CZ297363B6 - Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, její pouzití a léciva tuto látku obsahující - Google Patents
Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, její pouzití a léciva tuto látku obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297363B6 CZ297363B6 CZ0216899A CZ216899A CZ297363B6 CZ 297363 B6 CZ297363 B6 CZ 297363B6 CZ 0216899 A CZ0216899 A CZ 0216899A CZ 216899 A CZ216899 A CZ 216899A CZ 297363 B6 CZ297363 B6 CZ 297363B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- cyclopropyl
- dihydro
- oxo
- oxa
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 12
- FYMHQCNFKNMJAV-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl)-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(N3CC4OCCNC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 FYMHQCNFKNMJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl Chemical group 0.000 claims description 7
- FYMHQCNFKNMJAV-HOTGVXAUSA-N finafloxacin Chemical class C12=C(C#N)C(N3C[C@@H]4OCCN[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 FYMHQCNFKNMJAV-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 17
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 16
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 9
- 241000590017 Helicobacter felis Species 0.000 description 9
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 4
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 4
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 3
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 3
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- UMIZTIYZNFUATK-WDSKDSINSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound O1CCN[C@H]2CNC[C@@H]21 UMIZTIYZNFUATK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017807 Gastric mucosal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000303608 Helicobacter felis ATCC 49179 Species 0.000 description 1
- 208000000239 Hypertrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940058965 antiprotozoal agent against amoebiasis and other protozoal diseases nitroimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 150000001622 bismuth compounds Chemical class 0.000 description 1
- REKWPXFKNZERAA-UHFFFAOYSA-K bismuth;2-carboxyphenolate Chemical compound [Bi+3].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O REKWPXFKNZERAA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007382 columbia agar Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- IKCORZMITOGHBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-cyano-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C#N)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 IKCORZMITOGHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical class C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Resení se týká kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a jejích farmaceuticky pouzitelných hydrátu a/nebo solí, jejichpouzití pro výrobu léciv pro terapii infekcí Helicobacter pylori a jím asociovaných gastroduodenálních onemocnení a léciv tyto slouceniny obsahujících.
Description
Řešení se týká kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové ajejich farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí, jejich použití pro výrobu léčiv pro terapii infekcí Helicobacter pylori a jím asociovaných gastroduodenálních onemocnění a léčiv tyto sloučeniny obsahujících.
σ> CN
N O
Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yI)-l,4dihydro-4—oxo-3-chinolinkarboxylová, její použití a léčiva tuto látku obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a jejich farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí, jejich použití a léčiv tyto sloučeniny obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Opětným nalezením Helicobacter pylori (H. pylori; dříve Campylobacter pylori) Warrenem a Marschallem 1983 mohly být v následujících letech dále rozvíjeny patofyziologické představy o vzniku gastroduodenálních onemocnění lidí.
Helicobacter pylori platí jako původce gastritidy typu B a zdá se, že hraje příčinnou roli v trvalosti peptického vředového onemocnění. Epidemiologická a patologická zkoumání poukazují rovněž na souvislost mezi dlouhodobou kolonizací žaludeční mukózy Bakteriem a vznikem určitých forem karcinomu žaludku. Proto byl Helicobacter pylori zařazen v roce 1994 ke karcinogenům první třídy (nejnebezpečnější kategorie původců rakoviny). Vzácná rakovina žaludku, MALT-lymphom (mucosa-associated lymphoid tissue), se zdá být rovněž často způsobena zárodky. V prvních kasuistikách zmizely skutečně po eradikaci Helicobacter pylori nejen reaktivní infíltráty, ale také část nízko maligních MALT-lymphomů. Také se diskutují souvislosti s hypertrofickou gastritidou (riesenfaltengastritis). Role Helicobacter pylori při podráždění žaludku (neulcerosní dyspepsie) je ještě nejasná.
Různé epidemiologické studie docházejí k výsledku, že asi polovina světové populace je infikována bakteriemi. Pravděpodobnost osídlení žaludku Helicobacterem stoupá se stářím. Optimální přizpůsobení Helicobacteru životním podmínkám v neobvyklém bezkonkurenčním prostředí žaludku se zdá být předpokladem pro úspěšné etablování chronické infekce a pro další rozšíření tohoto patogenního druhu.
Původci jsou díky svým bičíkům velmi pohybliví nejen v kapalném prostředí, ale také ve viskosním mukusu žaludeční sliznice, přilnou na buňky žaludečního epitelu a množí se nejlépe při obsahu kyslíku 5%, jak je to ve slizu žaludeční stěny. Kromě toho tvoří bakterie velká množství enzymu ureasy, která štěpí močovinu na amoniak a oxid uhličitý. Je možné, že jim pomáhá vznikající oblak amoniaku, který neutralizuje kyselé prostředí v jejich mikrookolí a tak je chrání před agresivní žaludeční kyselinou.
Peptické vředové onemocnění
Zavedení antagonistů histamin-H2-receptorů v sedmdesátých letech představovalo základní kámen v terapii peptického vředového onemocnění. Četnost chirurgických zákroků pro ošetření vředových onemocnění proto celosvětově dramaticky poklesla. Tento princi kyselé blokády byl ještě dále zlepšen objevením ještě více účinných protonových inhibitorů.
Terapií potlačující kyseliny se mohou ovšem pouze kausálně - řekněme zárodky usmrcujícím ošetřením - ovlivnit symptomy vředového onemocnění, ne průběh onemocnění, který se vyznačuje recidivami. Vzhledem ktomu, že prakticky všichni pacienti s Ulcus duodeni a převážný počet pacientů s Ulcus ventriculi mají infekci žaludku způsobenou Helicobacter pylori, trpí tedy infekčním onemocněním. Pouze ulcerace, které jsou vyvolané nesteroidními antiflogistiky, nejsou asociované infekcí Helicobacter pylori.
-1 CZ 297363 B6
Proto by měla být podle doporučení konsensus-konference,která se konala v roce 1994 u amerického zdravotního úřadu (NIH), při pozitivním důkazu zárodků u všech pacientů s peptickým Ulcera nasazena proti Helicobacter ulceri směrovaná eradikační terapie (NIH Consensud Statement 1 : 1-23: 1994). Argumenty pro to poskytují kontrolované terapeutické studie, ve kterých mohlo být ukázáno, že po úspěšné eradikaci zárodků drasticky poklesnou hodnoty recidivy vředového onemocnění (0 až 29 % versus 61 až 95 %).
Terapie Helicobacter pylori
Současná eredikace Helicobacter pylori se v praxi vyvíjí problematicky. Jednoduchá a tedy spolehlivě účinná terapie není k dispozici. Zárodky se nacházejí dobře chráněné a těžko napadnutelné pod vrstvou mukusu.
Helicobacter pylori je in vitro citlivý k mnohým antibiotikům. Tato však nejsou in vivo jako monoterapie efektivní. K těmto se počítá mimo jiné penicillin, amoxicillin, tetracyklin, erythromycin, ciprofloxacin, metronidazol a clarithromycin. Také soli vizmutu a v nepatrné míře dokonce protonové inhibitory (omeprazol, lansoprazol), jsou in vitro, ne však in vivo antibakteriálně účinné.
Mezi všemi, dosud pro eradikaci Helicobacter pylori používanými modalitami terapie, jsou dosud dostatečně účinné pouze následující tripel-terapie:
1. Klasická vizmut-tripel-terapie (sůl vizmutu plus dvě antibiotika) a
2. modifikovaná tripel-terapie (inhibitor kyseliny plus dvě antibiotika).
Tyto režimy jsou ovšem zdlouhavé eradikační postupy se špatnou kompliancí, která může být zatížena až ze 35 % vedlejšími účinky (bolesti břicha, nevolnost, průjem, sucho v ústech, nechutenství, alergické reakce kůže a podobně). Proto je široké použití ztížené. Další velkou nevýhodou je velký počet denně podávaných medikamentů (12 až 16 tablet denně). Toto je obzvláště patrné při quadrupel-terapii, při které se současně ke klasické tripel-terapii aplikuje inhibitor sekrece kyseliny.
V Německu propagovaná, lépe přijatelná duální terapie (kombinace amoxicillinu s omeprazolem), je však pouze nepatrně účinná a jeví se u pacientů, kterým byl předem aplikován omeprazol a u kuřáků dokonce jako zcela selhávající.
U tripel-terapii se jako antibiotické komponenty aplikují zpravidla amoxicilin, nitroimidazolové sloučeniny (metronidazol, tinidazol), tetracyklin, jakož i nověji makrolidy (clarithromycin) ve 3 až 4 dílčích dávkách.
Ve světě se dosahuje eradikačních hodnot 70 až 90 %. Tento úspěch eradikace ovšem mohou ovlivňovat různé faktory:
1. Na prvním místě je možno jmenovat resistenci kmene (rozvojové země: až 60 %, Německo: až 10%) vůči metroindazolu, nejčastěji v tripel-terapii používanému antibiotiku. Také při ošetření clarithromycinem je možno poukázat na nevýhodu vzniku resistence z až 10 %.
2. Jako další faktor je možno uvést výše uvažované compliance pacientů.
Model na zvířatech
Jako vhodný zvířecí model byl popsán Helicobacter felis myší model (A. Lee a kol., Gastroentrology 99, 1315 až 1323 (1990)), který byl tak modifikován, že je velmi dobře vhodný pro screening a srovnatelné vyhodnocení uvedených sloučenin.
-2CZ 297363 B6
Vývrtce podobné, ureázu tvořící bakterie Helicobacter felis, jsou přes velké morfologické rozdíly s Helicobacter pylori velmi blízce příbuzné. Helicobacter felis je přírodním obyvatelem žaludeční mukózy psů a koček. Po orální inokulaci kolonizují původci také žaludek myší podobným způsobem jako Helicobacter pylori žaludek lidí. Etablovaná chronická dlouhodobá infekce vede u myší k aktivní gastritidě a inkubuje odpovídající imunitní odezvu.
Terapeutická efektivita zkoušených preparátů, zjištěná v myším modelu Helicobacter felis se v literatuře považuje za prediktivní pro odpovídající klinickou účinnost.
Přes velmi dobrou aktivitu antibiotik in vitro (například amoxicilinu nebo erythromycinu) proti Helicobacter pylori, nevykazují tyto po monoterapeutické aplikaci klinicky žádný signifikantní terapeutický účinek. Tato skutečnost se také potvrdila pomocí myšího modelu s Helicobacter felis. Odpovídajícím způsobem je možno také potvrdit klinicky uznávaný uradikativní klasické tripel-terapie pomocí myšího modelu s Helicobacter felis.
Z EP-A-350 733 a EP-A-550 903 (Bayer) je již známé antibakteriálně účinné kyseliny 7-(2oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-chinolon-a nafithyridonkarboxylové. V JP 80 48629 (Dainippon) je popsáno, že sloučeniny, jako je kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8diazabicyklo[3.3,0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (BAY Y 3118) vykazují antibakteriální účinek proti Helicobacter pylori. Je také známé, že řada vysoce účinných chinolonů, jako je například ciprofloxacin, lomefloxacin nebo ofluxacin (Journal of Antimicrobial Chemotherapy 22, 631—636 (1988), Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33, 108-109 (1989)) vykazují účinek in vitro proti Helicobacter spp.. Na zvířecím modelu (Helicobacter felis, myš) se však ukázalo, že tyto klinicky používané antibakteriálně účinné chinolony nejsou v terapeuticky používaných dávkách schopné vést keradikaci zárodků. Také monoterapeutickou aplikací vysoce účinnými chinolony, které byly dosud uvedeny na trh, jako je například již uvažovaný BAY Y 3118, se nedosáhne eradikace Helicobacter felis na myším modelu bez toho, že by ne na základě toxicity sloučeniny většinou větší část zvířat pošla. Použití trovafloxacinu jeho derivátů v kombinaci s jinými antibiotiky, jako je amoxicilin nebo tetracykliny nebo protonovými inhibitory, jako je omeprazol, pro terapii Helicobacter pylori bylo již popsáno v EP-A-0 676 199 a GB-A-2 289 674 (Pfizer).
Úkolem předloženého vynálezu tedy je nalezení relativně dobře přijatelné účinné látky, která by byla schopná tuto vysoce specializovanou bakterii eradikovat jednoduchou monoterapií.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina I
a její farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli, jako jsou adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídající karboxylové kyseliny s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem, mají ve formě racemátů, směsí diastereomerů nebo enantiomemě nebi diastereomemě čistých sloučenin, vysoký antibakteriální účinek proti Helicobacter spp. a mohou se použít pro eradikaci tohoto původce.
-3CZ 297363 B6
Pod pojmem hydráty a/nebo soli se rozumí hydráty, soli a hydráty solí uvedených sloučenin.
Výhodná je kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a její farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou krystalizovat ve formě svých betainů nebo ve formě solí s jedním až dvěma mol vody.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum proti grampozitivním a gramnegativním zárodkům, především ale také proti Helicobacter spp.
Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek pro terapii infekcí způsobených Helicobacter pylori a tím asociovaných gastroduodenálních onemocnění, která se mohou pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou používat v různých farmaceutických přípravcích. Jako výhodné farmaceutické přípravky je možné uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, roztoky, suspenze a emulse.
Ačkoliv se sloučeniny podle předloženého vynálezu používají jako monoterapeutický prostředek, mohou se v případě potřeby používat také v kombinaci s jinými terapeuticky. Jako partnery kombinací jako možno například uvést deriváty nitroimidazolu, například metronidazol, inhibitory protonové pumpy, například emoprazol, pantoprazol nebo lansoprazol, antagonisty H2-receptorů, například cimetidin, ranitidin, famotidin nebo nizatidin, sloučeniny vizmutu, například salicylát vizmutu nebo CBS (coloidales Bismut Subcitrat), jiná antibiotika, například amoxicilin, azlocillin nebo clarithromycin nebo antacida.
Minimální inhibiční koncentrace (MHK), které jsou v tabulce 1 uvedené pro sloučeninu podle předloženého vynálezu ve srovnání s ciprofloxacinem, byly stanoveny v agarózovém zřeďovacím testu na Columbia-Agaru, popřípadě Basis 2 Agaru (axoid) s 10 % lyžované koňské krve buď při pH 7 nebo pH 5 s 1 g/1 močoviny. Zkoušené substance se testují v replikačních miskách, které obsahují vždy ve dvojnásobném zředění klesající koncentraci účinné látky. Pro zaočkování se používají čerstvé Helicobacter-kultury z kapalné kultury nebo suspenze zárodků z agarových ploten. Zaočkované agarové plotny se pěstují při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 až 10 % oxidu uhličitého po dobu 48 až 72 hodin. Zjištěná hodnota MHK (mg/1) udává nejnižší koncentraci účinné látky, při které není prostý okem patrný žádný růst. Byly použity následující izoláty Helicobacter : H. felis ATCC 49 179, H. pylori NCTC 11 637, H. pylori klinický izolát 008.
Tabulka 1
Hodnoty MHK (mg/1) sloučeniny podle předloženého vynálezu (agarový zřeďovací test)
| Př. | MHK (mg/1) | |
| H. pylori 008 | H. Pylori 11637 | |
| IA | 006 | n.d. |
| Ciprofloxacin | 0,125 | 0,125 |
Pro pokusy na zvířecím modelu se samičí Swiss myši (o stáří 8 až 12 týdnů, chov SPF) krmí komerčním krmivém a vodou. Pro kolonizaci se použije definovaný kmen Helicobacter felis (ATCC 49179). Bakterie se aplikují jako suspenze (0,1 ml s108 až 109 bakterií) čtyřikrát v průbě-4CZ 297363 B6 hu 7 týdnů jícnovou sondou. Alternativně ktomu se pro infekci použijí také žaludeční homogenáty dříve infikovaných myší.
až 5 dnů po etablování infekce začíná ošetření zkoušenými preparáty. Jako první úspěch ošetření je určena redukce zárodků jako „clearance“ 24 hodin po posledním ošetření (například 3, 7, 10, 14 dnů; 1 až 3 krát denně). V některých případech byla také zjištěna eradikace zárodků 2 až 4 týdny po konci ošetření. S ohledem na v klinické diagnostice používaný „CLO“-test byl použit urease-test na mikrotitrové bázi. Zkoušeny byly definované žaludeční biopsaty na přeměny barvy během 24 hodin.
V tabulce 2 je jako příklad překvapivě vysokého in vivo účinku sloučenin podle předloženého vynálezu uveden terapeutický úspěch po sedmidenním ošetření infikovaných myší kyselinou 8kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oxy-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou (příklad 1A) ve srovnání s ošetřením ciprofloxacinem: zatímco se s ciprofloxacinem za těchto podmínek pokusu nedosáhlo žádné clearance, činí tato u sloučeniny podle předloženého vynálezu 100 %. Desetidenní ošetření myší 2x10 mg/kg kyselinou 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((l S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou vede dokonce k eradikaci zárodků.
Tabulka 2
Výsledek terapie po sedmidenním ošetření infikovaných (H. felis ATCC 49179) myší (5 zvířat na skupinu)
| Př. | Dosis [mg/kg] | Clearance | % |
| 1A | 2x 10 | 5/5 | 100 |
| Ciprofloxacin | 2x 10 | 0/5 | 0 |
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
A) Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
1,00 g (3,26 mmol) kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové se míchá s 501 mg (3,91 mmol) (lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a 0,9 ml triethylaminu ve 30 ml acetonitrilu po dobu 25 hodin po argonovou atmosféru při teplotě 40 až 45 °C. Všechny těkavé komponenty se ve vakuu odstraní a získaný zbytek se překrystalizuje z ethylalkoholu.
Výtěžek: 1,22 g (94 %),
t.t. 294 °C (rozklad).
-5CZ 297363 B6
B) Hydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3,0]nonan-8-yl)-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
200 mg (0,63 mmol) ethylesteru kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylové se míchá s 97 mg (0,75 mmol) (lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a 0,17 ml triethylaminu ve 3 ml acetonitrilu po dobu 2 hodin pod argonovou atmosférou při teplotě v rozmezí 40 až 45 °C. Všechny těkavé komponenty se ve vakuu odstraní, získaný zbytek se smísí s vodou, nerozpustné součásti se odfiltrují a filtrát se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v 6 ml tetrahydrofuranu a 2 ml vody a smísí se se 30 mg (0,72 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Po šestnáctihodinovém míchání při teplotě místnosti se směs okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá sraženina se odsaje a usuší.
Výtěžek: 155 mg 57 %),
t.t. : > 300 °C
C) Hydrochlorid kyselin 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l ,4-dihydro-4-oxa-3-chinolinkarboxylové g (2,5 mmol) kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se suspenduje ve 20 ml vody, suspenze se smísí s 10 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Získaná sraženina se odsaje, promyje se ethylalkoholem a při teplotě 80 °C se za vysokého vakua usuší.
Výtěžek: 987 mg (90,6 % teorie),
t.t.: 314 až 316 °C (rozklad).
D) Hydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo [4.3.0] non-8-y 1)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinol inkarboxylové
86,4 mg (217 mmol) kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-Oxo-3-chinolinkarboxylové se rozpustí při teplotě místnosti v 963 ml vody a 239 ml 1 N vodného hydroxidu sodného. Po filtraci a promytí 200 ml vody se tato směs smísí se 477 ml 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové a vysrážený krystalizát se při teplotě 95 až 100 °C převede do roztoku. Tento roztok se přes noc chladí, vysrážený krystalizát se odsaje, třikrát se promyje vždy 500 ml vody a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 90 g (94,7 % teorie), obsah: > 99 % (plošná % podle HPLC); 99,6% ee., [a]D 23: 112° (c = 0,29, 1 N NaOH).
-6CZ 297363 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)~ l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a její farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli.
2- oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a její farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli.
3. Použití kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a jejich farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí podle nároku 2 pro výrobu léčiv.
4. Použití kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a jejích farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí podle nároku 2 pro výrobu léčiv pro terapii infekcí Helicobacter pylori a jím asociovaných gastroduodenálních onemocnění.
5. Léčiva, vy z n a č u j í c í se tím,žejakoúčinnoulátkuobsahujíkyselinu8-kyano-lcyklopropyl-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-
2. Kyselina podle nároku 1, kterou je kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((lS,6S)-
3- chinolinkarboxylovou a její farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19652239A DE19652239A1 (de) | 1996-12-16 | 1996-12-16 | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ216899A3 CZ216899A3 (cs) | 2000-02-16 |
| CZ297363B6 true CZ297363B6 (cs) | 2006-11-15 |
Family
ID=7814837
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0216899A CZ297363B6 (cs) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, její pouzití a léciva tuto látku obsahující |
| CZ20003148A CZ297364B6 (cs) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | Pouzití derivátu 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylchinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny pro výrobu léciv pro terapii infekcí zpusobených Helicobacter pylori a tím asociovanýchgastroduodenálních onemocnení a nová sloucenina to |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003148A CZ297364B6 (cs) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | Pouzití derivátu 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylchinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny pro výrobu léciv pro terapii infekcí zpusobených Helicobacter pylori a tím asociovanýchgastroduodenálních onemocnení a nová sloucenina to |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6133260A (cs) |
| EP (1) | EP0946176B1 (cs) |
| JP (3) | JP3463939B2 (cs) |
| KR (1) | KR100536153B1 (cs) |
| CN (1) | CN100335054C (cs) |
| AT (1) | ATE214929T1 (cs) |
| AU (1) | AU717751B2 (cs) |
| BG (1) | BG64615B1 (cs) |
| BR (1) | BR9714032A (cs) |
| CA (1) | CA2274894C (cs) |
| CZ (2) | CZ297363B6 (cs) |
| DE (2) | DE19652239A1 (cs) |
| DK (1) | DK0946176T3 (cs) |
| EA (1) | EA002477B1 (cs) |
| EE (1) | EE04090B1 (cs) |
| ES (1) | ES2175519T3 (cs) |
| HU (1) | HU226523B1 (cs) |
| IL (1) | IL130311A (cs) |
| NO (1) | NO325617B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ336228A (cs) |
| PL (1) | PL191193B1 (cs) |
| PT (1) | PT946176E (cs) |
| RS (1) | RS49684B (cs) |
| SK (2) | SK283224B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901754T2 (cs) |
| UA (1) | UA57055C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998026779A1 (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19633805A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bayer Ag | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
| EP1132375B1 (en) * | 1998-11-18 | 2003-07-16 | Asahi Glass Company Ltd. | Aminoacrylic acid derivatives and process for producing the same |
| DE19917617A1 (de) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Bayer Ag | -(-)Enantiomeres des 2-[2-(1-Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl) 2-hydroxy-propyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-thions |
| KR100628414B1 (ko) * | 1999-07-01 | 2006-09-26 | 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 | 퀴놀린카르복실산 유도체 또는 그의 염 |
| BRPI0014470B1 (pt) * | 1999-10-08 | 2016-08-23 | Affinium Pharm Inc | compostos inibidores de fab i, composição farmacêutica, processo de preparação dos compostos e uso dos compostos para a produção de medicamento para tratamento de infecções bacterianas |
| ES2320984T3 (es) * | 2001-04-06 | 2009-06-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de fab i. |
| PT1575951E (pt) * | 2002-12-06 | 2014-09-15 | Debiopharm Int Sa | Compostos heterocíclicos, métodos para os preparar e sua utilização em terapia |
| EP1608377B1 (en) | 2003-03-17 | 2008-10-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| ES2402420T3 (es) | 2003-09-29 | 2013-05-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Derivado del ácido 8-cianoquinolonacarboxílico |
| US7759362B2 (en) | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
| CN1244582C (zh) * | 2004-04-21 | 2006-03-08 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途 |
| ES2515101T3 (es) | 2004-06-04 | 2014-10-29 | Debiopharm International Sa | Derivados de acrilamida como agentes antibióticos |
| JP2009518399A (ja) * | 2005-12-05 | 2009-05-07 | アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． | Ｆａｂｉ阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物 |
| CA2658506C (en) | 2006-07-20 | 2016-01-26 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors |
| WO2008098374A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| MX2012000136A (es) * | 2009-07-02 | 2012-02-08 | Alcon Res Ltd | Composiciones que comprenden finafloxacina y metodos para tratar infecciones oftalmicas, oticas, o nasales. |
| RU2449805C1 (ru) | 2011-01-27 | 2012-05-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" | Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования |
| PT2861608T (pt) | 2012-06-19 | 2019-06-28 | Debiopharm Int Sa | Derivados pró-fármacos de (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida |
| US9504691B2 (en) * | 2012-12-06 | 2016-11-29 | Alcon Research, Ltd. | Finafloxacin suspension compositions |
| MX2016001912A (es) | 2013-08-12 | 2016-06-02 | Novartis Ag | Metodos para tratar infecciones oticas luego de la colocacion de un tubo de timpanostomia. |
| DE102014115951A1 (de) | 2014-11-03 | 2016-05-04 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. | Zusammensetzungen, die Finafloxacin und Tris enthalten |
| DE102015100068A1 (de) | 2015-01-06 | 2016-07-07 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. | Finafloxacin zur verwendung bei der behandlung von harnwegsinfektionen |
| PT3419628T (pt) | 2016-02-26 | 2021-01-05 | Debiopharm Int Sa | Medicamento para o tratamento de infeções do pé diabético |
| CN107987074B (zh) * | 2017-10-27 | 2020-12-29 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种普拉沙星的合成方法 |
| EP3784656B1 (de) | 2018-04-25 | 2023-06-28 | Elanco Animal Health GmbH | Verfahren zur hydrolyse von chinoloncarbonsäureestern |
| ES2944535T3 (es) | 2019-02-14 | 2023-06-22 | Debiopharm Int Sa | Formulación de afabicina, método para preparar la misma |
| KR20220020963A (ko) | 2019-06-14 | 2022-02-21 | 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 | 바이오필름 관련 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약 및 이의 용도 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0391132A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-10 | Bayer Ag | 5-Alkylchinoloncarbonsäuren |
| US5140033A (en) * | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
| US5252734A (en) * | 1989-04-03 | 1993-10-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4822801A (en) * | 1984-07-20 | 1989-04-18 | Warner-Lambert Company | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents |
| JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ８位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
| DE3702393A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-08-11 | Bayer Ag | 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US5563138A (en) * | 1987-04-16 | 1996-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
| US4889857A (en) * | 1987-10-12 | 1989-12-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof |
| WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| US5147873A (en) * | 1988-08-23 | 1992-09-15 | Pfizer Inc. | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| US5407932A (en) * | 1989-03-31 | 1995-04-18 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Quinolone derivatives and antibacterial agents containing the same |
| US5164402A (en) * | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
| KR910009330B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
| TW209865B (cs) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| DE4200415A1 (de) | 1992-01-10 | 1993-07-15 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| CA2112165C (en) * | 1992-12-25 | 2003-04-08 | Makoto Takemura | Bicyclic amine derivatives |
| DE4309964A1 (de) | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane |
| WO1994025464A1 (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-10 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| US5532239A (en) * | 1993-08-02 | 1996-07-02 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives |
| DE4329600A1 (de) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Bayer Ag | Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate |
| ES2121293T3 (es) * | 1994-04-07 | 1998-11-16 | Pfizer | Uso de trovafloxacina o derivados de la misma para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de infecciones por h. pylori. |
| GB2289674A (en) * | 1994-05-23 | 1995-11-29 | Pfizer | Antibacterial naphthyridine |
| JPH0848629A (ja) * | 1994-08-08 | 1996-02-20 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤 |
-
1996
- 1996-12-16 DE DE19652239A patent/DE19652239A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-04-12 UA UA99074093A patent/UA57055C2/uk unknown
- 1997-12-04 SK SK1496-2000A patent/SK283224B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 SK SK795-99A patent/SK283223B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 KR KR10-1999-7005330A patent/KR100536153B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 EE EEP199900248A patent/EE04090B1/xx unknown
- 1997-12-04 JP JP52725098A patent/JP3463939B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 TR TR1999/01754T patent/TR199901754T2/xx unknown
- 1997-12-04 NZ NZ336228A patent/NZ336228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 HU HU0000450A patent/HU226523B1/hu unknown
- 1997-12-04 RS YUP-274/99A patent/RS49684B/sr unknown
- 1997-12-04 CZ CZ0216899A patent/CZ297363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 EP EP97954354A patent/EP0946176B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 IL IL13031197A patent/IL130311A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 DK DK97954354T patent/DK0946176T3/da active
- 1997-12-04 BR BR9714032-5A patent/BR9714032A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 PL PL333928A patent/PL191193B1/pl unknown
- 1997-12-04 PT PT97954354T patent/PT946176E/pt unknown
- 1997-12-04 WO PCT/EP1997/006781 patent/WO1998026779A1/de active IP Right Grant
- 1997-12-04 AT AT97954354T patent/ATE214929T1/de active
- 1997-12-04 CA CA002274894A patent/CA2274894C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 DE DE59706808T patent/DE59706808D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 EA EA199900526A patent/EA002477B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 US US09/319,888 patent/US6133260A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 CN CNB971817200A patent/CN100335054C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 CZ CZ20003148A patent/CZ297364B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 ES ES97954354T patent/ES2175519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 AU AU58541/98A patent/AU717751B2/en not_active Expired
-
1999
- 1999-06-08 BG BG103474A patent/BG64615B1/bg unknown
- 1999-06-14 NO NO19992903A patent/NO325617B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-08 US US09/436,316 patent/US6432948B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-25 JP JP2000154543A patent/JP4463380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 NZ NZ506162A patent/NZ506162A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-22 JP JP2009171127A patent/JP5112395B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0391132A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-10 | Bayer Ag | 5-Alkylchinoloncarbonsäuren |
| US5140033A (en) * | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
| US5252734A (en) * | 1989-04-03 | 1993-10-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297363B6 (cs) | Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, její pouzití a léciva tuto látku obsahující | |
| CN102227411B (zh) | 抗菌化合物 | |
| EA003458B1 (ru) | Усиление активности оксазолидиноновых антибактериальных агентов в результате применения производных аргинина | |
| JP2002525266A (ja) | 感染性潰瘍又は胃炎に対するタウロリジン及び／又はタウルルタム | |
| CZ287892A3 (en) | Pharmaceutical preparations | |
| RU2104710C1 (ru) | Фармацевтические бактериоциновые композиции и их применение | |
| US6242424B1 (en) | Moenomycin and its derivatives for the production of pharmaceuticals, and pharmaceuticals containing moenomycin or its derivatives | |
| JPH1192489A (ja) | モエノマイシン群の抗生物質のビスマス塩、その調製方法、その使用およびその塩を含有する医薬 | |
| KR100550839B1 (ko) | 항균제 | |
| US6271256B1 (en) | Methods for controlling gram negative bacteria in mammals with bicyclo spiroether compounds | |
| DE19652219A1 (de) | Verwendung von 7-(1-Aminomethyl-2-oxa-7-azabicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-chinolon- und naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen | |
| JP3966415B2 (ja) | 抗ヘリコバクター剤、ヘリコバクター属細菌が関与する消化器疾患の予防剤、再発予防剤又は治療剤 | |
| KR100407851B1 (ko) | 헬리코박터의감염에기인하는질환치료제 | |
| JPH08337529A (ja) | 上部消化管疾患治療剤 | |
| JPH0920668A (ja) | 微好気性グラム陰性桿菌ヘリコバクター・ピロリの抗菌剤 | |
| JPH03161440A (ja) | 抗菌剤 | |
| JP2000080031A (ja) | 抗菌剤 | |
| CN1861599A (zh) | 喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和药物用途 | |
| JPH0899808A (ja) | 抗菌剤 | |
| WO2000066174A2 (en) | Compounds | |
| IE83226B1 (en) | An adduct containing clarithromycin and ranitidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20171204 |