FI92068C

FI92068C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-fluori-4-okso-8-(1-piperatsinyyli)-1,4-dihydro-1,8-bentso/b/naftyridiini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi

Info

Publication number: FI92068C
Application number: FI905329A
Authority: FI
Inventors: Michel Barreau; Michel Antoine; Jean-Francois Desconclois; Philippe Girard; Guy Picaut
Original assignee: Bellon Labor Sa Roger
Priority date: 1989-10-30
Filing date: 1990-10-29
Publication date: 1994-09-26
Also published as: ATE100103T1; TW214550B; IL96159A; NO904683L; DK0431991T3; BG60915B1; BG93114A; YU47694B; EP0431991A1; HUT55778A; CZ280513B6; RO108347B1; JPH03151384A; NO904683D0; HU208138B; CZ529790A3; RU2047613C1; NO175433C; IE65099B1; YU205390A

Description

92068

Menetelmå uusien terapeuttisesti kåyttttkelpoisten 7-fluo-ri-4-okso-8-(1-piperatsinyyli)-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]-naftyridiini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi 5 KeksinnOn kohteena on menetelmå uusien, kaavan (I) mukalsten, terapeuttisesti kåyttbkelpolsten 7-fluori-4-okso-8-(1-piperatsinyyli)-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]nafty-ridiini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi,

r\ T~f^f>Y\rC00H

Rj-N K-H <I> Γ 15 jossa - Ri esittaa vetyatomia tai alkyyliradikaalia, - R2 esittaa vetyatomia tai alkyyli-, fluorialkyyli-, syk-lopropyyli- tal alkyylioksiradikaaleja, 20 - r3 eslttaa fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti subs- tituoitu yhdelia tai useammalla halogeeniatomilla tai alkyyli-, alkyylioksl-, syaani-, amino-, alkyyliamino-, di-alkyyliamino-, alkyylioksialkyyli-, hydroksialkyylioksi-tai metyleenidioksiradikaalilla, tai se esittaa fenyylial-; : ; 25 kyyliradikaalia tai heterosyklista radikaalia, joka on tienyyli tai furyyli, ja - R4 esittaa vetyatomia tal fluorlatomia, tai jossa - Rj on hydroksi, R2 on metyyli, R3 on vetyatomi Ja R4 mer-30 kltsee samaa kuin edelia, jol loin alkyyliradikaalit ovat suoraketjuisia tai haaroit-tuneita ja sisaltavat 1-4 hiiliatomia, isomeereina tai niiden seoksina, seka niiden metallisuolo-jen, typpea sisaltavlen emasten kanssa muodostettujen ad-35 ditiosuolojen, happojen kanssa muodostettujen happoaddi- 92068 2 tiosuolojen seks niiden hydratoituneiden muotojen valmis-tamiseksi.

Nftilia yhdisteillB sektt niiden suoloilla ja isomee-reilltt on havaittu erityisen huomattavia antibakteerisia 5 vaikutuksia.

US-patenteissa 4 229 456 ja 4 133 885 on kuvattu naftyridiinijohdannaisia, Joiden rakenne on

R5“^n^N^"X

CnH2nNR6R7 15 jo88a X voi olla happi ja kakei vierekkfiisttt radikaalia Rj - Rs voivat muodostaa bentseenirenkaan.

Nttmtt yhdisteet ovat hybdyllisitt happamien mahanes-teiden erittymisen inhibiittoreina.

DE-patenttijulkaieu nro 3 302 126 kuvaa verenpai-20 netta laskevia aineita, joiden yleinen kaava on yZ. (CH2)

Y i' 'i I >“ COOH

„ -k N-C0CH8,-<CH,)_-S8i : : ; 25 lC«2h/ " 1 <- ·· < jossa radikaalit X, Y ja Z voivat olla 0 tai NR4- tai CR5«CR5-radikaaleja, joissa R5-ryhmttt voivat muodostaa bentseenirenkaan .

30 FI-patenteissa 82 041 ja 86 721 on kuvattu 1-syklo- '·* propyyli-6-fluori-4-okso-7-(l-piperatsinyyli)-l,4-dihydro- kinoliini(tai naftyridiiniJkarboksyylihappoja, joissa ki-nolilnin 8-asema ja listtksi piperatsiini voivat olla mah-dolliseti substituoituja. Nttilltt yhdisteilltt on ilmoitettu 35 olevan bakteereiden vastaista aktiivisuutta.

92068 3

Oli yliattavaa, etta bentseenirenkaan kondensoimi-nen tahan systeemiin 1,8-bentgso[b]naftyridiinijohdannais-ten muodostamiseksi esllia olevan keksinnOn mukaisesti johti bakteereiden vastaisten ominaisuuksien voimistumi-5 seen, kun otetaan huomioon, etta kolmannen renkaan konden-soiminen muihin asemlln voi aiheuttaa aktlivisuuden tay-dellisen haviamisen.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voi vat olla hydratoi-duissa muodoissa, jolloin on itsestaan selvaa, etta ndma 10 hydraatit ovat myOs osa tata keksintoa.

KeksinnOn mukaisesti yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteita valmistetaan siten, etta (a) piperatsiinijohdannainen, jolla on yleinen kaa- va (II) 15 r~\ R-i -N NH (II) w r3 20 jossa Rx ja R3 ovat samoja kuin edelia, saatetaan reagoi-maan l,8-bentso[b]naftyridiinin kanssa, jolla on yleinen kaava (III) 0

. . 25 F—— COOH

J f f 1 (III)

Hal- r4 r2 30 jossa R2 ja R* ovat s amat kuin edelia, Hal on fluori-, kloori- tai bromiatomi, jos R4 on vetyatomi, tai Hal ja R4 ovat yhtaikaa fluoriatomeita, tai (b) muutetaan esteri, jolla on yleinen kaava (IV) 92068 4 ___ F--C00Alk ri-n n—y^,y (ivi 5 jossa R3, R2, R3 ja R4 ovat samat kuin edelltt, ja Aik on 1 -4 hiiliatomia kftsittfiva suoraketjulnen tal haaroittunut alkyyliradikaali, slndnsé tunnetulla menetelmaiia hapoksi, 10 ja/tai (d) kun halutaan valmistaa yhdiste, jossa R3 on me-tyyli, muutetaan vastaava yhdiste, jossa Rx on vetyatoml, 8-(4-metyyli-piperatsin-l-yyli)-bentso[b]naftyridiinijoh-dannalseksl, ja 15 (e) mahdollisesti valmlstetaan saadun bentso[b]naf- tyridlinijohdannaisen suola.

Ylelsen kaavan (II) mukaisen piperatsiinijohdannai-sen reaktlo suorltetaan yleensg tAmAn johdannalsen ylimAA-r&n ollessa happoakseptorlna soplvlssa orgaanisissa liuot-20 tlmlsea. On mahdolllsta suorlttaa reaktlo liman lluotlnta tal sen kanssa 30 - 120 °C:n lAmpdtllassa. Kun reaktlo suorltetaan lluottlmen kanssa, se suorltetaan edulllsestl sellalslssa lluottlmlssa kuln pyridiinissA, dlmetyyllform-amidissa, dlmetyylisulfoksldlssa tal asetonitriillssA.

.,, 25 On myds edulllsta suorlttaa reaktlo happoaksepto- c · · rln, kuten eslmerklksl typpeA sisAltAvAn orgaanlsen emAk-sen (etenkln trletyyllamllnln), alkallkarbonaatin (eslmerklksl natrlumkarbonaatln) tal alkali- tal maa-alkall-metalllhydroksldln lAsnA ollessa.

30 On selv&A, ettA jos ylelsen kaavan (III) mukaisen ,· · yhdlsteen symbol 1 R2 on vetyatoml tal kun R3 slsAltAA subs- tltuenttlna amino- tal alkyyllaminoryhmttn, lAhtdalne on sitA ennen suojattava. Suojaamlnen ja suojaryhmttn polsta-minen reaktion j&lkeen suorltetaan tavanomalsllla mene tel-35 millA.

5 92068

Suoj aaminen voidaan suorittaa millå tahansa sopi-valla ryhmållå, jonka liittåminen ja poistaminen ei vaiku-ta muuhun molekyyliin. Reaktiot suoritetaan etenkin mene-telmillå, joita ovat kuvanneet T.W. GREENE, Protective 5 Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1981) tai Me OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).

Suojaryhmåt voivat olla esimerkiksi trimetyylisi-lyyli-, bentshydryyli-, tetrahydropyranyyli-, formyyli-, 10 asetyyli-, klooriasetyyli-, triklooriasetyyli-, trifluo-riasetyyli-, etoksikarbonyyli-, t-butoksikarbonyyli-, tri-kloorietoksikarbonyyliradikaalej a.

Piperatsinyyliradikaalin seuraava metylointireaktio suoritetaan tarvittaessa edulllsesti formaldehydin avulla 15 muurahaishapon låsnå ollessa. Reaktio suoritetaan yleenså veslliuoksessa noin 90 - 100 °C:n låmpOtilassa.

KeksinnOn mukaan yleisen kaavan (I) mukaista 1,8-bentso[b]naftyridiiniå voidaan valmistaa myOs kåyttåmållå låhtOaineena vastaavaa esteriå, jonka yleinen kaava on 20 F--COOAlk vQ- ! .i. 25 Γ jossa Rlr R3 ja R4 ovat samoja kuin edellå, R2 on sama kuin edellå, ja Alk esittåå 1-4 hliliatomia sisåltåvåå suora-30 ketjuista tai haaroittunutta alkyyliradikaalia, kåyttåen mitå tahansa tunnettua menetelmåfi hapon valmistamiseksi esteristå vaikuttamatta muuhun molekyyliin, ja/tai halut-taessa valmistaa vastaava yhdiste, jossa Rx on metyyli, muutetaan vastaava yhdiste, jossa Rx on vetyatomi, 8-(4-35 metyyli-l-piperatsinyyli)bentso[b]naftyridiiniksi.

92068 6

Hapon valmistaminen esteristå suoritetaan yleenså happohydrolyysillå. Reaktio suoritetaan edullisesti etik-kahappo - etikkahappoanhydridiseoksessa, rikkihapossa tai metaanisulfonihapossa 20 - 100 °C:n låmptitilassa. On myOs 5 mahdollista suorittaa reaktio saippuoimalla kalium- tai natriumhydroksidin Idsnå ollessa, vesi-alkoholiliuoksessa 20 - 80 °C:n låmpdtilassa.

Piperatsinyyliradikaalin metylointi suoritetaan tarvittaessa kuten edellå on kuvattu.

10 Yleisen kaavan (III) mukaista 1,8-bentso[b]naftyri- diinijohdannaista voidaan valmistaa kåyttåmållå låhtiiai-neena vastaavaa esteriå, jonka yleinen kaava on o 15 F——COOAlk I (V) H.1—kyA.AjJ* r4 r2 20 jossa R4, Hal ja Alk ovat samoja kuin edellå ja R2 on sama kuin edellå, millå tahansa tunnetulla menetelmållå hapon valmistamiseksi esteristå vaikuttamatta muuhun molekyy-liin.

Reaktio suoritetaan etenkin edellå kuvatuissa olo-, . 25 suhteissa valmistettaessa yleisen kaavan (I) mukaista yh- distettå yleisen kaavan (IV) mukalsesta esteristå.

Yleisen kaavan (V) mukainen l,8-bentso[b]naftyri-diiniesterijohdannainen valmistaa saattamalla 3-amino- 1,2,4-triatsiini, jolloin saadaan yhdiste, jossa R, on ve- 30 tyatomi, tai yhdiste, jonka yleinen kaava on • .

R2 - NH2 (VI) jossa R2 on alkyyli, fluorialkyyli, syklopropyyli tai al- 35 kyylioksi, reagoimaan kinoliinijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on

O

7 92068 F——CCK>Aik

Hal-L, JL JL IL (vil) ^N(CH3)2 5 R4 jossa R4, Hal ja Alk ovat samoja kuln edelig, jonka jftl-keen suorltetaan renkaan muodostus happoakseptorln avulla.

Yleenstt 3-amlno-l,2,4-trlatslinln tal ylelsen kaa-10 van (VI) mukalsen yhdlsteen reaktlo suorltetaan orgaanl-sessa liuottimessa kuten alkohollssa (eslmerklksl etano-llssa, metanollssa) tal klooratussa liuottimessa (eslmerklksl trlkloorlmetaanlssa) 10 - 25 °C:n lAmpOtilassa.

Renkaan muodostus suorltetaan 1-4 hl11latomla 15 k&sltt&v&ss& suoraketjulsessa tal haaroittuneessa alkohollssa l&mpdtllassa, joka on 20 °C:n ja reaktioseoksen kie-humlslémpOtllan V&1111&.

Happoakseptorl vol olla etenkln typpefi sis&lt&vB em&s (eslmerklksl trletyyllamllnl), 1,8-diatsabisyklo-20 [5.4.0]-7-undekeeni, tal yllmftftra kttytettyfi amllnla.

Ylelsen kaavan (VII) mukalsta kinolilnijohdannaista voldaan valmlstaa ketoesteristfi, jonka ylelnen kaava on 25 w JL ^COOAlk : f-

Hal-Li λ (VIII) Ν ^ci R4 30 jossa R4, Hal ja Alk ovat samoja kuln edelig, antamalla sen . . reagolda Ν,Ν-dimetyyllformamidiasetaalln kanssa, jonka ylelnen kaava on (ch3)2n - ΟΙ(Α1^)2 (IX) 35 92068 8 jossa Alkx on 1 - 4 hiiliatomia sisaitava suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliradikaali.

Reaktio suoritetaan yleensa orgaanisessa liuotti-messa, kuten esterissA (esimerkiksi etyyliasetaatlssa) 5 60 - 75 *C:n l&mptttilassa.

Yleisen kaavan (VII) mukaista ketoesteria, jossa R4 on vetyatomi ja Hal on sama kuln edelia, voldaan valmlstaa kayttamaiia lAhtOaineena 6-fluori-2,7-dikloori-kinolin-3-karboksyyllhappoa tal 6,7-dlfluori-2-kloor±kinolin-3-kar-10 boksyyllhappoa kuten jaijempana eslmerklssa 1 kuvataan, tal kayttamaiia lahtOalnelna 7-bromi-6-fluori-2-klooriki-nolln-3-karboksyylihappoa taile menetelmaile analoglsestl. Tassa tapauksessa kaytettaessa lahtOaineena 3-bromi-4-fluorlanlllinla voldaan valmlstus suorittaa W.B. Austlnln 15 ja tydtovereiden kuvaamalla menetelmaiia, J. Org. Chem., 46(11), 2280 (1981).

Yleisen kaavan (VIII) mukaista ketoesteria, jossa R4 ja Hal ovat yhtalkaa fluorlatomeita, voldaan valmlstaa kayttamaiia lahtoalneena 6,7,8-trlfluori-2-kloorl-3-kar-20 boksyyllhappoa, kuten jaijempana eslmerklssa 25 on kuvat-tu.

Yleisen kaavan (IV) mukaista l,8-bentso[b]naftyrl-dllnljohdannaista voldaan valmlstaa kayttamaiia lahtOai-neena yleisen kaavan (V) mukaista bentso[b]na£tyrldllnia 25 substltuolmalla yleisen kaavan (II) mukalnen plperatslinl-johdannalnen.

Kun R3 eslttaa amlnoryhmaiia substltuoitua fenyy-llradlkaalla, voldaan yleisen kaavan (IV) mukaista bent-so[b]na£tyrldllnijohdannaista valmlstaa pelkistamaiia vas-30 taava nltrattu johdannalnen, kuten jaijempana eslmerklssa • 35 kuvataan.

Reaktio suoritetaan edulllsesti edelia kuvatuissa olosuhteissa vallmlstettaessa yleisen kaavan (I) mukaista yhdistetta kayttamaiia lahtdaineena yleisen kaavan (II) 35 mukaista piperatsiinia ja yleisen kaavan (III) mukaista 1,8-bentso[b]naftyridiinia.

92068 9

Yleisen kaavan (II) mukaista piperatsiinia voidaan valmistaa soveltamalla menetelmiS, joita ovat kuvanneet: - E.Jucker tytttovereineen, Helv. Chim. Acta, 45(7), 2383 (1962); 5 -EP-patenttljulkaisu nro 230 053 -FR-patenttijulkaisu nro 2 351 108 -JA-patenttijulkaisu nro 01 117 869 -Toshio Uno et al., J. Het. Chem., 26, 393 (1988); -W.R. Roderick eta al., J. Med. Chem., 9, 181 10 (1966); -J.D. Behan et al., J. Org. Chem., 26, 3379 (1961); -J.W.H. Watthey eta al., J. med. Chem., 26, 1116 (1983); - L.J. Kitchen et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 854 15 (1947) ja J. Org. Chem., 8, 342, (1943); - J.D. Behun et al., J. Org. Chem., 26, 3379 (1961) - tal soveltamalla analogisesti jaijempana esimer-keissa kuvattuja menetelmia. On selvaa, etta joskus on tarpeen suorittaa kromatografia saadulla piperatsilnilla.

20 Yleisen kaavan (II ) mukaisia piperatsiinelta, jois- sa Rx on hydrokslradlkaali ja R, on muu kuin vetyatomi, voidaan valmistaa hapettamalla vastaava plperatsiinl, j ossa 4-asemassa oleva typpiatomi on sita ennen suojattu, A.J. Biloskin ja tyOtovereiden kuvaamalla menetelmaiia, 25 Synthesis, 537 (1983).

KeksinnOn mukaan, jos halutaan valmistaa yleisen kaavan (I) mukaisia bentsonaftyridilnljohdannaisten iso-meereja, yleisen kaavan (II) mukaisten piperatsiinien iso-meerlmuotojen erottaminen suoritetaan milla tahansa mole-30 kyylille sopivalla tunnetulla menetelmaiia. Erottaminen • - suoritetaan esimerklksl hapon avulla tal klraalin hapon reaktiivisella johdannalsella, erottamalla isomeerit HPLC:lia, sitten deasyloimalla happohydrolyysilia.

Seuraavissa eslmerkeissB (-)-isomeeria kutsutaan 35 yleisen kaavan (I) mukal sen bentsonaftyridiinijohdannaisen (S)-isomeeriksi, jonka klertokyky etlkkahappolluoksessa on 92068 10 negatiivinen ja joka on valmistettu piperatsiinijohdannai-sesta, jonka kiertokyky etanolissa on positiivinen; (+)-isomeeritt kutsutaan yleisen kaavan (I) mukaisen naftyri-diinijohdannalsen isomeeriksi (R), jonka kiertokyky etik-5 kahappoliuoksessa on positiivinen ja joka on valmistettu piperatsiinijohdannaisesta, jonka kiertokyky etanolissa on negatiivinen. On myOs mahdollista suorittaa kiraalipipe-ratsiinin synteesi suoraan, kuten esimerkeissé 20 ja 21 kuvataan.

10 T&m&n keksinnOn mukaiset uudet yhdisteet sekd nii- den synteesin v&lituotteet voidaan puhdistaa fysikaalisil-la menetelmilltt, kuten kiteytt&m&HO tai kromatografialla.

T&m&n keksinnOn mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa metalli- tai happoadditiosuoloiksi typpeft sisdltévilie 15 em&ksill& sin&nsft tunnetuilla menetelmillfi. N&ittt suoloja voidaan valmistaa saattamalla ammoniakin tai amiinin metal liemds (esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetalliem&s) reagolmaan jonkin keksinnOn mukaisen yhdisteen kanssa sopi vassa liuottimessa, kuten alkoholissa, eetterissS tai 20 vedessd tai vaihtoreaktiolla suolan ja orgaanisen hapon vftlilia. Muodostunut suola saostuu liuoksen mahdollisen konsentroinnin jélkeen, se erotetaan suodat tamal la, dekan-toimalla tai lyofilisoimalla.

KeksinnOn mukaiset uudet yhdisteet voidaan myOs 25 muuttaa happoadditiosuoloiksi hapoilla. Suoloina valmistu- < · neet yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan vapaut-taa ja muuttaa muiden happojen suoloiksi tavanomaisilla menetelmillé.

Esimerkkeinft farmaseuttisesti hyvftksyttflvista suo-30 loista voidaan mainita alkalimetallisuolat (natrium, ka- • - lium, litium) tai maa-alkalimetallisuolat (magnesium, kal- sium), ammoniumsuola, typpeft sis&lt&vien emOsten suolat (etanoliamiini, dietanoliamiini, trimetyyliamiini, tri-etyyliamiini, metyyliamiini, propyyliamiini, di-isopropyy-35 liamiini, Ν,Ν-dimetyylietanoliamiini, bentsyyliamiini, 92068 11 disykloheksyyliamiini, N-bentsyyli-8-fenetyyliamiini, N,N'-dibentsyylletyleenidiamiini, difenyleenidiamiin, bentshydryyliamlini, kiniini, koliini, arglniini, lysii-nl, leusiini, dibentsyyliamiini) sek& nliden happoadditlo-5 suolat epttorgaanisten happojen kanssa (hydroklorldlt, hyd-robromidit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatlt) tal orgaanis-ten happojen kanssa (sukkinaatit, furaaraatit, malaatit, metaanisulfonaatlt, p-tolueenisulfonaatit, Isetlonaatlt).

T&m&n keksinnOn mukalsllla uusllla kaavan (I) mu-10 kalsllla 1,8-bentso[b]naftyridiinijohdannaisilla on eri-tylsen huomattavla antlbakteerisia ominaisuuksla. Niillft on huomattava In vitro ja In vivo valkutus gram-pos!til vi-slin bakteereihin ja yleisesti useimpiin ylempien ja alem-pien hengitysteiden lnfektiolden aiheuttajabakteereihin.

15 In vitro yleieen kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat osoittautuneet vaikuttaviksi 0,12 - 4 pg/cm3 olevassa kon-sentraatiossa staphylococcus aureus IP 8203:een.

In vivo yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat osoittautuneet vaikuttaviksi hiirelle kokeellisestl sta-20 phylococcus aureus IP 8203:11a aiheutetuissa infektioissa, joissa annokset olivat 2 - 200 mg/kg subkutaanisesti tai annoksilla 4 - 150 mg/kg suun kautta.

Toinen keksinnOn mukaisten yhdisteiden mielenkiin-tolnen ominaisuus on niiden vShflinen toksisuus. Niiden .. 25 LD90 on alle 500 mg/kg subkutaanisesti hiirellS.

Toisaalta keksinnOn mukaiset yhdisteet ovat osoittautuneet erityisen mielenkiintosiksi AIDSin (immunikadon) ennaltaehk&isev&ssfi hoidossa ja sairauden hoidossa ja sii-hen liittyvien oireiden hoidossa [ARC (AIDS related com-30 plex)].

* Tutkltut yhdisteet est&v&t HIV-viruksen sytopato- geenisifi vaikutuksla soluvlljelmissfi konsentraatioissa, joilla ei ole sytotoksisia eikji sytostaattisia valkutuk-sia.

92068 12

Valkutus HIV-viruksen sy topatogeeniseen vaikutuk-eeen

Jauhemaiset yhdisteet liuotettiin konsentraatioon 2 mg/ml (noln 4xl0"3 M) dimetyylisulfoksidin (DMSO) ja L-5 lysiinin (emas) seokseen (1:19 tilstil). Lisataan ensln 1 tilavuus DMSO:ta ja mielulten yhdiste lluotetaan, sitten lisataan 19 tllavuutta 4x1O'3 M L-lysiiniemaksen 1luosta tislatussa vedessé. Sltten seosta pidetaan 15 mlnuuttla 60 °C:ssa. TftllM tavoln saadaan yhdlsteen kantalluos, jos-10 sa on 5 % DMSO:ta ja jonka molaarinen suhde (yhdiste/ly-silni) on ltthes 1. Koe suoritetaan lymfoblastoidisolulin-jalla CEM klooni 13:11a. 96 kuoppaa sisaltSvdlle mikro-tiitterilevylle pannaan 25 μΐ/kaivo tutkittavan yhdlsteen liuosta isotonlsessa fosfaattipuskurissa (PBS) tal pelkk&a 15 PBS:kontrollikaivolhin. Yhdiste!ta tutkitaan eri kon-sentraatioissa (useln 8) kutakin konsentraatiota 6 kalvos-sa. Sltten lisataan 125 μΐ CEM solususpensiota (5 - 8 x 104 solua per ml) RPMI kasvatusnesteessa, joka sisaltaa 10 % fetaalia vaslkan seerumia, 100 IU/ml penisilliiinia, 20 100 pg/ml streptomysiinia ja 2 pmoolia/ml glutamiinia, ja mikrotiitterilevyja inkuboidaan yksi tunti 37 *C:ssa at-mosfaarissa, joka sisaitaa 5 % hiilidioksidia. Kussakin konsentraatiossa koe jaetaan kahteen osaan: osa (3 kaivoa) infektoiduille soluille antiviraalisen vaikutuksen maarit-. 25 tamisekei ja tolnen osa (3 kaivoa) el infektoiduille so- c · luille yhdisteiden sytotoksisen vaikutuksen maarittamisek-si. Ensimmainen sarja infektoidaan HIV-l-viruksella (100 μΐ kaivoa kohti LAV-l-BRU virussuspensiota, joka sisaitaa 200 - 300 TCID50), kun taas toiseen sarjaan pannaan 30 100 μΐ RPMI kasvatusnestetta sellaisena kuin se edelia ; maariteltlin. 7 paivan inkuboinnin jaikeen otetaan 150 μΐ solu ja eolujen viabiliteetin mittaamiseksi [maaritetaan R. Pauwelsin ja tybtovreiden kuvaaman menetelman, J. Virol. Meth., 20, 309 - 321 (1988), muunnelman mukaisestl]. Tahan 92068 13 lis&t&&n 10 μΐ liuosta, joka sisaitaa 7 mg MTT:ta [4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli-2,5-difenyylitetratsoliumbromidia] ml:ssa isotonista fosfaattiliuosta. 3 tunnin 37 *C:ssa tapahtuneen Inkubaatlon jaikeen otetaan supernatant ti. MTT 5 on muuttunut formatsaanisuolaksi (sininen) eiavissa so-luissa ja on verrannolllnen niiden lukumaaraan, kun taas mitaan ei nfty kaivoissa, jotka sisaltavat vain kuolleita soluja. Sitten lisataan 100 μΐ isopropanolia (sisaitaa 0,04 moolia/1 kloorivetyhappoa) ja mikrotiitterilevyja 10 sekoitetaan, kunnes formatsaanin sininen vari on liuennut. Absorbanssi luetaan 540 nm:ssa automaattisella ELISA mik-rotiitterilevyjen lukulaitteella. Tama absorbanssi on ver-rannollinen eiavien solujen lukumaaraan. 14. paivana saa-dut tulokset on ilmoitettu alia olevassa taulukossa I.

15

Taulukko I

1 I 5 ! i Γ I I I I ( 8 Tutkittava JTutkitun ! J14 tulokset 8% suoja-! ! yhdiete Syhdisteen 8 ivalkutus! on 8 Skonsentraatio! Optinen tiheys (OD) 8 8 5 8 ug/Bl 8_8 8 8 8 8Infektoidut Slnfektoitumat-S 8 8 8 8 solut 8tomat solut 8 8 I · I t t · » J J · t 8Esimerkki 1 8 0 8 321 8 1151 8 0% 8 8 8 0.014 8 300 8 1285 8 -2% 8 8 8 0.04 8 285 8 1310 8- -4% 8 OC : 8 0.12 8 335 8 , 1285 8 1% 8 . 8 8 0.37 8 425 8 1188 8 12% 8 :: 8 8 1.11 8 842 8 1010 8 76% 8 8 8 3.33 8 747 8 867 8 78% 8 8 8 10 8 850 8 844 8 101% 8 8_8_8_!__: • · * * * · SEsimerkki 21 8 0 8 489 8 1227 8 0% 8 8 8 0.014 8 543 8 1196 8 8% 8 -λ : · °’04 5 1086 ! 1228 8 81% 8 8 8 0.12 8 1104 8 1162 8 91% 8 5 8 0.37 8 1132 5 1145 8 98% 8 8 8 1.11 8 945 8 1021 8 86% 8 . · J I · ·

Yhdisteen suojaussuhde (%:ina) on laskettu kaaval- 35 la: 92068 14 QD(kaslt.ja inf.solujen)-OD(ei-kasit.ja inf.solujen) OD(k&sit. ja ei-inf.solujen)-OD(ei-kasit. ja inf.solujen) 5 Erityisen mielenkiintoisia ovat seuraavat ylelsen kaavan (I) mukaiset yhdlsteet: 7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-(3-fenyyli-1-piperatsinyy-11 )-1,4-dihydro-l, 8-bent so [b] naftyridin-3-karboksyylihappo Isomeerelna ja nilden seokslna; 10 - 7-fluori-l-metyyli-8-[3-(4-metyylifenyyli)-piperatsin- 1-yyli]-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-kar-boksyy1ihappo Isomeerelna ja nilden seokslna; - 7-fluori-8-[(4-metoksifenyyli)-piperatsln-1-yyli]-1-me-tyyli-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-kabok- 15 syylihappo isomeerelna ja niiden seokslna; - 7,9-difluori-8-[3-(4-metoksifenyyli)piperatsln-1-yyli]-1 -metyyli-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappo isomeerelna ja niiden seokslna; 7-fluori-8-[3-(2-furyyli)piperatsln-1-yyli]-1-metyyli- 20 4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyyli- happo isomeerelna ja niiden seokslna;

Seuraavat esimerkit valaisevat tata keksintoa sita mitenkaftn rajoittamatta.

Esimerkki 1 25 Suspensiota, jossa on 1,84 g 7-fluori-8-kloori-l- • · * metyyli-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-kar-boksyylihappoa 20 cm3:ssa pyridiinia, 5,83 g (RS)-2-fenyy-lipiperatsiinia ja 1,24 g trietyyliamiinia kuumennetaan noin 115 °C:ssa 5 tunnin ajan. Kun seos on jaahdytetty 30 noin 20 °C:seen, muodostunut sakka sentrifugoidaan, pes- • taan 2 kertaa 5 cm3:lia pyridiinia, 2 kertaa 5 cm3:lia iso-propyylialkoholia, 2 kertaa 5 cm3:lia etanolia ja 1 kerran 20 cm3:lia etyylieetteria. Yhden uudelleenkiteyttamisen jaikeen 40 cm3:sta dimetyyliformamidia ja 40 cm3:sta etano- 35 lia saadaan 0,920 g (RS)-7-fluori-l-metyyll-4-okso-8-(3- 92068 15 fenyylipiperatsin-l-yyli)-l,4-dlhydro-l# 8-bentso[b]nafty-rldln-3-karbok8yylihappoa keltalsena kiinteana alneena, joka sulaa 265 °C:ssa.

7-fluori-8-kloori-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-5 l,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa voidaan val- mistaa seuraavalla tavalla:

Suspenslota, jossa on 15 g 3-etoksikarbonyyli-7-fluori-8-kloori-l-metyyli-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bent-so[b]naftyridiinia 150 cm3:ssft etlkkahappoa ja 150 cm3 10 17,5-%:ista kloorivetyhapon vesiliuosta, kuumennetaan noin 100 °C:ssa sekoittaen 4 tunnin ajan. Kun on jaahdytetty noin 20 °C:n lampdtilaan, yhdlste sentrlfugoldaan, pestaan 2 kertaa 100 cm3:118 vett8, pestaan 2 kertaa 150 cm3:lia etanolla ja altten 2 kertaa 100 cm3:lia etyylleetteria. 15 Nain saadaan 12,7 g 7-fluori-8-kloori-l-metyyli-4-okso- 1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa kiinteana belgenvarisena alneena, joka sublimoltuu 400 -405 °C:ssa ja jota kdytetaan puhdlstamatta seuraavlssa vaiheissa.

20 3-etoksikarbonyyli-7-fluori-8-kloori-l-metyyli-4- okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridlinia voidaan val-mistaa seuraavalla tavalla:

Suspenslota, jossa sekoitetaan 19,3 g 2-(6-fluori- 2,7-dikloori-3-kinolinkarbonyyli)-3-dimetyy11aminoetyy1i-25 akrylaattia 250 cm3:ssa etanolla, pidetaan 10 - 15 *C:ssa ja sen lapi kuplitetaan metyyliamiinia, kunnes 16 g kaasua on absorboitunut. LampOtllan annetaan nousta noin 20 °C:seen, siihen lisataan 0,8 g 7-diatsa-l,8-bisyklo-[5.4.0]undekeenia (DBU) ja kuumennetaan noin 75 °C:ssa 2 30 tunnin ajan. 20 "C:seen jaahdyttamisen jaikeen yhdlste ;· sentrlfugoldaan, pestaan 2 kertaa 150 cm3:lia etanolla ja 2 kertaa 100 cm3:lia etyylleetteria. Nain saadaan 15 g 3-etoksikarbonyyli-7-fluori-8-kloori-l-metyyli-4-okso-l, 4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia keltalsena kiinteana 35 alneena, joka sulaa 360 - 362 °C:ssa ja jota kaytetaan puhdlstamatta seuraavlssa vaiheissa.

92068 16 2-( 6-fluori-2,7-dikloori-3-kinolinkarbonyyli)-3-dimetyyliamlnoetyyllakrylaattla valmistetaan seuraavalla tavalla:

Suspensiota, jossa on 16,5 g 3-(6-fluori-2,7-di-5 kloori-3-kinolyyli)-3-oksoetyylipropionaattia 160 can3: ss& etyyllasetaattla ja 19 cm3:ss& N,N-dimetyyliformamididime-tyyliasetaalia, kuumennetaan noln 75 °C:n lftmpiJtilassa sekolttaen 2 tuntia. Reaktloseos konsentroldaan kuiviin alennetussa palneessa (20 kPa) 50 °C:8sa. Kulva uute liuo-10 tetaan 50 cm3:iln isopropyylieetterift, sentrlfugoldaan, pestft&n 2 kertaa 10 cm3:lift isopropyylieetteriS. Nftin saa-daan 16,57 g 2-(6-fluori-2,7-dikloorikinolin-3-karbonyy-li)-3-dimetyyliaminoetyyliakrylaattia kiinte&né oransslna aineena, joka sulaa 122 °C:ssa. Tata yhdistetta kaytetaan 15 puhdlstamatta seuraavissa vaiheissa.

3-(6-fluori-2,7-dikloori-3-kinolyyli)-3-oksoetyy-lipropionaattia valmistetaan seuraavalla tavalla:

Suspensiota, jossa on 38,75 g 6-fluorl-2,7-dikloo-riklnolln-3-karboksyyllhappoa 410 cm3:ssa trikloorimetaa-20 nla ja 24 cm3:ssa tlonyyllklorldla, kuumennetaan noln 60 °C:n l&mpOtilassa sekolttaen 6 tunnln ajan. Saatu liuos konsentroldaan kuiviin alennetussa palneessa (20 kPa) 50 °C:ssa. Kulva uute liuotetaan 2 kertaa kaikkiaan 200 cm3:iin tolueenia ja konsentroldaan uudelleen alenne-- ,-, 25 tussa palneessa samoissa olosuhtelssa kuin edellft. Saatu ’' keltainen klintes aine, joka sulaa 124 °C:ssa liuotetaan 230 cm3:iin vedetOntd tetrahydrofuraania. Saatu liuos lis&-taan tipottain sekolttaen 30 minuutin aikana 5-10 *C:ssa 200 cm3:iin magnesiumkelaattiliuosta tetrahydrofuraanissa. 30 LdmpOtilan annetaan nousta 20 °C:seen ja sitd sekoitetaan ^ < puolitoista tuntia tftsstt lampOtilassa. Saatu liuos listt- taan tipottain voimakkaasti sekolttaen noln 5 *C:n ldmpd-tilassa 1 litraan 0,5N rikkihappoa. Saadun suspension l&m-pdtilan annetaan nousta 20 °C:seen ja sita sekoitetaan 35 vield 2 tuntia tttssé lampOtilassa. Uutetaan 1 litralla 92068 17 etyyliasetaattia, suodatetaan orgaanlnen ja vesifaasi suo-datukseen tarkoltetulla diatomisella silikageelillfi, jonka avulla voldaan polstaa kevyt llukenematon aines, vesifaasi uutetaan viela 2 kertaa 500 cm3:lia etyyliasetaattia. Yh-5 distetyt orgaaniset uutokset pestaan 2 kertaa 500 cm3:lia vet ta, kuivataan magnesiumsulfaatin paaiia, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviln alennetussa palneessa (20 kPa) 40 *C:ssa. JfinnOs liuotetaan 100 cm3:lin isopropyylieet-teria 20 °C:ssa, sentrifugoidaan ja pestaan 2 kertaa 10 30 cm3:lia isopropyylieetteria. Nain saadaan 40,55 g 3- (6-fluori-2,7-dikloori-3-kinolyyli)-3-oksoetyylipropio-naattia belgenvarisena kiinteana aineena, joka sulaa 112 -114 °C:ssa. Tata yhdistetta kaytetaan puhdistamatta seu-raavissa vaiheissa.

15- Etyylimonomalonaatin magneslumkelaatln valmlstus: 6,9 g:aan magnesiumlastuja lisataan vahitellen 5 cm3 absoluuttista etanolla, 0,2 cm3 tetrakloorimetaanla ja 2 g etyylimonomalonaattia. Kuumentami sen jaikeen lisataan 15 minuutin aikana liuos, jossa on 23,8 g etyylimonomalonaat-20 tia 450 cm3:ssa etanolla. Seosta kuumennetaan 20 tuntia noin 78 *C:n l&mpOtilassa, konsentroidaan alennetussa pai-neessa 50 °C:ssa. jaannds liuotetaan 2 kertaa 100 cm3:lin tolueenla ja konsentroidaan alennetussa palneessa samoissa olosuhteissa kuin edelia. Saatu harmaa jauhe liuotetaan 25 lisaamaiia vedetOntS tetrahydrofuraania, jolloin saadaan < · f ' kokonaistilavuus 200 cm3.

Etyylimonomalonaattia valmistetaan menetelm&lia, jonka ovat kuvanneet D.S. Breslow, E. Baumgarten, C.R. Hauser, J. Am. Chem. Soc., 66, 1287 (1944) ja tlslataan 30 alennetussa palneessa (kiehumispiste - 132 °C/2,7 kPa).

: 6-fluori-2,7-dikloorikinolin-3-karboksyyllhappoa valmistetaan seuraavalla tavalla:

Suspensioon, joka on jtttthdytetty 10 °C:seen ja jossa on 69,5 g 6-fluori-6-formyyli-l,4-dihydro-2,7-dikloori-35 kinoliinia 282 cm3:sstt 2N kaliumhydroksidia ja 282 cm3:ss& 92068 18 vettå, lisåtåån sekoittaen 1 tunnin aikana pltåmållå låm-pOtila 10 ja 14 °C:n vålillå lluos, jossa on 89,3 g ka-llumpennanganaattla 1,4 l:8sa vettå. LåmpOtilan annetaan nousta noln 20 eC:seen ja aekoltetaan vielå 30 minuuttia 5 tåsså låmpOtilassa. Lisåtåån 26 g natrlumdltlonllttla, sekoltetaan 10 minuuttia noln 20 °C:ssa, suodatetaan suo-datukseen tarkoltetulla dlatomlsella slllkageellllå, pes-tåån 2 kertaa 250 cm9:llå vettå. Suodos ja pesujen vesi-faaslt yhdlstetåån ja sllhen lisåtåån 90 cm3 35-%:ista 10 kloorivetyhapon vesllluosta. Muodostunut sakka uutetaan 4 kertaa 500 cm3:llå etyyllasetaattla. Yhdistetyt orgaanlset uutokset peståån 3 kertaa 500 cm3:llå vettå, magnesiumsul-faatln påållå, suodatetaan ja konsentroldaan kul vi in alen-netussa paineessa (20 kPa) 50 °C:ssa. JåånnOs liuotetaan 15 350 cm3:lin etyylieetteriå, sentrifugoidaan, peståån 2 ker taa 200 cm3:llå etyylieetteriå. Nåin saadaan 45 g 6-fluori- 2,7-diklooriklnolln-3-karboksyylihappoa kiinteånå beigen-vårisenå aineena, joka sulaa 230 *C:ssa ja jota kåytetåån puhdistamatta seuraavissa vaiheissa.

20 6-fluori-3-formyyli-l, 4-dihydro-2,7-dikloorikino- liinla valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seokseen, jossa on 250 cm3 trikloorimetaania ja 54 cm3 dimetyyliformamidia, lisåtåån 30 mlnuutin aikana sekoittaen 10 - 15 °C:ssa 55,6 cm3 fosforyylikloridia ja se- r ; ; 25 koitetaan 1 tunti noln 20 *C:n låmpOtilassa. Saatuun liu- <· · < okseen lisåtåån 10 mlnuutin aikana noln 20 *C:ssa vfihitellen voimakkaasti sekoittaen 52 g 6-fluori-3,4-dihydro-7-kloorimetyylistyreeniå. Saatua suspensiota kuumennetaan noln 60 *C:ssa ja pidetåån viela 2 tuntia sekoittaen sii-30 nå låmpOtilassa. Reaktioseosta kuumennetaan alennetussa • paineessa (20 kPa) 50 °C:ssa, kunnes saadaan taikinamainen seos. Voimakkaasti sekoittaen lisåtåån seos, jossa on 250 cm3 vettå ja 250 g jååmurskaa. Saatu kiinteå jåånnOs sentrifugoidaan noln 5 °C:ssa ja peståån 4 kertaa 35 125 cm3:llå vettå, jonka låmpOtila on 5 °C. Saatu kostea 92068 19 j&&ηηΰε ja 58 g natriumasetaattia lisataan yhtaikaa 1 tun-nin aikana 500 can9:lin vetta, jonka lampetila on 90 *C, nlin etta liuoksen pH pysyy noln 6:ssa. Sekoitetaan viela 15 minuuttla 90 *C:ssa, annetaan lampOtilan laskea uudel-5 leen noln 50 “C:seen, sentrifugoidaan tfissH lampetllassa ja pestaan 3 kertaa 250 cm3:118 vetta, jonka lampetila on noln 20 °C. N81n saadaan 54,3 g 6-fluori-3-formyyli-l, 4-dihydro-2,7-dikloorikinoliinia keltalsena kilnte8na ainee-na, joka sulaa 260 "C:ssa ja jota kaytetaan puhdistamatta 10 seuraavissa vaiheissa.

6-fluorl-1,4-dihydro-7-kloorimetyylistyreenia val-mistetaan seuraavalla tavalla: 174,4 g:aan 4'-fluori-3'-kloori-3-N-klooripropion-amidia lisataan voimakkaastl sekolttaen 5 minuutin aikana 15 350 g alumiinlkloridia. Kilnteaa seosta kuumennetaan 30 minuuttla noln 60 °C:ssa. Lampetila nousee itsestaan noln 80 °C:seen ja reaktioseos muuttuu nestemaiseksi. Kuumennetaan viela 110 °C:ssa 15 minuuttla ja pidetaan lampetila 110 - 120 °C:ssa 3 tunnin ajan. Reaktioseos (noin 20 110 °C:ssa) kaadetaan 10 minuutin aikana voimakkaastl sekolttaen seokseen, jossa on 550 cm9 35-%: is ta kloorivety-happoa ja 500 g j88murskaa. Lampetilan annetaan nousta 20 °C:seen, sentrifugoidaan, pestaan 6 kertaa 500 cm3:lia vetta.

25 Kostea yhdlste kiteytetaan uudelleen 1,2 l:sta eta- c ·« < nolla. N8in saadaan 108 g 6-fluori-3,4-dihydro-7-kloori-metyylistyreenia kiinteana beigenvarisena aineena, joka sulaa 215 °C:ssa.

4'-fluori-3'-kloori-3-N-klooripropionamidiavalmis-30 tetaan seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on 291 g 4-fluori-3-kloorianilii-nia 500 cm9:ssa asetonia, lisataan sekolttaen noin 55 °C:n lampetllassa 35 minuutin aikana liuos, jossa on 127 g 3-klooripropionihappokloridia 200 cm9:ssa asetonia, ja pide-35 taan sita tassa lampetllassa 2 tunnin ajan. Kun seos on 92068 20 jaahtynyt noin 20 °C:seen, liukenematon aines poistetaan suodattamalla ja pestAén 2 kertaa 200 cm3:lltt asetonia. Suodos ja yhdistetyt pesuliuokset kaadetaan sekoittaen 2 litraan vetttt ja 1 kg:aan ja&ta. Lttmpbtilan annetaan nous-5 ta noin 20 *C:seen, uutetaan 4 kertaa 500 cm3:lift dikloo-rimetaania. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pest&ttn 3 kertaa 500 cm3:lia vetta, kuivataan magnesiumsulfaatin paai-ia, sekoitetaan 15 minuuttia 6 g:n kanssa Norit-puuhiilta, suodatetaan suodatukseen tarkoitetulla diatomisella sili-10 kageelilia ja konsentroidaan alennetussa paineessa (2,7 kPa) 50 °C:ssa. Saatu kiintea aine kiteytetaan uudel-leen seoksesta, jossa on 133 cm3 sykloheksaania ja 67 cm3 isopropyylieetteria. Nain saadaan 176 g 4’-fluori-3'-kloo-ri-3-N-klooripropionamidia beigenvarisena kiintedna ainee-15 na, joka sulaa 94 *C:ssa ja jota kéytetaan puhdistamatta seuraavissa vaiheissa.

Esimerkki 2 (RS)-7-fluori-4-okso-8-(3-fenyylipiperatsin-l-yyli)-l-syklopropyyli-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b]naftyridin-20 3-karboksyylihappoa valmistetaan jaijempana esimerkissé 11 kuvatuissa olosuhteissa, mutta kayttamaiia lahtdaineina 2 g 7-fluori-8-kloori-4-okso-l-syklopropyyli-l,4-dihydro- 1,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa, 4,9 g (RS)- 2-fenyylipiperatsiinia ja 1,7 cm3 trietyyliamiinia. Uudel-, , 25 leenkiteyttamisen jaikeen seoksesta, jossa on 40 cm3 di- metyyliformamidia ja 50 cm3 etanolia, saadaan 1,16 g (RS)- 7-fluori-4-okso-8-(3-fenyylipiperatsin-l-yyli)-l-syklo-propyyli-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyy-lihappoa keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa 30 254 °C:ssa.

: 7-f luori-8-kloori-4-okso-l-syklopropyyli-l, 4-dihyd- ro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa valmistetaan esimerklsstt 1 kuvatuissa olosuhteissa, mutta kttytttt-mftlia l&htdaineina 6,1 g 3-etoksikarbonyyli-7-fluori-8-35 kloori-l-syklopropyyli-1,4-dihydro-l, 8-bentso[b]naf tyri- 92068 21 diinid. Nflln saadaan 4,85 g 7-fluori-8-kloori-4-okso-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-l, 8-bentso[b]naftyridin-3-kar-boksyylihappoa kiinteSna keltaisena alneena, joka sulaa 330 °C:ssa ja jota kaytetaan puhdlstamatta seuraavlssa 5 valhelssa.

3-etoksikarbonyyli-7-fluori-8-kloori-l-syklopro-pyyli-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]na£tyridiinia valmistetaan seuraavlssa olosuhtelssa:

Lluosta, jossa on 20,6 g 2-(2,7-dikloori-6-fluori-10 kinolin-3-karbonyyli)-3-dimetyyliaminoetyyliakrylaattiaja 6 g syklopropyyliamilnia 100 cm3:ssS trlkloorlmetaanla, sekoltetaan noln 20 °C:n lampiJtilassa 24 tunnin ajan. Reaktloseos konsentroidaan alennetussa palneessa (2,7 kPa) 50 °C:ssa. Jaannds lluotetaan 180 cm3:lin etanolia ja 15 10 g:aan DBU:ta ja saatua lluosta kuumennetaan noln 78 °C:ssa 4 tuntla. Kun seos on jtt&htynyt noln 20 *C:seen, saatu sakka sentrlfugoldaan ja pestaan 2 kertaa 60 cm3:118 etanolia. Nftln saadaan 13,65 g 3-etoksikarbonyyli-7-fluo-ri-8-kloori-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naf-20 tyridiinia vaaleankel tal sena kllntednd alneena, joka sulaa 256 °C:8sa ja jota kaytetaan puhdlstamatta seuraavlssa valhelssa.

Esimerkki 3 1-(2-fluorletyyll)-7-fluorl-4-okso-8-(3-fenyyll-1- , ; 25 plperatslnyyll)-1,4-dlhydro-1,8-bentso [b] naftyrldln-3-kar- * ·· « boksyylihappoa valmistetaan seuraavlssa olosuhtelssa:

Suspenslota, jossa on 0,95 g 1-(2-fluorletyyll)- 7,8-difluorl-4-okso-l,4-dihydro-l, 8-bentsotb]naftyridin- 3-karboksyylihappoa ja 1,05 g (RS)-2-£enyylipiperatsiinla 30 10 cm3: sstt dimetyylisulfoksidia kuumennetaan noln 100 *C:n • l&mpOtilassa sekoittaen 20 minuuttia. Kun liuos on jftMhty- nyt noln 20 *C:seen, liukenematon alnes sentrlfugoldaan ja pestaan 3 kertaa 10 cm3:lia etanolia noln 70 °C:ssa. N81n saadaan 1,3 g haluttua yhdistetta kiinteana keltaisena 35 alneena, joka hajoaa 305 *C:ssa.

92068 22 1-( 2-f luorietyyli) -7,8-dif luori-4-okso-l, 4-dihydro- 1,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa valmlstetaan seuraavalla tavalla:

Suspensiota, jossa on 2,3 g 1-(2-fluorietyyli)-7,8-5 difluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso- [b]naftyridiinitt 20 cm3:ss8 etikkahappoa ja 20 cm3:ssa 5N kloorivetyhappoa, kuumennetaan sekoittaen noin 100 *C:ssa 1 tunnin ajan. Liukenematon aines eentrifugoidaan noin 70 *C:ssa ja pest&ttn 3 kertaa 10 cm3:lia vetta ja 3 ker-10 taa 10 cm3: lia etanolia. Nftin saadaan 1,47 g haluttua yh-distetta kiintefina beigenvarlsena aineena, joka sulaa 291 eC:ssa.

1-( 2- f luorietyyli )-7,8-dif luori-3-etoksikarbonyyli- 4-okso-l,4-dihydro-1,8-bentso[b]naftyridiinittvalmlstetaan 15 seuraavalla tavalla:

Seokseen, jossa on 1,46 g 2-fluorietyyliamiinia ja 2,06 cm3 trietyyliamiinia 30 cm3:sstt trikloorimetaania, lisfitaan sekoittaen noin 10 *C:ssa 2,58 g 3-dimetyyliami-no-2-(6,7-difluori-2-kloorikinolin-3-karbonyyli)etyyliak-20 rylaattia. 16 tunnin noin 20 *C:ssa tapahtuneen sekoitta-misen jttlkeen seos konsentroidaan alennetussa paineessa (20 kPa) noin 50 °C:ssa. JaannOs liuotetaan 30 cm3:iin etanolia ja siihen lisataan 2,3 cm3 trietyyliamiinia. Seosta kuumennetaan sekoittaen noin 75 *C:ssa. Liukenematon jaan-, 25 ηΰβ eentrifugoidaan, pestaan 3 kertaa 5 cm3:lia etanolia; I · « nain saadaan 2,3 g haluttua yhdistetta kiinteana beigenva-risena aineena, joka sulaa 266 *C:ssa ja jota kaytetaan puhdistamatta seuraavissa vaiheissa.

3-dime tyyliamino-2- (6,7-difluori-2-kloorikinolin-30 3-karbonyyli)etyyliakrylaattia voidaan valmistaa kuten : jaijempana esimerkissa 39 on kuvattu.

Etlmerkki 4

Suspensiota, jossa on 1,6 g 7-fluori-8-kloori-l-metyyli-5-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-kar-35 boksyy1ihappoa ja 3,7 g (R,S) 2-(4-fluorifenyyli)piperat- 92068 23 siinia 16 cm3:ss& pyridiinié, kuumennetaan noin 115 °C:ssa 24 tunnin ajan. Reaktloseos konsentroldaan alennetussa palneessa (20 kPa) noin 60 °C:ssa. jaannOs liuotetaan 40 cm3:lin etanolia ja konsentroldaan uudestaan alennetussa 5 palneessa edelltt kuvatuissa olosuhteissa. Saatu kiintea aine liuotetaan 10 cm3:lin vetta, lisataan 1,75 cm3 10-%:ista etikkahappoa, sentrifugoidaan, pestaan 2 kertaa 10 cm3:lia vetta ja 2 kertaa 10 cm3:lia etanolia. Kahden uudelleenkiteyttamisen jfilkeen kummallakin kerralla 10 10 cm3:sta dimetyyliformamidia saadaan 1,1 g (R,S) 7-fluo- ri-8-[3-(4-f luorif enyyli)-!-piperatsinyyli]-l-metyyli-4-okso-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyyli-happoa keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa 270 -275 eC:ssa.

15 (R,S)-2-(4-fluorifenyyli)piperatsiinia valmiste- taan menetelmaiia, jonka R. Roderick tyOtovereineen on kuvannut, J. med. Chem., 9, 181, (1966), (R,S) 2-fenyyli-plperatsiinille.

KMyttamana lahtOaineena 20 g (R, S)-2-(4-fluorife-20 nyyli)-3-oksopiperatsiinia ja 7,8 g litiumalumiinihydridia 1,5 litrassa etyylieetterift saadaan 11 g (R,S) 2-(fluori-fenyyliJpiperatsiinia beigenvttrisena kiinteflna aineena, joka sulaa 110 - 112 °C:ssa. KéyttamailS lahtOaineena 65 g 1-bromi-l-(4'-fluorifenyyli)etyyliasetaattia ja 30 g ety-25 leenidiamiinia, saadaan 30 g (R,S) 2-(4-fluorifenyyli)-3-tl'* ' oksoplperatsiinia varlttOmana kiinteana aineena, joka su laa 115 *C:ssa.

1-bromi-l-(4'-fluorifenyyli)etyyliasetaattia on valmistettu J.W. Epsteinin ja tyOtovereiden kuvaamalla 30 menetelmaiia, J. Med. Chem., 24, 481 (1981) kayttamaild lahtOaineena 4-fluorifenyylietyyliasetaattia.

4-fluorifenyylietyyliasetaattia valmistettiin J.W. Corsen ja tyOtovereiden kuvaamalla menetelmaiia, J. Am.

Chem. Soc., 70, 2837 (1948).

92068 24

Esimerkki 5

Liuosta, jossa on 2,1 g (R,S) 7-fluori-l-metyyli- 4-okso-8-[3-( 4-f luorifenyyll) -1-piperatsinyyli ] -1,4-dihyd-ro-l,8-bentso[b]naftyrldln-3-karboksyylihappoa 1,8 cm3:ss8 5 98-%:ista muurahalshappoa ja 4,4 cm3 30 % formaldehydin vesilluosta, kuumennetaan noln 100 °C:n l&mpdtilassa 2 tuntia. Reaktloseos konsentroldaan alennetussa palneessa (20 kPa) noln 50 °C:ssa, llsdtddn 10 cm3 vettd, 1,2 cm3 2N kaliumhydroksidia, kuumennetaan noln 100 *C:ssa 2 minuut-10 tla. Kun seos on j&tthtynyt noln 20 °C:seen, llukenematon alnes sentrlfugoldaan ja pest&fin 2 kertaa 20 cm3:118 vetta. Kahden uudelleenkiteyttamisen j&lkeen kummallakln kerralla 15 cm3:sta dlmetyyllformamldla saadaan 1,3 g (R,S)-7-fluo-rl-l-metyyli-4-okso-8-[3-(4-fluorlfenyyll)-4-metyyll-l-15 plperatslnyyll] -1,4-dlhydro-l, 8-bent so [b] naftyridln-3-kar- boksyyllhappoa keltaisena kiinte&ntt alneena, joka hajoaa 313 - 314 °C:ssa.

Esimerkki 6

Tekemaiia samalla tavoin kuin esimerklssa 16, mutta 20 kayttamaiia lfthtOaineina 1,3 g 7,8-difluorl-4-okso-l,4-dlhydro-1,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa ja 1,8 g (R,S)-2-(3-fluorifenyyll)piperatsiinia, yhden uudel-leenkiteyttamisen jaikeen 50 cm3:sta 50-%:ista dimetyyli-formamldla etanolissa saadaan 1,74 g (R,S) 7-fluori-l-me-. . , 25 tyyll-4-okso-l, 4-dihydro-8-[3- (3-f luorifenyyll)-1-piperat- sinyyli]-1,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa keltaisena kiintedna alneena, joka sulaa 254 °C:ssa.

Esimerkki 7

Tehdaan samalla tavalla kuin esimerklssa 4, mutta 30 kMytetaan ldhtdaineena 1,5 g l-etyyli-7-fluori-8-kloori- 4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyrldin-3-karboksyyli-happoa ja 3,4 g (R,S) 2-(4-fluorifenyyli)piperatsiinia 15 cm3:ss8 pyridiinitt. N8in saadaan 0,92 g (R,S) 1-etyyli- 7-fluori-4-okso-8-[3-(4-fluorifenyyll)piperatsin-l-yyli]-35 1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa keltaisena kiinte&n& alneena, joka sulaa 298 °C:ssa.

92068 25 l-etyyli-7-fluori-8-kloori-4-okso-l,4-dihydro-1,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa valmistettiin esi-merkissfi 1 kuvatulla tavalla, mutta kfiyttfimfillfi lfihtdai-neena 10,5 g 3-etoksikarbonyyl±-l-etyyli-7-fluori-8-kloo-5 ri-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinifi. Nfiin saadaan 9,3 g l-etyyli-7-fluori-8-kloori-4-okso-l,4-dihyd-ro-1,8-bentso [b] naf tyridin-3-karboksyylihappoabeigenvfiri-senfi kllntefinfi alneena, joka sulaa 380 °C:ssa ja jota kfiy-tetfifin puhdistamatta seuraavlssa valheissa.

10 3-etoksikarbonyyli-l-etyyli-7-fluori-8-kloori-4- okso-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyrldiinlfi valmistettiin seuraavalla tavalla:

Suspensloon, jossa on 13,5 g 2-(6-fluori-2,7-di-kloorikinolin-3-karbonyyli)-3-dimetyyliaminoetyyliakry-15 laattla 135 cm3: ssfi etanolla, lisfitfifin 5 minuutin aikana sekoittaen 10 - 15 °C:ssa 16 g etyyllamllnla, annetaan l&npOtilan nousta noln 20 °C:seen, llsfitaan 0,5 g DBU:ta ja kuumennetaan sekoittaen 2 tunnin ajan noln 75 °C:ssa. Kun lluos on J fifthtynyt noln 20 *C:seen, sakka sentrlfu-20 goldaan, pestfifin 2 kertaa 100 cm3:ilfi etanolla, 2 kertaa 100 cm3:118 etyylieetterifi. Nfiin saadaan 10,4 g 3-etoksi-karbonyyli-l-etyyll-7-fluori-8-kloori-4-okso-l,4-dihydro- l,8-bentso[b]naftyridlinifi kllntefinfi keltalsena alneena, joka sulaa 300 - 301 *C:ssa, jota kfiytetfifin puhdistamatta . , 25 seuraavlssa valheissa.

Eslmerkki 8

Tekemfillfi kuten eslmerklssfi 16, mutta kfiyttfimfillfi lfihtbalnelna 1,5 g l-etyyli-7,8-difluori-4-okso-l,4-dihyd-ro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa ja 1,98 g 30 (R,S)-2-(3-fluorlfenyyll)plperatsiinia, saadaan 2 g (R,S)- l-etyyll-7-fluorl-4-okso-8»[3~(3-fluorlfenyyll)plperat-sln-l-yyll-1,4-dlhydro-l, 8-bentso Cb] naf tyrldln-3-karbok-syylihappoa kllntefinfi keltalsena alneena, joka sulaa 284 *C:ssa.

35 l-etyyli-7,8-difluori-4-okso-1,4-dlhydro-l,8-bent so [b] naf tyridin-3-karboksyylihappoa valmistettiin samolssa 92068 26 olosuhteissa kuin esimerkissa 17, mutta kayttamaiia lahte-alnelna 8 g 3-©tokslkarbonyyll-l-etyyli-7,8-difluori-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia. N3in saadaan 6,70 g haluttua yhdistetta kiinteana keltalsena alneena, 5 joka hajoaa 330 *C:ssa.

3-etoksikarbonyyli-l-etyyli-7, e-difluori^-okso-l^-dihydro-l^-bentsoCblnaftyridiinia voldaan valmlstaa kuten jaijempana esimerkissa 32 on kuvattu.

(R,S)-2-(3-fluorifenyyli)piperatsiinia valmistet-10 tlln FR-patenttijulkaisussa nro 2 351 108 kuvatulla tavalla. Kayttamaiia lfthtOalneena 24 g 3-fluorifenyyliglyoksaa-lia saadaan 6,3 g haluttua yhdistetta keltalsena aijyna.

3-fluoriglyoksaalia valmistettiin Nathan Kornblumin ja tyOtovereiden kuvaamalla menetelmaiia, J. Am. Chem.

15 Soc., 79, 6562 (1957). Kayttamaiia lfthtttaineena 40 g 2-bromi-3'-fluoriasetofenonla saadaan 24 g haluttua yhdistetta keltalsena dljyna.

2-broml-3'-fluorlasetofenonia valmistettiin D.V.C. Awangin ja tydtovereiden kuvaamalla menetelmaiia, Canad.

20 J. Chem., 47, 706 (1969). Kayttamaiia lahtOaineena 25,8 g 3'-fluoriasetofenonia saadaan 40 g haluttua yhdistetta vihertavdna ttljyna.

Esimerkki 9

Tekemaiia kuten esimerkissa 16, mutta kayttamaiia 25 lahtOaineina 1,5 gl-etyyli-7,8-difluori-4-okso-l,4-dihyd- ro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa ja 1,5 g (RS)-2-(2-fluorifenyyli)piperatsiinia, saadaan 2 g (RS)- l-etyyli-7-fluori-4-okso-[8-3-(2-fluorifenyyli)piperat-sin-l-yyli]-1,4-dihydro-1.8-bentso[b]naftyridin-3-karbok-30 syylihappoa kiinteana keltaisen alneena, joka sulaa : 306 *C:ssa.

(RS)-2-(2-fluorifenyyli)piperatsiinia valmistettiin samoilla menetelmilia kuin esimerkissa 8.

Kun kaytetaan lahtOalneena 2-fluorifenyyliglyoksaa-35 lia, saadaan 6 g (RS)-2-(2-fluorifenyyli)piperatsiinia, joka sulaa 70 °C:ssa.

92068 27

Kftyttamana lahtOaineena 40,3 g 2-bromi-2'-fluori-asetofenonia, saadaan 26,8 g 2-fluorifenyyliglyoksaalia, jota kaytetaan puhdistamatta seuraavissa vaiheissa.

Kayttamaiia lahtOaineena 20 g 2'-fluoriasetofeno-5 nia, saadaan 32,6 g 2-bromi-2'-fluoriasetofenonia viher- tavana Oljynfi, jota kaytetaan puhdistamatta seuraavissa vaiheissa.

Esimerkki 10 (RS)-7-fluori-4-okso-8-[3-(4-fluorlfenyyli)piperat-10 sin-l-yyli]-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naf- tyridin-3-karboksyylihappoa valmistettiin jaijempana esi-merkissa 11 kuvatuissa olosuhteissa, mutta kayttamaiia lahtdaineina 2 g 7-fluori-8-kloori-4-okso-l-syklopropyyli- 1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoaja 15 6,534 g (RS)-2-(4-fluorifenyyli)piperatsiinia ja 9 cm3 tri- etyyliamiinia. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa pai-neessa (20 kPa) noin 60 °C:n lampOtilassa. Kuiva uute liuotetaan 20 cm3:iin vetta ja 0,5 cm3:iin etikkahappoa. Liukenematon jaannOs sentrifugoidaan ja pestaan 2 kertaa 20 5 cm3:lia vetta. Yhden uudelleenkiteyttamisen jaikeen seok- sesta, jossa on 37 cm3 dlmetyyliformamldia ja 37 cm3 etano-lia saadaan 1,07 g (RS)-7-fluori-4-okso-8-[3-(4-fluorife-nyyli)piperatsin-l-yyli]-l-syklopropyy1i-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa keltaisena kiin-25 teana aineena, joka sulaa 306 *C:ssa.

Esimerkki 11

Suspensiota, jossa on 1,84 g 7-fluori-8-kloori-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-kar-boksyy1ihappoa 20 cm3:ssa pyridiinia, 5,83 g (RS)-2-(4-30 metyylifenyyli)piperatsiinia ja 1,24 g trietyyliamiinia, : : kuumennetaan noin 115 °C:ssa 37 tunnin ajan. Kun seos on jaahtynyt noin 20 *C:seen, liukenematon aine sentrifugoidaan, pestaan 2 kertaa 5 cm3:lia etanolia ja 2 kertaa 5 cm3:lia etyylieetteria. Uudelleenkiteyttamisen jaikeen 35 25 cm3:sta dimetyyliformamidia saadaan 0,8 g (RS)-7-fluorl- 92068 28 l-metyyli-8-[3-(4-metyylifenyyli )piperatsin-l-yyli] -1,4-dlhydro-1,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa kiin-tednd keltaisen aineena, joka hajoaa 282 °C:ssa.

2-(4-metyylifenyyli)piperatsiinia valmistettiin FR-5 patenttijulkaisussa nro 2 351 108 kuvatulla tavalla: kdyt- tdmdlld l&htbaineina 38,8 g 4-metyylifenyyliglyoksaalia (joka oli valmistettu 4-metyyliasetofenonista) saadaan 11,55 g (RS)-2-fenyyli-4-n»etyylipiperatsiinia keltaisena klintednd aineena, joka sulaa 96 - 97 °C:ssa.

10 Esimerkki 12

Suspensiota, jossa on 1,45 g 7,8-difluori-l-metyy- li-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bent so [b] naftyridin-3-karboksyy-lihappoa 14 cm3:ssd dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan se-koittaen noin 90 *C:sea 2 tunnin ajan. Kun on jddhdytetty 15 noin 20 *C:seen, reaktioseokseen llsdtddn 20 cm3 vettd. Liukenematon aines sentrifugoidaan ja pestddn 2 kertaa 5 can3:lid vettd. Kun se on kiteytetty uudestaan kerran 150 cm3:std dimetyyliformamidia, saadaan 1,35 g (RS)-7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-[3-(4-metoksifenyyli)piperat-20 sin-l-yyli]-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karbok-syylihappoa keltaisena kiinte&nd aineena, joka hajoaa 312 °C:ssa.

7,8-difluori-l-metyyli-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bent- so[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa voidaan valmistaa seu- ., 25 raavalla tavalla: • «

Suspensiota, jossa on 8 g 7,8-difluori-3-etoksi-karbonyyli-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naf-tyridiinitt 80 can3:ssd 17,5-%:ista kloorivetyhapon vesi-liuosta ja 80 cm3 etikkahappoa, kuumennetaan sekoittaen 30 noin 100 °C:ssa puolentoista tunnin ajan. Kun seos on jd&hdytetty noin 20 *C:seen, kiinted aines sentrifugoidaan ja sitd pestddn 6 kertaa 100 cm3:Ild vettd. Uudelleenki-teyttdmisen jdlkeen 160 cm3:std dimetyyliformamidia saadaan 6,44 g7,8-difluori-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bent-35 so[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa keltaisena kiintednd aineena, joka hajoaa 360 °C:ssa.

92068 29 7,8-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso- 1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyrldlinia voidaan valmistaa kuten jaijempåna esimerkissa 19 on kuvattu.

(RS)-2-(4-metoksifenyyli)piperatslinia valmistet-5 tiin FR-patenttljulkalsussa nro 2 351 108 kuvatulla mene-telmaiia kayttamailå ldhtOalneina 23,4 g 2-(4-metoksife-nyyll)glyoksaalia ja 10,26 g etyleenldiamilnia, jolloln saadaan 6,21 g (RS)-2-(4-metoksifenyyli)piperatsiinia 01-jymaisena yhdisteena, jota kaytetaSn puhdistamatta seuraa-10 vissa vaiheissa.

4-metoksifenyyliglyoksaalia voidaan valmistaa Nathan Komblumin ja tyOtovereiden kuvaamalla menetelmai-ia, J. Am. Soc., 79, 6562 (1957). Kayttamaiia lahtOalnelna 45,4 g 2-bromi-4'metoksiasetofenonia 200 cm3:ssa dimetyy-15 lisulfoksidia, saadaan 23,4 g 4-metoksifenyyliglyoksaalia oranssinvarisena Oljyna, jota kaytetaan puhdistamatta seu-raavissa vaiheissa.

2-bromi-4' -metoksiasetofenonia valmistettiin NG.PH. Buu-Ηοϊη ja tyOtovereiden kuvaaman menetelman mukaisesti, 20 J. Chem. Soc., 255 (1951).

Esiaerkki 13

Suspensiota, jossa on 2 g 7,8-difluori-l-metoksi- 4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyy-lihappoa ja 2,1 g (RS)-2-fenyylipiperatsiinia 30 cm3:ssa 25 dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan sekoittaen 15 minuuttia noln 50 °C:ssa. Kun reaktloseos on jaahtynyt noln 20 *C:seen, se kaadetaan 100 cm3:iln vetta ja siihen lisa-taan 1,2 cm3 etikkahappoa. Liukenematon aines sentrifugoi-daan, pestaan 3 kertaa 10 cm3:lia vetta ja kitetytetaan 30 uudelleen 80 cm3:sta dimetyyliformamidia. Nain saadaan 2 g :* (RS )-7-fluori-l-metoksi-4-okso-8-(3-f enyylipiperatsin-1- yyli) -1,4-dihydro-l, 8-bentso [b] naf tyridin-3-karboksyy-lihappoa klinteané keltaisena aineena, joka hajoaa 284 *C:ssa.

92068 30 7.8- dif luori-l-metoksi-4-okso-l, 4-dihydro-l f 8-bentso [b] naf tyridin-3-karboksyylihappoa voidaan valmistaa seu-raavalla tavalla:

Suspensiota, jossa on 2,78 g 7,8-difluori-3-metok-5 sikarbonyyli-l-metoksi-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bentso [b] - naftyridiinitt 30 cm3:sett 17,6-%:ista kloorivetyhappoa ja 30 cm3:ss8 etlkkahappoa, kuumennetaan noin 100 °C:8sa tun-nin ajan. Kim reaktioseos on jaahdytetty noin 20 °C:seen, se kaadetaan 100 cm3:iin vetta. Muodostunut sakka sentri-10 fugoidaan, pest88n 3 kertaa 30 can3:118 vetta ja 2 kertaa 5 cm3:118 etanolia. Yhden uudelleenkiteyttamisen j81keen 100 cm3:et8 dimetyyliformamidista, jossa on 20 % etanolia, saadaan 2,03 g 7,8-difluori-l-metoksi-4-okso-l,4-dihydro- 1,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa keltaisena 15 kiinte8n8 aineena, joka sulaa 325 - 327 *C:ssa.

7.8- di£luori-3-metoksikarbonyy1i-1-metoksi-4-okso- 1,4-dihydro-l,8-bentso[b]na£tyridiini8 valmistetaan seu-raavanlaisissa olosuhteissa:

Suspensioon, jossa on metoksyyliamiinin hydroklo-20 ridia 40 cm3:ss8 trikloorimetaania, Iis8t88n 2,13 g tri-etyyliamiinia. 15 minuutin sekoittamisen jaikeen noin 20 *C:ssa saatuun liuokseen Iis8t88n 3,69 g 2-(6,7-difluo-ri-2-kloorikinolin-3-karbonyyli)-3-dime tyyliaminoetyyliak-rylaattia ja sekoitetaan 4 ja puoli tuntia noin 20 °C:ssa.

; 25 Reaktioseos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa ·. * · (20 kPa) noin 50 eC:ssa. J88nnbs liuotetaan 70 cm3:iin etanolia, 3,6 g:aan trietyyliamiinia ja kuumennetaan 30 ml-nuuttia noin 75 *C:ssa. Kun seos on j88hdytetty noin 20 °C:seen, saatu sakka sentrifugoidaan ja pestd&n 3 ker-30 taa 30 cm3:118 etanolia. N8in saadaan 2,67 g 7,8-difluori- 3-metoksikarbonyyli-l-metoksi-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bentso [b] naf tyridiini8 keltaisena kiinte8n8 aineena, joka sulaa 266 - 268 °C:ssa.

2-( 6,7-difluori-2-kloorikinolin-3-karbonyyli)-3-35 dimetyyliaminoetyyliakrylaattia voidaan valmistaa j81jem-p8nd esimerkiss8 20 kuvatulla tavalla.

92068 31

Esimerkki 14 (RS )-7-f luorl-l-raetyyll-4-okso-8- [3-( 4-syaanlfenyy-11 )piperatsin-l-yyll] -1,4-dihydro-1,8-bentso[b] naftyridin- 3-karboksyy 1 lhappoa valmlstettlln esimerkissfi 11 kuvatuis-5 sa olosuhteissa, mutta kaytt&mailft lfthtOaineina 1,84 g 7-fluori-8-kloori-l-metyyli-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bentso- [b]naftyridin-3-karboksyylihappoa, 5,61 g (RS)-2-(4-syaa-nifenyyli)piperatsiinia ja 1,7 cm3 trletyyllamllnla. Nftin saadaan 1,15 g (RS)-7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-[3-(4-10 syaanifenyyll )piperatsin-l-yyli]-1,4-dihydro-l, 8-bentso- [b]naftyridin-3-karboksyylihappoa, joka hajoaa 332 °C:ssa.

(RS)-2-(4-syaanlfenyyll)piperatsiinia voldaan val-mistaa FR-pantenttijulkaisussa 2 351 108 kuvatulla mene-telm&lltt kfiyttftmSlia ltthtdalneena 45 g 4-syaanifenyyll-15· glyoksaalia, jolloin saadaan 9,4 g 2-(4-syaanifenyyli)pi-peratsilnia oranssinv&risenfi ttljynfi, jota kSytetSSn sel-laisenaan seuraavissa vaiheissa. 4-syaanifenyyliglyoksaa-11a valmistetaan kayttttmfilld ldhtOaineena 4-syaaniasetofe-nonia.

20 Esiaerkki 15

Tekemfllld kuten esimerkissS 16, mutta kéyttdmdlia l&htOaineina 1,16 g 7,8-difluori-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-1,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa ja 1,82 g (RS)-2-(4-metoksimetyyli)fenyylipiperatsiinia saa-25 daan 1,70 g (RS)-l-metyyll-4-okso-8-[3-(4-metoksimetyyli- • Cl * ‘ fenyyll)piperatsin-l-yyli]-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]nafty- ridin-3-karboksyylihappoa kllntettna keltaisena aineena, joka hajoaa 284 °C:ssa.

(RS)-2-(4-metoksimetyyli)fenyylipiperatsiinia val-30 mlstettlin FR-patenttijulkaisussa nro 2 351 108 kuvatulla . menetelmftlia, mutta kttytt&m£118 ltthtOaineena 33,5 g 4-me- toksimetyylifenyyliglyoksaalia ja 13,48 g etyleenidiamii-nla. Raakatuote puhdistettiin kromatografoimalla 750 g:lla 230 - 400 meshln silikageelia suspendoltuna seokseen, jos-35 sa oil 70 % dikloorimetaania, 26 % etanolia ja 4 % tri- 92068 32 etyyllamilnia, ja eluoimalla 1,8 litralla samaa seosta. Eluaatln konsentroinnin jfilkeen alennetussa palneessa (20 kPa) noln 50 eC:ssa saadaan 12,15 g haluttua yhdistet-ta oranssinvérisena kiinteflna aineena, joka sulaa 5 79 °C:ssa.

4-metoksiketyylifenyyliglyoksaalia valmistettiin FR-patenttijulkaisussa nro 2 351 108 kuvatulla menetelmai-ia, mutta kayttamaiia lahtdalneena 30,8 g 4-metoksimetyy-llaeetofenonia ja 24 g seleenidioksidia. Nain saadaan 30 g 10 haluttua yhdistetta ruskeana Oljyna, jota kaytetaan puh-dlstamatta seuraavissa vaiheissa.

4-metoksimetyyliasetofenonia valmistettiin H.B. HASSin ja tyOtovereiden kuvaamalla menetelmaiia, J. Am. Chem. Soc., 71, 1767, (1949), mutta kayttamaiia lahtdai-15 neena 4-metoksimetyylisyaanibentseenia, joka oli valmis- tettu 4-syaanibentsyylibromidista.

Esimerkki 16

Suspensiota, jossa on 1,015 g 7,8-difluori-l-metyy-li-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bent so [b] naftyridin-3-karboksyy-20 lihappoa ja 1,7 g (RS )-2-[4-(2-hydroksietoksi)fenyyli]pi-peratsilnia 15 cm3:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan sekoittaen noln 100 *C:n 1ampOtllassa 2 ja puolen tunnin ajan. Kun suspensio on jaahtynyt noin 20 °C:seen, silhen lisataan 30 cm3 vetta, sentrifugoidaan ja pestaan 3 kertaa ; · 25 10 cm3:lia vetta. Uudelleenkiteyttamisen jaikeen 15 cm3:sta ·« « l dlmetyyllformamidia saadaan 1,2 g (RS)-l-metyyli-4-okso- 8-{3-[4-(2-hydroksietoksi)fenyyli]piperatsin-1-yyli}-l,4-dihydro-1,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa kel-taisena kiinteana aineena, joka sulaa 276 *C:ssa.

30 (RS)-2- [ 4- (2-hydroksietoksi) fenyyli ] piperatsiinia voldaan valmlstaa FR-patenttijulkaisussa nro 2 351 108 kuvatulla menetelmaiia, mutta kayttamaiia lahtOaineena 18,5 g 2-[4-(2-hydroksietoksi)fenyyli]glyoksaalia ja 6,86 g etyleenidiamiinia. Nain saadaan 4 g (RS)-2-[4-(2-35 hydroksietoksi)fenyyli]piperatsiinia beigenvarisena kiin teana aineena, joka sulaa 141 *C:ssa.

92068 33 2-[4-(2-hydroksietoksi)fenyyli]glyoksaalia voidaan valmistaa Nathan Komblumin ja tydtovereiden kuvaamalla menetelmaiia, J. Am. Soc., 79, 6562 (1957). K&ytt&m&ll* lShtiSaineena 30,5 g 4' - (2 ’ -hydroksietoksi)-2-bromiaseto-5 fenonla, saadaan 18,5 g 2-[4-(2-hydroksletoks±)fenyyli]-glyoksaalia keltalsena Oljyna, jota kSytetaan puhdistamat-ta seuraavlssa vaiheissa.

4'-(2 *-hydroksietoksi)-2-bromlasetofenonla voidaan valmistaa N6.PH. Buu-Ηοϊη ja tyfitovereiden kuvaaman mene-10 telm&n mukalsestl, J. Chem. Soc., 255 (1951). Kayttamaiia lahtOaineena 27 g 4-(2-hydroksietoksi)asetofenonla, saadaan 28,85 g 4’-(2’-hydroksietoksi)-2-bromiasetofenonla beigenvSrisena kiinteanS aineena, joka sulaa 78 °C:ssa.

4-(2-hydroksietoksi)asetofenonla valmistettiin C.

15 Ruferin ja tyOtovereiden kuvaamalla menetelmaiia, J. Med. Chem., 18(3), 253 (1975).

Esimerkki 17

Tekemttlltt kuten esimerkissa 16, mutta k&ytt&m&lia lahtOaineina 1,45 g 7,8-difluori-l-metyyli-4-okso-l,4- 20 dihydro-1,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa ja 2,09 g (RS)-2-(3,4-dimetyylifenyyll)piperatsiinia saadaan 2,15 g (RS)-7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-[3-(3,4-dimetyy- llfenyyll )piperatsin-l-yyli] -1,4-dihydro-1,8-bentso[b]naf- tyridin-3-karboksyylihappoa kiintefinfi keltalsena aineena, , , 25 joka sulaa 276 °C:ssa.

·· (RS)-2-(3,4-dimetyyli£enyyll)piperatsiinia valmistettiin FR-patenttijulkaisussa nro 2 351 108 kuvatulla menetelmaiia. Kayttamaiia lShtOaineena 42,4 g 3,4-dimetyy-lifenyyliglyoksaalia, saadaan 7,9 g (RS)-2-(3,4-dimetyyli-30 fenyyli)piperatsiinia beigenvfirisenfl kilnteana aineena, • joka sulaa 98 - 100 °C:ssa.

3,4-dimetyylifenyyliglyoksaalia voidaan valmistaa Nathan Komblumin ja tyOtovereiden kuvaamalla menetelmai-18, J. Am. Soc., 79, 6562 (1957). Kayttamaiia lahtOaineena 35 60 g 3',4'-dimetyyli-2-bromiasetofenonia saadaan 40,4 g 3,4-dimetyylifenyyliglyoksaalia Oljyna.

92068 34 3', 4'-dimetyyli-2-bromiasetofenonia valmistettiin R.M. Lairdin ja R.E. Parkerin kuvaamalla menetelmaiia, J. Am. Chem. Soc., 83, 4277, (1961).

Ealmerkkl 18 5 Tekemfillfl kuten esimerkissé 16, mutta kayttamaiia lahtOaineina 7,8-difluori-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro- l,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa ja 1,82 g (RS)-2-(4-amino-3-metoksifenyyli)plperatsllnla, saadaan 1,40 g(RS)-l-metyyli-4-okso-8-[3-(4-amino-3-metoksifenyy-10 11 )piperatsin-l-yyli]-1,4-dihydro-l, 8-bent so [b] naftyridin- 3-karboksyylihappoa keltalsena kiinteanft aineena, joka ha-joaa 259 °C:s8a.

(RS)-2-(4-amino-3-metoksifenyyli)plperatsllnla valmistettiin seuraavalla tavalla: 15 Kuumennettuun liuokseen, jossa on 18 g (RS)-2-(3- metoksi-4-nitro£enyyli)piperatsiinia 150 cm3:ss& etanolla, lisfitaan sekoittaen noin 75 *C:ssa 10 minuutin aikana liuos, jossa on 53 g natriumvetysulfiittia 200 cm3:ss& vet- t&. Seosta pidetadn sekoituksessa samassa lampOtllassa 20 1 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa (20 kPa) noin 60 *C:ssa. jaannOs liuotetaan 150 cm3:iin 3,75 N natriumhydroksidin vesiliuosta, jossa on 50 g kaliumkarbonaattia. Seos uutetaan 4 kertaa 100 cm3:lia trlkloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset uutokset kuiva- . , 25 taan magnesiumsulfaatin paaiia, suodatetaan ja konsentroi- • ( daan alennetussa paineessa (20 kPa) noin 40 °C:ssa. Nain saadaan 13 g haluttua yhdistetta ruskeana Oljynd, jota kdytetfifin puhdistamatta seuraavissa vaiheissa.

(RS)-2-(3-metoksi-4-nltrofenyyli)piperatsiiniaval-30 mistettiin FR-patenttijulkaisussa nro 2 351 108 kuvatulla ·. menetelmaiia, mutta kayttamaiia lahtOaineena 36 g 3-metok- si-4-nitrofenyyliglyoksaalia ja 12,1 g etyleenidiamiinia. Raakatuote puhdistetaan kromatografisesti 800 g:lla 230 -400 meshin silikageelia suspendoituna seokseen, jossa on 35 70 % dikloorimetaania, 26 % etanolla, 4 % trietyyliamiinia 92068 35 ja eluoimalla 2 litralla samaa seosta. Eluaatin konsent-roinnin jaikeen alennetussa paineessa (20 kPa) noin 50 "C:ssa saadaan 18 g haluttua yhdistetta punaisena Oljy-na, jota kaytetaan puhdistamatta seuraavissa vaiheissa.

5 3-metoksi-4-nitrofenyyliglyoksaalia valraistettiin FR-patenttijulkaisussa nro 2 351 108 kuvatulla menetelmai-ia, mutta kayttamaiia 1ahtOaineena 33,6 g 3-metoksi-4-nitroasetofenonia ja 22 g seleenidioksldia. Nain saadaan 35 g haluttua yhdistetta ruskeana Oljyna, jota kaytetaan 10 puhdistamatta seuraavissa vaiheissa.

3-metoksi-4-nitroasetofenonia valmistettiin ZA-pa-tentissa nro 67 06 465 kuvatulla menetelmaiia.

Esiaerkki 19

Liuosta, jossa on 1,07 g (RS)-7-fluori-3-etoksi-15 karbonyyli-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naf- tyridiinia 10 cm3:ssa etikkahappoa ja 10 cm3 17,5-%:ista kloorivetyhapon vesiliuosta, kuumennetaan noin 100 °C:ssa 40 minuutin ajan. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa (20 kPa) noin 60 °C:ssa. Kuiva uute liuotetaan 20 10 cm3:iin etanolia, sentrifugoidaan, pestaan 2 kertaa 10 cm3:lia etanolia ja 2 kertaa 10 cm3:lia etyylieetteria. Saatu kiintea aine suspendoidaan 30 cm3:iin vetta ja sita kuumennetaan noin 95 eC:n lampdtilassa. Kun on lisatty 1,35 cm3 2 N kaliumhydroksidin vesiliuosta sekoittaen, ; : 25 kiintea aine sentrifugoidaan noin 95 °C:n lampdtilassa, •« · pestaan 3 kertaa 20 cm3:lia vetta noin 80 °C:ssa, 3 kertaa 15 cm3:lia etanolia noin 60 *C:ssa ja 3 kertaa 20 cm3:lia etyylieetteria. Yhden uudelleenkiteyttamisen jaikeen seok-sesta, jossa on 12 cm3 dimetyyliformamidia ja 6 cm3 eta-30 nolia, saadaan 0,7 g (R,S) 7-fluori-l-metyyli-4--okso-8-(3-fenyy lipi perat sin-1-yyli )-l > 4-dlhydro-l, 8-bentso[b]naf-tyridln-3-karboksyylihappoa keltalsene kiintedna aineena, joka sulaa 265 *C:ssa.

(RS)-7-fluori-1-3-etoksikarbonyy1i-1-metyy1i-4-35 okso-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia voidaan val-mistaa seuraavalla tavalla: 92068 36

Suspensiota, jossa on 0,8 g 7,9-difluori-3-etoksi-karbonyyli-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naf-tyridiinia, 0,265 g natriumkarbonaattia ja 0,5 g (RS)-2-fenyylipiperatsiinia 25 cm3:sea dimetyylisulfoksidia, kuu-5 mennetaan noin 95 °C:ssa 2 tunnin ajan. Kun reaktioseos on jaahtynyt noin 20 °C:seen, se kaadetaan 75 cm3:iin vetta ja uutetaan 4 kertaa 50 cm3:lia dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestaan 40 cm3:lia vetta, kuivataan magnesiumsulfaatin paaiia, suodatetaan ja konsentroidaan 10 alennetussa paineessa (20 kPa) noin 50 °C:ssa. Nflin saa-daan 1,07 g (RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa 220 - 222 °C:ssa ja jota kaytetaan puhdistamatta seuraavissa vaiheissa.

15 7,8-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso- 1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia valmistetaan seu-raavalla tavalla:

Suspensioon, jossa on 22,3 g 3-dimetyyliamino-2-( 6,7-difluori-2-kloori)kinolin-3-karbonyyli)etyyliakry-20 laattia 480 cm3:ssa etanolia ja jota pidetaan noin 0 *C:ssa sekoituksessa, lisataan 10 minuutin aikana 0-5 *C:ssa liuos, jossa on 11,3 g noin 0 *C:ssa olevaa metyyliamiinia 50 cm3:ssa etanolia, sekoitetaan 1 tuntia 0-5 °C:ssa, ja annetaan lampOtilan nousta noin 25 °C:seen ja sekoitetaan 25 vieia 16 tuntia samassa lampOtilassa. Kiintea aine sentri- • 4 • ' fugoidaan, pestaan 2 kertaa 100 cm3:lia etanolia ja 2 ker taa 100 cm3:lia etyylieetteria. Yhden uudelleenkiteyttami-sen jaikeen 250 cm3:eta saadaan 16 g 7,8-difluori-3-etok-sikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b] -30 naftyridiinia keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa • . 323 - 324 *C:ssa.

3-dimetyyliamino-2- (6,7-dif luori-2-kloorikinolin- 3-karbonyyli)etyyliakrylaattia valmistetaan seuraavalla tavalla: 35 Suspensiota, jossa on 6,17 g 6,7-difluori-2-kloori- 3-kinolyyli-3-oksoetyylipropionaattia 7,15 g:ssa N,H-di- 92068 37 metyylifonnamididimetyyllasetaalia ja 60 cm3 etyyliase-taattia, kuumennetaan noln 75 °C:ssa 1 tunti 15 minuuttia. Reaktioseos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 kPa) noin 50 °C:ssa. jaannOs liuotetaan 50 cm3:iin 5 isopropyylieetterifi, sentrifugoidaan, pestaan 3 kertaa 25 cm3:lia samaa liuotinta. Nain saadaan 6,65 g 3-dimetyy-liamino-2-( 6,7-difluori-2-kloorikinolin-3-karbonyyli )etyy-liakrylaattia oransslnvarlsena kllnteana aineena, joka sulaa 140 *C:ssa.

10 6,7-difluori-2-kloori-3-kinolyyli-3-oksoetyylipro- pionaattia valmistetaan seuraavalla tavalla:

Suspensiota, jossa on 14,13 g 6,7-difluroi-2-kloo-rikinolin-3-karboksyylihappoa 29 cm3:ssa tionyylikloridia ja 220 cm3 trikloorimetaania, kuumennetaan noin 60 °C:ssa 15 4 tuntia. Saatu liuos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 kPa) noin 60 °C:ssa. Saatu jaannOs liuotetaan 75 cm3:lin n-heksaania, sentrifugoidaan, pestaan 2 kertaa 60 cm3:lia samaa liuotinta. 14,4 g saatua keltaista kiinteaa ainetta liuotetaan 115 cm3:lin tetrahydrofuraa-20 nla. Tama liuos lisataan tipottain ja sekoittaen 35 minuu-tin aikana 5-10 °C:ssa 70 cm3:lin etyylimagnesiummono-malonaattlkelaattiliuokseen tetrahydrofuraanissa, joka on valmistettu jaijempana kuvatuissa olosuhteissa. LfimpOtilan annetaan nousta noin 20 °C:een, sita sekoitetaan viela 2 i 25 tuntia naissa olosuhteissa. Saatu liuos lisataan tipottain ja sekoittaen 30 minuutin aikana noin 5 *C:n lampOtilassa 560 cm3:lin 0,5N kloorlvetyhappoa. Suspension lampOtilan annetaan nousta 20 ‘C:seen ja sita sekoitetaan viela puo-lltoista tuntia tassa lampOtilassa. Uutetaan 3 kertaa 30 250 cm3:lia etyyliasetaattia. Yhdlstetyt orgaaniset uutok set pestaan 2 kertaa 250 cm3:lia vetta, kuivataan magne-siumsulfaatin paaiia, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 kPa) noin 50 °C:ssa. Saatu jaannOs liuotetaan 50 cm3:lin 20-%:ista isopropyylieetteria 35 n-heksaanissa, sentrif ugoidaan, pestaan 10 cm3:lia samaa 92068 38 seosta ja kiteytetaan uudelleen 60 cm3: sta 30 % isopropano-lia n-heksaanissa. Nttin saadaan 11,84 g 6,7-difluori-2-kloori-3-kinolyyli-3-oksoetyylipropionaattiakermanvarise-na kllntedna alneena, joka sulaa 107 *C:ssa.

5 Etyyllmagneslummonomalonaattlkelaatin valmletus: 2,78 g:aan magneslumlastuja llsataan vahltellen 2 cm3 absoluuttista etanolia, 0,1 cm3 tetrakloorimetaania ja 1 g etyylimonomalonaattia. Kuumentamisen jaikeen llsataan 15 mlnuutln alkana lluos, jossa on 9 g etyyllmonoma-10 lonaattla 180 cm3:ssa etanolia. Seosta kuumennetaan 20 tun-tla noln 75 °C:ssa, konsentroldaan alennetussa paineessa (20 kPa) 50 *C:ssa. Jaannds lluotetaan 2 kertaa 100 cm3:lin tolueenla ja konsentroldaan alennetussa paineessa samolssa olosuhtelssa kuln edelia. Saatu harmaa jauhe lluotetaan 15 llsaamaiia vedetiJnta tetrahydrofuraanla nlln, etta koko-nalstllavuus on 70 cm3.

6,7-difluori-2-kloorikinolin-3-karboksyylihappoa valmlstettlln seuraavalla tavalla:

Suspensloon, jossa on 70,18 g 6,7-difluori-3-for-20 myyll-2-kloorl-l,4-di£luorlkinolllnla 970 cm3:ssa IN ka-liumhydroksldin vesilluosta 10 *C:seen jaahdytettyna, llsataan 1 tunnln alkana sekolttaen ja pltamaiia lampiStila 10 - 14 °C:ssa, lluos, jossa on 115 g kallumpermanganaat-tla 1,215 lltrassa vetta. LampOtilan annetaan nousta noln . . 25 20 *C:seen ja slta sekoitetaan vleia 30 mlnuuttla tassa

«·· V

*" lampbtllassa. Llsataan 38,5 g natrlumditlonllttla, sekoi tetaan 10 mlnuuttla noln 20 °C:ssa, suodatetaan dlatomlsen slllkageelln lapl, pestaan 3 kertaa 200 cm3:lia vetta. Suo-dos ja pesulluokset yhdistetaan ja sllhen llsataan 140 cm3 30 35-%:lsta kloorivetyhapon vesilluosta. Muodostunut sakka •m uutetaan 4 kertaa 800 cm3:lia etyyllasetaattla. Yhdistetyt orgaanlset uutokset pestaan 2 kertaa 500 cm3:lia vetta, kulvataan magnesiumsul£aatln paaiia, suodatetaan ja kon-sentroldaan alennetussa paineessa (20 kPa) noln 50 eC:ssa.

35 jaannOs lluotetaan 400 cm3:lln etyylleetteria, sentrlfu- 92068 39 goldaan, pestaan 2 kertaa 200 cm3:lia samaa liuotinta. N&in saadaan 49,2 g 6,7-difluori-2-kloorikinolin-3-karboksyyli-happoa beigenvarisena klinteftna alneena, joka sulaa 232 °C:ssa ja jota kaytetaan puhdlstamatta seuraavlssa 5 valhelssa.

6,7-difluori-3-formyyll-2-kloori-l, 4-dihydrokino-lllnla valmlstettlln seuraavalla tavalla:

Seokseen, jossa on 800 cm3 trikloorimetaania ja 74,35 can3 dimetyyliformamldia, llsataan 30 mlnuutln alkana 10 sekoittaen 10 -15 °C:ssa 76,9 cm3 fosforyylikloridia ja sekoltetaan 1 tunti noin 20 °C:n l&npdtilassa. Saatuun lluokseen 1Isataftn 10 mlnuutln alkana noln 20 °C:ssa voi-makkaasti sekoittaen 65,8 g 6,7-difluori-3,4-dihydrome-tyylistyreenia. Saatua suspensiota kuumennetaan noin 15 60 *C:ssa ja pidet&fin tassa lampOtilassa 2 tuntla. Reak- tioseos konsentroidaan alennetussa paineessa (20 kPa) noin 50 °C:ssa, kunnes on saatu taikinamaista seosta. Voimak-kaasti sekoittaen llsataan seos, jossa on 500 g jaata ja 500 cm3 vetta. Saatu kiintea alne sentrifugoldaan noin 20 5 °C:ssa ja pestaan 3 kertaa 300 cin3:lia 5 °C:n ldmpOista vetta. Saatu kostea yhdiste ja 60 g natriumasetaattia 11-sataan yhtaikaa 1 tunnin alkana 1,5 litraan 90 °C:n lam-pOista vetta niin, etta pH pysyy noin 6:ssa. Sekoltetaan viela 30 minuuttia 90 *C:ssa, annetaan lampOtllan nousta . , 25 viela noin 50 °C:seen, sentrifugoldaan tassa lampdtilassa • t ja pestaan 3 kertaa 300 cm3:lia noin 20 *C:n lampOlsta vetta. Nain saadaan 70,18 g 6,7-difluori-3-formyyli-2-kloori- 1,4-dihydrokinoliinia keltaisena kiinteana alneena, joka sulaa 260 °C:ssa ja jota kaytetaan puhdlstamatta seuraa-30 vlssa valhelssa.

:; 6,7-difluori-3,4-dihydrometyylistyreenia valmlste- taan seuraavalla tavalla: 67 g:aan 3',4'difluori-N-kloori-3-propionanilidia llsataan volmakkaasti sekoittaen 134 g alumiinikloridia, 35 sltten noin 2 mlnuutln alkana llsataan uudestaan pienissa 92068 40 erissd 15 mlnuutin aikana 135,9 g 3',4'-difluori-N-kloori- 3-propionanilidia ja 272 g alumllnlklorldla. LdinpOtlla nousee itsestaan noin 60 *C:seen ja reaktioseos muuttuu nesteeksl. Kuumennetaan viela 110 °C:ssa 20 minuuttia ja 5 pidetaan lampdtila 110 - 120 *C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos (noin 110 °C) kaadetaan 10 minuutin aikana voimakkaasti sekoittaen seokseen, jossa on 840 cm3 35-%:ista kloorive-tyhappoliuosta ja 1 kg jaamurskaa. Annetaan lampOtilan nousta noin 20 ·C:seen, sentrifugoidaan, pestaan 2 kertaa 10 600 cm3:lia vetta, 300 cm3:lia 5 °C:n lampdista etanolia ja 2 kertaa 400 cm3:lia noin 20 °C:n lampdista etyylieetteria. Nain saadaan 131,58 g 6,7-difluori-3,4-dihydroraetyylisty-reenia beigenvarisena kiinteana aineena, joka sulaa 216 °C:ssa ja jota kaytetaan puhdistamatta seuraavissa 15 vaiheissa.

3',4'-difluori-N-kloori-3-propionanilidiavalmiste-taan seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on 125 g 3,4-difluorlaniliinia 80 cm3:ssa pyridiinia ja 1,5 litraa noin 55 °C:seen kuu-20 mennettua asetonia, lisataan sekoittaen puolentoista tun-nin aikana 139,16 g 3-klooripropionihappokloridia ja pidetaan tassa lampdtilassa puolitoista tuntia. Kun liuos on jaahtynyt noin 20 °C:seen, se kaadetaan sekoittaen seokseen, jossa on 1 litra vetta ja 500 g jaamurskaa. Annetaan . . 25 lampdtilan nousta noin 20 *C:seen ja uutetaan 3 kertaa 500 cm3:lia dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestaan 500 cm3:lia IN kloorivetyhappoliuosta, 5 kertaa 500 cm3:lia vetta, kuivataan magnesiumsulfaatin paaiia, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa 30 (20 kPa) noin 50 *C.ssa. Saatu jaannds liuotetaan 500 cm3:iin n-heksaania, sentrifugoidaan, pestaan 2 kertaa 100 cm3:lia samaa liuotinta. Nain saadaan 202,9 g 3',4'-difluori-N-kloori-3-propionanilidia beigenvarisena kiinteana aineena, joka sulaa 216 °C:ssa ja jota kaytetaan 35 puhdistamatta seuraavissa vaiheissa.

92068 41 (RS)-2-fenyylipiperatsiinia valmistettlln W.R. Roderlckln ja tydtovereiden kuvaamalla menetelmftlia, J.

Med. Chem., 9, 181 (1966).

Esiaerkki 20 5 Tekemaiia kuten esimerkissa 25, mutta kayttamana ltthtiJalneena 0,6 g (S) 7 - fluori-3-metoksikarbonyyli-1 -me-tyyli-4-okso-8-( 3-fenyylipiperatsin-l-yyli )-1,4-dihydro- 1,8-bentso[b]naftyridiinia, saadaan uudelleenkiteyttamisen j&lkeen 13 cm3: sta 30-%:ista etanolla dimetyyliformamidissa 10 0,44 g (S) 7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-(3-fenyyllpiperat- sin-l-yyli )-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karbok-syyllhappoa keltalsena kiinteana alneena, joka hajoaa 276 - 278 *C:ssa.

[a]” - - 39,3* + 0,8 (c - 1; etikkahappo) 15 Tekemaiia kuten esimerkissa 25, mutta kayttamana lfihtOalnelna 7,8-di£luor±-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia ja 0,5 g (S)- 2-fenyylipiperatsiinia, saadaan 0,85 g (S) 7-fluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-8-(3-fenyylipiperatsin-20 1-yyli)-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]nåftyridiinia keltaisena kiinteana alneena, joka sulaa 226 *C:ssa.

[a]o° - 45* ±1 (c - 0,5? etikkahappo) (S)-2-fenyylipiperatsiinin synteesl suoritettiin samalla menetelmaiia kuin esimerkissa 22.

. 25 Kayttamana lahtdaineena 2-fenyyli-l,4-di(toluee-

• •I

ni-p-sulfonyyli)piperatsiinia saadaan 3,31 g (S)-2-fenyylipiperatsiinia varittOmana kiinteana alneena, joka sulaa 117 °C:ssa.

[a]|° - - 39* ± 0,6 (c - 2; etanoli) 30 Kayttamana lahtOaineena 16,3 g (S)-2-fenyyli-1,4- dl(tolueenl-p-sulfonyyli)etyleenidiamlinia saadaan 15,4 g * 2-fenyyli-l,4-di(tolueeni-p-sulfonyyli)piperatsiinia va-rittdmana kiinteana alneena, joka sulaa 258 *C:ssa.

[a]2° - 9,9* ± 0,9 (c - 0,5; dimetyyliformamidi) 35 Kayttamana lahtOaineena 17,5 g (S)-2-fenyyliety- leenidiamiinia saadaan 22,5 g (S) 2-fenyyli-l,4-di(toluee- 92068 42 nl-p-sulfonyyli )etyleenidiamiinia keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa 164 °C:ssa.

[a] *° - +17,2° ±0,7 (c - 0,7; dimetyyliformamidi) Kayttamaiia lahtOalneena 20 g (S) -a-aminofenyyli-5 asetamidia saadaan 17,5 g (S)-2-fenyylietyleenidiamiinia keltaisena Oljynfl, jota kaytetaan hetl seuraavassa vai-heessa.

Kayttamaiia lahtOalneena 45,1 g (S)-2-fenyylime-tyyliglyelnaattia saadaan 21,5 g (S)-a-aminofenyyliase-10 tamldla varittOmana kiinteana aineena, joka sulaa 137 -138 *C:ssa.

[a]„° - + 114° ± 2 (c - 1? etanoli).

Kayttamaiia lahtOalneena 45,3 g (S)-2-fenyyligly-sllnia saadaan 45,1 g (S)-2-fenyylimetyyliglysinaattia 15 keltaisena dljynft.

Esimerkki 21

Tekemaiia kuten eslmerklsstt 21, mutta kayttamaiia lahtOaineena 66,3 g (R)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-l-me-tyyli-4-okso-8-(3-fenyylipiperats±n-l-yyli )-l, 4-dihydro-20 l,8-bentso[b]naftyrldllnia, saadaan ilman uudelleenkiteyt-tamista 59,15 g (R)-7-fluori-3-etoksikarbonyyll-l-metyyli- 4-okso-8- (3-fenyyllplperatsln-l-yyll) -1,4-dlhydro-l, 8-ben-t8Q[b]naftyrldln-3-karboksyyllhappoa keltaisena kiinteana aineena, joka hajoaa 276 - 278 °C:ssa. w. 25 [a]J° + 39,8* ± 0,6 (c - 1; etlkkahappo)

Tekemaiia kuten eslmerklssa 20, mutta kayttamaiia lahtdalnelna 51,6 g 7,8-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-me-tyyli-4-okso-l,4-dlhydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia ja 31,7 g (R)-2-fenyyliplperatsllnla, saadaan 66,86 g (R)-7-30 f luori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-8- (3-f enyylipi- .· peratsin-l-yyli)-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyrldiinia keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa 221 °C:ssa.

[a]o° - + 43° ±1 (c - 0,5; etlkkahappo). (R)-2-£enyyllplperatsllnla voldaan valmlstaa seu-35 raavalla tavalla: 92068 43

Seosta, jossa on 10 g (R)-2-fenyyli-l,4-di(toluee-ni-p-sulfonyyli)piperatsiinia ja 9,4 g fenolia 100 cm3:ss& 48-%:ista bromlvetyhappoa, kuumennetaan hyvln voimakkaasti sekolttaen noin 120 °C:n lampOtilassa 5 tuntia. Kun reak-5 tloseos on jaahdytetty noln 80 °C:seen siihen lisataan 250 cm3 vetta, jaahdytetaan noln 20 eC:seen ja pestaan 5 kertaa 100 cm3:lia dlkloorlmetaanla. Veslfaasl konsentroi-daan alennetussa palneessa (20 kPa) noln 80 °C:ssa. jaan-nds lluotetaan 100 cm3:lin 30 % natriumhydroksidia. Orgaa-10 nlnen faasl erotetaan ja veslfaasl uutetaan uudelleen 3 kertaa 100 cm3:lia etyyllasetaattla. Yhdlstetyt orgaanlset uutokset pestaan 4 kertaa 20 cm3:.lia 5N natrlumhydroksi-dla, kuivataan magnesiumsulfaatin paaiia, suodatetaan ja konsentroldaan kul vi In alennetussa palneessa (20 kPa) noln 15 30 *C:ssa. Saatu jaannOs lluotetaan 15 cm3:lin isopropyy- lleetteria noln 0 eC:ssa, sentrlfugoldaan ja pestaan tassa lampOtilassa 10 cm3:lia samaa lluotlnta. Nain saadaan 2,3 g (R)-2-fenyylipiperatsiinia varittOmana kllntedna alneena, joka sulaa 117 °C:ssa.

20 [e]a° + 38e ± 0,6 (c - 2; etanoli).

(R)-2-fenyyli-l, 4-di( tolueeni-p-sulf onyyli )piperat-sllnla valmlstettlln seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on 11 g (R)-2-fenyyli-l,4-di(toluee-ni-p-sulfonyyli)etyleenidiamiinia ja 13,82 g kaliumkarbo-25 naattla 110 cm3:ssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan se- i · · kolttaen 60 *C:ssa 30 mlnuutln ajan, llsataan sltten 18,8 g 1,2-dlbromietaania ja kuiimennetaan 115 *C:ssa 1 tunti. Kun reaktioseos on jaahtynyt noin 20 °C:seen, se kaadetaan 250 cm3:lin vetta ja uutetaan 3 kertaa 30 200 cm3:lia dlkloorlmetaanla. Yhdlstetyt orgaanlset uutok set pestaan 3 kertaa 120 cm3:lia vetta, kuivataan magnesiumsul faatin paaiia ja konsentroldaan kuiviin alennetussa palneessa (20 kPa) noin 30 °C:ssa. JaannOs lluotetaan 50 cm3:lin etyylieetteria, sentrlfugoldaan, pestaan 3 ker-35 taa 15 cm3:lia samaa lluotlnta. Nain saadaan 10,55 g halut- 92068 44 tua yhdistetta vérittttraSna kiinteana aineena, joka sulaa 258 *C:ssa.

[a]»0 * +9,6* ±0,8 (c 0,5? dimetyyliformamidi) (R)-2-fenyyli-l,4-di(tolueeni-p-sulfonyyli)etylee-5 nldiamlinla valmistettiin Douglas 6. Nellsonin tyOtove-relden kuvaamalla menetelmaiia, J. Am. Chem. Soc., 393 (1966), mutta kayttamaiia lahtOaineena (R)-2-fenyyliety-leenldlamllnla. Nåln saadaan 12,9 g haluttua yhdistetta keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa 164 °C:ssa.

10 [a]ø° -18,2e ±0,7 (c 0,7; dimetyyliformamidi) (R)-2-fenyylietyleenidiamiinia valmistettiin H.C. Brownln ja tyOtovereiden menetelmån mukaisesti, J. Am.

Chem. Soc., 86, 3566 (1964), mutta kayttamaiia lahtOainei-na 11 g (R)-a-aminofenyyliasetamidia ja 293 cm3 1M boraa- 15 nllluosta tetrahydrofuraanissa. Nåln saadaan 7,5 g haluttua yhdistetta pysymattOmana keltaisena dljyna, jota kay-tetaan hetl seuraavassa vaiheessa.

(R)-a-aminofenyyliasetamidia valmistettiin Douglas 6. Nellsonin tyOtovereiden kuvaamalla menetelmaiia, J. Am.

20 Chem. Soc., 393 (1966) kayttamaila ltthtdaineena 27,9 g (R)-2-£enyylimetyyliglysinaattia, jolloin saadaan yhden uudelleenkiteyttamisen jalkeen 135 cm3:sta metanolia, jossa on 26 % etyyliasetaattia, 12,93 g haluttua yhdistetta va-rlttdmanå klinteånd aineena, joka sulaa 137 - 138 °C:ssa.

25 [a]J° - - 115* ± 3 (c - 0,5? etanoli).

i · * (R)-2-fenyylimetyyligly8inaattia valmistettiin H.C. Brownln ja tyOtovereiden menetelman mukaisesti, J. Am.

Chem. Soc. 86, 3566 (1964), mutta kayttttmaiia lahtOaineina 43 g (R)-2-£enyyliglysiinia ja 22,8 cm3 tionyylikloridia 30 85 cm3:ss& metanolia, keltaisena Oljynå.

• (R)-7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-(3-fenyylipiperat-sin-l-yyli)-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karbok-syylihapon monometaanisulfonaattla valmistettiin seuraa-valla tavalla: 35 Suspensioon, Jossa on 3,5 g (R)-7-fluori-l-metyyli- 4-okso-8-(3-fenyylipiperatsin-l-yyli)-l,4-dihydro-l,8- 92068 45 bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa 70 cm3:ssa vetta, lisataan lOO cm3 0, IN metaanisulfonihapon vesiliuosta ja kuumennetaan noin 90 *C:seen. Kun seos on jaahtynyt noin 20 "C:seen, kiintea aines sentrifugoidaan ja pest&fln 3 5 kertaa 25 cm3:lia vetta. NSin saadaan 3,9 g haluttua suolaa keltaisena kiintefinfi alneena, joka hajoaa 335 -340 *C:ssa.

[α]β0 - - 19° ± 2 (c 0,2? 50 % etanoll vedessa).

Koliinin (R)-7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-(3-fenyy-10 lipiperatsin-l-yyli)-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin- 3-karboksylaattla valmlstettiin seuraavalla tavalla: 3,5 g:aan (R)-7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-(3-fe-nyylipiperatsin-1-yyli)-1,4-dihydro-1,8-bentso[b]naftyri-din-3-karboksyylihappoa suspendoituna 30 cm3:lin metanolia 15 lisata&n 2,72 cm3 45-%:ista koliiniliuosta metanolissa.

Saatuun liuokseen lisataan 200 cm3 isopropyylieetteria. Sakka sentrifugoidaan, pestaan sitten 3 kertaa 60 cm3:lia asetonia. NMin saadaan 3,97 g haluttua suolaa keltaisena kiinteand alneena, joka sulaa 234 *C:ssa.

20 [a]£° * - 33,9* ± 0,9 (c - 1; metanoli).

(R)-7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-(3-fenyylipiperat-sin-l-yyli)-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karbok-syylihapon monoisetionaattia valmlstettiin seuraavalla tavalla: suspensioon, jossa on 1 g (R)-7-fluori-l-metyyli-, . 25 4-okso-8-(3-fenyylipiperatsin-l-yyli)-l,4-dihydro-l,8- bentso[b]naftyridin-3-karboksyy1ihappoa 40 cm3:ss8 50-%:ista etanoll-vesiliuoksessa, lisatddn 2,6 cm3 IN ise-tionlhapon vesiliuosta. Kun aineet ovat liuenneet noin 80 *C:ssa ja kun seos on jtt&hdytetty noin 10 °C:seen, 30 liukenematon aines sentrifugoidaan, pestaan 2 kertaa 15 cm3:lia 50-%:ista etanolin vesiliuosta, 2 kertaa 15 cm3:lia vetta ja 3 kertaa 15 cm3:lia etanolia. Nain saadaan 1 g haluttua suolaa keltaisena kiinteana alneena, joka hajoaa 334 aC:ssa.

35 [a]30 - + 111* ± 6 (c » 0,1? dlmetyylisulfoksidi).

92068 46

Esiaerkki 22 (-)-7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-(3-fenyylipiperat-8in-l-yyli)-1,4-dihydro-1, 8-bentso[b]naftyridin-3-karbok-syylihapon (S)-isomeeria valmistettiin samalla tavalla 5 kuln (RS)-7-fluori-l-metyyl±-4-okso-8-(3-fenyyliplperat-sln-l-yyll )-1,4-dlhydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karbok-syylihappoa (eslmerkkl 19), mutta kftytt&nalia lfihtdaineina 4,4 g 7,8-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso- l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinitt ja 2,7 g (+) 2-fe-10 nyylipiperatsiinia; [a]™ “ + 35,4° ±0,5 (c - 2; etano-11) ja 1,48 g natriumkarbonaattia. Nttin saadaan 6,3 g kel-talsta kiinteétt alnetta, joka sulaa 226 °C:ssa.

Run on euorltettu happohydrolyysi samoissa olosuh-telssa kuln (R,S)-7-fluor1-3-etoksikarbonyyli-1-metyy1i-15 4-okso-8-(3- f enyylipiperat sin-1 -yyli )-1,4 -dlhydro-1,8- bentso[b]na£tyrldllnllle saadaan 3,95 g (-) 7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-( 3-f enyylipiperat sin-1-yyli )-1,4-dihydro- 1,8-bentso[b]na£tyridin-3-karboksyylihapon (S)-isomeerié keltaisena kilntefinE alneena, joke sulaa 276 - 278 *C:ssa.

20 [a]” - 40,4* ± 1 (c - 1; etikkahappo) (-)-2-fenyylipiperatsiinin isomeeritt (R)- ja (+ )- 2-fenyylipiperatslinin isomeeriM (S)-valmistettiin happo-hydrolyysillA 2 diastereoisomeeristtt (R ja S), jolden kaa-vat vastasivat 1-(2'-trifluorimetyyli-2'-metoksifenyyli-25 asetyyli)-3-£enyylipiperat8iinin kaavaa, joita kutsutaan : mielivaltaisesti A:ksi ja B:ksi. N&lt& 2 vilmeksimainittua valmistetaan asyloimalla (RS)-2-£enyylipiperatsiini klraa-1111a happokloridilla [(-)-(R)-2-trifluorimetyyli-2-metok-slfenyylietikkahappokloridi]. Valmistus on seuraavanlai-30 nen: ; Liuokseen, jossa on 12,77 g (RS)-2-fenyylipiperat- siinia 220 cm3:ss8 noin -25 *C:seen JSShdytettyS trikloo-rimetaanla, listttttttn tipottain 25 minuutin aikana sekoit-taen liuos, jossa on 19,89 g (-)-(R)-2-trifluorimetyyli-35 2-metoksifenyylietikkahappoklorldia 80 cm3:ss& samaa liuo- 92068 47 tinta, pitamaiia lampOtila -30 eC:n ja -25 eC:n vaiilia.

15 mlnuutln sekolttamisen j aikeen. samolssa olosuhteissa lampetilan annetaan nousta noln 0 ·C:seen, silhen llsataan 0-5 °C:ssa 50 cm3 2N natriumhydroksidln vesilluosta, an-5 netaan lampOtilan nousta noln 20 °C:seen, ja llsataan 150 cm3 vetta. Orgaanlnen faasl erotetaan ja veslfaasl uutetaan uudelleen 2 kertaa 200 cm3:lia trikloorimetaania. Yhdistetyt orgaanlset faasit pestaan kerran 200 cm3:lia 0,5N natrlumhydroksldla, 4 kertaa 200 cm3:lia vetta, kui-10 vataan magnesiumsulfaatin paaiia, suodatetaan ja konsen-troldaan kulvlin alennetussa palneessa (20 kPa) noln 40 eC:ssa. JaannOs (29,8 g), joka slsaitaa 2 dlastereolso-meeria A ja B, lluotetaan 500 cm3:lin dlkloorlmetaanla. Tama seos erotetaan HPLC:lia 2:11a halkaisijaltaan 57 mm:n 15 suuruisella ja 300 mm:n pituisella pylvaaiia, jotka kum-matkln sisaitavat 300 g 55 - 105 μ:η slllkageelia, 5 100 cm3:n injektiona. Eluointi suoritetaan dikloorimetaa-nllla, jossa on 2 % etanolia. Diastereolsomeeri A eluoituu 1 litralla tata seosta ja on 2,5 ja 3,5 litran vaiissa 20 olevana fraktiona. Diastereolsomeeri B eluoituu 2 litralla tata seosta ja on 4 - 6 litran vaiissa olevana fraktiona. Kun kumpikin fraktio on konsentroitu alennetussa painees-sa (20 kPa) noln 50 *C:ssa, saadaan vastaavasti 13,62 g yhdistetta A varittdmana kiinteana aineena, joka sulaa ... 25 102 °C:ssa ja 14 g yhdistetta B samanlaisena aineena, joka sulaa 130 *C:ssa. 13,62 g yhdistetta A lluotetaan seok-seen, jossa on 140 cm3 48-%:ista kloorivetyhapon vesiliuos-ta ja 26 cm3 etikkahappoa, ja kuumennetaan 30 tuntia noln 110 SC:ssa. Reaktioseos konsentroidaan kulvlin alennetussa 30 palneessa (20 kPa) noln 80 *C:ssa. Saatu jaannOs liuote-taan 200 cm3:lin etyyliasetaattia. Saatu suspensio jaahdy-tetaan noln 10 °C:seen ja silhen llsataan 160 cm3 30-%:ista natriumhydroksidln vesilluosta 10 - 20 *C:ssa. Orgaanlnen faasl erotetaan ja veslfaasl uutetaan uudelleen 3 kertaa 35 100 cm3:lia etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaanlset uutok- 92068 48 set pestddn kerran 80 cm3:118 4N natriumhydroksidia, 3 ker-taa 80 cm3:lid 30-%:ista natrlumklorldln vesllluosta ja konsentroldaan kuiviin alennetussa palneessa (20 kPa). Kun saatu jddnnOs on liuotettu 80 cm3:lin 10-%:ista metaani-5 sulfonihapon vesllluosta ja uutettu 3 kertaa 100 cm3:lid etyyliasetaattia, veslfaaslln llsdtddn 120 cm3 30-%:ista natrlumhydroksldin vesllluosta ja se uutetaan 4 kertaa 150 cm3:lid etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutok-set pestddn 3 kertaa 80 cm3:lid 30-%:ista natrlumklorldln 10 vesllluosta, kulvataan magnesiumsul faat in pddlld, suodate-taan ja konsentroldaan alennetussa palneessa (20 kPa) noin 50 *C:ssa. Saatu jddnntts liuotetaan 30 cm3: lin i sopropyy 1 i -eetterld, sentrlfugoidaan ja pestddn 10 cm3:lid samaa liuo-tinta. Ndin saadaan 2,45 g (+)-2-fenyylipiperatsiinia vd-15 rittdmdnd kiintednd alneena, joka sulaa 114 °C:ssa.

[a]30 + 35,4* ± 0,5 (c - 2; etanoll) 14 g yhdlstettd B kdsitellddn samoissa olosuhteissa kuin edelld on kuvattu yhdisteelle A, jolloin saadaan 3,08 g (-) 2-fenyylipiperatsiinia vdrittdmdnd kiintednd 20 alneena, joka sulaa 114 *C:ssa.

[a]30 - + 37e ± 0,5 (c - 2? etanoll)

Esimerkkl 23 (+)-7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-(3-fenyylipiperat-sin-l-yyll)!,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyrldin-3-karbok-25 syyllhappoa valmlstettlin samalla tavalla kuln (RS)-7- f 1 uor i-1-metyyli-4-okso-8-(3-fenyy1ipiperatsin-1-yy1i)- 1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa (esimerkkl 19), mutta kdyttdmalld ldhtbaineina 4,4 g 7,8-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-30 l,8-bentso[b]naftyridiinid ja 2,7 g (-)-2-fenyylipiperat-. siinla; [a]^0 - - 37* ± 0,5 (c - 2 ; etanoll) ja 1,48 g natriumkarbonaattla. Ndin saadaan 6,3 g keltaista kiintedd ainetta, joka sulaa 226 *C:ssa.

Kun on suorltettu happohydrolyysi samoissa olosuh-35 telssa kuln eslmerklssd 12 (R,S)-7-fluorl-3-etokslkarbo- 92068 49 nyyli-l-metyyli-4-okso-8-(3-fenyylipiperatsin-l-yyli )-1,4-dihydro-1,8-bentso[b]naftyridiinille, saadaan 4,26 g ( + )-7 - fluori-1-metyyli-4-okso-8-(3-fenyylipiperatsin-1-yyli)- 1,4-dihydro-l, 8-bentso[b] naftyridin-3-karboksyylihapon 5 (R)-isomeeria keltaisena kiinteSnS aineena, joka sulaa 276 - 278 eC.ssa.

[a]„° + 40,6° ± 1 (c - 1; etikkahappo)

Esimerkki 24

Suspensiota, jossa on 2 g (RS)-7,9-difluori-3-etok-10 sikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b]-naftyridllnia 25 cm3: ssa etanolla ja 15 cm3: ssa IN kalium-hydroksidia, kuumennetaan sekolttaen noln 75 *C:ssa 2 tun-nin ajan. Saatuun lluokseen, joka on noln 75 eC:ssa, llsa-taan 9 g 10 % etlkkahapon veellluosta. Saatu llukenematon 15 alnes sentrifugoidaan noln 75 °C:n lfimpOtllassa ja pestaan 3 kertaa 30 cm3:lia vetta noln 20 °C:ssa. Yhden uudelleen-kiteyttamlsen jaikeen 40 cm3:eta dlmetyyll£ormamldla saadaan 1,5 g (RS)-7,9-dlfluorl-l-metyyll-4-okso-8-(3-fenyy-11-1-plperatslnyyll)-l,4-dlhydro-l# 8-bentso[b]naftyrldin-20 3-karboksyyllhappoa oransslnvarisena kllnteana aineena, joka sulaa 298 *C:ssa.

(RS)-7,9-difluori-3-etoksikarbonyyll-l-metyyll-4-okso-1,4-dihydro-l, 8-bentso[b]naft:yridiini8 valmistetaan seuraavalla tavalla: ... 25 Suspensiota, jossa on 1,8 g 7,8,9-trifluori-3- etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso- [b]na£tyridilnia ja 3,2 g (RS)-2-fenyyliplperatsiinia 30 cm3:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan noln 100 °C:n lampOtilassa sekolttaen puolitoista tuntia. Saatu liuos, 30 jonka lampOtila on noln 100 eC, kaadetaan sekolttaen seok-seen, jossa on 150 cm3 vetta ja 50 cm3 jaata. Saatu sus-pensio uutetaan noln 20 *C:ssa 3 kertaa 40 cm3:lia trikloo-rimetaanla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestaan 2 kertaa 50 cm3:lia vetta, kulvataan magnesiumsul faat ln paaiia, 35 suodatetaan ja konsentroldaan kuiviin alennetussa painees- 92068 50 sa (20 kPa) noin 50 “C:ssa. Saatu kiintefi aines kiteyte-t88n uudelleen seoksesta, jossa on 40 can3 diraetyyliformami-dia ja 40 cm3 etanolia. N8in saadaan 2 g (RS)-7,9-difluo-ri-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-l,8-5 bentso[b]naftyridiinia keltaisena klinteMna aineena, joka sulaa 216 *C:ssa.

7,8,9-trifluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia valmlstetaan seuraavalla tavalla: 10 Suspensioon, jossa on 19,3 g 2-(6,7,8-trifluori-3- kinolinkarbonyyli-2-kloori)-3-dimetyyliaminoetyyliakry-laattla 150 cm3:ss8 etanolia ja jota pidetaan noin 5 °C:n l&npOtilassa, Iis8t88n sekoittaen 10 minuutln aikana 5 -10 °C:ssa liuos, jonka lémpOtila on noin 5 °C ja jossa on 15 10 g metyyliamiinia 50 cm3:ssa etanolia, sekoitetaan viela 1 tunti 5-10 °C:ssa ja annetaan 18mpdtilan nousta noin 20 eC:seen. Saatuun liuokseen Iis8t88n 7,6 g DBU:ta ja sita kuumennetaan 1 tunti noin 30 *C:ssa. Kun liuos on jft&htynyt noin 20 °C:seen, yhdiste sentrifugoidaan, pes- 20 tåttn 2 kertaa 100 cm3:118 etanolia ja 2 kertaa 100 cm3:118 isopropyylleetteria. N8in saadaan 13,4 g 7,8,9-trifluori- 3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bent-so[b]naftyridiini8 keltaisena kiinte8n8 aineena, joka sulaa 320 °C:ssa ja jota k8ytet88n puhdistamatta seuraavissa , . 25 vaiheissa.

V < * 2-(6,7,8-trifluori-2-kloori-3-kinolinkarbonyyli)- 3-dlmetyyliaminoetyyllakrylaattla voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Suspensiota, jossa on 26,7 g 3-(6,7,8-trifluori-2- 30 kloorl-3-kinolyyli)-3-oksoetyylipropionaattia 270 cm3:ss8 : etyyliasetaattia ja 32 cm3:ss8 N,N-dimetyyli£ormamididl- metyyliasetaalla, kuumennetaan noin 75 *C:ssa sekoittaen 2 tunnin ajan. Reaktioeeos konsentroidaan kuiviin alenne-tussa palneessa (20 kPa) noin 50 *C:ssa. Kuiva uute liuo- 35 tetaan 175 cm3:lin isopropyylieetteri8, sentrifugoidaan.

92068 51 pestaan 2 kertaa 85 can3ilia samaa liuotinta. NSin saadaan 19,32 g 2-(6,7,8-trifluori-2-kloori-3-kinolinkarbonyyli)- 3-dimetyyliaminoetyyliakrylaattia oranssinvarisena kiin-tedna alneena, joka sulaa 118 *C:ssa ja jota kaytetaan 5 puhdistamatta seuraavissa vaiheissa.

3-(6,7,8-trifluori-2-kloori-3-kinolyyli)-3-okso-etyylipropionaattia valmlstetaan seuraavalla tavalla: Suspensiota, jossa on 46,3 g 6,7,8-trifluori-2-kloorl-3-klnollnkarbok8yyllhappoa 640 can3:ssa trikloori-10 metaanla ja 84 cm3:ssa tionyylikloridia, kuumennetaan noln 60 °C:ssa 6 tunnin ajan. Saatu liuos konsentroldaan kui-viln alennetussa palneessa (20 kPa) noln 50 °C:ssa Saatu kulva uute lluotetaan 140 can3:lln petrolieetteria (40 -60), sentrifugoidaan, pestaan 2 kertaa 60 cm3:lia samaa 15 liuotinta. Saatu kiintea, 47,61 g painava keltainen yhdis-te lluotetaan 400 cm3:iln tetrahydrofuraanla. Tama liuos lisataan tipottain puolentolsta tunnin aikana sekoittaen 5 - 10 eC:n lampOtilassa 250 cm3:iin etyylimagnesiummono-malonaattikelaattiliuosta tetrahydrofuraanissa, joka oil 20 valmistettu esimerkissa 19 kuvatulla tavalla. LampOtilan annetaan nousta noln 20 *C:seen, sekoitetaan vieia 2 tun-tia samolssa olosuhtelssa. Saatu liuos lisataan tipottain volmakkaasti sekoittaen 1 tunnin aikana noln 5 °C:ssa 1 750 cm3:iin 0,5N rlkklhappoa. Sekoitetaan vieia 2 tuntia , . 25 tassa lampOtllassa, uutetaan noin 5 *C:ssa 3 kertaa 600 cm3:lia etyylieetteria. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestaan 3 kertaa 500 cm3:lia vetta, kuivataan magnesiumsul-faatin paaiia ja konsentroldaan alennetussa palneessa (20 kPa) noln 30 *C:ssa. Kulva uute lluotetaan seokseen, 30 jossa on 135 cm3 isopropyylieetteria ja 15 cm3 n-heksaania, sentrifugoidaan noln 5 *C:ssa, pestaan 2 kertaa 115 cm3:lia samaa seosta ja samassa lampOtllassa. Nain saadaan 47,4 g 3-( 6,7,8-trif luori-2-kloorl-3-kinolyyli)-3-okso-etyylipro-plonaattia belgenvarisena klinteana alneena, joka sulaa 35 78 - 80 *C:ssa ja jota kaytetaan puhdistamatta seuraavis- sa vaiheissa.

*2068 52 6.7.8- trifluori-2-kloori-3-kinolinkarboksyylihappoa valmistetaan seuraavalla tavalla:

Suspensioon, joka on jAAhdytetty noin 10 * C: seen ja jossa on 45,7 g 6,7,8-trifluori-3-formyyli-l,4-dihydro-2-5 kloorikinoliinia 585 cm3:ssA IN kallumhydroksldla, lisA-tAAn sekolttaen 1 tunnln aikana ja pitAmAHA lAmpOtila 10 - 14 °C:ssa lluos, jossa on 69,55 g kaliumpermanganaat-tla 730 cm3:ssd vettA. Annetaan sekolttua vielA 30 minuut-tla noln 10 *C:ssa. LisAtAAn 12 g natriumditionlittia, se-10 koitetaan 10 minuuttia noln 10 *C:n lAmpdtilassa, suoda-tetaan dlatomlsella silikageelillA ja pestAAn 3 kertaa 400 cm3:llA vettA. Suodos ja pesulluokset yhdistetAAn, 11-sAtAAn 70 cm3 35-%:lsta kloorivetyhapon vesilluosta. Muo-dostunut sakka uutetaan 3 kertaa 500 cm3:llA etyyllasetaat-15 tla. Yhdistetyt orgaanlset uutokset kulvataan magnesium-sulfaatln pAAHA ja konsentroldaan alennetussa palneessa (20 kPa) 50 °C:ssa. JAAnnOs lluotetaan seokseen, jossa on 100 cm3 etyylleetterlA ja 100 an3 IsopropyylleetterlA, sentrlfugoldaan, pestAAn 100 cm3:llA samaa seosta. NAln 20 saadaan 46,43 g 6,7,8-trifluori-2-kloori-3-kinolinkarbok- syyllhappoa vArlttOmAnA kllnteAnA alneena, joka hajoaa 225 - 230 *C:ssa ja jota kAytetAAn puhdlstamatta seuraa-vlssa valhelssa.

6.7.8- trifluorl-3-formyyli-1,4-dihydro-2-klooriki- 25 nolllnla valmistetaan seuraavalla tavalla: < · * Seokseen, jossa on 525 cm3 trikloorimetaania ja 49 cm3 dimetyyliformamidia, lis At A An 40 minuutin aikana sekolttaen 5-10 *C:ssa 50 cm3 fosforyylikloridia, sekoite-taan 15 minuuttia tAssA lAmpOtilassa ja annetaan lAmpdti-30 lan nousta noin 20 *C:seen. Saatuun liuokseen lisAtAAn 20 ; minuutin aikana noin 20 °C:ssa vAhitellen voimakkaasti sekolttaen 46,8 g 6,7,8-trifluori-3,4-dihydrometyylisty-reeniA. Annetaan sekolttua 30 minuuttia noin 20 °C:ssa, kuumennetaan noln 60 °C:seen ja pidetAAn tAssA lAmpiStilas-35 sa 2 ja puoli tuntia. Reaktioseos konsentroldaan alennetussa palneessa (20 kPa) noin 50 °C:ssa. OljymAinen JAAn- 92068 53 ηΰβ kaadetaan volmakkaasti sekoittaen 500 g:aan jaata. Lisataan pienissa eriesa 30 minuutin aikana 100 g natrium-asetaattla. Saatu suspensio kaadetaan 15 minuutin aikana volmakkaasti sekoittaen 1 litraan noln 90 °C:seen kuu-5 mennettua vetta ja sekoltetaan viela 15 mlnuuttla tassd lampOtllassa. Llukenematon alnes sentrlfugoldaan noln 90 °C:ssa ja pestaan 3 kertaa 250 cm3:lia vetta. Nain saa-daan 47,7 g 6,7,8-trifluorl-3-formyyli-l,4-dihydro-2-kloo-rlklnolllnla varittOmana kllnteana alneena, joka hajoaa 10 220 *C:ssa.

6.7.8- trifluorl-3,4-dihydrometyylistyreenia val-mlstetaan seuraavalla tavalla: 24,35 g 6,7,8-trlfluorlmetyylistyreenia suspendol-tuna seokseen, jossa on 450 cm3 etanolla ja 150 cm3 dime-15 tyyliformamdidla, hydrataan sekoittaen noln 50 °C:ssa 5 g Raneyn nikkelIn lasna ollessa 1 llmakehan palneessa, kun-nes vedyn absorptlo on loppunut. Raneyn nlkkell on laadul-taan W-2 ja se on pesty 50 cm3:lia 2-%:lsta etikkahappo-lluosta, 2 kertaa 50 cm3:lia vetta ja 3 kertaa 50 cm3:lia 20 etanolla. Reaktloseokseen llsataan 250 cm3 dimetyyliform-amldla, se suodatetaan noln 50 *C:ssa dlatomlsella slllka-geelilia. Suodos konsentroldaan alennetussa palneessa (20 kPa) noln 70 *C:ssa. Kulva uute lluotetaan 150 cm3:lln vetta, sentrlfugoldaan ja pestaan 2 kertaa 50 cm3:lia vet-. 25 ta. Nain saadaan 23,6 g 6,7,8-trifluorl-3,4-dlhydrometyy- < s llstyreenia vaalean belgenvarisena kllnteana alneena, joka 8ulaa 217 °C:ssa ja jota kaytetaan puhdlstamatta seuraa-vlssa valhelssa.

6.7.8- trlfluorlmetyyllstyreenia valmlstetaan seu-30 raavalla tavalla: • 60,83 g 6,7,8-trifluori-4-kloorimetyylistyreenia suspendoltuna 520 cm3:lin etlkkahappoa ja 38,15 cm3:lin trietyyliamiinia hydrataan 1 llmakehan palneessa 5,25 g:n kanssa 10-%:sesti palladoltua palladoltua hlllta, kunnes 35 vedyn absorboitumlnen on loppunut noln 25 °C:n lampO tilas-sa. Reaktioseos kuumennetaan sitten noln 40 °C:seen, suo- 92068 54 datetaan sitten samassa ldmpdtllassa suodatukseen tarkoi-tetulla diatomisella sllikageelllld. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa (20 kPa) noin 50 °C:ssa. Kuiva uute liuotetaan 400 can3:lin vettd; liukenematon aines sentri-5 fugoidaan, pestddn 4 kertaa 170 cm3:lid vettd, 2 kertaa 110 cm3:lid etanolia ja 2 kertaa 100 cm3:lid 1 sopropyy 11 -eetterld. Ndln saadaan 48,35 g 6,7,8-trifluorimetyylisty-reenld vdrlttdmdnd kllntednd alneena, joka hdrmlstyy 288 °C:ssa ja jota kdytetddn puhdistamatta seuraavlssa 10 valhelssa.

6,7,8-tr±fluor±-4-kloorimetyylistyreenia valmiste-taan seuraavalla tavalla:

Suspenslota, jossa on 70,4 g 2-etoksi-6,7,8-tri-fluori-4-kloorikinolilnia 170 cm3:ssd 35-%:ista kloorivety-15 hapon vesiliuosta, 420 cm3 etlkkahappoa ja 250 cm3 vettd, kuumennetaan sekolttaen noln 100 *C:ssa 2 ja puoll tuntla. Kun reaktloseos on jddhtynyt noln 20 °C:seen, se kaadetaan 1 100 cm3:lin vettd, jonka ldmpOtila on noln 5 °C, sekolte-taan 15 minuuttla tdssd ldmpdtllassa, sitten liukenematon 20 aines sentrifugoidaan ja pestddn 3 kertaa 220 cm3:lid vet td. Ndln saadaan 61 g 6,7,8-trifluori-4-kloorimetyylisty-reenld kermanvdrlsend kllntednd alneena, joka sulaa 213 °C:ssa ja jota kdytetddn puhdistamatta seuraavlssa valhelssa.

. : . 25 2-etokel-6,7,8-trl£luorl-4-kloorlklnolllnla val- mlstetaan seuraavalla tavalla:

Suspenslota, jossa on 69,5 g 2-etoksi-6,7,8-tri-fluori-4-hydroksikinolilnia 430 cm3:ssd fosforyyliklori-dla, kuumennetaan sekolttaen noln 100 °C:n ldmpOtllassa 30 30 minuutin ajan. Saatu lluos konsentroidaan alennetussa * paineessa (20 kPa) noln 60 °C:ssa, kunnes tllavuus on 100 cm3. JddnnOs liuotetaan 750 cm3:lin etyyllasetaattla; saatu lluos kaadetaan sekolttaen 10 minuutin aikana seok-seen, jossa on 400 cm3 vettd ja 200 g jddtd ja annetaan 35 sekolttua ndlssd olosuhtelssa 30 minuutin ajan. Kun orgaa- 92068 55 ninen uute on erotettu, vesifaasi uutetaan uudelleen 2 kertaa 250 cm3: lid etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestddn 3 kertaa 250 cm3:lid vettd, kulvataan mag-neslumsulfaatln pddlld ja konsentroldaan alennetussa pai-5 neessa (20 kPa) noln 40 °C:ssa. Saatu Oljymdinen jddnnds lluotetaan 370 cm3:lin petrolieetterid (40 - 60). Diato-misen slllkageelln ldpi suodattamlsen jdlkeen suodos konsentroldaan kuiviin alennetussa palneessa (20 kPa) noln 30 *C:ssa. Ndin saadaan 70,7 g 2-etoksi-6,7,8-trifluori-10 4-kloorlklnolllnla belgenvdrisend kiintednd alneena, joka sulaa 45 °C:ssa ja jota kdytetddn puhdlstamatta seuraavis-sa vaiheissa.

2-etoksi-6,7,8-trifluori-4-hydroksikinoliinia voi-daan valmlstaa seuraavalla tavalla: 15 Lluos, jossa on 122 g N-[(l,-etoksl-2'-etokslkar- bonyyli)etylideeni]-2,3,4-trifluori-aniliinia 120 cm3:ssd fenyylloksldla, lisdtddn tlpottaln 25 minuutln alkan se-kolttaen 600 cm3:lin fenyylioksidia, jonka ldmpOtlla on noln 250 *C polstamalla muodostunut etanoll koko ajan tis-20 laamalla. Kun lluosta on sekoltettu 15 mlnuuttla tdssd samassa IMmpOtllassa, se jddhdytetddn noln 20 *C:seen ja sllhen llsfitddn 750 cm3 n-heksaanla. Muodostunut sakka sentrifugoldaan ja pestddn 3 kertaa 200 cm3:lid n-heksaa-nia. Ndln saadaan 69,5 g 2-etoksi-6,7,8-trifluori-4-hyd-, . 25 roksikinoliinla belgenvdrisend kiintednd alneena, joka l l · sulaa 171 °C:ssa ja jota kdytetddn puhdlstamatta seuraa-vissa vaiheissa.

N-[(1'-etoksi-2’-etoksikarbonyyli)etylideeni]- 2,3,4-trifluorl-aniliinia voidaan valmlstaa seuraavalla 30 tavalla: ; : Liuokseen, jossa on 90 g 2-etoksikarbonyyli-l-etok- sietylldeenlamlinin hydrokloridla 820 cm3:ssd etanolia, lisdtddn yhdelld kertaa sekolttaen 58,8 g 2,3,4-trifluori-anillinia. 48 tunnin, noln 20 *C:ssa tapahtuneen sekoituk-35 sen jdlkeen saatu suspensio suodatetaan; suodos konsent- 92068 56 roidaan alennetussa paineessa (20 kPa) noin 50 °C:ssa. Oljymdinen jddnnOs uutetaan 3 kertaa 200 cm3: Ild etyyli-eetterid. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestddn 4 kertaa 150 cm3:lid vettd, kulvataan magnesiumsulfaatin pddlld 5 ja konsentroldaan alennetussa paineessa (20 kPa) noin 30 *C:ssa. Nfiin saadaan 122 g N-[(1'-etoksi-2'-etoksikar-bonyyli)etylideenl]-2,3,4-trifluori-aniliinia keltalsen 01jynd, jota kdytetddn puhdlstamatta seuraavlssa vaiheis-sa.

10 2-etokslkarbonyyll-l-etoksletylldeenlamllnln hyd- roklorldla valmlstettlln A. Pinnerin ja tyOveerelden ku-vaamalla menetelmdlld, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 28, 478 (1985).

Eslærkkl 25 15 Tekemdlld kuten eslmerklssd 39, mutta kdyttdmdlld ldhtOalneena 0,978 g (R)-7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli- l-metyyli-4-okso-8-(3-fenyylipiperatsin-l-yyli) -1,4-dihyd-ro-1,8-bentso[b]naftyridiinld, saadaan yhden uudelleenki-teyttdmlsen jdlkeen 25 cm3:std dlmetyyllformamldla 0,540 g 20 (R)-7,9-difluorl-l-metyyll-4-ok8Q-8-(3-fenyylipiperatsin- I- yyli )-l, 4-dlhydro-l, 8-bentso [b] naf tyridin-3-karboksyyll-happoa keltalsena kllntednd alneena, joka hajoaa 270 -272 °C:ssa.

[a]»° +113* ± 5 (c - 2; trlkloorlmetaanl) , , . 25 Tekemdlld kuten eslmerklssd 39, mutta kdyttdmdlld t · ldhtOalnelna 1,21 g (R)-7,8,9-trifluorl-3-etoksikarbonyy- II- l-metyyli-4-okso-8-(3-fenyyliplperatsin-l-yyll)-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinid ja 0,7 g (R)-2-fenyy-llplperatsllnla, saadaan uudelleenklteyttdmlsen jdlkeen 30 22 cm3:std etanolla, jossa on 30 % dlmetyyllformamldla, • 1,02 g (R)-7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4- okso-8-(3-fenyylipiperatsin-l-yyli)-1,4-dihydro-l,8-bent-so[b]naftyridiinid keltalsena kllntednd alneena, joka su-laa 216 *C:ssa.

35 [a]»0 - + 98* ± 2 (c - 0,5; etikkahappo) 92068 57

Esimerkki 26

Tekem&lltt kuten esimerkissS 25, mutta kSyttémaiia l&htdaineena 1,33 g (S)-7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-8-( 3-fenyylipiperatsin-l-yyli )-1,4-dihydro-5 l,8-bentso[b]naftyridiini&, saadaan 0,779 g (S)-7,9-di-fluori-l-metyyli-4-okso-8-(3-fenyylipiperatsin-l-yyli)- 1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyrldln-3-karboksyyllhappoa keltalsena kiinte&nd alneena, joka hajoaa 270 -272 °C:ssa.

10 [a]£° - +118* ± 5 (c - 0,2; trikloorimetaani)

Tekemfillfi kuten esimerkissfl 26, mutta k&ytt&m£ll& l&htOaineina 1,38 g 7,8,9-trifluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyll-4-okso-8-(3-fenyyllplperatsln-1-yyll )-1,4-dihydro- l,8-bentso[b)naftyridiinia ja 0,8 g (S)-2-fenyylipiperat-15 siinla, saadaam 1,02 g (S)-7,9-difluori-3-etoksikarbonyy-l±-l-metyyli-4-okso-8-(3-fenyylipiperats±n-l-yyli)-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyrldiinia keltalsena kiinte&nB alneena, joka sulaa 216 °C:ssa.

[α]£° - + 99* ±2 (c - 0,5; etlkkahappo) 20 Esimerkki 27 (RS)-7,9-difluori-4-okso-8-(3-fenyylipiperatsin-l-yyli )-l-Byklopropyyli-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b] naf tyri-din-3-karboksyylihappoa valmistettiin esimerkissfl 24 kuva-tuissa olosuhteissa, mutta k&yttMmdlia l&htOaineina 1,8 g 25 (RS)-7,9-difluorl-4-okso-3-etoksikarbonyyli-8-(3-fenyyli- piperatsin-l-yyli)-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-l,8-bentso- [b]naftyridiini&. Uudelleenkiteyttdmlsen jfilkeen seokses-ta, jossa on 30 cm3 dimetyyliformamidia ja 20 cm3 etanolia, saadaan 1,2 g (RS)-7,9-difluori-4-okso-8-(3-fenyylipiper-30 atsin-l-yyli)-l-syklopropyyli-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b]-·. naftyrldin-3-karboksyylihappoa keltalsena kiinte&ntt ainee- na, joka sulaa 274 *C:ssa.

(RS)-7,9-difluori-4-okso-3-etoksikarbonyyli-8-( 3-fenyylipiperatsin-l-yyli )-l-syklopropyyli-l, 4-dihydro-l, 8-35 bentso[b]naf tyridiinitt valmistettiin esimerkissd 19 kuva- 92068 58 tuissa olosuhteissa, mutta kayttamaiia lahtdaineina 1,8 g 7,8,9-trif luori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-1 - syklopropyyli - 1.4- dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia ja 3,2 g (RS)-2-fenyyllplperatsilnla. Uudelleenklteyttttmlsen j&lkeen seok- 5 sesta, jossa on 5 cm3 dimetyyliformamidia ja 40 cm3 ete-nolia, saadaan 1,8 g (RS)-7,9-difluori-4-okso-3-etoksikar-bonyy li-8-(3-fenyyllplperatsln-1-yyli)-1-syklopropyyli- 1.4- dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia keltalsena kiintea-na alneena, joka sulaa 242 eC:ssa.

10 7,8,9-trifluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-l-syklo- propyyli-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia voldaan valmlstaa seuraavalla tavalla:

Lluokseen, jossa on 7 g 2-(6,7,8-trifluori-2-kloo-rl-3-klnollnkarbonyyll)-3-dimetyyliaminoetyyliakrylaattia 15 100 cm3:ssa trikloorimetaania ja jota on pidetty noin 20 °C:n lampdtilassa, lisataan 5 minuutin aikana 4,12 g syklopropyyliamiinia ja sita sekoitetaan vieia 4 tuntia tassa lampOtilassa. Reaktioseos konsentroidaan vieia alen-netussa paineessa (20 kPa) noin 50 eC:ssa. Saatu tiljymai-20 nen jaannOs liuotetaan 100 cm3:iin etanolia ja 3 g:aan DBU:ta. Seosta kuumennetaan 80 *C:ssa ja pidetaan sekoit-taen samassa lampdtilassa puolitoista tuntia. Kun seos on jaahtynyt noin 20 °C:seen, liukenematon aines sentrifugoi-daan 2 kertaa 30 cm3:lia etanolia ja 2 kertaa 30 cm3:lia 25 isopropyylieetteria. Nain saadaan 4,5 g 7,8,9-trifluori- 3-etoksikarbonyyli-4-okso-l-8yklopropyyli-l, 8-bentso[b] -naftyridiinia varittdmana kiinteana aineena, joka sulaa 260 °C:ssa.

Esimerkki 28 30 Tekemaiia kuten esimerkissa 39, mutta kayttamaiia • lahtOaineena 2,4 g (RS)-l-(2-fluorietyyli)-7,9-difluori- 3-etoksikarbonyyli-4-okso-8-(3-fenyylipiperatsin-1-yyli)- 1.4- dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia, saadaan 1,6 g (RS)-1-(2-fluorietyyli)-7,9-difluori-4-okso-8-(3-fenyyli-35 piperatsin-1-yyli)-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3- 92068 59 karboksyy1lhappoa keltaisena kiinteana aineena, joka ha-joaa 307 - 310 °C:ssa.

(RS) -1 - (2-f luorletyyli) -7,9-dif luorl -3-etoksikar-bonyyli-4-okso-8-(3-fenyylipiperatsin-l-yyli)-l, 4-dihydro-5 l,8-bentso[b]naftyridlinia valmistetiin seuraavalla ta-valla: suspensiota, jossa on 2,8 g l-(2-fluorletyyli)- 7,8,9-trifluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-l, 8-bentso[b] -naftyridiinia, 1,7 g (RS)-2-fenyylipiperatsiinia ja 1,1 g natriumkarbonaattia 40 cm3:ssa dimetyylisulfoksidia, kuu-10 mennettiin sekoittaen noin 100 °C:n lampiJtilassa 2 tunnin ajan. Kun reaktioseos on jaahtynyt noin 20 °C:seen, se kaadetaan 200 cm3:lin vetta ja uutetaan 3 kertaa 100 cm3:lia trikloorlmetaania. Yhdistetyt orgaaniset uutok-set pestaan 1 kerran 50 cm3:lia vetta ja konsentroidaan 15 alennetussa paineessa (20 kPa) noin 40 °C:n lampOtilassa. Oljymainen jaannfJs liuotetaan 100 cm3:lin etanolia ja konsentroidaan uudelleen alennetussa paineessa samoissa olo-suhteissa kuin edelia. Saatu kiintea aine kiteytetaan uudelleen 100 cm3:sta etanolia, jossa on 20 % dimetyyliform-20 amidia, sentrifugoidaan ja pestaan 2 kertaa 20 cm3:lia etanolia. Nain saadaan 2,4 g haluttua yhdistetta keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa 208 °C:ssa.

l-(2-fluorietyyli)-7,8,9-trifluori-3-etoksikarbo-nyyli-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia val-. . 25 mistettlin suurinplirtein esimerkissa 3 kuvatulssa olosuh- * teissa, mutta kayttamaiia lahtdaineina 3,9 g 2-(6,7,8-trl- f luori-2-kloorikinolin-3-karbonyyli )dimetyyliaminoetyy-liakrylaattla, 3 g 2-fluorletyyliamiinihydrokloridia, 4,2 cm3 trietyyliamiinia 100 cm3:ssa etanolia. Kun on 11-30 satty 1,8 cm3 DBU:ta, liuosta kuumennetaan 2 tuntia ·. 80 *C:ssa. Nain saadaan, kun reaktioseosta on kasitelty samalla tavalla kuin esimerkissa 24, 2,8 g l-(2-fluori-etyyli)-7,8,9-trifluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-l,4-di-hydro-1,8-bentso[b]naftyridiinia keltaisena kiinteana ai-35 neena, joka sulaa 302 - 304 *C:ssa.

92068 60 2-( 6,7,8-trifluori-2-kloorikinolin-3-karbonyyli )-dimetyyliamlnoetyyliakrylaattia voidaan valmistaa esimer-kissft 24 kuvatulla tavalla.

Esimerkki 29 5 Suspenslota, Jossa on 2,65 g (RS)-7-fluori-3-etok- sikarbonyyll-l-metyyll-4-okso-8-(3-bentsyylipiperatsin-l-yyli)-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiini8 14 cm3:ss8 IN kaliumhydroksidia ja 20 cm3: ss8 etanolia, kuumennetaan noln 80 °C:ssa 20 mlnuuttla, silhen Iis8t88n samassa l&mpttti-10 lassa 32 cm3 5-%:ista etlkkahappoa ja sekoltetaan 20 mlnuuttla. Liukenematon alnes sentrlfugoldaan noln 80 °C:ssa, pest88n 2 kertaa 20 cm3:lid etyylleetterlfi. Kah-den uudelleenkiteyttamisen jaikeen molemmilla kerrollla 50 cm3:sta dlmetyyllformamldla eaadaan 2,05 g (RS)-7-fluo-15 rl-l-metyyll-4-okso-8-(3-bentsyyllpiperatein-l-yyll)-1,4- dlhydro-1,8-bentsoCb]naftyrldln-3-karboksyylihappoa kel-talsena kiinte8n8 alneena, joka hajoaa 270 - 275 *C:ssa.

(RS)-7-fluori-3*etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso- 8- (3-bentsyyllplperatsln-l-yyll )-1,4-dlhydro-l, 8-bentso-20 [b]naftyridiinitt valmlstetaan seuraavalla tavalla:

Suspenslota, jossa on 1,3 g 7,9-difluori-3-etok-slkarbonyyll-l-metyyll-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b] -naftyridiinitt ja 1,3 g (RS)-2-bentsyyllplperatsllnla 25 cm3:ss8 dlmetyylisulfoksidia, kuumennetaan noln , . 25 90 °C:ssa sekolttaen 1 tunti 45 mlnuuttla. Kun reaktioseos on jttfihtynyt noln 20 *C:seen, silhen llsStadn 100 cm3 vet-ttt, uutetaan 3 kertaa 30 cm3:118 trikloorimetaania. Yhdis-tetyt orgaanlset uutokset pestattn 3 kertaa 30 cm3:118 vet-ta, kulvataan magnesiumsulfaatln p88118, suodatetaan ja 30 konsentroldaan kulvlln noln 50 *C:ssa alennetussa painees-sa (20 kPa). Yhden uudelleenklteyttamlsen jaikeen seokses-ta, jossa on 4 cm3 dlmetyyllformamldla ja 1 cm3 etanolia, saadaan 1,6 g (RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli- 4-okso-8-( 3-bentsyyllplperatsln-l-yyll )-1,4-dihydro-l, 8-35 bentso[b]naftyridlinl8 keltaisena kiinteSna alneena, joka eulaa 190 *C:ssa.

92068 61 (RS)-2-bentsyylipiperatsiinia voidaan valmistaa hydraamalla 2-bentsyylipyratsiinia J.D.BEHUNin ja R. LEVINEN kuvaamalla menetelm&lia, J. Org. Chem., 26, 3379, (1961).

5 Lluoe, jossa on 8 g 2-bentsyylipyratsiinia 60 cm3:ssfi etikkahappoa, lis&t&ttn 0,8 g platlnaoksldla ja sit& hydrataan 1 llmakehfin palneessa noin 20 *C:ssa. Kun vedyn absorptlo on loppunut, katalysaattorl polstetaan suodattamalla diatomisella silikageelilia. Lluos konsen-10 troldaan kulviin alennetussa palneessa (20 kPa) noin 60 °C:ssa. Kuiva uute suspendoidaan 40 cm3:lin etanolia, slihen listtttt&n noin 20 *C:ssa natriumetylaattiliuos, joka on valmistettu 1,49 g:sta natriumla 40 cm3:ssd etanolia.

2 tunnin sekoittamisen jaikeen,joka on tapahtunut noin 15 20 °C:ssa, suspensio konsentroidaan kuiviin alennetussa palneessa (20 kPa) noin 30 °C:ssa. Kuiva uute liuotetaan 60 cm3:lin etyylleetteria. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla diatomisen silikageelin lapi. Suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa palneessa samoissa olosuh-20 teissa kuin edelig. Kuiva uute liuotetaan 20 cm3:iin iso- propyylieetteritt, sentrifugoldaan ja pest&an 2 kertaa 5 cm3:lia samaa liuotinta. NSin saadaan 5,32 g (RS)-2-bentsyylipiperatsiinia vaalean beigenvérisena klintednd alneena, joka sulaa 90 *C:ssa.

25 Esimerkki 30

Tekemaiia kuten esimerkissfi 39, mutta kdyttamaiia l&htOaineena 1,3 g (RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-l-me-tyyli-4-okso-8-[3-(2-fluorifenyyli )piperatsin-l-yyli]-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia, saadaan 0,97 g (RS)-30 7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-[3-(2-fluorifenyyli)piperat- ·. sin-l-yyli]-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karbok- syylihappoa keltaisena kiintefina aineena, joka sulaa 264 °C:ssa.

(RS)-7-fluorl-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-ok-35 so-8- [3-(2-fluorifenyyli )piperatsin-l-yyli] -1,4-dihydro- 92068 62 1.8- bentso[b]naftyridiinia valmistettiin esimerkissa 39 kuvatuissa olosuhteissa, mutta kayttamaiia ltthtiJaineina 1,59 g (RS)-7,8-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-raetyyli-4-okso-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia ja (RS)-2-(2- 5 fluorifenyyll)piperatsiinia. Uudelleenkiteyttamisen jai- keen 60 cm3: sta dlmetyyllformamldla, jossa on 50 % etano-11a, saadaan 1,3 g haluttua yhdistetta keltaisena kiintefi-nfi alneena, joka sulaa 228 "C:ssa.

Esimerkki 31 10 (RS) -7,9-difluori-l-metyyli-4-okso-8- [3- (4-f luori- fenyyll )piperatsln-l-yyli] -1,4-dihydro-l, 8-bentso[b] naf-tyrldin-3-karboksyylihappoa valmistettiin esimerkissé 24 kuvatuissa olosuhteissa, mutta kfiyttamaiia l&htOaineena 1,5 g (RS)-7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-n»etyyli-4-15 okso-8- [3-( 4-fluorifenyyli )piperatsin-l-yyli]-1,4-dihydro- 1.8- bentso[b]naftyridiinia. Yhden uudelleenklteyttamisen jaikeen 30 cm3: sta dimetyyliformamldia saadaan 1 g (RS)-7,9difluori-l-metyyli-4-okso-8-[3-(4-fluorifenyyli)piper-atsin-l-yyli] -1,4-dihydro-l, 8-bentso[b] naf tyridin-3-kar- 20 boksyylihappoa keltaisena kiinteånd aineena, joka sulaa 266 eC:ssa.

(RS)-7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-8- [3-(4-fluorifenyyli )piperatsin-l-yyli] -1,4-dihydro- 1.8- bentso[b]naftyridiinia valmistettiin esimerklssa 39 25 kuvatuissa olosuhteissa, mutta kdyttamaiia lahtdaineena 2 g (RS)-7,8,9-trifluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia ja 4 g (RS)- 2-(4-fluorifenyyli)piperatsiinia. Yhden uudelleenkiteytta-misen jaikeen seoksesta, jossa on 3,5 cm3 dimetyyliform-30 amidia ja 31,5 cm3 etanolia, saadaan 2,1 g (RS)-7,9-di- : fluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-8-[ 3-(4-fluo rifenyyli )piperatsin-l-yyli] -1,4-dihydro-l, 8-bentso[b] naftyridiinia beigenvarisena kiinteana aineena, joka sulaa 242 °C:ssa.

92068 63

Esimerkki 32 (RS )-l-etyyli-7-fluori-4-okso-8-[3- (4-metoksifenyy-li)piperatsin-l-yyli]-1,4-dihydro-l, 8-bentso[b]naftyri-din-3-karboksyylihappoa valmlstettiin jaijempanft esimer-5 kissfi 33 kuvatulla tavalla, mutta k&ytt&m&ll& 1 fiht diaineena 1,5 g (RS)-l-etyyli-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-8-[3-( 4-metoksif enyyli) plperatsln-1 -yyli ] -1,4 -dihydro-1,8-bentso [b] naftyridiiniM. Uudelleenklteyttamlsen j&lkeen 30 cm3: stM dimetyyliformamidia saadaan 0,85 g (RS)-l-etyy-10 li-7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-[3-(4-metoksif enyyli )piper- atsin-l-yyli] -1,4-dihydro-l, 8-bentso[b]naftyridin-3-kar-boksyylihappoa keltaisena kiinteånM aineena, joka sulaa 270 °C:ssa.

(RS)-l-etyyli-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-15 8- [3-( 4-metoksif enyyli )piperatsin-l-yyli] -1,4-dihydro-l, 8- bentso[b]naftyridiinia valmlstettiin eslmerkissa 33 kuva-tuissa olosuhteissa, mutta kayttamaiia lahtOalneina 1,99 g l-etyyli-7,8-difluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8rbentso[b] naf tyrldlinia ja 2,3 g (RS)-2-(4-metoksi-20 fenyyli)piperatsiinia. Nain saadaan 2,2 g (RS)-l-etyyli- 7-fluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-8- [3-( 4-metoksif enyyli) piperatsin-1-yyli]-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyri-dlinia keltaisena kiintedna aineena, joka sulaa 210 -212 °C:ssa.

„ 25 l-etyyli-7,8-difluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso- 1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinid valmlstettiin seu-raavissa olosuhteissa:

Suspensioon, jossa on 20 g 2-(6,7-difluori-2-kloo-ri-kinolin-3-karbonyyli) -3-dimetyyliaminoetyyliakrylaattia 30 200 cm3:ssa etanolla, jonka lttmpdtila on noin 2 *C, lisd- * taan 10 minuutin aikana 2-5 *C:ssa sekoittaen liuos, jossa on 14,6 g etyyliamiinia 200 cm3:ssft etanolla, sekoi-tetaan vleia 40 minuuttia 2-5 °C:ssa, annetaan l&mpdti-lan nousta noin 20 °C:seen 2 tunnissa. 24 tunnln kuluttua 35 liuoksen ollessa noin 20 °C:ssa liukenematon aines sentri- 92068 64 fugoidaan, pest88n 2 kertaa 30 cm3:118 etanolia ja 2 ker-taa 50 cm3:llé isopropyylieetteria. N8in saadaan 16,35 g l-etyyli-7,8-dif luori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-l, 4-dihyd-ro-1,8-bentso[b]naftyridiini8 beigenv8risena kiinteSna 5 aineena, joka sulaa 290 *C:ssa.

Esimerkki 33 (RS)-7-fluori-4-okso-8-[3-(4-metoksifenyyll)piper-atsin-l-yyli]-1-syklopropyyli-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b] -naftyridln-3-karboksyyllhappoa valmietettiin eslmerklssfi 10 29 kuvatulla tavalla, mutta kSyttémaiia 18ht0aineena 1,5 g ( RS) -7-f luori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-8- [ 3- (4-metoksife-nyyli)piperatsin-1-yy1i]-1-syklopropyyli-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinifi 18,4 cm3:ss& IN kaliumhydroksidin vesiliuosta ja 18,4 cm3 etanolia. Yhden uudelleenkiteytta-15 misen j81 keen 50 cm3:st8 dlmetyyliformamidla saadaan 1,5 g (RS)-7-fluorl-4-okso-8-[3-(4-metoksifenyyll)piperatsin-1-yyli] -1-syklopropyyli-1,4-dihydro-l, 8-bentso[b] naf tyridin- 3-karboksyylihappoa keltaisena kiinteSna aineena, joka sulaa 287 °C:ssa.

20 (RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-8-[3-(4- metoksifenyyll)piperatsin-l-yyli]-1-syklopropyyli-l,4-di-hydro-l,8-bentso[b]naftyridiini8 valmistettiin seuraavalla tavalla:

Suspensiota, jossa on 2 g 7,8-difluori-3-etoksikar-< . 25 bonyyli-4-okso-l-syklppropyyli-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]- naftyridiinitt ja 2,3 g (RS)-3-(4-metoksifenyyll)piperat-siinia 20 cm3:ss& dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan noin 90 °C:n lttmpPtilassa puolitoista tuntla. Kun liuos on J88-htynyt noin 20 °C:seen, liukenematon aines sentrifugoi-30 daan, pestftttn 3 kertaa 15 cm3:118 vettd ja kiteytetaan uudelleen seoksesta, jossa on 100 cm3 etanolia ja 25 cm3 dimotyyliformamidla. N8in saadaan 2,1 g (RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-8-[3-(4-metoksifenyyli)piperat-sin-l-yyli]-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naf-35 tyridiinia keltaisena kiinte8n8 aineena, joka sulaa 199 °C:ssa.

92068 65 7,8-difluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-l-syklopro-pyyli-1,4-dihydro-l, 8-bentso[b]naftyridiinifivalmistettiin seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa on 20 g 2-(6,7-difluori-2-klooriki-5 nolin-3-karbonyyli)-3-dimetyyliaminoetyyliakrylaattia ja 9,25 g syklopropyyliamiinia 80 cm3:ssfi trikloorimetaania, sekoitetaan noin 20 °C:ssa 5 tuntia. Liuos koneentroidaan alennetussa paineessa (20 kPa) noin 40 °C:ssa. Jfifinnds liuotetaan 300 cm3:iin etanolia, siihen lisfitfifin 8,2 g 10 DBU:ta ja kuumennetaan sekoittaen noin 75 °C:ssa 30 minuu-tin ajan. Kun liuos on jfifihtynyt noin 20 °C:seen, liukene-maton aines sentrifugoidaan, pestfifin 2 kertaa 30 cm3:118 etanolia. Nfiin saadaan 11,1 g 7,8-difluori-3-etoksikar-bonyyli-4-okso-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]-15 naftyridiinifi keltaisena kiintefinfi aineena, joka sulaa 230 *C:ssa.

Esinterkki 34 (RS) -7,9-dif luori~l-metyyli»4»okso-‘8- [3-( 4-metok-sif enyyli)piperatsin-l--yyli]-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]-20 naftyridln-3-karboksyylihappoa valmistettiin esimerkissé 39 kuvatulla tavalla, mutta kfiyttdmdlld ldhtOaineena 2,8 g (RS)-7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-8-[3-( 4-metoksif enyyli )piperatsin-l-yyli] -1,4-dihydro-l, 8-bentso[b]naftyridiiniM 24 cm3:ss& IN kaliumhydroksidin ve-25 slliuosta ja 25 cm3:88tt etanolia. Ndin saadaan 2 g (RS)-7,9,-difluori-l-metyyli-4-okso-8-[3-(4-inetoksifenyyli)pi-peratsin-l-yyli]-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa keltaisena kilntettna aineena, joka sulaa 288 - 290 *C:ssa.

30 (RS )-7,9-dlfluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4- ·. okso-8-[3-(4-metoksifenyyli)piperatsin-1-yyli]-1,4-dihyd- ro-l,8-bentso[b]naftyridiinifi valmistettiin seuraavalla tavalla:

Suspensiota, jossa on 2,5 g 7,8,9-trifluori-3-etok-35 sikarbonyyli-l-metyyll-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bent so [b] - 92068 66 naftyridiinia ja 3,5 g (RS)-2-(4-metoksifenyyli)piperat-siinia 40 cm3:sså dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan se-koittaen noin 95 °C:ssa 2 tuntia. Kun reaktioseosta on k&sitelty esimerkissa 39 kuvatuissa olosuhteissa, saadaan 5 2,8 g (RS)-7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4- okso-8-[3-(4-metoksifenyyli)piperatsin-l-yyli]-1,4-dihyd-ro-1,8-bentso[b]naftyridiinia keltaisena kiinte&na ainee-na, joka sulaa 209 *C:ssa ja jota kaytetaan puhdistamatta seuraavissa vaiheissa.

10 7,8,9-trifluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4- okso-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia voidaan val-mistaa esimerkissa 24 kuvatulla tavalla.

(RS)-2-(4-metoksifenyyli)piperatsiinia valmistet-tiin esimerkissa 12 kuvatulla menetelmaiia.

15 Esimerkki 35

Tekem&lia kuten esimerkissa 39, mutta kayttamai-la lahtOaineena 0,9 g (RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-8-[3-(4-aminofenyyli)piperatsin-l-yyli]- l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia, saadaan 0,7 g 20 (RS)-7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-[3-(4-aminof enyyli )pip- eratsin-l-yyli] -1,4-dihydro-l, 8-bentso [b] naf tyridin-3-kar-boksyy1ihappoa keltaisena kiinteMna aineena, joka hajoaa 315 *C:ssa.

(RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso- . c. 25 8-[3-(4-aminofenyyli)piperatsin-l-yyli]-l, 4-dihydro-l, 8- • · bentso[b]naftyridiinia valmistettiin seuraavissa olosuhteissa:

Suspensio, jossa on 0,7 g (RS)-7-fluori-3-etoksi-karbonyyli-l-metyyli-4-okso-8-[3-(4-nitrofenyyli)piperat-30 sin-l-yyli]-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia ja 5 g

Raneyn nikkelia 150 cm9:ssa etanolia, hydrataan 1 ilmake-han paineessa - noin 20 *C:ssa 7 tunnin ajan, jolloin on absorboitunut teoreettinen vetymaara (100 cm3 20 °C:ssa ja 1 ilmakehan paineessa). Kun on lisatty 50 cm3 dimetyyli-35 formamidia, katalysaattori poistetaan suodattamalla ja 92068 67 suodos konsentroidaan alennetussa paineessa (20 kPa) noin 50 *C:ssa. Saatu jtt&nnOs (0,550 g) kromatografoldaan 15 g:lla sillkageeliS (230 - 400 Meshia), joka on suspen-doitu 20-%:lseen etanoliin kloroformissa ja eluoidaan 5 200 cm3:lia samojen liuottimien seoksella. Kun seos on kon- sentroitu kuiviin samoissa olosuhteissa kuin edelia, saa-daan 0,3 g (RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-8-[3-(4-aminofenyyli)piperatsin-l-yyli]-1,4-dihydro- l,8-bentso[b]naftyridiiniM kiinteana aineena, joka sulaa 10 180 - 182 °C:ssa.

(RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-1-metyyli-4-okso- 8- [3- (4-nitrofenyyli )piperatsin-l-yyli] -1,4-dihydro-l, 8-bentso[b]naftyridiinié valmistettiin samoissa olosuhteissa kuin esimerkissa 39, mutta kayttamaiia lahtdaineina 15 0,636 g(RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyy1i-1-metyy1i-4-okso- 1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia ja 0,5 g (RS)-2-(4-nitrofenyyli)piperatsiinia. Uudelleenkiteyt tain isen jai-keen 10 cm3:sta dimetyyliformamidla saadaan 0,7 g haluttua yhdistetta keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa noin 20 300 °C:ssa.

(RS)-2-(4-nitrofenyyli)piperatsiinia valmistettiin samoilla menetelmilia kuin esimerkissa 8.

Kayttamaiia lahtdalneena 18 g 4-nitrofenyyliglyok-saalia saadaan 6,2 g haluttua yhdistetta keltaisena dljy-., , 25 na, jota kaytetaan puhdistamatta seuraavlssa vaiheissa.

• e

Kayttamaiia lahtdaineena 24,4 g 4'-nitro-2-bromi-asetofenonia saadaan 9 g 4-nitrofenyyliglyoksaalia ruskea-na ttljyna, jota kaytetaan puhdistamatta seuraavlssa vaiheissa .

30 Esinerkki 36 * Tekemaiia kuten esimerkissa 39, mutta kayttamaiia lahtOaineena 2,2 g (RS)-7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli- l-metyyli-4-okso-8-{3-[4-(2-hydroksietoksi)fenyyli]piper-atsin-l-yyll}-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyrldiinia, saa-35 daan 1,6 g (RS)-7.9-difluori-l-metyyli-4-okso-8-{3-[4-(2- 92068 68 hydroksletoksi )fenyyli]piperatsin-l-yyll}-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b]naftyridln-3-karboksyylihappoa keltaisena klinterne alneena, joka sulaa 226 - 228 *C:ssa.

(RS)-7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-5 okso-8-{3-[4-(2-hydroksietoksi)fenyyli]piperatsin-l-yyli}- 1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia valmlstettlln sa-molssa olosuhtelssa kuln esimerkissfi 39, mutta kttytt&m&llg lfthtbalnelna 7,8,9-trifluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyy-li-4-okso-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinie ja 1,6 g 10 (RS)-2-[4-(2-hydroksietoksi)fenyyli]plperatisiinia. Nfiln saadaan 2,2 g haluttua yhdistettfi keltalsena kiinteanft alneena, joka sulaa 183 eC:ssa.

7,8,9-trifluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinl& voldaan val-15 mlstaa esimerkisstt 24 kuvatulla tavalla.

Eslmerkki 37

Tekemfilia suunnllleen samalla tavalla kuln esimer-klssS 39, mutta kSytt&nfllie lShtOaineina 2,4 g (RS)-7,9-diflupri-3-etoksikarbonyyli-4-okso-8-{3-[4-(2-hydroksi-20 etoksl)fenyyll]plperatsln-l-yyll}-l-syklopropyyll-l,4-di- hydro-1,8-bentsoCblnaftyrldllnia ja lis&&mttll& reaktlo-seokseen 100 cm9 50-%:1ste etanolla vedess8 ennen metaanl-sulfonlhapon listtysttt, saadaan 1,4 g (RS)-7,9-dl£luorl-4-okso-8-{3- [4-( 2-hydroksietoksi )fenyyli]piperatsin-l-yyli}- , . , 25 l-syklopropyyll-l,4-dlhydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-kar- • « boksyyllhappoa keltalsena klintettna alneena, joka sulaa 228 - 230 *C:ssa.

(RS ) -7,9-dif luori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-8- { 3-[ 4- (2-hydroksietoksi) f enyyli ] piperatsin-1 -yyli } -1 -syklo-30 propyyli-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia valmis- tettiln k&ytt£mttll& ltthtttaineina 2 g 7,8,9-tri£luori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-1-syklopropyy1i-1,8-bentso[b]naf-tyridllnld ja 1,6 g (RS)-3-[4-(2-hydroksietoksi)fenyyli]-piperatsiinla. N&in saadaan 2,4 g haluttua yhdistettfi kel-35 taisena kiintefinfi alneena, Joka sulaa 225 - 226 *C:ssa.

92068 69 7,8,9-trifluori-l, 4-dihydro-3-etoksikarbonyyli-4-okso-l-syklopropyyli-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridii-nl& valmistettiin esimerkissa 27 kuvatulla tavalla.

(RS) -3- [4- (2-hydroksietoksi) fenyyli) piperatsiinia 5 voidaan valmistaa kuten esimerkissa 16 on kuvattu.

Esiaerkki 38

Tekem&ll& kuten esimerkissa 39, mutta kayttamaiia lahtOaineena (RS)-7-fluor1-3-etoksikarbonyyl1-1-metyyl 1- 4-okso-8-{3-( 3,4-dioksimetyleeni) fenyyli ] piperatsin-1 -10 yyli}-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia, saadaan uu- delleenkiteyttttmlsen jfilkeen 30 can3: sta dimetyyliformami-dla: 1,6 g (RS)-7-fluorl-l-metyyll-4-okso-8-{3-(3,4-diok-simetyleeni)fenyyli]piperatsin-l-yyli}-l,4-dlhydro-l,8-bentso C b]naftyridin-3-karboksyylihappoa keltaleena kiin-15 tefintt alneena, joka hajoaa 255 °C:ssa.

(RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso- 8-{3-(3,4-dioksimetyleeni)fenyyli]piperatsin-1-yyli}-l,4-dihydro-1,8-bentso[b]naftyridiinia valmistettiin suunnil-leen esimerkissM 39 kuvatuissa olosuhteissa, mutta k&ytta-20 mdlia låhtOaineina 1,59 g 7-fluofi-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b] naf tyridilnid, 1,25 g (RS)-2-(3,4-dioksimetyleeni)fenyylipiperatsiinia ja 0,64 g natrlumkarbonaattia. Nftin saadaan 2,15 g (RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-8-{3-(3,4- . . 25 dioksimetyleeni)fenyyli]piperatsin-l-yyli}-l,4-dihydro- I · > " l,8-bentso[b]naftyridiini8 keltaisena kiintettna alneena, joka sulaa 252 °C:ssa.

(RS)-2-(3,4-dioksimetyleeni)fenyylipiperatsiinia valmistettiin FR-patenttijulkaisussa nro 2 351 108 kuva-30 tulla menetelm&llå.

Esimerkki 39

Suspensiota, jossa on 1,3 g (RS)-7-fluori-3-etok-sikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-8-[3-(2-furyyli)piperatsin- l-yyll]-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiiniA 12 cm3:ss& 35 0,5N kaliumhydroksidin vesiliuosta ja 12 cm3:ss& etanolia, 92068 70 kuumennetaan 1 tunti noin 80 °C:ssa, sitten tfissM samassa lampOtilassa lisataan 6 cm3 IN metaanisulfonihapon vesi-liuosta. Kun liuos on jå&htynyt noin 20 °C:seen, liukene-maton aines sentrifugoidaan, pestaan 3 kertaa 10 cm3:lia 5 vet ta, 3 kertaa 10 cm3:lia etanolia, 3 kertaa 10 cm3:lia etyylieetteria ja kiteytetaan uudestaan seoksesta, jossa on 13 cm3 etanolia ja 27 cm3 dimetyyliformamidia. Na in saa-daan 0,570 g (RS)-7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-[3-(2-furyy-li )piperatsin-l-yyli] -1,4-dihydro-l, 8-bentso[b] naf tyridin-10 3-karboksyylihappoa keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa 258 - 260 °C:ssa.

(RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso- 8- [3— (2-furyyli )piperatsin-l-yyli] -1,4-dihydro-l, 8-bent- so[b]naftyridiinia valmistettiin seuraavalla tavalla: 15 Suspensiota, jossa on 0,96 g 7,8-difluori-3-etok- sikarbonyy 1 i -1-metyy 1 i - 4 - okso -1,4-dihydro -1,8 - bent so [ b ]- naftyridiinia, 0,6 g (RS)-2-(2-furyyli)piperatsiinia ja 0,38 g natriumkarbonaattia 20 cm3:ssa dlmetyylisulfoksl- dia, kuumennetaan noin 95 *C:ssa 5 ja puoli tuntia. Kun 20 seos on jaahtynyt noin 20 °C:seen, se kaadetaan 50 cm3:iin vetta, jonka lampOtlla on noin 5 °C ja uutetaan 3 kertaa 100 cm3:lia dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset uutok- set pestaan 3 kertaa 50 cm3:lia vetta, kuivataan magne- slumsulfaatin paaiia, suodatetaan ja konsentroidaan kui- , . , 25 viin alennetussa paineessa (20 kPa) noin 40 *C:ssa. Saatu • < jaannOs liuotetaan 20 cm3:iln etanolia, sentrifugoidaan, pestaan 2 kertaa 20 cm3:lia etanolia ja 3 kertaa 30 cm3:lia etyylieetteria. Nain saadaan 1,3 g (RS)-7-fluori-3-etoksi-karbonyyli-l-metyyli-4-okso-8-[3-(2-furyyli)piperatsin-l-30 yyll]-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia keltaisena .* kiinteana aineena, joka sulaa 198 - 200 °C:ssa ja jota kaytetaan puhdistamatta seuraavissa vaiheissa.

7,8-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso- 1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia valmistetaan kuten 35 esimerkissa 19 kuvataan.

92068 71 (RS)-2-(2-furyyli)piperatsiinia valmlstetaan EP-patenttijulkaisussa nro 230 053 kuvatun menetelman mukai-sestl.

Esloerkkl 40 5 Tekemaiia kuten esimerklssfi 39, mutta kayttamaiia IShtOaineena (RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-8-[3-( 2-furyyli )piperatsin-l-yyli]-1-syklopropyyli-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b] naftyridiinia, saadaan 0,95 g (RS)-7-fluorl-4-okso-8—[3-(2—furyyli)piperatsin-1-yyll]-1-syklo-10 propyyli-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyrldln-3-karboksyy-llhappoa keltalsena klinteSna alneena, joka sulaa 240 -241 *C:ssa.

(RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-8-[3-(2-f uryyli)piperatsin-l-yyli]-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-15 l,8-bent80[b]naftyridiinia valmistettiin samoissa olosuh- teissa kuin esimerkissa 39, mutta kayttamaiia lahtOaineina 1,05 g (RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyy1i-4-okso-l-syklopro-pyyli-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia ja 0,6 g (RS)-2-(2-furyyli)piperatsiinia. Nain saadaan 1,3 g (RS)-20 7-fluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-8-[3-( 2-furyyli )pipe- ratsin-l-yyli]-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-l,8-bentso[b)-naftyridiinia keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa 182 °C:ssa.

(RS) -7-f luori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-l-syklopro-. . , 25 pyyli-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia valmistet- * ·· c tiin seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa on 20 g 2-(6,7-difluori-2-klooriki-nolin-3-karbonyyli)-3-dimetyyliaminoetyyliakrylaattia ja 9,25 g syklopropyyliamiinia 80 cm3:ssa trikloorimetaania, 30 sekoitetaan noin 20 *C:ssa 5 tuntia. Liuos konsentroidaan alennetussa paineessa (20 kPa) noin 40 *C:ssa. jaannOs liuotetaan 300 cm3:iin etanolia, siihen lisataan 8,2 g DBU:ta ja kuumennetaan sekoittaen noin 75 °C:ssa 30 mi-nuuttia. Run liuos on jaahtynyt noin 20 *C:seen, liukene-35 maton aines sentrifugoidaan, pestaan 2 kertaa 30 cm3:lia 92068 72 etanolia. Nftin saadaan 11,1 g (RS J^-fluori-S-etoksikarbo-nyyli^-okso-l-syklopropyyli-l, 4-dihydro-l,8-bentso[b]-naftyridiinia keltalsena kiinteana alneena, joka sulaa 230 °C:ssa.

5 Esimerkki 41

Tekemaiia kuten esimerkissa 39, mutta kayttamaiia lahtOalneena 1,58 g (RS)-7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli- l-metyyli-4-okso-8-[3-( 2-furyyli )piperatsin-l-yyll]-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia, saadaan 1,07 g (RS)-10 7,9-difluori-l-metyyli-4-okso-8-[3-(2-furyyli)piperatsin- 1-yyli] -1,4-dihydro-l, 8-bent so [b] naftyridin-3-karboksyy-lihappoa keltaisena kiinteana alneena, joka sulaa 295 -296 °C:ssa.

(RS) - 7,9-di f luori-3-etoksikarbonyy 1 i -1-metyy 1 i - 4-15 okso- 8 - [ 3- (2- f uryyli) piperat sin-1 -yyl i ] -1,4-dihydro-1,8- bentso[b]naftyridiinia valmistettiin samoissa olosuhteissa kuin esimerkissa 39, mutta kayttamaiia lahtOaineina 1,85 g (RS) -7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso- 1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia ja 1 g (RS)-2-(2-20 furyyli)piperatsiinia. Kun yhdistétyt orgaaniset uutokset on konsentroitu alennetussa paineessa (20 kPa, noin 40 *C:ssa), jttljelle jaanyt klintes aine kiteytetaan uudelleen 100 cm3:sta etanolia. N8in saadaan 1,72 g (RS)- 7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-8-[3-(2-, 25 furyyli)piperatsin-l-yyli]-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naf- *** tyridiinia keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa 208 - 210 *C:ssa.

Esimerkki 42

Tekemaiia kuten esimerkissa 39, mutta kayttamaiia 30 lahtiJaineena (RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli- 4-okso-8-[3-(2-tienyyli)piperatsin-1-yyli]-1,4-dihydro-" l,8-bentso[b]naftyridiinia, saadaan liman uudelleenkitey- tysta 1,8 g puhdasta (RS)-7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-[3-(2-tienyyli)piperatsin-1-yyli]-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]-35 naftyridin-3-karboksyylihappoa keltaisena kiinteana ainee na, joka sulaa 268 - 270 eC:ssa.

92068 73 (RS)-7-£luori-3-etoksikarbonyyli-1-metyyli-4-okso- 8-[3-(2-tienyyli)piperatsin-l-yyli]-1,4-dihydro-l,8-bent-so[b]na£tyridiinitt valmistettiin esimerkisstt 39 kuvatuissa olosuhteissa, mutta kttyttamttlltt ltthtOainelna 1,59 g 7-5 fluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro- l,8-bentso[b]na£tyridiinitt ja 1,02 g (RS)-2-(2-tienyyli)-piperatsiinia. Nttin saadaan 2,25 g (RS)-7-fluori-3-etok-sikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-8- [3-( 2-tienyyli )piperatsin- 1- yyli]-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinitt keltaisena 10 kiintettntt aineena, joka sulaa 228 °C:ssa.

(RS)-2-(2-tienyyli)piperatsiinia valmistettiin Je££rey W.H. Wattheyn ja tybtovereiden kuvaamissa olosuh-teissa, J. Med. Chem., 26, 1116 (1983).

Esiaerkki 43 15 Tekemttlltt samalla tavoin kuin esimerkisstt 39, mutta kttyttttmttlltt ltthtOalneena 2 g (RS)-7-fluori-3-etokslkarbo-nyyli-4-okso-8-[3-(2-tienyyli)piperatsin-l-yyli]-1-syklo-propyyli-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinitt, saadaan 1,75 g (RS)-7-fluori-4-okso-8-[3-(2-tienyyli)piperatsin-20 1-yyli]-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyri- dln-3-karboksyylihappoa keltaisena kiintettntt aineena, joka sulaa 245 *C:ssa.

(RS )-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-8-[3-(2-tienyyli )piperatsin-l-yyli) -1-syklopropyyli-l, 4-dihydro-,., 25 l,8-bentso[b]naftyridiinitt valmistettiin esimerkisstt 39 ( M ( kuvatuissa olosuhteissa, mutta kttyttttmttlltt ltthtOalneena 1,7 g (RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-l-syklopro-pyyli-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinitt ja 1 g (RS)- 2- (2-tienyyli)piperatsllnla. Nttin saadaan 2,2 g (RS)-7- 30 f luori-3-etoksikarbonyyli-4-okso-8- [3- (2-tienyyli )piperat- sin-l-yyli]-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naf-tyridiinitt keltaisena kiintettntt aineena, joka sulaa 210 -212 *C:ssa.

Esiaerkki 44 35 Tekemttlltt kuten esimerkisstt 39, mutta kttyttttmttlltt ltthtOalneena 1,6 g (RS)-7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli- 92068 74 l-metyyli-4-okso-8-[3-(2-tienyyli)piperatsin-l-yyli]-1,4-dihydro-1,8-bentso[b]naftyridiinia, saadaan 0,75 g (RS)- 7.9- difluorl-l-metyyli-4-okso-8-[3-(2-tienyyl±)piperat-sin-l-yyli]-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridin-3-karbok- 5 syylihappoa keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa 292 -294 °C:ssa.

(RS)-7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-8-[3-(2-tienyyli)piperatsin-l-yyli]-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiinia valmistettiin samoissa olosuhteissa 10 kuin esimerkissa 39, mutta kSyttémailS lahtOaineena 1,68 g 7.8.9- trif luori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-1,4-dihydro-1,8-bentso[b]naftyridiinia ja 1,01 g (RS)-2-(2-tienyyli)piperatsiinia. Néin saadaan 1,68 g (RS)-7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-8-[3-(2-tie- 15 nyyli )piperatsin-l-yyli] -1,4-dihydro-l, 8-bentso[b] nafty ridiinia keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa 220 °C:ssa.

Esimerkki 45

Tekemaiia kuten esimerkissa 39, mutta kayttamaiia 20 léhtttaineena 3,2 g (RS)-7-fluori-3-etoksikarbonyyli-l-me-tyyli-4-okso-8-[(4-hydroksi)piperatsin-l-yyli]-1,4-dihydro-l, 8-bentso[b] naf tyridiinia, saadaan 2,86 g (RS)-7-fluo-ri-l-metyyli-4-okso-8- [ (4-hydroksi )piperatsin-l-yyli] -1,4-dihydro-1,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa kel-... 25 taisena kiinteana aineena, joka sulaa 290 °C:ssa.

*·' 7-f luori-3-etoksikarbonyyll-l-metyyli-4-okso-8- [ (4— hydroksi)piperatsin-l-yyli]-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naf-tyridiinia valmistettiin samoissa olosuhteissa kuin esimerkissa 39, mutta kayttamaiia lahtbaineena 3 g 7,8-di-30 fluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-l,4-dihydro- 1,8-bentso[b]naftyridiinia ja 1,97 g 1-hydrokslplperatsii-nln hydrokloridia ja 1,99 g natriumkarbonaattia. Nain saadaan 3,25 g 7-fluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyll-4-okso- 8-[(4-hydroksi)piperatsln-l-yyli]-1,4-dihydro-l,8-bentso-35 [b]naftyridiinia keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa 258 - 260 eC.

92068 75 l-hydroksipiperatsiinin hydrokloridia valmistettiin Toshio Unon ja tydtovereiden kuvaamalla menetelm&llfi, J. Het. Chem., 26, 393 (1988).

Esimerkki 46 5 Tekemaiia kuten esimerkissa 39, mutta kayttamaiia l&htdaineena 1,4 g 7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-me-tyyli-4-okso-8-(4-hydroksipiperatsin-l-yyli)-1,4-dihydro- 1.8- bentso[b]naftyridiini, saadaan 0,5 g 7,9-difluori-l-metyyli-4-okso-8-(4-hydroksipiperatsin-l-yyli)-l,4-dihyd- 10 ro-1,8-bentso[b]naftyridin-3-karboksyylihappoa keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa 285 - 288 *C:ssa.

7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-8- (4-hydroksipiperatsin-l-yyli)-1,4-dihydro-l,8-bentso- [b]naftyridiinia valmistettiin esimerkissa 39 kuvatuissa 15 olosuhteissa, mutta kttyttamaiia lfthtdaineina 1,9 g 7,8,9-trifluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-l, 4-dihydro- 1.8- bentso[b]naftyridiinia, 1 g l-hydroksipiperatsiinin hydrokloridia ja 1,6 g kaliumkarbonaattia. N8in saadaan 1,4 g 7,9-difluori-3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-4-okso-8- 20 (4-hydroksipiperatsin-l-yyli )-l, 4-dihydro-l, 8-bentso[b]- naftyridiinia keltaisena kiinteana aineena, joka sulaa 255 - 258 °C:ssa.

Esimerkki 47

Toimimalla esimerkin 16 kanssa analogisella taval-. . 25 la, mutta lahtemaiia 1,16 g:sta 7,8-difluori-l-metyyli-4- okso-1,4-dihydro-l,8-bentso[b]naftyridiini-3-karboksyyli-happoa ja 1,8 g:eta (RS )-2-(4-dimetyyliaminofenyyli )piper-atsiinia, saadaan kuumentamalla reaktioseosta 55 minuuttia noin 100 °C:n lampdtilassa ja uudelleenkiteyttamaiia 70 30 cm3:sta dimetyyliformamidia 1,6 g (RS)-7-fluori-8-[3-(4- • dimetyyliaminofenyyli )-l-piperatsinyyli] -l-metyyli-4-okso- 1,4-dihydro-l,8-bentsoCb]naftyridiini-3-karboksyylihappoa keltaisen kiintean aineen muodossa, joka sulaa 322 °C:ssa.

(RS ) -2- (4-dimetyyliaminofenyyli )piperatsiini voi-35 daan valmistaa FR-patenttihakemuksessa 2 351 108 kuvatulla 92068 76 tavalla, mutta l&htem&llå 4,7 g:eta 4-dimetyyliamino-fe-nyyliglyoksaalia ja 2,1 cm3:sta etyleenldlamllnla saadaan 3,1 g (RS)-2-(4-dimetyyliaminofenyyli)piperatsiinia klin-teftn keltalsen jauheen muodossa, joka sulaa 122 °C:ssa.

5 4-dimetyyliamino-fenyyliglyoksaali voldaan valmis- taa menetelmaiia, jonka ovat kuvanneet R.B. Moffet, B.D. Tiffany, B.D. Aspergren & R.V. Helnzelman julkalsussa J. Am. Chem. Soc. 79 (1957) 1687.

Tfim& keksintO koskee myOs farmaseuttisia valmistei-10 ta, jotka ovat kAyttOkelpoisia sek& ihmis- etta eiainiaa-ketieteessa ja jotka sisSltftvat valkuttavana alneena aina-kln yhtfi ylelsen kaavan (1) mukaista yhdistetta puhtaana (vapaana tal suolana) tal sekoltettuna yhteen tal useam-paan farmaeeuttlsestl hyvAksyttavABn ja soplvaan lairaen-15 tlmeen tal 11sAalneeseen. Nåitft valmlsteita voldaan kttyt-taa oraalleast1, parenteraallsesti tal rektaallsestl.

Kllntelné valmlstelna suun kautta tapahtuvaan an-nostukseen voldaan kAyttaa tabletteja, pillereita, jauhel-ta tal rakelta. Naissa valmlstelssa keksinnOn mukalnen 20 valkuttava alne on sekoltettu yhteen tal useampaan inert-tiin laimentimeen tal lisaalneeseen, kuten sakkaroosiin, laktoosiin tal tarkkelykseen. NAma valmisteet voivat myOs sisaitaa multakin alnelta kuin laimentimia, eslmerkiksi liukuainetta, kuten magnesiumstearaattia.

25 Nestemaisina valmlstelna suun kautta tapahtuvaan ·»· 1 ’*· annostukseen voldaan kayttaa farmaseuttisesti hyvaksytta- via emulsioita, liuoksia, suspensioita, siirappeja tal laakesiirappeja, jotka voivat myOs sisaitaa muita alnelta kuin laimentimia, eslmerkiksi vaahdottajia, makeutusainei-30 ta tal makuainelta.

Parenteraaliseen annostukseen tarkoitettuja sterii-leita valmlsteita voivat olla mieluiten vesiliuokset tal vedettOmat liuokset, suspensiot tal emulsiot. Liuottimena tal kantajana voldaan kayttaa propyleeniglykolia, polyety-35 leeniglykolia, kasviOljyja, erityisesti oliiviOljya ja in- 92068 77 jektoitavia orgaanisia estereita, esimerkiksi etyyliole-aattia. Ndma valmisteet voivat mytis sisaitaa lisaaineita, erityisesti vaahdottajia, emulgaattoreita tai dispersant-teja. Sterilointi voidaan tehda usealla tavalla, esimer-5 kiksi bakteerisuodattimien avulla, lisaamaiia valmistee-seen steriloivia aineita, sateilyttamaiia tai kuumentamal-la. Niita voidaan my5s valmistaa kiinteina steriileinM valmisteina, jotka liuotetaan kayttOhetkelia steriiliin veteen tai muuhun steriiliin injektoitavaan liuokseen.

10 Rektaaliseen annostukseen sopivia valmisteita ovat suppositorit tai rektaalikapselit, jotka voivat sisaitaa vaikuttavan aineen lisaksi tayteaineita, kuten kaakaovoita tai suppovahaa.

Ihmis- ja elainiaaketieteessa tamdn keksinnOn mu-15 kaiset laakkeet ovat erityisen hyOdyllisia hoidettaessa bakteerlperaisia infektioita.

Yleensa laakari maaraa sopivaksi katsomansa annos-tuksen holdettavan ian, painon ja mulden seikkojen perus-teella. Yleensa annokset ovat 0,2 - 1 g vaikuttavaa ainet-20 ta kaksi kertaa paivassa suun kautta tai parenteraalises-ti alkuisilla.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnOn mukaisia valmisteita sita mitenkaan rajoittamatta.

Esimerkki A

. . 25 Valmistetaan tavanomaisilla tekniikoilla tablette- ja, joissa on 250 mg vaikuttavaa ainetta ja joiden koos-tumus on seuraava: - (R)-7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-(3-fenyylipi-peratsin-l-yyli)-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]naf- 30 tyridin-3-karboksyylihappoa.......................250 mg - tarkkelysta......................................50 mg * - laktoosia........................................35 mg - talkkia............... 15 mg 78 92G68

Es later kki B

Valmistetaan tavanomaisilla tekniikoilla tablette-ja, jolssa on 250 mg valkuttavaa ainetta ja jolden koos-turnus on seuraava: 5 - (RS)-7-fluori-l-metyyli-4-okso-8-[3-(2-furyyli)- piperatsin-l-yyli]-l,4-dihydro-l,8-bentso[b]na£-tyridin-3-karboksyylihappoa.......................250 mg - tarkkelysta......................................50 mg - laktoosia........................................35 mg 10 - talkkla..........................................15 mg

Kaavan (I) mukaiset yhdlsteet ovat myOs kiinnosta-vla maatalouskemian alalla kasvlen ja kasvlsten antibak-teerikasittelyissa. On selvaa, etta maatalouskemiassa kay-tettavét valmisteet, jotka sisaitavat jotakin yleisen kaa-15 van (1) mukalsta yhdistetta, kuuluvat myOs keksinniin pii-riin.

Llsaksi yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteita voi-daan kayttaa myds orgaanisten tal epaorgaanisten alnesten sailyttamiseen tal desinfektointlin. Etenkin varl-, ras-20 va-, paperi-, puu-, polymeeri- ja viela tekstiill- seka ellntarvlketeolllsuudessa ja veslen kasittelyssa. On myOs selvaa, etta valmisteet, jotka sisaitavat jotakin yleisen kaavan (1) mukalsta yhdistetta puhtaana tal sekoitettuna sopiviin laimentimiin tal lisaaineisiin, ovat myOs osa ; , . 25 keksintoa.

• <'·

Claims

92068 Patenttivaatimus Menetelma uusien, kaavan (I) mukaisten, terapeutti-sesti kayttdkelpoisten 7-fluori-4-okso-8-(1-piperatsinyy-5 li )-l,4-dihydro-l, 8-bentso[b]naftyridiini-3-karboksyyli-happojen valmistamiseksi, J__ F--C00H 10 «1-0—V*N^r V jossa
15. Rx esittaa vetyatomia tai alkyyliradikaalia, - Rj esittaa vetyatCMnia tai alkyyli-, fluorialkyyli-, syk-lopropyyli- tai alkyylioksiradikaaleja, - R3 esittaa fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti subs-tituoitu yhdelia tai useammalla halogeeniatomilla tai al- 20 kyyli-, alkyylioksi-, syaani-, amino-, alkyyliamino-, di-alkyyliamino-, alkyylioksialkyyli-, hydroksialkyylioksi-tai metyleenidioksiradikaalilla, tai se esittaa fenyylial-kyyliradikaalia tai heterosyklista radikaalia, joka on tienyyli tai furyyli, ja
25. R4 esitt&a vetyatomia tai fluoriatomia, *· “* tai jossa - Rx on hydroksi, R2 on metyyli, R3 on vetyatomi ja R4 mer-kitsee samaa kuin edelia, jolloin alkyyliradikaalit ovat suoraketjuisia tai haaroit-30 tuneita ja sisaitavat 1-4 hiiliatomia, isomeereina tai niiden seoksina, seka niiden metallisuolo-jen, typped sisdltdvien emflsten kanssa muodostettujen ad-ditiosuolojen, happojen kanssa muodostettujen happoaddi-tiosuolojen seka niiden hydratoituneiden muotojen valmis-35 tamiseksi, tunnettu siita, etta 92068 (a) piperatslinijohdannalnen, jolla on yleinen kaa- va (II) r~\ R-.-N NH (II) 5 w r3 jossa Rj ja R3 ovat samoja kuin edelia, saatetaan reagoi-maan 1,8-bentso[b]naftyridiinin kanssa, jolla on yleinen 10 kaava (III) 0 F—— C00H I I (HI)
15 Bai—J R4 r2 jossa R2 ja R4 ovat samat kuin edelltt, Hal on fluori-, kloorl- tal bromiatomi, jos R4 on vetyatomi, tai Hal ja R4 20 ovat yhtalkaa fluoriatomeita, tal (b) muutetaan esteri, jolla on yleinen kaava (IV) . *5 a-\ F-Ti?YYircooAik Ri-n n-(1V> I ' l r2 R3 R4 30 jossa Rw R2, R3 ja R4 ovat samat kuln edelltt, ja Aik on 1 -] 4 hllllatomla k&sltt£v& suoraketjulnen tal haaroittunut alkyyllradlkaall, sin&nstt tunnetulla menetelmAlld hapoksl, ja/tai (c) kun halutaan valmlstaa yhdiste, jossa Rx on me-35 tyyli, muutetaan vastaava yhdiste, jossa Rx on vetyatomi, 92068 8-(4-metyyli-piperatsin-l-yyli)-bentso[b]naftyridiinij oh-dannaiseksi, j a (d) mahdolllsestl valmistetaan saadun bentso[b]naf-tyridiinijohdannaisen suola. ( « · • · 4 t · « - · 92068 FOrfarande fOr framstållning av nya terapeutiskt anvåndbara 7-fluor-4-oxo-8-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-5 l,8-benso[b]naftyridin-3-karboxylsyror med formeln (1), ΓΛ F“/YVVC00H
10 Ri"i_J (I) Γ dår
15. Ri står fOr en våteatom eller en alkylradikal, - R2 står fOr en våteatom eller alkyl-, fluoralkyl-, cyklo-propyl- eller alkyloxiradikaler, - R3 står fOr en fenylradikal, som eventuellt år substituerad med en eller flera halogenatomer eller alkyl-, alkylo- 20 xi-, cyano-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkyloxi-alkyl-, hydroxialkyloxi- eller metylendioxiradikaler, eller den står fOr en fenylalkylradikal eller en heterocyk-lisk radikal, som år tienyl eller furyl, och - R4 står fOr en våteatom eller en fluoratom, 25 eller dår < · V f · - Rx år hydroxi, R2 år metyl, Rs år en våteatom och R4 be-tecknar samma som ovan, varvid alkylradikalema år rakkedjade eller fOrgrenade och innehåller 1-4 kolatomer, 30 som isomerer eller deras blandningar, samt deras metall-salter, additionssalter som bildats med kvåve-innehållande baser, syraadditionssalter som bildats med syror samt deras hydraterade former, kånnetecknat dårav, att 35 (a) ett piperazinderivat, som har den allmånna for meln (II) 92068 /“~Λ R-,-Ν ΝΗ (II) W
5 R3 dar Rj och R2 ar sanuna som ovan, omsatte med ett 1,8-benso- [b]naftyridin, som har den allmanna formeln (III) O 10 f—— C00H I II |l (ud Hal N ' R4 r2 15 dar R2 och R4 betecknar samme som ovan, Hal ar en fluor-, klor- eller bromatom, ifall R4 ar en vateatom, eller Hal och R4 samtidigt ar fluoratomer, eller (b) en ester, som har den allmanna formeln (IV) 20 n _ F-—C00Alk »1-0-V^r ,IV> R »4 *2 « . : 25 R3 « t o · dar R:, R2, R3 och R4 ar samma som ovan och Alk ar en rakked j ad eller fOrgrenad alkylradlkal med 1-4 kolatomer, omvandlas p& ett 1 och far sig kant satt till en syra, 30 och/eller (c) då man Onskar framstaila en forening, dar R1 ar metyl, omvandlas motsvarånde forening, dar Rj ar en vateatom, till ett 8-(4-metylpiperazin-l-yl)-benso[b]naftyrl-dlnderlvat, och 35 (d) eventuellt framstails ett salt av det erhållna benso[b]naftyrldlnderlvatet.