CN104031064B - 一种帕珠沙星杂质及其制备方法 - Google Patents

一种帕珠沙星杂质及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种帕珠沙星杂质及制备方法，所述帕珠沙星杂质结构式如下所示：，其制备方法即首先将(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯与NaCN控制温度为40-100℃进行氰基化反应，得到的中间产物即(S)-9-氟-10-氰基-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯在氢氧化钠作用下控制温度为60-110℃进行水解反应，所得反应液用盐酸调pH为1以下，抽滤，水洗，烘干，最终得帕珠沙星杂质。其可用作帕珠沙星药物副反应的病理毒理研究，另外也可作为一种化工中间体。

Description

一种帕珠沙星杂质及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种帕珠沙星杂质及其制备方法。
背景技术
帕珠沙星英文名为Pazufloxacin，化学名为（S）-9-氟-10-（氨基环丙基）-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6羧酸）。分子结构式如下所示：
帕珠沙星是由日本富山化学工业株式会社和日本三菱制药株式会社共同开发，于2002年4月首次在日本上市的喹诺酮类抗菌药，能同时作用于拓扑异构酶和DNA旋转酶，抑制细菌DNA的复制而发挥抗菌作用，其抗菌广谱，静脉给药血药浓度高，对中枢神经系统的毒性较小，起效快，对金葡菌的体内活性优于左旋氧氟沙星、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，特别是对各种耐药性葡萄球菌属都有较好的活性。
帕珠沙星在临床上应用的主要成分是帕珠沙星的甲磺酸盐，即甲磺酸帕珠沙星(pazufloxacinmesylate)，化学名：(S)-9-氟-10-(1-氨基-1-环丙基)-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗯嗪-6-羧酸甲磺酸盐，结构式如下所示：
甲磺酸帕珠沙星的分子结构中引入了氨基环丙基，其中枢神经系统毒性和光毒性比同类品种大大降低，这是其显著的优点。其抗菌谱从单一的革兰阴、阳性菌发展到厌氧菌、分枝杆菌、支原体、衣原体等超广谱，从而确立了甲磺酸帕珠沙星在抗感染药物中的主导地位。进一步临床研究表明，该药对中度以上的感染症(肺炎、肾盂肾炎、胆囊炎、腹膜炎、生殖器感染等)显示了良好的疗效，且安全性较好。关于帕珠沙星的代谢与排泄，动物实验发现，帕珠沙星44％～74％经尿排泄，尿中主要以帕珠沙星原形药形式排出。
随后的近十年间，不断有关于帕珠沙星不良临床反应的报道，主要有消化系统药品不良反应、致神经系统不良反应、过敏反应等不良临床反应。因此，研究其工艺过程中及药品储存过程中可能产生的杂质具有十分重要的研究意义。
发明内容
本发明的目的是为了解决帕珠沙星副反应的药理毒理研究而提供一种帕珠沙星杂质。
本发明的目的之二在于提供上述的一种帕珠沙星杂质的制备方法。
本发明的技术方案
一种帕珠沙星杂质，其结构式如下所示：
。
上述的一种帕珠沙星杂质的制备方法，即首先将(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯与NaCN控制温度为60-90℃进行氰基化反应，得到的中间产物即(S)-9-氟-10-氰基-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯在氢氧化钠作用下控制温度为80-100℃进行水解反应，所得反应液用盐酸调pH为1以下，抽滤，水洗，烘干，最终得到该帕珠沙星杂质，其制备过程具体包括如下步骤：
（1）、在溶剂1中，将(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯与NaCN控制温度为40-100℃进行氰基化反应7-16h，所得的反应液过滤，所得的滤饼加水打浆，并用水淋洗三遍，再次过滤，得到的滤饼控制温度为55-65℃进行干燥，得到中间产物即为(S)-9-氟-10-氰基-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯；
上述氰化反应所用的(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯、NaCN和溶剂1的量，按(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯:NaCN:溶剂1为1mol:2mol:3-3.1L的比例计算；
所述的溶剂1为N,N-二甲基甲酰胺（以下简称DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（以下简称DMAC）、甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮（以下简称NMP）；
（2）、在溶剂2中，将步骤（1）所得的中间产物在氢氧化钠的作用下控制温度为60-110℃进行水解反应3-10h得到反应液，所得的反应液用6mol/L的盐酸调pH为1以下，抽滤，所得的滤饼用水洗2-3次，然后控制温度为50-60℃烘干，最终得到该帕珠沙星杂质；
上述水解反应所用的中间产物、溶剂2和氢氧化钠的量，按中间产物：溶剂2：氢氧化钠为1mol:3-3.2L:6.33mol的比例计算；
上述的溶剂2为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或两种以上组成的混合液。
上述的一种帕珠沙星杂质可用作帕珠沙星药物副反应的病理毒理研究，另外也可作为一种化工中间体。
本发明的有益效果
本发明的一种帕珠沙星杂质，由合成帕珠沙星的原料(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯出发，经过氰基化以及水解得到。可用作帕珠沙星药物副反应的病理毒理研究，另外也可作为一种化工中间体。
附图说明
图1、实施例1所得的中间产物即(S)-9-氟-10-氰基-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯的核磁氢谱谱图；
图2、实施例1所得的帕珠沙星杂质的核磁氢谱谱图。
具体实施案例
下面通过具体实施例并结合附图对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
本发明的各实施例中所用的原料或试剂的规格及生产厂家的信息如下，如无特别说明的，均为市售：
DMF,市售AR级；
乙醇,市售95%,AR级。
实施例1
一种帕珠沙星杂质，其结构式如下所示：
。
上述的一种帕珠沙星杂质的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）、在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100mL三口烧瓶中，加入50mL溶剂1即DMF，（5g,16.2mmol）(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯，控制温度为0℃搅拌溶解，得到淡黄色的溶液，然后升温至5℃，加入（1.6g,32.4mmol）NaCN固体搅拌均匀，然后控制温度为0℃反应0.5h，然后逐渐升温至70-80℃进行反应10h，得到的反应液过滤，所得的滤饼加水5mL打浆，并用水淋洗三遍，再次过滤，得到的滤饼控制温度为55-65℃进行干燥，得到3.1g中间产物，收率60.8%，经HPLC鉴定其纯度为99.1%；
上述氰化反应所用的(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯、NaCN和溶剂1即DMF的量，按(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯:NaCN:DMF为1mol:2mol:3.1L的比例计算；
采用Avance500MHz核磁仪、DionexMSOPlus质谱仪对上述所得的中间产物进行测定，所得的核磁氢谱、质谱数据结果如下所示：
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),7.59(d,J=9.6Hz,1H),4.95-4.80(m,1H),4.73(dd,J=9.8,6.2Hz,1H),4.58(d,J=11.3Hz,1H),4.32-4.18(m,2H),1.51-1.39(m,3H),1.34-1.26(m,3H).
ESI-MS(m/z):316.9(M+1)+.
进一步，其核磁氢谱谱图如图1所示；
从上述所得的核磁氢谱数据、质谱数据及核磁氢谱谱图可以得出，上述所得的中间产物即为(S)-9-氟-10-氰基-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯，其结构式如下所示：
；
（2）、在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的50mL三口烧瓶中，依次加入10ml溶剂2即乙醇、(1g，3.16mmol)步骤（1）所得的中间产物，室温搅拌均匀，然后加入10mL浓度为2mol/L的NaOH水溶液，然后控制温度为90-100℃进行水解反应5h得到反应液；
将上述所得的反应液用6mol/L的盐酸调pH为1以下，抽滤，所得的滤饼用水洗2-3次，然后控制温度为50-60℃烘干，最终得0.73g淡黄色产物，收率90.0%，HPLC显示纯度为98.8%；
上述水解反应所用的中间产物、溶剂2即乙醇和氢氧化钠的量，按中间产物：乙醇：氢氧化钠为1mol:3.16L:6.33mol的比例计算。
采用Avance500MHz核磁仪、DionexMSOPlus质谱仪对上述所得的淡黄色产物进行测定，所得的核磁氢谱、质谱数据结果如下所示：
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.77(s,1H),13.64(s,1H),9.12(s,1H),8.42(s,1H),4.99(d,J=6.4Hz,1H),4.58(t,J=24.8Hz,1H),4.42(dd,J=22.2,10.9Hz,1H),1.49(d,J=6.6Hz,3H).
ESI-MS(m/z):308.3(M+1)+.
进一步，其核磁氢谱谱图如图2所示；
从上述核磁氢谱数据、质谱数据及核磁氢谱谱图可以得出，上述所得的淡黄色产物，其结构式如下：
。
实施例2
一种帕珠沙星杂质，其结构式如下所示：
。
上述的一种帕珠沙星杂质的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）、在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100mL三口烧瓶中，加入50mL溶剂1即DMF，（5g,16.2mmol）(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯，控制温度为0℃搅拌溶解，得到淡黄色的溶液，然后升温至5℃，加入（1.6g,32.4mmol）NaCN固体搅拌均匀，然后控制温度为0℃反应0.5h，然后逐渐升温至40-50℃进行反应16h，得到的反应液过滤，所得的滤饼加水5mL打浆，并用水淋洗三遍，再次过滤，得到的滤饼控制温度为55-65℃进行干燥，得到2.59g中间产物，即为(S)-9-氟-10-氰基-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯，收率50.7%，经HPLC鉴定其纯度为99.3%；
上述氰化反应所用的(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯、NaCN和溶剂1即DMF的量，按(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯:NaCN:DMF为1mol:2mol:3.1L的比例计算；
（2）、在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的50mL三口烧瓶中，依次加入10ml溶剂2即乙醇、(1g，3.16mmol)步骤（1）所得的中间产物，室温搅拌均匀，然后加入10mL浓度为2mol/L的NaOH水溶液，然后控制温度为100-110℃进行水解反应3h得到反应液；
将上述所得的反应液用6mol/L的盐酸调pH为1以下，抽滤，所得的滤饼用水洗2-3次，然后控制温度为50-60℃烘干，最终得到0.73g淡黄色产物，即结构式如下：
的帕珠沙星杂质，收率90.5%，HPLC显示纯度为99.0%；
上述水解反应所用的中间产物、溶剂2即乙醇和氢氧化钠的量，按中间产物：乙醇：氢氧化钠为1mol:3.16L:6.33mol的比例计算。
实施例3
一种帕珠沙星杂质，其结构式如下所示：
。
上述的一种帕珠沙星杂质的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）、在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100mL三口烧瓶中，加入50mL溶剂1即DMF，（5g,16.2mmol）(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯，控制温度为0℃搅拌溶解，得到淡黄色的溶液，然后升温至5℃，加入（1.6g,32.4mmol）NaCN固体搅拌均匀，然后控制温度为0℃反应0.5h，然后逐渐升温至90-100℃进行反应7h，得到反应液过滤，所得的滤饼加水5mL打浆，并用水淋洗三遍，再次过滤，得到的滤饼控制温度为55-65℃进行干燥，得到2.95g中间产物，即为(S)-9-氟-10-氰基-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯，收率57.6%，经HPLC鉴定其纯度为99.0%；
上述氰化反应所用的(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯、NaCN和溶剂1即DMF的量，按(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯:NaCN:DMF为1mol:2mol:3.1L的比例计算；
（2）、在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的50mL三口烧瓶中，依次加入10ml溶剂2即乙醇、(1g，3.16mmol)步骤（1）所得的中间产物，室温搅拌均匀，然后加入10mL浓度为2mol/L的NaOH水溶液，然后控制温度为60-70℃进行水解反应10h得到反应液；
将上述所得的反应液用6mol/L的盐酸调pH为1以下，抽滤，所得的滤饼用水洗2-3次，然后控制温度为50-60℃烘干，最终得到0.57g淡黄色产物，即结构式如下：
的帕珠沙星杂质，收率70.5%，HPLC显示纯度为98.5%；
上述水解反应所用的中间产物、溶剂2即乙醇和氢氧化钠的量，按中间产物：乙醇：氢氧化钠为1mol:3.16L:6.33mol的比例计算。
实施例4
一种帕珠沙星杂质，其结构式如下所示：
。
上述的一种帕珠沙星杂质的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）、在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100mL三口烧瓶中，加入50mL溶剂1即DMF，（5g,16.2mmol）(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯，控制温度为0℃搅拌溶解，得到淡黄色的溶液，然后升温至5℃，加入（1.6g,32.4mmol）NaCN固体搅拌均匀，然后控制温度为0℃反应0.5h，然后逐渐升温至60-70℃进行反应7h,得到的反应液过滤，所得的滤饼加水5mL打浆，并用水淋洗三遍，再次过滤，得到的滤饼控制温度为55-65℃进行干燥，得到2.88g中间产物，即为(S)-9-氟-10-氰基-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯，收率56.3%，经HPLC鉴定其纯度为98.9%；
上述氰化反应所用的(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯、NaCN和DMF的量，按(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯:NaCN:DMF为1mol:2mol:3.1L的比例计算；
（2）、在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的50mL三口烧瓶中，依次加入10ml溶剂2即乙醇、(1g，3.16mmol)步骤（1）所得的中间产物，室温搅拌均匀，然后加入10mL浓度为2mol/L的NaOH水溶液，然后控制温度为80-90℃进行水解反应5h得到反应液；
将上述所得的反应液用6mol/L的盐酸调pH为1以下，抽滤，所得的滤饼用水洗2-3次，然后控制温度为50-60℃烘干，最终得到0.67g淡黄色产物，即结构式如下：
的帕珠沙星杂质，收率83.1%，HPLC显示纯度为98.5%；
上述水解反应所用的中间产物、溶剂2即乙醇和氢氧化钠的量，按中间产物：乙醇：氢氧化钠为1mol:3.16L:6.33mol的比例计算。
以上实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (1)

1.一种帕珠沙星杂质的制备方法，帕珠沙星杂质的结构式如下所示：
其特征在于该方法具体步骤为：
(1)、在溶剂1中，将(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯与NaCN控制温度为40-100℃进行氰基化反应7-16h，所得的反应液过滤，所得的滤饼加水打浆，并用水淋洗三遍，再次过滤，得到的滤饼控制温度为55-65℃进行干燥，即得中间产物；
上述氰化反应所用的(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯、NaCN和溶剂1的量，按(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯:NaCN:溶剂1为1mol:2mol:3-3.1L的比例计算；
所述的溶剂1为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；
(2)、在溶剂2中，将步骤(1)所得的中间产物在氢氧化钠的作用下控制温度为60-110℃进行水解反应3-10h得到反应液，所得的反应液用6mol/L的盐酸调pH为1以下，抽滤，所得的滤饼用水洗2-3次，然后控制温度为50-60℃烘干，最终得帕珠沙星杂质；
上述水解反应所用的中间产物、溶剂2和氢氧化钠的量，按中间产物：溶剂2：氢氧化钠为1mol:3-3.2L:6.33mol的比例计算；
上述的溶剂2为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或两种以上组成的混合液。
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