JPS5849386A - セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本願はセファロスポリン系抗生物質とその薬剤に関する
。詳しく杜セファｐスポリン系抗生物質社化学修飾をは
どζすことにより抗菌活性は失表うが生体内に吸収され
ると再度抗菌活性を回復することを特徴とする抗生物質
とセファロスポリン様活性を有する薬剤に関する。

セファロスポリン系抗生物質は、現在広く用いられ、そ
の細菌に対する選択毒性のためＫすぐれた薬剤であるの しかしながら生体内に常在する有用菌叢に対しても勢し
く抗菌作用を有するために１生体内、４１に腸内の菌叢
を乱すという重大な欠点がＥｂこの欠点は抗生物質を経
口摂取した場合著しい。

その結果、璽交代症勢の病を引きおこし、場合によって
は大腸炎、下痢等にもなる。

本発明者らは、この欠点のないセファレスポリン様活性
を有すゐ抗生物質を鋭意検討し九結果、一般式（Ｉ）で
示されるセファロスポリン系誘導体≠！有効であること
管見い出し、本発明に至り九、したがって本発明の目的
はセファロスポリン系抗菌剤の有効成分として有用であ
るセフアルスポリン誘導体ｔＩＩ供することにある。

以下本発ＷＲｔ詳しく説明する。

〔式中、Ｒｈ　−（ＣＨｔ　）　ｎＨ（式中、Ｈ閣Ｑ、
ｌ。

２又は３）又は−〇ＨＣＯＯＲ，（式中、凰、はＲ９烏 ＣＨｍ・Ｒ８ Ｃ５乃至Ｃ４のアル中ル基又は塩を表わし％　Ｒｆは（
式中、Ｒ８は前記と同義である）ｔ−表わす４）である
〕 で示されるセファロスポリン誘導体にある。

壕九本発明の特徴は上記一般式（Ｉ）で示されるセファ
ロスポリン誘導体を有効成分とする抗菌剤にある・ 本発１ｊ！に係る上記一般式（Ｉ）で示されるセファロ
スポリン誘導体の例として下記第１表の化合物を例示し
得る。

第　　　１　　表 上記一般式（Ｉ）で示される化合物〔以下本物質と称す
〕は−に７７四スポリン系抗生物質に化学修飾管はどζ
すことによって得たものであるが、薬剤投与時に生体内
常在菌叢に影響を与えずＫｇＬ収され、血中に入って始
めて抗菌活性を有するようＫなるまつ丸く新しいタイプ
の抗生物質であり、又その急性毒性も低い極めて安全な
物質である。

本物質は以下の方法によって得られる。

一般式ω）： で示される７−（チオ７エンー２−アセトアンド）セフ
ァロスボラン酸又はその塩若しくは塩化物を有機溶媒、
例えば、ＤＭＦ、・アセトン、ベンゼン、塩化メチレン
、ピリジン、ＴＩＩＦ、ジオキサンに＠解する。

この場合、活性化剤としてカルボンジイミド　クロル炭
酸エチルオキザリルクロッイドを加えると好ましい。

この系に一般式（■）： ＮＨ＊　−（ＣＨ＊　）　ｎＨ（ＩＩＩ　）（賦中、Ｈ
＝ｇＱ、　ｌ　、　２又は３）又は一般式（■）： ＮＨ，−ＣＨ−ＣＯＯＲ１ 墨 ＣＨ！−Ｒ，（ＩＶ） 〔式中、Ｒ１は、Ｈ９Ｃ１乃至Ｃ１のアルキル基又は塩
、−ＣＴｌｍ　Ｃ０ＯＲｓ　（式中、馬は前記と同義）
である〕で示される化合物を加え一３０℃乃至５０℃で
０．５乃至４８時間反応させる０反応後、諌反応系より
目的物を溶媒洗浄、溶媒抽出、再結晶化等の手段により
採取する。

本物質の薬層学的効果は次のようにして調べえ。

（＆）急性毒性 ＩＣＲ−ＪＣＬ系マウスを用いて腹腔内及び強制経口投
与による急性毒性を調べた。本物質は腹腔内及び経口投
与とも生理食塩水に分散し、これを注射筒または胃ゾン
デを用いて・所定の量に調整して与えた。

投与後中毒症状の観察を続け、７日目までの経時的死亡
率からＬＤ■　値を求めた。生存例、死亡例とも解剖し
て所見を得た。Ｌ　Ｄａｏ　　値はリッチフィールド・
ウイルコクソン（Ｌｉｔｃｈｆｌｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘ
ｏｎ　）図計算法により求めた。結果はいずれも腹腔内
、経口を問わずＬＤ、、　　値は１０！ＩＡ９以上であ
った。

又比較例のセファロチンナトリウムのＬＤＩ・・５１１
／ｋｇ以上であることより本物質が安全であることが理
解される。

（ｂ）　　腸内菌に対する影響 本物質をマウスに５００ｉｙ／に＠　　２日間経口投与
して投与前と投与後１日目にマウス糞便を採取した。こ
の一部を各種培地で２５Ｃ又は３７Ｃ′にて１乃至５日
間培養して大腸菌、緑膿菌、連鎖球菌、乳酸菌について
調べた。

本物質の投与前と投与後において上記各菌数はほとんど
変らなかった。腸内菌叢に影響しないことがわかった。

（ｅ）　　抗菌活性 日本化学療法学会標準法に準拠して調べた。

供試菌として Ｅａｈ＠ｒｉｃｈ１ａ　Ｃｏ１ｔ　　ＩＦＯ１２７３４
ｔａ　　ｌｏｅｏｃｅｕｍ　ａｕｒｅｕｓ＋　Ｉ　ＡＭ
　　１０１１を用い最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を求め
た。

本物質はＥｓｈ＠ｒ１ｃｈｉａ　Ｃｏ１１に対してはＭ
ＩＣは１００〉であり、Ｓｔａ　　１ｏｃｏｃａｕｓ　
ａｕｒ＠ｕｓ　　Ｋ対してはＭＩＣｔｉ１２．５）であ
った。

（両　体内に吸収された時に活性に変化することを鉦明
するために代置活性化酵素〔ラット肝ホモシネ−）　（
Ｓ　−９ｍｉｘと称す）〕を用いて次の実験を行なった
。

５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　Ｉ　Ａ
Ｍ　　ｌ　０１１の前培養液１０”コ／　ｍｌを調整し
、５０倍量のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｌｎｔｏｎ　　寒天培
地に加え平板とした。

平板トに径８＋ｗのペニシリンカップを置き、その中に
本物質又は本物質と３−９　ｍｉｘの培養物の０，１ｒ
！Ｌｌを加え、３７Ｃ１８時間培養し増殖阻止円の径を
測定した。

比較としてのセファロチンナトリウムの増殖阻止円の径
ｆｌｏＯとした場合、本物質のみの系のそれはＯ乃至３
３であった。一方案物質＋８−９ｍ１ｘの系のそれは０
乃至１００　　であった。

即ち本物質はそのままでは抗菌性は低いが体内に入って
酵素により活性化されることを示している。

（・）感染症九対する効果 生体内で活性化されることを確かめるために本物質を用
いて感染症に対する治療実験を行なつ九。

各群２０匹のマウス腹腔内にＥ吐・ｒｌａｈｌａ　Ｃｏ
１ｔＩＦＯを接種して感染させた後、各々の本物質を感
染直後及び４時間後に５００．ダ／ｋｌ経ロ投与し、７
日目の感染死の有無で判定した。無処理群は２日目に金
側死亡したのに対し、いずれの本物質で４３５饅以上の
生存率を示して、経口抗感染症剤として効果のあること
が示された。

以上述べたように本物質は安全にして腸内画筆に対して
も影響がなく生体内に入って活性型になる新しいセファ
ロスポリン系抗生物質であるといえる。

生体内でセファロスポリン系抗生物質に変換されるので
用途としてはセファロスポリン系抗生物質とまつ九〈同
じ分野の抗菌剤に用いることが出来る。

本物質は一般式（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導
体の少なくとも１種（塩の形態にある本物質の場合は医
薬上許容され得る塩とする）と医薬として許容されうる
担体、希釈剤又は助剤を含有する医薬組成物として更に
単位投与形態として用い得る。これらは経口、注射また
は直腸投与による方法で投与出来る。

経口投与は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、散剤、丸剤、
アンプル剤等の形態であることが出来る。

これらは充填剤、伸展剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、溶
解遅効剤、再吸収促進剤、吸着担体、潤滑剤尋を包含す
る。具体的には殿粉、マンニトール、ケイ酸、セルロー
ス誘導体、ゼラチン、アルギン酸塩、グリセリン、寒天
、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、パラフィン、第
四アンモニウム化合物、グリセリンモノステアレート、
カオリン、ベントナイトメルク、ステアリン酸カリウム
、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール
などがあげられる。

又医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液等
であってもよい。

生薬はポリエチレングリコール及び脂肪酸又はそのエス
テルを含み得る。

シラツブ、エリキシールは、水またはパラフィンのよう
な不活性希釈剤を含有し、経口投与に適当な液体組成物
として使用し得る。これらは湿潤剤、甘味剤、風味剤の
ような助剤を含有してもよい。

注射投与に用いる組成物は無菌で、水性または非水性の
溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく、例え
ばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オ
リーブ油等を含むことが出来る。

本物質は組成物として用いる場合活性成分として０．０
１乃至９９．５−　通常０．１乃至ｅｏｓ含有し得る。

本物質はセファロスポリン系抗生物質と同様の用途に用
いられ細菌由来の感染の治療に有用である。

薬剤は感染の度合、患者の状態によってその投与量は異
なるが一般的に成人患者１人に１日０．１〜１０Ｉを数
回に分けて投与する。

以下実施例によって説明する。

実施例１ ＣＯＮｌｌ−Ｃ１ｉ−ＣＯＯＣＨ。

ｃｉｉ、ｃｏｏｃＨ。

７−（チオ７エンー２−アセトアミド）セファａ　スホ
９ン酸２．ｏｉｔ、’）メチルＬ−７スパルテー）０．
８ＮおよびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ、ジイミ
ド１．０１１をテトラヒドロフラン１００１１７に溶か
し、その溶液を室温で２４時間攪拌し友。生成したＮ、
Ｎ’−ジシクロへキシルウレアを除去し食後、口液の溶
媒を留去し、残留物をクロロホルム１００′ＩＬｔＫ溶
かした。そのクロロホルム溶液を５−塩酸水溶液および
水で洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去後、残留物を酢酸エチル及びｎ−へキサンの混合溶
媒で再結晶してｏ、４ｘｊ（収率１５チ）の結晶を得た
。融点は１６−０〜ｘａｓｃ（分解）であつ友。

赤外吸収スペクトル■蓬＠　、　Ｃｍ　　（ｉＧ３ｒ）
１．７８２　　、　１，７３０　　、　１，６７２紫外
吸収スペクトルλｍａｘ　、　　ｎｍ　（ｃＨ，Ｃｍ）
２３５　　、　２６５ 元素分析値、Ｃ□［１１０＠Ｎｌｈ　　として計算値（
−Ｃ，４８，９８；ｆＬ　４．６４　　：Ｎ、　７．７
９実測値（＊）　　Ｃ，４９，０；Ｈ，４ｊ−：Ｎ、　
ＬＬ実施例２ Ｎ−（１−カルボメトキシ−３−チオメチルプルピル）
−７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポ
ラΔ蒙アミドＣ０ＮＨ−ＣＩｌ−ＣＯＯＣＲ。

ｃｕｌｃｎ、ｓｃｎ。

７−（チオ７エンー２−７セトアミド）セファロスポラ
ン酸２．０．９．Ｌ−メチオニンのメチルエステルＱ、
８２．９およヒＮ、Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド１．０！ＳＮをテトラヒドロフラン１００ｘＩｌに
溶かし、その溶液を室温で２４時間攪拌した。

生成シたＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルウレアを除去した
後、口液の溶媒を留去し、残留物をクロロホルム１００
−に溶かした。そのクロロホルム溶液を５ｇ６塩酸水溶
液および水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルおよびｎ−ヘキ
サンの混合溶媒で再結晶して０．８４＃（収率３１チ）
の結晶を得た。融点は１７７〜１７８Ｃであった。

赤外吸収スヘクトＡ／　ｙｒｎｍｘ　、　ａｍ−’　（
ＫＢｙ）３．２７０．　１，７８５．　１，７３８．　
１，６７２゜１；５３３．　１，２２５ 紫外吸収スペクトルλｍｉｘ　、　ｎｍ　（ＣＨ３ＣＮ
）２３５、　　２６５ 元素分析値ｖ　Ｃ１ｇＭｍ？’％ＮｊＳａ　　とし【計
算値（％）Ｃ，４Ｂ、８０　　；Ｈ，４，１；Ｎ、７．
７６実測値（Ｓ）　Ｃ・（ワー　；）Ｉ・距　；Ｎ・上
を得た。

実施例３ ７−（チオ７エンー２−アセトアミド）辷ファロスホラ
ン酸２．ＯＮ、チロシンのエチルエステル１．０ｆＳｊ
１およびＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
１゜０５ｊｌをテトラヒドロフラン１ｏａｄに溶かし、
その溶液を室温で２４時間攪拌した。

生成したＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルウレアを除去した
後、口液の溶媒を留去し、残留物をクロロボルム１００
Ｒ１に溶かした。そのクロロホルム溶液を５−塩酸水溶
液および水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルおよびｎ−ヘキ
サンの混合溶媒で再結ｎして０．８６ｊｌ（収率２９−
）の結晶を得た。融点は２０２〜２０３　Ｃ（分解）で
あった。

赤外吸収スペクトル＆Ｉｍａｘ　、　ｃｍ−’　（ＫＢ
ｒ）３．３００．　１，７９８．　１，７３８．　１，
６７１゜１．５４０．　１，５２４．　１，２２９紫外
吸収スペクトルλｍａｘ　、　ｎｔｎ　（ＣＨ，ＣＮ）
２８７、　２７４ 元素分析値、Ｃ□Ｉ（＊ｓｏｖＮｍｓ＊　　として計算
値（１Ｇ）Ｃ，凹　；ル史；にμｊ実測値（弼Ｃ２Σリ
エ　；ａリー：Ｎ、１を得た。

実施例４ ＣＯＮＨ−ＣＩＩＣＯＯＣＲ。

（ｃＨｔ）＊ Ｃ００ＣＨ。

７−（チオ７エンー２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸ナトリウム塩　８３７Ｗｖを１０ｍのアセトンにけ
んだくさせた。ピリジン３滴を入れた後、２１７ｓｉｐ
のクロル炭酸エチルを入れてｏｃにて３０分攪拌した。

そこに１，５−ジメチルグルタメート２７２■を加えて
室温で１晩攪拌した。反応終了後実施例１と同様の操作
を行ない、粗結晶を得た。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンよ
り゛再結晶して５３５■の結晶を得た。収率は２０−で
あった。

融点は１２４〜１２５ｃであった。

元素分析値は、 計算値（＊ｌＣ：５１．５７．Ｈ；５．０８．Ｎニア、
８４実測値（＊）Ｃ；５１．３　　、　　Ｈ：４．８　
　、　　Ｎニア、５であった。

（以下余白） 実施例５ ７−（チオ７エンー２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸１２５５岬をアセトン１０−にけんだくさせた。

ピリジンを３滴入れた後３２５岬のクロル炭酸エチルを
入れて０℃にて３０分攪拌した。続いて１７７岬のｎ−
プロピルアミンを加えて室温で１晩攪拌した。反応終了
後エバボレートして溶媒を留出する。

そこに１％のＮａＨＣＯｍ溶液３０１１７と酢酸エチル
３０μを加えてよく抽出した（３０ｍｊＸＢ回）。

抽出液を０．０ＩＮのＨＣｊ水溶液（ａｏｄ）で洗った
後さらに水（３０ｉＬｔ）で洗った。得られた酢酸エチ
ル層をｌ’Ｊａｌ　８０４にて乾燥後ろ紙でフィルター
して減圧乾固して粗製品を得た。

６［１エチル−ｎ−ヘキサンよシ再結晶して５７９岬の
結晶を得た。収率は６６チであった。融点は２２２〜２
２３℃でおった。

元素分析値は、 計算値（＊）　　Ｃ；５２．０５　、Ｈ；５．５２　、
Ｎ；９．５８寅測値（＠　　Ｃ；５２．２　、　　Ｈ：
５．２　、　　Ｎ；９．６であった。

災施例６ 腸内菌叢に対する影響 上記の各薬剤をＩＣＲ雌マウマウス週令）５匹を１群と
するものに５００■／に＃連日２日間経口投与した。

投与前ならびに投与後１８目に各マウスの糞便を採取し
て、１００倍量の嫌気性稀釈液（リン酸緩衝液）で希釈
し磨砕し、その０．１１１Ｌｔを下記第２衣に示す各被
測定菌の培地に塗布し３７℃あるいは２５℃で１〜５日
間好気培養ならびに嫌気培養（嫌気性グローブボックス
法）を行なって大腸菌、緑膿菌、レンサ球薗、乳酸菌、
ビフィダス薗およびバクテロイデス菌の各菌数を測定し
た。

第２表 測定筒の使用培地及び培養条件 菌　名　　　　培　地　　　　　培養条件大　　腸　　
菌　　ＤＨＬ　　　ａｇａｒ　　　　３７℃好気　１日
録　　膿　　菌　　ＮＡＣａｇａｒ　　　　３７℃好気
　１日レンサ球菌　ＴＡＴＡＣａｇａｒ　　　３７℃！
１日乳　　酸　　菌　　ＬＢＳ　　　ａｇａｒ　　　　
３７℃嫌気　５日ビフイダス菌　　ＢＳ　　　　ａｇａ
ｒ　　　３７℃嫌気５日バクテロイデス　　ＮＢＧＴ　
　ａｇａｒ　　　　３７℃嫌気　５日結果を第３表に示
す。

第３表 この表よシ明らかのようにセファロチン投与群では大腸
菌の増大がみられるが、本物質のそれぞれは投与前とあ
まシ変らない。又セファロチンは乳酸菌が減少するのに
対して本物質のそれぞれは投与前の乳酸菌と変らない。

実施例７ 抗菌活性を日本化学療法学会標準法に準拠して寒天平板
希釈法により測定した。

試験方法 供試菌 上記菌株をＭｕａｌｌｅｒ　−１（１ｎｔｏｎ培地に接
種し３７℃で１８〜４８時間培養した後、１０’コ／１
に調整したものを供試菌液とした。

各所定濃度の検体液を薬剤感受性測定用培地としてＭｕ
ｅｌｌｅｒ　−Ｈ１ｎｔｏｎ培地にそれぞれ！／９量加
え、寒天平板を作製した。

上記供試菌液を各平板に白金耳にて約２１画Ｍ塗株した
後、３７℃、１８時間〜２４時間培養を行い、完全に菌
の発育が阻止された濃度をもって最小発育阻止濃度とし
た。結果を第４表に示す。

第　　　４　　表 実施例８ 体内で活性化されることを証明するモデル実験として次
の方法を採用した。

代謝活性化酵素としてラット肝ホそジネート（Ｓ−９。

オリエンタル酵母社製）を以下の組成（以下Ｓ−９ｍ１
ｘと呼ぶ）にて用いた。

〔１１中の組成〕 ８９　　　　　　　　　　０．５１１ｇ０．２Ｍリン酸
緩衝液　　　　０．５１（ｐＨ７，４） 検体液０．１ＩＩｔｌとＳ　−９ｍｉｘ　　０．９ｍｊ
あるいは対照として０．１　Ｍリン酸緩衝液０．９　ｍ
とを混和し、３７℃にて２０分損色り培養し、感受性試
験を行った。

５ｔａｐｈ７１ｏｃｏｃｅｕａ　ａｕｒｅｕｓ　ＩＡＭ
　１０１１をＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ培地に接種
し３７℃１８時間培養した後、１０８／ｗＬｌに調整し
５０倍量Ｍｕｅｌｌｅｒ　−Ｈ１ｎｔｏｎ寒天培地を混
和し平板とした。その上にペニシリンカップ（径８　ｎ
ｕｎ）を置き、その中に上記反応液０、１　ｒＬｔを加
え４℃　２時間放置後、３７℃１８時間培養し、増殖阻
止〆円の径を測定した。結果を第５表に示す。

第５表 −〇− ±　０〜１％ ＋６７〜１００％ 実施例９ マウス実験的感染症に対する効果 ｄｄＹ系５ｐｐｖウス各群２０匹にＥｓｈ＠ｒｌｃｈ１
ａ　ｃｏｌｉＩＦＯ１２７３４１，４Ｘ１０’をそれぞ
れ腹腔内接種して感染させ、感染直後並びに４時藺後の
２回、本物質を５００■／Ｋｆ経口投与し、７日間感染
死の有無を観察したとζろ、無処置対照群では感染２日
目に全数死亡したが、いずれの本物質投与群では感染７
日目でもなお３５−以上の生存がみらハイドロキシプロ
ピルＨ乙Ｖロース　　　　　　３．Ｏｑステアリ糧マグ
ネシウム　　　　　　１．０岬（２００岬／錠） 本物質、乳糖を混合し、ノ・イドロキシプロビルセルロ
ース水溶液を加え練合してから乾燥粉砕する。

この粉砕物にあらかじめでん粉に分散したステアリン駿
マグネシウムを添加混合し、通常の方法で打錠を行い錠
剤とした。

〔２〕　顆粒剤 実施例２で得られた本物質　　　１７６ｑ乳　　　　　
糖　　　　　　　　　　１６■で　　ん　　粉　　　　
　　　　　　　４■ハイドロキシプロビルセルロース　
　　　　　　４町本物質、でん粉、乳糖を混合しておき
、／・イドロキシプロビルセルロース水溶液を加え、混
合、乾燥、粉砕する。１２乃至４８メツシユの範囲で篩
別することにより顆粒剤を得た。

手続補正書 特許庁長官　島　目」　春　樹殿 ２、　発明の名称　　セファロスポリン誘導体及び該誘
導体を含有する医薬 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名　称　　（１１０）呉羽化学工業株式会社４、　代　
　埋入　　　　東京都新宿区新宿１丁目１番１４号　山
田ビル（郵便番号１６０〉電話（０３）　３５４−８６
２３番８、補正の内容 （１）本願明細書中、紀１０頁第１４行乃至給１６行目
「本物質・・・・・・１２．５）であった。」とあるを
削除する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（■）： （Ｉ） 〔式中、Ｒは−（ＣＨｍ　）　ｎＨＣ式中、Ｈｍ　Ｑ　
   。 １．２又は３）又は−〇ＨＣＯＯＲ１（式中、Ｒ１ＣＨ
   ，・Ｒ８ はｎ、　Ｃ，乃至Ｃ４のアルキル基又は塩を表わ−Ｃ０
   ０島又は−ｃＨＩＣｏｏ馬（式中、Ｒ１は前記と同義で
   ある）を表わす、）である〕で示すれるセファロスポリ
   ン誘導体。 ２、Ｒ３はＣ８又はＣ１であることを特徴とする特許請
   求（ｔ）１８Ｂ第１項に記載のセファロスポリン誘導体
   。 Ｂ、　　＊は３であることｔ４Ｉ黴とする特許請求の範
   囲第１項に記載Ｏセファロスポリン誘導体。 〔式中、Ｒは−（ＣＨｍ　）　ｎＨ（式中−１；Ｑ、ｌ
   。 ２又杜３）又は−ＣＨＣＯＯ＠Ｒｓ　４式中、Ｒ１はＨ
   ９暑 ＣＨ，・Ｒ。 Ｃ８乃至Ｃ４のアルキル基又はｌＥ薬上許容され得−Ｃ
   ＯＯＲＩ叉は−ＣＨ＊Ｃ００Ｒｔ（式中、Ｒ１は前記と
   同義である）１表わすＦである〕 で示されるセファロスポリン誘導体を主成分とするセフ
   ァ四スポリン系抗曹剤。 ５、Ｒ１は０厘又はＣａであること１０黴とする特許請
   求の範囲第４項に記載のセファロスポリン系抗菌剤。 ６、ｎは３であることを特徴とする特許請求の範囲第４
   項に記載のセファロスポリン系抗菌剤・