CN105622632A

CN105622632A - 一种喹诺酮类化合物及其制备方法

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Publication number: CN105622632A
Application number: CN201410593360.7A
Authority: CN
Inventors: 李宽伟; 刘烽; 潘仙华; 白书培; 王式跃
Original assignee: Zhejiang Haisen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Haisen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-10-29
Filing date: 2014-10-29
Publication date: 2016-06-01
Anticipated expiration: 2034-10-29
Also published as: CN105622632B

Abstract

本发明公开了一种喹诺酮类化合物，结构式如下式所示；本发明还公开了所述喹诺酮类化合物的制备方法，由合成帕珠沙星的中间体Ⅱ(S)-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯出发，经过两步水解反应和霍夫曼降解反应得到，产物的纯度高达98.8％，可用作帕珠沙星药物副反应的病理毒理研究，另外也可作为一种化工中间体；

Description

一种喹诺酮类化合物及其制备方法

技术领域

本发明有机合成技术领域，尤其涉及一种喹诺酮类化合物及其制备方法。

背景技术

帕珠沙星英文名为Pazufloxacin，化学名为(S)-9-氟-10-(氨基环丙基)-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6羧酸)。分子结构式如下所示：

帕珠沙星是由日本富山化学工业株式会社和日本三菱制药株式会社共同开发，于2002年4月首次在日本上市的喹诺酮类抗菌药，其抗菌广谱，静脉给药血药浓度高，对中枢神经系统的毒性较小，起效快，对金葡菌的体内活性优于左旋氧氟沙星、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，特别是对各种耐药性葡萄球菌属都有较好的活性。

帕珠沙星在临床上应用的主要成分是帕珠沙星的甲磺酸盐，即甲磺酸帕珠沙星(pazufloxacinmesylate)，化学名：(S)-9-氟-10-(1-氨基-1-环丙基)-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗯嗪-6-羧酸甲磺酸盐，结构式如下所示：

据文献报道，根据起始物料不同，甲磺酸帕珠沙星的合成路线主要分为两类。

第一类合成路线是在喹诺酮母环形成之前引入1-氨基-1-环丙基(JP02264724)，以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，上氨基环丙基后环合成母环，经多步反应得到4位取代的β-丙酮酸酯，然后与(S)-2-氨基丙醇作用，环合，脱保护基，成盐得到甲磺酸帕珠沙星。反应方程式如下所示：

该路线的合成路线比较长，工艺过程较复杂，存在一些特殊的反应起始物料，副产物较多，因而相对生产成本较高，目前基本上不采用。

第二类合成路线是在喹诺酮母环形成之后引入1-氨基-1-环丙基(JP084l070)，以左旋氧氟沙星的关键中间体(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯为起始原料，与氰乙酸乙酯在10-位进行亲核取代，随后酯水解、选择性脱羧制得中间体II(即化合物2)，后者与1,2-二溴乙烷反应生成环丙烷化合物III，氰基水解得到IV，经Hofmann重排制得盐酸盐，再经中和、成盐、精制得甲磺酸帕珠沙星I。反应方程式如下所示：

相对于第一类合成路线，该路线反应步骤相对较少、反应简单、条件温和、工艺成熟，反应起始原料易得，有利于工业化生产，国内生产厂家基本上都采用这类工艺。

随后的近十年间，不断有关于帕珠沙星不良临床反应的报道，主要有消化系统药品不良反应、致神经系统不良反应、过敏反应等不良临床反应。因此，研究其工艺过程中可能产生的杂质具有十分重要的研究意义。

发明内容

本发明提供一种喹诺酮类化合物及其制备方法，所述的喹诺酮类化合物为帕珠沙星制备过程中的副产物之一，通过所述的制备方法可以制备得到高纯度的喹诺酮类化合物，用于帕珠沙星副反应的药物病理研究。

一种喹诺酮类化合物，结构式如下式所示：

一种喹诺酮类化合物的制备方法，步骤如下：

(1)在溶剂1中，将(S)-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(式2)与强酸混合，60～105℃下水解反应2～5h后，经冷却析出得到固体，再经过滤、洗涤、干燥得到中间产物A；

所述的(S)-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯与强酸的摩尔比为1:1～15；

所述溶剂1中，(S)-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯的浓度为0.10～0.30mol/L；

(2)将中间产物A与溶剂2混合，在双氧水与氢氧化钠存在的条件下，于20～40℃进行水解反应3～10h，所得的反应液冷却至室温后调pH至4～5，加水析出固体，经过滤、洗涤、干燥得到中间产物B；

所述的溶剂2中中间产物A的浓度为0.01～0.30mol/L；

所述的溶剂1、溶剂2独立地选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或1,4-二氧六环；

(3)在溶剂3中，将中间产物B在氢氧化钠和次氯酸钠的作用下，控制温度为0～70℃，经霍夫曼降解反应2～5h得到反应液，降至室温后用2mol/L的盐酸调pH为4～5，析出固体，加水至无固体析出后，抽滤、洗涤、干燥得到喹诺酮类化合物；

所述溶剂3中中间产物B的浓度为0.01～0.30mol/L；

所述的溶剂3为水、甲醇、乙醇中的至少一种。

反应方程式如下所示：

作为优选，步骤(1)中，所述的强酸为对甲苯磺酸或其水合物、盐酸或硫酸。

作为优选，步骤(2)中，所述的中间产物A、双氧水与氢氧化钠的摩尔比为1：16～19：1。

作为优选，步骤(3)中，所述中间产物B、氢氧化钠和次氯酸钠的摩尔比为1：9～10：3～4。

作为优选，本发明中所采用的溶剂，

所述的溶剂1为1,4-二氧六环，溶剂2为N-甲基吡咯烷酮，溶剂3为水；

或者，所述的溶剂1、溶剂2均为N,N-二甲基甲酰胺，溶剂3为甲醇；

或者，所述的溶剂1、溶剂2均为N-甲基吡咯烷酮，溶剂3为乙醇。

进一步优选，步骤(1)中，(S)-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯与强酸的摩尔比为1:1，水解反应温度为100～105℃；

步骤(2)中，所述的中间产物A、双氧水与氢氧化钠的摩尔比为1：16～19：1，水解反应温度为35～40℃；

步骤(3)中，所述中间产物B、氢氧化钠和次氯酸钠的摩尔比为1：9～10：3～4，霍夫曼降解反应的温度为65～70℃；

所述的溶剂1为1,4-二氧六环，溶剂2为N-甲基吡咯烷酮，溶剂3为水。

作为优选，步骤(1)、(2)中，过滤得到的滤饼经水淋洗三遍后，在30～100℃下进行干燥。

作为优选，步骤(3)中，抽滤得到的滤饼经水洗2～3次后，在50～100℃下进行干燥。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

本发明合成了一种新型的喹诺酮类化合物，由合成帕珠沙星的中间体Ⅱ(S)-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯出发，经过两步水解反应和霍夫曼降解反应得到，产物的纯度高达98.8％，可用作帕珠沙星药物副反应的病理毒理研究，另外也可作为一种化工中间体。

附图说明

图1为实施例1制备的中间产物B的核磁氢谱谱图；

图2为实施例1制备的喹诺酮类化合物的核磁氢谱谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施例并结合附图对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。

根据实施例的反应情况，发现实施例1较其余实施例明显具有更高的纯度和收率，很大程度上与步骤(1)的水解反应有关。第一步水解反应涉及酯基水解和氰基的初步水解，据相关文献证明这两种基团在碱性条件下的水解速度明显高于酸性条件，但是氰基可能直接水解为羧基，导致反应的不可控程度较高，故本专利选择酸性条件进行水解反应。鉴于步骤(1)的原料溶解性较差，实施例1中采用的对甲苯磺酸比其余实施例中的酸试剂酸性更强，因此实施例1的酸性条件更有利于使原料水解反应完全。各实施例采用的溶剂对于原料的溶解程度相似，对结果影响不明显。

本发明的各实施例中所用的原料或试剂的规格及生产厂家的信息如下，如无特别说明的，均为市售：

N,N-二甲基甲酰胺，市售AR级；

乙醇，市售95％，AR级。

实施例1

一种喹诺酮类化合物，其结构式如下所示：

上述的一种喹诺酮类化合物的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)、首先，在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100mL三口烧瓶中，加入20mL溶剂1，(1g,3.0mmol)(S)-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯，控制温度为20～30℃搅拌溶解，得到白色悬浊液，加入(0.52g,3.0mmol)一水合对甲苯磺酸的5mL溶剂1溶液，搅拌均匀，然后逐渐升温至100～105℃进行反应2.5h，此时体系呈黄色澄清状，所得的反应液冷却至室温逐渐析出白色固体，加30mL水析出大量白色固体，过滤，所得的滤饼用水淋洗三遍，得到的滤饼控制温度为100℃进行干燥，得到0.82g白色固体，即中间产物A，经HPLC鉴定其纯度为99.9％；

其次，在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100mL三口烧瓶中，加入上述中间产物A和16mL溶剂2，搅拌均匀，体系呈黄色澄清状。首先滴加30％双氧水(含H₂O₂1.12g,32.56mmol)，然后滴加(0.11g,2.71mmol)氢氧化钠的25mL水溶液，控制温度35～40℃，搅拌反应10h，体系此时呈亮黄色澄清状，原料有部分剩余。补加30％双氧水(含H₂O₂0.56g,16.28mmol)，继续搅拌反应2h，原料基本反应完全。所得的反应液冷却至室温后调pH至5，加50mL水继续析出固体，过滤所得的滤饼用水淋洗三遍，得到的滤饼控制温度为100℃进行干燥，即得到如式3的中间产物B0.4g，收率46.0％，经HPLC鉴定其纯度为98.5％；

所述的溶剂1为1,4-二氧六环，溶剂2为N-甲基吡咯烷酮；

采用Avance500MHz核磁仪、DionexMSOPlus质谱仪对上述所得的中间产物B进行测定，所得的核磁氢谱、质谱数据结果如下所示：

¹HNMR(500MHz,dmso)δ9.03(s,1H),7.64–7.58(m,1H),5.00–4.92(m,1H),4.66–4.59(m,1H),4.47–4.40(m,1H),3.85(s,1H),3.29–3.27(m,1H),1.47(d,J＝7.6Hz,3H).ESI-MS(m/z):318.9(M-1)^-.其核磁氢谱谱图如图1所示；

从上述所得的质谱的数据及核磁氢谱谱图可以得出，上述所得的中间产物B，其结构式如下：

(2)、然后，在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100mL三口烧瓶中，加入氢氧化钠(0.50g,12.5mmol)和20mL溶剂3，搅拌均匀。待冰盐浴冷却至0～5℃，滴加1.96mL次氯酸钠溶液(活性氯≧7.5％)，维持体系温度0～5℃。缓慢加入步骤(1)所得的中间产物B，搅拌溶解后体系呈黄色澄清状，室温反应0.5h，然后升温至65～70℃反应2h；

将上述所得的反应液冷却至室温，用2mol/L的盐酸调pH为5，体系析出大量淡黄色固体，加30mL水继续析出少量固体，抽滤，所得的滤饼用水洗3次，然后控制温度为100℃烘干，最终得到0.18g淡黄色产物，收率49.3％，HPLC显示纯度为98.8％；得到喹诺酮类化合物；

所述的溶剂3为水。

采用Avance500MHz核磁仪、DionexMSOPlus质谱仪对上述所得的淡黄色产物进行测定，所得的核磁氢谱、质谱数据结果如下所示：

¹HNMR(500MHz,DMSO-d⁶)δ9.04(s,1H),7.61(s,1H),5.02–4.92(m,1H),4.70–4.55(m,1H),4.50–4.37(m,1H),3.85(s,2H),3.31(s,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):292.9(M+1)⁺.其核磁氢谱谱图如图2所示；

从上述核磁氢谱数据和质谱数据及核磁氢谱谱图可以得出，所得的产物，其结构式如下：

实施例2

一种喹诺酮类化合物，其结构式如下所示：

(1)、首先，在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100mL三口烧瓶中，加入20mL溶剂1，(1g,3.0mmol)(S)-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯，控制温度为20～30℃搅拌溶解，得到白色悬浊液，加入(3.8mL,45.41mmol)浓盐酸，搅拌均匀，然后逐渐升温至70～75℃进行反应2.5h，此时体系呈黄色澄清状，所得的反应液冷却至室温逐渐析出白色固体，加30mL水析出大量白色固体，过滤，所得的滤饼用水淋洗三遍，得到的滤饼控制温度为80℃进行干燥，得到0.90g白色固体，即为中间产物A，经HPLC鉴定其纯度为59.3％；

其次，在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100mL三口烧瓶中，加入上述中间产物A和20mL溶剂2，搅拌均匀，体系呈黄色澄清状。首先滴加30％双氧水(含H₂O₂0.72g,20.93mmol)，然后滴加(0.08g,1.85mmol)氢氧化钠的25mL水溶液，控制温度20～40℃，搅拌反应10h，体系此时呈亮黄色澄清状，原料有部分剩余。补加30％双氧水(含H₂O₂0.36g,10.46mmol)，继续搅拌反应2h，原料基本反应完全。所得的反应液冷却至室温后调pH至4，加50mL水继续析出固体，过滤所得的滤饼用水淋洗三遍，得到的滤饼控制温度为80℃进行干燥，即得到如式3的中间产物B0.6g，收率30.5％，经HPLC鉴定其纯度为28.5％；

所述的溶剂1、溶剂2均为N,N-二甲基甲酰胺；

(2)、然后，在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100mL三口烧瓶中，加入氢氧化钠(0.21g,5.3mmol)和20mL溶剂3，搅拌均匀。待冰盐浴冷却至0～5℃，滴加0.82mL次氯酸钠溶液(活性氯≧7.5％)，维持体系温度0～5℃。缓慢加入步骤(1)所得的中间产物B，搅拌溶解后体系呈黄色澄清状，室温反应0.5h，然后升温至60～65℃反应2h；

后处理操作同实施例1的步骤(2)，最终得到0.38g淡黄色产物，收率18.7％，HPLC显示纯度为18.8％；得到喹诺酮类化合物；

所述的溶剂3为甲醇。

实施例3

一种喹诺酮类化合物，其结构式如下所示：

(1)、首先，在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100mL三口烧瓶中，加入20mL溶剂1，(1g,3.0mmol)(S)-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯，控制温度为25～30℃搅拌溶解，得到白色悬浊液，加入(0.31g,3.0mmol)浓硫酸，搅拌均匀，然后逐渐升温至85～90℃进行反应2.5h，此时体系呈黄色澄清状，所得的反应液冷却至室温逐渐析出白色固体，加30mL水析出大量白色固体，过滤，所得的滤饼用水淋洗三遍，得到的滤饼控制温度为30-100℃进行干燥，得到0.86g白色固体，即中间产物A，经HPLC鉴定其纯度为62.1％；

其次，在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100mL三口烧瓶中，加入上述中间产物A和16mL溶剂2，搅拌均匀，体系呈黄色澄清状。首先滴加30％双氧水(含H₂O₂0.72g,20.93mmol)，然后滴加(0.08g,1.85mmol)氢氧化钠的25mL水溶液，控制温度30～40℃，搅拌反应10h，体系此时呈亮黄色澄清状，原料有部分剩余。补加30％双氧水(含H₂O₂0.36g,10.47mmol)，继续搅拌反应2h，原料基本反应完全。所得的反应液冷却至室温后调pH至4～5，加50mL水继续析出固体，过滤所得的滤饼用水淋洗三遍，得到的滤饼控制温度为30-100℃进行干燥，即得到如式3的中间产物B0.5g，收率37.2％，经HPLC鉴定其纯度为41.7％；

所述的溶剂1、溶剂2均为N-甲基吡咯烷酮；

(2)、然后，在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100mL三口烧瓶中，加入氢氧化钠(0.26g,6.5mmol)和20mL溶剂3，搅拌均匀。待冰盐浴冷却至0～5℃，滴加0.82mL次氯酸钠溶液(活性氯≧7.5％)，维持体系温度0～5℃。缓慢加入步骤(1)所得的中间产物B，搅拌溶解后体系呈黄色澄清状，室温反应0.5h，然后升温至60～70℃反应2h；

后处理操作同实施例1的步骤(2)，最终得到0.30g淡黄色产物，收率42.9％，HPLC显示纯度为26.2％；得到喹诺酮类化合物；

所述的溶剂3为乙醇。

以上实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种喹诺酮类化合物，其特征在于，结构式如下式所示：

2.一种根据权利要求1所述的喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：

(1)在溶剂1中，将(S)-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯与强酸混合，60～105℃下水解反应2～5h后，经冷却析出得到固体，再经过滤、洗涤、干燥得到中间产物A；

所述的溶剂2中中间产物A的浓度为0.01～0.30mol/L；

所述溶剂3中中间产物B的浓度为0.01～0.30mol/L；

所述的溶剂3为水、甲醇、乙醇中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的强酸为对甲苯磺酸或其水合物、盐酸或硫酸。

4.根据权利要求3所述的喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的中间产物A、双氧水与氢氧化钠的摩尔比为1：16～19：1。

5.根据权利要求4所述的喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述中间产物B、氢氧化钠和次氯酸钠的摩尔比为1：9～10：3～4。

6.根据权利要求5所述的喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于，

7.根据权利要求2所述的喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)、(2)中，过滤得到的滤饼经水淋洗三遍后，在30～100℃下进行干燥。

8.根据权利要求2所述的喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，抽滤得到的滤饼经水洗2～3次后，在50～100℃下进行干燥。