PT92876B - Processo de preparacao de derivados da benzonaftiridina-(1,8) - Google Patents

Description

MEMORIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se ao processo de prepara, ção de novos derivados da benzo[b]naftiridina-(l,8) de fórmula g_e ral :

dos seus sais e das composições que os contêm.

Nas patentes US 4 229 456 e 4 133 885 foram descritos derivados de naftiridina de estrutura:

na qual X pode ser oxigénio e dois dos radicais R^ e R^ adjacentes podem formar um ciclo benzénico.

Estes produtos são úteis como inibidores das secreções gástricas ácidas.

pedido de patente DE 3 302 126 descreve hipotensores de formula geral:

COOH cochr₂ (CH₂)_n - SRj

Λ

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na qual os radicais X. V e Z podem ser 0 ou um radical NR^ ou

CR,- = CRg na qual/^ podem formar um ciclo benzénico.

Verificou-se que os orodutos de fórmula geral (I) na qual :

- R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alguilo ou hidroxialguilo,

- Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, fluoroalauilo, cicloalquilo, alquiloxi ou alquilamino,

- Rg representa um radical alquilo, e

- R^ e Rg são diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, ou então

- Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou cicloalquilo e R^ e Rg são átomos de hidrogénio,

- R . representa um átomo de hidrogénio ou de flúor e

- n é igual a 1 ou 2, é cujos radicais alquilo são lineares ou ramificados e contêm 1 a 4 átomos de carbono e os radicais cicloalquilo contêm 3 a 6 átomos de carbono, assim como os seus sais, e, se for caso disso, os seus isómeros, manifestam uma actividade antibacteriana particularmente interessante.

Os produtos de fórmula geral (I) podem existir no e.s tado de forma hidratada, estando entendido que estes hidratos entram também no quadro da presente invenção.

De acordo com a invenção, os produtos de fórmula (I) podem ser obtidos dot substituição de uma piperazina de fórmula geral :

«5 \

NH /

(CH₂)_n (II)

R3 R4 '3’

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5na qual R e n são defenidos como anteriormente, com uma benzo[ b) na f tiridina-(1 , 8 ) de fórmula geral:

COOH (III) na qual R^ é definido como anteriormente e Hal é um átomo de fljj or, de cloro ou de bromo, se R é hidrogénio, ou Hal e R são s_i mu 11aneamente átomos de flúor, seguido eventualmente, se R^ é um átomo de hidrogénio e se se pretende obter um derivado de benzo [b]naftiridina-(l,8) na qual R é metilo, da transformação do pro duto obtido numa 8- 4-meti1piperazini1 - (1 ) benzo[b]naftiridina.

A acção do derivado, da piperazina de fórmula geral (II) efectua-se geralmente em presença de um excesso deste deriva^ do como aceitador de ácido ou em presença de um aceitador de ác_i do orgânico ou mineral em solventes orgânicos convenientes.E pos sível operar com ou sem solvente, a uma temperatura compreendida entre 30 e 120°C. Quando se operar em presença de um solvente, a reacção efectua-se vantajosamente em solventes tais como a piridina, a dimetilformamida, o dimeti1su1fóxido ou o acetonitrilo.

Entende-se que, no caso de o símbolo R^ do produto de fórmula geral (III) ser um átomo de hidrogénio, é preferível proteger previamente este produto. A protecção e eliminação do radical protector, após a reacção, efectuam-se de acordo com os métodos habituais.

A protecção pode ser realizada com qualquer grupo compatível e cuja introdução e eliminação não alterem o resto da molécula. Particularmente, opera-se de acordo com os métodos de_s critos por T . VI. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis,

A. Wi1ey-Interseience Publication (1981), ou por Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).

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A título de exemplo,os grupos protectores podem ser escolhidos de entre os radicais trimeti1si1i1 o, metoximeti1 o,et£ ximetilo, benzidrilo, tritilo, tetra-hidropiranilo, formilo, ace tilo, cl oroaceti1 o, tric1 oro aceti1 o, trif1υoro aceti1 o,metoxi-car bonilo, etoxicarboni1 o, t.butoxicarboni1 o, tric1oroetoxicarboni1 o .

Se for caso disso, a operação subsequente de metila, ção do radical piperazinilo efectua-se vantajosamente por acção do formol em presença de ácido fórmico. Opera-se geralmente em meio aquoso, a uma temperatura compreendida entre 90 e 100°C.

De acordo com a invenção, os derivados de benzo[b] naftiridina-(1,8 ) de fórmula geral (I) podem também ser obtidos a partir do éster correspondente de fórmula geral:

mente ou Rrepresenta um radical alquilamino protegido e A1K r£ presenta um radical alquilo contendo 1 a A átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, por qualquer método conhecido para obter um ácido a partir de um éster, sem tocar no resto da molécula, seguido, se for caso disso, pela eliminação do grupo protector do radical alquilamino, e/ou se se obteve um produto de fórmula geral (I) no qual é um átomo de hidrogénio e se se pretende obter o produto correspondente para o qual R é metilo, p_e la transformação do produto obtido numa 8-(4-meti1piperazini1-(1)benzo [b ]naftiridina.

A preparação do ácido a partir do éster efectua-se geralmente por hidrólise ácida. Opera-se vantajosamente numa mi_s tura de ácido acético - ácido clorídrico, em ácido sulfúrico ou em ácido metanossu1fónico a uma temperatura compreeendida entre

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e 100 C. E igualmente possível operar por saponificação,em pre sença de potassa ou de soda, em meio hidro-alcoólico, a uma temp_e ratura compreendida entre 20 e 80°C.

Se for caso disso, a metilação do radical piperazini_ lo efectua-se como descrito anteriormente.

Quando representa um radical alquilamino protegido, o radical protector pode ser qualquer grupo protector de amino compatível com a molécula. E particularmente vantajoso escolher um radical protector que possa ser eliminado simultaneamente com a hidrólise do éster (por exemplo o radical formilo);

derivado da benz o [bj na f t i ri di na - (1 , 8 ) de fórmula geral (III) pode ser obtido a partir do éster correspondente de fórmula geral:

na qual Hal, R e Alk são definidos como anteriormente, e R ₂ é d_e finido como anteriormente ou representa um radical alquilamino protegido, por qualquer método conhecido para obter um ácido a partir de um éster, sem tocar no resto da molélula, seguido eventualmente pela eliminação do grupo protector do radical alquilami no .

Opera-se, particularmente, nas condições descritas anteriormente, para obter um produto de fórmula geral (I) a partir de um éster de fórmula geral (IV).

éster derivado da b e n z o[ b] n a f t i r i d i na - (1 , 8 ) de fó_r mula geral (V) pode ser preparado por reacção da 3-aminotriazina-(1,2,4) para obter um produto para o qual R^ é um átomo de hidrogénio ou por reacção de um produto de fórmula geral:

(VI )

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-8r₂ - NH₂ na qual F?₂ é alquilo, f 1 u o ro a 1 qu i 1 o , cicloalquilo, alquiloxi ou alquilamino, eventualnente, protegido, com um derivado da quinq leina de fórmula geral:

COOAlk n(ch^)₂ (VII ) na qual R . , Hal 6 pela ciclização e Alk são definidos como anteriormente, seguida por acção de um agente aceitador de ácido.

Geralmente, a reacção da 3-aminotriazina-(1,2,4 ) ou do produto de fórmula geral (VI) é realizada num solvente o_r gânico como um álcool (por exemplo, etanol, metanol )ou um solvente clorado (por exemplo, triclorometano ) , a uma temperatura compreendida entre 10 e 25°C.

A ciclização efectua-se num álcool de cadeia linje ar ou ramificada contendo 1 a 4 átomos de carbono, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

agente aceitador de ácido pode ser, particularmente, escolhido entre as bases azotadas (trietilamina, por exemplo, nu um excesso da amina empregue) ou o 1,8-diazabicicl o [5.4.0] undeceno-(7).

derivado da quinoleína de fórmula geral (VII) pode ser obtido a partir do cetoéster de fórmula geral:

Hal

COOAlk (VIII)

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-9n a qual R, , 6 accão de um

Hal e Alk são definidos como anteriormente. por Ν,N-dimeti1formamida acetal de fórmula geral:

(CH.j)₂N - CH(OAlk₁ )₂ (IX) na qual A1 k é um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbc) no em cadeia linear ou ramificada.

A reacção efectua-se geralmente num solvente o r g â n_i co tal como um éster (por exemplo, acetato de etilo) a uma temp£ ratura compreendida entre 60 e 75°C.

cetoéster de fórmula geral (VIII) para o qual R^ é um átomo de hidrogénio pode ser obtido a partir do ácido 2,7- d i c 1 o r o - 6 - f 1 u o r o qu i nol e í na - ca r b o x i 1 i c o - ( 3 ) ou do ácido 2-cloro-6,7-difluoroquino]eím-carboxílico-(3) como aqui descrito o seguir nos exemplos 1 e 23 ou a partir do ácido 7-bromo-2-cloro-6-f1uoroquinoleína - carboχί1ico-(3) , por analogia com este método. Neste caso, a 3 - br orno-4 - f 1 u o ro a n i 1 i n a , utilizada como produto de partida pode ser preparada de acordo com o método descrito por W. D. Austin e col., J. Org. Chem., 4 6(11), 2280 (1981).

cetoéster de fórmula geral (VIII) para o qual R^ é um átomo de flúor pode ser obtido, a partir do ácido 2-cloro-6,7,8- trifluoroquinoleína-carboxílico-(3) como aqui descrito a seguir no exemplo 25.

derivado da benzo[b]naftiridina-(l,8) de fórmula geral (IV) pode ser obtido a partir da benzo[b]naftiridina de fórmula qeral (V), por substituição de um derivado da piperazina d c Γ ó r m υ1 a geral (II).

Opera-se vantajosamente nas condições descritas anterior men te para obter um produto de fórmula geral (I) a partir de uma piperazina de fórmula geral (II) e de uma ben z o[ b] n a f t i r_i_ d i n a -(1 ,8) de fórmula qeral (III).

0s derivados da piperazina de fórmula geral (II) p_o dem ser obtidos de acordo, ou por analoqia, com os métodos descritos por:

0 35 3 ,'/

EX 89002/89008 '

‘.'.3 .-10- S. HARRY e col . , J. Am. Chem. Soc., 7 5 , 4949 ( 1 963 ),

- C. CIGNARELLA, J. Med. Chem., 7, 241 (1964) ou J. Het. Chem., _U, 985 (1 974 ),

- J.R. PIPER, J. Org. Chem., 28, 981 (1963),

- ISCHIGURO,MATSUMARA, J . Pharm, Soc. Japan, 7 9 , 153 e 302 (1959).

De acordo com a invenção, quando R^ e R^ são diferentes, os derivados da benzofb]naftiridina de fórmula geral (I) representam formas isómeras. Entende-se que estes isómeros e suas misturas entram no âmbito da presente invenção.

Quando se pretendem obter isómeros dos derivados de benzonaftiridina de fórmula geral (I), efectua-se a separação das formas isómeras das piperazinas de fórmula geral (III), por qualquer método conhecido e compatível com a molécula. A título de exemplo, a separação efectua-se por acilação por meio de um ácido quiral, separação dos isómeros por cromatografia líquida de elev_a da resolução e depois desacilação por hidrólise ácida.

Os novos produtos de acordo com a invenção, assim c£ mo os seus intermediários de síntese, podem ser eventualmente purificados por métodos físicos tais como a cristalização ou a cromatografia .

Os produtos de acordo com a presente invenção podem ser transformados em sais metálicos ou em sais de adição com as bases azotadas de acordo com os métodos conhecidos em si. Estes sais podem ser obtidos por reacção de uma base metálica (por exejn pio alcalina ou alcalino-terrosa), do amoníaco ou de uma amina com um produto de acordo com a invenção, num solvente apropriado tal como um álcool, um éter ou água ou por reacção de permuta com um sal de um ácido orgânico. 0 sal formado precipita após concentração eventual da sua solução e separa-se por filtração, decanta ção ou 1iofi1ização.

Os novos produtos de acordo com a invenção podem ser igualmente transformados em sais de adição com os ácidos. Os produtos de fórmula geral (I) obtidos sob a forma destes sais, podem ser libertados a transformados em sais de outros ácidos de acordo com os métodos habituais.

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-11Como exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser citados os sais com os metais alcalinos (sódio, potá_s sio, litio) ou com os metais alcalino-terrosos (magnésio, cálcio), o sal de amónio, os sais de bases azotadas (etanolamina, dietanol amina , trimetil amina , trietilamina, metilamina, propil_a mina, diisopropilamina, Ν,Ν-dimetiletanolamina, benzilamina, d/ ciclo-hexilamina, N-benzi1-4-feni1eti1amina, N,N'-dibenzi1etile. nodiamina, difeni1enodiamina, benzidri1amina, quinina, colina, arginina, lisina, leucina, dibenzi1amina ) , assim como os sais de adição com os ácidos minerais (cloridratos, bromidratos, suj. fatos, nitratos, fosfatos) ou orgânicos (succinatos, fumaratos, maleatos, p.toluenossulfonatos).

Os novos derivados de ben zo[ b] n a f t i r i dina-(1 , 8 ) de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis apresentam propriedades antibacterianas particularmente interessantes. Eles manifestam uma actividade notável in vitro e in vivo em germes gram-positivos e de uma maneira geral nos germes responsáveis pela maior parte das infecções das vias aéreas superiores e inferiores.

In vitro, os produtos de fórmula geral (I) mostrajpg/ ram-se activos a uma concentração compreendida entre D,12 e 50 cr/ em estafilococo dourado IP 8203.

In vivo, os produtos de fórmula ram-se activos em infecções experimentais no lococo dourado IP 8203 a doses compreendidas /Kg por via oral ou sub-cutânea.

geral (I) mostraratinho por estafi entre 2 a 150 mg/

Um outro interesse dos produtos de acordo com a iq venção é a sua fraca toxicidade. A sua é geralmente súper/ or a 500 mg/Kg por via sub-cutânea no ratinho.

De interesse particular são os produtos de fórmula (I ) para os quais

- F/ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono,eventua1 mente substituído por um radical hidroxi,

- R₂ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo con-

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-12tendo 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada,eveji tualmente substituído por um átomo de flúor,

- R^ representa um radical metilo e

- R^ e R^ que são diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, ou então

- R^ é um átomo de hidrogénio ou um radical metilo e R^ e R^ representam átomos de hidrogénio,

- R^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor e

- n é igual a 1 ou 2.

De entre estes produtos, são mais especialmente inte ressantes:

- o ácido 7-f1uoro-1-meti1-8-(3-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[bJnaftiridina-(l,8)-carboxílico-(3)

- o ácido 1-eti1-7-f1uoro-8-(piperazini1-(1))-4-oxo-1,4-di-hidrobenzofb] naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3)

- o ácido l-ciclopropil-7-fluoro-8-(piperazinil-(l))-4-oxo-l,4-d_i -hidrobenzo [b] naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3)

- o ácido 7,9-dif1uoro-1-meti1-8-(4-meti1 piperazini1-(1))-4-oxo- 1,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3)

- o ácido 8-(3,4-dimetilpiperazinil-(1))-1-eti1-7-f1uoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3)

Os exemplos que se seguem, dados a título não limit_a tivo, ilustram a presente invenção.

EXEMPLO 1

Uma suspensão de 3,5 g de ácido 8-c1 oro-7-f1uoro-1-metil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[ b] naftiridina-(l,8)-carboxilico-(3) e de 4,6 g de 2-meti1piperazina em 40 cn? de piridina é aque cida a uma temperatura próxima de 115°C, sob agitação, durante 13 horas. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 KPa) a 60°C. 0 resíduo é retomado 2 vezes em 30 cn? de etanol e concentrado sob pressão reduzida nas condições anterio ^res. 0 sólido obtido é retomado em 60 cn? de água e 10 cn? de potassa aquosa a 30%. A fase aquosa é lavada com 2 vezes 100 cn? de tri clorometaηo, adicionada com 10,28 g de ácido metanossulfónico e lavada de novo com 2 vezes 100 cm^ de troei orometano. Adicionajn -se 10 cnó de potassa aquosa a 30%. 0 precipitado formado é enxu70 353

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-13to, lavado com 3 vezes 10 cn? de água e 2 vezes 10 cir? de etanol Obtêm-se 2,7 g de ácido 7-f 1 uoro-1-meti1 - 8-(3-meti1piperaζiηi1 -(1))-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[ b] naftiridina-(l,8)-carboxilico-(3) sob a forma de um sólido amarelo que funde a 360-363°C.

ácido 8-cloro-7-fluoro-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidrc> ben ζ o j^b] na f t i r i d i na - (1 , 8 )-carb o x i 1 i co-( 3 ) pode ser preparado da seguinte maneira.

Uma suspensão de 15 g de 8-cloro-3-etoxicarbonil-7- f 1 u o r o-1 - me t i 1-4 - o x o-1,4-d i-h i d r oben ζ o [bj n a f t i r i d i n a - (1,8 ) em 150 cn? de ácido acético e 150 cn? de ácido clorídrico em solução aquosa a 17,5% é aquecida a uma temperatura próxima de 100°C sob agitação durante 4 horas. Após arrefecimento até uma tempera tura próxima de 20°C, o produto é enxuto, lavado com 2 vezes 150 cm? de etanol e depois 2 vezes 100 cn? de éter etílico. Obtêm-se 12,7 g de ácido 8 - cl oro-7-f 1 u or o-1-m e t i 1-4 - o x o -1,4-di - h i d r ob en z o[b]naftiridina-(1,8 )-carboxilico-(3) sob a forma de um sólido beige que sublima a 400-405°C, que é utilizado sem mais purif_i cação nas etapas ulteriores.

A 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-l-metil-4-oxol,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8) é preparada da seguinte ma ne i ra :

Numa suspensão, sob agitação, de 19,3 g de 2-(2,7-dicloro-6-fluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo em 250 cn? de etanol, mantida entre 10 e 15°C,faz-se borbulhar metilamina até à absorção de 16 g de gás. Deixa-se a temperatura subir até cerca de 20°C, adiciona-se 0,8 g de 1,8-di azabiciclo 5.4.0 undeceno-(7) (DBU) e aquece-se a uma temperatura próxima de 75°C durante 2 horas. Após arrefecimento a cerca de 20°C, o produto é enxuto, lavado com 2 vezes 150 cn? de etanol e 2 vezes 100 cn? de éter etílico. Obtêm-se 15 g de 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 360362°C, que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

2-(2,7-dicloro-6-fluoroquinoleína-carbonilo-(3))70 353

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-14-dimeti1aminoacri1 ato de etilo é preparado da seguinte maneira:

Uma suspensão de 16,5 g de 3-(2,7-dicloro-6-fluor_o quinoli1 -(3 ) )-3-oxopropionato de etilo em 160 cm^ de acetato de etilo e 19 cu? de Ν,N-dimeti1formamida dimeti1 aceta 1 é aquecida a uma temperatura próxima de 75°C, sob agitação, durante 2 horas. A mistura reaccional é concentrata até á secura sob pre_s são reduzida (20KPa) a 50°C. 0 extracto seco é retomado em 50 ciiú de éter isopropilico, enxuto e lavado com 2 vezes 10 cm^ de éter isopropilico. Obtêm-se 16,57 g de 2-(2,7-dicloro-6-f1uoroqu i nol ei na - ca rbon il o-( 3 ) ) - 3-dime t i 1 ami no acri 1 a t o de etilo sob a forma de um sólido alaranjado fundido a 122°C. Este produto é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

3-(2,7-dicloro-6-fluoroquinolil-(3))-3-oxopropÍ£ nato de etilo é preparado da seguinte maneira:

Uma suspensão de 38,75 g de ácido 2,7-dicloro-6- f 1 uo roqu inol eí na - ca rbox ί 1 i co-( 3 ) em 410 cn? de triclorometano e 24 cm de cloreto de tionilo é aquecida a uma temperatura prjó xima de 60°C, sob agitação, durante 6 horas. A solução obtida é concentrada até á secura sob pressão reduzida (20 KPa) a 50°C.

extracto seco é retomado 2 vezes num total de 200 cn? de tolu eno e concentrado de novo sob pressão reduzida nas mesmas condi_ ções que anteriormente. 0 sólido amarelo obtido fundindo a 124°C é dissolvido em 230 cn? de tetra-hidrofurano anidro. A so lução obtida é introduzida, gota a gota, sob agitação, em 30 m_i nutos, entre 5 e 10°C, em 200 cn? de uma solução de quelato de magnésio em tetra-hidrofurano, cuja preparação é aqui descrita a seguir. Deixa-se a temperatura subir até 20°C e agita-se 1 h£ ra e meia a esta temperatura. A solução obtida é introduzida, gota a gota, sob forte agitação a uma temperatura próxima de 5°C, em 1 litro de ácido sulfúrico 0,5N. Deixa-se a temperatura da suspensão obtida subir até 20°C e agita-se mais 2 horas a e_s ta temperatura. Extrai-se com 1 litro de acetato de etilo, filtram-se as fases orgânica e aquosa em sílica de diatomácea por fil tração, o que permite eliminar um ligeiro insolúvel e extrai-se a fase aquosa mais 2 vezes com 500 cn? de acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 2 vezes 500 cn? de

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água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados até à secura sob pressão reduzida (20 KPa) a 40°C. 0 resíduo é retomado em 100 cn? de éter isopropílico a 20°C, enxuto e lavado com 2 vezes 30 cn? de éter isopropílico. Obtêm-se 40,55 g de 3-(2,7 - dicl oro - 6-f1uoro-quino 1i1-(3))-3-oxopropionato de etilo sob a forma de um sólido beige fundindo a 112-114°C. Este prp duto é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

Preparação do quelato de magnésio do monomalonato de etilo:

a 6,9 g de magnésio em aparas adicionam-se,progre_s sivamente, 5 cn? de etanol absoluto, 0,2 cn? de tetraclorometano e 2 g de monomalonato de etilo. Após aquecimento, adiciona-se, em 15 minutos, uma solução de 23,8 g de monomalonato de etilo em 450 cn? de etanol. A mistura é aquecida 20 horas a uma temperatura próxima de 78°C, concentrada sob pressão reduzida (20 KPa) a 50°C. 0 resíduo é retomado em 2 vezes 100 cn? de tolueno e concentrado sob pressão reduzida nas mesmas condições que anteriormente. 0 pó cinzento obtido é posto em solução por adição de tetra-hidrofurano anidro de forma a obter-se um volume total de 200 cm\ monomalonato de etilo foi preparado de acordo com o método descrito por D.S. Breslow, E. Baumgarten, C.R. H a ui ser., J. Am. Chem. Soc., 6 6 , 1287 ( 1944 ) e destilado sob pressão reduzida (ponto de ebu1ição=132°C/2,7KPa).

ácido 2,7-dicl oro-6-f1uoroquinoleína - carbοχί1ico-(3) é preparado da seguinte maneira:

A uma suspensão, sob agitação, arrefecida a 10°C, de 69,5 g de 2,7-dicloro-6-fluoro-3-formil-l,4-di-hidroquinole_I na em 282 cn? de potassa aquosa 2N e 282 cn? de água, adiciona-se, em 1 hora, mantendo a temperatura entre 10 e 14°C, uma solução de 89,3 g de permanganato de potássio em 1,4 litro de água. Deixa-se a temperatura subir até cerca de 20°C e agita-se mais 30 minutos a esta temperatura. Adicionam-se 26 g de dition_i to de sódio, aglta-se 10 minutos a uma temperatura próxima de 20°C, filtra-se sobre sílica de iatomáceas por filtração e lava70 353

EX 89002/89008 © -¹⁶

-se com 2 vezes 250 cn/ de água. 0 filtrado e as fases aquosas de lavagem são reunidas e adicionadas com 90 cn/ de ácido clorídrico em solução aquosa a 35%. 0 precipitado formado é extraído com b vezes 500 cn/ de acetato de etil. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 3 vezes 500 cn/ de água, secos sobre sulafto de magnésio filtrados e concentrados sob pressão reduzida (20 KPa) a 50°C. 0 residuo é retomado em 350 cn/ de éter etílico, enxuto e lavado com 2 vezes 200 cn/ de éter etílico. Obtêm-se 45 g de á c do 2,7-d i cl o r o-6 - f 1 u o r o qu i η o 1 e i na - ca rbo x i 1 i co - ( 3 ) sob forma de um sólido beige fundindo a 230°C que é utilizado sem mais purific^ ção nas etapas ulteriores.

A 2,7-dicloro-6-fluoro-3-formil-l ,4-di-hidroquinole_i na foi preparada da seguinte maneira:

A uma mistura de 250 cn/ de tri clorometano e de 54 cn/ de dimetilformamida, adicionam-se em 30 minutos, sob agitação, entre 10 e 15°C, 55,6 cn/ de cloreto de fosforilo e agita-se 1 h_o ra a uma temperatura próxima de 20°C, A solução obtida, adicionam -se, em 10 minutos, a cerca de 20°C, progressivamente, sob forte agitação, 52 g de 7 - cl oro-6-f1uoro-3,4-di-hidrocarboestiri 1 o. A suspensão obtida é aquecida a uma temperatura próxima de 60°C e mantida mais 2 horas, sob agitação a esta temperatura. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (2o KPa) a 50°C até b obtenção de uma mistura pastosa. Sob forte agitação, adiciona-se uma mistura de 250 cn/ de água e 250 cn/ de gelo moído. 0 sólido obtido é enxuto a cerca de 5°C e lavado com 4 vezes 125 cn/ de água a 5°C. 0 produto húmido obtido e 58 g de acetato de sódio são adicionados simultaneamente, em 1 hora, a 500 cn/ de água a 90°C de maneira a manter o pH a cerca de 6. Agita-se mais 15 mi nu tos a 90°C, deixa-se a temperatura descer até cerca de 50°C, enxu ga-se a esta temperatura e lava-se com 3 vezes 250 cn/ de água a cerca de 20°C. Obtêm-se 54,3 g de 2 , 7 - di cl o r o - 6 - f 1 u o r o - 3 - f o rm i 1 -1,4-di-hidroquiη o1eína sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 260°C que é utilizado tal e qual nas etapas unteriores.

7-cloro-6-f1uoro-3,4-di-hidrocarboestiri 1 o é prep_a rado da seguinte maneira:

353

EX 89002/89008

-17A 174,4 g de 3'-c1 oro-A'-f1υoro-N-3-cl oropropionanilida, adicionam-se sob forte agitação em 5 minutos, 350 g de cloreto de alumínio. A mistura sólida é aquecida em 30 minutos a cer ca de 60°C. A temperatura sobe por ela própria até cerca de 80°C e a mistura reaccional torna-se líquida. Aquece-se então a 110°C em 15 minutos e mantém-se entre 110 e 120°C durante 3 horas. A mistura reaccional (a cerca de 110°C) é vertida, em 10 minutos, sob forte agitação, numa mistura de 550 cn? de ácido clorídrico a 35% e de 500 g de gelo moído. Deixa-se a temperatura subir até 20°C, enxuga-se, lava-se com 6 vezes 500 cn? de água.

produto húmido é recristalizado em 1,2 litro de _e tanol. Obtêm-se 108 g de 7-cloro-6-fluoro-3,A-di-hidrocarboestir_i lo sob a forma de um sólido beige fundindo a 215°C.

A 3'-cloro-A'-fluoro-N-3-cloropropionanilida foi pre parada da seguinte maneira:

291 g de -se

A uma solução, a uma temperatura próxima de 55 C, de 3-c1 oro-A-f1uoroani1ina em 500 cn? de acetona, adiciona, sob agitação, em 35 minutos uma solução de 127 g de cloreto do ácido 3-cloropropiónico em 200 cn? de acetona e mantendo-se a esta temperatura durante 2 horas. Aoós arrefecimento até cerca de 20°C, o insolúvel é eliminado por filtração e lavado com 2 vezes de acetona. 0 filtrado e as lavagens reunidos são verti2 00 cm dos sob agitação em litros de água e 1 Kg de gelo. Deixa-se temperatura subir até cerca de 20°C, extrai-se com A vezes 500 cn? de diclorometano. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 3 vezes 500 cn? de água, secos sobre sulfato de magnésio, agitados 15 minutos com 6 g de carvão vegetal Norit, filtrados sobre síl_i ca de diatomacea p_Or filtração e concentrados sob pressão reduzida (2,7 Kpa) a 50°C. 0 sólido obtido é recristalizado numa mistura de 133 cn? de ciclo-hexano e de 67 cn? de éter isopropílico. Obtêm-se 176 g de 3 ' - cl o r o - A ¹ - f 1 υ o r o-N - 3 - c 1 o r o p r op i on a n i 1 i da sob a forma de um sólido beige fundindo a 9A°C que é utilizado tal e qual nas etapas ulteriores.

EXEMPLO 2 ácido 7-f1uoro-1-meti1 -A-oxo-8-(piperazini1 -(1))70 353

EX 89002/8900B

-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) é prepara do nas condições do exemplo 1, mas a partir de 10 g de ãcido B-cloro-7-fluoro-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-ca rbox 11 i co-(3 ) e de 28 g de piperazina, em 100 cri? de piridina. Obtêm-se 5,5 g de hemi-hidrato do ácido 7-f1uoro-1-meti1-4-o xo-8-(piperazinil-(l ) )-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carbo xílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 370-375°C.

EXEMPLO 3 ácido 7-f 1 uoro-1-meti 1-8-( 4-meti 1 piperazini 1 - (1 )_) -4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) é preparado em condições análogas à do exemplo 1, mas a partir de 5 g de ácido 8-c1 oro-7-f1uoro-1-meti1-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b] em 50 cm de piridina sob pressão reduzida, naftiridina-(1,8 )-carboχ11ico-(3) e de 16 g de 1-meti1ρiperazina ‘ ‘ *' ^_ Após concentração da mistura reaccional o residuo, posto em suspensão em 100 cn?

de água, é adicionado com 25 cn? de ácido acético. Elimina-se um insolúvel muito ligeiro, por filtração em silica de diatomáceas por filtração. Adicionam-se, ao filtrado, 200 cn? de potassa aquosa 3N, elimina-se de novo um insolúvel muito ligeiro por filtração em silica de diatomáceas por filtração. Adicionam-se ao filtrado 5 cn? de ácido acético. 0 precipitado formado é enxuto e lavado com 3 vezes 50 cn? de água. Após 2 recristalizações em 17 cm^ de dimetilformamida, de cada vez, obtêm-se 3,2 g de ácido 7-fluoro-1-meti1-8-(4-meti1piperaziπi1 -(1))-4-oxo-l,4- d i-h i dr obenz o[ b] n a f t i r i d i na-(1 , 8 ) - ca r bo x i 1 i co-( 3 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 356°C.

EXEMPLO 4 ácido 8-(4-etilpiperazini1 -(1))-7-f1uoro-1-metiJ

-4-oxo - l,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições aqui descritas a seguir no exemplo 5, mas a partir de 1,85 g de ácido 8-cloro-7-f1uoro-1-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxilico-(3) e de

353

EX 89002/89008

-192,75 g de 1 -e t i 1 p i pe r a z i na , em 20 cm de piridina. Obtêm-se 1,3 g de ácido 8-(4-etilpiperazinil-(l))-7-fluoro-l-metil-4-oxo-l ,4-di-hidrobeηζo[b]naftiridina-(1,8)-carχοχί1ico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 285-286°C.

EXEMPLO 5 ácido 7-fluoro-8- 4- ( 2-hi d r ox i e t i 1 ) p i pera z i ni 1 - (1 ) -l-metil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo 1, mas a partir de 1,6 g de ácido 8-cloro-7-fluoro-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]na_f t i r i d i na - (1 , 8 ) - ca r box ί 1 i co - ( 3 ) e de 6,8 g de 1-(2-hidroxieti1 )piperazina em 16 cn? de piridina. Após concentração até à secura da mistura reaccional sob pressão reduzida, o resíduo é retomado em 50 cn? de água. A mistura é levada a pH 6,9 por adição de 0,4 cn? de ácido acético. 0 precipitado obtido é enxuto, lavado com 2 vezes 10 cn? de água, e recristalizado 2 vezes em 10 cn? de dimetilformamida. Obtêm-se 0,1 g de ácido 7-f1uoro-8-[4-(4-hidroxietil )piperazinil-(l )]-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[bl naftiridina-(1,8 ) - carboxί1ico-(3 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 275-276°C.

EXEMPLO 6 ácido 8-(3,5-dimetilpiperazinil-(l))-7-fluoro-l-mje til-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo 3, mas a partir de 1,7 g de ácido 8-cloro-7-fluoro-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[ b]naftiridina-(1,8)-carbοχί1ico-(3 ) e de 2,5 g de 2,6 - dimeti1piperazina, em 20 cn? de piridina. Obtém-se 1,1 g de hemi-hidrato do ácido 8 -(3,5-dimetilpiperazinil-(l))-7-fluoro-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[ b] na f t i ri di na - (1,8 )-ca rbox ί 1 i co-( 3 ) sob a forma de um s_ó lido amarelo fundindo a 294-295°C.

EXEMPLO 7 ácido 1-etil-7-f1uoro-8-(piperazini1-(1))-4-oxo»Λ·λ //

353

EX 89002/89008

-20-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) é prepara, do nas condições do exemplo 5, mas a partir de 1,6 g de ácido 8-cloro-l-etil-7-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1 , 8 )-carboxí1ico-(3) e de 4,3 g de piperazina em 20 cn? de piridina. Após 3 recristalizações num total de 300 cn? de dimetilformamida, obtém-se 0,94 g de tri-hidrato do ácido 1-eti1-7-f1u£ ro-8-(piperazinil-(l ) )-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1 , 8 )-carboxilico-(3 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 320-322°C.

ácido 8-cloro-l-etil-7-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b1 naftiridina-(1,8 ) - carboxί1ico-(3) é preparado nas condições do exemplo 1, mas a partir de 10,5 g de 8-cloro-7-f1uoro - 3-etoxicarbonil-l-etil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8) Obtêm-se 9,3 g de ácido 8-cloro-1-eti1-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidro benzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxi 1 ico-(3) sob a forma de um sólido beige fundindo a 380°C que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

A 8-cloro-3-etoxicarbonil-l-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) é preparada da seguinte maneira :

Numa suspensão sob agitação de 13,5 g de 2—(2,7—di— cloro-6-fluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo em 135 cn? de etanol, adicionam-se, em 5 minutos, entre 10 e 15°C, 16 g de etilamina, deixa-se subir a temperatura até cerca de 20°C, adiciona-se de DBU e aquece-se sob agitação, durante 2 horas, a uma temperatura próxima de 75°C. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, o precipitado é enxuto, lavado com 2 vezes 100 cn? de etanol e 2 vezes 100 cn? de éter etílico. Obtêm-se 10,4 g de 8-cl oro-3-etoxicarboni1 -1-eti1 -7-f1uoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[ b] naftiridina-(1 , 8 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 300-301°C, que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

EXEMPLO 8 ácido 1-eti1-7-f1uoro-8-(4-meti1piperazini1-(1))7 0 35 3 .

EX 89002/89008

-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo 5, mas a partir de 1,6 g de ácido 8-cloro-l-etil-7-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carbox11ico-(3 ) e de 4,5 g de 4-meti1piperazina em 16 cm de piridina. Após 4 recristalizações num total de 120 cn? de dimetilformamida, obtém-se 1,2 g de ácido l-etil-7-fluoro-8-(4-metilpiperazinil-(l))-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[ b] naftiridina-(1,8 ) - carboχί1ico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 285-286°C, solvatado por l?ó de água.

EXEMPLO 9 ácido 1 - e t i 1 - 7-f 1 uo ro - 8 - ( 3-me t i 1 p i per a z i ni 1 - (1 )_) -4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo 1, mas a partir de 2,1 g de ácido 8-cloro-l-etil-7-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftirj^ dina-(1,8)-carboxί1ico-(3), de 20 cn? de piridina e de 2,4 g de 2-meti1piper azina. Após retoma em etanol e concentração até à secura sob pressão reduzida (20 KPa a 50°C), o resíduo sólido é retomado em 20 cn? de água e 10 cn? de potassa 2N. A solução aquosa obtida é lavada com 2 vezes 20 cn? de triclorometano, adi. cionada com 10 cn? de ácido acético, e lavada de novo com 2 vezes 40 cn? de triclorometano, adicionada com 10 cn? de ácido acético, e lavada de novo com 2 vezes 40 cn? de triclorometano. Adicionam-se 23 cn? de potassa 4,5 N e aquece-se a suspensão o_b tida até uma temperatura próxima de 90°C. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, o precipitado é enxuto, la. vado com 3 vezes 10 cn? de água, e 2 vezes 10 cn? de etanol. Após 2 recrista1izações em 120 cn? de dimetilformamida de cada vez, obtém-se 1,7 g de ácido l-etil-7-fluoro-8-(3-metilpiperazi. ni1-(1))-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 310-312°C.

EXEMPLO 10 ácido l-etil-8-(4-etilpiperazinil-(l))-7-fluoro

353

EX 89002/89008

-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo 5, mas a partir de 1,6 g de ácido 8-cloro-l-etil-7-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboχ11ico-(3 ) e de 2,3 g de 1 -eti1piperazina em 16 cn? de piridina. Obtém-se 1,4 g de ácido 1 - e t i 1 - 8 - (4-e t i 1 p_i perazinil-(l))-7-fluoro-4-oxo-l,4-de-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxί1ico-(3 ) sob a forma de um sólido amarelo fundi_n do a 287-288°C, solvatado por 1 , 6?ó de água.

EXEMPLO 11 ácido 1-etil-7-fluoro-8-[4-(2-hidroxietil)piperazinil-(l)]-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzo[ b]naftiridina-(l,8 ) - c a r b£ xílico-(3) é preparado nas condições do exemplo 5, mas a partir de 1,6 g de ácido 8-cl oro-l-eti1 - 7-fluorο-4-οχo-l,4-di-hidro benzo[b]naftiri dina-(1,8 )-carboxIIico-(3) e de 2,6 g de 1-(2-hidroxieti1 )piperazina em 16 cn? de piridina. Obtém-se 1,3 g de ácido 1-etil-7-fluoro-8- 4-(2-hidroxieti1 )piperazini1 -(1 )_ -4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3), sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 264-265°C.

EXEMPLO 12 ácido 7-f1uoro-1-meti1amino-4-oxo-8-(piperazinil-(1))-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina -(1,8)-carboxilico-(3) é preparado nas condições do exemplo 5, mas a partir de 2,25 g de ácido 8-cloro-7-fluoro-l-metilamino-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[ b] n a f t i r i di na - (1 , 8 )-ca rboxí 1 i co - ( 3 ) e de 2,4 g de piperazina em 30 cn? de piridina. Após 3 recrista 1izações num total de 400 cn? de dimetilformamida, obtém-se 0,82 g de ácido 7 - f 1 u o r o -1 -m_e tilamino-4-oxo-8-(piperazinil-(l ) )-1,4-di-hidrobenzo[ b] naftiridina-(1 , 8 )-ca r box ί 1 i co-( 3 ) sob a forma de um sólido amarelo-escuro fundindo a 322-324°C, solvatado por 13,6% de dimetilformamida.

ácido 8-cloro-7-fluoro-l-metilamino-4-oxo-l,4 -d_i

-hidrobenζo[b ]naftiridina-(1,8)-carboχί1ico-(3) pode ser prepa-

353

EX 89002/89008

-23rado nas condições seguintes:

Uma suspensão de 16,4 g de 8-c1 oro-3-etoxicarboni1-7-fluoro-l-(N-formil-N-metilamino)-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]^_ naftiridina -1,8 em 164 cn? de ácido acético e 164 cn? de ácido clorídrico em solução aquosa a 17 , 5°í é aquecida a uma temperatq ra próxima de 100°C, sob agitação durante 4 horas. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 10°C, adicionam-se,entre 10 e 20°C, 165 cn? de lixívia de soda a 30¾. 0 produto é enxuto, lavado com 3 vezes 150 cn? de água, 3 vezes 150 cm^ de etanol e 3 vezes 150 cn? de éter etílico. Obtêm-se 13,64 g de ácido 8-cloro-7-fluoro-l-metilamino-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxí1ico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fuq dindo a 354-356°0, que é utilizado sem mais purificação nas etq pas ulteriores.

A 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-l-(N-formil-N-meti1amino )-4-oxo-l,4-di-hidrobenζo[b]naftiridina-(1,8) é preparada nas condições do exemplo 1, mas a partir de 19,25 g de 2-(2,7-dicloro-6-fluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilami nq -acrilato de etilo, de 4,05 g de N-formi1-N-meti1-hidrazina e de 1,6 g de DBU, em 200 cn? de etanol. Obtêm-se 16,4 de de 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-l-(N-formil-N-metilamino)-4-o xq -1,4-di-hidrobenζo[b]naftiridina-(1,8) sob a forma de um sólido incolor fundindo a 296-298°C, que é utilizado sem mais purificq ção nas etapas ulteriores.

A N-formi1-N-meti1-hidrazina pode ser preparada de acordo com o método descrito por Cari Th. Pedersen, Acta Chem. Scand., 18(9), 2199 (1964).

EXEMPLO 13 ácido 7-f1uoro-1-meti1amiη o - 8-(4-meti1piper azini1-(1))-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) é preparado em condições análogas às do exemplo 1, mas a partir de 1,93 g de ácido 8-cloro-7-f1uoro-1-meti1amiηο-4-οχο70 353

EX 89002/B9008

-24-1,4-di-hidrobeηζο[b]naftiridina - (1,8)-carbοχί1ico-(3), de 2,4 g de 1-me t i 1 p i p e r a z i na , e de 20 cm³ de piridina. Após 2 recristali. zações em 15 k de dimetilformamida, de cada vez, obtém-se 0,9g de ácido 7-fluoro-l-metilamino-8-(4-metilpiperazinil-(l))-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) sob a f o_r ma de um sólido amarelo fundindo a 263-264°C.

EXEMPLO 14 ácido 7 - f 1 u oro-1 -me t i 1 ami no - 8 - ( 3-me t i 1 p ip eraz i n i 1_ -(1) )-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo 5, mas a partir de 3,2 g de ácido 8-cl oro-7-f1uoro-1-meti1amino-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo(b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) e de 4 g de 2-metilpiperaz_i na em 40 cm³ de piridina. 0 produto bruto obtido é retomado em 30 cm³ de água e 7 cm³ de potassa aquosa 2N. Elimina-se um insolúvel muito ligeiro por filtração em sílica de diatomáceas.O fil trado é lavado com 2 vezes 20 cm³ de éter etílico e depois preci pitado por adição de 3,5 cm³ de ácido metanossulfónico 4N. 0 pt£ cipitado obtido é enxuto, lavado com 3 vezes 20 cm^ de água e 3 vezes 20 cnP de etanol. Obtém-se 2,2 g de ácido 7-f1uoro-1-metilamino-8-(3-metilpiperazinil-(l))-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[ b]na ftiri dina-(1,8 )-carboxί1ico-(3) sob a forma de um sólido amarelo-escuro fundindo a 343-345°C, solvatado por 3,7% de água.

EXEMPLO 15 ácido l-ciclopropil-7-fluoro-4-oxo-8-(piperazini_l -(1))-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo 5, mas a partir de 1 g de ác_i do 8-cl oro-1-ciclopropi1 - 7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(1,8 ) - carboχί1ico-(3) e de 2,6 g de piperazina, em 10 cm de piridina. Obtém-se 0,6 g de di-hidrato do ácido 1-ciclopropil-7-fluoro-4-oxo-8-(piperazinil-(l))-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amare lo fundindo a 342-343°C.

353

EX 89002/89008

...ratgSO

Ζ/

-250 ácido 8-cloro-1-ciclopropi1-7-fluoro-4-oxo-l,4-dihidrobenzo í bl na f t i ri di na - (1 , 8 )-ca rbox ί 1 i co -(3) é preparado nas condições do exemplo l,mas a partir de 6,1 g de 8-c1 oro-1 -ciclopropil-3-etoxicarbonil-7-fluoro-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzo[ b] nafti rj_ dina-(l,8). Obtém-se 4,85 g de ácido 8-cloro-l-ciclopropil-7-flu_o ro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l, 8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 330°C que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

A 8-cloro-l-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7-fluoro-4-oχo-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) é preparada nas condições seguintes:

Uma solução de 20,6 g de 2-(2,7-dicl oro-6-f1uoroquinoleína-carboni1 o-(3))-3-dimeti1aminoacri1 ato de etilo e de 6 g de ciclopropi1amina em 100 cm? de triclorornetano é agitada a uma temperatura próxima de 20°C durante 24 horas. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (20 KPa) a 50°C. 0 resíduo é retomado em 180 cri? de etenol e 10 g de DBU e a solução obtida é aquecida a uma temperatura próxima de 78°C durante 4 horas. Após arrefecimento a uma temperatura próxima de 20°C, o precipitado obtido é enxuto e lavado com 2 vezes 60 cu? de etanol. Obtém-se 13,65 g de 8-cloro-l-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7-fluoro-4-0xo-l , 4-di-hidrobenzo[b]naftiri dina-(1,8) sob a forma de um sólido amarelo claro fundindo a 256°C, que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

EXEMPLO 16 ácido 1 - c i cl op rop i 1 - 7 - f 1 u o ro - 8 - ( 4-me t i 1 p i pe r a z i ni_l_ -(1 ) )-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo 5, mas a partir de 1 g de ácido 8-cloro-l-ciclopropil-7-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b ] naftiridina-(1,8 ) - carboxί1ico-(3), e de 3 g de 1-meti1piperazina em 10 cn? de piridina. Após uma recristalização em 10 cm^ de dimetilformamida, obtém-se 0,63 g de ácido 1 -ciclopropi1-7-f1uoro-8-(4-metilpiperazinil-(l))-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoí b] naftiridin£ -(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo

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EX 89002/89008

-26a 250°C.

EXEMPLO 17 ácido 1 - c i cl op r op i 1 - 7 - f 1 u o r o-8 - ( 3-me t i 1 p i p er a z i n il_ -(1))-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo 1, mas a partir de 1 g de ácido 8-cloro-l-ciclopropil-7-fluoro-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzo[ b] na_F tiridina-(1,8 )-carbox11ico-(3), e de 3 g de 2-metilpiperazina, em 10 cu? de piridina. 0 produto puro é obtido após uma purificação suplementar por recristalização em 200 cn? de dimeti1formamida. Obtém-se 0,5 q de hemi-hidrato do ácido 1-ciclopropi1-7-f1uoro-8-(3-metilpiperazinil-(l ) )-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[ b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 343°C.

EXEMPLO 18 ácido 1-ciclopropi1-8-(4-eti1piper azini1-(1))-7-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) é preparado nas condições do exemplo 5, mas a partir de 2 g de ácido 8-cloro-l-ciclopropil-7-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8 )-carboxí1ico-(3) e de 2,74 g de l-etilpiper£ zina em 20 cn? de piridina. 0 produto puro é isolado após uma primeira recristalização em 105 cn? de etanol a 25% de dimetilformamida, seguida por uma segunda recristalização em 75 cn? de etanol a 50% de dimeti1formamida. Obtém-se 0,67 g de ácido 1-ciclopropil-8-(4-etilpiperazinil-(l))-7-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenζo[b]naftiridina-(1,8)-carbox11ico-(3) sob a forma de um sói/ do ama reio-esverdeado fundindo a 254°C.

EXEMPLO 19 ácido l-ciclopropil-7-fluoro-8-[4-(2-hidroxietil) piperazinil -d)J-4 -oxo-1 ,4-di-hidrobenzo[ b] naftiridina-(l , 8 ) - c a_r boxílico-(3) é preparado em condições análogas às do exemplo 5,

353

EX 89002/89008

-27mas a partir de 4 g de ácido 8 - cl o r o -1 - c i c 1 op r op i 1 - 7 - f 1 u o r o - 4 -o x_o -1 , 4 - di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxί1ico-(3 ) e de 6,2 g de 1 -(2-hidroxieti1 ) piperazina em 40 cn? de piridina. A mistura reaccional é aquecida durante 22 horas a uma temperatura próxima de 115°C. 0 produto puro é isolado após 3 recristalizações em 3 vezes 200 c/ de etanol a 10% de dimetilformamida, de cada vez. Obtém-se 0,94 g de ácido 1 -ciclopropi1 -7-f1uoro-8-[4-(2-hidroxietil )piperazinil-(1 )]-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)carboxί1ico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 255°C.

EXEMPLO 20 ácido 7- f 1 uoro-4-oxo-8-(piper azini 1 - (1 ) )-1 -1er ci_o butil-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) é p r_e parado nas condições do exemplo 5, mas a partir de 1,7 g de ácido 8-cloro-7-fluoro-4-oxo-l-terciobutil-l,4-di-hidrobenzo[ b]naftiridina-(1,8 ) - carboxί1ico-(3) e de 4,3 g de piperazina, em 20 cm^ de piridina. 0 produto puro é obtido após uma única recristalização em 20 cri? de dimetilformamida. Isola-se 1,25 g de ácido 7-fluorq -4-oxo-8-(piperazinil-(l))-l-terciobutil-l,4-di-hidrobenzo[ b] nafti r i dina-(1 , 8 )-carboxí 1 i co-( 3 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 290°C, solvatado por 4,5% de água.

ácido 8-cloro-7-fluoro-4-oxo-l-terciobutil-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboχί1ico-(3) pode ser preparado da seguinte maneira:

Uma suspensão de 1,88 g de 8-cl oro-3 - et oxicarboni1-7-fluoro-4-oxo-l-terciobutil-l,4-di-hidrobenzo[ b] naftiridina-(1,8) em 10 cm^ de etanol, 5 eti? de água e 15 cn? de potassa aquosa 2N é aquecida a uma temperatura próxima de 75°C, sob agitação durante uma hora. A solução obtida é adicionada com 2 cr/ de ácido acético. 0 precipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes 10 cn/ de água e 3 vezes 10 ci/ de etanol. Após uma recrist_a lização em 50 ci/ de dimetilformamida, obtém-se 1,7 g de ácido 8-cloro-7-fluoro-4-oxo-l-terciobutil-l ,4-di-hidrobenzo[ b] naftir_i dina-(1,8 )-carboχί1ico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fun70 353

EX 89002/89008

-28dindo a 398°C.

A 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-4-oxo-l-terciobuti1 -1 , 4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1 , 8) é preparada nas condições do exemplo 17, mas a partir de 8,86 g de 2-(2,7-dicl oro-6fluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo, de 4,03 g de terciobuti1amina em 45 cn? de triclorometano, e depois em 4,53 g de DBU e 45 cn? de etanol. Obtém-se 5 g de 8-clor£ -3-etoxicarbonil-7-fluoro-4-oxo-l-terciobutil-l,4-di-hidrobenzo [blnaftiridina-(1,8 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 239°C.

EXEMPLO 21

Uma suspensão de 2 g de ácido 8-cl oro-7-f1uoro-1-metil-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxílico-(3) em 7,44 g de 2,2-dimeti1piper azina e 20 cn? de piridina é aquecida a uma temperatura próxima de 115°C durante 44 horas. A mistura reaccional é concentrada até ã secura sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 60°C. 0 resíduo é retomado em 50 cn? de etanol e concentrado de novo, sob pressão reduzida, nas condições precedentes. 0 sólido obtido é retomado em 50 cn? de éter etilico, enxuto, lavado com 2 vezes 30 cn? do mesmo solvente e retomado em 120 cn? de água e 2 g de ácido metanossulfónico. Um insolúvel mui to fraco é eliminado por filtração em sílica de diatomáceas. A s_o lução obtida é adicionada com 2 c n? de potassa aquosa a 5 0 % . 0 pre cipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes 25 cn?de água e 1 vez 50 cn? de etanol a cerca de 50°C. Obtém-se 1,6 g de ácido 8-(3,3-dimetilpiperazinil-(l))-7-fluoro-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidro benzo[b]naftiridina-(1,8)-carboχί1ico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 362-365°C, solvatado por 4,9% de água.

EXEMPLO 22

Uma suspensão de 1,2 g de ácido 8-cl oro-7-f1uoro-1 -(2-fluoroetil)-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[ b]naftiridina-(l,8)-carbo xílico-(3) em 12 cm de piridina e 3,52 g de 1-metilpiperazina é

353

EX 89002/89008 aquecida, sob agitação, a uma temperatura próxima de 110 C dura ri te 6 horas. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 60°C. 0 resíduo é retomado em 15 cm⁵ de água e 2 cn/ de ácido acético. Elimina-se um ligeiro insolúvel por filtração em sílica de diatomáceas. 0 filtrado é adicionado com 6 cr/ de potassa aquosa a 20?ó. Elimina-se de novo um insolúvel muito ligeiro por filtração em sílica de diatomáceas. 0 filtrado é adicionado com 0,6 cr/ de ácido acético. 0 precipitado obtido é enxuto, lavado com 2 vezes 5 cm^ de água e 2 vezes 5 cn? de etanol e recristalizado 2 vezes em 10 cm de dimeti1formamida, de cada vez. Obtém-se 0,6 g de ácido 7-f1uoro-1-(2-f1uoroeti1)-8-(4-metilpiperazinil-(l ) )-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxί1ico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 306-30R°C.

ácido 8-cloro-7-f1uoro-1-(2-fluoroeti1)-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) foi preparado nas condições do exemplo 26, mas a partir de 2,2 g de 8-cloro-3etoxicarbonil-7-fluoro-l-(2-fluoroetil)-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo_ [ b ] naftiridina-(1,8 ) . Após 2 recristalizações em 10 cn? de dimeti 1formamida, de cada vez, obtém-se 1,4 g de ácido 8-cl oro-7-f1uoro-l-(2-fluoroetil )-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[ b]naftiridina-(l,8) carbοχί1ico-(3 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 310°C.

A 8-cloro-3-etoxicarbonil-7-fluoro-l-(2-fluoroetil) -4 - oxo-1,4-di-hidrobenζo[b]naftiridina-(1,8) é preparada da seguinte maneira:

Uma suspensão de 1,9 g de cloridrato de 2-fluoroet/ lamina em 25 cn? de tric1 orornetano é adicionada com 2,7 cn? de trietilamina. A solução obtida, a dicionam-se, a cerca de 20°C,

3,5 g de 2-(2,7-dicloro-6-fluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dim.e tilaminoacrilato de etilo. Após 16 horas de agitação a esta temperatura, a solução é concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 50°C. 0 resíduo é retomado em 20 cn? de etanol e 3 crZ cj_e trietilamina e aquecido a cerca de 75°C, sob agitação durante 2 horas. Após arrefecimento até cerca de 20°C, o insolúvel é enxuto, lavado com 2 vezes 10 cn? de etanol e 2 vezes 10 cn? de éter isopropί1ico. Obtém-se 1,9 g de 8-c1oro-3-etoxicarboni1 -770 353

EX 89002/89008

-30- U.

-fluoro-l-(2-fluoroetil)-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 268°C, quee uti lizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

EXEMPLO 23

Uma suspensão de 2 g de ácido 7,8-dif1uoro-l-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) em 2,8 g de piperazina e 40 cn? de dimeti1su1fóxid o é agitada durante 15 minutos a uma temperatura próxima de 40°C. Após arrefecimejn to até cerca de 20°C, a mistura reaccional é vertida em 150 cr/ de água e adicionada com 27,75 cn? de ácido metanossulfónico 2N.

Um insolúvel muito fraco é eliminado por filtração em silica de diatomáceas. A solução obtida é adicionada com 15 cn? de potassa aquosa 2N . 0 precipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes 15 cm de água, retomado em 100 cn? de dimetilformamida e aquecido sob agitação durante 10 minutos a uma temperatura próxima de 150°C A suspensão é arrefecida a cerca de 100°C; o insolúvel é enxuto, retomado em 100 cn? de etanol e aquecido a uma temperatura próx_i ma de 75°C, durante 1 hora. 0 insolúvel é enxuto a cerca de 50°C e lavado com 40 cn? do mesmo solvente, ã mesma temperatura que anteriormente. Obtém-se 1,8 g de ácido 7-fluoro-1-metoxi-4-oxo-8-(piperazinil-(l ) )-1,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido castanho-escuro fundindo a 298-300°C, solvatado por 2,4 ?ó de água.

aéido 7,8-difluoro-l-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8 ) - carboxί1ico-(3) é preparado nas condições seguintes:

Uma suspensão de 2,78 q de 3-etoxicarboni1-7,8-difluoro-l-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[ b]naftiridina-(l,8) em 30 cn? de ácido clorídrico a 17, 5?ó e 30 cn? de ácido acético é aquecida a uma temperatura próxima de 100°C durante 1 hora. Após arre fecimento até cerca de 20°C, a mistura reaccional é vertida em 100 cm de água. 0 precipitado formado é enxuto e lavado com 3 v_e zes 30 cn? de água e 2 vezes 5 cn? de etanol. Após 1 recristaliz_a ção em 100 cn? de dimetilformamida a 20?í de etanol, obtém-se 2,03g

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-31de ácido 7,8-difluoro-l-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8)-carboxί1ico-(3 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 325-327°C.

A 3-etoxicarbonil-7,8-difluoro-l-metoxi-4-oxo-l , 4 - d_i -hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8) é prepara da nas condições seguintes:

Uma suspensão de 1,7 g de cloridrato de metoxilamina em A0 cn? de triclorometano é adicionada com 2,13 g da trietilam_i na. Após 15 minutos de agitação a uma temperatura próxima de 20°C, a solução obtida é adicionada com 3,69 g de 2-(2-cloro-6,7-diflu£ roquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo e ag_i tada durante A horas e meia a cerca de 20°C. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 KPa) a uma temperatura próxima de 50°C. 0 resíduo é retomado em 70 cm^ de etanol e 3,6 g de trietilamina, e aquecido durante 30 minutos a uma temperatura próxima de 75°C. Após arrefecimento a cerca de 20°C, o precipitado obtido é enxuto e lavado com 3 vezes 30 cm? de etanol. Obtém-se 2,67 g de 3-etoxicarboni1-7,8-dif1uoro-1-metoxi-A-οχ o-1,A-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(1,8) sob a forma de um sólido amarelo claro fundindo a 266-268°C.

2-(2-cloro-6,7-difluoroquinoleina-carbonilo-(3))- 3 - dimeti1aminoa cri1 ato de etilo é preparado da seguinte maneira:

Uma suspensão de 6,17 g de 3-(2-cloro-6,7-difluoroquinolil-(3))-3-oxopropionato de etilo em 7,15 g de N,N-dimetilf o rmam i da d ime t i 1 a ce t al e 60 cít? de acetato de etilo é aquecida a uma temperatura próxima de 75°C durante 1 hora e 15 minutos. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 50°C. 0 resíduo é retomado em 50 cn? de éter isopropílico, enxuto e lavado com 3 vezes 25 cn? do mesmo solvente. Obtém-se 6,65 g de 2-(2-cloro-6,7-difluoroquinoleínaearboni1 o-(3 ) ) - 3 - dimeti1amiπ oacri1 ato de etilo sob a forma de um sólido alaranjado fundindo a 1AO°C.

3-(2-cloro-6,7-difluoroquinolil-(3))-3-oxopropionato de etilo é preparado da seguinte maneira:

Uma suspensão de 14,13 g de ácido 2-cloro-6,7-di flij

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-32oroquiηο 1eína-carboxί1icο-(3 ) em 29 cn/ de cloreto de tionilo e 220 ci/ de triclorometano é aquecida a uma temperatura próxima de 6 0 ° C durante 4 horas. A solução obtida é concentrada até à s.e cura sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 6 0 ⁰ C . 0 resíduo o.b tido é retomado em 75 cn/ de n-hexano, enxuto e lavado com 2 vezes 60 cn/ do mesmo solvente. Os 14,4 g de sólido amarelo obtidos são postos em solução em 115 cn/ de tetra-hidrofurano. Esta solução é introduzida, gota a gota, sob agitação, em 35 minutos, entre 5 e 10°C, em 70 cn/ da uma solução de quelato de magnésio do monomalonato de etilo em tetra-hidrofurano, preparado nas cop dições aqui descritas a seguir. Deixa-se a temperatura subir até cerca de 20°C e agita-se mais 2 horas nestas condições. A solução obtida é introduzida, gota a gota, sob agitação, em 30 minutos, a uma temperatura próxima de 5°C, em 560 cn/ de ácido sulfú rico 0,5 N. Deixa-se a temperatura da suspensão obtida subir até 20°C e agita-se mais 1 hora e meia a esta temperatura. Extrai-se com 3 vezes 250cn/ de acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 2 vezes 250 ci/ de água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados até à secura, sob pressão reduzida (20 KPa) a 50°C. 0 resíduo obtido é retomado em 50 cn/ de n-hexano a 20¾ de éter isopropílico, enxuto, lavado com 10 ci/ da mesma mistura e recristalizado em 60 cn/ de isopr£ panol a 30% de n-hexano. Obtém-se 11,84 g de 3-(2-cloro-6,7-dif1uoroquinoli1-(3 ) )-3-oxopropionato de etilo sob a forma de um sólido creme fundindo a 107°C.

Preparação do quelato de magnésio de monomalonato de etilo:

A 2,78 g de magnésio em aparas, adicionam-se,propressivamente, 2 cn/ de etanol absoluto, 0,1 cmde tetraclorome tano e 1 g de monomalonato de etilo. Após aquecimento, adiciona-se, em 15 minutos, uma solução de 9 q de monomalonato de etilo em 180 cn/ de etanol. A mistura é aquecida 20 horas a uma temperatura próxima de 75°C, concentrada sob pressão reduzida (20 KPa) a 50°C. 0 residuo é retomado em 2 vezes 100 cmde tolueno e co.n centrado sob pressão reduzida nas mesmas condições que anterior70 353

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ρ..

> ι?.:??'.

-33.A

/.7¾¾^ fe/ mente. 0 pó cinzento obtido, é posto em solução, por adição de tetra-hidrofurano anidro de forma a obter-se um volume total de 70 c m .

ácido 2 - cl oro-6,7 - dif1uoroquinoleina - carboxί1ico-(3) foi preparado da seguinte maneira:

A uma suspensão, sob agitação, arrefecida a 10°C, de 70,18 g de 2 - cl oro-6,7 - dif1uoro - 3-formi1 -1,4-di-hidroquino 1 eína em 970 cn? de potassa aquosa N, adiciona-se, em 1 hora, mantendo a temperatura entre 10 e 14°C, uma solução de 115 g de permanganato de potássio em 1,215 litro de água. Deixa-se a temperatura subir até cerca de 20°C, e agita-se mais 33 minutos a esta temperatura. Adicionam-se 38,5 g de ditionito de sódio, agita-se 10 minutos a uma temperatura próxima de 20°C, filtra-se em sílica de diatomáceas e lava-se com 3 vezes 200 cn? de água. 0 filtrado e as fases aquosas de lavagem são reunidas e adicionadas com 140 cn? de ácido clorídrico em solução aquosa a 3 5%. 0 precipitado formado é extraí, do com 4 vezes 800 cn? de acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 2 vezes 500 cn? de água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida (20 KPa) a 50°C. 0 resíduo é retomado em 400 cn? de éter etílico, enxuto e lavado com 2 vezes 200 cn? do mesmo solvente. Obtém-se 49,2 g de ácido 2-cloro-6,7-dif1uoroquinoleína-carboxi1ico-(3) sob a forma de um sólido beige fundindo a 232°C, que é utilizado, sem mais purificação, nas etapas ulteriores.

A 2-cloro-6,7-difluoro-3-formil-l,4-di-hidroquino leína foi preparada da seguinte maneira:

A uma mistura de 800 cm de tri clorometano e de de dimetilformamida, adicionam-se em 30 minutos, sob agj.

agita74,35 cm' tação, entre 10 e 15°C, 76,9 cn? de cloreto de fosforilo e

-se ] hora a uma temperatura próxima de Z0 C. A solução obtida, adicionam-se, em 10 minutos, a cerca de 20°C, sob forte agitação, 65,8g de 6,7-di-f1uoro - 3,4-di-hidrocarboestiri 1 o. A suspensão obtida é aquecisa a uma temperatura próxima de 60°C e temoeratura durante 2 horas. A mistura reaccional é mantida a esta concentrada sob pressão reduzida (20 KPa) a 50 C até à obtenção de uma mistura

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-34pastosa. Sob forte agitação, adiciona-se uma mistura de 500 g de gelo e 500 cr? de água. 0 sólido obtido é enxuto a cerca de 5°C e lavado com 3 vezes 300 cm^ de água a 5°C. 0 produto húmido obtido e 60 g de acetato de sódio são adicionados simultaneamente, em 1 hora, a 1,5 litro de água a 90°C, de maneira a manter o pH a cerca de 6. Agita-se mais 30 minutos a 90°C, deixa-se a temperatura descer até cerca de 50°C, enxuga-se a esta temperatura e lava-se com 3 vezes 300 cn? de água a cerca de 20°C. Obtêm-se 70,18 g de 2-c1 oro - 6,7-dif1uoro-3-formi1-1,4-di-hidroquinoleína sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 260°C, que é utili z_a do tal e qual nas etapas ulteriores.

6,7 - dif1uoro-3,4-di-hidrocarboestiri 1 o é obtido da seguinte maneira:

A 67 g de 3¹,4'-dif1uoro-N-3 - cl oropropionani1ida, adicionam-se, sob forte agitação, 134 g de cloreto de alumínio, e depois, após cerca de 2 minutos, adicionam-se, de novo, em pequenas fracções, em 15 minutos, 135,9 g de 34'-difluoro-N-3 -cio ropropionani1id a e 272 g de cloreto de alumínio. A temperatura sobe por ela própria a cerca de 60°C e a mistura reaccional to_r na-se líquida. Aquece-se então a 110°C em 20 minutos e mantém-se entre 110 e 120°C durante 2 horas. A mistura reaccional (a cerca de 110°C) é vertida, em 10 minutos, sob forte agitação, numa mis tura de 840 cn? de ácido clorídrico a 35% e de 1 Kg de gelo moído. Deixa-se a temperatura subir até cerca de 20°C, enxuga-se,la va-se com 600 cn? de água, 2 vezes, 300 cn? de etanol a 5°C e 2 vezes 400 cnP de éter etílico a cerca de 20°C. Obtêm-se 131,58 q de 6 , 7 - d i f 1 u o ro - 3,4 - d i-h i d r oca r boe s t i r i 1 o sob a forma de um sói/, do beige fundindo a 216°C, que é utilizado tal e qual nas etapas ulteriores.

A 3' , 4'-dif1uoro-N-3-c1 oropropionaηi1id a é preparada sa sequinte maneira:

A uma solução de 125 g de 3,4-dif1υoroani1ina em 80 cn? de piridina e 1,5 litro de acetona aquecida a uma temperatura próxima de 55°C, adicionam-se, sob agitação, em 1 hora e meia,

139,16 g de cloreto do ácido 3-c 1 oropropiónico e mantém-se a esta

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35temperatura durante 1 hora e meia. Após arrefecimento até cerca de 2 0 C , a solução é vertida, sob agitação, numa mistura de 1 litro de água e 500 g de gelo moído. Deixa-se a temperatura subir até cerca de 20°C e extrai-se com 3 vezes 500 cin^ de diclorometano. Os extractos orgânicos reunidos são lavados cofn 500 cmde ácido clorídrico N, 5 vezes 500 cn? de água, secos sobre sulfato de magnésj o, filtrados e concentrados sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 50°C. 0 sólido obtido é retomado em 500 cn? de n-hexano, enxuto e lavado com 2 vezes 100 cmdo mesmo solvente. Obtêm-se 202,9 g de 3 ' , 4 ' - d i f 1 u o r o-N - 3 - c 1 o rop r op i on an i 1 i d a sob a forma de um sólido beige fundindo a 7 6°C, que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

EXEMPLO 24

Uma suspensão de 0,93 g de ácido 7,8-difluoro-1-metoxi -4-oxo-l ,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l ,8)-carboxílico-(3) em 0,6 g de 1-meti1piperazina e 20 cn? de dimeti1su1fόxido é aquecida a uma temperatura próxima de 80°C durante 5 minutos. Após arrefecj mento até cerca de 20°C, a mistura reaccional é vertida em 30 cm de áqua, adicionada com 1,5 cn?de ácido metanossulfónico 2N, enxuta e lavada com 3 vezes 5 cn? de água.Após recristalização em 30 cn? de dimetilformamida a 30% de etanol, obtém-se 0,55 g de ácido 7-fluoro-l-metoxi-8-(4-metilpiperazinil-( 1 ) )-4-oxo-l ,4-di-hidroberi zo [b] naftiridina(1,8)-carboχί1ico-(3) sob a forma de um sólido cas tanho-escuro fundindo a 270°C.

EXEMPLO 25

Uma suspensão de 0,47 g de ácido l-ciclopropil-7,8-d_i_ fluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[bj naftiridina-(l,8)-carboxflico-(3) e de 0,6 q de 1-metilpiperazina em 7 cm de dimetilsulfóxido é aquecida a uma temperatura próxima de 80°C durante 15 minutos. A mistura reaccional é vertida em 25 cn? de água e adicionada com cn? de ácido clorídrico N. 0 sólido obtido é enxuto e lavado com 3 q

vezes 5 cm de água. Apos 1 recristalização numa mistura de 4,5ογπ^ de etanol e

353

EX 89002/89008

de dimetilformamida obtém-se 0,29 g de ácido 1 -ciclopropi1 - 7-f1uo ro-8-(4-metilpiperazinil-(l ) ) - 4- oxo-l, 4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(1,8)-carboxi1ico-(3 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 250°C.

ácido 7,8-dif1uoro-1-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidrobeηζo [b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) pode ser preparado da seguinte manei ra :

Uma suspensão de 1,95 g de 1 -cic1opropi1 -3-etoxicarbonil-7,8-difluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l,8) em 20 cn? de ácido clorídrico a 17,5% e 20 cn? de ácido acético é aquecida a uma temperatura próxima de 100°C durante 1 hora e 30 minutos. Após arrefecimento até cerca de 20°C, a mistura reaccional é vertida em 100 cn? de água. 0 precipitado é enxuto e lavado com 3 vezes 20 cn? de água. Após 1 recrista1ização numa mistura de 30 cn? de dimetilformamida e de 30 cn? de etanol obtém-se 1,31 g de ácido l-ciclopropil-7,8-difluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(1,8)-carboxί1ico-(3 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 284-285°C.

A l-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7,8-difluoro-4-oxo-1 , 4 - d i - h i d r o be η z o [b] na f t i r i d i na - (1 , 8 ) é preparada da seguinte maneira :

Uma suspensão, sob agitação, de 5,27 g de 2-(2-cloro-6,7-difluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-ciclopropilaminoacrilato de etilo, em 2,22 g de 1 , 8-d i ab i c i c 1 o [5.4.0] u n de ceno-( 7 ) (DBU) e 120 cn? de etanol é aquecida a uma temperatura próxima de 75°C dij rante 35 minutos. Após arrefecimento até cerca de 20°C, a mistura reaccional é retomada em 100 cn? de água e extraída com 1 vez 100 cn? e 2 vezes 50 cn?de triclorometano. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 3 vezes 50 cn? de água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida (20 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C. 0 extracto seco obtido é retomado em 30 cn? de éter isopropílico, enxuto e recrista1izado numa mistura de 75 cn? de etanol e de 75 cn? de dimetilformamida. Obtêm-se 3,57 g de 1 -ciclopropil-3-etoxicarbonil-7,8-difluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo [b]naftiridina-(l, 8) sob a forma de um sóli70 353

EX 89002/89008

F' · χ.-· /

-37- ~ do amarelo fundindo a 229-230°C.

2-(2-cloro-6,7-difluoroquinoleína-carbonilo-(3))- 3-cicl opropi1amiη o a cri1 ato de etilo é preparado da seguinte maneira :

Uma solução de 6,25 g de 2-(2-cloro-6,7-difluoroqu_i noleína - carboni1 o-(3 ) ) - 3-dimeti1amino acri1 ato de etilo em 2,91 g de ciclopropi1amina e 25 cn? de tricl orometano é agitada durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20°C. A mistuta reaccional é concentrada sob pressão reduzida (20 KPa) a uma temneratura próxima de 50°C. 0 extracto seco é retomadn em 50 cn? de éter isopropílico, enxuto e depois lavado com 20 cn? do mesmo solvente

Obtêm-se 5,27 g de 2-(2-cl oro-6,7-dif1uoroquinoΙείη a - ca r bo n i 1 o-( 3 3 - c i c 1 o p r op i 1 am i no a c r i 1 a t o de etilo sob a forma de um sólido alaranjado fundindo a 116-117°C. Este produto é ut_i lizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

EXEMPLO 26

Uma suspensão de 4 q de ácido 7,8,9-trifluoro-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) em 60 cn? de dimeti1 sulfóxido e de 3 g de 1-meti1piperazina é aquecida a 80°C durante 1 hora e meia. Após arrefecimento até ce_r ca de 20°C, adicionam-se 150 cmde água. A solução obtida é a d_i cionada com 18 cn? de ácido acético a 105o. 0 precipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes 50 cn? de água e recristalizado em 50 cn? de dimeti1formamida. Obtêm-se 4 g de ácido 7,9-difluoro-l-metil-8-(4-metilpiperazinil-(l ) )-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzo [b] n a f t i r i d i na - (1 , 8 ) - c a r b ο χ ί 1 i c o - ( 3 ) sob a forma de um sólido amare lo fundindn a 316°C.

Π ácido 7,8,9-trif1uoro-1-meti1 - 4 - oxo-1,4-di-hidrobenzo[h] naftiridina-(1,8 ) - carboxί1ico-(3) é preparada da seguinta maneira:

Uma suspensão de 4 g de 3-etoxicarbonil-7,8,9-trifluoro-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8) em 30 cn? de áridn acético e 30 cn? de ácido clorídrico a 50?ó é aqueci

0 35 3

EX 89002/8900R

-38- - ¹ da a uma temperatura próxima de 100°C durante 2 horas. Após arrefecimento até cerca de 20°C, adicionam-se 100 eti? de água. 0 precipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes 50 cr? de água e r_e cristalizado em 80 cr? de dimetilformamida. Obtêm-se 3,4 g de ác_i do 7,8,9-trifluoro-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina- (1,8 )-carboxí1ico-(3) sob a forma de um sólido incolor fundindo a 350-352°C.

A 3-etoxicarbonil-7,8,9-tri fluoro-1-metil-4-oxo-l,4- d i - h i d r o be η ζ o [b] n a f t i r i d i na - (1 , 8 ) é preparada da seguinte maneira :

Numa suspensão, sob agitação, de 19,3 g de 2-(2-cloro-6,7,8-tri fluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo em 150 cn? de etanol, mantida a uma temperatura próx^i ma de 5°C, adiciona-se em 10 minutos, entre 5 e 10°C, uma solução a cerca de 5°C, de 10 g de metilamina em 50 cn? de etanol, agita-se 1 hora entre 5 e 10°C, e deixa-se a temperatura subir até ce£ ca de 20°C. A solução obtida é adicionada com 7,6 q de D.B.U. e aquecida a cerca de 30°C durante 1 hora. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, o produto é enxuto e lavado com 2 vezes 100 cn? de etanol e 2 vezes 100 cn? de éter isopropílico. Obtêm-se 13,4 g de 3-etoxicarbonil-7,8,9-trifluoro-l-metil-4-oxo-1,4-d i-h i d r o ben ζ o [b] na f t i r i d i na - (1 , 8 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 320°C, que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

2-(2-cloro-6,7,8-trifluoroquinoleína-carbonilo-(3))-_3 -dimeti1 ami ηoacri1 ato de etilo pode ser preparado da seguinte maneira :

Uma suspensão de 26,7 g de 3-(2-c1 oro-6,7,8-1rif1uoro quiηo 1i1 -(3 ) ) - 3 - oxopropionato de etilo em 270 cn? de acetato de etilo e 32 cm^ de N,N-dimeti1formamid a dimeti1 aceta 1 é aquecida a uma temperatura próxima de 75°C, sob agitação, durante 2 horas.

A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 50°C. 0 extracto seco é retomado em

175 cm de éter isopropílico, enxuto e lavado com 2 vezes 85 cn?

do mesmo solvente. Obtêm-se 19,32 q de 2-(2-c1 oro - 6,7,8-1rif1uo 70 35 3

EX 89002/89008 . -=-=-5»

-39roquinoleína-carboni1 o-(3 ) )-3-dimeti1aminoacri1 ato de etilo sob a forma de um sólido cor de laranja fundindo a 118°C, que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

3-(2-cloro-6,7,8-trifluoroquinolil-(3))-3-oxopropionato de etilo é preparado da seguinte maneira:

Uma suspensão de 46,3 g de ácido 2-cloro-6,7,8-trif1uoroquiη o1eína - carbox11ico-(3) em 640 cm de triclorometano e 84 cn/ de cloreto de tionilo é aquecida, sob agitação, a uma tem peratura próxima de 60°C, durante 6 horas. A solução obtida é concentrada até b secura sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 50°C. 0 extracto seco obtido é retomado em 140 cn/ de éter de petróleo (40-60), enxuto e lavado com 2 vezes 60 cm do mesmo solvente. Os 47,61 g de sólido amarelo obtido são postos em soliJ ção em 400 cm^ de tetra-hidrofurano. Esta solução é introduzida, gota gota, sob agitação, em 1 hora e meia, entre 5° e 10° C, em 250 crn de uma solução de quelato de magnésio do monomalonato de etilo em tetra-hidrofurano, preparado nas condições do exema temperatura subir até cerca de 20°C e agitahoras nestas condições. A solução obtida, é introduzj.

pio	2 3 . Deixa-se
-se	mais 2	horas
d a ,	gota a	gota ,
r a	próxima	de 50

da, gota a gota, sob forte agitação, em 1 hora, a uma temperatuem 1 750 cm^ de ácido sulfúrico 5N. Agita-se mais 2 horas a esta temperatura e extrai-se a cerca de 5°C com 3 vezes 600 cn/ de éter etílico. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 3 vezes 500 ci/ de água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida (20 KPa) a uma temper£ tura próxima de 30 C. 0 extracto seco é retomado numa mistura de

135 cn/ de éter isopropílico e de 15 cn/ de n-hexano, enxuto a cerca de 5^C e lavado com 2 vezes 115 cn/ da mesma mistura b mes ma temperatura. Obtêm-se 47,4 g de 3 - ( 2 - c 1 oro - 6,7 , 8-1 r i f 1 u o r oquj_ η o1i1 -(3))-3-oxopropionato de etilo sob a forma de um sólido beige fundindo a 78-80°C, que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

ácido 2-cl oro-6,7 , 8-t ri fl uoroqui nol eína-ca rboxí l_i co-(3) é preparado da seguinte maneira:

A uma suspensão, sob agitação, arrefecida até cerca

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-40Çde 10°C, de 47,5 g de 2- c 1 oro-6,7,8-1rif1uoro-3-formil-1,4-dihi dr oqu i nol eí na em 585 cn? de potassa N, adiciona-se, em 1 hora, mantendo a temperatura entre 10 e 14°C, uma solução de 69,65 g de permanganato de potássio em 730 cn? de água. Deixa-se ainda agitar 30 minutos a cerca de 10°C. Adicionam-se 12 g de dition^i to de sódio, agita-se 10 minutos a uma temperatura próxima de 10°C, filtra-se em sílica de diatomáceas e lava-se com 3 vezes 400 cii? de água. 0 filtrado e as lavagens são reunidos e adicio nados com 70 cn? de ácido clorídrico em solução aquosa a 35%.

precipitado formado é extraído com 3 vezes 500 cn? de acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são secos sobre sulfa to de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida (20 KPa) a 50°C. 0 resíduo é retomado numa mistura de 100 cn? de éter etílico e 100 cn? de éter isopropílico, enxuto e lavado com 100 cn? da mesma mistura. Obtêm-se 46,43g de ácido 2-cloro-6,7,8-trifluoroquinoleína-carboxílico-(3) sob a forma de um s_ó lido incolor que se decompõe a 225-230°C, que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

A 2-cloro-6, 7, 8-tri fluoro-3-formil-l ,4-di-hidroqu_i noleína é preparada da seguinte maneira:

A uma mistura de 525 cn? de triclorometano e de 49 cm de dimetilformamida, adicionam-se, em 40 minutos, sob agita ção, entre 5 e 10°C, 50 cn? de cloreto de fosforilo, agita-se minutos a esta temperatura e deixa-se a temperatura subir até cerca de 20°C. A solução obtida, adicionam-se em 20 minutos a cerca de 20°C, progressivamente, sob forte agitação, 46,8 g de 6,7,8-1rif1uoro - 3,4 - di-hidrocarboestiri1 o. Deixa-se agitar 30 minutos a uma temperatura próxima de 20°C, aquece-se a cerca de 60°C e mantém-se a esta mesma temperatura durante 2 horas e meia. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 50°C. 0 resíduo oleoso é vertido sob forte agitação em 500 g de gelo. Adicionam-se, em pequenas fracções, em 30 minutos, 100 g de acetato de sódio. A suspensão obtida é vertida em 15 minutos, sob forte agitação em 1 litro de água previamente aquecida a cerca de 90°C e agita-se mais 15 minutos

Z'^z

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«>

a esta mesma temperatura. 0 insolúvel é enxuto a cerca de 90°C e lavado com 3 vezes 250 ci? de água. Obtêm-se 47,7 g de 2-cloro- 6 , 7 , 8 - t r i f 1 u o r o - 3 - f o r m i 1 - 1 , 4 - d i - h i d r o q u i η o 1 e ί n a sob a forma de um sólido incolor que se decompõe a 220°C.

6,7,R-trifluoro-3,4-di-hidrocarboestirilo ê prepa rado da seguinte maneira:

24,35 g de 6,7 , 8-1rif1uoro carboestiri1 o em suspen3 , . , ,_r„ 3 de dimetilformao, são numa mistura de 450 cm de etanol e 150 cm mida são hidrogenad os, sob agitação, a cerca de 50“C, em presença de 5 g de níquel de Raney sob uma pressão de 1 atmosfera, até ao final da absorção de hidrogénio. 0 níquel de Raney utilizado, de qualidade W-2, é previamente lavado com 50 cn? de uma solução de ácido acético aquoso a 2%, com 2 vezes 50 cn? de água e com 3 vezes 50 cn? de etanol. A mistura reaccional é adicionada com 250 cn? de dimetilformamida e filtrada a cerca de 50°C em silica de diatomáceas. 0 filtrado é concentrado sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 70°C. 0 extracto seco é retomado em 150 cn? de água, enxuto e lavado com 2 vezes 50 cn? de água. Obtêm-se 23,6 g de 6,7,8-1rif1uoro - 3,4-di-hidrocarboestiri1 o sob a forma de um sólido beige claro fundindo a 217°C, que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

6,7,8-1rif1uoro carboestiri1 o é preparado da seguinte maneira:

60,83 g de 4-c1 oro-6,7,8-1rif1uoro carboestiri1 o em suspensão em 520 cn? de ácido acético e 38,15 cn? de trietilamina sãn hidrogenados sob uma pressão de 1 atmosfera, em presença de 5,25 g de paládio em carvão a 10%, até ao final da absorção de hidrogénio, a uma temperatura próxima de 25°C. A mistura reac cional é em seguida aquecida a cerca de 40°C e filtrada a esta mesma temperatura, em sílica de diatomáceas por filtração, o fil_ trado é concentrado sob pressão reduzida (20 KPa) a uma temperatura próxima de 50°C. 0 extracto seco é retomado em 400 cn? de _á qua; o insolúvel é enxuto, lavado com 4 vezes 170 cn? de água, 2 vezes 110 cn? de etanol e 2 vezes com 100 cn? de éter isopropíl_i co. Obtêm-se 48,35 g de 6 , 7 , 8 -1 r i f 1 u o r o c a r b n e s t i r i 1 o , sob a forma de um sólido incolor, sublimando a 288°C, que é utilizado sem

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-42a cerca de 60°C, até um volume de 100 cn?

mais purificação nas etapas ulteriores.

4-c1oro - 6,7,8-1rif1uorocarboestiri1 o é preparado da seguinte maneira:

Uma su sp en são de 70,4 g de 4-cloro-2-etoxi-6,7,8-tr_i f 1 uoroquiη o 1eίna em 170 cn? de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 35%, 420 cm³ de ácido acético e 250 cm³ de água é aquecida sob agitação a uma temperatura próxima de 100°C durante 2 horas e meia. Após arrefecimento até cerca de 20°C, a mistura reaccional é vertida em 110 cm³ de água, a cerca de 5°C, agitada 15 minutos a esta mesma temperatura e depois o insolúvel é enxuto e lavado com 3 vezes 220 cn? de água. Obtêm-se 61 q de 4-cloro-6,7,

8-1rif1uorocarboestiri1 o, sob a forma de um sólido creme fundindo a 213°C, que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

A 4-cloro- 2 -etoxi-6,7,8-trif1uoroquinoleína é preparada da seguinte maneira:

Uma suspensão de 69,5 g de 2 - e t o x i - 6 , 7,8 -1 r i f 1 u or o -4-hidroquinoleína em 430 cr? de cloreto de fosforilo é aquecida, sob agitação a uma temperatura próxima de 100°C, durante 30 minutos. A solução obtida é concentrada, sob pressão reduzida (20 KPa) 0 resíduo é retomado em 750 eni de acetato de etilo; a solução obtida é vertida sob agitação, em 10 minutos, numa mistura de 400 cn? de água e 200 g de gelo e deixada agitar nestas condições durante 30 minutos. Após separação do extracto orgânico, a fase aquosa é de novo extra Ida com 2 vezes 250 cn? de acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 3 vezes 250 cn? de água, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 40°C. 0 residuo oleoso obtido é retomado em 370 cm³ de éter de petróleo (40-60). Após filtração em sílica de diatomáceas, o filtrado é concentrado até à secura sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 30°C. Obtêm-se 70,7 g de 4-cloro-2-etoxi-6,7,R-1rif1uoroquino 1eína, sob a forma de um sólido beige fundindo a 45°C, que é utilizado sen mais purificação nas etapas ulteriores.

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 s~~\

-43A 2-e t o x i - 6 , 7 , 8 -1 r i f 1 υ o ro-4 - h i d ro x i qu i nol e ί n a pode ser preparada da seguinte maneira:

IJma solução de 122 g de 2,3,4-trifluoro-N-[(l'-eto x i - 2 ' - e t o x i c a rbon i 1 ) e t i 1 i de no] - an i 1 i na em 120 cm de óxido de fenilo é introduzida, gota a qota, em 25 minutos, sob agitação, em 600 cu? de óxido de fenilo a uma temoeratura próxima de 250°C, eliminando o etanol formado, por destilação. Após agitação duran te 15 minutos a esta mesma temperatura, a solução é arrefecida _a té cerca de 20°C e adicionada com 750 cn? de n-hexano. 0 precip_i tado formado é enxuto e lavado 3 vezes com 200 cii? de n-hexano. Obtêm-se 69,5 q de 2-etoxi-6,7,8-1rif1uoro-4-hidroxiquiηo 1eina sob a forma de um sólido bpige fundindo a 171°C, que é utiliz_a do sem mais purificação nas etapas ulteriores.

A 2,3,4-trifluoro-N-[(l '-etoxi-2'-etoxicarbonil )eti1idenoj -ani1ina pode ser preparada da seguinte maneira:

A uma solução de 90 q de cloreto de (2-etoxicarboni 1 - 1 - e t ox i ) et i 1 i denoam i na em 820 cn? de etanol, adicionam-se de uma só vez, sob agitação, 58,8 g de 2,3,4-trifluoroanilina.Após 48 horas de agitação a uma temperatura próxima de 20°C, a suspejn são obtida é filtrada; o filtrado é concentrado sob pressão red ij zida (20 KPa) a uma temperatura próxima de 50°C. 0 residuo oleoso é retomado em 250 cn? de água. A mistura obtida é extraída com 3 vezes 200 cm^ de éter etílico. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 4 vezes 150 cn? de água, secos sobre sulfa to de magnésio e concentrados sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 30°C. Obtêm-se 122 q de 2 , 3,4 - t r i f 1 u o r o-N - [(1 '-e t o x i - 2 ¹ -etoxicarbonil)etilideno]-anilina sob a forma de um óleo amarelo que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

cloridrato de (2-etoxicarboni1 -1 -etoxi ) eti1idenoamina foi preparado de acordo com o método descrito por A. Pinner, , 28, 478 (1895).

e col

Ber. Dtsch. Chem. Ges

EXEMPLO 27

Uma suspensão de 2 g de ácido 6,7,8-trif1uoro-1-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3)

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EX 89002/89008 / //

2' -·· ,—

e de 2,8 g de piperazina em 40 cm de dimeti1su1fóxido ê aquecida, sob agitação, a cerca de 50°C durante 45 minutos. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, a suspensão obtida é vertida em 100 cn? de água e adicionada com 9,22 g de ácido metano ss u 1 f ón i c o . Um liqeiro insolúvel é eliminado por filtração em sílica de diatomáceas. 0 filtrado é adicionado com 32 cn? de potassa aquosa 2N . 0 precipitado obtido é enxuto, lavado com 3 vezes 50 cn? de água e recristalizado em 80 cn? de dimeti1formamida. Obtém-se 1,4 g de ácido 7,9-dif1uoro-1-metoxi-4-oxo-8-(piperazin i 1 - (] ))-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 305-308°C.

ácido 6,7,8-trifluoro-l-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) foi preparado nas condi ções do exemplo 25, mas a partir de 9 g de 3-etoxicarboni1 -6,7,8-trifluoro-l-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo [bj naftiridina-(l,8 ) . Obtêm-se 7,7 g de ácido 6,7,8-1rif1uoro-1-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(1,8)-carbox11ico-(3) sob a forma de um só lido beige fundindo a 322°C.

A 3-etoxicarbonil-6,7,3-trifluoro-l-metoxi-4-oxo-l,_4 - di-h i dr oben zo [b] n a f t i r i di na - (1 , 8 ) foi preparada nas condições s_e gu in t es :

Uma suspensão de 5,1 g de cloridrato de metil-hidroxilamina em 120 cn? de tricl orornetano é adicionada com 8,7 cn? de trietilamina. Ά solução obtida, adicionam-se, a cerca de 20°C,7,8 g de 2-(2-c.loro-6,7,R-trifluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimet_i 1amiηo acri1 ato de etilo. Após 2 horas de agitação a esta temperatura, a solução é concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 50°C. 0 resíduo obtido é retomado em 150 cn? de etanol e 10 cn? de trietilamina e aquecido, sob agitação, durante 30 minutos. Apos arrefecimento até cerca de 20°C, o insolúvel é enxuto, lavado com 3 vezes 50 cn? de etanol e 2 vezes 50 cn? de éter isopropílico. Após recristalização em 120 cn? de di m_e tilformamida, obtêm-se 9 q de 3-etoxicarbonil-6,7,8-trifluoro-l-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 298-300°C.

353

EX 89002/89008

-45EXEMPLO 28

Uma solução de 1,15 g de ácido 7-f1υoro-1-meti1 -8-(3-metilpiperazinil-(1 ) )-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(1,8)-carboxí1ico-(3 ) em 1,35 cn? de ácido fórmico a 98?ó e 3,25 cn? de formaldeído em solução aquosa a 30% é aquecida a uma temperatura próxima de 100°C durante 2 horas. A mistura reaccio nal é concentraria sob pressão reduzida (20 KPa) a 50°C e depois adicionada com 5 cn? de água, a solução obtida é levada a pH 7 por adição de 0,5 cn? de potassa aquosa 2 N e aquecida a uma tejn peratura próxima de 100°C durante 2 minutos. 0 produto que cristaliza é enxuto a 20°C e lavado com 2 vezes 10 cn? de água.O pro duto bruto obtido é recristalizado 2 vezes em 10 cn? de dimetilformamida, de cada vez. Obtém-se 0,55 g de ácido 8-(3,4-dimeti1piperazinil-(l ) )-7-fluoro-l-metil-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzo [bj naftiri dina-(1,8 )-carboχί1ico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 306-308°C.

EXEMPLO 29

Operando nas condições do exemplo 28, mas a partir de 2,3 q de ácido l-etil-7-fluoro-B-(3-metilpiperazinil-(l))-4-oxo-1 , 4-di-hidrobenzo [bj naftiridina-(1,8)-carboχί1ico-(3 ) , de 2,26 cn? de ácido fórmico a 98% e de 5,6 cn? de formaldeído em solução aquosa a 30%, obtém-se 1,75 g de ácido 8-(3,4-dimeti1piperazinil-(l))-l-etil-7-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo £bj naftiridina-(1 , 8 )-ca r box ί 1 i co-( 3 ) , sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 293-294°C.

EXEMPLO 30

Opera-se nas condições do exemplo 20, mas a partir de 1,9g de ácido l-ciclopropil-7-fluoro-fi-(3-metilpiperazinil-(l ))-4-oxol,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3), de 1,38 cn? de ácido fórmico e de 3,30 cn? de formaldeído em solução aquosa a 30%. Após uma recristalização do produto bruto em 50 cn? de etanol, obtém-se 1,3 g de ácido 1-ciclopropi1-8-(3,4-di70 353

EX 89002/09008

metilpiperazinil-(l ))-7-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l,R)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 219°C .

EXEMPLO 31

Uma suspensão de 0,85 g de 1 - cicl opropi1 - 3-etoxicarbonil-7-fluoro-8-(4-metilpiperazini1-(1))-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo [b]naftiridina-(l,8) em 12 cn? de etanol, 5 cn? de potassa aquosa 2 N e 7 cn? de água ê aquecida a uma temperatura próxima de 80°C durante 1 hora. Após adição de 5,8 cn? de uma solução aquosa a 10% de ácido acético, o precipitado obtido é enxuto e lavado com 3 vezes 5 cn? de água. Após 2 recrista1izações numa mistura de 7,5 cm^ de etanol e de 7,5 cn? de dimeti1formamid a, de cada vez, obtém-se 0,4 η de ácido 1-ciclopropi1-7-f1uoro-8-(4-meti1piperazini1 -(1 ))-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l,B)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 25O°C.

A l-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7-fluoro-8-(4-metilpiperazinil-(l ) )-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l ,8) pode ser preparada da sequinte maneira:

Uma suspensão de 1,2 q de 1-ciclopropi1-3-etoxi-car bonil-7 , R-di fluoro-4-oxo-l.4-di-hidrobenzo f bJ naftiridira-( 1,8) em 1 , 4η de 1-meti1piperazina e 20 cn? de dimeti1su1fΰxido é aquecida a uma temperatura próxima de 85^σ0 durante 45 minutos. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é diluída com 100 cn? de água e extraída com 3 vezes 30 cn? de tricloromc tano. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 3 vezes 30 cn? de água, secos sobre sulfato de magnésio e filtrados e concentrados sob pressão reduzida (20 KPa) a uma temperatura próxima de 50°E. 0 sói. ido obtido é retomado em 20 c m de éter isopropílico, enxuto, lavado com 10 cn? do mesmo solvente e recristalizado em 150 cn? de acetato de etilo. Obtém-se 1,1 g de 1-ciclopropi1 -3-et£ x i carboni 1 - 7 - f 1 uom - R - ( 4-met i 1 p i pera z i ni 1 - (1 ) ) - 4 - oxo - 1,4-di-hidro-benzo zo[b]naftiridina-(l,B) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 2 23°C .

353

EX 89002/89008

-47(Τ

EXEMPLO 32 vezes 2 cm do de dimetilformami com 2 3

Uma suspensão de 0,98 g de 3-etoxicarboni1 - 7-f1uoro-l-metoxi-8-(4-metilpiperazinil-(l ) )-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzo [b] na_f t i r i d i na - (1 , 8 ) em 15 cm'’ de etanol, 9 cr? de água e 6 cn? de pota_s sa aquosa 2 N é aqitada a uma temperatura próxima de 20°C durante 1 hora. A solução obtida é adicionada com 6 cn? de ácido metanossulfónico 2 N e extraída com 3 vezes 10 cn? de triclorometano. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 3 vezes 5 cn? de água, secos sobre sulfato de ma gnés i o ,filtrados e concentrados sob pressão reduzi da (20KPa) a cerca de 50°C. 0 extracto seco obtido é retomado em 5 cm de éter isopropílico, enxuto e lavado mesmo solvente. Após 1 recrista1ização em 30 cm' da a 30% de etanol, obtém-se 0,3 g de ácido 7-fluoro-1-metoxi-8-(4-metilpiperazinil-(l ) )-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(1,8 )-carboxí1ico-(3) sob a forma de um sólido castanho-escuro fundindo a 270°C .

A 3-etoxicarbonil-7-fluoro-l-metoxi-8-(4-metilpiper_a zinil-(l))-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(l,8) é preparada nas seguintes condições:

Uma suspensão de 1,17 g de 3-etoxicarbonil-7,8-dif 1 u oro-1-me t o x i-4-oxo -1 , 4-d i-h i dr obe η z o [b] na f t i ri din a - (1 , 8 ) e de 0,7 g de 1-meti1piperazina em 15 cn? de dimeti1 sulfóxido é aquecida a uma temperatura próxima de 95°C durante 30 minutos. Após arre fecimento até uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é vertida em 60 cn? de água e extraída com 3 vezes 25 cn? de triclorometano. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 3 vezes 25 cm de água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida (20 KPa) a uma temperatura pró^ xima de 5 0 ° 0 sólido obtido é retomado em 10 cm' 3 de éter isopropílico, enxuto e lavado com 5 cn? do mesmo solvente. Após recristo lização em 90 cn? de etanol, obtém-se 1,18 g de 3-etoxicarboni1 -7-fluoro-l-metoxi-8-(4-metilpiperazinil-(l))-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b] na f t i r i di na - (1 , 8 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 230°C.

353

EX 89002/89008 /?

-48EXEMPLO 33

Operando nas condições do exemplo 35, seguinte, mas a partir de 2 g de 3 - e t o x i c a r bo n i 1 - 7,9-d i f 1 u o r o -1-me t i 1-4 - οχ o - 8 -(oer-hidrodiazepina-(l , 4 ) - i 1 - (1 ) ) -1,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l,8), obtém-se 1,5 g de ácido 7,9-difluoro-l-metil-4-oxo-8-(per-hidrodiazepina-(l,4)-il-(l))-l,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(1,8)-carbοxί1ico-(3 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 340-342°C.

A 3-etoxicarbonil-7,9-difluoro-l-metil-4-oxo-8-(pe_r -hidrodiazepina-(l,4)-i1-(1))-1,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(1,8) foi preparada nas condições do exemplo 3, mas a partir de 2 g de 3-etoxicarbonil-7,8,9-trifluoro-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidr£ benzo[b] na f t i ri d i na - (1 , 8 ) e de 2 g de hex a-hi d rodi az ep i na - (1,4 ) . Obtêm-se 2 q de 3-etoxicarbonil-7,9-difluoro-l-metil-4-oxo-8-(pe^r -hidrodiazepina-(l ,4 ) — i 1 — (1 ))-l ,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l , 8) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 226°C.

EXEMPLO 34

Uma suspensão de 0,8 g de 3-e t o x i ca r bon i 1 - 7,9-d i f l^j oro-l-metíl-4-oxo-8-(piperazinil-(l ) ) -1,4-di-hidrobenzo [b] n a f t i r_i_ dina-(l,R) em 20 cn? de etanol e 20 cn? de potassa aquosa N é aquecida a uma temperatura próxima de 75°C durante 1 hora e meia.

A solução obtida é adicionada, a esta temperatura, com 12 g de uma solução aquosa de ácido acético a 10%. 0 insolúvel obtido é enxuto a cerca de 75°C e lavado 3 vezes com 30 cn? de água a cerca de 20°C. Após 1 recristalização em 90 cn? de dimeti1formanú da, obtém-se 0,5 g de ácido 7,9-dif1uoro-1-meti1-4 - oxo - 8-(piperazinil-( 1))-1,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 345-347°C.

A 3-etoxicarbonil-7,9-difluoro-l-metil-4-oxo-8-(piperazinil-(l))-l, 4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l,8) foi preparada da seguinte maneira:

Uma suspensão de 2 g de 3-etoxicarboni1-7,8,9-tri70 353

EX 89002/89008

-49fluoro-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(l,8) em 30 cn? de dimeti1sυ1fóxid o e 5 g de piperazina é aquecida a uma temp.e ratura próxima de 100°C, sob agitação, durante 2 horas. A solução obtida, a cerca de 100°C, é vertida, sob agitação, numa mistura de 150 cn? de água e 50 g de gelo. A solução é extraída com 3 vezes 40 cn? de triclorometano . As fases orgânicas reunidas são extraídas com 2 vezes 50 cn? de ácido metanossulfónico 0,1 N . As fases a quosas reunidas são adicionadas com 10 g de carbonato de potássio.

A mistura é extraída com 3 vezes 40 cn? de triclorometano. Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 2 vezes 50 cn? de água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados até à sje cura, sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 50°C. 0 resíduo obtido é recristalizado em 25 cn? de etanol. Obtém-se 0,0 g de3-etoxi. carbonil-7,9-difluoro-l-metil-4-oxo-8-(piperazinil-(l))-1,4-di-hidrobenzo[b] na f t i r i d i na - (1, 8 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 221°C .

EXEMPLO 35

Uma suspensão de 1,5 g de 3-etoxicarbonil-7,9-difluoro-l-metil-_8 -(3-metilpiperazinil-(1 ) )-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(1,8)-(R5) em 20 cn? de etanol e 20 cn? de potassa aquosa N é aquecida a uma temperatura próxima de 75°C durante 1 hora e meia. A solução obtida são adicionados, a esta última temperatura, 12 g de uma solução aquosa de ácido acético a 10%. 0 insolúvel obtido é eri xuto a cerca de 75°C e lavado 3 vezes com 30 cn? de água a cerca de 20°C. Após 1 recristalização em 100 cn? de dimetilformamida, ob tém-se 0,9 g de ácido 7,8-d.ifluoro-l-metil-8-(3-metilpiperazinil-(1 ) )-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l ,8)-carboxílico-(3)-(RS) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 380-382°C.

A 3-etoxicarbonil-7,9-difluoro-l-metil-8-(3-metilpiperazinil-(l))-4-oxo-l,4-benzo[b] naftiridina-(l,8)-(R5) foi preparada da seguinte maneira:

Uma suspensão de 2 g de 3-e t o x i ca rbon i 1 - 7,8,9 - t r i f Ijj oro-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(l,8) em 30 cn?

de dimeti1 sulfóxido e 5 g de 2-metilpiperazina é aquecida a uma

353

EX 89002/89008

temperatura próxima de 100°C, sob agitação, durante 2 horas. A esta mesma temperatura, a solução obtida é vertida, sob agitação, numa mistura de 150 cr/ de água e 50 g de gelo. Adicionam-se, a cerca de 20°C, 5 q de carbonato de notássio e extrai-se com 3 vezes 50 cm de t r i cl orometano . Os extractos orgânicos reunidos são lavados com 2 vezes 50 cn/ de água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concen trados até à secura sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 50°C.

resíduo obtido é recrista 1izado em 30 cm^ de etanol. Obtém-se 1,6 g de 3-etoxicarbonil-7,9-difluoro-l-metil-8-(3-metilpiperazinil-(l )_) -4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8)-(RS) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 240°C.

EXEMPLO 36

Operando nas condições do exemplo 35, mas a partir de 1 g de 3-etoxicarbonil-l-etil-7,9-difluoro-4-oxo-8-(piperazinil-(l)_) -1 , 4-di-h i dr obenz o [b] na f ti r i di na - (1 , 8 ) , obtém-se 0,7 g de ácido 1-etil-7,9-difluoro-4-oxo-8-(piperazinil-(l ) )-l ,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(1,8)-carboxí1ico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 340-342°C.

A 3-etoxicarbonil-l-etil-7,9-difluoro-4-oxo-8-(piper_a z i ni 1-(1 ))-1,4-di-h i droben z o [b] na f t i ri di na - (1,8 ) foi preparada nas condições do exemplo 35, mas a partir de 1,75 g de 3-etoxicarbonil-l-etil-7,8,9-trifluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(l,8) e de 4,3 g de piperazina, obtendo-se 1,1 g de 3-etoxicarboni1-1 -etil-7,9-difluoro-4-oxo-8-(piperazinil-(l ) ) -1 ,4-di-hidrobenzo[bJ naftiridina-(1,B ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 229°C.

EXEMPLO 37

Onerando nas condições do exemplo 35, mas a partir de

1,1 q de 3-etoxicarboni1 -]-eti1 - 7,9-dif 1 uoro - 8-(4-meti1piperazini 1 -(1))-4 - οχ o-1 , 4 - d i - h i dr o benz o [bj na f t i r i di na - ( 1 , 8 ) , obtém-se 0,75 g de ácido 7,9-difluoro-l-etil-fi-(4-metilpiperazinil-(l))-4-oxo-l, 4- d i - h i d r o ben z o [b] na f t i r i d i na - ( 1 , R ) - c a r bo χ ί 1 i c o - ( 3 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 308°C.

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EX 89002/89008

A 3-etoxicarbonil-l-etil-7,9-difluoro-8-(4-metilpip£ razinil-(l))-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(l,R) foi p r ep£ rada nas condições do exemplo 3, mas a partir de 1,4 g de 3-etoxicarbonil-l-etil-7,8,9-trifluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(l,8) e de 4 g de 1-meti1piperazina. Obtém-se 1,1 g de 3-etoxicarbonil-l-etil-7,9-di fluoro-8-(4-metilpiperazinil-(l ))-4-oxo-1 , 4 - d i-h i dr oben ζ o [b] na f t i r i d i na - (1 , 8 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 206°C.

A 3-etoxicarbonil-l-etil-7,8,9-trifluoro-4-oxo-l , 4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(l,8) foi preparada nas condições seguintes :

Numa suspensão, sob agitação, de 7,1 g de 2-(2-clor£ -6,7,8-trifluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo em 100 cn/ de etanol, mantida a uma temperatura próxima de 5°C, adicionam-se, em 10 minutos, entre 5 e 10°C, 4,5 g de etilamina, agita-se 1 hora entre 5 e 10°C e deixa-se a temperatura s£ bir até cerca de 20°C. A solução obtida é adicionada com 4 g de 1,8 - diazabicicl o f5.4 . o]undeceno-(7) (DBU) e é aquecida a uma temp£ ratura próxima de 75°C durante 1 hora e meia. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, o produto é enxuto e lavado com 2 vezes 30 cn? de etanol e 2 vezes 50 cn? de éter isopropi1ico. Obtêm-se 4 g de 3-etoxicarboni1-1-eti1-7,8,9-trif1uoro-4-oxo-1,4- d i - h i d r o b e η ζ o [b] n a f t i r i d i na - (1 , 8 ) sob a forma de um sólido creme fundindo a 2R4°C que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores .

EXEMPLO 38

Operando nas condi ções do exemplo 35, mas a partir de 1,7 g de 7,9 - d i f 1 u o r o - 3 - e t o x i ca r bon i 1 -1 - e t i 1 - 4 - ο χ o - 8 - ( p e r - h i d r£ diazepina-(l , 4 ) - i 1 - (.1 ))-l ,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l ,8) , obtém-se 1,1 q de ácido l-etil-7,9-difluoro-4-oxo-8-(per-hidrodiazepina-(l,4)-il-(l))-l,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 274°C.

A 7,9-di fluoro-3-etoxicarboni.l - l- etil-4-oxo-8-(per-hidrodiazepina-(l ,4 ) - i 1 - (1 ) ) -1,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l , 8) foi preoarada nas condicões do exemolo 35, mas a partir de 3 g de

70	353		..r· ·
EX	89002/89008

3-etoxicarbonil-l-etil-7,8,9-trifluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(1,8 ) e de 2 g de hexa-hidrodiazepina-(1,4). Obtém-se 1 , 7g de de 3-etoxicarbonil-l-etil-7,9-difluoro-4-oxo-8-(per-hidrodiazepina-(l,4 ) - i 1 - (1 ) ) -1 ,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l ,8) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 190°C.

EXEMPLO 39

Opera-se nas condições do exemplo 35, mas a partir de 2 g de 3-etoxicarboni1-7,9-dif1uoro-4-oxo - 8-(piperaziηi1 -(1))-1 -1 e r c i obu t i 1 -1,4-di - h i drobenz o [b] naftiridina-(1,8). Após recris talização em 35 cn? de dimetilformamida e 35 cn? de etanol, obtém -se 1 g de ácido 7,9-difluoro-4-oxo-8-(piperazinil-(l))-l-terciobu t i 1 -1,4-d i - h i d r o be π ζ o [bj naftiridina-(1,8)-carboxί1ico-(3 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 318°C.

A 3-etoxicarbonil-7, 9-difluoro-4-oxo-8-(piperazini_l -(l))-l-terciobutil-l,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(l,8) foi pr_e parada nas condições do exemplo 35, mas a partir de 1,9 g de 3-etoxicarbonil-7,8,9-trifluoro-4-oxo-l-terciobutil-l,4-di-hidrobenzo[b] n a f t i r i d i na - (1 , 8 ) e de 4,3 g de piperazina. Após 1 recristalização em 50 cn? de éter isopropílico e 10 cn? de propano 1-(2 ) , obtêm-se 2 g de 3-e t ox i ca r bon i 1 - 7,9-d i f lu o ro-4-oxo-8-( pi per az i ni_l_ -(1 )) —1 -1 er ci obu t i 1 -1 , 4-di-hi drobenz o [bj naftiridina-(1,8) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 186°C.

A 3-etoxicarbonil-7,8,9-tri fluoro-4-oxo-l-terciobutil-l,4-di-hidrobenzo[b]naftiridina-(l,8) foi preparada nas seguintes condições:

Numa solução, sob agitação, de 11,7 g de 2-(2-clor£

- 6 ,7,8-tri fluoroquinoleína-carbonilo-(3))-3-dimetilaminoacrilato de etilo em 150 cn? de triclorometano a uma temperatura de cerca de 20°C, adicionam-se a esta mesma temperatura, em 5 minutos, 9,5 g de terciobuti1 amina . Após 4 horas de agitação a cerca de 20°C, a solução é concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 KPa) a cerca de 50°C. 0 resíduo obtido é retomado em 100 cn? de etanol. A solução obtida adicionam-se 5 g de DBU e aquece-se a uma temperatura próxima de 75°C, durante 3 horas. Após arrefecimento até cerca de 20°C, o precipitado obtido é enxuto e lavado

353

EX 89002/89008

com 2 vezes 50 cn? de etanol e 2 vezes 50 cn? de éter isopropílico Obtêm-se 9,5 g de 3-etoxicarbonil-7,8,9-trifluoro-4-oxo-l-terciob_u til-1,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l,8) sob a forma de um sólido incolor fundindo a 229°C que é utilizado sem mais purificação nas etapas ulteriores.

EXEMPLO 40

Operando nas condições do exemplo 35, mas a partir de 1 g de l-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7,9-difluoro-4-oxo-8-(pip_e r a z i n i 1 - (1 ) )-1,4-d i-h i droben zo [b] na f t i r i d i n a - (1 , 8 ) , obtém-se 0,70 g de ácido 1-ciclopropi1-7,9-dif1uoro-4-oxo-8-(piperazini1-(1))-1 , 4-di-hidrobenzo [b] na f t i r i d i na - (1,8 ) - ca r bo χ ί 1 i co-( 3 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 305-307°C.

A l-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7,9-difluoro-4-oxo- 8 - ( p i p era z i n i 1 - (1 ) )-1,4-di-h i droben ζ o [b] na f t i ri d i na - (1,8 ) foi prje parada nas condições do exemplo 35, mas a partir de 1,5 g de 1-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7,8,9-trifluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo [b] na f t i r i dina - (1,8 ) e de 2,7 g de piperazina. Após 1 recri stal i z_a ção em 40 cn? de propanol-(2), obtém-se 1 g de 1-ciclopropi1 -3-et£ xicarbonil-7,9-difluoro-4-oxo-8-(piperazinil-(l))-l,4-di-hidrobenzo [b]naftiridina-(l, 8) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 256°C.

EXEMPLO 41

Opera-se nas condições do exemplo 35, mas a partir de 1,7 g de 1 -ciclopropi1 - 3-etoxicarboni1 -7,9-dif1uoro-8-(4-meti1piperazinil-(l ) )-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(l , 8) .Após recristalização em 60 cn? de etanol, obtém-se 1,3 g de ácido 1-ciclopropil-7,9-difluoro-8-(4-metilpiperazinil-(l ) )-4-oxo-l , 4 - d i - h_i drobenzo[bj naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) sob a forma de um s_ó lido cor de laranja fundindo a 248°C.

A l-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7,9-difluoro-8-(4-metilpiperazinil-(l))-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(l,R) foi preparada nas condições do exemplo 35, mas a partir de 1,5 g

35 3 ⁷ .... ...

EX 89002/89008 ' _ν „ __

-54de l-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7,8,9-trifluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[bj naftiridina-(l,8) e de 3 g de 1-metilpiperazina. Obtéjn -se 1,5 g de 1 -cic1opropi1 - 3-etoxicarboni1 - 7,9-dif1uoro-8-(4-metilpiperazinil-(l))-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b] naftiridina-(l,8) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 230°C.

EXEMPLO 42

Opera-se nas condições do exemplo 35, mas a partir de 1,9 g de 1 - c i c 1 o p r op i 1 - 3-e t o x i ca r b on i 1 - 7 , 9 - d i f 1 u or o - 8 - ( 3-m e t i 1 piperazinil-(l ) )-4-oxo-l ,4-di-hidobenzo [b] naftiridina-(l , 8 ) - (RS ) . Após recristalização numa mistura de 20 cm^ de dimetilformamida e de 20 cii? de etanol, obtém-se 1,1 g de ácido 1 - ci cl op rop i 1 - 7,9-difluoro-8-(3-metilpiperazinil-(l ) )-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina -(1,8)-carboχί1ico-(3 )-(RS) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 309°C.

A l-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7,9-difluoro-8-(3-metilpiperazinil-(l ) )-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-1 , 8(RS) foi preparada nas condições do exemplo 35, mas a partir de 1,8 g de 1 -ciclopropi1-3-etoxicarboni1 - 7,8,9-1rif1uoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo [b] na f t i r i d i na - (1,8 ) e de

-(RS). Após 1 recristalização em 15 eni de éter isopropílico, obtém-se 1,9 g de 1-cic1opropi1 -3-etoxicarbonil-7,9-di fluoro-8/3-metilpiperazinil-(1))-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo [b] naftiridina-(1,8 )-(RS) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 190°C.

g de 2-metilpiperazinade propanol-(2) e 15 cn?

A presente invenção refere-se igualmente às composições farmacêuticas utilizáveis em medicina humana ou veterinária que contém, como produto activo, pelo menos um produto de fó_r mula geral (I) no estado puro (sob a forma livre ou sob a forma de sal) ou sob a forma de uma associação com um ou vários diluentes ou adjuvantes compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. Estas composições podem ser utilizadas por via oral, parentérica ou rectal .

Como composições sólidas para administração oral, podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós ou grânulos. Nestas

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composições, o produto activo de acordo com a invenção é misturado com um ou vários diluentes ou adjuvantes inertes, tais como sacaro se, lactose ou amido. Estas composições podem igual mente compreender outras substâncias diferentes dos diluentes, por exemplo um lu. brificante tal como estearato de magnésio.

Como composições líquidas para administração oral, podem-se utilizar emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes tais comn a áqua ou o óleo de parafina. Estas composições podem igualmente compreender outras substâncias diferentes dos diluentes por exeinplo produtos molhantes, edulcorantes ou aromatizantes.

As composições para administração parentérica, podem ser soluções estéreis aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode usar-se o propi1enog1ico1, um polieti1enoglicol, óleos vegetais, em particular óleo de oliva, e ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo oleato de etilo.Estas composições podem iqualmente conter adjuvantes, em particular aqentes molhantes, emulsionantes ou dispersantes. A esterilização pode-se fazer de várias formas, por exemplo com o auxílio de um filtro bacteriológico, incorporando na composição agentes esteriH zantes, por radiação ou por aquecimento. Elas podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que serão dissolvidas no momento de utilização, em áqua estéril ou em qualquer outro meio estéril injectável.

As composições para administração rectal são suposi. tórios ou cápsulas rectais, que podem conter, além do produto act_i vo, excipientes tais como manteiqa de cacau ou suppo-cira.

Em terapia humana ou veterinária , as composições de acordo com a invenção são particularmente úteis no tratamento de infecções de oriqem bacteriana.

De uma forma geral, o médico determinará a posologia que ele estima mais apropriada em função da idade, do peso, do grau de infecção e de outros factores próprios do sujeito a tratar. Geralmente, as doses estão compreendidas entre 0,2 e 1 q de produto activo .duas vezes ao dia, por via oral ou parentérica, para um

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EX 89002/89008

-56adulto.

exemplo que se seque, dado a título não limitativo, ilustra uma composição de acordo com a invenção:

EXEMPLO

Preparam-se, de acordo com as técnicas habituais,comprimidos doseados com 250 mq de produto activo, possuindo a seguinte compos i ção:

- ãcido 1-ciclopropi1-7-fluoro-8-Cpiperazini1 -(1) )-4-oxo-1, benzo [b]naftiridina-(l,8)-carboxílico-(3) ................

- amido ..................................................

- lactose ................................................

- talco ..................................................

-hi d rn
250	mg
50	mg
35	mg
15	mg

Os produtos de fórmula geral (I) são igual mente interessantes no domínio da agroquímica para os tratamentos antibacterianos das plantas e dos veqetais. Entende-se que as composições de υβό aqroquímico comportando um produto de fórmula geral (I) fazein tam bém parte do âmbito da presente invenção.

Por outro lado, os produtos de fórmula geral (I) podem ser, iqualmente, utilizados como agentes de conservação ou de desinfecção de matérias orgânicas ou minerais. Particularmente, na indústria de corantes, de matérias gordas, de papel, de madeira, de polímeros ou ainda na indústria têxtil, na indústria alimentar ou no tratamento de águas. Entende-se iqualmente que, as composições que comportam um produto de fórmula geral (I), no estado puro ou sob a forma de associação com diluentes ou adjuvantes compatíveis, fazem também parte do âmbito da presente invenção.

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES

   Processo de preparação de um novo derivado da benzo [bj naftiridina-(1,8) de fórmula geral:

   na qual

   COOH

   Rj representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou hidroxia 1qui1 o,

   - R^ representa um átomo de hidroqénio, um radical alquilo, f1uoroa 1qui1 o, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, alqulloxi ou alquilamino,

   - R^ representa um radical alquilo e

   - e Rj são diferentes e representam um átomo de hidroqénio ou um radical alquilo, ou então

   - R-j representa um átomo de hidrogénio ou um radical alguj.lo ou cicloalquilo e

   - R e R s 3o átomos de hidrogénio

   - R. representa hidrogénio ou flúor e n é igual a 1 ou 2, contendo os radicais alquilo 1 a h átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, e dos seus sais metálicos, dos seus sais de adição com bases azota das e dos seus sais de adição com os ácidos, assim como as suas fo_r mas hidratadas e, se for caso disso, dos seus isómeros e das suas misturas, caracterizado por se fazer reagir um derivado da piperazina de fórmula geral:

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   EX 89002/89008

   R

   R,
2. 2 ^Jn

   Xí na qual R^, R , R^ e R^ são definidos como acima com uma benzo[b] naftiridina-(1,8) de fórmula geri:

   COOH na qual R^ é definido como anteriormente e Hal é um átomo de flúor, de cloro ou de bromo, se R, é um átomo de hidrogénio, ou Hal e R .

   o o são simultaneamente átomos de flúor ou então:

   transformar o éster de fórmula geral:

   ‘1

   COOAlk

   R 2 > ê? 3 >

   ‘4 ’

   P na qual R e n são definidos como acima ou R.

   representa um radical alquilamino protegido e Alk é um radical aJL_ quilo linear ou ramificado contendo 1 a 4 átomos de carbono, num ácido, sem tocar nn resto da molécula, e depois, se for caso disso, eliminar o grupo protector do radical alquilamino e/ou quando se pretende preparar o produto para o qual R-^ é metilo e quando se obteve o produto correspondente para o qual R é um átomo de hidrq qénio, transformar o produto obtido num derivado de 8-( 4-me t i 1 p i p_e r a z i n i 1 - (1 ) ) ben z o £bj na f t i r i d i na e depois, e v e n t u al m e n t e , preparar

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   -59o sal do derivado de benzo naftiridina obtido.