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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7ct-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R 1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe ; R2 einen über Sauerstoff oder Schwefel gebundenen organischen Rest ; R'eine niedere Alkylgruppe ; n 0, l oder 2 ; A eine gegebenenfalls durch Halogenatome oder durch niedere Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxyl-, niedere Alkylthio-oder Acylgruppen substituierte Alkylgruppe ; R4 eine Methylgruppe ; und Rs ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeuten, sowie von deren Salzen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben ein breites antibakterielles Spektrum gegen grampositive und gramnegative Bakterien und insbesondere eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien, wie Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Protes- - Arten, Serratia marcesbens, Alkaligenes faecalis od. dgl., und sie sind gegenüber a-Lactamase erzeugende Bakterien stabil. Sie sind daher äusserst brauchbar zur Behandlung verschiedener Infektionserkrankungen, umso mehr als sie eine geringe Toxizität aufweisen und vom lebenden Körper ausgezeichnet resorbiert werden.
Es sind bereits verschiedenste anders aufgebaute 7a -Methoxycephalosporine bekannt. Diese haben eine befriedigende, antibakterielle Wirksamkeit gegenüber grampositiven Bakterien. Ihre antibakterielle Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Bakterien ist jedoch relativ schwach. Insbesondere haben sie eine geringe Wirkung gegenüber Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus- - Arten, Serratia marcescens und Alkaligenes faecalis. Bei letzteren handelt es sich um die Erreger von schweren klinischen Infektionserkrankungen.
In der DE-OS 2831568 der Patentinhaberin sind als den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen am nächsten kommend Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
EMI1.2
worin B eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe bedeutet, beschrieben, wobei in Beispiel 8 B-CHg oder -CH 20H ist. Demgegenüber weisen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen statt der obigen Reste B den speziellen Rest
EMI1.3
auf. Diese in der DE-OS 2831568 nicht geoffenbarten Verbindungen zeigten im Vergleich zu den obigen bekannten Verbindungen eine wesentlich höhere antibakterielle und Infektionsschutzwirkung, die durch die weiter unten mitgeteilten Daten belegt ist und die auf Grund der Ähnlichkeit der verglichenen Verbindungen keineswegs zu erwarten war.
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In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "Alkyl" vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl od. dgl. ; der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet vorzugsweise eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bedeutet vorzugsweise einwertiges -0- nieder- - Alkyl, wobei die nieder-Alkylgruppe über ein Sauerstoffatom gebunden ist und die oben angegebene Bedeutung hat, d. h. es handelt sich um geradkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Acyl" bedeutet im Sinne der Beschreibung vorzugsweise eine Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Naphthoyl, Pentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Furoyl, Thenoyl od. dgl. Der Ausdruck "Acyloxy" bedeutet im Sinne der Beschreibung vorzugsweise einwertiges -O-Acyl, wobei die Acylgruppe die oben angegebene Bedeutung hat und über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Dabei handelt es sich also vorzugsweise um eine Acyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Sofern der Ausdruck "Acylgruppe" und der Ausdruck "Acyloxygruppe" auf eine Gruppe mit einem heterocyclischen Ring bezogen ist, bei dem N, 0 und/oder S in beliebiger Zahl und beliebiger Position im Ring vorhanden sein können, so werden bei der Angabe der Anzahl der Kohlenstoffatome die Heteroatome mitgerechnet.
In der oben angegebenen allgemeinen Formel bedeutet R 1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe. Als Carboxylschutzgruppen kommen erfindungsgemäss alle herkömmlichen Schutzgruppen in Frage, welche auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine üblich sind, einschliesslich esterbildender Gruppen, welche durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt werden können, sowie esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können, und andere bekannte, esterbildende Gruppen, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können, z. B. organische Silylgruppen, organische phosphorhaltige Gruppen und organische zinnhaltige Gruppen od. dgl.
Beispiele geeigneter Carboxylschutzgruppen sind : a) Alkylgruppen, insbesondere geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis
14 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, Iso- butyl, tert. Butyl, Pentyl usw. ; b) substituierte niedere Alkylgruppen, bei denen mindestens einer der Substituenten gebildet ist durch Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Carboalkoxy, Acyl, niederes Alkoxy, Oxo, Cyano, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkoxy- carbonyl, 1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl, Pyridyl, 4-Imidazolyl, Phthalimido, Acetidino,
Aziridino, Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, N-nieder-Alkylpiperazino,
2,5-Dimethylpyrrolidinyl, 1,4, 5,6-Tetrahydropyrimidinyl, 4-Methylpiperidino, 2,6-Dimethyl- piperidin, nieder-Alkylamino, Di-nieder-alkylamino,
Acyloxy, Acylamino, Di-niederalkyl- aminocarbonyl, nieder-Alkoxycarbonylamino, nieder-Alkoxycarbonyloxy oder nieder-Alkyl- anilino oder durch Chlor, Brom, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiertes nieder- - Alkylanilino ; c) Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, nieder-Alkyl-subst.-C,-cyoloalkylgruppen oder [2, 2-Di- (nieder-alkyl)-l, 3-dioxolan-4-yl]-methylgruppen ; d) Alkenylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ; e) Alkin'ylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ; f) Phenylgruppen, substituierte Phenylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten die oben unter b) angegebene Bedeutung hat ;
oder Arylgruppen der folgenden'allgemeinen
Formel
EMI2.1
EMI2.2
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EMI3.1
wobei Y eine nieder-Alkylengruppe, wie- (CH- - und (-CH bedeutet, oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten die oben unter b) angegebene Bedeutung haben ; g) Aralkylgruppen, wie Benzylgruppen oder substituierte Benzylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten die oben unter b) angegebene Bedeutung hat ; h) heterocyclische Gruppen, wie Furyl, Chinolyl, Methyl-subst. chinolyl, Phenazinyl, 1, 3-Benzodioxolanyl, 3- (2-Methyl-4-pyrrolinyl), 3- (4-Pyrollinyl) und N- (Methylpyridyl), oder substituierte heterocyclische Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten die oben unter b) angegebene Bedeutung hat ;
i) alicyclische Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei als Substituenten Methyl, Chlor, Brom oder Fluor in Frage kommen ; alicyclische Tetrahydro- naphthylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei als Substituenten Methyl,
Chlor, Brom oder Fluor in Frage kommen, Tritylgruppen, Cholesterylgruppen und Bi- cyclo[4. 4. 0]decylgruppen.
Die oben angegebenen Carboxylschutzgruppen sind typische Beispiele. Man kann jedoch beliebige der Gruppen wählen, welche in den US-PS Nr. 3, 499, 909, Nr. 3, 573, 296 und Nr. 3, 641, 018 sowie in den DE-OS 2301014, 2253287 und 2337105 erwähnt sind.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet R eine organische Gruppe, welche über Sauerstoff oder Schwefel gebunden ist. Beispiele für die Gruppe R 2 sind niedere Alkylgruppen ; niedere Alkylthiogruppen, Acyloxygruppen, Carbamoyloxygruppen ; und heterocyclische Thiogruppen, welche 0, S und N allein oder in beliebiger Kombination und beliebiger Position enthalten, wie Oxazolylthio, Thiazolylthio, Isoxazolylthio, Isothiazolylthio, Imidazolylthio, Pyrazolylthio, Pyridylthio, Pyrazinylthio, Pyrimidinylthio, Pyridazinylthio, Chinolylthio, Isochinolylthio, Chinazolylthio, Indolylthio, Indazolylthio, Oxadiazolylthio, Thiadiazolylthio, Triazolylthio, Tetrazolylthio, Triazinylthio, Benzimidazolylthio, Benzoxazolylthio, Benzthiazolylthio, Triazolopyridylthio, Purinylthio, Pyridin-1- - oxyd-2-ylthio usw.
Ferner können die oben erwähnten Gruppen R2 durch Halogen, nieder-Alkyl, Phenyl, C 2- 5 -Alkenyl, Hydroxyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, Nitro, Cyano, nieder-Alkylamino, Di-nieder-alkylamino, Acylamino, Acyl, Acyloxy, Acyl-nieder-alkyl, Carboxyl, Carbamoyl, Amino-nieder- -alkyl, N-nieder-Alkyl-amino-nieder-alkyl, N, N-Di-nieder-alkyl-amino-nieder-alkyl, Hydroxy-nieder- - alkyl, Hydroxyimino-nieder-alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Carboxy-nieder-alkyl, Sulfo-nieder- - alkyl, Sulfo, Sulfamoyl-nieder-alkyl, Sulfamoyl, Carbamoyl-nieder-alkyl, Carbamoyl-C2 5-alkenyl, N-Hydroxycarbamoyl-nieder-alkyl od. dgl. substituiert sein.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet A eine wie oben angegeben substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe. Beispiele dieser Alkylgruppe wurden vorstehend bei der Definition der Alkylgruppe angegeben.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe. Als Hydroxylschutzgruppen kommen alle herkömmlichen Hydroxylschutzgruppen in Frage, insbesondere nieder-Alkyl, a-Athoxyäthyl, Benzyl, Benzhydryl, Trityl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Acetyl, Chloracetyl,
EMI3.2
der basischen Gruppe in Frage, welche auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannt sind. Pharmazeutisch akzeptable Salze sind bevorzugt.
Die Salze der sauren Gruppe umfassen
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Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium od. dgl. ; Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium od. dgl ; oder Ammonium ; sowie mit stickstoffhaltigen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl- -ss-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diäthylamin und Dicyclohexylamin.
Als Salze der basischen Gruppe kommen Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure od. dgl. ; mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure od. dgl. ; und mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure od. dgl., in Frage.
Die Erfindung umfasst die Herstellung aller optischen Isomeren und racemischen Verbindungen sowie aller Kristallformen und Hydrate der 7 a-Methoxycephalosporine der allgemeinen Formel (I) sowie der Salze derselben.
Unter den verschiedenen erfindungsgemäss herstellbaren 7a-Methoxycephalosporinen sind diejenigen der allgemeinen Formel (Ia) sowie deren Salze bevorzugt
EMI4.1
wobei A eine niedere Alkylgruppe bedeutet und wobei R1, R, R"und R* die oben angegebene Bedeutung haben. Unter den 7a -Methoxycephalosporinen der Formel (Ia) und den Salzen derselben sind besonders bevorzugt Verbindungen, bei denen R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, und insbesondere Verbindungen, bei denen R5 ein Wasserstoffatom und R eine Aoetoxygruppe, substituierte 5-(1,2,3,4-Tetrazolyl)-thiogruppe oder 2- (1, 3, 4-Thiadiazolyl) -thiogruppe bedeuten.
Im folgenden seien einige bevorzugte Verbindungen angegeben :
EMI4.2
[D-c (- (4-Äthyl-2, 3-dioxo-l-piperazinoarboxamido)-ss- (Sderselben.
7ss- [D-Ó-(4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-ss-(SoderR)-hydroxybutansmido]-7Ó-meth- oxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-#1-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
EMI4.3
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EMI5.1
pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
7e- [D-a- (4-Athyl-2, 3-dioxo-l-plperazincarboxamido)-6- (S oder R)-acetoxybutanamido]-7a-meth- oxy-3- [5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
EMI5.2
bonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder der Salze derselben ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI5.3
EMI5.4
allgemeinen Formel
EMI5.5
umsetzt, worin A, R', R4, Rus un n die oben angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktiven Derivat an der Carboxylgruppe dieser Verbindung umsetzt.
Als organische Silylgruppen und organische phosphorhaltige Gruppen, welche durch R6 symbolisiert sind, kommen die auf dem Gebiet der Penicillinsynthese und Cephalosporinsynthese zum Schutz von Aminogruppen und Carboxylgruppen üblicherweise verwendeten Gruppen in Frage, insbesondere
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EMI6.1
und (C2Hs) 2P-, welche leicht durch eine Behandlung mit z. B. Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) wird leicht erhalten durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes oder eines Erdalkalimetallsalzes der Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder eines Salzes derselben mit einer organischen Base
EMI6.2
wobei R'* und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktiven Derivat an der Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI6.3
worin R', n und A die oben angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels in einem inerten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können in bekannter Weise synthetisiert werden, z. B. gemäss Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Bd. 35, 568 bis 574[1977],
Die Verbindung (IV) wird in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methanol, Äthanol, Methoxyäthanol, Diäthyläther, Diisopropyläther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat oder Methylisobutylketon, aufgelöst oder suspendiert, u. zw. entweder in einem einzigen Lösungsmittel oder in einem Gemisch von zwei oder mehreren derselben. Zu der erhaltenen Lösung oder Suspension gibt man die Verbindung (V) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung (V).
Die Mischung lässt man sodann in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base bei -60 bis 600C und vorzugsweise bei -40 bis 30 C reagieren. Eine Reaktionszeit von 5 min bis 5 h ist im allgemeinen ausreichend.
Die bei obiger Reaktion eingesetzten Basen sind insbesondere anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxyde, Alkalihydrogencarbonate, Alkalicarbonate und Alkaliacetat ; tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin, Collidin od. dgl. ; sowie sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin, Diäthylamin od. dgl.
Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines Dehydratisierungs-Kondensationsmittels durchgeführt werden, z. B. in Anwesenheit von N, N I-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyc1ohexyl-N (-morpholinoä thyl- carbodiimid, N, NI-Diäthylcarbodiimid, N, N'-Carbonyl-bis- (2-methylimidazol), Trialkylphosphiten, Äthylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, 2-Chlor-l, 3, 2-dioxaphospholan, Oxazolylchlorid, Dimethylchlorforminiumchlorid und Dimethyläthoxyforminiumchlorid.
In üblicher Weise kann man die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R1 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder in ein Salz derselben durchführen, oder die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, in ein Salz dieser Verbindung oder in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der
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R1 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder eine Umwandlung eines Salzes der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in seine freie Säure.
Wenn man Ausgangsmaterialien mit aktiven Gruppen einsetzt, so können diese während der Reaktion geschützt werden, u. zw. mit einer üblichen Schutzgruppe für Carboxylgruppen, Aminogruppen oder Hydroxylgruppen. Nach beendeter Reaktion kann die Schutzgruppe zur Erzielung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) wieder entfernt werden. Als Schutzgruppen für Aminogruppen kommen z. B. folgende Gruppen in Frage :
Trichloräthoxycarbonyl,
Tribromäthoxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl,
Acetyl,
Chloracetyl,
Trifluoracetyl,
Formyl, tert.
Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl,
EMI7.1
4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl,
Diphenylmethoxycarbonyl, 1, 1-Dimethylpropoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl,
Phthaloyl,
Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl,
8-Chinolyloxycarbonyl od. dgl. ; und andere leicht entfernbare Aminoschutzgruppen, z. B.
Trityl,
2-Nitrophenylthio, 2, 4 :- Dinitrophenylthio,
2-Hydroxybenzylidin,
2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden,
2-Hydroxy-l-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmeth ylen, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden,
1-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden,
1-Acetyl-2-propyliden,
1-Benzoyl-2-propyliden,
EMI7.2
[N - (2-Methoxyphenyl) -carbamoyl] - 2 - propyliden,2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden,
2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden,
3, 3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden, Di- oder Trialkylsilyl od. dgl.
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Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe kommen z. B. a-Äthoxyäthyl, Benzyl, Trityl, Benzhydryl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl oder substituierte oder unsubstituierte Acyl-, Alkoxy- carbonyl- und Aralkoxycarbonylgruppen in Frage, welche auch im Rahmen der Aminoschutzgruppen erwähnt wurden.
Als Schutzgruppen für die Carboxylgruppe kommen die gleichen Carboxylschutzgruppen in Frage, welche auch in Verbindung mit R' erwähnt wurden.
Die Isolierung der Va-Methoxycephalosporine (I) oder der Salze derselben vom jeweiligen Reaktionsgemisch gelingt in herkömmlicher Weise.
Die erhaltenen 7a-Methoxycephalosporine der allgemeinen Formel (I) und die Salze derselben sind äusserst wertvoll für die Therapie von Erkrankungen des Menschen und von Säugetieren. Sie zeigen ein breites antibakterielles Spektrum gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien.
Sie zeigen insbesondere eine exzellente antibakterielle Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Bakterien, wie Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus-Arten, Serratia marcescens, Alkaligenes faecalis usw. Sie sind ferner gegenüber ss-Lactamase stabil.
Im folgenden seien die pharmakologischen Wirkungen typischer Verbindungen der erfindungsgemässen Verbindungsklasse erläutert.
(l) Minimale Hemmkonzentration (MIC, angegeben in mcg/ml)
In Tabelle 1 sind die minimalen Hemmkonzentrationen der jeweiligen Verbindung angegeben.
Diese wurden bestimmt nach einem Verfahren, welches in "Chemotherapy (Society of Chemotherapy, Japan), Bd. 16, 98 bis 99 [1968]"beschrieben wurde. Dabei wird das Testbakterium in einer Heart- - Infusionsbrühe (Eiken Kagaku Co.) kultiviert. Mit dieser Kultur wird ein Heart-Infusionsagarmedium (Eiken Kagaku Co.) geimpft. Nach 20 h Inkubation bei 37 C wird das Wachstum des Bakteriums inspiziert, um die minimale Hemmkonzentration (MIC) zu bestimmen, angegeben in mcg/ml. Die Impfrate des Bakteriums beträgt 10" Zellen/Platte.
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Tabelle l
EMI9.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> CS-1170 <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> F <SEP> G <SEP> H
<tb> Bakterien <SEP> (Vergleich)
<tb> E. <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> 0,39 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> 0,2 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> 0,2
<tb> Kl. <SEP> pneumoniae <SEP> Y-50 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> #0,1 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> #0,1
<tb> Ser-marcescens <SEP> W-35 <SEP> 100 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> Ser, <SEP> marcescens <SEP> IID620 <SEP> 3,13 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 1,56 <SEP> 0,39 <SEP> 0,78 <SEP> 0,39 <SEP> #0,1
<tb> pro.
<SEP> morganii <SEP> T-216 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> Aci. <SEP> calcoaceticus <SEP> A-6 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> E. <SEP> coli <SEP> TK-3 <SEP> (Penicillinase
<tb> erzeugendes <SEP> Bakterium) <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Kl. <SEP> pneumoniae <SEP> Y-4 <SEP> (Penicillinase <SEP> erzeug. <SEP> Bakterium) <SEP> 1,56 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78-0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP>
<tb> Klebsiella <SEP> spp.
<SEP> Y-72 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> Pro. <SEP> vulgaris <SEP> GN-76 <SEP> (Cephalosporinase <SEP> erz. <SEP> Bakterium) <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> Ser. <SEP> marcescens <SEP> W-8 <SEP> (Cepha- <SEP>
<tb> losporinase <SEP> erz. <SEP> Bakterium) <SEP> > 200 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 25
<tb> Ent. <SEP> cloacae <SEP> IID977 <SEP> > 200 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 25
<tb> E. <SEP> coli <SEP> GN-5482 <SEP> (Cephalosporinase <SEP> erz.
<SEP> Bakterium) <SEP> 50 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13-6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb>
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Bemerkungen : 1. CS-1170 :
EMI10.1
2. Verbindung A: Natriumsalz der 7ss-[D-Ó-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-ss-(S)- hydroxybutanamido] -7a-methoxy-3- [5- (1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrazolyl)-thiomethyl]-#3-cephem-
4-carbonsäure der allgemeinen Formel
EMI10.2
(im folgenden als T-1982 bezeichnet).
EMI10.3
EMI10.4
4.
Verbindung C : Natriumsalz der 7ss-[D-Ó-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbox- amido) (S)-hydroxybutanamido] -7a-methoxy-3- [2- (1, 3, 4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-A'- - cephem- 4- carbonsäure der allgemeinen Formel
EMI10.5
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5. Verbindung D : Natriumsalz der 7ss-[D-Ó-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinoarbox- amido)-ss- (S)-hydroxybutanamido]-7Ó-methoxy-3-acetoxymethyl-#3-cephem-4-carbon- säure der allgemeinen Formel
EMI11.1
6. Verbindung E : Natriumsalz der 7ss-[D-Ó-(4-n-Butyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbox-
EMI11.2
EMI11.3
EMI11.4
EMI11.5
(S)-hydroxybutan amido] -7 a-methoxy-3- [5- (1-methyl-l,8.
Verbindung G : Natriumsalz der 7ss-[D-Ó-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-ss- (S)-methoxybutanamido]-7a-methoxy-3- [5- (1-methyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl)-thiomethylj- A'- -cephem-4-carbonsäure der Formel
EMI11.6
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
:-cephem-4-carbonsäure der Formel
EMI12.2
(2) Stabilität gegen ss-Lactamase Die Stabilität gegen ss-Lactamase wird durch Jodometrie bei 300C festgestellt, u. zw. nach
EMI12.3
Cephaloridin (CER) gegen Cephalosporinase mit 100 bewertet ist und wobei die Stabilität von Penicillin G (PC-G) gegen Penicillinase mit 100 bewertet ist.
Tabelle 2
Stabilität gegen ss-Lactamase
EMI12.4
<tb>
<tb> Cephalosporinase <SEP> oder <SEP> PC-G <SEP> CER <SEP> CEZ <SEP> T-1982
<tb> Penicillinase <SEP> erzeugende <SEP> Bakterien
<tb> Cephalosporinase <SEP> : <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> GN-5462 <SEP> 22 <SEP> 100 <SEP> 130 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Ser. <SEP> marcescens <SEP> W-8 <SEP> 21 <SEP> 100 <SEP> 94 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP>
<tb> Penicillinase <SEP> :E. <SEP> coli <SEP> TK-3 <SEP> 100 <SEP> 115 <SEP> 21 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP>
<tb> Kl. <SEP> pneumoniae <SEP> Y-4 <SEP> 100 <SEP> 41 <SEP> 4 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 55
<tb>
EMI12.5
wird intraperitoneal geimpft. 1 h nach der Impfung wird den Mäusen subkutan das Testpräparat verabreicht, um die Infektionsschutzwirkung zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Die Zahlen in Tabelle 3 geben die Schutzwirkung an, ausgedrückt als Edit.
<Desc/Clms Page number 13>
Tabelle 3 Infektionsschutzwirkung
EMI13.1
<tb>
<tb> MIC <SEP> (meg/ml) <SEP> ED50 <SEP> (subkutan) <SEP> (mg/Maus)
<tb> Stamm <SEP> Infektionsdosis <SEP> geimpfte <SEP> Bakterien-T-1982 <SEP> CS-1170 <SEP> T-1982 <SEP> CS-1170
<tb> (Zellen/Maus) <SEP> menge <SEP> (Zellen/ml)
<tb> Pro. <SEP> vulgaris <SEP> 8,0 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 108 <SEP> 0,78 <SEP> 1,56 <SEP> 0,067 <SEP> 0,82
<tb> GN-3027 <SEP> 106 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 76 <SEP>
<tb> Ser. <SEP> marcescens <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 7 <SEP> 108 <SEP> < 0,1 <SEP> 3,13 <SEP> 0,088 <SEP> 0,71
<tb> IID620 <SEP> 106 <SEP> < 0,1 <SEP> 0,78
<tb> K.pneumoniae <SEP> 1,9 <SEP> x <SEP> 105 <SEP> 108 <SEP> #0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 73 <SEP>
<tb> Y-50 <SEP> 10. <SEP> fi, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP>
<tb>
Bemerkung :
T-1982 und CS-1170 = wie in Tabelle 1 definiert.
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
EMI14.2
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
<Desc/Clms Page number 16>
Tabelle I (MIC in mcg/ml)
EMI16.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> No. <SEP> Vergleich
<tb> Bacteria <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 10
<tb> E. <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> Jc-2 <SEP> 1,56 <SEP> 3,13 <SEP> 0,39 <SEP> 0,39 <SEP> 0,78 <SEP> 0,78 <SEP> 0,78
<tb> E. <SEP> coli <SEP> GN <SEP> 5482 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13-6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> Kl. <SEP> pneumoniae <SEP> Y-50 <SEP> 0,39 <SEP> 0,78 <SEP> #0,1 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> #0,1
<tb> Klebsiella <SEP> spp.
<SEP> Y-72 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> Kl. <SEP> pneumoniae <SEP> Y-4 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78-0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP>
<tb> Ser. <SEP> marcescens <SEP> W-35 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> Ser. <SEP> marcescens <SEP> IDD620 <SEP> 0,78 <SEP> 1,56 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 1,56 <SEP> 0,39 <SEP> 0,78 <SEP> 0,39 <SEP> #0,1
<tb> Ser. <SEP> marcescens <SEP> W-8 <SEP> 200 <SEP> > 200 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 25
<tb> Pro.
<SEP> morganii <SEP> T-216 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> pro-vulgaris <SEP> GN <SEP> 76 <SEP> 3,13 <SEP> 6,25 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56 <SEP> 3,13 <SEP> 3,13 <SEP> 3,13 <SEP> 6,25 <SEP> 3,13 <SEP> 1,56
<tb> AI. <SEP> faecalis <SEP> B-1 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13-- <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
Methode wie unter (3) beschrieben. Die Zahlen in Tabelle Il geben die Schutzwirkung an, ausgedrückt als EDso.
Tabelle II
EMI17.2
<tb>
<tb> MIC <SEP> (mcg/ml)
<tb> Stamm <SEP> Infektionsdosis <SEP> Verbindung <SEP> Geimpfte <SEP> EDso <SEP>
<tb> (Zellen/Maus) <SEP> No. <SEP> Bakterienmenge <SEP> (mg/Maus)
<tb> 10. <SEP> 10. <SEP>
<tb>
1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 23 <SEP>
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> 8, <SEP> 0x10' <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 067 <SEP>
<tb> GN-3027
<tb> 9 <SEP> 1,56 <SEP> 0,78 <SEP> 0,15
<tb> 1 <SEP> 12,5 <SEP> 0,78 <SEP> 0,90
<tb> S. <SEP> marcescens
<tb> IID620 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 082 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP>
<tb>
Die neuen 7a-Methoxycephalosporine haben eine geringe Toxizität. Zum Beispiel zeigt T-1982 einen LDso-Wert von 5 g/kg und mehr (intravenös ; ICR-Mäuse).
Die 7a-Methoxycephalosporine der allgemeinen Formel (I) und die Salze derselben können dem Menschen und den Säugetieren in Form der freien Säure oder in Form pharmazeutisch akzeptabler Salze oder Ester verabreicht werden. Die Verbindungen können in verschiedenen Dosisformen formulier. werden, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicillinpräparate und Cephalosporinpräparate verwendet werden, z. B. in Form von Kapseln, Sirupen und Infektionsflüssigkeiten. Die Verabreichung kann oral oder parenteral erfolgen. Wenn die Verbindung an Menschen verabreicht wird, so ist eine intravenöse Injektion (einschliesslich einer Tropfinfusion) oder eine intramuskuläre Injektion besonders geeignet.
Ferner kann die erfindungsgemäss hergestellte antibakterielle Verbindung im Gemisch mit einem festen oder flüssigen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel eingesetzt werden, welches auf dem Gebiet der Antibiotika-Injektion od. dgl. üblich ist.
Die Form der Injektionsmittel umfasst Pulver, welche vor Gebrauch mit einem geeigneten Trägerstoff, z. B. in sterilisiertem Wasser, Salzlösung od. dgl., aufgelöst werden. Wenn die erfindungsgemäss hergestellte antibakterielle Verbindung in Form eines Injektionsmittels verwendet wird, so kann sie zusammen mit einem Lokalanästhetikum, z. B. zusammen mit Lidocainhydrochlorid, oder andern Arzneimitteln verwendet werden.
Die Dosis der erfindungsgemäss hergestellten antibakteriellen Verbindung kann je nach dem zu behandelnden Patienten oder je nach dem zu behandelnden Säugetier gewählt werden. Wenn ein menschlicher Patient behandelt werden soll, so kann die jeweils geeignete Dosis je nach dem Alter, der Art der Infektionserkrankung und dem Krankheitssymptom festgelegt werden. Im Falle einer Injektion werden einem erwachsenen Patienten z. B. 0, 5 bis 10 g der Verbindung/Tag in mehreren Portionen verabreicht.
Im folgenden wird die Erfindung an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. Alle Prozentangaben sind, sofern nicht anders angegeben, auf das Gewicht bezogen.
Beispiel 1 : In 7 ml wasserfreiem MethylenchlQ, rid werden 0, 20 g D-a- (4-Äthyl-2, 3-dioxo-l-piperazin- oarboxamido)-ss- (S)-tert. butoxybuttersäure aufgelöst und die resultierende Lösung daraufhin mit 0, 10 g Oxalylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung versetzt. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur 30 min umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird in 8 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst und die resultierende Lösung wird
<Desc/Clms Page number 18>
auf -500C abgekühlt.
Zu der Lösung gibt man 0, 3 g Diphenylmethyl-7¯-amino-7Ó-methyoxy-3-[5-(1-methyl-1,2, 3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carboxylat und 0, 1 ml Dimethylanilin in dieser Reihenfolge und setzt die resultierende Mischung bei-20 C über Nacht um. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus 10 ml Wasser und 15 ml Äthylacetat aufgelöst. Dann wird die Äthylacetatschicht abgetrennt, gründlich mit Wasser gewaschen und dann zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert.
Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silikagel C-200, eluiert mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (2 : 1, ausgedrückt durch das Volumen)] ; man erhält 0, 31 g (Ausbeute 63%) Diphenylmethyl-7ss- [D-Ó-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-ss- (S)-tert.butoxybutanamido]-7Ó-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetra- zolyl)-thiomethyl]#3-cephem-4-carboxylat, Fp.109 bis 1150C (Zers. ).
IR (KBr) cm-1 : v C=O1780, 1720 bis 1680
EMI18.1
Das obige Produkt wird in einer Mischung aus 2 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure aufgelöst und die resultierende Lösung wird 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt, danach werden 10 ml Äthylacetat zu dem Rückstand gegeben und die resultierende Mischung 1 h gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, und man erhält 0, 21 g (Ausbeute 55, 7%)
EMI18.2
Fp. 118 bis 120 C (Zers.).
IR (KBr) cm-' : vC=O 1770,1705, 1675
NMR (CD3SOCD3) TpM-Werte: 1,10 (3H, T, CH3), 1,15 (3H, D, CH3), 3, 40 (3H, S, CH,),
3, 93 (3H, S, CH3), 3, 5 bis 4, 0 (8H, M, CH2x4), 4,1 bis 4, 4 (4H,
M, CH2, CH x 2), 5,03 (1H, S, CH), 9, 2 (2H, D, NH x 2).
Auf die gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden die folgenden Verbindungen erhalten :
EMI18.3
[D-a- (4-Äthyl-2, 3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ss- (S)-hydroxybutanamido]-7a-meth-(Zers.).
IR (KBr) cm-' : v 1780, 1660 bis 1720 NMR (CD3COCD3) TpM-Werte: 0,80 bis 1, 60 (18H, M, CH. x6, CH, x2), 3, 30 bis 4, 50 (12H, M, CH, x5, CHx2), 3, 48 (3H, S, CH3), 3, 95 (3H, S, CH3),
5, 00 (lH, S, CH), 8, 37 (1H, S, NH), 9, 40 (lH, D, NH).
7 ss- [D-Ó-(4-n-Butyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-ss-(S)-hydroxybutanamido]-7Ó-methoxy-3- [5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 125 bis 133 C (Zers.).
IR (KBr) cm-1 : v 1785, 1710, 1680 NMR (CD, SOCD,) TpM-Werte : 0, 80 bis 1,60 (10H, M, CH2 x 2, CH3 x 2), 3,20 bis 4, 40
EMI18.4
<Desc/Clms Page number 19>
2), 37ss- [D-Ó-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-ss-(R)-hydroxybutanamido]-7Ó-methoxy- -3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 144 bis 150 C (Zers.).
EMI19.1
: CD(1H, D, NH).
Beispiel 2 : 1. In 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2, 5 g Diphenylmethyl-D-a- (4-äthyl-2, 3-di- oxo-l-piperazincarboxamido)-ss- (S)-hydroxybutyrat aufgelöst und die Lösung wird bei-40 C mit
Bortrifluorid-Diäthyläther-Komplex (BF3 -Gehalt = 47 Gew.-%) und 50 ml Diäthylätherlösung von Diazomethan (Diazomethangehalt = etwa 1, 4 g) in dieser Reihenfolge versetzt. Die Mi- schung wird umgesetzt. Danach wird die Temperatur der Reaktionsmischung langsam auf
Zimmertemperatur erhöht, und es werden 20 ml Wasser zu der Mischung gegeben. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und destilliert sie dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck.
Der resultierende Rückstand wird durch Säu- lenchromatographie gereinigt [Wako Silikagel C-200 ; eluiert mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (5 : 1, ausgedrückt durch das Volumen) 1 ; man erhält 0, 68 g (Ausbeu- te 26,4%) Diphenylmethyol-D- Ó -(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- ss -(S)-methoxy- butyrat.
2. In einer Mischung von 5 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure werden 0, 6 g des oben unter 1. erhaltenen Diphenylmethyl-D-Ó-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-ss-(S)-meth- oxybutyrats aufgelöst, und die resultierende Lösung wird 30 min unter Eiskühlung umge- setzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungs- mittels destilliert und der Rückstand wird mit 10 ml Diäthyläther und 10 ml Diisopropyl- äther versetzt. Die resultierende Mischung wird 1 h gerührt. Die dabei ausgefallenen
Kristalle werden abfiltriert, und man erhält 0, 37 g (Ausbeute 95, 6%) D-a- (4-Äthyl-2, 3- - dioxo-l-piperazincarboxamido)-6- (S)-methoxybuttersäure, Fp. 132 bis 133 C.
3. In 3 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 0, 18 g der oben unter 2. erhaltenen
D- Ó -(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- ss -(S)-methoxybuttersäure suspendiert und dazu werden 0, 1 g Oxalylchlorid gegeben. Es wird 1 Tropfen N, N-Dimethylformamid zu der Suspension addiert und die Temperatur der Suspension auf Zimmertemperatur erhöht, woraufhin die Suspension 1 h umgesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird unter vermin- dertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und der resultierende Rück- stand wird in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst. Daraufhin gibt man bei - 30 bis -400C zu der resultierenden Lösung 0, 28 g Diphenylmethyl-7ss-amino-7a-meth- oxy-3- [5- (l-methyl-1, 2, 3, 4-tetrazolyl)-thiomethyl] -A'-cephem-4-carboxylat und danach
0, 086 g Dimethylanilin.
Die entstehende Mischung wird 12 h bei-20 bis-10 C umgesetzt und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird in einer Mischung von 5 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat aufgelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wässeriger Natriumchlo- ridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische
Schicht wird unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Der resultierende Rückstand wird durch'Säulenchromatographie gereinigt [Wako Sili- kagel C-200 ; eluiert mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (1 : 1, ausgedrückt durch das Volumen)] ; man erhält 0, 28 g (Ausbeute 57,8%) Diphenylmethyl-7ss - [D-Ó-
EMI19.2
<Desc/Clms Page number 20>
Lösung wird 30 min unter Eiskühlung umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird mit 10 ml Äthylacetat versetzt, woraufhin die Mischung 30 min gerührt wird.
Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert ; man erhält 0, 1 g (Ausbeute 70%)
EMI20.1
ss - [D-a- (4-Äthyl-2, 3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ss- (S)-methoxybutanamido]-7a-meth-(3H, S, CH,), 3, 25 bis 4,60 (12H, M, CHzx CH x 2), 5,08 (1H, S, CH),
8,97 (1H, S, NH), 9, 31 (lH, D, NH).
Auf die gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden folgende Verbindungen erhalten :
EMI20.2
[D-a- (4-Äthyl-2, 3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ss- (S)-äthoxybutanamido]-7a-methoxy-(Zers.).
IR (KBr) cm-' : 1) C=0 1780, 1720 bis 1670 NMR (CD, COCD, : CD, SOCD, = 4 : 1, ausgedrückt durch das Volumen, TpM-Werte : 1, 10 bis 1, 35
9H, M, CH, x3), 3, 50 (3H, S, CH,), 3, 98 (3H, S, CH,), 3, 30 bis 4, 70 (14H, M, CH CH x 2), 5,03(1H, S, CH), 8, 95 (1H, S, NH), 9, 40 (lH, D,
NH).
EMI20.3
(3H, S, CH,), 3, 22 bis 4, 58 (12H, M, CHzx 5, CH x 2), 5, 04 (lH, S, CH), 8,48 (1H, S, NH), 9, 40 (lH, D, NH).
Beispiel 3 : 1. 0, 5 g D- Ó-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-ss-(S)-hydroxybuttersäure werden mit mit 5 ml Ameisensäure versetzt und die resultierende Mischung wird 2 h bei 50 C umge- setzt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck destilliert. Der entstehende Rückstand wird mit 5 ml Äthylacetat ver- setzt, und die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert ; man erhält 0, 45 g (Aus- beute 82%) D- Ó -(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- ss -(S)-formyloxybuttersäure,
Fp. 170 bis 175 C.
IR (KBr) cm-1 : C=O 1740 bis 1710,1660
NMR (CD, SOCD,) TpM-Werte : 1, 15 (3H, T, CH,), 1, 35 (3H, D, CH3). 3, 10 bis 3, 72 (4H, M, CHzx2), 3, 72 bis 4, 10 (2H, M, CHz), 4, 40 bis
EMI20.4
EMI20.5
EMI20.6
70 (1H,carboxamido)-ss- (S)-formyloxybuttersäure und versetzt die Suspension mit 0, 14 g Oxalylchlorid unter Eiskühlung und anschliessend mit 1 Tropfen Dimethylformamid. Man erhöht die Temperatur der Suspension auf Zimmertemperatur und setzt sie 30 min um. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert.
Der resultierende Rückstand wird in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung wird auf -400C abgekühlt. Die Lösung wird mit 0,45 g Diphenyl-
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
wird über Nacht bei-20 C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem
Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und es werden 10 ml Wasser und
20 ml Äthylacetat zu dem resultierenden Rückstand gegeben, um diesen aufzulösen. Danach wird die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und daraufhin unter vermin- dertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert.
Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silikagel C-200 ; eluiert mit einer Mi- schung von Chloroform und Aceton (10 : 1, ausgedrückt durch das Volumen)] ; man erhält
0, 5 g (Ausbeute 64%). Diphenylmethyl-7ss-[D-Ó-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxami- do) - ss - (S) -formyloxybutanamido] -7 a -methoxy-3- [ 5- (1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrazolyl) -thiometh- yl]-A'-cephem-4-carboxylat.
3. In einer Mischung von 2 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure werden 0, 2 g Diphenyl-
EMI21.2
löst und die resultierende Lösung wird 15 min unter Eiskühlung umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. 10 ml Äthylacetat werden dem entstehenden Rückstand zugesetzt, woraufhin das resultierende Gemisch 30 min gerührt wird. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert ; man erhält 0, 15 g (Ausbeute 94%) 7ss-[D-Ó-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxami- do)-ss- (S)-formyloxybutanamido]-7Ó-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-#3- cephem-4-carbonsäure, Fp. 147 bis 1550C (Zers. ).
IR (KBr) cm'': v C 1780, 1720 bis 1680
EMI21.3
SOCD) TpM-Werte 0, 903, 40 (3H, S, CH,), 3, 80 bis 4, 10 (2H, M, CH.), 3, 94 (3H, S, CH,), 4, 20 bis 4, 40 (2H, M, Ci.), 4, 50 bis 4, 90 (1H, M, CH), 5, 07 (1H, S, CH), 5, 20 bis 5, 50 (lH, M, CH), 8, 20
EMI21.4
Auf die gleiche Weise, wie oben beschrieben, wird die folgende Verbindung erhalten :
EMI21.5
(4-Äthyl-2, 3-dioxo-l-piperazincarboxamido)'6- (S)-acetoxybutanamido]-7a-methoxy-3- [5-3, 35 bis 5, 00 (12H, M, CH, x5, CH x2), 5, 02 (1H, S, CH), 9, 37 (lH, S, NH), 9, 45 (1H, D, NH).
Gemäss den Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 3 werden auch die folgenden Verbindungen erhalten :
EMI21.6
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
(6H, M, CHx 2), 3, 47 (3H, S, CH3), 3,20 bis 4, 60 (16H, M, CH7, CH x 2), 5, 03 (1H, S, CH), 9, 01 (lH, S, NH), 9, 31 (lH, D, NH).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 7Ó-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel
EMI22.2
worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe ; R2 einen über Sauerstoff oder Schwefel gebundenen organischen Rest ; R'eine niedere Alkylgruppe ; n 0, l oder 2 ; A eine gegebenenfalls durch Halogenatome oder durch niedere Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxyl-, niedere Alkylthio-oder Acylgruppen substituierte Alkylgruppe ; eine Methylgruppe;
und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI22.3
worin R. ein Wasserstoffatom, eine organisqhe Silylgruppe oder eine organische phosphorhaltige Gruppe bedeutet und R1 und R 2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI22.4
worin A, R3, R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktiven Derivat an der Carboxylgruppe dieser Verbindung umsetzt.