DE2600842C2 - - Google Patents

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DE2600842C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate des 6-Methoxy-penicillins, die eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen und wertvoll bei der Behandlung von Infektionen bei Menschen, Tieren und Geflügel sind, die von einem weiten Bereich gramnegativer Organismen hervorgerufen worden sind. Ferner bilden Gegenstände vorliegender Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser neuen Penicillin-Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
In der GB-PS 13 39 007 sind unter anderem in 6-Stellung sub­ stituierte Acylamino-penicilline der allgemeinen Formel A genannt:
in der RA ein Acylrest ist, RB die Hydroxy-, Mercapto-, Nitril-, Carboxy-, eine substituierte oder nicht substituierte Methoxy-, Ethoxy-, Methyl-, Ethyl-, Methylthio- oder Ethylthio- Gruppe, einen Carbamoyloxy-, Carbamoylthio-, Alkanoyloxy- oder Alkanoylthiorest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanrest oder ein Derivat der Carboxygruppe, wie die Carbamoyl­ gruppe bedeutet und RC ein Wasserstoffatom, einen pharmakologisch verträglichen Esterrest oder ein Kation darstellt.
In der Beschreibung dieser Patentschrift ist als α-carboxy- substituierter Acylrest RA, der besonders erwähnt ist, nur die 2-Carboxy-phenylacetamido-Gruppe genannt. Besondere Beispiele einer derartigen Seitenkette sind mit den folgenden Resten RB aufgeführt: mit der Methyl-, Nitril-, Aminomethyl- und der 2-Carboxy-2-aminoethoxy-Gruppe. Es ist nichts offenbart über ein 6-methoxy-substituiertes Penicillin mit einer α-carboxy- substituierten Acyl-Seitenkette.
In dem Abstract Nr. 368 des "Programm and Abstracts of the 14th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy" die vom 11. bis 13. September 1974 in San Francisco, Kalifornien (V. St. A.) gehalten worden ist, ist lediglich über ein einziges 6-Methoxy-penicillin der vorstehenden allgemeinen Formel (A) berichtet worden, nämlich über die 6-α-Methoxy- 6β-(2-carboxyphenylacetamido)-penicillansäure.
Es ist jetzt gefunden worden, daß bestimmte neue Ester einer kleinen Klasse von 6-Methoxy-α-carboxy-penisillinen, ein­ schließlich der vorgenannten Verbindung, eine verbesserte orale Absorption besitzen im Vergleich zu den freien α-Carboxy- Verbindungen.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge Derivate des 6-Methoxy-penicillins der allgemeinen Formel I
in der R die 2- oder 3-Thienylgruppe ist, R² für ein Wasser­ stoffatom, für ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes Ion oder für einen üblichen in vivo hydrolysierbaren Esterrest steht, und R¹ einen üblichen pharmakologisch verträglichen, in vivo hydrolysierbaren Esterrest oder
  • a) die Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, sek.-, iso- und tert.-Butyl- oder die Pentylgruppe;
  • b)  einen substituierten niederen Alkylrest mit einem der nach­ stehenden Substituenten: einem Chlor-, Brom- oder Fluoratom, einer Nitro-, Nitril-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Furyl-, Pyridyl-, 4-Imidazolyl-, Phthalimido-, Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolo-, Imida­ zolo-, 2-Imidazolino-, 2,5-Dimethylpyrrolidino-, 1,4,5,6- Tetrahydropyrimidino-, 4-Methylpiperidino- oder einer 2,6- Dimethylpiperidino-Gruppe oder einem Carbo-(niederalkoxy)-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Nieder­ alkysulfinyl-, Niederalkylsulfonyl-, N-(Niederalkyl)-pipera­ zino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino- oder einem Alkylanilino-Rest, welch letzterer durch ein Chlor- oder Brom­ atom oder durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest substituiert sein kann;
  • c) eine Cycloalkyl- oder durch niedere Alkylreste substituierten Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Cyclo­ alkylhälfte oder einen [2,2-Di-(niederalkyl)-1,3-dioxolon-4-yl]- methyl-Rest;
  • d) einen Alkenyl-Rest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen;
  • e) einen Alkinyl-Rest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen;
  • f) die Phenyl- oder substituierte Phenylgrupppe, wobei der Substituent ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, niederer Alkanoyl-, Carbo-(niederer alkoxy)- oder ein Di-(niederer alkyl)-amino-Rest ist;
  • g) die Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe, wobei der Substituent ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoyl-, Carbo-(niedere alkoxy)- oder Di-(niedere alkyl)-amino-Gruppe ist;
  • h) die Furyl-, Chinolyl-, methyl-substituierte Chinolyl-, Phenazinyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 3-(2-Methyl-4-pyronyl)-, 3-(4-Pyro­ nyl)- oder die N-(Methyl-pyridyl-Gruppe;
  • i) den Indanylrest oder dessen durch Methylgruppen substituierte Derivate, den Tetrahydronaphthylrest oder dessen durch Methyl­ gruppen substituierte Derivate, sowie die Benzhydryl-, Trityl-, Cholesteryl- oder die Bicyclo-[4.4.0]decyl-Gruppe
bedeutet.
Geeignete, ein Salz liefernde Ionen für den Rest R² sind Metall­ ionen, z. B. Ionen des Aluminiums, der Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, der Erdalkalimetalle, wie des Calciums oder Magnesiums, sowie Ionen des Ammoniums oder des substituierten Ammoniums, z. B. solche von niederen Alkylaminen, wie Triethyl­ amin, von niedermolekularen Hydroxyalkylaminen, wie 2-Hydroxy­ ethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyethyl)- amin, von Cycloalkylaminen, wie Bicyclohexylamin, oder Ionen von Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, 1- Ephenamin, N-Ethyl-piperidin, N-Benzyl-b-phenethylamin, Di- hydro-abietylamin, N,N′-Bis-dehydro-abietylethylendiamin oder Ionen von Basen des Pyridintyps, wie Pyridin, Collidin oder Chinolin, oder Ionen anderer Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillinen verwendet worden sind.
In vivo hydrolysierbare, pharmakologisch verträgliche Ester­ reste für die Reste R¹ und R² sind solche, die im menschlichen Körper unter Bildung der Stammsäure hydrolysieren. Geeignete Beispiele umfassen Acyloxyalkyl-Reste, wie die Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl-, α-Acetoxyethyl-, α-Acetoxybenzyl- und die α-Trimethylacetoxyethyl-Gruppen, ferner Alkoxycarbonyl- oxyalkyl-Reste, wie die Ethoxycarbonyloxymethyl- und die α- Ethoxy-carbonylocyethyl-Gruppe, ferner Lactone, Thiolactone und Dithiolactone, d. h. Estergruppen der allgemeinen Formel
in der X′ und Y′ Sauerstoff- oder Schwefelatome sind und Z′ die Ethylengruppe oder eine 1,2-Phenylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogenatome oder Nitro- oder niedere Alkoxyreste substituiert ist.
Bevorzugte Esterreste sind die Phthalid- und die 5,6-Dimethoxy- phthalid-Ester.
Darüberhinaus kann der Rest R¹ einen Rest bedeuten, wie er unter a) bis j) im Patentanspruch 1 definiert ist.
Besondere Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind:
6α-Methoxy-6β-(D,L-2-phenoxycarbonyl-thien-2′-yl-acetamido)-penicillansäure,
6α-Methoxy-6β-(2′-phenoxycarbonyl-thien-3-yl-acetamido)-penicillansäure,
6β-[D,L-2-(Isobutyloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido]-6α-methoxy-penicillansäure,
6β-[D,L-2-(Indan-5-yloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido]-6α-methoxy-penicillansäure,
6α-Methoxy-6β-[D,L-2-methylphenoxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido]-penicillansäure-,
6α-Methoxy-6β-[D,L-2-(phthalid-3-yloxycarbonyl)-thien-3′-yl-acetamido]-penicillan-säure,
6β-[D,L-2-(2-sek.-Butylphenoxycarbonyl)-thien-3′-yl-acetamido]-6α-methoxy-penicillansäure.
6β-[D,L-2-(2-Ethylphenoxycarbonyl)-thien-3′-yl-acetamido]-6α-methoxy-penicillansäure,
6α-Methoxy-6b-[D,L-2-(4-isopropylphenoxycarbonyl)-thien-3′-yl-acetamido]-penicill-ansäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel III
in der R x ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist, oder deren N-Silyl- oder N-phosphoryliertes Derivat mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV
in der R und R¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und danach, falls erforderlich, eine oder mehrere der nachstehenden Stufen durchführt:
  • 1) Abspalten der Silyl- oder Phosphoryl-Gruppen durch Hydrolyse oder Alkolyse;
  • 2) Abspalten der Schutzgruppen an der Carboxylgruppe;
  • 3) Überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester.
Der hier verwendete Ausdruck "N-Silyl-Derivat" einer Verbindung der allgemeinen Formel III bedeutet ein Produkt aus der Umsetzung der 6-Aminogruppen der Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Silylierungsmittel mit einem Halogensilan oder einem Silazan der nachstehenden allgemeinen Formeln
in denen U ein Halogenatom ist und die verschiedenen Reste L, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Aralkylreste sind. Vorzugsweise werden als Silylierungsmittel Silyl-chloride, insbesondere Trimethylchlorsilan, verwendet.
Der Ausdruck "N-phosphoryliertes Derivat" einer Verbindung der allgemeinen Formel III wird zur Veranschaulichung von Verbindungen verwendet, bei denen die 6-Aminogruppen der Verbindung der allgemeinen Formel III substituiert ist mit einer Gruppe der allgemeinen Formel
-PRaRb
in der Ra ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy- Halogenalkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy- oder Dialkylamino-Rest ist und Rb die gleiche Bedeutung wie Ra hat oder ein Halogenatom bedeutet, wobei auch Ra und Rb zusammen einen Ring bilden können.
Geeignete Schutzgruppen für die Carboxylgruppe -CO₂R x in den Formeln III und IV schließen Salze, Ester und Anhydride von Carbonsäuren ein. Vorzugsweise verwendet man Derivate, die in einer späteren Stufe der Reaktion glatt und in einfacher Weise abgespalten werden können. Zweckmäßige Salze sind tertiäre Aminsalze, wie solche mit Tri-(niederalkyl)-aminen, ferner N- Ethyl-piperidin, 2,6-Lutidin, Pyridin, N-Methylpyrrolidin und Dimethylpiperazin. Bevorzugt wird das Salz mit Triethylamin.
Geeignete Esterreste der Formel -CO₂R x sind:
  • i) -COOCRcRdRe, wobei mindestens einer der Reste Rc, Rd oder Re ein Elektronendonator ist, z. B. die p-Methoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 9-Anthryl-, Methoxy-, Acetoxy-, Methoxymethyl-, Benzyl- oder die Fur-2-yl-Gruppe. Die übrigen Reste Rc, Rd oder Re können Wasserstoffatome oder organische Reste sein. Geeignete Esterreste dieses Typs sind die p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyloxy- carbonyl-, Bis-(p-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl-, 3,5- Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxycarbonyl-, Methoxymethoxy- carbonyl- und die Benzylocycarbonyl-Gruppe;
  • ii) -COOCRcRdRe, wobei mindestens einer der Reste Rc, Rd oder Re eine Elektronen anziehende Gruppe ist, z. B. die Benzoyl-, p-Nitrophenyl-, 4-Pyridyl-, Trichlormethyl-, Tribormmethyl-, Jodmethyl-, Cyanomethyl-, Ethoxycarbonyl- methyl-, Arylsulfonylmethyl-, 2-Dimethyl-sulfoniumethyl-, o-Nitrophenyl- oder die Nitril-Gruppe. Die übrigen Reste Rc, Rd oder Re können Wasserstoffatome oder organische Reste sein. Geeignete Ester dieses Typs sind die Benzoylmethoxy­ carbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Pyridylmethoxy- carbonyl- 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- und die 2,2,2- Tribromethoxycarbonyl-Ester;
  • iii) -COOCRcRdRe, wobei mindestens einer der Reste Rc, Rd oder Re Kohlenwasserstoffreste sind, wie Alkylreste, z. B. die Methyl- oder Ethylgruppe, Arylreste, z. B. die Phenylgruppe, während der verbleibende Rest Rc, Rd oder Re - so vorhanden - ein Wasserstoffatom ist. Geeignete Ester dieses Typs sind der tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Amyloxycarbonyl-, Diphenyl- methoxycarbonyl- und der Triphenylmethoxycarbonyl-Ester;
  • iv) -COORf, wobei Rf die Adamantyl-, 2-Benzyloxyphenyl-, 4-Methyl- thiophenyl-, Tetrahydrofur-2-yl-, Tetrahydropyran-2-yl- oder die Pentachlorphenyl-Gruppe ist;
  • v) Silyloxycarbonyl-Reste, die durch Umsetzen eines Silylierungs­ mittels, wie es vorstehend beschrieben worden ist, mit einer Carboxylgruppe erhältlich sind;
  • vi) -CO₂PRaRb, wobei Ra und Rb die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen; oder
  • vii) ein in vivo hydrolysierbarer Esterrest, wie er vorstehend beschrieben worden ist.
Aus den vorstehend aufgeführten Estern kann die Carboxylgruppe nach üblichen Verfahren wieder hergestellt werden, z. B. mittels einer mit Säure und Base katalysierten Hydrolyse oder mittels einer enzymatisch katalysierten Hydrolyse. Des weiteren können die nachstehenden Verfahren zur Spaltung angewendet werden:
Umsetzung mit Lewis-Säuren, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Salzsäure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wässrige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilber(II)-Verbindungen. Die Reaktion mit einer Lewis-Säure kann durch Zusatz einer nucleophilen Verbindung wie Anisol, erleichtert werden; Reduktion mit Systemen, wie Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedermolekularer Alkohol, Zink/Pyridin, Holzkohle mit Palladium und Wasserstoff sowie Natrium und flüssiger Ammoniak;
Angriffsmittel nucleophiler Verbindungen wie solcher, die necleophile Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten, z. B. Alkohol, Mercaptane und Wasser, ferner oxidative Verfahren, z. B. solche, die Wasserstoffperoxid und Essigsäure verwenden; sowie Angriff durch Strahlung.
Bei den vorgenannten Verfahren wird ein reaktionsfähiges N- acylierendes Derivat der Säure der allgemeinen Formel IV eingesetzt. Die entsprechende Wahl eines reaktionsfähigen Derivats wird natürlich von der chemischen Natur der Substituenten der Säure beeinflußt.
Geeignete N-axylierende Derivate sind Säurehalogenide, vorzugs­ weise die Säurechloride oder -bromide. Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Di- methylanilin, einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder eines Oxirans bewirkt werden, das den bei der Acylierung freigesetzten Halogenwasserstoff bindet. Bei den Oxiranen handelt es sich vorzugsweise um 1,2-Alkylenoxide mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethylenoxid oder Propylenoxid. Die Acylierung unter Verwendung eines Säurehalogenids kann bei einer Temperatur von -50 bis +50°C, vorzugsweise von -20 bis +30°C, in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Medium, wie wäßrigem Aceton, Ethylacetat, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Aceto­ nitril, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder deren Gemischen durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann man die Reaktion auch noch in einer instabilen Emulsion eines mit Wasser nicht misch­ baren Lösungsmittels durchführen, insbesondere eines aliphatischen Esters oder Ketons, wie Methylisobutylketon oder Butylacetat.
Das Säurehalogenid kann durch Umsetzen der Säure der allgemeinen Formel IV oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel, z. B. einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, wie Phosphorpenta­ chlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid hergestellt werden.
Des weiteren kann das N-acylierende Derivat der Säure der allgemeinen Formel IV ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid sein. Geeignete gemischte Anhydride sind Alkoxyameisensäureanhydride oder Anhydride mit z. B. Carbonsäuremonoestern, Trimethylessig­ säure, Thioessigsäure, Diphenylessigsäure, Benzoesäure, Phosphor­ säuren, wie phosphoriger oder Phosphorsäure, Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfon­ säure. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ erzeugt werden. Z. B. kann ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Ethoxy-carbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin hergestellt werden. Wenn ein symmetrisches Anhydrid eingesetzt werden soll, kann die Reaktion in Gegenwart von 2,4-Lutidin als Katalysator durchgeführt werden.
Weitere N-Acylierende Derivate der Säure der allgemeinen Formel IV sind Säureazide oder aktivierte Ester, wie Ester mit Cyano­ methanol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Halogenphenol, einschließlich Pentachlorphenol, Monomethoxy­ phenol oder 8-Hydroxychinolin, oder Amide, wie N-Acylsaccharine oder N-Acylphthalimide, ferner Alkyliden-iminoester, die durch Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel IV mit einem Oxim hergestellt worden sind.
Einige aktivierte Ester, z. B. die mit 1-Hydroxybenztriazol oder N-Hydroxysuccinimid gebildeten Ester, können in situ durch Umsetzen der Säure mit einer entsprechenden Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Carbodiimids, vorzugsweise von Dicyclohexyl­ carbodiimid hergestellt werden.
Andere reaktionsfähige N-acylierende Derivate der Säure der allgemeinen Formel IV sind reaktionsfähige Zwischenprodukte, die durch Umsetzen in situ mit einem Kondensierungsmittel hergestellt sind, wie einem Carbodiimid, z. B. N,N-Diethyl-, Diopropyl- oder Diisopropylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N′-γ-dimethylaminopropylcarbodiimid oder mit einer geeigneten Carbonylverbindung, z. B. N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N′-Carbonylditriazol, oder mit einem Isoxaliniumsalz, z. B. N-Ethyl-5-phenyl-isoxyzolinium-3-sulfonat oder N-tert.- Butyl-5-methylisoxazolinium-perchlorat, oder mit einem N-Alkoxy- carbonyl-2-alkoxy-1,2-dihydrochinolin, wie N-Ethoxycarbonyl- 2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin. Andere Kondensationsmittel sind Lewis-Säuren, z. B. BBr₃/C₆H₆, oder Kondensationsmittel auf Basis von phosphorigen Säuren, wie Diethylphosphorylcyanid. Die Kondensation wird vorzugsweise in einem organischen Reaktions­ medium durchgeführt, z. B. Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Alkohol, Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können z. B. nach dem von Jen et al. in J. Org. Chem. 38 (1973), Seite 2857 beschriebenen Verfahren aus einem Ester eine Verbindung der Formel
hergestellt werden, wobei diese Verbindung zuerst aus der entsprechenden 6-Isocyano-Verbindung hergestellt wird, die in der DE-OS 24 07 000 beschrieben ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
mit einer Säure der allgemeinen Formel IV oder einem Carbanion der allgemeinen Formel VI A
wobei in den allgemeinen Formeln VI und VI A R x die bei der Verbindung der allgemeinen Formel III angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und danach erforderlichenfalls eine oder mehrere der nachstehenden Stufen durchführt:
  • 1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,
  • 2) Überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder in einen Ester.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis +50°C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Triethylamin, Pyridin oder einer stickstoffhaltigen aromatischen mono- oder bicyclischen Verbindung, wie 4-Methoxy- (dimethylamino)-pyridin, 1-Methyl-benzimidazol oder Imidazo- [1,2-ª]pyridin durchgeführt.
Ein drittes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man
  • a) die in 3-Stellung der 6α-Methoxy-6b-acylamino-penicillansäure stehende Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe blockiert,
  • b) die erhaltene Verbindung unter Bildung einer Imino-Bindung am 6-Aminostickstoffatom reagieren läßt,
  • c) danach die erzeugte Verbindung zur Einführung der Gruppe QRf am Iminokohlenstoffatom reagieren läßt, in der Q ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist und Rf einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, und hierbei einen Iminoether, Iminothioether oder ein Amidin bildet,
  • d) dann die erhaltene Verbindung mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV umsetzt,
  • e) das Umsetzungsprodukt mit Wasser oder Alkohol behandelt und
  • f) im Anschluß daran, falls erforderlich, einen oder beide der nachstehenden Stufen durchführt:
    • 1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,
    • 2) Überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester.
Bei dem vorgenannten Verfahren wird nach dem Schutz der in 3-Stellung stehenden Carboxylgruppe die geschützte Penicillan­ säure mit einem Mittel unter Bildung einer Iminobindung am 6-Aminostickstoffatom umgesetzt. Vorzugsweise wird ein Imino­ halogenid der allgemeinen Formel VII
gebildet, in der R⁰ der Rest einer organischen Acylamino-Seiten­ kette des Penicillins ist. R x die Schutzgruppe bedeutet und Hal ein Halogenatom darstellt. Ein geeignetes Mittel zur Herstellung eines Iminohalogenids ist ein Säurehalogenid in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels, wie eines tertiären Amins, z. B. Pyridin, Triethylamin oder N,N-Dimethylanilin. Beispielsweise von zweckmäßigen Säurehalogeniden sind Phosphorpentachlorid, Phosgen, Phosphor­ pentabromid, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid und p-Toluol- sulfonsäure-chlorid. Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid werden bevorzugt. Die Reaktion kann unter Kühlen, vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis -30°C durchgeführt werden, wenn Phosphorpentachlorid eingesetzt wird. Die Menge an tertiärem Amin beträgt vorzugsweise 3 bis 5 Mol je Mol Phosphorpentachlorid. Bevorzugt wird auch die Verwendung von Phosphorhalogenid in einem leichten Überschuß gegenüber der Ausgangsverbindung.
Die erhaltenen Iminoverbindungen werden dann zur Einführung der QRf-Gruppierung an dem Iminokohlenstoffatom behandelt. Hierbei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII hergestellt,
in der R⁰, Q, Rf und R x die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Dieses Verfahren wird vorzugsweise durch Umsetzen eines Imino­ halogenids mit einem entsprechenden Alkohol durchgeführt. Beispiele zweckmäßiger Alkohole zur Umsetzung mit einem Imino­ halogenid sind aliphatische Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoff­ atomen, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Amylalkohol und Butylalkohol, ferner Aralkylalkohole, wie Benzylalkohol und 2-Phenyl-ethanol-1. Die Umsetzung eines Alkohols mit einem Iminohalogenid wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels durchgeführt, wie eines tertiären Amins, vorzugsweise Pyridin. Gewöhnlich erfolgt die Durchführung der Reaktion ohne ein Isolieren des Iminohalogenids aus dem Reaktionsgemisch.
Danach wird die Verbindung der allgemeinen Formel VIII einer Umsetzung mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel VI unterworfen. Die vorstehenden Ausführungen hinsichtlich des N-acylierenden Derivats und der zur Durchführung der Acylierung erforderlichen Bedingungen haben auch im vorliegenden Falle Gültigkeit. Insbesondere wird die Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Pyridin oder N,N-Di­ methylanilin, im Reaktionsgemisch bevorzugt. Das bei der Umsetzung erhaltene Acylierungsprodukt hat die allgemeine Formel IX.
Schließlich wird die Additionsverbindung der allgemeinen Formel IX mit Wasser oder Alkohol behandelt. Die Wasserbehandlung kann zusammen mit einer Isolierung der gewünschten Verbindung durchgeführt werden. D. h., es wird Wasser oder eine wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung zu der Verbindung der allgemeinen Formel IX gegeben und dann die gebildete wäßrige Schicht von der organischen Schicht abgetrennt.
Gegebenenfalls kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX A
in der R, R⁰, R x und R¹ die bei der allgemeinen Formel V angegebenen Bedeutungen besitzen und V der Rest des N-acylierenden Derivats der Säure der allgemeinen Formel IV ist, z. B. ein Halogenatom oder die Hydroxy-, Acylocy-, Aryloxy-, Amino-, Nitrilo- oder Azido-Gruppe, durch Umsetzen des entsprechenden N-acylierenden Derivats der allgemeinen Formel IV mit einer Schiff′schen Base herstellen, die durch Umsetzen von 6α-Methoxy-6β-amino-penicillansäure, bei der die Carboxyl­ gruppe geschützt sein kann, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R⁰-CHO gebildet worden ist. Die Verbindung der allgemeinen Formel IX A kann dann zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Wasser gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base hydrolysiert werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel X
in der R, R x und R¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, die Phenylacetylgruppe entfernt. Die Hydrolyse kann durch eine Säure oder Base oder durch ein Enzym, wie mit Hilfe von Penicillin- acylase, katalysiert werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel X kann entweder aus einer Aminohalogenid-Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel VII durch Umsetzen mit einem Salz einer Säure der allgemeinen Formel IV oder durch die Einwirkung eines Säurehalogenids einer Säure der allgemeinen Formel IV auf ein 6-N-Alkalimetall-Derivat des 6α-Methoxy- benzyl-penicillins oder seines 6-N-Trimethylsilyl-Derivats erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI oder deren reaktionsfähigen Veresterungsderivaten
in der R und R x die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einem veresternden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel R¹OH, in der R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt hergestellt werden. Im Anschluß daran kann man erforderlichenfalls eine oder beide der nachstehenden Stufen durchführen:
  • 1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,
  • 2) Überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester.
Es sind zahlreiche Veresterungsverfahren unter Anwendung der unterschiedlichsten Kombinationen von reaktionsfähigen ver­ esternden Derivaten aus der Literatur bekannt. Z. B. kann die vorgenannte Veresterung durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XI A
in der R und R x die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
R¹-V′ (XII)
in der R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt unter solchen Bedingungen erhalten werden, die eine Eliminierung der Elemente der Verbindung U′V′ mit der anschließenden Bildung eines Esters der allgemeinen Formel I bewirkt. Die Symbole U′ und V′ in den Formeln XI A und XII können unter anderem die nachstehenden Bedeutungen besitzen: U′ bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein salzbindendes Ion und V′ die Hydroxygruppe, einen Alkylsulfonyloxyrest, einen Arylsulfonyloxyrest oder ein Atom der Chalogengruppe. Andererseits kann U′ einen organischen Acylrest und V′ die Hydroxygruppe darstellen.
Für gewöhnlich wird es als zufriedenstellend angesehen, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel XI A, in der U′ ein Natrium- oder Kaliumion ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der V′ ein Halogenatom, insbesondere ein Brom- oder Chloratom ist, umgesetzt wird.
In dem Falle, in dem der Rest U′ bei der Verbindung der allgemeinen Formel XI A ein organischer Acylrest ist, stellt natürlich die Verbindung der allgemeinen Formel XI A einfach ein gemischtes Anhydrid dar. Der Acylrest kann aus einer großen Vielzahl von aliphatischen oder aromatischen Acyl­ resten ausgewählt sein, doch sind im allgemeinen die Alkoxy­ carbonyl-Reste, z. B. die C₂H₅OCO-Gruppe gut brauchbar.
Andere reaktionsfähige Veresterungsderivate der Verbindung der vorgenannten allgemeinen Formel XI sind Säurehalogenide, ins­ besondere Säurechloride. Diese Verbindungen können mit den Hydroxyverbindungen R¹OH in Gegenwart eines säurebindenden Mittels reagieren, um die erfindungsgemäß gewünschten Ester herzustellen.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII
in der R, R¹ und R² die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R³ ein niederer Alkylrest oder die Benzylgruppe ist, bei -25 bis -80°C mit Chlor oder Brom reagieren läßt und anschließend das erhaltene Halogen-sulfoniumhalogenid
  • A) mit Methanol und einer Base oder
  • B) mit Methanol in Gegenwart eines Metallinons, wie Tellur(III)-, Blei(IV)-, Wismuth(V)-, Quecksilber-, Blei-, Cadmium- oder Thalliumsalzen zersetzt.
Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei -50 bis +25°C in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV
in der R x die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, reduziert und gleichzeitig oder anschließend mit einer Säure der allgemeinen Formel IV acyliert und im Anschluß daran, falls erforderlich, eine oder beide der nachstehenden Stufen durchführt:
  • 1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,
  • 2) Überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester.
Brauchbare N-acylierende Derivate der Säure der allgemeinen Formel IV sind vorstehend ausführlich beschrieben.
Zur Durchführung der Reduktion der Azidogruppe können die verschiedensten Verfahren angewendet werden, doch bevorzugt man die katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetall­ katalysators, wie Platin, Palladium oder deren Oxide.
Die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel XV kann in der in der GB-PS 13 39 007 beschriebenen Weise hergestellt werden.
Die als Anitbiotika wirkenden Verbindungen vorliegender Erfindung können zur Verabreichung in beliebiger Weise zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, wie dies bei anderen Antibiotika bekannt ist, zubereitet werden. Gegenstand vorliegender Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Die Arzneimittel können zur Verabreichung auf beliebigem Wege formuliert werden, obwohl eine orale Verabreichung bevorzugt wird. Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pudern, Granulaten, Pastillen oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einzel­ dosierungsformen vorliegen und übliche Excipientien, wie Binde­ mittel, z. B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, Mais­ stärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glyzerin, Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid, Zerfallhilfsmittel, z. B. Katoffelstärke, oder verträgliche Netz­ mittel, wie Natrium-laurylsulfat enthalten. Die Tabletten können nach den in der üblichen pharmazeutischen Praxis wohlbekannten Methoden umhüllt sein. Orale flüssige Zubereitungen können in Form von beispielsweise wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt für eine Wiederauflösung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor einer Inbenutzungnahme dargereicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können übliche Zusätze, wie Suspensionshilfmittel, z. B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, z. B. Lecithin, Sorbitan-monooleat oder Akaziengummi, ferner nicht wäßrige Vehikel, die Speiseöle einschließen, z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Glyzerin, Propylenglykol, oder Ethylalkohol, sowie Konservierungsmittel, z. B. den Methyl- oder Propylester der p-Hydroxybenzoesäure oder der Sorbinsäure, und gegebenenfalls übliche Geschmacks- und Farbstoffe enthalten.
Suppositorien enthalten gewöhnlich eine Suppositoriengrund­ masse, z. B. Kakaobutter oder andere Glyceride.
Für eine parenterale Verabreichung werden flüssige Einzeldosierungs­ formen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Die Verbindung kann je nach dem verwendeten Vehikel und der angewendeten Konzentration entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zu Injektionszwecken gelöst und unter sterilen Bedingungen filtriert werden, bevor die Lösung in geeignete Gefäße oder Ampullen abgefüllt und versiegelt wird. Bevorzugt können Hilfsstoffe, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen in dem Vehikel gelöst sein. Zur Steigerung der Stabilität können die Arzneimittel nach dem Abfüllen in Gefäße eingefroren und vom Wasser unter vermindertem Druck befreit werden. Das gefriergetrocknete Pulver wird dann in dem Glasgefäß eingeschmolzen und ein Fläschchen mit Wasser für Injektionszwecke beigegeben, um die Flüssigkeit vor Gebrauch zu rekonstruieren. Parenterale Suspensionen können im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt werden, jedoch mit der Maßnahme, daß die Verbindung in dem Vehikel suspendiert anstatt darin gelöst wird und daß die Sterilisierung nicht zusammen mit einer Filtrierung durchgeführt werden braucht. Die Verbindung kann dadurch sterilisiert werden, daß man sie vor einem Suspendieren in dem sterilen Vehikel Ethylenoxid aussetzt. Vorteilhafterweise kann eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel in das Arzneimittel miteingearbeitet werden, um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die Arzneimittel können 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent Aktivverbindung je nach der Verabreichungs­ form enthalten. Wenn die Arzneimittel aus Einzeldosierungen bestehen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg Aktivsubstanz. Die Dosierungsmenge, die bei einer Behandlung von Erwachsenen angewendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von täglich 100 bis 3000 mg, z. B. bei täglich 1500 mg, je nach der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung.
Es ist ersichtlich, daß die Seitenkette der Penicilline der allgemeinen Formel I ein wirksames asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Die Erfindung umfaßt daher sämtliche möglichen Epimeren der Verbindung der allgemeinen Formel I sowie deren Gemische.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 a) 6α-Methoxy-6β-amino-penicillansäure-benzylester
Nach dem Verfahren von Jen et al. in J. Org. Chem. 38 (1973), Seite 1857, wird das entsprechende 6α-Methylthio-Derivat (vgl. DE-OS 24 07 000) in die in der Überschrift genannte Verbindung überführt.
b) 6α-Methoxy-6β-(w′-phenoxycarbonyl-thien-3-yl-acetamido)- penicillansäure-benzylester
Eine Lösung von 1,6 mMol 6α-Methoxy-6β-amino-penicillansäure- benzylester in 15 ml alkoholfreiem Methylenchlorid und 0,2 ml Pyridin wird bei 0 bis 5°C mit einer Lösung des aus 2 mMol Thien- 3-yl-malonsäure-monophenylester hergestellten Säurechlorids in 4 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 2,5 Stunden wird die Lösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünnter Natrium­ bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Die Chromatographie an Silicagel zeigt den gewünschten Diester in einer Ausbeute von 52,2%.
NMR-Spektrum (CDCl₃):
δ = 1,35 (6H,s,gem. Dimethylgruppen); 3,55 (3H,s,OCH₃); 4,52 (1H,s, C₃-Proton); 5,09 (1H,s,2′-Proton); 5,27 (2H,s,OCH₂Ph); 5,69 (1H,s,C₅-Proton); 7,09-7,88 (13H,m,Phenyl- und Thienylprotonen).
c) 6α-Methoxy-6β-(2′-phenoxycarbonyl-thien-3-yl-acetamido)- penicillansäure
Eine Lösung von 150 mg des Diesters aus Beispiel 1(b) in 10 ml wasserfreiem Ethanol, 3 ml Wasser und einem Äquivalent n-Natrium- bicarbonat wird 2,5 Stunden bei einem Druck von 3,5 kg/cm² mit 200 g 10prozentiger Palladiumkohle behandelt. Nach dem Gefrier­ trocknen erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als Natriumsalz in 62prozentiger Ausbeute.
NMR-Spektrum (D₂O):
δ = 1,4 und 1,6 (6H,2s,gem. Dimethylgruppen); 3,45 und 3,60 (3H,2s,OCH₃); 4,35 (1H,s,C₃-Proton); 5,1 (1H,s,2′- Proton); 5,6 (1H,s,C₅-Proton); 7-7,7 (8H,m,Phenyl- und Thienyl- protonen).
Beispiel 2 a) 6b-[,L-2-(Isobutyloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido]-6α- methoxypenicillansäure-benzylester
1,21 g 3-Thienyl-malonsäure-monoisobutylester werden in 20 ml Methylendichlorid, das frei von Wasser und Alkohol ist und 2 Tropfen Dimethylformamid enthält, unter Rückfluß schwach erwärmt. Danach gibt man im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 0,5 ml Thionylchlorid in 10 ml Methylendichlorid hinzu, das frei von Wasser und Alkohol ist. Dann setzt man das Erhitzen unter Rückfluß weitere 45 Minuten fort, kühlt die Lösung und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Nach der Zugabe von 5 ml Toluol dampft man die Lösung wiederum unter vermindertem Druck ein. Dann werden weitere 5 ml Toluol zugegeben und das Eindampfen wiederholt.
Dann schüttelt man 1,57 g des p-Toluolsulfonats des 6β-Amino-6α- methylthiopenicillansäure-benzylesters mit 110 ml eisgekühltem Ethylacetat und 75 ml 2n-Natriumbicarbonatlösung. Dann trennt man die Schichten voneinander und wäscht die organische Phase zweimal mit je 75 ml eisgekühltem Wasser, trocknet sie und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 27 ml frisch destilliertem wasserfreiem Methanol gelöst und mit 12 ml frisch destilliertem wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Dann wird die Lösung auf -10° gekühlt und mit 0,57 ml Pyridin behandelt. Nach weiterem Kühlen auf -20°C werden 0,813 g Quecksilber(II)-chlorid zugegeben, und das Gemisch wird 15 Minuten bei -10°C gerührt. Nach einer Zugabe von 110 ml wasserfreiem Ether wird die Lösung durch ein Filter aus Dicalciumsilicat und Dicalciumaluminat filtriert. Die Lösung wird nochmals mit 450 ml wasserfreiem Ether verdünnt, dann sechmal mit je 75 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene 6β-Amino-6α-methoxy-penicillansäure-benzylester wird in 40 ml Methylenchlorid, das frei von Wasser und Alkohol ist, und 0,45 ml Pyridin gelöst und dann mit einer Lösung des vorstehend genannten Säurechlorids in 10 ml Methylenchlorid, das frei von Wasser und Alkohol ist versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunde bei 0 bis 5°C gerührt. Dann setzt man 20 ml Wasser zu und dampft das Methylendichlorid unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 75 ml Ethylacetat und 55 ml Wasser geschüttelt. Nach dem Aufteilen in zwei Schichten wird die organische Schicht nacheinander mit 40 ml 10prozentiger Citronen­ säure, 40 ml Wasser, 40 ml n-Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit je 40 ml Wasser gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,44 g einer gelbbraunen gummiartigen Substanz. Das Rohprodukt wird an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat und steigenden Mengen Petrolether vom Siedebereich 60 bis 80°C (10%-15%-20%) chromatographiert. Man erhält den reinen Ester als Schaum in einer Ausbeute von 910 mg.
Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Petrolether vom Siedebereich 60 bis 80°C im Verhältnis 1 : 3 als Laufmittel: Rf = 0,16; mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 als Laufmittel: Rf = 0,91.
IR-Spektrum ν max (CCl₄):
3310, 1780, 1753, 1710, 1498, 1325, 1264, 1199, 1173, 1108, 1018 und 696 cm-1.
NMR-Spektrum (CCl₄):
1,28 (6H,s,gem.Dimethylgruppen); 1,94 (1H,m,-CH₂CH Me₂); 3,42 (3H,s, 6α-Methoxygruppe); 4,01 (2H,d,[J = 17Hz], -OCH₂CH; 4,40 (1H, s,C₃-Proton);
5,25 (2H,s,-OCH₂Ph); 5,56 (1H,s,C₅-Proton); 7,29 und 7,42 (7H,m,-OCH₂Ph, Thienyl-4-Proton, -CONH-; 8,06 (2H,d,Thienyl-2 und 5-Protonen).
b) 6β-[D,L-2-(Isobutyloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido]-6α- methoxy-penicillansäure
0,9 g 6b-[D,L-2-(Isobutyloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido]-6α- methoxy-penicillansäure-benzylester in 48 ml destilliertem Ethanol werden mit 11,5 ml Wasser und 1,6 ml frisch zubereiteter n-Natriumbicarbonatlösung behandelt. Dann gibt man 0,29 g 10prozentige Palladiumkohle hinzu und hydriert das Gemisch 1 Stunde. Nach dem Filtrieren des Gemisches durch ein Filter aus Dicalcium­ silicat und Dicalciumaluminat wird der Filterrückstand mit 10 ml 50prozentigem wäßrigen Ethanol gewaschen. Dann gibt man weitere 0,29 g Katalysator hinzu und setzt die Hydrierung fort, bis kein Benzylester mehr festzustellen ist, wie sich das bei der Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 als Laufmittel zeigt. Das Gemisch wird wiederum durch ein Dicalciumsilicat und Dicalciumaluminat-Filter filtriert und dann zum Entfernen des Ethanols unter vermindertem Druck eingedampft, anschließend mit 20 ml Ether gewaschen und gefriergetrocknet. Man erhält 0,5 g der Verbindung als Natriumsalz.
Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 als Laufmittel: Rf = 0,68.
IR-Spektrum ν max (KBr):
1757, 1606, 1505, 1335, 1102, 1012 und 775 cm-1.
NMR-Spektrum (D₂O):
1,40 (6H,m,gem.Dimethylgruppen); 1,92 (1H,m, -CH₂CHMe₂); 3,45 (3H,d,-OCH₃); 4,07 [2H,d,(J = 17Hz), -OCH₂CH]; 4,33 (1H,d,C₃- Proton);
5,63 (1H,d,C₅-Proton); 7,32 und 7,58 (3H,m,Thienyl-Protonen).
Beispiel 3 a) 6β-[D,L-2-(Indan-5-yloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido]-6α- methoxy-penicillansäure-benzylester
In der gleichen Weise wie in Beispiel 2(a) wird 6β-Amino-6α- methoxy-penicilansäure-benzylester mit dem Säurechlorid aus 3-Thienyl-malonsäure-monoindan-5-yl-ester acyliert. Man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung in 23prozentiger Ausbeute nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel.
Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Ethyl- acetat und Petrolether vom Siedebereich 60 bis 80°C im Verhältnis 1 : 3 als Laufmittel: Rf = 0,15; mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 als Laufmittel: Rf = 0,82.
IR-Spektrum ν max (CCl₄):
3310, 1779, 1750, 1702, 1483, 1216, 1262, 1230, 1202, 1180, 1157, 1139, 1011 und 699 cm-1.
NMR-Spektrum (CCl₄):
δ = 1,23 (6H,s,gem.Dimethylgruppen); 2,11 (2H,m,Indan-2- methylengruppe); 2,90 (4H,t,[J = 8Hz], Indan-1- und -3-methylengruppen); 3,42 (3H,d,6-Methoxygruppe); 4,40 (1H,s,C₃-Proton);
5,18 (2H,s,-OCH₂Ph); 5,60 (1H,s,C₅-Proton); 7,39 (5H,s,-OCH₂Ph); 6,7-7,6 und 8,14 (7H,m, aromatische Thienyl- und Indan-Protonen, -CONH-).
b) 6β-[D,L-2-(Indan-5-ylocycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido]-6α- methoxy-penicillansäure
Der 6β-[D,L-2-(Indan-5-yloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido]-6α- methoxy-penicillansäure-benzylester wird wie in Beispiel 2(b) angegeben hydriert. Man erhält die vorgenannte Verbindung als Natriumsalz.
Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 als Laufmittel: Rf = 0,62.
Beispiel 4 a) 6α-Methoxy-6β-[D,L-2-(4-methyl-phenoxycarbonyl)-thien-3- yl-acetamido]-penicillansäure-benzylester
In der gleichen Weise wie in Beispiel 2(a) wird 6β-Amino-6α- methoxy-penicillansäure-benzylester mit dem Säurechlorid aus Thien-3-yl-malonsäure-mono-4-methylpenylester acyliert. Man erhält die vorgenannte Verbindung in einer Ausbeute von 67,4% nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel.
Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Petrolether vom Siedebereich 60 bis 80°C und Ethylacetat im Verhältnis 3 : 1 als Laufmittel: Rf = 0,11; mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7: Rf = 0,88.
IR-Spektrum ν max (CCl₄):
1778, 1752, 1701, 1501, 1315, 1194, 1162, 1019 und 701 cm-1.
NMR-Spektrum (CCl₄):
δ = 1,24 (6H,s,gem. Dimethylgruppen); 2,34 (3H,s,Tolyl-CH₃); 3,42 (3H,d,-OCH₃); 4,39 (1H,s,C₃-Proton);
5,21 (2H,s,-OCH₂Ph); 5,58 (1H,s,C₅-Proton); 7,0-8,1 (13H,m,aromatische Phenyl- und Thienyl-Protonen,-CONH -).
b) 6α-Methoxy-6β-[D,L-2-(4-methylphenoxycarbonyl)-thien-3-yl- acetamido]-penicillansäure
1,2 g 6α-Methoxy-6β-[D,L-2-(4-methylphenoxycarbonyl)-thien-3-yl- acetamido]-penicillansäure-benzylester werden in 60 ml frisch destilliertem Ethanol gelöst und mit 6 ml Wasser behandelt. Dann setzt man 0,40 g 10prozentige Palldiumkohle hinzu und hydriert das Gemisch 1 Stunde. Dann wird das Gemisch durch ein Filter aus Dicalciumsilicat und Dicalciumaluminat filtriert. Der Rückstand wird mit 5 ml frisch destilliertem Ethanol gewaschen. Dann gibt man weitere 0,40 g Katalysator hinzu und setzt die Hydrierung fort, bis kein Benzylester mehr durch Dünnschicht­ chromatographie an Silicagel in einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis von 50 : 50 : 7 als Laufmittel festgestellt werden kann. Man fügt 25 ml Wasser hinzu und destilliert das Ethanol unter vermindertem Druck ab. Dann stellt man das Gemisch durch Zugabe von Natriumbicarbonatlösung alkalisch, wäscht es mit Ether und säuert es mit 5n-Salzsäure an. Nach einem zweimaligen Extrahieren mit je 25 ml Ether wäscht man die Extrakte zweimal mit je 10 ml Wasser, trocknet sie und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man erhält die vorgenannte freie Säure.
Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 als Laufmittel: Rf = 0,65.
NMR-Spektrum (CDCl₃):
δ = 1,40 (6H,m,gem. Dimethylgruppen); 2,38 (3H,s,Tolyl-CH₃); 3,52 (3H,s,-OCH₃); 4,51 (1H,s,C₃-Proton);
5,71 (1H,s,C₅-Proton); 7,0-7,75 (5H,m,aromatische Tolyl- und Thienyl-4-Protonen); 8,18 (3H,m,Thienyl-2- und -5-Protonen, -CONH-).
Die erhaltene Verbindung wird in wasserfreiem Ether gelöst und mit 1 Äquivalent Natrium-2-ethylhexoat (als etwa 2-molare Lösung in 4-Methylpentan-2-on) behandelt, das mit wasserfreiem Ether verdünnt worden ist. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält die gewünschte Verbindung in Form des Natriumsalzes in einer Ausbeute von 16%.
IR-Spektrum ν max (KBr):
3410 (breit), 2962, 1758, 1684, 1602, 1504, 1402, 1335, 1196, 1167, 1130, 848 und 779 cm-1.
Beispiel 5 a) 6α-Methoxy-6β-[D,L-2-phenoxycarbonyl-2-thien-2′-yl-acetamido)- penicillansäure-benzylester
Thien-2-yl-malonsäure-monophenylester wird in 75 ml Dichlormethan gelöst, dem man 3 Tropfen Dimethylformamid zugesetzt hat. Diese Lösung wird mit 0,6 ml Oxalylchlorid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das Säurechlorid, das wie in Beispiel 2(a) angegeben zur Acylierung von 6β-Amino-6α-methoxy- penicillansäure-benzylester verwendet wird. Man erhält den vorgenannten gereinigten Ester in einer Ausbeute von 44%.
Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Ethyl­ acetat und Petrolether vom Siedebereich 60 bis 80°C im Verhältnis 1 : 2 als Laufmittel: Rf = 0,26.
NMR-Spektrum (CDCl₃):
δ = 1,29 (6H,s,gem. Dimethylgruppen); 3,49 (3H,d,-OCH₃); 4,50 (1H,s,C₃-Proton); 3,25 (2H,s,Ph-CH₂-O-); 5,34 (1H,s,CHCONH-); 5,70 (1H,s,C₅-Proton); 7,50 (13H,m, aromatische Phenyl- und Thienyl- Protonen); 8,11 (1H,d,-CONH).
IR-Spektrum ν max (heißes Nujol):
3300, 1775, 1650, 1700, 1200, 770 cm-1.
b) 6α-Methoxy-6β-(D,L-2-phenoxycarbonyl-2-thien-2′-yl-acetamido)- penicillansäure
Der 6α-Methoxy-6β-(D,L-2-phenoxycarbonyl-2-thien-2′-yl-acetamido)- penicillansäure-benzylester wird wie in Beispiel 4(b) angegeben hydriert. Man erhält die freie Säure in einer Ausbeute von 67%.
NMR-Spektrum (CDCl₃):
δ = 1,40 (6H,d,gem.Dimethylgruppen); 3,42 (3H,s,-OCH₃); 4,40 (1H,s,C₃-Proton); 5,15 (1H,s,CHCONH-); 5,57 (1H,s,C₅- Proton); 7,24 (9H,m, aromatische Thienyl- und Phenyl-Protonen, -CO₂H); 7,67 (1H,d, -CONH-).
Die Säure wird wie in Beispiel 2(b) beschrieben in das Natrium­ salz überführt. Ausbeute 77,9%
Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Chloro­ form, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 als Laufmittel: Rf = 0,60.
Beispiel 6 a) 6α-Methoxy-6β-[D,L-2-(phthalid-3-yloxycarbonyl)-thien-3′-yl- acetamido]-penicillansäure-benzylester
1,59 g Thien-3-yl-malonsäure-monophthalid-3-ylester werden bei Raumtemperatur in 35 ml wasserfreies Methylendichlorid eingerührt und mit 2,1 ml Oxalylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid versetzt. Nach 90 Minuten wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Man verwendet die Verbindung zur Acylierung des 6β-Amino-6α-methoxy-penicillansäure-benzylesters wie in Beispiel 2(a) angegeben. Nach der Chromatographie erhält man die Verbindung in einer Ausbeute von 22%.
IR-Spektrum ν max (CH₂Cl₂):
1782, 1750, 1708, 1218, 1133 cm-1.
NMR-Spektrum (CDCl₃):
δ = 1,37 (6H, gem. Dimethylgruppen); 3,44 (3H,m,-OCH₃); 4,28 (1H,s, C₃-Proton);
5,30 (2H,s,-OCH₂Ph); 5,67 (1H,s,C₅-Proton);
7,0-8,2 (14H,m,-CONH-,
-OCH₂Ph).
Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Ethyl­ acetat und Petrolether vom Siedebereich 60 bis 80°C im Verhältnis 1 : 2 als Laufmittel: Rf = 0,12.
b) Die Hydrierung wie in Beispiel 4(b) liefert die 6α-Methoxy- 6β-[D,L,-2-(phthalid-3′-yl-oxycarbonyl)-2-thien-3′-yl-acetamido]- penicillansäure.
Beispiel 7 a) 6β-[D,L-2-(2-sek.-Butylphenoxycarbonyl)-thien-3′-yl-acetamido]- 6α-methoxy-penicillansäure-benzylester
Die Herstellung der Verbindung erfolgt wie in Beispiel 2(a) angegeben. Man erhält nach der Chromatographie die Verbindung in einer Ausbeute von 29,4%.
NMR-Spektrum (CDCl₃):
5,29 (2H,s, -CH₂Ph); 5,73 (1H,s,C₅-Proton); 6,9-8,2 (13H,m,aromatische und Thienyl-Protonen, -CONH-).
b) 6β-[D,L-2-(2-sek.-Butylphenoxycarbonyl)-thien-3′-yl-acetamido]- 6α-methoxy-penicillansäure
6β-[D,L-2-(2-sek.-Butylphenoxycarbonyl)-thien-3′-yl-acetamido]- 6α-methoxy-penicillansäure-benzylester wird wie in Beispiel 4(b) angegeben hydriert. Man erhält die vorgenannte Verbindung in einer Ausbeute von 46%. Diese Säure wird unter Verwendung von Natrium- 2-ethylhexoat in das Natriumsalz überführt. Ausbeute: 19% der Theorie.
Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 als Laufmittel: Rf = 0,65.
IR-Spektrum ν max (KBr):
3410, 1965, 1755, 1600, 1175 und 758 cm-1.
Beispiel 8 6b-[D,L-2-(2-sek.-Ethylphenoxycarbonyl)-thien-3′-yl-acetamido]- 6α-methoxy-penicillansäure-benzylester
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 2(a) angegeben. Man erhält die vorgenannte Verbindung nach der Chromatographie in einer Ausbeute von 23,5%.
Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Ethyl­ acetat und Petrolether vom Siedebereich 60 bis 80°C im Verhältnis 1 : 2 als Laufmittel: Rf = 0,29.
IR-Spektrum ν max (CHCl₃):
2950, 1778, 1741, 1490, 1320, 1165 cm-1.
NMR-Spektrum (CDCl₃):
δ = 1,25 (9H,m,gem.Dimethylgruppen, -CH₂CH₃); 2,5 (2H,q, -CH₂CH₃); 3,51 (3H,s, -OCH₃); 4,52 (1H,s,C₃-Proton); 5,18 (1H,s,CHCONH-); 5,28 (2H,s,-CH₂Ph); 5,75 (1H,s, C₅-Proton); 7,4 (12H,m,Thienyl- und aromatische Protonen); 8,07 (1H,d,-CONH).
Die Hydrierung wie in Beispiel 4(b) angegeben liefert 6b-[D,L-2- (2-Ethylphenoxycarbonyl)-thien-3′-yl-acetamido]-6α-methoxy- penicillansäure.
Beispiel 9 a) 6α-Methoxy-[D,L-2(4-isopropylphenoxycarbonyl)-thien-3′-yl- acetamico]-penicillansäure-benzylester
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 2(a). Man erhält nach der Chromatographie die Verbindung in einer Ausbeute von 47,2%.
Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Ethyl­ acetat und Petrolether vom Siedebereich 60 bis 80°C im Verhältnis 1 : 2 als Laufmittel: Rf = 0,41.
IR-Spektrum ν max (CHCl₃):
2950, 1780, 1740, 1700, 1500 und 1140 cm-1.
NMR-Spektrum (CDCl₃):
δ = 1,22 (12H,m,gem.Dimethylgruppen, -CH(CH₃)₂); 2,95 (1H,m, -CH(CH₃)₂); 3,5 (3H,s, -OCH₃); 4,51 (1H,s,C₃-Proton); 5,11 (1H,s,CHCONH-); 5,30 (2H,s,-CH₂Ph); 5,70 (1H,s, C₅-Proton); 7,5 (12H,m,Thienyl- und aromatische Protonen -CONH).
b) 6α-Methoxy-6β-[D,L-2-(4-isopropylphenoxycarbonyl)-thien-3′-yl- acetamido]-penicillansäure
6α-Methoxy-6β-[D,L-2-(4-isopropylphenoxycarbonyl)-thien-3′-yl- acetamido]-penicillansäure-benzylester wird wie in Beispiel 4(b) angegeben hydriert. Man erhält die vorgenannte Verbindung, die unter Verwendung von Natrium-2-ethyl-hexoat in 4-Methylpentan- 2-on in das Natriumsalz überführt wird. Ausbeute: 37,2% der Theorie.
Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Chloro­ form, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 als Laufmittel: Rf = 0,66.
IR-Spektrum ν max (KBr):
3400, 2960, 1765, 1600, 1200, 847 cm-1.
NMR-Spektrum (CDCl₃):
δ = 1,4 (12H,m,gem.Dimethylgruppen, -CH(CH₃)₂); 3,0 (1H,m,-CH(CH₃)₂); 3,54 (3H,s, -OCH₃); 4,5 (1H,s,C₃-Proton); 5,15 (1H,s,CHCONH-); 5,71 (1H,s,C₅-Proton); 7,4 (7H,m,Thienyl- und aromatische Protonen); 8,00 (1H,s, -CONH-).
Biologische Daten 1. Antibakterielle Wirkung
Die antibakterielle Wirksamkeit einer Anzahl von Verbindungen nach vorliegender Erfindung ist in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 in Form von Mindesthemmkonzentrationen angegeben.
Die Tabelle 1 bezieht sich auf α-Ester des 6-Methoxy-ticar­ cillins der allgemeinen Formel I, in der R die 3-Thienylgruppe und R² ein Wasserstoffatom ist.
Die Tabelle 2 bezieht sich auf Phenylester der 6α-Methoxy-6β- (2-carboxy-2-thien-2′-yl-acetamino)-penicillansäure der all­ gemeinen Formel I, in der R die 2-Thienylgruppe, R² ein Wasser­ stoffatom und R¹ die Phenylgruppe ist.
Tabelle 2
2. Orale Absorption
Es werden bei Mäusen die Blutspiegel von 6-Methoxy-ticarcillin und 6-Methoxy-carbenicillin nach einer oralen Verabreichung der Ester gemessen. Bei Tieren, die bestimmte Verbindungen erhalten hatten wurde auch der Urin gesammelt und biochromatographisch festgestellt, ob nicht hydrolysierte Ester ausgeschieden werden. Das Ausmaß der Hydrolyse der Ester während des mikrobiologischen Versuchs wird im Mäuseblut und in Kochsalzlösung gemessen.
Es werden folgende Methoden angewendet:
Species:18 bis 22 g schwere männliche Albinomäuse CS1 Verabreichungsweg:oral Dosierung:Jeder Ester wird in einer Dosis verabreicht, die 100 mg/kg, bezogen auf die freie Stamm­ penicillansäure enthält. Versuch:Proben werden untersucht in Form der Stammpenicilline unter Verwendung von Neisseria catarrhalis als Versuchsorganismus. Chromatographie:Der Urin wird von Mäusen gesammelt, die die Verbindungen der Beispiele 2, 3 und 4 erhalten haben. Die Proben werden im Biochromatogramm aufgezeichnet. Es wird ein Butanol : Ethanol : Wasser-System im Verhältnis 4 : 1 : 5 angewendet, und die Streifen werden auf Agarplatten, die mit Neisseria catarrhalis beimpft sind sichtbar gemacht.
Die Ergebnisse der Blutspiegel bei Mäusen sind in der Tabelle 3 angegeben.
Keine Blutspiegel werden festgestellt nach einer Dosierung von 6-Methoxy-carbenicillin bei 100 mg/kg unter den gleichen Bedingungen.
Tabelle 3
Blutspiegel von 6-Methoxy-ticarcillin bei Mäusen nach oralen Dosen einer Reihe von α-Carboxyestern in einer Menge von 100 mg/kg
Vergleichsversuche
Es wurde die Wirkung erfindungsgemäß beanspruchter Verbindungen bei oraler Verabreichung gegenüber Carindacillin und Bacampi­ cillin im Test bei Escherichia coli-Spezies, Klebsiella aerogenes und Enterobacter cloaceae untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4
CD₅₀-Werte in mg/kg (peroral)
Alle Dosierungen erfolgten 1 Stunde und 5 Stunden nach der Infektion. Die CD₅₀-Werte beziehen sich auf Stammsubstanzäqui­ valente.
Die Ergebnisse zeigen deutlich die Überlegenheit der erfindungs­ gemäß beanspruchten Esterverbindungen (Ester des "Temocillins") gegenüber den Vergleichsverbindungen.

Claims (7)

1. Derivate des 6-Methoxy-penicillins der allgemeinen Formel (I) in der R die 2- oder 3-Thienylgruppe ist, R² für ein Wasser­ stoffatom, für ein ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes Ion oder für einen üblichen in vivo hydrolysierbaren Esterrest steht, und R¹ einen üblichen pharmakologisch verträglichen, in vivo hydrolysierbaren Esterrest oder
  • a) die Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, sek.-, iso- und tert.-Butyl- oder die Pentylgruppe;
  • b)  einen substituierten niederen Alkylrest mit einem der nach­ stehenden Substituenten: einem Chlor-, Brom- oder Fluoratom, einer Nitro-, Nitril-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Furyl-, Pyridyl-, 4-Imidazolyl-, Phthalimido-, Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolo-, Imida­ zolo-, 2-Imidazolino-, 2,5-Dimethylpyrrolidino-, 1,4,5,6- Tetrahydropyrimidino-, 4-Methylpiperidino- oder einer 2,6- Dimethylpiperidino-Gruppe oder einem Carbo-(niederalkoxy)-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Nieder­ alkysulfinyl-, Niederalkylsulfonyl-, N-(Niederalkyl)-pipera­ zino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino- oder einem Alkylanilino-Rest, welch letzterer durch ein Chlor- oder Brom­ atom oder durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest substituiert sein kann;
  • c) eine Cycloalkyl- oder durch niedere Alkylreste substituierten Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Cyclo­ alkylhälfte oder einen [2,2-Di-(niederalkyl)-1,3-dioxolon-4-yl]- methyl-Rest;
  • d) einen Alkenyl-Rest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen;
  • e) einen Alkinyl-Rest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen;
  • f) die Phenyl- oder substituierte Phenylgrupppe, wobei der Substituent ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, niederer Alkanoyl-, Carbo-(niederer alkoxy)- oder ein Di-(niederer alkyl)-amino-Rest ist;
  • g) die Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe, wobei der Substituent ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoyl-, Carbo-(niedere alkoxy)- oder Di-(niedere alkyl)-amino-Gruppe ist;
  • h) die Furyl-, Chinolyl-, methyl-substituierte Chinolyl-, Phenazinyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 3-(2-Methyl-4-pyronyl)-, 3-(4-Pyro­ nyl)- oder die N-(Methyl-pyridyl-Gruppe;
  • i) den Indanylrest oder dessen durch Methylgruppen substituierte Derivate, den Tetrahydronaphthylrest oder dessen durch Methyl­ gruppen substituierte Derivate, sowie die Benzhydryl-, Trityl-, Cholesteryl- oder die Bicyclo-[4.4.0]decyl-Gruppe
bedeutet.
2. 6α-Methoxy-6b-(2′-phenoxycarbonyl-thien-3-yl-acetamido)-peni­ cillansäure.
3. 6β[(2-Isobutyloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido]-6α-methoxy­ penicillansäure.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III in der R x ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist, oder deren N-Silyl- oder N-phosphory­ liertes Derivat mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV in der R und R¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und die Silyl- oder Phosphoryl-Gruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse abspaltet oder
  • b) ein Isocyanat der allgemeinen Formel VI mit einer Säure der allgemeinen Formel IV oder einem Carbanion der allgemeinen Formel VI A wobei in den allgemeinen Formeln VI und VI A R x die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
  • c) die in 3-Stellung einer 6α-Methoxy-6β-acylamino-penicillan­ säure stehende Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe blockiert, die erhaltene Verbindung unter Bildung einer Imino-Bindung am 6-Aminostickstoffatom reagieren läßt, danach die erzeugte Verbindung zur Einführung der Gruppe QRf am Iminokohlenstoffatom reagieren läßt, in der Q ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist und Rf einen Alkyl­ rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet und hierbei einen Iminoether, Iminothioether oder ein Amidin bildet, dann die erhaltene Verbindung mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure oder allgemeinen Formel IV umsetzt und das Umsetzungs­ produkt mit Wasser oder Alkohol behandelt oder
  • d) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel X in der R, R¹ und R x die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, die Phenylacetylgruppe entfernt, oder
  • e) eine Verbindung der allgemeinen Formel XI in der R und R x die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, oder deren reaktionsfähiges Veresterungsderivat mit einem Veresterungsderivat der allgemeinen Formel R¹OH, in der R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
  • f) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII in der R, R¹ und R² die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R³ einen niederen Alkylrest oder die Benzylgruppe bedeutet, bei -25 bis -80° mit Chlor oder Brom reagieren läßt und anschließend das erhaltene Halogen-sulfoniumhalo­ genid
    • A) mit Methanol und einer Base oder,
    • B) mit Methanol in Gegenwart eines Metallions zersetzt,
  • oder
  • g) eine Verbindung der allgemeinen Formel XV in der R x die vorstehend angegebene Bedeutung hat, reduziert und gleichzeitig oder anschließend mit einer Säure der allgemeinen Formel IV acyliert und
im Anschluß daran, falls erforderlich, eine oder beide der nachstehenden Stufen durchführt:
  • 1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,
  • 2) Überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester.
5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln.
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