FI100168B - Menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamis eksi - Google Patents
Menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamis eksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI100168B FI100168B FI900662A FI900662A FI100168B FI 100168 B FI100168 B FI 100168B FI 900662 A FI900662 A FI 900662A FI 900662 A FI900662 A FI 900662A FI 100168 B FI100168 B FI 100168B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- pharmaceutically acceptable
- formula
- pyrid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
100168
Menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi Förfarande för framställning av ett oralt doserbart farma-ceutiskt preparat
Keksintö kohdistuu menetelmään suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi kaavan (I) mukaisen yhdisteen OJt * ,,_Ο^Χ'β·Φ <i> n (u) 'o' n missä R1 on vety, metoksi tai trifluorimetyyli; R2 ja R3, .*,· jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat vety tai metyyli; : ja R4 on alempi alkyyli, fluorattu alempi alkyyli, alempi , alkenyyli tai alempi alkinyyli, ja n tarkoittaa 0 tai 1, tai ,· sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan selektiiviseksi annostelemiseksi sukuun Campylobacter kuuluvien bakteerien aihuettamiin infektioihin mahasuolikanavassa. Kaavan (I) mukaiset pyridiinijohdannaiset tunnetaan haavauman vastaista aktiviteettia omaavina yhdisteinä.
• · • · • · · • · · V * Sukuun Campylobacter kuuluvat bakteerit tunnetaan eläinten 0 maha-suolisairauksien mahdollisina aiheuttajina. Esimerkiksi .···. Campylobacter pylori -bakteeria eristetään erittäin usein * · mahakatarria ja sulatushaavaumaa sairastavien potilaiden maha-limakalvosta ja useat tutkijat ovat ehdottaneet, että tämä • · : organismi saattaa ottaa osaa näiden sairauksien taudinsyntyyn.
(vrt: The Journal of Infectious Desease, Voi. 153, s. 664-669, 1986 ja The Lancet, 27. toukokuu, s. 1167-1168, 1989). Edelleen on ehdotettu, että on olemassa läheinen yhteys Campylobacter pylori -bakteerin läsnäolon ja pohjukaissuolihaavauman välillä, (vrt: Digestion, Voi. 37, s. 16-30, 1987).
2 100168
Aikaisemmin on raportoitu eräitä tutkimuksia koskien anti-biootien, vismuttisitraatin, haavaumanvastäisten aineiden (simetidiini, ranitidiini, jne.) tai läheisten yhdisteiden vaikutuksesta sukuun Campylobacter yhdistettyjen tartuntasai-rauksien hoidossa (vrt: Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Voi. 17, s. 309-314, 1986), mutta näille yhdisteille ei vielä käytännössä ole keksitty mitään käyttöä.
Kuten edellä mainittiin, suvun Campylobacter aiheuttamaan bakteeri-infektioon ei toistaiseksi ole kehitetty mitään kliinisesti tehokasta farmaseuttista ainetta. Keksijät ovat suorittaneet syvällistä tutkimusta löytääkseen sukuun Campylobacter vaikuttavan antibakteerisen aineen, ja ovat näin päätyneet tähän keksintöön.
Keksintö kohdistuu siten menetelmään suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi kaavan (I) mukaisen yhdisteen
Oi' (li) 'o' • · • · · V ·* missä R1 on vety, metoksi tai trif luorimetyyli; R2 ja R3, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat vety tai metyyli; « ja r* on alempi alkyyli, fluorattu alempi alkyyli, alempi
• I
T alkenyyli tai alempi alkinyyli, ja n tarkoittaa 0 tai 1, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan selektiiviseksi ·,*·: annostelemiseksi sukuun Campylobacter kuuluvien bakteerien aiheuttamiin infektioihin mahasuolikanavassa, tunnettu siitä, että sokeriytimiä päällystetään ensimmäisellä sumutusjauheella samalla kun niitä sumutetaan hydroksipropyyliselluloosaliuok-sella, jolloin ensimmäinen sumutusjauhe - sisältää aktiivisena aineosana kaavan I mukaista yhdistettä, 3 100168 - sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävänä kantoaineena alhai-sesti substituoitua hydroksipropyyliselluloosaa (L-HPC), - sisältää muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantoaineita, kuten magnesiumkarbonaattia, sokeria, tärkkelystä, jne.
ja päällystetyt rakeet päällystetään toisella sumutusjauheella, joka ei sisällä aktiivista aineosaa, ja joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävänä kantoaineena L-HPC:aa ja muita kantoaineita kuten sokeria, tärkkelystä, jne. siten, että -saadaan ytimellisiä rakeita, ja ytimelliset rakeet päällystetään enteerisellä suolistopäällysteellä säädetyissä lämpötilaolosuhteissa.
Keksinnön mukaisilla valmisteilla on erinomainen antibaktee-rinen vaikutus sukua Campylobacter, erityisesti Campylobacter pylori, vastaan ja sitä käytetään mainitun bakteerin aiheutta- • « ·/·] mien tarttuvien sairauksien estämiseen ja hoitamiseen.
4 100168 fluorietyyli, 2,2,3,3,3-pentafluoripropyyli, 2,2,3,3-tetra- fluoripropyyli, 1,1,1,3,3,3-heksafluori-2-propyyli, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoributyyli, 2,2,3,3,4,4-heksafluoribu- tyyli, 2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluoripentyyli, 2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluoripentyyli, cis-2-fluori-2-butenyyli, 2,2,3,4,4-penta-fluori-3-butenyyli, 1,1,1-trifluori-3-pentyn-2-yyli. Näiden joukossa fluoratut 2-6 C suora- tai haaraketjuiset alkyyliryh-mät ovat erityisen edullisia.
Yhdiste (I) voidaan valmistaa tunnetulla menetelmällä, esimerkiksi menetelmällä, joka on esitetty EP-patenttijulkaisussa 174726, ja menetelmillä, jotka on esitetty EP-patenttijulkaisussa 268956 ja GB-patenttijulkaisussa 2134523, tai näiden kanssa analogisilla menetelmillä.
Yhdisteiden (I) suoloja ovat esimerkiksi farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka saadaan tunnetulla menetelmällä (EP-patenttijulkaisu 124495) tai sen kanssa analogisilla mene-telmillä, ja joita ovat suolat alkalimetallien tai maa-alkali-: ! ; metallien, esim. natriumin, kaliumin, kalsiumin, magnesiumin, " jne kanssa.
Yhdisteellä (I) on antibakteerinen vaikutus sukuun Campylobacter, esimerkiksi Campylobacter pylori -bakteeriin.
p * * · • · ·
Seuraavassa yhdisteiden (I) antibakteerinen vaikutus selite- • « · \ ‘ tään koe-esimerkkien avulla.
• < s 4 «I·»
Koe-esimerkki 1 <* « « ψ « ·
Kunkin yhdisteen pienin estävä pitoisuus (minimum inhibitory 0 4 4 , "r *’ concentration, MIC) määritettiin agar-levyllä laimennusmene- telmällä, joka perustui järjestön Japan Society of Chemotherapy [vrt: Chemotherapy, Tammikuu -81, s. 76] suosittelemaan standardimenetelmään. Agar-väliaineen tilavuus kullakin levyllä oli 20 ml. Koeyhdisteet on esitetty Taulukossa 1.
5 100168
Taulukko 1
Yhdiste (I) no. R1 R2 R3 R4 n 1 H CH3 H CH2CF3 1 2 5-OCH3 CH3 CH3 CH3 1 3 H CH3 H CH2CF2CF3 1 4 H CH3 H CH2CF2CF2H 1 5 H CH3 H CH2(CF2)2CF2H 1 6 H CH3 H CH2CF3 0 7 H H H iso-butyyli 0 8 5-CF3 H H iso-butyyli 0 9 5-CF3 H H iso-propyyli 0 10 5-CF3 H H CH2CH=CH2 0 11 5-CF3 H H CH2C CH 0 12 H CH3 H CH2CF2CF2H 0 13 H CH3 H CH2CF2CF3 0 14 H CH3 H CH2(CF2)2CF2H 0
Kutakin koeyhdistettä liuotettiin dimetyylisulfoksidiin pitoisuudessa 80 mg/ml tai 40 mg/ml, ja laimennettiin 10 kertaa steriilillä tislatulla vedellä. Lisäksi vesiliuos, jossa oli 8 mg/ml tai 4 mg/ml laimennettiin sarjana 2-kertaisesti sterii- (
Iillä tislatulla vedellä. 2 ml:aan laimennettua liuosta lisättiin 18 ml Brucella agaria (BBL Microbiology Systems, Becton Dickinson and Co. Cockeysruilie, MD21030), joka sisälsi 7% defibrinoitua hevosen verta (yhtiön Nippon Bio-supp. Center valmistamaa) ja sekoitettiin perusteellisesti.
t » * · 11 .···, 10% hevosseerumia sisältävään Brucella liemeen (BBL) -80°C:ssa f I « jäädytettyjä koekantoja sulatettiin ja siirrostettiin kalte-..’i valle Brucella agar väliaineelle, joka sisälsi 7% defibrinoi- I ς tua hevosen verta. Väliainetta inkuboitiin anaerobisesti i 3 70 C: ssa 3 päivää purkissa, joka sisälsi vedellä ja Campy Pak™ (BBL) -aineella riittävästi kyllästetyllä sienellä.
« »»
Kaltevalla väliaineella kasvaneet organismit otettiin talteen ja suspendoitiin Brucella liemeen sameuteen, joka vastasi tavallisten bakteerien määrää noin 10® CFU/ml. Yksi platina-silmukka siirrostetta vietiin väliainelevyille määritystä varten. Levyjä inkuboitiin edellä selityetyissä olosuhteissa.
6 100168
Kolme päivää kestävän inkuboinnin jälkeen bakteerikasvu oli pelkällä silmällä nähtävissä ja MIC (yksikkö:μ9/π\1) määritettiin. Tulokset on esitetty Taulukoissa 2 ja 3.
Taulukko 2
Koekannat1
Yhdiste A B C D E F G
1 12.5 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 3.13 2 25 25 12.5 12.5 25 25 12.5 3 3.13 6.25 3.13 3.13 3.13 1.56 6.25 4 1.56 6.25 6.25 1.56 1.56 0.78 6.25 5 1.56 3.13 1.56 1.56 1.56 1.56 6.25
Taulukko 3
Koekannat 1
Yhdiste A B C D E F G
6 6.25 12.5 6.25 3.13 12.5 25 6.25 . 7 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 ' '' i 8 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 9 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 10 25 25 25 25 25 25 25 11 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12 1.56 0.78 1.56 1.56 1.56 1.56 0.78 13 1.56 1.56 1.56 1.56 1.56 1.56 1.56 14 3.13 3.13 3.13 1.56 1.56 3.13 1.56 · · * Koekannat A : C. pylori NCTC 11916 B : C. pylori NCTC 11637 C : C. pylori PCL 56 *... D : C. pylori CPY 0011-1 ·.· - E : C. pylori KS 13 F : C. pylori CLO 1 G : C. pylori CLO 6 • « · • · • # • « ·
Kuten Taulukoista 2 ja 3 ilmenee, yhdisteillä 1...14 esiintyi antibakteerinen aktiivisuus Campylobacter sukua vastaan. Ne ‘ kaavan (I) mukaisen yhdisten johdannaiset, joissa R4 on fluo- rattu alkyyliryhmä (yhdisteet 1, 3, 4, 5, 6, 12, 13 ja 14), osoittivat voimakkaampaa antibakteerista aktiivisuutta verrattuna muihin johdannaisiin.
7 100168
Koe-esimerkki 2
Kokeessa tutkittiin eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden antibakteerista vaikutusta tavallisia aerobisia bakteereja vastaan.
Koeyhdisteiden, eli Koe-esimerkissä 1 käytettyjen yhdisteiden 1, 2 ja 6 MIC -arvot (yksikkö:μ9/πι1) määritettiin järjestön '
Japan Society of Chemotherapy standardimenetelmällä käyttäen agarlevylaimennusta. Tulokset on esitetty Taulukossa 4.
Taulukko 4
Koekannat Yhdiste 12 6 S. auerus FDA 209P >400 >400 >400 S. auerus 308 A-l >400 >400 >400 S. auerus 1840 >400 >400 >400 S. auerus N-241 >400 >400 >400 S. auerus J-108 >400 >400 >400 S. auerus P 114 >400 >400 >400 S. auerus C260 >400 >400 >400 . .·. S. pyogenes E-14 >400 >400 >400 S. pyogenes S-8 >400 >400 >400 : S. mitis America >400 >400 >400 X’. S. faecium IFO 3128 >400 >400 >400 S. pneumoniae Tyyppi 1 >400 >4 00 >4 00 C. diphtheriae Tront >400 >400 >400 E. coli NIHJ JC-2 >400 >400 >400 E. coli 0-111 >400 >400 >400 ... E. coli T 7 >400 >400 >400 i *·· C. freundii TN 474 >400 >400 >400 C. freundii IFO 12681 >400 >400 >400 *, K. pneumoniae DT >400 >400 >400 .* K. oxytoca TN 1711 >400 >400 >400 "·· E. cloacae IFO 12937 >400 >400 >400 : **: E. cloacae TN 583 >400 >400 >400 *** S. marcecens IFO 12648 >400 >400 >400 S. marcecens B 315 >400 >400 >400 P. vulgaris IFO 3988 >400 >400 >400 ; M. morganii IFO 3168 >400 >400 >400 P. aeruginosa IFO 3455 >400 >400 >400 P. aeruginosa P 9 >400 >400 >400 P. aeruginosa U 31 >400 >400 >400 P. aeruginosa GN 3407 >400 >400 >400 P. aeruginosa B 184 >400 >400 >400 A. calcoaceticus IFO 13006 >400 >400 >400 8 100168
Kuten Taulukosta 4 ilmenee, yhdisteillä 1, 2 ja 6 ei ollut lainkaan antibakteerista vaikutusta aerobisia bakteereja vastaan. Tämä tekee uskottavaksi, että yhdisteellä (I) on selektiivinen antibakteerinen vaikutus sukua Campylobacter vastaan.
Tämän jälkeen yhdisteen (I) myrkyllisyys tutkittiin. Yhdisteiden 1 ja 6 antaminen suun kautta hiirille (200 mg/kg) ei joh- , tanut yhteenkään kuolleeseen eläimeen, ja siten yhdisteen (I) toksisuus on alhainen.
Kuten edellä selitettiin, yhdisteellä (I) on voimakas antibakteerinen vaikutus sukua Campylobacter, esim. bakteeria C. pylori vastaan; ja sen toksisuus on alhainen. Näin ollen sitä voidaan käyttää sukuun Campylobacter kuuluvien bakteerien aiheuttamien tarttuvien sairauksien (esim ripuli, ruokamyrkytys, jne.) terapiaan nisäkkäissä (esim. hiiri, rotta, kani, koira, ihminen, jne.). Koska yhdiste (I) vaikuttaa selektiivi-: sesti sukua Campylobacter olevia bakteereja vastaan, sen anta- minen ei aiheuta muutoksia suoliston kasvistoon, mitä usein V todetaan tavallisessa antibioottisessa terapiassa (esim. peniin silliini, kefalosporiini, kinoliini, jne.). Näin ollen hoito yhdisteellä (I) ei voi johtaa vakavaan epätoivottujen, baktee-_ rien korvautumisesta johtuvien sivuvaikutusten riskiin (esim. suolitulehdus, valekalvon koliitti, jne.). Koska yhdisteellä (I) lisäksi on erittäin epätavallinen antibakteerinen spektri, • », sen vaiktutustavan oletetaan olevan erilainen kuin aikaisemmin t 4 · • · *. tunnettujen antibioottien vaikutustapa. Näin ollen yhdisteen (I) antaminen tuskin johtaa muiden bakteerien lääkeresistens- : : siin tai muiden antibioottien risti-toleranssiin.
• · · •
Kun yhdistettä (I) käytetään antibioottisena aineena infektio-' sairauksien estämiseen tai hoitoon, sitä voidaan antaa suun kautta annosmuotona, joka on esimerkiksi kapseli, tabletti, rae, jne. sekoittamalla sitä farmakologisesti hyväksyttävään kantoaineeseen, kuten täyteaineisiin (esim. laktoosi, tärkke- 9 100168 lys, sakkaroosi, jne.), hajottimiin (esim. tärkkelys, kalsium-karboksimetyyliselluloosa, jne.), liukuaineisiin (esim. magne-siumstearaatti, talkki, jne.), sideaineisiin, (esim. hydroksi-propyyli-selluloosa, hydroksipropyylimetyyli-selluloosa, mak-rogoli, jne.), ja niin edelleen, ja kantoaineen painosuhde yhdisteeseen (I) on 1...50, sopivasti 5...20.
Suoritusesimerkki
Seuraavassa keksintöä selitetään käytännönläheisesti.
Esimerkki 1 "Nonpareil"-tuotteita 1650 g, [sokeriydin, joka on valmistettu päällystämällä sakkaroosia (75 paino-osaa) maissitärkkelyksel-lä (25 paino-osaa) sinänsä tunnetulla menetelmällä, noin 20.. .28 mesh] laitettiin CF rakeistimeen (CF-360, Freund Industrial Co., Ltd., Japani), ja päällystettiin samalla kun niitä sumutettiin 1050 ml:11a hydroksipropyyliselluloosaliuos-ta [2% (p/til)] 30 ml/min., ensin sumutusjauheella ja sitten sumutusjauheella 2, jotka molemmat oli valmistettu sekoitta- ; maila alla lueteltuja aineosia, nopeudella 60 g/min. huoneen lämpötilassa sekoittimen pyöriessä nopeudella 200 rpm, kuivat-tiin alipaineessa 40°C:ssa 16 tuntia, ja seulottiin pyöreiden ·.' · seulojen läpi, jolloin saatiin pallomaisia ytimellisiä rakeita (noin 14...32 mesh).
• · • · • · · [sumutus jauhe 1] • · · yhdiste (1) 450 g J * ·..* magnesiumkarbonaatti 336 g rakeistettu sokeri 297 g maissitärkkelys 300 g L-HPC 354 g [substituutioaste hydroksipropoksyyliryhmä1lä: noin 10.0. ..13.0% (p/p) , keskimääräinen hiukkaskoko: ei yli 30 /im] 10 100168 [sumutusjauhe 2] rakeistettu sokeri 300 g maissitärkkelys 246 g L-HPC (sama kuin yllä) 246 g
Edellä saadut rakeet, 3,800 g, saatettiin leijupetillä toimivaan päällystysastiaan (Ohkawara Co., Japani), päällystettiin suolistoa varten surmattamalla alla selitetyllä suolistopäal- -lystyskalvolla nopeudella 50 ml/min. säädetyissä olosuhteissa, joissa ilmaa johdettiin 65°C:ssa ja materiaalin lämpötila oli 40°C, jolloin saatiin suolistoa varten päällystettyjä pallomaisia ytimellisiä rakeita.
Rakeet sekoitettiin talkkiin ja kevyeeseen vedettömään piihap-poon ja sitten seos täytettiin no. 1 koviin kapseleihin kapse-lintäyttökoneella Parke-Davis & Co., USA) kapselien saamiseksi .
[Suolistopäällystyskalvoliuos]
Eudragit L30D-55 2018 g (kiinteä: 605g) ''' talkki 182 g polyetyleeniglykoli 6000 60 g 1 titaanioksidi 60 g - Tween 80 27 g vettä 4230 ml • · » · • · ' « [koostumus yhdessä kapselissa] * suolistoa varten päällystetyt rakeet 368.8 mg '..,* yhdiste (l) 30.0 mg * magnesiumkarbonaatti 22.4 mg
Nonpareiltuotteita 110.0 mg rakeistettua sokeria 59.8 mg maissitärkkelystä 36.4 mg L-HPC 40.0 mg hydroksipropyyliselluloosa 1.4 mg 11 100168
Eudragit L30D-50 44.6 mg talkki 13,4 mg polyetyylieneglykoli 6000 4.4 mg titaanioksidi 4.4 mg
Tween 80 2.0 mg talkki 0.6 mg kevyt vedetön piihappo 0.6 mg
No. 1 kova kapseli 79.0 mg
Yhteensä 449.0 mg
Kapseleiden annostus aikuiselle ihmiselle on on yksi kapseli päivän jokaisen aterian jälkeen.
i' I t • · • · • · · * • · · • 1 « • · · • «41 · · • · · · • · · i : • · ·
Claims (8)
1. Menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi kaavan (I) mukaisen yhdisteen OI‘ n (H) n missä R1 on vety, metoksi tai trif luorimetyyli; ja R^, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat vety tai metyyli; ja R4 on alempi alkyyli, fluorattu alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkinyyli, ja n tarkoittaa 0 tai 1, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan selektiiviseksi annostelemiseksi sukuun Campylobacter kuuluvien bakteerien aiheuttamiin infektioihin mahasuolikanavassa, tunnettu , , siitä, että sokeriytimiä päällystetään ensimmäisellä sumutus- ' ' jauheella samalla kun niitä sumutetaan hydroksipropyylisellu- loosaliuoksella, jolloin ensimmäinen sumutus jauhe \V - sisältää aktiivisena aineosana kaavan I mukaista yhdistettä, v - sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävänä kantoaineena i alhaisesti substituoitua hydroksipropyyliselluloosaa (L-HPC), . - sisältää muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantoaineita, kuten magnesiumkarbonaattia, sokeria, tärkkelystä, jne. • · • · » *« ja päällystetyt rakeet päällystetään toisella sumutusjauheel- • · I la, joka ei sisällä aktiivista aineosaa, ja joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävänä kantoaineena L-HPC:aa ja muita • · · kantoaineita kuten sokeria, tärkkelystä, jne. siten, että saadaan ytimellisiä rakeita, ja ytimelliset rakeet päällystetään enteerisellä suolisto-päällysteellä säädetyissä lämpötilaolosuhteissa. 100168
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suolistopäällysteellä päällystetyt rakeet sekoitetaan talkkiin ja vedettömään piihappoon ja täytetään kapselei-hin.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rakeissa farmaseuttisen kantoaineen painosuhde yhdisteeseen (I) on 1...50, edullisesti 5...20.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäisen sumustusjauheen farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantoaineisiin sekoitetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa on vety.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäisen sumustusjauheen farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantoaineisiin sekoitetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R3 on vety.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäisen sumustusjauheen farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantoaineisiin sekoitetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R4 on fluorattu alkyyliryhmä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäisen sumustusjauheen farmaseuttisesti : hyväksyttäviin kantoaineisiin sekoitetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä, joka on l·' *I!‘. 2- {3-metyyli-4- (2,2,2-trif luorietoksi) pyrid-2-yyli}metyyli- t · ”·* sulfinyylibentsimidatsoli, 2-{3-metyyli-4-(2,2,2-trifluorietoksi)pyrid-2-yyli}metyyli-tiobentsimidatsoli, 2 -{3-metyyli-4-(2,2,3,3,3-pentafluoripropoksi)pyrid-2-yyli}-metyylisulfinyylibentsimidatsoli, 2-{3-metyyli-4-(2,2,3,3,3-pentafluoripropoksi)pyrid-2-yyli}-metyylitiobentsimidatsoli, 100168 2-{3-metyyli-4- (2,2,3,3-tetrafluoripropoksi)pyrid-2-yyli}-metyylisulfinyylibentsimidatsoli, 2 -{3-metyyli-4-(2,2,3,3-tetrafluoripropoksi)pyrid-2-yyli}-metyylitiobentsimidatsoli, 2-{3-metyyli-4- (2,2,3,3,4,4-heksafluoributyylioksi)pyrid-2-yyl i} me tyylisulf inyylibentsimidatsoli, 2-{3-metyyli-4 - (2,2,3,3,4,4-heksafluoributyylioksi)pyrid-2-yyli}metyylitiobentsimidatsoli tai 2 - {3,5-dimetyyli-4-metoksipyrid-2-yyli}metyylisulfinyyli-5-metoksibentsimidatsoli.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että L-HPC:n substituutioaste hydroksipropoksyyli-ryhmillä on 10,0-13,0 % ja sen keskimääräinen hiukkaskoko on korkeintaan 30 μνα.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI940951A FI104045B1 (fi) | 1989-02-10 | 1994-02-28 | Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavan antibakteerisen koostumuksen valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3237489 | 1989-02-10 | ||
| JP3237489 | 1989-02-10 | ||
| JP23923389 | 1989-09-15 | ||
| JP23923389 | 1989-09-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI900662A0 FI900662A0 (fi) | 1990-02-09 |
| FI100168B true FI100168B (fi) | 1997-10-15 |
Family
ID=26370930
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900662A FI100168B (fi) | 1989-02-10 | 1990-02-09 | Menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamis eksi |
| FI940951A FI104045B1 (fi) | 1989-02-10 | 1994-02-28 | Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavan antibakteerisen koostumuksen valmistamiseksi |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI940951A FI104045B1 (fi) | 1989-02-10 | 1994-02-28 | Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavan antibakteerisen koostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5013743A (fi) |
| EP (1) | EP0382489B1 (fi) |
| AT (1) | ATE114114T1 (fi) |
| CA (1) | CA2009741C (fi) |
| DE (1) | DE69014141T2 (fi) |
| DK (1) | DK0382489T3 (fi) |
| ES (1) | ES2066120T3 (fi) |
| FI (2) | FI100168B (fi) |
| GR (1) | GR3014973T3 (fi) |
| NO (1) | NO900639L (fi) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7318883B2 (en) | 1998-06-05 | 2008-01-15 | Metso Paper, Inc. | Equipment and method in a paper or board machine for mixing of fresh stock and of water for dilution of fresh stock |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5338723A (en) * | 1989-10-13 | 1994-08-16 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| DK0548103T3 (da) * | 1990-09-14 | 2002-04-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Anvendelse af pyridylmethylsulfinyl-1H-benzimidazolderivater til behandling af sygdomme, der er fremkaldt af Helicobacter-bakterier |
| TW209174B (fi) * | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| IS3990A (is) * | 1992-04-24 | 1993-10-25 | Ab Astra | Aðferð við að blanda saman efni sem hindrar flæðimagasýru og bakteríueyðandi efnis sem brotnar niður í súru umhverfi |
| US5504082A (en) * | 1992-06-01 | 1996-04-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridine compound and pharmaceutical compostions |
| KR0144793B1 (ko) * | 1992-07-08 | 1998-07-15 | 제임스 클리프튼 보올딩 | 돼지에서 위궤양을 완화시키기 위한 벤즈이미다졸 |
| CZ284249B6 (cs) * | 1992-07-28 | 1998-10-14 | Astra Aktiebolag | Injekce a injekční souprava obsahující omeprazol a jeho analogy |
| DE69302646T2 (de) * | 1992-08-21 | 1996-10-31 | Eisai Co Ltd | Benzimidazolverbindungen als Antibiotika gegen Campylobacter pylon |
| EP0673246A1 (de) * | 1992-12-10 | 1995-09-27 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Verwendung von alkylthiopyridinen zur bekämpfung von heliobacter-bakterien |
| JPH06298611A (ja) * | 1993-04-16 | 1994-10-25 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 抗菌剤 |
| CA2166327A1 (en) * | 1993-06-29 | 1995-01-12 | Bernhard Kohl | Substituted arylthioalkylthiopyridines |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| ATE271555T1 (de) | 1998-01-14 | 2004-08-15 | Uab Research Foundation | Verfahren zur herstellung und screening von inhibitoren des bakteriellen nad synthetase enzyms, verbindungen daraus und methoden zur behandlung bakterieller und mikrobieller infektionen mit diesen inhibitoren |
| US6861448B2 (en) * | 1998-01-14 | 2005-03-01 | Virtual Drug Development, Inc. | NAD synthetase inhibitors and uses thereof |
| EP1310252A4 (en) * | 2000-08-18 | 2009-06-10 | Takeda Pharmaceutical | INJECTIONS |
| EP1428825A4 (en) | 2001-09-18 | 2005-03-23 | Zeria Pharm Co Ltd | benzimidazole derivatives |
| US9358214B2 (en) * | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| JP2005521662A (ja) * | 2002-01-25 | 2005-07-21 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達 |
| US8367111B2 (en) * | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| US20050220870A1 (en) * | 2003-02-20 | 2005-10-06 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| JP2006518751A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-17 | サンタラス インコーポレイティッド | 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物 |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CA2531564C (en) * | 2003-07-18 | 2016-01-19 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
| US20050031700A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-10 | Sanatarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| JP2007522217A (ja) * | 2004-02-10 | 2007-08-09 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および非ステロイド系抗炎症薬の組み合わせ |
| JP2007532677A (ja) * | 2004-04-16 | 2007-11-15 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤、および運動促進薬の組み合わせ |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| US8747895B2 (en) * | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| NZ709754A (en) * | 2004-10-21 | 2017-02-24 | Adare Pharmaceuticals Inc | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| US20060105038A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| CN101309917B (zh) * | 2005-10-06 | 2013-09-11 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 具有增强治疗性质的胃h+，k+-atp酶氘代抑制剂 |
| ES2374730T3 (es) * | 2006-03-10 | 2012-02-21 | Arigen Pharmaceuticals, Inc. | Nuevo derivado de piridina que tiene actividad contra helicobacter pylori. |
| US20100297226A1 (en) * | 2006-06-01 | 2010-11-25 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| JP2009539866A (ja) * | 2006-06-05 | 2009-11-19 | オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 置換エリスロマイシンアナログの調製および有用性 |
| EP2068841B1 (en) | 2006-10-05 | 2018-09-26 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US20080103169A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
| RU2484089C1 (ru) * | 2009-04-09 | 2013-06-10 | Ариджен Фармасьютикалз, Инк. | Тиопроизводное пиридина и фармацевтическая композиция, которая его содержит и имеет способность действовать против helicobacter pylori |
| MX2012006240A (es) | 2009-12-02 | 2012-10-03 | Aptalis Pharma Ltd | Microcapsulas de fexofenadina y composiciones que contienen las mismas. |
| UY33173A (fi) * | 2010-01-08 | 2011-07-29 | Eurand Inc | |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS62277322A (ja) * | 1986-02-13 | 1987-12-02 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物 |
| JP2694361B2 (ja) * | 1989-02-09 | 1997-12-24 | アストラ アクチエボラグ | 抗菌剤 |
-
1990
- 1990-02-06 EP EP90301256A patent/EP0382489B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 AT AT90301256T patent/ATE114114T1/de active
- 1990-02-06 DE DE69014141T patent/DE69014141T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 DK DK90301256.5T patent/DK0382489T3/da active
- 1990-02-06 ES ES90301256T patent/ES2066120T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 CA CA002009741A patent/CA2009741C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 FI FI900662A patent/FI100168B/fi active IP Right Grant
- 1990-02-09 NO NO90900639A patent/NO900639L/no unknown
- 1990-02-12 US US07/478,405 patent/US5013743A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-28 FI FI940951A patent/FI104045B1/fi active
-
1995
- 1995-02-08 GR GR940403729T patent/GR3014973T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7318883B2 (en) | 1998-06-05 | 2008-01-15 | Metso Paper, Inc. | Equipment and method in a paper or board machine for mixing of fresh stock and of water for dilution of fresh stock |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE114114T1 (de) | 1994-12-15 |
| FI104045B (fi) | 1999-11-15 |
| FI940951A (fi) | 1994-02-28 |
| US5013743A (en) | 1991-05-07 |
| FI900662A0 (fi) | 1990-02-09 |
| DE69014141D1 (de) | 1994-12-22 |
| NO900639D0 (no) | 1990-02-09 |
| GR3014973T3 (en) | 1995-05-31 |
| ES2066120T3 (es) | 1995-03-01 |
| FI940951A0 (fi) | 1994-02-28 |
| EP0382489B1 (en) | 1994-11-17 |
| DK0382489T3 (da) | 1995-01-16 |
| NO900639L (no) | 1990-08-13 |
| FI104045B1 (fi) | 1999-11-15 |
| EP0382489A2 (en) | 1990-08-16 |
| CA2009741A1 (en) | 1990-08-10 |
| EP0382489A3 (en) | 1991-06-12 |
| DE69014141T2 (de) | 1995-05-24 |
| CA2009741C (en) | 1999-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI100168B (fi) | Menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamis eksi | |
| JP4855573B2 (ja) | 抗ウイルス製剤の使用 | |
| KR101955636B1 (ko) | 항생제 그리고 분산제 또는 항-부착제를 포함하는 조성물 | |
| AU626641B2 (en) | Use of omeprazole as an antimicrobial agent | |
| Stables et al. | Gastric anti‐secretory, mucosal protective, anti‐pepsin and anti‐Helicobacter properties of ranitidine bismuth citrate | |
| JP4021951B2 (ja) | 乳酸菌を有効成分とする抗胃炎剤、抗潰瘍剤および醗酵食品 | |
| CN102264367A (zh) | 新用途 | |
| CZ297363B6 (cs) | Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, její pouzití a léciva tuto látku obsahující | |
| HU196221B (en) | Process for production of acetil-eritromicin-stearat and medical preparatives containing - as reagent - such compounds | |
| RU2104710C1 (ru) | Фармацевтические бактериоциновые композиции и их применение | |
| US6242424B1 (en) | Moenomycin and its derivatives for the production of pharmaceuticals, and pharmaceuticals containing moenomycin or its derivatives | |
| AU2002334074A1 (en) | Allicin | |
| EP1435928A1 (en) | Allicin | |
| JPH0720865B2 (ja) | 抗菌剤 | |
| CN106673989A (zh) | 一种药物组合物及其制备方法和应用 | |
| WO2023200285A1 (ko) | 박테리오파지의 장기 유통 저장 안정성 유지를 위한 신규 부형제 조성물 | |
| RU2444366C1 (ru) | Лечебно-профилактический биопрепарат против бактериальных и грибковых инфекций, обладающий антибиотикоустойчивостью | |
| CN100341887C (zh) | 门冬氨酸阿奇霉素及其制剂 | |
| CN107118129A (zh) | 一种抗菌药物组合物及其制备方法和应用 | |
| FI74614C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk beredning med antibakterisk effekt. | |
| CN106632104A (zh) | 一种药物组合物及其制备方法和应用 | |
| JP2001524523A (ja) | 出血性大腸菌感染治療剤の製造のためのビコザマイシンの使用 | |
| JPH0338523A (ja) | 抗菌剤 | |
| CN106674249A (zh) | 一种药物组合物及其制备方法和应用 | |
| JPH0920668A (ja) | 微好気性グラム陰性桿菌ヘリコバクター・ピロリの抗菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. |