JPH02247177A - ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類およびそれらの調製 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン誘
導体類およびそれらの調製に関する。

本発明は、要約すれば、次の通りである二式：式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキ
ル（３〜６Ｃ）、アルコキシ、アルキルアミノまたは保
護されたアルキルアミノであり、Ｈａｌは、Ｒ′が水素
である場合、ＦｌＣｌまたはＢｒであるか、あるいはＨ
ａｌおよびＲ′の両者はＦであり、そしてＡｌｋはアル
キルである、 のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジンは、抗バク
テリア剤の調製のための中間体として使用することがで
きる。

式： 式中、Ｘは酸素であることができ、そして基Ｒ１〜Ｒ５
の２つの隣接する基はベンゼン環を形成する、 のナフチリジン誘導体は、米国特許第４，２２９゜４５
６号および米国特許第４，１３３，８８５号に記載され
ている。これらの生成物は胃酸分泌の抑制剤として開示
されている。

ドイツ国特許出願３．３０，２．１２６号は、式中、基
Ｘ、ＹおよびＺはＯまたはＮＲ，基またはＣＲ５−ＣＲ
，基であることができ、ここでＲ５は接合してベンゼン
環を形成することができる、 の低血圧剤を記載している。

本発明は、式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
アミノまたは保護されたアルキルアミノであり、 Ｈａｔはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素
であるか、あるいはＨａｌおよびＲ′の両者はフッ素で
あり、そして Ａｌｋはアルキルであり、 前記アルキル基の各々は１〜４個の炭素原子を有し、直
鎖状もしくは分枝鎖状である、の新規なベンゾ［ｂｌ　
　［ｌ、８］ナフチリジン誘導体を提供する。

式（１）のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン誘
導体は、３−アミノ−１，２，３−）リアジン（Ｒが水
素である生成物を調製しようとするとき）を作用させる
か、あるいは一般式：％式％（） 式中、Ｒはアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキ
ル、アルコキシまたは保護されたアルキルアミノである
、 の生成物を、式： 酸物を、好ましくは酸受容体を作用させて、環化させる
ことによって調製することができる。

一般に、３−アミノ−１２，３−１−リアジンまたは一
般式（Ｉ　Ｉ）の化合物の反応は、有機溶媒、例えば、
アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）ま
たは塩素化溶媒（例えば、トリクロロメタン）中で１０
〜２５°Ｃの温度において実施する。

環化は、とくに、窒素の塩基（例えば、トリエチルアミ
ンまたは過剰の使用するアミン）または１．８−ジアザ
［５，４，０コ　ビシクロ−７−ウンデセンの存在下に
、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコール中で２０°Ｃ〜反応混合物の還流温度にお
いて実施する。

一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のキノリン誘導体は、式：式中、
Ｒ’、ＨａｌおよびＡｌｋは上に定義した通りである、 のキノリン誘導体に作用させ、次いで得られる生一８＝ 式中、Ｒ′、ＨａｌおよびＡｌｋは上に定義した通りで
ある、 のケト−エステルから、一般式： ％式％（） 式中、Ａｌｋ□は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル基である、 のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドアセタールの作用によ
り調製することができる。

この反応は、一般に、有機溶媒、例えば、エステル（例
えば、酢酸エチル）中の６０〜７５℃の温度において実
施する。

Ｒ′が水素原子である、式（ＩＶ）のケト−エステルは
、２．７−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−カル
ボン酸または２−クロロ−６，７ジフルオロキノリンー
３−カルボン酸から実施例１および８において後述する
ように調製するが、あるいは７−ブロモ−２−クロロ−
６−フルオロキノリン−３−カルボン酸からこの方法に
類似する方法により調製することができる。この場合に
おいて、出発物質として使用する３−ブロモ−４フルオ
ロアニリンは、Ｗ、Ｂ、オースチン（Ａｕｓｔｉｎｅ）
ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、−１６（１１）、２２８０
　（１９８１）に記載されている方法により調製するこ
とができる。

Ｒ′がフッ素原子中の式（ＩＶ）のケト−エステルは、
実施例１２において後述するようにして２１０ロー６．
７．８−トリフルオロキノリン３−カルボン酸から調製
することができる。

式（１）の化合物は、式： 式中、 Ｒ工は水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルであ
り、 Ｒ２は水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアル
キル、アルコキシまたはアルキルアミノであり、 Ｒ３はアルキルでありかつＲ４およびＲ６は異なりそし
て水素または−アルキルであるか、あるいは Ｒ３は水素、アルキルまたはシクロアルキルでありかつ
Ｒ２およびＲ５は水素であり、そしてＲ′は水素または
フッ素原子であり、 前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、各々直鎖
状もしくは分枝鎖状であり、そして前記シクロアルキル
は各々３〜６個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン誘導体類、
それらの塩類および、適当ならば、これらの水和物およ
び異性体の調製のための中間体として有用である：これ
らの化合物は、とくに価値ある抗バクテリア活性を示す
。

式（ｖｒ）の化合物は水和された形態で存在することが
でき、そしてこれらの水和物は式（１）の化合物から調
製することができる。

式（ＩＶ）のベンゾナフチリジン誘導体は、式（Ｉ）の
化合物から次の方法で調製することができる。

一般式： 式中、Ｒ′、Ｒ２およびＨａｌは上に定義した通りであ
る、 の酸は、式（Ｉ）のエステルから、分子の残部に影響を
及ぼさないで、エステルから酸を調製する既知の方法に
より調製する。

エステルからの酸の調製は、一般に、酸加水分解により
実施する。反応は、有利には、酢酸／塩酸混合物中で、
硫酸中で、あるいはメタンスルホン酸中で、６０〜１０
０℃の温度において実施する。また、水酸化カリウムま
たは水酸化ナトリウムの存在下に水性−アルコール性媒
質中で２０〜８０℃の温度において鹸化により実施する
ことができる。

式（Ｉ）のベンゾナフチリジン誘導体中の基Ｒが保護さ
れたアルキルアミノであるとき、保護基はエステルの加
水分解と同時に（例えば、ホルミル）あるいは加水分解
の前後に別々に除去することができる。

次いで、一般式： 式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ，およびＲ５は上に定義した通り
である、 のピペラジン誘導体を、式（Ｖｌｌ）の酸と反応させ、
次いで、適当ならば、Ｒ１が水素でありかつＲｏがメチ
ルである、ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン誘
導体を得ようとする場合、得られる生成物を８−（４−
エチル−１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂｌ　　［１，８
］ナフチリジンに転化する。

式（ＶＩＩＩ）のピペラジン誘導体の作用は、一般に、
酸受容体として過剰のこの誘導体の存在下にあるいは有
機または無機の酸受容体の存在下に適当な有機溶媒中で
実施する。この反応はは溶媒を使用するか、あるいはを
使用しないで３０〜１２０°Ｃの温度において実施する
ことができる。

溶媒の存在下に実施するとき、この反応は有利には溶媒
、例えば、ピリジン、例えば、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル中で実施す
る。

式（Ｖｌｌ）の化合物において、Ｒ２が水素であるとき
、この基を前置て保護することができる。

保護および反応後の保護基の除去は、慣用方法で実施す
ることができる。

保護は、化合物と適合性でありかつその使用および除去
が分子の残部を変更しない、任意の基により実施するこ
とができる。とくに、Ｔ、Ｗ、グリーン（ＧＲＥＥＮＥ
）　、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　　　５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ）、Ａ。

Ｗｉｌｅｙ　−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　　　Ｐｕｂ
ｌｉｃａｔｉｏｎ　（１９８１）、またはマクオミエ（
Ｍｃ　ＯＭ　Ｉ　Ｅ）　、有機化学における保護基（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａ
ｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｐｌｅｎｕｍ　　Ｐ
ｒｅｓｓ　（１９７３）に記載されている方法を使用す
ることができる。

一例として、保護基はトリメチルシリル、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、ベンズヒドリル、トリチル、テト
ラヒドロピラニル、ホルミル、クロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルお
よびトリクロロエトキシカルボニルから選択することが
できる。

適当ならば、引き続くピペラジニル基のメチル化の作業
は、有利には、ギ酸の存在下にホルムアルデヒドを作用
させることによって実施する。この反応は、一般に、９
０〜１００°Ｃの温度において水性媒質中の実施する。

一般式（Ｖｌ）（７）べ／ゾ［ｂｌ　　［１，８］　＋
７チリジン誘導体は、また、式： 式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ１、Ｒ３、ＲいＲ６およびＡＸｋは
上に定義した通りである、 の対応するエステルを、一般式（１）のベンゾ［ｂｌ　
　［１，８］ナフチリジン誘導体から、一般式（ＶＩＩ
Ｉ）のピペラジン誘導体の置換により調製することがで
きる。

この反応は、有利には、一般式（Ｖｌｌ）のピペラジン
および一般式（ＶＩＩ）のベンゾ［ｂｌ［１，８］　ナ
フチリジン誘導体からの一般式（１）の生成物の調製に
ついて前述した条件下に実施する。

次いで、式（ｒｘ）のエステルを式（Ｖｌ）の酸に、分
子の残部に影響を及ぼさないで、エステルから酸を得る
既知の方法により転化し、次いで、適当ならば、保護基
をアルキルアミノ基Ｒ除去し、および／またはＲ□が水
素である式（ＶＩ）の生成物が得られておりかつＲ１が
メチルである対応する生成物を得ようとする場合、得ら
れる生成物を８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン誘導体に転化
する。

とくに、この反応は一般式（ＶＩＩ）の酸を一般式（１
）のエステルから得ることについて前述した条件下に実
施する。

適当ならば、ピペラジニル基のメチル化は前述したよう
に実施する。

本発明の式（１）の化合物および式（Ｖｌ）の生成物は
、必要に応じて、物理学的方法、例えば、結晶化または
クロマトグラフィーにより精製することができる。

式（ＶＩ）の化合物は、それ自体既知の方法により金属
塩または窒素塩基との塩に転化することができる。これ
らの塩は、金属（例えば、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属）含有塩基、アンモニアまたはアミンを式（Ｖ
Ｉ）の化合物へ適当な溶媒、例えば、アルコール、エー
テルまたは水中の作用させるか、あるいは有機酸の塩と
の交換反応により調製することができる。形成する塩は
、必要に応じてその溶液の濃縮後、沈澱する；それは濾
過、デカンテーションまたは凍結乾燥により分離する。

式（ＶＩ）の化合物は、また、酸付加塩に転化すること
ができる。これらの塩の形態で得られた般式（Ｖｌ）の
化合物は、慣用方法により遊離させ、そして他の酸の塩
に転化することができる。

製剤学的に許容されうる塩として、次のものを述べるこ
とのできる：アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リ
チウム）との塩またはアルカリ土類金属（マグネシウム
、カルシウム）との塩、アンモニウム塩、窒素塩基（エ
タノールアミン、ジェタノールアミン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン
、ジイソグロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノール
アミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ
−ベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、
ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニン、
リジン、ロイシン、ジベンジルアミン）の塩および無機
酸との付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩
、リン酸塩）または有機酸との付加塩（コハク酸塩、フ
マル酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩）。

式（Ｖｌ）のベンゾ［ｂｌ　　Ｅｌ、８］ナフチリジン
誘導体およびそれらの製薬学的に許容されうる塩は、と
くに価値ある抗バクテリア活性を有する。それらはグラ
ム陽性微生物に対しておよび、船釣方法で、上および下
の空気の通路（ａ　ｉ　ｒｐａｓｓａｇｅ）の感染の大
部分の原因である微生物に対して、顕著な生体外および
生体内の活性を示す。

生体外において、式（Ｖｌ）の化合物は黄色ブドウ球菌
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ）Ｉ
Ｐ８２０３に対して０．１２〜５０μｇ　／　ｃ　ｍ　
３の濃度で活性であることを示した。

生体内において、式（Ｖｌ）の化合物は、黄色ブドウ球
菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ）
ＩＰ８２０３を使用するマウスの実験的感染に対して、
２〜１５０ｍｇ／ｋｇの経口的または皮下的投与量で活
性であることを示した。

本発明による生成物の他の価値ある特性は、それらの低
い毒性である。それらのＬＤ、。は、一般に、それらを
マウスに皮下的に投与したとき、５００ｍｇ／ｋｇであ
る。

とくに興味ある一般式（Ｉ）の生成物は、各記号が次の
意味を有するものである：式中、Ｒは水素、１〜４個の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキル、
フルオロアルキル、シクロプロピル、メトキシまたは保
護されたメチルアミノであり、 Ｈａｌはフッ素または塩素でありかつＲ′は水素原子で
あるか、あるいはＨａｌおよびＲ′の両者はフッ素であ
り、そして Ａｌｋはエチルである。

これらの化合物のうちで、次のものはとくに重要である
： ８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン；３−エトキシカル
ボニル−７，８−ジフルオロ１−メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリ
ジン；３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロｌ
−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］ナフチリジン；３−エトキシカルボニ
ル−１−シクロプロピル＝７，８−ジフルオロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　［１，８］　
ナフチリジン：３−エトキシカルボニル−１−メチル−
７，８゜９−トリフルオロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８
］　ナフチリジン。

次の実施例によって、本発明をさらに説明する。

実施例１ １０〜１５°Ｃに保持した、２５０ｃｍ３の１９゜３ｇ
のエタノール中のエチル２−（２，７−ジクロロ−６−
フルオロ−キノリン−３−カルボニル）３−ジメチルア
ミノアクリレートの撹拌した懸濁液中にメチルアミンを
、１６ｇのガスが吸収されてしまうまで、泡立てて通入
する。温度を約２０℃に上昇させ、０．８ｇの１．８−
ジアザ［５，４，０’ｌ　ビシクロ−７−ウンデセン（
ＤＢＵ）を添加し、そしてこの混合物を７５°Ｃ付近の
温度に２時間加熱する。約２０°Ｃに冷却後、生成物を
排液し、２回１５０ｃｍ３のエタノールで、次いで２回
１００ｃｍ３のジエチルエーテルで洗浄する。１５ｇの
８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−
１−メチル−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸が黄
色固体の形態で得られ、融点３６０−３６２°Ｃ１これ
をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用する
。

エチル１−（２，７−ジクロロ−６−フルオロ−キノリ
ン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレー
トは、次の方法で調製する：１６０ｃｍ３の酢酸エチル
および１９ｃｍ３のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセクール中の１６
．５ｇのエチル２−　（２，７−シクロロ６−フルオロ
ー３−キノリニル）−３−オキソプロピオネートの懸濁
液を、２０°Ｃ付近の温度に撹拌しながら２時間加熱す
る。反応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下に５０°Ｃにお
いて濃縮乾固する。

乾燥抽出液を５０ｃｍ’のジエチルエーテル中に取り、
排液し、そして２回１０ｃｍ３のジエチルエーテルで洗
浄する。１６．５７ｇのエチル２（２，７−ジクロロ−
６−フルオロ−キノリン３−カルボニル）−３−ジメチ
ルアミノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得ら
れる、融点１２２°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。

エチル２−　（２，７−ジクロロ−６−フルオロ３−キ
ノリニル）−３−オキソプロピオネートは、次の方法で
調製する： ４１０ｃｍ’のトリクロロメタンおよび２４Ｃｍ３の塩
化チオニル中の３８．７５ｇの２．７ジフルオロー６−
フルオローキノリンー３−カルボン酸の懸濁液を、６０
℃付近の温度に撹拌しながら６時間加熱する。得られる
溶液を減圧（２０ｋＰａ）下に００において濃縮乾固す
る。乾燥抽出液を合計２００ｃｍ３のトルエン中に取り
、そして再び同一条件下に減圧下に濃縮乾固する。得ら
れる黄色固体、融点１２４°Ｃ１を２３０ｃｍ３のの無
水テトラヒドロフラン中に溶解する。得られる溶液を、
撹拌しながら３０分かけて５〜１０℃の温度において、
２００ｃｍ３ののテトラヒドロフラン中のマグネシウム
キレートの溶液（その調製は後述する）中に滴々添加す
る。温度を２０°Ｃに上昇させ、そしてこの混合物をこ
の温度において１．５時間撹拌する。得られる溶液を、
激しく撹拌しなから５°Ｃ付近の温度において、１ｊ２
の０．５Ｎ硫酸中に導入する。得られる懸濁液の温度を
２０°Ｃに上昇させ、そしてこの懸濁液をこの温度にお
いてさらに２時間撹拌する。この懸濁液を１２の酢酸エ
チルで抽出し、有機相および水性相をケイ藻土シリカで
濾過し、これにより少量の不溶性物質を除去し、そして
水性相をさらに２回５００ｃｍ３の酢酸エチルで抽出す
る。−緒にした有機抽出液を２回５００ｃｍ”のの水で
乾燥し、硫酸マダイ・シウムで乾燥し、濾過し、そして
減圧（２０ｋＰ　ａ）下に４０℃において濃縮乾固する
。

残留物を２０℃において１００ｃｍ３のジエチルエーテ
ル中に取り、排液し、そして２回３０ｃｍ３のジエチル
エーテルで洗浄する。４０．５５ｇのエチル２−（２，
７−ジクロロ−６−フルオロ３−キノリニル）−３−オ
キソプロピオネートが、ベージュ色固体の形態で得られ
る、融点１１２°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しない
で引き続く工程において使用する。

エチルモノマロネートのマグネシウムキレートの調製： ５ｃｍ”の無水エタノール、０．２ｃｍ３のトリクロロ
メタンおよび２ｇのエチルモノマロネトを順次に６．９
ｇのマグネシウム削りくずに添加する。加熱後、４５０
ｃｍ３のエタノール中の２３．８ｇのエチルモノマロネ
ートの溶液を１５分かけて添加する。この混合物を７０
°Ｃ付近の温度に２０時間加熱し、そして減圧（２０ｋ
Ｐａ）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物を２
回１００ｃｍ３のトルエン中に取り、そして上と同一条
件下に濃縮乾固する。得られる灰色粉末を無水テトラヒ
ドロ７ランの添加により溶解して、２００ｃｍ３の合計
体積にする。

エチルモノマロネートは、Ｄ、Ｓ、プレスロウ（Ｂｒｅ
ｓｌｏｗ）、Ｅ、バウムガルテン（Ｂａｕｍｇａｒｔｅ
ｎ）、Ｃ，Ｒ，ハウセル（Ｈａｕｓｅｒ）、ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ４−　（Ｊ
、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、６６．１２８７　（１
９４４）に記載されている方法により調製し、そして減
圧下に蒸留する（沸点＝１３２℃／２．７ｋＰａ）。

２７−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３カルボン酸
は、次の方法で調製する： １．４１の水中の８９．３ｇの過マンガン酸カリウムの
溶液を、２８２ｃｍ”の２Ｎ水性水酸化カリウム溶液お
よび２８２ｃｍ３の水中の６９゜５ｇの２，７−ジクロ
ロ−６−フルオロ−３−ホルミル−１，４−ジヒドロキ
ノリンの、１０°Ｃに冷却した、撹拌した懸濁液に、１
０〜１４°Ｃの温度に保持しながら、１時間かけて添加
する。温度を約２０°Ｃに上昇させ、そしてこの混合物
をこの温度においてさらに３０分間撹拌する。２６ｇの
ナトリウムジチオナイトを添加し、この混合物を２０°
Ｃ付近の温度において１０分間撹拌し、ケイ藻土シリカ
で濾過し、そして濾過ケークを２回２５０ｃｍ３の水で
洗浄する。濾液および水性洗浄相を一緒にし、そして９
０ｃｍ３の３５％の塩酸の水溶液を添加する。形成する
沈澱を４回５００ｃｍ３の酢酸エチルで抽出する。−緒
にした有機抽出液を３回５００ｃｍ３の水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２０ｋ
Ｐａ）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物を３
５０ｃｍ３のジエチルエーテル中に取す、排液し、そし
て２回２００ｃｍ’のジエチルエーテルで洗浄する。４
５ｇの２，７−ジクロロ−６フルオロキノリンー３−カ
ルボン酸が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点２
３０°ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引き続く
工程において使用する。

２．７−ジクロロ−６−フルオロ−３−ホルミル−１，
４−ジヒドロキノリンは、次の方法で調製した： ５５．６ｃｍ３のホスホリルクロライドを、３０分かけ
て１０〜１５℃において撹拌しながら、２５０ｃｍ３の
トリクロロメタンおよび５４ｃｍ３のジメチルホルムア
ミドの混合物に添加し、そしてこの混合物を２０°Ｃ付
近の温度において１時間撹拌スる。５２ｇの７−クロロ
−６−フルオロ３．４−ジヒドロカルボスチリルを、激
しく撹拌しながら約２０℃において得られる溶液に少し
ずつ添加する。得られる懸濁液を６０’Ｏ付近の温度に
加熱し、そしてこの温度においてさらに２時間撹拌する
。反応混合物を、ペースト状混合物が得られるまで、減
圧（２０ｋ　Ｐ　ａ　）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固
する。２５０　ｃ　ｍ３の水および２５０ｇの砕いた氷
の混合物を、激しく撹拌しながら、＝２８ 添加する。得られる固体を約５°Ｃにおいて排液し、そ
して５回５℃において１２５ｃｍ３の水で洗浄する。得
られる湿った生成物および５８ｇの酢酸ナトリウムを、
１時間かけて、９０°Ｃにおいて５００ｃｍ”の水に、
ｐＨを約６に維持するように、同時に添加する。この混
合物を９０°Ｃにおいてさらに１５分間撹拌し、温度を
約５０°Ｃに上昇させ、生成物をこの温度において排液
し、そして約２０°Ｃにおいて３回２５０ｃｍ’の水で
洗浄する。５４．３ｇの２．７−ジクロロ−６−フルオ
ロ−３−ホルミル−１，４−ジヒドロキノリンが、黄色
固体の形態で得られる、融点２６０°Ｃ０この生成物を
それ以上精製しないで引き続く工程において使用する。

７−クロロ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロカルボス
チリルは、次の方法で調製する：３５０ｇの塩化アルミ
ニウムを、５分かけて激しく撹拌しながら、１７４．５
ｇの３′−り四日４′−フルオロ−３−（Ｎ−クロロ）
−プロピオアニリドに添加する。固体の混合物を３０分
かけて約６０°Ｃに加熱する。温度はそれ自体で約８０
°Ｃに上昇し、そして反応混合物は液体となる。

次いで、それを１１０°Ｃに１５分かけて加熱し、そし
て１１０〜１２０’Ｃ！に３時間保持する。この混合物
（約１１０℃）をを、１０分かけて激しく撹拌しながら
、５５００ｍ３の３５％塩酸および５００ｇの砕いた氷
の混合物中に注ぐ。温度を２０°Ｃに上昇させ、生成物
を排液し、そして６回５００ｃｍ３の水で洗浄する。

湿った生成物を１．２Ｊ２のエタノールから再結晶化す
る。１０８ｇの７−り四ロー６−フルオロー３．４−ジ
ヒドロカルボスチリルが、ベージュ色固体の形態で得ら
れる、融点２１５°ｃ０３′−クロロ−４′−フルオロ
−３−（Ｎ−クロロ）−プロピオアニリドは、次の方法
で調製した２００ｃｍ３のアセトン中の１２７ｇの３−
クロロプロピオニルクロライドの溶液を、撹拌しながら
３５分かけて、５００ｃｍ３のアセトン中の２９１ｇ（
７）３−クロロ−４−フルオロアニリンの、５５°Ｃ付
近の温度の、溶液に添加し、そしてこの混合物をこの温
度に２時間保持した。約２０°Ｃに冷却後、不溶性物質
を濾過により除去し、そして２回２００ｃｍ３のアセト
ンで洗浄した。濾液および一緒にした洗液を、撹拌しな
がら、２忍の水および１ｋｇの水中に注いだ。温度を約
２０°Ｃに上昇させ、そしてこの混合物を４回５００ｃ
ｍ’のジクロロメタンで抽出する。−緒にした有機抽出
液を３回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、６ｇ
のフリット（Ｎｏｒｉｔ）植物木炭とともに１５分間撹
拌し、ケイ藻土シリカで濾過し、そして減圧（２０に、
Ｐａ）下に℃において濃縮乾固する。得られる固体を１
３３ｃｍ３のシクロヘキザンおよび６７ｃｍ３のジエチ
ルエーテルの混合物から再結晶化する。１７６ｇの３′
−クロロ４′−フルオロ−３−（Ｎ−クロロ）−プロピ
オアニリドが、ベージュ色固体の形態で得られる、融点
９４°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引き続く
工程において使用する。

実施例２ １６ｇのエチルアミンを、５分かけて１０〜１５°Ｃに
おいて、１３５ｃｍ３のエタノール中の１３．５ｇのエ
チル２−　（２，７−ジクロロ−６フルオロキノリンー
３−カルボニル）　−Ｓ−ジメチルアミンアクリレート
の撹拌した懸濁液に添加し、温度を約２０°Ｃに上昇さ
せ、０．５ｇのＤＢＵを添加し、そしてこの混合物を２
０°Ｃ付近の温度に撹拌しながら２時間加熱する。２０
°Ｃ付近の温度に冷却後、沈澱を排液し、そして２回１
００ｃｍ３のエタノールおよび２回１００°Ｃのジエチ
ルエーテルで洗浄する。１０．４ｇの８−クロロ−７−
フルオロ−３−エトキシカルボニル−１メチル−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］
ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得
られる、融点３００３０１　’（！。この生成物をそれ
以上精製しないで引き続く工程において使用する。

実施例３ ８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−
（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）４−オキソ−１，
４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジ
ンは、実施例１の条件下に調製するが、２００ｃｍ３の
エタノール中の１９．２５ｇのエチル２−（２，７−ジ
クロロ−６−フルオロ−キノリン−３−カルボニル）−
３−ジメチルアミノアクリレート、４．０５ｇのＮ−ホ
ルミル−Ｎ−メチルヒドラジンおよび１．６ｇのＤＢＵ
から出発する。１６．４ｇの８−クロロ−３エトキシカ
ルボニル−７−フルオロ−（Ｎ、ｌｔルミルーＮ−メチ
ルアミン）−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］ナフチリジンが、無色固体の形態で得
られる、融点２９６２９８°Ｃ０この生成物をそれ以上
精製しないで引き続く工程において使用する。

Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルヒドラジンは、カールＴｈ、
ペダーセン（Ｃａｒｌ　　Ｔｈ、Ｐｅｄｅｒｓｅｎ）、
Ａｃｔａ、Ｃｈｅｍ、５ｃａｎｄ、、１８　（９）、２
１９９　（１９６４）に記載されている方法により調製
することができる。

実施例４ ２０．６ｇのエチル２−（２，７−ジクロロ６−フルオ
ロ−キノリン−３−カルボニル）−３ジメチルアミノア
クリレートおよび６ｇのシクロプロピルアミンの溶液を
、２０°Ｃ付近の温度に撹拌しながら時間加熱する。反
応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下に２０°Ｃにおいて濃
縮乾固する。

残留物を１８０ｃｍ３のエタノールおよびｌＯｇのＤＢ
Ｕ中に取り、そして得られる溶液を７８°Ｃ付近の温度
に４時間加熱する。２０°Ｃ付近の温度に冷却後、得ら
れる沈澱を排液し、そして６０ｃｍ３のエタノールで洗
浄する。１３．６５ｇの８−クロロ−１−シクロプロピ
ル−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキ
ソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８１ナフ
チリジンが、淡黄色固体の形態で得られる、融点２５６
°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程
において使用する。

実施例５ ８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−
４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１，４ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］　　［１，８］　ナフチリジン３−カルボン酸は
実施例１７の条件下に調製するが、８．８６ｇのエチル
２−（２，７−ジクロロ−６−フルオロ−キノリン−３
−カルボニル）３−ジメチルアミンアクリレートおよび
４．０３ｇの七−ブチルアミンを４５ｃｍ３のトリクロ
ロメタン中、次いで４．５３ｇのＤＢＵおよび４５ｃｍ
３のエタノール中において出発する。５ｇの８−クロロ
−３−エトキシカルボニル−７フルオロー４−オキソ−
１−ｔ−ブチル−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］　　［
１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の
形態で得られる、融点２３９°Ｃ０ 実施例６ ６００ｍ３のトリクロロメタン中の１１．３ｇのエチル
２−（２，７−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−
カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレートおよび
５３６５ｇの３−アミノ１．２．４−）リアジンの混合
物を、２０℃付近の温度において１６時間撹拌する。反
応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下に約３０″Ｃにおいて
濃縮乾固する。残留物を６０ｃｍ３のエタノールおよび
５．６ｇのＤＢＵ中に取り、そしてこの混合物を７５°
Ｃ付近の温度に２０時間加熱する。約２０°Ｃに冷却後
、不溶性物質を排液し、そして２回４００ｍ３のエタノ
ールで洗浄する。６．１ｇの８−クロロ−３−エトキシ
カルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］　　［１，８］ナフチリジンが、褐
色固体の形態で得られる、融点３７０−３８０°Ｃ０実
施例７ ２．７ｃｍ３のトリエチルアミンを、２５ｃｍ３のトリ
クロロメタン中の１，９ｇの２−フルオロエチルアミン
の懸濁液に添加する。３．５ｇのエチル２−（２，７−
ジクロロ−６−フルオロ−キノリン−３−カルボニル）
−３−ジメチルアミノアクリレートを、約２０°Ｃにお
いて、得られる溶液に添加する。この温度において１６
時間撹拌後、この溶液を減圧（２０ｋＰａ）下に約５０
℃において濃縮乾固する。残留物を２０ｃｍ３のエタノ
−ルおよび３ｃｍ３のトリエチルアミン中に取り、そし
て約７５°Ｃに２時間撹拌しながら加熱する。

約２０°Ｃに冷却後、不溶性物質を排液し、そして２回
１０ｃｍ”のエタノールおよび２回１０ｃｍ３のジイソ
プロピルエーテルで洗浄する。１．９ｇの８−クロロ−
３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−（２−フ
ルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点２６８°ｃｏこの
生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使
用する。

実施例８ ２．２２ｇの１．８−ジアザ［５，４，０］　ビシクロ
デク−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）および１２０ｃｍ３のエ
タノール中の５．２７ｇのエチル２−（２クロロ−６，
７−ジフルオロ−キノリン−３カルボニル）−３−シク
ロプロピルアミノアクリレートの撹拌した懸濁液を、７
５°Ｃ付近の温度に３５分間加熱する。約２０°Ｃに冷
却後、反応混合物を１００ｃｍ’の水中に取り、そして
１回１０Ｑｃｍ３および２回５０ｃｍ３のトリクロロメ
タンで抽出する。−緒にした有機抽出液を３回５０ｃｍ
３の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
そして減圧（２０ｋＰａ）下に約２０°Ｃにおいて濃縮
乾固する。得られる乾燥抽出液を３０ｃｍ３のジイソプ
ロピルエーテル中に取り、排液し、そして７５ｃｍ３の
エタノールおよび７５ｃｍ３のジメチルホルムアミドの
混合物から再結晶化する。３．５７ｇの１−シクロプロ
ピル３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］
ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得
られる、融点２２．９−２３０Ｃ０ エチル２−（２１０ローａ、　７−ジフルオロキラリン
−３−カルボニル）−３−シクロプロピルアミノアクリ
レートは、次の方法で調製する２、９１ｇのシクロプロ
ピルアミンおよび２５ｃｍ３のトリクロロメタンの６．
２５ｇのエチル２−（２−クロロ−６，７−ジフルオロ
−キノリンー３−カルボニル）−３−ジメチルアミノア
クリレートの溶液を、２０°Ｃ付近の温度において３時
間撹拌する。反応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下に約５
０°Ｃにおいて濃縮乾固する。乾燥抽出液を５０ｃｍ３
のジイソプロピルエーテル中に取り、排液し、次いで２
０ｃｍ３の同一溶媒で洗浄する。

５．２７ｇのエチル２−（２−クロロ−６，７−シフル
オローキノリンー３−カルボニル）−３−シクロプロピ
ルアミノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得ら
れる、融点１１６−１１７０Ｃ０この生成物をそれ以上
精製しないで引き続く工程において使用する。

エチル２−（２−クロロ−６，７−ジフルオロ−キノリ
ンー３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレー
トは、次の方法で調製するニア、１５ｇのＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセクールおよび６０ｃｍ’
の酢酸エチル中の６．１７ｇのエチル３−（２−クロロ
−６゜７−ジフルオロ−３−キノリル）−３−オキソプ
ロピオネートの懸濁液を、７５°Ｃ付近の温度に１時間
１５分間加熱する。反応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下
に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物５０ｃｍ’
のジイソプロピルエーテル中に取り、排液し、そして３
回２５ｃｍ３の同一溶媒で洗浄する。６．６５ｇのエチ
ル２−（２−クロロ６．７−ジフルオロ−キノリンー３
−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレートが、
オレンジ色固体の形態で得られる、融点１４０℃。

エチル３−　（２−１０ロー６．７−ジフルオロ３−キ
ノリル）−３−オキソプロピオネートは、次の方法で調
製する： ２９ｃｍ３の塩化チオニルおよび２２０ｃｍ３のトリク
ロロメタン中の１４．１３ｇの２−クロロ６．７−ジフ
ルオロキラリン−３−カルボン酸の懸濁液を、６０°Ｃ
付近の温度に４時間加熱する。

得られる溶液を減圧（２０ｋＰａ）下に約６０°Ｃにお
いて濃縮乾固する。得られる残留物を７５ｃｍ３のｎ−
ヘキサン中に取り、排液し、そして２回６０ｃｍ３の同
一溶媒で洗浄する。１４．４ｇの得られる黄色固体を１
１５ｃｍ３のテトラヒドロフラン中に注ぐ。この溶液を
、撹拌しながら３５分かけて５〜１０°Ｃにおいて、後
述する条件下に調製した、５００ｍ３のテトラヒドロ７
ラン中のエチルモノラウレートのマグネシウムキレート
の溶液中に導入する。温度を約２０°Ｃに上昇させ、そ
してこの混合物をこれらの条件下にさらに２時間撹拌す
る。得られる溶液を、撹拌しながら３０分かけて約５０
°Ｃにおいて、５６０ｃｍ３の０．５Ｎ硫酸中に嫡々導
入する。得られる懸濁液の温度２０°Ｃに上昇させ、次
いでこの懸濁液をこの温度においてさらに１．５時間撹
拌する。それを３回２５０ｃｍ３の酢酸エチルで抽出す
る。

緒にした有機抽出液を２回２５０ｃｍ’の水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２０
ｋＰａ）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。得られる
残留物を５０ｃｍ’の２０％のジイソプロピルエーテル
を含有するｎ−ヘキサン中に取り、排液し、１０ｃｍ３
の同一混合物で洗浄し、そして６０ｃｍ３の３０％のｎ
−ヘキサンを含有するイソプロパツールから再結晶化す
る。

１１．８ｇのエチル３−（２−クロロ−６，７ジフルオ
ロー３−キノリル）−３−オキソプロピオネートが、ク
リーム色固体の形態で得られる、融点１０７°Ｃ０エチ
ルモノラウレートのマグネシウムキレートの調製： ２ｃｍ”の無水エタノール、０−１ｃｍ３のテトラクロ
ロメタンおよび１ｇのエチルモノラウレートを、順次に
２．７８ｇのマグネシウム切屑に添加する。加熱後、１
８０ｃｍ３のエタノール中の９ｇのエチルモノラウレー
トの溶液を１５分かけて添加する。この混合物を７５°
Ｃ付近の温度に２０時間加熱し、そして減圧（２０ｋＰ
ａ）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物を２回
１００ｃｍ３のトルエン中に取り、そしてこの混合物を
上と同一条件下に減圧濃縮乾固する。得られる灰色粉末
を無水テトラヒドロフランを７０ｃｍ３の合計体積に添
加して溶解する。

２−クロロ−６，７−ジフルオロキラリン−３カルボン
酸は、次の方法で調製した １．２１５Ａの水中の１１５ｇの過マンガン酸カリウム
の得られる溶液をを、１時間かけて温度を１０〜１４°
Ｃに維持しながら、９７０ｃｍ３のＩＮ水性水酸化カリ
ウム溶液中の７０．１８ｇの２−クロロ−６，７−ジフ
ルオロ−３−ホルミル１．４−ジヒドロキノリンの、ｌ
ＯｏＣに冷却した、撹拌した懸濁液に添加した。温度を
約２０°Ｃに上昇させ、そしてこの混合物をこの温度に
おいてさらに３０分間撹拌する。３８．５ｇのナトリウ
ムジチオネートを添加し、この混合物を２０°Ｃ付近の
温度において１０分間撹拌し、ケイ藻土シリカで濾過し
、そして濾過ケーク３回２００ｃ　ｍ　３の水で洗浄す
る。濾液および水性洗液を一緒にし、そして１４０ｃｍ
３の３５％の水性塩酸溶液を添加する。形成する沈澱を
４回８００ｃｍ３の酢酸エチルで抽出する。−緒にした
有機抽出液を２回５００ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２０ｋＰａ）
下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物を４００ｃ
ｍ３のジエチルエーテル中に取り、排液し、そして２回
２００ｃｍ３の同一溶媒で洗浄する。４９．２ｇの２−
クロロ−６，７−ジフルオロキラリン−３−カルボン酸
が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点２３２°Ｃ
０この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程にお
いて使用する。　２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３
ホルミル−１，４−ジヒドロキノリンは、次の方法で調
製したニ ア６．９ｃｍ３のホスホリルクロライドを、３０分かけ
て１０〜１５°Ｃにおいて、８００ｃｍ３のトリクロロ
メタンおよび７４．３５ｃｍ’のジメチルホルムアミド
の混合物に添加し、そしてこの混合物を２０°Ｃ付近の
温度において１時間撹拌する。６８．５ｇの６．７−ジ
フルオロ−３，４ジヒドロカルボスチリルを、１０分か
けて約２０°Ｃにおいて激しく撹拌しながら、得られる
溶液に添加する。得られる溶液を６０°Ｃ付近の温度に
加熱し、そしてこの温度に２時間保持する。反応混合物
を、ペースト状混合物が得られるまで、減圧（２０ｋＰ
ａ）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。５００ｇの氷
および５００ｃｍ３の水の混合物激しく撹拌しながら添
加する。得られる固体を約５℃において排液し、そして
５℃において３回３００ｃｍ”の水で洗浄する。湿った
得られる生成物および６０ｇの酢酸ナトリウムを、１時
間かけて、ｐＨを約６に維持するように、■、５１の９
０°Ｃの水に同時に添加する。この混合物をさらに３０
分間９０°Ｃにおいて撹拌し、温度を約５０低下させ、
生成物を排液し、そして３回３０００ｍ３の約２０°Ｃ
水で洗浄する。７０．１８ｇの２−クロロ−６，７−ジ
フルオロ−３−ホルミル−１，４−ジヒドロキノリンが
、黄色固体の形態で得られる、融点２６０°Ｃｏこの生
成物をこの形態で引き続く工程において使用する。

６．７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
は、次の方法で調製する： １３４ｇの塩化アルミニウムを６７ｇの３′４′−ジフ
ルオロ−３−（Ｎ−クロロ）−プロピオアニリドに添加
し、次いで、約２分後、５ａｌａｎｉ１３５．９ｇの３
’　、４’−ジフルオロ３−（Ｎ−クロロ）−プロピオ
アニリドおよび２７２ｇの塩化アルミニウムを、少しず
つ１５分かけて添加する。温度はそれ自体で約６０°Ｃ
に上昇し、そして反応混合物は液体となる。次いで、そ
れを１１０°０３０分かけて加熱し、そして１１０〜１
２０°Ｃに２時間保持する。反応混合物（約１１０°Ｃ
）を１０分かけて激しく撹拌しながら、８４０ｃｍ３の
３５％塩酸および１ｋｇの砕いた氷の混合物中に注ぐ。

温度を約２０°Ｃに上昇させ、そして生成物を排液し、
そして６００ｃｍ３の水で、２回３００ｃｍ３ののエタ
ノールで５℃において、次いで２回４００ｃｍ３のジエ
チルエーテルで約２０°Ｃにおいて洗浄する。１３１．
５８ｇの６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリルが、ベージュ色固体の形態で得られる、融点２
１６°Ｃ０この生成物をこの形態で引き続く工程におい
て使用する。

３’、４’−ジフルオロ−３−（Ｎ−クロロ）プロピオ
アニリドは、次の方法で調製する：１３９．１６ｇの３
−クロロービ口ピオニルクロライドを、撹拌しながら１
．５時間かけて、５５℃に加熱した８０ｃｍ３のピリジ
ンおよび１゜５１のアセトン中の１２５ｇの３．４−ジ
フルオロアニリンの溶液に添加し、そしてこの混合物を
この温度に１．５時間保持する。約２０°Ｃに冷却後、
溶液を、撹拌しながら、ｌｊ２の水および５００ｇの砕
いた氷の混合物中に注ぐ。温度を約２０００に上昇させ
、そしてこの混合物を３回５００ｃｍ３のジクロロメタ
ンで抽出する。−緒にした有機抽出液を５００ｃｍ３の
ＩＮ塩酸および５回５００ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２０ｋＰａ
）下に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。得られる固体
を５００ｃｍ３のｎ−ヘキサン中に取り、排液し、そし
て１００ｃｍ３の同一溶媒で洗浄する。２０２．９ｇの
３’、４’−ジフルオロ−３−（Ｎクロロ）−プロピオ
アニリドが、ベージュ色固体の形態で得られる、融点７
６°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工
程において使用する。

実施例９ ２．１３ｇのトリエチルアミンを、４０ｃｍ３のトリク
ロロメタン中の１．７ｇのメトキシルアミンの懸濁液に
添加する。２０℃付近の温度において１５分間撹拌した
後、３．６９ｇのエチル２（２−クロロ−６，７−ジフ
ルオロ−キノリン３−カルボニル）−３−ジメチルアミ
ノアクリレートを得られる溶液にを添加し、そしてこの
混合物を約２０℃において４．５時間撹拌する。反応混
合物を減圧（２０ｋＰａ）下に５０°Ｃ付近において濃
縮乾固する。残留物を７０ｃｍ３のエタノール中に取り
、そしてこの混合物を７５°Ｃ付近の温度に３０分間加
熱する。約２０°Ｃに冷却後、得られる沈澱を排液し、
そして３回３０ｃｍ３のエタノールで洗浄する。２．８
７ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−
１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，８］　す７チリジンー３−カルボン酸が、
淡黄色固体の形態で得られる、融点２６６−２６８℃。

実施例１０ ５０ｃｍ’のエタノール中の１１．３ｇのメチルアミン
の約０°Ｃの溶液を、１０分かけて０〜５０Ｃにおいて
、約Ｑ　’Ｏの温度に保持した４８００ｍ３のエタノー
ル中の２２．３ｇのエチル２−（２り四ロー６．７−ジ
フルオロ−キノリン−３カルボニル）−３−ジメチルア
ミンアクリレートの撹拌した懸濁液に添加し、温度を約
２５°Ｃに上昇させ、そしてこの混合物を同一温度にお
いてさらに１６時間撹拌する。不溶性物質を排液し、し
、そして３回１００ｃｍ３のエタノールおよび２回１０
０ｃｍ３のジエチルエーテルで洗浄する。２５０ｃｍ’
のジメチルホルムアミドから１回再結晶化した後、１６
ｇの３−エトキシカルボニル７．８−ジフルオロ−１−
メチル−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］　
　［１，８］　ナフチリジンが、黄色固体の形態で得ら
れる、融点３２３−３２４°Ｃ０ 実施例）１ ２００ｃｍ３のエタノール中の１４．６ｇのエチルアミ
ンの約２℃の溶液を、１０分かけて２〜５℃において撹
拌しながら、約２℃の２００ｃｍ３のエタノール中の２
０ｇのエチル２−（２クロロ−６，７−ジフルオロ−キ
ノリンー３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリ
レートの懸濁液に添加し、この混合物を２〜５°Ｃにお
いてさらに４０分間撹拌し、次いで温度を２時間かけて
約２０℃に上昇させる。約２０°Ｃにおいて２４時間後
、不溶性物質を排液し、そして２回３０ｃｍ３のエタノ
ールおよび２回５０ｃｍ３のジイソプロピルエーテルで
洗浄する。１６．３５ｇの３エトキシカルボニル−１−
エチル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］　　［１，８１す７チリジンが、
ベージュ色固体の形態で得られる、融点２９０°Ｃ０実
施例１２ ５０ｃｍ”のエタノール中のｌｏｇのメチルアミンの約
５°Ｃの溶液を、１０分かけて５〜１０°Ｃにおいて、
約５℃に保持した１５０ｃｍ’のエタノール中の１９．
３ｇのエチル２−（２−クロロ６．７．８−　トリフル
オロ−キノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミ
ノアクリレートの撹拌した懸濁液に添加し、この混合物
を５〜１０°Ｃにおいて時間撹拌し、そして温度を約２
０°Ｃに上昇させる。７．６ｇのＤＢＵを得られる溶液
に添加し、そしてこの混合物を約３０°Ｃに１時間加熱
する。約２０°Ｃに冷却後、生成物を排液し、そして２
回１００ｃｍ３のエタノールおよび２回１００ｃｍ３の
ジイソプロピルエーテルで洗浄する。１３．４ｇの３−
エトキシカルボニル−７゜８．９−トリフルオロ−１−
メチル−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　
　［１，８］ナフチリジンが、黄色固体の形態で得られ
る、融点３２０°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しない
で引き続く工程において使用する。

エチル２−（２−クロロ−６，７，８−１リフルオロ−
キノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミンアク
リレートは、次の方法で調製することができる： ２７０ｃｍ３の酢酸エチルおよび３２０ｍ３のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセクール中の２６
．７ｇのエチル３−（２−クロロ−６，７８−トリフル
オロ−キノリン−３−カルボニル）３−オキソプロピオ
ネートの懸濁液を、７５°Ｃ０Ｃ付近の温度に撹拌しな
がら２時間加熱する。反応混合物を減圧（２０ｋＰａ）
下に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。乾燥抽出液を１
７５ｃｍ３のジイソプロピルエーテル中に取り、排液し
、そして２回８５０ｍ３の同一溶媒で洗浄する。１９゜
３２ｇのエチル２−（２−クロロ−６，７，８トリフル
オロ−キノリン−３−カルボニル）−３ジメチルアミノ
アクリレートが、オレンジ色固体の形態で得られる、融
点１１８°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引き
続く工程において使用する。

エチル３−（２−クロロ−６，７，８−１リフルオロ−
３−キノリル）−３−オキソプロピオネトは、次の方法
で調製する： ６４０ｃｍ３のトリクロロメタンおよび８４Ｃｍ３の塩
化チオニル中の４６．３ｇの２−クロロ６．７．８−１
−リフルオロキノリン−３−カルボン酸の懸濁液を、６
０℃付近の温度に撹拌しながら６時間加熱する。得られ
る溶液を減圧（２０ｋＰａ）下に約５０°Ｃにおいて濃
縮乾固する。乾燥抽出液を１４０ｃｍ３の石油エーテル
（４０６０）中に取り、排液し、そして２回６０ｃｍ３
の同一溶媒で洗浄する。４７．６１ｇの得られる黄色固
体を４００ｃｍ３のテトラヒドロフラン中に溶解する。

この溶液を、撹拌しながら１．５時間かけて５〜ｌＯ°
Ｃにおいて、実施例２３の条件下に、２５００ｍ３のテ
トラヒドロフラン中のエチルモノラウレートのマグネシ
ウムキレートの溶液中に滴々導入する。温度を約２００
０に上昇させ、そしてこの混合物をこれらの条件下にさ
らに２時間撹拌する。得られる溶液を、激しく撹拌しな
がら１時間かけて約５℃において、１７５０ｃｍ３の０
．５Ｎ硫酸中に滴々導入する。この混合物をこの温度に
おいてさらに２時間撹拌し、そして約５℃において３回
６００ｃｍ３のジエチルエーテルで抽出する。−緒にし
た有機相を３回５００ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして減圧（２０ｋＰａ）下に約３０
°Ｃにおいて濃縮乾固する。乾燥抽出液を１３５ｃｍ３
のジイソプロピルエーテルおよび１５ｃｍ３のｎ−ヘキ
サンの混合物中に取り、約５°Ｃにおいて排液し、そし
て同一温度において２回１１５ｃｍ３の同混合物で洗浄
する。４７．４ｇのエチル３−（２クロロ−６，７，８
−）リフルオロ−３−キノリル）−３−オキソプロピオ
ネートが、褐色固体の形態で得られる、融点７８−８０
°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程
において使用する。

２−り四ロー６．７．８−トリフルオロキノリン−３−
カルボン酸は、次の方法で調製する＝７３０ｃｍ３の水
中の６９．６５ｇの過マンガン酸カリウムの溶液を、１
時間かけて温度１０〜１４℃に保持しながら、５８５ｃ
ｍ３のＩＮ水酸化カリウム溶液中の４５．７ｇの２−ク
ロロ−６゜７．８−１−リフルオロ−３−ホルミル−１
，４ジヒドロキノリンの約ｌＯ°Ｃに冷却した撹拌した
懸濁液に添加する。この混合物を約ｌＯ°Ｃにおいてさ
らに３０分間撹拌する。１２ｇのナトリウムジチオナイ
トを添加し、この混合物を約１０’ｏにおいて１０分間
撹拌し、ケイ藻土シリカで濾過し、そして濾過ケークを
３回４００ｃｍ３の水で洗浄する。濾液および洗液を一
緒にし、そして７０ｃｍ３の３５％の塩酸水溶液を添加
する。形成する沈澱を３回５００ｃｍ３の酢酸エチルで
抽出する。

−緒にした有機抽出液を硫酸マダイ・シウムで乾燥し、
濾過し、そして減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下に５０°Ｃに
おいて濃縮乾固する。残留物を１００ｃｍ’のジエチル
エーテルおよび１００ｃｍ３のジイソプロピルニーナル
の混合物中に取り、排液し、そして１００ｃｍ３の同一
混合物で洗浄する。４６゜４３ｇの２−クロロ−６，７
，８−）リフルオロキノリン−３−カルボン酸が、無色
固体の形態で得られる、２２５−２３０°Ｃで分解。こ
の生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において
使用する。

２−クロロ−６，７，８−１−リフルオロ−３ホルミル
−１，４−ジヒドロキノリンは、次の方法で調製する： ５０ｃｍ３のホスホリルクロライドを、４０分かけて５
−１０　’Ｏにおいて、５２５ｃｍ３のトリクロロメタ
ンおよび４９ｃｍ３のジメチルホルムアミドの混合物に
添加し、この混合物をこの温度において１５時間撹拌し
、そして温度を約２０°Ｃに上昇させる。４６．８ｇの
６．７．８−）リフルオロ−３，４−ジヒドロカルボス
チリルを漸進的に２０分かけて約２０°Ｃにおいて激し
く撹拌しながら、得られる溶液に添加する。この混合物
を２０°Ｃ付近の温度において３０分間撹拌し、約６０
°Ｃに加熱し、そしてこの温度に２．５時間保持する。

反応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下に約５０°Ｃにおい
て濃縮乾固する。油状残留物てら激しく撹拌しながら５
００ｇの水中に注ぐ。１００ｇの酢酸ナトリウムてら少
しずつ３０分かけて添加する。得られる懸濁液を、１５
分かけて激しく撹拌しながら、前以て約９０°Ｃに加熱
した１１の水中に注き、そしてこの混合物をこ染温度に
おいてさらに１５分間撹拌する。不溶性物質を約９０℃
において排液し、そして３回２５０ｃｍ３の水で洗浄す
る。４７．７ｇの２−クロロ−６，７゜８−トリフルオ
ロ−３−ホルミル−１，４−ジヒドロキノリンが、無色
固体の形態で得られる、融点２２０°Ｃ０ ６，７，８−）リフルオロ−３，４−ジヒドロカルボス
チリルは、次の方法で調製する：４５０ｃｍ’のエタノ
ールおよび１５０ｃｍ３のジメチルホルムアミドの混合
物中の２４．３５ｇの６．７．８−トリフルオロカルボ
スチリルの懸濁液を、撹拌しながら約５０°Ｃにおいて
５ｇのラネーニッケルの存在下に１気圧下に、水素の吸
収が止むまで水素化する。使用するＷ−２等級のう不一
ニッケルを、前以て５０ｃｍ３のの水性２％酢酸溶液、
２回５０ｃｍ’の水および３回５０ｃｍ３のエタノール
で洗浄する。２５０ｃｍ３のジメチルホルムアミドを反
応混合物に添加し、そしてこの混合物を約５０°Ｃにお
いてケイ藻土シリカで濾過する。濾液を減圧（２０ｋＰ
ａ）下に約７０°Ｃにおいて濃縮する。乾燥抽出液を１
５０ｃｍ３の水中に取り、排液し、そして２回５０ｃｍ
３の水で洗浄する。２３．６ｇの６．７．８４リフルオ
ロ−３４−ジヒドロカルボスチリルが、薄いベージュ色
固体の形態で得られる、融点２１７°Ｃ０この生成物を
それ以上精製しないで引き続く工程において使用する。

６．７．８−トリフルオロカルボスチリルは、次の方法
で調製する： ５２０ｃｍ”の酢酸および３８．１５ｃｍ”のトリエチ
ルアミン中の６０．８３ｇの４−りロワ６．７．８−）
リフルオロカルボスチリルの懸濁液を、１気圧下に５．
２５ｇの１０％炭素担持パラジウムの存在下に、水素の
吸収が止むまで、約２５°Ｃにおいて水素化する。次い
で、反応混合物を約４０°Ｃに加熱し、そしてこの温度
においてケイ藻土シリカで濾過する。濾液を減圧（２０
ｋＰａ）下に約２０°Ｃにおいて濃縮する。乾燥抽出液
を４００ｃｍ３の水中に取る。不溶性物質を排液し、そ
して４回１７０ｃｍ３の水、２回１１０Ｃｍ３のエタノ
ールおよび２回１００ｃｍ’のジイソプロピルエーテル
で洗浄する。４８．３５ｇの６７．８−トリフルオロカ
ルボスチリルが、無色固体の形態で得られる、２８８°
Ｃにおいて昇華する。

この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程におい
て使用する。

４−クロロ−６，７，８−１−リフルオロカルボスチリ
ルは、次の方法で調製する： １７０ｃｍ３の３５％塩酸水溶液、４２０ｃｍ３の酢酸
および２５００ｍ３の水中の７０．４ｇの４−クロロ−
２−エトキシ−６，７，８−トリフルオロキノリンの懸
濁液を、１００°Ｃ付近の温度に撹拌しなから時２間加
熱する。約２０°Ｃに冷却後、反応混合物を約５°Ｃに
おいて１，１００ｃｍ３の水中に注ぎ、この混合物をこ
の温度において１５分間撹拌し、次いで不溶性物質を排
液し、そして３回２２０ｃｍ’の水で洗浄する。６１ｇ
の４−クロロ−６，７，８−）リフルオロカルボスチリ
ルが、黄色固体の形態で得られる、融点２１３°Ｃ０こ
の生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において
使用する。

４−り四ロー２−エトキシ−６，７，８−トリフルオロ
キノリンは、次の方法で調製する：４３０ｃｍ３のホス
ホリルクロライド中の４３０ｃｍ３の２−エトキシ６．
７．８−トリフルオロ−４−ヒドロキシキノリンの懸濁
液を１００℃付近の温度に撹拌しながら３０分間加熱す
る。得られる溶液を、体積が１００ｃｍ”になるまで、
減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下に約６０’Ｃ！において濃縮
する。残留物を７５０ｃｍ３の酢酸エチル中に取る。

得られる溶液を、撹拌しながら１０分かけて、４００ｃ
ｍ３の水および２００ｇの氷の混合物中に注ぎ、そして
混合物をこれらの条件下に３０分間撹拌する。有機抽出
液を分離した後、水性相を再び２回２５０ｃｍ３の酢酸
エチルで抽出する。

−緒にした有機抽出液を３回２５０ｃｍ３の水で洗浄し
、硫酸マダイ・シウムで乾燥し、そして減圧（２０ｋＰ
ａ）下に約４０°Ｃにおいて濃縮する。

得られる油状残留物を３７０ｃｍ３の石油エーテル（４
０−６０）中に取る。ケイ藻土シリカで濾過した後、濾
液を減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下に約３０００において濃
縮する。７０．７ｇの４−クロロ２−エトキシ−６，７
，８−１リフルオロキノリンが、ベージュ色固体の形態
で得られる、融点４５°Ｃ０この生成物をそれ以上精製
しないで引き続く工程において使用する。

２−エトキシ６．７．８−１−リフルオロ−４ヒドロキ
シキノリンは、次の方法で調製することができる： １２０ｃｍ３の７エニルオキシド中の１２２ｇの２．３
．４−トリフルオロ−Ｎ〜［（１′−エトキシ−２′−
エトキシカルボニル）エチリデン１アニリンの溶液を、
２５分かけて約２５０°Ｃにおいて、６００ｃｍ３の７
エニルオキシド中に導入し、その間生成するエタノール
を蒸留により除去する。この温度において１５分間撹拌
した後、この溶液を約２０°Ｃに冷却し、そして７５０
ｃｍ３のｎ−ヘキサンを添加する。形成する沈澱を排液
し、そして３回２００ｃｍ３のｎ−ヘキサンで洗浄する
。６９．５ｇの２−エトキシ６．７゜８−トリフルオロ
−４−ヒドロキシキノリンが、ベージュ色固体の形態で
得られる、融点１７１’ｏ。

この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程におい
て使用する。

２．３．４−トリフルオロ−Ｎ−［（１’　−エトキシ
−２′−エトキンカルボニル）エチリデン１アニリンは
、次の方法で調製することができる２、３．４−トリフ
ルオロアニリンを、撹拌しながら、８２０ｃｍ３のエタ
ノール中の９０ｇの２−エトキシカルボニル−１−エト
キシ−エチリデンアミン塩酸塩の溶液に一度に添加する
。約２０°Ｃにおいて４８時間撹拌した後、得られる懸
濁液を濾過する。濾液を減圧（２０ｋＰａ）下に約５０
°Ｃにおいて濃縮する。油状残留物を２５０ｃｍ３の水
中に取る。得られる混合物を３回２００ｃｍ３のジエチ
ルエーテルで抽出する。−緒にした有機抽出液を４回１
５０ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして減圧（２０ｋＰａ）下に約３０°Ｃにおいて濃縮
する。１２２ｇの２，３．１−）リフルオロ−Ｎ−［（
１’　−エトキシ−２′−エトキシカルボニル）エチリ
デンＪアニリンが、黄色油の形態で得られる。この生成
物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。

２−エトキシカルボニル−１−エトキシ−エチリデンア
ミン塩酸塩は、Ａ、ピンナー（Ｐｉｎｎｅｒ）ら、Ｂｅ
ｒ、Ｄｔｓｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｇｅｓ、２８．４７８　（
１９８５）に記載されている方法より調製した。

実施例１３ ４．５ｇのエチルアミンを、１０分かけて５〜ｌＯ°Ｃ
において、約５°Ｃに保持した１００ｃｍ３のエタノー
ル中の７．１ｇのエチル２−（２−クロロ−６，７，８
−）リフルオロ−キノリン−３−カルボニル）−３−ジ
メチルアミノアクリレトの撹拌した懸濁液に添加し、こ
の混合物を５〜１０°Ｃにおいて１時間撹拌し、そして
温度を約２０°Ｃに上昇させる。４ｇの１．８−ジアザ
［５゜４．０］　ビシクロデク−７−エン（ＤＢＵ）を
得られる溶液に添加し、そしてこの混合物を７５°Ｃ付
近の温度に１．５時間加熱する。約２０°Ｃに冷却後、
生成物を排液し、そして２回３０ｃｍ３のエタノールお
よび２回５０ｃｍ３のジイソプロピルエーテルで洗浄す
る。４ｇの３−エトキシカルボニル−１−エチル−７，
８，９−トリフルオロ４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンが、クリーム色固
体の形態で得られる、融点２８４℃。この生成物をそれ
以上精製しないで引き続く工程において使用する。

実施例１４ ９．５ｇのｔ−ブチルアミンを、約２０の温度において
５分かけて同一温度において、１５０ｃｍ３のトリクロ
ロメタン中の１１．７ｇのエチル２−（２−クロロ−６
，７，８−トリフルオロキノリン−３−カルボニル）−
３−ジメチルアミノアクリレートの撹拌した溶液に添加
する。約２０℃において４時間撹拌した後、この溶液を
減圧（２０ｋＰａ）下に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固す
る。得られる残留物を１００ｃｍ３のエタノール中に取
る。５ｇのＤＢＵを得られる溶液に添加し、そしてこの
混合物を７５°Ｃ付近の温度に３時間加熱する。約２０
°Ｃに冷却後、得られる沈澱を排液し、そして２回５０
ｃｍ３のエタノールおよび２回５０ｃｍ’のジイソプロ
ピルエーテルで洗浄する。９．５ｇの３−エトキシカル
ボニル−７，８゜９−トリフルオロ−４−オキソ−１−
ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］　　［１
，８］ナフチリジンが、無色固体の形態で得られる、融
点２２９°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引き
続く工程において使用する。

実施例１５ ４．１２ｇのシクロプロピルアミンを、５分かけて、約
２０°Ｃに保持した１００ｃｍ３の中の７ｇのエチル２
−（２−クロロ−６，７，８−トリ７ルオローキノリン
ー３−カルボニル）−３−ジメチルアミンアクリレート
の溶液に添加し、そしてこの混合物をこの温度において
さらに４時間撹拌する。反応混合物を減圧（２０ｋＰａ
）下に約５０°Ｃにおいて濃縮する。得られる油状残留
物を１００ｃｍ３のおよび３ｇのＤＢＵ中に取る。この
混合物を８０°Ｃに°Ｃに加熱し、そしてこの温度に撹
拌しなからｌ−５時間保持する。約２０°Ｃに冷却後、
不溶性物質を排液し、そして２回３０ｃｍ３のエタノー
ルおよび３０ｃｍ３のジイソプロピルエーテルで洗浄す
る。４．５ｇのｌ−シクロプロピル−３−エトキシカル
ボニル−７，８，９−トリフルオロ−５１ベンゾ［ｂ］
　　［１，８］　ナフチリジンが、無色固体の形態で得
られる、融点２６０’Ｏ。

実施例１６ ８．７ｃｍ３のトリエチルアミンを１２０ｃｍ３のトリ
クロロメタン中の５．１ｇのメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩の懸濁液に添加する。得られる溶液に、約２０°
Ｃにおいて、７．８ｇのエチル２−（２−クロロ−６，
７，８−トリフルオロキノリン−３−カルボニル）−３
−ジメチルアミノアクリレートを添加する。この温度に
おいて２時間撹拌した後、この溶液を減圧（２０ｋＰａ
）下に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。得られる残留
物を１５０ｃｍ３のエタノールおよび１０ｃｍ”のトリ
エチルアミン中に取り、そしてこの混合物を撹拌しなが
ら３０分間加熱する。約２０’Ｏに冷却後、不溶性物質
を排液し、そして３回５０ｃｍ３のエタノールおよび２
回５０ｃｍ’のジイソプロピルエーテルで洗浄する。１
２０ｃｍ３のジメチルホルムアミドから再結晶化した後
、９ｇの３エトキシカルボニル−６，７，８−トリフル
オロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
ベンゾｔｂ１　ｒｔ、８］ナフチリジン−３カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点２９８−３００°
Ｃ０ 本発明の生成物は、次の方法で使用することができる。

参考例１ １７．５％の水溶液として１５０ｃｍ３の酢酸および１
５０ｃｍ３の塩酸中の１５ｇの８−クロロ−３−エトキ
シカルボニル−７−フルオロ−１メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸の懸濁液を、１００°Ｃ付近の温
度に、４時間撹拌しながら加熱する。２０°Ｃ付近の温
度に冷却後、生成物を排液し、１５０ｃｍ３のエタノー
ルで２回、次いで１００ｃｍ３のジエチルエーテルで２
回洗浄する。１２．７ｇの８−り四ロー７−フルオロー
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３カルボン酸がベー
ジュ色固体の形態で得られ、これは４００〜４０５°Ｃ
において昇華し、そしてそれ以上精製しないで引き続く
工程において使用する。

４０ｃｍ’のピリジン中の３．５ｇの８−クロロ−７−
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カル
ボン酸および４．６ｇの２−メチルピペラジンの懸濁液
を、１１５°Ｃに近い温度に、１３時間撹拌しながら加
熱する。反応混合物を、減圧（２０ｋＰａ）下に６０°
Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物を３０ｃｍ’のエタノ
ールで２回取り、そして上の条件下に減圧下に濃縮する
。得られる固体を６０ｃｍ３の水および１０ｃｍ３の３
０％水性水酸化カリウム溶液中に取る。水性相を１００
ｃｍ”のトリクロロメタンで２回洗浄し、１０．２８ｇ
のメタンスルホン酸を添加し、そして水性相を再び２回
１００ｃｍ３のトリクロロメタンで洗浄する。１０ｃｍ
’の３０％水性水酸化カリウム溶液を添加する。形成し
た沈澱を排液し、そして３回１０ｃｍ３の水で、次いで
２回１０ｃｍ３のエタノールで洗浄する。２．７ｇの７
−フルオロ−１−メチル−８−（３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が、
黄色固体の形態で得られる、融点３６０−３６３°Ｃ０ 参考例２ 反応を参考例１の条件下に実施するが、１００ｃｍ３の
ピリジン中のｌｏｇの８−クロロ−７−・フルオロ−１
−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］　ナフチリジン３−カルボン酸および
２８ｇのピペラジンから出発する。５．５ｇの７−フル
オロ−１−メチル４−オキソ−８−（１−ピペラジニル
）−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフ
チリジン−３−カルボン酸へミハイドレートが、黄色固
体の形態で得られる、融点３７０−３７５°Ｃ０参考例
３ 反応を参考例１に類似する条件下に実施するが、５０ｃ
ｍ３のピリジン中の５ｇの８−クロロ−７フルオロー１
−メチル−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］ナフチリジン３−カルボン酸および１６
ｇの１−メチルピペラジンから出発する。反応混合物を
減圧下に濃縮した後、２５ｃｍ３の酢酸を残留物に添加
し、これを１００ｃｍ３の水中に懸濁する。非常に少量
の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過して除去する。２
００ｃｍ３の３Ｎ水性水酸化カリウム溶液を濾液に添加
し、そして再び非常に少量の不溶性物質をケイ藻土シリ
カで濾過して除去する。５０ｍ３の酢酸を濾液に添加す
る。形成する沈澱を排液し、そして３回５０ｃｍ”の水
で洗浄する。

１７ｃｍ３のジメチルホルムアミドから再結晶化した後
、３．２ｇの７−フルオロ−１−メチル４−オキソ−８
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジンー３−カ
ルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３５６°
ｃ。

参考例４ 反応を参考例５に後述する条件下に実施するが、２０ｃ
ｍ３のピリジン中の１．８５ｇの８−クロロ−７−フル
オロ−１−メチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン
酸および２．７５ｇの１−エチルピペラジンから出発す
る。１．３ｇの８−（４エチル−１−ピペラジニル）−
７−フルオロ１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジンー３−カ
ルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点２８５２
８６°Ｃ０ 参考例５ 反応を参考例１の条件下に実施するが、１６ｃｍ３のピ
リジン中の１．６ｇの８−クロロ−７フルオロー１−メ
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　
　［１，８］ナフチリジン３−カルボン酸および６．８
ｇの１−（２−ヒドロキシルエチル）−ピペラジンから
出発する。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残留物を
５０ｃｍ３の水中に取る。この混合物を０．４ｃｍ３の
酢酸の添加によりｐＨ６，９とする。得られる沈澱を排
液し、２回１０ｃｍ３の水で洗浄し、そして２回１０ｃ
ｍ３のジメチルホルムアミドから再結晶化する。得られ
る沈澱を排液し、２回１０ｃｍ３の水で洗浄し、そして
ｉｏａｍ’のジメチルホルムアミドから再結晶化する。

１．１ｇの７−フルオロ−８−［４−（２−ヒドロキシ
ルエチル）−１−ピペラジニル］−１−メチルー４−オ
キソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　
ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得
られる、融点２７５−２７６°Ｃ０参考例６ 反応を参考例３の条件下に実施するが、３０ｃｍ３のピ
リジン中の１．７ｇの８−クロロ−７−フルオロ−１−
メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸および２
．５ｇの２，６−シメチルピペラジンから出発する。１
．１’ｇの８−（３゜５−ジメチル−１−ピペラジニル
）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−
ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３
−カルボン酸へミハイドレートが、黄色固体の形態で得
られる、融点２９４−２９５°Ｃ０ 参考例７ 反応を参考例１の条件下に実施するが、１０゜５ｇの８
−クロロ−７−フルオロ−３−エトキシカルボニル−１
−メチル−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］　ナフチリジン３−カルボン酸から出発
する。９．３ｇの８クロロ−７−フルオロ−１−エチル
−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１
，８］す７チリジンー３−カルボン酸が、ベージュ色固
体の形態で得られる、融点３８０°Ｃ０この生成物をそ
れ以上精製しないで引き続く工程において使用する。

■−エチルー７−フルオロー８−（ｌ−ピペラジニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［Ｎ　　［１
，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸を、参考例５の
条件下に実施するが、２０ｃｍ３のピリジン中の１．６
ｇの８−クロロ−７フルオロー１−エチル−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナ
フチリジン３−カルボン酸および４．３ｇのピペラジン
から出発する。合計３００ｃｍ３のジメチルホルムアミ
ドから３回再結晶化後、０．９４ｇの１−エチル−７−
フルオロ−８−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−１
，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂコ　Ｆｌ、８］す７チリジ
ンー３−カルボン酸トリハイドレートが、黄色固体の形
態で得られる、融点３２０−３２２°Ｃ０ 参考例８ 反応を参考例５の条件下に実施するが、１６ｃｍ３のピ
リジン中の１．６ｇの８−クロロー７フルオロ−１−エ
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　
　［１，８］　ナフチリジン３−カルボン酸および４．
５ｇの４−メチルビペラジンから出発する。合計１２０
ｃｍ”のジメチルホルムアミドから４回再結晶化した後
、１．２ｇの１−エチル−７−フルオロ−８−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン３−カル
ボン酸の１％の水の溶媒和物が、黄色固体の形態で得ら
れる、融点２８５−２８６°Ｃ０参考例９ 反応を参考例１の条件下に実施するが、２．１ｇの８−
クロロ−１−エチル−７−フルオロ−４オキソ−１，４
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］ナフチリジン
−３−カルボン酸、２０ｃｍ３のピリジンおよび２．４
ｇの２−メチルピペラジンから出発する。エタノール中
に取りそして減圧（２０ｋＰａ）下に°Ｃにおいて濃縮
乾固した後、固体の残留物を２０ｃｍ３の水および１０
ｃｍ３の２Ｎの水酸化カリウム溶液中に取る。得られる
水溶液を２回２０ｃｍ３のトリクロロメタンで洗浄し、
１００ｍ３の酢酸を添加し、この混合物を再び２回４０
ｃｍ３のトリクロロメタンで洗浄する。

２３ｃｍ３の４．５Ｎの水酸化カリウム溶液を添加し、
そして得られる懸濁液を９０°Ｃ付近の温度に冷却した
後、沈澱を排液し、そして３回１０ｃｍ３の水および２
回１０ｃｍ３のエタノールで洗浄する。各、回１２０ｃ
ｍ３のジクロロメタンから２回再結晶化した後、１．７
ｇの１−エチル−７フルオロー８−（３−メチル−１−
ピペラジニル）４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ［１，８］　す７チリジンー３−カルボン酸が、
黄色固体の形態で得られる、融点３１０−３１２°Ｃ０
参考例１０ 反応を参考例５の条件下に実施するが、１６ｃｍ３のピ
リジン中の１．６ｇの８−クロロ−７フルオローｌ−エ
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　
　［ｌ、８］す７チリジン３−カルボン酸および２．３
ｇの１−エチルピペラジンから出発する。１．４ｇの１
−エチル−８（４−エチル−１−ピペラジニル）−７−
フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸の１．
６％の水の溶媒和物が、黄色固体の形態で得られる、融
点２８７−２８８°Ｃ０ 参考例１１ 反応を参考例５の条件下に実施するが、１６ｃｍ３のピ
リジン中の１．６ｇの８−クロロ−７フルオロー１−エ
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　
　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸および２．
６ｇの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンから
出発する。

１．３ｇの１−エチル−７−フルオロ−８−［４（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］　ナフチリ
ジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、
融点２６４−２６５°Ｃ０参考例１２ １６４ｃｍ”の酢酸中の１６．４ｇの８−クロロ−３−
エトキシカルボニル−７−フルオロ−（Ｎホルミル−Ｎ
−メチルアミノ）−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジンおよび１６４ｃ
ｍ’の水性１７．５％塩酸溶液の懸濁液を１００°Ｃ付
近の温度に撹拌しながら４時間加熱する。１０°Ｃ付近
の温度に冷却した後、１６５ｃｍ３の３０％の消和石灰
を１０〜２０°Ｃにおいて添加する。生成物を排液し、
３回１５０ｃｍ３の水で、３回１５０ｃｍ３のエタノー
ルで、そして３回１５０ｃｍ３のジエチルエーテルで洗
浄する。１３．６４ｇの８−クロロ−７フルオロー１−
メチルアミノ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　Ｅｌ、８］　ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点３５４−３５６°
Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程に
おいて使用する。

フルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−８（１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［
１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸を、参考例５の
条件下に調製するが、３０ｃｍ３のピリジン中の２．２
５ｇの８−クロロー７フルオロ−１−メチルアミノ−４
−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，
８］ナフチリジン−３−カルボン酸および２．４ｇのピ
ペラジンから出発する。合計４００ｃｍ”のジメチルホ
ルムアミドから３回再結晶化後、０．８２ｇのフルオロ
−１−メチルアミノ−４−オキソ−８（１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　Ｅｌ、８］
ナフチリジン−３−カルボン酸の１３．６％のジメチル
ホルムアミドの溶媒和物が、黄色固体の形態で得られる
、融点３２２３２４°Ｃ８ 参考例１３ 反応を参考例１の条件下に実施するが、２０ｃｍ３のピ
リジン中の１．９３ｇの８−クロロ−７フルオローｌ−
メチルアミノ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸お
よび２．４ｇの１−メチルピペラジンから出発する。合
計１５ｃｍ”のジメチルホルムアミドから結晶化した後
、０．９ｇの７−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（
４メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１゜４−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン
−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
２６３−２６４°Ｃ０ 参考例１４ 反応を参考例５の条件下に実施するが、４０ｃｍ３のピ
リジン中の１．９３ｇの８−クロロ−７フルオロー１−
メチルアミノ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸
および４ｇの２−メチルピペラジンから出発する。得ら
れる粗生成物を３０ｃｍ３の水および７ｃｍ３の２Ｎ水
性水酸化カリウム溶液中に取る。非常に少量の不溶性物
質をケイ藻土シリカで濾過して除去する。濾液を２回２
００ｍ３のジエチルエーテルで洗浄し、次いで生成物を
３．５ｃｍ３の４Ｎメタンスルホン酸により沈澱させる
。得られる沈澱を排液し、そして３回２０ｃｍ３の水お
よび３回２０ｃｍ”のエタノールで洗浄する。２．２ｇ
の７−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（３−メチル
−１−ピペラジニル）４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン
酸の３゜７％の水の溶媒和物が、深い黄色の固体の形態
で得られる、融点３４１−３４５°Ｃ５ 参考例１５ 反応を参考例■の条件下に実施するが、８−クロロ−１
−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７−フル
オロ−４−オキソ−１４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　
［１，８］　ナフチリジンから出発する。４．８５ｇの
８−クロロ−１−シクロ７０ビル−７−フルオロ−４−
オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］
　ナフチリジン３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得
られる、融点３３０°Ｃ０この生成物をそれ以上精製し
ないで引き続く工程において使用する。

１−シクロプロピル−７−フルオロ−１−メチルアミノ
−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）１．４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３
−カルボン酸を、参考例５の条件下に実施するが、１０
ｃｍ３のピリジン中の１ｇの８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ［１，８］　ナフチリジン−３−カルボ
ン酸および２．６ｇのピペラジンから出発する。０．６
ｇの１−シクロプロピル−７−フルオロ−１−メチルア
ミノ−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）１．４−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂコ　［１，８］　ナフチリジン−
３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３
４１３４３°Ｃ０ 参考例１旦 反応を参考例５の条件下に実施するが、１０ｃｍ３のピ
リジン中の１ｇの８−クロロ−１−シクロプロピル−７
−フルオロ−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸およ
び３ｇの１−メチルピペラジンから出発する。１０ｃｍ
”のジメチルホルムアミドから再結晶化後、ｏ−６３ｇ
の１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチ
ル１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３カル
ボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点２５０°Ｃ
０ 参考例１７ 反応を参考例１の条件下に実施するが、１０ｃｍ３のピ
リジン中の１ｇの８−クロロ−１−シクロプロピル−７
−フルオロ−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸およ
び３ｇの２−メチルピペラジンから出発する。純粋な生
成物は２０００ｍ３のジメチルホルムアミドから再結晶
化により補助的に精製した接待られる。０．５ｇの１−
シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メチル１−
ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点３４３°Ｃ０ 参考例１８ 反応を参考例５の条件下に実施するが、２０ｃｍ３のピ
リジン中の２ｇの８−クロロ−１−シクロプロピル−７
−フルオロ−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸およ
び２．７４ｇの１−エチル−ピペラジンから出発する。

２５％のジメチルホルムアミドを含有する１０５ｃｍ３
のエタノールからの第１再結晶化および引き続く５０ｃ
ｍ３のジメチルホルムアミドを含有する７５ｃｍ３のエ
タノールからの第２再結晶化後、純粋な生成物が単離さ
れる。０．６７ｇの１−シクロプロピル−８−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）−７フルオロー４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８１ナフチ
リジン−３−カルボン酸が、黄緑色固体の形態で得られ
る、融点２５４Ｃ０ 参考例１９ 反応を参考例５に類似する条件下に実施するが、４０ｃ
ｍ３のピリジン中の４ｇの８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−７−フルオロ−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］　す７チリジンー３−カルボ
ン酸および６゜７ｇの１（２−ヒドロキシルエチル）−
ピペラジンから出発する。反応混合物を１１５°Ｃの温
度において２２時間加熱する。純粋な生成物は、１０％
のジメチルホルムアミドを含有する２００ｃｍ５のエタ
ノールから３回再結晶化後単離される。０．９４ｇの１
−シクロプロピル−８−［４−（２−ヒドロキシエチル
−１−ピペラジニル］−７−フルオロ−４−オキソ−１
，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン
−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
２５５°Ｃ０参考例２０ １０ｃｍ３のエタノール中の１．８８ｇの８クロロ−３
−エトキシカルボニル−７−フルオロ４−オキソ−１−
ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［Ｌ、８
コナ７チリジン−３カルボン酸、５ｃｍ３の水および１
５ｃｍ３の２Ｎ水性水酸化カリウム溶液の懸濁液を７５
°Ｃ付近の温度に撹拌しながら１時間加熱する。２ｃｍ
３の酢酸を得られる溶液に添加する。形成する沈澱を排
液し、そして３回１０ｃｍ３の水および３回ｌＱｃｍ３
のエタノールで洗浄する。５０ｃｍ５のジメチルホルム
アミドから再結晶化後、１．７ｇの８−クロロ−７−フ
ルオロ−４−オキソ−１七−ブチル−１，４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン
酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３９８°Ｏ６反
応を参考例５の条件下に実施するが、２０ｃｍ３のピリ
ジン中の１．７ｇの８−クロロ−７フルオロー４−オキ
ソ−１−ｔ−ブチル−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　
　［１，８１ナフチリジン−３−カルボン酸および４．
３ｇのピペラジンから出発する。純粋な生成物は、２０
ｃｍ３のジメチルホルムアミドから再結晶化接待られる
。

■、５ｇの７−フルオロ−４−オキソ−８−（ｌ−ピペ
ラジニル）−１−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジンー３−カルボン酸
の４．５％の水の溶媒和物が、黄色固体の形態で得られ
る、融点２９０°Ｃ８参考例２１ １−３５ｃｍ３の９８％ギ酸および３゜２５ｃｍ３の３
０％水性ホルムアルデヒド溶液中の１゜１５ｇの７−フ
ルオロ−１−メチル−８−（３メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　
　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸の溶液を
、１００°Ｃ付近の温度に２時間加熱する。反応混合物
を減圧（２０ｋＰａ）下に約５０°Ｃにおいて濃縮し、
次いで５０ｍ３の水を添加し、得られる溶液を０．５ｃ
ｍ５の２Ｎ水性水酸化カリウム溶液の添加によりｐＨ７
にし、そして１００℃付近の温度に２分間加熱する。結
晶化する生成物を２０°Ｃにおいて排液し、そして２回
１０ｃｍ”の水で洗浄する。得られる粗生成物を各回１
０ｃｍ３のジメチルホルムアミドから２回再結晶化する
。０．５５ｇの８−（３゜４−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８：ｌ　ナフチ
リジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる
、融点３０６−３０８℃。

参考例２２ 反応を参考例２１の条件下に実施するが、２゜３ｇの１
−エチル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸、２
．２６ｃｍ３の９８％ギ酸および５．６ｃｍ３の３０％
ホルムアルデヒド水溶液から出発すると、１．７５ｇの
８−　（３゜４−ジメチル−１−ピペラジニル）−１−
エチル７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジンー３−カルボン
酸が、黄色固体の形態で得られる、融点２９３−２９４
℃。

参考例２３ 反応を参考例２１の条件下に実施するが、１゜９ｇの１
−シクロプロピル−７−フルオロ−８（３−メチル−■
−ピペラジニル）−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
、１−３８ｃｍ３のギ酸および３．３０ｃｍ３の３０％
ホルムアルデヒド水溶液から出発する。粗生成物を５０
ｃｍ３のエタノールから再結晶化した後、１．３ｇの１
−シクロプロピル−８−（３，４−ジメチル−ｌ−ビベ
ラジニル）−７−フルオロ−４−オキソ１．４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジンー３−カ
ルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点２１９℃
。

参考例２４ 参考例を参考例３０の条件下に実施するが、２゜２ｇの
８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７フルオロー１
−（２−フルオロエチル）−４オキソ−１，４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］ナフチリジン−３−カ
ルボン酸から出発する。

１００ｍ３のジメチルホルムアミドから２回再結晶化後
、１．４ｇの８−クロロ−７−フルオロ１−（２−フル
オロエチル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点３１０°Ｃ０ １２ｃｍ３のピリジンおよび３．５２ｇの１メチルピペ
ラジン中の１．２ｇの８−クロロ−７−フルオロ−１−
（２−フルオロエチル）−４オキソ−１，４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］す７チリジンー３−カル
ボン酸の懸濁液を、１１０°Ｃ付近の温度に撹拌しなが
ら６時間加熱する。反応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下
に約６０℃において濃縮乾固する。残留物を１５ｃｍ”
の水および２ｃｍ”の酢酸中に取る。少量の不溶性物質
をケイ藻土シリカで濾過して除去する。６ｃｍ３の２０
％の水性水酸化カリウム溶液を濾液に添加する。、非常
に少量の不溶性物質を、再び、ケイ藻土シリカで濾過し
て除去する。０．６ｃｍ”の酢酸を濾液に添加する。得
られる沈澱を排液し、２回５ｃｍ３の水および２回５ｃ
ｍ３のエタノールで洗浄する。０．６ｇの７−フルオロ
−１−（２フルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−
３カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３０
６−３０８℃。

参考例２５ ２０ｃｍ３の１７．５％の塩酸および２０ｃｍ３の酢酸
中の１．９５ｇの１−シクロプロピル−３エトキシカル
ボニル−７，８−ジフルオロ−４オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１８］ナフチリジン−３−カ
ルボン酸の懸濁液を、１００°Ｃ付近の温度に１．５時
間加熱する。約２０°Ｃに冷却後、反応混合物を１００
ｃｍ３の水中に注ぐ。沈澱を排液し、そして３回２０Ｃ
ｍ３の水で洗浄する。３Ｑｃｍ３のジメチルホルムアミ
ドおよび３００ｍ３のエタノールの混合物から１回再結
晶化後、１．３１ｇの１−シクロプロピル−７，８−ジ
フルオロ−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］ナフチリジン３−カルボン酸が、黄色固
体の形態で得られる、融点２８４−２８５°Ｃ９ ７ｃｍ３のジメチルスルホキシドにおいて０゜４７ｇの
１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸および０．６ｇの１−メチルピペ
ラジンの懸濁液を、８０°Ｃ付近の温度に１５分間加熱
する。反応混合物を２５ｃｍ３の水中に注ぎ、そして９
ｃｍ３の１Ｎ塩酸を添加する。得られる固体を排液し、
そして３回５ｃｍ３の水で洗浄する。４．５ｃｍ３のエ
タノールおよび４．５ｃｍ３のジメチルホルムアミドの
混合物から１回再結晶化後、０．２９ｇの１−シクロプ
ロピル−７−フルオロ−８−（４メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
［１，８コナ７チリジン−３−カルボン酸が、黄色固体
の形態で得られる、融点２５０℃。

参考例２６ ３０ｃｍ３の１７．５％の塩酸および３０ｃｍ３の酢酸
中の２．７８ｇの３−エトキシカルボニル７．８−ジフ
ルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カル
ボン酸の懸濁液を、１００°Ｃ付近の温度に１時間加熱
する。２０°Ｃ冷却後、反応混合物を１００ｃｍ’の水
中に注ぐ。形成する沈澱を排液し、そして３回３０ｃｍ
”の水で、次いで２回５ｃｍ’のエタノールで洗浄する
。

１００ｃｍ３の２０％のエタノールを含有するジメチル
ホルムアミドから再結晶化後、１０３ｇの７，８−ジフ
ルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ｆ７チリジンー３−カル
ボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３２５−３
２７℃。

０．６ｇの１−メチルピペラジンおよび２０ｃｍ３のジ
メチルスルホキシド中の０．９３ｇの７゜８−ジフルオ
ロ−１−メトキシ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボ
ン酸の懸濁液を、８０°Ｃ付近の温度に５分間加熱する
。約２０に冷却後、１．５ｃｍ”の２Ｎメタンスルホン
酸を添加し、そして生成物を排液し、そして３回５ｃｍ
’の水で洗浄する。３０ｃｍ”の３０％のエタノールを
含有するジメチルホルムアミドから再結晶化後、０．５
５ｇの７−フルオロ−１−メトキシ−８−（４メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カル
ボン酸が、褐色固体の形態で得られる、融点２７０°Ｃ
０ 参考例２７ 上の参考例２に記載するする反応を実施し、２．８ｇの
ピペラジンおよび４０ｃｍ３のジメチルスルホキシド中
の２ｇの７，８−ジフルオロ１−メトキシ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチ
リジン−３−カルボン酸の懸濁液を、４０°Ｃ付近の温
度において分間撹拌する。約２０°Ｃに冷却後、反応混
合物を１５０ｃｍ３の水中に注ぎ、そして２７．７５ｃ
ｍ３の２Ｎメタンスルホン酸を添加する。非常に少量の
不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過して除去する。１５
ｃｍ３の２Ｎ水性水酸化カリウム溶液を得られる溶液に
添加する。形成する沈澱を排液し、３回１５ｃｍ３の水
で洗浄し、この混合物を１５０°Ｃ付近の温度において
１０分間撹拌する。

この懸濁液を約１００°Ｃに冷却する；不溶性物質を排
液し、１００ｃｍ３のエタノール中に取り、そしてこの
混合物を７５°Ｃ付近の温度に１時間加熱する。不溶性
物質を約５０℃において排液し、そしてこの温度におい
て４０ｃｍ３の同一溶媒で洗浄スる。１８ｇの７−フル
オロ−１−メトキシ−４−オキソ−８−（１−ピペラジ
ニル）−■。

４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリ
ジン−３−カルボン酸の２，４％の水の溶媒和物が、褐
色固体の形態で得られる、融点２９８３００°Ｃ０ 参考例２８ １．４ｇの１−メチルビペラジンおよび２０ｃｍ３のジ
メチルスルホキシド中の１．２ｇの１シクロプロピル−
３−エトキシカルボニル−７゜８−ジフルオロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナ
フチリジンの懸濁液を、９５°Ｃ付近の温度に４５分間
加熱する。約２０°Ｃに冷却後、反応混合物を１００ｃ
ｍ３の水で希釈し、そして３回３０ｃｍ３のトリクロロ
メタンで抽出する。−緒にした有機抽出液を３回３Ｑｃ
ｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、そして減圧（２０ｋＰａ）下に約５０°Ｃにおいて濃
縮する。得られる固体を２０ｃｍ３のジイソプロピルエ
ーテル中に取り、排液し、１０ｃｍ３の同一溶媒で洗浄
し、そして１０００ｍ３の酢酸エチルから再結晶化する
。１．１ｇの１−シクロプロピル−３−エトキシカルボ
ニル７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　
　［１，８］す７チリジンー３−カルボン酸が、黄色固
体の形態で得られる、融点２２３℃。

１２ｃｍ３のエタノール、５ｃｍ３の２Ｎ水性水酸化カ
リウム溶液および７ｃｍ”の水中の０．８５ｇの１−シ
クロプロピル−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ
−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チ
リジンー３−カルボン酸の懸濁液を、８０°Ｃ付近の温
度に１時間加熱する。５．３ｃｍ’の１０％の酢酸水溶
液を添加した後、得られる沈澱を排液し、そして３回５
ｃｍ３の水で洗浄する。各回７．５ｃｍ３のエタノール
および７．５ｃｍ３のジメチルホルムアミドの混合物か
ら２回再結晶化した後、０．４ｇの１シクロプロピル−
７−フルオロ−８−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）
−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１
，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形
態で得られる、融点２５０°Ｃ０ 参考例２９ １５ｃｍ３のジメチルスルホキシド中の１．１７ｇの３
−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　
　［１，８１ナフチリジンおよび０．７ｇの１−メチル
ピペラジンの懸濁液を、９５°Ｃ付近の温度に３０分間
加熱する。約２０°Ｃに冷却後、反応混合物を６００ｍ
３の水中に注ぎ、そしてこの混合物を３回２５ｃｍ”の
トリクロロメタンで抽出する。−緒にした有機抽出液を
３回２５０ｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、そして減圧（２０ｋＰａ）下に約５０°Ｃ
において濃縮する。得られる固体を１０ｃｍ３のジイソ
プロピルエーテル中に取り、排液し、そして５ｃｍ３の
同一溶媒で洗浄する。９００ｍ３のエタノールから再結
晶化した後、１．１８ｇの３−エトキシカルボニル−７
−フルオロ−１−メトキシ−８−（４−エチル−１−ピ
ペラジニル）４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点２３０°Ｃ０１５０ｍ３の
エタノール、９ｃｍ３の水および６ｃｍ３の２Ｎ水性水
酸化カリウム溶液中の０．９８ｇの３−エトキシカルボ
ニル−７−フルオロｌ−メトキシ−８−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８１ナフチリジン−３−カルボ
ン酸の懸濁液を、２０°Ｃ付近の温度において１時間撹
拌する。ｆ３　ｃ　ｍ　３の２Ｎ水性水酸化カリウム溶
液を得られる溶液に添加し、そしてこの混合物を３回１
０ｃｍ３のトリクロロメタンで抽出する。

緒にした有機抽出液を３回５ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２０ｋ　
Ｐ　ａ）下に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。得られ
る乾燥抽出液を５ｃｍ３のジイソプロピルエーテル中に
取り、排液し、そして２回２ｃｍ３の同一溶媒で洗浄す
る。３０ｃｍ３の３０％のエタノールを含有するジメチ
ルホルムアミドから１回再結晶化した後、０．３ｇの７
−フルオロ−１−メトキシ−８−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が
、褐色固体の形態で得られる、融点２７０Ｃ０ 参考例３０ ３０ｃｍ３の酢酸および３０ｃｍ３の５０％塩酸中の４
ｇの３−エトキシカルボニル−７，８，９−トリフルオ
ロ−１−メチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１，８１ナフチリジンの懸濁液を、１０
０°Ｃ付近の温度に２時間加熱する。約２０°Ｃに冷却
後、１００ｃｍ’の水を添加する。形成する沈澱を排液
し、３回５０ｃｍ３の水で洗浄し、そして８０ｃｍ”の
ジメチルホルムアミドから再結晶化する。３．４ｇの７
，８゜９−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１
゜４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチ
リジン−３−カルボン酸が、無色固体の形態で得られる
、融点３５０−３５２°Ｃ０ ６０ｃｍ３のジメチルスルホキシドおよび３ｇの１−メ
チルビペラジン中の４ｇの７．８．９トリフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］す７チリジンー３−カルボン酸の懸濁液
を、８０℃において１．５時間加熱する。約２０°Ｃに
冷却後、１８ｃｍ３の１０％酢酸を得られる溶液に添加
する。形成する沈澱を排液し、３回５０ｃｍ３の水で洗
浄し、そして５０ｃｍ’のジメチルホルムアミドから再
結晶化する。４ｇの７，９−ジフルオロ−１−メチル−
８−（４−メチル−１−ピペラジニル）＝４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融
点３１６°Ｃ０参考例３１ ３０ｃｍ３のジメチルスルホキシドおよび５ｇの２−メ
チルピペラジン中の２ｇの３−エトキシカルボニル−７
，８，９−）リフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１
，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチ
リジンの懸濁液を、１００°Ｏ’０付近の温度に撹拌し
ながら２時間加熱する。

得られる溶液を、この温度において撹拌しながら、１５
０ｃｍ３の水および５０ｇの氷の混合物中に注ぐ。５ｇ
の炭酸カリウムを約２０℃において添加し、そしてこの
混合物を３回５０ｃｍ”のトリクロロメタンで抽出する
。−緒にした有機抽出液を２回５０ｃｍ”の水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２
０ｋ　Ｐ　ａ）下に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。

得られる残留物を３０ｃｍ’のエタノールから再結晶化
する。

１．６ｇの（Ｒ３）−３−エトキシカルボニル７．９−
ジフルオロ−１−メチル−８−（３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］　ナフチリジンが、黄色固体の形態で
得られる、融点２４０°Ｃ０２０ｃｍ”のエタノールお
よび２０ｃｍ３のＩＮ水性水酸化カリウム溶液中の１．
５ｇの（Ｒ３）＝３−エトキシカルボニル−７，９−ジ
フルオロ−１−メチル−８−（３−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］　す７チリジンの懸濁液を、７５０Ｃ
付近の温度に１．５時間加熱する。この温度において、
１２ｇの１０％酢酸水溶液を得られる溶液に添加する。

得られる不溶性物質を約７５°Ｃにおいて排液し、そし
て約２０°Ｃにおいて３回３０ｃｍ３の水で洗浄する。

１００ｃｍ３のジメチルホルムアミドから１回再結晶化
した後、０．９ｇの（Ｒ３）−７，９−ジフルオロ−１
−メチル−８（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８
］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で
得られる、融点３８０−３８２℃。

参考例３２ 反応を参考例３１の条件下に実施するが、１゜７５ｇの
３−エトキシカルボニル−■−エチル＝７．８．９−ト
リフルオロ−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］　ナフチリジンオヨび４，３ｇのピペ
ラジンから出発すると、１．１ｇの３−エトキシカルボ
ニル−１−エチル７．９−ジフルオロ−４−オキソ−８
−（ｌピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ［１，８］ナフチリジンが、黄色固体の形態で得られ
る、融点２２９°Ｃ０ 参考例３１の条件下に反応を実施するが、１ｇの３−エ
トキシカルボニル−１−エチル−７，９ジフルオロ−４
−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８１ナフチリジンから出発
すると、０．７ｇの１エチル−７１９−ジフルオロ−７
，９−ジフルオロ−４−オキソ−８−（１−ピペラジニ
ル）１．４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナ
フチリジン−３′−カルボン酸が、黄色固体の形態で得
られる、融点３４０−３４２°Ｃ０ 参考例３３ 反応を参考例３１の条件下に実施するが、１゜９ｇの３
−エトキシカルボニル−７，８，９−１−リフルオロ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１
，８］ナフチリジンおよび４．３ｇのピペラジンから出
発する。５０ｃｍ３のジイソプロピルエーテルおよび１
０ｃｍ３のプロパン２−オールから１回再結晶化した後
、２ｇの３エトキシカルボニル−７，９−ジフルオロ−
４オキソ−８−（１−ピペラジニル）ｉ−ｔ−ブチル−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］す７チ
リジンが、黄色固体の形態で得られる、融点１８６°Ｃ
０ 反応は参考例３１の条件下に実施するが、２ｇの３−エ
トキシカフレボニル−７，９−ジフルオロ４−オキソ−
８−（１−ピペラジニル）−１−ｔ−ブチル−１，４−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］す７チリジンから出
発する。３５ｃｍ３のジメチルホルムアミドおよび３５
ｃｍ３のエタノールから再結晶化した後、１ｇの７９−
ジフルオロ−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）１
−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［
１，８］す７チリジンー３−カルボン酸が、黄色固体の
形態で得られる、融点３１８°Ｃ０参考例３４ 反応を参考例３１の条件下に実施するが、１゜８ｇの１
−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７，８，
９−１−リフルオロ−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンおよび２ｇの（
Ｒ５）−２−メチルビペラジンから出発する。１５ｃｍ
３のプロパン−２−オールおよび１５ｃｍ３のジイソプ
ロピルエーテルから再結晶化した後、１．９ｇの（Ｒ３
）ｌ−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル７．９
−ジフルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１
，８］す７チリジンが、黄色固体の形態で得られる、融
点１９０°Ｃ０反応は参考例３１の条件下に実施するが
、１゜９ｇの（Ｒ８）−１−シクロプロピル−３−エト
キシカルボニル−７，９−ジフルオロ−８−（３メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　す７チリジンから出発
する。２０ｃｍ”のジメチルホルムアミドおよび２０ｃ
ｍ’のエタノールの混合物から再結晶化した後、１−１
ｇの（Ｒ３）−１−シクロプロピル−７，９−ジフルオ
ロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　
ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得
られる、融点３０９°Ｃ０ 参考例３５ 反応を参考例３０の条件下に実施するが、９ｇの３−エ
トキシカルボニル−６，７，８−）リフルオロ−１−メ
トキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１８］ナフチリジン３−カルボン酸から出発する
。７．７ｇの６，７゜８−トリフルオロ−１−メトキシ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［
１，８］す７チリジンー３−カルボン酸が、ベージュ色
固体の形態で得られる、融点３２２°Ｃ０ ４０ｃｍ３のジメチルスルホキシド中の２ｇの６．７．
８４リフルオロ−■−メトキシー４オキソー１．４−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂコ　［１゜８］ナフチリジン−３−
カルボン酸および２．８ｇのピペラジンの懸濁液を、約
５０℃の温度に撹拌しながら分間加熱する。約２０°Ｃ
に冷却後、得られる懸濁液を、９．２２ｇのメタンスル
ホン酸を添加した、１００ｃｍ３の水中に注ぐ。少量の
不溶性物質ををケイ藻土シリカで濾過して除去する。３
２ｃｍ”の２Ｎ水性水酸化カリウム溶液を濾液に添加す
る。得られる沈澱を排液し、３回５０ｃｍ３の水で洗浄
し、そして８０ｃｍ３のジメチルスルホキシドから再結
晶化する。１．４ｇの７．９−ジフルオロ−１−メトキ
シ−４−オキソ８−（ｌ−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１，，８］ナフチリジン−３
−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３０
５−３０８°Ｃ０ 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

■、式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
アミノまたは保護されたアルキルアミノであり、 Ｈａｌはフッ素、塩素または臭素でありがっＲ′は水素
であるか、あるいはＨａ　１８よびＲ′の両者はフッ素
であり、そして Ａｌｋはアルキルであり、 前記アルキル基の各々は１〜４個の炭素原子を有し、直
鎖状もしくは分枝鎖状である、のベンゾ［ｂｌ　　［１
，８］す７チリジン。

２、式中、 Ｒは水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、フルオロアルキル、シクロプロピ
ル、メトキシまたは保護されたメチルアミノであり、 Ｈａｌはフッ素または塩素でありかっＲ′は水素原子で
あるか、あるいはＨａｌおよびＲ′の両者はフッ素であ
り、そして Ａｌｋはエチルである、 上記第１項記載のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリ
ジン。

３．８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオ
ロ−１−メチル−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジンである、上記第１
項記載のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン。

４．３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］ナフチリジンである、上記詔Ｉ項お載
のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン。

５．３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１
−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンである、上記第１項記
載のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン。

６．３−エトキシカルボニル−１−シクロプロピル−７
，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジンである、上記第
１項記載のベンゾ［ｂｌ　　［１゜８コナフチリジン。

７．３−エトキシカルボニル−１−メチル−４オキソ−
７，８，９−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジンである、上記第１
項記載のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン。

８、式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
アミノまたは保護されたアルキルアミノであり、 Ｈａｌはフッ素、塩素または臭素でありかっＲ′は水素
であるか、あるいはＨａｌおよびＲ′の両者はフッ素で
あり、そして Ａｌｋはアルキルであり、 前記アルキル基の各々は１〜４個の炭素原子を有し、直
鎖状もしくは分枝鎖状である、のベンゾ［ｂｌ　　［１
，，８１ナフチリジンを調製する方法であって、３−ア
ミノ−１，２，４−トリアジン（Ｒが水素である生成物
を調製しようとするとき）または式： 式中、Ｒはアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、アルキルアミノまたは保護されたアル
キルアミノである、 の化合物を、式： 式中、ＡｌｋＸＨａｌおよびＲ′は上に定義した通りで
ある、 のキノリン誘導体と反応させ、そして得られる生成物を
環化することを特徴とする方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
   素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
   アミノまたは保護されたアルキルアミノであり、 Ｈａｌはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素
   であるか、あるいはＨａｌおよびＲ′の両者はフッ素で
   あり、そして Ａｌｋはアルキルであり、 前記アルキル基の各々は１〜４個の炭素原子を有し、直
   鎖状もしくは分枝鎖状である、 のベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
   素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
   アミノまたは保護されたアルキルアミノであり、 Ｈａｌはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素
   であるか、あるいはＨａｌおよびＲ′の両者はフッ素で
   あり、そして Ａｌｋはアルキルであり、 前記アルキル基の各々は１〜４個の炭素原子を有し、直
   鎖状もしくは分枝鎖状である、 のベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンを調製する方法
   であって、３−アミノ−１，２，４−トリアジン（Ｒが
   水素である生成物を調製しようとするとき）または式： Ｒ−ＮＨ＿２ 式中、Ｒはアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキ
   ル、アルコキシ、アルキルアミノまたは保護されたアル
   キルアミノである、 の化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａｌｋ、ＨａｌおよびＲ′は上に定義した通りで
   ある、 のキノリン誘導体と反応させ、そして得られる生成物を
   環化することを特徴とする方法。