CZ283705B6 - Způsob přípravy 6-fluor-2-halogenchinolinu - Google Patents
Způsob přípravy 6-fluor-2-halogenchinolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283705B6 CZ283705B6 CZ952600A CZ260095A CZ283705B6 CZ 283705 B6 CZ283705 B6 CZ 283705B6 CZ 952600 A CZ952600 A CZ 952600A CZ 260095 A CZ260095 A CZ 260095A CZ 283705 B6 CZ283705 B6 CZ 283705B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- difluoro
- hal
- methyl
- temperature
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/54—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 6-fluor-2-halogenchinolinu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, Hal a Hal' znamenají stejné nebo odlišné atomy halogenů, jehož podstata spočívá v tom, že se uvede v reakci halogenační činidlo s 1-hydroxychinolinem obecného vzorce II, ve kterém Hal má uvedený význam, R.sub.1.n. má význam jako R s výjimkou atomu vodíku, načež se případně uvolní karboxylová funkce v případě, že je žádoucí získat 6-fluor-2-halogenchinolin, ve kterém R znamená atom vodíku.ŕ
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 6-fluor-2-halogenchinolinu obecného vzorce I
(I) ve kterém R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, Hal a Hal’ znamenají stejné nebo odlišné atomy halogenů.
Dosavadní stav techniky
V publikaci Methoden der Organischen Chemie, sv. E7a, Houben Weyl, str. 516, 517, 548 a 687 byly popsané halogenační reakce chinolinů a isochinolinů.
V patentovém dokumentu US 4 970 213 jsou popsané 6-fluor-2-chlorchinolinkarboxylové kyseliny obecného vzorce
ve kterém Hal znamená atom fluoru nebo atom chloru, přičemž tyto sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu 1,8-benzonaftyridinů majících antimikrobiální účinnost.
Způsob podle vynálezu je rovněž použitelný pro přípravu derivátů 1,8-benzonaftyridinu s antimikrobiální účinností, přičemž tento způsob navíc umožňuje pracovat za mírných podmínek a dosáhnout zlepšených výtěžků a eliminuje nutnost připravovat uvedené sloučeniny přes nestabilní meziprodukty.
V případě, že v uvedeném obecného vzorci I R znamená alkylovou skupinu, potom je tato alkylová skupina přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy. Obecný substituent Hal výhodně znamená atom chloru nebo atom fluoru a Hal’ znamená atom chloru nebo atom bromu.
Podstata vynálezu
Derivát chinolinů obecného vzorce I může být podle vynálezu připraven působením halogenačního činidla na 1-hydroxychinolin obecného vzorce II
- 1 CZ 283705 B6
ve kterém Hal má výše uvedený význam a Ri má význam jako R s výjimkou atomu vodíku, a případnou následnou hydrolýzou získaného esteru obecného vzorce I.
Uvedená reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jakým je například halogenované rozpouštědlo, zejména chlorované rozpouštědlo, jakým je dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, nebo v aromatickém rozpouštědle, jakým je například toluen, nitrobenzen a difenylether, při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.
V případě, že je žádoucí získat 2-chlorchinolin, potom může být halogenační činidlo zvoleno z množiny zahrnující chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, thionylchlorid, sulfurylchlorid, dichlorsulfid, chlorid cínatý, chlorid mědný, chlorid titanitý, chlorid železnatý, chlorid chromnatý, hydrochlortrifenylfosforan, dichlortrifenylfosforan nebo chlor. V případě, že je žádoucí získat 2-bromchinolin, potom může být halogenační činidlo zvoleno z množiny zahrnující bromid fosforitý, hydrobromtrifenylfosforan nebo dibromtrifenylfosforan.
V případě, kdy byl získán ester a kdy je žádoucí získat kyselinu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, potom může být hydrolýza uvedeného esteru provedena libovolným známým způsobem pro získání kyseliny z esteru, přičemž by tento způsob neměl nepříznivě ovlivnit zbytek molekuly. Použije se zejména hydrolýza v kyselém prostředí, například v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny methansulfonové. Tato hydrolýza může být také provedena v bazickém vodně-alkoholickém prostředí (hydroxid sodný nebo hydroxid draselný a pod.).
2-Hydroxychinolin obecného vzorce II může být získán cyklizací nitro-derivátu obecného vzorce III
ve kterém Hal a R! mají výše uvedené významy a R2 má význam jako R, nebo znamená karbamoylovou skupinu nebo kyano-skupinu, provedenou katalytickou hydrogenací v kyselém prostředí.
Katalytická hydrogenace se provádí v přítomnosti palladia na uhlí nebo platiny při teplotě mezi 0 a 130 °C a v přítomnosti organické nebo minerální kyseliny, která nepříznivě neovlivní zbytek molekuly. Pro ilustraci lze uvést, že se například pracuje v kyselině octové nebo v kyselině mravenčí, přičemž je možné rovněž pracovat ve zředěné kyseliny chlorovodíkové nebo ve zředěné kyselině sírové ve vodně-alkoholickém prostředí. Hydrogenační reakce se provádí až do okamžiku, kdy rychlost absorpce vodíku prudce klesne.
Nitro-derivát obecného vzorce III může být připraven reakcí derivátu kyseliny malonové obecného vzorce IV
-2CZ 283705 B6
ROCO-CHj-Rj (IV) ve kterém Ri a R2 mají výše uvedené vzorce, s nitrobenzaldehydem obecného vzorce V
O
(V) ve kterém Hal má výše uvedený význam.
Tato reakce se obecně provádí v bazickém prostředí, například v přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jakým je například hydrogenuhličitan sodný, hydridu alkalického kovu, jakým je například hydrid sodný, nebo alkoxidu alkalického kovu, při teplotě mezi 0 a 150 °C v organickém rozpouštědle, jakým je anhydrid (například anhydrid kyseliny octové) nebo jakým je amid (například dimethylformamid, N-methylpyrrolidon), přičemž se pracuje v přítomnosti molekulárního síta nebo jiného vhodného sušicího činidla, nebo také ve směsi rozpouštědel, jakou je směs aprotického polárního rozpouštědla a anhydridu kyseliny octové (dimethylformamid/anhydrid kyseliny octové, N-methylpyrrolidon/anhydrid kyseliny octové a pod.). Rovněž je možné pracovat ve dvoufázovém prostředí. Rovněž není nezbytné izolovat produkt obecného vzorce III před jeho použitím v následujícím reakčním stupni.
Fluomitrobenzaldehyd obecného vzorce V se získá nitrací fluorbenzaldehydu obecného vzorce VI
(VI) ve kterém Hal má výše uvedený význam.
Tato reakce se výhodně provádí působením koncentrované kyseliny dusičné ve formě sulfodusičné směsi nebo směsi kyseliny dusičné a kyseliny octové při teplotě mezi 0 až 90 °C.
4-Chlor-3-fluorbenzaldehyd může být připraven způsobem popsaným v evropské přihlášce EP 289 942.
Příprava 6-fluor-2-halogenchinolinu obecného vzorce I podle vynálezu je užitečná pro syntézu derivátů 1,8-benzo(b)naftyridinu obecného vzorce VII
(VII) ve kterém bud’ R3 (který znamená alkylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkyloxy-skupinu nebo alkylamino-skupinu) a Het (který znamená dusíkatou heterocyklickou skupinu) mají významy definované pro substituenty v polohách 1 a 8 v evropské patentové přihlášce EP 431 991 a v patentu US 5 004 745, nebo R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fluorfenylovou skupinu, difluorfenylovou skupinu, alkyloxy-skupinu nebo alkylamino-skupinu a Het znamená 1azetidinylovou skupinu, která je substituována (v poloze 3 skupinou R», která může znamenat atom vodíku, hydroxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, jejíž alkylový zbytek je případně substituován amino-skupinou nebo hydroxy-skupinou, nebo může znamenat dialkylamino-skupinu, jejich alkylové zbytky mohou případně tvořit s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-členný heterocykl, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, nebo může znamenat cykloalkylamino-skupinu obsahující 3 až 6 členů nebo alkanoylamino-skupinu, N-alkyl-Nalkanoylamino-skupinu nebo aminoalkylfenylamino-skupinu, a substituována v polohách 2 a 3 skupinami R5 a R^, které jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou, alkyloxy-skupinou, hydroxyskupinou, nitro-skupinou, amino-skupinou, alkylamino-skupinou, dialkylamino-skupinou nebo halogenalkylovou skupinou, nebo také disubstituována v poloze 2 skupinami R5 a Re, které znamenají alkylové skupiny), přičemž platí, že výše uvedené alkylové a alkanoylové skupiny jsou přímými nebo rozvětvenými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy.
Uvedené deriváty benzonaftyridinu jsou obzvláště zajímavými antibakteriálními činidly.
1,8-Benzo(b)naftyridiny obecného vzorce VII mohou být získány způsobem podle vynálezu, při kterém se postupuje následujícím způsobem.
Derivát benzonaftyridinu obecného vzorce VII může být získán z kyseliny 2-chlor-(nebo brom)6-fluorchinolinkarboxylové obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, způsobem, který je popsán v patentových přihláškách EP 431 991 nebo WO 93/07144 nebo v patentech US 5 004 745 nebo US 4 970 213 nebo způsobem, který je analogický s takto popsaným způsobem.
Derivát benzonaftyridinu obecného vzorce VII může být rovněž získán z esteru obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu, přičemž se postupuje následujícím způsobem.
Amin obecného vzorce VIII (VIII) ve kterém R3 má výše uvedený význam a R7 znamená alkyloxykarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, benzylkarbamoylovou skupinu, hydroxyethylkarbamoylovou skupinu, dialkylaminoethylkarbamoylovou skupinu nebo dialkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylové zbytky mohou případně tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-členný heterocykl, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a který je případně substituován na atomu dusíku alkylovou skupinou (alkylové skupiny jsou přímými nebo rozvětvenými alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy), se kondenzuje na halogenfluorchinolin obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu, za vzniku fluoresteru obecného vzorce IX
-4CZ 283705 B6 (IX)
ve kterém Hal, R3 a R7 mají výše uvedené významy a R znamená alkylovou skupinu.
Uvedená kondenzace se provádí v bazickém prostředí v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík (například toluen), amid (dimethylformamid, N-methylpyrrolidon a pod.), ether (například tetrahydrofuran), sulfoxid (například dimethylsulfoxid), chlorované rozpouštědlo (dichlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a pod.) nebo alkohol, při teplotě mezi 10 až 120 °C.
Jako příklady použitelných bází mohou být uvedeny uhličitany alkalických kovů (uhličitan sodný nebo uhličitan draselný), alkoxidy alkalických kovů nebo hydridy alkalických kovů (hydrid sodný).
Je třeba uvést, že v alternativním provedení, ve kterém obecný substituent R3 znamená karboxyalkylovou skupinu, se tato skupina předběžně opatří ochrannou skupinou ještě před reakcí. Odstranění této ochranné skupiny se výhodně provádí po oxidační reakci v úrovni derivátu benzonaftyridinu obecného vzorce XI, který je popsán v následujícím textu. Zavedení ochranné skupiny a její odstranění z kyselinové funkce se provede obvyklými postupy, které nepříznivě neovlivní zbytek molekuly. Zejména se použijí postupy, které již byly uvedeny výše. Fluorchinolin obecného vzorce IX se cyklizuje v bazickém prostředí za vzniku 1,2,3,4tetrahydro-l,8-benzo(b)-naftyridinu obecného vzorce X
ve kterém Hal a R7 mají výše uvedené významy.
Reakce se provádí při teplotě mezi -70 až 120 °C v přítomnosti báze, jakou je alkoxid alkalického kovu (například ethoxid sodný, methoxid sodný, terc.butoxid sodný), hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný) nebo také hydroxid alkalického kovu, přičemž se využívá mechanismu fázového převodu. Výhodně se reakce provádí v aprotickém polárním rozpouštědle (jakým je například dimethylformamid nebo tetrahydrofuran) nebo v alkoholu (jakým je například ethanol nebo methanol), v glymu nebo v glykolu (jakým je například ethylenglykol). V případě, že se reakce provádí fázovým převodem, potom se výhodně pracuje v chlorovaném rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, přičemž báze je rozpuštěna ve vodné fázi.
l,2,3,4-Tetrahydro-l,8-benzo(b)naftyridin obecného vzorce X se oxiduje za vzniku 1,8benzo(b)naftyridinu obecného vzorce XI
ve kterém Hal, R3 a R7 mají výše uvedené významy.
Uvedená oxidace se provádí případně v přítomnosti jodidu draselného v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol (například ethanol) při teplotě mezi 0 až 120 °C. Rovněž je možné pracovat ve dvoufázovém prostředí ve směsi vody a chlorovaného rozpouštědla (jakým je například dichlormethan nebo dichlorethan).
Heterocykl Het se kondenzuje na l,8-benzo(b)naftyridin obecného vzorce XI nebo odpovídající kyselinu za vzniku derivátu benzonaftyridinu obecného vzorce VII, přičemž se použijí způsoby popsané v evropské přihlášce EP 431 991 a v patentu US 5 004 745, nebo postupy, které jsou analogické s těmito způsoby, načež se případně převede získaný ester, amid nebo nitril na kyselinu obecného vzorce VII.
Deriváty benzonaftyridinu obecného vzorce VII jsou antimikrobiálními činidly, jejich účinky byly popsané ve výše uvedené evropské a americké patentové přihlášce. Deriváty benzonaftyridinu obecného vzorce VII, ve kterém Het znamená azetidinylovou skupinu, které jsou detailněji definovány v mezinárodní patentové přihlášce WO 93/07144, mají rovněž antibakteriální vlastnosti. Tyto sloučeniny vykazují pozoruhodnou účinnost in vitro a in vivo vůči jak gram-pozitivním choroboplodným zárodkům, tak i gram-negativním choroboplodným zárodkům. Tyto sloučeniny jsou in vitro účinné při koncentraci mezi 0,06 a 4 pg/cm3 vůči mikroorganismu Staphylococcus aureus IP 8203 a při koncentraci mezi 0,25 a 20 μ g/cm3 vůči kmenu NIHJ JC2 Escherichia coli. In vivo jsou tyto sloučeniny účinné u myší proti experimentálním infekcím mikroorganismu Staphylococcus aureus IP 8203 v dávkách mezi 10 a 200 mg/kg při perorálním podání.
Jak sloučeniny získané způsobem podle vynálezu, tak i sloučeniny, ke kterým tyto sloučeniny vedou, mohou být případně přečištěny fyzikálními metodami, mezi které patří krystalizace a chromatografie.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn příklady jako konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
15,0 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-l-hydroxy-2-oxochinolinu (čistota 90 %, 50,1 mmolu) (obsahujícího 10 mol. % 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-oxochinolinu) a 100 cm3 1,2dichlorethanu se zavedou pod argonovou atmosféru, načež se k nim přidá 22 cm3 chloridu fosforitého (251 mmolů) a směs se zahřeje pod zpětným chladičem na teplotu varu. Po míchání reakční směsi po dobu 3 hodin a 30 minut se přidá 5,5 cm3 fosforylchloridu (59 mmolů) a reakční směs se znovu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a 30 minut. Reakční směs se potom nalije na 300 g ledu a získaná směs se míchá po dobu 15
-6CZ 283705 B6 minut. Po dekantaci se vodná fáze dvakrát extrahuje 50 cm3 1,2-dichlorethanu, organická fáze se sloučí, promyjí 200 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom 150 cm3 vody a nakonec 150 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení a zahuštění k suchu se získá 13,4 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu ve formě pevného krémově zbarveného produktu.
Obsah požadované sloučeniny v získaném produktu je vyšší než 99 %.
Výtěžek: 88 %.
Získaný produkt může být přečištěn krystalizaci. Podíl získaného produktu o hmotnosti 7,0 g se rozpustí při teplotě 90 °C ve 157 cm3 směsi 95% ethanolu a vody v objemovém poměru 60:40. Roztok se ponechá vychladnout za míchání na okolní teplotu. Vyloučená sraženina se promyje 10 cm3 ledové vody, 10 cm3 směsi vody a ethanolu v objemovém poměru 4:1 a potom třikrát 25 cm3 ledové vody a vysuší za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným. Takto se získá 6,58 g 2chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 111 až 112 °C (kapilára), obsah požadované sloučeniny v získaném produktu (stanoveno velmi rychlou chromatografii) 100%, výtěžek: 94 %.
3-Ethoxykarbonyl-6,7-difluor-l-hydroxy-2-oxochinolin může být připraven následujícím způsobem.
Do reaktoru o obsahu 40 cm3 se zavede 130 g kyseliny octové a 1 g 5% palladia na uhlí. Reaktor se propláchne proudem dusíku, načež se hydrogenační směsí vede proud vodíku (3 litry za hodinu) za míchání, za atmosférického tlaku a při zahřívání na teplotu 55 °C. Když se dosáhne teploty 55 °C, přidá se v průběhu 35 minut 128,5 g 21,5% roztoku (3,4-difluor-6nitrobenzyliden)malonátu ethylnatého. Teplota se udržuje na 55 °C po celou dobu zavádění vodíku. 5 minut po ukončení uvedeného přídavku se rychlost spotřeby vodíku prudce sníží. Reaktor se propláchne proudem dusíku po dobu 10 minut. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje. K filtrátu se v průběhu 10 minut přidá 300 g permutované vody. Získaná suspenze se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C, načež se zfiltruje a pevný podíl se třikrát promyje 50 cm3 permutované vody. Filtrační koláč se vysuší v sušárně při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (13,3 kPa) v průběhu 4 hodin. Takto se získá 17,7 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-lhydroxy-2-oxochino linu.
Obsah požadované sloučeniny v získaném produktu: 90 %, teplota tání: 215 až 218 °C (za rozkladu).
Produkt obsahuje 10 % 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-oxochinolinu.
Ethyl-(3,4-difluor-6-nitrobenzyliden)malonát může být připraven následujícím způsobem.
31,82 g 3,4-difluor-6-nitrobenzaldehydu (čistota 90 %, 153 mmolů) se zavede pod Argovou atmosférou při teplotě 20 °C společně s 32,80 g ethylmalonátu (204 mmolů) a 60 cm3 anhydridu kyseliny octové. Ktéto směsi se za míchání přidá 28,56 g hydrogenuhličitanu sodného (340 mmolů). Suspenze se udržuje po dobu 2 hodin na teplotě asi 20 °C, načež se heterogenní oranžová směs zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu asi 70 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 52 °C a nalije se do 60 cm3 kyseliny octové, načež se při okolní teplotě ke směsi přidá 30 cm’ vody (okolní teplotou je teplota 20 °C). Při této teplotě se reakční teplota míchá ještě přes noc. Takto se získá 234,4 g tmavěoranžového roztoku (28%, hmotnostně) ethyl-(3,4-difluor-6nitrobenzyliden)malonátu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
3,4-difluor-6-nitrobenzaldehyd se připraví následujícím způsobem.
K 520 cm3 kyseliny sírové ochlazené na teplotu 0 °C se při teplotě 0 °C přidá v průběhu 30 minut 60 cm3 dýmavé kyseliny dusičné. K získanému roztoku se v průběhu 30 minut přidá při teplotě
-7CZ 283705 B6 °C 100 g 3,4-difluorbenzaldehydu. Teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na teplotu asi 20 °C a směs se při této teplotě míchá po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 5 °C se reakční směs v průběhu 30 minut a za intenzivního míchání nalije na 1200 g rozdrceného ledu. Teplota se ponechá vystoupit na asi 20 °C a směs se dvakrát extrahuje 600 cm3 toluenu. Sloučené organické extrakty se třikrát promyjí 1000 cm3 vody a zahustí za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě 50 °C. Získá se 113 g 3,4-difluor-6-nitrobenzaldehydu ve formě hnědého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních. Přečištěný vzorek 3,4— difluor-6-nitrobenzaldehydu má následující charakteristiky: teplota varu (6,66 kPa): 46 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO, T=298 °K)
10,20 ppm (1H, ls),
8,5 ppm(lH, lq),
8,05 ppm (1H, lq).
Příklad 2
Směs 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-l-hydroxy-2-oxochinolinu (25 g s čistotou 75 mol.%, tj. 69,65 mmolu), 3-ethoxykarbonyl-6,6-difluor-2-oxochinolinu (25 g, 5 mol. %, tj. 4,9 mmolu), chloridu fosforitého (59,6 g, tj. 433,5 mmolu) a fosfory leh loridu (15,05 g, tj. 98,05 mmolu) v 1,2-dichlorethanu (170 cm3) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu 0 °C se reakční směs nalije na tající led (250 g ledu + 250 vody o teplotě 0 °C) a ponechá dekantovat přes noc. Organická fáze se promyje vodou (100 cm3) a potom zahustí k suchu, přičemž se získá 19,8 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-chlorchinolinu. Podíl požadované sloučeniny v získaném produktu (stanoveno velmi rychlou kapalinovou chromatografií): 90 %, výtěžek: 88 %.
3-Ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-chlorchinolin v surovém stavu /7,0 g, čistota 90 % (stanovena velmi rychlou kapalinovou chromatografií)/ se rekrystalizuje ze 157 cm3 směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 60:40, přičemž se získá 5,5 g čistého 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2chlorchinolinu. Rekrystalizační výtěžek: 88 %.
Příklad 3
Postupuje se stejně jako v příkladu 2, s výjimkou spočívající vtom, že se pracuje ve 170 cmJ toluenu a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a 15 minut. Získá se 21,8 g 3-ethoxy-6,7-difluor-2-chlorchinolinu v surovém stavu.
Čistota: 85 %, výtěžek: 92 %.
Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu mohou být použity následujícím způsobem.
Aplikační příklad 1
2-Chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolin se převede na kyselinu 2-chlor-6,7difluorchinolinkarboxylovou obvyklými způsoby a může takto vést k derivátům 1,8benzo(b)naftyridinu popsaným v patentu US 4 970 213.
-8CZ 283705 B6
Aplikační příklad 2
Příprava 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-(N-methyI,N-beta-ethoxykarbonylethyl)-2-aminochinolinů
K. roztoku 72 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu připravenému podle příkladu 1 a 45,1 g N-methyl,N-beta-ethoxykarbonylethylaminu v 750 cm3 toluenu se přidá 56,2 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu asi 90 °C potom míchá při této teplotě po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C, načež se promyje třikrát 400 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Získá se 94 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-(N-methyl,N-beta-ethoxykarbonylethyl)-2-aminochinolinu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.
Příprava 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl^L-oxo-l ,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo(b)-naftyridinu.
K roztoku 26,6 g ethoxidu sodného zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem v 900 cm3 absolutního ethanolu se v průběhu 80 minut přidá roztok 94 g 3-ethoxykarbonyl-6,7difluor-(N-methyl,N-beta-ethoxykarbonylethyl)-2-aminochinolinu ve 300 cm3 absolutního ethanolu. Získaná suspenze se za pokračujícího zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem míchá ještě po dobu 15 minut. Potom se v průběhu 30 minut přilije 38 cm3 ledové kyseliny octové. Reakční směs se míchá po dobu dalších 15 minut, načež se k ní přilije, a to stále ještě při zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem, 500 cm3 vody. Získaná suspenze se ochladí na teplotu asi 20 °C. Sraženina se odstředí při teplotě 20 °C a dvakrát promyje 300 cm3 vody. Vlhký produkt se vysuší za níženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 60 °C. Izoluje se 71,5 g 3ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4—oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo(b)naftyridinu ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 188 °C.
Příprava 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo(b)naftyridinu
K. suspenzi 71 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl^l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8benzo(b)naftyridinu v 1000 cm3 ethanolu se za míchání a při teplotě asi 20 °C přidá roztoku 3,78 g jodidu draselného ve 20 cm3 vody. Suspenze se zahřeje na teplotu 77 °C a k suspenzi se při této teplotě v průběhu 60 minut přidá 30 cm3 33% (hmotnostně) peroxidu vodíku. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 30 minut, načež se ochladí na teplotu asi 20 °C. Při této teplotě se přilije v průběhu 5 minut roztok 11,4 g simatanu sodného v 50 cm3 vody. Získaná sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a promyje dvakrát 300 cm3 vody. Vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 60 °C. Izoluje se 73 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-benzo(b)naftyridinu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě vyšší než 270 °C.
Aplikační příklad 3
Příprava 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-(N-ethyl,N-beta-ethoxykarbonylethyl)-2-amino-chinolinu
K roztoku 10 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu, připravenému podle příkladu 1, a 9,7 g N-ethyl,N-beta-ethoxykarbonylethylaminu ve 120 cm3 toluenu se přidá 7,8 uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu asi 90 °C, načež se při této teplotě míchá po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C a promyje třikrát 100 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Získá
-9CZ 283705 B6 se 13 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-(N-ethyl,N-beta-ethoxykarbonylethyl)-2-aminochinolinu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čištění v následujících reakčních stupních.
Příprava 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-ethyl—4—oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo(b)-naftyridinu
K roztoku 16,1 g ethoxidu sodného zahřívanému na teplotu varu pod zpětným chladičem v 600 cm3 absolutního ethanolu se přilije v průběhu 60 minut roztok 68 g 3-ethoxykarbonyl-6,7difluor-(N-ethyl,N-beta-ethoxykarbonylethyl)-2-aminochinolin ve 200 cm3 absolutního ethanolu. Získaná suspenze se za pokračujícího zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem míchá po dobu dalších 60 minut. Potom se v průběhu 30 minut přilije 20 cm3 ledové kyseliny octové. Reakční směs se míchá po dobu dalších 15 minut, načež se kní za pokračujícího zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem přidá v průběhu 45 minut 400 cm3 vody. Získaná suspenze se ochladí na teplotu asi 20 °C. Získaná sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a dvakrát promyje 200 cm3 vody. Vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Izoluje se 52,4 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-ethyM-oxo-l,2,3,4tetrahydro-l,8-benzo(b)naftyridinu ve formě zlatově žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 152 °C.
Příprava 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-ethyl-4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-benzo(b)naftyridinu
K. suspenzi 33 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-1-ethyl—4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8benzo(b)naftyridinu v 1000 cm3 ethanolu se za míchání a při teplotě asi 20 °C přidá roztok 1,7 g jodidu draselného v 10 cm3 vody. Suspenze se zahřeje na teplotu 77 °C, načež se k ní při této teplotě přidá v průběhu 30 minut 12,7 cm3 33% (hmotnostně) peroxidu vodíku. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 30 minut, načež se ochladí na teplotu asi 20 °C. Při této teplotě se přidá v průběhu 5 minut roztok 6 g simatanu sodného ve 20 cm3 vody. Získaná sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C, načež se dvakrát promyje 150 cm3 vody. Vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Izoluje se 28,7 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-ethyl—4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo(b)naftyridinu ve formě pevného světležlutého produktu tajícího při teplotě 270 °C.
Aplikační příklad 4
Příprava 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-(N-cyklopropyl,N-beta-ethoxykarbonylethyl)-2-aminochinolinu
K roztoku 3,48 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu, připravenému podle příkladu 1, a 3 g N-cyklopropyl,N-beta-ethoxykarbonylethylaminu v 10 cm3 toluenu se přidají 3 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se při této teplotě míchá po dobu 15 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C, načež se k ní přidá 30 cm3 vody a 4,5 cm3 kyseliny octové. Po dekantaci se reakční směs dvakrát promyje 10 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) pri teplotě asi 50 °C. Získá se 3,3 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-(N-cyklopropyl,N-betaethoxykarbonylethyl)-2-aminochinolinu v surovém stavu ve formě oleje, který se použije bez přečištění v následujícím reakčním stupni.
Příprava 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo(b)naftyridinu
K. roztoku 1,6 g ethoxidu sodného zahřívanému na teplotu varu pod zpětným chladičem ve 40 cm3 absolutního ethanolu se v průběhu 60 minut přidá roztok 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor(N-cyklopropyl,N-beta-ethoxykarbonylethyl)-2-aminochinolinu ve 20 cm3 absolutního
- 10CZ 283705 B6 ethanolu. Získaný roztok se míchá za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 60 minut. K roztoku se potom přidá v průběhu 10 minut 2,6 cm3 ledové kyseliny octové. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, načež se k ní za pokračujícího zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem přidá v průběhu 5 minut 26 cm3 vody. Získaná suspenze se ochladí na teplotu asi 20 °C. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a dvakrát promyje 10 cm3 vody. Vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 60 °C. Izoluje se 1,25 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8benzo(b)nafiyridinu v surovém stavu ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 172 °C.
Příprava 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-l ,8-benzo(b)-naftyridinu
K suspenzi 1 g 3-ethoxy-7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo(b)naftyridinu ve 14 cm3 ethanolu se přidá za míchání a při teplotě asi 20 °C roztok 0,053 g jodidu draselného v 0,5 cm3 vody. Suspenze se zahřeje na teplotu 77 °C, načež se k ní při této teplotě a v průběhu 5 minut přidá 0,5 cm3 33% (hmotnostně) peroxidu vodíku. Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 60 minut, načež se ochladí na teplotu asi 20 °C. Při této teplotě se v průběhu 5 minut přilije 1,06 cm3 IN roztoku simatanu sodného. Získaná sraženina se odstředí při teplotě 20 °C a dvakrát promyje 10 cm3 vody. Vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 60 °C. Izoluje se 0,7 g surového 3ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-benzo(b)naftyridinu ve formě pevného okrově bělavého produktu tajícího při teplotě 210 °C.
Aplikační příklad 5
3-Ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl,N-beta-kyanoethylamino)chinolin se připraví následujícím způsobem.
K roztoku 16,3 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu, připravenému podle příkladu 1, a 10 g N-methyl,N-beta-kyanoethylaminu ve 160 cm3 toluenu se přidá 19,08 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se míchá při této teplotě po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C, načež se třikrát promyje 50 cm3 vody. Organická fáze se zahustí za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Získá se 19,17 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl,N-betakyanoethylaminochinolinu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čištění v následujících reakčních stupních.
3-Kyano-7,8-difluor-l-methyM-oxo-l ,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo(b)naftyridin se připraví následujícím způsobem.
K roztoku 8,74 g terc.butoxidu draselného ve 200 cm3 tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu -10 °C se přilije v průběhu 60 minut roztok 19,17 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(Nmethyl,N-beta-kyanoethyl)chinolinu v 50 cm3 tetrahydrofuranu. Získaná suspenze se míchá stále při teplotě -10 °C po dobu 30 minut, načež se kní přilijí 4 cm3 ledové kyseliny octové. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku (20 kPa). Surová reakční směs se vyjme 200 cm3 vodněalkoholické směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 70:30. Získaná sraženina se odfiltruje, dvakrát promyje 50 cm3 vody, potom vysuší za sníženého tlaku (20 kPa). Izoluje se 16,1 g 3-kyano-7,8-difluor-l-methyl—4-oxo-l,2,3,4—tetrahydro-l,8-benzo(b)naftyridinu ve formě pevného zlatově žlutého produktu tajícího při teplotě 144 °C.
3-Kyano-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-benzo(b)naftyridin se připraví následujícím způsobem.
- 11 CZ 283705 B6
K suspenzi 8,6 g 3-kyano-7,8-difluor-l-methyl—4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo(b)naftyridinu ve 350 cm3 ethanolu se za míchání a při teplotě asi 20 °C přidá roztok 0,47 g jodidu draselného v 5 cm3 vody. Suspenze se zahřeje na teplotu 77 °C a při této teplotě se k ní v průběhu 10 minut přidají 4 cm3 33% (hmotnostně) peroxidu vodíku. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 30 minut, načež se ochladí na teplotu asi 20 °C. Při této teplotě se v průběhu 5 minut přidá 10 cm3 IN roztoku simatanu sodného. Získaná sraženina se odstředí při teplotě 20 °C a dvakrát promyje 20 cm3 vody. Získaný vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Izoluje se 8 g 3-kyano-7,8-difluor-lmethyW—oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo(b)naftyridinu ve formě světležlutého pevného produktu tajícího při teplotě 380 °C.
3-Kyano-7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo(b)naftyridin se připraví následujícím způsobem.
Suspenze 2,1 g 3-kyano-7,8-difluor-l-methyl—4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo(b)naftyridinu ve 100 cm3 dimethylsulfoxidu se zahřeje na teplotu 80 °C v přítomnosti 2 cm3 N-methylpiperazinu. Reakční směs se udržuje při této teplotě po dobu 8 hodin. Získaný roztok se ochladí na okolní teplotě po dobu 8 hodin. Získaný roztok se ochladí na okolní teplotu a míchá se při této teplotě po dobu 15 hodin. Vytvořená sraženina se odfiltruje, třikrát promyje 20 cm3 vody a vysuší za vakua (20 kPa) při teplotě 50 °C. Získá se 2,6 g 3-kyano-7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-lpiperazinyl)-4-oxo-l,8-benzo(b)naftyridinu ve formě žluté sraženiny tající při teplotě 335 °C.
Kyselina 7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-benzo(b)naftyridin-3-karboxylová
Suspenze 2 g 3-kyano-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo(b)nafityridinu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ve 40 cm3 12N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se udržuje při této teplotě po dobu 15 hodin. Získaný roztok se ochladí na okolní teplotu. Produkt, který vykrystalizuje se odfiltruje, promyje vodou až do neutrální reakce, vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě 50 °C. Získá se 1,5 g kyseliny 7fluor-l-methy 1-8-(4- methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo(b)naftyridin-3karboxylové ve formě monohydrochloridu. Získaný produkt je tvořen žlutými krystaly tajícími při teplotě 290 °C (za rozkladu).
Aplikační příklad 6
3-Ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-/N-methyl,N-beta-(N’,N’-dimethylaminokarbonylethyl)amino/chinolin se připraví následujícím způsobem.
K roztoku 26 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu, připravenému podle příkladu 1, a 25 g N-methyl,-N-beta-(N’,N’-dimethylaminokarbonylethyl)aminu ve 300 cm3 toluenu se přidá 31 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a 30 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C, načež se třikrát promyje 100 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Získá se 35 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-/N-methyl,Nbeta-(N’,N’-dimethylaminokarbonylethyl)amino/chinolinu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čištění v následujících reakčních stupních.
N,N-Dimethyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo(b)naftyridin-3karboxamid se připraví následujícím způsobem.
- 12CZ 283705 B6
K roztoku 15,7 g terc.butoxidu draselného ve 150 cm3 tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu 0 °C se přidá v průběhu 75 minut roztok 35 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-N-methyl,N-beta(N’,N’-dimethylaminokarbonylethyl)-2-aminochinolinu ve 150 cm3 tetrahydrofuranu. Získaná suspenze se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu dalších 30 minut, načež se k suspenzi přidá 5 8 cm3 ledové kyseliny octové. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku (20 kPa). Surová reakční směs se vyjme 200 cm3 vodně-alkoholické směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 70:30. Získaná sraženina se odfiltruje, třikrát promyje 100 cm3 vody a potom vysuší za sníženého tlaku (20 kPa). Izoluje se 25 g N,N-dimethyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrol,8-benzo(b)naftyridin-3-karboxamidu ve formě pevného citrónově žlutého produktu tajícího ío při teplotě 206 °C.
N,N-Dimethy 1-7,8-difluor-1 -methy 1-4-oxo-1,4-dihydroxy-l, 8-benzo(b)naftyridin-3-karboxamid se připraví následujícím způsobem.
K suspenzi 25 g N,N-dimethyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo(b)naftyridin-3-karboxamidu v 1000 cm3 ethanolu se za míchání a při teplotě asi 20 °C přidá roztok 1,35 g jodidu draselného v 10 cm3 vody. Suspenze se zahřeje na teplotu 77 °C, načež se k ní při této teplotě přilije v průběhu 20 minut 25 cm3 33% (hmotnostně) peroxidu vodíku. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a 30 minut, načež se ochladí na teplotu asi 20 °C. Při této teplotě se v průběhu 5 minut přidá 30 cm3 IN roztoku simatanu sodného. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě 20 °C, načež se dvakrát promyje 60 cm3 vody. Získaný vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Izoluje se 19,5 g N,N-dimethyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo(b)naftyridin-3-karboxamidu ve formě světležlutého pevného produktu tajícího při teplotě
3 24 °C.
Suspenze 2,96 g 7,8-difluor-N,N-dimethyl-4-oxo-l-methyl-l,4-dihydro-l,8-benzo(b)naftyridin-3-karboxamidu, 1,12 g 1-methylpiperazinu a 1,55 g uhličitanu draselného ve 100 cm3 dimethylsulfoxidu se za míchání zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu asi 80 °C. Po ochlazení na 30 teplotu asi 20 °C se k reakční směsi přidá 100 cm3 vody a nerozpuštěný podíl se odstředí, dvakrát promyje 30 cm3 vody a dvakrát 30 cm3 ethanolu.
Získá se 2,3 g N,N-dimethyl-7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4dihydro-l,8-benzo(b)naftyridin-3-karboxamidu ve formě žlutého pevného produktu 35 rozkládajícího se při teplotě 275 °C.
Roztok 0,5 g N,N-dimethyl-7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo(b)naftyridin-3-karboxamidu v 10 cm3 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se za míchání zahřívá na teplotu asi 95 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na 40 teplotu asi 20 °C se nerozpuštěný podíl odstředí, třikrát promyje 20 cm3 vody a dvakrát promyje 10 cm3 ethanolu. Získaný produkt se suspenduje ve 30 cm3 vody. K suspenzi se přidá 0,6 cm3 IN vodného roztoku hydroxidu draselného a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě asi 20 °C. Nerozpuštěný podíl se odstředí, dvakrát promyje 20 cm3 vody a dvakrát 10 cm3 ethanolu. Po rekrystalizací z 15 cm3 dimethylformamidu se získá 0,15 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-8-(445 methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo(b)naftyridin-3-karboxylové ve formě pevného žlutého produktu rozkládajícího se při teplotě 354 °C.
Aplikační příklad 7
3-Ethoxykarbonyl-6,7-difIuor-2-(N-methyl,N-beta-aminokarbonylethylamino)chinolin se připraví následujícím způsobem.
-13 CZ 283705 B6
K roztoku 4 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu, připravenému podle příkladu 1, a 3 g N-methyl,N-beta-aminokarbonylethylaminu ve 40 cm3 toluenu se přidá 4,4 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se při této teplotě míchá po dobu 2 hodin a 30 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C, načež se třikrát promyje 25 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Získá se 4,7 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl,Nbeta-aminokarbonylethylamino)chinolinu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čištění v následujících reakčních stupních.
3-Karboxamid-7,8-difluor-l-methyl—4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo(b)naftyridin se připraví následujícím způsobem.
K roztoku 1,8 g terc.butoxidu draselného v 50 cm3 tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se během 30 minut přidá roztok 4,23 g 3-ethoxykarbonyl-6-difluor-2-(N-methyl,N-betaaminokarbonylethylamino)chinolinu ve 20 cm3 tetrahydrofuranu. Získaná suspenze se potom míchá po dobu 30 minut, načež se k ní přidají 2 cm3 ledové kyseliny octové. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku (20 kPa). Surová reakční směs se vyjme 10 cm3 vodně alkoholické směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 70:30. Získaná sraženina se odfiltruje, třikrát promyje 10 cm3 vody a potom vysuší za sníženého tlaku (20 kPa). Izoluje se 1,6 g 3karboxamid-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,8-benzo(b)naftyridinu ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 182 °C.
3-Karboxamid-7,8-difluor-l-methyl—4—oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo(b)naftyridin se připraví následujícím způsobem.
K suspenzi 1,3 g 3-karboxamid-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8benzo(b)naftyridinu ve 25 cm3 ethanolu se za míchání a při teplotě asi 20 °C přidá roztok 0,1 g jodidu draselného v 1 cm3 vody. Suspenze se zahřeje na teplotu 77 °C a při této teplotě se v průběhu 5 minut přidá 1,5 cm3 33% (hmotnostně) peroxidu vodíku. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ještě po dobu jedné hodiny a 30 minut, načež se ochladí na teplotu asi 20 °C. Při této teplotě se přidá 1 cm3 IN roztoku simatanu sodného. Získaná sraženina se odstředí při teplotě 20 °C a dvakrát promyje 5 cm3 vody. Získaný vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Izoluje se 1,1 g 3-karboxamid-7,8-difluor-lmethyl—4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo(b)naftyridinu ve formě pevného oranžového produktu tajícího při teplotě 318 °C.
Suspenze 1,3 g 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-benzo(b)naftyridin-3-karboxamidu, 0,54 g 1methylpiperazinu a 0,75 g uhličitanu draselného ve 25 cm3 dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu asi 80 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se k reakční směsi přidá 100 cm3 vody. Nerozpuštěný podíl se odstředí, promyje dvakrát 20 cm3 vody a dvakrát 20 cm3 ethanolu.
Získaný produkt se chromatografuje na 20 g silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,200 mm) ve formě suspenze ve směsi dichlormethanu s 10 % methanolu. Reakční nečistoty se odstraní elucí 500 cm3 směsi uvedených rozpouštědel. Požadovaný produkt se potom eluuje 500 cm3 stejné směsi rozpouštědel. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 40 °C se pevný zbytek rekrystalizuje z 25 cm3 dimethylformamidu, odstředí a dvakrát promyje 30 cm3 ethanolu při teplotě asi 70 °C.
Získá se 0,6 g 7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazin)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo(b)naftyridin-3-karboxamidu ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě 265 °C.
- 14CZ 283705 B6
Kyselina 7-fluor-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-methyl-4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-benzo(b)naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 0,3 g 7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl}-4-oxo-l ,4-dihydro-l,8benzo(b)naftyridin-3-karboxamidu. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se k reakční směsi přidá 50 cm3 vody. Nerozpuštěný podíl se odstředí a dvakrát promyje 10 cm3 vody.
Získaný produkt se suspenduje ve 20 cm3 vody, načež se k získané suspenzi přidá 0,4 cm3 IN roztoku hydroxidu draselného a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě asi 20 °C. Nerozpuštěný podíl se odstředí, třikrát promyje 10 cm3 vody, dvakrát 10 cm3 ethanolu a rekiystalizuje z 20 cmJ dimethylformamidu.
Získá se 0,17 g kyseliny 7-fluor-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo(b)naftyridin-3-karboxylové ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě 354 °C.
Claims (4)
1. Způsob přípravy 6-fluor-2-halogenchinolinu obecného vzorce I (I) ve kterém R znamená atom vodíku nebo C]^j alkylovou skupinu, Hal a Hal’ znamenají stejné nebo odlišné atomy halogenů, vyznačený tím, že se uvede v reakci halogenační činidlo s 1-hydroxychinolinem obecného vzorce II (II) ve kterém Hal má výše uvedený význam a R[ má význam jako R s výjimkou atomu vodíku, načež se případně získaný ester hydrolyzuje.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se za použití odpovídajících reakčních složek připraví 6-fluor-2-halogenchinolin obecného vzorce I, ve kterém Hal znamená atom chloru nebo atom fluoru a Hal’ znamená atom chloru nebo atom bromu.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že halogenační činidlo se zvolí z množiny zahrnující chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, thionylchlorid, sulfurylchlorid, dichlorsulfid, chlorid cínatý, chlorid mědný, chlorid titanitý, chlorid železnatý, chlorid chromnatý, hydrochlortrifenylfosforan, dichlortrifenylfosforan, chlorid bromitý, chlor, hydrobromtrifenylfosforan a dibromtrifenylfosforan.
-15 CZ 283705 B6
4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se používá výchozí 1hydroxychinolin obecného vzorce II připravený cyklizací nitro-derivátu obecného vzorce III (III) ve kterém Hal a R| mají významy uvedené v nároku 1 a R2 má význam jako Rj nebo znamená karbamoylovou skupinu nebo kyano-skupinu, provedenou katalytickou hydrogenací v kyselém prostředí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9304163A FR2703681B1 (fr) | 1993-04-08 | 1993-04-08 | Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ260095A3 CZ260095A3 (en) | 1996-01-17 |
| CZ283705B6 true CZ283705B6 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=9445879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ952600A CZ283705B6 (cs) | 1993-04-08 | 1994-04-07 | Způsob přípravy 6-fluor-2-halogenchinolinu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5624933A (cs) |
| EP (1) | EP0693060B1 (cs) |
| JP (1) | JP3666753B2 (cs) |
| KR (1) | KR100330141B1 (cs) |
| AT (1) | ATE164155T1 (cs) |
| AU (1) | AU680493B2 (cs) |
| CA (1) | CA2158746C (cs) |
| CZ (1) | CZ283705B6 (cs) |
| DE (1) | DE69409101T2 (cs) |
| DK (1) | DK0693060T3 (cs) |
| ES (1) | ES2114189T3 (cs) |
| FI (1) | FI113263B (cs) |
| FR (1) | FR2703681B1 (cs) |
| GR (1) | GR3026401T3 (cs) |
| HU (1) | HU221861B1 (cs) |
| IL (1) | IL109255A (cs) |
| NO (1) | NO305752B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ265072A (cs) |
| SK (1) | SK281139B6 (cs) |
| TW (1) | TW261612B (cs) |
| WO (1) | WO1994024113A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7510170B2 (en) | 2006-11-09 | 2009-03-31 | Guan Hong Enterprise Co., Ltd. | Humidifying fan |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1458205A (en) * | 1973-04-13 | 1976-12-08 | Pfizer | Fused pyrimidin-4- 3h-ones as antiallergy agents |
| US4190659A (en) * | 1973-08-27 | 1980-02-26 | Sandoz, Inc. | Pharmaceutical preparation and use of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid esters |
| PT79699B (en) * | 1983-12-22 | 1986-12-10 | Pfizer | Process for preparing quinolone inotropic agents |
| DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
| DE3713672A1 (de) * | 1987-04-24 | 1988-11-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren |
| NZ232090A (en) * | 1989-01-16 | 1990-12-21 | Bellon Labor Sa Roger | Halogen-containing 1-substituted-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| NZ232091A (en) * | 1989-01-16 | 1990-12-21 | Bellon Labor Sa Roger | 7-fluoro-8-(piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| NZ232092A (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-26 | Bellon Labor Sa Roger | 8-halo-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8) naphthyridine-3-carboxylic acid esters and preparation thereof |
| US4948894A (en) * | 1989-02-21 | 1990-08-14 | American Cyanamid Company | 8-fluoro and 7, 8, 10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo-(C)quinolizine-5-carboxylic acids |
| RO108347B1 (ro) * | 1989-10-30 | 1994-04-28 | Bellon Labor Sa Roger | DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA |
| FR2682378B1 (fr) * | 1991-10-10 | 1995-04-07 | Bellon Laboratoires | Nouveaux derives de l'acide fluoroquinoleine carboxylique-3 et leur preparation. |
| FR2682384B1 (fr) * | 1991-10-10 | 1995-04-07 | Bellon Laboratoires | Procede de preparation de benzo (b) naphtyridines. |
-
1993
- 1993-04-08 FR FR9304163A patent/FR2703681B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-04-07 SK SK1256-95A patent/SK281139B6/sk unknown
- 1994-04-07 HU HU9502934A patent/HU221861B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 DK DK94913146T patent/DK0693060T3/da active
- 1994-04-07 TW TW083103037A patent/TW261612B/zh active
- 1994-04-07 KR KR1019950704416A patent/KR100330141B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 AU AU65408/94A patent/AU680493B2/en not_active Ceased
- 1994-04-07 WO PCT/FR1994/000391 patent/WO1994024113A1/fr active IP Right Grant
- 1994-04-07 JP JP52281694A patent/JP3666753B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-07 CA CA002158746A patent/CA2158746C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-07 AT AT94913146T patent/ATE164155T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 IL IL10925594A patent/IL109255A/xx active IP Right Grant
- 1994-04-07 EP EP94913146A patent/EP0693060B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-07 CZ CZ952600A patent/CZ283705B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 ES ES94913146T patent/ES2114189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-07 NZ NZ265072A patent/NZ265072A/xx unknown
- 1994-04-07 DE DE69409101T patent/DE69409101T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-20 US US08/448,404 patent/US5624933A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-02 NO NO953914A patent/NO305752B1/no unknown
- 1995-10-05 FI FI954750A patent/FI113263B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-19 GR GR970402800T patent/GR3026401T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0162897B1 (ko) | 1h-이미다조(4,5-c)퀴놀린의 제조방법 | |
| FI90239B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi | |
| JPH0637490B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
| CZ283705B6 (cs) | Způsob přípravy 6-fluor-2-halogenchinolinu | |
| JPS63179856A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 | |
| FI105400B (fi) | Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen | |
| FI104821B (fi) | Menetelmä bentso[b]naftyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA2202135A1 (en) | Pyridazinoquinoline compounds | |
| JPS6216955B2 (cs) | ||
| KR930006164B1 (ko) | 신규한 퀴놀론화합물과 그 제조방법 | |
| RU2049783C1 (ru) | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей | |
| AU2019260015A1 (en) | Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters | |
| RO131025A2 (ro) | Acizi 8-cloro-chinolin-carboxilici cu activitate antimicrobiană şi procedeu de preparare a acestora | |
| JPH02215749A (ja) | ３―アミノ―２―置換―アクリル酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080407 |