JPS59128388A - セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリン誘導体及び該誘導体を含有す
る薬剤に関する。

詳しくは、セファロスポリン系抗生物質に化学修飾をほ
どこすことＫより抗菌活性は失なうが生体内にｇＢＣ収
されると再度抗菌活性を回復することを特徴とする抗生
物質とセファロスポリン様活性を有する薬剤に関する。

セファロスポーリン系抗生物質は、現在広く用いられ、
その細菌に対する選択毒性のためにすぐれた薬剤である
。

しかしながら生体内に常在する有用菌叢Ｖ（対し７ても
等しく抗菌作用をイ］するために、生体内、特に腸内の
菌叢を乱すという重大な欠点がある。この欠点は抗生物
質を経口摂取した場合著しい。その結果菌交代症等の病
を引きおこし、場合によっては大腸炎、下痢等にもなる
。

本発明者らは、これらの欠点のない、セファロスポリン
様活性７を有する抗生物質を鋭意検討した結果、一般式
（りで示されるセファロスポリン系肋導体が有効である
ことを見い出し、本発明に至った。

したがって、本発明の目的はセファロスゾリン系抗菌剤
の有効成分として有用であるセファロスポランｇ４体を
提供することにある。

以下本発明の詳細な説明する。

本発明の４８＠は、一般式（Ｉ）： で示されるセファロスポリン誘導体にある。

また、本発明の％徴は上記一般式（ｒｊで示されるセフ
ァロスポリン誘導体を有効成分とする抗菌剤にある。

一般式（＋）で示される化合物〔以下本物質と称す〕は
セファロスポリン系抗生物質に化学修飾をほどこすこと
によって得たものであるが、薬剤投与時に生体内常在菌
叢に、影響を与えずに吸収され、血中に入って始めて抗
菌活性を有するようになる１つたく新しいタイプの抗生
物質であり、又その急性毒性も低い極めて安全な物質で
ある。

本物質は以下の方法によって得られる。

一般式（Ｈ）： ００Ｈ で示される７−（アダマンクン−１−アセトアミド）セ
ファロスポラン酸が用いられる。

上記カルゼキシ基における反応性誘導体とじては酸クロ
ライド・酸ブロマイド・酸アジド、アルキルリン酸混合
無水物、アルキル炭酸混合無水物、脂肪族カルＪンン酸
混合無水物、酸無水物、活性アミド、アルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩またはトリメチル
アミン、ジシクロヘキシルアミン等を用いることが出来
る。

この系に一般式（■）： で表わされる化合物を加え反応させる。

この一般式（１）のアミノ基は塩酸塩、臭化水素酸塩等
の酸塩であってもよい。

一般式（ＩＩＩ）で示される化合物としては例えば次の
゛　　化合物があげられる。

４−アミノフェニル酢酸、３−アミノフェニル酢酸、２
−アミノフェニル酢酸、４−）＃イシン、３−トルイジ
ン、２−トルイジン、４−アミノ馬尿酸、チラミン、４
−アミノ安息香酸、３−アミノ安息香酸、２−アミノ安
息香酸、４−アミノサリチル酸、３−アミノツリチル酸
、２−アミノサリチル酸、６−アミノニコチン酸、２−
アミノニコチン酸、又はこれらの塩又はエステルを包含
する。

一般式（Ｉｌｌで示される化合物と一般式（Ｉｌ）との
反応は特に限定されないが、通常−３０℃乃至５０℃、
０．５乃至４８時間反応が好ましい。

この反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒としてアセト
ン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、塩化メチレン、塩
化エチレン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、酢酸エチル、蟻酸エチル、エーテル、ジメチルホル
ムアミド等が用いられるが反応に関与しないものであれ
ば、特に限定なく用いられる。これらの中、水溶性の溶
媒は水と混合して用いることもできる。

反応系にカルゼジイミド、クロル炭酸エチル、クロル蟻
酸エチル、オキザリルクロライド、キノリン、炭酸水素
アルカリ金属、トリアルキルアミン、シアルギルアニリ
ン、ピリジンを加えると好μしい。反応後、必要に応じ
て保瞳基をはずし、該反応系より目的物を溶媒洗浄、溶
媒抽出、カラム分離、再沈、溶媒留去、結晶化（再結晶
化も含む）等の手段を用いて採取する。

本物質（１）のその塩又はそのエステルはいずれも医薬
上許容されるものであればよい。本物質（＋）合成後、
常法によりカルジン酸の塩又はそのエステルに誘導して
もよい。

塩はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、トリエ
チルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン、アルギニン、
オルニチン、リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸等
を包含する。

エステルとしては低級アルキル、例えばメチル、エチル
、プロピル、メチル、メトキシメチル、エトキシメチル
、インゾロボキシメチル、α−メトキシエチル、α−エ
トキシエチル等のアルコキシメチル、α−アルコキシエ
チル等のα−アルコキシ−α−置換メチル基、メチルチ
オメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル
等のアルキルチオメチル基、またはピノマロイルオキシ
メチル、α−アセトキシメチル吟のアシルオキシメチル
基またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基等が包含
される。

本物質の薬理学的効果は次のようにして調べた。

（、）　　急性宿性 ＩＣ几−ＪＯＬ系マウスを用いて腹腔内及び強制経口投
与による急性物性を調べた。本物質は腹腔内及び経口投
与とも生理食塩水に分散し、これを注射筒または冑ゾン
デを用いて所定の量に調整して与えた。

投与後中毒症状の観察を続け、７日目までの経時的死亡
率からＬＤ、ｏ値を求めた。生存例、死亡例とも解剖し
て所見を得た。ＬＤＳｏ値はリッチフィールド・ウイル
コクンン（ＬＨｃｈｆｉｅｌｄ　　ｗｌ　Ｉ　−ｃｏｘ
ｏｎ　）図計算法により求めた。結果はいずれも腹腔内
、経口を問わずＬＤ５Ｇ値は１０　ｆ−／Ｋ１以上であ
った。

（ｂ）　　腸内菌に対する影響 本物質をマウスに５ｏｏｑ／ＫＰ２日間経口投与して投
与前と投与後１日目にマウス糞便を採取した。この一部
を各抛培地で２５°Ｃ又は３７℃にてｌ乃至５日間培養
して大腸菌、緑膿菌、連鎖球菌、乳酸菌、ビフイダス菌
そしてバクテロイデス菌について調べた。

本物質の投与前と投与後において上記各菌数はほとんど
変らなかった。腸内菌叢に影響しないことがわかった。

（ｃ）抗菌活性 日本化学療法学会標準法に準拠して調べた。

供試菌として Ｅｓｈｅｒｌｃｈｌａ　０ｏｌｉ　　ＩＦＯ１２７３４
幻」強ハ仔圧と一北４歴ＩＡＭ　１０１１を用い最小発
育阻止濃度（ＭＩＯ）を求めた。

（ｄ）　　体内に吸収された時に活性に変化することを
証明するために代謝活性化酵素〔ラット肝ホモシネ−）
（８−９ｍｌｘと称す）〕を用いて次の実験を行なった
。

シｌ山１匹匹ヨ」　悲仔歴　ＩＡＭ　ｘｏｔｉノ前培養
液１０８コ／ｓｅｔを調整し、５０倍量のＭｕｅｌｌｅ
ｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ寒天培地に加え平板とした。

平板上に径８■のペニシリンカップを置き、その中に本
物質又は本物質と８−９　ｍｉｘの培養物０．１ｄを加
え、３７℃、１８時間培養し増殖阻止円の径を測定した
。

比較としての出発物質の増殖阻止円の径を１００とした
場合、本物質のみの系のそれはＯ乃至３３チであった。

−力木物質＋８−９ｍｈの系のそれは３３乃至１００で
あった。

即ち本物質はそ°のままでは抗菌性は低いが体内に入っ
て酵素により活性化されることを示している。

（ｅ）　　感染症に対する効果 生体内で活性化されることを確かめるために本物質を用
いて感染症に対する治療実験を行なった。

各群２０匹のマウス腸腔内に−Ｅｓｈｅμ漕想笠ＩＰＯ
又８ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＩＡ
Ｍを接種して感染させた後、各々の本物質を感染直後及
び４時間後に５ｏｏｍｙ／Ｋｐ経口投与し、７日目の感
染死の有難で判定した。無処理群は、２日目に金側死亡
したのに対し、いずれの本物質でも４０チ以上の生存率
を示して、経口抗感染症剤として効果のあることが示さ
れた。

以上述べたように本物質は安全にして腸内菌叢に対して
は影響がなく生体内に入って活性型になる新しいセファ
ロスポリン系抗生物質であるといえる。

生体内でセファロスポリン系抗生物質に変換されるので
用途としてはセファロスポリン系抗生物質とまったく同
じ分野の抗菌剤として用いることが出来る。即ち、ダラ
ム陰性菌、ダラム陽性菌に作用する。

本物質は一般式（りで示されるセファロスポリンの少な
くとも１種（塩又はエステルの場合は医薬上許容され得
る塩又はエステルとする）と医薬として許容されうる担
体、希釈剤又は助剤を含有する医薬組成物として、更に
単位投与形態として用い得る。これらは経口、注射また
は直腸投与による方法で投与出来る。経口投与は錠剤、
カプセル、粉末、顆粒、散剤、丸剤、アンプル剤等の形
態であることが出来る。

これらは充填剤、伸展剤、結合剤、湿潤剤、崩懐剣、溶
解遅効剤、再吸収促進剤、吸着担体、潤滑剤等を包含す
る。具体的には殿粉、マンニトール、ケイ酸、セルロー
ス誘導体、ぜラチン、アルギン酸塩、グリセリン、寒天
、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、パラフィン、第
四アンモニウム化合物、グリセリンモノステアレート、
カオリン、ベントナイト、タルク、ステアリン酸カリウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー
ルなどがあげられる。

又医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液等
であってもよい。

生薬はポリエチレングリコール及び脂肪酸又はそのエス
テルを含み得る。

シラツブ、エリキシールは、水またはノぞラフインのよ
うな不活性希釈剤を含有し、経口投与に適尚な液体組成
物として使用し得る。これらは湿潤剤、甘味剤、風味剤
のような助剤を含有してもよい。

注射投与に用いる組成物は無菌で、水性または非水性の
溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく、例え
ばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オ
リーブ油等を含むことが出来る。

本物質は組成物として用いる場合活性成分として０．０
１乃至９９．５％通常０．１乃至９０ｑ６含有し得る。

本物質はセファロスポリン系抗生物質と同様の用途に用
いられ細菌由来の感染の治療に有用である。薬剤は感染
の度合、患者の状態によってその投与量は異なるが一般
的に成人患者１人に１日０．１〜１０％を数回に分けて
投与する。

実施例１ ７−（アメマンタン−１−アセトアミド）セファロスポ
ラン酸２．２４ｔ、４−アミノフェニル酢酸メチル０．
８３　ＰおよびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルゼジイ
ミド１．０５ｆＰをテトラヒドロフラン３０ｄに溶かし
、その溶液を２５℃で２４時間攪拌した。

混合物中の結晶を濾取し、テトラヒドロフラン３０ｍ／
で１回洗浄した。残留物をエタノールで再結晶して、１
．２％（収率４０チ）の白色′粉末状結晶を得た。融点
は１９０〜１９２℃であった。

赤外吸収ススクトル；νｍａｘ　、　Ｃｍ−’　（ＫＢ
ｒ　）２．９３０　、　１，７８５　、１，７４０　、
１，６６３　、１，５４０　、１，２３０紫外吸収ス啄
クトル；λｍａｘ　、　ｎｍ　（ＯＨ３０Ｈ）２２３　
．２６９ 元素分析値は０３１Ｈ３７Ｎ３０７　Ｓとして計算値（
％）　０＋　６２−５２　＋　Ｈ２６，２２ｉ　Ｎ＋　
７．０６実測値（％１０，６２．５　　；　Ｈ，６，２
；　Ｎ、７．１であった。

実施例２ 酸アミｒ ？−（アダマンタン−１−アセトアミド）セファロスポ
ラン酸４．４８ｐ、４−アミンフェノール１．ｏ９りお
よびＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド２．１
０ｐをテトラヒドロフラン６０ｍ１に溶かし、その溶液
を１５℃で２４時間撹拌した。混合物中の結晶を濾取し
、テトラヒドロフラン３０ｍで１回洗浄した。残留物を
エタノールで再結晶して、２゜１デ（収率３９％）の白
色粉末状結晶を得た。

融点は１９０〜１９１’Ｃであった。

赤外吸収スペクトル；νｍａｘ　、　Ｃｌｎ−”　（Ｋ
Ｂｒ　）２．９３０　、１，７８８　、１，７４７　、
１，６６３　、１，５２１　、１．２２７紫外吸収スペ
クトル；λＩｎａＸ　、　ｎｍ　（○Ｈ３０Ｈ）２３７
．２７２ 元素分析値は０２８Ｈ３，Ｎ３０６８として計算値（ｑ
６）０．６２．５２　；　Ｈ，６，２２；　Ｎ、７．０
６実測値帳）０，６２．５　　；　ＩＩ、６．２　　；
　Ｎ、７．１であった。

実施例３ ７−（アダマンタン−１−アセトアミド）セファ１：１
スｄ？　７７酸４．４８　ｆ　、　５−ｙ　ミｙ　１．
３７　ｆオよヒＮＩＮ’−ジシクロへキシルカルゲジイ
ミド２．１Ｏｆをテトラヒドロフラン７０ゴに溶かし、
その溶液を１０℃で３４時間攪拌した。混合物中の結晶
を濾取し、テトラヒドロフラン３０ｔｘｌで１回洗浄し
た。残留物をＤＭＦ−酢酸エチルで再結晶して、２．９
　ｆ　（収率５１％）の淡黄色粉末状結晶を得た。融点
は１５４〜１５６℃（分解）であった。

赤外吸収スペクトル↓νｍａｘ　、　Ｃｍ−’　（ＫＢ
ｒ）２．９３０　、１，７６６　、１，７３５　、１，
６４６　、１，５２０１１．２４０紫外吸収スペクトル
；λｍａｘ　、　ｎｍ　（ＯＨ！ｌ０Ｈ）２２３．２６
５ 元素分析値は０３０Ｈ３７Ｎ３０６８として計算値（％
）０，６３．４９　；　１１．６．５３　ｉ　Ｎ、７．
４１実測値（係）０，６３．６　　；　Ｈ，６，５ｉ　
Ｎ、７．４であった。

実施例４ 腸内菌叢に対する影響 上記の各薬剤をＩＯＲＯＲウマウス週令）５匹を１群と
するものに５００１ｎ９　／　Ｋｇ　貞日２日間経口投
与した。

投与前ならびに投与後１日月に各マウスの糞便を採取し
て、１００倍量の嫌気七ト希釈数（リン酸緩衝液）で希
釈し磨砕し、そのＯ、ｌ　ｍｇを下記表に示す各被測定
菌の培地に塗布し３７℃あるいは２５℃で１〜５日間好
気培養ならびに嫌気培養（嫌気性グローブボックス法）
を行なって大腸菌、緑肋菌、レンサ球菌、乳酸菌、ピフ
イダス菌およびバクテロイデス菌の各菌数を測定した。

第１表 測定菌の使用培地及び培養条件 菌　　名　　培地　　培養条件 大腸菌　　　　　ＤＩ−ＩＬ　　ａｇａｒ　　３７℃好
気１日録膿菌　　　　　ＮＡＯａｇａｒ　　３７℃好気
１日レンサ球菌　　　ＴＡＴＡＯａｇａｒ　　３７℃好
気１日乳酸菌　　　　　ＬＢＳ　　ａｇａｒ　　３７℃
嫌気５日ビフィダス菌　　Ｂ８　　　ａｇａｒ　　３’
７℃嫌気５日ツマクチロイデス　ＮＢＧＴ　　ａｇａｒ
　　３７℃嫌気５日結果を第２表に示す。

第２表より明らかなようにＡ５投与群では大腸菌の増大
がみられるが、本物質のそれぞれは投与前とあまり変ら
ない。又、Ａ５は乳酸菌が減少するのに対して本物質の
それぞれは投与前の乳酸菌と変らない。

実施例５ 抗菌活性を日本化学療法学会標準法に準拠して寒天平板
希釈法によす測定した。

試験方法 供試菌 上記菌株をＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ培地に接種し
、３７℃で１８〜４８時間培養した後、１０６７ｄに調
整したものを供試菌液とした。

各所定濃度の検体液を薬剤感受性測定用培地としてＭｕ
ａｌｌｅｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ培地にそれぞれ１／９量加え
、寒天平板を作製した。

上記供試菌液を各平板に白金耳にて約２０７＋画線塗抹
した後、３７°Ｃで１８時間〜２４時間培養を行い、完
全に菌の発育が阻止された濃度をもって最小発育阻止濃
度とした。結果を第３表に示す。

ム１３表 実施例６ 体内で活性化されることを証明するモデル実験として次
の方法を採用した。

代謝活性化酵素として、ラット肝ホモジネート（Ｓ−９
，オリエンタル酵母社製）を以下の組成（以下８　９ｍ
１ｘと呼ぶ）にて用いた。

〔１１Ｒｅ中の組成〕 ８　　９　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
ｍ１ＫＯ１３，３μｍｏ１ Ｍｇ０１２　・６Ｈ２０８ｆｉｍｏｔ ＧＩｕｃｏｓａ＊　５　・ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　　　　
　　　　５　　　　μｍｏｌＮＡＤＨ４１ＬｍｏＬ ＮＡＤＰＨ４μｍｏ１ ０．２Ｍリン酸緩衡液（ＰＨ７，４）　　　０　、５　
ｍ検体液０．１−と８−９　ｍｉｘ　Ｏ，９ｍｌあるい
は対照として０．１Ｍリン酸緩衝液０．９−を混和１７
．３７℃にて２０分振とり培養し、感受性試験を行った
。

５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＪＡＭ
　１０１１をＭｕｅｌｌｅｒ　Ｈ１ｎｔｏｎ培地に接種
し３７℃１８時間培養した後、１０”コ／　ＩＩ！／に
調整１７５０倍量のＭｕｅｌｌｅｒ　Ｈ１ｎｔｏｎ寒天
培地を混和し平板とした。その上にペニシリンカップ（
径ｇ　ａｍ　）を置き、その中に上記反応液０．１　ｍ
ｌを加え４℃２時間放置後、３７℃１８時間培養し、増
殖阻止１円の径を測定した。結果を第４表に示す。

第４表 半　ただしここで同条件の出発物質の活性の値を基準に
して次のような分類で示される。

−〇係 ±　　　　　　Ｏ〜　　１％ ＋　　　　　　　　　　１〜　３３係 十干　　　　　　　３３〜　６６チ ＋＋＋６７〜１００％ 実施例７ ｉｌｌ　　ｄｄＹ系８ＰＦ７ウス各群２０匹にＥｓｈｅ
ｒｉｃｈｌａ　ｃｏｌｉＩＦＯ１２７３４１，４Ｘ１０
’をそれぞれ腹腔内接種して感染させ、感染直後並びに
４時間後の２回、実施例１の物質を５００１ｎ９／　Ｋ
Ｐ経口投与し、７日間感染死の有無を観察したところ、
無処置対照群では、感染４日目に全数死亡したが、本物
質投与群では、感染７日目でもなお、７０チ以上の生存
がみられた。

（２）ｄｄＹ系５ｐｐ−ｖウス各群２０匹に８　ｔａｐ
ｈｙｌ　ｏｃｏｃｃｕｓ！墨曹ＩＡＭ　１０１１２．３
Ｘ　１０”をそれぞれ腹腔内接種して感染させ、感染直
後並びに４時間後の２回、実施例１の物質を５００ｍ９
／Ｋｐ経口投与し、７日間感染死の有無を観察したとこ
ろ、無処置対照群では、感染３日目に全数死亡したが、
本物質投与群では、感染７日目でもなお、６０％以上の
生存がみられた。

実施例８ （１）錠剤 実施例１で得られた本物質１７５１ｎ？乳糖　　　　　
　　１６■ でん粉　　　　　　　　　　　　　　　５　ｎＱハイド
ロキシプロピルセルロース　　　　　３．０ｍ９ステア
リン酸マグネシウム　　　　　１．０■（２００ｍ９／
錠） 本物質、乳糖を混合シー、ノ・イＦロキシゾロビルセル
ロース水溶液を加え綜合してから乾燥粉砕する。この粉
砕物にあらかじめでん粉に分散したステアリン酸マグネ
シウムをＭ’Ｓ加混合し、通常の方法で打錠を行い錠剤
とした。

（２）顆粒剤 実施例２で得られた本物質　　　　　１７６〜乳糖　　
　　　　　１６〜 でん粉　　　　　　　　　　　　　　　４Ｔｎｇハイド
ロキシゾロビルセルロース　　　　　　　４ｍ９本物質
、でん粉、乳糖を混合しておき、ノ・イドロキシゾロビ
ルセルロース水溶液を加え、混合、乾燥、粉砕する。１
２乃至４８メツシユの範囲で篩別することにｔり顆粒剤
を得た。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式： で表わされるセファロスポリン誘鵡８体。
2. （２）一般式： で表わされる特許請求の範囲第１項記載のセファロスポ
   リン訪導体。
3. （３）　　一般式： で表わされるセファロスポリン誘導体を含有する抗菌剤
   。
4. （４）一般式： で表わされる特許請求の範囲第３項記載の抗菌剤。