KR0145181B1 - 신규 벤조 [1,8] 나프티리딘 유도체 및 그의 제법 - Google Patents

신규 벤조 [1,8] 나프티리딘 유도체 및 그의 제법

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KR0145181B1
KR0145181B1 KR1019900000523A KR900000523A KR0145181B1 KR 0145181 B1 KR0145181 B1 KR 0145181B1 KR 1019900000523 A KR1019900000523 A KR 1019900000523A KR 900000523 A KR900000523 A KR 900000523A KR 0145181 B1 KR0145181 B1 KR 0145181B1
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안토인느 미쉘
바로 미쉘
후랑스와 데꼰끌로이스 장
지라드 필리페
피코우 거이
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쟈끄 서비너
라보 라또 리 로 거 밸롱
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

요약 없음

Description

신규 벤조[1,8]나프티리딘 유도체 및 그의 제법.
본 발명은 벤조[b][1,8] 나프티리딘 유도체와 그의 제법에 관한 것이다.
일반식:
Figure kpo00001
(상기식에서, X는 산소일 수 있으며 라디칼 R₁ - R5 중 두개의 인접한 라디칼은 벤젠 고리를 형성할 수 있음)의 나프티리딘 유도체는 미합중국 특허 제 4,229,456호 및 제4,133,885호에 기술되어 있다. 이들 화합물은 위산 분비 억제제로서 공개되어 있다.
독일연방공화국 출원 특허 제3,302,126호에는 하기 일반식의 저혈압제가 기술되어 있다:
Figure kpo00002
상기식에서, 라디칼 X, Y 및 Z는 O, NR₄ 또는 R5 들이 벤젠고리를 형성할 수 있는 CR5=CR5라디칼일 수 있다.
본 발명은 신규 화합물로서 하기 일반식(I)의 벤조[b][1,8] 나프티리딘 유도체를 제공한다:
Figure kpo00003
상기식에서,
- R은 수소, 알킬, 플루오로알킬, 3-6개 탄소원자의 시클로알킬, 알콕시, 알킬아미노 또는 보호된 알킬아미노를 나타내고,
- Hal은 불소, 염소 또는 브롬을 나타내며 R'는 수소를 나타내거나, Hal 및 R'가 모두 불소를 나타내고,
- Alk는 알킬이고, 상기 알킬 라딜칼은 각각 1-4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지이다.
일반식(I)의 벤조 [B][1,8] 나프티리딘 유도체는, 하기 일반식(III):
Figure kpo00004
(상기식에서, Alk 및 Hal은 상기한 바와 같음)의 퀴놀린 유도체에 대한, 3-아미노-1,2,4-트리아진의 작용에 의하거나(R이 수소인 생성물을 얻기 위해서),
하기 일반식(II):
Figure kpo00005
(여기서, R₂ 는 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 알킬아미노 또는 보호된 알킬아미노임)의 화합물의 작용에 이어, 바람직하게 산 수용체의 작용에 의해, 얻어진 생성물을 고리화시킴으로써 제조될 수 있다.
일반적으로, 3-아미노-1,2,4-트리아진이나 일반식(II)의 화합물의 반응은 10-25℃에서 알코올(예컨대, 에탄올 또는 메탄올) 같은 유기용매 또는 염소화용매(예컨대, 트리클로로메탄)내에서 수행된다.
특히, 고리화는 20℃내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 질소함유 염기(예컨대, 트리에틸아민, 또는 사용된 아민의 초과량)의 존재하에, 또는 1-4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지 알코올 내 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에 수행된다.
일반식(III)의 퀴놀린 유도체는 하기 일반식(IV):
Figure kpo00006
(상기식에서, Alk, Hal 및 R'는 상기한 바와 같음)의 케토-에스테르로 부터, 하기 일반식(V):
Figure kpo00007
(상기식에서, Alk1은 1-4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬임)의 N,N-디메틸포름아미드 아세탈의 작용에 의해 얻어질 수 있다.
반응은 일반적으로 60-75℃에서 에스테르(예컨대, 에틸 아세테이트) 같은 유기 용매내에서 수행된다.
R'가 수소인 일반식(IV)의 케토-에스테르는 하기 실시예1에 기술된 바와 같이 2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르복시산 또는 2,7-디클로로-6-플루오로퀴놀린-3-카르복시산으로부터 또는 이 방법에서 유추하여 7-브로모-2클로로-6-플루오로퀴놀린-3-카르복시산으로 부터 얻어질 수 있다. 이 경우에, 출발 물질로 사용된 3-브로모-4-플루오로아닐린은 W.B.AUSTIN 일행의 J.Crg,Chem. 46(11),2280(1981)에 기술된 방법에 의해 의해 제조될 수 있다.
R'가 불소인 일반식(IV)의 케토-에스테르는 하기 실시예 12에 기술된 바와 같이 2-클로로-6,7,8-크리플루오로퀴놀린-3-카르복시산으로 부터 얻어질 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 특히 유용한 살균 활성을 나타내는, 하기 일반식(VI)의 벤조[1,8]나프티리딘 유도체, 및 그의 염 및, 적당한 경우 그의 이성체를 제조하는데 중간체로서 유용하다:
Figure kpo00008
상기식에서,
-R₁ 은 수소, 알킬 또는 히드록시알킬을 나타내고,
-R₂ 는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 3-6개 탄소원자의 시클로알킬, 알콕시 또는 알킬아미노를 나타내고,
-R₃ 는 수소 또는 알킬을 나타내고, R₄ 및 R5는 서로 다른 것으로 수소 또는 알킬을 나타내거나,
-R₃ 가 수소, 알킬 또는 시클로알킬을 나타내고 R₄ 및 R5가 수소를 나타내고,
-R'는 수소 또는 불소를 나타내고,
상기 알킬 라디칼은 각각 1-4개 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지이다.
일반식(VI)의 화합물은 수화 형태로 존재할 수 있으며 이들 수화물은 또한 일반식(I)의 화합물로부터 얻어질 수 있다.
일반식(VI)의 벤조나프티리딘 유도체는 하기 방법으로 일반식(I)의 화합물로 부터 제조될 수 있다.
하기 일반식(VII)의 산:
Figure kpo00009
(상기식에서, R', R₂ 및 Hal은 상기한 바와 같음)은, 나머지 분자에 영향을 미치지 않고 에스테르로 부터 산을 얻는 임의의 공지된 방법에 의해 일반식(I)의 에스테르로 부터 제조된다.
일반적으로 에스테르로 부터의 산의 제조는 산 가수분해에 의해 일어난다. 반응은 60-100℃에서 아세트산/염산 혼합물, 황산 또는 메탄설폰산 내에서 유리하게 수행된다. 또한 20-80℃에서 수성-알코올 배지내에서 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 존재하에 비누화에 의해 제조하는 것도 가능하다.
일반식(I)의 벤조 나프티리딘 유도체에서 라디칼 R 이 보호된 알킬아미노 라디칼인 경우, 보호기는 에스테르(예컨대, 포르밀)의 가수분해와 동시에 또는 가수분해 전이나 후에 별도로 제조될 수 있다.
하기 일반식(VIII)의 피페라진 유도체:
Figure kpo00010
(상기식에서, R₁ ,R₃ ,R₄ 및 R5는 상기한 바와 같은)는 일반식(VII)의 산과 반응한 다음, 적당하다면, R₁ 이 수소인 경우와 R₁ 이 메틸인 벤조 [b][1,8] 나프티리딘 유도체를 얻는 것이 바람직한 경우, 얻어진 생성물은 8-(4-메틸-1-피페라지닐)-벤조 [b][1,8] 나프티리딘으로 전환된다.
일반적으로, 일반식(VIII)의 피페라진 유도체의 작용은 적당한 유기 용매 내에서 유기 또는 무기 산 수용체 존재하에 또는 산수용체로서 이 유도체의 과량 존재하에 일어난다.
30-120℃에서 용매가 있거나 없이 반응을 수행하는 것이 가능하다. 용매 존재하에 반응을 수행하는 경우, 반응은 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 아세토니트릴 같은 용매내에서 유리하게 일어난다.
일바식(VII)의 화합물에서 R₂ 가 수소인 경우, 사전에 이 화합물을 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 반응 후의 보호 라디칼의 제거와 보호는 재래의 방법에 따라 일어난다.
보호는 상용가능한 임의의 기에 의해 수행될 수 있으며, 이의 사용과 제거는 나머지 분자를 변경시키지 않는다. 특히, T.W.GREENE의 유기 합성에서의 보호기(A.Wiley-Interscience Publication (1981)), 또는 McOMIE의 유기 화학에서의 보호기(Plenum Press (1973))에 기술된 방법이 사용될 수 있다.
예를 들면, 보호기는 트리메틸실릴, 트리틸, 벤즈히드릴, 테트라히드로피라닐, 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 트리클로로에톡시-카르보닐, 메톡시메틸 및 에톡시메틸 중에서 선택할 수 있다.
적당한 경우, 피페라지닐 라디칼의 메틸화에 대한 연속 조작은 포름산의 존재하에 포름알데히드의 작용에 유리하게 일어난다.
일반적으로, 반응은 90-100℃에서 수성 배지내에서 수행된다.
일반식(VI)의 벤조 [b][1,8]나프티리딘 유도체는 또한 일반식(I)의 벤조 [b][1,8]나프티리딘 유도체로 부터 일반식(VIII)의 피페라진 유도체에 의한 치환에 의해 하기 일반식(IX)의 상응하는 에스테르:
Figure kpo00011
(상기식에서, R, R', R₁ , R₃ , R₄ , R5및 Alk는 상기한 바와 같음)를 제조함으로서도 얻어질수 있다.
반응은 일반식(VII)의 벤조 [b][1,8] 나프티리딘 유도체 및 일반식(VIII)의 피페라진 유도체로 부터 일반식(VI)의 생성물을 얻는 상기한 조건 하에서 수행된다.
그 다음 일반식(IX)의 에스테르는 나머지 분자에 영향을 미치지 않고 에스테르로 부터 산을 얻는 임의의 공지된 방법에 의해 일반식(VI)의 산으로 전환된 다음, 적당한 경우, 보호기가 아킬아미노 라디칼 R로 부터 제거되고/거나, R₁ 이 수소인 일반식(VI)의 생성물을 얻는 경우와 R₁ 이 메틸인 상응하는 생성물을 얻는 것이 바람직한 경우, 얻어진 생성물은 8-(4-메틸-1-피페라지닐)-벤조 [b][1,8]나프티리딘 유도체로 전환된다.
특히, 반응은 일반식(I)의 에스테르로부터 일반식(VII)의 산을 얻는 상기한 조건하에서 수행된다.
적당한 경우, 피페라지닐 라디칼의 메틸화는 상기한 바와 같이 수행된다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물과 일반식(VI)의 생성물은, 필요하다면, 결정화나 크로마토그래피 같은 물리적 방법에 의해 정제될 수 있다.
일반식(VI)의 화합물은 그 자체로서 공지된 방법에 의해서 금속염이나 질소함유 염기와의 부가염으로 전환될 수 있다. 이들 염은, 알코올, 에테르 또는 물 같은 적당한 용매 내에서 일반식(VI)의 화합물에 대한 금속(에컨대, 알카리 금속 또는 알카리 토금속)-함유염기, 암모니아 또는 아민의 작용에 의하거나, 유기산의 염과의 교환 반응에 의해 얻어질 수 있다. 필요하다면, 형성된 염은 그 용액의 농축 후에 침전되며; 여과, 기울여 따르기 또는 동결 건조에 의해 분리된다.
일반식(VI)의 화합물은 산 부가염으로도 전환될 수 있다. 이들 염의 형태로 얻어진 일반식(VI)의 화합물은 유리되어 재래의 방법에 의해 기타 산의 염으로 전환될 수 있다.
하기한 것들은 제약학적으로 허용가능한 염의 예로서 언급될 수 있다: 알카리 금속(나트륨, 칼륨, 리튬) 또는 알카리 토금속(마그네슘, 칼슘)의 염, 암모늄염, 질소함유 염기(에탄올아민, 디에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리에틸아민, 메틸아민, 프로필아민, 디이소프로필아민, N, N-디메틸에탄올아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민, N-벤질-β-페네틸아민, N, N-디벤질에틸렌디아민, 디페닐렌디아민, 벤즈히드릴아민, 퀴닌, 콜린, 아르기닌, 리신, 루신, 디벤질아민)의 염 및 무기산 부가염(염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 인산염)또는 유기산 부가염(숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, P-톨루엔-설폰산염).
일반식(VI)의 벤조 [b][1,8]나프티리딘 유도체 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염은 특히 유용한 항균성을 가진다. 이들은 그람 양성 미생물 및 일반적 방법에서, 상부 및 하부 기도(氣道)의 대부분을 감염시키는 미생물에 대해 현저한 시험관 내 및 생체내 활성을 나타낸다.
시험관 내에서, 이들은 스타피로코거스 아우레우스(Staphylococcus aureus)IP 8203에 대해 0.12-50μg/cm³의 농도에서 활성적인 것으로 밝혀졌다.
생체 내에서, 이들은 경구적으로 또는 피하로 투여된 2-150 mg/kg 의 투여량에서 스타피로코거스 아우레우스 IP 8203에 의한 생쥐의 실험적 감염에 대해 활성적인 것으로 밝혀졌다.
일반식(VI)화합물의 다른 유용한 특성은 이들의 저독성이다. 이들의 LD50은 생쥐에게 피하로 투여했을 때 일반적으로 500mg/kg보다 크다.
특히 흥미로운 일반식(I)의 생성물은,
-R이 수소, 1-4개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지 알킬, 플루오로에틸, 시클로프로필, 메톡시 또는 보호된 메틸아미노이고,
-Hal 이 불소 또는 염소이고, R'가 수소이거나, Hal 및 R'가 동시에 불소이고,
-Alk가 에틸인 화합물들이다.
이들 화합물 중 하기한 것들이 특히 흥미롭다: -8-클로로-3-에톡시카르보닐-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8]나프티리딘;
-3-에톡시카르보닐-7,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8]나프티리딘;
-3-에톡시카르보닐-7,8-디플루오로-1-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘;
-3-에톡시카르보닐-1-시클로프로필-7,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8]나프티리딘 ;
-3-에톡시카르보닐-1-메틸-4-옥소-7,8,9-트리플루오로-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8]나프티리딘
하기 실시예는 본 발명을 예증한다.
[실시예1]
메틸아민을 16g의 기체가 흡수될때까지 10 내지 15℃ 사이에서 유지되는 250cm³의 에탄올 내 19.3g의 에틸 2-(2,7-디클로로-6-플루오로-퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아미노크릴레이트의 휘저어 섞은 현탁액으로 버블링시킨다. 온도를 약20℃로 올리고 0.8g의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]언덱-87-엔(DBU)을 첨가시키고 혼합물을 2시간 동안 75℃ 근접온도로 가열시킨다. 약20℃로 가열시킨 후에, 생성물을 빼내고 150cm³의 에탄올로 두번, 100 cm³ 의 디에틸에테르로 두번 세척 시킨다. 15g의 8-클로로-3-에톡시카르보닐-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8]나프티리딘은 360-362℃ 에서 녹는 황색고체 형으로 얻어진다.
에틸 2-(2,7-디클로로-6-플루오로-퀴놀린-3-카르보닐-3-디메틸아미노아크릴레이트는 하기 방법에서 제조된다:
160cm³ 의 에틸아세테이트 및 19cm³ 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈내 16.5g의 에틸 3-(2,7-디클로로-6-플루오로-3-퀴놀린)-3-옥소프로피오네이트를 2시간 동안 휘저어 섞어 주면서 75℃로 가까이 가열시킨다. 반응 혼합물을 50℃ , 감압(20kPa)하에서 건조도로 농축시켰다. 건조 추출물을 50cm³의 디이소프로필 에ㅌ르에 녹이고, 빼내고, 10cm³ 의 디이소프로필 에테르로 두번 세척시킨다. 16.57g의 에틸 2-(2,7-디클로로-6-플루오로-퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아미노아크릴레이트는 122℃에서 녹는 오렌지색 고체의 형으로 얻어진다. 생성물은 더 이상의 정제없이 계속되는 단계에서 사용된다.
에틸 3-(2,7-디클로로-6-플루오로-3-퀴놀린)-3-옥소프로피오네이트는 하기 방법에서 제조된다:
410cm³ 의 트리클로로메탄 및 24cm³ 의 염화티오닐내 38.75g의 2,7-디클로로-6-플루오로퀴놀린-3-카르복 시간의 현탁액을 6시간동안 휘저어 섞어주면서 60℃ 근접온도에서 가열시킨다. 얻어진 용액을 50℃, 감압(20kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 건조추출물을 전체 200cm³ 의 톨루엔에 두번 녹이고 상기와 같은 조건하, 감압하에서 다시 농축시킨다.
124℃에서 녹는 얻어진 황색고체를 230cm³ 의 무수 테트라히드로푸란에 녹인다. 얻어진 용액을 5내지 10℃ 에서 30분동안 휘저어 섞어주면서 하기 기술된 제법인 테트라히드로푸란내 마그네슘 킬레이트 용액 200cm³ 로 적가시킨다. 용액을 20℃로 올리고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 30분동안 휘저어 섞어준다. 얻어진 용액을 격렬하게 휘저어 섞어주면서 5℃ 근접 온도에서 0.5N 황산 1리터에 적가시킨다. 얻어진 현탁액의 온도를 20℃ 로 올리고 현탁액을 이온도에서 2시간동안 더 휘저어 섞어준다. 현탁액을 1리터의 에틸 아세테이트로 추출시키고 수성층을 여과를 위해 규조 실리카를 통해 여과시켜서 소량의 불용성 물질을 제거시키고, 수성층을 500cm³ 의 에틸아세테이트로 두번더 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 500cm³ 의 물로 두번세척시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고, 여과물을 40℃, 감압하에서 건조도로 농축시킨다. 잔류물을 20℃에서 100cm³ 의 디이소프로필 에테르에 녹이고, 빼내고, 30cm³의 디이소프로필 에테트로 세척시킨다. 40.55g의 에틸 3-(2,7-디클로로-6-플루오로-3-퀴놀릴)-3-옥소프로피오네이트는 112-114℃에서 녹는 베이지색 고체형으로 얻어진다. 생성물은 더 이상의 정제없이 계속되는 단계에서 사용된다.
에틸 모노말로네이트의 마그네슘 킬테이트의 제조:
5cm³ 의 무수 에탄올, 0.2cm³ 의 테트라클로로메탄 및 2g의 에틸 모노말로네이트를 6.9g의 마그네슘터닝에 점차로 첨가시킨다. 가열후에, 450cm³ 의 에탄올 내 23.8g의 에틸 모노말로네이트의 용액을 15분 동안 첨가시킨다. 혼합물을 78℃근접 온도에서 20시간동안 가열시키고 50℃, 감압(20kPa)하에서 농축시킨다. 잔류물을 100cm³ 의 톨루엔에 녹이고 상기와 같은 조건하, 감압하에서 농축시킨다. 얻어진 회색 분말을 전체 200cm³ 부피를 얻기위해 무수 테트라히드로푸란을 첨가시킴으로 용액이 되게 한다.
에틸 모노말로네이트를 디이.에스.브레슬로우(D.S.Breslow), 이이. 바움가턴(E.Baumgaten), 시이.아아르.하우서(C.R.Hauser)., J.Am.Chem.Soc, 66,1278(1944)에 의해 기술된 방법에 의해 제조되고 감압(비점=132℃/2.7kPa)하에서 증류된다.
2,7-디클로로-6-플루오로퀴놀린-3-카르복시산은 하기 방법에서 제조된다:
1.4 리터의 물내 89.3g의 과망간산 칼륨의 용액을 1시간 동안, 10 내지 14℃에서 유지시키면서, 10℃로 냉각시킨 282cm³ 의 2N수성 수산화나트륨용액 및 282cm³ 의 물 내 69.5g의 2,7-디클로로-6-플루오로-3-포르말-1,4-디히드로퀴놀린의 휘저어 섞은 현탁액에 첨가시킨다. 온도를 약 20℃로 올리고 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 더 휘저어 섞어준다.
20g의 아디리온산 나트륨을 첨가시키고, 혼합물을 20℃ 근접 온도에서 10분 동안 휘저어 섞어주고 여과를 위해 규조 실리카를 통해 여과시키고 필터 케이크를 250cm³ 의 물로 두번 세척시켰다. 여과물 및 수성 세척상을 합하고 염산의 35% 수용액 90cm³ 을 첨가시킨다.
형성된 침전물을 500cm³ 의 에틸 아세테이트로 4번 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 500cm³ 의 물로 세번 세척시키고 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 50℃, 감압(20kPa)하에서 농축시킨다.
잔류물을 350cm³ 의 디에틸 에테르에 녹이고, 빼내고, 200cm³ 의 디에틸 에테르로 두번 세척시킨다.
45g의 2,7-디클로로-6-플루오로퀴놀린-3-카르복시산이 더 이상의 정제없이 계속되는 단계에서 사용되는 230℃에서 녹는 베이지색 고체의 형으로 얻어진다.
2,7-디클로로-6-플루오로-3-포르밀-1,4-디히로퀴놀린은 하기 방법에서 제조되었다:
55.6cm³ 의 염화 포스포닐을 10 내지 15℃에서 휘저어 섞어주면서, 30분 동안 250cm³ 의 트리클로로메탄 및 54cm³ 의 디메틸포름아미드에 첨가시키고 혼합물을 0℃ 근접온도에서 1시간 동안 휘저어 섞어준다. 52g의 7-클로로-6-플루오로-3,4-디히드로카르보스리릴을 약 20℃에서 10분 동안 격렬하게 휘저어 섞어주면서 점차로 얻어진 용액에 첨가시킨다. 얻어진 현탁액을 60℃ 근접온도로 가열시키고 이온도에서 휘저어 섞어주면서 2시간 더 유지시킨다.
반응 혼합물을 50℃, 감압(20kPa)하에서 반죽 혼합물이 얻어질때까지 농축시킨다. 250cm³ 의 물 및 250g의 파쇄된 얼음의 혼합물을 격렬하게 휘저어 섞어 주면서 첨가시킨다. 얻어진 고체를 약 5℃에서 빼내고 5℃에서 125cm³ 의 물로 네번 세척시킨다. 얻어진 습윤 생성물 및 58g의 아세트산나트륨을 동시에 pH가 약 6에서 유지되는 방법으로 90℃에서 500cm³ 의 물에 1시간 동안 첨가시킨다. 혼합물을 90℃에서 15분 동안 더 휘저어섞어 주고, 온도를 약 50℃로 낮추고, 생성물을 이 온도에서 빼내고 약 20℃에서 250cm³ 의 물로 세번 세척시킨다. 54.3g의 2,7-디클로로-6-플루오로-3-포르밀-1,4-디히드로퀴놀린은 260℃에서 녹는 노란색 고체의 형으로 얻어지고 계속되는 단계에 이 형으로 사용된다.
7-클로로-6-플루오로-3,4-디히드로카르보스티릴은 하기 방법에서 제조된다:
350g의 염화 알루미늄을 격렬하게 휘저어 섞어주면서 5분동안 174.4g의 3'-클로로-4'-플루오로-3-(N-클로로)-프로피온아닐리드에 첨가시킨다. 고체 혼합물을 30분 동안 약 60℃로 가열시킨다.
온도를 약 80℃로 올리면 반응혼합물이 액체가 된다. 그리고나서, 15분 동안 110℃로 가열시키고 110 내지 120℃ 에서 3시간 동안 유지시킨다.
반응 혼합물 (약 110℃에서)을 격렬하게 휘저어 섞어주면서 10분 동안 550cm³ 의 35%염산 및 500g의 분쇄 얼음의 혼합물에 쏟아붇는다. 온도를 20℃로 올리고 생성물을 빼내고 500°cm³ 의 물로 6번 세척시킨다.
습윤 생성물을 1.2리터의 에탄올로부터 재결정화 시킨다. 108g의 7-클로로-6-플루오로-3,4-디히드로카르보스티릴을 215℃에서 녹는 베이지 고체형으로 얻는다.
3'-클로로-4'-플루오로-3-(N -클로로)-프로피온아닐리드를 하기 방법에서 제조되었다:
200cm³ 의 아세톤내 127g의 3-클로로프로피오닐 염화물의 용액을 35분 동안 휘저어 섞어주면서, 55℃에 근접한 온도에서 500cm³ 의 아세톤내 291g의 3-클로로-4-플루오로아닐린의 용액에 첨가시키고 혼합물을 2시간동안 이 온도에서 유지시킨다. 약20℃로 냉각시킨후에, 불용성물질을 여과에 의해 제거시키고 200cm³ 의 아세톤으로 두번 세척시킨다. 여과물 및 합한 세척물을 휘저어 섞어주면서 2리터의 물 및 1kg의 얼음에 쏟아 붓는다.
온도를 약 20℃로 올리고 혼합물을 500cm³ 의 디클로로메탄으로 네번 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 500cm³ 의 물로 세번 세척시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 6g의 노리트(Norit)식물성 목탄으로 15분 동안 휘저어 섞어주고, 여과시키기 위해 규조 실리카를 통해 여과시키고 50℃, 감압(20 kPa)하에서 농축시킨다. 얻어진 고체는 133cm³ 의 시클로헥산 및 67cm³ 의 디아소프로필의 혼합물로 부터 제결정된다. 176g의 3'-클로로-4'-플루오로-3-(N-클로로)-프로피온아닐리드는 94℃에서 녹는 베이지색 고체형으로 얻어지고 계속되는 단계에서 이형이 사용된다.
[실시예2]
16g의 에틸아민을 10 내지 15℃에서 5분동안 135cm³ 의 에탄올 내 13.5g의 에틸 2-(2,7-디클로로-6-플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아미노아크릴레이트의 휘저어 섞은 현탁액에 첨가시키고, 온도를 약20℃로 올리고, 0.5g의 DBU를 첨가시키고, 혼합물을 75℃근접온도에서 2시간동안 휘저어 섞어주면서 가열시킨다. 20℃ 근접온도로 냉각시킨 후에 , 침전물을 빼내고 100cm³ 의 에탄올로 두번, 100cm³ 의 디에틸 에테르로 두번 세척시킨다. 10.4g의 8-클로로-3-에톡시카르보닐-1-에틸-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조-[b][1,8]나프티리딘을 300-301℃에서 녹이는 황색고체 형으로 얻어진다.
[실시예3]
8-클로로-3-에톡시카르보닐-7-플루오로-1-(N-포르밀-N-메틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8]나프티리딘은 실시예1에서 기술된 조건하에서 단, 200cm³ 의 에탄올내 19.25g의 에틸 2-(2,7-디클로로-6-플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아미노아크릴레이트, 4.05g의 N-포르밀-N-메틸히드라진 및 1.6g의 DBU 로 부터 출발하여 제조된다. 16.4g의 8-클로로-3-에톡시카르보닐-7-플루오로-1-(N-포르밀-N-메틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로벤조 [b][1,8]-나프티리딘을 296-298℃에서 녹는 무색고체에 형으로 얻어진다.
N-포르밀-N-메틸히드라진은 Carl Th. Pedersen, Acta. Chem. Scand., 18(9), 2199 (1964)에 의해 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[실시예4]
100cm³ 의 크리클로로메탄내 20.6g의 에틸 2-(2,7-디클로로-6-플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸 아미노아크릴레이트 및 6g의 시클로프로필아민의 용액을 24시간동안 20℃근접온도에서 휘저어 섞어준다. 반응 혼합물을 50℃, 감압(20kpa)하에서 농축시킨다. 잔류물을 180cm³ 의 에탄올 및 10g의 DBU에 녹이고, 얻어진 용액을 78℃ 근접온도에서 4시간동안 가열시킨다. 20℃근접온도로 냉각시킨 후에, 얻어진 침전물을 빼내고, 60cm³ 의 에탄올로 두번 세척시킨다. 13.65g의 8-클로로-1-시클로프로필-3-에톡시카르보닐-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘을 256℃에서 녹는 연황색 고체의 형으로 얻어지고, 더이상의 정제없이 계속되는 단계에서 사용된다.
[실시예5]
8-클로로-3-에톡시카르보닐-7-플루오로-4-옥소-1-삼차-부틸-1,4-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘은 실시예 4의 조건하에서 단45cm³ 의 트리클로로 메탄내, 그리고나서 4.53g의 DBU 및 45cm³ 의 에탄올내 8.86g의 에틸 2-(2,7-디클로로-6-플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아미노아크릴레이트 및 4.03g 의 삼차-부틸아민으로부터 출발하여 제조된다. 5g의 8-클로로-3-에톡시카르보닐-7-플루오로-4-옥소-1-삼차-부틸-1,4-디히드로-벤조[b][1,8]나프티리딘은 239℃에서 녹는 황색 고체의 형으로 얻어진다.
[실시예6]
60cm³ 의 트리클로로메탄내 11.3g의 에틸 2-(2,7-디클로로-6-플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아미노아크릴레이트 및 5.65g의 3-아미노-1,2,4-트리아진의 혼합물을 20℃근접온도에서 16시간동안 휘저어섞어준다. 반응홍합물을 30℃근접온도, 감압(20kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 잔류물을 60cm³ 의 에탄올에 및 5.6g의 DBU에 녹이고, 혼합물을 75℃근접온도에서 20시간동안 가열시킨다. 20℃로 냉각시킨후에, 불용성 물질을 빼내고, 40cm³ 의 에탄올로 두번 세척시킨다. 6.1g의 8-클로로-3-에톡시카르보닐-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1,8]-나프티리딘은 378-380℃에서 분해되는 갈색고체형으로 얻어지고, 더이상의 정제없이 계속되는 단계에서 사용될 수 있다.
[실시예7]
2.7cm³ 의 트리에탈아민을 25cm³ 의 트리클로로메탄내 1.9g의 2-플루오로에틸아민 염산염의 현탁액에 첨가시킨다. 3.5g의 에틸 2-(2,7-디클로로-6-플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아미노아크릴레이트를 약 20℃에서 얻어진 용액에 첨가시킨다. 이온도에서 16시간동안 휘저어 섞어주고나서, 용액을 약 50℃, 감압(20kPa)하에서 건조도로 농축시킨다.
잔류물을 20cm³ 의 에탄올 및 3cm³ 의 트리에탈이민에 녹이고 약 75℃에서 2시간동안 휘저어 섞어주면서 가열시킨다. 약 20℃로 냉각시킨후에, 불용성 물질을 빼내고 10cm³ 의 에탄올로 두번, 10cm³ 의 디이소프로필 에테르로 두번 세척시킨다. 1.9g의 8-클로로-3-에톡시카르보닐-7-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘은 268℃에서 녹는 황색고체형으로 얻어지고, 더이상의 정제없이 계속되는 단계에서 사용될 수 있다.
[실시예8]
2.22g의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU) 및 120cm³ 의 에탄올 내 5.27g의 에틸 2-(2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-시클로프로필 아미노아크릴레이트의 휘저어 섞은 현탁액을 75℃ 근접온도에서 35분동안 가열시킨다. 약20℃로 냉각시킨후에, 반응 혼합물을 100cm³ 의 물에 녹이고 100cm³ 의 트리클로로메탄으로 한번, 50cm³ 의 트리클로로메탄으로 두번 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 50cm³ 의 물로 세번 세척시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 20℃근접온도에서 갑압(20kPa)하에서 농축시킨다. 얻어진 건조 추출물을 30cm³ 의 디이소프로필 에테르에 녹이고, 빼내고, 75cm³ 의 에탄올 및 75cm³ 의 디메틸포름아미드의 혼합물로부터 재결정된다. 3.57g의 1-시클로프로필-3-에톡시카르보닐-7,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘은 229-230℃에서 녹는 황색고체형으로 얻어진다.
에틸 2-(2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-시클로프로필아미노아크릴레이트는 하기 방법에서 제조된다:
2.91g의 시클로프로필아민 및 25cm³ 의 디클로로메탄내 6.25g의 에틸 2-(2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아니노아크릴레이트의 용액을 20℃근접온도에서 3시간동안 휘저어섞어준다. 반응 혼합물은 50℃근접온도, 감압(20kPa)하에서 농축시킨다. 건조 추출물을 50cm³ 의 디이소프로필 에테르에 녹이고 빼내고나서, 20cm³ 의 동일한 용매로 세척시킨다.
5.27g의 에틸 2-(2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-시클로프로필아미노아크릴레이트는 116-117℃에서 녹는 오렌지색 고체형으로 얻어진다. 이 생성물은 더이상의 정제없이 계속되는 단계에서 사용된다.
에틸 2-(2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아미노아크릴레이트는 하기 방법에서 제조된다:
7.15g의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 및 60cm³ 의 에틸 아세테이트 내 6.17g 의 에틸 3-(2-클로로-6,7-디플루오로-3-퀴놀릴)-3-옥소프로피오네이트의 현탁액을 75℃근접온도에서 1시간 15분동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 약 75℃근접온도에서 1시간 15분동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 약 50℃, 감압(20kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 잔류물을 50cm³ 의 디이소프로필 에테르에 녹이고, 빼내고, 25cm³ 의 동일한 용매로 세번 세척시킨다. 6.65g의 에틸 2-(2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아미노아크릴레이트는 140℃에서 녹는 오렌지색 고체형으로 얻어진다.
에틸 3-(2-클로로-6,7-디플루오로-3-퀴놀린)-3-옥소프로피오네이트는 하기 방법에서 제조된다:
29cm³ 의 염화티오닐 및 220cm³ 의 트리클로로 메탄내 14.13g의 2-클로로-6.7-디플루오로퀴놀린-3-카르복시산의 현탁액을 60℃ 근접온도에서 4시간동안 가열시킨다. 얻어진 용액을 근접온도에서 4시간 동안 가열시킨다. 얻어진 용액을 약 60℃, 감압(20kPa)하에서 건조도로 농축시키고, 얻어진 잔류물을 75cm³ 의 n-헥산에 녹이고, 빼내고, 60cm³ 의 동일한 용매로 두번 세척시킨다. 14.4g의 얻어진 황색 고체를 115cm³ 의 테트라히드로푸란내 용액에 쏟아붓는다. 이 용액을 5 내지 10℃에서 35분 동안 휘저어섞어주면서, 하기된 조건하에서 제조된 테트라히드로푸란내 에틸 모노말로네이트의 마그네슘 킬레이트용액 70cm³ 에 적가시킨다. 온도를 약 20℃로 올리고, 혼합물을 이들 조건하에서 2시간 더 휘저어 섞어준다. 얻어진 용액을 5℃근접온도에서 30분 동안 휘저어섞어주면서 0.5N 황산 560cm³ 로 적가시킨다. 얻어진 현탁액의 온도를 20℃로 올리고나서, 현탁액을 이온도에서 1시간 반 더 휘저어섞어준다.
3×250cm³ 의 에틸 아세티이트로 추출시킨다.
합한 유기 추출물을 250cm³ 의 물로 두번 세척시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 50℃, 감압(20kPa)하에서 건조도로 농축시킨다.
얻어진 잔류물을 20의 디이소프로필 에테르 함유 n-헥산 50cm³ 에 녹이고,빼내고, 10cm³ 의 동일한 혼합물로 세척시키고, 30% n-헥산 함유 이소프로판올
60cm³ 로부터 재결정시킨다. 11.84g의 에틸 3-(2-클로로-6,7-디플루오로-3-퀴놀릴)-3-옥소프로피오네이트는 107℃에서 녹는 크림색 고체형으로 얻어진다.
에틸 모노 말로네이트의 마그네슘 킬레이트의 제조:
2cm³ 의 무수 에탄올, 0.1cm³ 의 테트라클로로메탄 및 1g 의 에틸 모노말로네이트를 2.78g의 마그네슘 터닝에 점차로 첨가시킨다. 가열시킨후에, 180cm³ 의 에탄올 내 9g의 에틸 모노말로네이트의 용액을 15분동안 첨가시킨다. 혼합물을 75℃ 근접온도에서 20시간동안 가열시키고, 5℃, 감압(20kPa) 하에서 농축시킨다. 잔류물을 100cm³ 의 톨루엔에 두번 녹이고, 혼합물을 상기된 조건하에서 농축시킨다. 얻어진 회색분말은 70cm³ 의 전체부피를 얻기위한 양의 무수 테트라히드로푸란을 첨가시킴으로 용액으로 된다.
2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르복시산은 하기 방법에서 제조된다:
1.215리터의 물 내 115g의 과망간산 칼륨을 10 내지 14℃를 유지시키면서 1시간동안 970cm³ 의 N수성 수산화칼륨 용액내 70.18g의 2-클로로-6,7-디플루오로-3-포르밀-1,4-디히드로퀴놀린의 10℃로 냉각시킨 휘저어섞어준 현탁액에 첨가시킨다.
온도를 약20℃로 올리고 혼합물을 이온도에서 30분더 휘저어섞어준다. 38.5g 의 아티온산 나트륨을 첨가시키고 혼합물을 20℃ 근접온도에서 10분동안 휘저어섞어주고 규조 실리카를 통해 여과시키고, 필터캐이크를 200cm³ 의 물로 세척시킨다.
여과물 및 수성 세척층을 합하고 140cm³ 의 35%수성 염산 용액을 첨가시킨다. 형성된 침전물을 4×800cm³ 의 에틸 아세테이트로 추출시킨다.
합한 유기 추출물을 500cm³ 의 물로 두번 세척시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 50℃, 감압(20kPa)하에 농축시킨다. 잔류물을 400cm³ 의 디에틸에테르에 녹이고, 빼내고, 200cm³ 의 동일한 용매로 두번 세척시킨다. 49.2g의 2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르복시산은 232℃에서 녹는 베이지색 고체형으로 얻어지고, 더이상의 정제없이 계속되는 단계에서 사용된다.
2-클로로-6,7-디플루오로-3-포르밀-1,4-디히드로퀴놀린은 하기 방법에서 제조되었다:
76.9cm³ 의 염화 포스피닐을 10 내지 15℃에서 휘저어섞어주면서 30분동안 800cm³ 의 트리클로로메탄 및 74.35cm³ 의 디메틸포름아미드의 혼합물에 첨가시키고 혼합물을 20℃ 근접온도에서 1시간동안 휘저어섞어준다. 65.8g의 6,7-디플루오로-3,4-디히드로카르보스티릴을 10분동안 약 20℃에서 격렬하게 휘저어섞어주면서 얻어진 혼합물에 첨가시킨다. 얻어진 현탁액을 60℃근접온도로 가열시키고, 이온도에서 2시간동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 반죽 혼합물이 얻어질때까지 감압(20kPa)하에서 농축시킨다. 500g의 얼음 및 500cm³ 의 물의 혼합물을 격렬하게 휘저어섞어주면서 첨가시킨다. 얻어진 고체를 약 5℃에서 빼내고 5℃에서 300cm³ 의 물로 세번 세척시켰다. 얻어진 습윤 생성물 및 60g 의 아세트산 나트륨을 약6인 pH를 유지시키기 위한 방법으로, 90℃에서 1시간동안 1.5리터의 물에 동시에 첨가시킨다. 혼합물을 90℃에서 30분동안 더 휘저어섞어주고, 온도를 약 50℃로 낮추고 생성물을 이온도에서 빼내고 약 20℃에서 300cm³ 의 물로 세번 세척시킨다. 70.18g의 2-클로로-6,7-디플루오로-3-포르밀-1,4-디히드로퀴놀린은 260℃에서 녹는 황색고체형으로 얻어지고, 계속되는 단계에서 이형으로 사용된다.
6,7-디플루오로-3,4-디히드로카르보스티릴은 하기 방법에서 얻어진다:
134g의 염화 알루미늄을 격렬하게 휘저어 섞어주면서 67g의 3', 4'-디플루오로-3-(N-클로로)-프로피온아닐리드에 첨가시키고나서, 약 2분후에, 135.9g의 3', 4'-디플루오로-3-(N-클로로)-프로피온아닐리드 및 272g의 염화 알루미늄을 15분동안 소량으로 첨가시킨다. 온도를 약 60℃로 올리고 반응혼합물은 액체가 된다. 그리고나서 20분동안 110℃로 가열시키고 110 내지 120℃에서 2시간동안 유지시킨다. 반응 혼합물(약 110℃에서)은 격렬하게 휘저어섞어주면서 840cm³ 의 35% 염산 및 1kg의 분쇄 얼음의 혼합물 10분동안 쏟아붓는다. 온도를 약 20℃로 올리고, 생성물을 빼내고, 600cm³ 의 물, 5℃에서 2×300cm³ 의 에탄올 및 약 20℃에서
2×400cm³ 의 디에틸에테르로 세척시킨다.
131.58g의 6,7-디플루오로-1,4-디히드로카르보스티릴은 216℃에서 녹는 베이지색 고체형으로 얻어지고, 계속되는 단계에서 이형으로 사용된다.
3', 4'-디플루오로-3-(N-클로로)-프로피온아닐리드는 하기 방법에서 제조된다:
139.16g의 3-클로로-프로피오닐 염화물은 55℃근접 온도로 가열시킨 1.5리터의 아세톤 및 80cm³ 의 피리딘 내 125g의 3,4-디플루오로아닐린의 용액에 1시간반 동안 휘저어섞어주면서 첨가시키고, 혼합물은 이 온도에서 1시간 반동안 유지시킨다. 약 20℃로 냉각시킨후에, 용액은 휘저어섞어주면서 1리터의 물 및 500g의 분쇄 얼음의 혼합물에 휘저어섞어주면서 쏟아붓는다. 온도를 약 20℃로 올리고, 혼합물을 3×500cm³ 의 디클로로메탄으로 추출시킨다.
합한 유기 추출물을 500cm³ 의 N염산 및 5×500cm³ 의 물로 세척시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 약 50℃, 감압(20kPa)하에서 농축시킨다.
얻어진 고체를 500cm³ 의 n-헥산에 녹이고, 빼내고, 100cm³ 의 동일한 용매로 두번 세척시킨다.
202.9g의 3', 4'-디플루오로-3-(N-클로로)-프로피온아닐리드는 76℃에서 녹는 베이지색 고체의 형으로 얻어지고, 더이상의 정제없이 계속되는 단계에서 사용된다.
[실시예9]
2.13g의 트리에틸아민을 40cm³ 의 트리클로로메탄내 1.7g의 메톡시아민 염산염의 현탁액에 첨가시킨다. 20℃근접온도에서 15분동안 휘저어섞어준후에, 3.69g의 에틸 2-(2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아미노아크릴레이트를 얻어진 용액에 첨가시킨후에, 혼합물은 20℃에서 4시간반동안 휘저어섞어준다. 반응 혼합물은 50℃근접온도, 감압(20kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 잔류물을 700cm³ 의 에탄올 및 3.6g의 트리에틸아민에 녹이고, 혼합물은 75℃근접온도에서 30분동안 가열시킨다.
약 20℃로 냉각시킨후에, 얻어진 침전물을 빼내고, 30cm³ 의 에탄올로 세번 세척시킨다. 2.67g의 3-에톡시카르보닐-7,8-디플루오로-1-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘은 266-268℃에서 녹는 연황색 고체형으로 얻어진다.
[실시예10]
약 0℃에서의 50cm³ 의 에탄올내 11.3g의 메틸아민의 용액을 0℃ 근접온도에서 유지시킨 480cm³ 의 에탄올내 22.3g의 에틸 2-(2-클로로-6,7-디클루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아미노아크릴레이트의 휘저어섞은 현탁액에 0내지 5℃에서 10분동안 첨가시키고, 온도를 약 25℃로 올리고, 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 더 휘저어섞어준다. 불용성 물질을 빼내고, 3×100cm³ 의 에탄올 및 2×100cm³ 의 디에틸 에테르로 세척시킨다. 250cm³ 의 디메틸포름아미드로부터 한번 재결정시킨후에, 16g의 3-에톡시카르보닐-7,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘은 323-324℃에서 녹는 황색 고체형으로 얻어진다.
[실시예11]
약 2℃에서의 200cm³ 에탄올내 14.6g의 에틸아민 용액을 약 2℃에서 200cm³ 의 에탄올내 20g의 에틸 2-(2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아미노아트릴레이트의 20g현탁액에 2 내지 5℃에서 10분동안 휘저어섞어주면서 첨가시키고, 혼합물을 2 내지 5℃에서 40분간 더 휘저어섞어주고나서, 온도를 2시간동안 약 20℃으로 올린다. 약 20℃에서 24시간후에, 불용성 물질을 빼내고, 2×30cm³ 의 에탄올 및 2×50cm³ 디이소프로필에테르로 세척시킨다. 16.35g의 3-에톡시카르보닐-1-에틸-7,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘은 290℃에서 녹는 베이지색 고체형으로 얻어진다.
[실시예12]
약 5℃에서의 50cm³ 의 에탄올내 10g의 메틸아민의 용액을 5℃근접온도에서 유지시킨 150cm³ 의 에탄올 내 19.3g의 에틸 2-(2-클로로-6,7,8-트리플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아니노아크릴레이트의 휘저어섞은 현탁액에 5 내지 10℃에서 10분동안 첨가시키고 혼합물을 내지 10℃에서 1시간동안 휘저어섞어주고 온도를 약 20℃로 올린다. 7.6g의 DBU를 얻어진 용액에 첨가시키고 혼합물을 약 30℃에서 1시간동안 가열시킨다. 20℃근접온도로 냉각시킨 후에, 생성물을 빼내고, 2×100cm³ 의 에탄올 및 2×100cm³ 의 디이소프로필 에테르로 세척시킨다. 13.4g의 3-에톡시카르보닐-7,8,9-트리플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘은 320℃에서 녹는 황색고체형으로 얻어지고, 더이상의 정제없이 계속되는 단계에서 사용된다.
에틸 2-(2-클로로-6,7,8-트리플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아미노아크릴레이트는 하기 방법에서 제조될 수 있다.
270cm³ 의 에틸 아세테이트 및 32cm³ 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈내 26.7g의 에틸 3-(2-클로로-6,7,8-트리플루오로-3-퀴놀린)-3-옥소프로피오네이트의 현탁액을 75℃근접온도에서 2시간동안 휘저어섞어주면서 가열시킨다. 반응 혼합물을 약 50℃, 감압(20kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 건조 추출물을 175cm³ 의 디이소프로필 에테르에 녹이고, 빼내고, 2×85cm³ 의 동일한 용매로 세척시킨다. 19.32g의 에틸 2-(2-클로로-6,7,8-트리플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아니노아크릴레이트는 118℃에서 녹는 오렌지고체의 형으로 얻어지고, 더이상의 정제없이 계속되는 단계에서 사용된다.
에틸 3-(2-클로로-6,7,8-트리플루오로-3-퀴놀린)-3-옥소프로피오네이트는 하기 방법에서 제조된다:
640㎤의 트리클로로메탄 및 840㎤의 염화 티오닐내 46.3g의 2-클로로-6,7,8-트리플루오로퀴놀린-3-카르복시산의 현탁액을 60℃ 근접온도에서 6시간동안 휘저어주면서 가열시킨다. 얻어진 용액을 약 5℃, 감압(20kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 얻어진 건조 추출물을 140㎤의 석유 에테르(40-60)에 녹이고, 빼내고, 60㎤의 동일한 용매로 두 번 세척시킨다. 얻어진 황색 고체 47.61g을 400㎤의 테트라히드로푸란내 용액에 넣는다. 이 용액을 5내지 10℃에서 1시간 반 동안 휘저어 섞어주면서, 실시에 8의 조건 하에서 제조된 테트라히도로푸란내 에틸모노말로네이트의 마그네슘 킬레이트의 용액 250㎤에 적가시킨다. 온도를 약 20℃로 올리고, 혼합물을 이들 조건 하에서 2시간 더 휘저어 섞어준다. 얻어진 용액을 5℃ 근접온도에서 1시간동안 격렬하게 휘저어 섞어주면서 0.5N 황산 1750㎤에 적가시킨다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 더 휘저어 섞어주고, 약 5℃에서 3×600㎤의 디에틸 에테르로 추출시킨다. 합한 유기층을 500㎤의 물로 세 번 세척시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 30℃ 근접온도, 감압(20kPa)하에서 농축시킨다. 건조 추출물을 135㎤의 디이소프로필 에테르 및 15㎤의 n-헥산의 혼합물에 녹이고, 약 5℃에서 빼내고, 동일한 온도에서 115㎤의 동일한 혼합물로 두 번 세척시킨다. 47.4g의 에틸3-(2-클로로-6,7,8-트리플루오로-3-퀴놀릴)-3-옥소프로피오네이트는 78-80℃에서 녹는 베이지색 고체형으로 얻어지고, 더 이상의 정제없이 계속되는 단계에서 사용된다.
2-클로로-6,7,8-트리플루오로퀴놀린-3-카르복시산은 하기 방법에서 제조된다 :
730㎤의 물내 69.65g의 과망간산 칼륨용액을 10내지 14℃에서 유지시키면서 1시간동안 585㎤의 N 수산화칼륨용액내 45.7g의 2-클로로-6,7,8-트리플루오로-3-포르밀-1,4-디히드로퀴놀린의 약 10℃로 냉각시킨 휘저어섞은 현탁액에 첨가시킨다. 혼합물을 약 10℃에서 30분 동안 더 휘저어 섞어준다. 12g의 아티온산 나르륨을 첨가시키고 혼합물을 10℃ 근접온도에서 10분동안 휘저어 섞어주고, 규조 실리카를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 400㎤의 물로 세 번 세척시킨다. 여과물 및 세척물을 합하고, 염산의 35% 수용액 70㎤을 첨가시킨다. 형성된 침전물을 3×500㎤의에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 50℃, 감압(20kPa)하에서 농축시킨다. 잔류물을 100㎤의 디에틸에테르 및 100㎤의 디이소프로필에테르의 혼합물에 녹이고, 빼내고, 100㎤의 동일한 혼합물로 세척시킨다. 46.43g의 2-클로로-6,7,8-트리플루오로퀴놀린-3-카르복시산은 225-230℃에서 분해되는 무색교체형으로 얻어지고, 더 이상의 정제없이 계속되는 단계에서 사용된다.
2-클로로-6,7,8-트리플루오로-3-포르밀-1,4-디히드로퀴놀린은 하기 방법에서 제조된다 :
50㎤의 염화 포스포닐을 5 내지 10㎤에서 휘저어섞어주면서 40분동안 525㎤의 트리클로로메탄 및 49㎤의 디메틸포름아미드의 혼합물에 첨가시키고, 혼합물을 이 온도에서 15분동안 휘저어 섞어주고, 온도를 약 20℃로 올린다. 46.8g의 6,7,8-트리플루오로-3,4-디히드로카르보스티틸을 약 20℃에서 20분동안 격렬하게 휘저어섞어주면서 얻어진 용액에 점차로 첨가시킨다. 혼합물을 20℃ 근접온도에서 30분동안 휘저어섞어주고, 약60℃로 가열시키고, 이 온도에서 2시간반동안 유지시킨다. 반응혼합물을 약 50℃, 감압(20kPa)하에서 건조시킨다. 오일잔류물을 격렬하게 휘저어섞어주면서 500g의 얼음에 붓는다. 100g의 아세트산나트륨을 30분동안 소량씩 첨가시킨다. 얻어진 현탁액을 15분동안 격렬하게 휘저어섞어주면서, 약 90℃로 이미 가열시킨 1리터의 물에 첨가시키고 혼합물을 이 온도에서 15분 더 휘저어 섞어준다. 불용성 물질을 약 90℃에서 빼내고 250㎤의 물로 세 번 세척시킨다. 47.7g의 2-클로로-6,7,8-트리플루오로-3-포르밀-1,4-디히드로퀴놀린은 220℃에서 분해되는 무색 고체형으로 얻어진다.
6,7,8-트리플루오로-3,4-디히드로카르보스티릴은 하기 방법에서 제조된다 :
450㎤의 에탄올 및 150㎤의 디메틸포름 아미드의 혼합물의 현탁액내 24.35g의 6,7,8-트리플루오로카르보스티릴을 수소의 흡수가 없어질까지 1기압하에서 5g의 라네이니켈이 존재하는 가운데 약50℃에서 휘저어 섞어주면서 수소화시킨다. 사용되는 W-2등급 라네이니켈을 50㎤의 수성 2% 아세트산 용액, 2×50㎤의 물 및 3×50㎤의 에탄올로 미리 세척시킨다. 250㎤의 디메틸포름아미드를 반응 혼합물에 첨가시키고 혼합물을 규조실리카를 통해 약 50℃에서 여과시킨다. 여과물을 약 70℃, 감압(20kPa)하에서 농축시킨다. 건조 추출물을 150㎤의물에 녹이고, 빼내고, 50㎤의 물로 두 번 세척시킨다. 23.6g의 6,7,8-트리플루오로-3,4-디히드로카르보스티릴은 217℃에서 녹는 명베이지색 고체형으로 얻어지고, 더 이상 정제없이 계속되는 단계에서 사용된다.
6,7,8-트리플루오로카르보스티릴은 하기 방법에서 제조된다 :
520㎤의아세트산 및 38.15㎤의 트리에틸아민의 현탁액내 60.83g의 4-클로로-6,7,8-트리플루오로카르보스티릴을 수소의 흡수가 없어질때까지 5.25g의 10% 목탄상 팔라듐이 존재하는 가운데 약 25℃ 근접온도에서 휘저어섞어주면서 수소화시킨다. 그리고나서 반응 혼합물을 약 40℃로 가열시키고, 이 온도에서 여과를 위해 규조실리카를 통해 이 온도에서 여과시킨다. 여과물을 50℃ 근접온도, 감압(20kPa)하에서 농축시킨다. 건조추출물을 400㎤의 물에 녹이고, 불용성물질을 빼내고, 4×170㎤의 물, 2×110㎤의 에탄올 및 2×100㎤의 디이소프로필 에테르로 세척시킨다. 48.35g의 6,7,8-트리플루오로-카르보스티릴은 288℃에서 승화되는 무색 고체형으로 얻어지고, 더 이상 정제없이 계속되는 단계에서 사용된다.
4-클로로-6,7,8-트리플루오로카르보스티릴은 하기 방법에서 제조된다 :
염산의 35% 수용약 170㎤, 아세트산 420㎤ 및 물 250㎤내 70.4g의 4-클로로-2-에톡시-6,7,8-트리플루오로퀴놀린의 현탁액을 100℃ 근접온도에서 2시간 반 동안 휘저어 섞어주면서 가열시킨다. 20℃로 냉각시킨 후에, 반응혼합물을 약 5℃에서 1,100㎤의 물에 쏟아붓고, 혼합물을 이 온도에서 15분동안 휘저어섞어주고 나서, 불용성물질을 빼내고, 220㎤의 물로 세 번 세척시킨다. 61g의 4-클로로-6,7,8-트리플루오로카르보스티릴은 213℃에서 녹는 크림색고체형으로 얻어지고 더 이상의 정제없이 계속되는 단계에서 사용된다.
하기 방식에 따라 4-클로로-2-에톡시-6,7,8-트리플루오로키놀린을 제조했다 :
휘저어 섞으면서, 염화포스포릴 430㎤내의 2-에톡시-6,7,8-트리플루오로-4-키놀린 69.5g 현탁액을 100℃ 근처온도로 30분간 가열해주었다. 얻어진 용액을 부피가 100㎤가 될 때까지 약 60℃에서 감압(20kPa) 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 750㎤로 취해주고 휘저어 섞으면서, 얻어진 용액을 물 400㎤ 및 얼음 200g의 혼합물내로 10분이 경과하는 동안 부어주고 이들 조건하에서 혼합물을 30분간 휘저어 섞어주었다. 유기 추출물을 분리해낸후, 수층을 다시 에틸아세테이트 250㎤로 두 번 추출해주었다. 합한 유기추출물을 물 250㎤로 세번 세척해주고, 황산마그네슘으로 건조해주고 약40℃에서 감압(20kPa) 농축시켰다. 얻어진 오일성 잔류물을 석유에테르(40-60) 370㎤로 취해주었다. 규조실리카를 통해 여과시킨후, 여액을 약 30℃에서 건조도로 감압(20kPa) 농축시켰다. 4-클로로-2-에톡시-6,7,8-트리플루오로퀴놀린 70.7g을 45℃에서 용융하는 베이지색 고체형태로 얻으며, 그것을 더 이상의 정제없이, 계속되는 단계에 사용했다.
하기 방식으로 2-에톡시-6,7,8-트리플루오로-4,-히드록시퀴놀린을 제조할 수 있다 :
휘저어섞으면서, 25분이 경과하는 동안 증류에의해 생성된 에탄올을 제거해 주면서, 페닐 산화물 120㎤ 내의 2,3,4-트리플루오로-N-[(1'-에톡시-2'-에톡시카르보닐)에틸리덴]-아닐린 122g 용액을 250℃ 근처온도에서 페닐산화물 600㎤내로 적가시켰다. 이 온도에서 15분간 휘저어 섞은 후, 용액을 약 20℃로 냉각시키고 n-헥산 750㎤를 첨가시켰다. 생성된 침전을 분리해내어 n-헥산 200㎤으로 세 번 세척해주었다. 2-에톡시-6,7,8-트리플루오로-4-히드록시퀴놀린 69.5g을 171℃에서 용융하는 베이지색 고체형태로 얻으며, 그것을 더 이상 정제하지 않고 계속되는 단계에 사용했다.
하기 방식으로 2,3,4-트리플루오로-N-[(1'-에톡시-2'-에톡시카르보닐)-에틸리덴]-아닐린을 제조할 수 있다 :
휘저어 섞으면서, 2,3,4-트리플루오로아닐린 58.8g을 단일량으로 에탄올 820㎤내의 2-에톡시카르보닐-1-에톡시-에틸리덴 히드로클로라이드 90g 용액에 첨가시켰다. 20℃근처온도에서 48시간동안 휘저어 섞은후, 얻어진 현탁액을 여과해주고, 50℃근처온도에서 여액을 감압(20kPa) 농축시켰다. 오일성 잔류물을 물 250㎤내로 취해주었다. 얻어진 혼합물을 디에틸에테르 200㎤로 세 번 추출해주었다. 합한 유기물을 물 150㎤ 4번으로 세척해주고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 약 30℃에서 감압(20kPa) 농축시켰다. 2,3,4-트리플루오로-N-[(1'-에톡시-2'-에톡시카르보닐)에틸리덴]-아닐린 122g을 황색오일형태로 얻으며, 더 이상 정제하지않고 계속되는 단계에 사용했다.
2-에톡시카르보닐-1-에톡시-에틸리덴아민 히드로클로라이드를 에이.핀네르(A.Pinner) 일동(Ber.Dtsch.Chem.Ges., 28, 478(1895))에 의해 기술된 방법에 의해 제조했다.
[실시예 13]
10분이 경과하는 동안, 5-10℃에서, 에틸아민 4.5g을 5℃근처온도에서 유지된 에탄올 100㎤내의 에틸2-(2-클로로-6,7,8-트리플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아미노아크릴레이트 7.1g의 휘저어섞은 현탁액에 첨가시키고, 혼합물을 5-10℃에서 1시간동안 휘저어섞어주고 온도를 약 20℃로 상승시켰다. 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU) 4g을 얻어진 용액에 첨가시키고 혼합물을 75℃근처온도에서 1시간반 동안 가열해 주었다. 20℃근처온도로 냉각시킨 후, 생성물을 분리해내고 에탄올 30㎤로 두 번 그리고 디이소프로필 에테르 50㎤로 두 번 세척해 주었다. 3-에톡시카르보닐-1-에틸-7,8,9-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘 4g을 284℃에서 용융하는 크림색고체형태로 얻으며, 더 이상 정제하지 않고, 계속되는 단계에 사용했다.
[실시예 14]
5분이 경과되는 동안, 약 20℃ 온도에서 t-부틸아민 9.5g을 같은 온도에서 트리클로로메탄 150㎤ 내의 에틸2-(2-클로로-6,7,8-트리플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아미노아크릴레이트 11.7g의 휘저어 섞은 용액에 첨가시켰다. 약 20℃에서 4시간동안 휘저어 섞은 후, 용액을 약 50℃에서 건조도로 감압(20kPa) 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에탄올 100㎤으로 취해주었다. DBU 5g을 얻어진 용액에 첨가시키고 혼합물을 75℃ 근처온도에서 3시간동안 가열해 주었다. 약 20℃로 냉각시킨후, 얻어진 침전을 분리해내고 에탄올 50㎤로 두 번 그리고 디이소프로필 에테르 50㎤로 두 번 세척해주었다. 3-에톡시카르보닐-7,8,9-트리플루오로-4-옥소-1-t-부틸-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘 9.5g을 229℃에서 용융하는 무색고체형태로 얻으며, 더 이상 정제하지 않고 계속되는 단계들에 사용될 수 있다.
[실시예 15]
5분이 경과하는 동안, 시클로프로필아민 4.12g을 20℃근처온도로 유지된 트리클로로메탄 100㎤내의 에틸2-(2-클로로-6,7,8-트리플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸 아미노아크릴레이트 7g 용액에 첨가시키고 혼합물을 이 온도에서 4시간 더 휘저어 섞어주었다. 반응 혼합물을 약 50℃에서 감압(20kPa) 농축시켰다. 얻어진 오일성 잔류물을 에탄올 100㎤ 및 DBU 3g으로 취해주었다. 휘저어 섞으면서, 혼합물을 80℃로 가열해주고 이 온도에서 1시간반동안 유지시켰다. 약 20℃로 냉각시킨후, 불용성 물질을 분리해내고 에탄올 30㎤로 두 번 그리고 디이소프로필에테르 30㎤로 두 번 세척해 주었다. 1-시클로프로필-3-에톡시카르보닐-7,8,9-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조-[b][1,8] 나프티리딘 4.5g을 260℃에서 용융하는 무색고체형태로 얻었다.
[실시예 16]
트리에틸아민 8.7㎤를 트리클로로메탄 120㎤내의 메틸히드록실아민 히드로클로라이드 5.1g 현탁액에 첨가시켰다. 약 20℃에서, 에틸2-(2-클로로-6,7,8-트리플루오로퀴놀린-3-카르보닐)-3-디메틸아미노 아크릴레이트 7.8g을 얻어진 yddor에 첨가시켰다. 이 온도에서 2시간 휘저어 섞은 후, 약 50℃에서, 용액을 건조도로 감압(20kPa) 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에탄올 150㎤ 및 트리에틸아민 10㎤로 취하여 혼합물을 휘저어 섞어주면서, 30분간 가열해주었다. 약20℃로 냉각시킨 후, 불용성물질을 분리해내어 에탄올50㎤로 3번 그리고 디이소프로필 에테르 50㎤로 두 번 세척해주었다. 디메틸포름아미드 120㎤로부터 재결정시킨후, 3-에톡시카르보닐-6,7,8-트리플루오로-1-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘 9g을 298-300℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
본 발명에 따른 생성물을 하기 방식에 사용할 수 있다 :
[참고 실시예 1]
휘저어 섞으면서, 17.5% 수용액으로 아세트산 150㎤ 및 염산 150㎤내의 8-클로로-3-에톡시카르보닐-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘 15g의 현탁액을 100℃ 근처온도에서 4시간동안 가열해주었다. 20℃근처온도로 냉각시킨후, 생성물을 분리해내어 에탄올 150㎤로 두 번이어서 디에틸에테르 100㎤로 두 번 세척해주었다. 8-클로로-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 12.7g을 400-405℃에서 승화하는 베이지 고체형태로 얻으며 더 이상 정제하지 않고 계속되는 단계에 사용하였다.
피리딘 40㎤내의 8-클로로-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 3.5g 및 피리딘 40㎤내의 2-메틸피페라진 4.6g을 휘저어 섞으면서, 115℃ 근처온도에서 13시간동안 가열해주었다. 반응 혼합물을 60℃에서 건조도로 감압(20kPa) 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 30㎤로 두 번 취하여 상기조건하에서 감압농축시켰다. 얻어진 고체를 물 60㎤ 및 30% 수산화칼륨 수용액 10㎤로 취해 주었다. 수성상을 다시 트리클로로메탄 100㎤로 두 번 세척해주었다. 30% 수산화칼륨 수용액 10㎤를 첨가시켰다. 생성된 침전물을 분리해내어 물 10㎤로 세 번 그리고 에탄올 10㎤로두번 세척해주었다. 7-플루오로-1-메틸-8-(3-메틸-1-피페라지릴)-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 2,7g을 360-363℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 2]
피리딘 100㎤내의 8-클로로-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 10g 및 피페라진 28g으로부터 출발하나, 참고 실시예 1의 조건하에서 반응을 수행하여, 370-375℃에서 용융하는 황색고체 형태로 7-플루오로-1-메틸-4-옥소-8-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 헤미히드레이드 5.5g을 얻었다.
[참고 실시예 3]
피리딘 50㎤내의 8-클로로-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 5g을 1-메틸피페라진 16g으로부터 출발하나 참고 실시예 1과 유사한 조건하에서 반응을 수행하였다. 감압하에서 반응 혼합물을 농축시킨후, 아세트산 25㎤를 잔류물에 첨가시키고, 물100㎤내에 현탁시켰다. 극소량의 불용성 물질을 여과를 위한 규조실리카를 통해 여과로 제거시켰다. 3N 수산화칼륨 수용액 200㎤를 여액에 첨가시키고 극소량의 불용성 물질을 여과를 위한 규조실리카를 통해 여과로 다시 제거시켰다. 아세트산 5㎤를 여액에 첨가시켰다. 생성된 침전물을 분리해내어 물 50㎤로 3번 세척해주었다. 매번, 디메틸포름아미드 17㎤로부터 두 번 재결정시킨후, 356℃에서 용융하는 황색고체형태로 7-플루오로-1-메틸-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 3.2g을 얻었다.
[참고 실시예 4]
피리딘 20㎤ 내의 8-클로로-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8]-나프티리딘-3-카르복실산 1.85g 및 1-에틸-피페라진 2.75g으로부터 출발하나, 참고 실시예 5에 기술된 조건 하에서 반응을 수행하여, 8-(4-에틸-1-피페라지닐)-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.3g을 285-286℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 5]
피리딘 16㎤내의 8-클로로-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.6g 및 1-(2-히드록시에틸)-피페라진 6.8g으로부터 출발하나, 참고 실시예 1의 조건하에서 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 감압농축시킨후, 잔류물을 물 50㎤로 취해주었다. 혼합물을 아세트산 0.4㎤를 첨가시켜 pH6.9로 되게했다. 얻어진 침전물을 분리해내어, 물 10㎤로 두 번 세척해주고 디메틸포름아미드 10㎤로부터 두 번 재결정해주었다. 7-플루오로-8-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산을 275-276℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 6]
피리딘 20ml 내의 8-클로로-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.7g 및 2,6-디메틸피페라진 2.5g으로부터 출발하나 참고 실시예 3의 조건하에서 반응을 수행하였다. 8-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 헤미히드레이트 1.1g을 294-295℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 7]
8-클로로-7-플루오로-3-에톡시카르보닐-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1,8] 나프티리딘 10.5g 및 8-클로로-1-에틸-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 9.3g을 출발물질로, 참고 실시예 1의 조건하에서 반응을 수행하여 8-클로로-1-에틸-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 9.3g을 380℃에서 용융하는 베이지색 고체형태로 얻으며, 그것을 더 이상의 정제없이 계속되는 단계에 사용했다.
피리딘 20㎤내의 8-클로로-1-에틸-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.6g 및 피페라진 4.3g을 출발물질로, 참고 실시예 5의 조건하에서, 1-에틸-7-플루오로-8-(1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산을 제조했다. 디메틸포름아미드 300㎤로 총 3번 재결정시킨후, 1-에틸-7-플루오로-8-(1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8]-나프티리딘-3-카르복실산 트리히드레이트 0.94g을 320-322℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 8]
피리딘 16㎤내의 8-클로로-1-에틸-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.6g 및 4-메틸피페라진 4.5g을 출발물질로, 참고 실시예 5의 조건하에서 반응을 수행하였다. 총, 디메틸포름아미드 120㎤로 4번 재결정시킨후, 1-에틸-7-플루오로-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산을 물 1%와 용매화물이되고 285-286℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 9]
8-클로로-1-에틸-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 2.1g, 피리딘 20㎤ 및 2-메틸-피페라진 2.4g을 출발물질로, 참고 실시예 1의 조건 하에서 수행하였다. 에탄올로 취해준 후 건조도로 감압(50℃에서 20kPa) 농축시켜, 고체 잔류물을 물 20㎤ 및 2N 수산화칼륨용액 10㎤로 취해주었다. 얻어진 수용액을 트리클로로메탄 20㎤로 두 번 세척해 주고, 아세트산 10㎤을 첨가시키고 혼합물을 다시 트리클로로메탄 40㎤로 두 번 세척해 주었다. 4.5N 수산화나트륨용액 23㎤을 첨가시키고 얻어진 현탁액을 90℃ 근처온도로 가열해 주었다. 20℃ 근처온도로 냉각시킨후, 침전을 분리해내어 물 10㎤로 세 번 그리고 에탄올 10㎤로 두 번 세척해주었다. 매번 디메틸포름아미드 120㎤로부터 재결정시킨후, 1-에틸-7-플루오로-8-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산을 310-312℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 10]
피리딘 16㎤내의 8-클로로-1-에틸-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.6g 및 1-에틸피레라진 2.3g을 출발물질로, 참고 실시예 5의 조건하에서 반응을 수행하여, 1-에틸-8-(4-에틸-1-피페라지닐)-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산을 물 1.6%에 의해 용매화물이되는, 287-288℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 11]
피리딘 16㎤내의 8-클로로-1-에틸-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.6g 및 1-(2-히드록시에틸)-피페라진 2.6g을 출발물질로, 참고 실시예 5의 조건하에서 반응을 수행하여, 1-에틸-7-플루오로-8-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산을 264-265℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 12]
휘저어 섞어주면서, 아세트산 164㎤ 및 17.5% 염산 수용액 164㎤ 내의 8-클로로-에톡시카르보닐-7-플루오로-1-(N-포르밀-N-메틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘 16.4g 현탁액을 100℃ 근처 온도에서 4시간 동안 가열해 주었다. 10℃ 근처온도로 냉각시킨후, 30% 슬레이트 석회 165㎤를 10-20℃에 첨가시켰다. 생성물을 분리해내어 물 150㎤로 3번, 에탄올 150㎤로 세 번 그리고 디에틸에테르 150㎤로 3번 세척해주었다. 8-클로로-7-플루오로-1-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 13.64g을 354-356℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻으며, 더 이상의 정제없이 계속되는 단계에 사용하였다.
피리딘 30㎤내의 8-클로로-7-플루오로-1-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8]-나프티리딘-3-카르복실산 2.25g 및 피페라진 2.4g을 출발물질로, 참고 실시예 5의 조건하에서 7-플루오로-1-메틸아미노-4-옥소-8-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산을 제조했다. 총, 디메틸포름아미드 400㎤로 3번 재결정시킨후, 7-플루오로-1-메틸아미노-4-옥소-8-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 0.82g을 디메틸포름아미드 13.6%에 의해 용매화물로 되고, 322-324℃에서 용융하는 심황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 13]
8-클로로-7-플루오로-1-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.93g, 메틸피페라진 2.4g 및 피리딘 20㎤ 출발물질로, 참고 실시예 1의 조건하에서 반응을 수행하였다. 매번, 디메틸포름아미드 15㎤로부터 두 번 재결정시킨후, 7-플루오로-1-메틸아미노-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8]-나프티리딘-3-카르복실산 0.9g을 263-264g에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 14]
피리딘 40㎤내의 8-클로로-7-플루오로-1-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 3.2g 및 2-메틸피페라진 4g을 출발물질로, 참고 실시예 5의 조건하에서 반응을 수행하였다. 조생성물을 물 30㎤ 및 2N 수산화칼륨 수용액 7㎤로 취해주었다. 극소량의 불용성 물질을 규조실리카를 통해 여과로 제거시켰다. 여액을 디에틸에테르 20㎤로 두 번 세척해준 다음 생성물을 4N 메탄설폰산 3.5㎤로 첨가시켜 침전화시켰다. 얻어진 침전물을 분리해내어 물 20㎤로 3번 그리고 에탄올 20㎤로 3번 세척해주었다. 7-플루오로-1-메틸아미노-8-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산을 물 3.7%에 의해 용매화물로되고, 343-345℃에서 용융하는 심황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 15]
8-클로로-1-시클로프로필-3-에톡시카르보닐-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘 6.1g을 출발물질로, 참고 실시예 1의 조건하에서, 반응을 수행하여, 8-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 4.85g을 330℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻으며, 더 이상의 정제없이 연속되는 단계에 사용했다.
피리딘 10㎤내의 8-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8]-나프티리딘-3-카르복실산 1g 및 피페라진 2.6g을 출발물질로, 참고 실시예 5의 조건하에서 1-시클로프로필-7-플루오로-4-옥소-8-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산을 제조했으며, 시클로프로필-7-플루오로-4-옥소-8-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 디히드레이트 0.6g을 342-343℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 16]
피리딘 10㎤ 내의 8-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1g 및 메틸 피페라진 3g을 출발물질로, 참고 실시예 5의 조건하에서 반응을 수행하였다. 디메틸포름아미드 10㎤로 재결정시킨후, 1-시클로프로필-7-플루오로-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 0.63g을 250℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 17]
피리딘 10㎤내의 8-클로로-1-시클로프로필-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8]-나프티리딘-카르복실산 1g 및 2-메틸 피페라진 3g을 출발물질로, 참고 실시예 1의 조건 하에서 반응을 수행하였다. 디메틸포름아미드 200㎤로부터 재결정에 의한 수반되는 정제로 순수한 생성물을 얻었다. 1-시클로프로필-7-플루오로-8-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 0.5g을 343℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 18]
피리딘 20㎤내의 8-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로 벤조 [b][1,8]-나프티리딘-3-카르복실산 2g 및 1-에틸 피페라진 2.74g을 출발물질로 삼고, 참고 실시예 5의 조건하에서 빈응을 수행하였다. 디메틸포름아미드 25%를 함유한 에탄올 105㎤ 로부터 첫 번째 재결정 및 이어서 디메틸포름아미드 50%를 함유한 에탄올 75㎤로부터 두 번째 재결정시킨후 순수한 생성물을 단리시켰다. 1-시클로프로필-1-8-(4-에틸-1-피페라지닐)-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘-3-칼복실산을 254℃에서 용융하는 황-녹섹고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 19]
피리딘 40㎤내의 8-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-옥소-1,4-디히드로벤조 [b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 4g 및 1-(2-히드록시에틸)-피페라진 6.2g을 출발물질로, 참고 실시예 5와 유사한 조건하에서 반응을 수행했다. 반응 혼합물을 115℃근처온도에서 22시간동안 가열시켰다. 매번, 디메틸포름아미드 10%를 함유한 에탄올 200㎤ 로부터 3번 재결정시킨후 순수한 생성물을 단리시켰다. 1-시클로프로필-7-플루오로-8-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 0.94g을 255℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 20]
에탄올 10㎤, 물 5㎤ 및 2N 수산화칼륨 수용액 15㎤내의 8-클로로-3-에톡시카르보닐-7-플루오로-4-옥소-1-t-부틸-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘 1.88g 현탁액을 휘저어 섞으면서, 75℃ 근처온도에서 1시간동안 가열해 주었다. 아세트산 2㎤를 얻어진 용액에 첨가시켰다. 생성침전을 분리해내어 물 10㎤로 3번 그리고 에탄올 10㎤로 세 번 세척해 주었다. 디메틸포름아미드 50㎤, 8-클로로-7-플루오로-4-옥소-1-t-부틸-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.7g을 398℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
피리딘 20㎤ 내의 8-클로로-7-플루오로-4-옥소-1-t-부틸-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.7g 및 피페라진 4.3g을 출발물질로, 참고 실시예 5의 조건하에서, 반응을 수행하였다. 디메틸포름아미드 20㎤로부터 한번 재결정시킨후 순수한 생성물을 얻었다. 7-플루오로-4-옥소-8-(1-피페라지닐)-1-t-부틸-1,4-디히드로벤조 [b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.25g을 물 4.5%에 의해 용매화물이 되고, 290℃에서 용융하는 황색고체형태로 단리시켰다.
[참고 실시예 21]
98% 개미산 1.35㎤ 및 30% 포름알데이드 수용액 3.25㎤ 내의 7-플루오로-1-메틸-8-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.15g 용액을 100℃ 근처 온도에서 2시간동안 가열해 주었다. 50℃에서 반응 혼합물을 감압농축시키고 난 다음, 물 5㎤를 첨가시키고, 얻어진 용액을 수산화칼륨 수용액 0.5㎤를 첨가시켜 pH7로 되게하고 100℃ 근처온도에서 2분간 가열해 주었다. 생성물을 결정화시켜 20℃에서 분리해내어 물 10㎤로 두 번 세척해 주었다. 얻어진 조 생성물을 매번 디메틸포름아미드 10㎤로 두 번 재결정 시켰다. 8-(3,4-디메틸-1-피페라지밀)-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프타리딘-3-카르복실산 0.55g을 306-308℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 22]
1-에틸-7-플루오로-8-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 2.3g, 98% 개미산 2.26㎤ 및 포름알데히드 30% 수용액 5.6㎤를 출발물질로, 참고 실시예 21의 조건하에서 반응을 수행하여, 8-(3,4-디메틸-1-피페라지닐)-1-메틸-7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산을 293-294℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 23]
1-시클로프로필-7-플루오로-8-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.9g, 개미산 1.38㎤ 및 포름알데히드 30% 수용액 3.30㎤를 출발물질로, 참고 실시예 21의 조건하에서 반응을 수행하였다. 에탄올 50㎤로부터 조 생성물을 재결정시킨후, 1-시클로프로필-8-(3,4-디메틸-1-피페라지닐)-7-프룰오로-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.3g을 219℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 24]
8-클로로-3-에톡시카르보닐-7-플루오로-1-(2-플루오로 에틸)-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘 2.2g을 출발물질로, 하기 참고 실시예 30에 기술된 조건 하에서 반응을 수행하였다. 디메틸포름아미드 10㎤로부터 두 번 재결정시킨후, 8-클로로-7-플루오로-1-(2-플루오로 에틸)-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.4g을 310℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
피리딘 12㎤내의 8-클로로-7-플루오로-1-(2-플루오로 에틸)-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.2g 현탁액 및 메틸피페라진 3.52g을 휘저어 섞어주면서, 110℃ 근처온도에서 6시간동안 가열해 주었다. 참고 실시예 3에 기술된 조건하에서 처리시킨후, 7-플루오로-1-(2-플루오로 에틸)-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 0.6g을 306-308℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 25]
17.5% 염산 20㎤ 및 아세트산 20㎤ 내의 1-시클로프로필-3-에톡시카르보닐-7,8-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘 1.95g 현탁액을 100℃ 근처온도에서 1시간 30분간 가열해주었다. 약 20℃로 냉각시킨후, 반응 혼합물을 물 100㎤ 내로 부었다. 침전을 분리해내어 물 20㎤로 세 번 세척해 주었다. 디메틸포름아미드 30㎤ 및 에탄올 30㎤ 혼합물로부터 한번 재결정시킨후, 1-시클로프로필-7,8-디플로오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 1.31g을 284-285℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
디메틸설폭사이드 7㎤내의 1-시클로프로필-7,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프타리딘-3-카르복실산 0.47g 및 1-메틸 피페라진 0.6g 현탁액을 80℃ 근처온도에서 15분간 가열해주었다. 반응 혼합물을 물 25㎤ 내로 붓고 N염산 9㎤를 첨가시켰다. 얻어진 고체를 분리해내어 물 5㎤로 세 번 세척해 주었다. 에탄올 4.3㎤ 및 디메틸포름아미드 4.5㎤로부터 한번 재결정시킨후 1-시클로프로필-7-플루오로-8-(4-메틸-1-피페라지릴)-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 0.29g을 250℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 26]
17.5% 염삼 30㎤ 및 아세트산 30㎤ 내의 3-에톡시카르보닐-7,8-디플루오로-1-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘 2.78g 현탁액을 100℃ 근처온도에서 1시간동안 가열해 주었다. 약 200℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 100㎤내로 부었다. 생성 침전을 분리해내어 물 30㎤로 3번 그리고 에탄올 5㎤로 두 번 세척해 주었다. 에탄올 20%를 함유한 디메틸포르아미드 100㎤로부터 재결정시킨후, 7,8-디플루오로-1-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8]-나프티리딘-3-카르복실산 2.03g을 325-327℃에서 용융하는 항색고체형태로 얻었다.
1-메틸피페라진 0.6g 및 디메틸 설폭사이드 20㎤내의 7,8-디플루오로-1-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 0.93g 현탁액을 80℃ 근처온도에서 5분간 가열해 주었다. 약 20℃로 냉각시킨후, 반응 혼합물을 물 30㎤ 내로 붓고, 2N 메탄설폰산 1.5㎤를 첨가시키고, 생성물을 분리해내어 물 5㎤로 3번 세척해주었다. 30% 에탄올을 함유한 디메틸포름아미드 30㎤로부터 재결정시킨후, 7-플루오로-1-메톡시-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 0.55g을 270℃에서 용융하는 갈색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 27]
상기 참고 실시예 2에서 기술된 대로 반응을 수행하여, 7,8-디플로오로-1-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 2g을 제조하여 피페라진 2.8g 및 디메틸설폭사이드 40㎤내에 현탁시키고 혼합물을 40℃ 근처온도에서 15분간 휘어저 섞어주었다. 약 20℃로 냉각시킨후, 반응혼합물을 물 150㎤ 내로 붓고 2N 메탄설폰산 27.75㎤를 첨가시켰다. 극소량의 불용성 물질을 규조실리카를 통해 여과 제거시켰다. 2N 수산화칼륨 15㎤ 수용액을 얻어진 용액에 첨가시켰다. 생성침전을 분리해내어, 물 15㎤로 3번 세척해주고 디메틸포름아미드 100㎤로 취해서 혼합물을, 휘저어 섞으면서, 150℃ 근처온도에서 10분간 가열해 주었다. 현탁액을 약 100℃로 냉각시키고, 불용성 물질을 분리해내어 에탄올 100㎤로 취해주고 혼합물을 75℃ 근처온도에서 1시간 동안 가열해주었다. 불용성 물질을 약 50℃에서 분리해내어 동일한 온도에서, 동일한 용매 40㎤로 세척해주었다. 7-플루오로-1-메톡시-4-옥소-8-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-2-카르복실산 1.8g을 298-300℃에서 용융하는 갈색고체형태로 얻으며, 그것은 물 2.4%에 의해 용매화물이 된다.
[참고 실시예 28]
1-메틸 피페라진 1.4g 및 디메틸실폭사이드 20㎤내의 1-시클로프로필-3-에톡시카르보닐-7,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘 1.2g 현탁액을 95℃ 근처온도에서 45분간 가열해주었다. 20℃ 근처온도로 냉각시킨후, 반응혼합물을 물 100㎤로 희석시키고 트리클로로메탄 30㎤로 3번 추출해주었다. 함한유기추출물을 물 30㎤로 3번 세척해주고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 50℃ 근처온도에서 감압(20kPa) 농축시켰다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르 20㎤로 취해주고, 분리해내어, 동일한 용매 10㎤로 세척해주고 에틸아세테이트 150㎤로부터 재결정해주었다. 1-시클로프로필-3-에톡시카르보닐-7-플루오로-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘 1.1g을 223℃에서 용융하는 고체형태로 얻었다.
에탄올 12㎤, 2N 수산화칼륨수용액 5㎤ 및 물 7㎤내의 1-시클로프로필-7-플루오로-3-에톡시카르보닐-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘 0.85g 현탁액을 80℃ 근처온도에서 1시간동안 가열해주었다. 10%아세트산 수용액 5.8㎤를 첨가시킨후, 얻은 침전을 분리해내어 물 5㎤로 3번 세척해주었다. 매번, 에탄올 7.5㎤ 및 디메틸포름아미드 7.5㎤로부터 두 번 재결정해준후, 250℃에서 용융하는 황색고체를 얻었다.
[참고 실시예 29]
디메틸 설폭사이드 15㎤내의 3-에톡시카르보닐-7,8-디플루오로-1-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘 1.17g 및 1-메틸피페라진 0.7g 현탁액을 95℃근처온도에서 30분간 가열해 주었다. 20℃ 근처온도로 냉각시킨후, 반응 혼합물을 물 60㎤내로 붓고 혼합물을 트리클로로메탄 25㎤로 3번 추출해주었다. 합한 유기추출물을 물 25㎤로 3번 세척해주고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 50℃ 근처온도에서 감압(20kPa) 농축시켰다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르 10㎤으로 취해주고, 분리해내어 같은 용매 5㎤로 세척해주었다. 에탄올 90㎤로부터 재결정시킨후, 3-에톡시카르보닐-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘 1.18g을 230℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
에탄올 15㎤, 물 9㎤ 및 2N 수산화칼륨 수용액 6㎤ 내의 3-에톡시카르보닐-7-플루오로-1-메톡시-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘 0.98g 현탁액을 20℃ 근처온도에서 1시간동안 휘저어 섞어주었다. 2N 메탄설폰산 6㎤를 얻어진 용액에 첨가시키고 혼합물을 트리클로로메탄 10㎤로 3번 추출해주었다. 합한 유기추출물을 물 5㎤로 3번 세척해주고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 약 50℃에서 건조도로 감압(20kPa) 농축시켰다. 얻어진 건조추출물을 디이소프로필에테르 5㎤로 취해주고분리해내어 같은 용매 2㎤로 두 번 세척해주었다. 에탄올 30%를 함유한 디메틸포름아미드 30㎤로 한번 재결정시킨후, 7-플루오로-1-메톡시-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산을 270℃에서 용융하는 갈색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 30]
아세트산 30㎤ 및 50% 염산 30㎤내의 3-에톡시카르보닐-7,8,9-트리플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘 4g 현탁액을 100℃ 근처온도에서 2시간동안 가열해주었다. 약 20℃로 냉각시킨후, 물 100㎤를 첨가시켰다. 생성 침전을 분리해내어, 물 50㎤로 3번 세척해주고 디메틸포름아미드 80㎤로부터 재결정시켰다. 7,8,9-트리플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로 벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 3.4g을 350-352℃에서 용융하는 무색고체형태로 얻었다.
디메틸설폭사이드 60㎤ 및 1-메틸피페라진 3g 내의 7,8,9-트리플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 4g 현탁액을 80℃에서 1시간 반동안 가열해주었다. 약 20℃로 냉각시킨후, 물 150㎤를 첨가시켰다. 10% 아세트산 18㎤를 얻어진 용액에 첨가시켰다. 생성 침전을 분리해내어 물 50㎤로 3번 세척해주고 디메틸포름아미드 50㎤으로부터 재결정해주었다. 7,9-디플루오로-1-메틸-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 4g을 316℃에서 용융하는 황색고체형태로 얻었다.
[참고 실시예 31]
2-메틸피페라진 5g 및 디메틸설폭사이드 30㎤내 3-에톡시카르보닐-7,8,9-트리플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘 2g의 현탁액을 2시간동안 휘저어 섞으면서 100℃에 근접한 온도에서 가열한다. 얻어진 용액을 이 온도에서 휘저어섞으면서 물 150㎤ 및 얼음 50g의 혼합물에 붓는다. 약 20℃에서 탄산칼륨 5g을 첨가하고 혼합물을 트리클로로메탄 50㎤로 3번 추출한다. 합한 유기추출물을 물 50㎤로 2번 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 약50℃에서 감압(20kPa)하에 건조되도록 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 에탄올 30㎤로부터 재결정화시킨다. 1.6g의 (RS)-3-에톡시카르보닐-7,9-디플루오로-1-메틸-8-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘을 융점 240℃를 갖는 황색고형물의 형태로 얻는다.
N 수성수산화칼륨 용액 20㎤ 및 에탄올 20㎤내 (RS)-3-에톡시카르보닐-7,9-디풀루오로-1-메틸-8-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로-벤조[b][1,8] 나프티리딘 1.5g의 현탁액을 1시간반 동안 75℃에 근접한 온도에서 가열한다. 이 온도에서 아세트산의 10% 수성용액 12g을 얻어진 용액에 첨가한다. 얻어진 불용성 물질을 약75℃에서 배수하고 약 20℃에서 물 30㎤로 3번 세척한다. 디메틸포름아미드 100㎤로부터 한번 재결정화시킨후, 0.9g의 (RS)-7,9-디플로오로-1-메틸-8-(3-미틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로-벤조- [b][1,8] 나프티리딘-3-카르복시산을 융점 380-382℃를 갖는 황색고형물의 형태로 얻는다.
[참고 실시예 32]
출발물질로 3-에톡시카르보닐-1-에틸-7,8,9-트리플루오로-4-옥소-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘 1.75g 및 피페라진 4.3g을 사용하는 것외에는 참고 실시예 31의 조건하에서 반응을 수행하여, 1.1g의 3-에톡시카르보닐-1-에틸-7,9-디플루오로-4-옥소-8-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘을 융점 229℃를 갖는 황색 고형물의 형태로얻는다.
출발 물질로 3-에톡시카르보닐-1-에틸-7,9-디플루오로-4-옥소-8-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘 1g을 사용하는 것 외에는 참고 실시예 31의 조건하에서 반응을 수행하여, 0.7g의 1-에틸-7,9-디플루오로-4-옥소-8-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘-3-카르복시산을 융점 340-342℃의 황색고형물 형태로 얻는다.
[참고 실시예 33]
출발 물질로 3-에톡시카르보닐-7,8,9-트리플루오로-4-옥소-1-삼차부틸-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘 1.9g 및 피페라진 4.3g을 사용하는 것 외에는 참고 실시예 31에 기술된 조건하에서 반응을 수행한다. 50㎤의디이소프로필 에테르 및 10㎤의 프로핀-2-올로부터 한번 재결정화시킨후, 3-에톡시카르보닐-7,9-디플루오로-4-옥소-8-(1-피페라지닐)-1-삼차부틸-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘 2g을 융점 186℃의 황색고형물형태로 얻는다.
출발물질로 3-에톡시카르보닐-7,9-디플루오로-4-옥소-8-(1-피페라지닐)-1-삼차부틸-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘 2g을 사용하는 것 외에는 상기 참고 실시예 31에 기술된 조건하에서 반응을 수행한다. 35㎤의 디메틸포름아미드 및 35㎤의 에탄올로부터 재결정화시킨 후, 7,9-디플루오로-4-옥소-8-(1-피페라지닐)-1-삼차 부틸-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 라프티리딘-3-카르복시산 1g을 융점 318℃의 황색고형물형태로 얻는다.
[참고 실시예 34]
출발 물질로 1-시클로프로필-3-에톡시카르보닐-7,8,9-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘 1.8g 및 (RS)-2-메틸피페라진 2g을 사용하는 것 외에는 참고 실시예 31의 조건하에서 반응을 수행한다. 15㎤의 프로핀-2-올 및 15㎤의디이소프로필 에테르로부터 한번 재결정화시킨 후, (RS)-1-시클로프로필-3-에톡시카르보닐-7,9-디플루오로-8-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘 1.9g을 융점 190℃의 황색고형물 형태로 얻는다.
출발 물질로 (RS)-1-시클로프로필-3-에톡시카르보닐-7,9-디플루오로-8-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘 1.9g을 사용하는 것 외에는 참고 실시예 31의 조건하에서 반응을 수행한다. 20㎤의 디메틸포름아미드 및 20㎤의 에탄올의 혼합물로부터 한번 재결정화시킨후, (RS)-1-시클로프로필-7,9-디플루오로-8-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘-3-카르복시산 1.1g을 융점 309℃의 황색고형물 형태로 얻는다.
[참고 실시예 35]
출발 물질로 3-에톡시카르보닐-6,7,8-트리플루오로-1-메톡시-4-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘 9g을 사용하는 것 외에는 상기 참고 실시예 30에 기술된 바와 같이 반응을 수행한다. 6,7,8-트리플루오로-1-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘-3-카르복시산 7.7g을 융점 322℃의 베이지색 고형물 형태로 얻는다.
디메틸 설폭사이드 40㎤ 내 피페라진 2.8g 및 6,7,8-트리플루오로-1-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘-3-카르복시산 2g의 현탁액을 45분 동안 약 50℃에서 휘저어섞으면서 가열한다. 20℃에 근접한 온도까지 냉각시킨 후, 얻어진 현탁액을 100㎤의 물에 붓고 메탄설폰산 9.22g을 첨가한다. 소량의 불용성 물질을 규조로 실리카를 통해 여과시켜 제거한다. 2N 수성 수산화 칼륨용액 32㎤를 여액에 첨가한다. 얻어진 침전물을 배수하고, 물 50㎤로 3번 세척하고 디메틸포름아미드 80㎤로부터 재결정화시킨다. 7,9-디플루오로-1-메톡시-4-옥소-8-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘-3-카르복시산 1.4g을 융점 305-308℃의 황색 고형물 형태로 얻는다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식의 벤조 [b][1,8] 나프티리딘 :
    Figure kpo00012
    상기식에서, -R은 수소, 알킬, 플루오로알킬, 3-6개 탄소원자의 시클로알킬, 알콕시, 알킬아미노 또는 보호된 알킬아미노를 나타내고, -Hal은 불소, 염소 또는 브롬을 나타내며 R'는 수소를 나타내거나, Hal 및 R'가 모두 불소를 나타내고, -Alk는 알킬을 나타내고, 상기 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄내에 각각 1-4개의 탄소원자를 함유한다.
  2. 제1항에 있어서, -R이 수소, 직쇄 또는 분지쇄 내에 1-4개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 플루오로에틸, 시클로프로필, 메톡시 또는 보호된 메틸아미노이고, -Hal이 불소 또는 염소이고 R'가 수소원자이거나, Hal 및 R'가 모두 불소이고, -Alk가 에틸인 벤조 [b][1,8[ 나프티리딘.
  3. 제1항에 있어서, 8-크롤로-3-에톡시카르보닐-7-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘인 벤조 [b][1,8] 나프티리딘.
  4. 제1항에 있어서, 3-에톡시카르보닐-7,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘인 벤조 [b][1,8] 나프티리딘.
  5. 제1항에 있어서, 3-에톡시카르보닐-7,8-디플루오로-1-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘인 벤조 [b][1,8] 나프티리딘.
  6. 제1항에 있어서, 3-에톡시카르보닐-1-시클로프로필-7,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘인 벤조 [b][1,8] 나프티리딘.
  7. 제1항에 있어서, 3-에톡시카르보닐-1-메틸-4-옥소-7,8,9-트리플루오로-1,4-디히드로-벤조 [b][1,8] 나프티리딘인 벤조 [b][1,8] 나프티리딘.
  8. 3-아미노-1,2,4-트리아진(R이 수소인 생성물을 얻는 것이 바람직한 경우) 또는 일반식 : R-NH2의 화합물(여기서, R은 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알킬아미노 또는 보호된 알킬아미노임)을 일반식 :
    Figure kpo00013
    의 퀴놀린 유도체와 반응시키고, 얻어진 생성물을 고리화시키는 것으로 구성되는, 하기 일반식의 벤조 [b][1,8] 나프티리딘 제조 방법 :
    Figure kpo00014
    상기식들에서, -R은 수소, 알킬, 플루오로알킬, 3-6개 탄소 원자의 시클로알킬, 알콕시, 알킬아미노 또는 보호된 알킬아미노를 나타내고, -Hal은 불소, 염소 또는 브롬을 나타내며 R'는 수소를 나타내거나, Hal 및 R'가 모두 불소를 나타내고, -Alk는 알킬을 나타내고, 상기 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄내에 각각 1-4개의 탄소원자를 함유한다.
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