PT92877B - Processo de preparacao de derivados da benzonaftiridina-(1,8) - Google Patents

Description

MEMÕRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se ao processo de preparação de novos derivados da benzo[b]naftiridina-(1,8) de fórmula geral:

COOH (I) dos seus sais e, se for caso disso, das composições que os contêm.

Nas patentes US 4 229 456 e 4 133 885 foram descritos derivados de naftiridina de estrutura:

na qual X pode ser oxigénio e dois dos radicais R^ a Rg adjacentes podem formar um ciclo benzénico.

Estes produtos são úteis como inibidores das secreções gástri cas ácidas.

O pedido de patente DE 3 302 126 descreve hipotensores de fór mula geral:

,Z.

Afs..

\ ^k

N - rnrm

N - COCHRg - (CH₂)_n - SR₁ (CH₂)_k' na qual os radicais X, Y e Z podem ser O ou um radical NR^ ou CRg=CRg na qual os Rg podem formar um ciclo benzénico.

Na fórmula geral (I):

— o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, um radical alqui

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-34' lo, fluoroalquilo, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi, alquilamino ou representa um radical protector de amina e,

- o símbolo Hal representa um átomo de flúor, de cloro ou de bromo e o símbolo R' um átomo de hidrogénio, ou

- o símbolo Hal e R' representam simultaneamente átomos de flúor.

Estã entendido que os radicais alquilo são lineares ou ramificados e contêm 1 a 4 átomos de carbono.

Quando R representa um radical protector, este radical pode ser qualquer grupo compatível e cuja introdução e eliminação não alteram o resto da molécula. Particularmente os grupos descritos por T. W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1981), ou por Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).

A título de exemplo, os grupos protectores podem ser escolhidos de entre os radicais trimetilsililo, tritilo, benzidrilo, tetra-hidropiranilo, formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t.butoxicarboni lo, tricloroetoxicarbonilo, etoximetilo, metoximetilo.

De acordo com a invenção, -(1,8) de fórmula (I) pode ser dente de fórmula geral:

o derivado da benzo Ib]naftiridinaobtido a partir do éster correspon

(II) na qual R é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquilamino ou alquilamino protegido, Hal e R* são definidos como anteriormente e Alk é um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, por qualquer método conhecido para obter um ácido a partir de um éster, sem tocar no resto da molécula, seguido, se for caso disso, pela introdução do radical protector R na posição 1 ou pela eliminação do grupo protector do radical alquilami

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-4no.

Quando R é um radical alquilamino protegido, o radical protec tor pode ser qualquer grupo protector de amino, compatível com a mo lécula e com as condições operatórias do processo.Particularmente, utilizam-se vantajosamente grupos que podem ser eliminados simultaneamente com a hidrólise do éster, como por exemplo o radical formilo.

Geralmente, a preparação do ácido a partir do éster efectua-se por hidrólise ácida. Opera-se, vantajosamente, numa mistura de áci do acético-ácido clorídrico, em ãcido sulfúrico ou em ãcido metanossulfónico, a uma temperatura compreendida entre 60 e 100 C. É igualmente possível operar por saponificação em presença de potassa ou soda, em meio hidro-alcoõlico, a uma temperatura compreendida entre 20 e 80° C.

Se for caso disso, a introdução do radical protector na posição 1 efectua-se de acordo com os métodos descritos nas referências acima.

O éster derivado da benzo[b]naftiridina-(1,8) de fórmula geral (II) por ser preparado por reaccção da 3-aminotriazina-(1,2,4) (para obter um produto para o qual R é um átomo de hidrogénio) ou por reacção de um produto de fórmula geral:

R - NH.

(III) na qual R é alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, alquiloxi, alqui lamino ou alquilamino protegido, com um derivado da quinoleína de fórmula geral:

(IV) na qual R', Hal e Alk são definidos como anteriormente, seguida por ciclização por acção de um agente aceitador de ãcido.

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-5Geralmente, a reacção da 3-aminotriazina-(1,2,4) ou do produ to de fórmula geral (III) é realizada num solvente orgânico, tal como um álcool (por exemplo etanol, metanol) ou num solvente clorado (por exemplo triclorometano), a uma temperatura compreendida entre 10 e 25° C.

A ciclização efectua-se geralmente em presença de 1,8-diazabiciclo(5.4.0]undeceno-(7) ou duma base azotada tal como por exem pio a trietilamina, ou dum excesso da amina empregue num ãlcool de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 4 átomos de carbono, a uma temperatura compreendida entre 20* C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

O derivado da quinoleina de fórmula geral (IV) pode ser obtido a partir do cetoéster de fórmula geral:

na qual R', Hal e Alk são definidos como ção de um N,N-dimetilformamida acetal de anteriormente, por reacfórmula geral:

(CH₃)₂N - CH(OAlk₁)₂ (VI) na qual Alk^ é um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada.

A reacção efectua-se, geralmente, num solvente orgânico tal como um éster (por exemplo acetato de etilo) a uma temperatura com preendida entre 60 e 75°C.

O cetoéster de fórmula geral (V)para o qual R' é um átomo de hidrogénio e Hal é definido como anteriormente pode ser obtido a partir do ãcido 2,7-dicloro-6-fluoroquinoleinacarboxilico-(3) ou do ácido 2-cloro-6,7-difluoroquinoleinacarboxilico-(3) como descri to a seguir nos exemplos 1 e 6 ou a partir do ácido 7-bromo-2-cloro-6-fluoroquinoleinacarboxilico-(3) por analogia com esse método.

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EX 89002Divl/89009 ;· ....

τ·' / <T

-6Neste caso, a 3-bromo-4-fluoroanilina utilizada como produto de partida pode ser preparada de acordo com o método descrito por W. B. Austin e col., J. Org. Chem., 4 6 (1 1 ) , 2280 (1 981).

O cetoéster de fórmula geral (V) para o qual R' e Hal são simultaneamente átomos de flúor pode ser obtido a partir do ácido

2-cloro-6,7., 8-trifluoroquinoleinacarboxílico- (3) como descrito a seguir no exemplo 9.

Os novos produtos de acordo com a invenção são úteis como intermediários para a preparação de derivados da benzo[b]naftiridina-(1,8) de fórmula geral:

(VII)

- R.j representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou hidroxialquilo,

- R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, flu oroalquilo, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi ou alquilamino,

- R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo,

- R^ e R são diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, ou então

- R^ ê um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou cicloalquilo e

- R^ e R_g são átomos de hidrogénio, e

- R’ representa um átomo de hidroqénio ou de flúor assim como dos seus sais, dos seus hidratos e, se for caso disso, dos seus isómeros.

Os produtos de fórmula geral (VII) podem ser obtidos por subs tituição de uma piperazina de fórmula geral:

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?5

R-) - N.

\ .NH (VIII) na qual R^ , Rg, R^ e R^ são definidos como anteriormente, numa ben zo[b]naftiridina-(1,8) de fórmula geral (I), seguida, eventualmente, se R^ é um átomo de hidrogénio e se se pretende obter um derivado de benzo[b]naftiridina-(1,8) no qual R^ é metilo, pela transformação do produto obtido numa 8-(4-metilpiperazinil-(1))benzo[b]nafti ridina e seguida, se for caso disso, pela eliminação do radical protector na posição 1.

A acção do derivado da piperazina de fórmula geral (VIII) efec tua-se geralmente em presença de um excesso deste derivado como aceitador de ácido ou em presença de um aceitador de ácido orgânico ou mineral em solventes orgânicos convenientes, é possível operar com ou sem solvente, a uma temperatura compreendida entre 30 e o

120 C. Quando se opera em presença de um solvente, a reacçao efectua-se vantajosamente em solventes tais como a piridina, a dimetilformamida, o dimetilsulfóxido ou o acetonitrilo.

Entende-se que, no caso de se pretender obter um produto para o qual o símbolo Rg é um átomo de hidrogénio, é preferível ope rar a partir de um derivado da benzonaftiridina para o qual R é um radical protector. A protecção e a eliminação do radical protector, após a reacção, efectuam-se de acordo com os métodos habituais.

Se for caso disso, a operação subsequente de metilação do radical piperazinilo efectua-se vantajosamente, por aceção de formol em presença de ácido fórmico, opera-se qeralmente em meio aquoso, a uma temperatura compreendida entre 90 e 100°C.

Os novos produtos de acordo com a presente invenção, assim co mo os produtos de fórmula geral (VII) podem ser, eventualmente, pu rificados por métodos físicos tais como a cristalização ou a croma tografia.

Os produtos de acordo com a presente invenção assim como os

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produtos de fórmula geral (VII) podem ser transformados em sais me tálicos ou em sais de adição com as bases azotadas de acordo com métodos conhecidos em si. Estes sais podem ser obtidos por reacção de uma base metálica (por exemplo alcalina ou alcalino-terrosa), do amoníaco ou de uma amina com um produto de acordo com a invenção, num solvente apropriado tal como um ãlcool, um éter ou água ou por reacção de permuta com um sal de um ácido orgânico. O sal formado precipita após concentração eventual da sua solução, separa-se por filtração, decantação ou liofilização.

Os derivados de benzo[b]naftiridina-(1,8) de fórmula geral (VII) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis apresentam propriedades antibacterianas. Eles manifestam uma actividade notável in vitro e in vivo em germes gram positivos e de uma maneira geral em germes responsáveis pela maior parte das infecções das vias aéreas superiores e inferiores.

In vitro, os produtos de fórmula geral (VII) mostraram-se ac3 tiv s a uma concentração compreendida entre 0,12 e 50 jig/cm em estafilococo dourado IP 8203.

In vivo, os produtos de fórmula geral (VII) mostraram-se activos nas infecções experimentais do ratinho por estafilococo dourado IP 8203 em doses compreendidas entre 2 e 150 mg/kg por via oral ou subcutânea.

Além disso, estes produtos são fracamente tóxicos. A sua DLçé geralmente superior a 500 mg/kg por via subcutânea para o ratinho .

Os novos derivados da benzo[b]naftiridina de fórmula geral (I) para os quais R é diferente de um radical protector, assim como os seus sais, são também particularmente interessantes pelas suas próprias propriedades anti-bacterianas in vitro e podem ser, por este facto, particularmente úteis para uso local no caso de in fecções cutâneas por estafilococos.

Os derivados da benzo[b]naftiridina-(1,8) de acordo com a invenção mostraram-se com efeito, activos in vitro a concentrações compreendidas entre 0,2 e 500 jig/cm em estafilococo dourado IP

8203.

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P'

-9A sua DLç-θ é igualmente superior a 500 mg/kg por via subcutâ nea no ratinho.

Como exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser citados os sais com os metais alcalinos (sódio, potássio, lítio) ou com os metais alcalino-terrosos (magnésio, cálcio), o sal de amónio e os sais de bases azotadas (etanolamina, dietanolamina, tri metilamina, trietilamina, metilamina, propilamina, diisopropilamina, Ν,Ν-dimetiletanolamina, benzilamina, diciclo-hexilamina, N-ben ζϋ-β-feniletilamina, N ,N ¹-dibenziletilenodiamina, difenilenodiami na, benzidrilamina, quinina, colina, arginina, lisina, leucina, di benzilamina).

De interesse particular são os produtos de fórmula geral (I) para os quais R representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, um radical fluoroetilo, ci clopropilo, metoxi ou metilamino e

Hal representa um átomo de flúor ou de cloro e R' representa um áto mo de hidrogénio, ou

Hal e R’ representam simultaneamente átomos de flúor.

E de entre estes produtos, são mais especialmente interessantes os produtos seguintes:

- ácido 7,8-difluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3)

- ácido 8-cloro-7-fluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3);

- ãcido 1-metil-4-oxo-7,8,9-trifluoro-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3);

- ácido 7,8-difluoro-1-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3);

- ãcido 1-ciclopropil-7,8-difluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3).

Os exemplos seguintes dados a título não limitativo ilustram

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EX 89002Divl/89009 ζ¹*

-10a presente invenção.

EXEMPLO 1

Uma suspensão de 15 g de 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-13

-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) em 150 cm de acido acético e 150 cm de ácido clorídrico em solução aquosa a 17,5% é aquecida até uma temperatura próxima de 100°C, sob agitação, durante 4 horas. Após arrefecimento até uma temperatura pró° — 3 xima de 20 C, o produto e enxuto, lavado com 2 vezes 150 cm de eta nol e depois 2 vezes 100 cn? de éter etílico. Obtêm-se 12,7 g de ácido 8-cloro-7-fluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzoIb]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido beige que sublima a 400-405° C.

A 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidro benzo[b]naftiridina-(1,8) é preparada da seguinte maneira:

Numa suspensão, sob agitação, de 19,3 g de 2-(2,7-dicloro-6-fluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo em ·

250 cm de etanol, mantida entre 10 e 15 C, faz-se borbulhar metil amina até ã absorção de 16 g de gás. Deixa-se a temperatura subir até cerca de 20* C, adicionam-se 0,8 g de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undeceno-(7) (DBU) e aquece-se até uma temperatura próxima de 75°C durante 2 horas. Após arrefecimento até cerca de 20°C, o produto 3 3 e enxuto, lavado com 2 vezes 150 cm de etanol e 2 vezes 100 cm de éter etílico. Obtêm-se 15 g de 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 360-362* C que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

2-(2,7-dicloro-6-fluoroquinoléina-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo é preparado da seguinte maneira:

Uma suspensão de 16,5 g de 3-(2,7-dicloro-6-fluoroquinolil-(3))-3-oxopropionato de etilo em 160 cm de acetato de etilo e 19 cn? de Ν,Ν-dimetilformamida dimetilacetal é aquecida até uma tem peratura próxima de 75°C, sob agitação, durante 2 horas. A mistura reaccional é concentrada até ã secura sob pressão reduzida (20 kPá) a 50°C. O extracto seco é retomado em 50 cnr de éter isopropílico, enxuto, lavado com 2 vezes 10 cm de éter isopropílico. Ob70 354

EX 89002Divl/89009 x , - --11têm-se 16,57 g de 2-(2,7-dicloro-6-fluoro-quinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo sob a forma de um sólido ala ranjado fundindo a 122°C. Este produto é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

O 3-(2,7-dicloro-6-fluoroquinolil-(3))-3-oxopropionato de eti lo é preparado da seguinte maneira:

Uma suspensão de 38,75 g de ácido 2,7-dicloro-6-fluoroquinoleína-carboxílico-(3) em 410 cm de triclorometano e 24 cm de cio reto de tionilo ê aquecida até uma temperatura próxima de 60°C, sob agitação, durante 6 horas. A solução obtida é concentrada até ã se cura sob pressão reduzida (20 kPa) a 50°C. O extracto seco é reto3 mado 2 vezes com um total de 200 cm de tolueno e concentrado de novo sob pressão reduzida nas mesmas condições que anteriormente.

O sólido amarelo obtido fundindo a 124°C é dissolvido em 230 cm^J de tetra-hidrofurano anidro. A solução obtida é introduzida, gota o 3 a gota, sob agitaçao, em 30 minutos, entre 5 e 10 C, em 200 cm de uma solução de quelato de magnésio em tetra-hidrofurano,cuja preparação é aqui descrita a seguir. Deixa-se a temperatura subir a 20°C e agita-se 1 hora e meia a esta temperatura. A solução obtida é introduzida, gota a gota, sob forte agitação a uma temperatu ra próxima de 5°C, em 1 litro de ácido sulfúrico 0,5N. Deixa-se a temperatura da suspensão obtida subir a 20° C e agita-se mais 2 ho ras a esta temperatura. Extrai-se com 1 litro de acetato de etilo, filtram-se as fases orgânica e aquosa em sílica de diatomáceas por filtração, o que permite eliminar um ligeiro insolúvel, extrai-se 3 a fase aquosa mais 2 vezes com 500 cm de acetato de etilo. Os ex 3 , ~ tractos orgânicos reunidos sao lavados com 2 vezes 500 cm de agua, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados até ã secura sob pressão reduzida (20 kPa) a 40°C. 0 resíduo é retomado com 100 cm³ de éter isopropílico a 20°C, enxuto e lavado com 2 vezes 30 cm de eter isopropílico. Obtêm-se 40,55 g de 3-(2,7-dicloro-6-fluoroquinolil- (3))-3-oxopropionato de etilo sob a forma de um sólido beige fundindo a 112-114°C. Este produto é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

Preparação do quelato de magnésio do monomalonato de etilo:

A 6,9 g de magnésio em aparas adicionam-se progressivamente

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y.....

-123 3 cm de etanol absoluto, 0,2 cm de tetraclorometano e 2 g de monomalonato de etilo. Após aquecimento, adiciona-se, em 15 minutos, uma solução de 23,8 g de monomalonato de etilo em 450 cm de etanol. A mistura é aquecida 20 horas a uma temperatura próxima de

O ~ O <

C, concentrada sob pressão reduzida (20 kPa) a 50 C. O residuo 3 e retomado com 2 vezes 100 cm de tolueno e concentrado sob pressão reduzida nas mesmas condições que anteriormente. O põ cinzento obtido é posto em solução por adição de tetra-hidrofurano ani3 dro de forma a obter um volume total de 200 cm .

O monomalonato de etilo foi preparado de acordo com o método descrito por D. S. Breslow, E. Eaumgarten, C. R. Eauser., J. Am. Chem. Soc., 66, 1287 (1 944) e destilado sob pressão reduzida (ponto de ebulição igual a 132° C (2,7 kPa) .

O ãcido 2,7-dicloro-6-fluoroquinoleína-carboxílico-(3) é preparado da seguinte maneira:

A uma suspensão, sob agitação, arrefecida a 10°C, de 69,5 g de 2,7-dicloro-6-fluoro-3-formil-1,4-di-hidroquinoleína em 282 cm de potassa aquosa 2N e 282 cm de ãgua, adiciona-se em 1 hora, man tendo a temperatura entre 10 e 14°C, uma solução de 89,3 g de permanganato de potássio em 1,4 litro de água. Deixa-se a temperatura subir até cerca de 20° C e agita-se mais 30 minutos a esta temperatura. Adicionam-se 26 g de ditionito de sódio, agita-se 10 minutos a uma temperatura próxima de 20° C, filtra-se sobre sílica de dia- - 3 tomaceas por filtraçao e lava-se com 2 vezes 250 cm de agua. O fil trado e as fases aquosas de lavagem são reunidos e adicionados com cm de acido clorídrico em solução aquosa a 35%. O precipitado formado é extraído com 4 vezes 500 cn? de acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 3 vezes 500 cm^ de água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pres são reduzida (20 kPa) a 50° C. O resíduo é retomado em 350 cn? de éter etílico, enxuto, lavado com 2 vezes 200 cn? de éter etílico. Obtêm-se 45 g de ãcido 2,7-dicloro-6-fluoroquinoleína-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido beige fundindo a 230°C que é utili zado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

A 2,7-dicloro-6-fluoro-3-formil-1,4-di-hidroquinoleína foi preparada da seguinte maneira:

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-133 3

A uma mistura de 250 cm de triclorometano e de 54 cm de dimetilformamida, adicionam-se em 30 minutos, sob agitação, entre ° 3 e 15 C, 55,6 cm de cloreto de fosforilo e agita-se 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C. À solução obtida, adicionam-se, em minutos, a cerca de 20°C, progressivamente, sob forte agitação, g de 7-cloro-6-fluoro-3,4-di-hidrocarboestirilo. A suspensão obtida é aquecida a uma temperatura próxima de 60° C e é mantida mais horas, sob agitação a esta temperatura. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (20 kPa) a 50* C até â obtenção de uma mistura pastosa. Sob forte acitação, adiciona-se uma mistu 3 ra de 250 cm de agua e 250 g de gelo moído. 0 solido obtido e en o 3 ® ” xuto a cerca de 5 C e lavado com 4 vezes 125 cin de água a 5 C. O produto húmido obtido e 58 g de acetato de sódio são adicionados simultaneamente, em 1 hora, a 500 cm^J de ãgua a 90°C,de maneira a manter o pH a cerca de 6. Agita-se mais 15 minutos a 90°C, deixa-se a temperatura regressar a cerca de 50° C, enxuga-se a esta tem peratura e lava-se com 3 vezes 250 cm^J de água a cerca de 20°C. Obtêm-se 54,3 g de 2,7-dicloro-6-fluoro-3-formil-1,4-di-hidroquinoleína sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 260°C que é uti lizado tal e qual nas etapas ulteriores.

O 7-cloro-6-fluoro-3,4-di-hidrocarboestirilo é preparado da seguinte maneira:

A 174,4 g de 3'-cloro-4’-fluoro-N-3-cloropropionanilida, adicionam-se sob forte agitação em 5 minutos, 359 g de cloreto de alu mínio. A mistura sólida é aquecida em 30 minutos a cerca de 60°C.

A temperatura sobe por ela própria a cerca de 80° C e a mistura reaccional torna-se liquida. Aquece-se então a 110°C em 15 minutos e mantém-se entre 110 e 120°C durante 3 horas. A mistura reaccional (a cerca de 110°Ο é vertida, em 10 minutos, sob forte agita3 çao, numa mistura de 550 cm de acido clorídrico a 35% e de 500 g de gelo moído. Deixa-se a temperatura subir atê 20°C, enxuga-se e la va-se ccm 6 vezes 50 0 cr/ de água.

O produto húmido é recristalizado em 1,2 litro de etanol. Obtêm-se 108 g de 7-cloro-6-fluoro-3,4-di-hidrocarboestirilo sob a forma de um sólido beige fundindo a 215°C.

Ζ' /

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......

A 3’-cloro-4'-fluoro-N-3-cloropropionanilida foi preparada da seguinte maneira:

A uma solução, a uma temperatura próxima de 55°C, de 291 g 3 de 3-cloro-4-fluoroanilina em 500 cm de acetona, adiciona-se, sob agitação, em 35 minutos, uma solução de 127 g de cloreto de ácido 3

3-cloropropionico em 200 cm de acetona, mantendo a esta tempera- — ° tura durante 2 horas. Apos arrefecimento ate cerca de 20 C, o inso 3 luvel e eliminado por filtraçao e lavado com 2 vezes 200 cm de ace tona. O filtrado e as lavagens reunidos são vertidos sob agitação em 2 litros de água e 1 kg de gelo. Deixa-se a temperatura subir ° 3 a cerca de 20 C, extrai-se com 4 vezes 500 cm de diclorometano. Os _ 3 extractos orgânicos reunidos sao lavados com 3 vezes 500 cm de agua, secos sobre sulfato de magnésio, agitados 15 minutos com 6 g de car vão vegetal Norit, filtrados sobre sílica de diatomáceas por filtra ção e concentrados sob pressão reduzida (20 kPa) a 50° C. O sólido obtido e recristalizado numa mistura de 133 cm de ciclo-hexano e de 67 cm³ de éter isopropílico. Obtêm-se 176 g de 3'-cloro-4’-fluoro-N-3-cloropropionanilida sob a forma de um sólido beige

O fundindo a 94 C que pode ser utilizado tal e qual nas etapas ulteriores.

EXEMPLO 2

Operando nas condições descritas no exemplo 1, mas a partir de 10,5 g de 8-cloro-7-fluoro-3-etoxicarbonil-1-etil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8), obtêm-se 9,3 g de ácido 8-cloro-1-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido beige fundindo a 380°C.

A 8-cloro-3-etoxicarbonil-1-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidro benzo[b]naftiridina-(1,8) é preparada da seguinte maneira:

Numa suspensão sob agitação de 13,5 g de 2-(2,7-dicloro-6-fluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo o

em 135 cm de etanol, adicionam-se, em 5 minutos, entre 10 e 15°C, g de etilamina, deixa-se subir a temperatura até cerca de 20°C, adicionam-se 0,5 g de DBU e aquece-se sob agitação, durante 2 horas, a uma temperatura próxima de 75°C.Após arrefecimento até uma

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-15temperatura próxima de 20° C, o precipitado é enxuto, lavado com 2 vezes 100 cm de etanol e 2 vezes 100 cm de éter etílico. Obtêm-se 10,4 g de 8-cloro-3-etoxicarbonil-1-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 300-301°C, que pode ser utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

EXEMPLO 3

Uma suspensão de 16,4 g de 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-1-(N-formil-N-metilamino)-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina3 3 /3 - (1,8) em 164 cm de ãcido acético e 164 cm de ácido clorídrico em solução aquosa a 17,5% é aquecida a uma temperatura próxima de 100°C, sob agitação durante 4 horas. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 10°C, adicionam-se, entre 10 e 20°C, 165 cm de lixívia de soda a 30%. O produto é enxuto, lavado com 3 vezes

3 3

150 cm de agua, 3 vezes 150 cm de etanol e 3 vezes 150 cm de éter etílico. Obtêm-se 13,64 g de ãcido 8-cloro-7-fluoro-1-metilamino-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 354-356°C.

A 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-1-(N-formil-N-metilamino)-4-OXO-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) é preparada nas condições do exemplo 1, mas a partir de 19,25 g de 2-(2,7-dicloro-6-fluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo, \____ de 4,05 g de N-formil-N-metil-hidrazina e de 1,6 g de DBU, em 200 cn? de etanol. Obtêm-se 16,4 g de 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-1 - (N-formil-N-metilamino)-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina- (1,8) sob a forma de um sólido incolor fundindo a 296-298°C, que pode ser utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

A N-formil-N-metil-hidrazina pode ser preparada de acordo com o método descrito por Cari Th. Pedersen, Acta Chem. Scand., 18(9), 21 99 (1 964).

EXEMPLO 4

Operando nas condições descritas no exemplo 1, mas a partir de 6,1 g de 8-cloro-1-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8), obtêm-se 4,85 g de ácido

354

EX 89002Divl/89009 t :·

-168-cloro-1-ciclopropi1-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxilico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 330° C.

A 8-cloro-1-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7-fluoro-4-oxo-1, 4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) é preparada nas seguintes con dições:

Uma solução de 20,6 g de 2-(2,7-dicloro-6-fluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilamino-acrilato de etilo e de 6 g de ciclo 3 propilamina em 100 cm de triclorometano e agitada a uma temperatura próxima de 20*C durante 24 horas. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (20 kPa) a 50°C. 0 resíduo é retoma3 do em 180 cm de etanol e 10 g de DBU e a solução obtida e aquecida a uma temperatura próxima de 78°C durante 4 horas. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20° C, o precipitado obtido

- 3 e enxuto e lavado com 2 vezes 60 cm de etanol. Obtem-se 13,65 g de 8-cloro-1-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo Ib]naftiridina-(1,8) sob a forma de um sólido amarelo cia ro fundindo a 256*C,que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

EXEMPLO 5

Uma suspensão de 1,88 g de 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-4-oxo-1-terciobutil-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) em 10

3-3 cm de etanol, 5 cm de agua e 15 cm de potassa aquosa 2N e aque o

cida a uma temperatura próxima de 75 C, sob agitação durante uma _ o hora. A solução obtida e adicionada com 2 cm de ácido acético. 0 3 precipitado formado e enxuto, lavado com 3 vezes 10 cm de agua e

3 vezes 10 cm de etanol. Apos uma recristalização em 50 cm de dimetilformamida, obtém-se 1,7 g de ácido 8-cloro-7-fluoro-4-oxo-1-terciobutil-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina- (1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 398°C.

A 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-4-oxo-1-terciobutil-1,4-di-hidrobenzoIb]naftiridina-(1,8) é preparada nas condições do exemplo 4, mas a partir de 8,86 g de 2-(2,7-dicloro-6-fluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo, de 4,03 g de terciobutilamina em 45 cm de triclorometano e depois em 4,53g

354

EX 89002Divl/89009

J7-

-173 de DBU e 45 cm de etanol. Obtem-se 5 g de 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-4-oxo-1-terciobutil-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 239°C.

EXEMPLO 6

Uma suspensão de 1,95 g de 1-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7,83

-difluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) em 20 cm de acido clorídrico a 17,5% e 20 cm de ácido acético é aquecida a uma temperatura próxima de 100°C durante 1 hora e 30 minutos. Após arrefecimento até cerca de 20C, a mistura reaccional é vertida 3 em 100 cm de agua. 0 precipitado e enxuto, lavado com 3 vezes 20 _ 3 cm de agua. Apos 1 recristalização numa mistura de 30 cm de di3 metilformamida e de 30 cm de etanol obtem-se 1,31 g de acido 1-ciclopropil-7,8-difluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 284-285° C.

A 1-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7,8-difluoro-4-oxo-1,4-di-hi drobenzo[b]naftiridina-(1,8) é preparada da maneira seguinte:

Uma suspensão, sob agitação, de 5,27 g de 2-(2-cloro-6,7-difluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-ciclopropilaminoacrilato de eti lo, em 2,22 g de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-(7) (DEU) e 120 cn? de etanol é aquecida a uma temperatura próxima de 75*C durante 35 minutos. Após arrefecimento até cerca de 20C, a mistura re3 accional e retomada com 100 cm de agua, extraída com 1 vez 100 3 3 cm e 2 vezes 50 cm de triclorometano. Os extractos orgânicos re3 unidos sao lavados com 3 vezes 50 cm de água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida (20 kPa) a uma temperatura próxima de 2 0° C. O extracto seco obtido é retomado em 30 cm de éter isopropílico, enxuto e recristalizado 3 3 numa mistura de 75 cm de etanol e de 75 cm de dimetilformamida. Obtêm-se 3,57 g de 1-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7,8-difluoro-4-OXO-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) sob a forma de um sóli do amarelo fundindo a 229-230°C.

O 2-(2-cloro-6,7-difluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-ciclopro pilaminoacrilato de etilo é preparado da seguinte maneira:

354

EX 89002Divl/89009

-1 8Uma solução de 6,25 g de 2-(2-cloro-6,7-difluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo em 2,91 g de ciclopropilamina e 25 cn? de triclorometano é agitada em 3 horas, a uma temperatura próxima de 20°C. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (29 kPa) a uma temperatura próxima de

50°C. O extracto seco é retomado em 50 cm de éter isopropílico, enxuto e depois lavado com 20 cm do mesmo solvente.

Obtêm-se 5,27 g de 2-(2-cloro-6,7-difluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-ciclopropilaminoacrilato de etilo sob a forma de um sóli do alaranjado fundindo a 116-117°C. Este produto é utilizado sem mais purificação nes etapas ulteriores.

O 2-(2-cloro-6,7-difluoroquinoleina-carbonilo-(3))-3-dimetila minoacrialto de etilo é preparado da seguinte maneira:

Uma suspensão de 6,17 g de 3-(2-cloro-6,7-difluoro-quinolil-(3))-3-oxopropionato de etilo em 7,15 g de N,N-dimetilformamidadimetilacetal e 60 cin de acetato de etilo é aquecida a uma tempe ratura próxima de 75°C durante 1 hora e 15 minutos. A mistura reaccional é concentrada até ã secura sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 50’C. O resíduo é retomado em 50 cn? de éter isopropí3 lico enxuto e lavado com 3 vezes 25 cm do mesmo solvente. Obtem-se 6,65 g de 2-(2-cloro-6,7-difluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo sob a forma de um sólido alaranjado fundindo a 140° C.

O 3-(2-cloro-6,7-difluoroquinolil-(3))-3-oxopropionato de eti lo é preparado da seguinte maneira:

Uma suspensão de 14,13 g de ácido 2-cloro-6,7-difluoroquinoleí β

na-carboxílico-(3) em 29 cm de cloreto de tionilo e 220 cm de triclorometano é aquecida a uma temperatura próxima de 60° C durante 4 horas. A solução obtida é concentrada até â secura sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 60°C. O resíduo obtido é retomado em 75 cm de n-hexano, enxuto e lavado com 2 vezes 60 cm do mesmo sol vente. Os 14,4 g do sólido amarelo obtido são postos em solução em 115 cm de tetra-hidrofurano. Esta solução é introduzida, gota a gota, sob agitação, em 35 minutos, entre 5 e 10*C, em 70 cn? de uma solução de quelato de magnésio de monomalonato de etilo em tetra70 354

EX 890C2Divl/89009

-1 9-hidrofurano preparada nas condições aqui descritas a seguir. Dei xa-se a temperatura subir até cerca de 20° C e agita-se mais 2 horas nestas condições. A solução obtida é introduzida, gota a gota, sob agitaçao, em 30 minutos, a uma temperatura próxima de 5 C, em 560 cm³ de ácido sulfúrico 0,5N. Deixa-se a temperatura da suspensão obtida subir até 20°C e agita-se mais 1 hora e meia a esta tem peratura. Extrai-se com 3 vezes 250 cm de acetato de etilo. Os ex 3 - ~ tractos orgânicos reunidos sao lavados com 2 vezes 250 cm de agua, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados até à se cura, sob pressão reduzida (20 kPa) a 50°C. O resíduo obtido é retomado em 50 cm³ de n-hexano a 20% de éter isopropílico, enxuto,

3 lavado com 10 cm da mesma mistura e recristalizado em 60 cm de isopropanol a 30% de n-hexano. Obtêm-se 11,84 g de 3-(2-cloro-6,7-difluoroquinolil-(3))-3-oxopropionato de etilo sob a forma de um sólido creme fundindo a 107°C.

Preparação do quelato de magnésio de monomalonato de etilo*.

A 2,78 g de magnésio em aparas, adicionam-se progressivamente 3 3 cm de etanol absoluto, 0,1 cm de tetraclorometano e 1 g de mo nomalonato de etilo. Após aquecimento, adiciona-se, em 15 minutos, uma solução de 9 g de monomalonato de etilo em 189 cm de etanol.

A mistura é aquecida 20 horas a uma temperatura próxima de 75*C e concentrada sob pressão reduzida (2 0 kPa) a 50° C. O resíduo é re3 tomado em 2 vezes 100 cm de tolueno e concentrado sob pressão reduzida nas mesmas condições que anteriormente. O pó cinzento obtido é posto em solução por adição de tetra-hidrofurano anidro de for ma a obter um volume total de 70 cm .

O ácido 2-cloro-6,7-difluoroquinoleína-carboxílico- (3) foi pre parado da seguinte maneira:

A uma suspensão, sob agitação, arrefecida a 10°C, de 70,18 g de 2-cloro-6,7-difluoro-3-formil-1,4-di-hidroquinoleína em 970 cm³ de potassa aquosa N, adiciona-se, em 1 hora, mantendo a temperatura entre 10 e 14*C, uma solução de 115 g de permanganato de potássio em 1,215 litro de água. Deixa-se a temperatura subir até cerca de 20°C e agita-se mais 30 minutos a esta temperatura. Adicionam-se 38,5 g de ditionito de sõdio, agita-se 10 minutos a uma tem peratura próxima de 20° C, filtra-se sobre sílica de diatomãceas è la

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-203 va-se com 3 vezes 200 cm de agua. O filtrado e as fases aquosas de lavagem são reunidos e adicionados com 140 cm de ácido clorí drico em solução aquosa a 35%. 0 precipitado formado é extraído 3 com 4 vezes 800 cm de acetato de etilo. Os extractos orgânicos 3 reunidos sao lavados com 2 vezes 500 cm de agua, secos sobre sul fato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida ° * — 3 -* * (20 kPa) a 50 C. O resíduo e retomado em 400 cm de eter etílico, enxuto e lavado com 2 vezes 200 cm do mesmo solvente. Obtem-se 49,2 g de ácido 2-cloro-6,7-difluoroquinoleína-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido beige fundindo a 232° C que é utilizado, sem mais purificação, nas etapas ulteriores.

A 2-cloro-6,7-difluoro-3-formil-1,4-di-hidroquinoleína foi pre parada da seguinte maneira:

3

A uma mistura de 8C0 cm de triclorometano e 74,35 cm de dimetilf ormamida, adicionam-se, em 30 minutos, sob agitação, entre ⁰ · 3 e 15 C, 76,9 cm de cloreto de fosforilo e agita-se 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C. A solução obtida, adicionam-se, em 10 minutos, a cerca de 20°C, sob forte agitação, 65,8 g de 6,7-difluoro-3,4-di-hidrocarboestirilo. A suspensão obtida é aquecida a uma o

temperatura próxima de 60 C e mantida a esta temperatura durante horas. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (20 kPa) a 50 C até à obtenção de uma mistura pastosa. Sob forte 3 agitaçao, adiciona-se uma mistura de 500 g de gelo e de 500 cm de água. 0 sólido obtido é enxuto a cerca de 5°C e lavado com 3 vezes 300 cm de água a 5°C. O produto húmido obtido e 60 g de acetato de sódio são adicionados simultaneamente, em 1 hora, a 1,5 litro de agua a 90 C, de maneira a manter o pH a cerca de 6. Agita-se mais 30 minutos a 90°C, deixa-se a temperatura regressar a cerca de 50°C, enxuga-se a esta temperatura e lava-se com 3 vezes 300 cn? de água a cerca de 20 C. Obtêm-se 70,18 g de 2-cloro-6,7-difluoro-3-formil-1,4-di-hidroquinoleína sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 260 C, que é utilizado tal e qual nas etapas ulteriores,

6,7-difluoro-3,4-di-hidrocarboestirilo é obtido da seguinte maneira:

A 67 g de 3',4'-difluoro-N-3-cloropropionanilida, adiciona-se sob forte agitação, 134 g de cloreto de alumínio e depois após cer

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-21ca de 2 minutos, adicionam-se, de novo, em pequenas fracções, em 15 minutos, 135,9 g de 3',4'-difluoro-3-N-cloropropionanilida e 272 g de cloreto de alumínio. A temperatura sobe por ela própria até cerca de 60°C e a mistura reaccional torna-se líquida. Aquece-se então a 110°C em 20 minutos , mantendo-se entre 110 e 120'C durante 2 horas. A mistura reaccional (a cerca de 110°C) é vertida, em 10 minutos, sob forte agitação numa mistura de 840 cu? de ãcido clorídrico a 35% e de 1 kg de gelo moído. Deixa-se a temperatura t> 3 subir ate cerca de 2C C, enxuga-se, lava-se com 600 cm de agua 2 vezes, 30G cm de etanol a 5 C e 2 vezes 400 cm de éter etílico a cerca de 20°C. Obtêm-se 131,58 g de 6,7-difluoro-3,4-di-hidrocar boestirilo sob a forma de um sólido beige fundindo a 216°C que é utilizado tal e qual nas etapas ulteriores.

A 3',4'-difluoro-3-N-cloropropionanilida é preparada da seguin te maneira:

A uma solução de 125 g de 3,4-difluoroanilina em 80 cm^ de piridina e 1,5 litro de acetona aquecida a uma temperatura próxima de 55°C, adiciona-se, sob agitação em 1 hora e meia, 139,16 g de cloreto do ácido 3-cloropropiõnico e mantém-se a esta temperatura durante 1 hora e meia. Após arrefecimento até cerca de 20°C, a solução é vertida, sob agitação numa mistura de 1 litro de água e

500 g de gelo moído. Deixa-se a temperatura subir até cerca de 20°

C e extrai-se com 3 vezes 500 cm de diclorometano. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 500 cn? de ácido clorídrico N,

5 vezes 500 cm de agua, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 50‘C.

_ _ 3

O solido obtido e retomado em 500 cm de n-hexano, enxuto e lavado com 2 vezes 100 cir? do mesmo solvente. Obtêm-se 20 2,9 g de 3',

4'-difluoro-3-N-cloropropionanilida sob a forma de um sólido beige fundindo a 76 C que ê utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

EXEMPLO 7

Uma suspensão de 2,78 g de 3-etoxicarbonil-7,8-difluoro-1-me toxi-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) em 30 cn? de áci do clorídrico a 17,5% e 30 cm de ácido acético é aquecida a uma

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EX 89002Divl/89009

X

-22temperatura próxima de 10Q^eC durante 1 hora. Após arrefecimento até cerca de 20°C, a mistura reaccional é vertida em 100 cm de ãgua. O precipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes 30 cn? de

- 3 agua e 2 vezes 5 cm de etanol. Apos recristalização em ICC cm de dimetilformamida a 20% de etanol, obtêm-se 2,03 g de ácido 7,8-di fluoro-1-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carbo xílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 325-327°C.

A 3-etoxicarbonil-7,8-difluoro-1-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidroben zo[b]naftiridina-(1,8) é preparada nas condições seguintes:

Uma suspensão de 1,7 g de cloridrato de metoxilamina em 40 cm de triclorometano é adicionada com 2,13 g de trietilamina. Após 15 minutos de agitação a uma temperatura próxima de 20* C, a solução obtida é adicionada com 3,69 g de 2-(2-cloro-6,7-difluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo e agitada durante 4 horas e meia a cerca de 2 0 C. A mistura reaccional é concentrada até ã secura sob pressão reduzida (20 kPa) a uma temperatu- o < - 3 ra próxima de 50 C. O resíduo e retomado em 70 cm de etanol, 3,6 g de trietilamina e aquecido durante 30 minutos a uma temperatura próxima de 75*C. Após arrefecimento até cerca de 20°C, o precipita do obtido e enxuto e lavado com 3 vezes 30 cm de etanol. Obtem-se 2,67 g de 3-etoxicarbonil-7,8-difluoro-1-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidro benzo[b]naftiridina- (1,8) sob a forma de um sólido amarelo claro fundindo a 266-268°C.

EXEMPLO 8

Uma suspensão de 8 g de 3-etoxicarbonil-7,8-difluoro-1-metil3

-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) em 80 cm de ãcido clorídrico em solução aquosa a 17,5% e 80 cm de ãcido acético é aquecida, sob agitação a uma temperatura próxima de 100°C durante hora e meia. Após arrefecimento até cerca de 20° C, o sólido é en “

xuto e lavado com 6 vezes 100 cm de agua. Apos 1 recristalização em 160 cm de dimetilformamida, obtêm-se 6,44 g de ãcido 7,8-diflu oro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico- (3), sob a forma de um sólido amarelo que se decompõe a 360°C

A 3-etoxicarbonil-7,8-difluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina- (1,8) é preparada da seguinte maneira:

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EX 89002Divl/89009 *·>-

.-.--ί?*’

-23Numa suspensão, sob agitação, de 22,3 g de 2-(2-cloro-6,7-di fluoroquinoleínacarbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo em o

480 cm de etanol, mantida a uma temperatura próxima de 0 C, adiei ona-se em 10 minutos, entre 0 e 5°C, uma solução de 11,3 g, a cerca de O⁶C, de metilamina em 50 cm³ de etanol, agita-se 1 hora entre 0 e 5°C, deixa-se a temperatura subir até cerca de 25°C e agita-se mais 16 horas a esta temperatura. O insolúvel é enxuto, lavado com vezes 100 cm de etanol e 2 vezes 100 cm de éter etílico. Apos - 3 recristalizaçao em 250 cm de dimetilformamida, obtem-se 16 g de 3-etoxicarbonil-7,8-difluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naf tiridina-(1,8) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 323-324’c

EXEMPLO 9

Uma suspensão de 4 g de 3-etoxicarbonil-7,8,9-trifluoro-1-me3 til-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) em 30 cm de acido - 3 acético e 30 cm de ácido clorídrico a 50% é aquecida a uma temperatura próxima de 100°C durante 2 horas. Após arrefecimento até cer ca de 20° C, adicionam-se 100 cm de água. O precipitado formado é

3 enxuto, lavado com 3 vezes 50 cm de agua e recristalizado em 80 cm de dimetilformamida. Obtêm-se 3,4 g de ácido 7,8,9-trifluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido incolor fundindo a 350-352°C.

ζ’· A 3-etoxicarbonil-7,8,9-trif luoro-1-met il-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) é preparada da seguinte maneira:

Numa suspensão, sob agitação, de 19,3 g de 2-(2-cloro-6,7,8-trifluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de eti3 o lo em 150 cm^J de etanol, mantida a uma temperatura próxima de 5°C, adiciona-se em 10 minutos, entre 5 e 10°C, uma solução a cerca de 5 C, de 10 g de metilamina em 50 cm de etanol, agita-se 1 hora en tre 5 e 10°C, e deixa-se a temperatura subir até cerca de 20° C. A solução obtida é adicionada com 7,6 g de D.B.U. e aquecida a cerca de 30°C durante 1 hora. Após arrefecimento até uma temperatura pró xima de 20° C, o produto é enxuto, lavado com 2 vezes 100 cin de eta ^- nol e 2 vezes 100 cm de eter isopropílico. Obtêra-se 13,4 g de 3-etoxicarbonil-7,8,9-trifluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 320^eC

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-24que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

O 2-(2-cloro-6,7,8-trifluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo pode ser preparado da seguinte maneira:

Uma suspensão de 26,7 g de 3-(2-cloro-6,7,8-trifluoroquinolil3

-(3))-3-oxopropionato de etilo em 270 cm de acetato de etilo e 3 cm de N,N-dimetilformamidadimetilacetal e aquecida a uma temperatura próxima de 75°C, sob agitação, durante 2 horas. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 50°C. O extracto seco é retomado em 175 cm de éter iso propilico, enxuto e lavado com 2 vezes 85 cm do mesmo solvente. Obtêm-se 19,32 g de 2-(2-cloro-6,7,8-trifluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo sob a forma de um sólido cor de laranja fundindo a 118 C que e utilizado, sem mais purificação, nas etapas ulteriores.

O 3-(2-cloro-6,7,8-trifluoroquinolil-(3))-3-oxopropionato de etilo é preparado da seguinte maneira:

Uma suspensão de 46,3 g de ácido 2-cloro-6,7,8-trifluoroquinoleína-carboxílico-(3) em 640 cm de triclorometano e 84 cm de cloreto de tionilo é aquecida, sob agitação, a uma temperatura próxima de 60°C durante 6 horas. A solução obtida é concentrada até ã secura sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 50°C. O extracto - 3 seco obtido e retomado em 140 cm de eter de petroleo (40-60), en3 xuto e lavado com 2 vezes 60 cm do mesmo solvente. Os 47,61 g do , _ 3 solido amarelo obtido sao postos em solução em 400 cm de tetra-hidrofurano. Esta solução é introduzida, gota a gota, sob agitação, em 1 hora e meia, entre 5 e 10°C, em 250 cin de uma solução de que lato de magnésio do monomalonato de etilo em tetra-hidrofurano pre parada nas condições do exemplo 6. Deixa-se a temperatura subir até cerca de 20°C e agita-se mais 2 horas nestas condições. A solução obtida é introduzida, gota a gota, sob forte agitação, em 1 hora, a uma temperatura próxima de 5°C em 1750 cm de ãcido sulfúrico

0,5N. Agita-se mais 2 horas a esta temperatura, extrai-se a cerca ® 3 de 5 C com 3 vezes 600 cm^J de éter etílico. As fases orgânicas reu “

nidas sao lavadas com 3 vezes 500 cm de água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida (20 kPa) a uma tem peratura próxima de 30°C. O extracto seco é retomado com uma mistu

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-253 τ 3 ra de 135 cm de éter isopropílico e de 15 cm de n-hexano, enxuto ° 3 * a cerca de 50 C e lavado com 2 vezes 115 cm da mesma mistura a mes ma temperatura. Obtêm-se 47,4 g de 3-(2-cloro-6,7,8-trifluoroquinolil-(3))-3-oxopropionato de etilo sob a forma de um sólido beige fundindo a 78-80° C que ê utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores..

O ácido 2-cloro-6,7, 8-trifluoroquinoleína-carboxilico-(3) é preparado da seguinte maneira:

A uma suspensão sob agitação, arrefecida até cerca de 10°C, de

45,7 g de 2-cloro-6,7,8-trifluoro-3-formil-1,4-di-hidroquinoleína 3 em 585 cm de potassa N, adiciona-se em 1 hora e mantendo a temperatura entre 10 e 14°C, uma solução de 69,65 g de permanganato de potássio em 730 cm de agua. Deixa-se ainda agitar 30 minutos a cer ca de 10°C. Adicionam-se 12 g de ditionito de sódio, agita-se 10 minutos a uma temperatura próxima de 10°C, filtra-se sobre sílica de diatomáceas e lava-se com 3 vezes 400 cm⁸ de água. 0 filtrado e as lavagens são reunidos e adicionados com 70 cm de ácido clorí drico em solução aquosa a 35%. O precipitado formado é extraído com vezes 500 cm de acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida (20 kPa) a 50°C. 0 resíduo é retomado numa mis

3 ~ tura de 100 cm de éter etílico e 100 cm de éter isopropílico, en xuto e lavado com 100 cin da mesma mistura. Obtêm-se 46,43 g de ácido 2-cloro-6,7,8-trifluoroquinoleína-carboxilico-(3) sob a forma de um sólido incolor que se decompõe a 225-230° C que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

A 2-cloro-6,7,8-trifluoro-3-formil-1,4-di-hidroquinoleína é preparada da seguinte maneira:

3

A uma mistura de 525 cm de triclorometano e de 49 cm de dimetilformamida, adicionam-se em 40 minutos, sob agitação, entre 5 e 10°C, 50 cm⁸ de cloreto de fosforilo, agita-se 15 minutos a esta temperatura e deixa-se a temperatura subir até cerca de 20°C. A so lução obtida adicionam-se em 20 minutos, a cerca de 20'C, progressivamente, sob forte agitação, 46,8 g de 6,7,8-trifluoro-3,4-di-hi drocarboestirilo. Deixa-se agitar 30 minutos a uma temperatura pró xima de 20° C, aquece-se até cerca de 60° C e mantém-se esta mesma

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-26temperatura durante 2 horas e meia. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 50 C. O resíduo ole oso é vertido sob forte agitação em 500 g de gelo. Adicionam-se, em pequenas fracções, em 30 minutos, 100 g de acetato de sódio. A sus pensão obtida é vertida em 15 minutos, sob forte agitação em 1 litro de água previamente aquecida a cerca de 90° C e agita-se mais minutos a esta mesma temperatura. 0 insolúvel é enxuto a cerca o 3 de 90 C e lavado com 3 vezes 250 cm de agua. Obtem-se 47,7 g de

2-cloro-6,7,8-trifluoro-3-formil-1,4-di-hidroquinoleína sob a forma de um sólido incolor que se decompõe a 220°C.

O 6,7,8-trifluoro-3,4-di-hidrocarboestirilo é preparado da seguinte maneira:

24,35 g de 6,7,8-trifluorocarboestirilo em suspensão numa mis 3 3 tura de 450 cm de etanol e 150 cm de dimetilformamida sao hidrogenados, sob agitação, a cerca de 50” C, em presença de 5 g de níquel Raney sob uma pressão de 1 atmosfera, até ao fim da absorção de hidrogénio. O níquel Raney utilizado, de qualidade W-2, ê pre3 _ viamente lavado com 50 cm de uma solução de acido acético aquoso a 3 3

2%, com 2 vezes 50 cm de agua e com 3 vezes 50 cm de etanol. A 3 mistura reaccional e adicionada com 250 cm de dimetilformamida e filtrada a cerca de 50* C sobre sílica de diatomáceas. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 70*C. O ex3 tracto seco e retomado em 150 cm de agua, enxuto e lavado com 2 3 vezes 50 cm de agua. Obtem-se 23,6 g de 6,7,8-trifluoro-3,4-di-hidrocarboestirilo sob a forma de um sólido beige claro fundin do a 217°C que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteri ores.

O 6,7,8-trifluorocarboestirilo é preparado da seguinte maneira :

60,83 g de 4-cloro-6,7,8-trifluorocarboestirilo em suspensão 3 3 em 520 cm de acido acético e 38,15 cm de trietilamina sao hidro genados sob uma pressão de 1 atmosfera, em presença de 5,25 g de paládio sobre carvão a 10% até ao final da absorção de hidrogénio, a uma temperatura próxima de 25°C. A mistura reaccional é em segui da aquecida a cerca de 40° C, filtrada, a esta mesma temperatura, sobre sílica de diatomáceas, por filtração. O filtrado é concentra

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do sob pressão reduzida (20 kPa) a uma temperatura próxima de 50° C.

extracto seco é retomado em 400 cn? de água; o insolúvel é enxu3 3 to, lavado com 4 vezes 170 cm de agua, 2 vezes 110 cm de etanol 3 e 2 vezes com 100 cm de eter isopropílico. Obtêm-se 48,35 g de 6,7,8-trifluorocarboestirilo, sob a forma de um sólido incolor que sublima a 288° C, que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

O 4-cloro-6,7,8-trifluorocarboestirilo é preparado da seguinte maneira:

Uma suspensão de 70,4 g de 4-cloro-2-etoxi-6,7,8-trifluoroqui 3 noleína em 170 cm de uma solução aquosa de ãcido clorídrico a 35%,

3

420 cm de acido acético e 250 cm de agua e aquecida sob agitaçao a uma temperatura próxima de 100°C durante 2 horas e meia. Após arrefecimento a cerca de 20° C, a mistura reaccional é vertida em 1100 cm de ãgua a cerca de 5°C, agitada 15 minutos a esta mesma temperatura e depois o insolúvel é enxuto e lavado com 3 vezes 220 3 , cm de agua. Obtem-se 61 g de 4-cloro-6,7,8-trifluorocarboestirilo, sob a forma de um sólido creme fundindo a 213*C que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

A 4-cloro-2-etoxi-6,7,8-trifluoroquinoleína é preparada da seguinte maneira:

Uma suspensão de 69,5 g de 2-etoxi-6,7,8-trifluoro-4-hidroxiqui noleína em 430 cm de cloreto de fosforilo é aquecida sob agitação a uma temperatura próxima de 100°C durante 30 minutos. A solução obtida é concentrada, sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 60°

C, ate um volume de 100 cm . 0 resíduo e retomado em 750 cm de ace tato de etilo, a solução obtida é vertida sob agitação, em 10 minu 3 tos, numa mistura de 400 cm de agua e 200 g de gelo e deixa-se agi tar nestas condições durante 30 minutos. Após separação do extracto

- - 3 orgânico, a fase aquosa e de novo extraída com 2 vezes 250 cm de acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 3 vezes 250 cm de agua, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 40°C. 0 resíduo ole oso obtido e retomado em 370 cm de eter de petróleo (40-60). Após filtração em sílica de diatomáceas, o filtrado é concentrado até ã secura, sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 30° C. Obtêm-se

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..Ff &

-2870,7 g de 4-cloro-2-etoxi-6,7,8-trifluoroquinoleína, sob a forma de ura sólido beige fundindo a 45°C que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

A 2-etoxi-6,7,8-trifluoro-4-hidroxiquinoleína pode ser prepa rada da seguinte maneira:

Uma solução de 122 g de 2,3,4-trifluoro-N-[(1’-etoxi-2'-etoxi 3 carbonil )etilideno]-anilina em 120 cm de óxido de fenilo é intro3 duzida, gota a gota, em 25 minutos, sob agitação, em 600 cm de óxido de fenilo a uma temperatura próxima de 250°C, eliminando o etanol formado por destilação. Apõs agitação durante 15 minutos a essa mesma temperatura, a solução é arrefecida a cerca de 20°C e 3 adicionada com 750 cm de n-hexano. O precipitado formado e enxuto 3 e lavado 3 vezes com 200 cm de n-hexano. Obtem-se 69,5 g de 2-eto xi-6,7,8-trifluoro-4-hidroxiquinoleina sob a forma de um sólido beige fundindo a 171°C que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

A 2,3,4-trifluoro-N-[ (1 ¹-etoxi-2¹-etoxicarbonil)etilideno]-anilina pode ser preparada da seguinte maneira:

A uma solução de 90 g de cloridrato de (2-etoxicarbonil-1-eto ^— xi)etilidenoamina, em 820 cm de etanol, adicionam-se de uma só vez sob agitação, 58,8 g de 2,3,4-trifluoroanilina. Apõs 48 horas de agitação a uma temperatura próxima de 20° C, a suspensão obtida é filtrada; o filtrado é concentrado sob pressão reduzida (20 kPa) a uma temperatura próxima de 50°C. O resíduo oleoso é retomado em

3

250 cm de agua. A mistura obtida é extraída com 3 vezes 200 cm de éter etílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 3 vezes 150 cm de agua, secos sobre sulfato de magnésio e concen trados sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 30°C. Obtêm-se 122 g de 2,3,4-trifluoro-N- [ (1¹-etoxi-2'-etoxicarbonil)etilideno]-anilina sob a forma de um óleo amarelo que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

O cloridrato de (2-etoxicarbonil-1-etoxi)etilidenoamina foi preparado de acordo com o método descrito por A. Pinner, e col.,

Ber. Dtsch. Chem. Ges., 28, 478 (1895).

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-29EXEMPLO 10

O ácido 6,7,8-trifluoro-1-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naf tiridina-(1,8)-carboxílico-(3) foi preparado nas condições do exemplo 9, mas a partir de 9 g de 3-etoxicarbonil-6,7,8-trifluoro-1-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8). Obtêm-se 7,7 g de ácido 6,7,8-trifluoro-1-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina- ( 1 , 8) -carboxílico- ( 3) sob a forma de um sólido beige fundindo a 322°C.

A 3-etoxicarbonil-6,7,8-trifluoro-1-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) foi preparada nas seguintes condições:

Uma suspensão de 5,1 g de cloridrato de metil-hidroxilamina

3 em 120 cm de triclorometano e adicionada com 8,7 cm de trietilamina. Ã solução obtida, adicionam-se, a cerca de 20°C, 7,8 g de 2-(2-cloro-6,7,8-trifluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo. Após 2 horas de agitação a esta temperatura, a solução é concentrada até ã secura, sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 50°C. O resíduo obtido é retomado com 150 cm^ de etanol 3 e 10 cm de trietilamina e aquecido, sob agitação, durante 30 minutos. Após arrefecimento a cerca de 20° C, o insolúvel é enxuto, la3 3 vado com 3 vezes 50 cm de etanol e 2 vezes 50 cm de eter isopro3 pílico. Após 1 recristalização em 120 cm de dimetilformamida, obtêm-se 9 g de 3-etoxicarbonil-6,7,8-trifluoro-1-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 298-300°C.

EXEMPLO 11

Operando nas condições do exemplo 9, mas a partir de 1,8 g de 1-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7,8,9-trifluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo [b] naf tiridina- ( 1 , 8 ) , obtém-se 1,1 g de ácido 1-ciclopropil-7,8,

9-trifluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico- (3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 304*C.

A 1-ciclopropil- 3-etoxicarbonil-7,8,9-trifluoro-4-oxo-1 ,4-di-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) pode ser preparada da seguinte maneira:

Numa solução de 7 g de 2-(2-cloro-6,7,8-trifluoroquinoleína70 354

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-303

-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo em 100 cm de triclorometano, mantida a uma temperatura próxima de 20° C, adicionam-se, em 5 minutos, 4,12 g de ciclopropilamina e agita-se mais 4 horas a essa mesma temperatura. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 50°C. O resíduo oleoso ob3 tido e retomado em 100 cm de etanol e 3 g de D.B.U. A mistura e aquecida a 80°C e mantida, sob agitação, a essa mesma temperatura durante 1 hora e meia. Após arrefecimento a cerca de 20°C, o insoluvel e enxuto, lavado com 2 vezes 30 cm de etanol e 2 vezes 30 3 cm de eter isopropílico. Obtêm-se 4,5 g de 1-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7,8,9-trifluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) sob a forma de um sólido incolor fundindo a 260°C.

EXEMPLO 12

Uma suspensão de 6 g de 8-cloro-3-etoxicarbonil-1-etoximetil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) em 120 cm³ de agua, 120 cm de etanol e 47,5 cm de potassa aquosa 2N é aquecida, sob agitação, a uma temperatura próxima de 75°C durante 2 horas e meia. Um ligeiro insolúvel é eliminado por filtração a essa mesma temperatura. Após arrefecimento até cerca de 20°C, o filtrado e adicionado com 6 cm de ácido acético. O precipitado obtido 3 e enxuto, lavado com 3 vezes 20 cm de agua e recristalizado em 60 3 cm de dimetilformamida. Obtêm-se 4 g de ácido 8-cloro-1-etoximetil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo que se decompõe a 285°C.

A 8-cloro-3-etoxicarbonil-1-etoximetil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) é preparada da seguinte maneira:

Uma suspensão de 6 g de 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) e de 5,16 g de carbonato de potássio em 120 cm de dimetilformamida e aquecida a uma temperatu ra próxima de 110°C durante 1 hora. Após arrefecimento a cerca de 15 C, adicionam-se 5,44 cm de clorometiletil éter e agita-se 5 ho ras entre 15 e 20°C. A mistura reaccional é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 60° C. O resíduo é retomado em 3 vezes 150 cm de triclorometano. Os extractos orgâni cos reunidos são filtrados a fim de eliminar o insolúvel. O filtra

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-31do é seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 40°C. O resíduo ê recristalizado em 55 cm de dimetilformamida. Obtem-se 5,6 g de 8-cloro-3-etoxicarbonil-1-etoximetil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) sob a forma de um sólido beige fundindo a 261°C.

A 8-clóro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) foi preparada da seguinte maneira:

Uma mistura de 11,3 g de 2-(2,7-dicloro-6-fluoroquinoleína-car bonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo e 5,65 g de 3-aminotri 3 azina-(1,2,4) em 60 cm de triclorometano e agitada 16 horas a uma temperatura próxima de 20°C. A mistura reaccional é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (20 kPa) a uma temperatura próxima de 30°C. O resíduo é retomado em 60 cm³ de etanol e 5,6 g de DBU e aquecido a uma temperatura próxima de 75°C durante 20 horas. Após arrefecimento a 20° C, o insolúvel é enxuto e lavado com 2 vezes 40 3 cm de etanol. Obtem-se 6,1 g de 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) sob a forma de um sólido castanho-escuro, que se decompõe a 378-380° C, que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

EXEMPLO 13

Uma suspensão de 5,75 g de 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) em 60 cm de ácido cio ridrico a 17,5% é aquecida, sob agitação a uma temperatura próxima de 100 C durante 30 minutos. Após arrefecimento até cerca de 20°C, o insolúvel e enxuto, lavado com 3 vezes 20 cm de etanol e 3 vezes 20 cm de éter etílico. Obtêm-se 3,05 g de ãcido 8-cloro-7-fluoro- 4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxilico-(3) sob a forma de um sólido beige que se decompõe a 416°C.

EXEMPLO 14

Uma suspensão de 8 g de 3-etoxicarbonil-1-etil-7,8-difluoroo

-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) em 80 cm de ácido clorídrico a 17,5% e 80 cm de ácido acético é aquecida, sob agita ção, a uma temperatura próxima de 100°C durante 1 hora e 30 minutos

Após arrefecimento até cerca de 20° C, o insolúvel é enxuto, lavado

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EX 89002Divl/89009

-323 3 com 2 vezes 20 cm de agua e recristalizado em 50 cm de dimetilformamida. Obtêm-se 6,3 g de ácido 1-etil-7,8-difluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxilico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 330° C.

A 3-etoxicarbonil-1-etil-7,8-difluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo [b] naftirídina- (1 , 8) foi preparada nas seguintes condições:

Numa suspensão de 20 g de 2-(2-cloro-6,7-difluoroquinoleína3

-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo em 200 cm de eta nol a cerca de 2°C, adiciona-se, em 10 minutos, entre 2 e 5°C, sob agitação, uma solução, a cerca de 2°C, de 14,6 g de etilamina em 200 cm de etanol, agita-se mais 40 minutos,entre 2 e 5°C,e depois deixa-se a temperatura subir até cerca de 20°C em 2 horas. Após 24 horas a cerca de 20° C, o insolúvel é enxuto, lavado com 2 vezes

3 30 cm de etanol e 2 vezes 50 cm de eter isopropílico. Obtêm-se

16,35 g de 3-etoxicarbonil-1-etil-7,8-difluoro-4-oxo-1,4-di-hidro benzo[b]naftiridina-(1,8) sob a forma de um sólido beige fundin do a 290° C.

EXEMPLO 15

O ácido 8-cloro-7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo [b]naftiridina-(1,8)-carboxilico-(3) é preparado nas condições do exemplo 9, mas a partir de 2,2 g de 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) Após 2 recristalizações em 10 cn? de dimetilformamida, de cada vez, obtém-se 1,4 g de ãcido 8-cloro-7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxilico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 310°C.

A 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) é preparada da seguinte maneira:

Uma suspensão de 1,9 g de cloridrato de 2-fluoroetilamina em 25 cm de triclorometano é adicionada com 2,7 cm de trietilamina.

à solução obtida, adicionam-se, a cerca de 20°C, 3,5 g de 2-(2,7-dicloro-6-fluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo. Após 16 horas de agitação a esta temperatura, a solução é concentrada até ã secura sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca

354 X' EX 890C2Divl/89009 ,/- .

z-‘

-33® 3 3 de 50°C. O resíduo é retomado em 20 cm de etanol e 3 cm de trie tilamina e aquecido a cerca de 75°C, sob agitação durante 2 horas. Apõs arrefecimento até cerca de 20°C, o insolúvel é enxuto, lavado com 2 vezes

3 cm de etanol e 2 vezes 10 cm de éter isopropilico. Obtêm-se 1,9 g de 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-1 ,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) sob a forma de um sólido ama relo fundindo a 268° C que é utilizado sem mais purificação na eta pa ulterior.

Os produtos de acordo com a invenção podem ser utilizados nas condições aqui descritas a seguir, a título de exemplo:

EXEMPLO DE REFERENCIA 1

Uma suspensão de 3,5 g de ãcido 8-cloro-7-fluoro-1-metil-4-oxo-1 ,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) e de

4,6 g de 2-metilpiperazina em 40 cn? de piridina é aquecida a uma temperatura próxima de 115°C, sob agitação durante 13 horas. A mis tura reaccional é concentrada até ã secura sob pressão reduzida (20 kPa) a 60° C. O resíduo é retomado 2 vezes em 30 cin de etanol e con centrado sob pressão reduzida nas condições acima. 0 sólido obtido - 3-3 e retomado em 60 cm de agua e 10 cm de potassa aquosa a 30%. A fase aquosa é lavada com 2 vezes 100 cn? de triclorometano, adicionada com 10,28 g de ãcido metanossulfónico e lavada de novo com 2

3 vezes 100 cm de triclorometano. Adicionam-se 10 cm de potassa /Λ-'·' aquosa a 30%. O precipitado formado e enxuto, lavado com 3 vezes

--- 3 3 cm de agua e 2 vezes 10 cm de etanol. Obtêm-se 2,7 g de ácido

7-fluoro-1-meti1-8- (3-metilpiperazinil)-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[binai t ir i dina— (1 , 8)—car boxi 1 ico— ( 3 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 360-363°C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 2 ãcido 7-fluoro-1-metil-4-oxo-8-(piperazinil-(1))-1,4-di-hidrobenzo [b] naf tiridina- ( 1 , 8 ) -carboxílico- ( 3 ) é preparado nas condições do exemplo de referência 1 , mas a partir de 10 g de ácido de 8-cloro-7-fluoro-1-meti1-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) e de 28 g de piperazina, em 100 cm de piridina. Obtêm-se 5,5 g de hemi-hidrato do ãcido 7-fluoro-1-metil-4-oxo-8-(piperaz inil- (1))-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico- (3)

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-34sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 370-375°C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 3

O ácido 7-fluoro-1-metil-8-(4-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-1 , 4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é preparado em condições análogas ã do exemplo de referência 1, mas a partir de 5 g de ácido 8-cloro-7-fluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidroben zo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) e de 16 g de 1-metilpipera3 zina em 50 cm de piridina. Apos concentração da mistura reaccional 3 sob pressão reduzida, o resíduo, posto em suspensão em 100 cm de 3 agua, e adicionado com 25 cm de acido acético. Elimina-se um inso lúvel muito ligeiro por filtração em sílica de diatomáceas por fil 3 traçao. Adicionam-se ao filtrado 200 cm de potassa aquosa 3N, eli mina-se de novo um insolúvel muito ligeiro, por filtração em síli- - 3 ca de diatomaceas por filtraçao. Adicionam-se ao filtrado 5 cm de ácido acético. 0 precipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes _ 3 cm de agua. Apos 2 recristalizaçoes em 17 cm de dimetilformamida, de cada vez, obtêm-se 3,2 g de ácido 7-fluoro-1-metil-8-(4-metilpiperazinil- (1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1, 8) -carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 356°C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 4 ácido 8-(4-etilpiperazinil-(1))-7-fluoro-1-meti1-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições aqui descritas a seguir no exemplo de referência 5, mas a partir de 1,85 g de ácido 8-cloro-7-fluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) e de 2,75 g de 13

-etilpiperazina, em 20 cm de piridina. Obtem-se 1,3 g de acido 8-(4-etilpiperazinil-(1))-7-fluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 285-286°C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 5

O ácido 7-fluoro-8-[4-(2-hidroxietil)piperazinil-(1)]-1-metil-4-OXO-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é pre parado nas condições do exemplo de referência 1, mas a partir de

354

EX 89002Divl/89009

-351,6 g de ácido 8-cloro-7-fluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxilico-(3) e de 6,8 g de 1-(2-hidroxietil)pi

- , perazina em 16 cm de piridina. Apos concentração ate a secura da mistura reaccional, sob pressão reduzida, o resíduo é retomado em . 3 cm de agua. A mistura e levada a pH 6,9 por adiçao de 0,4 cm de ácido acético. O precipitado obtido é enxuto, lavado com 2 vezes

3 cm de agua e recristalizado 2 vezes em 10 cm de dimetilformami da. Obtém-se 1,1 g de ácido 7-fluoro-8-[4-(2-hidroxietil)piperazinil-(1)]-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carbo xílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 275-276°C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 6 ácido 8-(3,5-dimetilpiperazinil-(1))-7-fluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1 ,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo de referência 3, mas a partir de 1,7 g de ãcido 8-cloro-7-fluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina- (1 , 8) -carboxílico- (3) e de 2,5 g de 2,6-dimetilpiperazina, em 20 cm de piridina. Obtem-se 1,1 g de hemi-hidrato do ácido 8-(3,5-dimetilpiperazinil-(1))-7-fluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 294-295°C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 7 ãcido 1-etil-7-fluoro-8-(piperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidro benzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo de referência 5, mas a partir de 1,6 g de ãcido 8-cloro-1-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) e de 4,3 g de piperazina em 20 cm de piridina. Após 3 recristalizações num total de 300 cin de dimetilf ormarnida, obtém-se 0,94 g de tri-hidrato do ácido 1-etil-7-fluoro-8-(piperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxilico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 320-322°C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 8 ãcido 1-etil-7-fluoro-8-(4-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzoIb]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é preparado nas

354

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-36condições do exemplo de referência 5, mas a partir de 1,6 g de áci do 8-cloro-1-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina3

-(1,8)-carboxílico-(3) e de 4,5 σ de 4-metilpiperazina em 16 cm 3 de piridina. Após 4 recristalizações num total de 120 cm de dimetilformamida, obtém-se 1,2 g de ácido 1-etil-7-fluoro-8-(4-metilpi perazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxi lico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 285-286 C sol vatado por 1 % de água.

EXEMPLO DE REFERENCIA 9

O ãcido 1-etil-7-fluoro-8-(3-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo de referência 1, mas a partir de 2,1 g de áci do 8-cloro-1-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3), de 20 cn? de piridina e de 2,4 g de 2-metilpiperazina.

Apõs retoma em etanol e concentração atê ã secura sob pressão . 3 reduzida (20 kPa a 50 C), o residuo sólido é retomado em 20 cm de

-3 - agua e 10 cm de potassa 2N. A solução aquosa obtida e lavada com

3 2 vezes 20 cm de triclorometano, adicionada com 10 cm de acido , 3 acético e lavada de novo com 2 vezes 40 cm de triclorometano. Adicionam-se 23 cm^ de potassa 4,5N e aquece-se a suspensão obtida até uma temperatura próxima de 90°C. Apõs arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, o precipitado é enxuto, lavado com 3 vezes

3 cm de agua e 2 vezes 10 cm de etanol. Apos 2 recristalizações

- em 120 cm de dimetilformamida, de cada vez, obtem-se 1,7 g de aci do 1-etil-7-fluoro-8-(3-metilpiperaz inil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo [b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 310-312°C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 10

O ãcido 1-etil-8-(4-etilpiperazinil-(1))-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxilico-(3) é preparado nas condições do exemplo de referência 5, mas a partir de 1,6 g de áci do 8-cloro-1-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) e de 2,3 g de 1-etilpiperazina em 16 cn? de

354

EX 89002Divl/89009

37piridina. Obtem-se 1,4 g de ácido 1-etil-8-(4-etilpiperazinil-(1))-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílicoo

-(3) sob a forma de um solido amarelo fundindo a 287-288 C, solvatado por 1,6% de água.

EXEMPLO DE REFERENCIA 1 1

O ácido 1-etil-7-fluoro-8-[4-(2-hidroxietil)piperazinil-(1)]-4-OXO-1,4-di-hidrobenzo[bjnaftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é pre parado nas condições do exemplo de referência 5, mas a partir de

1,6 g do ácido 8-cloro-1-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[bjnaftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) e de 2,6 g de 1-(2-hidroxietil)pi *

perazina em 16 cm de piridina. Obtem-se 1,3 g de acido 1-etil-7-fluoro-8-{4-(2-hidroxietil)piperazinil-(1)]-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo [b] naf tiridina- ( 1 , 8 ) -carboxílico- (3 ) sob a forma de um sólido ama relo fundindo a 264-265°C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 12

O ácido 7-fluoro-1-metilamino-4-oxo-8-(piperazinil-(1))-1,4-di-hidrobenzo[bjnaftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo de referência 5, mas a partir de 2,25 g do ãcido 8-cloro-7-fluoro-1-metilamino-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) e de 2,4 g de piperazina em 30 cm de piridina. Apos 3 recristalizações num total de 400 cm de dimetilf ormamida , obtém-se 9,82 g de ácido 7-fluoro-1-metilamino-4-oxo-8-(piperazinil-(1))-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxí lico-(3) sob a forma de um sólido amarelo escuro fundindo a 322-324°C, solvatado por 13,6% de dimetilformamida.

EXEMPLO DE REFERENCIA 13

O ácido 7-fluoro-1-metilamino-8-(4-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[bjnaftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é prepa rado em condições análogas ãs do exemplo de referência 1, mas a partir de 1,93 g de ãcido 8-cloro-7-fluoro-1-metilamino-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3), de 2,4 g de 1-metilpiperazina e de 20 cm de piridina. Após 2 recristalizações em 15 cn? de dimetilformamida, de cada vez, obtém-se 0,9 g de áci70 354

EX 89002Divl/89009

-38do 7-fluoro-1-metilamino-8-(4-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 263-264°C.

EXEMPLODE REFERÊNCIA 14

O ácido 7-fluoro-1-metilamino-8-(3-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo de referência 5, mas a partir de 3,2 g do ácido 8-cloro-7-fluoro-1-metilamino-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo [b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) e de 4 g de 2-metilpipe ζ*'- razina em 40 cm de piridina. 0 produto bruto obtido e retomado em

3-3 cm de agua e 7 cm de potassa aquosa 2N. Elimina-se um insolúvel muito ligeiro por filtração em sílica de diatomáceas. 0 filtra do e lavado com 2 vezes 20 cm de eter etílico e depois precipita3 do por adiçao de 3,5 cm de acido metanossulfonico 4N. 0 precipita _ 3 “ do obtido e enxuto, lavado com 3 vezes 20 cm de água, 3 vezes 20 3 _ cm de etanol. Obtem-se 2,2 g de acido 7-fluoro-1-metilamino-8-(3-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo escuro fundindo a 343-345°C, solvatado por 3,7% de água.

EXEMPLO DE REFERENCIA 15

O ácido 1-ciclopropil-7-fluoro-4-oxo-8-(piperazinil-(1))-1,4·, -di-hidrobenzo [b]naftiridina- (1,8) -carboxílico- (3) é preparado nas condições do exemplo de referência 5, mas a partir de 1 g de ácido

8-cloro-1-ciclopropil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridi na-(1,8)-carboxílico-(3) e de 2,6 g de piperazina em 10 cm de piridina. Obtém-se 0,6 g de di-hidrato do ácido 1-ciclopropil-7-fluoro- 4 -oxo-8- (piperazinil-(1))-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) -carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 342343° C.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 16

O ácido 1-ciclopropil-7-fluoro-8-(4-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo de referência 5, mas a partir de

35 4 (*?_.·

C'

EX 89002Divl/89009 ( /

-391 g de ácido 8-cloro-1-ciclopropil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo [b] naf tiridina- ( 1 , 8 ) -carboxílico- ( 3 ), de 3 g de 1-metilpiperazina

3 em 13 cm de piridina. Apos uma recristalização em 10 cm de dimetilformamida, obtém-se 0,63 g de ácido 1-ciclopropil-7-fluoro-8-(4-metilpiperazinil-(1) )-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 250’ C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 17 ácido 1-ciclopropil-7-fluoro-8-(3-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo de referência 1, mas a partir de 1 g de ácido 8-cloro-1-ciclopropil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3), de 3 g de 2-metilpiperazina, em 10 cn? de piridina. 0 produto puro é obtido após uma purifi _ 3 caçao suplementar por recristalização em 200 cm de dimetilformaida. Obtêm-se 0,5 g de hemi-hidrato do ácido 1-ciclopropil-7-fluoro-8- (3-metilpiperazinil-(1) )-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina- ( 1 , 8 ) -carboxílico- ( 3 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 343’ C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 18

O ãcido 1-ciclopropil-8-(4-etilpiperazinil-(1))-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é pre parado nas condições do exemplo de referência 5, mas a partir de σ de ácido 8-cloro-1-ciclopropil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidroben zo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) e de 2,74 g de 1-etilpipe3 razina em 20 cm de piridina. 0 produto puro é isolado apos uma 3 primeira recristalização em 105 cm de etanol a 25% de dimetilfor mamida seguida de uma segunda recristalização em 75 cn? de etanol a 50% de dimetilformamida. Obtém-se 0,67 g de ácido 1-ciclopropil-8-(4-etilpiperazinil-(1))-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina- ( 1 , 8 ) -carboxílico- ( 3 ) sob a forma de um sólido amarelo-es verdeado fundindo a 254°C.

354

EX 89002Divl/89009

-40EXEMPLO DE REFERENCIA 1 9

O ãcido 1-ciclopropil-7-fluoro-8-[4-(2-hidroxietil)piperazinil-(1 ) ]-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é preparado em condições análogas ãs do exemplo de referência

5, mas a partir de 4 g de ácido 8-cloro-1-ciclopropil-7-fluoro-4oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) e de 6,2 3 g de 1-(2-hidroxietil)piperazina em 40 cm de piridina. A mistura reaccional é aquecida durante 22 horas a uma temperatura próxima de

115°C. 0 produto puro é isolado após 3 recristalizações em 3 vezes 3

200 cm de etanol a 10% de dimetilformamida, de cada vez. Obtem-se 0,94 g de ãcido 1-ciclopropil-7-fluoro-8-[4-(2-hidroxietil)piperazinil-(1)]-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 255°C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 20

O ãcido 7-f luoro-4-oxo-8-(piperazinil-(1))-1-tercióbutíl -1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo de referência 5, mas a partir de 1,7 g de ácido 8-cloro-7-fluoro-4-oxo-1-terciobutil-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) e de 4,3 g de piperazina, em 20 cm de piridina. 0 produto puro é obtido após uma única recristalização em cm de dimetilformamida. Isola-se 1,25 g de ãcido 7-fluoro-4-oxo-8-(piperazinil-(1))-1-terciobutil-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 290°C, solvatado por 4,5% de ãgua.

EXEMPLO DE REFERENCIA 21

Uma solução de 1,15 g de ãcido 7-fluoro-1-metil-8-(3-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxí

3 ~ lico-(3) em 1,35 cm de acido formico a 98% e de 3,25 cm de formal deido em solução aquosa a 30% é aquecida a uma temperatura próxima de 100°C durante 2 horas. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (20 kPa) a 50° C e depois adicionada com 5 cn? de _ 3 agua, a solução obtida e levada a pH 7 por adiçao de 0,5 cm de potassa aquosa 2N e aquecida a uma temperatura próxima de 100°C duran te 2 minutos. O produto que cristaliza é enxuto a 20°C e lavado com

354

EX 89002.Divl/89009

-413 vezes 10 cm de agua. O produto bruto obtido e recristalizado 2 3 vezes em 10 cm de dimetilformamida, de cada vez. Obtem-se 0,55 g de ãcido 8-(3,4-dimetilpiperazinil-(1))-7-fluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 306-308°C.

EXEMPLO DE REFERSNCIA 22

O ãcido 8-(3,4-dimetilpiperazinil-(1))-1-etil-7-fluoro-4-oxo-1 ,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo de referência 21, mas a partir de 2,3 g de ácido 1-etil-7-fluoro-8-(3-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3), de 2,26 g de áci “

do formico a 98% e de 5,6 cm de formaldeído em solução aquosa a 30%. Obtém-se 1,75 g de ãcido 8-(3,4-dimetilpiperazinil-(1))-1-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 293-294°C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 23

O ácido 1-ciclopropil-8-(3,4-dimetilpiperazinil-(1))-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo [b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é pre parado nas condições do exemplo de referência 21, mas a partir de

1,9 g de ácido 1-ciclopropil-7-fluoro-8-(3-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3), de 3 3

1,38 cm de acido formico e de 3,30 cm de formaldeído em solução

- - 3 aquosa a 30%. Apos uma recristalização do produto bruto em 50 cm de etanol, obtém-se 1,3 g de ãcido 1-ciclopropil-8-(3,4-dimetilpi perazinil-(1))-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 219°C.

EXEMPLO DE REFERfiNCIA 24

Uma suspensão de 0,47 g de ácido 1-ciclopropil-7,8-difluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) e de 0,6 g de 1-metilpiperazina em 7 cm de dimetilsulfóxido é aquecida a uma temperatura próxima de 80°C durante 15 minutos. A mistura re

- . 3 3 , “ accional e vertida em 25 cm de água e adicionada com 9 cm de áci do clorídrico N. O sólido obtido é enxuto e lavado com 3 vezes 5 cn?

354

EX 89002Divl/89009

-423 de agua. Apos 1 recristalizaçao numa mistura de 4,5 cm de etanol e de 4,5 cn? de dimetilformamida, obtém-se 0,29 g de ácido 1-ciclopropil-7-fluoro-8-(4-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 250° C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 25

Uma suspensão de 2 g de ácido 7,8-difluoro-1-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) em 2,8 g de pi3 - perazina e 40 cm de dimetilsulfoxido e agitada durante 15 minutos a uma temperatura próxima de 40° C. Após arrefecimento a cerca de o - 3

C, a mistura reaccional e vertida em 150 cm de agua, adiciona3 da com 27,75 cm de acido metanossulfonico 2N. Um insolúvel muito fraco é eliminado por filtração em sílica de diatomáceas. A solução , 3 obtida e adicionada com 15 cm de potassa aquosa 2N. O precipitado , 3 formado e enxuto, lavado com 3 vezes 15 cm de agua, retomado em

100 cm de dimetilformamida e aquecido sob agitação durante 10 minutos a uma temperatura próxima de 150°C. A suspensão é arrefecida o 3 a cerca de 100 C; o insolúvel e enxuto, retomado em 100 cm de eta nol e aquecido a uma temperatura próxima de 75°C durante 1 hora. 0 insolúvel é enxuto a cerca de 50° C e lavado com 40 cm do mesmo sol vente, ã mesma temperatura que anteriormente. Obtém-se 1,8 g de ãcido 7-fluoro-1-metoxi-4-oxo-8-(piperazinil-(1))-1,4-di-hidrobenf zo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido cas

O tanho-escuro fundindo a 298-300 C, solvatado por 2,4% de ãgua.

EXEMPLO DE REFERENCIA 26

Uma suspensão de 0,93 g de ácido 7,8-difluoro-1-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo [b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) em 0,6 g de 1-metilpiperazina e 20 cm de dimetilsulfóxido é aquecido a uma temperatura próxima de 80°C durante 5 minutos. Após arrefecimento o 3 a cerca de 20°C, a mistura reaccional é vertida em 30 cm de ãgua, adicionada com 1,5 cm de ãcido metanossulfónico 2N, enxuta e lava _ 3 ~ da com 3 vezes 5 cm de agua. Após recristalizaçao em 30 cm de dimetilformamida a 30% de etanol, obtém-se 0,55 g de ácido 7-fluoro-1-metoxi-8-(4-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]79 354

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-43naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido castanho -escuro fundindo a 270° C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 27

Uma suspensão de 2 g de ácido 8-cloro-7-fluoro-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) em 7,44 g de 2,2-dimetilpiperazina e 20 cin de piridina é aquecida a uma tem e

peratura próxima de 115 C durante 44 horas. Operando como descrito anteriormente no exemplo de referência 1, obtém-se 1,6 g de ácido 8-(3,3-dimetilpiperazinil-(1))-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]v naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo solvatado por 4,9% de água, fundindo a 362-365°C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 28

Uma suspensão de 4 g de ácido 7,8,9-trifluoro-1-metil-4-οχο3

-1 ,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) em 60 cm de dimetilsulfóxido e 3 g de 1-metilpiperazina é aquecida a

80'C durante 1 hora e meia. Apõs arrefecimento até cerca de 20*C, adicionam-se 150 cin de água. A solução obtida é adicionada com 18 3 cm de acido acético a 10%. O precipitado formado e enxuto, lava3 3 do com 3 vezes 50 cm de água e recristalizado em 50 cm de dimetil formamida. Obtêm-se 4 g de ãcido 7,9-difluoro-1-metil-8-(4-metil< piperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carbo xílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 316*C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 29

Uma suspensão de 2 g de ácido 6,7,8-trif luoro-1-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) e de 2,8 g de piperazina em 40 cm de dimetilsulfóxido é aquecida, sob agita ção, a cerca de 50*C, durante 45 minutos. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, a suspensão obtida é vertida em 3

100 cm de agua e adicionada com 9,22 g de ãcido metanossulfónico. Um ligeiro insolúvel é eliminado por filtração em sílica de diato máceas. O filtrado é adicionado com 32 cri? de potassa aquosa 2N.

, 3

O precipitado obtido e enxuto, lavado com 3 vezes 50 cm de água e recristalizado em 80 cm de dimetilformamida. Obtém-se 1,4 g de

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ácido 7,9-difluoro-1-metoxi-4-oxo-8-(piperazinil-(1))-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 305-308° C.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 30

Uma suspensão de 1,2 g de ácido 8-cloro-7-fluoro-1-(2-fluoroetil) -4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) em 12 cm de piridina e 3,52 g de 1-metilpiperazina e aquecida, sob agitação, a uma temperatura próxima de 110°C, durante 6 horas.Após tratamento nas condições descritas no exemplo de referência 3, obtém-se 0,6 g de ãcido 7-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8-(4-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxilico- (3) sob a forma de um sólido fundindo a 306-308°C.

A presente invenção concerne iguaimente as composições farmacêuticas destinadas a uso local, utilizáveis em medicina humana ou veterinária, que contêm, como produto activo, pelo menos um produto de fórmula geral (I) na qual R não é um radical protector, no estado puro (sob forma livre ou sob forma de sal) ou sob forma de uma associação com um ou vários diluentes ou adjuvantes compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis.

Como composições sólidas de uso local podem utilizar-se pós, cremes, pomadas, geles. Nestas composições, o produto activo de fórmula geral (I) é misturado com um ou vários diluentes ou adjuvantes inertes, tais como a lactose, derivados da celulose ou talco, por exemplo. Estas composições podem iguaimente compreender outras substâncias, como por exemplo, ácidos gordos e seus derivados ou corpos gordos de origem animal, vegetal ou sintética.

Como composições líquidas podem ser utilizadas emulsões farmaceuticamente aceitáveis para uso local, soluções, suspensões con tendo diluentes inertes, tais como água, óleos (óleo de parafina, óleo de vaselina, azeite, ...), ésteres orgânicos ... Estas compo sições podem além disso, conter adjuvantes, tais como agentes molhantes, emulsionantes, dispersantes ou estabilizantes.

As composições podem iguaimente ser preparadas sob a forma de composições sólidas que podem ser dissolvidas no momento da utili.---=sa

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-45zação.

As composições contendo um produto de fórmula geral (I) são particularmente úteis no tratamento de infecções cutâneas por estaf ilococos.

Duma maneira geral, as composições contêm concentrações de 0,1% a 1%.

O exemplo seguinte ilustra uma composição de uso local conten do um produto de fórmula geral (I).

EXEMPLO

- ácido 1-ciclopropil-7,8-difluoro-4-oxo-1,4-di-hidro benzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxilico-(3) ........... 1 g

- óxido de zinco ...................................... 1,5 g

- talco ...................................... q.s.p.. 100 g

Finalmente, os produtos de fórmula geral (I) podem também ser utilizados como agentes de conservação ou de desinfecção de matéri as orgânicas ou minerais, nomeadamente, na indústria de corantes, de matérias gordas, de papel, de madeira, de polímeros ou ainda na indústria têxtil, na indústria alimentar ou no tratamento de águas Entende-se igualmente, que as composições destinadas ã conservação ou ã desinfecção, comportando um produto de fórmula geral (I), no estado puro ou sob a forma de associação com diluentes ou adjuvantes compatíveis, entram também no âmbito da presente invenção.

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Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   Processo de preparação de um novo derivado da benzo[b]naftiri dina-(1,8) de fórmula geral:

   na qual:

   - R representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi, alquilamino ou representa um radical protector de amina e Hal representa um átomo de flúor, de cloro ou de bromo e R’ representa um átomo de hidrogénio ou os símbolos Hal e R’ representam simultaneamente átomos de flúor, estando entendido que os radicais alquilo citados acima são lineares ou ramificados e contêm 1 a 4 átomos de carbono, assim como dos seus sais metálicos e dos seus sais de adição com as bases azotadas, caracterizado por se transformar o éster de fórmula geral:

   na qual Hal e R' são definidos como acima, R é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi ou alquilamino ou alquilamino pro tegido (contendo os radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono em ca deia linear ou ramificada) e Alk é um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, num ácido, sem tocar no resto da molécula e depois se for caso disso, eliminar o grupo protector do radical alquilamino ou então colocar um radical

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   EX 89002Divl/89009 protector de amina, [b]naftiridina-1,8, mar eventualmente o adição com uma base

   Lisboa, 16. J‘^M.

   -47quando se pretende obter um derivado da benzopara o qual R tem este significado, e transfor produto obtido num sal metálico ou num sal de azotada.