JPS59128392A - セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリン誘導体及び該誘導体を含有す
る薬剤に関する。

詳しくは、セファロスポリン系抗生物質に化学修飾をほ
どこすことにより抗菌活性は失なうが生体内に吸収され
ると再度抗菌活性を回復することを特徴とする抗生物質
とセファロスポリン様活性を有する薬剤に関する。

セファロスポリン系抗生物質は、現在広く用いられ、そ
の細菌に対する選択毒性のためにすぐれた薬剤である。

しかしながら生体内に常在する有用菌叢に対しても等し
く抗菌作用を有するために、生体内、特に腸内の菌叢を
乱すという重大な欠点がある。この欠点は抗生物質を経
口摂取した場合著しい。その結果菌交代症等の病を引き
おこし、場合−よっては大腸炎、下痢等にもなる。

本発明者らは、これらの欠点のない、セファロスポリン
様活性を有する抗生物質を鋭意検討した結果、一般式（
１）で示されるセファロスポリン不銹導体が有効である
ことを見い出し、本発明に至った。

したがって、本発明の目的はセファロスポリン系抗菌剤
の有効成分として有用であるセファロスポリン誘導体を
提供することにある。

以下本発明の詳細な説明する。

本発明の特徴は、一般式（１）： 〔式中、Ｒ１は−Ｈ，−ＯＨ，０，乃至０４の低級アル
ギル基、　Ｃ！０ＮＨ２又は−（ＯＯＮＨ）ｍ（０Ｈ２
）　ｎ０ＯＯＨ（式中、その塩及びそのエステルを含有
し、ｍ−〇又は１、ｎ”０，１又は２）Ａは０，１又は
２である〕 で示されるセファロスポリン誘導体にある。

また、本発明の特徴は上記一般式〇）で示されるセファ
ロスポリン誘導体を有効成分とする抗菌剤にある。

一般式（りで示される化合物〔以下本物質と称す〕は七
フ′アロスポリン系抗生物質に化学修飾をほどこすこと
によって得たものであるが、薬剤投与時に生体内常在Ｍ
叢に、影響を与えずに吸収され、血中に入って始めて抗
菌活性を有するようになるまったく新しいタイプの抗生
物質であり、又その急性毒性も低い極めて安全な物質で
ある。

本物質は以下の方法によって得られる。

一般式（■）： ＯＨ３ ７β−シアノメチルチオ−アセトアミド−７α−メトキ
シ−ａ−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）チオコメチルセファロスポラン酸が用いられる。

上記カルＪ？キシ基における反応性誘導体としては酸ク
ロライド、酸ブロマイド、酸ア−）ド、アルキルリン酸
混合無水物、アルキル炭酸混合無水物、脂肪族カルデン
酸混合無水物、酸無水物、活性アミド、アルカリ金属塩
、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩またはトリメチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン等を用いることが出
来る。

この系に一般式（■）： で表わされる化合物を加え反応させる。この一般式（Ｔ
ｆｉ）のアミン基は塩酸塩、臭化水素酸塩等の酸塩であ
ってもよい。

一般式（Ｉｌｌ）で示される化合物としては例えば次の
化合物があげられる。

４−アミノフェニル酢酸、３−アミノフェニル酢酸、２
−アミノフェニル酢酸、４−）ルイジン、３−トルイジ
ン、２−トルイジン、４−アミン馬尿酸、チラミン、４
−アミノ安息香酸、３−アミノ安息香酸、２−アミノ安
息香酸、４−アミノサリチル酸、３−アミンサリチル酸
、２−アミンサリチル酸、６−アミンニコチン酸、２−
アミンニコチン酸、又はこれらの塩又はエステルをも包
含する。

一般式（Ｉ［ｌ）で示される化合物と一般式（Ｉｆ）と
の反応は特に限定されないが、通常−３０℃乃至５０°
Ｃ，Ｏ，Ｓ乃至４８時間反応が好ましい。

この反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒としてアセト
ン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、塩化メチレン、塩
化エチレン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、酢酸エチル、蟻酸−Ｃチノペエーテル、ジメチルホ
ルムアミド等が用いられるが、反応に関与しないもので
あれば、特に限定なく用いられる。これらの中、水溶性
の溶媒は水と混合して用いることもできる。

反応系にカルダシイミド、クロル炭酸エチノペクロル蟻
酸エチル、オキザリルクロライド、キノリン、炭酸水素
アルカリ金属塩、トリアルキルアミン、ジアルキルアニ
リン、ピリジンを加えると好ましい。

反応後、必要に応じて保護基をはずし、該反応系より目
的物を溶媒洗浄、溶媒抽出、カラム分離、再沈、溶媒留
去、結晶化（再結晶化も含む）等の手段を用いて採取す
る。

本物質（１）のその塩又はそのエステルはいずれも医薬
上許容されるものであればよい。本物質（１）合成後常
法によりカルゼン酸の塩又はそのエステルに銹導しても
よい。

エステルとしては低級アルキル例えばメチル、エチル、
プロピル、ブチノペメトキシメチル、エトキシメチル、
インプロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−エト
キシエチル等のアルコキシメチル、α−アルコキシエチ
ル等のα−アルコキシ−α−！換メチル基、メチルチオ
メチル、エチルチオメチル、イソゾロビルチオメチル等
のアルキルチオメチル基、またはピノセロイルオキシメ
チル、α−アセトキシブチル等のアシルオキシメチル基
またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基等が包含さ
れる。

本物質の薬理学的効果は次のようにして調べた。

（、）　　急性毒性 ＩＣＲ−ＪＯＬ系マウスを用いて腹腔内及び強制経口投
与による急性毒性を調べた。本物質は腹腔内及び経口投
与とも生理食塩水に分散し、これを注射筒を用いて所定
の量に調整して与えた。

投与後中毎症状の観察を続け、７日目までの経時的死亡
率からＬＤ５０値を求めた。生存例、死亡例とも解剖し
て所見を得た。ＬＤ５６値はリッチ′フィールド・ウイ
ルコクンン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌ−ｃｏｘｏ
ｎ　）図計算法により求めた。結果はいずれも腹腔内投
与においてＬＤ５ｏ値は１０　ｆ／Ｋｙ　ＪＪ上であっ
た。

（ｂ）　　腸内菌に対する影響 本物質をマウスに５００■／ＫＳ＋２日間経口投与して
投与前と投与後１日目にマウス糞便を採取した。この一
部を各種培地で２５℃又は３７℃にてｌ乃至＋Ｉｂ日間
培養して大腸菌、緑膿菌、連鎖球菌、乳酸菌、ピフイダ
ス菌そして・々クチロイデス菌について調べた。

本物質の投与前と投与後において上記各菌数はほとんど
変らなかった。腸内菌叢に影響しないととがわかった。

（ｃ）　　抗菌活性 日本化学療法学会標準法に準拠して調べた。

供試菌として を用い最小発育比重濃度（ＭＩＯ）を求めた。

（ｄ）　　体内に吸収された時に活性に変化することを
証明するために代謝活性化酵素〔ラット肝ホモシネ−）
（８９ｍ１ｘと称す）〕を用いて次の実験を行なった。

Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｍ　ａｕｒｅｕｓ　ＩＡＭ
　１０１１の前培養液１０８コ／ｍｌを調整し、５０倍
量のＭｕｅｌ　Ｉｅｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ寒天培地に加え平
板とした。

平板上に径８べ覗のにニジリンカツブを置き、その中に
本物質又は本物質と８　９ｍ１ｘの培養物０　、１　ｄ
を加え、３７℃、１８時間培養し増殖阻止円の径を測定
した。

比較としての出発物質の増殖阻止円の径を１００とした
場合、本物質のみの系のそれは０であった。−力木物質
＋８　９ｍ１ｘＯ糸のそれは０乃至３３であった。

即ち本物質はそのままでは抗菌性は低いが体内に入って
酵素により活性化されることを示している。

（１）　　感染症に対する効果 生体内で活性化されることを確かめるために本物質を用
いて感染症に対する治療実験を行なった。

各群２０匹のマウス腸腔内にＦｉｓｈｅｒｌｃｈｉａ　
０ｏｌｌＩＦＯ又は７　ａｕｒｅｕｓ　Ｉ　ＡＭを接種
して感染させた後、各々の本物質を感染直後及び４時間
後に５００η／ｑ経口投与し、７日目の感染死の有無で
判定した。無処理群は、２日目に金側死亡したの忙対し
、いずれの本物質でも４０チ以上の生存率を示して、経
口抗感染症剤として効果のあることが示された。

以上述べたように本物質は安全はして腸内菌叢に対して
は影響がなく生体内に入って活性型になる新しいセファ
ロスポリン系抗生物質であるといえる。

生体内でセファロスポリン系抗生物質に変換されるので
用途としてはセファロスポリン系抗生物質とまったく同
じ分野の抗菌剤として用いることが出来る。即ちセフメ
タゾールと同じ効果を有する。

本物質は一般式（１）で示されるセファロスポリンの少
なくとも１種（塩又はエステルの場合は医薬上許容され
得る塩又はエステルとする）と医薬として許容さｎうる
担体、希釈剤又は助剤を含有する医薬組成物として、更
に単位投与形態として用い得る。これらは経口、注射ま
たは直腸投与による方法で投与出来る。経口投与は錠剤
、カプセル、粉末、顆粒、散剤、丸剤、アンプル剤等の
形態であることが出来る。

これらは充填剤、伸展剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、溶
解遅効剤、再吸収促進剤、吸着担体、潤滑剤等を包含す
る。具体的には殿粉、マンニ）−ル、ケイ酸、セルロー
ス誘導体、ゼラチン、アルギン酸塩、グリセリン、寒天
、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、パラフィン、第
四アンモニウム化合物、グリセリンモノステアレート、
カオリン、ベントナイト、クルジ、ステアリン酸カリウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー
ルなどがあげられる。

又医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液等
であってもよい。

生薬はポリエチレングリコール及び脂肪酸又はそのエス
テルを含み侑る。

シラツブ、エリキシールは、水またはノミラフインのよ
うな不活性希釈剤を含有し、経口投与に適当な液体組成
物として使用し得る。これらは湿潤剤、甘味剤、風味剤
のような助剤を含有してもよい。

注射投与に用いる組成物は無菌で、水性または非水性の
溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく、例え
ばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オ
リーブ油等を含むことが出来る。

本物質は組成物として用いる場合活性成分として０．０
１乃至９９．５チ通常０．１乃至９０％含有し得る。

本物質はセファロスポリン系抗・生物質と同様の用途に
用いられ細菌由来の感染の治療に有用である。薬剤は感
染の度合、患者の状態によってその投与量は異なるが一
般的に成人患者１人に１日０．１〜１０１を数回に分け
て投与する。

実施例１ ミド ７β−シアノメチルチオアセトアミド−７α−メトキシ
−３−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）チオコメチル−３−セフェム−４〜カルボン酸ナトリ
ウム４９３．５１１１７を１０ｄのア−１＝）ンに懸濁
させた。ピリジンを３滴滴下した後、２１７〜のクロル
炭酸エチルを入れて０℃にて３０分攪拌した。そこに１
３７Ｉｖのパラアミノ安息香酸を加えて２０℃で２４時
間攪拌した。反応終了抜工・々ポレートして溶媒を留去
した。その残渣にｌチのＮａＨＯＯ３溶液３０−と酢酸
エチル３０ｍ１を加えてよく抽出した。この抽出を３回
行った。抽出液を集め０．Ｉ　ＮのＨｏｔ水溶液（３０
ｍ）で洗った。

得られた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４にて乾燥後、１紙
でｆ過してｆ液を減圧乾燥して粗製品を得た。こノ粗製
品を酢酸エチル−ｎ−へキサンより再結晶して５０■の
結晶を得た。融点は１０１−１０４℃であった。収率は
８％であった。

紫外線吸収スペクトルにおいて２７０　ｎ＋ｎ　（Ｃ！
Ｈ３０Ｈ）に吸収があった。

元素分析値はＣ２２Ｈ２ｏＮ８０６８３として計算値（
％）０，４４．８９；Ｈ，３，４２；Ｎ＋１９．０４実
測値（％）０，４４．９　；Ｈ，３，４１；Ｎ、１９．
１であった。

実施例２ −ａ−［（ｔ−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）チオ〕メチルー３−セフェムー４−カルヂン酸アミド ７β−シアンメチルチオアセトアミド−７α−メトキシ
−”　　Ｃ（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）チオ〕メチルー３−セフェムー４−カルゼン酸ナト
リウム４９３，５ηを１０ｒＬｌのアセトンに懸濁させ
た。ピリジンを３滴滴下した後、２１７■のクロル炭酸
エチルを入れて、０℃にて３０分攪拌した。１５１１ｎ
ｇのパラアミノ安息香酸メチルエステルを加えて３０°
Ｃで１５時間撹拌した。

反応終了後エノ々ポレートして溶媒を留去した。その残
渣に１％のＮａＨＯＯ３溶液３０ｄと酢酸エチル３０Ｉ
ＩＩｌを加えてよく抽出した（’３０ｒＬｌ、　３回）
。

抽出液を０．Ｉ　ＮのＨＯ２水溶液（３０ｍｌ゛ｉＱ洗
浄後、さらに水（３０ａｆｆ）で洗った。得られた酢酸
エチル層をＮａ２８０４にて乾燥後、ろ紙でろ過して減
圧乾燥して粗製品を得た。酢酸エチル−〇−ヘキサンよ
り再結晶して１８５　ｍ９の結晶を得た。収率は３１矛
であった。融点は１０４〜１０６℃であった。

紫外線吸収スペクトル；λｍａｘ　、　ｎｍ　（ＯＨ３
０Ｈ）７０ 元素分析値ｉ　０２３Ｈ２２Ｎｇ０６８３として計算値
１％＋０．４５．８４　；　Ｈ，３，６８；　Ｎ、１８
．５９実測値（％）０，４５．７　　；　Ｈ，３，６；
　Ｎ、ｘ８，４であった。

実施例３ カルボン酸アミド ７β−シアンメチルチオアセトアミド−７α−メトキシ
−３−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）ナオ〕メチルー３−セフェムー４−カルｌン酸４．７
１ｉ、４−アミノフェニル酢酸メチル１．６５５４およ
びＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカル？ジイミド２．１０
９−をテトラヒドロフラン１００＋ｔｌに溶かし、その
溶液を２０℃で２４時間攪拌した。生成したジシクロへ
キシルウレアを除去した後、口液の溶媒を留去し、残留
物をクロロホルム１００ｄに溶かした。そのクロロホル
ム溶液を５チ塩酸水溶液および水で２回洗った後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を酢
酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶して、
１．６７　（収率２６％）の白色粉末状結晶を得た。

融点は８４〜８６°Ｃであった。

赤外吸収スペクトル；ν＋ｎａｘ　、　Ｃｍ−’　（Ｋ
Ｂｒ）３．３５０　、２，２８０　、１．’ｌＴ９　、
１，７４０　、１，６８０　、１，５３０紫外吸収スペ
クトル；λｍａｘ　、　ｎｍ　（ＯＨ３０Ｈ）２４２　
　、　２７０ 元素分析値は０２４Ｈ２６Ｎ８０８８３として計算値（
％ｉ０，４６．６０　ｉ　Ｈ，４，２１↓Ｎ、１８．１
２実測値（％）０，４６，５　　；　Ｈ，４，３ｉ　Ｎ
、１８．２であった。

実施例４ ７β−シアンメチルチオアセトアミド−７α−メトキシ
−３−１：（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）チオコメチル−３−セフェム−４−カルヂン酸４７
１■、４−アミン馬尿酸メチルエステル２０８Ｔｖおよ
びＮ　、　Ｎ’−−ジシクロへキシルカルボジイミド２
０６■をテトラヒドロフラン５０−に溶かし、その溶液
を１５°Ｃで２４時間攪拌した。生成したＮ　、　Ｎ’
−ジシクロへキシルウレアを除去した後合計した。ろ液
の溶媒を留去し、残留物をクロロホルム５０ｄに溶かし
た。そのクロロホルム溶液を５チ塩酸水溶液および水で
洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去後、残留物を酢酸エチルおよびｎ−へキサンの混合溶
媒で再結晶して４２２■の結晶を得た。融点は１０１〜
１０３°Ｃであった。

元素分析値ｉ　ｃ２ｓＨ２５Ｎ９ｏ７ｓ３として計算値
（％）０，４６．３７　；　Ｈ，４，１７；　Ｎ、１９
．４７実測値（チ）０，４６．４　　ｉ　Ｈ，４，３；
　Ｎ、１９．４であった。

実施例５ ミＦ ７β−シアノメチルチオアセトアミド−７α−メトキシ
−３−〔ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオ〕メチルー３−セフェムー４−力／ｌ／　７］２　
ン酸４．７１１ｉ’　、　４−７ミ／　７−ｒ−／−ル
１，０９　ｙ−およびＮ、Ｎ′−ジシクロへキシルカル
ボジイミド２．１０７をテトラヒドロフラン１００ｔＪ
に溶かし、その溶液を２５℃で２４時間攪拌した。生成
したジシクロヘキシルウレアを除去した後、口液の溶媒
を留去し、残留物をクロロホルム１００−に溶かした。

そのクロロホルム溶液を５％塩酸水溶液および水で洗っ
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後
、残留物を酢酸エチルおよびｎ・−ヘキサンの混合溶媒
で再結晶してｘ、２ｙ（収率２１％）の白色結晶を得た
。融点は１１２〜１１４°Ｃであった。

赤外吸収スペクトル；νｍａｘ　、　Ｃｍ−１（ＫＢｒ
）３．３５０　、２，２８０　、１，７８１　、１，６
７０　、１，５２３　、８３８紫外吸収スペクトル；λ
ｍａｘ　、　ｎｍ　（ＯＨ３０Ｈ）２４１　　、２７５ 元素分析値は０□ＩＨ２２Ｎ８０ａ８３として計算値（
％）０，４４．８４　ｉ　ｌ（，３，９１；　Ｎ、１９
．９３実測値（％）０，４４．９　　ｉ　Ｈ，３，９；
　Ｎ、１９．８であった。

実施例６ チルチオアセトアミドー７α−メトキシ−３−ミド ７β−シアンメチルチオアセトアミド−７α−メトキシ
−３−（（ｔ−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）チオコメチル−３−セフェム−４−カルゼン酸ナトリ
ウムの４７１確とトルイジン１０７■およびＮ　、　Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミド２０６ｍ９をテト
ラヒドロフラン５０ｄに溶かし、その溶液を２０℃で２
４時間攪拌した。生成したＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル
ウレアを除去した後、ろ液の溶媒を留去し、残留物をク
ロロホルム５０ｍ／に溶かした。そのクロロホルム溶液
を５チ塩酸水溶液および水で洗った後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥［７だ。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチ
ルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶して４３２■
の結晶を得た。融点は９５〜９ｆ℃であった。

収率は７７チであった。

赤外吸収スペクトルｉνｍａｘ　、　Ｃｍ−’　（ＫＢ
ｒ　）３３００　、２９２５　、２９００　、１７７０
　、１６００　、１５２０　、１３８０紫外線吸収スペ
クトル；λｍａｘ　、　ｎｍ　（ＯＨ３０Ｈ）２４０　
　、　２７６ 元素分析値ｊ　０２２Ｈ２２Ｎ８０４Ｓ３とし７て計算
値（％）０，４７．３０　；　Ｈ，３，９７ｉ　Ｎ、２
０．０５実測値（チ）０，４７．２　　ｉ　Ｈ，３，８
；　Ｎ、１９．９であった。

実施例７ 腸内菌叢に対する影響 上記の各薬剤をｌ０Ｉ（酸マウス（６週令）５匹を１群
とするものに５００７Ｖ　／　Ｋ９９Ｉ２日間経口投与
した。

投与前ならびに投与後１日月に各マウスの糞便を採取し
て、１００倍量の嫌気性希釈液（リン酸緩衝液）で希釈
し磨砕し、その０．１ｄを下記第１表に示す各被測足側
の培地に塗布し３７℃るるいは２５℃で１〜５日間好気
培養ならびに嫌気培養（嫌気性グローブ？ツクス法）を
行なって大腸菌、緑膿菌、レンサ球菌、乳酸菌、ビフイ
ダス菌およびバクテロイデス菌の各菌数を測定した。

第１表 大腸菌　　　　　ＤＨＬ　　ａｇａｒ　　３７°Ｃ好気
１日録膿菌　　　　　ＮＡＯａｇａｒ　　３７°Ｃ好気
１日レンサ球菌　　　ＴＡＴＡＯａｇａｒ　　３７℃好
気１日乳酸菌　　　　　ＬＢＳ　　ａｇａｒ　　３７℃
嫌気５日ビフイダス菌　　ＢＳ　　　ａｇａｒ　　３７
℃嫌気５日結果を第２表に示す。

第２表より明らかなようにＡ８投与群では大腸菌の増大
がみられるが、本物質のそれぞれは投与前とあまり変ら
ない。又、庸８は乳酸菌が減少するのに対して本物質の
それぞれは投与前の乳酸菌と変らない。

実施例８ 抗菌活性を日本化学療法学会標準法に準拠して寒天平板
希釈法により測定した。

試験方法 供試菌 ｇｓｈｅｒｉｃｈｌａ　ｃｏｌｉ工ＰＯ１２７３４Ｓ４
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＩＡＭ　１
０１１上記菌株をＭｕｅｌ　Ｉｅｒ　−Ｈｉｎｔｏｎ培
地に接種し、３７℃で１８〜４８時間培養した後、１０
”／ｄに調整したものを供試菌液とした。

各所定濃度の検体液を薬剤感受性測定用培地としてＭｕ
ｅｌｌｅｒ　−Ｈｉｎｔｏｎ培地にそれぞれ１／９量加
え、寒天平板を作製した。

上記供試菌液を各平板に白金耳にて約２Ｃｒｎ画線塗抹
した後、３７℃で１８時間〜２４時間培養を行い、完全
に菌の発育が阻止された濃度をもって最小発育阻止濃度
とした。結果を第３表に示す。

第３表 実施例９ 体内で活性化されることを証明するモデル実験として次
の方法を線用した。

代謝活性化酵素として、ラット肝ホモジネート（Ｓ−９
，オリエンタル酵母社製）を以下の組成（以下Ｓ−９ｍ
１ｘと呼ぶ）にて用いた。

〔１−中の組成〕 Ｓ　−９０，５ｍ１ ＫＯ７３、３１１ｍｏＬ ＭｇＯｔ２・６　Ｈ２Ｏ８μｍｏＡ Ｇｌｕｃｏｓｅ　８６９ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　　　　　
　５　　μｍａｔＮＡＤＨ４μｍｏｂ ＮＡＤＰＨ４１１ｍｏｌ Ｏ，２Ｍリン酸緩衡液（ＰＨ７，４）　　　０．５　ｍ
／検体液０，１ｍと８−９　ｍｉｘ　Ｏ，９ｔＪ％るい
は対照として０．１Ｍ！Ｊン酸緩衝液０．９　ａｔを混
和し、３７℃にて２０分搗きり培養し、感受性試験を行
った。

ｐ　　ａｕｒｅｕｓ　　　Ｉ　ＡＭ　　１０　Ｌ　１　
　を　Ｍｕｅｌ　Ｉｅｒ　−Ｈｉｎｔｏｎ培地に接種し
３７°Ｃ１８時間培養した後、１０８〜に調整し５０倍
量のＭｕｅｌ　Ｉｅｒ　−Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地を混和
し平板とした。その上にペニシリンカップ（径８ｍ）を
置き、その中に上記反応液０．１ｍを加え４℃２時間放
置後、３７℃１８時間培養し、増殖阻止１円の径を測定
した。結果を第４表に示す。

第４表 来　ただしここで同条件の出発物質の活性の値を一基準
にして次のような分類で示される。

−〇チ ±　　　　　　　θ〜　　１％ ＋　　　　　　　１〜３３％ ＋千　　　　　３３〜６６％ 十十＋　　　　　　　６７〜１００係 実施例１０ マウス実験的感染症に対する効果 て感染させ、感染直後並ひに４時間後の２回、実施例４
の物質を５００■／に９経口投与し、７日間感染死の有
無を観察したところ、・無処置対照群では、感染２日目
に全数死亡したが、実施例４の物質投与群では、感染７
日目でもなお、８０％以上の生存がみられた。

（２）ｄｄＹ糸ＳＰＦマウス各群２０匹に５ｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓ±丑匹ＩＡ、Ｍ　１０１１２．３　Ｘ
　１０８をそれぞれ腹腔内接種して感染させ、感染直後
並ひに４時間後の２回、実施例４の物質を５００ｍ９７
Ｋｇ経口投与し、７日間感染死の有無を観察したところ
、無処置対照群では、感染４日目に全数死亡したが、実
施例４の物質投与群では、感染７日目でもなお、７０％
以上の生存がみられた。

実施例１１ （１）錠剤 実施例１で得られた本物質　　　　１７５７ψ乳糖　　
　　　　　１６ｍ９ でん粉　　　　　　　　　　　　　　５ｍ９ハイドロキ
シプロピルセルロース　　　　　３　、　ＯＩ１９ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　１．（Ｈｎ９（
２００Ｔｎｇ／錠） 本物質、乳糖を混合し、ハイドロキシプロピルセルロー
ス水浴液を加え練合してから乾燥粉砕する。この粉砕物
にあらかじめでん粉に分散したステアリン酸マグネシウ
ムを添加混合し、通常の方法で打錠を行い錠剤とした。

（２）顆粒剤 実施例２で得られた本物質　　　　１７６〜乳糖　　　
　　　　１６ｍ９ でん粉　　　　　　　　　　　　　　　４ｍ９ハイドロ
キシプロビルセルロース　　　４ｍ９本物質、でん粉、
乳糖を混合しておき、ハイドロキシプロピルセルロース
水溶液を加え、混合、乾燥、粉砕する。１２乃至４８メ
ツシユの範囲で篩別することにより顆粒剤を得た。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式； テ表わされるセファロスポリン誘導体。
2. （２）一般式： で表わされる特許請求の範囲第１項記載のセフフロスポ
   リン誘導体。
3. （３）一般式： で表わされるセファロスポリン誘導体を含有する抗菌剤
   。
4. （４）一般式： で表わされる特許請求の範囲第３項記載の抗菌