FI65257B - Foerfarande foer framstaellning av nya 6-metoxi-alfa-karboxipenicillin estrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya 6-metoxi-alfa-karboxipenicillin estrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI65257B FI65257B FI760039A FI760039A FI65257B FI 65257 B FI65257 B FI 65257B FI 760039 A FI760039 A FI 760039A FI 760039 A FI760039 A FI 760039A FI 65257 B FI65257 B FI 65257B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- methoxy
- compound
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- -1 phosphoryl groups Chemical group 0.000 claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 8
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 3
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 2
- 101150079760 US32 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYRSGXAIHNMKOL-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylethane Chemical compound CC[S] WYRSGXAIHNMKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical group COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTOIFBSPQTXIB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound O1[N+](CC)=CCC1C1=CC=CC=C1 KMTOIFBSPQTXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000874141 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035724 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Human genes 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 101150077766 US30 gene Proteins 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N benzocyclopentane Natural products C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N bromomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCBr ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Chemical compound OCC#N LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003475 thallium Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
RS^TI ΓβΙ rn\ KUULUTUSJULKAISU rroc n m V1) UTLACG N I NGSSKRI FT 6525 7
Patent no Helat ^ ^ (51) κ*.ι^ /int.a.3 C 07 D 499/72 SUOM I —FIN LAND (21) Pwunttlhukemu* — PttentannBknlni 760039 (22) Htkumtopilv» — Antöknlnpdtj 0 8. 01. 7 6 (23) Alkupttvt—GIMfhcttdaf 08.01. 76 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offuntHf 18. 07.76
Patentti· ja rekitterlhallltus ... ......... ,, ,. „ _ ' . (44) Nihti vilu! panon Jt kuuLlulkaisuti pwm. —
Patent· och reglsterstyreleen AnaOkin utlifd oeh uil-akrtftun puMkwarf 30.12.83 (32)(33)(31) utuolksu»—8uf*rd priorttet 17.01.75 i7.O6.75, l6.O8.75 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 2021/75, 25669/75, 3I+I82/75 (71) Beecham Group Limited, Beecham House, Great West Road, Brentford, Middlesex, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (72) John Peter Clayton, Horsham, Sussex, Peter Hubert Bentley, Rudgwick, Sussex, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (7I+) Berggren Oy Ab (5I+) Menetelmä uusien 6-metoksi-o(-karboksipenisilliinien estereiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya 6-metoxi-oi-karb-oxipenicillin estrar
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 6-metoksi-a-karbok-sipenisilliinien estereiden valmistamiseksi. 6-metoksi-a-karbok-sipenisilliineiilä on bakteereja tappava aktiivisuus, joka on arvokas käsiteltäessä sellaisia infektioita eläimissä, ihmiset ja siipikarja mukaanlukien, jotka aiheutuvat erilaisista gram-negatiivisista organismeista.
Brittiläisessä patenttijulkaisussa n:o 1 339 007 on esitetty mm. luokka 6-substituoituja asyyliaminopenisilliinejä, joilla on yleinen kaava (A) H Rr I /s\
Ra - N--f X — A (A)
(Γ N ^C02RC
jossa Ra on asyyliryhmä, Rg on hydroksi- tai merkaptoradikaali, substituoitu tai substituoimaton metoksi-, etoksi- metyyli-, 65257 etyyli-, metyylitio- tai etyylitioradikaali, karbamoyylioksi-, karbamoyylitio-, C^_g alkanoyylioksi-, alkanoyylitio-, syano- tai karboksiradikaali, tai karboksiradikaali-johdannainen, kuten karbamoyyli, ja F?c on vetyatomi tai farmaseuttisesti sopiva esteröityvä radikaali tai kationi.
Tämän patenttijulkaisun selityksessä ainoa a-karboksi-substituoi-tu asyyliryhmä R^, joka on spesifisesti määritelty, on 2-karboksi-fenyyliasetamido, ja tällaisen sivuketjun erikoisesimerkkejä ovat esimerkiksi seuraavat Rg-ryhmät: metyyli, syano, aminometyyli ja 2-karboksi-2-aminoetoksi. Sellaista 6-metoksi-substituoitua penisilliiniä, jossa olisi α-karboksisubstituoitu asyylisivuketju, ei ole esitetty.
Tiivistelmässä n:o 368 konferenssissa "Program and Abstracts of the liJth Interscience conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy", joka pidettiin 11-13 syyskuuta 197^ San Franciscossa, Kaliforniassa, USA:ssa, on mainittu yksi ainoa 6-metoksi-penisillii-ni, jolla on kaava (A), nimittäin 6o-metoksi-6e-(2-karboksifenyyli-asetamido)penisillaanihappo.
Esillä olevan keksinnön avulla on aikaansaatu menetelmä uusien 6-metoksi-a-karboksipenisilliinien estereiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I): 0CH
. 3
R.CH.CO.NH —-f N— , N
In (I) CO~Rx 2 -N---'s. 2 ^ co2r . . . 2 jossa kaavassa R on 2- tai 3-tienyyli ja R on vety tai farmaseuttisesti sopiva suolanmuodostusioni, ja R1 on alempialkyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu monoalempialkyylillä, ftalidyyli, indanyyli, alkanoyylioksialempialkyyli tai alempialkoksialempi-alkyyli, ja menetelmälle on tunnusomaista, että se käsittää: a) kaavan (III) mukaisen yhdisteen och3 ch3 h2H—-|/,SVs~ch3 (ITT) i-N-l 0 \o2»y· 3 65257 jossa kaavassa Rx on vety tai karboksyylisuojaryhmä, tai sen N-silyyli- tai N-fosforyloidun johdannaisen saattamisen reagoimaan kaavan (IV) mukaisen hapon N-asyloimisjohdannaisen kanssa R - CH.C02H (iv) I 1 C02Rx jossa kaavassa R ja R1 on määritelty edellä kaavan (I) yhteydessä, ja mahdollisten silyyli- tai fosforyyliryhmien poistamisen hydro-lyysin tai alkoholyysin avulla; tai b) kaavan (XI) mukaisen yhdisteen
Otti, 1 3 r . CH - CO.NH r-f X- CHj (XI) C02H J-N-^ χ
U ^C02RX
jossa kaavassa R ja Rx merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen reaktiokykyisen esteröityvän johdannaisen, esteröimisen kaavan 1 ....
R OH mukaisen hapon esteröimisjohdannaisen kanssa; tai e) kaavan XIII mukaisen yhdisteen sr3 ch, R - CH.CO.NH--f X — CH3 (XIII) CO.H1 J,-N -^
O x CO,R
1 x .. λ jossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R on alempi alkyyli tai bentsyyli, saattamisen reagoimaan metanolin kanssa metalli-ionin läsnäollessa; ja vaiheen a, b tai c jälkeen yhden tai useamman seuraavan vaiheen suorittamisen mikäli tarpeellista: (1) mahdollisten karboksyylisuojaryhmien poistaminen; (2) tuotteen muuttaminen sen suolaksi.
p
Sopivia suolanmuodostusioneja ryhmää R varten ovat metalli-ionit, esim. aluminiumionit, alkalimetalli-ionit, kuten natrium tai kalium, maa-alkalimetalli-ionit, kuten kalsium tai magnesium, ja ammonium-tai substituoidut ammoniumionit, esim. sellaiset, jotka on johdettu il 65257 alemmista alkyyliamiineista, kuten trietyyliamiinista, hydroksi-alempi-alkyyliamiineista, kuten 2-hydroksietyyliamiini, bis-(2-hydroksietyyli)-amiini tai tri-(2-hydroksietyyli)-amiini, syklo-alkyyliamiineista, kuten bisykloheksyyliamiini, tai prokaiinista, dibentsyytiamiinista, N,N-dibentsyylietyleenidiamiinista, 1-efen-amiinista, N-etyylipiperidiinistä, N-bentsyyli-g-fenetyytiamiinista, dehydroabietyytiamiinista, N,N'-bis-dehydroabietyylietyleenidi-amiinista, tai pyridiinityyppiset emäkset, kuten pyridiini, kolli-diini tai kinoliini, tai muut amiinit, joita on käytetty suolojen muodostamiseen bentsyylipenisilliinin kanssa.
1 ...
Alempi-alkyyli R on metyyli, etyyli, n- ja iso-propyyli, n-, sek-, iso- ja tert-butyyli tai pentyyli.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan siis valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (III), tai sen N-silyyli- tai N-fosforyloitu j ohdannainen: °;CH3 S CH3 H2N — —-( ^ — CH3 I (III) ^-N - o co2rx jossa kaavassa Rx on vety tai karboksyylisuojaryhmä, reagoimaan kaavan (IV) mukaisen hapon N-asyloimisjohdannaisen kanssa:
R - CH.COpH
COjR1 (IV) \ jossa kaavassa R ja R on määritelty edellä kaavan (I) yhteydessä, ja suorittamalla tämän jälkeen, mikäli tarpeellista, yksi tai useampi seuraavista vaiheista: (1) mahdollisten silyyli- tai fosforyyliryhmien poistaminen hydro- lyysin tai alkoholyysin avulla; (2) mahdollisten karboksyylisuojaryhmien poistaminen; (3) tuotteen muuttaminen suolakseen.
Termillä yhdisteen (III) "N-silyylijohdannainen" tarkoitetaan yhdisteen (III) 6-amino-ryhmän reaktiotuotetta silyloimisaineen, kuten halosilaanin tai silatsaanin, kanssa, joilla on kaava:
Si U; L2 Si U2; L3 Si NL2; L, Si NH Si L,; L, Si.NH.COL; L, Si, NH.CO,NH.Si L,; 3 3 3 3 3 L NH.CO.NH.Si ; LC.OSi L, 3 i 3 NSiL3 joissa kaavoissa U on halogeeni ja eri ryhmät L, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vety tai alkyyli, alkoksi, 5 65257 aryyli tai aralkyyli. Edullisimpia silyloimisaineita ovat silyyli-kloridit, erikoisesti trimetyylikloorisilaani.
Sanontatapaan yhdisteen (III) "N-fosforyloitu" johdannainen sisältyvät myös sellaiset yhdisteet, joissa kaavan (III) 6-aminoryhmä on substituoitu sellaisella ryhmällä, jolla on kaava: - P*Ra Rb jossa kaavassa Ra on alkyyli-, halogeenialkyyli, aryyli-, aralkyyli-, alkoksi-, halogeenialkoksi-, aryylioksi-, aralkyylioksi- tai dial-kyyliaminoryhmä, Rb on sama kuin Ra tai on halogeeni, ja R& ja R5 muodostavat yhdessä renkaan.
Sopivia ryhmän -C02RX karboksyyli-suojaryhmiä kaavoissa (III) ja (IV) ovat karboksyylihapon suolat, esterit ja anhydridi-johdannaiset. Tämä johdannainen on edullisesti sellainen, joka voidaan helposti lohkaista pois reaktion myöhemmässä vaiheessa. Sopivia suoloja ovat mm. tertiääriset amiinisuolat, kuten sellaiset, jotka on muodostettu tri-alempi alkyyliamiinien, N-etyyli-piperidiinin, 2,6-lutidiinin, pyridiinin, N-metyylipyrrolidiinin ja dimetyylipiperatsiinin kanssa. Eräs edullinen suola on trietyyliamiini.
Sellaisia sopivia esteriryhmiä, joilla on kaava C02Rx> ovat seuraa-vat: (1) -COOCRcRdRe, jossa ainakin yksi ryhmistä Rc, Rd ja Re on elektronin luovuttaja, esimerkiksi p-metoksifenyyli, 2,4,6-trime-tyylifenyyli, 9-antryyli, metoksi, asetoksi, metoksimetyyli, bent-syyli tai fur-2-yyli. Jäljellä olevat Rc, Rd ja Re~ryhmät, voivat olla vety tai orgaanisia substituutioryhmiä. Sopivia tällaisia esteriryhmiä ovat mm. p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, 2,4,6-trime-tyylibentsyylioksikarbonyyli, bis-(p-metoksifenyyli)metoksikarbo-nyyli, 3,5-di-t-butyyli-4-hydroksibentsyylioksikarbonyyli, metoksi-metoksikarbonyyli ja bentsyylioksikarbonyyli.
(2) -COOCRcRdRe, jossa ainakin yksi ryhmistä Rc, Rd ja Re on elektronin vastaanottava ryhmä, esimerkiksi bentsoyyli, p-nitrofe-nyyli, 4-pyridyyli, trikloorimetyyli, tribromimetyyli, jodimetyyli, syanometyyli, etoksikarbonyylimetyyli, aryylisulfonyylimetyyli, 2-dimetyylisulfoniumetyyli, o-nitrofenyyli tai syano. Jäljellä olevat Rc> Rd Ja Rg-ryhrnät voivat olla vety tai orgaanisia substituutio- 6 65257 ryhmiä. Sopivia tämäntyyppisiä estereitä ovat bentsoyylimetoksi-karbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, 4-pyridyylimetoksikarbo-nyyli, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli ja 2,2,2-tribromietoksikarbo-nyyli.
(3) -COOCRcRdRe, jossa ainakin kaksi ryhmistä R , Rd ja Re ovat hiilivety, kuten alkyyli, esimerkiksi metyyli tai etyyli, aryyli, esimerkiksi fenyyli, ja jäljelle jäävä RCJ Rd tai Re~ryhmä, mikäli tällainen esiintyy, on vety. Sopivia tämäntyyppisiä estereitä ovat t-butyylioksikarbonyyli, t-amyylioksikarbonyyli, difenyylimetoksi-karbonyyli ja trifenyylimetoksikarbonyyli.
(4) -COOR^,, jossa R^ on adamantyyli, 2-bentsyylioksifenyyli, 4-me-tyylitiofenyyli, tetrahydrofur-2-yyli, tetrahydropyran-2-yyli, penta-kloorifenyyli; (5) silyylioksikarbonyyliryhmät, jotka on saatu edellä kuvatun si-lyloimisaineen reagoidessa karboksyylihapporyhmän kanssa, (6) C02P.RaRb, jossa Ra ja Rb on määritelty edellä.
(7) In vivo hydrolysoituva esteriradikaali, esim. sellainen kuin edellä on määritelty.
Karbonyyliryhmä voidaan regeneroida jostain edellä mainitusta esteristä tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi happo-emäs-katalysoi-dulla hydrolyysillä tai käyttäen entsymaattista, katalysoitua hydro-lyysiä. Vaihtoehtoisia lohkaisumenetelmiä ovat mm. seuraavat:
Reaktio Lewis-hapon, kuten trifluorietikkahapon, muurahaishapon etikkahapossa olevan kloorivetyhapon, bentseenissä olevan sinkkibro-midin ja elohopeayhdisteiden vesiliuosten tai suspensioiden kanssa. (Reaktiota Lewis-hapon kanssa voidaan edistää lisäämällä nukleofällistä ainetta, kuten anisolia); pelkistäminen sellaisten aineiden kanssa, kuten sinkki/etikkahappo, sinkki/muurahaishappo, sinkki/alempi alkoholi, sinkki/pyridiini, pal-ladisoitu hiili ja vety, ja natrium ja nestemäinen ammoniakki; käsittely nukleofiilisilla aineilla, kuten sellaisilla, jotka sisältävät nukleofiilisen happi- tai rikkiatomin, esimerkiksi alkoholeilla, merkaptaaneilla ja vedellä, hapettavissa menetelmillä, esimerkiksi sellaisilla, jotka käsittävät vetyperoksidin ja etikkahapon käytön, ja säteilyttämällä.
Edellä mainitussa menetelmässä käytetään reaktiokykyistä hapon (IV) N-asyloimisjohdannaista. Reaktiokykyisen johdannaisen valintaan vaikuttaa. luonnollisesti hapon substituenttien kemiallinen luonne.
7 65257
Sopivia N-asyloimisjohdannaisia ovat happohalidi, edullisesti happo-kloridi tai -bromidi. Asyloiminen happohalidin avulla voidaan toteuttaa happoa sitovan aineen, esimerkiksi tertiäärisen amiinin (kuten trietyyliamiinin tai dimetyylianiliinin), epäorgaanisen emäksen (kuten kalsiumkarbonaatin tai natriumbikarbonaatin) tai oksiraanin läsnäollessa, joka sitoo sen halogeenivedyn, joka on vapautunut asyloi-misreaktiossa. Tämä oksiraani on edullisesti (C2_g)-l,2-alkyleeniok-sidi, kuten etyleenioksidi tai propyleenioksidi- Asyloimisreaktio, käytettäessä happohalidia, voidaan toteuttaa lämpötila-alueella -50 ja +50°C, edullisesti välillä -20 ja +50°C, vettä sisältävässä tai vettä sisältämättömässä väliaineessa, kuten vesipitoisessa asetonissa, etyyliasetaatissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä, dikloorimetaanissa, 1,2-dikloorietaanissa tai näiden seoksessa. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan toteuttaa veteen sekoittamattoman liuottimen pysymättömässä emulsiossa, esimerkiksi alifaattisessa esterissä tai ketonissa, kuten metyyli-isobutyylike-tonissa tai butyyliasetaatissa.
Happohalidi voidaan valmistaa saattamalla happo (IV) tai sen suola reagoimaan halogenoimisaineen (esimerkiksi klooraus- tai bromausai-neen), kuten fosforipentakloridin, tionyylikloridin tai oksalyyli-kloridin kanssa.
Vaihtoehtoisesti voi hapon (IV) N-asyloimisjohdannainen olla symmetrinen tai anhydridiseos. Sopivia anhydridiseoksia ovat alkoksi-muura-haishappoanhydridi tai -anhydridit, jotka on muodostettu esimerkiksi karbonihappomonoestereiden, trimetyylietikkahapon, tioetikkahapon, difenyylietikkahapon, bentsoehapon, fosforifcappojen (kuten fosfori-tai alifosforihapon), rikkihapon tai alifaattisten tai aromaattisten sulfonihappojen (kuten p-tolueenisulfonihapon) kanssa. Sekoitetut tai symmetriset anhydridit voidaan muodostaa in situ. Esimerkiksi anhydridiseos voidaan muodostaa käyttäen N-etoksikarbonyyli-2-etoksi- 1,2-dihydrokinoliinia. Symmetristä anhydridiä käytettäessä voidaan reaktio toteuttaa 2,i|-lutidiinin ollessa läsnä katalyyttinä.
Hapon (IV) vaihtoehtoisia N-asyloimisjohdannaisia ovat happoatsidi tai aktivoidut esterit, kuten esterit, jotka on muodostettu syano-metanolin, p-nitrofenolin, 2,4-dinitrofenolin, tiofenolin, halogeeni-fenolin, johon sisältyy pentakloorifenoli, monometoksifenolin tai 8-hydrokinoliinin kanssa, tai amidit, kuten N-asyylisakkariinit tai N-asyyliftaali-imidit, tai alkylideeni-iminoesteri, joka on valmis- 8 65257 tettu hapon (IV) reagoidessa oksiimin kanssa.
Nämä muutamat aktivoidut esterit, esimerkiksi esteri, joka on muodostettu 1-hydroksibentstriatsolin tai N-hydroksimeripihkahappoimi-din kanssa, voidaan valmistaa in situ saattamalla happo reagoimaan vastaavan hydroksiyhdisteen kanssa karbodi-imidin, edullisesti di-sykloheksyylikarbodi-imidin, läsnäollessa.
Muita hapon (IV) reaktiokykyisiä N-asyloimisjohdannaisia ovat sellainen reaktiokykyinen välituote, joka on muodostettu reaktion avulla in situ kondensoimisaineen, kuten karbodi-imidin, esimerkiksi N,N-dietyyli-dipropyyli- tai di-isopropyylikarbodi-imidin, Ν,Ν'-disyklo-heksyylikarbodi-imidin tai N-etyyli-N1-γ-dimetyyliaminopropyylikarbo-di-imidin kanssa, sopivan karbonyyliyhdisteen, esimerkiksi N,NT-karbo-nyyli-imidatsolin tai N,N'-karbonyyli-ditriatsolin, isoksatsolinium-suolan, esimerkiksi N-etyyli-5~fenyyli-isoksatsolinium-3-sulfonaatin tai N-t-butyyli-5-metyyli-isoksatsoliniumperkloraatin tai N-alkoksi-karbonyyli-2-alkoksi-l,2-dihydrokinoliinin, kuten N-etoksikarbonyyli- 2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinin kanssa. Muita kondensoimisaineita ovat Lewis-hapot (esimerkiksi BBr^-CgHg) tai fosforihappo-kondensoi-misaine, kuten dietyylifosforyylisyanidi. Kondensaatioreaktio toteutetaan edullisesti orgaanisessa reaktioväliaineessa, esimerkiksi me-tyleenikloridissa, dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä, alkoholissa, bentseenissä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa.
Yhdisteet (III) voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmällä, jota ovat kuvanneet Jen ym. (J. Org. Chem. 1973, 38, 2857) sellaisen yhdisteen esteristä, jolla on kaava: fH3 s CH3 H2N -i-^ ^—CH3 0<κ N ^co2h joka yhdiste taas voidaan valmistaa vastaavasta 6-isosyanoyhdisteestä siten kuin saksalaisessa kuulutusjulkaisussa 2 407 000 on kuvattu.
9 65257
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa esteröimällä kaavan (XI) mukainen yhdiste tai sen reaktiokykyinen esteröityvä johdannainen: OCH CH,
* g D
R - CH - CO.NH--S ^-CH, I 2 (XI)
C0oH
2 S7--N-\ x \o2r jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, sellaisen kaavan R^OH mukaisen hapon esteröityvän johdannaisen kanssa, jossa kaavassa R1 on määritelty kaavan (I) yhteydessä, ja suorittamalla tämän jälkeen, mikäli tarpeellista, yksi tai useampi seu-raava vaihe: (1) mahdollisten karboksyyli-suojaryhmien poistaminen; (2) tuotteen muuttaminen suolakseen.
Kirjallisuudesta tunnetaan useita esteröimismenetelmiä, joissa käytetään useita erilaisia reaktiokykyisten esteröityvien johdannaisten yhdistelmiä. Edellä mainittu esteröimisreaktio voidaan toteuttaa esim. saattamalla yhdiste, jolla on kaava (XIA) PCH3 CH, p s ^ R - CH - CO - NH--S ^-CH5 (XIA) C0.0U* A-N-k
cr nC02RX
jossa R ja Rx on määritelty edellä, reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava (XII): R1 - VT (XII) jossa kaavassa R' on määritelty kaavassa (I), sellaisissa olosuhteissa, jotka aikaansaavat yhdisteen U'V' ainesosien eliminoitumi-sen, jolloin muodostuu sellainen esteri, jolla on kaava (I), jolloin U' ja V kaavassa (XIA) ja XII) ovat sellaiset, että joko U* on vety tai suolan muodostava ioni, ja V on hydroksiryhmä tai alkyy-lisulfonyylioksiryhmä tai aryylisulfonyylioksiryhmä tai halogeeni-atomi, tai U’ on orgaaninen asyyliryhmä ja V’ on hydroksiryhmä.
\
1C
65257
Tavallisesti on edullista saattaa yhdiste (XIA), jossa UT on natrium-tai kaliumioni, reagoimaan sellaisen yhdisteen (XII) kanssa, jossa V on halogeeniatomi, erikoisesti bromi tai kloori.
Siinä tapauksessa, että ryhmä U' reagenssissa (XIA) on orgaaninen asyyliryhmä, on selvää, että yhdiste (XIA) on yksinkertainen anhyd-ridiseos. Asyyliryhmä voi olla jokin hyvin erilaisista alifaatti-sista tai aromaattisista asyyliryhmistä, mutta yleensä alkoksikarbo-nyyliryhmät (esim. C2H^0C0-ryhmä), ovat tyydyttäviä.
Eräs toinen yhdisteen (XI) reaktiokykyinen esteriä muodostava johdannainen on happohalidi, erikoisesti happokloridi. Tämä yhdiste voidaan saattaa reagoimaan hydroksiyhdisteen R OH kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa keksinnön mukaisen halutun esterin valmistamiseksi.
Eräs toinen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää sellaisen yhdisteen, jolla on kaava (XIII):
SR3 CH
R - CH.CO.NH--( N-CH, I 1 3 (XIII) CO.R1 2 ^ N-k 0 ^co2rx 1 * x · * * 5 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on alempi alkyyli tai bentsyyli, saattamisen reagoimaan metanolin kanssa metalli-ionin, kuten tellurium (III), lyijy (IV), vismutti (V), elohopea, lyijy, kadmium tai talliumsuolojen läsnäollessa ja poistamalla tämän jälkeen karboksyylisuojaryhmä.
Reaktio toteutetaan edullisesti lämpötilassa välillä -50 ja + 25°C liuottimessa.
Keksinnön mukaisia antibioottiyhdisteitä voidaan valmistaa annostelua varten millä hyvänsä sopivalla tavalla käyttöä varten lääketieteessä tai eläinlääketieteessä analogisesti muiden antibioottien kanssa.
On selvää, että kaavan (I) mukaisten penisilliinien sivuketju sisältää potentiaalisesti epäsymmetrisen hiiliatomin. Keksintö kä- li 11 65257 sittää tämän johdosta myös kaikki mahdolliset yhdisteiden (I) epimeerit sekä näiden seokset.
BIOLOGISET ARVOT
1. Bakteereja tappava vaikutus
Bakteereja tappava vaikutus MIC-arvoina joukolle keksinnön mukaisia yhdisteitä on esitetty taulukoissa 1 ja 2.
Taulukko 1 koskee 6-metoksitikarsilliinin α-estereitä (kaava (I), R = 3-tienyyli, R2 = H);
Taulukko 2 koskee βα-metoksi, 6$-(2-karboksi-2-tien-2’-yyliaset-amido)penisillaanihapon fenyyliesteriä (kaava (I), R = 2-tienyyli, R2 = H, R1 = Ph).
12 6 5 2 5 7 TAULUKKO 1 6-g-met oksi tikarsi niinin g-ester it Esimerkin numero 124579 °Pn3 s R1*Ph- R1= R1= R1= R1= r2- __^CH-COKH-4--f v~ ' CH, ^ ^ ^r1 0^- νΛ CHf %Η3θΟΟ P en,
d ' CHJCH
CH-CIL, CU-2 5 > M.I.C. (/ug/ml) ' E. coli JT1 2.5 25 5.0 5.0 2.5 0.5 E. coli JT4 12.5 50 5.0 5.0 5.0 2.5 E. coli JTA25 6.2 25 5.0 5.0 2.5 2.5
Salin typhi 6.2 50 2.5 5.0 2.5 2.5
Shig sonnei 125 5.0 2.5 2.5 0.5 0.5
Ps. aeruginosa 10662 125 >500 >100 250 250 500
Ps. aeruginosa 1C652(10“2) 125 500 >100 125 250 250
Serratia marcescens US32 25 >500 1C 12.5 12.5 5.0
Klebsiella aerogenes Λ 1.25 50 1.0 2.5 0.5 0.25
Enterobacter cloacae N1 6.2 50 5.0 5.0 2.5 1.25 P. mirabilis 0977 1.25 50 2.5 5.0 2.5 1.25 P. mirabilis 859 25 25 2.5 5.0 2.5 1.25 P. morganii 2.5 25 2.5 -.5-0 2.5 0.5 P. rettgeri 2.5 5.0 2.5 2.5 0.5 0.5 S, subtilis 125 125 >100 >500 250 >500
Staph, aureus Oxford 125 25 >100 500 250 250
Staph, aureus Russell >250 50 >100 500 500 500
Staph, aureus 1517 >250 250 >100 >500 >500 >500
Strep. Faecalis >250 >500 >100 >500 >500 >500 β-haemolytic Strep. CN10 25 1.25 50 125 12.5 50
Oarjalaimennus 5 %:sessa veri-agarissa 13 65257 TAULUKKO 2
Esimerkin numero 5 OOH, £ 5 g R-CH-CONH---j/ N~ R1=Ph- o n ~1ο2η . .irj.
M.I.C. (μβ/ml) E. coli JT1 5*0 E. coli JT4 12.5 E. coli JT/+25 5.0
Salra typhi 12.5
Shig sonnei 2.5
Ps. aeruginosa 10662 250
Ps. aeruginosa 10662 (10~^) 250
Serratia narcescenc US32 12.5
Klebsiella aerogenes A 0.5
Enterobacter cloacae N1 5.0 P. niirabilis C977 2.5 P. mirabilis 389 2.5 P. niorganii 2.5 P. rettgeri 2.5 B. subtilis 250
Staph, aureus Oxford 50
Staph, aureus Russell 500
Staph, aureus 1517 >500
Strep, faecalis >500 β-haemoiytic Strep. CN10 25
Sarjalaimennus 5 irsessa veri-agarissa 65257 14 2. Oraalinen absorptio 6-metoksitikarsilliinin määrät hiirien veressä mitattiin sen jälkeen kun niille oli annettu oraalisesti estereitä. Muutamia yhdisteitä tutkittaessa otettiin myös virtsaa hiiristä ja käsiteltiin biokromatogrammin avulla sen seikan määräämiseksi, oliko erittynyt hydrolysoitumatonta esteriä. Estereiden hydrolyysiaste mikrobiologisen koekäsittelyn aikana mitattiin hiirien verestä ja suolaliuoksesta.
Käytettiin seuraavia menetelmiä:
Lajit: Urospuoliset albino-rotat, kanta CS1, paino 18-22 g.
Annostustapa: Oraalinen
Annostus: Kutakin esteriä annettiin niin, että vapaan penisil- liinihapon määräksi tuli 100 mg/kg.
Koe: Näytteet analysoitiin perus-penisilliinien suhteen käyttäen koeorganismia Neisseria catarrhalis. Kromatografia: Virtsaa otettiin talteen sellaisista hiiristä, joille oli annettu esimerkkien n:ot 2, 3 ja 4 mukaisia yhdisteitä. Näytteistä otettiin biokromatogrammit. Tällöin käytettiin butanoli:etanoli vesijärjestelmää (4:1:5) ja liuskoja tarkastettiin sellaisilla agar-levyillä, joihin oli ympätty kantaa Neisseria catarrhalis .
Hiirien veren kuvan tulokset on esitetty taulukossa 3.
6 5 2 5 7 15 TAULUKKO 3 6-metoksi-tikarsilliinin määrät hiiren veressä sen jälkeen^ kun oli oraalisesti annosteltu sarja α-karboksiestereitä annoksena 100 mg/kg p , · ö-^metoksi-tikarsilliinin väkevyys,ug/ml tsueri Hiiri m^n kuluttua annostuksen jälkeen 7
Esimerk- T · · n: o 10 20 30 60 120 '2h0 ki n: o J-,aji 2 isobutyyli 1 4.6 8.0 10.5 A.9 3.6 0.54 2 4.6 8.6 11.5 9.0 4.3 0.94 3 3.1 6.1 11.0 8.6 2.8 0.58 4 3.0 4.1 11.3 7.8 3.1 0.59 5 6.4 5.6 9.4 7.9 2.5 1.6 __arvo1’ 4.3 6.6 10.7 7.6 0.85 4 4-metyyli- 1 1.3 1.7 3.2 1.72 0.48~ 0.31 fenyyli 2 1.2 1.6 3.7 2.2 0.21 <0.10 3 0.99 1.95 3.0 2.1 0.50 0.2? 4 1.25 1.95 1.7 1.85 0.52 0.51 5 1.1 3.5 2.0 1.4
Keski- «j 2 2 14 ? 7 1 S5 0 A* * ~ ^ arvo ·»*. c., £-·/ *·o».hj j \j.c-z>
Mi ., I MH —M . . i — , . — — 3 5-inda- 1 4.5 8.1 8.5 2.8 0.62 0.^4 nyyli 2 3.8 ' 9.0 5.2 3.8 1.45 1.0 3 3.1 8.0 8.0 2.55 1.5 0.78 4 2.7 6.8 4.4 7.0 0.5 0.56 5 4.8 3.5 8.5 3.7 I l^1*” I 3.8 I 7.1 I 6.3 j 4.0 1.0 K ,.
16 65257 3. Vertailu 6-metoksikarbenisilliinin ja 6-metoksltikarsil-liinin välillä
Tulokset, jotka saatiin arvioitaessa mikrobiologisesti βα-metoksi-6 β-(2-karboksifenyyliasetamido)penisillaanihappo (6-metoksikarbeni-silliinia) ja 6-a-metoksi-66-(2-karboksitien-3'-yyliasetamido)-penisillaanihappo (6-metoksi-tikarsilliinia), on esitetty taulukossa 4, jossa on esitetty näiden kahden yhdisteen MIC-arvot (sar-jalaimennus elatusaineagarissa) käytettäessä sarjaa gram-negatii-visia bakteereja ja Strep. Faecalis’ta.
Taulukosta 4 voidaan todeta, että 3_tienyyli-yhdiste (6-metoksi-tikarsilliini) oli noin kaksi kertaa aktiivisempi kuin vastaava fenyyliyhdiste (6-metoksi-karbenisilliini). Tästä nähdään siis myös, että 6-metoksitikarsilliinin esterit ovat aktiivisempia kuin 6-metoksikarbenisilliini tai sen esterit.
I.
65257 17
Taulukko ;t MIC54 (/Ug/ml)
Organismi 6-metoksikar- 6-metoksitikar- benisilliini silliini E. coli JT1 5,0 2,5 JT103 5,0 2,5 JT147 12,5 5,0 JT20R+ 5,0 5,0 JT39R+ 12,5 5,0 JT56R+ 12,5 5,0 JT68R+ 12,5 5,0 JT454C+ 5,0 5,0 JT460C+ 12,5 5,0
Kelbsiella 1229 12,5 5,0 aerogenes T312 12,5 5,0 1281 12,5 5,0 E70 5,0 2,5 B195R+ 25 5,0
Serratia US1 5,0 2,5 marcescens US30 12,5 5,0 US39R+ 5,0 2,5
Citrobacer Wl8 12,5 2,5 freundii T745 5,0 2,5
Enterobacter T755 * 5,0 2,5 aerogenes T730 5,0 1,2 E. cloacae T629 5,0 2,5 T763 5,0 1,2
Proteus H-WF 5,0 2,5 mirabilis BS66 5,0 2,5 CT13 5,0 2,5 T251 5,0 2,5 P. morganii DU10 5,0 2,5 DU718 5,0 2,5 P. vulgaris C <0,5 <0,5 I 5,0 2,5 K 12,5 5,0 P. rettgeri R110 5,0 2,5 B 5,0 2,5 I 5,0 5,0
Streptococcus Weaver >500 >500 faecalis Page >500 >500 A >500 >500
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
:S 65257
Esimerkki 1 (a) Bentsyyii-6g-metoksi, 6β-aminopenisillanaatti
Vastaava 6α -metyylitio-johdannainen (katso Saksan Liittotasavallan kuulutusjulkaisua n:o 2 407 000) muutettiin otsikossa mainituksi yhdisteeksi siten kuin Jen. ym. ovat esittäneet (J.Org.Chem. 1973, 38, 1857).
(8) Bentsyyli-6a-metoksi , 6B-(2'-fenoksikarbonyylitlen-3~yyli-asetamido)penisillanaatti
Liuosta, jossa oli bentsyyli-6a-metoksi, 66-aminopenisillanaattia (1,6 mmoolia) alkoholivapaassa metyleenikloridissa (15 ml) ja pyri-diinissä (0,2 ml), käsiteltiin lämpötilassa 0-5°C sellaisen happo-kloridin liuoksella, joka oli valmistettu fenyylivetytien-3~yyli~ malonaatista (2 mmoolia) metyleenikloridissa (4 ml). 2,5 tunnin kuluttua pestiin liuos vedellä, laimennettiin kloorivetyhapolla, vedellä, laimealla natriumbikarbonaatilla, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatograafinen käsittely piidioksidigeelin avulla aikaansaatiin haluttu diesteri 52,2 %:n saannolla. N.m.r. (CDCl^) δ = 1,35 (6H, s, gem dimetyylit), 3,55 (3H, s, OCH^) 4,52 (1H, s, C3 protoni), 5,09 (1H, s, 2’-protoni), 5,27 (2H, s, OCH2Ph), 5,69 (1H, s, protoni), 7,09-7,88 (13H, m, fenyyli ja tienyyliprotonit).
(c) 6a-metoksi, 6β-(2'-fenoksikarbonyylitien-3-yyliasetamido)-penisillaanihappo
Liuosta, jonka muodosti kohdasta (b) saatu diesteri (150 mg) absoluuttisessa etanolissa (10 ml), vesi (3 ml) ja N-natriumbikarbonaat-ti (1 ekvivalentti), käsiteltiin 10 %:sella Pd/C (200 mg) 2,5 tuntia paineessa 3,5 kp/cm2. Jäädytyskuivattaessa saatiin otsikossa mainittu yhdiste natriumsuolana 62 %\n saannolla. N.m.r. (DgO) δ = 1,4 ja 1,6 (6H, 2s gem dimetyylit)., 3,^5 ja 3,60 (3H, 2s, OCH^) 4,35 (1H, s, protoni) 5,1 (1H, s, 2'-protoni), 5,6 (1H, s, protoni), 7~7,7 (8h, m, fenyyli ja tienyyliprotonit).
Esimerkki 2 (a) Bentsyyli-6-S-/P,L-2-(iso-butyylioksikarbonyyli)tien-3_yyli-asetamido7-6-a-metoksipenisillanaatti Kuivassa, alkoholivapaassa metyleenidikloridissa (20 ml) kuumennettiin varovasti palautusjäähdyttäen 15 min iso-butyyli-vety-3“tienyy-limaJ onaattia (1,21 g) dimetyyliformamidin (2 tippaa) kanssa, johon o J i lisätty liuos, jossa oli t j < <nyy 1 i. k .1 ori dia (0,5 mi) kuivassa ai- i9 65257 koholivapaassa metyleenidikloridissa (10 ml). Palautusjäähdytystä jatkettiin vielä 45 min ja liuos jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Tolueenia (5 ml) lisättiin ja liuos haihdutettiin jälleen tyhjössä. Lisättiin lisää tolueenia (5 ml) ja haihduttaminen toistettiin. Bentsyyli-6-6-amino-6-a-metyylitiopenisillanaatin p-tolueeni-sulfonaattia (1,57 g) ravistettiin jääkylmän etyyliasetaatin (110 ml) ja 0,5-n natriumbikarbonaattiliuoksen (75 ml) kanssa. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin jääkylmällä vedellä (2 x 75 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin kuivaan tislattuun metanoliin (27 ml) ja lisättiin kuivaa tislattua dimetyy-liformamidia (12 ml). Liuos jäähdytettiin lämpötilaan -10°C ja sitä käsiteltiin pyridiinillä (0,57 ml). Kun oli jäähdytetty edelleen lämpötilaan -20°C, lisättiin elohopeakloridia (0,813 g) ja seosta sekoitettiin lämpötilassa -10°C 15 min. Lisättiin kuivaa eetteriä (110 ml) ja liuos suodatettiin "Celiten" lävitse. Kun oli laimennettu edelleen kuivalla eetterillä (450 ml) pestiin liuos vedellä (6 x 75 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu bentsyyli-6-6-amino- 6-a-metoksipenisillanaatti liuotettiin kuivaan alkoholivapaaseen mety-leenidikloridiin (40 ml) ja pyridiiniin (0,45 ml) ja tämän jälkeen lisättiin happokloridia kuivassa alkoholivapaassa metyleenidikloridissa (10 ml). Seosta sekoitettiin lämpötilassa 0~5°C 2 tuntia. Lisättiin vettä (20 ml) ja metyleenidikloridi haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä ravistettiin etyyliasetaatin (75 ml) ja veden (55 ml) kanssa ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin 10 %:sella sirtuunahapolla (40 ml), vedellä (40 ml), 1-n natriumbikarbonaatti-liuoksella (40 ml), vedellä (3 x 40 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi keltaisenruskea hartsi (1,44 g). Raakatuotetta käsiteltiin kromatograafisesti piidioksidigeelillä käyttäen etyyliasetaatti/60-80° petrolieetteriä (10-15-20 %), jolloin saatiin puhdasta esteriä vaahtona 910 mg saannolla. T.l.c.: Rf = 0,16 (Si02: etyyliasetaatti/60-80° petroli; 1:3). Rf = 0,91 (Si02: kloroformi/asetoni/etikkahappo - 50:50:7). ^maks (CCI4): 3310, 1780, 1753, 1710, 1498, 1325, 1264, 1199, 1173, 1108, 1018 ja 696 cm"1. N.m.r. (CCl/j), δ = o,92 /SH, d, (J = 17Hz), -CHC§f5_T, 1,28 (6H, s, gem-dimetyylit), 1,94 (1H, m, -CH2CHMe2), 3,42 (3H^ s, 6-a-metoksi), 4,01 (2H, d, β = 17Hz7 -OCH2CH< ), 4,40 (1H, s, C-3^protoni), 4,78 (1H, s, g- ^CH <), 5,25 (2H, s, -0CH2Ph), 5,56 (1H, s, C-5 protoni), 7,29 ja 7,42 (7H, m, -0CH2Ph, tienyyli-4-protoni, -C0NH-), 8,06 (2H, d, tienyyli-?- ja 5~protonit).
65257 20 7a ) 6-B-/D,L-2-(iso-butyylioksikarbonyyli)tien-3-yyliasetamido7- 6-a-metoksipenisilIaanihappo
Bentsyyli-6-B-/I7,L-2- ( iso-butyylioksikarbonyyli )-tien~3-yyliaset-amido/-6-a-metoksipenisillanaattia (0,9 g) tislatussa etanolissa (48 ml) käsiteltiin vedellä (11,5 ml) ja juuri valmistetulla 1-n natriumbikarbonaatti liuoksella (1,6 ml). Lisättiin 10 #:sta hiilellä olevaa palladiumia (0,29 g) ja seosta hydrattiin 1 tunti. Seos suodatettiin "Celiten" lävitse ja jäännös pestiin 50 %:sella etanolin vesiliuoksella (10 ml). Sitten lisättiin lisää katalyyttia (0,29 g) ja vedyllä hajottamista jatkettiin siksi, kunnes bentsyyliesterin poistuminen oli täydellinen, mikä voitiin todeta T.1.c.-analyysin perusteella piidioksidigeelissä kloroformi/asetoni/etikkahapolla 50:50:7. Seos suodatettiin "Celiten" lävitse, haihdutettiin tyhjössä etanolin poistamiseksi, pestiin eetterillä (20 ml) ja jäädytyskuivat-tiin, jolloin tuote saatiin natriumsuolana, 0,5 g. T.l.c.: Rf = 0,68 (Si02: kloroformi/asetoni/etikkahappo 50:50: 7 ) v kg (KBr): 1757, 1606, I505, 1335, 1102, 1012 ja 775 cm-1. N.m.r. (Do0) δ = 0,91 /FH, d, (J = 17Hz) -CH‘C^3_7 1,40 (6H, m, gem-dimetyylit), 1,92 (1H, m, -CH2CHMe2), 3,45“T^H, d, -OCH3), 4,07 /ZH, d, (J = 17Hz), -OCHpCH <7, 4,33 (1H, d, C-3 protoni), 5,20 ( <1H, s, pienenee nopeasti, ), 5,63 (1H, d, C-5 protoni) 7,32 ja 7,58 (3H, m, tienyyliprotonit).
Esimerkki 3 (a) Bentsyyli-6-B-/n,L-2-(indan-5-yylioksikarbonyyli)-tien-3- yyliasetamido7-6-a-metoksipenisillanaatti Samalla tavoin kuin esimerkissä 2 (a) asyloitaessa bentsyyli-6-β-amino-6-a-metoksipenisillanaatti happokloridin avulla, joka oli saatu indan-5-yyli-vety-3-tienyylimalonaatista, saatiin otsikossa mainittu yhdiste, joka puhdistettiin kromatograafisesti piidioksidi-geelillä 23 £:n saannolla. T.l.c.: Rf = 0,15 (Si02: etyyliasetaatti/-60-80° petrolieetteri-1: 3). Rf = 0,82 (SiC^: kloroformi/asetoni/-etikkahappo 50:50:7). vmaks (CC14): 3310, 1779, 1750, 1702, 1483, 1216, 1262, 1230, 1202, ll80, 1157, 1139, 1011 ja 699 cm'1. N.m.r.
(CCljj), δ = 1,23 (6H, s, gem-dimetyylit), 2,11 (2H, m, indaani-2-metyleeni), 2,90 /7H, t, (J = 8Hz), indaani-1- ja 3-metyleenit7, 5,42 (3H, d, 6-metoksi) 4,40 (1H, s, C-3 protoni), 5,06 (1H, d, n- -TrCH<) 5,18 (2H, s, “OOH2Ph), 5,60 (1H, s, C-5 protoni), 7,39 21 65257 (5H, s, -0CH2Ph), 6,7-7,6 ja 8,14 (7H, m, tienyyli- ja indaani aromaattiset protonit, -CONH-), (b ) 6-8-</n,L-2-(indan-5-yylioksikarbonyyli )-tien-3-yyliasetamido7- 6-a-metoksipenisillaanihappo
Bentsyyli-6-8L-2-(indan-5-yylioksikarbonyyli)-tien-3~yyliaset-amino7-6-a-metoksipenisillanaattia hydrattiin esimerkissä 2(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa esitetty yhdiste natrium-suolana. T.l.c.: Rf = 0,62 (SiC^: kloroformi/asetoni/etikkahappo -50:50:7).
Esimerkki 4 (a) Bentsyyli-6-a-metoksi-6-g-/D,L-2-(4-metyyli-fenoksikarbonyyli)-tien-3-yyliasetamido7penisillanaatti
Samalla tavoin kuin esimerkissä 2(a) on esitetty saatiin asyloitaes-sa bentsyyli-6-B-amino-6-a-metoksipenisillanaattia happokloridilla, joka oli saatu 4-metyylifenyyli-vety-tien-3-yylimalonaatista, otsikossa mainittu yhdiste, joka puhdistettiin käsittelemällä kromatograa-fisesti piidioksidigeelillä, 67,4 %:n saannolla. T.l.c.: Rf = 0,11 (SiC^: 6Ο-8Ο0 petrolieetteri/etyyliasetaatti-3:1) Rf = 0,88 (SiC^: kloroformi/asetoni/etikkahappo - 50:50:7). v k3 (CClj^); 1778, 1752, 1701, 1501, 1315, 1194, 1162, 1019 ja 701 cm-5-. N.m.r. (CCl*,), δ = 1,24 (6H, s, gem-dimetyylit), 2,34 (3H, s, tolyyli-CH^) , 3,42 (3H, d, -OCH3), (1H» s> C"3 Protoni), 5,02 (1H, s, n—w-CHC), 5,21 (2H, s, -OCHgPh), 5,58 (1H, s., C-5· protoni), 7,0-8,1 (13H, m, fenyyli- ja tienyyli-aromaattiset, '-CONH-), (b) 6-a-metoksi-6-B-/TT,L-2-(4-metyylifenoksikarbonyyli)-tien-3_ yyliasetamido7penisillaanihappo — i~
Bentsyyli-6-a-metoksi-6-3->/D',L-2-( 4-metyylifenoksikarbonyyli )-tien-3~yyliasetamido7penisillanaattia (1,2 g) liuotettiin tislattuun etanoliin (60 ml) ja sitä käsiteltiin vedellä (6 ml). Sitten lisättiin hiilellä olevaa palladiumia 10 % (0,40 g) ja seosta hydrattiin 1 tunti. Seos suodatettiin "Celiten" lävitse ja jäännös pestiin tislatulla etanolilla (5 ml). Sitten lisättiin lisää katalyyttia (0,40 /') ja hydrausba jatkettiin siksi, kunnes bentsyyliesterin poistuminen oli täydellinen kuten T.1.c.-analyysi 11a piioksidigeeliä käyttäen voitiin todeta kloroformi/asetoni/etikkahapossa (50:50:7). Sitten lisättiin vettä (25 ml) ja etanoli poistettiin tyhjössä. Seos tehtiin juuri alkaliseksi natriumbikarbonaattiliuoksella, pestiin eetteril- “ 65257 I ...
! lä ja hapetettiin 5-n kloorivetyhapolla. Uutettaessa eetterillä ; (2 x 25 ml) 3 pestäessä uutteet vedellä (2 x 10 rr.l), kuivattaessa j'a haihdutettaessa tyhjössä saatiin otsikossa mainittu yhdiste vapaana happona. T.l.c.: Rf = 0,65 (SiO^: kloroformi/asetoni/etikka-happo - 50:50:7). N.n.r. (CDCl^) δ = 1,1*0 (6H, m, gem-dimetyylit), 2,38 (3H, s, tolyyli -CK^), 3,5? (3H, s, -OCH^, H,51 (1H, s, C-3 protoni), 5,17 (m, s, "__ CU 0, 5,71 (1H, s, C-5 protoni), 7,0-7,75 (5H, m, tolyyliaromaattiset aineet ja tienyyli-ä-protoni), 8,18 (3H, m, tienyyli 2- ja 5~protonit, -CONH-). Tämä materiaali liuotettiin kuivaan eetteriin ja sitä käsiteltiin 1 ekvivalentilla natrium-2-etyyliheksoaattia (noin 2-m liuos l*-metyylipentan-2-onis-sa), joka oli laimennettu kuivalla eetterillä. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin haluttu yhdiste natriumsuolana 16 %:n saannolla. vmajcs (KBr): 3^10 (leveä), 2962, 1758, 1681*, 1602, 1501*, 11*02, 1335, 1196, 1167, 1130, 81*8 ja 779 cm-1.
Esimerkki 5 (&) Bentsyyli-6,q-metoksi-6,g-(D,L-2-fenoksikarbonyyli-2-tien- 2 *-yyliasetamido)penisillanaatti Eenyylivetytien-2-yylimalonaattia liuotettiin dikloorimetaaniin (75 ml), johon oli lisätty 3 tippaa dimetyyliformamidia. Tähän liuokseen lisättiin oksalyylikloridia (0,6 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin happokloridi, jota käytettiin bentsyyli-6,g-amino-6,a-metoksipenisillanaatin asyloimiseen esimerkissä 2(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin puhdistettua materiaalia 1*1* %:n saannolla, t.l.c. (SiO^; etyyliasetaatti/kevyt petroli kp. 6Ο-8Ο0; 1:2) Rf = 0,26; N.N.R. (CDC1 ^), δ = 1,29 (6H, s, gem-dimetyylit), 3,1*9 (3H, d, -OCH3), H ,50 (1H, s, 3-H), 3,25 (2H, s, Ph-CH20-), 5,3** (1H, s, ^CHCONH-), 5,70 (1H, s, 5-H), 7,50 (13H, m, fenyyli- ja tienyyli-aromaattiset), 8,11 (1H, d, -CONH-) ; vrnaiiS (nujol monijuova) 3300, 1775, 1650, 1700, 1200, 770 cm"1.
(h) 6ta-metoksi-G,g-(u,L-2-fenoksikarbonyyli-2-tien-2 '-yyliasetamido ) peni:; il lääni happo 23 6525 7
Bentsyyli-6 , a-metoksi-6,β-(D,L-2-fenoksikarbonyyli-2-tien-2’-yyli-asetamido)penisillanaattia hydrattiin käyttäen esimerkissä 4(b) kuvattua menetelmää, jolloin saatiin vapaata happoa 67 %:n saannolla N.M.R. (CDCl^), 6 = 1,40 (6H, d, gem-dimetyylit), 3,42 (3H, s, -OCH^), 4,40 (1H, s, 3-H), 5,15 (1H, s, ^CHCONK-), 5,57 (1H, s, 5~H) , 7,24 (9H, m, tienyyli- ja fenyyli-aromaattiset, -C02H), 7,67 (1H, d, -C0NH-). Happo muutettiin natriumsuolaksi esimerkissä 4(b) kuvatulla tavalla 77,9 %'.n saannolla; t.l.c. (Si02; kloroformi/asetoni/etikka-happo; 50:50:7) Rf = 0,60.
Esimerkki 6 (a) ttentsyyli-6,a-metoksi-6-3-£D,L-2-(ftalid“3~yylioksikarbonyyli )-tien-3’-yyliasetamidoZ-penisillanaatti
Ftalid-3-yyli-vety-tien-3-yylimalonaattia (1,59 g) sekoitettiin huoneen lämpötilassa kuivassa metyleenidikloridissa (35 ml), ja lisättiin oksalyylikloridia (2,1 ml) ja dimetyyliformamidia (1 tippa). 1 1/2 tunnin kuluttua liuos haihdutettiin tyhjössä ja käytettiin bentsyyli- 6-3-amino-6-a-metoksipenisillanaatin asyloimiseen esimerkissä 2(a) kuvatulla tavalla.
Tuote saatiin kromatograafisen käsittelyn jälkeen 22 55:n saannolla. vmaks (CH2C12); 1782, 1750, 1708, 1218, 1133 cm"1; N.M.R. (CDClj), 6 = 1,37 (6H, gem-dimetyylit), 3,44 (3H, m, -OCH^), 4,28 (1H, s, C-3 protoni), 5,00 (1H, s, C H <) , 5,30 (2H, s, -OCHpPh), 5,67 (1H, s, C-5 protoni), 7,0-8,2 (14h, m, -CONH-, H CH< ,
0 H
-0CH2Ph; t.l.c. Rf = 0,12 (Si02; etyyliasetaatti/60-80° petroli - 1:2).
(b) Hydrattaessa esimerkissä 4(b) kuvatulla tavalla saadaan 6,a-metoksi-6,3-/D,L-2-(ftalid-3'-yylioksikarbonyyli)-2-tien-3'-yyli-asetamidoTpenisillaanihappo.
Esimerkki 7 (a) Bentsyyli-6, β-/Ρ,1»-2- (2-sek-butyylifenoksikarbonyy li )tien-3'-yyliasetamido7-6,a-metoksi-penisillanaatti Valmistus suoritettiin esimerkissä 2(a) kuvatulla tavalla, jolloin 2 4 65257 saatiin haluttu tuote 29,4 %:n saannolla kromatograafisen käsittelyn jälkeen, N.M.R. (CDClj), 6 = 1,1 (14H, m, gem dimetyylit, -CHCH_2CH3), 2,65 (1H, m, -CHCH2-), 4,55 (1H, s, C3 protoni), CH^ 4h3 5,15 (1H, s, - CHCONH-), 5,29 (2H, s, -CH2Ph), 5,73 (1H, s, C5 protoni), 6,9 - 8,2 (13H, m, aromaattiset ja tienyyliprotonit, -CONH-).
(t>) 6 ,β-/ρ ,L-2- (2-sek-butyy lifenoksikarbonyyli )tien-3 ’ -yyliaset- amido7~6,α-metoksi-penisillaanihappo Bentsyyli-6,β-/U,L-2- (2-sek-butyylifenoksikarbonyyli)tien-3-yyli-asetamido-6,α-metoksi-penisillanaattia nydrattiin esimerkissä 4(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste, saanto 46 %. Tämä muutettiin natriumsuolaksi käyttäen natrium-2-atyyliheksoaattia, saanto 19 %> t.l.c. Rf = 0,65 (Si02; kloroformi/-asetoni/etikkahappo; 50:50:7). vmaks (KBr) 3410, 1965, 1755, 1600, 1175, 758 cm'1·
Esimerkki 8
Bentsyyli-6,B-/D,L-2-(2-etyylifenoksikarbonyyli)tien-31-yyli-asetamido7-6,α-metoksipenisillanaatti
Yhdiste valmistettiin esimerkissä 2(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 23,5 %:n saannolla otsikossa esitetty yhdiste kromatograa-fisen käsittelyn jälkeen, t.l.c. Rf = 0,29 (Si02; etyyliasetaatti/ 60-80° petroli; 1:2). (CHCI3); 2950, 1778, 1741, 1490, 1320, II65 cm 4, N.M.R. (CDCl^), δ = 1,25 (9H, m, gem-dimetyylit, -CH2CH3), 2,5 (2H, q, -CH2CH3); 3,51 (3H, s, -0CH3), 4,52 (1H, s, C3 protoni), 5,18 (1H, s, ^CHCONH-), 5,28 (2H, s, -CH2Ph), 5,75 (1H, s, C-5 protoni), 7,4 (12H, m, tienyyli- ja aromaattiset protonit), 8,07 (1H, d, -C0NH-).
Hydrattaessa esimerkissä 4(b) kuvatulla tavalla saatiin 6-β-/Π,Ιι-2-(2-etyylifenoksikarbonyyli)tien-3'-yyliasetamido7-6-a-metoksipeni-siliaanihappoa.
Esimerkki 9 ( % ) Bent syy li -6 ,α-me t oksi-6,β-/Ρ ,L-2- ( 4-isopropyylifenoksi-karbonyyli)tien-3'-yyliasetamido7-penisillanaatti Yhdiste valmistettiin esimerkissä 2(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 47,2 %:n saaliilla otsikossa mainittu yhdiste kromatograa-fisen käsittelyn jälkeen, t.l.c. Rf = 0,41 (Si02; etyyliasetaatti/- 25 6 5 2 5 7 60-80° petrolieetteri; 1:2); vmaks (CHClj); 2950, 1780, 1740, 1700, 1500, ll40 cm N.M.R. (CHCl^), 6 = 1,22 (12H, m, gem-dimetyylit, -CH(CH3)2), 2,95 (1H, m, -CHtCH^), 3,5 (3H, s, -OCHj), 4,51 (IK, s, C-3 protoni), 5,11 (1H, s, CHCONH-), 5,30 (2H, s, CH2Ph), 5,70 (1H, s, C-5 protoni), 7,5 (12H, m, tienyyli- ja aromaattiset protonit, -CONH-).
(b) 6,a-metoksi-6,B-/D,L-2-(4-isopropyylifenoksikarbonyyli)- tien-3'-yyliasetamido7penisillaanihappo
Bentsyyli-6,a-metoksi-6,g-/D,L-2-(4-isopropyylifenoksikarbonyyli )-tien-3’-yyliasetamido7penisillanaattia hydrattiin esimerkissä 4(b) kuvatulla menetelmällä, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste. Tämä muutettiin natriumsuolakseen käyttäen natrium-2-etyyliheksoaat-tia 4-metyylipentan-2-onissa. Saanto 37,2 %\ t.l.c. Rf = 0,66 (Si02; kloroformi/asetoni/etikkahappo; 50:50:7) v kg (KBr); 3400, 2960, 1765, 1600, 1200, 847 cm"1. N.M.R. (CDClj), 6 = 1,4 (12H, m, gem-dimetyylit, -CH(CH3)2), 3,0 (1H, m, -CH(CH3)2), 3,54 (3H, s, -OCHj), 4,5 (1H, s, c-3 protoni), 5,15 (1H, s,^ CHCONH-), 5,71 (1H, s, C-5 protoni), 7,4 (7H, m, tienyyli- ja aromaattiset protonit), 8,00 (1H, s, -CONH).
Esimerkki 10 (a) Bentsyy1i-6,q-metoksi-6,β-(D,L-2-pivaloyylioksimetoksi- karbonyyli-2-tien-3 *-yyli-asetamido)penisillanaatti Bentsyy1i-6,α-metoksi-6,8(D,L-2-karboksi-2-tien-3'-yyli-asetamido)-panisillanaatin natriumsuolaa (2,63 g; 5 mmol) ja pivaloyylioksi-metyylibromidia (1,17 g, 6 mmol) DMF:ssä (25 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2,5 tuntia ja kaadettiin tämän jälkeen etyyliasetaattiin (60 ml), pestiin vedellä (3 x 30 ml) ja kyllästettiin suolaliuoksella (30 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea kumimainen tuote. Tätä tuotetta käsiteltiin kromatografisesta silikageelillä käyttäen eluointlaineena etyyli-asetaatti/60-80°:ista petrolieetteriä (20-25 %), jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste. 1,04 g, 33,7 %’» t.l.c. (Si02; etyyliasetaatti /60-80°: ista petrolieetteriä; 3-7) Rf = 0,23; <5 = (CDC13) 1,17 (9H, s, -C(CH3)3), 1,2-1,5 (6H, m, 2 x 2-CHj), 3,42 ja 3,47 (3H, 2 X S, -OCH3), 4,47 (1H, s, 3H), 4,90 (1Η, s,r:CHCO-), 5,23 (2H, s, -CH2Ph), 5,62 (1H, s, 5H), 5,87 (2H, s, -0CH20-), 7,0-7,5 (8H, m, Ph- ja tienyyliprotonit), 7,92 ja 8,03 (1K, 2 x s, -C0NH-).
26 65257 (b) 6,g-metoksi-6, g-(D,L-2-pivaloyylioksimetoksikarbonyyli-2-tien-5*-yyli-asetamido)penisillaanihappo Liuosta, jossa oli bentsyyliesteriä (1,0¾ g), etanolia (25 ml) ja vettä (0,5 ml), hydrattiin 10 %:sen Pd/C:n (1,0 g) läsnäollessa 3 tuntia. Katalyytti suodatettiin pois ja liuokseen lisättiin uutta katalyyttiä (1,0 g) ja hydrausta jatkettiin yön yli. Katalyytti suodatettiin pois, suodos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin eetteriin (100 ml), pestiin vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste värittömänä vaahtona (0,53 g); t.l.c. (SiO^; kloroformi/ asetoni/etikkahappo; 7:7:1) Rf = 0,53; δ (CDCl-^) l, 05 (9H, s, -C(CH3)3), 1,3-1,6 (6H, m, 2 x 2-CHj), 3,48 ja 3,52 (3H, 2 x s, -OCHj), li,51 (1H, s, 3H), H,95 (1H, s,^CHC0-), 5,67 (1H, s, 5H), 5,93 (2H, s, 0CH20-), 7,2-7,6 (3H, m, tienyyli-protonit), 7,97 ja 8,08 (1H, 2 x s, -C0NH-), 9,17 (1H, bs, -COgH). Tämä vapaa happo liuotettiin eetteriin (25 ml) ja sitä käsiteltiin 2N-natrium-2-etyyliheksoaatilla 4-metyylipentan-2-onissa (0,5 ml) ja saostunut natriumsuola otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, 0,1*5 g, 48,6 %.
Esimerkki 11 (a) Bentsyyli-6,q-metoksi-6,g-(D,L-2-metoksimetoksikarbonyyli- 2-tien-3'-yyli-asetamido)penisillanaatti
Bentsyyli-6,g-metoksi-6,g-(D,L-2-karboksi-2-tien-3’-yyliaset-amido)penisillanaatin natriumsuola (2,63 g; 5 mmol) ja klooridi-metyylieetteri (0,1*6 ml, 6 mmol) saatettiin reagoimaan keskenään esimerkissä 10(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste, 1,70 g, 6l,0 % kromatografisen käsittelyn jälkeen; t.l.c. (SiO^; etyyliasetaatti/60-80°/petrolieetteri; 3:7)
Rf = 0,14; δ (CDClj) 1,27 (6H, s, 2 x 2-CHj), 3,42 (6H, s, 2 x -0CH3), 4,47 (1H, s, 3H), 4,87 (1H, s, j^CHCO-), 5,23 (2H, s, -CH2Ph), 5,35 (2H, s, -0CH20-), 5,62 (1H, s, 5H), 7,1-7,5 (8h, m, Ph- ja tienyyliprotonit), 7,83 ja 7,97 (1H, 2 x s, -C0NH-).
(b) 6,q-metoksi-6,g-(D,L-2-metoksimetoksikarbonyyli-2-tien-3 T-yyli-asetamido)penisillaanihappo
Rentsyyliesteri (1,70 g) hydrattiin 10 #:sen Pd/C:n läsnäollessa esimerkissä 10(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä värittömänä vaahtona (0,8? g); t.l.c. (Si02» k! oroformi/asetoni/et :i kkahapno; 7:7:1) Rf = 0,44; δ (CDCl^) 65257 27 1,3-1,6 (6H, m, 2 x 2-CH3), 3,47 (6H, s, 2 x -OCH ), 4,48 (1H, s, 3H), A ,93 (1H, s.^CHCO-), 5,4ο (2H, s, -0CH20) , 5,65 (1H, s, 5H) , 7,2-7,6 (3H, m, tienyyliprotonit), 7,95 ja 8,12 (1H, 2 x s, -CONH-), 8,53 (1H, bs, -C02H). Vapaa happo muutettiin natriumsuolaksi esimerkissä 10(b) kuvatulla tavalla, 0,6l g, 40,1 %.
65257 28
Esimerkki 12
Yhdisteen AB 26261 valmistus
O O
K II
CH-C-NH SMe AgNO _ CH-C-NH OMe ^/co2 ^f~T"S\/ pyridiinS co2 —T^s\/ o ö C02CH 2\_J C02CH2Ph 3entsyyli-6a-tiometyyli-63-fenoksikarbonyyli-2-tien-3'-yyliaset-amidopenisillanaattia (7,5 g, 0,0125 m) liuotettiin isopronyyli-asetaattiin (30 cut) ja met ano li in (70 cm'') ja liuos lämmitettiin 30°C:seen. Hopeanitraattia (2,2 g, 5 %:nen ylimäärä) liuotettiin pyridiiniin (10 cm"1), minkä jälkeen tämä liuos lisättiin reaktio-seokseen, jota sekoitettiin 20 minuuttia lämpötilassa 30°C, jolloin muodostui keltainen saostuma. Reaktioseos suodatettiin "celiten" lävitse ja suodatinkerros pestiin huolellisesti iso-propyyliasetaatilla. Orgaaninen suodos pestiin tämän jälkeen vedellä (80 cm^; h o cm''), natriumsulfidilla (1 % 50 cm^; 0,2 % 3 x *40 cm^), vedellä (3 x *40 cm^), sitten suolaliuoksella (*40 cm^), kuivattiin tämän jälkeen MgSO^llä ja säilytettiin yön yli lämpötilassa *J°C:ssa.
Kuivaava aine suodatettiin pois ja orgaaninen liuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltainen vaahto.
Saanto = *1,6 g, 63,*4 %.
0
II
CH-C-NH nMp _.CH-C-NHA OMe Y» 5. YrV"> s-, pYY 6 6
Yhdiste AB 26261 liuotettiin etanoliin (100 cm^). Tämä liuos lisättiin vedellä (10 cm^) kostutettuun 10 $:seen Pd/C-kata-lyyttiin (3,6 g) ja hydmttiin normaalipaineessa jatkuvasti sako i tiu' ·η 2 tuntia. T.l.e. käyttäen kloroformi/asetoni/ oi i kkahanpoa rajoitti, että rv»,aktio tässä vaiheessa oli epätäydellinen. Hydrattu seos suodatettiin ja suodos lisättiin uuteen vedellä (10 cm ) kostutettuun 10 %:sen Pd/C-katalyyttiin 65257 29 (3,6 g). Tätä seosta hydrattiin normaalipaineessa jatkuvasti sekoittaen vielä yksi tunti. T.l.c. käyttäen kloroformi/asetoni/ etikkahappoa (7:7:1) osoitti, että reaktio tässä vaiheessa oli täydellinen. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin tahmea vihreänvalkoinen kiinteä aine, saanto = 4,7 g.
Kiinteä aine liuotettiin natriumbikarbonaattiin (0,5 : 25 cm^) ja eetteriin (5 cm^). Muodostuneet kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin eetterillä (2x5 cm ). Vesikerros peitettiin metyleeni-kloridilla (10 cm ) ja hapotettiin tämän jälkeen pH-arvoon 2 hydro-kloridihapolla (2N). Muodostuneet kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin uudelleen metyleenikloridilla (2 x 10 cn^). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin vedellä (2 x 10 cm^), sitten suolaliuoksella (10 cm ), kuivattiin tämän jälkeen MgSO^rllä, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkoinen vaahto, saanto = 1,5 g.
Tämä tuote liuotettiin vedettömään eetteriin (7 cm^) ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Valkoinen suola saostui ja se suodatettiin pois ja kuivattiin suurtyhjössä.
Claims (3)
- 65257 30 Patenttivaatimus Menetelmä 6-metoksi-a-karboksipenisilliinien estereiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I): 0CH3 CH =1 /S \| R.CH.CO.NH---f ^— CH, (I) I j. 3 COpR"1 - N-k 20 C02R .
- . . 2 jossa kaavassa R on 2- tai 3-tienyyli ja R on vety tai farmaseuttisesti sopiva suolanmuodostusioni, ja R^ on alerr.pialkyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substitutoitu monoalempialkyy-lillä, ftalidyyli, indanyyli. alkanoyylioksialempialkyyli tai alempialkoksialempialkyyli, tunnett'u siitä, että se käsittää: a) kaavan (III) mukaisen yhdisteen OCH ; 9 CH, r2n —-r N—CH (in) J_N __ 0^ \ x C02R jossa kaavassa Rx on vety tai karboksyylisuojaryhmä, tai sen N-silyyli- tai N-fosforyloidun johdannaisen saattamisen reagoimaan kaavan (IV) mukaisen hapon N-asyloimisjohdannaisen kanssa R - CH.C02H CO^R1 (IV) jossa kaavassa R ja R^ on määritelty edellä kaavan (I) yhteydessä, ja mahdollisten silyyli- tai fosforyyliryhmien poistamisen hydro-lyysin tai alkoholyysin avulla; tai b) kaavan (XI) mukaisen yhdisteen 0CH3 CH C g i R - CH - CO.NH --/ ^-CH, | ^ (XI) CO H · ^ J-N -\ o · co2rx 31 652 5 7 jossa kaavassa R ja Rx merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen reaktiokykyisen esteröityvän johdannaisen, esteröimisen kaavan R OH mukaisen hapon esteröimisjohdannaisen kanssa; tai c) kaavan XIII mukaisen yhdisteen f3 s CHj R - CH.CO.NH--Z N-CH, (XIII) ' 1
- 3 COnRx ^-N -V _ Dx0 C02R - 1.x. t jossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ on alempi alkyyli tai bentsyyli, saattamisen reagoimaan metanolin kanssa metalli-ionin läsnäollessa; ja vaiheen a, b tai c jälkeen yhden tai useamman seuraavan vaiheen suorittamisen mikäli tarpeellista: (1) mahdollisten karboksyylisuojaryhmien poistaminen; (2) tuotteen muuttaminen sen suolaksi. >·#·. 3? 6 5 2 5 7 Förfarande för framställning av β-metoxi-a-karboxipenicillin estrar raed formeIn (I): OCH3 CH3 I / ' \ R.CH.CO.NH--f x-CH I 3 (I) CO?R ^ N ^-COpR2 2 där R är 2- eller 3-tienyl och R är väte eller en farmaceutiskt lämplig saltbildande jon, och R1 är lägrealkyl, fenyl, fenyl substituerad med monolägrealkyl, ftalidyl, indanyl, alkanoyloxilagre-alkyl eller lägrealkoxilägrealkyl, k ännetecknat av att den innefattar: a) omsättning av en förening med formeln (III), eller ett N-silyl- eller N-fosforyliserat derivat därav OCH3 ch3 HgN j ^SS-CH3 <m> 0J-" kC02„x där Rx är väte eller en karboxyl-skyddsgrupp, med ett N-acylerings-derivat av en syra med formeln (IV) R - CH.C0oH ,T,.v i \ <IV) C02R där R och R1 betecknar detsamma som i formeln (I),.och avlägsnande av möjligen förekommande silyl- eller fosforylgrupper genom hydrolys eller alkoholys; eller b) förestring av en förening med formeln (XI) OCH, CH3 f 3 /s\ R - CH - CO. NM- f CH3 | (Xi) C°;'" )-«-k x0 COpR i.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2021/75A GB1538051A (en) | 1975-01-17 | 1975-01-17 | 6-methoxy-6-(alpha-carboxyacetamido)-penicillins |
GB202175 | 1975-01-17 | ||
GB2566975 | 1975-06-17 | ||
GB2566975 | 1975-06-17 | ||
GB3418275 | 1975-08-16 | ||
GB3418275 | 1975-08-16 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI760039A FI760039A (fi) | 1976-07-18 |
FI65257B true FI65257B (fi) | 1983-12-30 |
FI65257C FI65257C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=27253985
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI760038A FI64940C (fi) | 1975-01-17 | 1976-01-08 | Foerfarande foer framstaellning av nya 6-metoxi-alfa-karboxipenicilliner |
FI760039A FI65257C (fi) | 1975-01-17 | 1976-01-08 | Foerfarande foer framstaellning av nya 6-metoxi-alfa-karboxipenicillin estrar |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI760038A FI64940C (fi) | 1975-01-17 | 1976-01-08 | Foerfarande foer framstaellning av nya 6-metoxi-alfa-karboxipenicilliner |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4048320A (fi) |
JP (2) | JPS621955B2 (fi) |
AR (5) | AR212327A1 (fi) |
AU (2) | AU500354B2 (fi) |
BE (2) | BE837455A (fi) |
CA (2) | CA1083142A (fi) |
CH (6) | CH630922A5 (fi) |
DE (2) | DE2600842A1 (fi) |
DK (2) | DK18476A (fi) |
ES (5) | ES444343A1 (fi) |
FI (2) | FI64940C (fi) |
FR (2) | FR2297624A1 (fi) |
GB (1) | GB1538051A (fi) |
GR (1) | GR58525B (fi) |
HK (1) | HK22882A (fi) |
IE (2) | IE42707B1 (fi) |
IL (2) | IL48791A (fi) |
KE (1) | KE3205A (fi) |
MX (1) | MX3739E (fi) |
MY (1) | MY8200243A (fi) |
NL (2) | NL7600430A (fi) |
NO (2) | NO760151L (fi) |
OA (2) | OA05212A (fi) |
PH (2) | PH12702A (fi) |
PL (1) | PL103731B1 (fi) |
SE (2) | SE435715B (fi) |
YU (5) | YU11476A (fi) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1538051A (en) * | 1975-01-17 | 1979-01-10 | Beecham Group Ltd | 6-methoxy-6-(alpha-carboxyacetamido)-penicillins |
GB1577931A (en) * | 1977-02-11 | 1980-10-29 | Beecham Group Ltd | 6-methoxy -6-(2-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl) acetamido penicillins |
US4481210A (en) * | 1981-04-15 | 1984-11-06 | Beecham Group P.L.C. | Method of treatment |
JO1395B1 (en) * | 1981-07-10 | 1986-11-30 | بيتشام جروب بي ال سي | Method for preparing active and antibacterial sleeper derivatives |
IL67672A0 (en) * | 1982-01-22 | 1983-05-15 | Beecham Group Plc | Penicillin derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CN102268017B (zh) * | 2011-06-28 | 2012-11-28 | 苏州二叶制药有限公司 | 广谱长效青霉素类抗生素替卡西林钠的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR205683A1 (es) * | 1970-06-16 | 1976-05-31 | Merck & Co Inc | Procedimiento para la preparacion del ester de bencilo del acido 6-metoxi-6-acilamido penicilanico |
YU36181B (en) * | 1971-11-29 | 1982-02-25 | Merck & Co Inc | Process for obtaining 7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
GB1425571A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-18 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins and cephaosporins |
GB1538051A (en) * | 1975-01-17 | 1979-01-10 | Beecham Group Ltd | 6-methoxy-6-(alpha-carboxyacetamido)-penicillins |
-
1975
- 1975-01-17 GB GB2021/75A patent/GB1538051A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-01-02 IE IE3/76A patent/IE42707B1/en unknown
- 1976-01-02 IE IE4/76A patent/IE43681B1/en unknown
- 1976-01-05 IL IL48791A patent/IL48791A/xx unknown
- 1976-01-05 IL IL48788A patent/IL48788A/xx unknown
- 1976-01-07 US US05/647,131 patent/US4048320A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-01-08 FI FI760038A patent/FI64940C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-01-08 FI FI760039A patent/FI65257C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-01-09 FR FR7600453A patent/FR2297624A1/fr active Granted
- 1976-01-09 FR FR7600454A patent/FR2297625A1/fr active Granted
- 1976-01-09 BE BE163426A patent/BE837455A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-09 AU AU10179/76A patent/AU500354B2/en not_active Expired
- 1976-01-09 AU AU10180/76A patent/AU500339B2/en not_active Expired
- 1976-01-09 BE BE163427A patent/BE837456A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-12 DE DE19762600842 patent/DE2600842A1/de active Granted
- 1976-01-12 CA CA243,345A patent/CA1083142A/en not_active Expired
- 1976-01-12 CA CA243,346A patent/CA1082688A/en not_active Expired
- 1976-01-12 AR AR261903A patent/AR212327A1/es active
- 1976-01-12 DE DE2600866A patent/DE2600866C2/de not_active Expired
- 1976-01-12 AR AR261904A patent/AR214173A1/es active
- 1976-01-13 GR GR49760A patent/GR58525B/el unknown
- 1976-01-14 MX MX76891U patent/MX3739E/es unknown
- 1976-01-15 ES ES444343A patent/ES444343A1/es not_active Expired
- 1976-01-15 SE SE7600397A patent/SE435715B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-15 ES ES444344A patent/ES444344A1/es not_active Expired
- 1976-01-15 YU YU00114/76A patent/YU11476A/xx unknown
- 1976-01-15 SE SE7600398A patent/SE435716B/xx unknown
- 1976-01-15 YU YU118/76A patent/YU40131B/xx unknown
- 1976-01-16 OA OA55705A patent/OA05212A/xx unknown
- 1976-01-16 CH CH52076A patent/CH630922A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-16 NO NO760151A patent/NO760151L/no unknown
- 1976-01-16 JP JP51003970A patent/JPS621955B2/ja not_active Expired
- 1976-01-16 DK DK18476*#A patent/DK18476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-01-16 NL NL7600430A patent/NL7600430A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-01-16 OA OA55704A patent/OA05211A/xx unknown
- 1976-01-16 NO NO760150A patent/NO153221C/no unknown
- 1976-01-16 DK DK018376A patent/DK154888C/da active
- 1976-01-16 JP JP51003969A patent/JPS6126548B2/ja not_active Expired
- 1976-01-16 PH PH17982A patent/PH12702A/en unknown
- 1976-01-16 NL NLAANVRAGE7600429,A patent/NL189299C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-16 CH CH51976A patent/CH630921A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-16 PH PH17984A patent/PH12969A/en unknown
- 1976-01-17 PL PL1976186599A patent/PL103731B1/pl unknown
-
1977
- 1977-02-08 AR AR266407A patent/AR213838A1/es active
- 1977-02-28 AR AR266708A patent/AR214309A1/es active
- 1977-02-28 AR AR266709A patent/AR217070A1/es active
- 1977-05-02 ES ES458431A patent/ES458431A1/es not_active Expired
- 1977-05-02 ES ES458430A patent/ES458430A1/es not_active Expired
- 1977-05-02 ES ES458427A patent/ES458427A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-04-25 CH CH321780A patent/CH631456A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 CH CH321980A patent/CH631458A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 CH CH321880A patent/CH631457A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 CH CH322080A patent/CH631459A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-04-07 KE KE3205A patent/KE3205A/xx unknown
- 1982-04-29 YU YU937/82A patent/YU40621B/xx unknown
- 1982-04-30 YU YU00941/82A patent/YU94182A/xx unknown
- 1982-04-30 YU YU00940/82A patent/YU94082A/xx unknown
- 1982-05-27 HK HK228/82A patent/HK22882A/xx unknown
- 1982-12-30 MY MY243/82A patent/MY8200243A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2479229B1 (fr) | Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives | |
FI60870C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar | |
NO162192B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt beta-laktam-antibiotikum. | |
US4266049A (en) | Process for 3-iodomethyl cephalosporins | |
FI56841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyraderivat | |
DK146538B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-methoxycephalosporinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
FI65257B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 6-metoxi-alfa-karboxipenicillin estrar | |
IL42429A (en) | 2-alkoxycephalosporins their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4062842A (en) | Method for preparing 7-substituted cephalosporins and 6-substituted penicillins by replacement of sulfur-containing groups | |
US4260625A (en) | Penicillins | |
US4308259A (en) | Penicillin derivatives | |
FI81103B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acetoximetyl och -etoxikarbonyloxietyl penemestrar. | |
US3880846A (en) | Vinylaminoacetyl cephalosporins | |
US4126745A (en) | 7-Methoxycephalosporin derivatives | |
FI71562C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6- - substituerade penicillansyraderivat och saosom mellanprodukter anvaendbara 6-perfluoralkylsulfonyloxipenicillansyraderivat. | |
EP0026644B1 (en) | Ortho-tolyl ester of an alpha-carboxy penicillin, process for its preparation and pharmaceutical compositions comprising the penicillin | |
KR810000274B1 (ko) | 아릴말론아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
US3994875A (en) | Antibiotics | |
EP0093564B1 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
EP0027010B1 (en) | Process for the preparation of penam derivatives | |
EP0084948B1 (en) | Penicillin derivatives | |
Beeby et al. | 3-(3-Substituted prop-1-enyl) cephalosporins | |
US4206119A (en) | 6-(1,3-Dithiolan-2-imino)penicillanic acid derivatives | |
US4035354A (en) | Thioamides of beta-lactam antibiotics | |
EP0066373A1 (en) | Beta-lactam derivatives, a process for their preparation and compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: BEECHAM GROUP LIMITED |