NO149281B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 7alfa-metoksycephalosporinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 7alfa-metoksycephalosporinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO149281B
NO149281B NO744222A NO744222A NO149281B NO 149281 B NO149281 B NO 149281B NO 744222 A NO744222 A NO 744222A NO 744222 A NO744222 A NO 744222A NO 149281 B NO149281 B NO 149281B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
singlet
methyl
solution
carboxylic acid
Prior art date
Application number
NO744222A
Other languages
English (en)
Other versions
NO744222L (no
NO149281C (no
Inventor
Hideo Nakao
Hiroaki Yanagisawa
Mitsuo Nagano
Bunji Shimizu
Masakatsu Kanebo
Shinichi Sugawara
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP13244273A external-priority patent/JPS5624676B2/ja
Priority claimed from JP13244173A external-priority patent/JPS5417755B2/ja
Priority claimed from JP14209773A external-priority patent/JPS5442999B2/ja
Priority claimed from JP9213174A external-priority patent/JPS5123286A/ja
Priority claimed from JP9212974A external-priority patent/JPS5123285A/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of NO744222L publication Critical patent/NO744222L/no
Publication of NO149281B publication Critical patent/NO149281B/no
Publication of NO149281C publication Critical patent/NO149281C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 7a-metoksycephalosporinderivater med formel (I)
hvor A er en acetoksygruppe, en karbamoyloksygruppe eller en
(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiogruppe og Y er en cyanometyltio-gruppe, eh 1-cyahoetyltiogruppe, en 2-hydroksyetyltiogruppe,
en metylsulfonylgruppe, en etylsulfonylgruppe, en 2-cyanoetyl-sulfonylgruppe eller en sydnon-3-yl-gruppe, og farmasøytisk godtakbare salter av disse.
De fremstilte forbindelser er virknin<g>sfulle ved behandlingen av infeksjonssykdommer forårsaket av både gram-positive og gram-negative bakterier hos fjærfe og andre dyr, inklusiv mennesker.
Visse 7a-metoksycephalosporinderivater er béskrevet i ålment tilgjengelige japanske patentsøknader 3286/71 og 931/72
og i Journal of the American Chemical Society, 94, 1408 (1972), 94, 1410, (1972) og ^5, 2401 (1973). Men ingen av forbindelsene som er beskrevet i disse publikasjoner er blitt benyttet i prak-sis idet de ikke har tilstrekkelig god antibaktériell aktivitet' mot både gram-positive og gram-negative bakterier.
7a-metoksysubstituerte cephalosporiner er også kjent fra
norsk patentsøknad 2243/71.
De 7a-metoksysubstituerte forbindelser har generelt bedre terapeutisk aktivitet enn de tilsvarende forbindelser som ikke inneholder 7a-metoksygruppen. Ifølge ovennevnte søknad 2243/71 er de blant annet mer resistente mot B-laktamase og mer aktive mot gram-negative organismer. Av de ifølge søknad 224 3/71 fremstilte forbindelser har en forbindelse som benevnes cefoxitin vist seg å ha generelt best egenskaper.
Den foreliggende oppfinnelse er en utvelgelsesoppfinnelse
i forhold til søknad 2243/71.
Ifølge'oppfinnelsen frembringes det som nevnt innlednings-vis også farmasøytisk godtakbare salter av forbindelsene med formelen (I), omfattende alkalimetallene og jordalkalimetallene, såsom natrium, kalium og kalsiumsaltene, andre ikke-toksiske metallsalter omfattende aluminiumsalter og ammoniumsalter, og salter med nitrogeninneholdende organiske baser, såsom trietylamin, dicykloheksylamin, procain, dibenzylamin eller N-etyl-piperidin.
Den mest foretrukne forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen er 76-cyanometyltioacetamido-7a-metoksy-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Som det fremgår av tabell I nedenfor har denne forbindelse særlig god aktivitet.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser aktivitet både in vitro og in vivo med gram-positive og gram-negative bakterier og er følgelig verdifulle antibakterielle midler.
De minste inhiberende konsentrasjoner ble bestemt for visse av forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, og resultatene er vist i den etterfølgende tabell I. For sammenlikningens skyld ble tilsvarende verdier bestemt for ■ 3-karbamoyloksymetyl-7ct-metoksy-78 -fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre, cefalotin og cefoxitin. I tabell II er det angitt data for forbindelser som ikke inneholder noen metoksygruppe i 7-stilling, altså 7<*'-hydrogencephalosporiner.
E. coli er en bakterie som forårsaker mye bakterieinfek-sjon, og cefoxitins aktivitet overfor den har vært en av de store fordeler. Resultatene med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er i hvert fall for de flestes vedkommende enda bedre.
Det fremgår av data i tabellene at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen generelt er mer aktive mot gram-positive og gram-negative bakterier enn kjente cephalosporin-derivater er, og at aktiviteten mot gram-negative bakterier er særlig betydelig. For behandlingen av infeksjon administreres forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis oralt eller parenteralt slik det er vanlig for administreringen av antibiotika. Foretrukne former er tablet-ter, kapsler, væsker og suspensjoner til å sprøyte inn, hvorved væsker til å sprøyte inn vanligvis foretrekkes. Den daglige dosering av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen vil naturligvis variere med alderen, kondisjonen og legemsvekten til pasienten. Imidlertid vil forbindelsene vanligvis administreres i oppdelte doser på fra 250 til 3.000 mg pr. dag for voksne, vanligvis tre eller fire ganger pr. dag.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at en hvor A er som angitt ovenfor, og R er en beskyttelsesgruppe for karboksylfunksjonen, omsettes med en karboksylsyre med formelen (III)
hvor Y' er gruppen Y eller Y hvor eventuelle reaktive radikaler er beskyttet, eller et funksjonelt derivat av karboksylsyren, hvoretter, om ønsket, for fremstilling av en forbindelse hvor A er en (l-met.yl-lH-tetrazol-5-yl)-tiogruppe, onisettes"en erholdt forbindelse hvor A er en acetoksygruppe eller en karbamoyloksygruppe med 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol eller, et alkalisalt derav, beskyttelsesgruppen R og eventuelle andre beskyttelsesgrupper fjernes og en erholdt fri syre eventuelt nøytraliseres til dannelse av et farmasøytisk godtakbart salt av den.
Eksempler på funksjonelle derivater.omfatter syrehalogenider av karboksylsyren (III), f.eks. syrekloridet eller syre-bromidet, et blandet anhydrid av karboksylsyren (III) med et alkylfosfat, såsom metylfosfat eller.etylfosfat, med et alkyl-karbonat, såsom metylkarbonat eller etylkarbonat, eller med en alifatisk karboksylsyre, såsom pivalinsyre eller valeriansyre,
et anhydrid av karboksylsyren (III), eller et amid av karboksylsyren (III) med et amin, særlig et cyklisk amin, såsom imidazol eller triazol. I formelen (III) kan gruppen Y' være den samme som den ønskete gruppe Y i sluttproduktet. Men dersom gruppen Y inneholder et reaktivt radikal, beskyttes dette radikal fortrinnsvis med en passende beskyttelsesgruppe. Når det-gjelder det reaktive hydroksyradikal i 2-hydroksyetyltiogruppen omfatter egnete beskyttelsesgrupper 2—tetrahydropyranylgruppen og alkoksyalky1-gruppen, såsom metoksymetyl eller etoksyetyl. Etter reaksjonen mellom karboksylsyren (III) med forbindelsen (II) fjernes denne beskyttelsesgruppe på vanlig måte.
Forbindelsen (II) inneholder en beskyttelsesgruppe R for., karboksylfunksjonen. Eksempler på egnete beskyttelsesgrupper er benzylgruppen, p-metoksybenzylgruppen, benzhydrylgruppen, ter-tiære alkylgrupper, f.eks. tert-butyl eller tert-pentyl, alk-oksymetylgrupper hvis alkoksydel kan være substituert eller usubstituert, f.eks. benzyloksymetyl eller metoksymetyl, en fenacylgruppe eller en substituert fenacylgruppe, f.eks. p-bromfenacyl, eller en poly-halogenert etylgruppe, f.eks. 2,2,2-trikloretyl. Av disse foretrekkes benzhydrylgruppen.
Reaksjonen mellom forbindelsen (II) med karboksylsyren (III) eller dennes reaktive derivat utføres passende i et inert, organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis ved en temperatur på fra -10 til 30°C, helst ved ca. 0°C. Egnete inerte organiske løs-ningsmidler omfatter kloroform, metylenklorid, etylenklorid, aceton, acetonitril, etylacetat, etylformiat, tetrahydrofuran, eter samt dioksan.
Dersom den frie karboksylsyre med formelen (III) anvendes i reaksjonen utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et karbodiimid, såsom N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller N, N ' - dietylkarbodiimid. Dersom på den annen side syrehalogenider, f.eks. kloridet, av karboksylsyren (III) anvendes, utføres reaksjonen fortrinnsvis under romtemperatur og i nærvær av en base. Egnete baser omfatter alkalimetall-bikarbonater, f.eks. natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat, alkalimetall-karbon-ater, f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, trialkyl-aminer, f.eks. trimetylamin eller trietylamin, dialkylaminer, f.eks. dimetylanilin eller dietylanilin, eller pyridin.
Etter at reaksjonen er fullført, kan forbindelsen (IV) utvinnes ifølge kjente fremgangsmåter, f.eks. kan reaksjonsblandingen vaskes med vann og tørkes med et egnet tørkemiddel, f.eks. vannfritt natriumsulfat, hvoretter reaksjonsløsnings-midlet avdestilleres og resten dersom det er ønskelig, renses ved hjelp av kromatografi.
Deretter fjernes beskyttelsesgruppen for 4-karboksylfunksjonen og den eventuelle beskyttelsesgruppe i gruppen Y<1>. Dette kan utføres ifølge vanlige fremgangsmåter som er kjent for de som er fagfolk på fremstillingen av cephalosporinantibiotika. Dersom f.eks. beskyttelsesgruppen R er benzhydryl, tertiært alkyl, p-metoksybenzy1 eller alkoksymety1, kan den fjernes ved å bringe forbindelsen (IV) i kontakt med en sterk syre, såsom en trihalogen-eddiksyre, f.eks. trifluor-eddiksyre eller tri-klor-eddiksyre, eller en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre. Denne reaksjon utføres hensiktsmessig i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, såsom kloroform, diklormetan, dikloretan, benzen, toluen., klorbenzen eller anisol, fortrinnsvis anisol eller dikloretan, og fortrinnsvis ved en temperatur på fra 0 til 30°C. Dersom beskyttelsesgruppen R er benzyl, p-metoksybenzyl, fenazyl eller 2,2,2-trikloretyl, kan den fjernes ved katalytisk reduksjon eller reduksjon med et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. sink eller tinn i eddiksyre.
Dersom gruppen Y' inneholder en beskyttelsesgruppe fjernes også denne etter reaksjonen mellom karboksylsyren (III) eller det reaktive derivat av denne med forbindelsen (II). Denne beskyttelsesgruppe kan også fjernes ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter, og det er vanligvis hensiktsmessig å velge beskyttelsesgruppen R og beskyttelsesgruppen i gruppen Y' slik at de kan fjernes samtidig i ett trinn.
Når beskyttelsesgruppen eller beskyttelsesgruppene er fjernet kan det ønskete produkt, forbindelse (I), utvinnes ifølge vanlige fremgangsmåter. F.eks. ekstraheres reaksjonsblandingen med en svakt basisk, vandig løsning, f.eks. dikaliumhydrogenfosfat eller natriumbikarbonat. Ekstrakten surgjøres deretter og ekstraheres med et egnet løsningsmiddel hvoretter løsningsmidlet avdestilleres til dannelse av det ønskete produkt.
Når gruppen A i formelen (I) er en (1-métyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiogruppe kan som nevnt forbindelsen også fremstilles ved å la den tilsvarende forbindelse med formelen (I), hvor A er en acetoksygruppe eller en karbamoyloksygruppe, reagere med 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol eller med et alkalimetallsålt av dette. Denne reaksjon utføres hensiktsmessig under stort sett nøytrale betingelser, dvs. innenfor et pH-område på fra 6,5 til 7,5, og i nærvær av vann eller et vandig, organisk løsnings-middel, såsom vandig metanol, vandig etanol, vandig aceton eller vandig dioksan. Mest hensiktsmessig utføres reaksjonen i en bufferløsning hvis pH holdes mellom 6,5 og 7,5. Reaksjons-temperaturen er fortrinnsvis på fra 50 til 100°C. Når reaksjonen er ferdig kan den ønskete forbindelse utvinnes ifølge kjente fremgangsmåter, f.eks. ved å surgjøre reaksjonsblandingen, ekstrahere reaksjonsblandingen med et egnet løsningsmiddel og rense ekstrakten ved hjelp av kromatografi.
Forbindelsene med formelen (I) kan omdannes til deres ikke-toksiske, farmasøytisk godtakbare salter ifølge kjente nøytraliseringsfremgangsmåter.
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse vil bli ytterligere illustrert under henvisning til de etterfølgende eksempler. Fremstillingen av visse karboksylsyrer (III) eller reaktive derivater av disse er beskrevet etter eksemplene.
Eksempel 1
3- acetoksymetyl- 7g- cyanometyltioacetamido- 7a- metoksy-3- cefem- 4- karboksylsyre
a) 500 mg benzhydryl-3-acetoksymetyl-73-amino-7a-metoksy-3-cefem-4-karboksylat ble løst i 4 ml diklormetan, og løsningen
ble avkjølt med en fryseblanding. Til denne løsning ble det tilsatt under omrøring 160 mg N,N *-dietylanilin og 2 ml diklor-etanløsning som inneholdt 160 mg cyanometyltioacetylklorid. Blandingen ble deretter omrørt i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsløsningen tynnet med etylacetat, vasket først med en vandig løsning av kaliumbisulfat, deretter med en vandig løsning av natriumbikarbonat og til slutt med vann, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved avdestillering av løsningsmidlet ble det oppnådd benzhydryl-3-acetoksymetyl-76-cyanometyltioacetamido-7a-metoksy-3-cefem-4-karboksylat som en olje. Oljen ble renset ved preparativ silikagelkromatografi (20 x 20 x 0,2 cm, 2 plater, som elueringsmiddel en blanding av etylacetat, benzen i et volumforhold på 1:4), noe som ga et utbytte på 400 mg av et lysegult pulver.
IR-spektrum ("Nujol") VlTlclXcm<-1>:
* J vmax
3270 ,2250, 1775, 1730, 1720 (Sk) , 1685.
("Sk" = "skulder").
^ Amax r
UV-spektrum (etanol), mu:
247, 265 (Sk).
NMR-spektrum (CDCl-j) & ppm =
2,00 (3H, singlett, OCOCH3),
3,3 - 3,5 (2H,- kvartett, H2 i 2-stilling),
3,41 (2H, singlett, NCCH2S eller SCH2CO),
3,50 (2H, singlett, NCCH2S eller SCH2CO),
3,55 (3H, singlett, OCH3 i 7-stilling),
4,80 - 5,09 (2H, kvartett, -CH2OC:0- i 3-stilling),
5,10 (1H, singlett, H i 6TStilling),
6,99 Q1H, singlett, -COOCH (CgH5) 2] ,
7,39 (10H, singlett, to CgH,.) .
b) 337 mg av den ovenfor fremstilte forbindelse ble løst i 3,5 ml anisol. Til denne løsning ble det under omrøring og is-kjøling tilsatt 1,8 ml trifluoreddiksyre, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Blandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. En stor del av løsningsmidlet ble avdestillert, og resten ble løst i etylacetat. Denne løsning ble suk-sessivt ekstrahert med en 10 ml porsjon og to 5 ml porsjoner av en 10 prosentig, vandig dikaliumhydrogenfosfatløsning. Ekstrakten ble vasket med etylacetat og pH regulert til en verdi på 2 ved tilsetning av 10 prosentig saltsyre. Karboksylsyren som derved ble utfelt ble ekstrahert med etylacetat, og denne ekstrakt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved avdestillering av løsningsmidlet ble det oppnådd 186 mg 3-acetoksy-mety1-78-cyanometyltioacetamido-7a-metoksy-3-cefem-4-karboksy1-syre som et amorft pulver. _^
IR-spektrum ("Nu]ol")v max<cm>
3280, 2250, 1775, 1735, 1690.
UV-spektrum (bufferløsning, pH 6,8) X lu 3.X <m>u':
247 (£ = 8000), 267 (e = 8400).
NMR-spektrum (CD3CN) 6 ppm =
2,02 (3H, singlett, OCOCH3):
3,32 - 3,55 (2H, kvartett, H2 i 2-stilling),
3,47 (2H, singlett, NCCH2S eller SCH2CO),
3,52 (3H, singlett, OCH3 i 7-stilling),
3,60 (2H, singlett, NCCK2S eller SCH2CO),
4,79 - 5,06 (2H, kvartett, -CH2OCO- i 3-stilling),
5,06 (1H, singlett, H i 6-stilling).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet for C^H-^C^N.^: C: 43,36%, H: 4,13%, N: 10,11%.
Funnet: C: 43,08%, H: 4,33%, N: 10,21%.
Eksempel 2
78- cyanometyltioacetamido- 7g- metoksy- 3-( 1- metyl- lH-tetrazol- 5- yl)- tiometyl- 3- cefem- 4- karboksylsyre
a) Til en løsning av 500 mg benzhydryl-78-amino-7ct-metoksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat i
10 ml kloroform ble det ved -10°C tilsatt 150 mg N,N-dietylanilin, etterfulgt av en løsning av 150 mg cyanometyltioacetylklorid i 2 ml kloroform. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved 0°C, vasket med en 2 prosentig, vandig kaliumbisulfatløsning, deretter med en 2 prosentig, vandig natriumbikarbonatløsning og til slutt med vann, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved avdestillering av løsningsmidlet ble det oppnådd benzhydryl-78-cyanometyltioacetamido-7a-metoksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat som et lysegult pulver. Produktet ble renset ved hjelp av preparativ silikagelkromatografi (20 x 20 x 0,2 cm, 3 plater, elueringsmiddel: etylacetat/benzen i et volumforhold på 1:2). Utbytte: 500 mg.
NMR-spektrum (CDCl-j) 6 ppm =
3,44 (2H, singlett, H2 i 2-stilling),
3.49 (2H, singlett, -SCH2CO),
3,55 (3H, singlett, OCH3 i 7-stilling),
3,60 (2H, singlett, NCCH2S-) ,
3,82 (3H, singlett, NCH3),
4,1 - 4,5 (2H, kvartett, -CH2S- i 3-stilling),
5,06 (1H, singlett, H i 6-stilling),
6,93 [1H, singlett, -COOCH (CgHg) 2] ,
7,38 (10H, singlett, to C,HJ .
b o
b) 500 mg av den ovenfor oppnådde forbindelse ble løst i 8 ml dikloretan. Til denne løsning ble det under omrøring og
kjøling med is tilsatt 2 ml trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 5 - 10°C. Etter fjerning av løs-ningsmidlet og trifluoreddiksyren ved fordampning ved romtemperatur ved senket trykk, ble resten løst i 20 ml etylacetat. Denne løsning ble ekstrahert med en 10 prosentig, vandig dikaliumhydrogenfosfatløsning. Ekstrakten ble vasket med etylacetat og surgjort til pH 2 ved tilsetning av 10% saltsyre. Karboksylsyren som skilte seg ut ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved avdestillering av løsningsmidlet ble det oppnådd 220 mg 78-cyanometyltioacetamido-7a-metoksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre som et amorft pulver.
UV-spektrum (CoHc0H) A max mu: 2 74.
c Z 5 max '
NMR-spektrum (tung aceton) 6 ppm =
3.50 (3H, singlett, OCH3 i 7-stilling),
3,5 - 3,7 (2H, kvartett, H i 2-stilling),
3,60 (2H, singlett, -SCH2CO),
3,70 (2H, singlett, NCCH2S-),-
3,98 (3H, singlett, N-CH3) ,
4,3 - 4,6 (2H, kvartett, ~CH2S i 3-stilling),
5,10 (1H, singlett, H i 6-stilling).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet for C15H1705<N>7<S>3<:> C: 38,20%, H: 3,63%, N: 20,80%. Funnet: C: 37,86%, H: 3,78%, N: 20,56%.
Eksempel 3
3- karbamoyloksymetyl- 7g - cyanometyltioacetamido- 7ot-metoksy- 3- cefem- 4- karboksylsyre 2 50 mg benzhydryl-7B-amino-3-karbamoyloksymetyl-7a-metoksy-3-cefem-4-karboksylat ble løst i 8 ml metylenklorid. Løsningen ble avkjølt til under 0°C med en fryseblanding, hvoretter 80 mg N,N-dietylanilin ble tilsatt, etterfulgt av en løsning av 90 mg cyanometyltioacetylklorid i 1 ml metylenklorid. Blandingen ble deretter omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med en vandig løsning av natriumbikarbonat og deretter med vann-, hvoretter den ble tørket over vannfritt.magnesiumsulfat, og deretter ble løsnings-midlet fjernet; Det ble oppnådd 200 mg benzhydryl-3-karbamoyloksymetyl-78-cyanometyltioacetamido-7a-metoksy-3-cefem-4-karboksyiat.■ ...,.
Denne ester ble løst.: i. 2 ml anisol, og .under, kjøling
med is ble det tilsatt. 1 ml trif luoreddiksyre til løsningen.. Løsningen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 15 minutter.. Overskuddet av trifluoreddiksyre og en del av anisolen ble deretter fjernet fra løsningen ved fordampning ved senket trykk. Restløsningen ble tynnet med etylacetat og ble der-
etter ekstrahert med 5 ml av en 10 prosentig, vandig løsning av dikaliumhydrogenfosfat og deretter med 3 ml av samme løsning.
Etter vasking av ekstrakten med etylacetat ble dens pH regulert til 2 med 10 prosentig saltsyre, og den resulterende karboksylsyre ble ekstrahert med etylacetat. Etter tørking av. ekstrakten med vannfritt magnesiumsulfat ble løsningsmidlet fjernet. Det ble oppnådd 80 ml 3-karbamoyloksymetyl-7g-cyanometyltioacetamido-7ct-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre som et amorft pulver.
IR-spektrum (KBr) v rn ci xcm
3450, 2250, 1775, 1720, 1690.
UV-spektrum (en bufferløsning med pH 6,8) A maxmy:
245 (e = 8000), 267 (e = 8200).
NMR (CD3CN) 6 ppm = 5,05 (1H, singlett, H i 6-stilling),
4,81 (2H, singlett, CH2OCO- i 3-stilling),
3,58 (2H, singlett, NCCH2 eller SCH2CO),
3,50 (3H, singlett, OCH, i 7-stilling),
3.49 (2H, singlett, NCCH2S eller SCH2CO),
3,47 - 3,50 (2H, kvartett, H i 2-stilling).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet for C14H1607N4S2: C: 40,38%, H: 3,87%, N: 13,45%.
Funnet: C: 40,11%, H: 3,68%, N: 13,55%.
Eksempel 4
7a- metoksy- 7B- metylsulfonylacetamido- 3-( 1- metyl- lH-tetrazol- 5- yl)- tiometyl- 3- cefem- 4- karboksylsyre
a) 525 mg benzhydryl-7g-amino-7ct-metoksy-3- (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat ble løst i 5 ml
dikloretan, og løsningen ble avkjølt til under 0°C med en fryseblanding. Til løsningen ble det tilsatt 160 mg N,N,-dietylanilin og en løsning av 16 5 mg metylsulfonylacetyl-
klorid i 2 ml dikloretan. Blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter tynnet med etylacetat, vasket, først med en vandig kaliumhydrogensulfonatløsning, deretter med en natriumhydrogenkarbonatløsning og til slutt med vann,
og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert til dannelse av benzhydryl-7a-metoksy-7g-metylsulfonylacetamido-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat som en olje. Denne olje ble underkastet preparativ tynnsjiktskromatografi (20 x 20 x 0,2 cm, 2 plater)
under anvendelse av en blanding av etylacetat/benzen i et volumforhold på 1:1 som elueringsmiddel. Det ble oppnådd 200
mg renset ester som et gult pulver.
NMR-spektrum (CKCl3) ppm
3,03 (3H, singlett, CH3S02-),
3.50 (5H, dublett, OCH3 i 7-stilling og H2 i 2-stilling),
3,75 (3H, singlett, N-CH3),
4,02 (2H, singlett, -S02CH2-CO'-) ,
4,25 (2H, kvartett, -CH2S- i 3-stilling),
5,02 (1H, singlett, H i 6-stilling),
6,86 [lH,. singlett, -C00CH (CgH5) 2J ,
7,35 (10H, singlett, to CgH5).
b) 200 mg av den ovenfor oppnådde benzhydrylester ble løst i 2 ml anisol, og 1 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til løs-ningen under avkjøling og ved omrøring. Omrøringen ble fortsatt med avkjøling i 30 minutter, og løsningen ble deretter hensatt ved romtemperatur i ytterligere 10 minutter. Løsnings-midlet ble avdestillert, og resten ble løst i etylacetat. Denne løsning ble ekstrahert med en 10 prosentig, vandig kaliumhydrogenfosfatløsning. Ekstrakten ble vasket med etylacetat og regulert til pH 2 med 10 prosentig saltsyre. Den således fremstilte karboksylsyre ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løs-ningsmidlet ble avdestillert hvorved det ble oppnådd 110 mg 7a-metoksy-78-metylsulfonylacetamido-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl"-3-cefem-4-karboksylsyre som et amorft pulver.
Tynnsjiktskromatografi (silikagel):
elueringsmiddel: n-butanol/eddiksyre/vann i et volumforhold på 4:1:1 - Rf 0,26.
NMR-spektrum (d^-aceton) 6 ppm =
3,07 (3H, singlett, CH3S00-),
3,45 (3H, singlett, OCH3 i 7-stilling),
3,62 (2H, kvartett, H2 i 2-stilling),
3,92 (3H, singlett, N-CH3),
4,18 (2H, singlett, -S02C<H>2CO-),
4,35 (2H, kvartett, -CH2S- i 3-stilling),
5,06 (1H, singlett, H i 6-stilling),
8,60 (1H, singlett, CONH i 7-stilling).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet for <C>14<H>18°7N6S3: C: 35'14%' K: 3,80%, N: 17,56%. Funnet: C: 34,87%, H: 4,01%, N: 17,88%.
Kalium- 7a- metoksy- 78- metylsulfonylacetamido- 3-( 1- metyl-lH- tetrazol- 5- yl)- tiomety1- 3- cefem- 4- karboksylat
500 mg 7ct-metoksy-78-metylsulfonylacetamido-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre ble løst i en ekvimolar mengde av en 5 prosentig, vandig løsning av kaliumbikarbonat. Løsningen ble frysetørket, noe som ga 520 mg av det ønskete salt som et amorft pulver.
Eksempel 5
7g- etylsulfonylacetamido- 7a- metoksy- 3-( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- tiometyl- 3- cefem- 4- karboksylsyre
a) 525 mg benzhydryl-7g-amino-7a-metoksy-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat og 180 mg etyl-sulfonylacetylklorid ble omsatt
som beskrevet i eksempel 4, hvorved det ble oppnådd 430 mg benzhydryl-7g-etylsulfonylacetamido-7a-metoksy-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat som et lysegult pulver.
NMR-spektrum (CDCl3)J 6 ppm =
1,32 (3H, triplett, CH3CH2S02-),
3,27 (2H, kvartett, CH3CH2S<0>2<->),
3.50 (3H, singlett, 0CH3 i 7-stilling),
3,55 (2H, kvartett, H2 i 2-stilling),
3,90 (3H, singlett, N-CH3),
4,03 (2H, singlett, -S02C<H>2CO-),
4,25 (2H, kvartett, -CH2S- i 3-stilling),
5,03 (1H, singlett, H i 6-stilling) ,
6,88 [1H, s'inglett, -CCOCH (GgH5) 2] ,
7,35 (10H, singlett, to CgH^ ..
b) 300 mg av den ovenfor oppnådde benzhydrylester ble hydro-lysert slik som beskrevet i eksempel 4, idet det ble anvendt
1,5 ml trifluoreddiksyre i 3 ml anisol. 140 mg 78-etylsulfonylacetamido-7ct-metoksy-3- (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) -tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre ble oppnådd som et fargeløst pulver.
NMR-spektrum (d^-aceton) 6 ppm ='
1,34 (3H, triplett, CH3CH2S<0>2<->),
3,29 (2H, kvartett, CH3CH2S02"),
3.51 (3H, singlett, OCH3 i 7-stilling),
3,69 (2H, kvartett, H2 i 2-stilling),
3,98 (3H, singlett, N-CH3),
4,18 (2H, singlett, -S02C<H>2CO-),
4,40 (2H, kvartett, CH2S- i 3-stilling),
5,07 (1H, singlett, H i 6-stilling),
8,66 (1H, singlett, -CONH- i 7-stilling).
Eksempel 6
78-( 2- cyanoetylsulfonyl)- acetamido- 7a- metoksv- 3-( 1- metyl-lH- tetrazol- 5- yl)- tiometyl- 3- cefem- 4- karboksylsyre
a) 525 mg benzhydryl-76-amino-7a-metoksy-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat ble acetylert
slik som beskrevet i eksempel 4 med 205 mg (2-cyanoetylsulfonyl)-acetylklorid i nærvær av 16 0 mg N,N-dietylanilin, hvorved det ble oppnådd 380 mg benzhydryl-76-(2-cyanoetylsulfonyl)-acetamido-7a-metoksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat som et gulaktig pulver.
NMR-spektrum (CDCl^) <S PP™ =
2,90 (2H, triplett, NCCH2CH2S02-),
3,55 (3H, singlett, OCH3 i 7-stilling),
3,50 - 3,70 (4H, multiplett, H2 i 2-stilling og NCCH2CH2S02"), 3,75 (3H, singlett, N-CH3),
4,10 - 4,40 (4H, multiplett, CH2S- i 3-stilling og S02CH2CO-), 5.05 (1H, singlett, Hi 6-stilling),
6,88 [1H, singlett, COOCH (CgH5) 2] ,
7,35 (10H, singlett, to CgH,.) .
b) 300 mg av den ovenfor oppnådde benzhydrylester ble hydro-lysert slik som beskrevet i eksempel 4, idet det ble anvendt
1,5 ml trifluoreddiksyre i 3 ml anisol hvorved det ble oppnådd 130 mg 7g-(2-cyanoetylsulfonyl) -acetamido-7cx-metoksy-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre som et fargeløst pulver.
NMR-spektrum (d^-aceton) <5 ppm =
3,03 (2H, triplett, NCCH2CH2S02"),
3,40 - 3,85 (4H, multiplett, H2 i 2-stilling og NCCH2CH2S02"), 3,50 (3H, singlett, OCH3 i 7-stilling),
3,94 (3H, singlett, N-CH-j) ,
4,10 - 4,50 (4H, multiplett, CH2S- i 3-stilling og
-S02CH2CO-),
5.06 (1H, singlett, H i 6-stilling).
Eksempel 7
76- ( 1- cyanoetyltio) - acetamido- 7ct- metoksy- 3- ( 1- metyl- lH-tetrazol- 5- yl)- tiometyl- 3- cefem- 4- karboksylsyre
a) Til en løsning av 600 mg benzhydryl-78-amino-7a-metoksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat i 10 ml dikloretan ble det tilsatt 173 mg N,N-dietylanilin ved 0°C, etterfulgt av en løsning av 190 mg 1-cyanoetyltioacetylklorid i 1 ml dikloretan. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter vasket, først med en 2 prosentig, vandig kaliumbisulfatløsning, deretter med en 2 prosentig, vandig natriumbikarbonatløsning og til slutt med vann. Den ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Ved avdestillering av løsningsmidlet ble det oppnådd benzhydryl-78-(1-cyanoetyltio)-acetamido-7a-metoksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat som et lysebrunt, amorft pulver som ble renset ved tørr kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og benzen i et volumforhold på 1:2 som løsningsmiddel. Utbytte: 600 mg. Tynnsjiktskromatografi (silikagel), løsningsmiddel: etylacetat/benzen i et volumforhold på 1:2, Rf = 0,45.
b) 6 00 mg av den ovenfor oppnådde forbindelse ble løst i
6 ml anisol. Til løsningen ble det under omrøring og iskjøling
tilsatt 1,2 ml trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt i
40 minutter ved 5 - 10°C. Etter fjerning av overskuddet av trifluoreddiksyre ved romtemperatur ble det tilsatt 20 ml etylacetat til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 5 prosentig, vandig natriumbikarbonat. Ekstrakten ble vasket med etylacetat og regulert til pH 2 med 10 prosentig saltsyre. Karboksylsyren som skilte seg ut ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble tørket over natriumsulfat. Ved avdestillering av løsningsmidlet ble det oppnådd 240 mg 7B-(-l-cyanoetyltio)-acetamido-7a-metoksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre som et lysegult pulver.
NMR-spektrum (d^-aceton) 6 ppm =
1,55 (3H, dublett, NCCHS-),
I
CH3
3,50 (3H, singlett, OCH3 i 7-stilling),
3,60 - 3,70 (4H, dublett, H2 i 2-stilling og -S-CH2CO-), 3,98 (3H, singlett, N-CH3).
CH,
I 3
4,15 (1H, kvartett, NCCHS-),
4,41 (2H, kvartett, -CH2S- i 3-stilling),
5,10 (1H, singlett, H i 6-stilling),
7,92 (1H, singlett, -CONH- i 7-stilling).
Eksempel 8
7a- metoksy- 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- tiometyl- 76-( sydnon- 3- yl)- acetamido)- 3- cefem- 4- karboksylsyre
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt med unntagelse av at 173 mg sydnon-3-yl-acetylklorid ble anvendt istedenfor metylsulfonylacetylkloridet. Det ble oppnådd 60 mg 76-(sydnon-3-yl-acetamido)-7a-metoksy-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
NMR-spektrum (dg-aceton) 6 ppm =
3,54 (3H, singlett, 0CH3 i 7-stilling),
3,70 (2H, kvartett, H2 i 2-stilling),
3,98 (3H, singlett, N-CH3),
4,42 (2H, kvartett, CH2S- i 3-stilling),
5,12 (1H, singlett, H i 6-stilling),
5,50 (2H, singlett, -CH2CONH),
6,80 (1H, singlett, H i sydnonringen).
Tynnsjiktskromatografi (silikagel):
Fremkallingsmiddel: n-butanol/eddiksyre/vann i volumforhold 4:1:1 - Rf = 0,31. Eksempel 9 76- ( 2- hydroksyetyl) - tioacetamido- 7ot- metoksy- 3- ( 1- metyl-lH- tetrazol- 5- yl)- tiometyl- 3- cefem- 4- karboksylsyre a) 262 mg benzhydryl-76-amino-7a-metoksy-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat og 80 mg N,N-dietylanilin ble løst i 10 ml dikloretan. Til løsningen ble det tilsatt 5 ml dikloretan som inneholdt 120 mg tetrahydropyranyl-2-oksyetyltioacetylklorid, med kjøling av løsningen med en fryseblanding, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter tynnet med etylacetat, vasket, først med en vandig, kaliumbisulfatløsning, deretter med en natriumbikarbonatløsning og til slutt med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulf at.. Løs-ningsmidlet ble avdestillert, og resten ble renset.ved preparativ silikagelkromatografi (20 x 20 x 0,2 cm, 2 plater), hvorved det ble oppnådd 210 mg benzhydryl-7a-metoksy-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-76-(tetrahydropyranyl-2-oksyetyl)-tioacetamido-3-cefem-4-karboksylat som et lysegult pulver. b) 210 mg av den ovenfor fremstilte forbindelse ble løst i 1 ml anisol. Til løsningen ble det tilsatt 1 ml trifluoreddiksyre med kjøling med is, og løsningen ble hensatt i 5 minutter i romtemperatur. En stor del av løsningsmidlet ble avdestillert ved senket trykk, og resten ble løst i en blanding av 20 ml etylacetat og 10 ml av en 10 prosentig, vandig dikaliumhydrogen-fosfatløsning. Det organiske sjikt ble ekstrahert med 5 ml av en 10 prosentig, vandig dikaliumhydrogenfosfatløsning, og ekstrakten ble kombinert med det ovenfor oppnådde vandige sjikt.
De kombinerte ekstrakter ble vasket med 20 ml etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og den oppnådde rest ble renset ved preparativ silikagelkromatografi (20 x 20 x 0,2 cm, elueringsmiddel: en blanding av n-butanol/eddiksyre/vanh i et volumforhold på 4:1:1), hvorved det ble oppnådd 55 mg 78-(2-hydroksyetyl)-tioacetamido-7a-metoksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre som et amorft pulver.
IR-spektrum (KBr) v n\dxcm
r max
1740, 1675.
UV-spektrum (en fosfatbufferløsning med pH 6,86) A maxmy: " 270 (e = 9450) .
NMR-spektrum (CD^CN-^O) 6 ppm:
5,20 (1H, singlett, H i. 6-stiiling),
4,15 - 4,25 (2H, kvartett, CH2S- i 3-stilling),
3,90 (3H, singlett, N-CH3),
3,44 (3H, singlett, -OCH3 i 7-stilling),
3,30 (2H, singlett, S-CH2~CO i 7-stilling),
3,68 og 2,74 (4H, triplett, HOCH2CH2S- i 7-stilling).
Eksempel 10
73- cyanometyltioacetamido- 7a- metoksy- 3-( 1- metyl- lH-tetrazol- 5- y1)- tiomety1- 3- cefem- 4- karboksylsyre
Til 7 ml av en fos fatbufferløsning med pH 7,0 ble det tilsatt 200 mg 3-acetoksymetyl-73-cyanometyltioacetamido-7a-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre, 120 mg 5-mercapto-l-metyl-tetrazol og 50 mg natriumbikarbcnat, og denne blanding ble om-rørt i 4% time i et vannbad som ble holdt på 65-70°C. Etter avkjøling ble løsningen regulert til pH 5,5 - 6,0 med 10 prosentig saltsyre, vasket to ganger med etylacetat, regulert til pH 2,0 - 2,5 og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 45 mg 78-cyanometyltioacetamido-7a-metoksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre som et fargeløst pulver.
UV-spektrum (C,H OH) X my:
274 (e = 9000).
NMR-spektrum (tung aceton) 6 ppm =
3,50 (3H, singlett, OCH3 i 7-stilling) ,
3,60 (3H, singlett, NCCH2S eller -SCH2CO),
ca. 3,5 - 3,7 (2H, kvartett, H2 i 2-stilling),
3,70 (2H, singlett, NCCH2S eller SCH2CO),
3,98 (3H, singlett, N-CH3),
4,3 - 4,6 (2H, singlett, -CH2S- i 3-stilling),
5,10 (1H, singlett, H i 6-stilling).
Natrium- 73- cyanometyltioacetamido- 7a- metoksy- 3-( 1- metyl-lH- tetrazol- 5- yl)- tiometyi- 3- cefem- 4- karboksylat
Til 500 mg 7B-cyanorcetyltioacetamido-7a-metoksy-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-y1)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre i 4 ml aceton ble det tilsatt 1 ml av en butanolløsning som inneholdt den 1,1 ganger ekvimolare mengde av natrium-2-etylheksanoat. Til løs-ningen ble det tilsatt 7 ml eter, og den derved frembrakte utfelling ble filtrert og vasket med eter, hvorved det ble oppnådd 500 g av det ønskete salt.
NMR-spektrum (tungt vann) 6 ppm =
3,55 (2H,kvartett, H2 i 2-stilling),
3,60 (3H, singlett, OCH3 i 7-stilling),
3,68 (2H, singlett, SCH2CO),
3,73 (2H, singlett, NCCH2S),
4,06 (3H, singlett, N-CH3),
4,22 (2H, kvartett, CH2S i 3-stilling),
5,20 (1H, singlett, H i 6-stilling).
Dicykloheksylamin- 7g- cyanometyltioacetamido- 7g- metoksy-3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- tiometyl- 3- cefem- 4- karboksylat
Til 90 mg 7B-cyanometyltioacetamido-7a-metoksy-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre i 0,5 ml aceton ble det tilsatt 0,3 ml av en acetonløsning som inneholdt 40 mg dicykloheksylamin.' Til denne løsning ble det deretter tilsatt 5 ml eter, og den frembrakte utfelling ble filtrert og rekrystallisert fra etanol, hvo rved det ble oppnådd 70 mg av det ønskete salt som smeltet ved 155°C (med spalting).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet for C^H^C^NgS : C: 49,67%, H: 6,18%, N: 17,16%. Funnet: C: 49,42%, H: 6,31%, N: 17,35%.
Eksempel 11
7g- metoksy- 7g- metylsulfonylacetamido- 3-( 1- metyl- lH-tetrazol- 5- yl)- tiomety1- 3- cefem- 4- karboksylsyre
Til 7. ml av en fosfatbufferløsning med pH 7,0 ble det tilsatt 2 20 mg 3-acetoksymetyl-7g-metylsulfonylacetamido~7a-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre, 120 mg 5-mercapto-l-metyl-tetrazol og 50 mg. natriumbikarbonat. Blandingen ble.
omrørt ved en badtemperatur på 65-70°C i 4^ time. Etter at reaksjonen var fullstendig ble reaksjonsløsningen regulert til pH 5,5 - 6,0 ved tilsetning av 10 prosentig saltsyre, vasket to ganger med etylacetat, deretter regulert til pH 2,0 - 2,5 og ekstrahert med etylacetat..Ekstrakten ble tørket og destillert, hvorved det ble oppnådd .45. mg 7ct-metoksy-7.g<->metylsulfonylacetamido-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre som et amorft pulver.
NMR-spektrum.(DMSO-dg) 6.ppm =
3,07 (3H, singlett, CH^S02~),.
ca. 3,45 (3H, singlett, OCH3 i 7-stilling),
3,62 (2H, kvartett, H2 i 2-stilling),
4,92 (3H, singlett, N-CH3),
4,18 (2H, singlett, -S02CH2CO-),
4,35 (2H, kvartett, -CH2S i 3-stilling),
5,06 (1H, singlett, K i 6-stilling),
8,60 (1H, singlett, -CONH i 7-stilling).
Eksempel 12
7g.- ( 2- hydroksyetyl) - tioacetamido- 7ct- metoksy- 3- ( 1 - metyl- 1H-tetrazol- 5- yl)- tiometyl- 3- cefem- 4- karboksylsyre
Til 14.ml av en fosfatbufferløsning med pH 7,0 ble det tilsatt 420 mg- 3-acetoksymetyl-7g-(2-hydroksyetyl)-tioacetamido-7a-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre, 232 mg 5-mercapto-l-metyltetrazol og 168.mg natriumbikarbonat. Blandingen ble omrørt ved en badtemperatur på 6 5-7 0°C i 4% time. Etter at reaksjonen var avsluttet ble reaksjonsblandingen regulert til pH
5,5 - 6,0 med 10 prosentig saltsyre, vasket to ganger med etylacetat, regulert til pH 2,0 - 2,5 og ekstrahert med etylacetat. Løsningsmidlet ble avdestillert, hvorved det ble oppnådd 110 mg 7g-(2-hydroksyetyl)-tioacetamido-7a-metoksy-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre sem et farge-løst pulver.
. Fremstilling av utgangsmaterialer.
Cyanometyltioeddiksyre.
a) Til 90 ml absolutt etanol som inneholdt 13,6 g natrium-etylat ble det dx-åpevis tilsatt 24 g etylmercaptoacetat under
omrøring og kjøling med is. Etter at blandingen hadde stått i 10 minutter ble 15,1 g kloracetonitril dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt mellom 10 og 20°C. Etter omrøring av blandingen i 3 timer ved romtemperatur ble det tilsatt ca. 200 mg eter. Blandingen ble deretter vasket med en vandig løsning av kaliumbisulfat og deretter med vann, hvoretter den ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet. Ved destillasjon av resten ved senket .. trykk ble det oppnådd 20,7 g etylcyanometyltioacetat som en væske med et kokepunkt på 10 5°C ved 3 mm Hg. b) Til 50 ml av en 20 prosentig, vandig løsning av kaliumhydroksyd ble det dråpevis tilsatt 20,5 g av etylcyanometyl-tioacetatet under omrøring og kjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil esteren var fullstendig løst og deretter i 1 time til. Reaksjonsblandingen ble vasket en gang med eter, og dens pH ble regulert til ca. 2,0 ved tilsetning av konsentrert saltsyre mens blandingen ble kjølt med isblokker og omrørt. Etter at blandingen var mettet med natriumklorid ble den mettede løsning ekstrahert.fire ganger med eter. De kombinerte ekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter fjernet. Ved destillasjon av resten ved senket trykk ble det oppnådd cyanometyltioeddiksyre som en viskøs væske med et kokepunkt på 148°C ved 2 mm Hg.
Grunnstoffanalyse:
Beregnet for C4K502NS: C: 36,63%, H: 3,84%, N: 10,68%.
Funnet: C: 36,51%, H: 3,'97%, N: 10,41%. c) Til en løsning av 4,6 g metallisk natrium i 150 ml absolutt etanol ble det tilsatt 9,2 g tioglykolsyre (HS-CH2-COOH), etterfulgt av dråpevis tilsetning vad romtemperatur av en løsning av 7,55 g kloracetonitril i 15 ml etanol. Etter omrøring i 4 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert. Til den således oppnådde rest ble det tilsatt en liten mengde isvann, og deretter ble blandingens pH regulert til 2 ved tilsetning av saltsyre. Blandingen ble deretter ekstrahert med eter etter at den var blitt mettet med natriumklorid. Ekstrakten ble vasket med en liten mengde av en vandig løsning natriumklorid bg ble deretter tørket med magnesiumsulfat. Ved fjerning av eteren fra ekstrakten og destillasjon av resten ved senket trykk ble cyanometyltioeddiksyre'" oppnådd i form av en viskøs væske.
2,4 g av den således oppnådde cyanometyltioeddiksyre ble løst i 15 ml absolutt eter. Til denne løsning ble, det tilsatt 3,8 g fosforpentdklcrid under omrøring og kjøling med is. Om-røringen ble fortsatt med kjøling med is i 2\ time. Ved slutten av dette tidsrom ble eteren fjernet fra løsningen. Ved destillasjon av resten ved senket trykk ble det oppnådd'2 g cyano-■metyltioacetylklorid som en litt gul væske med et kokepunkt på 105°C ved 3 mm Hg.
Tetrahydropyranyl- 2- oksyetyltioacetylklorid
Til en løsning av 11,7 g tioglykol og 25 g etylbromacetat
i aceton ble det tilsatt 12,6 g natriumbikarbonat i 100 ml vann. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Acetonen
ble deretter avdestillert ved senket trykk, og resten ble ekstrahert med to 100 ml porsjoner eter. Ekstraktene ble vas-
ket to ganger med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert ved senket trykk hvorved det ble oppnådd 21,7 g etyl-2-hydroksyetyltioacetat. Til 14,2 g av denne forbindelse ble det tilsatt 7,26 g 2,3-dihydro-pyran, og deretter ble 1,65 g p-toluensulfonsyremonohydrat løst i blandingen under kjøling med is. Løsningen ble omrørt i 2
timer ved romtemperatur og deretter'helt i vandig natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat..Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet bie avdestillert hvorved det ble oppnådd 15,8 g etyltetrahydropyranyl-2-oksyetyltioacetat som en lysegul olje.
Til dette produkt ble det tilsatt 6 3,6 ml IN natriumhydrok-syd, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. De uløselige bestanddeler ble fraskilt ved ekstraksjon med kloroform. Løsningen ble surgjort og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løs-ningsmidlet ble avdestillert hvorved det ble oppnådd 7 g tetrahydropyranyl-2-oksyetyltioeddiksyre.
3,3 g av denne forbindelse ble løst i 20 ml etanolfri kloroform. Til løsningen ble det tilsatt 1,2 ml tionylklorid og 3 dråper dimetylformamid under kjøling med is. Blandingen ble deretter omrørt i 2 timer ved en badtemperatur på 50°C, hvoretter løsningsmidlet ble avdestillert, hvorved det ble oppnådd tetrahydropyranyl-2-oksyetyltioacetylklorid.
2- cyanoety- Lsulfonylacetylklorid
Til en løsning av 5,2 g 2-cyanoetyltioeddiksyre i 50 ml eddiksyre ble det tilsatt 12 ml 35 prosentig hydrogenperoksyd ved 40 - 50°C under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter i 2 timer ved 50°C
og ble deretter konsentrert ved senket trykk under 40°C til dannelse av et fargeløst, fast stoff. Dette faste stoff.ble rekrystallisert fra etylacetat som inneholdt en mindre mengde aceton, hvorved det ble oppnådd 4,3 g 2-cyanoetylsulfonyl-eddiksyre med smeltepunkt 140°C.
Til en suspensjon av 199 mg av natriumsaltet av ovennevnte syre i 10 ml tørr benzen ble det tilsatt 5 ml oksalylklorid, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 1^ time. Fjerning av natriumklorid, konsentrering av reaksjonsblandingen ved senket trykk ga 2-cyanoetylsulfonylacetylklorid som en oljeaktig sub-stans.
1- cyanoetyltioacetylklorid
a) Til en kald løsning av 2,3 g metallisk natrium i 100 ml etanol ble det tilsatt 12 g etylmercaptoacetat etterfulgt av
10 g ot-klorpropionitril. Den resulterende blanding ble omrørt i 3% time ved romtemperatur og deretter tynnet med 200 ml eter. Blandingen ble vasket med 5 prosentig, vandig kaliumbisulfat
og deretter vann, hvoretter den ble tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ga destillasjon av resten 4,8 g
etyl-l-cyanoetyltioacetat med kokepunkt 75°C ved 1 mm Hg.
b) Til 12 ml 20 prosentig, vandig kaliumhydroksyd ble det tilsatt 4,8 g av denne ester under kjøling. Reaksjonsblandingen
ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter vasket med eter og regulert til pH 2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Etter at blandingen var mettet med natriumklorid ble den ekstrahert med eter. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet fra dette, hvorved det ble oppnådd 3,25 g 1-cyanoetyltioeddiksyre. 3 g av denne syre ble løst 1 30 ml absolutt eter. Til løsningen ble det tilsatt 5 g fos-forpentaklorid under kjøling med is. Blandingen ble omrørt i
2 timer ved. 10-15 C. Etter fjerning av løsningsmidlet ble
resten destillert til dannelse av 2,3 1-cyanpetyltioacetyl-klorid med kokepunkt 85°C ved 1 mm Hg.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 7a-metoksycephalosporinderivater med formel (I)
hvor A er en acetoksygruppe, en karbamoyloksygruppe eller en (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiogruppe og Y er en cyanometyltio-gruppe, en 1-cyanoetyltiogruppe, en 2-hydroksyetyltiogruppe, en metylsulfonylgruppe, en etylsulfonylgruppe, en 2-cyanoetyl-sulf onylgruppe eller en sydnon-3-yl-gruppe, og farmasøytisk godtakbare salter av disse, karakterisert ved at en forbindelse med formelen (II) hvor A er som angitt ovenfor, og R er en beskyttelsesgruppe for karboksylfunksjonen, omsettes med en karboksylsyre med formel (III) hvor Y' er gruppen Y eller Y hvor eventuelle reaktive radikaler er beskyttet, eller et reaktivt derivat av karboksylsyren, hvoretter, om ønsket, for fremstilling av en forbindelse hvor A er en (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiogruppe, omsettes en erholdt forbindelse hvor A er en acetoksygruppe eller en karbamoyloksygruppe med 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol eller et alkalisalt derav, beskyttelsesgruppen R og eventuelle andre beskyttelsesgrupper fjernes og en erholdt fri syre eventuelt nøytraliseres til dannelse av et farmasøytisk godtakbart salt av den.
2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 7£-cyanometyltioacetamido-7a-metoksy-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) -tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
NO744222A 1973-11-26 1974-11-25 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 7alfa-metoksycephalosporinderivater NO149281C (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13244273A JPS5624676B2 (no) 1973-11-26 1973-11-26
JP13244173A JPS5417755B2 (no) 1973-11-26 1973-11-26
JP14209773A JPS5442999B2 (no) 1973-12-18 1973-12-18
JP9213174A JPS5123286A (ja) 1974-08-12 1974-08-12 Sefuarosuhorinjudotaino seiho
JP9212974A JPS5123285A (en) 1974-08-12 1974-08-12 77 metokishisefuarosuhorinjudotaino seiho

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO744222L NO744222L (no) 1975-06-23
NO149281B true NO149281B (no) 1983-12-12
NO149281C NO149281C (no) 1984-03-21

Family

ID=27525582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO744222A NO149281C (no) 1973-11-26 1974-11-25 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 7alfa-metoksycephalosporinderivater

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4007177A (no)
BE (1) BE822616A (no)
CA (1) CA1060432A (no)
CH (1) CH611906A5 (no)
DE (1) DE2455884C3 (no)
DK (1) DK146538C (no)
FR (1) FR2252100B1 (no)
GB (1) GB1449420A (no)
HU (1) HU169922B (no)
IE (1) IE40220B1 (no)
NL (3) NL172327C (no)
NO (1) NO149281C (no)
PH (1) PH14530A (no)
SE (1) SE420201B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1348985A (en) * 1970-06-16 1974-03-27 Merck & Co Inc Esters of cephalosporin compounds
JPS5641637B2 (no) * 1973-11-26 1981-09-29
US4059578A (en) * 1974-09-09 1977-11-22 Smithkline Corporation 7-Substituted mercaptoacetamido cephamycins
US4101657A (en) * 1975-01-13 1978-07-18 Smithkline Corporation Cephamycins as antibacterial agents
US4126745A (en) 1975-04-30 1978-11-21 Sankyo Company Limited 7-Methoxycephalosporin derivatives
DE2539214C2 (de) * 1975-09-03 1984-03-29 E.R. Squibb & Sons, Inc., 08540 Princeton, N.J. 7-Methoxythienyl-ureido-cephalosporin und dieses enthaltendes Arzneimittel
IL50546A (en) * 1975-10-30 1980-07-31 Smithkline Corp 7-acyl-3-(1-(2-sulfaminoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS6026800B2 (ja) * 1976-01-22 1985-06-25 富山化学工業株式会社 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類およびその製造法
GR61146B (en) * 1976-03-25 1978-09-27 Shionogi & Co Preparation process of 1-oxadethiacephalosporins analogues
US4053605A (en) * 1976-06-15 1977-10-11 Merck & Co., Inc. Esterified-2(3-lower-alkyl-amino-propoxy)-3-cyano-pyridines and derivatives
US4165429A (en) * 1976-06-28 1979-08-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 7α-METHOXY-CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES
JPS5331690A (en) * 1976-09-01 1978-03-25 Shionogi & Co Ltd Oxadithiacephalosporins
GB1579533A (en) * 1977-03-26 1980-11-19 Farmaceutici Italia Cephalosporins and their preparation
US4229573A (en) * 1977-06-21 1980-10-21 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha 7α-Methoxycephalosporin derivatives
JPS6052713B2 (ja) * 1978-04-11 1985-11-20 三共株式会社 ７−メトキシセフアロスポリン化合物、その製法及びその化合物を主成分とする抗菌剤
JPS5583791A (en) * 1978-12-18 1980-06-24 Meiji Seika Kaisha Ltd 7-methoxycephalosporin derivative and its preparation
JPS59128392A (ja) * 1982-12-29 1984-07-24 Kureha Chem Ind Co Ltd セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する薬剤
JP5703009B2 (ja) * 2010-12-16 2015-04-15 住友精化株式会社 スルホン化合物、スルホン化合物の製造方法、および電気化学デバイス用電解液
CN104557978B (zh) * 2014-12-31 2017-07-18 重庆福安药业(集团)股份有限公司 一种头孢美唑钠的制备方法
EP3178643A1 (en) 2015-12-10 2017-06-14 Danmarks Tekniske Universitet Method of manufacturing a composite structure including a textile fabric assembly
KR102188689B1 (ko) 2018-12-04 2020-12-09 (주)유케이케미팜 세프메타졸 소듐의 제조 방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3530123A (en) * 1966-11-02 1970-09-22 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-thiolated-7-sydnone-acylamino-cephalosporanic acid derivatives
GB1348985A (en) * 1970-06-16 1974-03-27 Merck & Co Inc Esters of cephalosporin compounds
US3887549A (en) * 1971-11-19 1975-06-03 Merck & Co Inc Process for preparing 7-acylamido-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, esters and salts
US3905963A (en) * 1972-01-25 1975-09-16 Lilly Co Eli Process for preparing primary 3-carbamoyloxymethyl cephalosporins
US3840531A (en) * 1972-03-21 1974-10-08 Lilly Co Eli Process for preparing 7-(alpha-hydroxy-alpha-phenyl)acetamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and derivatives thereof
US3920639A (en) * 1973-04-23 1975-11-18 Squibb & Sons Inc Cyanomethylthioacetyl-7-methoxycephalosporins
US3883520A (en) * 1973-08-17 1975-05-13 Smithkline Corp Substituted mercaptoacetamidocephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
AU7573974A (en) 1976-05-27
DE2455884A1 (de) 1975-05-28
GB1449420A (en) 1976-09-15
HU169922B (no) 1977-02-28
NL172327C (nl) 1983-08-16
DE2455884B2 (de) 1981-01-22
NL8205006A (nl) 1983-04-05
CH611906A5 (no) 1979-06-29
CA1060432A (en) 1979-08-14
IE40220B1 (en) 1979-04-11
DE2455884C3 (de) 1981-11-19
DK146538C (da) 1984-04-09
NL8205005A (nl) 1983-04-05
SE420201B (sv) 1981-09-21
DK611374A (no) 1975-07-28
DK146538B (da) 1983-10-31
US4007177A (en) 1977-02-08
NL172327B (nl) 1983-03-16
NO744222L (no) 1975-06-23
BE822616A (fr) 1975-05-26
SE7414706L (no) 1975-05-27
FR2252100B1 (no) 1978-07-28
NO149281C (no) 1984-03-21
PH14530A (en) 1981-08-31
NL7415432A (nl) 1975-05-28
FR2252100A1 (no) 1975-06-20
IE40220L (en) 1975-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO149281B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 7alfa-metoksycephalosporinderivater
NO165027B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenyl-cefalosporinforbindelser.
EP0324418A2 (en) Method for production of t-butyl- 3-oxobutyrates and their use
HU187812B (en) Process for the preparation of new pyridinium-thio-methyl-cephem-carboxilic acid derivatives
JPS6153359B2 (no)
FI63586C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan
US4012379A (en) 7-Acetoacetamidocephem compounds
SU1556541A3 (ru) Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты
EP0115770B1 (en) Thiazole derivatives
US4247548A (en) 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4325951A (en) 1-Oxadethiacephalosporin derivatives and antibacterial use thereof
FI75165B (fi) Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar.
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US3956287A (en) 7-[(2-Oxo-1-pyridinyl)acylamino]cephalosporin derivatives
US3975385A (en) 7-Trichloroacetamido-3-desacetoxy-cephalosporanic acid esters
NO162470B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktiv ester av 7beta-(2-(2-amino-tiazol-4-yl)acetamido)-3-(((1-(2-dimetylamino-etyl)-1h-tetrazol-5-yl)tio)metyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre.
EP0015690B1 (en) Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition comprising them
CA1093549A (en) Cephalosporin antibiotics
US4172891A (en) Cephalosporins
US3991051A (en) [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives
US4126745A (en) 7-Methoxycephalosporin derivatives
FI72122C (fi) Foerfarande foer framstaellning av derivat av kefalosporin.
US4003893A (en) 3-Heterothio[(thioalkyl)thioacetyl]cephalosporanic derivatives
GB1572993A (en) Ester derivatives of cefuroxime