CZ297364B6 - Pouzití derivátu 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylchinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny pro výrobu léciv pro terapii infekcí zpusobených Helicobacter pylori a tím asociovanýchgastroduodenálních onemocnení a nová sloucenina to - Google Patents
Pouzití derivátu 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylchinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny pro výrobu léciv pro terapii infekcí zpusobených Helicobacter pylori a tím asociovanýchgastroduodenálních onemocnení a nová sloucenina to Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297364B6 CZ297364B6 CZ20003148A CZ20003148A CZ297364B6 CZ 297364 B6 CZ297364 B6 CZ 297364B6 CZ 20003148 A CZ20003148 A CZ 20003148A CZ 20003148 A CZ20003148 A CZ 20003148A CZ 297364 B6 CZ297364 B6 CZ 297364B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- diazabicyclo
- oxa
- methyl
- atom
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 24
- -1 methoxy, amino, methylamino Chemical group 0.000 claims description 23
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 20
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- DTKDVPHIZZOCKT-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2H-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl)-2-oxo-1H-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12OCCNC2CN(C1)C1=C(C(NC2=CC=CC=C12)=O)C(=O)O DTKDVPHIZZOCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CGANRUYCDLGZCY-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl)-1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(OC(F)F)C(N3CC4OCCNC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CGANRUYCDLGZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 9
- 241000590017 Helicobacter felis Species 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UMIZTIYZNFUATK-WDSKDSINSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound O1CCN[C@H]2CNC[C@@H]21 UMIZTIYZNFUATK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 5
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- RCWIWNUVHNAUQC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3,5-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC(C)=CC(F)=C1 RCWIWNUVHNAUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZOPHCHUGFSLOX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-fluoro-3,5-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=C(Cl)C(C)=C1Cl XZOPHCHUGFSLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BEQRAINSLWDPAZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-cyano-5-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)C(C#N)=C1Cl BEQRAINSLWDPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMHXHDXZVQIKEG-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F ZMHXHDXZVQIKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 4
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 4
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DXUASTLGHSCVIW-CHWSQXEVSA-N (3r,4r)-4-(2-hydroxyethylamino)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C[C@@H](NCCO)[C@H](O)C1 DXUASTLGHSCVIW-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 3
- UMIZTIYZNFUATK-NTSWFWBYSA-N (4as,7ar)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound O1CCN[C@H]2CNC[C@H]21 UMIZTIYZNFUATK-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 3
- LFWGZIGFWLIOBB-VQTJNVASSA-N (7s,8ar)-4,7-bis-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,3,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo[2,1-b][1,3,4]oxadiazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[C@@H]1CN2N(S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)CCO[C@@H]2C1 LFWGZIGFWLIOBB-VQTJNVASSA-N 0.000 description 3
- GVEOELVSEIKARK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-(dichloromethyl)-1-fluoro-5-(trichloromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=C(Cl)C(C(Cl)Cl)=C1Cl GVEOELVSEIKARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUMMVQUBTLQQQF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoro-3-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C(C=O)=C1Cl FUMMVQUBTLQQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZUHLIHTFRDVMF-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F GZUHLIHTFRDVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQVWKNMVCSCNOK-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(F)C(C#N)=C1F OQVWKNMVCSCNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- HKCUQFNDBXGXNC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(Br)=C1F HKCUQFNDBXGXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 3
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDROXDSSVBXODB-UHFFFAOYSA-N nonane;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCCCCCCCC RDROXDSSVBXODB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMKUCTUBRVDHLN-BNTLRKBRSA-N (4ar,7ar)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.O1CCN[C@@H]2CNC[C@H]21 DMKUCTUBRVDHLN-BNTLRKBRSA-N 0.000 description 2
- UMIZTIYZNFUATK-RITPCOANSA-N (4ar,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound O1CCN[C@@H]2CNC[C@@H]21 UMIZTIYZNFUATK-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- DMKUCTUBRVDHLN-USPAICOZSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.O1CCN[C@H]2CNC[C@@H]21 DMKUCTUBRVDHLN-USPAICOZSA-N 0.000 description 2
- ORTVZLZNOYNASJ-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-ene-1,4-diol Chemical compound OC\C=C/CO ORTVZLZNOYNASJ-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- MVJOCJGXPDHQEN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC(C)=C1Cl MVJOCJGXPDHQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYGCDFRJNHFNV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)sulfonyl-6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2OC2C1 SCYGCDFRJNHFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- QHCOZOGCDMVPMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 QHCOZOGCDMVPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKCORZMITOGHBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-cyano-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C#N)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 IKCORZMITOGHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 2
- SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=C[CH]C2=N1 SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VKHAVJYVXZPSFQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F VKHAVJYVXZPSFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- UMIZTIYZNFUATK-PHDIDXHHSA-N (4ar,7ar)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound O1CCN[C@@H]2CNC[C@H]21 UMIZTIYZNFUATK-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMRIUJJWCZEDC-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-difluoro-2-methylpropan-2-yl)-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(C(CF)(CF)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 HAMRIUJJWCZEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYMRZTIWXWDRCG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,3-dihydropyrrole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=CCC1 XYMRZTIWXWDRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDWPQSBXEHQMSD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCC1 KDWPQSBXEHQMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(F)C2=C1 HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NECHFGFIVREACN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(Br)=C1F NECHFGFIVREACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- BBKSHHFYIULIKT-UHFFFAOYSA-N 3H-4,1,2-benzoxadiazine-6-carboxylic acid Chemical compound N1=NCOC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 BBKSHHFYIULIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRXEUPAGNYDKC-POYBYMJQSA-N 6,7,8-trifluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F XCRXEUPAGNYDKC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- TVOYMYXRLULSCE-GXSJLCMTSA-N 6,7-difluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F TVOYMYXRLULSCE-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- CPDPQQGHERCIQA-DLTLXFJOSA-N 7-[(4aS,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2H-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-6-fluoro-1-[(1R,2R)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3C[C@H]4OCCN[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@H]1F CPDPQQGHERCIQA-DLTLXFJOSA-N 0.000 description 1
- LSKFLVHMCPJOBG-PBHICJAKSA-N 7-[(4ar,7as)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-1-(1,3-difluoro-2-methylpropan-2-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C2)CCO[C@H]1CN2C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C(CF)(CF)C)C2=C1 LSKFLVHMCPJOBG-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- PDMMKXFMTVKDPL-LSDHHAIUSA-N 7-[(4as,7ar)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3OCCN[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 PDMMKXFMTVKDPL-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- CGANRUYCDLGZCY-KBPBESRZSA-N 7-[(4as,7as)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(OC(F)F)C(N3C[C@@H]4OCCN[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CGANRUYCDLGZCY-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- CPDPQQGHERCIQA-CLROSIBMSA-N 7-[(4as,7as)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3C[C@@H]4OCCN[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F CPDPQQGHERCIQA-CLROSIBMSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- LFWGZIGFWLIOBB-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1CN2N(S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)CCOC2C1 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1CN2N(S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)CCOC2C1 LFWGZIGFWLIOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHBGAUZWHRONSV-UHFFFAOYSA-N COC(C(=CNC1CC1)C(C1=C(C(=C(C(=C1)F)Cl)C#N)Cl)=O)=O Chemical compound COC(C(=CNC1CC1)C(C1=C(C(=C(C(=C1)F)Cl)C#N)Cl)=O)=O OHBGAUZWHRONSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017807 Gastric mucosal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000303608 Helicobacter felis ATCC 49179 Species 0.000 description 1
- 208000000239 Hypertrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZAZDIQIZJUYEK-NHYWBVRUSA-N [C@H]12OCCN[C@H]2CN(C1)N1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)C(=O)O Chemical compound [C@H]12OCCN[C@H]2CN(C1)N1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)C(=O)O QZAZDIQIZJUYEK-NHYWBVRUSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940058965 antiprotozoal agent against amoebiasis and other protozoal diseases nitroimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 150000001622 bismuth compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000007382 columbia agar Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001586 eradicative effect Effects 0.000 description 1
- QJNXKDVLKYYMPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,4-dichloro-3-cyano-5-fluorobenzoyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C(C#N)=C1Cl QJNXKDVLKYYMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGJOXROOIUSLHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl)-3-(cyclopropylamino)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(F)=C(F)C(C#N)=C(F)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 DGJOXROOIUSLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXOBDDHTICDHSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F HXOBDDHTICDHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Resení se týká pouzití derivátu 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl-chinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny, jakoz i jejich solí,pro výrobu léciv pro terapii infekcí zpusobených Helicobacter pylori a tím asociovaných gastroduodenálních onemocnení, nových sloucenin tohoto typu aléciv tyto slouceniny obsahujících.
Description
Použití derivátů 7-(2-oxa-5,8-diazabicykIo[4.3.0]non-8-ylchinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové kyseliny pro výrobu léčiv pro terapii infekcí způsobených
Helicobacter pylori a tím asociovaných gastroduodenálních onemocnění a nová sloučenina tohoto typu
Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátů 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylchinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny, jehož i jejich solí, pro výrobu léčiv pro terapii infekcí způsobených Helicobacter pylori, a tím asociovaných gastroduodenálních onemocnění, a nové sloučeniny tohoto typu.
Dosavadní stav techniky
Opětným nalezením Helicobacter pylori (H. pylori; dříve Campylobacter pylori) Warrenem a Marschallem 1983 mohly být v následujících letech dále rozvíjeny patofyziologické představy o vzniku gastroduodenálních onemocnění lidí.
Helicobacter pylori platí jako původce gastritidy typu B a zdá se, že hraje příčinou roli v trvanlivosti peptického vředového onemocnění. Epidemiologická a patologická zkoumání poukazují rovněž na souvislost mezi dlouhodobou kolonizací žaludeční mukózy Bakteriem a vznikem určitých forem karcinomu žaludku. Proto byl Helicobacter pylori zařazen v roce 1994 ke karcinogenům první třídy (nejnebezpečnější kategorie původců rakoviny). Vzácná rakovina žaludku, MALT-lymphom (mucosa-associated lymphodi tissue), se zdá být rovněž často způsobena zárodky. V prvních kasuistikách zmizely skutečně po eradikaci Helicobacter pylori nejen reaktivní infíltráty, ale také část nízko maligních MALT-lymphomů. Také se diskutují souvislosti s hypertrofickou gastritidou (riesenfaltengastritis). Role Helicobacter pylori při podráždění žaludku (neulcerosní dyspepsie) je ještě nejasná.
Různé epidemiologické studie docházejí k výsledku, že asi polovina světové populace je infikována bakteriemi. Pravděpodobnost osídlení žaludku Helicobacterem stoupá se stářím. Optimální přizpůsobení Helicobacteru životním podmínkám v neobvyklém bezkonkurenčním prostředí žaludku se zdá být předpokladem pro úspěšné etablování chronické infekce a pro další rozšíření tohoto patogenního druhu.
Původci jsou díky svým bičíkům velmi pohybliví nejen v kapalném prostředí, ale také ve viskózním mukusu žaludeční sliznice, přilnou na buňky žaludečního epitelu a množí se nejlépe při obsahu kyslíku 5 %, jak je to ve slizu žaludeční stěny. Kromě toho tvoří bakterie velká množství enzymu ureázy, která štěpí močovinu na amoniak a oxid uhličitý. Je možné, že jim pomáhá vznikající oblak amoniaku, který neutralizuje kyselé prostředí v jejich mikrookolí a tak je chrání před agresivní žaludeční kyselinou.
Peptické vředové onemocnění
Zavedení antagonistů histamin-H2-receptorů v sedmdesátých letech představovalo základní kámen v terapii peptického vředového onemocnění. Četnost chirurgických zákroků pro ošetření vředových onemocnění proto celosvětově dramaticky poklesla. Tento princip kyselé blokády byl ještě dále zlepšen objevením ještě více účinných protonových inhibitorů.
Terapií potlačující kyseliny se mohou ovšem pouze kausálně - řekněme zárodky usmrcujícím ošetřením - ovlivnit symptomy vředového onemocnění, ne průběh onemocnění, který se vyznačuje recidivami. Vzhledem ktomu, že prakticky všichni pacienti sUlcus duodeni a převážný počet pacientů s Ulcus ventriculi mají infekci žaludku způsobenou Helicobacter pylori, trpí tedy
-1 CZ 297364 B6 infekčním onemocněním. Pouze ulcerace, které jsou vyvolané nesteroidními antiflogistiky, nejsou asociované infekcí Helicobacter pylori.
Proto by měla být podle doporučení konsensus-konference, která se konala v roce 1994 u amerického zdravotního úřadu (NIH), při pozitivním důkazu zárodků u všech pacientů s peptickým Ulcera nasazena proti Helicobacter ulceri směrovaná eradikační terapie (NIH Consensus Statement 1: 1-23; 1994). Argumenty pro to poskytují kontrolované terapeutické studie, ve kterých mohlo být ukázáno, že po úspěšné eradikaci zárodků drasticky poklesnou hodnoty recidivy vředového onemocnění (0 až 29 % versus 61 až 95 %).
Terapie Helicobacter pylori
Současná eradikace Helicobacter pylori se v praxi vyvíjí problematicky. Jednoduchá a tedy spolehlivě účinná terapie není k dispozici. Zárodky se nacházejí dobře chráněné a těžko napadnutelné pod vrstvou mukusu.
Helicobacter pylori je in vitro citlivý k mnohým antibiotikům. Tato však nejsou in vivo jako monoterapie efektivní. K těmto se počítá mino jiné penicillin, amoxicillin, tetracyklin, erythromycin, cyprofloxacin, metronidazol a clarithromycin. Také soli vizmutu a v nepatrné míře dokonce protonové inhibitory (omeprazol, lansoprazol), jsou in vitro, ne však in vivo antibalteriální účinné.
Mezi všemi, dosud pro eradikaci Helicobacter pylori používanými modalitami terapie, jsou dosud dostatečně účinné pouze následující tripel-terapie:
1. Klasická vizmut-tripel-terapie (sůl vizmutu plus dvě antibiotika) a
2. modifikovaná tripel-terapie (inhibitor kyseliny plus dvě antibiotika).
Tyto režimy jsou ovšem zdlouhavé eradikační postupy se špatnou kompliancí, která může být zatížena až ze 35 % vedlejšími účinky (bolesti břicha, nevolnost, průjem, sucho v ústech, nechutenství, alergické reakce kůže a podobně). Proto je široké použití ztížené. Další velkou nevýhodou je velký počet denně podávaných medikamentů (12 až 16 tablet denně). Toto je obzvláště patrné při quadrupel-terapii, při které se současně ke klasické tripel-terapii aplikuje inhibitor sekrece kyselin.
V Německu propagovaná, lépe přijatelná duální terapie (kombinace amoxicillinu s omeprazolem), je však pouze nepatrně účinná a jeví se u pacientů, kterým byl předem aplikován omeprazol a u kuřáků dokonce jako zcela selhávající.
U tripel-terapii se jako antibiotické komponenty aplikují zpravidla amoxicilin, nitroimidazolové sloučeniny (metronidazol, tinidazol), tetracyklin, jakož i nověji makrolidy (clarithromycin) ve 3 až 4 dílcích dávkách.
Ve světě se dosahuje eradikačních hodnot 70 až 90 %. Tento úspěch eradikace ovšem mohou ovlivňovat různé faktory:
1. Na prvním místě je možno jmenovat rezistenci kmene (rozvojové země: až 60 %, Německo: až 10 %) vůči metroindazolu, nejčastěji v tripel-terapii používanému antibiotiku. Také při ošetření clarithromycinem je možno poukázat na nevýhodu vzniku rezistence z až 10 %.
2. Jako další faktor je možno uvést výše uvažované compliance pacientů.
Model na zvířatech
Jako vhodný zvířecí model byl popsán Helicobacter felis myší model (A. Lee a kol., Gastroentrology 99, 1315 až 1323 (1990)), který byl tak modifikován, že je velmi dobře vhodný pro screening a srovnatelné vyhodnocení uvedených sloučenin.
-2CZ 297364 B6
Vývrtce podobné, ureázu tvořící bakterie Helicobacter felis, jsou přes velké morfologické rozdíly s Helicobacter pylori velmi blízce příbuzné. Helicobacter felis je přírodním obyvatelem žaludeční mukózy psů a koček. Po orální inokulaci kolonizují původci také žaludek myší podobným způsobem jako Helicobacter pylori žaludek lisí. Etablovaná chronická dlouhodobá infekce vede u myší k aktivní gastritidě a indukuje odpovídající imunitní odezvu.
Terapeutická efektivita zkoušených preparátů, zjištěná v myším modelu Helicobacter felis se v literatuře považuje za predikativ pro odpovídající klinickou účinnost.
Přes velmi dobrou aktivitu antibiotik in vitro (například amoxicilinu nebo erythromycinu) proti Helicobacter pylori, nevykazují tyto po monoterapeutické aplikaci klinicky žádný signifikantní terapeutický účinek. Tato skutečnost se také potvrdila pomocí myšího modelu s Helicobacter felis. Odpovídajícím způsobem je možno také potvrdit klinicky uznávaný eradikativní účinek klasické tripel-terapie pomocí myšího modelu s Helicobacter felis.
Z EP-A-350 733 a EP-A-550 903 (Bayer) jsou již známé antibakteriálně účinné účinky kyseliny -(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- a nafthyridonkarboxylové. V JP 80 48629 (Dainippon) je popsáno, že sloučeniny, jako je kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8diazabicyklo[3.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (BAY Y 3118) vykazují antibakteriální účinek proti Helicobacter pylori. Je také známé, že řada vysoce účinných chinolonů, jako je například ciprofloxacin, lomefloxacin nebo ofloxacin (Joumal of Antimicrobial Chemotherapy 22, 631-636 (1988), Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33, 108-109 (1989)) vykazují účinek in vitro proti Helicobacter spp. Na zvířecím modelu (Helicobacter felis, myš) se však ukázalo, že tyto klinicky používané antibakteriálně účinné chinolony nejsou v terapeuticky používaných dávkách schopné vést keradikaci zárodků. Také monoterapeutickou aplikací vysoce účinnými chinolony, které byly dosud uvedeny na trh, jako je například již uvažovaný BAY Y 3118, se nedosáhne eradikaci Helicobacter felis na myším modelu bez toho, že by ne na základě toxicity sloučeniny většinou větší část zvířat pošla. Použití trovafloxacinu nebo jeho derivátů v kombinaci s jinými antibiotiky, jako je amoxicilin nebo tetracykliny nebo protonovými inhibitory, jako je omeprazol, pro terapii Helicobacter pylori bylo již popsáno v EP-A-0 676 199 a GB-A-2 289 674 (Pfizer).
Úkolem předloženého vynálezu tedy je nalezení relativně dobře přijatelné účinné látky, která by byla schopná tuto vysoce specializovanou bakterii eradikovat jednoduchou monoterapií.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že deriváty 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylchinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I
ve kterém
-3CZ 297364 B6
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem halogenu, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo cyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru,
R2 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,
A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R3, přičemž
R3 značí vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo také může společně s R1 tvořit můstek struktury -*O-CH2-CH-CH3 nebo -*O-CH2-N-CH3, přičemž atom, označený *, je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A,
R4 značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu nebo zbytky struktur -CH=CH-COOR5, -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3 a -CH2COCH3, ve kterých
R5 značí methylovou nebo ethylovou skupinu a
R6 značí vodíkový atom, aminoskupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu nebo atom halogenu, s výjimkou kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.4.0]non-8yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové mají ve formě racemátů, směsi diastereomerů nebo jako enantiomemě nebo diastereomemě čistých sloučenin, jejich farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí, jakou jsou adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem, vysoký antibakteriální účinek proti Helicobacter spp. a mohou se použít pro eradikaci tohoto původce.
Pod pojmem hydráty a/nebo soli se rozumí hydráty, soli nebo hydráty solí uvedených sloučenin.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 značí terc.-butylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru nebo cyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru,
R2 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo (5-methyl-2oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,
A značí skupinu C-R3, přičemž
R3 značí vodíkový atom, atom fluoru, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo také může společně s R1 tvořit můstek struktury -*OCH2-CH-CH3 nebo —*O—CH2—N—CH3, přičemž atom, označený *, je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A,
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo zbytky struktur -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN a -CH2COCH3, ve kterých
-4CZ 297364 B6
R5 značí methylovou nebo ethylovou skupinu a
R6 značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo methylovou skupinu, s výjimkou kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.4.0]non-8yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxy lové a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli, jako jsou adiční soli s kyselinami, jehož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 značí terc-butylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru nebo cyklopropylovou skupinu,
R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
A značí skupinu C-R3, přičemž
R3 značí vodíkový atom, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyano skupinu, nebo také může společně s R1 tvořit můstek struktury -*O-CH2CH-CH3 nebo -*O-CH2-N-CH3, přičemž atom, označený *, je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A,
R4 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
R6 značí vodíkový atom, s výjimkou kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.4.0]non-8yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli, jako jsou adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Předmětem předloženého vynálezu je také nová sloučenina kyselina l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo [4.3.0] non-8-y I)—4-oxo-3-ch i no 1 i nkarboxylové, obzvláště v diastereomemě čisté a enantiomemě čisté formě a její farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli, jako jsou adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídající karboxylové kyseliny s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Sloučeniny, které jsou vhodné pro použití podle předloženého vynálezu, jsou již z části známé z EP-A-0 350 733, EP-A-0 550 903 a DE-A-4 329 600, nebo se mohou pomocí zde popsaných způsobů vyrobit.
Když se použije například kyselina 9,10-difluor-3,8-dimethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,3,4][4.3.0]nonan, tak je možno průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schématu:
-5CZ 297364 B6
COOH
H
I
Deriváty kyseliny 7-halogenchinolonkarboxylové, použité pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, jsou známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit. Tak byly kyselina 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fliior-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, popřípadě ethylester kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4dihydro-4—oxo-3-chinolinkarboxylové popsány v EP-A-0 276 700. Odpovídající 7-fluorderiváty se dají získat například pomocí následujícího reakčního schéma:
Alternativní způsob výroby meziproduktu 2,4-dichlor-3-kyano-5-fluorbenzoylchloridu, který slouží jako výchozí produkt pro výrobu kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (EP-A-0 276 700) a může se převést na 3-kyano-2,4,5trifluorbenzoylfluorid, vychází z 5-fluor-l,3-xylenu : 5-fluor-l,3-xylen se za přítomnosti katalysátoru za ionických podmínek na jádře dvakrát chloruje na 2,4-dichlor-5-fluor-l,3-dimethylbenzen a tento se potom za radikálových podmínek chloruje v postranních řetězcích na 2,4dichlor-5-fluor-3-dichlormethyl-l-trichlormethylbenzen. Tento se zmýdelní přes kyselinu 2,4dichlor-5-fluor-3-formylbenzoovou a tato se potom nechá zreagovat na kyselinu 2,4-dichlor-5fluor-3-N-hydroxyiminomethylbenzoovou. Zpracováním s thionylchloridem se získá 2,4dichlor-3-kyano-5-fluorbenzoylchlorid, který se může ještě podrobit výměně chlor/fluor na 3kyano-2,4,5-trifluobenzoylfluorid. Průběh reakce je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
-6CZ 297364 B6
Aminy, používané pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, jsou známé z EP-A-0 550 903, EP-A-0 551 653 a DE-A-4 309 964.
Alternativu k syntéze dihydrobromidu lS,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, popřípadě volné báze lS,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, jakož i odpovídajících lR,6R-enantiomerů, představuje následující cesta:
Výchozím produktem pro tuto syntézu je cis-l,4-dihydroxy-2-buten, který se po mesylaci převede na bis-mesylát a s tosylaminem na 1-tosylpyrrolidin. Tento se převede s kyselinou mchlorperbenoovou na epoxid. Otevření kruhu se provede zahřátím s ethanolaminem v ospropylalkoholu na trans-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethylamino)-l-(toluen-4-sulfony)pyrrolidin ve výtěžku přes 80 %. Tento se nechá zreagovat ve směsi pyridin/tetrahydrofuran s tosylchloridem za chlazení na tris-tosylát, který se jako surový produkt ve směsi s malým množstvím tetra-tosyl-derivát cyklizuje za bazických reakčních podmínek na racemický trans-
5.8- bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan. Na tomto stupni se provádí s vysokou selektivitou chromatografícké štěpení racemátu na silikagelu vázaném poly-(N-methakroyl-Lleucin-d-methylamidu) jako stacionární fází. Požadovaný enantiomer, (lS,6S)-5,8-bis-tosyl-2oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan, se izoluje se čistotou vyšší než 99 %. Odštěpení p-tosylových ochranných skupin se provádí pomocí ledové kyseliny bromovodíkové na lS,6S-2-oxa-
5.8- diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihyrobromid, kteiý se může pomocí báze, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo pomocí iontoměniče, převést na volnou bázi. Analogický reakční postup se může použít také pro výrobu lR,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromidu. Uvedený postup syntézy lS,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schématu:
Mes*O
O-Mes
f Tos
Ethanolamin
Tos-C!
Pyridin,
Tos
Tos—O
Γ~\
i Tos chromát ograf ické štěpení racemátu
i
Tos
HBr/AcOH
I
Jako příklady sloučenin podle předloženého vynálezu je možno kromě sloučenin, uváděných ve výrobních příkladech, uvést sloučeniny, které v následující tabulce 1, které se mohou použít jak 5 v racemické formě, tak také jako enantiomemě čisté, popřípadě diastereomemě čisté, sloučeniny.
-8CZ 297364 B6
Tabulka 1
A | R4 | R6 |
C-H | H | ch3 |
C-H | CH3 | H |
C-CN | H | CH, |
C-CN | H | NH, |
C-CN | H | OH |
C-CN | H ' | F |
C-CN | ch3 | H |
C-CN | CH, | CH, |
C-CN | CH, | NH, |
C-CN | CH, | OH |
C-CN | CH, | F |
C-OCHj . | H | CH, |
C-OCH, | H | NH, |
C-CH3 | H | NH, |
C-CH3 | H | CH, |
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou krystalizovat ve formě svých betainů nebo ve formě solí s jedním až dvěma mol vody.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxi10 cítě široké antibakteriální spektrum proti grampozitivním a gramnegativním zárodkům, především ale také proti Helicobacter spp.
Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek pro terapii infekcí způsobených Helicobacter pylori a tím asociovaných gastroduodenálních onemocnění, 15 která se mohou pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit.
-9CZ 297364 B6
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou používat v různých farmaceutických přípravcích. Jako výhodné farmaceutické přípravky je možno uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, roztoky, suspenze a emulze.
Ačkoliv se sloučeniny podle předloženého vynálezu používají jako monoterapeutický prostředek, mohou se v případě potřeby používat také v kombinaci s jinými terapeutiky. Jako partnery kombinací je možno například uvést deriváty nitroimidazolu, například metronidazol, inhibitory protonové pumpy, například omeprazol, pantoprazol nebo lansoprazol, antagonisty H2-receptorů, 10 například cimetidin, ranitidin, famotidin nebo nizatidin, sloučeniny vizmutu, například salicylát, vizmutu nebo CBS (coloidales Bismut Subcitrat), jiná antibiotika, například amoxicilin, azolocillin nebo clarithromycin nebo antacida.
Minimální inhibiční koncentrace (MHK), které jsou v tabulce 2 příkladně uvedené pro některé ze 15 sloučenin podle předloženého vynálezu ve srovnání s ciprofloxacinem, byly stanoveny v agarovém zřeďovacím testu na Columbia-Agaru, popřípadě Basis 2 Agaru (oxid) s 10 % lysované koňské krve buď při pH 7 nebo pH 5 s 1 g/1 močoviny. Zkoušené substance se testují v replikačních miskách, které obsahují vždy ve dvojnásobném zředění klesající koncentraci účinné látky. Pro zaočkování se používají čerstvé Helicobacter-kultury z kapalné kultury nebo 20 suspenze zárodků z agarových ploten. Zaočkované agarové plotny se pěstují při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 až 10 % oxidu uhličitého po dobu 48 až 72 hodin. Zjištěná hodnota MHK (mg/1) udává nejnižší koncentraci účinné látky, při které není prostým okem patrný žádný růst. Byly použity následující izoláty Helicobacter : H. felis ATCC 49 179, H. pylori NCTC 11 637, H. pylori klinický izolát 008.
Tabulka 2
Hodnoty MHK (mg/1) některých sloučeni podle předloženého vynálezu (agarový zřeďovací test)
Přiklad | MHK (mg/1) | |
H. pylori 008 | H. pylori 11637 | |
1 | 0, 06 | n. d. |
3 | 0/25 | 0, 06 |
5 | 0,06 | 0, 06 |
8 | 0/06 | 0,06 |
11 | 0/125 | 0,06 |
Ciprofloxacin | 0/125 | 0,125 |
Pro pokusy na zvířecím modelu se samičí Swiss myši (o stáří 8 až 12 týdnů, chov SPF) krmí komerčním krmivém a vodou. Pro kolonizaci se použije definovaný kmen Helicobacter felis 35 (ATCC 49179). Bakterie se aplikují jako suspenze (0,1 ml s 108 až 109 bakterií) čtyřikrát v průběhu 7 týdnů jícnovou sondou. Alternativně ktomu se pro infekci použijí také žaludeční homogenáty dříve infikovaných myší. 3 4 až 5 dnů po etablování infekce začíná ošetření zkoušenými preparáty. Jako první úspěch ošet40 ření je určena redukce zárodků jako „clearance“ 24 hodin po posledním ošetření (například 3, 7,
10, 14 dnů; 1- až 3krát denně). V některých případech byla také zjištěna eradikace zárodků 2 až týdny po konci ošetření. S ohledem na v klinické diagnostice používaný „CLO“-test byl použit
-10CZ 297364 B6 urease-test na mikrotitrové bázi. Zkoušeny byly definované žaludeční biopsaty na přeměnu barvy během 24 hodin.
V tabulce 3 je jako příklad překvapivě vysokého in vivo účinku sloučenin podle předloženého vynálezu uveden terapeutický úspěch po sedmidenním ošetření infikovaných myší kyselinou 8kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (příklad 1A), jakož i kyselinou 9-fluor-3-methyl-10((1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3,0]-non-8-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3d,e][1.3.4]-benzoxadiazin-6-karboxylové (příklad 2) ve srovnání s ošetřením ciprofloxacinem : zatímco se s ciprofloxacinem za těchto podmínek pokusu nedosáhlo žádné clearance, činí tato u sloučenin podle předloženého vynálezu 100 %. Desetidenní ošetření myší 2x10 mg/kg kyselinou 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(( 1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou vede dokonce k eradikaci zárodků.
Tabulka 3
Výsledek terapie po sedmidenním ošetření infikovaných (H. felis ATCC 49179) myší (5 zvířat na skupinu)
Přiklad | Dosis [mg/kg] | Clearance | % |
1 | 2 x 10 | 5/5 | 100 |
Ciprofloxacin | 2 x 10 | 0/5 | 0 |
Příklady provedení vynálezu
Výroba meziproduktů
Příklad Z 1
Ethylester kyseliny 8-kyano-l-cyklorpoyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
a.) Methylester kyseliny 3-brom-2,4,5-trifluorbenzoové
Ke směsi 1460 ml methylalkoholu a 340 g triethylaminu se za chlazení ledem přikape 772 g 3brom-2,4,5-trifluorbenzoylfluoridu a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zahustí, získaný zbytek se vyjme do vody a methylenchlorid a vodná fáze se ještě vytřepe methylenchloridem. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sod-11 CZ 297364 B6 ného se tato zahustí a za vakua se destiluje. Získá se takto 752,4 g methylesteru kyseliny 3brom-2,4,5-trifluorbenzoové s teplotou varu 122 °C při 2 kPa.
b. ) Methylester kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoové
269 g methylesteru kyseliny 3-brom-2,4,5-trifluorbenzoové a 108 g kyanidu měďného se ve 400 ml dimethylformamidu zahřeje během 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se ve vakuu všechny těkavé součásti reakční směsi oddestilují a destilát se potom na koloně frakcionuje. Získá se takto 133 g methylesteru kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluor-benzoové s teplotou varu při 1 Pa 88 až 89 °C.
c. ) Kyselina 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoová
Roztok 156 g methylesteru kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluobenzoové v 960 ml ledové kyseliny octové, 140 ml vody a 69 ml koncentrované kyseliny sírové se zahřívá po dobu 8 hodin k varu pod zpětným chladičem, načež se kyselina octová ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se smísí s vodou. Vysrážená pevná látka se odsaje, promyje se vodou a vysuší se, přičemž se získá 118,6 kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoové ve formě bílé pevné látky s teplotu tání 187 až 190 °C.
d. ) Chlorid kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoové lg kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoové a 84 g oxalylchloridu se míchá v 930 ml vysušeného methylenchloridu za přídavku několika kapek dimethylformamidu po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, načež se methylenchlorid odtáhne a získaný zbytek se destiluje ve vakuu. Získá se takto 117,6 g 3-kyano-2,4-tirfluorbenzoylchloridu ve formě žluté olejovité kapaliny.
e. ) Ethylester kyseliny 2-(3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoyl-3-dimethylaminoakrylové
K roztoku 36,5 g ethylesteru kyseliny akrylové a 26,5 g triethylaminu ve 140 ml toluenu se přikape roztok 55 g chloridu kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoové v 50 ml toluenu tak, aby teplota zůstala v rozmezí 50 až 55 °C, načež se směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.
f. ) Ethylester kyseliny 2-(3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylové
K reakčnímu produktu ze stupně e.) se při teplotě 20 °C přikape 30 g ledové kyseliny octové a potom roztok 15,75 g cyklopropylaminu ve 30 ml toluenu, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 30 °C. Potom se přidá 200 ml vody, míchá se po dobu 15 minut, organická fáze se oddělí a vytřepe se ještě jednou 100 ml vody. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Takto získaný surový produkt se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.
g. ) Ethylester kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
Reakční produkt ze stupně f.) a 27,6 g uhličitanu draselného se míchá v 80 ml dimethylformamidu po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, načež se reakční směs dá do 750 ml ledové vody, pevná látka se oddělí a promyje se 80 ml studeného methylalkoholu. Po usušení se získá 47 g ethylesteru kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové s teplotou tání 209 až 211 °C.
-12CZ 297364 B6
Příklad Z 2
2,4-dichlor-5-fluor-l,3-dimethylbenzen
a. ) Bez rozpouštědla
Do 124 g 3,5-dimethyl-fluorbenzenu se předloží 1 g bezvodého chloridu železitého a přivádí se chlor po dobu asi 4 hodin s rychlostí, při které proběhne reakce. Tato je zprvu poněkud exotermní (vzestup teploty ze 24 na 32 °C) a udržuje se chlazením pod 30 °C. Po přivedení 120 g chloru vsázka ztuhne. Podle analýzy plynovou chromatografií vznikne 33,4 % hmotnostních monochlorsloučeniny, 58,4 % hmotnostních požadovaného produktu a 5 % hmotnostních přechlorovaných sloučenin. Chlorovodík se potom se odtáhne a reakční směs se destiluje na koloně ze vakua vodní vývěvy.
V úkapu se získá při 72 až 74 °C/2,2 kPa 49 g 2-chlor-5-fluor-l,3-dimethylbenzenu. Po mezistupni 5 g přejde při 105 °C/2,2 kPa 75 g 2,4-dichlor-5-fluor-l,3-dimethylbenzenu; t.t.: 64 až 65 °C.
b. ) V 1,2-dichlormethanu kg 3,5-dimethyl-fluorbenzenu a 15 g bezvodého chloridu železitého se předloží do 1 1 1,2— dichlorethanu a zavádí se chlor v takové míře, v jaké probíhá reakce (asi po dobu 4 hodin). Reakce se zprvu exotermní (vzestup teploty ze 24 na 32 °C) a teplota se udržuje chlazením pod 32 °C. Po zavedení 1200 g chloru vznikne podle analýzy plynovou chromatografií 4 % hmotnostní monochlorsloučeniny, 81,1 % hmotnostních požadovaného produktu a 13,3 % hmotnostních přechlorovaných produktů. Po oddestilování rozpouštědla a chlorovodíku se produkt destiluje na koloně ve vakuu vodní vývěvy.
V ůkapu se získá 40 g 2-chlor-5-fluor-l,3-dimethylbenzenu. Po malém množství mezistupně přejde při 127 až 128 °C/5,0 kPa 1115 g 2,4-dichlor-5-fluor-l,3-dimethylbenzenu.
Příklad Z 3
2,4-dichlor-5-fluor-3-dichlormethyl-l-trichlormethylbenzen
CHCI,
Do fotochlorační aparatury s přívodem chloru a s odvodem chlorovodíku na pračku, jakož i se zdrojem světla v blízkosti přívodní trubky chloru, se předloží 1890 g, 2,4-dichlor-5-flor-l,3dimethylbenzenu a při teplotě v rozmezí 140 až 150 °C se dávkuje chlor. V průběhu 30 hodin se přivede 3850 g chloru. Obsah požadovaného produktu činí podle analýzy plynovou chromatografií 71 % hmotnostních, podíl méně chlorovaných sloučenin činí 27,7 % hmotnostních.
Destilace přes kolonu o délce 60 cm, naplněnou Wilsonovými spirálami, poskytuje úkap 1142 g, který se znovu může použít ve stupni chlorace. Hlavní tok při 160 až 168 °C/20 Pa poskytuje
- 13CZ 297364 B6
2200 g 2,4-dichlor-5-fluor-3-dichlonnethyl-l-trichlormethylbenzenu s teplotou varu v rozmezí až 76 °C. PO krystalizaci vzorku z methylalkoholu činí teplota tání 81 °C až 82 °C.
Příklad Z 4
Kyselina 2,4-dichlor-5-fluor-3-formylbenzoová
Do míchané aparatury s odvodem plynu se předloží při teplotě 70 °C 2500 ml 95% kyseliny sírové a za míchání se přikape 500 g roztaveného 2,4-dichlor-5-fluor-3-dichlormethyl-l-trichlormethylbenzenu, přičemž nastane po krátkou dobu vyvíjení chlorovodíku. Dávkuje se po dobu 2 hodin a míchá se až do ukončení vyvíjení plynu. Po ochlazení na teplotu 20 °C se vsázka vnese na 4 kg ledu a vysrážená pevná látka se odsaje. Produkt se potom promyje vodou a usuší. Výtěžek: 310 g,
t.t.: 172 až 174 °C.
Příklad Z 5
Kyselina 2,4-dichlor-5-fluor-3-N-hydroxyiminomethylbenzoová
Do míchané aparatury se předloží 80 g hydroxylamoniumchloridu v 500 ml ethylalkoholu, přikape se 200 ml 45% hydroxidu sodného a potom se při teplotě v rozmezí 40 až 45 °C přidá 200 g kyseliny 2,4-dichlor-5-fluor-3-formylbenzoové. Reakce se lehce exotermní a směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přikapáním kyseliny chlorovodíkové nastaví hodnota pH na < 3, produkt se vyjme do terc-butyl-methyl-etheru, organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se oddestiluje. Jako zbytek se získá 185 g kyseliny 2,4-dichlor-5fluor-3-N-hydroxyiminomethylbenzoové.
T.t.: 190 až 194 °C.
Příklad Z 6
2,4-dichlor-3-kyano-5-fluorbenzoylchlorid
Do míchané aparatuiy s dávkovacím zařízením a odvodem plynu přes zpětný chladič do promývačky se předloží 600 ml thionylchloridu a při teplotě 20 °C se přidává 210 g kyseliny 2,4dichlor-5-fluor-3-N-hydroxyiminomethylbenzoové podle toho, jak se vyvíjí chlorovodík a oxid siřičitý. Po přídavku se reakční směs míchá pod zpětným chladičem až do ukončení vývinu plynu, načež se destiluje. Při teplotě varu v rozmezí 142 až 145 °C/l,0 kPa se získá 149 g 2,4-14CZ 297364 B6 dichlor-3-kyano-5-fluorbenzoylchloridu (obsah podle analýzy plynovou chromatografií
98,1 %).
T.t.: 73 až 75 °C.
Příklad Z 7
3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoylfluorid
g fluoridu draselného se suspenduje ve 120 ml tetramethylensulfonu a potom se oddestiluje při
1,5 kPa do sucha. Potom se přidá 50,4 g 2,4-dichlor-3-kyano-5-fluorbenzoylchloridu a za zamezení přístupu vlhkosti se míchá po dobu 12 hodin při vnitřní teplotě 180 °C. Pomocí vakuové destilace se získá 32,9 g 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoylfluoridu s rozmezím teploty varu 98 až 100°C/l,2 kPa.
Příklad Z 8
3-kyano-2,4,5-benzoylchlorid
Předloží se 76,6 g 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoylfluoridu společně s 1 g bezvodého chloridu hlinitého a za vývinu plynu se přikapává 25 g chloridu křemičitého. Po ukončení vývinu plynu se destiluje při teplotě 65 °C za vakua. V rozmezí teploty varu 120 až 122 °C/1,4 kPa se získá 73,2 g 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoylchloridu.
Příklad Z 9
-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolin
Do dvacetilitrového HC4-kotle s rovinným výbrusem se předloží 2,016 kg (17,6 mmol) methansulfonylchloridu ve 12 1 dichlormethanu a při vnitřní teplotě -10 °C a za silného chlazení (=34 °C) se v průběhu 30 minut přikape roztok 705 g (8,0 mol) 2-buten-l,4-diolu v 1,944 kg (2,68 1, 19,2 mol) triethylamin. Získá se takto žlutá suspenze, která se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě -10 °C a potom se smísí se 4 1 vody, přičemž teplota se zvýší až na 0 °C. Suspenze se dále nechá zahřát na teplotu místnosti, při této teplotě se míchá po dobu 10 minut a potom se převede do třicetilitrové usazovací nádrže. Fáze se oddělí (dobré dělení fází) a vodná fáze se rozmíchá se 2 1 dichlormethanu. Spojené dichlormethanové fáze se předloží do předchlazeného dvacetilitrového HC4-kotle a ponechají se při teplotě 0 °C.
-15CZ 297364 B6
Do dalšího dvacetilitrového HC4-kotle s destilačním můstkem se předloží 1,37 kg (8,0 mol) amidu kyseliny toluensulfonové v 6 ml toluenu, smísí se se 3,2 kg 45% hydroxidu sodného, 0,8 1 vody a 130,5 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, reakční směs se zahřeje na maximální vnitřní teplotu 40 °C a zavede se vakuum. Potom se v průběhu 1,5 hodiny přikape dříve získaný dichlormethanový roztok (15,2 1) a při tom dichlormethan za tlaku 45,0 kPa oddestiluje (teplota lázně 60 °C). během destilace se vytváří pěna. Na konci přidávání se vyskytuje roztok při vnitřní teplotě 33 až 40 °C. Po ukončení přídavku se oddestiluje další dichlormethan, až přejde prakticky do destilátu (doba asi 85 minut; vnitřní teplota 40 °C při teplotě lázně 60 °C na konci). Obsah kotle se převede do usazovací nádrže a kotel se promyje 5 1 vody a 2 1 toluenu při teplotě 50 °C. Před oddělováním fází se podíly pevné látky v mezifázi odsají a promyjí se 0,5 1 toluenu. Organická fáze se rozmíchá se 2,41 vody, oddělí se a na rotační odparce se odpaří do sucha. Získaný pevný zbytek (1758 g) se při teplotě lázně 50 °C suspenduje v 1,6 1 methylalkoholu, suspenze se převede do desetilitrové baňky a kotel se promyje 2,4 1 diizopropyletheru. Zahřeje se na teplotu varu pod zpětným chladičem (59 °C) a míchá se po dobu 30 minut při této teplotě. Suspenze se potom ochladí na teplotu 0 °C, míchá se po dobu jedné hodiny při této teplotě, odsaje se a promyje se 0,8 1 studené směsi methylalkoholu a diizopropyletheru (1 : 1,5). Krystalizát se suší pod dusíkovou atmosférou při teplotě 50 °C při 40 kPa.
Výtěžek činí 1456 g (81,5 % teorie).
Příklad Z 10
3-(toluen-4-sulfonyl)-6-oxa-3-azabicyklo[3.1 .Ojhexan
334,5 g (1,5 mol) l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolinu se rozpustí v 1,5 1 dichlormethanu při teplotě místnosti a v průběhu 15 minut se smísí se suspenzí 408 g (asi 1,65 až 1,77 mol) 70 až 75% kyseliny m-chlorperbenzoové v 900 ml dichlomethanu (ochladí se při výrobě). Reakční směs se zahřívá po dobu 16 hodin pod zpětným chladičem (test na peroxid pomocí papíru KJ/škrob vykazuje ještě obsah peroxidu), suspenze se ochladí na teplotu 5 °C, vysrážená kyselina m-chlorbenzoová a odsaje a promyje se 300 ml dichlormethanu (peroxidový test se sraženinou : negativní; sraženina se odstraní). Filtrát se pro rozklad přebytečného peroxidu dvakrát promyje vždy 300 ml 10% roztoku siřičitanu sodného (test na peroxid je nyní negativní), extrahuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se asi na čtvrtinu objemu. Opětný test na peroxidy je negativní. Směs se zahustí a získaný pevný zbytek se za chlazení ledem rozmíchá se 400 ml izopropylalkoholu, sraženina se odsaje a při teplotě 70 °C se ve vakuu usuší. Výtěžek: 297 g (82,3 % teorie).
T.t.: 136 až 139 °C,
DC (dichlormethan/methylalkohol 98 : 2): 1 HK (jodová komora).
Příklad Z 11
Trans-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethylamino)-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
-16CZ 297364 B6
643,7 g (2,65 mol) 3-(toluen-4-sulfonyl)-6-oxa-3-azabicyklo[3.1.0]hexanu se vaří s 318,5 ml ethanolaminu ve 4 ml izopropylalkoholu po dobu 16 hodin pod zpětným chladičem. Po kontrole chromatografií na tenké vrstvě se přidá dalších 35,1 ml (celkem 5,86 mol) ethanolaminu a znovu se přes noc vaří. Vsázka se potom za horka odsaje a filtrát se na rotační odparce zahustí a objem
3,5 1. Po zaočkování a míchání při teplotě místnosti se přidá 3,5 1 diizopropyletheru a míchá se po dobu 6 hodin při teplotě 0 °C. Vypadlý krystalizát se odsaje, promyje se 250 ml směsi izopropylalkoholu a diisopropyletheru 1:1a dvakrát vždy 300 ml diizopropyletheru a přes noc se suší za vysokého vakua.
Výtěžek: 663,7 g (82 % teorie), obsah: 96,1 % (plošná % podle HPLC).
Příklad Z 12
2-[[4-hydroxy-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin-3-yl]-(toluen-4-sulfonyl)amino]ethylester kyseliny trans-toluen-4-sulfonové
CH3
552 g (1,837 mol) trans-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethylamino)-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidinu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 1,65 1 pyridinu a 0,8 1 tetrahydrofuranu a při teplotě 10 °C se po částech přidá celkem 700 g (3,675 mol) p-toluensulfonylchloridu, načež se vsázka míchá při této teplotě po dobu 16 hodin. Zpracování se provádí přídavkem 4,3 1 18,5% vodné kyseliny chlorovodíkové, dvojnásobnou extrakcí dichlormethanem (3,1 2 1), promytí spojených organických fází nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 1, 2 1), vysušením pomocí bezvodého síranu sodného, odsátím a oddestilováním rozpouštědla ve vakuu. Získaný zbytek se suší přes noc za value olejové vývěvy a surový se může použít v následující reakci. Získá se takto 1093 g produktu ve formě tvrdé pěnovité látky (obsah [plošná % podle HPLC] : 80 % tris-tosylproduktu a 13 % tetra-tosyl-produktu; výtěžek viz následující stupeň):
Příklad Z 13
Rac. trans-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan
- 17CZ 297364 B6
1092 g surového 2-[[4-hydroxy-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin-3-yl]-(toluen-4-sulfonyl)aminojethylesteru kyseliny trans-trans-4-sulfbnové se rozpustí v 9,4 1 tetrahydrofuranu a při teplotě 0 až 3 °C se nechá reagovat s 1,4 11,43 M roztoku hydroxidu sodného v methylalkoholu a po půl hodině při této teplotě se do reakční směsi přidá 2,1 1 vody a 430 ml zředěné (2:1) kyseliny octové a zaočkuje se dříve izolovanými krystaly 2-[[4-hydroxy-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin-3-yl]-(toluen-4-sulfonyl)ammo]ethylesteru kyseliny trans-toluen-4-sulfonové. Suspenze se míchá přes noc při teplotě 0 až -4 °C, potom se krystaly odsají, dvakrát se promyjí vždy 400 ml studené směsi tetrahydrofuranu a vody (4 : 1) a suší se přes noc při 0,3 kPa při teplotě 50 °C.
Výtěžek: 503 g bílé krystalické látka (67 % teorie přes dva stupně)) obsah: 99,7 (plošná % podle HPLC).
Příklad Z 14
Preparativní chromatografícké dělení racemátu rac. trans-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu
Chromatografíe racemátu se provádí při teplotě místnosti na sloupci (vnitřní průměr 75 mm), naplněném 87 g chirální stacionární fáze (na silikagel vázaný poly(N-methakryloyl-L-leucin-dmethylamid) na bázi merkaptomodifíkovaného silikagelu polygosilu 100, 10 pm, viz EP-A-0 379 917) při výšce lože asi 38 cm. Detekce se provádí pomocí UV-detektoru při 254 nm. Pro vzorek se použije roztok o koncentraci 100 g rac. trans-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 3000 ml tetrahydrofuranu. Dělicí cyklus se provádí za následujících podmínek: Za pomoci čerpadla se během dvou minut nanáší na sloupec při toku 50 ml/min část roztoku vzorku a současně při toku 50 ml/min čistý n-heptan. Potom se po dobu 18 minut eluuje směsí nheptan/tetrahydrofuran (3 :2 objem/objem), načež následuje během 3 minut při toku 1000 ml/min eluce čistým tetrahydrofuranem a potom eluce směsí n-heptan/tetrahydrofuran (3 : 2 objem/objem). Tento cyklus se několikrát opakuje.
Nejprve eluovaný enantiomer je (lR,6R)-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan, který se izoluje zahuštěním. Eluát silněji zadržovaného enantiomeru se ve vakuu zahustí a vysrážený krystalizát se odsaje a usuší. Z dělení 179 g racemátu tímto způsobem se získá 86,1 g (96,2 % teorie) enantiomeru (lS,6S)-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu s čistotou > 99 %.
Příklad Z 15 (lR,6R)-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromid
38,3 g (87 mmol) (lR,6R)-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu v 500 ml 33% bromovodíku v ledové kyselině octové se smísí s 10 g anizolu a zahřívá se po dobu 4 hodin na teplotu 60 °C (teplota lázně). Reakční směs se nechá stát přes noc, potom se suspenze ochladí, sraženina se odsaje, promyje se 100 ml absolutního ethylalkoholu a při teplotě 70 °C se za vysokého vakua usuší.
Výtěžek: 23,5 g (93 %) bílé pevné látky,
-18CZ 297364 B6
t.t.: 309 až 310 °C (rozklad),
DC (dichlormethan/methylalkohol/17% vodný amoniak 30 : 8 : 1), 1 HK, [a]D : +0,6° (c = 0,53, H2O).
Příklad Z 16 (lS,6S)-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromid
Η H
x2HBr
Analogicky jako je popsáno v příkladě Z15, se získá z (lS,6S)-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (lS,6S)-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromid.
Příklad Z 17 (1 R,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan
1. Metoda:
5,8 g (20 mmol) (lR,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromidu se suspenduje při teplotě místnosti ve 100 ml izopropylalhokolu, smísí se se 2,4 g (42,9 mmol) práškovitého hydroxidu draselného a po dubu asi jedné hodiny se ponechá v ultrazvukové lázni. Suspenze se ochladí v ledové lázni přefiltruje se, nerozpustná sůl se promyje izopropylalkoholem, filtrát se zahustí a destiluje se při teplotě pece 150 až 230 °C a tlaku 70 Pa. Získá se takto 2,25 g (87,9 teorie) vazké olejovité látky, která krystalizuje.
[a]D: -21,3° (c = 0,92, CHC13).
Podobně se dá tato reakce provádět v ethylalkoholu.
2. Metoda
Homogenizovaná směs (lR,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4:3.0]nonan-dihydrobromidu a 620 mg (11 mmol) práškovitého hydroxidu draselného se za sucha destiluje při 20 Pa a teplotě pece vzrůstající až na 250 °C. Získá se takto 490 mg (76,6 % teorie) (lR,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve formě vazké olejovité látky, která pozvolna krystalizuje.
3. Metoda
100 g vlhkého, předzpracovaného kationtoměniče (Dowex 50WX, H1 2 3-forma, 100 až 200 mesh, kapacita : 5,1 meq/g za sucha nebo 1,7 meq/ml) se naplní do sloupce, aktivuje se asi 200 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a promyje se 3 1 vody do neutrální reakce. Roztok 2,9 g (10 mmol) (lR,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromidu v 15 ml vody se nanese na iontoměnič, načež se promyje 2 1 vody a eluuje se 1 1 asi 1 N roztoku amoniaku. Eluát se ve vakuu zahustí.
-19CZ 297364 B6
Výtěžek: 1,3 g vazké olejovité kapalíny (kvant.), DC (díchlormethan/methylalkohol/17% NH3 :
30:8:1): 1MHK,
GC : 99,6 % (plocha).
Příklad Z 18 (lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
Analogicky jako je popsáno v příkladě Z17 se vyrobí z (lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromidu volná baze (lS,6S)-2-oxa-5,8--diazabicyklo[4.3.0]nonan.
Příklad Z 19
Ethylester kyseliny 2-(2,4-dichlor-3-kyano-5-fluorbenzoyl)-3-dimethylaminoakrylové
O | ||
xCO2Et | | ||
Cl | 1 nNMe2 | |
CN |
K roztoku 626 g (4,372 mol) ethylesteru kyseliny 3-dimethylaminoakrylové a 591 g (4,572 mol) ethyl-diizopropyl-aminu (Híinnigova báze) v 1060 ml dichlormethanu se počínaje při teplotě místnosti přikape roztok 1075 g 2,4-dichlor-3-kyano-5-fluorbenzylchloridu (asi 94%, odpovídá
1010,5 g = 4,00 mol) v 850 ml dichlormethanu. Při tom stoupne teplota na asi 50 až 55 °C (doba přikapávání asi 90 minut). Potom se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C a reakční směs se potom bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.
Příklad Z 20
Methylester kyseliny 2-(2,4-dichlor-3-kyano-5-fluorbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylové
K reakční směsi z předcházejícího stupně se za chlazení při teplotě asi 15 °C přikape 306 g (5,1 mol) ledové kyseliny octové, načež se za dalšího chlazení při asi 10 až 15 °C přikape 267,3 g (4,68 mol) cyklopropylaminu. Ihned potom se reakční směs za chlazení ledem smísí se 1300 ml
-20CZ 297364 B6 vody a dobře se míchá po dobu 15 minut. Dichlormethanová fáze se oddělí a použije se bez dalšího zpracování v dalším stupni.
Příklad Z 21
Ethylester kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
K suspenzi 353 g (2,554 mol) uhličitanu draselného v 650 ml N-methylpyrrolidonu, zahřáté na teplotu v rozmezí 60 až 70 °C, se přikape dichlormethanová fáze z předchozího stupně (asi po dobu 90 minut). Během přídavku se současně dichlormethan z reakční směsi oddestilovává. Potom se reakční směs míchá ještě po dobu 5,5 hodiny při teplotě 60 až 70 °C, nechá se ochladit na teplotu 50 °C a za vakua 25 kPa se oddestiluje zbylý dichlormethan. Při teplotě místnosti se potom za chlazení ledem přikape 107 ml 30% kyseliny chlorovodíkové, čímž se upraví hodnota pH na 5 až 6, načež se za chlazení ledem přidá 2200 ml vody. Reakční směs se dobře míchá po dobu 15 minut, pevná látka se potom odsaje, na nuči se dvakrát promyje vždy 1000 ml vody a třikrát vždy 1000 ml ethylalkoholu a potom se usuší ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C. Výtěžek: 1200 g (89,6 % teorie).
Získaný produkt se může popřípadě ještě čistit tak, že se pevná látka rozmíchá ve 2000 ml ethylalkoholu a míchá se po dobu 30 minut pod zpětným chladičem. Potom se za horka odsaje, promyje se 500 ml ethylalkoholu a ve vakuu se usuší při teplotě 60 °C.
T.t.: 180 až 182 °C.
’Η-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 1,2 - 1,27 (m; 2H), 1,41 (t; 3H); 1,5 - 1,56 (m; 2H), 4,1 - 4,8 (m; 1H), 4,40 (q; 2H, 8,44 (d; J=8,2 Hz; H), 8,64 (s 1H) ppm.
Příklad Z 22
Kyselina 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
33,8 g (0,1 mol) ethylesteru kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 100 ml kyseliny octové, 20 ml vody a 10 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs vlije do 100 ml ledové vody, vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a ethylalkoholem a při teplotě 60 °C se ve vakuu usuší.
-21 CZ 297364 B6
Výtěžek: 29,6 g (96 % teorie), t.t. 276 až 277 °C (rozklad).
Výroba účinných látek
Příklad 1
Kyselina 9-fluor-3-methyl-l 0-(( 1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3,0]non-8-yl)-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylové
100 mg (0,354 mmol) kyseliny 9,10-dichlor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3d,e]-[l,3,4]benzodioxazin-6-karboxylové se zahřívá s 91 mg (0,71 mmol) (lS,6S)-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 3 ml dimethylsulfoxidu po dobu jedné hodiny pod argonovou atmosférou na teplotu 120 °C. Reakční směs se potom zahustí ve vakuu, získaný zbytek se překrystalizuje s ethylalkoholu a usuší se.
Výtěžek: 106 mg (77 % teorie),
t.t.: 205 °C (rozklad).
Příklad 2
Kyselina 1 -(1 -fluormethyl-1 -methy l-2-fluorethyl)-6-fluor-7-[( 1 S,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3,0]non-8-yl]-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
Roztok kyselina l-( 1 -fluormethyl-1 -methyl-2-fluorethyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové (400 mg, 1,26 mmol), (lS,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (176 mg, 1,39 mmol) a l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (141 mg, 1,26 mmol) v absolutním acetonitrilu (20 ml) se zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se vypadlé krystaly odfiltrují a promyjí se acetonitrilem.
Výtěžek: 392 mg (73 % teorie),
t.t.: 245 °C.
-22CZ 297364 B6
Příklad 3
Kyselina 1 -(1 -fluormethyl-1 -methy l-2-fluorethyl)-6-fluor-7-[( 1 R,6 S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-l ,4-dihydro-4-oxo-3~chinol inkarboxylová
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladu 2 reakcí s (1R,6S)~ 2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem.
Výtěžek: 58 % teorie,
t.t. > 250 °C.
Příklad 4
Hydrochlorid kyseliny l-(cyklopropyl)-6-fluor-8-methyl-7-[( 1 S,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinol inkarboxylové
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 2 reakcí s (1S,6R)2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografíe (CILCb/MeOH/AcOH, 10:5: 0,5), přičemž produkt se získá ve formě acetátové soli. Po přídavku methylalkoholu a IN kyseliny chlorovodíkové a zahuštění roztoku ve vakuu se získá krystalický hydrochlorid.
Výtěžek: 67 % teorie,
t.t.: > 250 °C.
Příklad 5
-23 CZ 297364 B6
Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-[(lR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3,0]non-8-yl]-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě 4 reakcí s (1R,6S)_ 2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem.
Výtěžek: 37 % teorie,
t.t.: > 250 °C.
Příklad 6
Kyselina l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-( 1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[43.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
Směs 3,6 g (12 mmol) kyseliny l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo3-chinolinkarboxylové v 50 ml acetonitrilu a 25 ml dimethylformamidu se 3,36 g (30 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 3,7 g (12,8 mmol) dihydrobromidu (ÍS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí, získaný zbytek se smísí s malým množstvím vody a zpracovává se po dobu 30 minut v ultrazvukové lázni. Nerozpustná sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se usuší při teplotě 80 °C.
Výtěžek: 4,2 g (86 % teorie),
t.t.: 274 až 276 °C (rozklad).
Příklad 7
COOH
Kyselina l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-l,4-dihydro-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
Směs 166 mg (0,5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6,8-difluor-l,4-dihydro-
4-oxo-3-chinolinkarboxylové v 1,5 ml acetonitrilu a 0,75 ml dimethylformamidu se 73 mg (0,65 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 100 mg (0,78 mmol) lS,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Směs se potom zahustí, získaný zbytek se smísí s malým množstvím vody a zpracovává se po dobu 20 minut a ultrazvukové lázni. Nerozpustná sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 80 °C se za vysokého vakua usuší.
Výtěžek: 164 mg (75 % teorie),
t.t.: 209 až 211 °C (rozklad), [a]D 25 = -250° (c = 0,25, MDF).
-24CZ 297364 B6
Příklad 8
COOH
Analogicky jako je popsáno v příkladě 7 se získá kyselina l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6fluor-1,4-dihydro-7-(( 1 S,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 181 až 182 °C (rozklad), [oc]D 25 = -23° (c = 0,25, DMF).
Příklad 9
Analogicky jako je popsáno v příkladě 7 se získá kyselina terc-butyl-6-fluor-l,4-dihydro-7((1 S,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 224 až 226 °C (rozklad), [a]D 25 = +70°C (c = 0,25, DMF).
Příklad 10
Analogicky jako je popsáno v příkladě 7 se získá kyselina 6-fluor-l-(fluor-terc-buty 1)-1,4dihydro-7-((lS,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl-4-oxo-3-chínolinkarboxylová. T.t.: 243 až 244 °C (rozklad), [cc]D 25 = +71° (c = 0,25, DMF).
-25CZ 297364 B6
Příklad 11
Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(( 1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-l ,4-dihydro-4-oxo-chinolinkarboxylové
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 4 reakcí (ÍS,6S)-2oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie (CH2Cl2MeOH/AcOH, 10 : 5 : 0,5), přičemž produkt vypadává jako acetátová sůl. Po přídavku methylalkoholu a 1 N kyseliny chlorovodíkové a zahuštění roztoku ve vakuu se získá hydrochlorid v krystalické formě.
T.t.: > 250 °C.
Příklad 12
Kyselina 6-fluor-l-(( 1R,2S)-2-fluorcyklopropy 1)-7-(( 1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 7 reakcí kyseliny
6,7-difluor-l-((lR,2S)-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové s (lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem.
T.t.: > 250 °C.
Příklad 13 až 19
Analogicky jako je popsáno v příkladě 8, získají se za použití (lR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu následující sloučeniny, které byly izolovány rozpuštěním v polokoncentrované kyselině chlorovodíkové, odpařením a zpracováním s ethylalkoholem jako hydrochloridy:
-26CZ 297364 B6
Příklad 13
Kyselina 6-fluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-7-((lR,6S)-2-ox-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolmkarboxylové (A = CH),
t.t.: 236 až 238 °C (rozklad);
Příklad 14
Hydrochlorid kyseliny 6,8-difluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l ,4-dihydro-7-(( 1 R,6S)-2-oxa-
5.8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (A = CF; x HC1), t.t. 275 až
280 °C (rozklad);
Příklad 15
Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-6-fluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-7-((lR,6S)-2oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (A = CC1; x HC1), t.t.: 210 až 215 °C (rozklad);
Příklad 16
Hydrochlorid kyseliny 6-fluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-7-((lR,6S)-2-oxa-
5.8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové (A = N; x HC1), t.t.
281 až 284 °C (rozklad);
Příklad 17
Kyselina 6-fluor-l-(trans-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-7-((lR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (A = CH),
t.t.: 270 až 274 °C (rozklad);
Příklad 18
Kyselina 8-chlor-6-fluor-l-(trans-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-7-((lR,6S)-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-t.t.: 160 až 164 °C (rozklad);
Příklad 19
Kyselina 6-fluor-l-(trans-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-7-((lR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.01non-8-yl)-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylová (A = N),
t.t. 310 až 314 °C (rozklad).
-27CZ 297364 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití derivátů 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylchinolonkarboxylové a -nafithyridonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I ve kterémR1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem halogenu, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo cyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru,R2 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou nebo (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-yl)methylovou skupinu,A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R3, přičemžR3 značí vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo také může společně s R1 tvořit můstek struktury -*O-CH2-CH-CH3 nebo -*O-CH2-N-CH3, přičemž atom, označený *, je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A,R4 značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methylovou skupinu nebo zbytky struktur -CH=CH-COOR5, -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3 a -CH2COCH3, ve kterýchR5 značí methylovou nebo ethylovou skupinu aR6 značí vodíkový atom, aminoskupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu nebo atom halogenu, s výjimkou kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.4.0]non-8yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, ve formě racemátů, směsí diastereomerů nebo jako enantiomemě nebo diastereomemě čistých sloučenin, jejich farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí, pro výrobu léčiv pro terapii infekcí Helicobacter pylori a jím asociovaných gastroduodenálních onemocnění.-28CZ 297364 B6
- 2. Použití podle nároku 1, kde se použijí deriváty obecného vzorce I, ve kterémR1 značí terc-butylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru, nebo cyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru,R2 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo (5-methyl-2oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylovou skupinu,A značí skupinu C-R3, přičemžR3 značí vodíkový atom, atom fluoru, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo také může společně s R1 tvořit můstek struktury -*O-CH2-CH-CH3 nebo -*O-CH2-N-CH3, přičemž atom, označený *, je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A,R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo zbytky struktur -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN a -CH2COCH3, ve kterýchR5 značí methylovou nebo ethylovou skupinu aR6 značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo methylovou skupinu, s výjimkou kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.4.0]non-8y 1)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové ajejich farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí, pro výrobu léčiv pro terapii infekcí Helicobacter pylori a jím asociovaných gastroduodenálních onemocnění.
- 3. Použití podle nároku 1, kde se použijí deriváty obecného vzorce I, ve kterémR1 značí terc-butylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru nebo cyklopropylovou skupinu,R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,A značí skupinu C-R3, přičemžR3 značí vodíkový atom, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo také může společně s R1 tvořit můstek struktury -*O-CH2-CHCH3 nebo -*O-CH2-N-CH3, přičemž atom, označený *, je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A,R4 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu aR6 značí vodíkový atom, s výjimkou kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.4.0]non-8y 1)— 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové ajejich farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí, pro výrobu léčiv pro terapii infekcí Helicobacter pylori a jím asociovaných gastroduodenálních onemocnění.
- 4. Použití diastereomemě čistých a enantiomemě čistých derivátů podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv pro terapii infekcí Helicobacter pylori a jím asociovaných gastroduodenálních onemocnění.-29CZ 297364 B6
- 5. Diastereoizomemě čistá a enantiomemě čistá kyselina l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6fluor-l,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a její farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19652239A DE19652239A1 (de) | 1996-12-16 | 1996-12-16 | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ297364B6 true CZ297364B6 (cs) | 2006-11-15 |
Family
ID=7814837
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0216899A CZ297363B6 (cs) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, její pouzití a léciva tuto látku obsahující |
CZ20003148A CZ297364B6 (cs) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | Pouzití derivátu 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylchinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny pro výrobu léciv pro terapii infekcí zpusobených Helicobacter pylori a tím asociovanýchgastroduodenálních onemocnení a nová sloucenina to |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0216899A CZ297363B6 (cs) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, její pouzití a léciva tuto látku obsahující |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6133260A (cs) |
EP (1) | EP0946176B1 (cs) |
JP (3) | JP3463939B2 (cs) |
KR (1) | KR100536153B1 (cs) |
CN (1) | CN100335054C (cs) |
AT (1) | ATE214929T1 (cs) |
AU (1) | AU717751B2 (cs) |
BG (1) | BG64615B1 (cs) |
BR (1) | BR9714032A (cs) |
CA (1) | CA2274894C (cs) |
CZ (2) | CZ297363B6 (cs) |
DE (2) | DE19652239A1 (cs) |
DK (1) | DK0946176T3 (cs) |
EA (1) | EA002477B1 (cs) |
EE (1) | EE04090B1 (cs) |
ES (1) | ES2175519T3 (cs) |
HU (1) | HU226523B1 (cs) |
IL (1) | IL130311A (cs) |
NO (1) | NO325617B1 (cs) |
NZ (2) | NZ336228A (cs) |
PL (1) | PL191193B1 (cs) |
PT (1) | PT946176E (cs) |
RS (1) | RS49684B (cs) |
SK (2) | SK283224B6 (cs) |
TR (1) | TR199901754T2 (cs) |
UA (1) | UA57055C2 (cs) |
WO (1) | WO1998026779A1 (cs) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19633805A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bayer Ag | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
EP1132375B1 (en) * | 1998-11-18 | 2003-07-16 | Asahi Glass Company Ltd. | Aminoacrylic acid derivatives and process for producing the same |
DE19917617A1 (de) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Bayer Ag | -(-)Enantiomeres des 2-[2-(1-Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl) 2-hydroxy-propyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-thions |
KR100628414B1 (ko) * | 1999-07-01 | 2006-09-26 | 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 | 퀴놀린카르복실산 유도체 또는 그의 염 |
BRPI0014470B1 (pt) * | 1999-10-08 | 2016-08-23 | Affinium Pharm Inc | compostos inibidores de fab i, composição farmacêutica, processo de preparação dos compostos e uso dos compostos para a produção de medicamento para tratamento de infecções bacterianas |
ES2320984T3 (es) * | 2001-04-06 | 2009-06-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de fab i. |
PT1575951E (pt) * | 2002-12-06 | 2014-09-15 | Debiopharm Int Sa | Compostos heterocíclicos, métodos para os preparar e sua utilização em terapia |
EP1608377B1 (en) | 2003-03-17 | 2008-10-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
ES2402420T3 (es) | 2003-09-29 | 2013-05-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Derivado del ácido 8-cianoquinolonacarboxílico |
US7759362B2 (en) | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
CN1244582C (zh) * | 2004-04-21 | 2006-03-08 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途 |
ES2515101T3 (es) | 2004-06-04 | 2014-10-29 | Debiopharm International Sa | Derivados de acrilamida como agentes antibióticos |
JP2009518399A (ja) * | 2005-12-05 | 2009-05-07 | アフィニウム ファーマシューティカルズ, インク. | Fabi阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物 |
CA2658506C (en) | 2006-07-20 | 2016-01-26 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors |
WO2008098374A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
MX2012000136A (es) * | 2009-07-02 | 2012-02-08 | Alcon Res Ltd | Composiciones que comprenden finafloxacina y metodos para tratar infecciones oftalmicas, oticas, o nasales. |
RU2449805C1 (ru) | 2011-01-27 | 2012-05-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" | Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования |
PT2861608T (pt) | 2012-06-19 | 2019-06-28 | Debiopharm Int Sa | Derivados pró-fármacos de (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida |
US9504691B2 (en) * | 2012-12-06 | 2016-11-29 | Alcon Research, Ltd. | Finafloxacin suspension compositions |
MX2016001912A (es) | 2013-08-12 | 2016-06-02 | Novartis Ag | Metodos para tratar infecciones oticas luego de la colocacion de un tubo de timpanostomia. |
DE102014115951A1 (de) | 2014-11-03 | 2016-05-04 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. | Zusammensetzungen, die Finafloxacin und Tris enthalten |
DE102015100068A1 (de) | 2015-01-06 | 2016-07-07 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. | Finafloxacin zur verwendung bei der behandlung von harnwegsinfektionen |
PT3419628T (pt) | 2016-02-26 | 2021-01-05 | Debiopharm Int Sa | Medicamento para o tratamento de infeções do pé diabético |
CN107987074B (zh) * | 2017-10-27 | 2020-12-29 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种普拉沙星的合成方法 |
EP3784656B1 (de) | 2018-04-25 | 2023-06-28 | Elanco Animal Health GmbH | Verfahren zur hydrolyse von chinoloncarbonsäureestern |
ES2944535T3 (es) | 2019-02-14 | 2023-06-22 | Debiopharm Int Sa | Formulación de afabicina, método para preparar la misma |
KR20220020963A (ko) | 2019-06-14 | 2022-02-21 | 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 | 바이오필름 관련 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약 및 이의 용도 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4908366A (en) * | 1987-01-28 | 1990-03-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
US4990517A (en) * | 1988-07-15 | 1991-02-05 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinolone- and -naphthyridonecarboxylic acid derivatives as antibacterial agents and feed additives |
EP0550903A1 (de) * | 1992-01-10 | 1993-07-14 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridon-Carbonsäurederivate als antibakterielles Mittel |
EP0603887A2 (en) * | 1992-12-25 | 1994-06-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclic amine derivatives |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4822801A (en) * | 1984-07-20 | 1989-04-18 | Warner-Lambert Company | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents |
JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 8位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
US5563138A (en) * | 1987-04-16 | 1996-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
US4889857A (en) * | 1987-10-12 | 1989-12-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof |
WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
US5147873A (en) * | 1988-08-23 | 1992-09-15 | Pfizer Inc. | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
US5407932A (en) * | 1989-03-31 | 1995-04-18 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Quinolone derivatives and antibacterial agents containing the same |
DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
US5140033A (en) * | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
US5252734A (en) * | 1989-04-03 | 1993-10-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
US5164402A (en) * | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
KR910009330B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
DE4200415A1 (de) | 1992-01-10 | 1993-07-15 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung |
DE4309964A1 (de) | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane |
WO1994025464A1 (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-10 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
US5532239A (en) * | 1993-08-02 | 1996-07-02 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives |
DE4329600A1 (de) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Bayer Ag | Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate |
ES2121293T3 (es) * | 1994-04-07 | 1998-11-16 | Pfizer | Uso de trovafloxacina o derivados de la misma para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de infecciones por h. pylori. |
GB2289674A (en) * | 1994-05-23 | 1995-11-29 | Pfizer | Antibacterial naphthyridine |
JPH0848629A (ja) * | 1994-08-08 | 1996-02-20 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤 |
-
1996
- 1996-12-16 DE DE19652239A patent/DE19652239A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-04-12 UA UA99074093A patent/UA57055C2/uk unknown
- 1997-12-04 SK SK1496-2000A patent/SK283224B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 SK SK795-99A patent/SK283223B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 KR KR10-1999-7005330A patent/KR100536153B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 EE EEP199900248A patent/EE04090B1/xx unknown
- 1997-12-04 JP JP52725098A patent/JP3463939B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 TR TR1999/01754T patent/TR199901754T2/xx unknown
- 1997-12-04 NZ NZ336228A patent/NZ336228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 HU HU0000450A patent/HU226523B1/hu unknown
- 1997-12-04 RS YUP-274/99A patent/RS49684B/sr unknown
- 1997-12-04 CZ CZ0216899A patent/CZ297363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 EP EP97954354A patent/EP0946176B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 IL IL13031197A patent/IL130311A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 DK DK97954354T patent/DK0946176T3/da active
- 1997-12-04 BR BR9714032-5A patent/BR9714032A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 PL PL333928A patent/PL191193B1/pl unknown
- 1997-12-04 PT PT97954354T patent/PT946176E/pt unknown
- 1997-12-04 WO PCT/EP1997/006781 patent/WO1998026779A1/de active IP Right Grant
- 1997-12-04 AT AT97954354T patent/ATE214929T1/de active
- 1997-12-04 CA CA002274894A patent/CA2274894C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 DE DE59706808T patent/DE59706808D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 EA EA199900526A patent/EA002477B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 US US09/319,888 patent/US6133260A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 CN CNB971817200A patent/CN100335054C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 CZ CZ20003148A patent/CZ297364B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 ES ES97954354T patent/ES2175519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 AU AU58541/98A patent/AU717751B2/en not_active Expired
-
1999
- 1999-06-08 BG BG103474A patent/BG64615B1/bg unknown
- 1999-06-14 NO NO19992903A patent/NO325617B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-08 US US09/436,316 patent/US6432948B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-25 JP JP2000154543A patent/JP4463380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 NZ NZ506162A patent/NZ506162A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-22 JP JP2009171127A patent/JP5112395B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4908366A (en) * | 1987-01-28 | 1990-03-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
US4990517A (en) * | 1988-07-15 | 1991-02-05 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinolone- and -naphthyridonecarboxylic acid derivatives as antibacterial agents and feed additives |
EP0550903A1 (de) * | 1992-01-10 | 1993-07-14 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridon-Carbonsäurederivate als antibakterielles Mittel |
EP0603887A2 (en) * | 1992-12-25 | 1994-06-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclic amine derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5112395B2 (ja) | ヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための薬剤 | |
JP3883383B2 (ja) | 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体 | |
RU2139288C1 (ru) | Алкоксиалкилкарбаматы имидазо[1,2-a]пиридинов и лекарственное средство на их основе | |
PT2296651E (pt) | Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidina-2-ona para o tratamento de doenças intestinais bacterianas | |
US6288081B1 (en) | Use of 7-(1-aminomethyl-2-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridone carboxylic acid derivatives for treating Helicobacter pylori infections and the gastroduodenal diseases associated therewith | |
JPH07149647A (ja) | 抗真菌物質の抗真菌作用増強剤 | |
MXPA99005558A (en) | The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the treatment of helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20171204 |