DK146538B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-methoxycephalosporinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-methoxycephalosporinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146538B DK146538B DK611374AA DK611374A DK146538B DK 146538 B DK146538 B DK 146538B DK 611374A A DK611374A A DK 611374AA DK 611374 A DK611374 A DK 611374A DK 146538 B DK146538 B DK 146538B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- singlet
- solution
- cephem
- methyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
08) DANMARK (^/
§(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 146538 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 6113/74 (51) Int.CI.3: C 07 D 501/57 (22) Indleveringsdag: 25 nov 1974 (41) Aim. tilgængelig: 27 ma] 1975 (44) Fremlagt: 31 okt 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 26 nov 1973 JP132441/73 26 nov 1973 JP132442/73 18 dec 1973 JP142097/73 12 aug 1974 JP 92129/74 12 aug 1974 JP 92131/74 (71) Ansøger: *SANKYO COMPANY LIMITED; Tokyo, JP.
(72) Opfinder: Hideo ‘Nakao; JP, Hiroakf ‘Yanaglsawa; JP, Mitsuo ‘Nagano; JP, Bunjf ‘Shimizu; JP, Masakab-au ‘Kaneko; JP, Shinichi ‘Sugawara; JP.
(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard_ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 7al-fa-methoxycephalosporinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 7«-methoxycephalosporinderivater med den i krav l's indledning angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable salte deraf, der er nyttige som antibakterielle midler til behandling af infektionssygdomme forårsaget af både Gram-positive og Gramnegative bakterier hos fjerkræ og dyr, herunder mennesket.
Visse 7«-methoxycephalosporinderivater er blevet angivet i de q japanske fremlæggelsesskrifter nr. 3286/71 og 931/72 og i the qq Journal of the American Chemical Society, 94, 1408 (1972), ibid, W 94, 1410 (1972) og ibid, 95, 2401 (1973). Imidlertid er ingen af <0 de forbindelser, som er angivet i disse dokumenter, blevet anvendt *
O
2 U6538 i praksis, da de ikke har tilstrækkelig god antibakteriel aktivitet over for både Gram-positive og Gram-negative bakterier.
Fra dansk patentansøgning nr. 2918/71 kendes cephalosporinderiva-ter med en almen formel svarende til formel I i den foreliggende ansøgning, men med andre substituenter for A og Y, undtagen at de også kan have A = acetoxy eller carbamoyloxy. Den bedste af forbindelserne i den ovennævnte ansøgning er den, som er kendt under det internationale farmaceutiske frinavn cefoxitin og nu forhandles kommercielt. Cefoxitin har en formel svarende til formel I i den foreliggende ansøgning, undtagen at Y er O , og A er -OCONH2 (carbamoyloxy).
Det ses af den efterfølgende tabel, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har væsentlig bedre antibakteriel aktivitet, især over for Gram-negative bakterier, såsom E. coli, end cefoxitin. Selv om der er et eller to tilfælde, hvor forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, udviser samme minimale inhiberende koncentration som cefoxitin eller lidt højere, er de minimale inhiberende koncentrationer af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser over for E. coli i det store og hele væsentlig lavere end de minimale inhiberende koncentrationer af cefoxitin over for den samme bakterie.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede 7*-methoxycephalosporinderivater med formlen I er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen (I) er f.eks. alkalimetal- og jordalkalimetalsaltene, såsom natrium-, kalium- og calciumsaltene, andre ikke-toxiske metalsalte, såsom aluminiumsaltene, ammoniumsaltene og saltene med nitrogenholdige organiske baser, såsom triethylamin, dicyclohexylamin, procain, dibenzylamin eller N-ethylpiperidin.
Af forbindelserne med formlen I foretrækkes især sådanne, hvori 3 146538 A er (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio, og Y er som defineret under formel I i krav l's indledning, samt sådanne, hvori A er acetoxy eller carbamoyloxy, og Y er cyanmethylthio.
De omhandlede forbindelser udviser både in vitro og in vivo aktivitet over for Gram-positive og Gram-negative bakterier og er derfor værdifulde antibakterielle midler.
De minimale inhiberende koncentrationer blev bestemt for visse af de omhandlede forbindelser, og resultaterne er anført i den følgende tabel. Til sammenligningsformål blev tilsvarende værdier bestemt for 3-carbamoyloxymethyl-7*-methoxy-7|3-phenylacetamido- 3-cephem-4-carboxylsyre og cefalotin.
4 146538 ---... . .> —- - -- -------------- - ---— —---.......-------- al u O) 4) * Ci
a* +° w CO Tf W
U *· » «- »V n r-1 S ° O O O r-t rt ^
co O
CO
. U «O N CO - Λ ” +» cd «“ *· . ^ '
OM H CO _ CM CO
L r-( 0 t-1 £ -^2 ° o o o
• CO 5 ° o o O
ra CM CM ,* T}1 M< qf A_A___ Η I § » * ” “ ^ g e - ° - b£ —J---- 2^ <q cs - « - -γηΡ § U I “ ® « S /—i o *, S ° - - " © / \ O col α £ co V-u-- § „ \_/ g s- « - “i g.
2 W i CO S o _r CO
gu i 3----—-- ^ ^5 O----o « ® £ X0 pj “ g.
£ a e hi g - m - - S o 1 ......... ...... .......
2 pr cd “ in CO S. “t 3 U , ^ o o" w -* gi 3----—- i .................................—.
Η u „
H 5 fe CO ^ CO CO
cfl cS|cr>i· ^ S · 2 ° o o ° o.
•H CO' w s ---------
•H
S
fcN tu” i fc-u © « w i—1 ' ......... ' ........ "
© I
d 03 •3 I Γ5 £ I fc-fc I fe
d CO X 1 CM O
o CM il U m co CM
fa >* W / K S § Pi
U -\ u—U CO U
u X u K Q
55 ° g O S
5 146538 i\ * si g J r CO CO to CO Λ
Igaj r- - * ·» ιλ «Mia
rt Æ ° 2 ^ H
I CO ϋ I 01 I ·Η I ίΊ N H, I % * * «; e- - « « d £ 3 50 N SO to J Ph > ____ 1 0
» O 0.00 2 o S
j ^ o ooo ° <n ™ g___A_Λ A Λ Λ Λ I ·|Τ|} m .. 11.-...1 I 10 I *8 'ο 10 « Γ-ι^ W ν Η Π C0 ,-Γ _| ¢9 —Γ »Ο ·ν i &( ^ ^ Μ CO ^ I ·η d , I fiba IS to ιο η I S ΊΟ r-< r-l >-* ^ ·> «· I ·ι £ - ~ «Μ « ι^\ I gjqj βο m η * -Ο I jd^ «ι «ο. m ιο Η I ® &· r-Γ t-T ,-Γ ,-Γ in S10' I , <£___ ,__(Μ <Μ I .Η I \ I Η
I ® i I
J ϋ( 2 Λ ΙΟ ιΟ ιΟ CQ
* r " ^ *. ν'.
[w g "*_^ ^ ^ , ” I ιη eo *-1 LTv I J ¢5 ^ -•‘o'* "t. O * M rH 00 CO O COV/*-1 Φ -- -- ' 3 Ph < o w to oo a co i—i® • o ^ ^ ~ “
WlNi-l r-ί O O O O o _;______v*___
03 CO
f Bn*.s § 8 i « *—i' = 8 8 § ? ’ ‘ o g a
ω ' 1 jj S
”______o S
® rP d M
5 S <tf o 5 t tif , ! .¾ ® P ,-f5 Ο M W J ° °
Μ Ο ΛΟ rtj 03 lO
£ * aw« « a υ u H rf cx> o U o u u s s £ ··.$* * · ·\1 6 146538
Det er klart ud fra de i tabellen anførte data, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er mere aktive over for Gram-positive og Gram-negative bakterier end de kendte cephalosporinderivater, og at aktiviteten over for Gram-negative bakterier er særlig betydelig. Til behandling af en infektion indgives de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fortrinsvis oralt eller parenteralt, som det er konventionelt ved indgivelsen af antibiotica. Foretrukne sammensætninger er tabletter , kapsler, injicerbare væsker og suspensioner, idet injicerbare væsker normalt foretrækkes. Den daglige dosis af forbindelserne vil naturligvis variere afhængigt af patientens alder, tilstand og legemsvægt. Imidlertid vil forbindelserne normalt blive indgivet i opdelte doser på fra 250 til 3000 mg pr. dag for voksne, normalt 3 eller 4 gange om dagen.
I forbindelse-med carboxylsyren med formlen (Til) skal betegnelsen "funktionelt derivat" betyde enhver forbindelse, som under betingelserne for reaktionen med forbindelsen med formlen (II) vil reagere som eller reagere under dannelse af carboxylsyren med formlen (III). Eksempler på sådanne funktionelle derivater inkluderer syre-halogenider af carboxylsyren (III), f.eks. syrechloridet eller syre-bromidet·, blandede anhydrider af carboxylsyren (III) med et alkyl-phosphat, såsom methylphosphat eller ethylphosphat, med et alkyl-carbonat, såsom methylcarbonat eller ethylcarbonat, eller med en alifatisk carboxylsyre, såsom pivalinsyre eller pentansyre; anhydrider af carboxylsyren (III); eller amider af carboxylsyren (III) med en amin,. især en cyclisk amin, såsom imidazol eller triazol. Af disse funktionelle derivater foretrækkes syrehalo-geniderne.
I formlen (III) kan gruppen Y' være den samme som den ønskede gruppe Y i slutproduktet. Men hvis gruppen Y indeholder radikaler, som kan undergå reaktion, f.eks. hvis Y er en 2-hydroxyethylthio-gruppe, beskyttes sådanne radikaler fortrinsvis med en egnet beskyttende gruppe. I tilfælde af det reaktive hydroxyradikal på 2-hydroxyethylthiogruppen inkluderer egnede beskyttende grupper: 2-tetrahydropyrany1grupper og alkoxyalkylgrupper, såsom methoxy-methyl eller ethoxymethyl. Efter reaktionen af carboxylsyren (III) med forbindelsen (II) kan denne beskyttende gruppe fjernes ved konventionelle midler.
7 146538
Forbindelsen (II) indeholder en beskyttende gruppe R for carboxyl-funktionen. Eksempler på egnede beskyttende grupper inkluderer: benzyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl, tertiær alkyl, f.eks. t-butyl eller t-pentyl, alkoxymethyl (hvis alkoxydel eventuelt kan være substitueret), f.eks. benzyloxymethyl eller methoxymethyl, phenacyl eller substitueret phenacyl, f.eks. p-bromphenacyl, eller poly-halo-generet ethyl, f.eks. 2,2,2-trichlorethyl. Af disse foretrækkes benzhydryl.
Reaktionen af forbindelsen (II) med carboxylsyren (ill) eller dens funktionelle derivat udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ved en temperatur fra -10 til 30°C, mest foretrukkent omkring 0°C. Egnede inerte organiske opløsningsmidler inkluderer chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, acetone, acetonitril, ethylacetat, ethylformiat, tetrahydrof uran, ether og dioxan.
Hvis den frie carboxylsyre med formlen (III) anvendes ved reaktionen, udføres reaktionen fortrinsvis i nærvær af et carbodiimidreagens, såsom N,Nf-dicyclohexylcarbodiimid eller Ν,Ν’-diethylcarbodiimid.
Hvis på den anden side syrehalogenidet, f.eks. chloridet af carboxylsyren (III) anvendes, udføres reaktionen fortrinsvis ved en temperatur under stuetemperatur og i nærvær af en base. Egnede baser inkluderer alkalimetalhydrogencarbonater, f.eks. natrium- eller kalium-hydrogenearbonat, alkalimetalcarbonater, f.eks. natrium- eller kalium-carbonat, trialkylaminer, f.eks. trimethylamin eller triethylamin, di-alkylaminer, f.eks. dimethylanilin eller diethylanilin, eller pyridin.
Efter fuldførelse af reaktionen kan forbindelsen (IV) udvindes ved konventionelle metoder, f.eks. kan reaktionsblandingen vaskes med vand og tørres med et egnet tørringsmiddel (f.eks. vandfrit natriumsulfat), hvorefter reaktionsopløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen om ønsket renses ved kromatografi.
Efter dette fjernes den beskyttende gruppe for 4-carboxylfunktionen og den eventuelle beskyttende gruppe i gruppen Y*. Dette kan udføres ved konventionelle metoder, som er velkendte for fagfolk indenfor : · ; 8 148538 fremstillingen af cephalosporin-antibiotica. Hvis f.eks. den beskyttende gruppe R er benzhydryl, tertiær alkyl, p-methoxybenzyl eller alkoxymethyl, kan den faernes ved at bringe forbindelsen (IV) i kontakt med en stærk syre, såsom trihalogeneddikesyre (f.eks. tri-fluoreddikesyre eller trichloreddikesyre) eller en mineralsyre (f.eks. saltsyre eller hydrogenbromidsyre). Denne reaktion udføres ’hensigtsmæssig i nærvær af et inert organisk opløsningsmiddel, såsom chloroform, dichlormethan, dichlorethan, benzen, toluen, chlorbenzen eller anisol, fortrinsvis anisol eller dichlorethan, og fortrinsvis ved en temperatur på 0-30°C. Hvis den beskyttende gruppe R er benzyl, p-methoxybenzyl, phenacyl eller 2,2,2,-trichlorethyl, kan den fjernes ved katalytisk reduktion eller reduktion med et egnet reduktionsmiddel, f.eks. zink eller tin i eddikesyre.
Hvis gruppen Y* indeholder en beskyttende gruppe, kan denne også fjernes efter reaktionen af carboxylsyren (III) eller det funktionelle derivat deraf med forbindelsen (II). Denne beskyttende gruppe kan også fjernes ved konventionelle metoder, og det er normalt hensigtsmæssigt, hvis den beskyttende gruppe R og den beskyttende gruppe i gruppen Y* er valgt således, at de kan fjernes samtidigt i et enkelt trin.
Når den eller de beskyttende grupper er blevet fjernet, kan det ønskede produkt, forbindelsen (I), udvindes ved konventionelle midler.
F.eks. ekstraheres reaktionsblandingen med en svag basisk vandig opløsning, f.eks. dikaliumhydrogenphosphat eller natriumhydrogencarbonat. Ekstrakten gøres derpå sur, og ekstraheres med et egnet opløsningsmiddel, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres til opnåelse af det ønskede produkt.
Hvis gruppen A i formlen (I) er en (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-gruppe, kan forbindelsen som nævnt også fremstilles ved omsætning af en dannet forbindelse med formlen (I), hvori A er en acetoxygrup-pe eller en carbamoyloxygruppe, med 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol eller med et alkalimetalsalt deraf.
Denne reaktion kan hensigtsmæssigt udføres under i det væsentlige neutrale betingelser, d.v.s. inden for et pH'område på 6,5-7,5, 146538 9 og i nærvær af vand eller et vandigt organisk opløsningsmiddel, såsom vandigt methanol, vandigt ethanol, vandig acetone eller vandigt dioxan. Mest hensigtsmæssigt udføres reaktionen i en pufferopløsning, hvis pH-værdi holdes mellem 6,5 og 7,5. Reaktionstemperaturen er fortrinsvis fra 50 til 100 °C. Når reaktionen er fuldført, kan den ønskede forbindelse med formlen (V) udvindes ved konventionelle metoder, f.eks. ved syrning af reaktionsblandingen, ekstraktion af reaktionsblandingen med et egnet opløsningsmiddel og rensning af ekstrakten ved kromatografi. De således opnåede forbindelser med formlen (I) kan overføres i deres ikke-toxiske farmaceutisk acceptable salte ved konventionelle neutraliseringsprocedurer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler. Fremstillingen af visse hidtil ukendte carboxylsyrer (III) eller funktionelle derivater deraf er vist i de efterfølgen^· de præparationer 1-4, og fremstillingen af udgangsforbindelsen i eksempel 2 og 4-9 er vist i præparation 5.
EKSEMPEL 1 3- Acetoxymethyl-7g-cyanmethylthioacetamido-7«-methoxy-3-cephem- 4- carboxylsyre a) 500 mg benzhydryl-3-acetoxymethyl-7P-amino-7a:-methoxy-3-cephem- 4-carboxylat blev opløst i 4 ml dichlormethan, og opløsningen blev afkølet med en fryseblanding. Til denne opløsning sattes under omrøring 160 mg N,N1-diethylanilin og 2 ml af en dichlorethanopløsning indeholdende 160 mg cyanmethylthioacetylchlorid; blandingen blev derpå omrørt i 1 time. Efter dette tidsrum blev reaktionsblandingen fortyndet med ethylacetat, vasket først med en vandig opløsning af kaliumhydrogensulfat, derpå med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og til sidst med vand og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Ved afdestillation af opløsningsmidlet blev der opnået benzhydryl-3-acetoxymethyl-7p-cyanmethyl-thioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat som en olie. Olien blev renset ved præparativ silicagelkromatografi (20x20x0,2 cm; 2 plader; elueringsmiddel, ethylacetat/benzen, volumenforhold 1:4), hvorved der blev opnået 400 mg af et bleggult pulver.
-1 146538 ίο IR spektrum (Nujol - trade mark)\) max cm ; 3270, 2250, 1775, 1750, 1720 (skulder), 1685.
UV spektrum (ethanol)Amay am* 247,265 (skulder).
NMR spektrum (CDCl^) g ppm = 2,00 (3H, singlet, OCOCH^); 3,3 - 3,5 (2H, kvartet, H2 ved 2-stilling); 3,41 (2H, singlet, NCCH2S eller SCH2C0); 3,50 (2H, singlet, NCCH2S eller SCH2C0); 3,55 (3H, singlet, OCH^ ved 7-stilling): 4,80 - 5,09 (2H, kvartet, -CH90C:0- ved'3-stilling); 5,10 (IH, singlet, H ved 6-stilling); 6,99 £h, singlet, - C00CH(Cg^)^7: 7,39 (10H, singlet, to CgH^).
b) 337 mg af den ovenfor fremstillede forbindelse blev opløst i 3,5 ml anisol. Til denne opløsning sattes under omrøring og isafkøling 1,8 ml trifluoreddikesyre, hvorefter blandingen blev omrørt i 30 minutter. Blandingen fik derpå lov at opvarmes til stuetemperatur. En stor del af opløsningsmidlet blev afdestilleret, og remanensen opløstes i ethylacetat. Denne opløsning blev ekstraheret successivt med en 10 ml portion og to 5 ml portioner af en 10% vandig dikaliumhydrogenphosphat-opløsning. Ekstrakten blev vasket med ethylacetat, og pH-værdien indstillet til 2 ved tilsætning af 10% saltsyre. Den således udfældede carboxylsyre blev ekstraheret med ethylacetat, og denne ekstrakt blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Ved afdestillation af opløsningsmidlet blev der opnået 186 mg 3-acetoxymethyl-7P-cyanmethylthioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre som et amorft pulver.
-1 IR spektrum (Nujol - trade mark)-«) max 3280, 2250, 1775, 1735, 1690.
UV spektrum (puf fer opløsning, pH 6,8) 247 (€ = 8000), 267 (£ = 8400).
11 146538 NMR spektrum (CD^CN) i ppm = 2,02 (3H, singlet, 0C0CH3); 3,32 - 3,55 (2H, kvartet, ved 2-stilling); 3,47 (2H, singlet, NCCHgS eller SCH2C0); 3,52 (3H, singlet, OCH^ ved 7-stilling); 3,60 (2H, singlet, NCCHgS eller SCHgCO); 4,79 - 5,06 (2H, kvartet, -CH20C:0- ved 3-stilling); 5,06 (IH, singlet, H ved 6-stilling).
Elementanalyse: beregnet for C^H^O^Sg: C. 43.36%; H. 4,13#; N.10,11%. fundet: C. 43,08%; H. 4,33%; N. 10,21%.
EKSEMPEL 2 7S-Cyanmethylthioac etami do-7a:-me thoxv-3-(1-methyl-lH-tetrazol- 5-yl)thiomethyl-3-cepiiem-4-carboxylsyre a) Til en opløsning af 500 mg benzhydryl-7P-amino-7<x-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat i 10 ml chloroform sattes ved -10°C 150 mg Ν,Ν-diethylanilin, efterfulgt af en opløsning af 150 mg cyanmethylthioacetylchlorid i 2 ml chloroform.
Den resulterende blanding blev omrørt i 30 minutter ved 0°C, vasket med en 2% vandig kaliumhydrogensulfatopløsning, derpå med en 2% vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning og til slut med vand, og derefter tørret over vandfrit magneisumsulfat. Ved afdestillation af opløsningsmidlet blev der opnået benzhydryl-7P-cyanmethylthioacetamido-7oc-metho-xy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat som et bleggult pulver, Produktet blev renset ved hjælp af præparativ sili-eagelkromatografi (20 x 20 x 0,2 cm; 3 plader; elueringsmiddelethyl-acetat/benzen, volumenforhold 1:2). Udbytte 500 mg.
/ 146538 12 MR spektrum (CDCl^) i ppm = 3,44 (2H, singlet, Η2 ved 2-stilling); 3,49 (2Η, singlet, -SCH2C0); 3,55 (3H, singlet, OCHj ved 7-stilling); 3,60 (2H, singlet, NCCH2S-); 3,82 (3H, singlet, NCH^); 4,1-4,5 (2H, kvartet - CH2S ved 3-stilling); 5,0β (1H, singlet, H ved 6-stilling); 6,93 /LH, singlet, -COOOKCgHj)^; 7,38 (10H, singlet, to CgHj); b) 500 mg af den ovenfor fremstillede forbindelse blev opløst i 8 ml dichlorethan. Til denne opløsning sattes under omrøring og isafkøling 2 ml trifluoreddikesyre, og blandingen blev omrørt i 30 minutter ved 5 - 10°C. Efter fjernelse af opløsningsmidlet og trifluoreddikesyren ved inddampning ved stuetemperatur under formindsket tryk blev remanensen opløst i 20 ml ethylacetat. Denne opløsning blev extraheret med en 10% vandig dikaliumhydrogenphos-phatopløsning. Extrakten blev vasket med ethylacetat og gjort sur til, pH 2 ved tilsætning af 10% saltsyre. Carboxylsyren, som skilte ud, blev extraheret med ethylacetat, og extrakten blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Ved afdestillation af opløsningsmidlet blev der opnået 220 mg 7P-cyanmethylthioacetamido-7oc-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre som et amorft pulver.
UV spektrum (C2H^0H) K max nm 274 NMR spektrum (tung acetone)S ppm = 3,50 (3H, singlet, OCH^ ved 7-stilling); 3,5 - 3,7 (2H, kvartet, H2 ved 2-stilling); 3,60 (2H, singlet, -SCH2C0); 3,70 (2H, singlet, NCGHgS-); 3,98 (3H, singlet, N-CH^); 4,3 - 4,6 (2H, kvartet, -CH2S ved 3-stilling); 5,10 (IH, singlet, H ved 6-stilling).
13 146538
Elementanalyse:
Beregnet for ^5¾0 5^3: C 38,2090; H 3,63%; N 20,80%.
Fundet: C 37,86% H 3,7890; N 20,56%.
EKSEMPEL 3 3-CarbamQvloxvmethvl-73-cvanmethylthioacetamido-7«-methoxy-3- cephem-4-carboxylsyre 250 mg benzhydryl~7p-amino-3-'Carbamoyloxymethyl-7oc-raethoxy-3-cephem-4-carboxylat blev opløst i 8 ml methylenchlorld. Opløsningen blev afkølet til under 0°C med en fryseblanding, hvorefter der tilsattes 80 mg Ν,Ν-diethylanilin efterfulgt af en opløsning af 90 mg cyanmethylthioacetylchlorid i 1 ml methylenchlorid.
Blandingen blev derpå omrørt i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev vasket med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og derpå med vand, hvorefter den blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet. Der blev opnået 200 mg benzhydryl-3-carbamoyloxyraethyl-7^-cyanmethylthioacetamidO“ 7ce-3-cephem-4-carboxylat.
Denne ester blev opløst i 2 ml anisol, og under afkøling med is sattes 1 ml trifluoreddikesyre til opløsningen. Opløsningen blev derpå omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter. Overskud af trifluoreddikesyre og en del af anisolen blev derpå fjernet fra opløsningen ved inddampning linder formindsket tryk. Den resterende opløsning blev fortyndet med ethylacetat og blev derpå extraheret med 5 ml af en 10% vandig opløsning af dikaliumhydrogenphosphat og derefter med 3 ml af den samme opløsning.
Efter vaskning af extrakten med ethylacetat blev dens pH-vserdi indstillet til 2 med 10% saltsyre, og den resulterende carboxylsyre blev extraheret med ethylacetat. Efter tørring af extrakten med vandfrit magnesiumsulfat blev opløsningsmidlet fjernet. Der blev opnået 80 mg 3-carbamoyloxymethyl-7P-cyanmethylthioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre som et amorft pulver.
146538 14 IR spektrum (KBr) v"max cm-"'': 3450, 2250, 1775, 1720, 1690.
UV spektrum (pufferopløsning, pH 6,8)^ max nm 245 (6= 8000), 267 (£ = 8200).
NMR (CDjCN) S PPm = 5,05 (IH, singlet, H ved 6-stilling); 4,81 (2H, singlet, CH20C0- ved 3-stilling); 3,58 (2H, singlet, NCCH2S eller SCH2C0); 3,50 (3H, singlet, OCH^ ved 7-stilling); 3,49 (2H, singlet, NCCH2S eller SCHgCO); 3,47 3,50 (2H, kvartet, H ved 2-stilling).
Elementanalyse:
Beregnet for Cl4Hl607N4S2: C 40,38%; H 3,87%*, N 13,45%
Fundet: C 40,11%; H 3,68%; N 13,55% EKSEMPEL 4 7 a-Methoxy-73-methylsulfonylacetamido-g-(1-methvl-lH-tetrazol- 5-yl)thiomethyl-g-cephem-4-carboxylsyre a) 525 mg benzhydryl-7P-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol- 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat blev opløst i 5 ml dichlor-ethan, og opløsningen blev afkølet til under 0°C med en fryseblanding. Til opløsningen sattes l60 mg Ν,Ν-diethylanilin og en opløsning af 165 mg methylsulfonylacetylchlorid i 2 ml dichlor-ethan, og blandingen blev omrørt i 1 time. Reaktionsblandingen blev derpå fortyndet med ethylacetat, vasket først med en vandig kaliumhy drogensulfatopløsning, derpå med en natriumhydrogencarbonat-opløsning og til slut med vand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret til opnåelse af benzhydryl-7oc-methoxy-7P-methylsulfonylacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat som en olie. Denne olie blev underkastet præparativ tyndtlagschromatografi (20 x 20 x 146538 15 0,2 cm; 2 plader) under anvendelse af en blanding af ethylacetat og benzen (volumenforhold 1:1) som elueringsmiddel. Der blev opnået 200 mg af den rensede ester som et gult pulver.
NMR spektrum (CDCl^)^ppm = 3,03 (3H, singlet, CH^S02~); 3,50 (5H, dublet, OCH^ ved 7-stilling og H? ved 2-stilling); 3,75 (3H, singlet, N-CH^); 4.02 (2H, singlet, -S02CH2-C0-); 4,25 (2H, kvartet, -CH2S- ved 3-stilling); 5.02 (IH, singlet, H ved 6-stilling); 6,86 /IH, singlet, -C00CH(C6H5)2_7; 7,35 (lOH, singlet, to CgH^.
b) 200 mg af den ovenfor fremstillede benzhydrylester blev opløst i 2 ml anisol, og der sattes 1 ml trifluoreddikesyre til opløsningen under afkøling og omrøring. Omrøringen fortsattes med afkøling i 30 minutter, og opløsningen fik derpå lov at stå ved stuetemperatur i yderligere 10 minutter. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og remanensen opløst i ethylacetat. Denne opløsning blev extraheret med en 10% vandig kaliumhydrogenphosphat-opløsning. Extrakten blev vasket med ethylacetat og indstillet til pH 2 med 10% saltsyre. Den således fremstillede carboxylsyre blev extraheret med ethylacetat. Extrakten blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleret, hvorved der blev opnået 110 mg 7cc-methoxy-7p-methylsulfonylacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre. som et amorft pulver.
TLC (silicagel) eluent: n-butanol/edåikesyre/vand (volumaforhold 4:1:1)-Rf = 0,26 NMR spektrum (dg-acetone) ppm = 3,07 (3H, singlet, CH^SOg-); 3,45 (3H, singlet, OCH^ ved 7-stilling); 3,62 (2H, kvartet, H2 ved 2-stilling); 3,92 (3H, singlet, N-CH3); 4,18 (2H, singlet, -S02CH2C0-);
16 14853S
4.35 (2H, kvartet, -CH2S- ved 3-stilling); 5,06 (IH, singlet, H ved 6-stilling); 8,60, (IH, singlet, CONH ved 7-stilling).
Elementanalyse for:
Beregnet for C14H18°7N6S3: C 35,14%; H 3,80%; N 17,56%.
Fundet: C 34,87%; H 4,01%; N 17,88%.
Kalium-7a-methoxv-73-methylsulfonylacetamido-3-(1-methvl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat 500 mg 7a-methoxy-^-methylsulfonylacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre blev opløst i en ækvimolær mængde af en 5% vandig opløsning af kaliumhydrogen-carbonat. Opløsningen blev frysetørret, hvorved der blev opnået 520 mg af det ønskede salt som et amorft pulver.
EKSEMPEL 5 73-Ethylsulf onvlacetamido-7oc-methoxy-5- (l-methyl-lH-tetrazol- 5-yl)thiomethvl-3-oephem-4-carboxylsyre a) 525 mg benzhydryl-73-amino-7cc-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5_yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat og 180 mg ethylsulfonyl-acetylchlorid blev omsat ved den metode, som er beskrevet i eksempel 4, hvorved der blev opnået 430 mg benzhydryl-7P-ethylsulfonyl-acetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-earboxylat som et bleggult pulver.
NMR spektrum (CDCl^)* ppm = 1,32 (3H, triplet, CH3CH2S02-); 3,27 (2H, kvartet, CH^CH^O^); 3,50 (3H, singlet, OCH^ ved 7-stilling); 3,55 (2H, kvartet H2 ved 2-stilling); 3,90 (3H, singlet, N-CH^); 4.03 (2H, singlet, -S02CH2C0-); 4,25 (2H, kvartet, -CH2S- ved 3-stilling); 5.03 (IH, singlet, H ved 6-stilling); 6,88 /IH, singlet, -COOCH(CgH5)2_7; 7.35 (10H, singlet, to CgH^).
17 U6538 b) 300 mg af den ovenfor fremstillede benzhydrylester blev hydrolyseret på den måde, som er beskrevet i eksempel 4, tinder anvendelse af 1,5 ml trifluoreddikesyre i 3 ml anisol. Der blev opnået 140 mg 73-ethylsulfonylacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazo-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre som et farveløst pulver.
MR spektrum (dg-acetone) å ppm = 1.34 (3H, triplet, CH3CH2S02-); 3,29 (2H, kvartet, CH3CH2S02-); 3,51 (3H, singlet, 0CH3 ved 7-stilling); 3,69 (2H, kvartet, H2 ved 2-stilling); 3,98 (3H, singlet, N-CH3); 4,18 (2H, singlet, -S02CH2C0-); 4,40 (2H, kvartet, CH2S- ved 3-stilling); 5,07 (IH, singlet, H ved 6-stilling); 8,66 (lH, singlet, -CONH- ved 7-stilling).
EKSEMPEL 6 73- (2-Cyanethvlsulfonvl) acetamido-7oc-methoxy-5-(l-methvl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-5-ce-phem-4-carboxylsyre a) 525 mg benzhydryl 73-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol- 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat blev acyleret på den måde, som er beskrevet i eksempel 4, med 205 mg 2-cyanethylsulfonyl-acetylchlorid i nærvær af 160 mg Ν,Ν-diethylanilin, hvorved der blev opnået 380 mg benzhydryl-7P-(2-cyanethylsulfonyl)acetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat som et gulligt pulver.
MR spektrum (CDC13) £ ppm = 2,90 (2H, triplet, NCCH2CH2S02-); 3,55 (3H, singlet, 0CH3 ved 7-stilling); 3,50 - 3,70 (4H, multiplet, H2 ved 2-stilling og NCCH2CH2S02-); 3,75 (3H, singlet, N-CH^); 4,10 - 4,40 (4H, multiplet, CH2S- ved 3-stilling og S02CH2C0-); 5,05 (lH, singlet, H ved 6-stilling); 6,88 (IH, singlet, COOCH(CgH5)2_7; 7.35 (lOH, singlet, to CgH^).
18 146538 b) 300 mg af den ovenfor fremstillede benzhydrylester blev hydrolyseret på den måde, som er beskrevet i eksempel 4 , under anvendelse af 1,5 ml trifluoreddikesyre i 3 ml anisol, hvorved der blev opnået 130 mg 7β- (2-cyanethylsulfonyl) acetamido-7«:-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre som et farveløst pulver.
NMR spektrum (dg-acetone)& ppm = 3,03 (2H, triplet, NCCHgCHgSOg-); 3,40 - 3,85 (4H, multiplet, EL, ved 2-stilling og NCCH2CH2S02-)5 3,50 (3H, singlet, OCH^ ved 7-stilling); 3,94 (3H, singlet, N-CH^); 4,10 - 4,50 (4H, multiplet, CH2S- ved 3-stilling og -S02CH2C0-); 5,06 (lH, singlet, H ved 6-stilling).
EKSEMPEL 7 7B-(1-Cyanethylthio) acetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-lEi-tetrazol- 5-vl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre a) Til en opløsning af 600 mg benzhydryl-7P-amino-7a-methoxy- 3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat i 10 ml dichlorethan sattes 173 mg N,N-diethylanilin ved 0°C efterfulgt af en opløsning af 190 mg 1-cyanethylthioacetylchlorid i 1 ml dichlor ethan. Reaktionsblandingen blev omrørt i 30 minutter ved 0°C og derpå vasket først med en 2% vandig kaliumhydrogen-sulfatopløsning, derpå med en 2% vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning og til slut med vand. Den blev derefter tørret over vandfrit natriumsulfat. Ved afdestillation af opløsningsmidlet opnåedes benzhydryl-7P-(l-cyanethylthio)acetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat som et lysebrunt amorft pulver, som blev renset ved tør søjlechromato-grafi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og benzen (volumenforhold 1:2) som opløsningsmiddel. Udbyttet 600 mg. TLC (silicagel), opløsningsmiddel ethylacetat/benzen (volumenforhold 1:2), = 0,45· b) 600 mg af den ovenfor fremstillede forbindelse blev opløst i 6 ml anisol. Til opløsningen sattes under omrøring og isafkøling 1,2 ml trifluoreddikesyre, og blandingen blev omrørt i 19 146538 40 minutter ved 5 - 10°C. Efter fjernelse af overskud af tri-fluoreddikesyre ved stuetemperatur sattes 20 ml ethylacetat til reaktionsblandingen. Den resulterende blanding blev extraheret med 5% vandigt natriumhydrogencarbonat. Extrakten blev vasket med ethylacetat og indstillet til pH 2 med 10% saltsyre. Carboxylsyren, som skilte ud, blev extraheret med ethylacetat, og extrakten blev tørret over natriumsulfat. Ved afdestillation af opløsningsmidlet blev der opnået 240 mg 7P-(l-cyanethylthio)-acetamido-7oc-niethoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylsyre som et bleggult pulver.
NMR spektrum (dg-acetone)& ppm = 1*55 (3H, dublet, NC(pS-); CH, 3 3,50 (3H, singlet, OCH^ ved 7-stilling); 3,60 - 3,70 (4H, dublet, H2 ved 2-stilling og -S-CH2C0-); 3.98 (3H, singlet, N-CH3); ch3 4,15 (IH, kvartet, NC(!hS-); 4.41 (2H, kvartet, -CH2S- ved 3-stilling); 5,10 (lH, singlet, H ved β-stilling); 7,92 (IH, singlet, -CINH- ved 7-stilling).
EKSEMPEL 8 7a-methoxv-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-73-(sydnon-3-vl-acetamido)-3-cephem-4-carboxylsyre
Den i eksempel 4 beskrevne procedure blev gentaget, undtagen at der anvendtes 173 mg sydnon-3-yl-acetylchlorid i stedet for methyl-sulfonylacetylchloridet. Der blev opnået 60 mg 7P-(sydnon-3-yl-acetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
NMR spektrum (dg-acetone) S ppm= 3,54 (3H, singlet, 0CH3 ved 7-stilling); 3,70 (2H, quartet, H2 ved 2-stilling); 3.98 (3H, singlet, N-CH3); 4.42 (2H, quartet, CH2S- ved 3-stilling; 5,12 (IH, singlet, H ved 6-stilling); 5,50 (2H, singlet, -CH2C0NH); 20 146538 6,80 (IH, singlet, H af sydnonring); TLC (silica gel):
Udviklingsmiddel: n-butanol/eddikesyre/vand (volumenforhold 4:1:1) -Rf= 0,31.
EKSEMPEL 9 76 - (2-hydroxyethyl) thioacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetra-zol-5-yl)thiomethvl-3-cephem-4-carboxylsyre a) 262 mg b enzhydryl-7 β - amino -7a-me thoxy-3 - (1-me thyl-IH-t e t r a z ol - 5-yl)thiometh.yl-3-cephem-4-carboxylat og 80 mg N,N-diethylanilin blev opløst i 10 ml dichlorethan. Til opløsningen sattes 5 ml di-chloretban indeholdende 120 mg tetrahydropyranyl-2-oxyethylthio-aeetylchlorid under afkøling af opløsningen med en fryseblanding, og reaktionsblandingen blev omrørt i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev derpå fortyndet med ethylacetat, vasket først med en vandig kaliumhydrogensulfatopløsning, derpå med en natriumhydrogen-carbonatopløsning og til slut med vand og derefter tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og remanensen blev renset ved præparativ silicagelchromatografi (20 x 20 x 0,2 cm, 2 plader), hvorved der blev opnået 210 mg benzhydryl-7oc-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7p-(tetrahydro-pyranyl-2-oxyethyl)thioacetamido-3-cephem-4-carboxylat som et lysegult pulver.
b) 210 mg af den ovenfor fremstillede forbindelse blev opløst i 1 ml anisol. Til opløsningen sattes 1 ml trifluoreddikesyre under isafkøling, og opløsningen fik derpå lov at stå i 5 minutter ved stuetemperatur. En stor del af opløsningsmidlet blev afdestille-ret under formindsket tryk, og remanensen blev opløst i en blanding af 20 ml ethylacetat og 10 ml af en 10% vandig dikaliumhydro-genphosphatopløsning. Det organiske lag blev extraheret med 5 ml af en 10% vandig dikaliumhydrogenphosphatopløsning, og extrakten blev kombineret med det ovenfor opnåede vandige lag. De kombinerede extrakter blev vasket med 20ml ethylacetat. Den vandige fase blev extraheret med ethylacetat, og extrakten blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og den opnåede remanens blev renset ved præparativ silicagelchromatografi 21 146638 [20 x 20 x 0,2 cm, elueringsmiddel n-butanol/eddikesyre/vand (volumenforhold 4:1:1)], hvorved der blev opnået 55 mg 7β-(2-hydroxy-ethyl)thioacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre som et amorft pulver.
IR spektrum (KBr) V v cm-1: ΠΙώα 1740, 1675.
UV spektrum (phosphatpuf fer opløsning, pH 6,86) )·Μχϊΐ: 270 (6= 9450).
NMR spektrum (CD^CN + D20) δ ppm: 5,20 (IH, singlet, H ved 6-stilling); 4,15 - 4,25 (2H, quartet, CH^S- ved 3-stilling); 3,90 (3H, singlet, N-CH^); 3,44 (3H, singlet, -OCH^ ved 7-stilling); 3,30 (2H, singlet, S-CH2-C0 ved 7-stilling); 3,68 og 2,74 (4H, triplet, H0CH2CH2S- ved 7-stilling).
EKSEMPEL 10 7i3-Cyanmethylthioacetylamido-7a-methoxy-5-(l-methyl-lH-tetrazol- 5-vl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre
Til 7 ml af en phosphatpufferopløsning (pH 7,0) sattes 200 mg 3- acetoxymethyl-7p-cyanmethylthioacetamido-7a-methoxy-3-cephem- 4- carboxylsyre, 120 mg 5-mercapto-l-methyltetrazol og 50 mg natriumhydrogencarbonat, og denne blanding blev omrørt i 4,5 timer i et vandbad holdt ved 65 - 70°C. Efter afkøling blev opløsningen indstillet til pH 5,5 - 6,0 med 10% saltsyre, vasket to gange med ethylacetat, indstillet til pH 2,0 - 2,5 og extra-heret med ethylacetat. Extrakten blev tørret og koncentreret, hvorved der blev opnået 45 mg 7P-cyanmethylthioacetamido-7oc- methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre som et farveløst pulver.
UV spektrum (C2H50H)\ max nm: 274 (έ = 9000).
NMR spektrum (tang acetone)8 ppm = 3,50 (3H, singlet, OCH^ ved 7-stilling); 3,60 (2H, singlet, NCCH2S eller -SCHgCO); omkring 3,5 - 3,7 (2H, kvartet, H2 ved 2-stilling); 22 146538 3,70 (2H, singlet, NCCH2S eller SCH2C0); 3,98 (3H, singlet, N-CH3); 4,3 - 4,6 (2H, kvartet, -CH2S- ved 3-stilling); 5,10 (1H, singlet, H ved 6-stilling).
Natrium-7g-cvanmethvlthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-vl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxvlat
Til 500 mg 7P-cyanmethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre i 4 ml acetone sattes 1 ml af en butanolopløsning indeholdende en 1,1 gange ækvimolær mængde natrium-2-ethylhexanoat. Til opløsningen sattes 7 ml ether, og det således dannede bundfald blev frafiltreret og vasket med ether til opnåelse af 500 mg af det ønskede salt.
NMR spektrum (tungt vand) -S ppm = 3,55 (2H, kvartet, H2 ved 2-stilling); 3,60 (3H, singlet, OCH^ ved 7-stilling); 3,68 (2H, singlet, SCHgCO); 3,73 (2H, singlet, NCCH2S); 4,06 (3H, singlet, N-CH^); 4,22 (2H, kvartet, CH2S ved 3-stilling); 5,20 (IH, singlet, H ved 6-stilling).
Dicyclohexylamin-70-cyanmethylthioacetamido-7a-methoxv-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethvl-3-cephem-4-carboxylat
Til 90 mg 7P-cyanmethylth.ioacetamido-7a:-mefnoxy-3-(l--methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre i 0,5 ml acetone sattes 0,3 ml af en acetoneopløsning indeholdende 40 mg dicyclo-hexylamin. Til denne opløsning sattes derpå 5 ml ether, og det dannede bundfald blev frafiltreret og omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 70 mg af det ønskede salt, som smeltede ved 155°C (dekomp.).
Elementanalyse:
Beregnet for C27H4o05NgS3: C 49,67%; H 6,18%; N 17,16%.
Fundet: C 49.42%; H 6,31%; N 17,35%.
23 1465-38 EKSEMPEL 11 7a-Methoxy-73-methylsulfonylacetamido-3-(1-methyl-lH-tetrazol 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre
Til 7 ml af en phosphatpufferopløsning med pH 7,0 sattes 220 mg 3- acetoxymethyl-73-methylsulfonylacetamido-7a-methoxy-3-cephem- 4- rcarboxylsyre, 120 mg 5-mercapto-l-methyltetrazol og 50 mg natriumhydrogencarbonat. Blandingen blev omrørt ved en badtemperatur på 65 - 70°C i 4,5 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsopløsningen indstillet til pH 5,5 - 6,0 ved tilsætning af 10% saltsyre, vasket to gange med ethylacetat, derpå indstillet til pH 2,0 - 2,5 og extraheret med ethylacetat. Extrakten blev tørret og destilleret, hvorved der blev opnået 45 mg 7a-methoxy-7P-methylsulfonylacetamido-3-(l-rnethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre som et amorft pulver.
NMR spektrum (DMSO-dg)b ppm = 3,07 (3H, singlet CH^SOg-); omkring 3,45 (3H, singlet, OCH^ ved 7-stilling); 3,62 (2H, kvartet, H2 ved 2-stilling); 4,92 (3H, singlet, N-CH3); 4,18 $2H, singlet, -S02CH2C0-); 4,35 (2H, kvartet, -CH2S ved 3-stilling); 5,06 (IH, singlet, H ved 6-stilling); 8,60 (IH, singlet, -CONH ved 7-stilling).
EKSEMPEL 12 73-(2-Hydroxvethyl)thioacetamido-7«-methoxy-3-(1-methvl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-5-cephem-4-carboxylsyre
Til 14 ml af en phosphatpufferopløsning med pH 7,0 sattes 420 mg 3-acetoxymethyl-73-(2-hydroxyethyl)thioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre, 232 mg 5-mercapto-l-methyl-tetrazol og 168 mg natriumhydrogencarbonat. Blandingen blev omrørt ved en badtemperatur på 65 - 70°C i 4,5 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen indstillet til pH 5,5 - 6,0 med 10% saltsyre, vasket to gange med ethylacetat, indstillet 24 146538 til pH 2,0 - 2,5 og extraheret med ethylacetat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, hvorved der blev opnået 110 mg 7β-(2-hydroxy-ethyl) thioacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre som et farveløst pulver.
Præparation 1
Cyanmethylthioeddikesyre a) Til 90 ml absolut ethanol indeholdende 13,6 g natrium-ethoxid sattes dråbevis 24 g ethylmercaptoacetat under omrøring og isafkøling. Efter henstand af blandingen i 10 minutter tilsattes dråbevis 15,1 g chloracetonitril, medens den indre temperatur holdtes mellem 10 og 20°C. Efter omrøring af blandingen i 3 timer ved stuetemperatur tilsattes omkring 200 mg ether.
Blandingen blev derpå vas ket med en vandig opløsning af kalium-hydrogensulfat og derpå med vand, hvorefter den blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet. Ved destillation af remanensen under formindsket tryk blev der opnået 20,7 g ethylcyanmethylthioacetat som en væske med et kogepunkt på 105°C (3' mmHg).
Til 50 ml af en 20% vandig opløsning af kaliumhydroxid sattes dråbevis 20,5 g af det således fremstillede ethylcyanmethylthioacetat under omrøring og isafkøling. Reaktionsblandingen blev omrørt, indtil esteren var fuldstændigt opløst og derefter i yderligere 1 time. Reaktionsblandingen blev vasket 1 gang med ether, og dens pH-værdi blev indstillet til omkring 2,0 ved tilsætning af koncentreret saltsyre, medens blandingen blev afkølet med isblokke og omrørt. Efter mætning af blandingen med natriumchlorid blev den mættede opløsning extraheret fire gange med ether. De kombinerede extrakter blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet derpå fjernet. Ved destillation afremanensen under formindsket tryk blev der opnået cyanmethylthioeddikesyre som en viskøs væske med et kogepunkt på 148°C (2 mmHg).
Elementanalyse:
Beregnet for C^H^NS: C 36,63%; H 3,84%; N 10,68%.
Fundet; C 36,51%; H 3,97%; N 10,41%.
25 146538 b) Til en opløsning af 4,6 g metallisk natrium i 150 ml absolut ethanol sattes 9,2 g thioglycolsyre (HS.CH^.COOH) efterfulgt af dråbevis tilsætning ved stuetemperatur af en opløsning af 7,55 g chloracetonitril i 15 ml ethanol. Efter omrøring i 4 timer blev reaktionsblandingen koncentreret. Til den således opnåede remanens sattes en lille mængde isvand, og derpå blev blandingesn pH-værdi indstillet til 2 ved tilsætning af saltsyre. Blandingen blev derefter extraheret med ether efter mætning med natriumchlorid.
Extrakten blev vasket med en lille mængde af en vandig opløsning af natriumchlorid og derpå tørret med magnesiumsulfat. Efter fjernelse af etheren fra extrakten og destillation af remanensen under formindsket tryk blev der opnået cyanmethylthioeddikesyre i form af en viskøs væske.
2,4 g af den således opnåede cyanmethylthioeddikesyre blev opløst i 15 ml absolut ether. Til denne opløsning sattes 3,8 g phosphorpentachlorid under omrøring og isafkøling; omrøringen fortsattes under isafkøling i 2,5 timer. Efter dette tidsrum blev etheren fjernet fra opløsningen. Ved destillation af remanensen under formindsket tryk blev der opnået ca. 2 g cyanmethylthio-acetylchlorid som en svagt gul væske med et kogepunkt på 105°C (3 mm Hg).
Præparation 2
Tetrahydropyranyl-2-oxyethylthioacetylchlorid
Til en opløsning af 11,7 g thioglycol og 25 g ethylbromacetat i acetone sattes 12,6 g natriumhydrogencarbonat i 100 ml vand. Opløsningen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Acetonen blev derpå afdestilleret under formindsket tryk, og remanensen blev extraheret med to 100 ml portioner ether. Extrakterne blev vasket to gange med vand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 21,7 g ethyl-2-hydroxyethylthioacetat. Til 14,2 g af denne forbindelse sattes 7,26 g 2,3-dihydropyran, og derpå opløstes 1,65 g p-toluensulfonsyre-monohydrat i blandingen under isafkøling. Opløsningen blev omrørt i 2 timer ved stuetempe 26 146538 ratur og derpå hældt ud i vandigt natriumhydrogencarbonat. Blandingen blev extraheret med ethylacetat. Extrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, hvorved der blev opnået 15,8 g ethyl-tetrahydropy-ranyl-2-oxyethylthioacetat som en lysegul olie.
Til dette produkt sattes 63,6 ml IN natriumhydroxid, og blandingen blev omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur. Det uopløselige materiale blev skilt fra ved extraktion med chloroform. Opløsningen blev gjort sur og extraheret med ethylacetat. Extrakten blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat og opløsningsmidlet afdestille-ret, hvorved der blev opnået 7 g tetrahydropyranyl-2-oxyethylthio-eddikesyre.
20 ml chloroform frit for ethanol blev opløst i 3>3 g af denne forbindelse. Til opløsningen sattes 1,2 ml thionylchlorid og 3 dråber dimethylformamid under isafkøling. Blandingen blev derpå omrørt i 2 timer ved en badtemperatur på 50°C, hvorefter opløsningsmidlet blev afdestilleret til opnåelse af tetrahydropyranyl-2-oxyethylthio-acetylchlorid.
Præparation 3 2-cyanethylsulfonylacetylchlorid
Til en opløsning af 5,2 g 2-cyanethylthioeddikesyre i 50 ml eddikesyre sattes 12 ml 35% hydrogenperoxid ved 40-50°C under omrøring. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og derefter i 2 timer ved 50°C og blev derpå koncentreret under formindsket tryk ved under 40°C til opnåelse af et farveløst fast stof. Dette faste stof blev omkrystalliseret fra ethylacetat indeholdende enlille mængde acetone, hvorved der blev opnået 4,3 g 2-cyanethylsulfonyleddikesyre, smp. 140°C.
Til en suspension af 199 mg af natriumsaltet af den ovennævnte syre i 10 ml tørt benzen sattes 5 ml oxalylchlorid, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1,5 timer. Efter fjernelse af na-triumchlorid gav koncentrering af reaktionsblandingen under formindsket tryk 2-cyanethylsulfonylacetylchlorid som et olieagtigt stof.
27 146538
Præparation 4 1-cyanethylthioacetylchlorid a) Til en kold opløsning af 2,3 g metallisk natrium i 100 ml ethanol sattes 12 g ethylmercaptoacetat efterfulgt af 10 g a-chlorpro-pionitril. Den resulterende blanding omrørtes i 3,5 timer ved stuetemperatur og derpå fortyndet med 200 ml ether. Blandinge blev vasket med 5% vandigt kaliumhydrogensulfat og derpå med vand, hvorefter den blev tørret over magnesiumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet gav destillation af remanensen 4,8 g ethyl-l-cyanethylthio-acetat, kp. 75°C (1 mm Hg).
b) Til 12 ml 20% candigt kaliumhydroxid sattes 4,8 g af den ovenstående ester under afkøling. Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur og derpå vasket med ether og indstillet til pH 2 ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Efter mætning med natriumchlorid blev blandingen extraheret med ether. Extrakten blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernet, hvorved der blev opnået 3,25 g 1-cyanethylthioeddikesyre. 3 g af denne syre blev opløst i 30 ml absolut ether. Til opløsningen sattes 5 g phosphorpentachlorid under isafkøling. Blandingen blev omrørt i 2 timer ved 10-15°C. Efter fjernelse af opløsningsmidlet blev remanensen destilleret, hvorved der blev opnået 2,3 g 1-cyan-ethylthioacetylchlorid, kp. 85°C (1 mm Hg).
Præparation 5 A. Benzhydryl-7-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden-amino)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
En blanding af 10 g benzhydryl-7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat og 5 g 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd i 200 ml benzen blev opvarmet under tilbagesvaling i 40 minutter under anvendelse af en vandudskiller. Reaktionsblandingen blev koncentreret til omkring 25 ml i vacuum, og remanensen blev opløst i 150 ml methanol og fik lov at stå natten over i et køleskab. De udskilte krystaller blev opsamlet, vasket og tørret, hvorved der blev opnået 12 g farveløse krystaller, smp. 175 °C.
146538 28
Analyse beregnet for cggH42°4NgS2: C 64,21; H 5,96; N 11,83; fundet : C 64,21; H 5,97; N 11,79.
B. Benzhydry1-7-(3,4-di-tert.-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadien-l-ylen)methylimino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
Til den under A opnåede benzenopløsning uden isolering af produktet sattes 50 ml 1,2-dichlorethan. Efter afkøling med is-vand tilsattes 20 g frisk fremstillet Pb02, og blandingen blev omrørt i 1 time og derpå filtreret ved sugning. Det rødbrune filtrat blev koncentreret til omkring det halve volumen i vacuum, og tilsætning af 300 ml n~ hexan gav et bundfald, som blev opsamlet og tørret i vacuum, hvorved der blev opnået 13 g af den i overskriften angivne forbindelse som et brunt pulver.
NMR (CDC13) i 1,33 (18H, s, tert.-butyl), 3,82 (2H, br s, C-2), 3,84 (3H. s, N-CH3), 4,22, 4,53 (2H, d-d, J=14Hz, O^S-). 5,42 (IH, s, C-6), 7,05 (2H, d, J=3Hz, cyclohexadienyl), 7,07 (IH, s, diphenylmethyl), 7,41 (10H, br s, diphenyl), 7,94 (IH, d, J=3Hz, =CH—N-).
C. Benzhydryl-7ff-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden-amino)- 74-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat
Til en opløsning af 13 g af den under B fremstillede forbindelse i 100 ml benzen eller til det ovenfor beskrevne rødbrune filtrat sattes 400 ml methanol. Blandingen fik lov at stå natten over ved stuetemperatur, og blev derpå koncentreret i vacuum. Remanensen blev omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 7 g bleggule krystaller. En analytisk prøve smeltede ved 170 °C.
Analyse beregnet for C39H44°5NgS2: c 63'22' H 5,99; N 11,34; S 8,66 fundet : C 63,04; H 6,02; N 11,08; S 8,93.
146538 29 NMR (CDC13) ^1,42 (18H, s, tert.-butyl), 3,59 (3H, s,OCH3), . 3,60 (2H, ABg, J=18Hz, C-2), 3,80 (3H, s, N-CH3), 4,20, 4,40 (2H, d-d, J=14Hz, CH2S-), 5,03 (IH, s, C-6), 5,60 (IH, s, OH), 6,96 (IH, s, diphenylmethyl), 7,3 (10H, m, diphenyl), 7,65 (2H, s, aromatisk), 8,55 (IH, s, -CH=N-).
D. Benzhydryl-7®-amino-7o(-methoxv-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
Til en opløsning af 5 g af den under C fremstillede forbindelse i 50 ml ethylacetat sattes en opløsning af 2 g "GIRARD T"-reagens i 40 ml methanol. Blandingen blev omrørt i 2,5 timer ved stuetemperatur, og blev derpå koncentreret i vacuum. Til remanensen sattes 50 ml ethylacetat og 30 ml vand, og det udskilte vandige lag blev ekstraheret med ethylacetat. De kombinerede organiske lag blev vasket to gange med vand, tørret (MgSO^.) og inddampet i vacuum. Til remanensen sattes ether, hvorved der udfældedes et gult pulver, som blev opsamlet og tørret. Udbytte 3 g, smp. 95 - 120 °C (dec.).
Analyse beregnet for C24H24°4N6S2: C 54'96; H 4<·61? N 16,03; fundet;’ C 54,53; H 4,46; N 15,45.
Claims (2)
- 30 U6538 Patentkrav :
- 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 7a-methoxycephalosporin-derivater med den almene formel ?CH3 ^ Y-CIl2COHX_J_Y'i\ (I) CH2 A COOH hvori A betyder acetoxy, carbamoyloxy eller (1-methyl-lH-tetrazol- 5-yl)thio, og Y betyder cyanmethylthio, 1-cyanethylthio, 2-hydroxy^ ethylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, 2-cyanethylsulfonyl eller sydnon-3-yl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen OCK,, • V i v Η,Ν —1-f~ ^ I I di) 1—n sJ—chza o 1 COO.R hvori A har den ovennævnte betydning, og R er en beskyttende gruppe for carboxyl-funktionen, omsættes med en carboxylsyre med formlen y»-ch2cooh (III) hvori Y' betyder gruppen Y, hvor eventuelle reaktive grupper er blevet beskyttet, eller med et funktionelt derivat af denne carboxylsyre (III) til dannelse af en forbindelse med formlen GCH, » ύ S Y'-CB'COHft-i-/ 1 1 <IV), hu**- ^ o * COOR
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13244173A JPS5417755B2 (da) | 1973-11-26 | 1973-11-26 | |
| JP13244273 | 1973-11-26 | ||
| JP13244273A JPS5624676B2 (da) | 1973-11-26 | 1973-11-26 | |
| JP13244173 | 1973-11-26 | ||
| JP14209773 | 1973-12-18 | ||
| JP14209773A JPS5442999B2 (da) | 1973-12-18 | 1973-12-18 | |
| JP9213174A JPS5123286A (ja) | 1974-08-12 | 1974-08-12 | Sefuarosuhorinjudotaino seiho |
| JP9212974A JPS5123285A (en) | 1974-08-12 | 1974-08-12 | 77 metokishisefuarosuhorinjudotaino seiho |
| JP9212974 | 1974-08-12 | ||
| JP9213174 | 1974-08-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK611374A DK611374A (da) | 1975-07-28 |
| DK146538B true DK146538B (da) | 1983-10-31 |
| DK146538C DK146538C (da) | 1984-04-09 |
Family
ID=27525582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK611374A DK146538C (da) | 1973-11-26 | 1974-11-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-methoxycephalosporinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4007177A (da) |
| BE (1) | BE822616A (da) |
| CA (1) | CA1060432A (da) |
| CH (1) | CH611906A5 (da) |
| DE (1) | DE2455884C3 (da) |
| DK (1) | DK146538C (da) |
| FR (1) | FR2252100B1 (da) |
| GB (1) | GB1449420A (da) |
| HU (1) | HU169922B (da) |
| IE (1) | IE40220B1 (da) |
| NL (3) | NL172327C (da) |
| NO (1) | NO149281C (da) |
| PH (1) | PH14530A (da) |
| SE (1) | SE420201B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1348984A (en) * | 1970-06-16 | 1974-03-27 | Merck & Co Inc | Antibiotics and processes for their production |
| JPS5641637B2 (da) * | 1973-11-26 | 1981-09-29 | ||
| US4059578A (en) * | 1974-09-09 | 1977-11-22 | Smithkline Corporation | 7-Substituted mercaptoacetamido cephamycins |
| US4101657A (en) * | 1975-01-13 | 1978-07-18 | Smithkline Corporation | Cephamycins as antibacterial agents |
| US4126745A (en) | 1975-04-30 | 1978-11-21 | Sankyo Company Limited | 7-Methoxycephalosporin derivatives |
| DE2539214C2 (de) * | 1975-09-03 | 1984-03-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc., 08540 Princeton, N.J. | 7-Methoxythienyl-ureido-cephalosporin und dieses enthaltendes Arzneimittel |
| IL50546A (en) * | 1975-10-30 | 1980-07-31 | Smithkline Corp | 7-acyl-3-(1-(2-sulfaminoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS6026800B2 (ja) * | 1976-01-22 | 1985-06-25 | 富山化学工業株式会社 | 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類およびその製造法 |
| CY1158A (en) * | 1976-03-25 | 1983-01-28 | Shionogi & Co | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| US4053605A (en) * | 1976-06-15 | 1977-10-11 | Merck & Co., Inc. | Esterified-2(3-lower-alkyl-amino-propoxy)-3-cyano-pyridines and derivatives |
| US4165429A (en) * | 1976-06-28 | 1979-08-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 7α-METHOXY-CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES |
| JPS5331690A (en) * | 1976-09-01 | 1978-03-25 | Shionogi & Co Ltd | Oxadithiacephalosporins |
| GB1579533A (en) * | 1977-03-26 | 1980-11-19 | Farmaceutici Italia | Cephalosporins and their preparation |
| US4229573A (en) * | 1977-06-21 | 1980-10-21 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | 7α-Methoxycephalosporin derivatives |
| JPS6052713B2 (ja) * | 1978-04-11 | 1985-11-20 | 三共株式会社 | ７−メトキシセフアロスポリン化合物、その製法及びその化合物を主成分とする抗菌剤 |
| JPS5583791A (en) * | 1978-12-18 | 1980-06-24 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 7-methoxycephalosporin derivative and its preparation |
| JPS59128392A (ja) * | 1982-12-29 | 1984-07-24 | Kureha Chem Ind Co Ltd | セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する薬剤 |
| JP5703009B2 (ja) * | 2010-12-16 | 2015-04-15 | 住友精化株式会社 | スルホン化合物、スルホン化合物の製造方法、および電気化学デバイス用電解液 |
| CN104557978B (zh) * | 2014-12-31 | 2017-07-18 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种头孢美唑钠的制备方法 |
| EP3178643A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-14 | Danmarks Tekniske Universitet | Method of manufacturing a composite structure including a textile fabric assembly |
| KR102188689B1 (ko) | 2018-12-04 | 2020-12-09 | (주)유케이케미팜 | 세프메타졸 소듐의 제조 방법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3530123A (en) * | 1966-11-02 | 1970-09-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3-thiolated-7-sydnone-acylamino-cephalosporanic acid derivatives |
| GB1348984A (en) * | 1970-06-16 | 1974-03-27 | Merck & Co Inc | Antibiotics and processes for their production |
| US3887549A (en) * | 1971-11-19 | 1975-06-03 | Merck & Co Inc | Process for preparing 7-acylamido-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, esters and salts |
| US3905963A (en) * | 1972-01-25 | 1975-09-16 | Lilly Co Eli | Process for preparing primary 3-carbamoyloxymethyl cephalosporins |
| US3840531A (en) * | 1972-03-21 | 1974-10-08 | Lilly Co Eli | Process for preparing 7-(alpha-hydroxy-alpha-phenyl)acetamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and derivatives thereof |
| US3920639A (en) * | 1973-04-23 | 1975-11-18 | Squibb & Sons Inc | Cyanomethylthioacetyl-7-methoxycephalosporins |
| US3883520A (en) * | 1973-08-17 | 1975-05-13 | Smithkline Corp | Substituted mercaptoacetamidocephalosporins |
-
1974
- 1974-11-13 GB GB4909074A patent/GB1449420A/en not_active Expired
- 1974-11-14 US US05/523,819 patent/US4007177A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-11-22 SE SE7414706A patent/SE420201B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-25 NO NO744222A patent/NO149281C/no unknown
- 1974-11-25 FR FR7438519A patent/FR2252100B1/fr not_active Expired
- 1974-11-25 DK DK611374A patent/DK146538C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-11-26 CH CH1568374A patent/CH611906A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-26 PH PH16568A patent/PH14530A/en unknown
- 1974-11-26 NL NLAANVRAGE7415432,A patent/NL172327C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-26 HU HUSA2718A patent/HU169922B/hu unknown
- 1974-11-26 CA CA214,608A patent/CA1060432A/en not_active Expired
- 1974-11-26 DE DE2455884A patent/DE2455884C3/de not_active Expired
- 1974-11-26 BE BE150876A patent/BE822616A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-26 IE IE2433/74A patent/IE40220B1/xx unknown
-
1982
- 1982-12-27 NL NL8205005A patent/NL8205005A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-27 NL NL8205006A patent/NL8205006A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2252100B1 (da) | 1978-07-28 |
| IE40220B1 (en) | 1979-04-11 |
| DE2455884C3 (de) | 1981-11-19 |
| NO744222L (da) | 1975-06-23 |
| BE822616A (fr) | 1975-05-26 |
| HU169922B (da) | 1977-02-28 |
| AU7573974A (en) | 1976-05-27 |
| NL172327B (nl) | 1983-03-16 |
| CH611906A5 (da) | 1979-06-29 |
| IE40220L (en) | 1975-05-26 |
| NL172327C (nl) | 1983-08-16 |
| NO149281C (no) | 1984-03-21 |
| NL8205005A (nl) | 1983-04-05 |
| DE2455884A1 (de) | 1975-05-28 |
| DK611374A (da) | 1975-07-28 |
| SE420201B (sv) | 1981-09-21 |
| CA1060432A (en) | 1979-08-14 |
| PH14530A (en) | 1981-08-31 |
| DK146538C (da) | 1984-04-09 |
| SE7414706L (da) | 1975-05-27 |
| NL7415432A (nl) | 1975-05-28 |
| FR2252100A1 (da) | 1975-06-20 |
| DE2455884B2 (de) | 1981-01-22 |
| NO149281B (no) | 1983-12-12 |
| NL8205006A (nl) | 1983-04-05 |
| US4007177A (en) | 1977-02-08 |
| GB1449420A (en) | 1976-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK146538B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-methoxycephalosporinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US4421912A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| SU1303029A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| JPS5946955B2 (ja) | 抗生物質の新規中間体の製造方法 | |
| DK157138B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-acylamino-7alfa-alkoxycephalosporiner eller 6beta-acylamino-6alfa-alkoxypenicilliner | |
| US4138555A (en) | (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides | |
| FI74016C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett derivat av en 7 -(fluorerad-metyltio)acetamido-7 -metoxi-3-/1-(2- hydroxialkyl)-1h-tetrazol-5-yl/tiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4- karboxylsyra. | |
| US4147863A (en) | 7-D-(-)-mandelamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| DK163584B (da) | 7-amino-3-propenylcephalosporinsyrederivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| SE435183B (sv) | Nya 7-amino cefalosporinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinderivat | |
| US4247548A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity | |
| JPS62491A (ja) | ３−（置換）プロペニルアミノチアゾリルセフアロスポラン酸およびそのエステル | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4145540A (en) | 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
| SU1274625A3 (ru) | Способ получени цефалоспорина или его солей | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| FI65257C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 6-metoxi-alfa-karboxipenicillin estrar | |
| US4446317A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| EP0015690B1 (en) | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition comprising them | |
| US3991051A (en) | [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives | |
| US3875153A (en) | Thiovinyl(thioacetamido) cephalosporins | |
| EP0481441B1 (en) | Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents | |
| US4119775A (en) | 4-Oxo-1-pyridinyl cephalosporin derivatives | |
| JP2567799B2 (ja) | カルボキシアルケン酸及びその誘導体 | |
| CA1041087A (en) | SUBSTITUTED .alpha.-CARBOXY ACETAMIDOCEPHALOSPORINS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |