FI113263B - Menetelmä 6-fluori-2-halogeenikinoliinin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 6-fluori-2-halogeenikinoliinin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI113263B FI113263B FI954750A FI954750A FI113263B FI 113263 B FI113263 B FI 113263B FI 954750 A FI954750 A FI 954750A FI 954750 A FI954750 A FI 954750A FI 113263 B FI113263 B FI 113263B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- alkyl
- hal
- general formula
- difluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/54—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 113263
Menetelmä 6-fluori-2-halogeenikinoliinin valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee 6-fluori-2-halogeeni-kinolilnin valmistusta, jonka yleinen kaava on: 5
F. C°°R
Ä3C ^
Hai N Hai' jossa R on vetyatomi tai alkyyliradikaali, Hai ja Hai' 10 ovat identtisiä tai erilaisia halogeeniatomeja.
Kirjassa "Methoden den Organischen Chemie", nide E7a, Houben-Weyl, sivut 516, 517, 548, 549 ja 687 mainitaan kinolonien tai isokinolonien halogenointireaktioita.
US-patenttijulkaisussa 4 970 213 kuvataan 6-fluori-15 2-kloorikinoliinikarboksyylihappoja, joiden rakenne on:
F. ,COOH
Hal N Cl 20 jossa Hai on fluori- tai klooriatomi, ja jotka ovat käyttökelpoisia 1,8-bentsonaftyridiinien valmistamiseksi, joilla on mikrobivastaista aktiivisuutta.
* » ' ·* Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä on niin- : ikään käyttökelpoinen mikrobivastaisten 1,8-bentsonaftyri- ; · 25 diinijohdannaisten valmistamiseksi, minkä lisäksi se mah- dollistaa työskentelyn hellävaraisissa olosuhteissa ja : aiempaa parempien saantojen saannin ja sillä vältetään i ♦ ;'j epästabiilit välituoteyhdisteet.
Yleisessä kaavassa (I) R:n ollessa alkyyliradikaali ·. 30 tämä viimeksi mainittu on suora tai haarautunut ja sisäl- ' tää 1-4 hiiliatomia; symboli Hai valitaan edullisesti kloorista tai fluorista ja symboli Hai' valitaan kloorista » • tai bromista.
• Esillä olevan keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) 35 mukainen kinoliinijohdannainen voidaan valmistaa antamalla • · 113263 2 halogenoivan aineen vaikuttaa 1-hydroksikinoloniin, jonka yleinen kaava on: F/coori
ÄX
Hal N O
OH
jossa Hai määritellään kuten edellä ja Rx määritellään kuten R lukuun ottamatta, että se olisi vetyatomi, minkä 10 jälkeen mahdollisesti happofunktio vapautetaan, jos halutaan saada yleisen kaavan (I) mukainen kinoliinijohdannai-nen, jossa R on vetyatomi.
Reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi halogenoidussa liuottimessa (erityisesti 15 kloorattu liuotin, kuten etenkin dikloorimetaani, 1,2-di-kloorietaani, 1,1,1-trikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni), tai aromaattisessa liuottimessa (esimerkiksi tolueeni, nitrobentseeni, difenyylieetteri jne.) lämpötilassa, joka on 20 eC:sta reaktioseoksen palautus-20 jäähdytyslämpötilaan.
Jos halutaan saada 2-kloorikinoliini, halogenointi-aine voidaan valita fosforitrikloridista, fosforipentaklo- • · ridista, tionyylikloridista, sulfuryylikloridista, dikloo- • · · ;;· · risulfidista, tina(2)kloridista, kupari( 1 )kloridista, ti- ·' ” 25 taanitrikloridista, rauta( 2 )kloridista, kromi( 2 )kloridis- .... ta, hydroklooritrifenyylifosforaanista, diklooritrifenyy- : : · lifosforaanista tai kloorista. Jos halutaan saada 2-bromi- '/ : kinoliini, halogenointiaine voidaan valita fosforitribro- midista, hydrobromitrifenyylifosforaanista tai dibromitri-30 fenyylifosforaanista.
Tapauksissa, joissa on saatu esteri ja joissa halutaan saada yleisen kaavan (I) mukainen happo, jossa R on : vetyatomi, esterin hydrolyysi voidaan suorittaa millä ta-
t t * f I
’ ’ hansa tunnetulla menetelmällä hapon saamiseksi esteristä 35 molekyylin loppuosaan koskematta. Etenkin hydrolyysi suo-
* I
3 113263 ritetaan happamassa ympäristössä, esimerkiksi kloorivetyha-pon, rikkihapon tai metaanisulfonihapon läsnä ollessa. Se voidaan samoin suorittaa emäksisessä vesialkoholiympäris-tössä (esim. NaOH, KOH).
5 Yleisen kaavan (II) mukainen 1-hydroksikinoloni voidaan saada syklisoimalla nitrojohdannainen, jonka yleinen kaava on: 'i§cr ”
Hal N02 jossa Hai ja Ri määritellään kuten edellä ja R2 määritel-10 lään kuten Ri tai se on COORi, karbamoyyli- tai syanoradi-kaali, katalyyttisesti hydraten happamassa ympäristössä.
Katalyyttinen hydraus suoritetaan palladiumin hiilellä tai platinan läsnä ollessa lämpötilassa, joka on 0 -130 °C, orgaanisen tai epäorgaanisen hapon läsnä ollessa, 15 joka ei muuta molekyylin loppuosaa. Esimerkiksi työskennellään etikkahapossa tai muurahaishapossa, on samoin mahdollista työskennellä käyttäen laimeaa kloorivetyhappoa tai laimeaa rikkihappoa vesi-alkoholiympäristössä. Reaktiota · jatketaan, kunnes vedyn kulutus laskee äkkinäisesti. Edul-j 20 lisesti toimitaan ilmakehänpaineessa.
*·,. Yleisen kaavan (III) mukainen nitro johdannainen voidaan valmistaa antamalla malonihappojohdannaisen, jonka • M > : ,·, yleinen kaava on: • » · ' ’ 25 R1OCO-CH2-R2 (IV) • ·’ jossa Ri ja R2 määritellään kuten edellä, vaikuttaa nitro- « * * • » *···* bentsaldehydijohdannaiseen, jonka yleinen kaava on: • · • « ψ • · t • 1 • • · • · · I » • · 1 I · t · t • · • · 4 113263 'XX1' »>
Hal Ν02 5 jossa Hai määritellään kuten edellä.
Reaktio suoritetaan yleensä emäksisessä ympäristössä [esimerkiksi alkalibikarbonaatin (natriumbikarbonaatti), hydridin (natriumhydridi) tai alkoholaatin läsnä ol-10 lessa] lämpötilassa, joka on 0 - 150 °C, orgaanisessa liuottimessa kuten anhydridissä (asetanhydridi esimerkiksi ) tai jossain amidissa (dimetyyliforrnamidi, N-metyyli-pyrrolidoni esimerkiksi) työskennellen molekyyliseula-ai-neen tai minkä tahansa muun kuivausaineen läsnä ollessa 15 tai edelleen liuottimien seoksessa kuten seoksessa aproot-tinen polaarinen liuotin/asetanhydridi (dimetyyliformami-di/asetanhydridi, N-metyylipyrrolidoni/asetanhydridi esimerkiksi ). On samoin mahdollista työskennellä kaksifaasi-ympäristössä. Yleisen kaavan (III) mukaista yhdistettä ei 20 ole välttämätöntä eristää sen käyttämiseksi seuraavassa reaktiossa.
Yleisen kaavan (V) mukainen fluorinitrobentsalde-*,,,· hydi saadaan nitraamalla fluoribentsaldehydi, jonka ylei- II \ nen kaava on: S “ V : Hal 30 jossa Hai määritellään kuten edellä.
> · * »
Reaktio suoritetaan edullisesti käyttäen kon-;· sentroitua typpihappoa sulfotyppiseoksen muodossa, tai
( I
;/.j seoksen typpihappo/etikkahappo muodossa, lämpötilassa, ;*'i joka on 0 - 90 °C.
5 113263 4-kloori-3-fluoribentsaldehydi voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jota kuvataan julkaisussa EP 289 942.
Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaisen 6-fluori-2-halogeenikinoliinin valmistus on käyttökelpoi-5 nen 1,8-bentso[b]naftyridiinijohdannaisten syntetisoimi-seksi, joiden yleinen kaava on: 0
f .COOH
10 „
Het H n R3 jossa joko R3 (joka on alkyyli-, fluorialkyyli-, sykloal- kyyliradikaali, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, alkyyli- 15 oksi tai alkyyliamino) ja Het (joka on typpipitoinen hete- rosyklyyliradikaali) määritellään kuten substituenteille asemissa -1 ja -8 julkaisussa EP 431 991 ja US-patentti- julkaisussa 5 004 745, tai R3 on vetyatomi tai radikaali alkyyli, fluorialkyyli, karboksialkyyli, sykloalkyyli, jo- 20 ka sisältää 3-6 hiiliatomia, fluorifenyyli, difluorife- nyyli, alkyylioksi tai alkyyliamino, ja Het on 1-atsetidi- nyyliradikaali, joka on substituoitu (asemassa -3 radikaa- lilla R4, joka voi olla vetyatomi tai radikaali hydroksi, · amino, alkyyliamino, jonka alkyyliosa on mahdollisesti i‘\. 25 substituoitu amino- tai hydroksiradikaalilla tai voi olla » ; dialkyyliaminoradikaali, jonka alkyyliosat voivat mahdol- j .lisesti muodostaa sitomansa typpiatomin kanssa heterosyk-Iin, jossa on 5 tai 6 rengasjäsentä, ja joka sisältää mahdollisesti muun heteroatomin, joka valitaan typestä, ha-, , 30 pestä tai rikistä, tai se voi olla sykloalkyyliaminoradi- kaali, joka sisältää 3-6 rengasjäsentä, tai radikaali alkanoyyliamino, N-alkyyli-N-alkanoyyliamino tai aminoal-; kyylifenyyliamino, ja substituoitu asemissa -2 ja -3 radi- ·;· kaaleilla R6 ja R6, jotka ovat identtiset tai erilaisia ja 35 ovat kumpikin vetyatomi, radikaali alkyyli, alkenyyli, jo- i t k I » ) * l 113263 6 ka sisältää 2-4 hiiliatomia, fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu halogeeniatomilla, tai radikaalilla alkyyli, alkyylioksi, hydroksi, nitro, amino, alkyyliamino, dial-kyyliamino tai halogeenialkyyli, tai sitten disubstituoitu 5 asemassa -2 radikaaleilla R5 ja R6, jotka ovat kumpikin al-kyyliradikaali), jolloin edellä mainitut alkyyli- ja alka-noyyliradikaalit ovat suoria tai haarautuneita ja sisältävät 1-4 hiiliatomia.
Nämä bentsonaftyridiinijohdannaiset ovat erityisen 10 kiinnostavia mikrobivastaisia aineita.
Yleisen kaavan (VII) mukaiset 1,8-bentso[b]naftyri-diinit voidaan saada keksinnön mukaisella menetelmällä menetellen seuraavasti:
Yleisen kaavan (VII) mukainen bentsonaftyridiini-15 johdannainen voidaan saada lähtien 2-kloori- (tai 2-bromi-) 6-fluorikinoliinikarboksyylihaposta, jonka yleinen kaava on (I), jossa R on vetyatomi, menetelmän mukaan, tai analogisesti menetelmään nähden, jota kuvataan julkaisuissa EP 431 991 tai W0 93/07144, tai US-patenttijulkaisuissa 20 5 004 745 tai 4 970 213.
Yleisen kaavan (VII) mukainen bentsonaftyridiini-johdannainen voidaan samoin saada lähtien yleisen kaavan (I) mukaisesta esteristä, jossa R on alkyyliradikaali, me- ;; 1 netellen seuraavasti: • 25 Amiini, jonka yleinen kaava on: : R3-NH-CH2-CH2-R7 (VIII) jossa R3 määritellään kuten edellä ja R7 on radikaali al-; 30 kyylioksikarbonyyli, syano, karbamoyyli, alkyylikarbamoyy- li, bentsyylikarbamoyyli, hydroksietyylikarbamoyyli, dial-, kyyliaminoetyylikarbamoyyli tai dialkyylikarbamoyyli, jon- ka alkyyliosat voivat mahdollisesti muodostaa yhdessä si- ’ tomansa typpiatomin kanssa 5 tai 6 rengasjäsentä sisältä- 35 vän heterosyklin, joka sisältää mahdollisesti toisen hete- » · 113263 7 roatomin, joka valitaan hapesta, rikistä tai typestä, ja joka on mahdollisesti subbstituoitu typessä alkyyliradi-kaalilla (jolloin alkyyliradikaalit ovat suoria tai haarautuneita ja sisältävät 1-4 hiiliatomia), kondensoidaan 5 yleisen kaavan (I) mukaiseen halogeenifluorikinoliiniin, jossa R on alkyyliradikaali, siten, että saadaan fluories-teri, jonka yleinen kaava on:
ίο )0OC
Hal N N
*3 jossa Hai, R3 ja R7 määritellään kuten edellä ja R on alkyyliradikaali .
15 Kondensointi suoritetaan emäksisessä ympäristössä orgaanisessa liuottimessa kuten aromaattinen hiilivety (esimerkiksi tolueeni), amidi (dimetyyliformamidi, N-me-tyylipyrrolidoni esimerkiksi), eetteri (esimerkiksi tetra-hydrofuraani), sulfoksidi (dimetyylisulfoksidi esimerkik- 20 si), kloorattu liuotin (dikloorimetaani, dikloorietaani, klooribentseeni esimerkiksi) tai alkoholi lämpötilassa, joka on -10 - +120 °C.
«
Esimerkiksi käytetyt emäkset voidaan valita alkali-: karbonaateista (natrium- tai kaliumkarbonaatti), alkoho- ; ·’ 25 laateista tai alkalihydridistä (natriumhydridi).
i
Huomattakoon, että vaihtoehdossa, jossa symboli R3 • on karboksialkyyliradikaali, tämä viimeksi mainittu suoja-taan ennen reaktiota, Suojaradikaalin poistaminen suoritetaan edullisesti hapetusreaktion jälkeen jäljempänä kuva- :v. 30 tulla yleisen kaavan (XI) mukaisella bentsonaftyridiini- ,··, johdannaisella. Happofunktion suojaaminen ja vapauttaminen I * ’ suoritetaan tavanomaisten menetelmien mukaan, jotka eivät * i ‘1 muuta molekyylin loppuosaa, etenkin edellä mainittujen me- •‘ · netelmien mukaan.
113263 8
Yleisen kaavan (IX) mukainen fluorikinoliini sykli-soidaan emäksisessä ympäristössä 1,2,3,4-tetrahydro-l,8-bentso[b]naftyridiinin valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on: 5 o oqCj
Hal ^ M N
R3 10 jossa Hai, R3 ja R7 määritellään kuten edellä.
Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on -70 -+120 eC emäksen kuten alkoholaatin (natriumetylaatti, nat-riummetylaatti, kalium-t-butylaatti esimerkiksi), alkali-15 hydridin (esimerkiksi natriumhydridi) tai edelleen alkali-hydroksidin läsnä ollessa käyttäen faasisiirtoa. Työskennellään edullisesti aproottisessa polaarisessa liuottimes-sa (esimerkiksi dimetyyliformamidi, tetrahydrofuraani) tai alkoholissa (etanoli, metanoli esimerkiksi), glyme-liuot-20 timessa tai glykolissa (esimerkiksi etyleeniglykoli). Kun reaktio suoritetaan faasisiirtona, työskennellään edullisesti klooratussa liuottimessa kuten metyleenikloridi, ! jolloin emäs on liuotettu vesifaasiin.
: ; : Yleisen kaavan (X) mukainen 1,2,3,4-tetrahydro-l,8- 25 bentso[b]naftyridiini hapetetaan 1,8-bentso[b]naftyridii-. j* nin valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on: • · * : o
... äo XjoC T
: * : Hai N N
·“. R-, jossa Hai, R3 ja R7 määritellään kuten edellä.
Hapettaminen suoritetaan hapetetulla vedellä mah-35 dollisesti kaliumjodidin läsnä ollessa orgaanisessa liuot- » > 113263 9 timessa kuten alkoholissa (etanoli esimerkiksi) lämpötilassa, joka on 0 - 120 °C. On samoin mahdollista työskennellä kaksifaasiympäristössä seoksessa vesi/kloorattu liuotin (dikloorimetaani, dikloorietaani jne.)· 5 Heterosykli Het kondensoidaan yleisen kaavan (XI) mukaiseen 1,8-bentso[b]naftyridiiniin tai vastaavaan happoon yleisen kaavan (VII) mukaisen bentsonaftyridiinijohdannaisen valmistamiseksi työskennellen menetelmien mukaan tai analogisesti menetelmiin nähden, joita kuvataan jul-10 kaisussa EP 341 991 ja US-patenttijulkaisussa 5 004 745, minkä jälkeen tarvittaessa saatu esteri, amidi tai nitrii-li muutetaan yleisen kaavan (VII) mukaiseksi hapoksi. Yleisen kaavan (VII) mukaiset bentsonaftyridiinijohdannaiset ovat mikrobivastaisia aineita, joiden aktiivisuuksia 15 on kuvattu edellä mainitussa EP-julkaisussa ja US-patenttijulkaisussa. Yleisen kaavan (VII) mukaisilla bentsonaftyridiini johdannaisilla, joissa Het on atsetidinyyliradi-kaali, ja jotka määritellään yksityiskohtaisemmin kansainvälisessä patenttihakemuksessa W0 93/07 144, on samoin 20 bakteerivastaisia ominaisuuksia. Ne osoittavat merkittävää aktiivisuutta in vitro ja in vivo gram-positiivisia mikro-. . beja vastaan ja myös gram-negatiivisia mikrobeja vastaan.
In vitro ne ovat aktiivisia pitoisuutena 0,06 - 4 pg/ml ;; · Staphylococcus aureusta IP 8203 vastaan ja pitoisuutena '· *’ 25 0,25 - 20 pg/ml Escherichia coli -kantaa NIHJ JC2 vastaan.
In vivo ne ovat aktiivisia hiiren kokeellisia tartutuksia : Staphylococcus aureu' 11a IP 8203 vastaan annoksina, jotka v : ovat 10 - 200 mg/kg oraalisesti.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä 30 saadut yhdisteet sekä yhdisteet, joita niistä saadaan, voidaan mahdollisesti puhdistaa fysikaalisilla menetelmillä kuten kiteyttäminen tai kromatografia.
Seuraavat, ei-rajäävässä mielessä esitetyt esimer-
I I I
‘ kit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä.
10 113263
Esimerkki 1 15,0 g 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-l-hydroksi-2-oksokinoliinia (pitoisuus 90 %; 50,1 mmol) (joka sisälsi 10 mol-% 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-2-oksokinoliinia) 5 ja 100 ml 1,2-dikloorietaania sijoitetaan argon-suojakaa-suun, minkä jälkeen niihin lisätään 22 ml fosforitriklori-dia (251 mmol) ja kuumennetaan palautusjäähdytyslämpöti-laan. Kun reaktioseosta on sekoitettu 3,5 tunnin ajan, siihen lisätään 5,5 ml fosforyylikloridia (59 mmol) ja 10 keitetään toistamiseen palautusjäähdyttäen 3,5 tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan 300 grammaan jäitä ja sekoitetaan 15 minuutin ajan. Dekantoinnin jälkeen vesifaasia uutetaan 2 x 50 ml:11a 1,2-dikloorietaania, orgaaniset faasit yhdistetään, pestään 200 ml:11a kyllästettyä nat-15 riumbikarbonaattiliuosta, sitten 150 ml:11a vettä ja lopuksi 150 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Kuivaamalla ja kuiviin haihduttamalla saadaan 13,4 g 2-kloo-ri-3-etoksikarbonyyli-6,7-difluorikinoliinia kerman värisenä kiinteänä aineena (pitoisuus HPLC:ssä: > 99 %; saan-20 to—% = 88 %).
Saatua yhdistettä voidaan puhdistaa uudelleenki-teyttämällä: osa saadusta kiinteästä aineesta, 7,0 g, liuotetaan 90 °C:ssa 157 ml:aan 95-%:isen etanolin ja ve- » > : den seosta (tilavuussuhteessa 60:40). Liuoksen annetaan : 25 jäähtyä ympäristön lämpötilaan sitä samalla sekoittaen.
Sakka pestään 10 ml:lla jäävettä, 10 ml:lla vesi/etanoli-: seosta (tilavuussuhteessa 4:1), sitten 3 x 25 ml:11a jää- : vettä ja kuivataan alipaineessa P205:llä, jolloin näin saadaan 6,58 g 2-kloori-3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-30 kinoliinia valkoisena kiinteänä aineena, joka sulaa 111 -112 °C:ssa (kapillaarimääritys). (Pitoisuus HPLC:ssä: 100 %; saanto-% = 94 %).
*· 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-l-hydroksi-2-okso- ‘ ’ kinoliini voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: » » 113263 11 40 ml:n reaktioastiaan mitataan 130 g etikkahappoa ja 1 g palladiumia hiilellä, jossa on 5 % palladiumia. Reaktioastia huuhdotaan typpivirralla, minkä jälkeen samalla sekoittaen ja ilmakehänpaineessa siihen johdetaan 5 vetykaasuvirta (3 litraa/tunti) kuumentaen 55 °C:seen. Kun 55 °C:n lämpötila on saavutettu, lisätään 35 minuutissa 128,5 g 21,5-%:ista etyyli-(3,4-difluori-6-nitrobentsyli-deeni)malonaattiliuosta. Lämpötila pidetään 55 °C:ssa ruiskutuksen koko keston. 5 minuutin kuluttua lisäyksen 10 päättymisestä vedyn kulutus laskee äkkinäisesti. Laitteistoa huuhdotaan typpivirralla 10 minuutin ajan. Katalysaattori suodatetaan eroon. Suodokseen lisätään 10 minuutissa 300 g ionivaihdettua vettä. Saatua suspensiota sekoitetaan tunnin ajan 20 °C:ssa, minkä jälkeen se suodatetaan pes-15 ten 3 x 50 ml:11a ionivaihdettua vettä. Kakkua kuivataan uunissa 40 °C:ssa alipaineessa (13,3 kPa) 4 tunnin ajan. Näin saadaan 17,7 g 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-l-hyd-roksi-2-oksokinoliinia, jonka puhtaus on 90 %, ja joka sulaa 215 - 218 °C:ssa hajoten (ja sisältää 10 % 3-etoksi-20 karbonyyli-6,7-difluori-2-oksokinoliinia).
Etyyli-( 3,4-difluori-6-nitrobentsylideeni )malonaat-ti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: '·· 31,82 g 3,4-difluori-6-nitrobentsaldehydiä (pi- : toisuus 90 %; 153 mmol) sijoitetaan argonsuojakaasuun : *·* 25 20 °C:seen 32,80 g:n etyylimalonaattia (204 mmol) ja 60 ml:n asetanhydridiä kanssa. Seokseen lisätään samalla se-i :: koittaen 28,56 g natriumbikarbonaattia (340 mmol). Suspen- siota pidetään 2 tunnin ajan noin 20 °C:ssa, minkä jälkeen heterogeenistä oranssia seosta kuumennetaan 3 tunnin ajan 30 noin 70 °C:n lämpötilassa. Se jäähdytetään 52 °C:seen, .···, minkä jälkeen siihen kaadetaan 60 ml etikkahappoa, sitten ’·’ ympäristön lämpötilassa (20 °C) 30 ml vettä. Seoksen anne- taan reagoida vielä yön yli tässä lämpötilassa. Näin saa-•”· daan 234,4 g tummanoranssia etyyli-(3,4-difluori-6-nit- 35 robentsylideeni)malonaattiliuosta, jonka pitoisuus on 113263 12 21,5 paino-%, ja jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
3,4-difluori-6-nitrobentsaldehydi valmistetaan seu-raavalla tavalla: 5 520 ml:aan sekoitettua ja 0 °C:seen jäähdytettyä rikkihappoa lisätään 30 minuutissa 60 ml savuavaa typpihappoa. Saatuun liuokseen lisätään 30 minuutissa noin 0 °C:ssa 100 g 3,4-difluoribentsaldehydiä. Lämpötilan annetaan kohota noin 20 °C:seen ja sekoitetaan vielä 3 tun-10 nin ajan tässä lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään noin 5 °C:seen, minkä jälkeen se kaadetaan 30 minuutissa samalla kiivaasti sekoittaen 1 200 g:lie jäämurskaa. Lämpötilan annetaan kohota noin 20 °C:seen ja uutetaan 2 x 600 ml:11a tolueenia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 3x1 000 15 ml:11a vettä ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (20 kPa) 50 °C:ssa. Saadaan 113 g 3,4-difluori-6-nitrobentsaldehy-diä ruskeana öljynä, jota käytetään sellaisenaan myöhemmissä synteeseissä. Puhdistetulle 3,4-difluori-6-nitro-bentsaldehydinäytteelle saadaan seuraavat ominaispiirteet: 20 kp. (6,66 Pa) = 46 °C.
nmr-spektri (400 MHz, DMSO, T = 298 °K): 10,20 mil-,, joonaosaa (1H, Is); 8,5 miljoonaosaa (1H, lq); 8,05 mil- ]·· ’ joonaosaa (1H, lq).
:.·* : Esimerkki 2 : *·· 25 Seosta, jossa on 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori- l-hydroksi-2-oksokinoliinia (25 g, mol-% 75, eli 69,65 ‘ mmol), 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-2-oksokinoliinia (25 g, mol-% 5, eli 4,9 mmol), fosforitrikloridia (59,6 g eli 433,5 mmol) ja fosforyylikloridia (15,05 g eli 98,05 30 mmol) 1,2-dikloorietaanissa (170 ml), keitetään palautus- « » ,··, jäähdyttäen 3 tunnin ajan. Sen jäähdytyksen 0 °C:seen jäl- ’!* keen reaktioseos kaadetaan sulaviin jäihin (250 g jäitä + 250 g vettä 0 °C:ssa) ja annetaan dekantoitua yön yli. Or-"·"> gaaninen faasi pestään kyllästetyllä NaHC03-liuoksella (100 ,···, 35 ml), sitten vedellä (100 ml), minkä jälkeen se kuiviin 113263 13 haihduttamalla saadaan 19,8 g 3-etoksikarbonyyli-6,7-di-fluori-2-kloorikinoliinia, jonka pitoisuus on 90 % (HPLC), eli 88 %:n saanto.
Epäpuhdasta 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-2- 5 kloorikinoliinia [7,0 g 90-%:ista yhdistettä (pitoisuus HPLCrssä)] uudelleenkiteytetään 157 mlrsta etanoli/vesi-seosta (tilavuussuhteessa 60:40), jolloin saadaan 5,5 g puhdasta 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-2-kloorikinolii-nia eli 88 %:n uudelleenkiteytyssaanto.
10 Esimerkki 3
Menetellen kuten esimerkissä 2, mutta 170 ml:ssa tolueenia ja keittäen palautusjäähdyttäen 4 tunnin 15 minuutin ajan saadaan 21,8 g epäpuhdasta 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-2-kloorikinoliinia, jonka pitoisuus on 85 %, 15 eli 92 %:n saanto.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja yhdisteitä voidaan käyttää seuraavalla tavalla: Käyttöesimerkki 1 2-kloori-3-etoksikarbonyyli-6,7-dif luorikinoliini 20 muutetaan 2-kloori-6,7-difluorikinoliini-3-karboksyyliha- poksi tavanomaisilla menetelmillä ja siitä voidaan saada ,, täten 1,8-bentso[b]naftyridiinijohdannaisia, joita kuva- *·’* taan US-patenttijulkaisussa 4 970 213.
M '· Käyttöesimerkki 2 I · : ’·* 25 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-(N-metyyli-N-S- etoksikarbonyylietyyli )-2-aminokinoliinin valmistus: | Liuokseen, jossa on 72 g 2-kloori-3-etoksikarbonyy- li-6,7-difluorikinoliinia, joka valmistetaan kuten kuvataan esimerkissä 1, ja 45,1 g N-metyyli,Ν-β-etoksikarbo-: 30 nyylietyyliamiinia 750 ml: ssa tolueenia, lisätään 56,2 g natriumkarbonaattia. Saatu suspensio kuumennetaan noin 90 °C:seen, minkä jälkeen sitä sekoitetaan 4 tunnin ajan ·. '! tässä lämpötilassa. Sitten reaktioseos jäähdytetään noin "*· 20 °C:seen ja pestään sitten 3 x 400 ml:11a vettä. Orgaa- .··*. 35 ninen faasi haihdutetaan kuiviin alipaineessa (20 kPa) 1Λ 113263 14 noin 50 °C:ssa, jolloin saadaan 94 g 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-(N-metyyli-N-B-etoksikarbonyylietyyli) -2-aminokinoliinia öljynä, jota käytetään sitä enempää puhdistamatta myöhemmissä vaiheissa.
5 3-etoksikarbonyyli-7,8-difluori-l-metyyli-4-okso- 1.2.3.4- tetrahydro-l,8-bentso[b]naftyridiinin valmistus: Liuokseen, jossa on 26,6 g natriumetylaattia 900 ml:ssa absoluuttista etanolia ja joka on kuumennettu palautus jäähdytyslämpötilaan, lisätään 80 minuutissa liuos, 10 jossa on 94 g 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-(N-metyyli-Ν-β-etoksikarbonyylietyyli)-2-aminokinoliinia 300 ml:ssa absoluuttista etanolia. Saatua suspensiota, jota edelleen keitetään palautusjäähdyttäen, sekoitetaan vielä ylimääräiset 15 minuuttia. Sitten siihen kaadetaan 30 minuutissa 15 38 ml jääetikkaa. Reaktioseosta sekoitetaan vielä ylimää räiset 15 minuuttia, minkä jälkeen siihen kaadetaan 45 minuutissa edelleen palautusjäähdyttäen keittäen 500 ml vettä. Saatu suspensio jäähdytetään noin 20 °C:seen. Sakka suodatetaan imulla eroon noin 20 °C:ssa ja pestään 2 x 300 20 milliä vettä. Kostea tuote kuivataan alipaineessa (20 kPa) noin 60 °C:ssa, jolloin saadaan eristetyksi 71,5 g 3-etok-sikarbonyyli-7,8-difluori-l-metyyli-4-okso-l,2,3,4-tetra-‘ hydro-1,8-bentso[b]naftyridiiniä keltaisena kiinteänä ai- : neena, joka sulaa 188 °C:ssa.
: ·· 25 3-etoksikarbonyyli-7,8-difluori-l-metyyli-4-okso- 1.4- dihydro-l, 8-bentso[b]naftyridiinin valmistus: I : j Suspensioon, jossa on 71 g 3-etoksikarbonyyli-7,8- : difluori-l-metyyli-4-okso-l, 2,3,4-tetrahydro-l, 8-bentso- [b]naftyridiiniä 1 000 ml:ssa etanolia, lisätään samalla 30 sekoittaen noin 20 °C:ssa liuos, jossa on 3,78 g kalium- I · jodidia 20 ml:ssa vettä. Suspensio kuumennetaan 77 °C:seen I * ja tässä lämpötilassa 60 minuutissa lisätään 30 ml 33 pai-·, ·· no-%:ista hapetettua vettä. Reaktioseosta keitetään palau- tus jäähdyttäen vielä ylimääräiset 30 minuuttia, minkä jäl-·. 35 keen se jäähdytetään noin 20 °C:seen. Tässä lämpötilassa * I t I » 113263 15 siihen kaadetaan 5 minuutissa liuos, jossa on 11,4 g nat-riumtiosulfaattia 50 ml:ssa vettä. Saatu sakka suodatetaan imulla eroon noin 20 °C:ssa ja pestään 2 x 300 ml:11a vettä. Saatu kostea tuote kuivataan alipaineessa (20 kPa) 5 noin 60 °C:ssa, jolloin saadaan eristetyksi 73 g 3-etoksi-karbonyyli-7,8-difluori-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiiniä valkoisena kiinteänä aineena, joka sulaa yli 270 °C:n lämpötilassa.
Käyttöesimerkki 3 10 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-(N-etyyli-N-B-etok- sikarbonyylietyyli)-2-aminokinoliinin valmistus:
Liuokseen, jossa on 10 g 2-kloori-3-etoksikarbonyy-li-6,7-difluorikinoliinia, joka valmistetaan kuten kuvattiin esimerkissä 1), ja 9,7 g N-etyyli,Ν-β-etoksikarbo-15 nyylietyyliamiinia 120 ml:ssa tolueenia, lisätään 7,8 g natriumkarbonaattia. Saatu suspensio kuumennetaan noin 90 °C:seen, minkä jälkeen sitä sekoitetaan 4 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Sitten reaktioseos jäähdytetään noin 20 °C:seen, minkä jälkeen se pestään 3 x 100 ml:11a vet-20 tä. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin alipaineessa (20 kPa) noin 50 °C:ssa, jolloin saadaan 13 g 3-etoksikar-bonyyli-6,7-difluori-(N-etyyli, N-B-etoksikarbonyylietyy- • » '···' li )-2-aminokinoliinia öljynä, jota käytetään sitä enempää i puhdistamatta myöhemmissä vaiheissa.
’* 25 3-etoksikarbonyyli-7,8-difluori-l-etyyli-4-okso- 1,2,3,4-tetrahydro-l, 8-bentso[b]naftyridiinin valmistus: ί ; : Liuokseen, jossa on 16,1 g natriumetylaattia 600 ml:ssa absoluuttista etanolia, ja joka on kuumennettu palautus jäähdytyslämpötilaan, kaadetaan 60 minuutissa liuos, , 30 jossa on 68 g 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-(N-etyyli, Ν-β-etoksikarbonyylietyyli)-2-aminokinoliinia 200 mlrssa absoluuttista etanolia. Saatua edelleen palautusjäähdyt-•. ’ · * täen keitettyä suspensiota sekoitetaan vielä ylimääräiset 60 minuuttia. Sitten siihen kaadetaan 30 minuutissa 20 ml ", 35 jääetikkaa. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 15 minuutin 113263 16 ajan, minkä jälkeen siihen kaadetaan edelleen palautus-jäähdyttäen keittäen 400 ml vettä. Saatu suspensio jäähdytetään noin 20 °C:seen. Saatu sakka suodatetaan imulla eroon noin 20 °C:ssa ja pestään 2 x 200 ml:11a vettä. Kos-5 tea tuote kuivataan alipaineessa (20 kPa) noin 50 °C:ssa, jolloin saadaan eristetyksi 52,4 g 3-etoksikarbonyyli-7,8-difluori-l-etyyli-4-okso-l, 2,3,4-tetrahydro-l, 8-bentso[b] -naftyridiiniä kullankeltaisena kiinteänä aineena, joka sulaa 152 °C:ssa.
10 3-etoksikarbonyyli-7,8-difluori-l-etyyli-4-okso- 1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinin valmistus:
Suspensioon, jossa on 33 g 3-etoksikarbonyyli-7,8-difluori-l-etyyli-4-okso-l, 2,3,4-tetrahydro-l, 8-bentso[b] -naftyriidiiniä 1 000 ml:ssa etanolia, lisätään samalla se-15 koittaen noin 20 °C:ssa liuos, jossa on 1,7 g kaliumjodi-dia 10 ml:ssa vettä. Suspensio kuumennetaan 77 °C:seen ja tässä lämpötilassa siihen kaadetaan 30 minuutissa 12,7 ml 33 paino-%:ista hapetettua vettä. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen vielä 30 minuutin ajan, minkä jälkeen 20 se jäähdytetään noin 20 °C:seen. Tässä lämpötilassa siihen kaadetaan 5 minuutissa liuos, jossa on 6 g natriumtiosul-faattia 20 mlrssa vettä. Saatu sakka suodatetaan imulla * * '· 1 eroon noin 20 °C:ssa ja pestään 2 x 150 ml:11a vettä, ί Saatu kostea tuote kuivataan alipaineessa (20 kPa) noin • · • ’·* 25 50 °C:ssa, jolloin saadaan eristetyksi 28,7 g 3-etoksikar- bonyyli-7,8-difluori-l-etyyli-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bent- i so[b]naftyridiiniä kirkkaan keltaisena kiinteänä aineena,
• ) * I
joka sulaa 270 °C:ssa.
Käyttöesimerkki 4 30 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-(N-syklopropyyli-N- • ’ β-etoksikarbonyylietyyli)-2-aminokinoliinin valmistus:
Liuokseen, jossa on 3,48 g 2-kloori-3-etoksikarbo-nyyli-6,7-difluorikinoliinia, joka valmistetaan kuten ku- ' vataan esimerkissä 1, ja 3 g N-syklopropyyli-N-B-etoksi- ,<*·, 35 karbonyylietyyliamiinia 10 ml:ssa tolueenia, lisätään 3 g
t t I
113263 17 natriumkarbonaattia. Saatu suspensio kuumennetaan palautus jäähdytyslämpötilaan, minkä jälkeen sitä sekoitetaan 15 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Sitten reaktioseos jäähdytetään noin 20 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisä-5 tään 30 ml vettä ja 4,5 ml etikkahappoa. Dekantoinnin jälkeen reaktioseos pestään 2 x 10 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi haihdutetaan alipaineessa (20 kPa) kuiviin noin 50 °C:ssa, jolloin saadaan 3,3 g epäpuhdasta 3-etoksikar-bonyyli-6,7-difluori-(N-syklopropyyli-N-B-etoksikarbonyy-10 lietyyli)-2-aminokinoliinia öljynä, jota käytetään sitä enempää puhdistamatta myöhemmässä vaiheessa.
3-etoksikarbonyyli-7,8-difluori-l-syklopropyyli-4-okso-1,2,3,4-tetrahydro-l,8-bentso[b]naftyridiinin valmistus: 15 Liuokseen, jossa on 1,6 g natriumetylaattia 40 ml:ssa absoluuttista etanolia, ja joka on kuumennettu palautus jäähdytyslämpötilaan, lisätään 60 minuutissa 3-etok-sikarbonyyli-6,7-difluori-(N-syklopropyyli-N-B-etoksikar-bonyletyyli)-2-aminokinoliiniliuos 20 ml:ssa absoluuttis-20 ta etanolia. Saatua liuosta sekoitetaan vielä ylimääräiset 60 minuuttia samalla palautusjäähdyttäen keittäen. Sitten siihen kaadetaan 10 minuutissa 2,6 ml jääetikkaa. Reaktio- 4 ( *·’ seosta sekoitetaan vielä ylimääräiset 15 minuuttia, minkä : jälkeen siihen kaadetaan 5 minuutissa yhä palautus jäähdyt- t · • '·· 25 täen keittäen 26 ml vettä. Saatu suspensio jäähdytetään ]:* noin 20 °C:seen. Sakka suodatetaan eroon noin 20 °C:ssa ja • pestään 2 x 10 ml:11a vettä. Kostea tuote kuivataan ali- .’f; paineessa (20 kPa) noin 60 °C:ssa, jolloin saadaan eriste tyksi 1,25 g epäpuhdasta 3-etoksikarbonyyli-7,8-difluori- : v, 30 l-syklopropyyli-4-okso-l ,2,3,4-tetrahydro-l, 8-bentso[b] - naftyridiiniä keltaisena kiinteänä aineena, joka sulaa 172 °C:ssa.
t * » > % • » χβ 113263 3-etoksikarbonyyli-7,8-difluori-l-syklopropyyli-4-okso-1,4-dihydro-l,8-bentsotb]naftyridiinin valmistus:
Suspensioon, jossa on 1 g 3-etoksikarbonyyli-7,8-difluori-l-syklopropyyli-4-okso-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-5 bentso[b]naftyridiiniä 14 ml:ssa etanolia, lisätään samalla sekoittaen noin 20 °C:ssa liuos, jossa on 0,053 g kaliumjodidia 0,5 ml:ssa vettä. Suspensio kuumennetaan 77°C:seen ja siihen kaadetaan tässä lämpötilassa 5 minuutissa 0,5 ml 33 paino-%:ista hapetettua vettä. Reak-10 tioseosta keitetään palautusjäähdyttäen vielä ylimääräiset 60 minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytetään noin 20 °C:seen. Tässä lämpötilassa siihen kaadetaan 5 minuutissa 1,06 ml 1 N natriumtiosulfaattiliuosta. Saatu sakka suodatetaan imulla eroon noin 20 °C:ssa ja pestään 2 x 10 15 ml:lla vettä. Saatu kostea tuote kuivataan alipaineessa (20 kPa) noin 60 °C:ssa, jolloin saadaan eristetyksi 0,7 g epäpuhdasta 3-etoksikarbonyyli-7,8-difluori-l-syklopropyy-li-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiiniä okran valkoisena kiinteänä aineena, joka sulaa 210 °C:ssa.
20 Käyttöesimerkki 5 3-etoksikarbonyyli-6,7-dif luori-2- (N-metyyli,N-B-syanoetyyliamino)kinoliini valmistetaan seuraavasti: I i ' ’ Liuokseen, jossa on 16,3 g 2-kloori-3-etoksikarbo- » * * : nyyli-6,7-difluorikinoliinia, joka valmistetaan kuten esi- i · ,* ' * 25 merkissä 1, ja 10 g N-metyyli-N-B-syanoetyyliamiinia 160 ml:ssa tolueenia, lisätään 19,08 g natriumkarbonaattia.
f : ; Saatu suspensio kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan, :minkä jälkeen sitä sekoitetaan 4 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Sitten reaktioseos jäähdytetään noin 20 °C:seen, ;V, 30 minkä jälkeen se pestään 3 x 50 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin alipaineessa (20 kPa) noin 50 °C:ssa, jolloin saadaan 19,17 g 3-etoksikarbonyyli-6,7- . difluori-2-(N-metyyli,N-B-syanoetyyliamino)kinoliinia öl- » ' · jynä, jota käytetään sitä enempää puhdistamatta myöhemmis- ,35 sä vaiheissa.
i * * 113263 19 3-syano-7,8-difluori-l-metyyli-4-okso-l,2,3,4-tet-rahydro-1,8-bentso[b]naftyridiini valmistetaan seuraavasti :
Liuokseen, jossa on 8,74 g kaliumterbutylaattia 200 5 ml:ssa -10 °C:seen jäähdytettyä tetrahydrofuraania, kaadetaan 60 minuutissa liuos, jossa on 19,17 g 3-etoksikarbo-nyy li - 6,7 -di fluori - 2 - (N-metyy 1 i, Ν-β - syanoe tyy 1 i amino) kino-liinia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua suspensiota sekoitetaan yhä -10 °C:ssa 30 ylimääräisen minuutin ajan, 10 minkä jälkeen siihen kaadetaan 4 ml jääetikkaa. Tetrahyd-rofuraani haihdutetaan eroon alipaineessa (20 kPa). Raaka-reaktioseos lietetään 200 ml:aan vesialkoholiseosta etano-li/vesi (70:30 v/v). Saatu sakka suodatetaan eroon, se pestään 2 x 50 ml:11a vettä ja kuivataan sitten alipai-15 neessa (20 kPa), jolloin saadaan eristetyksi 16,1 g 3-sya-no-7,8-difluori-l-metyyli-4-okso-l, 2,3,4-tetrahydro-l, 8-bentso[b]naftyridiiniä kullankeltaisena kiinteänä aineena, joka sulaa 144 °C:ssa.
3-syano-7,8-difluori-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-20 1,8-bentso[b]naftyridiini valmistetaan seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 8,6 g 3-syano-7,8-difluori-l- ,···. metyyli-4-okso-l, 2,3,4-tetrahydro-l, 8-bentso[b]naftyridii- • $ 20 113263 bentso[b]naftyridiiniä kirkkaan keltaisena kiinteänä aineena, joka sulaa 380 °C:ssa.
3-syano-7-fluori-l-metyyli-8-(4-metyyli-l-piperat-sinyyli )-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b]naftyridiini val-5 niistetään seuraavasti:
Suspensio, jossa on 2,1 g 3-syano-7,8-difluori-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiiniä 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan 80 °C:seen 2 ml:n N-metyylipiperatsiinia läsnä ollessa. Reaktioseos-10 ta pidetään tässä lämpötilassa 8 tunnin ajan. Saatu liuos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa 15 tunnin ajan. Muodostunut sakka suodatetaan eroon, se pestään 3 x 20 ml:11a vettä ja kuivataan tyhjössä (20 kPa) 50 °C:ssa. Saadaan 2,6 g 3-syano-15 7-fluori-l-metyyli-8-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso- 1,8-bentso[b]naftyridiiniä keltaisena sakkana, joka sulaa 335 °C:ssa.
7-fluori-l-metyyli-8-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- 4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiini-3-karboksyy-20 lihappo valmistetaan seuraavasti:
Suspensio, jossa on 2 g 3-syano-7-fluori-l-metyyli-8- ( 4-metyyli-l-piperatsinyyli ) -4-okso-l , 4-dihydro-l , 8-. bentso[b]naftyridiiniä 40 ml:ssa 12 N kloorivetyhappoa, I *' kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan. Reaktioseosta ‘ _ 25 pidetään tässä lämpötilassa 15 tunnin ajan. Saatu liuos * ; jäähdytetään ympäristön lämpötilaan. Kiteytynyt tuote suo- : datetaan eroon, sitä pestään vedellä, kunnes se on neut- ,· * raali, ja se kuivataan alipaineessa (20 kPa) 50 °C:ssa.
Saadaan 1,5 g 7-fluori-l-metyyli-8-(4-metyyli-l-piperatsi-: 30 nyyli)-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b]naftyridiini-3-kar- boksyylihappomonohydrokloridia keltaisina kiteinä, jotka , sulavat 290 °C:ssa (hajaantuminen).
' I I » * 2i 113263 Käyttöesimerkki 6 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-2-[N-metyyli-N-β-(N',N' -dimetyyliaminokarbonyylietyyli )amino]kinoliini valmistetaan seuraavasti: 5 Liuokseen, jossa on 26 g 2-kloori-3-etoksikarbonyy- li-6,7-difluorikinoliinia, joka valmistetaan kuten kuvattiin esimerkissä 1, ja 25 g N-metyyli-N-3-(Ν',N'-dimetyyliaminokarbonyylietyyli ) amiinia 300 ml:ssa tolueenia, lisätään 31 g natriumkarbonaattia. Saatu suspensio kuumenne-10 taan palautusjäähdytyslämpötilaan, minkä jälkeen sitä sekoitetaan 2,5 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Sitten reak-tioseos jäähdytetään noin 20 °C:seen, minkä jälkeen se pestään 3 x 100 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin alipaineessa (20 kPa) noin 50 °C:ssa. Saa-15 daan 35 g 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-2-[N-metyyli-N-β-(N', N' -dimetyyliaminokarbonyylietyyli )amino]kinoliinia öljynä, jota käytetään sitä enempää puhdistamatta seuraa-vissa vaiheissa.
N, N-dimetyyli-7,8-dif luori-1 -metyyli-4-okso-l, 2, -20 3,4-tetrahydro-1,8-bentso[b]naftyridiini-3-karboksamidi valmistetaan seuraavasti: _··, Liuokseen, jossa on 15,7 g kaliumterbutylaattia 150 I ml:ssa 0 °C:seen jäähdytettyä tetrahydrofuraania, lisätään » f · * 75 minuutissa liuos, jossa on 35 g 3-etoksikarbonyyli- ♦ > ’ / 25 6,7-difluori-N-metyyli-N-B-(N',N'-dimetyyliaminokarbonyy- ··'· lietyyli )-2-aminokinoliinia 150 ml: ssa tetrahydrof uraania.
··: ' Saatua suspensiota sekoitetaan sitten 0 °C:ssa vielä 30 v · minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 8 ml jääetik- kaa. Tetrahydrofuraani haihdutetaan eroon alipaineessa (20 : · : 30 kPa). Raakareaktioseos lietetään 200 ml:aan vesialkoholi- : seosta etanoli/vesi (70:30 v/v). Saatu sakka suodatetaan . eroon, se pestään 3 x 100 ml:11a vettä, minkä jälkeen se ' ; kuivataan tyhjössä (20 kPa), jolloin saadaan eristetyksi 25 g N,N-dimetyyli-7,8-difluori-l-metyyli-4-okso-l,2,3,4- » »
» I
113263 22 tetrahydro-1,8-bentso[b]naftyridiini-3-karboksamidia sitruunankeltaisena kiinteänä aineena, joka sulaa 206 °C:ssa.
N, N-dimetyyli-7,8-difluori-l-metyyli-4-okso-l,4-di-hydro-1,8-bentso[b]naftyridiini-3-karboksiamidi valmiste-5 taan seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 25 g N,N-dimetyyli-7,8-di-fluori-l-metyyli-4-okso-l,2,3,4-tetrahydro-1,8-bentso[b]-naftyridiini-3-karboksiamidia 1 000 ml:ssa etanolia, lisätään samalla sekoittaen noin 20 °C:ssa liuos, jossa on 10 1,35 g kaliumjodidia 10 ml:ssa vettä. Suspensio kuumenne taan 77 °C:seen, ja siihen kaadetaan tässä lämpötilassa 20 minuutissa 25 ml 33 paino-%:ista hapetettua vettä. Reak-tioseosta keitetään palautusjäähdyttäen vielä 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytetään noin 20 °C:seen. Tässä 15 lämpötilassa siihen virratetaan 5 minuutissa 30 ml 1 N natriumtiosulfaattiliuosta. Saatu sakka suodatetaan imulla eroon noin 20 °C:ssa ja pestään 2 x 60 ml:11a vettä. Saatu kostea tuote kuivataan alipaineessa (20 kPa) noin 50 °C:ssa, jolloin saadaan eristetyksi 19,5 g N,N-dimetyy-20 li-7,8-difluori-l-metyyli-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bentso- [b]naftyridiini-3-karboksamidia kirkkaan keltaisena kiin- t· teänä aineena, joka sulaa 324 °C:ssa.
Suspensiota, jossa on 2,96 g 7,8-difluori-N,N-di- % · · metyyli-4-okso-l-metyyli-l,4-dihydro-l, 8-bentso[b]naftyri- • “ 25 diini-3-karboksamidia, 1,12 g 1-metyylipiperatsiinia ja * « * ·.: 1,55 g kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksi- • « · dia, kuumennetaan 5 tunnin ajan samalla sekoittaen noin v · 80 °C:ssa. Jäähdytyksen noin 20 °C:seen jälkeen reaktio- seokseen lisätään 100 ml vettä; liukenematon aine suodate-30 taan imulla eroon, se pestään 2 x 30 ml:11a vettä ja 2 x 30 ml:lla etanolia.
• · » * » ,* t Saadaan 2,3 g N,N-dimetyyli-7-fluori-l-metyyli-8- * i » *· '·’ ( 4-metyyli-l-piperatsinyyli )-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bent- * * t » * * so[b]naftyridiini-3-karboksamidia keltaisena kiinteänä ai- 35 neena, joka hajoaa 275 °C:ssa.
kk» * » 113263 23
Liuosta, jossa on 0,5 g N, N-dimetyyli-7-fluori-1-metyyli-8-( 4-metyyli-l-piperatsinyyli ) -4-okso-l, 4-dihydro- 1,8-bentso[b]nafturidiini-3-karboksamidia 10 ml:ssa kloo-rivetyhapon 6 N vesiliuosta, kuumennetaan samalla sekoit-5 taen noin 95 °C:ssa 5 tunnin ajan. Jäähdytyksen noin 20 °C:seen jälkeen liukenematon aine suodatetaan imulla eroon, se pestään 3 x 20 ml:11a vettä ja 2 x 10 ml:11a etanolia.
Saatu tuote lietetään 30 ml:aan vettä; suspensioon 10 lisätään 0,6 ml KOH:n 1 N vesiliuosta ja sekoitetaan tunnin ajan noin 20 °C:ssa. Liukenematon aine suodatetaan imulla eroon, se pestään 2 x 20 ml :11a vettä ja 2 x 10 ml:11a etanolia. 15 ml:sta dimetyyliformamidia uudelleen-kiteyttämällä saadaan 0,15 g 7-fluori-l-metyyli-8-(4-me-15 tyyli-1-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]- naftyridiini-3-karboksyylihappoa keltaisena kiinteänä aineena, joka hajoaa 354 °C:ssa.
Käyttöesimerkki 7 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-2-(N-metyyli,Ν-β-20 aminokarbonyylietyyliamino)kinoliini valmistetaan seuraavasti : , ·, Liuokseen, jossa on 4 g 2-kloori-3-etoksikarbonyy- , li-6,7-difluorikinoliinia, joka valmistetaan kuten kuvat- y,' ' tiin esimerkissä 1, ja 3 g N-metyyli, Ν-β-aminokarbonyyli- • ’’ 25 etyyliamiinia 40 ml:ssa tolueenia, lisätään 4,4 g natrium- ···> karbonaattia. Saatu suspensio kuumennetaan palautusjäähdy- M : tyslämpötilaan, minkä jälkeen sitä sekoitetaan 2,5 tunnin V · ajan tässä lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään sitten noin 20 °C:seen, minkä jälkeen se pestään 3 x 25 ml:11a 30 vettä. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin alipaineessa (20 kPa) noin 50 °C:ssa, jolloin saadaan 4,7 g 3-etoksi-, karbonyyli-6,7-difluori-2-(N-metyyli,Ν-β-aminokarbonyyli- i i i etyyliamino)kinoliinia öljynä, jota käytetään sitä enempää puhdistamatta myöhemmissä vaiheissa.
113263 24 3-karboksamidi-7,8-difluori-l-metyyli-4-okso-l,2,- 3,4-tetrahydro-l,8-bentso[b]naftyridiini valmistetaan seuraavasti :
Liuokseen, jossa on 1,8 g kaliumterbutylaattia 50 5 mlrssa 0 °C:seen jäähdytettyä tetrahydrofuraania, lisätään 30 minuutissa liuos, jossa on 4,23 g 3-etoksikarbonyyli-6,7-difluori-2- (N-metyyli, Ν-β-aminokarbonyylietyyliamino) -kinoliinia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sitten saatua suspensiota sekoitetaan 0 °C:ssa vielä 30 minuutin ajan, 10 minkä jälkeen siihen kaadetaan 2 ml jääetikkaa. Tetrahydrof uraani haihdutetaan eroon alipaineessa (20 kPa). Reaktion raakatuote lietetään 10 ml:aan vesialkoholiseosta etanoli/vesi (tilavuussuhteessa 70/30 v/v). Saatu sakka suodatetaan eroon, se pestään 3 x 10 ml:11a vettä, ja kui-15 vataan sitten alipaineessa (20 kPa), jolloin saadaan eristetyksi 1,6 g 3-karboksamidi-7,8-difluori-l-metyyli-4-ok-so-1,2,3,4-tetrahydro-l, 8-bentso[b]naftyridiiniä keltaisena kiinteänä aineena, joka sulaa 182 °C:ssa.
3-karboksamidi-7,8-dif luori-l-metyyli-4-okso-l, 4-20 dihydro-1,8-bentso[b]naftyridiini valmistetaan seuraavasti : , ·, Suspensioon, jossa on 1,3 g 3-karboksamidi-7,8-di- • · f luori-l-metyyli-4-okso-l, 2,3,4-tetrahydro-l, 8-bentso[b] - • i * ' naftyridiiniä 25 mlrssa etanolia, lisätään samalla sekoit- • « • " 25 taen noin 20 °C:ssa liuos, jossa on 0,1 g kaliumjodidia I 11 • ••I 1 mlrssa vettä. Suspensio kuumennetaan 77 °C:seen ja sii- : hen lisätään tässä lämpötilassa 5 minuutissa 1,5 ml 33 V ·* paino-%:ista hapetettua vettä. Reaktioseosta keitetään pa lautus jäähdyttäen vielä 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen se ;***: 30 jäähdytetään noin 20 °C:seen. Tässä lämpötilassa siihen lisätään 1 ml 1 N natriumtiosulfaattiliuosta. Saatu sakka , suodatetaan eroon imulla noin 20 “Crssa ja pestään 2x5 ’* "· ml:11a vettä. Saatu kostea tuote kuivataan alipaineessa (20 kPa) noin 50 °C:ssa, jolloin saadaan eristetyksi 1,1 g ; ; 35 3-karboksamidi-7,8-difluori-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro- • * 113263 25 1,8-bentso[b]naftyridiiniä oranssina kiinteänä aineena, joka sulaa 318 °C:ssa.
Suspensiota, jossa on 1,3 g 7,8-difluori-l-metyyli- 4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b]naftyridiini-3-karboksami-5 dia, 0,54 g 1-metyylipiperatsiinia ja 0,75 g kaliumkarbonaattia 25 mlrssa dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan noin 80 °C:ssa 6 tunnin ajan. Jäähdytyksen noin 20 °C:n lämpötilaan jälkeen reaktioseokseen lisätään 100 ml vettä. Liukenematon aine suodatetaan imulla eroon, se pestään 2 x 20 10 ml:11a vettä ja 2 x 20 ml:11a etanolia.
Saadulla tuotteella suoritetaan kromatografia-ajo 20 g:ssa silikageeliä (0,063 - 0,200 mm) suspendoituna seokseen, jossa on 10 % metanolia dikloorimetaanissa.
Reaktioepäuhtaudet poistetaan eluoimalla 500 ml:11a tätä 15 liuotinseosta. Sitten haluttu yhdiste eluoidaan 500 ml:11a samaa liuotinseosta. Kuiviin haihdutuksen jälkeen alipaineessa (20 kPa) noin 40 °C:ssa kiinteä jäännös uudelleen-kiteytetään 25 ml:sta dimetyyliformamidia, tuote suodatetaan imulla eroon ja pestään 2 x 30 ml:11a etanolia noin 20 70 °C:ssa.
Saadaan 0,6 g 7-fluori-l-metyyli-8-(4-metyyli-l-pi-peratsiini)-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiini- * · ! 3-karboksamidia keltaisena kiinteänä aineena, joka hajoaa » I » * 265 °C:ssa.
• ” 25 7-fluori-8-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-l-metyyli- ··.: 4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b]naftyridiini-3-karboksyy- : lihappo valmistetaan käyttöesimerkin 2 olosuhteissa, mutta V lähtien 0,3 g:sta 7-fluori-l-metyyli-8-(4-metyyli-l-piper- atsinyyli )-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b]naftyridiini-3-30 karboksamidia. Jäähdytyksen noin 20 °C:seen jälkeen reak-tioseokseen lisätään 50 ml vettä; liukenematon aine suoda- 4 * / ( tetaan imulla eroon ja pestään 2 x 10 ml:11a vettä.
• Saatu tuote lietetään 20 ml:aan vettä, suspensioon i i i i t ' ' lisätään 0,4 ml K0H:n IN vesiliuosta ja sekoitetaan tunnin 35 ajan noin 20 °C:ssa. Liukenematon aine suodatetaan imulla 113263 26 eroon, se pestään 3 x 10 ml:11a vettä, 2 x 10 ml:11a etanolia ja uudelleenkiteytetään 20 ml:sta dimetyyliformami-dia.
Saadaan 0,17 g 7-fluori-l-metyyli-8-(4-metyyli-l-5 piperatsinyyli )-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b]naf tyri- diini-3-karboksyylihappoa keltaisena kiinteänä aineena, joka hajoaa 354 °C:ssa.
* » » » • * »
* , I
• > * ! ' '1 • * i t » > » * < tl»
' * I
Claims (7)
- 27 113 2 6 3
- 1. Menetelmä 6-fluori-2-halogeenikinoliinin valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on:
- 5 F, . COOR Hai N ^ Hai' jossa R on vetyatomi tai alkyyliradikaali, Hai ja Hai' 10 ovat identtisiä tai erilaisia halogeeniatomeja, tunnettu siitä, että halogenoivan aineen annetaan vaikuttaa 1-hydroksikinoloniin, jonka yleinen kaava on: .C0°R1 lu Hal N X O OH jossa Hai määritellään kuten edellä ja Rx määritellään kuten R lukuun ottamatta, että se olisi vetyatomi, minkä 20 jälkeen mahdollisesti vapautetaan happofunktio, jos halutaan saada 6-fluori-2-halogeenikinoliini, jossa R on vety-atomi . » · ··* 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-fluo- i : ri-2-halogeenikinoliinin valmistamiseksi, tunnettu 25 siitä, että symboli Hai on kloori tai fluori ja symboli !’ Hai' on kloori tai bromi. » »
- 3. Jomman kumman patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukai-; nen menetelmä 6-fluori-2-halogeenikinoliinin valmistami seksi, tunnettu siitä, että halogenoiva aine va-30 Iitaan fosforitrikloridista, fosforipentakloridista, tio- nyylikloridista, sulfuryylikloridista, dikloorisulfidistä, tina(2)kloridista, kupari(1)kloridista, titaanitriklori-: dista, rauta(2)kloridista, kromi(2)kloridista, hydrokloo- ritrifenyylifosforaanista, diklooritrifenyylifosfoiraanis- 113263 ta, kloorista, fosforitribromidista, hydrobromitrifenyyli-fosforaanista tai dibromitrifenyylifosforaanista.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-fluo-ri-2-halogeenikinoliinin valmistamiseksi, tunnettu 5 siitä, että lähtö-l-hydroksikinoloni valmistetaan sykli-soimalla nitrojohdannainen, jonka yleinen kaava on: jonr Hal N02 jossa Hai ja Ri määritellään kuten patenttivaatimuksessa 1, 10 ja R2 määritellään kuten Ri tai se on COORi, karbamoyyli-tai syanoradikaali, katalyyttisesti hydraamalla happamassa ympäristössä.
- 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaisen menetelmän käyttö 1,8-bentso[b]naftyridiinijohdannaisen saarni- 15 seksi, jonka yleinen kaava on: rm0r : Het N N : r3 : · jossa joko R3 on radikaali alkyyli, fluorialkyyli, sykloal- kyyli, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, alkyylioksi tai : : alkyyliamino ja Het on typpipitoinen heterosyklyyliradikaa- 20 li, tai R3 on vetyatomi tai radikaali alkyyli, fluorialkyy- li, karboksialkyyli, sykloalkyyli, joka sisältää 3-6 hii- liatomia, fluorifenyyli, difluorifenyyli, alkyylioksi tai alkyyliamino, ja Het on 1-atsetidinyyliradikaali, joka on ‘I’ substituoitu (asemassa -3 radikaalilla R4, joka voi ol- 25 la vetyatomi tai radikaali hydroksi, amino, alkyyliamino, jonka alkyyliosa on mahdollisesti substituoitu amino- tai ,·**, hydroksiradikaalilla, tai se voi olla dialkyyliaminoradi- « · kaali, jonka alkyyliosat voivat mahdollisesti muodostaa » I 113263 sitomansa typpiatomin kanssa 5- tai 6-rengasjäsenisen he-terosyklin, joka sisältää mahdollisesti muun heteroatomin, joka valitaan typestä, hapesta tai rikistä, tai se voi olla sykloalkyyliaminoradikaali, joka sisältää 3-6 rengas-5 jäsentä, tai radikaali alkanoyyliamino, N-alkyyli-N-alka-noyyliamino tai aminoalkyylifenyyliamino, ja substituoitu asemissa -2 ja -3 radikaaleilla R5 ja R6, jotka ovat identtiset tai erilaiset ja ovat kumpikin vetyatomi, radikaali alkyyli, alkenyyli, joka sisältää 2-4 hiiliatomia, fe-10 nyyli, fenyyli, joka on substituoitu halogeeniatomilla, tai radikaalilla alkyyli, alkyylioksi, hydroksi, nitro, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino tai halogeenialkyyli, tai sitten substituoitu asemassa -2 radikaaleilla R5 ja R6, jotka ovat kumpikin alkyyliradikaali), jolloin edellä mai-15 nitut alkyyli- ja alkanoyyliradikaalit ovat suoria tai haarautuneita ja sisältävät 1-4 hiiliatomia.
- 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaisen menetelmän käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisen saamiseksi, jonka yleinen kaava on: 20 :· : Har N ' 25 J • jossa Hai määritellään kuten patenttivaatimuksessa 1, R3 on • vetyatomi tai radikaali alkyyli, fluorialkyyli, karboksi- : alkyyli, sykloalkyyli, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, fluorifenyyli, difluorifenyyli, alkyylioksi tai alkyyli-30 amino, ja R7 on radikaali alkyylioksikarbonyyli, syano, karbamoyyli, alkyylikarbamoyyli, bentsyylikarbamoyyli, . hydroksietyylikarbamoyyli, dialkyyliaminoetyylikarbamoyyli ; tai dialkyylikarbamoyyli, jonka alkyyliosat voivat mahdol lisesti muodostaa sitomansa typpiatomin kanssa 5- tai : 35 6-rengasjäsenisen heterosyklin, joka sisältää mahdollises- 113263 ti muun heteroatomin, joka valitaan hapesta, rikistä tai typestä, ja on mahdollisesti substituoitu typessä alkyyli-radikaalilla, jolloin alkyyliradikaalit ovat suoria tai haarautuneita ja sisältävät 1-4 hiiliatomia. 31 113263
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9304163 | 1993-04-08 | ||
| FR9304163A FR2703681B1 (fr) | 1993-04-08 | 1993-04-08 | Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine |
| FR9400391 | 1994-04-07 | ||
| PCT/FR1994/000391 WO1994024113A1 (fr) | 1993-04-08 | 1994-04-07 | Procede de preparation de fluoro-6 halogeno-2 quinoleine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI954750A0 FI954750A0 (fi) | 1995-10-05 |
| FI954750A FI954750A (fi) | 1995-10-05 |
| FI113263B true FI113263B (fi) | 2004-03-31 |
Family
ID=9445879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI954750A FI113263B (fi) | 1993-04-08 | 1995-10-05 | Menetelmä 6-fluori-2-halogeenikinoliinin valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5624933A (fi) |
| EP (1) | EP0693060B1 (fi) |
| JP (1) | JP3666753B2 (fi) |
| KR (1) | KR100330141B1 (fi) |
| AT (1) | ATE164155T1 (fi) |
| AU (1) | AU680493B2 (fi) |
| CA (1) | CA2158746C (fi) |
| CZ (1) | CZ283705B6 (fi) |
| DE (1) | DE69409101T2 (fi) |
| DK (1) | DK0693060T3 (fi) |
| ES (1) | ES2114189T3 (fi) |
| FI (1) | FI113263B (fi) |
| FR (1) | FR2703681B1 (fi) |
| GR (1) | GR3026401T3 (fi) |
| HU (1) | HU221861B1 (fi) |
| IL (1) | IL109255A (fi) |
| NO (1) | NO305752B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ265072A (fi) |
| SK (1) | SK281139B6 (fi) |
| TW (1) | TW261612B (fi) |
| WO (1) | WO1994024113A1 (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7510170B2 (en) | 2006-11-09 | 2009-03-31 | Guan Hong Enterprise Co., Ltd. | Humidifying fan |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1458205A (en) * | 1973-04-13 | 1976-12-08 | Pfizer | Fused pyrimidin-4- 3h-ones as antiallergy agents |
| US4190659A (en) * | 1973-08-27 | 1980-02-26 | Sandoz, Inc. | Pharmaceutical preparation and use of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid esters |
| US4710507A (en) * | 1983-12-22 | 1987-12-01 | Pfizer Inc. | Quinolone inotropic agents |
| DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
| DE3713672A1 (de) * | 1987-04-24 | 1988-11-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren |
| AU623474B2 (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-14 | Laboratoire Roger Bellon | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
| AU623475B2 (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-14 | Laboratoire Roger Bellon | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
| AU623473B2 (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-14 | Laboratoire Roger Bellon | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives and their preparation |
| US4948894A (en) * | 1989-02-21 | 1990-08-14 | American Cyanamid Company | 8-fluoro and 7, 8, 10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo-(C)quinolizine-5-carboxylic acids |
| RO108347B1 (ro) * | 1989-10-30 | 1994-04-28 | Bellon Labor Sa Roger | DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA |
| FR2682384B1 (fr) * | 1991-10-10 | 1995-04-07 | Bellon Laboratoires | Procede de preparation de benzo (b) naphtyridines. |
| FR2682378B1 (fr) * | 1991-10-10 | 1995-04-07 | Bellon Laboratoires | Nouveaux derives de l'acide fluoroquinoleine carboxylique-3 et leur preparation. |
-
1993
- 1993-04-08 FR FR9304163A patent/FR2703681B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-04-07 JP JP52281694A patent/JP3666753B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-07 WO PCT/FR1994/000391 patent/WO1994024113A1/fr active IP Right Grant
- 1994-04-07 DK DK94913146T patent/DK0693060T3/da active
- 1994-04-07 SK SK1256-95A patent/SK281139B6/sk unknown
- 1994-04-07 DE DE69409101T patent/DE69409101T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-07 TW TW083103037A patent/TW261612B/zh active
- 1994-04-07 ES ES94913146T patent/ES2114189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-07 AU AU65408/94A patent/AU680493B2/en not_active Ceased
- 1994-04-07 HU HU9502934A patent/HU221861B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 AT AT94913146T patent/ATE164155T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 IL IL10925594A patent/IL109255A/xx active IP Right Grant
- 1994-04-07 EP EP94913146A patent/EP0693060B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-07 CA CA002158746A patent/CA2158746C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-07 KR KR1019950704416A patent/KR100330141B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 CZ CZ952600A patent/CZ283705B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 NZ NZ265072A patent/NZ265072A/xx unknown
- 1994-10-20 US US08/448,404 patent/US5624933A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-02 NO NO953914A patent/NO305752B1/no unknown
- 1995-10-05 FI FI954750A patent/FI113263B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-19 GR GR970402800T patent/GR3026401T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2071677A1 (en) | 7-isoindolinyl-quinolone- and -naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| CZ10094A3 (en) | Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| DK161383B (da) | Quinolincarboxylsyre-derivat, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt antibakterielle farmaceutiske praeparater indeholdende dette | |
| Steinschifter et al. | Synthesis of oxazolo [4, 5‐c] quinolones by thermolytic degradation of 4‐azido‐2 (1H)‐quinolones | |
| FI113263B (fi) | Menetelmä 6-fluori-2-halogeenikinoliinin valmistamiseksi | |
| FI104821B (fi) | Menetelmä bentso[b]naftyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI105400B (fi) | Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen | |
| WO2001034595A1 (fr) | Sels de metaux alcalins de derives de l'acide quinolinecarboxylique et procede de purification de ces derives au moyen de ces sels | |
| SK123895A3 (en) | Derivatives of quinolone carboxylic and naphtyridone carboxylic acid, manufacturing process thereof, drugs containing same and their use | |
| SK37394A3 (en) | 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives | |
| JPH02247177A (ja) | ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類およびそれらの調製 | |
| CA2168921C (en) | 1,6-naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| KR930000924B1 (ko) | 신규 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 유도체 | |
| Rádl | Synthetic Studies Connected with the Preparation of 4-Cyclopropyl-7-fluoro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1, 2, 4, 9-tetrahydrothiazolo [5, 4-b] quinoline-2, 9-dione | |
| FI93357B (fi) | 8-hydroksi-1-amino-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinijohdannaisia | |
| Rádl | Preparation of 1-Hydroxyxanthen-9 (9H)-ones and 1-Hydroxyacridin-9 (10H)-ones via Corresponding 3, 4-Dihydro-1, 9 (2H)-diones | |
| JPH0413356B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |