CN111989314B - 喹诺酮甲酸酯水解的方法 - Google Patents

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Abstract

通式(II)的喹诺酮甲酸酯水解得到通式(I)的喹诺酮甲酸：该方法包括步骤A)：A)使式(II)的化合物与包含乙酸、硫酸和水的混合物反应，在步骤A)中，每摩尔式(II)的化合物使用≥30至≤40摩尔的乙酸、≥0.3至≤1摩尔的硫酸和≥0.9至≤2.5摩尔的水。该方法特别适合用于普多沙星合成中的中间体(I)的合成。

Description

喹诺酮甲酸酯水解的方法
本发明涉及喹诺酮甲酸酯水解得到喹诺酮甲酸的方法。氟喹诺酮甲酸是用于制备已知的喹诺酮类药物活性化合物的重要中间体。具体的实例包括：倍诺沙星、宾氟沙星、西诺沙星、环丙沙星、达氟沙星、二氟沙星、依诺沙星、恩诺沙星、氟罗沙星、伊巴沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、马波沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、奥比沙星、培氟沙星、吡哌酸、替马沙星、妥舒沙星、沙拉沙星、司帕沙星和普多沙星。
普多沙星是兽药中一种高效的喹诺酮抗生素。其抗菌作用和适应症、施用形式和合适制剂例如在WO 97/31001 A1、WO 03/007995 A1、WO 03/101422 A1、WO 04/082658 A1、WO 05/018641 A1、WO 05/044271 A1和WO 06/061156 A1中。
普多沙星的多阶段合成中的一个步骤是喹诺酮甲酸乙酯的水解。为了水解喹诺酮甲酸酯，可通过盐酸或硫酸/乙酸降低pH值。盐酸法具有的缺点在于，反应混合物是强腐蚀性的，因此对于进行反应所设的设备必须是相应耐腐蚀的。这导致高成本。此外，母液必须在弃置之前通过投入成本进行中和，产生大量的废弃物，并且该方法具有相对多的步骤数量。
硫酸/乙酸法具有的优点在于，可以通过蒸馏回收所使用的乙酸，并且可以使用腐蚀性较低的介质。
WO 98/26779 A1在说明书的实施例Z 22中公开了7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸的合成。为此，将3.8克(0.1摩尔)7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯在100毫升乙酸、20毫升水和10毫升浓硫酸的混合物中在回流下加热3小时。冷却后，倒入100毫升冰水中，抽滤出沉淀的沉淀物，用水和乙醇洗涤，并在60℃下在真空下干燥。每摩尔酯使用17.3摩尔乙酸、1.86摩尔硫酸和11摩尔水。
EP 0 276 700 A1 在说明书的实施例1中公开了7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯的水解。将1克该化合物与3.5毫升乙酸、3毫升水和0.3毫升硫酸一起加热到140-145℃ 4小时。随后，用水稀释并分离出固体。得到0.7克游离羧酸，其熔点为281-282℃。每摩尔酯使用20摩尔乙酸、1.89摩尔硫酸和55.8摩尔水。
EP 0 169 993 A2在说明书的实施例A中公开了94克 1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯、600毫升冰醋酸、450毫升水和70毫升浓硫酸的混合物在回流下加热1.5小时。然后将所述热的悬浮液倒在冰上，抽滤出沉淀物，用水洗涤并在100℃下在真空下干燥。以这种方式，获得88.9克的1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸。每摩尔酯使用34.7摩尔乙酸、4.35摩尔硫酸和82.8摩尔水。
EP 1 319 656 A1在实施例2中公开了29.4克 1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(0.088摩尔)、160毫升乙酸、100毫升水和18毫升浓硫酸的反应。在100-110℃下搅拌40分钟。将所得混合物冷却并过滤。将所述沉淀物从氯仿-乙醇中重结晶。这产生23.8克游离羧酸。每摩尔酯使用31.8摩尔乙酸、3.84摩尔硫酸和61.1摩尔水。
EP 1 236 718 A1在实施例1中公开了最初装入300克1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯、106.8克水和426克乙酸并添加3.8克硫酸。将所述混合物在回流下加热3小时。然后蒸馏出310毫升馏出物，直至达到109℃的底部温度。然后将所述混合物冷却到80℃，并滴加157.5克的4.8重量%的乙酸钠溶液。此时pH值为3至4。然后将所述混合物冷却到20℃并抽滤出固体。将所述固体用200毫升水洗涤，并在50℃下在真空下干燥。分离出270.3克 1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，这相当于收率为理论值的99％。每摩尔酯使用7.4摩尔乙酸、0.04摩尔硫酸和6.2摩尔水。
本发明的目的是提供用于水解喹诺酮甲酸酯的改进的方法，其中形成尽可能少的要处理的废弃产物并且其中所得的喹诺酮甲酸具有尽可能高的纯度。
根据本发明，所述目的通过通式(II)的喹诺酮甲酸酯水解得到通式(I)的喹诺酮甲酸的方法得以实现：
其中在式(II)中R1为C1-C4-烷基，和
在式(I)和(II)中一致地：
R2为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、硝基或氰基，
R3和R4各自为卤素，
R5为氢、C1-C4-烷基、卤素或硝基，和
Y为C1-C6-烷基、环丙基或苯基，其可任选地被卤素取代，
其中R2和Y一起也可以是通过碳原子与通式中的氮原子键合的-CH2-CH2-O-或-CH(CH3)-CH2-O-桥，和
其中基团R2-R5中的至少一个是氟，
其包括如下步骤：
A) 使式(II)的化合物与包含乙酸、硫酸和水的混合物反应。
在步骤A)中，每摩尔式(II)的化合物使用≥30至≤40摩尔的乙酸、≥0.3至≤1摩尔的硫酸和≥0.9至≤2.5摩尔的水。优选地，每摩尔式(II)的化合物使用≥32至≤38摩尔的乙酸、≥0.4至≤0.8摩尔的硫酸和≥0.9至≤2.3摩尔的水，更优选≥33至≤35摩尔的乙酸、≥0.4至≤0.6摩尔硫酸和≥0.9至≤2.2摩尔的水。
在根据本发明的方法中，可以以含水或无水形式使用乙酸和硫酸。所描述的用量数据是指100％的乙酸和100％的硫酸。如果使用含水乙酸和/或含水硫酸，则根据其水含量必须使用较少的水。乙酸优选以冰醋酸的形式使用，硫酸优选以96至100％的硫酸的形式使用。
优选进行水、乙酸和硫酸的添加，以使得最初装入酯(II)、乙酸和硫酸，并然后添加水。也可以最初装入酯(II)、水和乙酸，并然后添加硫酸。优选地，将反应混合物加热10至25小时，更优选12至22小时，特别优选16至20小时。
在步骤A)中，除了酯(II)、乙酸、水和硫酸之外，优选不使用其它化学反应性或催化活性的化合物。
下面描述根据本发明的方法的优选实施方案。它们可以任意地彼此组合，除非从上下文清楚地看出相反的情况。
在该方法的一个实施方案中，在步骤A)中，将使用的式(II)的化合物的≥95摩尔％转化为式(I)的化合物。收率优选≥96摩尔％，更优选≥99.5摩尔％。
在该方法的另一个实施方案中，步骤A)中的反应在≥90℃至≤99℃的温度下进行。该温度优选≥92至≤97℃，更优选≥94至≤95℃。已经发现，在该步骤中较高的反应温度导致杂质含量增加(参见以下针对实施例和对比例进一步阐述的分析数据)。
所述反应混合物的加热可以在减压、大气压或升高的压力下进行。例如，压力可以为0.5至3巴。除非另有说明，否则在本文描述的所有方法步骤中通常在大气压下操作。
根据本发明的方法的优点是，不需要蒸馏，并且产物可以通过过滤直接从反应混合物中分离。这比具有蒸馏步骤的对比方法更具成本效益。
制得的喹诺酮甲酸可例如如下从存在的混合物中分离，其中此时存在的沉淀物被抽滤、洗涤并干燥。优选使用乙醇洗涤所述沉淀物，特别优选首先用乙酸洗涤并然后用乙醇洗涤。可以避免用水洗涤，由此也可以更容易地回收所收集的乙酸。有利的是，多次洗涤分离的产物，以便以充分不含和基本没有粘附的硫酸的形式获得产物。此处，在根据本发明的方法中不需要添加碱。这又避免了废弃物和成本。
在该方法的另一个实施方案中适用的是，在式(I)和(II)中一致地：
R2为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、硝基或氰基，
R3为氟或氯，
R4为氟，
R5为氢、甲基、氟、氯或硝基，
Y是甲基、乙基、异丙基、环丙基、氟环丙基、4-氟苯基或2,4-二氟苯基，
且在式(I)中R1为甲基或乙基。
也可以在式(I)和(II)中一致地：
R2为氢、C1-C4-烷氧基或氰基，
R3为卤素，尤其是氯，
R4为氟，
R5为氢，
Y是环丙基，
且在式(I)中R1为甲基或乙基。
在该方法的另一个实施方案中，式(I)是1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、1-环丙基-6,7-二氟-8-氰基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、1-(2-氟)环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、1-环丙基-8-氯-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸或1-环丙基-6-氟-7-氯-8-氰基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸。
在该方法的另一个实施方案中，式(II)和(I)具有以下根据式(II-1)和(I-1)的定义：
在该方法的另一个实施方案中，式(II)的化合物可通过通式(III)的化合物反应得到：
其中R1-R5和Y具有前述定义且X为卤素。
在该方法的另一个实施方案中，式(III)的化合物可通过通式(IV)的化合物反应得到：
且其中R1-R5、X和Y具有前述定义且R6为C1-C4-烷基。
在该方法的另一个实施方案中，式(IV)的化合物可通过通式(V)的化合物反应得到：
其中R1-R6、X和Y具有前述定义且X'为卤素。
对于普多沙星中间体(I)的优选制备，反应顺序是：
在这些通式的所有所涉化合物中，R1为乙基，R2为氰基，R3为氯，R4为氟，R5为氢，R6为甲基，X为氯，X'为氯，且Y为环丙基。
实施例
本发明通过以下实施例更详细说明，但不限于此。合成方案示于图1中。
实施例1
7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯的合成(图1中式(II-2))
向11.8千克甲苯中添加2.70千克(18.8摩尔)(2E)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(β-二甲基氨基丙烯酸酯，β-DAASE)和2.12千克(20.9摩尔)三乙胺，加热至Ti = 45℃至55℃。然后在Ti ＝ 50℃下计量加入4.50千克(17.8摩尔)2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酰氯(图1中式(V-1))在11.6千克甲苯中的溶液。在Ti ＝ 50℃下搅拌3小时，并冷却至Ti ＝ 22℃。过滤悬浮液，并用3.4千克甲苯洗涤滤饼。在2小时内在Ti ＝ 5-15℃下向滤液(图1中式(IV-1))中计量加入1.23千克(20.5摩尔)乙酸以及1.11千克(19.4摩尔)环丙胺在2.40千克甲苯中的溶液，并在Ti ＝ 10℃下继续搅拌5小时。然后加入13.5千克水，将所述混合物加热到Ti ＝ 40℃，并在该温度下继续搅拌30分钟。然后在Ti ＝ 40℃下分离各相。将300克碳酸钠在6.0千克水中的溶液添加至有机相，将所述混合物加热至Ti ＝ 40℃，继续搅拌30分钟，并且在Ti ＝ 40℃下分离各相。
在真空下从有机相中蒸馏出22.6升的量，直至夹套温度为60℃。然后加入19.2千克的N,N-二甲基甲酰胺，并在40℃下搅拌至少10分钟。随后，再次在真空下蒸馏直至夹套温度Tm ＝ 60℃，直到不再有馏出物通过，并将所述残余物(图1中式(III-1))冷却至室温。
向所述残余物中加入2.22 千克(16.0摩尔)碳酸钾，将所述悬浮液加热至Ti ＝55℃，并在该温度下搅拌5h。冷却至Ti ＝ 22℃，并在真空下蒸馏出16.5升的馏出物，直至夹套温度为80℃。向所述残余物中加入18.0千克水，并在Ti ＝ 55℃下继续搅拌至少10分钟。然后在2小时内冷却至Ti ＝ 5℃，并在该温度下进一步搅拌2小时。
滤出所得产物，每次用6.0千克水洗涤两次，并在Ti ＝ 22℃下与9.9千克乙酸乙酯搅拌至少3小时。过滤所述悬浮液，将滤饼再每次用4.8千克乙酸乙酯洗涤两次，并将粗产物(图1中式(II-1))在50℃下在真空下干燥至少12小时。
收率：5.08公斤；理论值的85.1％，基于2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酰氯计。
将2.96千克的粗产物在29.4千克的N,N-二甲基甲酰胺中加热至60℃，并在该温度下滤出不溶性杂质。将3.8千克水加入到滤液中，继续搅拌1.5小时，然后在1.5小时内计量加入13.9千克水。将所得悬浮液冷却至Ti ＝ 22℃，继续搅拌30分钟，并滤出固体。将滤饼用3.1千克水洗涤，然后每次用2.8千克乙醇洗涤两次，并在50℃下在真空下干燥至少12小时(图1中式(II-2))。在此描述的方法具有的优点在于，可以高纯度制备酯(II-2)。这对于以高纯度制备游离喹诺酮甲酸是有利的。(式(II-2)的酯由式(II-1)的酯通过纯化步骤制成。因此，这两个式描述了相同的化学结构。式的不同命名仅用于说明不同的纯度)
收率：2.87 千克；理论值的约97%，基于粗产物计。
实施例2
实施例1的产物的水解
向20.0克(59.8毫摩尔)实施例1的产物(图1中式(II-2))中加入122.8克(2.04摩尔)乙酸、3.37克(33.0毫摩尔)硫酸和1.1克(63.0毫摩尔)水。加热至95℃并在该温度下搅拌18.5小时。将所述悬浮液冷却至10℃，抽滤出固体，用48毫升乙酸和然后48毫升乙醇洗涤，并在真空干燥箱中在60℃下干燥过夜。
每摩尔(II-2)使用：34.11摩尔乙酸、0.55摩尔硫酸和1.05摩尔水。
收率：17.6克；理论值的96.1%
有关纯度，参见下表。
实施例3
实施例1的产物的水解
向20.0克(59.8毫摩尔)实施例1的产物(图1中式(II-2))中加入122.8克(2.04摩尔)乙酸、3.37克(33.0毫摩尔)硫酸和2.3克(126.0毫摩尔)水。加热至95℃并在该温度下搅拌18.5小时。将所述悬浮液冷却至10℃，抽滤出固体，用48毫升乙酸和然后48毫升乙醇洗涤，并在真空干燥箱中在60℃下干燥过夜。
每摩尔(II-2)使用：34.11摩尔乙酸、0.55摩尔硫酸和2.10摩尔水。
收率：17.8克；理论值的97.1%
有关纯度，参见下表。
对比例1
根据EP1236718的实施例1的方法
向30.0克(89.6毫摩尔)实施例1的产物(图1中式(II-2))中加入39.6克(656.1毫摩尔)乙酸、0.20毫升(3.5毫摩尔)硫酸和9.9克(549.5毫摩尔)水。在回流下加热3小时。然后蒸馏出14.1克馏出物，直至达到109℃的底部温度。将所述混合物冷却到80℃，并滴加40.1克的4.8重量%的乙酸钠溶液。此时pH值为3至4。然后将所述混合物冷却到20℃并抽滤出固体。所述固体用50毫升水洗涤，并在50℃下在真空下干燥。
每摩尔(II-2)使用：7.32摩尔乙酸、0.04摩尔硫酸和6.13摩尔水。
收率：26.7克；理论值的97.2%
有关纯度，参见下表。
对比例2
根据EP 1 236 718的实施例2的方法
向30.0克(89.6毫摩尔)实施例1的产物(图1中式(II-2))中加入78.9克(1.31摩尔)乙酸、0.51毫升(9.1毫摩尔)硫酸和2.25克(124.9毫摩尔)水。在回流下加热4小时。然后蒸馏出8.1克馏出物，直至达到109℃的底部温度。将所述混合物冷却到80℃，并滴加75.3克4.8重量%的乙酸钠溶液。此时pH值为3至4。然后将所述混合物冷却到20℃并抽滤出固体。所述固体用50毫升水洗涤，并在50℃下在真空下干燥。
每摩尔(II-2)使用：14.62摩尔乙酸、0.10摩尔硫酸和1.39摩尔水。
收率：27.0克；理论值的98.2%
有关纯度，参见下表。
对比例3
根据WO98/26779的实施例Z22的方法
向9.5克(28.4毫摩尔)实施例1的产物(图1中式(II-2))中加入29.5克(490.9毫摩尔)乙酸、5.2克(52.5毫摩尔)硫酸和5.6克(310.2毫摩尔)水。在回流下加热3小时并冷却至20℃。然后将所述混合物加入到28克冰水中，并抽滤出固体。所述固体用100毫升水和10毫升乙醇洗涤，并在60℃下在真空下干燥。
每摩尔(II-2)使用：17.28摩尔乙酸、1.85摩尔硫酸和10.92摩尔水。
收率：8.5克；理论值的97.7%
下表总结了在实施例和对比例中获得的式I-1的水解产物的纯度。
实施例2 实施例3 对比例1 对比例2 对比例3
乙酯(II-2)的残留含量* 0.196 0.268 0.772 0.436 0.108
未指明的杂质的总含量* 0.005 0.007 0.124 0.130 0.146
测定i.d.s.** 100.116 100.349 97.904 97.398 99.6
* 面积百分比数据(由HPLC分析测定)
** 重量百分比数据
i.d.s.表示“在干物质中”(在干物质中)。
可看出，与其中没有遵循根据本发明要求的反应物(II-2)、乙酸、硫酸与水的比率的对比方法相比，在根据本发明的方法中获得的产物具有更高的纯度。

Claims (8)

1.通式(II)的喹诺酮甲酸酯水解得到通式(I)的喹诺酮甲酸的方法：
其中在式(II)中R1为甲基或乙基，和
在式(I)和(II)中一致地：
R2为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、硝基或氰基，
R3为氟或氯，
R4为氟，
R5为氢、甲基、氟、氯或硝基，和
Y为甲基、乙基、异丙基、环丙基、氟环丙基、4-氟苯基或2,4-二氟苯基，
其包括如下步骤：
A)使式(II)的化合物与包含乙酸、硫酸和水的混合物反应
其特征在于：
在步骤A)中，每摩尔式(II)的化合物使用≥30至≤40摩尔的乙酸、≥0.3至≤1摩尔的硫酸和≥0.9至≤2.5摩尔的水。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤A)中使用的式(II)的化合物的≥95摩尔％转化为式(I)的化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤A)中的反应在≥90至≤99℃的温度下进行。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中式(I)是1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、1-环丙基-6,7-二氟-8-氰基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、1-(2-氟)环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、1-环丙基-8-氯-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸或1-环丙基-6-氟-7-氯-8-氰基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中式(II)和(I)具有以下根据式(II-1)和(I-1)的定义：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中式(II)的化合物可通过通式(III)的化合物反应得到：
其中R1-R5和Y具有前述定义且X为卤素。
7.根据权利要求6所述的方法，其中式(III)的化合物可通过通式(IV)的化合物反应得到：
且其中R1-R5、X和Y具有前述定义且R6为C1-C4-烷基。
8.根据权利要求7所述的方法，其中式(IV)的化合物可通过通式(V)的化合物反应得到：
且其中R1-R6、X和Y具有前述定义且X'为卤素。
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