JPS6236386A - セフアロスポリン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリン誘導体、その製造方法及び該
誘導体を含有する抗菌剤に関する。

近年、老齢人口の増加や癌をはじめとする疾患の増加と
抗生物質、抗癌剤等の化学療法剤、副腎皮質ホルモン剤
、ａ射線療法等の治療によって、常在性の弱毒のグラム
陰性桿菌による細菌感染症が問題化してきた。長寿国で
ある我が国においては、免疫機能が低下した老人に対す
るこれら弱毒菌による１］和児感染症が、また慢性疾患
、癌等で免疫機能が低下した患者においてもこの種の疾
患が重視されている。

現在グラム陰性桿菌に幅広い抗菌力を示ず各種の抗生剤
が多用されているが、抗生物質の連続投与による常在腸
内細菌叢の撹乱による菌交代現象（有益菌として知られ
ている乳酸桿菌、ビフィダス菌等の減少にともなう有害
菌の増ｒＡ）が問題となっできた。

正常な腸内常在菌叢が乱されると、生体の防衛機能に基
づく健康維持が失われ、有害菌による細菌感染症が誘起
されるばかりでなく、その他の副作用例えば下痢、内因
性の細菌感染１便秘、ビタミンに不足による出血傾向、
更には偽膜性大腸炎等の原因ともなる。

そこで、細菌に対する選択毒性を有するβ−ラクタム抗
生剤で、とくにグラム陰性桿菌に抗菌力与する必要があ
る。

そのためには、抗生物質自体の消化器官系統における安
定性はもとより、吸収前は細菌活性を極度におさえて腸
管内組菌叢を乱さず、生体内に吸収された後は直らに活
性型に変化する構造、およびｌｌ１１汁排泄の非常に少
ないほとんどが尿中に排泄される化合物を求めることに
最大の努力を払う必要がある。勿論、生体内における安
定性を改善して高い血中濃度を長時間保持することも用
型である。そのために従来の開発はセファ１コスボリン
骨格の３位置換構造を主眼として進められている。

現在３位に１−メチル−テトラゾリル−５−チオメチル
基を導入した抗生剤が数多く上市されているが、腸内菌
叢に対する影Ｗ等の副作用が指摘されている。

又３位に　１−メチル−テトラゾリル−５−チオメチル
基を導入したセフェム抗生剤の共通した副作用として、
アンタブース効果（ｄ　ｉ　Ｓｕ　＋　ｆ　ｉ　ｒａｌ
ｌ様作用）が報告されている。このアセトアルデヒド脱
水素酵素の阻害作用に起因する血中のアルデヒド値上臂
は、顔面紅潮、眩景、嘔吐、頻脈の副作用を発現する。

これは生体内代謝によって遊離した１−メヂルーテトラ
ゾリル基に起因すると言われている。

２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル−５−チオメ
チル基を３位に導入した抗生物質が同じ目的で合成され
ているが、胆汁排泄による消化器障害による副作用（偽
膜性大腸炎）が報告されている。

これは腸内菌叢を乱すことによって誘起されるものであ
る。

このように従来の抗生剤に使用されている３位置換の１
−メチル−テトラゾリル−５−チオメチル基および２−
メチル−１，３，４−チアジアゾリル−５−チオメチル
基はいずれも腸内菌叢の撹乱をはじめ数々の副作用が問
題となっている。即ちこれらの置換基を使用する場合に
は如何にして腸内菌叢を乱さない抗生剤にするかが構造
上から見たときの研究目標となり、この問題点を解決す
ることがｍ要である。

現在第３世代の経口剤において、７位のアミノ基に置換
したアセチル基の２位の（２−アミノ−４−チアゾリル
）基はそのままにして、同じ位置ニ置換シ；／；ｌ：　
２−イミ／　”！　’Ｅ：　＝Ｎ　　ＯＣＨｚ　ＣＱ　
０日、す、これらの問題点を解決しようとする努力が進
められているが、腸内ｍＥ１、抗菌スペクトラム、血中
濃度、生体内安定性、排泄率等の点において必ずしもこ
れらを同時に満足する結果は得られていない。

そこでＩｌｌ管吸収の効率を改善する目的で、第３世代
の２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−イミノア
セトアミド基を７位に有するセフェム系抗生剤において
、（２−アミノ−４−チアゾリル）基と２−イミノ基、
３位の置換基及び４位のカルボン酸の置換基を検討した
結果、従来公知の抗生剤は抗菌活性と腸管吸収性とは負
の相関関係にあることを知った。

一般に（２−アミノ−４−デアゾリル）基の２−アミノ
基を保護した場合の保護基構造と抗菌活性の相関を示す
報告（日本化学会誌、５号、ｐ。

７８５〜８０４．１９８１）によると、アミノ基を有す
る抗生剤と保護したアミノ基を右する抗生剤のダラム陰
性菌に対する抗菌活性は、後者は前者の約１７８乃至１
／２００Ｇに低下している。即ち、アミノ基の２つの水
素が抗菌活性に大きく影響すること、この水素を置換す
ると抗菌活性が著しく低下することを示している。

ところが意外なことに、上記２−アミノ基に本発明のジ
クロロアレブーＩル基を導入した式（ＩＩ）の化合物は
、上記一般的知見に反して抗菌活性をそのまま維持しな
がら、更に腸管吸収性をたかめる特性を右していること
を児い出した。この化合物は体内に＋３いてし安定であ
るという特性をも′４−１シている。

式（＋１で示される化合物は１１夕内菌叢を乱さず、腸
艙・吸収能が抜群にすぐれている。しかも体内に吸収さ
れると速かに抗菌活性を示寸式（ＩＩ）の化合物に変化
づる。その結果、面中淵瓜が第３…代の経［］抗菌剤よ
りも数１８以上にもなり、■つ前１本のごとく生体にお
【ブる安定性も驚異的にすぐれてい本発明の弐１の化合
物は、抗菌スペクトラムの広いことは言うに及ばず、忠
性毒性、亜急性毒性！５性毒性、変異原性、抗原性等の
毒性試験に＋３いても、安全性の高い抗生剤である。特
に１年間の経口投与に＋３いても腸内菌叢を乱さないの
で極めて安全性のすぐれた他に類のない抗生剤といえる
。即ち、式（１）の化合物は抗菌スペクトラム、血中濃
度、生体内、安定性、す１泄率、安全性等の点で総合的
にバランスのとれたすぐれた抗菌剤である。

以下、本発明を更に訂細に説明する。

本発明の特徴は、式（Ｉ）： で示される化合物ピバロイルオキシメチル７β−［２−
（２−ジクロロアセ１〜アミド−４−デアゾリル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−
メチル−１，３，４−チアジアゾリル−５−チオメヂル
）−３−セフェム−４−カルボキシレート及びその製造
方法にある。また、本発明の特徴は上記式（１）で示さ
れるセファロスポリン誘導体を有効成分とする抗菌剤に
ある（上記の２−メト−１−ジイミノ置換基はシン異性
体である）。

式（１）で示される化合物（以下、本物質と称す）はレ
フ７０スポリン系抗生物質に化学修飾をほどこすことに
よって得た第３世代経口抗生剤であるが、薬剤投与時に
生体内常在菌叢に影響を与えずに吸収され、血中に入っ
て始めて抗菌活性を有するようになる新しいタイプの抗
生物質である。

本物質は、生体内に吸収されると次式（ＩＩ）で示され
る化合物、すなわら式ｍの４位のニスデル部分が加水分
解された逅頭のカルボン酸化合物に転換されることが高
速液体クロマトグラフィーによりＷ１認された。

本物質は以下の方法によって得られる。

式Ｈｒｔ）　　：　　’ で示される７β−［２−（２−アミノ−４−デアゾリル
）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル−５−チオ
メチル）−３−セフェム−４−力ルボン酸を有機溶剤例
えばアセトン、アセ］−二トリル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン等に溶解させる。この場合、活性化剤とし
てトリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピリジ
ン等のアジン類を加えることが好ましい。

この系にジクロロアセブールハライド Ｃ１−ＩＣ１２ＣＯＸ　（ＸはＡ口’７”ン）　を加え
Ｔ−３０〜５０℃で０．５乃至１０時間反応させる。反
応後、目的物を溶媒洗浄、溶媒抽出、カラムクロマトグ
ラフィー、再結晶等の手段により式（ＩＩ）の化合物を
得る。

更に、式（ＩＩ）で示される１β−［２−（２−ジクロ
ロアセトアミド−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−（２−メヂルー　１．
３．４−チアジアゾリル−５−チオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸又はその塩を有機溶媒例えばＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ，ＤＭＡ、ピリジン等に溶解、させる。こ
の場合、活性化剤としてトリエチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン等のアミン類又は水酸化ナトリウム、炭酸
水素ツートリウム水溶液等の塩基類を加えることが好ま
しい。

この系に式（ＩＶ） ＸＣＨ２０ＣＧ（ＣＨ３）　　３　　　　　　　　　　
（ＩＶＩ（×はハロゲンを示す） で示される化合物を加えて一３０〜５０℃で０．５乃至
４８時間反応させる。反応後、目的物を再結晶化、溶媒
洗浄、溶媒抽出、カラムクロマ１へグラフィー等の精製
方法により精製して式（＋）で示される化合物を得る。

また、式（＋）で示される化合物を得るには、式（ＩＩ
Ｉ）で示される化合物に式（［Ｖ）で示される化合物を
反応し、該反応物にジクロロアセチルハライドを反応さ
せて式（１）の化合物を得てもよい。

本物質の薬理学的効果は次に示す通りである。

（ａ）急性毒性 ｒｃＲ−ＪＣＬ系マウスを用いて腹腔内及び強制経口投
与による急性毒性を調べた。本物質は腹腔内及び経口投
与とも生理食塩水に分散し、これを注射筒または胃ゾン
デを用いて所定の儀に調整して与えた。

投与後中毒症状の観察を続け、７日［１までの経時的死
亡率からＬＤ５ｏ値を求めた。生存例、死亡例とも解剖
して所見を得た。Ｌ　Ｄ　ｓｏ値はリッチフィールド・
ウイルコクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｃｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘ
ｏｎ）図計算法により求めた。結果はいずれも腹腔内、
経口を問わずＬ　Ｄ　ｓｏ値は１０ｇ／Ｋｇ以上であっ
た。

尚１０’Ｊ／に９は物理的に投与し得る最大量である。

（ｂ）亜急性毒性　慢　毒性 ｔｃＲ−ＪＣＬ系マウスを用いて本物質を最高５％含有
する飼料にて３ケ月、１２ケ月及びＳＤ系ラットを用い
て同様に３ケ月、６ケ月投与した亜急性毒性試験、慢性
重性試験を実施した結果、体重、臓器重量、血液像、血
清生化学的検査、尿検査、病理鑑定等において何ら異常
は認められず、本物質は極めて安全性の高い薬剤である
ことが確認された。　例示として、亜急性毒性の試験結
果（体重変化）を第１図（♂）、第２図（♀）に承り。

（ｃ）腸内菌叢に対する影響 本物質をＩＣＲＩＩマウス（６週令）５匹を１ＢＹとす
るものに１００ＩＩｔ９／／（ｙ・日を連日３６５０間
経ロ投与した。

投与前ならびに投与後各マウスの糞便を採取して、１０
０倍吊０嫌気性希釈液（リン酸緩衝液）で希釈し磨砕し
、その０．１−を下記表に示す各被測定菌の培地に塗布
し３７℃あるいは２５℃で１〜５日間好気あるいは嫌気
培養（１１Ｎ気性グローブボツクス法）を行なって大腸
菌、緑膿菌、ブドウ球菌、レンサ球菌、乳酸菌、ビフイ
ダス菌、バクテロイデス菌、酵母及び糸状菌の各菌数を
測定した。

第　　１　　表 測定菌の使用培地及び培養条件 菌　　名　　　　　　　培　　地　　　　　　　　培養
条件穴　腸　菌　　　ＤＩＩＬ　ａｇａｒ　　　　３７
℃好気１日録　關　菌　　　ＮＡＣａ（Ｊａｒ　　　　
３７℃好気１日ブドウ球菌　　　８３　ａｇａｒ　　　
　３７℃好気２日レンリ球菌　　　ＴＡＴＡＣａｇａｒ
　　　３７℃好気１日乳　　酸　　菌　　　　　ＬＢＳ
　　ａｏａｒ　　　　　　３７℃嫌気５日ごフイダス菌
　　ＢＳ　ａａａｒ　　　　３７℃嫌気５日バクテロイ
デス　ＮＢＧＴ　ａｇａｒ　　　３７℃嫌気５日Ｍ　　
　母　　　ＰＤ　ａｇａｒ　　　　２５℃好気５日結果
を第２表に示ず。

第２表より明らかなように、本物質投与群では各細菌と
も投与前と比較して菌数の変動は見られず、本物質は１
年間投与においても腸内菌叢に影響を及ぼさない極めて
安全な抗生剤である。

（・ｄ）抗菌活性 抗菌活性を日本化学療法学会標準法に準拠して、寒天平
板希釈法により測定した。

供試菌 −［５ｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　ＮＩＩＩＪ−ＪＣ
−２・５ｔａｐｈｙ＋ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｃｕｓ　
ＦＤＡ　２０９　ＰＪＣ−１−５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ　ｐｙｏｇｃｎｅｓ　Ｃｏｏｋ−５ｅｒｒａｔｔａ
　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ　ＩＡＨ−１２２３−Ｐｒｏｔ
ｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ　０Ｘ−１９−Ｐｒｏｔｅｕ
ｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ　ＨＸ−１９−Ｐｒｏｔｅｕｓ　
ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ　ＩＦＯ−３８４９−Ｐｒｏｔｅｕ
ｓ　ｍｏｒｇａｎｉｉ　ＩＦＯ−３８４８−Ｐｒｏｔｅ
ｕｓ　ｒｅｔＬｇｃｒｉ　Ｉｒｅ−３８５０・に１ｅｂ
ｓｉｅｌｌａ　　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　　Ｐｃｔ−６
０２−Ｅｎｔａｒｏｂａｃｔｅｒ　　ａｅｒｏｇｅｎｅ
ｓ　　ＡＴＣＣ−１３０４８−Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅ
ｒ　　ｃｌｏａｃａｅ　　ＩＦＯ−１３５３５−Ｃ１ｔ
ｒｏｂａｃｔｅｒ　　ｆｒｅｕｎｄｉｉ　　［ＦＯ−１
２６８１−Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　ａｅｒｕｇｉｎ
ｏｓａ　　ＮＣＴＣ−１０４９０−Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ　　ａａｒｕｇｉｎｏｓａ　　Ｐへ〇−１−Ｂａｃ
ｔｅｒｏｉｄｅｓ　　ｆｒａｇｉｌｉｓ　ＡＴＣＣ−２
５２８５上記菌株をＨｕｅｌｌｅｒ−１１ｉｎｔｏｎ培
地あるいはＧＡＭ培地に接゛種し、３７℃で１８時間培
養した後、１０６個／−に調整したものを供試菌液とし
た。

各所定濃度の検体液を薬剤感受性測定用培地としテＨｕ
ｅｌ　Ｉｅｒ−旧ｎｔｏｎ培地あるいはＧＡＭ培地にそ
れぞれ１／９聞加え、寒天平板を作製した。

上記供試菌液を各平板に白金耳にて約２ＣＩＡ画線塗抹
した後、３７℃、１８時間〜２４時間培養を行い、完全
に９菌の発育が阻止された濃度をもって最小発育阻止Ｉ
ＩＩＩ（Ｍ　Ｉ　Ｃ値）とした。結果を第３表に示す。

本物質はそのままではほとんど抗菌活性を示さないが、
体内におｔ」るその活性化化合物である式（Ｉりの化合
物は低いＭＩＣｌｉｆｉであり、抗菌活性のすぐれてい
ることを示している。更にＣＨＣｌ２Ｃ〇−置換体（式
（ＩＩ）の化合物）が他の置換体に比較して特にすぐれ
ていることがわかった。

（ｙ・ス千＃自ン （（３）体内でａされることを証明するモデル実験とし
て、次の方法を採用した。

代謝活性化酵素として、ラット肝ホモジネート（Ｓ−９
、オリエンタル酵母社製）を以下の組成（以下Ｓ−９ｍ
ｉｘと呼ぶ）にて用いた。

［１１ｄ中の組成１ ３−ｇ　　　　　　　　　　　　　ｏ、ｓｍＩＫ　Ｃ１
３，３μｒｎｏＲ ＭＯＣＩ　　　　　・　６　ト１２　０　　　　　　　
　　　　　　８　　μ　１ｏｊｊＧｌｕｃｏｓｅ　−６
−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　　　　５　μｍｏｌＮＡＤＨ４
μｍｏｊ！ ＮＡＤＰＥ　　　　　　　　　　　４μｒｔｒｏｌＯ０
２Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ７，４）　　　０．５　ｍ検体
液０．１ｄとＳ−９ａ＋ｉｘ　Ｏ，９ｔｄｌ、あるいは
対照として０．１Ｍリン酸緩衝液０．９ｄ！を混和し、
３７℃にて２０分振どう培養し、感受性試験を行った。

５ｔａｐｈ　　Ｉｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ　　
ＪＡＭ　　１０１１をＨｕ１３＋１８ｒ　　−＋１ｉｎ
ｔＯｎ培地に接種し３７℃で１８時間培養した後、１０
８個／Ｉｄに調整し５０倍吊のＨｕｅｌｌｅｒ−１１ｉ
ｎｔｏｎ寒天培地を混和し平板とした。その上にペニシ
リンカップ（径８　ｍ　）を置き、その中に上記反応液
０．１ｍを加え４℃で２時間放置後、３７℃１８時間培
養し、増１１ｔ１１１１止円の径を測定した。結果を第
４表に示す。

第４表 値を基準にして次のような分類で示される。

−〇　％ ±　　　　　　　　　　　　　　０〜　１　％＋　　　
　　　　　　　　　　　１〜３３　％＋＋　　　　　　
　　　　　　３３〜６６　％＋　＋　＋　　　　　　　
　　　　６７〜１００　％十＋　＋　＋　　　　　　１
００〜１５０％更に生体内でのＵを証明するモデル実験
として、検体液０．１ｔｅと３−９１ｉｘ０．９ｄ、あ
るいは対照として０．１Ｍリン酸緩衝液０．９　ｄとを
混和し、３７℃にて２０分振どう培養し、感受性試験を
行った。

５ｔａｐｈ　　１ｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ　　
ＩへＨ１０１１をＨｕｅｌｌｅｒ　　−１１ｉｎｔｏｎ
培地に接種し３７℃、１８時間培養した後、１０８ｍ］
／ｄに調整し５０　＠Ｆｌｒ　Ｈｕｃｌ　ｆａｒ−ｉｌ
ｉｎｔｏｎ寒天培地を混和し、平板とした。その上にペ
ニシリンカップ（径８　ｍ　）を置き、その中に上記反
応液を０．１ｄ加え４℃、２時間放置後３７℃、１８時
間培養し、増殖用正円の径を測定した。増殖閉止内の径
と薬剤濃度との検量線を予め求めておいて、該検量線よ
り薬剤濃度を求めた。

で抗菌活性保持率を求めた。式（ＩＩ）の化合物の活性
保持率は９０％であった。又、式（ＩＩ）の化合物のＣ
ＨＣｌ　　Ｃｏ基をＣ１−１□０ＩＣＯ基で置換しま た化合物の活性保持率は１８％であった。

これから式（ＩＩ）の化合物の抗菌活性保持率の高いこ
とが示された。

（ｆ）血中濁度 （１）　　ラット ＳＤ系プラット５匹本物質５ＯＩＲ９／に９を１回強制
経口投与し、経時的に尾静脈より採血した。血清分離後
、Ｅ、　ｃｏｌｉ　ＩＦＯ１２７３４に対する抗菌力を
指標とするＢｉｏａｓｓａｙ法により式（ＩＩ）の化合
物の血中濃度を測定した。その結果を第３図に示す。最
高血中ａ度は３時間後にみられ、２３．０μｇ／ｄと極
めて高く、また投与後８時間においても５０鱈／ｄとな
り持続性も良好であった。

■　イヌ ピーグル大（平均体重１４に９．５匹）に本物質１０ｍ
９７に９を１回強制経口投与し、経時的に静脈より採血
し、ラットの場合と同様の方法にて血中濃度を測定した
。

その結果を第４図に示ず。式（ＩＩ）の化合物の最高血
中温度は投ｉ：５後１．５時間後にみられ、９．６μｇ
／−に達した。また投与量８時間後でも３．４μ９／ｍ
Ａの濃度を示し、持続性も良好であった。

（（＋）尿中排泄率（イヌ） ピーグル大（平均体ｔ（２１５Ｋｇ、５匹）に本物質１
０ＩＩＩｇ／Ｋｇを１回強制経口投与し、４，８．２４
時間後に尿を採取した。尿中１１ａ　ＩＵはｃ、　ｃｏ
ｌｉ　ＩＦＯ１２７３４を用いたＢｉｏａｓｓａｙ法で
求めた。その結果、投与後２４時間までに投与量の９５
％（式（ＩＩ）の化合物換筒）が尿中に排泄され、本物
質の腸吸収性が極めて優れていること、かつその活性状
態である式（ＩＩ）の化合物が生体内で極めて安定であ
ることが確認された。結果を第５表に示す。尚参考例を
も第５表に示す。

（Ｊ・ス下余り （ｈ）　Ａｎｔａｂｕｓｅ効果 アルデヒド脱水素酵素の活性阻害であるアンタブース効
果を調べた。

反応溶液は第６表の組成で検体の最終濃度が１００ＩＩ
９／ｌｌ１１になるようにしてＮＡＤＨによる３４０ｎ
ｌＩｌの紫外線吸収の経時変化を求め、その勾配を求め
た。これから抑制率を常法にしたがって各種化合物につ
いて求めた。その結果を第７表に示ず。

第　　６　　表 第　　７　　表 アンタブース効果 本　　ＣＩｌ□０ＣＣ（ＣＩＩ３　）３ｍマウス実験的
感染症に対する効果 １）Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ ｄｄＹ系５ＰＦｖウス各市２０匹にＦｓｈｃｒｉｃｈｉ
ａｃｏｌｉ　ＩＦＯ１２７３４１，４ｘ１０８個をそれ
ぞれ腹腔的接種して感染させ、感染１時１５］後本物’
ｌ！Ｊ　５　ＩＩｇ／　Ｋｙ経口投与し、７日間感染死
の有無を観察したところ、無処置対照群では、感染２０
目に全綱死亡したが、本物質投与群では感染７日目でも
なお１００％の生存がみられた。

文武（ＩＩ）の物質を同条件下０．ＳＩＩｋｇ／に９静
注投与し、７日間感染死の有無を観察したところ、１０
０％の生存が認められた。

２）に１ｃｂｓｉｅｌｌａ　ａｃｒｏｇｅｎｅｓｄｄＹ
系ＳＰＦ？ウス各群２０匹にに１ｅｂｓｉｅｌ　Ｉａａ
ｅｒｏｏｅｎｃｓ　１１０−８７５２　ｘ　１０８個を
それぞれ腹腔的接種して感染させ、感染１時間復木物ｔ
’ｉ１．２５ｍｇ／に９経口投与し、７日間感染死の有
無を観察したところ、無処置対照群では感染２日目に全
綱死亡したが、本物質投与群では感染７日目でもなお１
００％の生存がみられた。

文武（ＩＩ）の物質を同条件下０．３■／に９静注投与
し、７日間感染死の有無を観察したところ、１００％の
生存が認められた。

３）ｓｅｒｒａｔｉａ　５ａｒｃｅｓｃｃｎｓｄｄＹ系
５ＰＦｖウス各群２０匹ニ５ｅｒｒａｔｉａｓａｒｃｅ
ｓｃｅｎｓ　Ｉ＾Ｈ１２２３１Ｘ　１０８ｍヲソレぞれ
腹腔的接種して感染させ、感染１時間後本物質２．５Ｈ
Ｉ／に９経口投与し、７日間感染死の有無を観察したと
ころ、無処置対照群では感染２日目に全綱死亡したが、
本物質投与群では感染７日目でもなお１００％の生存が
みられた。

文武（目）の物質を同条件下０，６η／に９静注投与し
、７日間感染死の有無を観察したところ、１００％の生
存が認められた。

４）ｓｔａ　　ｈ　　１ｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｃｕ
ｓｄｄＹ系ＳＰＦマウス各群２０匹にｓｔａ　ｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓｓｍｉｔｈ　　５ｘ１０７個
ヲソｔ’Ｌ−Ｆｈ腹腔内接種して感染させ、感染１時間
後本物質１０Ｒｇ／Ｋｇ経口投与し、７日間感染死の有
無を観察したところ、無処置対照群では感染２日目に全
綱死亡したが、本物質投与群では感染７日目でもなお１
００％の生存がみられた。

文武（ＩＩ）の物質を同条件下１．２５１１９／に９静
注投与し、７日間感染死の有無を観察したところ、１０
０％の生存が認められた。

本物質は上記した如く優れた薬理学的効果を示し且つ低
毒性であるので、薬剤として使用可能である。

本物質は式（１）で示されるセファロスポリン誘導体と
医薬として許容されうる担体、希釈剤、又は助剤を含有
する医薬組成物として、更に単位投与形態として用い得
る。これらは経口、吸入、粘膜、外用、注射または直腸
投与による方法で投与し得る。経口投与が好ましい。経
口投与は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、散剤、荒削、ア
ンプル剤、液剤等の形態であり得る。

これらは充填剤、伸展剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、溶
解遅効剤、再吸収促進剤、吸着単体、潤滑剤等を包含し
得る。具体的には殿粉、マンニトール、ケイ酸、セルロ
ース誘導体、ゼラチン、アルギン酸塩、グリセリン、寒
天、炭酸カルシウム、Ｉ　ＩＡＭナトリウム、パラフィ
ン、第四アンモニウム化合物、グリセリンしノステアレ
−１−、カオリン、ペン１〜ナイト、タルク、ステアリ
ン酸カリウム、ステアリン酎マグネシウム、ポリエチレ
ングリコールなどがあげられる。

又医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液等
であってもよい。

生薬はポリエチレングリコール及び脂肪酸又はそのエス
テルを含み得る。

シラツブ、エリキシールは、水またはパラフィンのよう
な不活性希釈剤を含有し、経口投与に適当な液体組成物
として使用し得る。これらは湿潤剤、甘味剤、風味剤の
ような助剤を含有してもよい。

注射投与に用いる組成物は無菌で、水性または非水性の
溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく、例え
ばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オ
リーブ油等を含むことができる。

本物質は組成物として用いる場合活性成分として０．０
１乃至９９．５％通常０．１乃至９０％含有し得る。

本物質はセファロスポリン系抗生物質と同様の用途に用
いられ細菌由来の感染の治療に１１用である。薬剤は感
染の度合、患者の状態によってその投与量は異なるが、
一般的に成人患者１人に１日経口で０．０１〜５ｇを数
回に分けて投与する。

以下実流例によって説明する。

７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）
−２−メトキシイミノアセトアミドｌ−３−（２−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾリル−５−チオメチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸（式（Ｉｌｌ）の化合物
）２．６ｇおよびジシクロヘキシルアミン１．０　ｄを
乾燥アセトン１００　ｄに溶がし、−１０℃に冷却した
。その溶液にジシクロロアセチルクロリド０．８２９の
アセトン溶液（１ｏｌｄｌ）を滴下したのちそれぞれ−
１０”Ｃで１時間、室温で１時間撹拌した。不溶物を除
去したのち、Ｐ液をエバボレートし、残留物に酢酸エチ
ル５０ｄおよび水２５Ｍ１を加えた。有機層を２％塩酸
水溶液および飽和食塩水で２回ずつ洗ったのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（アルミナ、３％酢酸ナトリウ
ム水溶液）で精製して、２．４　ｇ（収率１５％）の結
晶を得た。

この結晶は式（ＩＩ）で示される７β−［２−（２−ジ
クロロアセトアミド−４−デアゾリル）−（Ｚ）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチル−１
，３，４−チアジアゾリル−５−チオメチル）−３−セ
フ：Ｉ／、−４−カルボン酸からなり、その同定データ
は次のとおりである。

融点：１５７〜１６０℃ 赤外吸収スペクトルニジｍａｘ（に８ｒ法）（第５図参
照） ３２５０、３０２０．１７’１２．１７０５．１５５５
゜１０４２α−１ 紫外吸収スペクトル：λｌ１ａｘ　　（Ｈｅ’ｌｌ　）
２３９　、２６６　ｎｍ 元素分析値二Ｃ１９Ｈ１□０６Ｎ７Ｓ４Ｃ１２Ｃ（％）
　　　ＩＩ（％）　　　　Ｎ（％）計ｎ１直　　　　３
５．７４　　　　　２．６６　　　　　Ｉｓ。３６実測
（ｆｆＪ　　　３５．７０　　２．５８　　１５．４Ｏ
ＮＭＲスペクトル（１００ＨＩＩＺ、　ＤＨ３Ｏ中）７
、５５ｐｐｍ（ｓ、　１１１．５−１１）３．９１１）
ｌ）ｍ（Ｓ、３１＋、ＯＣＩ＋３）このようにして得た
前記結晶（式（ＩＩ）化合物）を２．３ｇ採り、これを
ジシクロヘキシルアミン０．６７−とともにＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２６ｄに溶かし、その溶液にブロモ
メチルｔｅｒｔ−ブヂレー１〜１．１ｇを加え、室温で
４時間撹拌した。

不溶物を除去したのち、ｅ液をｎ−ヘキサン−エーテル
混合？Ｆｆ媒（２：　１　）　２００成で２回デカンテ
ーションし、残留物に水２５７および酢酸エチル５０ｄ
を加えた。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で２回ずつ洗ったのら、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、Ｉ’ｌｌエチル−クロロホル
ム混合溶媒）で精製して、本物質０．７　ｇ（収率２７
５％）の結晶を得た。本物質の間室データを次に示づ。

融点：１１４〜１１６℃ 赤外吸収スペクトルニジｍａｘ　　（ＫＢｒ法）（第６
図参照） ３４５０、３０１０．１７９６．１７６５．１５４）５
゜１１１８、１０４５ｃａ＋−１ 紫外吸収スペクトル：λｗａｘ　　（ＨｅＯＨ）２４０
　、２６８　ｎｍ 元素分析値二０２．１」２７０８Ｎ７８４ＣＩ２Ｃ（％
）　　　＋１（％）　　　　Ｎ（Ｘ）計算値　　３９．
８９　　３．５９　　１３．０３実測値　　３９．８０
　　３．５８　　１３．１２ＮＭＲスペクトル（１００
ＨＩｌｚ、　ＤＨＦ中）７、７０ｐｐｍ（ｓ、　１１１
．５−１ｆ）３．９８ｐｐｍ（ｓ、３１１，０ＣＩＩ３
）１１監−２ （１）錠　剤 本物質　　　　　　　　　　　　　１７５ＦＦ乳　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６ＩＩ
ｔｇ殿　　　粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　淘ハイドＯキシプロピルセルロース　３．Ｏｑス
テアリン酸マグネシウム　　　　１．０ａｊｌ（２００
η／錠）

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は夫々本物質を雄又は雌のラットに
投与した場合の経時的体重変化を示す。 第３図および第４図は夫々本物質をラット又はイヌに投
与した場合の経時的血中濃度変化を示す。 第５図および第６図は夫々実施例１で得られた式（ｍの
化合物又は本物質の赤外線吸収スペクトルを示す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示されるピバロイルオキシメチル７β−［２−（２−
   ジクロロアセトアミド−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２
   −メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチル−
   １，３，４−チアジアゾリル−５−チオメチル）−３−
   セフェム−４−カルボキシレート。
2. （２）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル
   ）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
   （２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル−５−チオ
   メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸にジクロロア
   セチルハライド ＣＨＣｌ＿２ＣＯＸ（Ｘはハロゲン）を反応させ、式（
   II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される７β−［２−（２−ジクロロアセトアミド−
   ４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
   アミド］−３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾ
   リル−５−チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
   酸を得、該カルボン酸又はその塩にピバロイルオキシメ
   チルハライド ＸＣＨ＿２ＯＣＯＣ（ＣＨ＿３）＿３（Ｘはハロゲン）
   を反応させ、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示されるピバロイルオキシメチル７β−［２−（２−
   ジクロロアセトアミド−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２
   −メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチル−
   １，３，４−チアジアゾリル−５−チオメチル）−３−
   セフェム−４−カルボキシレートの製造方法。
3. （３）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示されるピバロイルオキシメチル７β−［２−（２−
   ジクロロアセトアミド−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２
   −メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチル−
   １，３，４−チアジアゾリル−５−チオメチル）−３−
   セフェム−４−カルボキシレートを主成分とする抗菌剤
   。
4. （４）経口剤であることを特徴とする特許請求の範囲第
   ３項に記載の抗菌剤。