CZ297364B6

CZ297364B6 - Pouzití derivátu 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylchinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny pro výrobu léciv pro terapii infekcí zpusobených Helicobacter pylori a tím asociovanýchgastroduodenálních onemocnení a nová sloucenina to

Info

Publication number: CZ297364B6
Application number: CZ20003148A
Authority: CZ
Inventors: Matzke@Michael; Petersen@Uwe; Jaetsch@Thomas; Bartel@Stephan; Schenke@Thomas; Himmler@Thomas; Baasner@Bernd; Werling@Hans-Otto; Schaller@Klaus; Labischinski@Harald
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-12-16
Filing date: 1997-12-04
Publication date: 2006-11-15
Also published as: HK1025517A1; EE04090B1; NO992903L; US6133260A; TR199901754T2; PL333928A1; EE9900248A; IL130311A; BG64615B1; KR20000069483A; YU27499A; DE19652239A1; RS49684B; EP0946176A1; JP2000514825A; CZ216899A3; PT946176E; ES2175519T3; IL130311A0; CZ297363B6

Abstract

Resení se týká pouzití derivátu 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl-chinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny, jakoz i jejich solí,pro výrobu léciv pro terapii infekcí zpusobených Helicobacter pylori a tím asociovaných gastroduodenálních onemocnení, nových sloucenin tohoto typu aléciv tyto slouceniny obsahujících.

Description

Použití derivátů 7-(2-oxa-5,8-diazabicykIo[4.3.0]non-8-ylchinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové kyseliny pro výrobu léčiv pro terapii infekcí způsobených

Helicobacter pylori a tím asociovaných gastroduodenálních onemocnění a nová sloučenina tohoto typu

Oblast techniky

Vynález se týká použití derivátů 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylchinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny, jehož i jejich solí, pro výrobu léčiv pro terapii infekcí způsobených Helicobacter pylori, a tím asociovaných gastroduodenálních onemocnění, a nové sloučeniny tohoto typu.

Dosavadní stav techniky

Opětným nalezením Helicobacter pylori (H. pylori; dříve Campylobacter pylori) Warrenem a Marschallem 1983 mohly být v následujících letech dále rozvíjeny patofyziologické představy o vzniku gastroduodenálních onemocnění lidí.

Helicobacter pylori platí jako původce gastritidy typu B a zdá se, že hraje příčinou roli v trvanlivosti peptického vředového onemocnění. Epidemiologická a patologická zkoumání poukazují rovněž na souvislost mezi dlouhodobou kolonizací žaludeční mukózy Bakteriem a vznikem určitých forem karcinomu žaludku. Proto byl Helicobacter pylori zařazen v roce 1994 ke karcinogenům první třídy (nejnebezpečnější kategorie původců rakoviny). Vzácná rakovina žaludku, MALT-lymphom (mucosa-associated lymphodi tissue), se zdá být rovněž často způsobena zárodky. V prvních kasuistikách zmizely skutečně po eradikaci Helicobacter pylori nejen reaktivní infíltráty, ale také část nízko maligních MALT-lymphomů. Také se diskutují souvislosti s hypertrofickou gastritidou (riesenfaltengastritis). Role Helicobacter pylori při podráždění žaludku (neulcerosní dyspepsie) je ještě nejasná.

Různé epidemiologické studie docházejí k výsledku, že asi polovina světové populace je infikována bakteriemi. Pravděpodobnost osídlení žaludku Helicobacterem stoupá se stářím. Optimální přizpůsobení Helicobacteru životním podmínkám v neobvyklém bezkonkurenčním prostředí žaludku se zdá být předpokladem pro úspěšné etablování chronické infekce a pro další rozšíření tohoto patogenního druhu.

Původci jsou díky svým bičíkům velmi pohybliví nejen v kapalném prostředí, ale také ve viskózním mukusu žaludeční sliznice, přilnou na buňky žaludečního epitelu a množí se nejlépe při obsahu kyslíku 5 %, jak je to ve slizu žaludeční stěny. Kromě toho tvoří bakterie velká množství enzymu ureázy, která štěpí močovinu na amoniak a oxid uhličitý. Je možné, že jim pomáhá vznikající oblak amoniaku, který neutralizuje kyselé prostředí v jejich mikrookolí a tak je chrání před agresivní žaludeční kyselinou.

Peptické vředové onemocnění

Zavedení antagonistů histamin-H₂-receptorů v sedmdesátých letech představovalo základní kámen v terapii peptického vředového onemocnění. Četnost chirurgických zákroků pro ošetření vředových onemocnění proto celosvětově dramaticky poklesla. Tento princip kyselé blokády byl ještě dále zlepšen objevením ještě více účinných protonových inhibitorů.

Terapií potlačující kyseliny se mohou ovšem pouze kausálně - řekněme zárodky usmrcujícím ošetřením - ovlivnit symptomy vředového onemocnění, ne průběh onemocnění, který se vyznačuje recidivami. Vzhledem ktomu, že prakticky všichni pacienti sUlcus duodeni a převážný počet pacientů s Ulcus ventriculi mají infekci žaludku způsobenou Helicobacter pylori, trpí tedy

-1 CZ 297364 B6 infekčním onemocněním. Pouze ulcerace, které jsou vyvolané nesteroidními antiflogistiky, nejsou asociované infekcí Helicobacter pylori.

Proto by měla být podle doporučení konsensus-konference, která se konala v roce 1994 u amerického zdravotního úřadu (NIH), při pozitivním důkazu zárodků u všech pacientů s peptickým Ulcera nasazena proti Helicobacter ulceri směrovaná eradikační terapie (NIH Consensus Statement 1: 1-23; 1994). Argumenty pro to poskytují kontrolované terapeutické studie, ve kterých mohlo být ukázáno, že po úspěšné eradikaci zárodků drasticky poklesnou hodnoty recidivy vředového onemocnění (0 až 29 % versus 61 až 95 %).

Terapie Helicobacter pylori

Současná eradikace Helicobacter pylori se v praxi vyvíjí problematicky. Jednoduchá a tedy spolehlivě účinná terapie není k dispozici. Zárodky se nacházejí dobře chráněné a těžko napadnutelné pod vrstvou mukusu.

Helicobacter pylori je in vitro citlivý k mnohým antibiotikům. Tato však nejsou in vivo jako monoterapie efektivní. K těmto se počítá mino jiné penicillin, amoxicillin, tetracyklin, erythromycin, cyprofloxacin, metronidazol a clarithromycin. Také soli vizmutu a v nepatrné míře dokonce protonové inhibitory (omeprazol, lansoprazol), jsou in vitro, ne však in vivo antibalteriální účinné.

Mezi všemi, dosud pro eradikaci Helicobacter pylori používanými modalitami terapie, jsou dosud dostatečně účinné pouze následující tripel-terapie:

1. Klasická vizmut-tripel-terapie (sůl vizmutu plus dvě antibiotika) a

2. modifikovaná tripel-terapie (inhibitor kyseliny plus dvě antibiotika).

Tyto režimy jsou ovšem zdlouhavé eradikační postupy se špatnou kompliancí, která může být zatížena až ze 35 % vedlejšími účinky (bolesti břicha, nevolnost, průjem, sucho v ústech, nechutenství, alergické reakce kůže a podobně). Proto je široké použití ztížené. Další velkou nevýhodou je velký počet denně podávaných medikamentů (12 až 16 tablet denně). Toto je obzvláště patrné při quadrupel-terapii, při které se současně ke klasické tripel-terapii aplikuje inhibitor sekrece kyselin.

V Německu propagovaná, lépe přijatelná duální terapie (kombinace amoxicillinu s omeprazolem), je však pouze nepatrně účinná a jeví se u pacientů, kterým byl předem aplikován omeprazol a u kuřáků dokonce jako zcela selhávající.

U tripel-terapii se jako antibiotické komponenty aplikují zpravidla amoxicilin, nitroimidazolové sloučeniny (metronidazol, tinidazol), tetracyklin, jakož i nověji makrolidy (clarithromycin) ve 3 až 4 dílcích dávkách.

Ve světě se dosahuje eradikačních hodnot 70 až 90 %. Tento úspěch eradikace ovšem mohou ovlivňovat různé faktory:

1. Na prvním místě je možno jmenovat rezistenci kmene (rozvojové země: až 60 %, Německo: až 10 %) vůči metroindazolu, nejčastěji v tripel-terapii používanému antibiotiku. Také při ošetření clarithromycinem je možno poukázat na nevýhodu vzniku rezistence z až 10 %.

2. Jako další faktor je možno uvést výše uvažované compliance pacientů.

Model na zvířatech

Jako vhodný zvířecí model byl popsán Helicobacter felis myší model (A. Lee a kol., Gastroentrology 99, 1315 až 1323 (1990)), který byl tak modifikován, že je velmi dobře vhodný pro screening a srovnatelné vyhodnocení uvedených sloučenin.

-2CZ 297364 B6

Vývrtce podobné, ureázu tvořící bakterie Helicobacter felis, jsou přes velké morfologické rozdíly s Helicobacter pylori velmi blízce příbuzné. Helicobacter felis je přírodním obyvatelem žaludeční mukózy psů a koček. Po orální inokulaci kolonizují původci také žaludek myší podobným způsobem jako Helicobacter pylori žaludek lisí. Etablovaná chronická dlouhodobá infekce vede u myší k aktivní gastritidě a indukuje odpovídající imunitní odezvu.

Terapeutická efektivita zkoušených preparátů, zjištěná v myším modelu Helicobacter felis se v literatuře považuje za predikativ pro odpovídající klinickou účinnost.

Přes velmi dobrou aktivitu antibiotik in vitro (například amoxicilinu nebo erythromycinu) proti Helicobacter pylori, nevykazují tyto po monoterapeutické aplikaci klinicky žádný signifikantní terapeutický účinek. Tato skutečnost se také potvrdila pomocí myšího modelu s Helicobacter felis. Odpovídajícím způsobem je možno také potvrdit klinicky uznávaný eradikativní účinek klasické tripel-terapie pomocí myšího modelu s Helicobacter felis.

Z EP-A-350 733 a EP-A-550 903 (Bayer) jsou již známé antibakteriálně účinné účinky kyseliny -(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- a nafthyridonkarboxylové. V JP 80 48629 (Dainippon) je popsáno, že sloučeniny, jako je kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8diazabicyklo[3.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (BAY Y 3118) vykazují antibakteriální účinek proti Helicobacter pylori. Je také známé, že řada vysoce účinných chinolonů, jako je například ciprofloxacin, lomefloxacin nebo ofloxacin (Joumal of Antimicrobial Chemotherapy 22, 631-636 (1988), Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33, 108-109 (1989)) vykazují účinek in vitro proti Helicobacter spp. Na zvířecím modelu (Helicobacter felis, myš) se však ukázalo, že tyto klinicky používané antibakteriálně účinné chinolony nejsou v terapeuticky používaných dávkách schopné vést keradikaci zárodků. Také monoterapeutickou aplikací vysoce účinnými chinolony, které byly dosud uvedeny na trh, jako je například již uvažovaný BAY Y 3118, se nedosáhne eradikaci Helicobacter felis na myším modelu bez toho, že by ne na základě toxicity sloučeniny většinou větší část zvířat pošla. Použití trovafloxacinu nebo jeho derivátů v kombinaci s jinými antibiotiky, jako je amoxicilin nebo tetracykliny nebo protonovými inhibitory, jako je omeprazol, pro terapii Helicobacter pylori bylo již popsáno v EP-A-0 676 199 a GB-A-2 289 674 (Pfizer).

Úkolem předloženého vynálezu tedy je nalezení relativně dobře přijatelné účinné látky, která by byla schopná tuto vysoce specializovanou bakterii eradikovat jednoduchou monoterapií.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že deriváty 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylchinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I

ve kterém

-3CZ 297364 B6

R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem halogenu, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo cyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru,

R² značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,

A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R³, přičemž

R³ značí vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo také může společně s R¹ tvořit můstek struktury -*O-CH₂-CH-CH₃ nebo -*O-CH₂-N-CH₃, přičemž atom, označený *, je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A,

R⁴ značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu nebo zbytky struktur -CH=CH-COOR⁵, -CH2CH2COOR⁵, -CH2CH₂CN, -CH₂CH₂COCH₃ a -CH₂COCH₃, ve kterých

R⁵ značí methylovou nebo ethylovou skupinu a

R⁶ značí vodíkový atom, aminoskupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu nebo atom halogenu, s výjimkou kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.4.0]non-8yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové mají ve formě racemátů, směsi diastereomerů nebo jako enantiomemě nebo diastereomemě čistých sloučenin, jejich farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí, jakou jsou adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem, vysoký antibakteriální účinek proti Helicobacter spp. a mohou se použít pro eradikaci tohoto původce.

Pod pojmem hydráty a/nebo soli se rozumí hydráty, soli nebo hydráty solí uvedených sloučenin.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R¹ značí terc.-butylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru nebo cyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru,

R² značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo (5-methyl-2oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,

A značí skupinu C-R³, přičemž

R³ značí vodíkový atom, atom fluoru, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo také může společně s R¹ tvořit můstek struktury -*OCH₂-CH-CH₃ nebo —*O—CH₂—N—CH₃, přičemž atom, označený *, je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A,

R⁴ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo zbytky struktur -CH2CH2COOR⁵, -CH2CH₂CN a -CH₂COCH₃, ve kterých

-4CZ 297364 B6

R⁵ značí methylovou nebo ethylovou skupinu a

R⁶ značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo methylovou skupinu, s výjimkou kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.4.0]non-8yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxy lové a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli, jako jsou adiční soli s kyselinami, jehož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R¹ značí terc-butylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru nebo cyklopropylovou skupinu,

R² značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

A značí skupinu C-R³, přičemž

R³ značí vodíkový atom, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyano skupinu, nebo také může společně s R¹ tvořit můstek struktury -*O-CH₂CH-CH₃ nebo -*O-CH2-N-CH₃, přičemž atom, označený *, je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A,

R⁴ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

R⁶ značí vodíkový atom, s výjimkou kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.4.0]non-8yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli, jako jsou adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.

Předmětem předloženého vynálezu je také nová sloučenina kyselina l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo [4.3.0] non-8-y I)—4-oxo-3-ch i no 1 i nkarboxylové, obzvláště v diastereomemě čisté a enantiomemě čisté formě a její farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli, jako jsou adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídající karboxylové kyseliny s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.

Sloučeniny, které jsou vhodné pro použití podle předloženého vynálezu, jsou již z části známé z EP-A-0 350 733, EP-A-0 550 903 a DE-A-4 329 600, nebo se mohou pomocí zde popsaných způsobů vyrobit.

Když se použije například kyselina 9,10-difluor-3,8-dimethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,3,4][4.3.0]nonan, tak je možno průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schématu:

-5CZ 297364 B6

COOH

H

I

Deriváty kyseliny 7-halogenchinolonkarboxylové, použité pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, jsou známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit. Tak byly kyselina 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fliior-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, popřípadě ethylester kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4dihydro-4—oxo-3-chinolinkarboxylové popsány v EP-A-0 276 700. Odpovídající 7-fluorderiváty se dají získat například pomocí následujícího reakčního schéma:

Alternativní způsob výroby meziproduktu 2,4-dichlor-3-kyano-5-fluorbenzoylchloridu, který slouží jako výchozí produkt pro výrobu kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (EP-A-0 276 700) a může se převést na 3-kyano-2,4,5trifluorbenzoylfluorid, vychází z 5-fluor-l,3-xylenu : 5-fluor-l,3-xylen se za přítomnosti katalysátoru za ionických podmínek na jádře dvakrát chloruje na 2,4-dichlor-5-fluor-l,3-dimethylbenzen a tento se potom za radikálových podmínek chloruje v postranních řetězcích na 2,4dichlor-5-fluor-3-dichlormethyl-l-trichlormethylbenzen. Tento se zmýdelní přes kyselinu 2,4dichlor-5-fluor-3-formylbenzoovou a tato se potom nechá zreagovat na kyselinu 2,4-dichlor-5fluor-3-N-hydroxyiminomethylbenzoovou. Zpracováním s thionylchloridem se získá 2,4dichlor-3-kyano-5-fluorbenzoylchlorid, který se může ještě podrobit výměně chlor/fluor na 3kyano-2,4,5-trifluobenzoylfluorid. Průběh reakce je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:

-6CZ 297364 B6

Aminy, používané pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, jsou známé z EP-A-0 550 903, EP-A-0 551 653 a DE-A-4 309 964.

Alternativu k syntéze dihydrobromidu lS,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, popřípadě volné báze lS,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, jakož i odpovídajících lR,6R-enantiomerů, představuje následující cesta:

Výchozím produktem pro tuto syntézu je cis-l,4-dihydroxy-2-buten, který se po mesylaci převede na bis-mesylát a s tosylaminem na 1-tosylpyrrolidin. Tento se převede s kyselinou mchlorperbenoovou na epoxid. Otevření kruhu se provede zahřátím s ethanolaminem v ospropylalkoholu na trans-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethylamino)-l-(toluen-4-sulfony)pyrrolidin ve výtěžku přes 80 %. Tento se nechá zreagovat ve směsi pyridin/tetrahydrofuran s tosylchloridem za chlazení na tris-tosylát, který se jako surový produkt ve směsi s malým množstvím tetra-tosyl-derivát cyklizuje za bazických reakčních podmínek na racemický trans-

5.8- bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan. Na tomto stupni se provádí s vysokou selektivitou chromatografícké štěpení racemátu na silikagelu vázaném poly-(N-methakroyl-Lleucin-d-methylamidu) jako stacionární fází. Požadovaný enantiomer, (lS,6S)-5,8-bis-tosyl-2oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan, se izoluje se čistotou vyšší než 99 %. Odštěpení p-tosylových ochranných skupin se provádí pomocí ledové kyseliny bromovodíkové na lS,6S-2-oxa-

5.8- diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihyrobromid, kteiý se může pomocí báze, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo pomocí iontoměniče, převést na volnou bázi. Analogický reakční postup se může použít také pro výrobu lR,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromidu. Uvedený postup syntézy lS,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schématu:

Mes*O

O-Mes

f Tos

Ethanolamin

Tos-C!

Pyridin,

Tos

Tos—O

Γ~\

i Tos chromát ograf ické štěpení racemátu

i

Tos

HBr/AcOH

I

Jako příklady sloučenin podle předloženého vynálezu je možno kromě sloučenin, uváděných ve výrobních příkladech, uvést sloučeniny, které v následující tabulce 1, které se mohou použít jak 5 v racemické formě, tak také jako enantiomemě čisté, popřípadě diastereomemě čisté, sloučeniny.

-8CZ 297364 B6

Tabulka 1

A	R⁴	R⁶
C-H	H	ch₃
C-H	CH₃	H
C-CN	H	CH,
C-CN	H	NH,
C-CN	H	OH
C-CN	H '	F
C-CN	ch₃	H
C-CN	CH,	CH,
C-CN	CH,	NH,
C-CN	CH,	OH
C-CN	CH,	F
C-OCHj .	H	CH,
C-OCH,	H	NH,
C-CH₃	H	NH,
C-CH₃	H	CH,

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou krystalizovat ve formě svých betainů nebo ve formě solí s jedním až dvěma mol vody.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxi10 cítě široké antibakteriální spektrum proti grampozitivním a gramnegativním zárodkům, především ale také proti Helicobacter spp.

Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek pro terapii infekcí způsobených Helicobacter pylori a tím asociovaných gastroduodenálních onemocnění, 15 která se mohou pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit.

-9CZ 297364 B6

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou používat v různých farmaceutických přípravcích. Jako výhodné farmaceutické přípravky je možno uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, roztoky, suspenze a emulze.

Ačkoliv se sloučeniny podle předloženého vynálezu používají jako monoterapeutický prostředek, mohou se v případě potřeby používat také v kombinaci s jinými terapeutiky. Jako partnery kombinací je možno například uvést deriváty nitroimidazolu, například metronidazol, inhibitory protonové pumpy, například omeprazol, pantoprazol nebo lansoprazol, antagonisty H₂-receptorů, 10 například cimetidin, ranitidin, famotidin nebo nizatidin, sloučeniny vizmutu, například salicylát, vizmutu nebo CBS (coloidales Bismut Subcitrat), jiná antibiotika, například amoxicilin, azolocillin nebo clarithromycin nebo antacida.

Minimální inhibiční koncentrace (MHK), které jsou v tabulce 2 příkladně uvedené pro některé ze 15 sloučenin podle předloženého vynálezu ve srovnání s ciprofloxacinem, byly stanoveny v agarovém zřeďovacím testu na Columbia-Agaru, popřípadě Basis 2 Agaru (oxid) s 10 % lysované koňské krve buď při pH 7 nebo pH 5 s 1 g/1 močoviny. Zkoušené substance se testují v replikačních miskách, které obsahují vždy ve dvojnásobném zředění klesající koncentraci účinné látky. Pro zaočkování se používají čerstvé Helicobacter-kultury z kapalné kultury nebo 20 suspenze zárodků z agarových ploten. Zaočkované agarové plotny se pěstují při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 až 10 % oxidu uhličitého po dobu 48 až 72 hodin. Zjištěná hodnota MHK (mg/1) udává nejnižší koncentraci účinné látky, při které není prostým okem patrný žádný růst. Byly použity následující izoláty Helicobacter : H. felis ATCC 49 179, H. pylori NCTC 11 637, H. pylori klinický izolát 008.

Tabulka 2

Hodnoty MHK (mg/1) některých sloučeni podle předloženého vynálezu (agarový zřeďovací test)

Přiklad	MHK (mg/1)
H. pylori 008	H. pylori 11637
1	0, 06	n. d.
3	0/25	0, 06
5	0,06	0, 06
8	0/06	0,06
11	0/125	0,06
Ciprofloxacin	0/125	0,125

Pro pokusy na zvířecím modelu se samičí Swiss myši (o stáří 8 až 12 týdnů, chov SPF) krmí komerčním krmivém a vodou. Pro kolonizaci se použije definovaný kmen Helicobacter felis 35 (ATCC 49179). Bakterie se aplikují jako suspenze (0,1 ml s 10⁸ až 10⁹ bakterií) čtyřikrát v průběhu 7 týdnů jícnovou sondou. Alternativně ktomu se pro infekci použijí také žaludeční homogenáty dříve infikovaných myší. ^{3 4} až 5 dnů po etablování infekce začíná ošetření zkoušenými preparáty. Jako první úspěch ošet40 ření je určena redukce zárodků jako „clearance“ 24 hodin po posledním ošetření (například 3, 7,

10, 14 dnů; 1- až 3krát denně). V některých případech byla také zjištěna eradikace zárodků 2 až týdny po konci ošetření. S ohledem na v klinické diagnostice používaný „CLO“-test byl použit

-10CZ 297364 B6 urease-test na mikrotitrové bázi. Zkoušeny byly definované žaludeční biopsaty na přeměnu barvy během 24 hodin.

V tabulce 3 je jako příklad překvapivě vysokého in vivo účinku sloučenin podle předloženého vynálezu uveden terapeutický úspěch po sedmidenním ošetření infikovaných myší kyselinou 8kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (příklad 1A), jakož i kyselinou 9-fluor-3-methyl-10((1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3,0]-non-8-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3d,e][1.3.4]-benzoxadiazin-6-karboxylové (příklad 2) ve srovnání s ošetřením ciprofloxacinem : zatímco se s ciprofloxacinem za těchto podmínek pokusu nedosáhlo žádné clearance, činí tato u sloučenin podle předloženého vynálezu 100 %. Desetidenní ošetření myší 2x10 mg/kg kyselinou 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(( 1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou vede dokonce k eradikaci zárodků.

Tabulka 3

Výsledek terapie po sedmidenním ošetření infikovaných (H. felis ATCC 49179) myší (5 zvířat na skupinu)

Přiklad	Dosis [mg/kg]	Clearance	%
1	2 x 10	5/5	100
Ciprofloxacin	2 x 10	0/5	0

Příklady provedení vynálezu

Výroba meziproduktů

Příklad Z 1

Ethylester kyseliny 8-kyano-l-cyklorpoyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

a.) Methylester kyseliny 3-brom-2,4,5-trifluorbenzoové

Ke směsi 1460 ml methylalkoholu a 340 g triethylaminu se za chlazení ledem přikape 772 g 3brom-2,4,5-trifluorbenzoylfluoridu a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zahustí, získaný zbytek se vyjme do vody a methylenchlorid a vodná fáze se ještě vytřepe methylenchloridem. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sod-11 CZ 297364 B6 ného se tato zahustí a za vakua se destiluje. Získá se takto 752,4 g methylesteru kyseliny 3brom-2,4,5-trifluorbenzoové s teplotou varu 122 °C při 2 kPa.

b. ) Methylester kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoové

269 g methylesteru kyseliny 3-brom-2,4,5-trifluorbenzoové a 108 g kyanidu měďného se ve 400 ml dimethylformamidu zahřeje během 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se ve vakuu všechny těkavé součásti reakční směsi oddestilují a destilát se potom na koloně frakcionuje. Získá se takto 133 g methylesteru kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluor-benzoové s teplotou varu při 1 Pa 88 až 89 °C.

c. ) Kyselina 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoová

Roztok 156 g methylesteru kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluobenzoové v 960 ml ledové kyseliny octové, 140 ml vody a 69 ml koncentrované kyseliny sírové se zahřívá po dobu 8 hodin k varu pod zpětným chladičem, načež se kyselina octová ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se smísí s vodou. Vysrážená pevná látka se odsaje, promyje se vodou a vysuší se, přičemž se získá 118,6 kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoové ve formě bílé pevné látky s teplotu tání 187 až 190 °C.

d. ) Chlorid kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoové lg kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoové a 84 g oxalylchloridu se míchá v 930 ml vysušeného methylenchloridu za přídavku několika kapek dimethylformamidu po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, načež se methylenchlorid odtáhne a získaný zbytek se destiluje ve vakuu. Získá se takto 117,6 g 3-kyano-2,4-tirfluorbenzoylchloridu ve formě žluté olejovité kapaliny.

e. ) Ethylester kyseliny 2-(3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoyl-3-dimethylaminoakrylové

K roztoku 36,5 g ethylesteru kyseliny akrylové a 26,5 g triethylaminu ve 140 ml toluenu se přikape roztok 55 g chloridu kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoové v 50 ml toluenu tak, aby teplota zůstala v rozmezí 50 až 55 °C, načež se směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

f. ) Ethylester kyseliny 2-(3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylové

K reakčnímu produktu ze stupně e.) se při teplotě 20 °C přikape 30 g ledové kyseliny octové a potom roztok 15,75 g cyklopropylaminu ve 30 ml toluenu, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 30 °C. Potom se přidá 200 ml vody, míchá se po dobu 15 minut, organická fáze se oddělí a vytřepe se ještě jednou 100 ml vody. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Takto získaný surový produkt se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

g. ) Ethylester kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

Reakční produkt ze stupně f.) a 27,6 g uhličitanu draselného se míchá v 80 ml dimethylformamidu po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, načež se reakční směs dá do 750 ml ledové vody, pevná látka se oddělí a promyje se 80 ml studeného methylalkoholu. Po usušení se získá 47 g ethylesteru kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové s teplotou tání 209 až 211 °C.

-12CZ 297364 B6

Příklad Z 2

2,4-dichlor-5-fluor-l,3-dimethylbenzen

a. ) Bez rozpouštědla

Do 124 g 3,5-dimethyl-fluorbenzenu se předloží 1 g bezvodého chloridu železitého a přivádí se chlor po dobu asi 4 hodin s rychlostí, při které proběhne reakce. Tato je zprvu poněkud exotermní (vzestup teploty ze 24 na 32 °C) a udržuje se chlazením pod 30 °C. Po přivedení 120 g chloru vsázka ztuhne. Podle analýzy plynovou chromatografií vznikne 33,4 % hmotnostních monochlorsloučeniny, 58,4 % hmotnostních požadovaného produktu a 5 % hmotnostních přechlorovaných sloučenin. Chlorovodík se potom se odtáhne a reakční směs se destiluje na koloně ze vakua vodní vývěvy.

V úkapu se získá při 72 až 74 °C/2,2 kPa 49 g 2-chlor-5-fluor-l,3-dimethylbenzenu. Po mezistupni 5 g přejde při 105 °C/2,2 kPa 75 g 2,4-dichlor-5-fluor-l,3-dimethylbenzenu; t.t.: 64 až 65 °C.

b. ) V 1,2-dichlormethanu kg 3,5-dimethyl-fluorbenzenu a 15 g bezvodého chloridu železitého se předloží do 1 1 1,2— dichlorethanu a zavádí se chlor v takové míře, v jaké probíhá reakce (asi po dobu 4 hodin). Reakce se zprvu exotermní (vzestup teploty ze 24 na 32 °C) a teplota se udržuje chlazením pod 32 °C. Po zavedení 1200 g chloru vznikne podle analýzy plynovou chromatografií 4 % hmotnostní monochlorsloučeniny, 81,1 % hmotnostních požadovaného produktu a 13,3 % hmotnostních přechlorovaných produktů. Po oddestilování rozpouštědla a chlorovodíku se produkt destiluje na koloně ve vakuu vodní vývěvy.

V ůkapu se získá 40 g 2-chlor-5-fluor-l,3-dimethylbenzenu. Po malém množství mezistupně přejde při 127 až 128 °C/5,0 kPa 1115 g 2,4-dichlor-5-fluor-l,3-dimethylbenzenu.

Příklad Z 3

2,4-dichlor-5-fluor-3-dichlormethyl-l-trichlormethylbenzen

CHCI,

Do fotochlorační aparatury s přívodem chloru a s odvodem chlorovodíku na pračku, jakož i se zdrojem světla v blízkosti přívodní trubky chloru, se předloží 1890 g, 2,4-dichlor-5-flor-l,3dimethylbenzenu a při teplotě v rozmezí 140 až 150 °C se dávkuje chlor. V průběhu 30 hodin se přivede 3850 g chloru. Obsah požadovaného produktu činí podle analýzy plynovou chromatografií 71 % hmotnostních, podíl méně chlorovaných sloučenin činí 27,7 % hmotnostních.

Destilace přes kolonu o délce 60 cm, naplněnou Wilsonovými spirálami, poskytuje úkap 1142 g, který se znovu může použít ve stupni chlorace. Hlavní tok při 160 až 168 °C/20 Pa poskytuje

- 13CZ 297364 B6

2200 g 2,4-dichlor-5-fluor-3-dichlonnethyl-l-trichlormethylbenzenu s teplotou varu v rozmezí až 76 °C. PO krystalizaci vzorku z methylalkoholu činí teplota tání 81 °C až 82 °C.

Příklad Z 4

Kyselina 2,4-dichlor-5-fluor-3-formylbenzoová

Do míchané aparatury s odvodem plynu se předloží při teplotě 70 °C 2500 ml 95% kyseliny sírové a za míchání se přikape 500 g roztaveného 2,4-dichlor-5-fluor-3-dichlormethyl-l-trichlormethylbenzenu, přičemž nastane po krátkou dobu vyvíjení chlorovodíku. Dávkuje se po dobu 2 hodin a míchá se až do ukončení vyvíjení plynu. Po ochlazení na teplotu 20 °C se vsázka vnese na 4 kg ledu a vysrážená pevná látka se odsaje. Produkt se potom promyje vodou a usuší. Výtěžek: 310 g,

t.t.: 172 až 174 °C.

Příklad Z 5

Kyselina 2,4-dichlor-5-fluor-3-N-hydroxyiminomethylbenzoová

Do míchané aparatury se předloží 80 g hydroxylamoniumchloridu v 500 ml ethylalkoholu, přikape se 200 ml 45% hydroxidu sodného a potom se při teplotě v rozmezí 40 až 45 °C přidá 200 g kyseliny 2,4-dichlor-5-fluor-3-formylbenzoové. Reakce se lehce exotermní a směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přikapáním kyseliny chlorovodíkové nastaví hodnota pH na < 3, produkt se vyjme do terc-butyl-methyl-etheru, organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se oddestiluje. Jako zbytek se získá 185 g kyseliny 2,4-dichlor-5fluor-3-N-hydroxyiminomethylbenzoové.

T.t.: 190 až 194 °C.

Příklad Z 6

2,4-dichlor-3-kyano-5-fluorbenzoylchlorid

Do míchané aparatuiy s dávkovacím zařízením a odvodem plynu přes zpětný chladič do promývačky se předloží 600 ml thionylchloridu a při teplotě 20 °C se přidává 210 g kyseliny 2,4dichlor-5-fluor-3-N-hydroxyiminomethylbenzoové podle toho, jak se vyvíjí chlorovodík a oxid siřičitý. Po přídavku se reakční směs míchá pod zpětným chladičem až do ukončení vývinu plynu, načež se destiluje. Při teplotě varu v rozmezí 142 až 145 °C/l,0 kPa se získá 149 g 2,4-14CZ 297364 B6 dichlor-3-kyano-5-fluorbenzoylchloridu (obsah podle analýzy plynovou chromatografií

98,1 %).

T.t.: 73 až 75 °C.

Příklad Z 7

3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoylfluorid

g fluoridu draselného se suspenduje ve 120 ml tetramethylensulfonu a potom se oddestiluje při

1,5 kPa do sucha. Potom se přidá 50,4 g 2,4-dichlor-3-kyano-5-fluorbenzoylchloridu a za zamezení přístupu vlhkosti se míchá po dobu 12 hodin při vnitřní teplotě 180 °C. Pomocí vakuové destilace se získá 32,9 g 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoylfluoridu s rozmezím teploty varu 98 až 100°C/l,2 kPa.

Příklad Z 8

3-kyano-2,4,5-benzoylchlorid

Předloží se 76,6 g 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoylfluoridu společně s 1 g bezvodého chloridu hlinitého a za vývinu plynu se přikapává 25 g chloridu křemičitého. Po ukončení vývinu plynu se destiluje při teplotě 65 °C za vakua. V rozmezí teploty varu 120 až 122 °C/1,4 kPa se získá 73,2 g 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoylchloridu.

Příklad Z 9

-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolin

Do dvacetilitrového HC4-kotle s rovinným výbrusem se předloží 2,016 kg (17,6 mmol) methansulfonylchloridu ve 12 1 dichlormethanu a při vnitřní teplotě -10 °C a za silného chlazení (=34 °C) se v průběhu 30 minut přikape roztok 705 g (8,0 mol) 2-buten-l,4-diolu v 1,944 kg (2,68 1, 19,2 mol) triethylamin. Získá se takto žlutá suspenze, která se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě -10 °C a potom se smísí se 4 1 vody, přičemž teplota se zvýší až na 0 °C. Suspenze se dále nechá zahřát na teplotu místnosti, při této teplotě se míchá po dobu 10 minut a potom se převede do třicetilitrové usazovací nádrže. Fáze se oddělí (dobré dělení fází) a vodná fáze se rozmíchá se 2 1 dichlormethanu. Spojené dichlormethanové fáze se předloží do předchlazeného dvacetilitrového HC4-kotle a ponechají se při teplotě 0 °C.

-15CZ 297364 B6

Do dalšího dvacetilitrového HC4-kotle s destilačním můstkem se předloží 1,37 kg (8,0 mol) amidu kyseliny toluensulfonové v 6 ml toluenu, smísí se se 3,2 kg 45% hydroxidu sodného, 0,8 1 vody a 130,5 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, reakční směs se zahřeje na maximální vnitřní teplotu 40 °C a zavede se vakuum. Potom se v průběhu 1,5 hodiny přikape dříve získaný dichlormethanový roztok (15,2 1) a při tom dichlormethan za tlaku 45,0 kPa oddestiluje (teplota lázně 60 °C). během destilace se vytváří pěna. Na konci přidávání se vyskytuje roztok při vnitřní teplotě 33 až 40 °C. Po ukončení přídavku se oddestiluje další dichlormethan, až přejde prakticky do destilátu (doba asi 85 minut; vnitřní teplota 40 °C při teplotě lázně 60 °C na konci). Obsah kotle se převede do usazovací nádrže a kotel se promyje 5 1 vody a 2 1 toluenu při teplotě 50 °C. Před oddělováním fází se podíly pevné látky v mezifázi odsají a promyjí se 0,5 1 toluenu. Organická fáze se rozmíchá se 2,41 vody, oddělí se a na rotační odparce se odpaří do sucha. Získaný pevný zbytek (1758 g) se při teplotě lázně 50 °C suspenduje v 1,6 1 methylalkoholu, suspenze se převede do desetilitrové baňky a kotel se promyje 2,4 1 diizopropyletheru. Zahřeje se na teplotu varu pod zpětným chladičem (59 °C) a míchá se po dobu 30 minut při této teplotě. Suspenze se potom ochladí na teplotu 0 °C, míchá se po dobu jedné hodiny při této teplotě, odsaje se a promyje se 0,8 1 studené směsi methylalkoholu a diizopropyletheru (1 : 1,5). Krystalizát se suší pod dusíkovou atmosférou při teplotě 50 °C při 40 kPa.

Výtěžek činí 1456 g (81,5 % teorie).

Příklad Z 10

3-(toluen-4-sulfonyl)-6-oxa-3-azabicyklo[3.1 .Ojhexan

334,5 g (1,5 mol) l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolinu se rozpustí v 1,5 1 dichlormethanu při teplotě místnosti a v průběhu 15 minut se smísí se suspenzí 408 g (asi 1,65 až 1,77 mol) 70 až 75% kyseliny m-chlorperbenzoové v 900 ml dichlomethanu (ochladí se při výrobě). Reakční směs se zahřívá po dobu 16 hodin pod zpětným chladičem (test na peroxid pomocí papíru KJ/škrob vykazuje ještě obsah peroxidu), suspenze se ochladí na teplotu 5 °C, vysrážená kyselina m-chlorbenzoová a odsaje a promyje se 300 ml dichlormethanu (peroxidový test se sraženinou : negativní; sraženina se odstraní). Filtrát se pro rozklad přebytečného peroxidu dvakrát promyje vždy 300 ml 10% roztoku siřičitanu sodného (test na peroxid je nyní negativní), extrahuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se asi na čtvrtinu objemu. Opětný test na peroxidy je negativní. Směs se zahustí a získaný pevný zbytek se za chlazení ledem rozmíchá se 400 ml izopropylalkoholu, sraženina se odsaje a při teplotě 70 °C se ve vakuu usuší. Výtěžek: 297 g (82,3 % teorie).

T.t.: 136 až 139 °C,

DC (dichlormethan/methylalkohol 98 : 2): 1 HK (jodová komora).

Příklad Z 11

Trans-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethylamino)-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin

-16CZ 297364 B6

643,7 g (2,65 mol) 3-(toluen-4-sulfonyl)-6-oxa-3-azabicyklo[3.1.0]hexanu se vaří s 318,5 ml ethanolaminu ve 4 ml izopropylalkoholu po dobu 16 hodin pod zpětným chladičem. Po kontrole chromatografií na tenké vrstvě se přidá dalších 35,1 ml (celkem 5,86 mol) ethanolaminu a znovu se přes noc vaří. Vsázka se potom za horka odsaje a filtrát se na rotační odparce zahustí a objem

3,5 1. Po zaočkování a míchání při teplotě místnosti se přidá 3,5 1 diizopropyletheru a míchá se po dobu 6 hodin při teplotě 0 °C. Vypadlý krystalizát se odsaje, promyje se 250 ml směsi izopropylalkoholu a diisopropyletheru 1:1a dvakrát vždy 300 ml diizopropyletheru a přes noc se suší za vysokého vakua.

Výtěžek: 663,7 g (82 % teorie), obsah: 96,1 % (plošná % podle HPLC).

Příklad Z 12

2-[[4-hydroxy-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin-3-yl]-(toluen-4-sulfonyl)amino]ethylester kyseliny trans-toluen-4-sulfonové

CH₃

552 g (1,837 mol) trans-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethylamino)-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidinu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 1,65 1 pyridinu a 0,8 1 tetrahydrofuranu a při teplotě 10 °C se po částech přidá celkem 700 g (3,675 mol) p-toluensulfonylchloridu, načež se vsázka míchá při této teplotě po dobu 16 hodin. Zpracování se provádí přídavkem 4,3 1 18,5% vodné kyseliny chlorovodíkové, dvojnásobnou extrakcí dichlormethanem (3,1 2 1), promytí spojených organických fází nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 1, 2 1), vysušením pomocí bezvodého síranu sodného, odsátím a oddestilováním rozpouštědla ve vakuu. Získaný zbytek se suší přes noc za value olejové vývěvy a surový se může použít v následující reakci. Získá se takto 1093 g produktu ve formě tvrdé pěnovité látky (obsah [plošná % podle HPLC] : 80 % tris-tosylproduktu a 13 % tetra-tosyl-produktu; výtěžek viz následující stupeň):

Příklad Z 13

Rac. trans-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan

- 17CZ 297364 B6

1092 g surového 2-[[4-hydroxy-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin-3-yl]-(toluen-4-sulfonyl)aminojethylesteru kyseliny trans-trans-4-sulfbnové se rozpustí v 9,4 1 tetrahydrofuranu a při teplotě 0 až 3 °C se nechá reagovat s 1,4 11,43 M roztoku hydroxidu sodného v methylalkoholu a po půl hodině při této teplotě se do reakční směsi přidá 2,1 1 vody a 430 ml zředěné (2:1) kyseliny octové a zaočkuje se dříve izolovanými krystaly 2-[[4-hydroxy-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin-3-yl]-(toluen-4-sulfonyl)ammo]ethylesteru kyseliny trans-toluen-4-sulfonové. Suspenze se míchá přes noc při teplotě 0 až -4 °C, potom se krystaly odsají, dvakrát se promyjí vždy 400 ml studené směsi tetrahydrofuranu a vody (4 : 1) a suší se přes noc při 0,3 kPa při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 503 g bílé krystalické látka (67 % teorie přes dva stupně)) obsah: 99,7 (plošná % podle HPLC).

Příklad Z 14

Preparativní chromatografícké dělení racemátu rac. trans-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu

Chromatografíe racemátu se provádí při teplotě místnosti na sloupci (vnitřní průměr 75 mm), naplněném 87 g chirální stacionární fáze (na silikagel vázaný poly(N-methakryloyl-L-leucin-dmethylamid) na bázi merkaptomodifíkovaného silikagelu polygosilu 100, 10 pm, viz EP-A-0 379 917) při výšce lože asi 38 cm. Detekce se provádí pomocí UV-detektoru při 254 nm. Pro vzorek se použije roztok o koncentraci 100 g rac. trans-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 3000 ml tetrahydrofuranu. Dělicí cyklus se provádí za následujících podmínek: Za pomoci čerpadla se během dvou minut nanáší na sloupec při toku 50 ml/min část roztoku vzorku a současně při toku 50 ml/min čistý n-heptan. Potom se po dobu 18 minut eluuje směsí nheptan/tetrahydrofuran (3 :2 objem/objem), načež následuje během 3 minut při toku 1000 ml/min eluce čistým tetrahydrofuranem a potom eluce směsí n-heptan/tetrahydrofuran (3 : 2 objem/objem). Tento cyklus se několikrát opakuje.

Nejprve eluovaný enantiomer je (lR,6R)-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan, který se izoluje zahuštěním. Eluát silněji zadržovaného enantiomeru se ve vakuu zahustí a vysrážený krystalizát se odsaje a usuší. Z dělení 179 g racemátu tímto způsobem se získá 86,1 g (96,2 % teorie) enantiomeru (lS,6S)-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu s čistotou > 99 %.

Příklad Z 15 (lR,6R)-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromid

38,3 g (87 mmol) (lR,6R)-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu v 500 ml 33% bromovodíku v ledové kyselině octové se smísí s 10 g anizolu a zahřívá se po dobu 4 hodin na teplotu 60 °C (teplota lázně). Reakční směs se nechá stát přes noc, potom se suspenze ochladí, sraženina se odsaje, promyje se 100 ml absolutního ethylalkoholu a při teplotě 70 °C se za vysokého vakua usuší.

Výtěžek: 23,5 g (93 %) bílé pevné látky,

-18CZ 297364 B6

t.t.: 309 až 310 °C (rozklad),

DC (dichlormethan/methylalkohol/17% vodný amoniak 30 : 8 : 1), 1 HK, [a]_D : +0,6° (c = 0,53, H₂O).

Příklad Z 16 (lS,6S)-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromid

Η H

x2HBr

Analogicky jako je popsáno v příkladě Z15, se získá z (lS,6S)-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (lS,6S)-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromid.

Příklad Z 17 (1 R,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan

1. Metoda:

5,8 g (20 mmol) (lR,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromidu se suspenduje při teplotě místnosti ve 100 ml izopropylalhokolu, smísí se se 2,4 g (42,9 mmol) práškovitého hydroxidu draselného a po dubu asi jedné hodiny se ponechá v ultrazvukové lázni. Suspenze se ochladí v ledové lázni přefiltruje se, nerozpustná sůl se promyje izopropylalkoholem, filtrát se zahustí a destiluje se při teplotě pece 150 až 230 °C a tlaku 70 Pa. Získá se takto 2,25 g (87,9 teorie) vazké olejovité látky, která krystalizuje.

[a]_D: -21,3° (c = 0,92, CHC1₃).

Podobně se dá tato reakce provádět v ethylalkoholu.

2. Metoda

Homogenizovaná směs (lR,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4:3.0]nonan-dihydrobromidu a 620 mg (11 mmol) práškovitého hydroxidu draselného se za sucha destiluje při 20 Pa a teplotě pece vzrůstající až na 250 °C. Získá se takto 490 mg (76,6 % teorie) (lR,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve formě vazké olejovité látky, která pozvolna krystalizuje.

3. Metoda

100 g vlhkého, předzpracovaného kationtoměniče (Dowex 50WX, H^{1 2 3}-forma, 100 až 200 mesh, kapacita : 5,1 meq/g za sucha nebo 1,7 meq/ml) se naplní do sloupce, aktivuje se asi 200 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a promyje se 3 1 vody do neutrální reakce. Roztok 2,9 g (10 mmol) (lR,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromidu v 15 ml vody se nanese na iontoměnič, načež se promyje 2 1 vody a eluuje se 1 1 asi 1 N roztoku amoniaku. Eluát se ve vakuu zahustí.

-19CZ 297364 B6

Výtěžek: 1,3 g vazké olejovité kapalíny (kvant.), DC (díchlormethan/methylalkohol/17% NH₃ :

30:8:1): 1MHK,

GC : 99,6 % (plocha).

Příklad Z 18 (lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Analogicky jako je popsáno v příkladě Z17 se vyrobí z (lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromidu volná baze (lS,6S)-2-oxa-5,8--diazabicyklo[4.3.0]nonan.

Příklad Z 19

Ethylester kyseliny 2-(2,4-dichlor-3-kyano-5-fluorbenzoyl)-3-dimethylaminoakrylové

	O
		_xCO₂Et \|
	Cl	1 ⁿNMe₂
CN

K roztoku 626 g (4,372 mol) ethylesteru kyseliny 3-dimethylaminoakrylové a 591 g (4,572 mol) ethyl-diizopropyl-aminu (Híinnigova báze) v 1060 ml dichlormethanu se počínaje při teplotě místnosti přikape roztok 1075 g 2,4-dichlor-3-kyano-5-fluorbenzylchloridu (asi 94%, odpovídá

1010,5 g = 4,00 mol) v 850 ml dichlormethanu. Při tom stoupne teplota na asi 50 až 55 °C (doba přikapávání asi 90 minut). Potom se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C a reakční směs se potom bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

Příklad Z 20

Methylester kyseliny 2-(2,4-dichlor-3-kyano-5-fluorbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylové

K reakční směsi z předcházejícího stupně se za chlazení při teplotě asi 15 °C přikape 306 g (5,1 mol) ledové kyseliny octové, načež se za dalšího chlazení při asi 10 až 15 °C přikape 267,3 g (4,68 mol) cyklopropylaminu. Ihned potom se reakční směs za chlazení ledem smísí se 1300 ml

-20CZ 297364 B6 vody a dobře se míchá po dobu 15 minut. Dichlormethanová fáze se oddělí a použije se bez dalšího zpracování v dalším stupni.

Příklad Z 21

Ethylester kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

K suspenzi 353 g (2,554 mol) uhličitanu draselného v 650 ml N-methylpyrrolidonu, zahřáté na teplotu v rozmezí 60 až 70 °C, se přikape dichlormethanová fáze z předchozího stupně (asi po dobu 90 minut). Během přídavku se současně dichlormethan z reakční směsi oddestilovává. Potom se reakční směs míchá ještě po dobu 5,5 hodiny při teplotě 60 až 70 °C, nechá se ochladit na teplotu 50 °C a za vakua 25 kPa se oddestiluje zbylý dichlormethan. Při teplotě místnosti se potom za chlazení ledem přikape 107 ml 30% kyseliny chlorovodíkové, čímž se upraví hodnota pH na 5 až 6, načež se za chlazení ledem přidá 2200 ml vody. Reakční směs se dobře míchá po dobu 15 minut, pevná látka se potom odsaje, na nuči se dvakrát promyje vždy 1000 ml vody a třikrát vždy 1000 ml ethylalkoholu a potom se usuší ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C. Výtěžek: 1200 g (89,6 % teorie).

Získaný produkt se může popřípadě ještě čistit tak, že se pevná látka rozmíchá ve 2000 ml ethylalkoholu a míchá se po dobu 30 minut pod zpětným chladičem. Potom se za horka odsaje, promyje se 500 ml ethylalkoholu a ve vakuu se usuší při teplotě 60 °C.

T.t.: 180 až 182 °C.

’Η-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 1,2 - 1,27 (m; 2H), 1,41 (t; 3H); 1,5 - 1,56 (m; 2H), 4,1 - 4,8 (m; 1H), 4,40 (q; 2H, 8,44 (d; J=8,2 Hz; H), 8,64 (s 1H) ppm.

Příklad Z 22

Kyselina 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

33,8 g (0,1 mol) ethylesteru kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 100 ml kyseliny octové, 20 ml vody a 10 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs vlije do 100 ml ledové vody, vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a ethylalkoholem a při teplotě 60 °C se ve vakuu usuší.

-21 CZ 297364 B6

Výtěžek: 29,6 g (96 % teorie), t.t. 276 až 277 °C (rozklad).

Výroba účinných látek

Příklad 1

Kyselina 9-fluor-3-methyl-l 0-(( 1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3,0]non-8-yl)-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylové

100 mg (0,354 mmol) kyseliny 9,10-dichlor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3d,e]-[l,3,4]benzodioxazin-6-karboxylové se zahřívá s 91 mg (0,71 mmol) (lS,6S)-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 3 ml dimethylsulfoxidu po dobu jedné hodiny pod argonovou atmosférou na teplotu 120 °C. Reakční směs se potom zahustí ve vakuu, získaný zbytek se překrystalizuje s ethylalkoholu a usuší se.

Výtěžek: 106 mg (77 % teorie),

t.t.: 205 °C (rozklad).

Příklad 2

Kyselina 1 -(1 -fluormethyl-1 -methy l-2-fluorethyl)-6-fluor-7-[( 1 S,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3,0]non-8-yl]-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

Roztok kyselina l-( 1 -fluormethyl-1 -methyl-2-fluorethyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové (400 mg, 1,26 mmol), (lS,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (176 mg, 1,39 mmol) a l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (141 mg, 1,26 mmol) v absolutním acetonitrilu (20 ml) se zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se vypadlé krystaly odfiltrují a promyjí se acetonitrilem.

Výtěžek: 392 mg (73 % teorie),

t.t.: 245 °C.

-22CZ 297364 B6

Příklad 3

Kyselina 1 -(1 -fluormethyl-1 -methy l-2-fluorethyl)-6-fluor-7-[( 1 R,6 S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-l ,4-dihydro-4-oxo-3~chinol inkarboxylová

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladu 2 reakcí s (1R,6S)~ 2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem.

Výtěžek: 58 % teorie,

t.t. > 250 °C.

Příklad 4

Hydrochlorid kyseliny l-(cyklopropyl)-6-fluor-8-methyl-7-[( 1 S,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinol inkarboxylové

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 2 reakcí s (1S,6R)2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografíe (CILCb/MeOH/AcOH, 10:5: 0,5), přičemž produkt se získá ve formě acetátové soli. Po přídavku methylalkoholu a IN kyseliny chlorovodíkové a zahuštění roztoku ve vakuu se získá krystalický hydrochlorid.

Výtěžek: 67 % teorie,

t.t.: > 250 °C.

Příklad 5

-23 CZ 297364 B6

Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-[(lR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3,0]non-8-yl]-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě 4 reakcí s (1R,6S)_ 2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem.

Výtěžek: 37 % teorie,

t.t.: > 250 °C.

Příklad 6

Kyselina l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-( 1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[43.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

Směs 3,6 g (12 mmol) kyseliny l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo3-chinolinkarboxylové v 50 ml acetonitrilu a 25 ml dimethylformamidu se 3,36 g (30 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 3,7 g (12,8 mmol) dihydrobromidu (ÍS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí, získaný zbytek se smísí s malým množstvím vody a zpracovává se po dobu 30 minut v ultrazvukové lázni. Nerozpustná sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se usuší při teplotě 80 °C.

Výtěžek: 4,2 g (86 % teorie),

t.t.: 274 až 276 °C (rozklad).

Příklad 7

COOH

Kyselina l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-l,4-dihydro-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

Směs 166 mg (0,5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6,8-difluor-l,4-dihydro-

4-oxo-3-chinolinkarboxylové v 1,5 ml acetonitrilu a 0,75 ml dimethylformamidu se 73 mg (0,65 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 100 mg (0,78 mmol) lS,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Směs se potom zahustí, získaný zbytek se smísí s malým množstvím vody a zpracovává se po dobu 20 minut a ultrazvukové lázni. Nerozpustná sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 80 °C se za vysokého vakua usuší.

Výtěžek: 164 mg (75 % teorie),

t.t.: 209 až 211 °C (rozklad), [a]_D ²⁵ = -250° (c = 0,25, MDF).

-24CZ 297364 B6

Příklad 8

COOH

Analogicky jako je popsáno v příkladě 7 se získá kyselina l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6fluor-1,4-dihydro-7-(( 1 S,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

T.t.: 181 až 182 °C (rozklad), [oc]_D ²⁵ = -23° (c = 0,25, DMF).

Příklad 9

Analogicky jako je popsáno v příkladě 7 se získá kyselina terc-butyl-6-fluor-l,4-dihydro-7((1 S,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

T.t.: 224 až 226 °C (rozklad), [a]_D ²⁵ = +70°C (c = 0,25, DMF).

Příklad 10

Analogicky jako je popsáno v příkladě 7 se získá kyselina 6-fluor-l-(fluor-terc-buty 1)-1,4dihydro-7-((lS,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl-4-oxo-3-chínolinkarboxylová. T.t.: 243 až 244 °C (rozklad), [cc]_D ²⁵ = +71° (c = 0,25, DMF).

-25CZ 297364 B6

Příklad 11

Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(( 1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-l ,4-dihydro-4-oxo-chinolinkarboxylové

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 4 reakcí (ÍS,6S)-2oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie (CH₂Cl₂MeOH/AcOH, 10 : 5 : 0,5), přičemž produkt vypadává jako acetátová sůl. Po přídavku methylalkoholu a 1 N kyseliny chlorovodíkové a zahuštění roztoku ve vakuu se získá hydrochlorid v krystalické formě.

T.t.: > 250 °C.

Příklad 12

Kyselina 6-fluor-l-(( 1R,2S)-2-fluorcyklopropy 1)-7-(( 1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 7 reakcí kyseliny

6,7-difluor-l-((lR,2S)-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové s (lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem.

T.t.: > 250 °C.

Příklad 13 až 19

Analogicky jako je popsáno v příkladě 8, získají se za použití (lR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu následující sloučeniny, které byly izolovány rozpuštěním v polokoncentrované kyselině chlorovodíkové, odpařením a zpracováním s ethylalkoholem jako hydrochloridy:

-26CZ 297364 B6

Příklad 13

Kyselina 6-fluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-7-((lR,6S)-2-ox-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolmkarboxylové (A = CH),

t.t.: 236 až 238 °C (rozklad);

Příklad 14

Hydrochlorid kyseliny 6,8-difluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l ,4-dihydro-7-(( 1 R,6S)-2-oxa-

5.8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (A = CF; x HC1), t.t. 275 až

280 °C (rozklad);

Příklad 15

Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-6-fluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-7-((lR,6S)-2oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (A = CC1; x HC1), t.t.: 210 až 215 °C (rozklad);

Příklad 16

Hydrochlorid kyseliny 6-fluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-7-((lR,6S)-2-oxa-

5.8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové (A = N; x HC1), t.t.

281 až 284 °C (rozklad);

Příklad 17

Kyselina 6-fluor-l-(trans-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-7-((lR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (A = CH),

t.t.: 270 až 274 °C (rozklad);

Příklad 18

Kyselina 8-chlor-6-fluor-l-(trans-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-7-((lR,6S)-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-t.t.: 160 až 164 °C (rozklad);

Příklad 19

Kyselina 6-fluor-l-(trans-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-7-((lR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.01non-8-yl)-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylová (A = N),

t.t. 310 až 314 °C (rozklad).

-27CZ 297364 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití derivátů 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylchinolonkarboxylové a -nafithyridonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I ve kterém

R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem halogenu, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo cyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru,

R² značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou nebo (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-yl)methylovou skupinu,

A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R³, přičemž

R³ značí vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo také může společně s R¹ tvořit můstek struktury -*O-CH₂-CH-CH₃ nebo -*O-CH₂-N-CH₃, přičemž atom, označený *, je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A,

R⁴ značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methylovou skupinu nebo zbytky struktur -CH=CH-COOR⁵, -CH2CH2COOR⁵, -CH2CH₂CN, -CH₂CH₂COCH₃ a -CH₂COCH₃, ve kterých

R⁵ značí methylovou nebo ethylovou skupinu a

R⁶ značí vodíkový atom, aminoskupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu nebo atom halogenu, s výjimkou kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.4.0]non-8yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, ve formě racemátů, směsí diastereomerů nebo jako enantiomemě nebo diastereomemě čistých sloučenin, jejich farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí, pro výrobu léčiv pro terapii infekcí Helicobacter pylori a jím asociovaných gastroduodenálních onemocnění.

-28CZ 297364 B6
2. Použití podle nároku 1, kde se použijí deriváty obecného vzorce I, ve kterém

R¹ značí terc-butylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru, nebo cyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru,

R² značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo (5-methyl-2oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylovou skupinu,

A značí skupinu C-R³, přičemž

R³ značí vodíkový atom, atom fluoru, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo také může společně s R¹ tvořit můstek struktury -*O-CH₂-CH-CH₃ nebo -*O-CH₂-N-CH₃, přičemž atom, označený *, je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A,

R⁴ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo zbytky struktur -CH2CH2COOR⁵, -CH2CH₂CN a -CH₂COCH₃, ve kterých

R⁵ značí methylovou nebo ethylovou skupinu a

R⁶ značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo methylovou skupinu, s výjimkou kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.4.0]non-8y 1)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové ajejich farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí, pro výrobu léčiv pro terapii infekcí Helicobacter pylori a jím asociovaných gastroduodenálních onemocnění.
3. Použití podle nároku 1, kde se použijí deriváty obecného vzorce I, ve kterém

R¹ značí terc-butylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru nebo cyklopropylovou skupinu,

R² značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

A značí skupinu C-R³, přičemž

R³ značí vodíkový atom, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo také může společně s R¹ tvořit můstek struktury -*O-CH₂-CHCH₃ nebo -*O-CH₂-N-CH₃, přičemž atom, označený *, je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A,

R⁴ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

R⁶ značí vodíkový atom, s výjimkou kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.4.0]non-8y 1)— 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové ajejich farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí, pro výrobu léčiv pro terapii infekcí Helicobacter pylori a jím asociovaných gastroduodenálních onemocnění.
4. Použití diastereomemě čistých a enantiomemě čistých derivátů podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv pro terapii infekcí Helicobacter pylori a jím asociovaných gastroduodenálních onemocnění.

-29CZ 297364 B6
5. Diastereoizomemě čistá a enantiomemě čistá kyselina l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6fluor-l,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a její farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli.

Konec dokumentu