PT93362A - Processo para preparacao de derivados tetra-hidroquinolina uteis para disturbios neurodegenerativos - Google Patents

Processo para preparacao de derivados tetra-hidroquinolina uteis para disturbios neurodegenerativos Download PDF

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Paul D Leeson
Willia R Carting
Julian D Smith
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Description

Este invento dis respeito a uma classe de 1 ?2?3?4-te·-trahidroquinolinas as quais são antagonistas sslectivos não competitivoss de receptarss de N—metil—D-aspartato (MiiDA) e são portanto uteis no tratamento e/ou prevenção de desordens neurode-generativas que provem como uma consequência de condições paiol 6--gicas tal como enfarte de miocárdio? bipoglicémia? paralisia cerebralj ataque isquémxco cerebral transiente? isquemia cerebral durante a cirurgia cardiaci? pulmonar ou paragem cardíaca? asfixia perinatal, epilepsia? coreia, de Huntington? doença, de Alzheimer, atrofia Olivo-ponto-cersbelar? anoxia tal como proveniente de afogamento? lesão da. espinal medula ou tía. cabeça, e envenenamento por antagonistas rsceptorss MiiDA exógenos e nsurstDMinss. SSo conhecidos vários derivados M-aoil substituídos de ácido 1 ?2?3?4“tBtrahidroquinDlina-2-~carboxil ico? opcional mente substituídos sobre a metade bens o da. estrutura, tetrahidroquinoli-na 5 cdmo tendo actividade inibidora da encima de conversão de angiotensina. CACE) e são assim agentes hipertensivos efectivos. Tais compostos são descritos em? por exemplo? DE-A-2937779? US—4273927P 08-4374246? US-439©7@0, US-4401818? US-4461896, EP---A~0©2948S? 3» Med. Chem. . 1983? 26? 1267 e J, Med- Chem.. 1985? 28? 16©6» 0 composto origem nesta série? ácido i ?2?3?4~te~ trahidroquinolina-2--carboxllico? é- conhecido da Chem·. Ser,. 1928? 61, 2377= Nenhum dos compostos sspscificamente divulgados em qualquer dos documentos acima mencionados? possui? no entanto? uai substituinte na posição 4 da metade tetrahidroquinolina. Além disso? não há nenhuma sugestão sm qualquer destes documentos que os compostos ai descritos podem ser uteis no tratamento e/ou prevenção de desordens neurodegensrativas*
Os compostos ácido 4-oxo-l?2?3?4—tetrahidroquinolina-2--carhoxilico e o seu ester metilico? s ácido 8-hidroKi--4-oxo“ -i ?2?3?4-tetrahitíroquinolina-2-carboxilico? são descritos in J_a_ 4
\
Am, Chem, Soc, „ 1967,.= 89, 1017, rto entanto, nSo é ai divulgada qualquer actividads terapêutica para esses compostos, A preparação de ácido 1,2,3,4—tetΓahitíΓoq^inαiina“2,4-·"”diε:aΓb□xilicD e seu sster dietilico, por redução de einco/ácido térmica da correspondente ácido quinolinedicarboxillco e subsequente esterif içarão, é descrita in CoUect, Csechu Chem» Commun,1978, 43, 1413, De novo, no entanto, foi divulgada qualquer actividads terapêutica para estes compostos. Nós observamos agora que uma classe de 1,2,3,4—tetrahi— droquinolinas, su&stituidas na posição 4 do sistema em anel tetrahidroquinolina, são antagonistas NHDA não competitivos potentes e selectivos. Eles tem portanto actívídade neuroprotec-tiva util. Os compostos actuam por inibição ssleciivs da modulação de glicina de receptores NHDA» A ΕΡ-Α-Θ2Θ389Ϊ e US-4746653 descrevem inter alia certas derivadas ácido fos-fónico de ácido i ,2,3,4- tetrahidroquinolina-2~ -carbOKilico, Os compostos descritos in EP~A~©20389í e US~4746é53 é afirmado serem antagonistas competitivos do receptor de amino ác ido NMDA-sens i tivo=
Assim, o mecanismo de seção dos compostos descritos in EP-A-020389Í e US-4746653 difere do dos compostos de acordo com o presente invento no facto de os primeiros compostos serem inibi-dores competitivos ds ligação do glutamato no local de reconheci— mento do neurotransmissor, enquanto que, como acima mencionado, os últimos compostos são antagonistas NMDA não competitivos, autuando como xnxbxdores- no local modulatório da glicina sobre o receptor NMDA,
em que * R” representa convertivsl in vivo g qrupo ae i d ico □u um qrupo que ___i í I fcí À repr esen iib. repr ssa s ta ,a„ .-.-.o CS UK , —Mn: i -.Γ-. •A ~·ξ ;nio, hidrocarbonetoy —0R’_ 3 —SR"' ? -MRaSO„Rb, ~NRa'CXMRaRb, ~CD„Ra ou ,r. a... b -L-UNR k ?
w •μ H NR'"'COR^, /1 r : repi resen ta. hidracar UUllH t.Q 5 ~ UR" 5 _OD,:í* Λ—4* \ *NRaCO. ^rb5 -nr H :“'ΠΓ| 0U uíU.-jf * 5 -NR1CkNR“R"5 ~ulu,R
Cu._R ou -CONRwR‘ :.4 te rapresen tam carbonilo (C=0): ιϊ tiocarbonilo * ÍC^S)5 imii Π o (C-N ,RS)ou um anel de -3— a. 8— membros con tendo £jSr 2ΘΓΟ *1 ha te roa tomos se leccionados entre* o yi x q iêti x ow. z o c.c j jj enxof re &
5 Ρ3Α “7 g ** ·' ., v · R 9 5 W e R independentemente representam hidrogé nio, hidracarhoneto, halogénio, ciana, trifluorametilo,, nitro, -0Ra? ~SRa5 -!MRaRb ou
Rs;i Ru e R-5· representa® independentemente hidrogénio ou. h i d roc a r hon e to § X representa oxigénio, enscfre ou um grupo de fórmula =M„E? e E representa hidrocarboneto ou um grupo para retirada de eI sc t,rSes s desde que quando R% Rw, F(~ e R‘ cada um representa _ R 4 hidrogénio e H" e R em conjunto com o átomo de caroono interve-
_ R niente represente carbonilo, quando K~ nao represente hidrogénio se R^ representa carboxi ou metoxicarbonilo, e FC* nSo represente hidroHi se R1 representa carboxij desde que quando R'% R’~ R , R'" , R' e R!" cada um represente hidrogénio, então FV s R*T não representam simultansa-mente carboxi ou etoxicarbonilo»
As US-43907©© e US-44@181S pretendem descrever uma classe de intermediários que caiem dentro da fórmula Ϊ anterior i “ ~ 4 em que R representa carboxi s R"~ , R“' s R são hidrogénio ou C., _ „ - ^ A ” 0 χ 'r' al quilo 5 e um a tres de R~ , R'~ , R' e R~ são independen temente seleccionados entre hidrogénio, C->alquilo, C^_-y alcoxi, C-> alquilenedioxi, hidroxi, halogénio s trifluorometilo, e os grupos- restantes R'~J 5 R° 5 R' e/ou R° representam hidrogénio. Nenhum destes documentos, no entanto, divulga especificaments qualquer composto que tenha pelo menos um sufostituinte na posição 4, e ,Ν Ν' raia dentro do âmbito assim não se divulga qualquer composto que do presente invento* f órsmfl a Outros
Para uso em Medicina, os sais dos compostos de I serio sais não tóxicos farmscsuticamsnte aceitáveis» ais podem, no entanto, ser utsis na prepa t 0.Ç-XIO QOS compostos de cordo com o in vsnto ou dos seus sais não tónicos tsr ma c a u. 11. c a ~ ente aceitável s» Sais f a rmac eu t i camente e.c si t ávs i s apropriados O u ί Q O to t O S ijgS te invento is se luem =-SÍs ue meta1 a1c a1iηo, ® «. Ç) n c! 0 sódio ou potássio s sais de metal al cal ino terroso ©-g. ds cálcio ou magrés-xo.? e saxs í OflTí-SdoS c om 1ig antes αi rei an x
co apr opri ados, e. g» sais amónio qu atern Ar io Qua ndo s ipropri ado, os sais ac x dos ds adição podem, po r exe ntp ,__ Í.U , se r for •mados por mi tura de uma solu içSo do COsTspOS to tíe ac or do com o in iVSH to com um a sol uçao -1 — um ácido n ão tóx ico f arm ac eui icam en ts aceit .é.VSl ta 1 como ác. ido c1or id r ico. ácido tu ssérxuu, Ar ido ma lei .CO, á OidO itricoa ácido tartárico ácido suco.inico, ácido acético, ácido carbónico ou ácido fosfórico» 0 termo "hidrocarboneta" como -aqui usado inclui grupos de cadeia 1 inear, ramificada e cic 1 ica, incluindo grupos hetero— cíclicosj, contendes até ÍO átomos de carbono, apropriadamente até 15 átomos de carbono» e convenientemente até 12 átomos de carba-
o* Grupos hidi r oc a r bon e t o a ρ r o p r i ad os incluem G 1-6 Iquenil, C o alquinil, C-*.._-7 cicloalc "í * i 1 0 d “ - 5 d_—p-__-y C X c Iquilj ar J. 1 , arxl {C.j 5aiquil, C-?_ _-f hstsroe Jl * 1 â.L·. X = terocic1oa1quil(Ci_i)alquil5 heter 1 —£} ' eteroar.il e he teroarx1 . ados i nc1uem grupos a lqu.il de .sndo de í a & átomos de carbono ,·. metil e etil, e grupos propil e quil, buti.1 de cadeia linear ou ramificada. Grupos slquil particulares;
J 3'ão snsiil. -bu.ti í „ ít-ii ? η-μταρχ 1 f
isopropilj n-butil5 isobutil s
Grupos alquenil apropriado» incluem grupos alqusnil de cadeia linear ou. ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono.. Eíomplas típicos xncluem grupos vinil s s.lxl ^
Grupos alquinil apropriados incluem grupos alquinii de cadeia linear ou ramificada contendo ds Li p vsaml
Kemplos tioicos incluem grupos stinil s proparqil
Grupos cicloalquíl apropriados incluem grupos contendo de 3 a 7 átomos de carbono. Grupos cicloalqu.il particulares s«ío ciclopropil e ciclohexil.
Grupos aril apropriados incluem grupos fenil, naftil e luorsnil.
Um qrupo aril ÍC., .. )alquil particular é o benzil “ X O
Brupos heterocicloalqu.il apropriados incluem grupo* piperidil, pipsrazinil e roorfolinil= Grupos heteroaril apropriados =._|íaXí íii iii 5 X híG C| Li i n O i 11 ii piranil5 furil benzofur piridazini1 incluem grupos pinou, pirimidinil5 pirazinil, tienil, benzotienil, indoxinil, i-midazolil 5 oKadiazolil. tiadiazol.il e tetrazolil. Grupos hetero™ aril particulares sso piridií, furil, tienil, intíolinil e oxadia~ 0 qruoo H J. d SUbsti tu. ido par alquxl , ad araan t j : Ί 1. r. í s?n ii» por sua vez ser opcional· yr upíji sBittu-iuHduub em..·· e haiogen. 10, Lp na 1 oa X q u.x 1, ammcUJ., , íalqun , mono- ou
[i ? C. ) a 1 Qui 1 sminoCC t · lalouil, i -a, 1 i -6 5 ? arilaminD<C4mi}alquii , sminoCC.-j _^)alqueniI , amino CC._t _ , >alquinil, i"*U5 trif luorometil , hidroxi, alcoxi, ariloxí, esto, C1_-7 alqui- ιεηεοιοκι, nitro,, ciano, carooKi? L,__ C- . alcoxicarbon.il (C, )alquil» C 1 te i-te ! · 1—te alcoxicsrbonil, i 1 q u i 1 c a r bon i 1 o x i, a r i 1 c a r — boniloxi opcionalmente substituído, alquiicarbonil, arilcar- boniI opciona 1 mente substituído, Ci ^ alquilsulfonil, amino, mono— ou di(C., ,, )alquilamino , arilaínino,, C, .. alquiIcarbonilamino l~h · · i—a e ϊ ·. . a 1 cox i carpnn 11 snunn.. 1 —te 1,
Quando o grupo E representa um grupo de retirada de ε1sc trõss, es te a irupo é apropriadamsnte ciano, nitro, “COR*1, CO„R"' ou. -•SO._iH~', nos quais Rrt é como acima definido·, 0 grupu •St— Í Li .1. imm O H pode represen tar c arDoκ X n carbox 4 *a 1 — qui 1 j t ou um grupo nele c .onverti vel in vivo xs 1 c orno um e ster hidr a 1izavel in vivo ou grupo SíTfidO a Tais g rupo s- podem ser repr B sentado s pel a metade ** (__ ) COT em q U0 n zero * i ou 2 ti e T é OR ou MRPR !"!, on de R é hi drogáni w u/Li wit i Χϊ rssx -f s. j-t 0St o r ΠίΟί LI X i 2â" vel in vivo e RP e RC| sSd indepen d^nϊ.-- n idr ogén io. f- z -J,__ ? ± d 1' U car- boneto ou resíduos amido hidrolisáveis in vivo,
Exemplos de grupos K' nidro11zâvbx£ in vivo incluem os ester ou amido apropriadas .ie se partem com prontidão no corpo humano para libertar o ácido origem ou o seu grupos amino ri' sl u Ester do fórmul apropriados deste tipo incluem os de fórmulas-
-CO.Z.CH(RX).O.CO.R^ (i) -C0.Z.CH2-Y.Rf (ii) -C0.Z.Rc.NRdRe (iii) -CO.Z.RC.ORh (iv) -C0.Z.Rc.C02Rh (V) C02Rh (vi)
-CO.Z.Rc.CH N NRãRe £íu que Z é 0 ou WHs RA è hidrogéniog alquil ou fsnii| Rr é
Cj_ft alquil, alcoKi ou fenil, podendo qualquer um dos quais ser opcionalmente substituído por um grupo de fórmula -í\íRQRl~ ρ ou R* e Ry em conjunto formam um grupo i ,2---fenileno5 n~ representa C, , alquileno opcionalmente substituído por C. , alquil ou por
i. o ' ]. *~*S um grupo carbonilf R." e R'~ representam independem temente hidrogénios alquilf amino CC1_A> alquils mono- ou dialquil- asino CC.( 5 alquil 5 aril ou aril íC., ) alquil, ou Rd a FT em conjunto com o átomo de azoto interveniente representa um grupo pirrolidino, piperidino ou sitorfoiinoj Y representa DKigênio ou * _ enxofre5 R* representa C. , alquil, aril ou arílCi;, ^lalauils; & |... - ***« λ· ""Ô
Ri! representa hidrogénio ou C.. alquile Assim, os resíduos i""£> esteres e amido apropriados hidrolizáveis in vivo incluem, por exemplo, grupos aciloxialquil tal como grupos acetoxirneti 15 pivaloiloximetil? α-acetoxietil , e α-pivaloiloxietil? grupas alcaxicarboniloxialquiI tal como etoxicarboniloximetil s a-Btoxicsrboniloxietili grupos dialquilaminoalquil em especial di-alquilaminoalquil inferior tal como dimetilaminometi 15 dimeti laminoeti 1, dimeti laminopropi1, dietilaminometil ou d is ti 1 -aminostil? e grupos heterociclilalquil tal como pirrolidiniletil ou rnorfol inoeti 1„
Aiternativamente, o grupo acitíico R* pode representar qualquer outro grupo o qual pode fornecer um anião* Tais grupos incluem apropriadamente tetrazolil ou tetrazol .11 CC.f ) alqui 1 ? 5~pirâzalon-3"il g grupos ds fórmula -CONR^OR1" , -CONRpMRaRd, -COMRpE*, ou -COCHRaE1, nos quais E1 representa um grupa da retirada de electrSss como acima definido para h., e R’" s Fc sla como acima definidos? ou um derivado de qualquer um destes grupos o qual á nele hidrolizável in vivo. A metade benzo do sistema em anel tetrahidroquinolina apresentado na fórmula I anterior pode ser substituído ou não substituído, Substituintes particulares incluem halogénio, ciano, trifluorometil» nitro, hidroxi» amino, carboxi. C, , alauil, CJ , 1-& ’ · i-g alcoxi, C., .. alquiltio e C, , alcoxicarboni 1, Apropriadamants, R'"' J. u? .cr. --r “· representa hidrogénio s R“ , R'"' s R' independentemente representam hidrogénio, halogénio ou C, . alquil. De preferencia, Ru' e FC~ 1 ° ^ 7 cada um representa hidrogénio e R” e R' representam independentemente met.il. s etil ou halogénio, em particular cloro,, bromo ou. iodo.
Os compostos de acordo com o invento tem um numero de centros assimétricos,, e podem por consequência existir ambos como enantiómsroE e como diastereoisómeros. Em particular, a orientação relativa dos substituintes nas posições 2- e 4- do sistema em anel tetrahidroquinolina pode dar origem aos isómeros ois s
trans. Deve comprssnder-ss que todas estes isómeros e suas misturas estio englobadas dentro do âmbito do presente invento.
Um sub—grupa particular de compostos dentro do âmbito d o presente invento é representado pelos compostos de fórmula 1ΪΑ e seus saiss
em que s--Γ , R r, R ', R" , R‘" e R^ s-lo coma definidos acima? e? R"^ representa hidrocarboneta, -MRSRD5 -MRaCORD5 -NRaCO,Rbs -€0oRa ou --CONRaRb nos quais Ra e RiJ ssio como definidos acima, em particular em que Rft e R° representam independentemente hidrogénio, C„ ... _ i ~· 1"í:í alquxl5 fenil ou oensil, os preferencia, K ' representa amino, ben z q i 1 am ino, t- bu to κ i c a r bon i 1 am ino5 -am i d o, C.,ít a 1 c ο κ i c a r bon 11 ou benziloKicarbonil, ou um grupa heteroaril opcionalmente subst.itu.ida. Quando Fi1 representa um grupo hstsroari 1 opcional— mente substituidDP este grupo é apropriadamente 3-metil-i P2;:4--•OKS.d i-aso 1 -5—i 1,
Outro sub-grupo de compostos dentro do âmbito do presente invento é representado pelos compostas ds fórmula UB e seus saiss
t ^ g Α *7 ο em que R , R^s R , Rw , R'’ e R‘~ são coíbo definidos acima;· e R"" ' representa hidrocarbonetos "*NRaRD5 -NRaCO._tRDs ~WRaSO^Rb, ~C0 JRci ou -CONRaR 3 nos quais R~ e RsSo como definidos acima.? em particular em que R~ e Rb representam independentemente hidrogénio ? C, , alquil opcionalmente substituído ou bensil opcionalmen-iís *?4 ts substituído. Apropriadamente R“ ‘ representa ami-no5 benzi 1·--amino., feni laminocarboni 1 meti lamino 5 diclorfenilamino, t-butoxi·-carbonilamino, metanosuifonilamino, C, alcoxicarbonilbenzi-
- ** A loxicarbonii ou amido« Um valor preferido para o substituinte R“* é meto>;icarbonil, s seus
Um outro sub—grupo de compostos dentro do âmbito do invento é representado pelos compostos de fórmula IIC sais;
( I I C) 1 ^ 5 6 *7 q ^ em que R% R'-, R‘ 5 R 5 R' e R" são como acima definidos; s R"' e R:'; representam independentemente hidrogénio, C., , alquilo, C,.... JL*“O " ‘ .£—Ci alquenil, cicloalquil, C^_-y cicloalquil CC, )alquil 3 aril ,
aril CC, _^>alquil 5 C-^-, heterocicloalquil? C^E._-? hstsrcicicloalquil-^C^_A)alquil? heteroaril ou heteroaril(C,Jslquil5 podendo qualquer um destes grupos ser opcionalmente substituído» valores apropriados para e R1" incluem hidrogénio3 metil, et.il ? n-pra-· p:i.X s isopropil, n-butilP ísobutíl^ etsnilP ciclohsKÍl? ciclohe-xiImeti 15 f eni 1 .,· rssf ti 15 f luoreniI s bsnsi1 ? fenetiI ? f eni 1 propi I,, naf tilmetil p. pipsridilmetil 5 1 j,2?3?4-tstrahidroisoquiríolil P pirid.il, furil, indolinil e tieniimeti1= Substituintes apropriados sobre a metade R~' e/ou R“ incluem grupos metil, etil5 fenil, cloro, aminomelil, amino propil» aminobutil» mstilaminometils dimatilaminometil 5 aminopropin.il» aminobutinil , hidroxi, metoxi, fenoxi, nitro s ciano» carboxi , acstil, amino e acstilamino» De preferencia, Rd é hidrogénio s Ru represenja fenil ou hensil, opcionalmente substituído por um grupo aminometil ou aminoetil=
Um outro sub-grupo de compostos dentro do âmbito do invento é representado pelos compostos de fórmula IIB e seus VZ· X «
(MD) _ O \ zz T\ t X Π X d 0¾ i3.w X ίΠβ. n nc» e R s Γ; .is 1 rj rj 1 5 ’-ι-ό ou arilj 1 l- ’ a 1 °!U ^ - 5 podendo
P em que
FiX rspi
1-1 1-, '-J K reo: quaíquer um desces grupos ser opcionalmente substituídos e X representa oxigénio ou enxofre» Apropriatíamente? Ra e FM repre*·· sentam independentemente hidrogénio, meti 1, etil ou feni 15 e RLi representa ciclDhexils fenil» naftil ou bensil» De preferencia. R51 s R'" repr cd':~-cds l tcd.m ambos hidrogénio5 e X T~ tefpr* ;ta. oxigénio» Substituintes apropr aados sobre a metaoe n incluem me til, etil. cloro, iodo, metoxi S» Π Í. tl!"’0 ~ Um outro sub-qrupo de compostos dentro do âmbito do seus invento é representado pelos compostos de fórmula IIE saiss
\
U 3.Π S1 de 3— a tí~ membros no qual Q é o residuo è um anel nSo aromátic Q GDCi on a 1 fiien te su 1: 3S ti tuluO = Exemplos de anéis apropriados complstados por Q incluem os seguintes?
ϊ» é
_ -3 |3 Ν'"' e R sIq como acima definidos. O 1 ("í
Será apreciado que os substituintes R' e R~podam estar presentes em qualquer posição disponível no anel do qual Q é o resíduo* Será ainda apreciado que o ponto de ligação do spiro deste anel ao sistema em anel tstrahidroquinolina pode ser em qualquer posição disponível tío anel completado por GL _ç
Aproprxadsmente3 H' representa hidrogénio ou mstils e 1 Ά K“" representa hidrogénio, hidroKit, C.,_.7 alquil ou U.,^ alcoxi? ds preferencia hidroxi 5 metil ou metoKi» Preferivelmente,, um ou q _ i a ambos cie Ν' e N~" é hidrogénio»
Na fórmula IIE anterior, os aneis preferidos dos G é a residuo s'ao as estruturas hidantoina e dioKolano representadas palas fórmulas IIΙΑ ε ΪΙΙΒ respectivamentes
(I l l B) em que Ra , R° s H9 e R ”l ® são como acima definidosρ e o asterisco indica em cada caso o ponto de ligação spiro ao sistema em anel ietrahiroquinoI ina. « De preferencia, Ra, Rb, R9 e R10 representa cada um hidrogénio. 19
Os compostas especificas dentro da âmbito do presente? invsnto inc1asm s 2-carboxi—537-dic loro—4-oxo— 1 3 2,3 3 4-tetrahidroquinol ina ? 2-carboKi-55 7-dimetiI “4-oj;o-Í s 2 5 3 5 4-tetrahidroquinol ina ? 2-carSDOKi~"3s5;,7”trimeti!-4-QKO“l 523334-tetrahidroquinolinap 4“t~buto>;icarboni 1 amino-2-carbaxi-5 57-dicIoro-i ,2 5 3 9 4-tetrahidro-quino1ina? 4—amina-S-carbox i-5,, 7—d ic 1 oro-1,, 2,, 3 5 4-tetrahidroquinol ina % 4-beriso.i lamino-2-carboxz-5 3 7-dimet i I -4-oxo-l 3 2 3 3 3 4-tetrahidraqui--· no1ina? 4-acetilamino~2-carfaoxi-5s7~die:loro~l ,,2,,3 5 4-tetrahidroquinol inap 5,7-diclos-o-4-< 1. ?3—dioxolan-2—ii )-2—í2-hidroKietoKicarbonil)-1,,2-j 3 .;14-tetrahidroquinol ina p 2“carbOKÍ-557-dicIoro-4--<254-imidasolidinediona-3-il )-l 3 2 ,,3,,4-te-trahid roquinoIina p 2? 4“-dicarboKi-55 7-tíicioro~l 3 2 3 3 3 4-tetrahi.droquinaI ina p 2-carbox i-5 ? 7—dic1oro-4-etox icarboni1 — 1,2,3,4—tetrahidroquino-linap 2-c.arboK i-537—tí ic 1 oro-4- ( 3,5—d ic 1 orof sr i 1 amino > -4-etox icarbon i 1— -1,2 j 3 3 4 -1 e t r a h i d r oq u i π o 1 i n a p 2-carbox i-5 37-dic1oro—4—metoxicarboni1 — 1==2 ? 3 ,,4-tetrahidroquinolI— nap 4-ben z i 1 ox i carbon i 1 -2—car boxi—5 3 7—d ic 1 oro-1 s 2,, 3 3 4—tet rahid roqu i-nolinap 2-carbox i-5 3 7-d ic 1 oro-4- < 3—me t i 1-1 3234-oKsdiâzol-5-iI )-l 323334-tetrahidroquinolina ρ 4-aminocar boni 1 -2-carboxi~5 3 7-d ic 1 oro-132=. 334-tet rahid roquino 1 i-nap 2-carboKi-53/—dime111—4—metoxzcarhoni1—í3 2 3 3 3 4—tetrahidroquinoli— nap 2-c arboxi-4-meto xi carbon i1—5 sé 3 7-1ri c1oro-is2P3f4-tetrahidroquinol inap
2 -c a r b o z i - 7 ~c: 1 α r ο - 5 - i od ο - 4 —m s t o x i c a r bon i I -15 2 335 4-tetrahidraqui” nolinap 2"-carbaxi-7“ClorD-4“metOKÍcarbDniÍ-! g2g3g4-tetrahidrQquinoIina;; 2-carboMi-5“C loro-4-metaxicarboni Ϊ-1 s 25 3 5 4-~tstrah.idroqu.inal ina 5 2~carba;-:i"-5,;7-“dibrDniO"4-mstoKicarbonil-Í P2P3?4-tstrahidroqui-nolinap 2-car box i-5,i 7-d icloro-4-meianssulfDn AI amino-1 ?253s4-tsirahidro-quinolinap 2--carhoxi”5;: 7-d iclorD~4-ciclDhexil carboni lamino-l r.2.33,;4~tetrahi~ d roquinoli n ap 4-~benzi 1 carboni 1 -2~carboxi-5» 7-dicloro-í r,2g35 4~tstrahidroquinol i-na p 2--carbaKÍ-5g 7-diclorD-4—( 1-naf ti 1 carboni lamino)-! »2:,3? 4-tetrahi— d roqu i.no 1 ina p 2-c:ar bozi--4- (2~c 1 orof eni 1 carboni 1 amino) -í 52 53 ? 4—tstrahidroquino— linap 2-carbaKi-4-í 4-c1orofeni1carboni1amino>-5 g 7-d ic1oro-1s 2 5 3 ? 4~te-trahiriroquinolinap 2-carboxi-5s7-dicloro-4-í4~piridiIcarbanilamino>-l ?2s3?4-tetrahi-droquirtolinap 2~-carbo«i-“5,!7“uicloro-~4-L2~(2-ãíninDfenetil > 3-earboni lamino--! 5253-5 4-tetrahidraquinolina? 2-c:arbOKi-5g7-dicIoro-4-n~propilcarbonilamino-i g2=.3^4-tBtrahitírD-quinolinap 2-carhox i™5 s 7-dicloro-4-f eni 1 aminocar bani 1 amino-15 2 3 rj 4-teirahi-d roqu inol in-a| 2 ~-£:arbaz i-4~ (4-c 1 orofen i 1 carboni 1 amino )~5 5 7-d ic loro-l ?2g3?4-ts-trahitíroquinolina p 2-carboxi—5 ·., 7-d ic 1 oro—4— í metox xf eni 1 car boni 1 amino— 1 g 2 r, 3,, 4—tetra— h id roqui nolina 5 4-bsn zi1aminocarboni1amino-2-carboxi-5s 7-d ic1oro-15 2 g3 4-tetrahi-droquinolinap
2-carboxi-5 , 7-dic Ioro-4- í 2~metoxitaen2Í 1 carboni1 amino) ~1 , 2, 3,4-te-trabidroquinolinag 2-cartooκ i—5,7—d ic1oro-4-< 2—metilhen 2 i1c arboni1amino>—1,2,3,4—te— trabidroquinolinag 2-csrbox i—5,7-tíic 1 oro—4-Ca—metoxiben2i 1 carboni3.amino)~l ,Ξ,3,4—te— t ra h i d roq u i η o 1 i n a 5 Ξ-carboxi-5, 7-dic1oro-4-< 2—ni trobensilo arhoni1amino)-1,2 , 3 ,4-te— trahidroquinolina g 2-cartaoxi-5 ,7-d ic1oro-4-í 2~ni t rofen i1aminocarboni I) — 1,2 , 3 ,4-te-trahid roquino1ina g 2-carboxi-5,7-d ic1oro-4-C 2-metoxi feni1aminocarboni1amino)-1,2,3,-4-tetrahidroquinolina % 2-carhox i-5,7-dic1oro-4-< 2—meti 1feni1aminocarbonilamino 5-1,2,3,4— - te t. r a h i d roq u. i η o 1 i n a 5 2-c a r bo i -4- C 2-c 1 o rof en i 1 am inoc ar bon i 1 ami no) -5,7-d ic 1 oro-1,2,3,4- - te t. ra h i d roq u i η o 1 i n a g 4—í4'—fai feni1carboni1amino 5 —2—carboxi—5,7-dic1oro-1,2,3,4—tetra— hidroquinolinag 2-carboxi-5,7—tíic1oro-4—isopropi1carboni1amino—1,2,3,4—tetrahi— droquinolinag Ξ-carboxi-4-(2-clorofeni1carboni1amino > —5,7-d icloro-i,2,3,4-te-trahidroquinalinag 2~carboxi~5,7-dic 1 oro-4- (1—naf ti 1 car boni lamino )-1,2,3,4-tetrahi— droquinolinag 2-carbox i-5,7-dic1oro-4-(2™nafti1carboni1amino)-1,2,3,4-tetrahi-droquinolinap 2-carbox i-5,7-dic1oro-4-C 2~furi1carboni1amino)-1,2,3,4-tetrahi-d roq u. i η o 1 i n a, 2-carboKi-5,7-dic1oro-4-C2-meti1feni1carbon i1amino)-1,2,3,4-te-trahidroquinol. ina g 2-car boxi-5,7-dic1oro-4-(2—f eneti 1c arboni1amino-1,2,3,4—tetrahi— droquinolinag
2-carfoox i-5 5 7-dic loro-4- < 2-f en i 1 e t i I carbon i 1 amino) -1 f 2,3 s 4--te tra™ h i d r oq u i. η o 1 i π a ρ 2-carhoxi-57-dic 1 oro~4~ (tieniImsti IcarboniIamino> -1 ? 2 ? 3 P 4-totra-hidroquinolina p 2-carhaxi-4-<3-ciorofeni1carbonilamino)-557-dicloro-i trahidroquinolina ρ 2·—:: arbox i-5 5 7-d ic 1 oro-4- Ϊ 3—f en i 1 propi 1 car bani 1 amino > -1P 2 ? 3«4—te-trahidroquinolinaρ 2-cartaox i-5 ;i 7-d ic1 oro-4- \ 9~ΐ 1 uorofeni 1 carboni lamino > -1 F.2 P3 ? 4-te-trahidroquinolinap 2-"CarboMi"'4“-ciclohSKÍliiietilcarbDnil&minD"557”diclDrD“Í ff293?4“te-trahidroqu.inol ina § 2-c arboi-4- (2~c iorobenzi 1 carboni lamino) -S f 7-dic loro-l „ 23 3 4—te— trahidroquinolinaρ 2-carhoxi“4~í2-cIorofeni1carbonilamino)-5?7-dic1oro-i525354—te-trahidroquinolinaρ 2'--carhaxi.-4~C3-cIorDbenzi 1 carboni lamino) -5 ?7-dicIoro-1 «253s4-te-trahitíroquinolina ρ 2-carhoxi-4-(4-c1orobenzi1carboni1amino)-5 5 7-dic1oro-1P 2 3 3 s4-te-trahidroquinolinap 2-carbo>;i~5!;7-uicloro~4-C4~metilbenzilcarbDnilaminD}-Í 32P354~te-trahidroquinolina? 2-carboKi-5s7-dic1oro-4-ímstoxibenzilcarboni1amino)~1525354-te-trahidroquinolinas 2-carboKÍ-5s7“diclarD-4"(4-nitrDbensilcarbonilaminol-l?2P3?4—te— t rahi d roqu inol ina p 2-cartaoxi-4-(3-cianofsnilcarbonilamino)-5s7-dicloro-l323354-te— trahidroqu inoli na? 2-car box i-4- C 4-c 1 orof eni laminocar boni 1 amino) -5 3 7-dic 1 oro-1,2 3 34--tetrahidroquinolina ? 2-c:arboKÍ-5 3 7-dic loro-4- C msti 1 f eni laminocar boni lamino) - i r,2,3,4— tet rah.1 d roqu ino 11 na §
2~carboxi~5 , 7-dicloro-4- (4-metoxif eni laminocarboni lamina) ~1 , 2, 3 ,, · 4-tstrahidrDquinolinap 2~carbo>í i-5 , 7-dic lora—4- (4-ni trof sn i 1 ansinocar boni 1 asiino) -1 , 2 ;J 3,4--tetranidroquinolinap 2—carboxi~5, 7—diclaro—4-(4-iodofsniIaminocarboni1amino>—1, 2 , 3,4--tetrabidroquinolinap 2-carboK 1-5,7-dicloro-4-lfeniiaminocarhoni 1 (N-metiI)amino3-1,2,3-5 4-tetrabidroquinolinap 2-carboKi-5,7-dicIoro-4-ΐ íM—meti1—N-feni1)aminocarhonilamino)— 15 2 5 3 54-tetrabidroquinolina % 2-carboKÍ“557-diclorQ-4-C2s3-dihidroindol-Í-iIcarbonílamino)-!,2-3 3 s 4 -1 s t r a h i d r oq u. i η ο I i n a p 2-ca rboa i-4- L 2- í c arboκieti I) c:arbon i 1 smino3 -5 , 7-d ic 1 oro- ! , 2,3 3 4-tetrahidroquinolinaf 4—C3—(aminometiI)fenilcarfaonilamino3~2-carhoxí~5s7-dic 1 oro-1,,2,3-, 4 ~ te t r a h id r oq u i η o 1 i n aρ 4“C3“(aminometil)fenilcarbonilamino3-5,7-dicloro~2-metoKicarbo n i 1 - x 3 2 3 3 ç 4 - te t r a h i d r oq u i η o 1 x n a , 4--T.4- (aminometiI) f eni 1 carboni 1 amino3-2-carοοκi-5,7-dic ioro-1,2,3-5 4—tetrabidroquinolinap 4-II4- (aminometi1) f eni 1 car bon 11 amino3-5, 7-dic loro—2-metoKi carbo— ni X-13 2? 3.3 4-tetrabidroquinol ina5 4- il 4- < am i n oe t iDfenilc a r bon i 1 am i no 3 -2-c ar bo κ i ~5,7-d ic1 oro-1,2, 3 , -4-te t ra h i d roq u i η o1ina% 4-C4-(2-aminoeti1)fen i1carboni1amino3-2-carboKi-5,7-d ic1oro-1s 2-3 3 34-te fcrãhid roquino1ina 5 2-c a rboκ1-5,7-dimetil-4-(3-met i1ben2 i1c arbon i1am ino5~l,2,3,4-te-t r a h i d roq u i η o 1 i n a s 2-carboK i-5, 7-dic1oro-4-(3~n itroben2i1carboni1amino)-1,2,3,4-te— t r a h i d roq u i η o ]. ina p 2-carbOKÍ-5,7-d ic1oro-4-<3-metoK ibens i1carboni1amino)-1 ,2,35 4-te-t ra h i d roq u. i η o 1 i n a p O-v - x' - 2-cârboKi.-5s 7-tíicI oro-4-< 1-naf ti1raetiIcarbonilamina>~i 52?3s4-te~ trahid roquinolinag 2-carba;·; i-5 s 7-dic I oro-4-\2-naf tilmatilcarhonilamino)-Ϊ ri253r!4-te~ trahidroquinolina g 2-cartaoK i-5 s7~dicl oro-4-(3-tisnil meti Icarbonil amino }--í 32ρ3?4--ϊβ-· t rahidroquinolina g 2-carbO;·; i-5 s 7-dic Ioro~4~C 2 sè-diclorobenzilcarboni lamino >-1 ?2?3„4-~ --te trahid roquinol ina § 2-r.arbax i—5 ;i 7-d i c I oro-4~í sn i 1 aminotiacarboni 1 amino— i s 2 „ 3 ,= 4-1etra-hidroquinolina g 4·“benzi 1 carbonilamino--2-carboKi-557-dic 1 oro—i ?2?3;i4-tetrahidro-quinolinag 2-carΙΐακi-557-dic 1 oro—4- i3—metoKifeni 1 aminocarbonilamino) — i ?2= 3?-4-tetrahidroquinolinag 2"-carbaHÍ-5,:7-diclDrD~4-\3-nietirfsnilaminocarboniIa{iiinD}-l 52?3,; 4--tetrahidroquinolina5 2-carho;·; i-4- C 3-c l ar dt eni 1 aminocarboni I amino >~5.: 7-dic 1 oro- i 5 2 s 3 s 4--•tetrahidroquinolinag 2-carboK i-5 ;i 7-dic 1 oro-4- í 3~ni trofeni 1 aminocarboni 1 amino) --1,2 ? 3 s 4--tetrahidroquinolinag 4- C 3-aminopropi 1) carboni 1 amino-2™carboKi“5 r, 7-dic 1 oro-1 s 2,« 3 s 4-tstrahidroquinol ina g 4-(2-aminosti1)carbonilamino-2-carboKi-537-dicloro-i52P3P4-tetra-h i d roquinolinag 4— (4—aminobuti 1) car boni 1 amino-2—carboni—5 P 7-dic loro-1 ?2 f. 3 ? 4—ts— trahidroquinolina g 2--carboK i-5 5 7-d ic 1 oro-4- \ 4—pi per idi lute ti 1 car bani lamino >-l,2535 4— tstrahidroquinoiinag 4·-- í 4— C aminometi 1) benzi 1 car bon i 1 amino J—2—car box i-5 s 7-d i c 1 oro-1 „ 2 , -3 4-tetrahid roquino 1 ina g 4-£4---(aminometil)foens.il car boni laminoD-S, 7-dic I oro-2-metDKlcarbo-n i1-í 3 2 3 3,4-tetrahidroquino1ina g
V 4—C4-C2—aminoeliI)benzilcarbonilamino3—2—carboxi—53/—dicloro-i,2-jS^-tatranidroquinoI inag 4—r 4«.( 2-aminoeti 1) benzi Icarboni lamino 3-5 5 7—dic loro—2-"írs toxicar bp* n i I -1 .23 5 4-tstrahidroquinol ina 5 2—carfooxi—5,7—d ic1oro-4-L 4-(N-meti1aminometi1)benzi1carbon iIami·-· η o 3 -1 ? 2 ? 34 -1 s t r a h i d r oq u i η o 1 i n a s 5 7—d i c 1 o ro—2—me to x i c a r hon i 1-4-C4- (hh-mo t í I ai i nome til) ben z i 1 c ar faa n i 1 amino> - 15 2 ? 3 5 4-tetrahidroquinol ina § 5 3 7-d ic 1 oro-4"· C 4- i N 3 N—d imetilaminometi 1) -hsn z i Icarboni 1 amino 3 —2” sis ta i c a. r bon i 1 -1 ? 2 ;i 3 ? 4-1 e t r a h i d r oqu inclina? 2“C a rbo >: i --5,7-d i c1 o r o—4— C4- (Η 3 N—d i me t i1am i n oeti 1) ben z i 1 c ar bon i 1 -amino)"X 5 2 335 4-tetrahidroquinolina? 4-C 4- < 3-aminoprop-2—in i X ) ben z i 1 carbon i I amino 3 —5 ? 7-d ic 1 oro-2-rneto κicarboni1 — 13 2 3054—tstrahidroquinolma? 4-C C 4- < 3-aminoprop-2-ini I) bens i Icarhan i I amino3 -5 <, 7-d ic 1 oro-2-me-toxicarbon i 1 — 1,, 2 5 3 r. 4-tet rahidroquino 1 ina g 4-C 4- C 3-aminopropi I) ben z i I carbon i 1 amino 3 -2-carbo>ii-5 5 7-d ic 1 oro-1 3233s 4-tetrahidroquinolinag 4-C 4-i3-aminopropiI)ben z i1carbon i1amino 3-5 ?7-dic1oro-2-metoxicar-boni 1---13 2 3 3 3 4-tetrahidroquinol ina g 4-C 4--· (4-aminobu t-2-in i 1) ben z i I carbon i 1 amí no3 -2-carhox i-5 5 7-d ic 1 o ra-i 3 2.33,4-tetrahidroquinol ina 5 4-C4-(4-aminobut-2-inil)benziIcarbonilamino3-557-dicloro-2-meto-x icarbon i 1 -12 5 3 5 4-tet rahid roquino 1 ina g 4—C4- (4-aminobuti 1) benzi1carbonilamino3—2—carboxi—5»7-dic 1 oro-1,, 2 3 3 3 4-tetrahi droquino1ina g 4—C4—C4-aminobuti1)benziIcarbonilamino3—5? 7—dic1oro—2—metoxicar— bon i1-13 2 3 3 3 4-tetrahi droquino1inag 4—Γ.3— (aminomst i 1) benzi Icarbon i 1 amino 3 —2—carbox i-5,7—d ic 1 oro-1 3 2,, 33 4-tetrahidroquinolina § 4—C3— C aminometi1)benziIcarbonilamino3-2-carboxi-5,7-dic1oro-1,2 y 3 3 4-tstrahidroquino1 ina g 4-C2- (aminometi 1) ben i Icarboni iamino3-2-carboK i-D, /-dic loro™ 1,Z, το·--1 , 2,3, 4™ tetrahidroqui nol ina p 4 II2 \ 4 :·. aíRinoine c .l 1) y 0 P; i i ** a t x 1 c^ai^bon i i. as π xruj j π / d xe s. oro ur^ 1-\j xicarhoni l~*i ,2,3,4—tetrahidroquinol ina ρ 4-C4-aminabensilcarbonilamino)—2—car ha;-; i-5 5 7-dicloro-l52,3,4-te-t. r a h ,i. d r d q u i π ο I x n a ~ 2-carbaíí i-5, 7-dic1oro-4- C1 5 2 5 3,4~tatrahidrD±soquxnDl-3~i lcarbo-nilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina% 2-carba;-íi-4- C2~carbo;íif enil carboni lamino) -5,7-dicloro-l ,2,3-54-tB tra hi d roq u ino1ina· 2-caruQKÍ-4“(4-clorO“3-nitrDbensilcarbanilaminD>-557-dicloro-l,2 ,3,4—tetrahidroquinolinaρ 2-carbaxx—b, /—dxc,1 oro-4-14—hxdroxx—3—mtrobsnsx 1 carbonx 1 asninD5 — 1 ,2,3,4—tetrahid roquinoX ina ρ 2-£:arboKÍ-5 , 7-tíic1oro-4—Cdifenilmetilearboni lamino 5-1,2?3,4—te— trahidroquinolina p t r a h i d roq u inolinap 4-(4-aceti1ben si1carboni1amino5-2-carhoxi-5, 7-dic1oro-1, 2,3,4-1e t r ah i droquinolinap 2-carbox i-5 , 7-d ic 1 orο-4-f enox imeti1carboni 1 amino—1,2,3,4—te— trahidroquinolinap 2-c:ÃrhoKi~5 s 7-dic loro-4-C 4-sti 1 benzi 1 carboni lamino >-l ,2,3,4-15-trahidroquinclina ρ 2—carbox i-5,7-d ic 1 oro-4— C 4—hi d roxi benzi lcarbon.il amino 5—1,2,3,4-tetrahidroquinolinap 4— C 4-acs taiTiidobenz i 1 car bonx 1 amino > —2—car boxi—5,7-dic 1 oro—l — ,2,3,4-tetrahidroquino1ina p 2-carfoo;·;i—5,7-dic 1 oro-4- C1 -naf ti 1 aminocarbonx lamino )-i ,2,3,4—te— trahidroquinolina p 2-carboxi--4-cic lohex il aminocarboni lamino-557-dicloro-i =: 2 5 3 , 4—fc.e~ trahidroquinolinaj 2-cartaox i-5,7—d ic 1 oro-4- EN-tnet i 1-N- (4-smeii 1 f en i 1) aminolcarbon i 1-amino-1s2 f 3 54™tetrahidroquinolina s 2-ca rbox i-5 r, 7-dic 1 oro-4- (M , N~d i f en i 1 amino) c arbon i 1 amino-15 2 ? 3 s 4— tstrahidroquinolinas 2-carbox i-5,7-dic 1 oro-4- < 4-e t i 1 f eni 1 > aminocarbon i 1 amino- 1 = 2 ? 3 „ 4— tstrahidroquinolinaρ 2-carbox.1-5,7-dic 1 oro-4-iN-etil-N-feni 1)ssninocarboní 1 amino2-192;i-3 3 4 - fce t ra h i d roq u i η o 1 i n a % 4-bensi1amino-2-carboxi~5? 7-dicloro~l? 2 5 3,4~tetrahidroquinolina 5 2—carboxi-5 „ 7-dic loro—4— C feni1aminocarboniImeti 1) -amino—1 , 2,3,, 4-— te t r a h i d r oq u i η o 1 i n a -5 4™banzi1carbonila®ino-2-Ct—butilcarboni1ohi>metoxicarboni1-5?7— hicloro-1,2,3 s4-tetrahid roquino1ina1 4™ ban2ilcarbonilamino-5 5 7-dic loro-2~ í meti 1 aminocarbon! 1 ísnetoKi— car-boni1-1s 2 ? 3 5 4-tetrahidroquinolina p 4-bens ilcarbonilamino—557—dicloro-2-£ 2-C N3 N—dimetilamino)eti1ami-nocarboni 1 ImetoKicarboni 1-1»2S 3,, 4-tstrahidroquinol ina;y 4- bsn ;·: i 1 c a r bon i 1 ami n d-5 7-tí 1 c 1 o ro-2- E 2- < N H-ú i me t i 1 am ino) a t dk i -carboni 13metoxicarboni1-1,2,3,, 4-tetrahidroquinol ina y 4-benxilcarbonilaminD-537-diclorD-2-£2“CN3N-dimetilamxnD)proponi-c arbon i11-13 2 3 3 3 4-1etrahidroisoquinolinap 4-beri2.i! carboni laminD-5f 7-dic loro-2-E2-<Ws M-dimeti lamino) stilami-nocarboni 11-1,2,3,4-tetrahidroqu.inol ina ρ 53 7-dicloro~2-l2-íM3N-dimetilamino)stilaminocarbon!13-4—f eniIam!-nocarboni1-1? 2? 3,4-tetrahidroquinolina? 4-L4-iaminamsti1)bens iIcarboni1amino 3-5,7-dicIoro-2-\meti1amino-carbonil>metQxicarbonil-ls253s4-tetrahidroquinolina? 4—C4—(aminometil)bens i1carbonilamino3—5=.7-dicloro—2—hexiloxicar— boni1-13 2 3 3 3 4-tetrahidroquino1ina 5 2-carbo;·; i-5,7-d i c 1 oro-4-metoxicarboni 1 meti 1-1?253? 4-tet rahi-d roq u. i η o 1 i n a |
2-carboxi-4-carboximeti 1-5,7-dicloro-i , Ξ , 3 , 4—tetrahidroquinol ina s; 2"-carbQ;-ÍX“5s7-diclorD-4-fenilaminocarbonilmetilO“l ,2,3,4-tetrahidroquinol ina. | e seus sais·, 0 invento também fornece composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos deste inventa em associação com um suporte farmaceuticamente aceitável» De preferencia estas composições estão em formas de dosagem unitária tal como pastilhas,, pi lulas,, cápsulas ϊ pós, grânulos, soluções· ou suspensões parenterais estareis, ou supositórios, para sdonistração oral, parenteral ou rectal» Para a preparação de composições sólidas tal como pastilhas, o ingrediente activo principal é misturado com um suporte farmacêutico, e» g» ingredientes convencionais para formação de pastilhas tal como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluenies farmacêuticos, e» g, água, para formar uma composição pre-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto do presente invento, ou um seu sal não tóxico farmaceuticamente aceitável» Quando nos referimos a estas composições de pre-formulação como homogéneas, pretende-ss significar que o ingrediente activo está uniformemente disperso através da composição de tal modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas de dosagem igualmente sfectivas tal como pastilhas, pilulas s cápsulas» Esta composição pre—formulação sólida è a seguir subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo acima descrito contendo de ®,i a cerca de 50Θ mg do ingrediente activo do presente invento» As pastilhas ou pilulas da nova composição podem ser revestidas ou. por outro lado compostas para fornecer a vantagem de acção prolongada» Por exemplo, a pastilha ou pilula pode compreender um componente de dosagem interna e um componente de dosagem externa, estando o ultimo na forma da um envelope sobre o primeiro» Os
dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir â desintegração no estomago e permite que o componente interno passe intacto atrvés do duodeno ou atrsar-1he a sua libertação. Podemos usar uma variedade de materiais para tais camadas ou revestimentos entéricos, incluindo tais materiais um numero de ácidos* ou misturas poliméricas de ácidos políméricos com materiais tal como laca, álcool cetilico a acetato de celulo-
As formas liquidas nas quais se podem incorporar as composições do presente invento para atímnistração oral ou por injecção incluem soluções aquosas, apropriadamente xaropes fraqrantes, suspensões squdssss ou oleosas, e emulsões aromáticas com óleos comestiveis tal como óleo de semente oe algodão, óleo de sezanio, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires ou veículos farmacêuticos similares» Agentes de dispersão ou suspensão apropriados para suspensões aquosas incluem gomas naturais e sintéticas tal como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilceluloss de sódio, metil celulose, polivinilpirroli™ dona ou gelatina. dos-age»! erencia 0,05 a
No tratamento de neurodegeneração, um nivel de apropriado é cerca de Θ,ΦΙ a 25® mg/kg por dia, da pre cerca de θ,Θ5 a 1©0 mg/kg por dia, e em especial cerca de 5 mg/kg par dia» Os compostos podem ser admnistrados um regime de i a. 4 vezes por dia» compre-
Os compostos de -acordo com o invento em que R" represente hidrogénio podem ser preparados por um processo que ende a redução de um derivado quinolina ds fórmula IVs
R5 R*
R2 R 1 l rs Jl L· em que R , R”, R ‘ 5 R'% R s R' e R‘~ são como acima definidos»
Um agente de redução apropriado para efsctuar a transformação ê o cianofoorohirireto de sódio» A reacção é conveniente-mente sfectuada na presença de um solvente apropriado^ por exemplo ácido acético? a uma temperatura elevadas e.g. uma temperatura na região de 5θ°ϋ»
Um método alternativo para redução do intermediário de fórmula IV é a hidrogenaçSo catalítica» Um catalisador apropriado é o ókícíq de platina? e a reacção é convenientemente efectuada em metanol como solvente» Tendo em vista a natureza da reacção de hid rogenaçSo ;i este método è particularmente apropriado para apreparaçSo de produtos tendo uma configuração de substituição toda-eis na metade piperidina do sistema em anel ieirahidroquino-lina» -ζ 4
Os compostos do invento em que R" ê hidrogénio a R' é um grupo de fórmula -NR~T;ORu podem ser preparados por reacção da uai composto da fórmula A-COR^ com um composto de fórmula Vs
R5 NHRg
Sm que R1, R1"; R°f R' , R& , Rrt e são como acima definidos 5 e A representa um grupo de libertação» Neste contexto, A representa apropriadaments halogénio, 0,__^ alcoxi ou ~OCGRw. A rsaeção á convenientemente efeetuada por tratamento do composto de fórmula V com o cloreto de ácido apropriado na presença de tietilamina num solvente inerte, e,g» diclorometano, AIternativaments, a rsacçlo pode ser efeetuada por tratamento do composto de fórmula V com um ácido carboxilico apropriado na presença de um agente de condensação apropriado, s«g« i?3—dici— clohexilearhodiimida* Métodos adicionais para efectuar esta transformação incluem reacçSes padrão de formação de ligação arnida usadas em síntese psptidea*
Os compostos do invento em que R“' é hidrogénio e FC é um grupo de fórmula HmR^ClUR^ podem ser preparados por rsacçlo de um composto de fórmula V como acima definido com um composto de fórmula A-C0oR^ em que A s Rê‘! são como acima definidos» Neste contexto, A apropriadaments representa halogénio cu -OCO.-jR"':i e a rsaeção é convenientemente efeetuada num -solvente inerte, e«g.. d i c; 1 o rome tano =
Os cdfn|jtzddu inven t.o sπγ. u;\à0 í-f s íj um grupu d ter í ór «suis —WR^BU.-iH"' podem ser preparadus pc?r um composto de fórmula V como acima definido com um composto de fàrifiu í a
_ Λ “ w- wh. &*iii 14 LA S H ,-.u rí sao como acima definidos» Meste contextos A apropriadamente representa haioyènÍQ? particular-mente reacçlo é convenientemente efsctuada na presença de na num solvente inerte.. e„y„ diclorumelano» Os compostos de t órmula , , , _ Λ v anterior em que R e hidrctgé- sei r preparados por red uçlo de um composto de fórmula rlnro* 0 a. ... .u .
Viu R5 N.QR°
_ _ -Λ -,Z .-.b ,--6 r-, / "o a „ . , i-iTí que n 5 π 3 ti g κ 3 R 5 R e n sao como acima aetinidos=,
Um agente de redução apropriado para este fim é zinco em ácido a< céticoε a reacçlo é c on vsn i en temen te efectuada fil temperatura ambiente»
Os i_oisípostds de fórmula VI anterior podem ser preparados por tratamento de um composto de fórmula VIIs R5 Ο
1 'T* em que R% R*~, S!T n. , Rò, R/ q e R° são como derivado hidros <ilamina ΠΡ fórmula H_N»OR' definido, ou um seu sai, em particular o acima definidos? com um ,_a em que K e como acima sa1 hidroc1oreto. num solvente na presença de A resuç-Iu é Lonvsn len temes i tss etsciuaflís apropriado, e.g metanol, à temperatura de refluxo, uma quantidade estequiométrica de piridina.
Mum processo alternativo, os compostos de fórmula V podem ser preparados directamente a partir de compostas de fórmula VII por aminaçSo redutora. Este processo compreende o uma atuÃnci de fórmula KrtNH_, ua qual Kw' é uuíbo acima definido, na presença de u.m agente de redução» Agentes de redução apropriados incluem borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, e hidrogénio na presença de um catalisador tal como paládio sobre carvão, ou ÓKÍdo de platina. dos por i rsactivo
Os compostos de fórmula VI T 3» cal ϊ wH !~ ior podem se .sm processo que compreende 3. c ic 1 i z&çáo de um de um ácido carboK 1.1 ico de fórmula V111 s prepara- derivado R 6
(VI I I ) i -y *=j £ "7 53 1 { em que R% R"’, R'~? R , R' e R" são como acima definidos e R" " representa um grupo de pretecção amina§ ε remoção subsequente da i í grupo R-“ ds proteeção amxno»
Os derivados rese ti vos do ácido carboxilíco VIII incluem incluem apropriadamente esteres, por exemplo esteres de C^_á alquil? anidridos ácidos, por exemplo anidridos misturados com ácidos C.,_d alcanéicosj ácidos haloqenados? por exemplo cloretos de ácido % ortoesierss e amidas primárias, secundárias e tsrc i.árias =
Exemplos apropriados de grupos de protecção amino para o substituinte RiJ’ incluem grupos de ácido carboxilico tal como acetil, cloroacetil, trifluororacstil, formil, hsnzail, ftaloil, fsnilacetil ou piridinecarbonilρ grupos ácidos derivados de ácido carbónico tal como etoxicarbanil, henziloxicarbonil, t-butoxicar-bonil,, bifenilisopropoxicarbonil , p-metilbensiloxicarbonil, p-nitrobenziloxicarbonil5 p—bromobenzilesxicarbani 1, p-fenilaso- ben s i 1 qk icarbon i 1, p- < p' -metox i fen i 1 azo) ben z i 1 ov; icar bon i 1 ou t-âfliiiaxicarbonil§ grupos ácidos derivados de ácida sulfónico.
s.g. ácida ρ-taluenasulfónica5 e outras grupas tsl corno benzi15 trii.il 5 o—niirofenilsulfenil ou benzilideno.
UiTi grupo ds praiscçSo amina preferido é o acetil.. A remoção do grupo de protecçlo amino presente no composto resultante pode ser efestuada por um processo apropriado dependendo da natureza do grupo de protscç-lo = Um processo ti pico para o grupo acetil envolve o aquecimento à temperatura ds refluxo na presença de ácido clorídrico 3N.
Quando R‘ nos compostos ds acordo com o invento representa carboxis é conveniente substituir α ácido esrhoxilica VIΪΙ na reacçSo anterior com um snidrido cíclico de fórmula IXs R5
sao como acima definidos= em que R2? Rb5 R63 R'% R8 e R11 A reacçSo s apropriadamente efsctuada na presença de um catalisador ácido Lewis tal como um cloreto de aluminioj e é convenientemente efectuada a uma temperatura elevada., por exemplo uma temperatura na gama de lé}€í,:;‘C? apropriadamente na fusão.
Nuns processo alternativo, os compostos ds acordo com a invento podem ser preparados por reaeçlo de um composto de fórmula X, ou um seu derivado protegido, com um composto de fórmula XIs ou um seu derivado protegido =
N = CH R R3
I R4/C^chr2 (xi)
1 . .. R em que R* a R" são como acima definidosp seguidos, onde necessário, por remoçlo dos grupos de protecção* A reacção é convenientemente efectuad-a à temperatura ambiente num solvente inerte, s,g= diclorometano, na presença de um catalisador ácido Lenis tal como eterato trifluoreto de boro» Detalhes SMperimentais ilustrativos desta reacção são descritos in O......Heteroçvcl.,.......Chem. , Ϊ988, 25, 1831» _5 4
Os compostos do invento em que H'~ é hidrogénio e R" è um substituinte 3—metil—1,2,4—QKsdiazoI—5—il podem ser preparados por um processo que compreende a reacção ds um derivado reactivo ds um ácido carbonilico de fórmula XIII, ou um seu sais
(xil)
N . OH I! h3c' c\ nh2 (XIII) o em que R1, R*, R5, R6, R/ e Ra sá sao como acima gstimaos,
Derivados rsactivos apropriados do ácido carboKiíxco XI Ϊ correspondem aos do ácido carboxilico VIII anterior* A r^âuCdu e convatis.n L&uen sctuada em tetrahidrofu- rano, dimetilformamida ou num alcanol inferior tal como etanol, propanoi ou isopropanol a uma temperatura entre 2Θ e 60°C durante :í. a é horas, apropriadamente na presença de uma base tal como hidreto de sód io =
Será apreciado que substítuinte 3 sobre o anel οκadia-sol do produto pode ser variado por escolha de um intermediário de fórmula XIII possuindo um subsiiiuinie apropriado em vez de
Os compostos de fórmula IIE em que Q é o resíduo de um anel de fórmula ΪΙΙΑ nos quais R® s Ra representam ambos hidroqè— nio, i..e* os derivados hidantaina spirociclica de fórmula XIVs
Η Ν-C0
fim que f< 5 Γξ 3 - o K 3 _ή — / _ Λ*« K η K S - S-5.D ser pr eparados por tratamento de um acima definido, * COíli i cianeto de s ódio amónia» A reacção é convenientement o is τ x n x cl os í* poc! oni fórmula VIΙ, como ds carbonato rfs . oor aquecimento
Us anel dg fórmuls fórmul mpostos de } T T H i 24 A A A £·«* t! ó 3 w n w. wjiiw d'.». Èííw. composta de : na presenç. e efectuad Q SIΠ Í5.QlAíã « a Σ Ifc Η?Π! C] Ll £? 0 έ Q residuo da um rivadc 3S dioKolano spirocielics rfa XV« r5 ΓΛ
em que E% R-1-, R’~", R~, R' e R’~' sSo cocho acima dsfinidoss podem ser preparados por tratamento de um composto de fórmula VII, como acima definido, com stileno glicol» A reacçlo é convenisntemente efectuada à temperatura de refluxo num solvente apropriado, e.g» tolueno, de preferencia na presença de um catalisador apropriado, por exemplo ácido p-toluenosulfónico ou, mais pariicularments, p-tolusnosulfonato de piridina»
Como será apreciado, os compostos de fórmulas V, VI, VII s XII como acima definidos, usados como intermediários na preparaçSo dos compostos de acordo com este invento, sSo eles próprios compostos do presente invento» De facto, qualquer composto de fórmula l inicialmente obtido pode, onde apropriado, ser subsequentements elaborado num composto adicional de fórmula Ϊ por técnicas conhecidas da arte»
Os intermediários de fórmulas IV, VII! e IX podem ser convenientemente preparados por métodos análogos aos descritas nos Exemplos acompanhantes»
Excepto onds explicitamente de outra modo afirmado,, os processos acima descritos para a preparação dos compostos de acordo com o invento tem probabilidade de dar origem a misturas de estereoisómeros. Numa etapa apropriada, estes isómeros podem ser separadas par técnicas convencionais tal coma cromatagrafis prepa rativa»
Os novas compostos podem ser preparados na forma racéínica., ou as enantiómeras individuais podem ser preparados quer por síntese enantioespeciíica ou por decomposição. Os novos compostos podem5 por exemplo, ser decompostos nos seus componentes enatiómeros por técnicas padrão, tal como a formaçSo de pares diastereomêricos por formação de sal com um ácido èpticamente activo, tal como ácido (~)~di-p—toluoil-d—tartárico e/ou ácido <+}-di-p-fcoluoil-l-tartárica seguido por cristalização fracciona-da e regeneração da base livre. Os novos compostos podem também ser decompostos por formação de esteres ou amidas diastereoméricos 5 seguidos por separação cromatogrâfiea e remoção do chiram auxiliar.
Durante qualquer das sequências sintéticas anteriores pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos reactivos ou reactivos sobre qualquer das moléculas respeitantes. Isto pode ser conseguido por meio de grupos de protecção convencionais, tal como os descritos in Protective Broups ín Drganic Chemistry, ed. F» F„ W. McOmie, Plenum Press, 1973, e T. W» Greene, Protective Broups in Qrqanic Svnthesis,, .John Wiley & Sons, 1981. Os grupos de protecção podem ser removidos numa etapa subsequente conve-niests usando métodos conhecidos da arte.
Os compostos uteis neste invento bloqueiam potencial e seleccivamente as respostas a NMDA numa fatia do corte;·; do rato, e inibem a ligação da -giicina ao local insensível à esfcricnina presente no receptor NHDA,=
Os efeitos de compostos do invento sobre as respostas a WMDA foram avaliados usando uma fatia de córtex de rate? como descrito por Wang st ,al., Prgc^„._NatI - Acad,, Sei, USA, 1966, 83, 71 Θ4 = Calculamos a constante de equilíbrio aparente <Kb> a partir do lado direito na curva de concentração WíiDA-resposta produzida pelo composto em teste.. Os compostos dos Exemplos acompanhantes foram testados s foi observado cada um possuir um valor Kb inferior a ΊΘΘ pii„ IPÁbiçlo de _LiqaçgCs Slicina A capacidade dos compostos de teste para deslocar a
local insensível à estrienina presente no receptor NHDA das membranas da parte anterior do cérebro foi determinada peio método de Donald et ai», proceedinos of The Brltish. Pharmacoiogical Society, University of Nottingham, September í988, Abstract Pi22= A concentração dos compostos de cada um dos Exemplos acospanhantss necessária para deslocar 5&% da ligação especifica < IC-.^) é ίθΘ μΜ =
fc.Xb.HPLu 1 Z-CarboK 1,-5„ 7-qíc loro—4~qkq— 1. ,5,3, 4-tstrahidroguinol In a a) Meti 1— 2~( ò5 o q}.clorateni. 1 a mm o / o~3Tíeto>íic ar bomi~ oropionato
Di ssol vemos «“t* ΠΓ —5 . *4 _ . t*~O xci 1 oí de d imeti 1 ac • ,«a XI1 1 ρηθ í 7 9 ml > 0Φ | sob ref lu KO dura n te 14 h« P or ai amar elo q I T~j foi reco Ihido por con c sn tra das : in vácuo para obte ri i c a r boKi1ato ytj .ui > e aquecemos r arreteciiaento cristalizou um sólido dicloroard IIna í ϊq) ração, As A: um res iduo oduto por r ·£?] v- 4 = ΐ -f "t ir do qual tal i .zaçao a do material uma pressão foi dÍSSOl~ ada a 50 dsí obtivemos uma segunda colheita de produto por recristalizaçao a partir de éter dietilico/gasolina όΦ~8Φ« 0 conjun das colheitas pesou Í67s5 g (após secagem a 4Θ°C sob uma. de vft mmmHg durante 18 h)« Uma porção dsst vida. (105 Q 5 em acetato de etilo (ίΘΘΘ ml 5 e hidrocfsnada Ξ:- O u: r e um ca 4· ^ ] i.tó Á X zador ds Λ Λ de ps , 1 4 ri -5 v ·& V.w «t. D 50 bre uar hnn U'WÍ s o | À| y } dura .nte 4Θ h» 0 catai X £. C& dor foi r SfOOV ido por fil * r.j traç&o 0 o so Iv en te eva por ‘a oo sob vác uo para ·—· Lí a :ermo 5 LUTs í w.'^C- iduo o Γ? 5 5 Zr '“i 1 1 \J X rec j·- istal iza do a pa r 'c .i. r rjía er di pfi . 1 ico / ano para ob tter mc íS O π .u uto uj em A. &. t. X S. lo como LlITt 5*0 lido b r s tn c o cris na 1 i n o í 84, 8 y m, 3 I * J-*
CDCU) 2,88 ( 2H s m„CH^Hr • * 9 3, /1 C 3H, s, CH_, • H /. .MH A. 7 tj *jò 1 J. f"l ^5 L. tj U = 5,4Hz, CH«CH^.Hr.) s, 4, —H B L- · " 71 H,d 3 J ~ isSHz ,2—H e 6- H) , 6,73 <lH,t,J 1? 8Hz5 4-H)p m/e όΦΟ (M‘), 24Ó <i00%5 M-CO^CH^); Observado C,47,14\ H,4;i27s N?4?5é = 2^-,-812^04 precisa de C,47P08p H,4s28p Η54,,58%, b) Ác ido 5-carbo>; i-2- \ 5,5—d ic 1 orof en i 1 a mi no > — propión ico
Dir>so j. vemos meti i ^ o u ic 1 oro i en11) amxno—·.-—msboK i— cartaoxilpropionato (131,4 g) em metanol <8©õ ml) e juntamos 45
hi dr óxido de sódio (5 il ,5 g em 6© © ml de ág ua ϊ* A !fíi stura r sa O er? \l 0 1'Q 1 agitad _g à temper a tu ra SiTs bi .ente dur 3.n te 5 H e a se gu i r o me ta ,nol fo 1 removido sob ¥ é-CUO s a SO I U.Ç-SO resido .si foi B. ci d if Ί —· ca U *»! . a pH 1 de adiçSo i cu id a d os a de ác ido c loridri w *** con CS ílt f ad D» A SC ilução aq udss foi ext ra ida i_ o m acs f *5 fcn de etil D (2xò® 0 ml } & O i das CSfHatíiS; •ada in Vari ífn V W. W V. w iranco (11 st ó f i I tradc i nqssog, } 5 - sólido branco C1136 g® = ρ·» 21/°C dec ) ρ § (ύόΘπΗζ ),NaOO) 2347
ClH^dd^J = 15,1 s chau~bhc)5 2 ?/3 íiH,dd,J = 15-1 -3 ;,B Hz,CH_CH^H„> , H K~i_- ? 4· tj ClH?dd J = 10,1 s 3 ,8 Hz,CH„CHdH„, *“"H o Lt i tj ÍIj r. 2Í C2H _l je. — -j t=;i !_ n_i, ^ u ^ cr **** x «íjn«i ij ·£~ r Ί e 6- -H; 5 á 5 79 <1H,t,J = 1 5 5Hs94-H)p m/e Z/ / (M+) p Observada C, 4·" ζ "T5 Q b ~! 5 * 3 H 3 3 5 28 5 jp.HqjL-J.pt soos Cj4o j 1 ?ρ Hj«í j"26ρ M,5,©4’4>
%*{ li spend SilSQS ãc i d 0 L. ζ& ϊ OLIa ^ pT _ —h -propiónico í 11.6 q) em anidr ido acético ( *! 0¾¾¾ n*3 à 0 ··· / 0 C s 0 b Cr. £ ϋ u O dura nte 6 b e a seguir arref ecx js e concsnta- O T“ £Cr f*“* dietilico í ·;20Θ ml) B drico c on centrada te? extraída em < fiqSQ, ,), filtrada B concentr ada flios in vacua, Q residuo que se obteve foi dissolvido em metanol <5Θ0 ml) e juntamos solução de hidróxido de sódio (5®« ml de 2,5 N). A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h e a seguir o metanol foi removido por evaporação» A solução aquosa residual foi lavada a sob vácuo» 0 residuo obtido foi digerido com éter dietilico e recolhido por filtração para obtermos o composto em titulo como d > 1 -Ac-sti 1 -2-car boxi-hidroquivolina ΰic 1 oro~4—o;<o~í 4~tetra— um sólido branco <128,0 ; §3 m 3 p. í8I*C dec) 5 S (36vP IH z, DMS O) 1 3 79 < 3H 3 s,, CH ) 3 2,72(1 H ,= DD,, J =1 é>B e 6,8Hz, CH CH M 2,90 ílH,dd 3J = 16,8 e 6,8 Hz.CH^OVH \ 4 3 78 (1H .3 dd 3 J = Ò p 8 Hz 3 t ;H - ΟΗ,-,Η “A B O3 7,48 (2H,djJ = ijTHs, 4-~H>p (Ti/ B cci4-) 32Θ CM+1)
Suspendemos ácido 2—EN—acetil-N— <3P5—diclorofenii >aiRÍ~ noj-3-carboxi propiónico <128 g) em diclorometano <1Θ00 ml) e juntamos cloreto de acetil <300 ml)s A mistura reagente foi durante a noite à t e m o e r a t u r a ambiente sob uma atmosfera fi i AradaP B sbljLvx r concentrada ΧΠ VâCLÍD B a seguir seca o job vácuo elevado para obtermos como um sólido quase branco 0 <11938 y > 3 :H0Hp ) 3 4,44 <lH,dd,; Hz 3 2-H e 6~H >3 7,4 material <6 0 q)
• 3 » - ‘ ? 3 w» »A.W» ;rt« «p í ζ S Η ·*··ν i.5 1 ? U .1 W — A n £? w · * * · (. IH, t, J = l,6Hz? 4-H>„ Uma porção deste material (6Φ q) s
tricloreto de alumínio finaments moldo í16S g) foram conjuntamen— te misturados e aquecidos a 170 °C durante 3ô min. Após estes tempo ds rsacçSo a mistura foi deixada a arrefecer e juntamos ácido clorídrico IN arrefecido por gelo cuidadosamente até acabar a sfervescsncia = A camada aquosa foi decantada e o sólido residual retido e combinado com d produto da segunda reacção efectua-da no anidrido remanescente <50,8 g). 0 sólido foi digerido com etanol absoluto s o composto em titulo foi recolhido por filtração <20,2 g, m«p.. 212-213*0 p $ (36βΜΗζ ,DM80) 2,32 <3H,s,CH7> , 3,04QH,dd,J = 17,4 e í,7Hz, CH^CHqHj,), 3,,21 ClH,dd,J = 17,4 e ο,0Ηξ3 CHftCH^icí5 53p9 7j54 ciH,d,d= 2,ΘΗζ, ώ-Η ou 8—H), m/e 301 <M+>? Observado 0,47,48? H,3,18? N,4,49„ C.-,Ηο01 .-,W0^ prec isa de C , 47 , 71; H , 3, &Φ v, N, 4,64%» e) £rCartoxi-5^ ,2,3,4-tetrahidrpqui- cmlioa
Suspendemos 1-aceti1—2—carboxi~5,7-d ic1oro-4-οκο— -1523354—terahidroquino1ina (21,17 g) em ácido clorídrica 3M (5ΘΘ ml) e aquecemos a refluxo durante a noite. Após arrefecimento, a solução aquosa foi extraída com acetato de etilo <3κ3ΘΘ ml 5 e o conjunto das camadas organicas foi lavado com água salgada í1κ3θ@ ml), seco ÍMgSO^), filtrado e evaporado in vácuo para obtermos α composto em titulo coíbo um sólido amarelo (17,45 g, mp = 218--219*0; S í360MHz, DMSO) 2,73 UH,dd,J = 15,7 e 6„8Hz, CHACHBHC), 2,92 UH,dd,J = 15,7 e 6,2Hz, CH^CHgHç>, 4,36 C^ALi1BHC) , 6,67 í 1H, d, á- = 2,0Hz, 6-H ou 8-H) 5 6,69 (1H,d,3 - 2,0Hz, 6-H ou 8-H)? 7,62 ilH, br,s,NH)s m/e (FAB) 26® (M+l); Observado; 0,46,10, H,2,’d5? N,5,26. C, ,,,Η-,ΟΙ.-,ΝΟ^. precisa de 0,46,18? H,2,7i 5 N,5,39%.
fcXEjiPLQ 2 âiCad3miLir^Zzsiij^y-±rg^^
Esis composta foi preparado pela via apresentada no Exemplo í partindo de 3,,5™dimstilanilina l m „ ρ. 154-Í55°C (acetato de et.i. 1 / hexana J ? 8 2 , 14 < 3H , s , CH_.) , 2,65 (lH,dd,J = 15,9 e 6, 782, CHpCHpH^) , 2,79 ílH,dri,J = 15,9 s 6,2Hz, CH^CH^), 4,18 t. IHjddd ,ϋ_ = 0*7, 6*2 e 2,lHz,níHCHftUHBHC) ^ 6j2l (1H55?6_H ou e-H); 6,83 <iH,br»s,NH); m/e (FAB) 22® (H^l)s Observadas 0,61,58; 8,6,26? M,5,96» 0^8^80^.0,88.,0 precisa de 0*61,69; 8,6,30? N,5,99%. EXEMOil
Trans s cis-2-CarDox i-57~dimetil-4roxo~L,.2.,.5.,..4r.tetran hidroquinolina
Estas compostos foram preparados pela via apresentada no Exemplo 1 usando 3,5—dimetil anilina s dietiloxalpropianato coma materiais de partida na primeira etapa. Os isómeros eis- e os trans foram distinguidos por cristalografia de raios X» 0 isámero trans (Exemplo 3) l m»ρ „ 156-i57°C (éter dstí 1 ico) j ; 8 í36©MHs,CDC13 > , 1,35(38,d,J - 7,2Hs,CH^CHgCHft), 2,23(38,s,083Ar), 2,97 QH,m, 08^08^08,,) , 3,97(18,d,J = 4,9Hz,ΟΗ^ΟΗβΟΗ^), 6,40(28,5,6-8 e 8-8)? m/e 233 (H+>, 188(1007.) ,-C0oH> ? Observado sC,6é, 73? 8,6,50? N ,5,95. precisa de 0,66,94? 8,6,48? 8,6,00%. 0 isámero cis (Exemplo 4) (álea); 8 í250HH2,CDC1X), 1,17(38,d,J = 7,2Hz,C83CHbCHa), 2,24(38,s,083Ar), 2,57(38,s,CH3Ar),2,95(18,dq,J = 7,2 s 4,0 Hz,CH3C8RC8A), 4,43<lH,d,J = 4,082,CH3CHBCHA), 4,90(18,br,s,NH), 6,40(18,5,6-8 e 8-8)? m/e 233 (tf"), 188(1©θ%,8-00^8); 0bservsdosC,é4,97p 8,6,53? N,5,72. C13HígNO3.0,4H2O precisa de 0,64,93? 8,6,62; 8,5,82%. b.Xc.nFLO 5 ! t rahidroquinolina -uicior tetrahidroquinol ina
- h i d ro κ i ffi ino—2*-ffletoKic arboni1— 1 _,_z ,3,4- A uma solução de 2-carboxi~5,7-dic Iογο-4-οκο·-í ,2,3,4--tstrahldroquinolina (Exemplo 1) (14,85 g, 57,'J. mmol) em metanol (30Θ ml) juntamos hidrocloreto de hidroxilamina (4,17 q, 60,0 ίΤηΤϊΟ j d u ran te 2 ha ras = i-S s 485 ml, , 0 sT*mO i. ) s rei lu *<0 b \ uma atmosfei ira foi a. seg u i Γ ar refecida .tur ado c om àc ido cl oridrico ipSS" a tura amb i 9Π H0 sob uma 0 sol ve Π110 T oi removido ii *0 águ cl C 300 ml) e éter di> ?. itastura qs azoto j un tanvos . Ixco (όθΘ ml), a fase aquosa foi de novo extraída com éter díetilico (2 x 30Θ ml 5 e o conjunto das camadas organicas foi lavado com solução aquosa de ácido cítrico 0,5 M (i κ 200 ml >, solução saturada de hidrogeno bicarbonato de sódio (2 x 2Θ© ml), água salgada (1 x 20Θ ml), e a seguir seca íHgSO^) e o solvente foi removido sob tulu (10,1 g ) como um I 1=5-0 ,DMSG) 2,79 í 1H,UU 5 J “ 15 5,4 e 5,8Hz, CHsCH,_.Hr4 H —£> L- 3 (3H,s,C0„CH-,) , 4,23( iH,m, CH.-.CHDR.~,, , ,,,,,, · · : H B-Lí, β5/ί3 \ iri3d ,E = 2,lhz, cb~H ou 8-H), 6,82 ÍÍR,d,J = 2,1Hz, Ò~H ou B-H) , 7,01 UH,br,s,WH), 11,4i
CiH,s,NDH>5 R»/e 288 ÍH+)g 21-3 C i©©%;1 Observados C,45,75; H,3 M, V,,j i % ^ ί n -j :y}—' i prec xsa de L·, -η·O, / ©; ri, 3·4 v; M - 8,88”»« h> Cis e..........trans-4-1src iàrio—buti 1 o xicarbon i Lami n.g-5 5 7-, -d ic 1 pro-S-metoM icarbon.i 1 — .1 ,2*3,4-tetrahidroquinplina A uma suspensão -de 5,7-αCLcloro~4H^.idrco<im.ino~·2“metGX.i--· c:aπbQnxl“·i P25354--tBtrshidrDquinolina (8,0 g, 27,7 mmol) em ácido acético glacial (24© ml) juntamos zinco em pó C12,Θ gP 18 mmal) e s. mistura resultante foi aquecida a óã-fcõ°C, sob uma atmosfera de azoto, com agitação durante 4 horas. A mistura reagente foi deixada arrefecer» s a seguir filtrada e o filtrado foi evaporado in vacus, 0 residuo foi redissolvido em acetato de etilo (40Θ ml),, lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio (2 κ 2©® ml) e solução saturada de água salgada (1 x 2ΘΘ ml) e a seguir seco (HqSO^), filtrado e concentrado sob vácuo para obtermos uma espuma castanha (ό,ό© g). A uma solução desta espuma em dicloro-etsno (35® ml) juntamos di-terciário—butiIdicarbonato (12.0 g,, 55 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 65 horas sob uma atmosfera de azoto, à mistura reagente juntamos 1M, N-dimeti letilsnediamina C 6-, 6 ml,, 6® mmol) e a agitação continuou durante mais Ξ horas. A mistura reagente foi lavada sucessi-vansants com solução de ácido ciirico ®,5M (2 x 2@® ml) e água salgada (1 x 2®θ ml > 5 seca CflgSO., > 3 filtrada e o solvente foi removido sob vácuo para obtermos um sólido oleoso (5,8 g). Este foi purificado por cromatografia "flash" usando 20% as acetato de etilo em éter de petróleo íbp 6®~8©’-!C> como eluents para. obtermos uma mistura de isómeros cis e trans. A digestão desta mistura com éter dietilico originou, um sólido o qual foi recolhido por filtração e foi rscristalizado a partir de acetato de etilo quente/éter de petróleo (fap 60 -80°C) para obtermos, como agulhas incolores, o isómero menos polar ImnsrirterciáriobutiloKicarbo-mlÊBÍrmz^l~-dic l pro-2-me toxicar bon i 1 -1,2,5a4-tetrahidroquino 1 ina (1,33 g, m.p» 210-211 °C>. A purificação das águas-mãe por cromatografia Lobar de fase normal usando 155 de acetato de etilo em éter de petróleo \bp 6®~6®C,C> seguida por recristalização a partir de acetato de etila quente/éter de petróleo íhp 6® ~8©°C> para obtermos, o isómero ma is polar Ci s-4- ter c i àr i obu t i 1 ok i c ar bo-~ lina (©,43 g, m.p. 172-173 °C) . Dados para Iranss 4' < 36011Hz ,CDCU), í,6è <IH,ddd,J = 13,i, 12,7 s 3,6Hz, CH^CH^H^CH^) , l,48(9H,s,C<CH3)v 2,61 í lH5dm, J = 13,1Hz 5CH^CH^Cl^) , 4,0©ílH,dd,J = 12,7 2 3,®Hz,CH^HRHnCHn> , 4,52í IHsffljCH^HgHj^CHjj) , 4,84 C1H, br, s, NH) , 4,98<iH, br ,s,5MH> , è,53<lH,d,J = 2,ΘΗζ,6-Η ou 8”H)ρ m/e <CI+> 375 <M+Í)| Observados 0,51,34? H,5,43? W,7,4&? precisa de C,51,21p H,5,375 N,7,47%. Dados para QisómertT Íiss 4 (36©MHz ,CDC13>, 1,43 (9H,s,C{CH3>3>, 2,Θ5 2,88 (iH,dm,J = 14,2Hz,CH^CHgt^CHg) , 4,Θ8í1H,m,CH^CHpj-IpCHp) , 4,34 í lH,m,CHACHBHrCH^) , 4,58 < 1H,br,s,NH), 4,90 (íH,br,s,NH), 6,56í1H,d,J = 2,©Hz,6-H ou 8-H?; m/e 374 (M+) , 198{ίό®’/.,Μ-ΝΗε0ο,tBujC^CH^ e H); Observados C,51,37p H,5,40? N,7,55p C, precisa de 0,51,215 H,5,37 § N,7,47% = c> lrans-4-tgrciáriO"butiloKlcarbonilam:LnD-2-carboMÍ-5.5.7."dic..lorQ—1. ,.2.-, 5., 4-rtetrahidroquinol ina A uma solução de trans-4~tereiârio-fauti 1 οκicarfao-ni 1 ami-no-5,7-dicloro-2—metoxicarboni1-1,2,3,4-tetrahidroquínolina (0,153 g, 0,408 mmol > em tetrahidrofurano (1© ml) juntamos hidróxido de litio aquoso (6,45 ml de uma solução 1,0 M, 0,45 mmol) seguidos por água destilada (3 ml) e a mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 4 horas, A mistura foi a. seguir evaporada à secura sob vácuo e o residuo foi redissolvi— do em água <4© ml)» A solução foi ajustada a pH 1 com ácido clorídrico diluido e a mistura foi extraída com acetato de etílo (2 M 3® ml)» 0 conjunto dos extractos orgânicos foi lavado corn água salgada e a seguir seco OiqSO^}, e concentrado in vácuo para obtermos um óleo a partir do qual obtivemos duas colheitas do produto em bruto por recristalizaçao a partir ds éter dieti1i-co/éter de petróleo (bp 6Φ~8ΦύΟ, 0 material combinado foi dissolvido em metanol e evaporado sob vácuo para originar um óleo o qual foi recristaliçado a partir ds éter dietilico para obtermos a composta em titulo pura na forma de cristais incolores <Θ,,Θ71 g, m» p«193-195°C) % S (360MHc, DMBO) í ,40 (9H,s,C(CH,),) ,
•J? O 1,61 ílH,ddd,J = 12,6, 11,9 e 4,ΘΗζ,ΟΗ^ΟΗ^ϋΗ^}, 2,10 (iH,dm,J * 12,6Hz,CHftCHRacCHn) , 3,84 UH,dm,J = i í ,9Hz ,CHftCHRHr;CHr5) , 4,75 ílH,m,CHaCHcfHr.CHD), 6,63 (lH,d,J = 2,0 Hz,6-H ou S-H) , 6,68 í 1H, d,J = 7,4Hz,CONHCH)5 m/e C FAB) 36i < H+ i)? Observado § C,49,82; H, 5,101 N,7,62| precisa da 0,49,88;; 8,5,02? N,7,76%. EXEMPLO 6
Cis-4-terciArio-buti Xox icarbon i 1 amino~2-carbox i-5<7-dicloro-l ,2,3,4-te t rabieiroguinolina A uma solução de cis-4-terciário-butiloxicarbonilamino-"5,7-dic Xoro-2-metOKicarboni 1-i ,2,3,4-tetrahidroquinol ina (220 mg, 8,587 mmol) em tetrahidrafura.no (1Θ ml) juntamos hidróxido de litio aquoso (0,65 ml de uma solução 1,0 M, 0,65 mmol) seguidos por água destilada (5 ml) e a mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 1,5 horas... A mistura foi a seguir evaporada à secura e o resíduo foi redisso1vide em água (50 m1) „ A solução foi lavada com éter dietilico (2© ml) e a camada aquosa foi acidificada a pH 1 com ácido clorídrico diluido e a mistura foi extraída com acetato de stilo C2 x 3Θ ml). 0 conjunto das camadas organicas foi lavado com água (3© ml) e água salgada (30 ml) e a seguir seco CMqSO^) e evaporado para obtermos um sólido o qual foi digerido com éter dietilico/éter de petróleo bp 60-80°C ílsé) para obtermos o composta em titulo puro na forma de um só 1 ido inco 1 or (0,161 g , m - p«186-188°C> p tf í 250MHz , CDC1-T) 1,54 •m? ί 9Η ? to 5 C ( UH-r ) -» ) 3 1. , /ò (lH,m,CH»CHnH r'- '
% 1.H 3 Aí n CH .·, L'H )
,9Ξ (IHjdfflpJ = 4?8Ò Hz.ò-H 14 » ΘΗξ » CH CHr!H«CHr.) , h k>—c u 3 Λ '«íi íY”,* 5r“,w'3 í 7*. í R B L· “ D t3 5 !-3v K 1 n = u B C ri ou 8-H) £. 4, "5 f 1 {»Í i·* «.“· a u ^ wO ··. Í» ΓΣ íj uil : ,s = ò—H ou q~H)ρ m/e (.t-AB) 361 (Μ* ) « Observa— dos C34 Q L· C? tr u cr b κ v—í 1} M 15 w) ij - jt w -? 71. r u ρΐ μ η precisa Η $ΐά C,49»83ρ iJ S « hl τ 7 / */ IM 5 / 5 / O /« « bXEHPLU /
Hidroc 1 are to de irans—4-amino-^-carbox i-5,7—d ic 1 oro- 4~
A uma suspensão de trans—4-terc i.érío-hutiloxicarbon í 1 -~afflino-2-carboKl”557-diclora~l s2?354-tetrahidroquinalina (8Θ mg ;i &*222 mfnol) em acetato de etilo (3 ml) juntamos ácido clorídrico em acetato de etilo <3 ml de uma solução aproximadamenta 5M) e a mistura resultante foi aglatada à temperatura ambiente durante 5 horas» 0 solvente foi removido sob vácuo e o residuo foi digerido corn acetato de etilo» D sólido obtido foi recolhido por filtração para obtermos α composto em titulo ouro na forma de um sólida incolor (©,©54 g, m»p= 184-188°C> j o (36@MHz, 0..,0) 2,10 <lH,ddd,J i 4 ^ 8 5 *1? 5 ^5' S z»CH,CFL,H._j Η £> Lr 4-Hr'HW f^W Μ ΓΉ ^ - * j4~ Η ιΛ'~·» !Γ·Ϊ -I Ιη ί ϊ| 4»09 (1Η Η £ί Lp 1/ 91 (lH?dd?J ™ 4?3 e 2,4Hzj 1 !n), 2,62 <1H h ddd,J = 14,3, 3,4 e !d,J = 13,3 e S^HzmCH^CHJ-^CH^) , w s? w ú * Α-r 4 ou 8-H), 6,89 CIH3CI3J = 2 3 0H ÍM-: ‘1 ) 3 Observados C»39 „ fACHBHcCH^)? 638€> <lH,d,J = 2,0Hz, ,0Hz36-H ou 8—Η) ϊ m/s (FAB) 26i ·«· p í i ^ v* r, hmi }, f; Η η “f
Ci H» ,-;C 1 .-,ΙΜ.-,Ο— „HC1»03 4H.-.0 precisa de C39, ©4ρ H,3,90s N,95 í 9%
..0 8
Hidrocioreto de c i s~ 4- acn i no~v-c ar bo v: x—o, /—dxc í oro 1,2,3,4—tetrahidroouinolina i q—bu t i1οκ i c ar boni 1 · ~-SíF;I Li i. * ΐ Ο I x Π cl ( 100 mg nα-2-cardoxx-b5/-dic1oro-1s2 5 ó 94-tetrar 0,277 mmol) em acetato de etilo (5 ml) juntamos ácido clorídrico
Cb i ml de : uma Sul lãç: C-Í agi /¾ -c âOe à tei te toi Γ SfflO' vida eti Io 0 sò 1 idí 'mos O c CHTí pGS to SmTí Εϊ„0 > 2 g 42 i 1 H ·, ST! CH , ... 3., 3™... .«A λ fni-sjt.ure Γ rtitoiduo Tox tu1u (fcí „ @7 T ; μ rw \ / ' •B SC^‘ ‘D Η ·=~ 5 O è e i , *7Hz ? Cl d—d "5 é? 77 ò—H ou S™· H ) a 7*? * .•n , . I— .. 11-¾ !'1i
Η O O 4,96 C1H,dd=,J -1.7«°U) 5 6 Cõ60MHh5 y„0> 2.,42 C1H ? m sCH^CH^H^CH^) , 2.,6/ ClH?dm,0 = 15,6Hz,CH-CH„H„CH^) . 4S27 ÍÍH,dd,J » 6,6 e i ,7Hz ,CH,.CH^H.CHn) . ílFLd„J ~ 2,0He >i6—H ou 8—H) 5 i= ,,h8 ÍÍHsdjJ_ — Ξ ?tíHv ? 6—H ou S—H)ç m/e iFA») 261 (M+l); Observadoi C?40g!7§ Hg3579| ;“t*“£T*;*" *Ç w CJ ,"$$3 ϋ/Χί "'Γ,Χ e U **? M I‘,| C3 j3. "I Ψ í*-· = t·.’-.. Uu W jj ^ v b wi.- tj i I tj ·«* q / «J π IΜ jj / ς t j. ísji
EXEMPLO
Trans-2-carbgy.i-5,, /-dicloro"4-benzoilamino-1,2,3,4- t et rah i d roquinolín a
Hidrocioreto ds trans-4-amii -diCiOrD- -me í-Οκ i" car—boni 1 -1 .·, 2,3,4-tetrahidroquino I ii amino-5 ? /—dic 1 oro—2—me tox icar bon ϊ 1 — i ·, 23 ,, 4-· te t rshidroqui ηα 1 ina (1,2 g) em acetato de etiío (25 ml) juntamos uma solução de ácido clorídrico em acetato de etilo (25 M de uma solução aproMimada-mente 5M) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas após cujo tempo o solvente foi removido in vácuo» 0 residuo foi digerido com acetato de etilo e o solido obtido foi recolhido por filtração parai obtermos o composto em titulo na forma de um sólido incolor <€>,96 g, m» p» 192-194°CEsublimai) S S <360HHz, 0..,0) 2,13 (lH,ddd,J * 14,8, 13,2 e 4,4Hs?CH„CHBHcCHD), 2,65 <ÍH,dm,J - 14,8Bz,CH^CHgHçCHg>, 3,85 (31-1,3,¾), 4,22(* 13,2 e 3,4Hz,CH^CHgB^CB^), 4,92 <ÍH,dd,J = 4,4 e 2,4Hz, ), 6,01 (lH,d,J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 6,92 ClH,d,J = 2,ôHz,é-H ou 8-H)? m/e (FAB) 275 (H 4-1) ? Observados C,42,14? H,4,27? N,8,92» C-1 »HC1 precisa de C,42,40? H,4,21? N,8,99%. b> Trans-5,7-dicloro-2-metoKÍcarbonil-n4-benzoilamino-1,2,3,4-1etrah1d roqui ηo1ina A uma suspensão de hidrocloreto de trans~4-aminp-5.= 7---dícloro-2~metoxicarbonil~l,2,3,4—tetrahidroquinolina (€>, 2 g, 0,642 mmol) em dislorometano anidro (15 ml) juntamos trietilamina seca <220ml, 1,4 mmol) e a misturai resultante foi agiatada á temperatura ambiente sob uma atmosfera as azoto até dissolução completa» A esta solução juntamos cloreto de benzo.ilo (82 ml, 0,706 mmol) e a agitação continuou durante 17 horas» 0 solvente foi removido in vacuo s o residuo foi dividida entre acetato de atilo (10® ml) e ácido citrico diluido (150 ml)» A camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 50 ml) e égua salgada (50 ml) s seca (MgSQ^) s evaporada para obtermos o produto em bruto (0,26 g) o qual foi recristalizado a partir de acetato de etílo/éter de petróleo íbp 60-80^0) para obtermos α composto puro em titulo na forma de cristais incolores <©,201 g, m»p=258-259°C>§ 8 (3é©MHz, DHSO) 54 i,79 (lH,ddd,J * 13?3? 12,É 13,3Hz,CH„), 3,73 £3H,s, H £>~O U · *. ·»- CH^CHpH^CH->, 5,2S UH,m,CH„CH J-Ir.CHr-) , 6 „7® tlH,d,J “· 2.0Hz„6~H ou 8-H), 6 3 91 C1H 3 d,, 8 = 2, ©Hz, 6-H qu S-Η )16393( 1Η, s, MH)., 7 3 42- -7 3 55 (3H p m, ArH) , 7' 5 '39 í 2H, d , 0_ = 7,1 HzArH> g 8,7 2 (1H, d, 8 — + í Λ ·* * 4 4,ΙΗΖ, CHLHoH^íJHrv) , 2 , 2b {1Η , dm , d H 3 i_- If ' ' ‘ -•CO .-jCH-z> , 4 3 ©9 (iH,dm,J — 12, 6 r9 (M+l> 3 122 C1©Θα)s Observados H34,305 M,7337s Cin,H, ,C1 .-.N.-XL, precisa de C,57,01? X W X W JÍ 7,6Hz,PhCONH-)? m/e (Cl C,56,95? H 3 4 3 3 H,4 3 25 3 N3/3 39%, c) Trans~2~c arboxi / di^loro 4“bsn.-iQi laíUiTiO i « 2 r. -i ? 4" t e t r -3 h x ti roa u i η o 1 i n a A um-a boIuçSd ds trans-5, /-dic lore—2—mstoxi—carb- onil—4-benzoilamino-1= 2.,3,4-tetrahidroquinolina (©, 189 q„ @,499 drofur ano ( 1 © m I •óxido de 1 itio ϊΟ 1 / Sr a mi 5 •tura irantc» 3 hor as 0 - \ r*0S-l Lduo a quoso SÓdíO (2© ml ) , tante foi agitada à tempera— vente orgânico foi removido riamos 5-dIuçId saturada de bicarbonato ds sódio C20 ml) e água desionizada (5® ml), A mistura foi lavada com acetato de- atilo (2 κ 5® ml), s a seguir ac i d i f i c atí a a pH 1 com ácido cl oridri- OO di luii acatato ds etilo ( x 5®! ml) , 0 conjun V» 1 Ml* Í*J W ΐ) wT f\ ' foi lavado com aq ua salgada ( 30 ®1) e a seguir s skiraida com ÍC tlOS Or~Q0,n xc os ?co ( Ma.-SO.,) 3 e evaporado para obtermos o produto e® bruto (©,16 q) o qual foi dxgsr.xdo .... í; i ;.-.v t e* r dietilicD para obtermos d uãs cl/I he itas di composto em titulo puro na forma de um sólido cristalino incolo {®511 g 3 m« ρ«Ξ33—. 236°C > 5 $ \36®r!H z, metanol) 1 K C 1 £“í tt ddd,J ;
13,4, 12,7 e 4,1Hz,CHftCHpHrCHr.) , 2,55 < 1H,dm, J 1334Hz,CHaCHbHcCHd), 3,99 íiH,dd,J = 12,7 e 2,7Hz,CHftCHBHcCHD), 5,41 i íH,rn,CH^CHqCH P) P 6,68 ílH,d,J = 2,© Hz,6—Η ou 8—H) , 6,74 (1H,ds J = 2 3 ©Hz 3ó-H ou S-H)3 7,4©-73 53 (3H,m,ArH), 7,S© (>:H 3 m 3 ArH > , 8, 78 í 1H, d 5 J. = 7Hz 3 MH—CO) ? m/e (FAB"*") 365 (M+1) 5
HA XFMPf O 1 kt
Trans—2—carboxi— 5, /—dic 1 oro—4—acs ti 1 asiino-l, 2-34-fc e t r a h i d r d q u i no), i n a a) Tra.ns~o„7—d ic 1 oro—2~me t.Gκ icar boni 1 —4—e.ce t i 1—am ino- 1 * 7 π -X :: -4· j.S Γ-S ΓΊ J..cj -LiJ X Xi V~ί A uma suspensão de hitírocloreto de x. rans—4-am x n q-p/
=, *3 η .1 iJ g , <3,481 mmol) em diclorometano anidro <15 ml > juntamos tristilamina seca íΘ,141 ml, 1,41 ramol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto até a dissolução estar completa» h esta solução juntamos cloreto de efcila <38 ml, <3,529 mmol) e a mistura reagente foi agiatada sob uma atmosfera de azoto durante maxs o bors.s a temperauura ambxente» O precxpx™ hido nnr f i r* **" · * — 1tração e foi lav a do n 0 3 dic o composto em titulo nci τοrn\s. de Um “ élxc 28Θ-2 :82°C) í dec =)| S (36βΜΗζ, DM80) 1 ,64 • 3 *3 •«k *7* e o, 9Hz, CH .,CH H ~ b¥hd^ 1 ? 81 <3!· 15 CJ.H5diTí,u = í4,8Hz,CH^CH-H^O-Ç, ;, 3,/3 <3H,s,CO^CH-* < 3H,, s, UOCÍ--L ) B™C '0 3,93<lH,d dd , U_ 12,6 e 2π8Hz,CH^CH_HnCHr) , 5,@Θí 1H,m»CH,.Ci-LjH^Cf-L ) , H s> w L* * h ifc L- —L* ò-H ou 0—H), 6., 86 C í H d »-J ~ 2,1Hz6~H ou. H 5 , 6»8B (1H, , NH) , 8,18(1 H, d , u_ 7,1Hz , CH-^UUNH—UH) ρ m/e 316 <LÍ >, 198 < i00%,M-iMHCOCH-,, CO^Ms s H) pObservados 0,48,86? 8,4,48, N,3„73» 1H20 precisa da 0,48,95? H,4,49s W,8,78%» b) T rS-HS—2~C-&f~bGX X“
~diclor s$-.£íbx 1 ·5ίΗ.1πο·~* 1 .4- :etrahidroauinoI ina A uma suspensão de trsns-5,7—díc 1 oro—2—metoxi—carbo— nil-4-acetiIamino-i 92,3?4-tetrahidroquinolina <©? 12 g, 0,,379 mmo 1 > em metanol Í5 ml) juritamos hidróxido de litio aquoso (0,,42 ml da uma solução i , ©Μ, Θ 542 mmal) e a mistura resultante foi agitada èi temperattira ambiente durante 7 horas, A esta mistura ia aquosa < 8,20 ml de uma solução foi agitada durante mais 16 horas, ra ir? vacuo ^ D rSS id!uo obtido foi
redissolvido em água (5Θ ml > = A solução foi acidificada a pH 1 com ácido clorídrico diluido e extraida com acetato de etílo (2 x 3Θ ml), 0 conjunto dos extractos foi lavado com água. salgada C30 ml) e seco ÍNa^SO^) e evaporada para obtermos o produto em titulo puro (0,,108 g? 223~225pc)| 8 C3é0RHs? metanol) 157® (lH5dddsJ = 13 s 3, 12 3 8 s 4 ? 0Hs „ CH„CH_H^CHr) , 1,95 (3H, s,, CQCR,) ,, 2,41 (1H,, dm,, J - í 3,3Hz, CH^CHgHpCH^) ? 3,92 (lH5dd = J = 12,, 8 e 3 , 0Hz ,
A tí C —u 5 6=,66 <lHjd ,J = 2 s 0Hz = 6-H 4-01-1 z?è-H ou fcj—H) p m/e 302 (M+), 198 0uSS ΓV3.u O n 4 / ,òu) ^ f—1 5 4 31 í 5 N,, 9,, "* / [1 & T *=?=* » U T > .· e« i-íw* .-} i i 5 ·—* jj ao „ Kj a o/tv í / £} i H g í 5 » /0 B CH^CHrH,-,CH„) „ 5,17 (1H,m, """H Ir? L* U * * EXhMPLD 11 2-hid r oh ietox icarfao- b,7-Dic1oro—^ ; -5—dioxan—2—i 1)
ia suspensão de ,n ,-- —1- ; nolina (i50 g, 3:,8: --1,2-diol (2,, í ml ? Θ,19 q, 0,77 sTifTiO oxi—5,, /—dicloro—4—oxo—1 ?2, o, 4— imo 1 j em xoiueno seco (100 ml? S5 minei 5 e piritíínio tolueno— -4-sulfonato (0,19 g, θ = 77 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 18 h sob uma atmosfera de azoto, f)
mistura foi arrefecida e diluida com acetato de etilo <ίβΘ ml). ft solução foi lavada com água C2 κ 7®ml) , seca (Ns.^SO^) e o solvente foi removida sob vácuo parai obtermos um óleo ( i,28 g) o qual foi purificado por cromatografia "flash" (usando 5% de isopropa— nol em diclorometano como slusnte) para obtermos o produto em bruto na forma de óleo o qual foi recrístalizado a partir de éter dietilico para obtermos o composto em titulo como cistais incolores i05105 g, m.p. i18-120°C)ρ δ (36ΘΜΗζ? DHSO) 2,16 (iH,dd,J = 13,6 e 4,5Hz,CHaHrCHc), 2,29 <iH,dd,J - 13,6 e 7,ΘΗζ, CHftHgCHc), 3557-3561(2H5m?-C0_CH,CH2-0H), 4»ΘΘ-4?ί5 < 7H, m, Ca^C^CH^OH,-C^HgCHj,,-0-CH2CH2-0-), 4,83 < iH,m,C02CH2CH2QH>, 6,63<lH,d,J = 2,1Ηζ,6—H ou 8—H), 6,78(lH,d,J = 2,lHz,6-H ou 8-H),6,92(iH,s,NH)5 m/e (FAB) 348(M+1); Observados 8,48,32; H,4,39; N,3,95. C14H^C12N0^ precisa de C,48,29? H,3,34? N,4,@2%. ^SgllblSliÍr'5.5..Z~d.ic 1 or g-4—_(2 igna "·3—i 1 )-l.s..2..»3 <4—te tr.ahid roqui.no 1 ina A uma solução de carbonato de amónio mono-hidratado (2,64g,23, Immoi) em água destilada (5&m.l) juntamos 2—carboxi—5,7— —dicloro-4-oxo-í,2,3,4-tetrahidroquinoIina (Exemplo 1>, (1,0g,3,85mmol> e cianeto de potássio (0,5g,7s7mmol) e a solução resultante foi aquecida a refluxo durante 48 horas» A mistura reagente foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 48 horas e a seguir levada a refluxo durante mais 24 horas.A esta solução juntamos outra porção de cianeto de potássio (3€>€*mg,4,ómmol) e carbonato de amónio mono-hidratado (1jóg314,@mmol> e a solução foi aquecida a refluxo durante 48 horas. A mistura reagente foi arrefecida, acidificada a ρΗ 1 com acido clorídrico concentrado e agitada -à temperatura ambiente durante 3Φ horas. A mistura foi extraída com acetato de etilo (2 κ 5€! ml), e o conjunto das camadas organicas foi lavado com água
»4» S evapora do in vácuo para obtermos um Este sòlido mi i mm mm Ί . . i L*i. U ^.'ρρ’η-Ο i. -/ ido :5?í! SOluçâO sóc? ío C50ml) e a solução resultante foi anuías de hidroxiQD > lavada cora éter dietilico C2 x 3® ral), A fase aquosa foi acidificada a ρΗ 1 cora ácido clorídrico diluido e o sólido que se formou jxtraido com étr foi r e í í ! ο ν' i d u por filtração» Q f i. i frade dietilico (3 κ 30 ml) e acetato de etilo (2 x ύ& ml) e o conjunto Ó -ãC C -cliTs -SCl w-S U ™ y -5Π 1. C ci ro foi seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado in vácuo pai ra obtermos uma : mistura a qual foi purifica*'" da por cromatografia " f 1 ash15 < usando 8% de metano1/5% de ácido acético em diclorometa.no como eluente) para obtermos um óleo o qual foi recristalisado a partir de éter dietilico/acetato de etilo» 0 sólido foi recolhido por filtração, redissolvido em metanol e evaporado sota vácuo para obtermos u.m sólido vítreo o qual foi suspenso em água destilada e seco por congelação para obtermos o composto em titulo <®,®5q, aprox» uma mistura isi de diastereoisómeros) como um sólido quase branco Cmρ» s decompõe—se ima de 24@°C5§ S <3όΘΜΗζ ,DMSO) 1,89- .Ό T5=r 49 S *-'· w VW i lH,m, í x L-H^-aCH 5 , 4, '18 (1 H 5 iTl 5 1 K CH^CH L), 6 ó—H ou 8—H), 6,69(1 H q d , d_ — *?. iU-Am 5 j. n ti. JJ 1 x 6~ H ou i 5 ffl 5 2 x CH^-CH), r(1H,d,u = 2,lHz,l IHs,1 x 2,192,1 x è-H ou tí-H), é,9Í(íH,s,l x NH>, è = 95(1H,d,( é-H ou 8-H), 7,01(lH,ssl x ΝΗΪ, 8s00ílHfs,Í x MH), 9. WH) 3 ie?94<ÍH3s5l x CO,_H) % m/e (alto T EI) 329 (114-).
EXEnPLO 15
Cis-2-carfaox i~5,7-ri ic 1aro-4-gtcxicarbani i -1B 2 B 3 . 4-tetrahid roqu inqIina a) 5,7-Pic 1 oro—254—d ietox icar boni l.qu_inoiina e 5,7-di-c 1 pro-4- (5,5-d ic 1 oroan i1o)-2, 4~d ietox icarbon 11-1,2,5, 4-te- fc raMÉLogu i noljjia
Dissolvemos 3,5—dicloroanilina í10,95 g) e dietilçluta-conato <13,5 q) era diclororaatano seco s aquecemos a. refluxo durante 14 h, .Juntamos éter tíieti 1 ico, saturado com ácido clorídrico Clã ml) e a mistura reagente foi aquecida a refluxo durante mais 24 h, Após este tempo a solução foi filtrada e o filtrado foi lavado com solução saturada de hidrogeno carbonata de sódio, seco (Na.730 „) , filtrado e concentrado in vácuo para obtermos um residuo oleoso o qual foi purificado por cromatografia sobre silica gel usando 15 % de acetato de etilo era hexano como eluente para obtermos na forma de ura sólido incolor, 5,7-dicloro—2,4—die-tçp;icarbqnilquino 1 ina (2,4g, m.p. 104-106°C)s S ( 36ΘΜΗζ ,CDCl^,) , 1,44 ( 3H, t, J = 7 5 2HZ , ΟΉ^ΟΗ.-,) , i,49(3H,t,J = 7,2Hz ,CHTCH,) s 4,51 <2H, q, J = 7,2Hz,CH3CH2), 4,56(2H,q,J = 7,2Hz,CH7CH.2> , 7 , 77 < 1H, d 5 J = 13 9Hs ,6-H ou 8-H), 8,Í7<ÍH,s,3-H> s 8,32(lH,d,J = i ,9Hz ,6-H ou 8-H) ? m/z 342(π-í-i ) , 269 (100%,M+1 -CO„Et)? Observa— do; 0,52,585 H,3,87? Ν,4,Θ4, 0,13C1precisa de 0,52,655 H, 3,83 5 N, 4, 09% e 5,7-d ic 1 oro-4- < 5,5-d ic i oroan i 1 i no) -2,4-d i etox i -ê^taonii.:d.-s2,_3,4-tetr5hídrp-quinolina (ô,23g, m.p. 153-154°C>5 S ΐ360MHz,CDC13> , 1,29(6H, t, J = 7,2Hz,CH-íCH2x2) , 2,34(lH,dd,J = 14,4 e 2,9Hz,CHaHb-CHc), 2,65ílH,dd,J = 14,4 e 12,3Hz,- CHAHg2-CHc>, 4,27<5H,m,CH3CH2 x 2 e- Hn), 4,91ClH,br,NH>,5,54(1H,-br,NH), 6,28(2H,d,J = í,8Hz, protões orto ani1ino), 6,64(1H,d,J = 2,1Hz,6~H ou 8-H), 6,68ílH,d,J = 2,lHs,6~H ou 8-H)5 m/z 506 e 504 (M+>, 433 (100X,M-CO7Et>s Observados 0,49,95? H,4,07? N,5,51. C21H20C14N2°4 PrBCÍsa ds 0,49,83? Η,3,98? 1Μ,5,53%» b> 2-Carboxi-5, /-diclorc-;4rgtQXim
Dissolvemos 5,7-dic 1ογο~-25 4-distoxicarbQní 1 quino1 ina Í0s5g) em 60% de metanol aquoso (70 ml) e juntamos hidróxido de sódio (Θ*42 g,, 5 equivalentes atolares). A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante í h e a seguir aquecida sob refluxo durante 4 h e o metanol foi removido por evaporação rotativa» 0 residuo foi diluido para obtermos um volume da 5Θ ml, acidificado a pH 1 com ácido clorídrico concentrado* e extraído com éter dietilico (3 x 50 ml)» Juntamos as camadas organicas, secamos UMa-sSO^, >« filtramos s o solvente foi removido por evaporação para obtermos um residuo o qual foi purificado por crouiato-gr-afia sobre sílica gel com i0% de metanol e i% ds ácido acético em diclarometano como eluente para obtermos* como um sólido incolor * 2"carboKi--5,7-diclPrQ-4-etQXicarbonil-quinol.ina (0*35 g, m«p« 152—154°C> % S < 360MHz , DMSO >, 1,35(3H,t*J = 7,1Ηζ,0Η^0Ηο), 4*45(2H».q*J = 7,ÍHz5CH^CH2>* 8,Í6ClH,d*J =2*0Hz*é~H ou 8~H>, S*18(1H*5j3—H) ? 3*34CÍH*d*J = 2,0Hz,6-H ou 8-H); m/e 313ÍM4')* 196 (100% * M-CO^H e C0oEt)| Observados C,49*55? H*2,93? ÈM*4*44. C13H9C12iMQ4 Precisâ às C549*71 p Η*2*89* N»4*46%» »=> Cis-2-carbQXi-5«7-d içloro-4-etoxícarboni1-1,2,3,4-tetrahidroquirio 1 ina t> i = 5D i vamos 2—c ar bo x i —5 * 7—d i c1oro~4—e tox i car bon i 1 q u i n o-lina C1 ?6q) em sta.no! ÍÍ00 ml) e suspendemos óxido de platina (0,!óg) na solução» A mistura reagente foi agitada sob a pressão de uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente* e a seguir filtrada s concentrada in vácuo» A cromatografia sobre SiO-, com 2,57 ds metanol? 0*5% ds ácido acético e 975 de diclorometana originou* na forma de um sólido incolor* cis-2-carboxi-5,7-dic1o- i^Z±=g^.^.Í2g4j:j3mljill^3^a±^.tj:ahidroguinol ina < Θ, 9q,_______m.p, 1&0-162°C) , S (360MHz * DM80) 1*15 C3H*t*8 = 7,iHs, CH^Ci-M, 2,17(lH,m,CHAQHBHcCHD>, 2,52(lH,msCHACHgHcCHn>, 3*85 <lH,dd,J =
7,1 e 3,183,8^011^0^), 3,98 <3H,m.CH-,CH2 e CH^HgHpCHp) , 6,63 <lH,d,J = 25©Hz.3ó~H ou 8~H), 6,7© <lH,d,J ~ 2,ΘΗζ,6~Η ou 8-IH); 6,87<ÍH,br,ssNH); m/e 317 <M+) , 198 (^©^,Μ-ΟΟ,-,Η,ΟΟ^Εί e H) §-
Observados 8,49,125 H, 4,18 s M ,4,27; C1 -,H1 ^C1._M0^ precisa da 8,49,08p H,4,221 8,4,40%. EXEMPLO 14 2-Carbox i ~5,7-d iç I q rq-4- (3, a-dic Igroaní 1 ino) r^to.Ki-carbonil..^..., .2..,5,4-tetrahidroquinol ina
Disso1vemos 5,7-dicIaro-4—í3,5-d ic1oroani1ino)-2,4-di-a to x i-c a r hon i1-1,2,3,4-ietrahidroquinolina (Θ ,22g) em metanol aquoso Cl0 ml), juntamos hidróxido de sódio C&,087q, 5 equivalentes molares) e a mistura reagente foi agitada durante 14 h á temperatura ambiente, A solução foi concentrada in vácuo., e a seguir diluída com água <3© ml) e lavada com éter dietilico* A camada aquosa foi acidificada a ph* 1 com -ácido clorídrico concentrado & extraída com éter dietilico <2 x 3© ml). 0 conjunto das camadas organicas foi seco CNa^SO^), filtrado e evaporado para obtermos um residuo o qual foi digerido com éter diatilico/hexano e recolhido por filtração para obtermos 2-carboxi-5«7-díc1oro-4-zl5^5zdj^lgror^llinoi-4-e.tgx icarbon i 1 -1,2,3,4- te t rahid roquino 1 i -na na forma de um sólido incolor í©,15g, m.p» 92-94°C)§ $ C360MHz, CDCl^J 1,28 (3H,t,J = 7,1Hz, CH^CH^), 2,37<lH,dd,J = 14,3 e 3,1Hs,CH^bCHc), 2,72 ClH,dd,J = 14,3 e 11,9Hz,CHftHgCHc> , 4,33 í2H,dq,J = 7,1 e 2,1Hz,CH3CH2>, 4,41<lH,dd,J = 11,9 e 3,0Hz,CHft|_|pCHc) , é?28<2H,d?J = 1,7Hz, protões orto anilina), 6,61 Π.Η,t,J 1,7Hz, protões para anilina), 6,66 <iH,d„J = 2,1Hz,6—H ou 8~H), 6,69 ClH,d,J = 2,1Hp,6-H ou 8-H).
XhHPLO 15
. ô ss iro oxx- —tetrahiriroquinol ina -η·} ?*· i. L. Λ w ί d X liift: Lu K .1!_ 8. Γ DOH X 114U X sD. Π -5v
Disso 1 vemos 3,5™dic Iorosn 11 ina.
UiL 1 urosie anu (80© ;éh após cu jo tempo 0 r* irsistu rs rsagei OX arrefec ida com .O C i 0©i7l 1 ) e w. L cUií' ilga da (2 ·...· ç* ®0in l } s-scs. (HqSO^) eterato trifluoreto ds boro (1©©ml) s a mistura reaqsnte foi durante mais 48 h. A rsacçao ds hirirogeno carbonato de sódio Ci©©ml> e a camada organica foi separada, 1svada il ica yt? I , com 15% ds acsta- s a recri Lsta 1 ic ao -So a part. color ss* -d ic 1 oro—2... 4 -d i meto: filtrda e concentrada in vacuo, 0 residuo foi purificado por cromataqratxa sobre siiica gel, com 107. ds acetato de stilo em de metanol A· 3 & H‘ í 3Hs j Cr-L / 5 8,19 (ÍH^SjS-H)5 • Λ τ ‘1%:* < n4-) 5 Ξ55 ^ „ Q1 « H 3 h 5 4.z j
4 51Ô {3H, s ? CH^r) s 7 f 77 C1H, d, J ' * 6~H ou Q_!4 ^ w n .1 5 ffi/s iservado s Γ4 4·^ 43 s r 40 71. W· TJ t .· ij ώ a u *3 00« ri 3 i. s σ’? 5 N, 4,, 46' 8,31<lH.d,J = 2,21 C, ^ΗσΝΟprecisa de C54v;i7 b; z-uarDDKi-b, i i c i oro-4-fite to κ i c a r bon i 1 —o u i n ο λ ma
Dissolvemos 5,7-dic1oro-2?4—d inseto;·;iqulno1ina <og) em 50% metanol aquoso e juntamos hidróKido de sódio C0¥7q,1,1 lUQÍSS' / n Hpuís agitação à tem peratura aiiibxen Le ra reagente foi evaporada sob vác :uo e 0 água í 5ΘΘ0 ml). A oarte aa uosa foi lavada c d i e ti1i co (25© ml) e clorídrico concentrada seguir acidificada a pH í com ácido traída com diclorometano (3 ;·=: 2Θ@ ml). 0 conjunta das camadas diclorometano foi. seco CNa^SO^), filtrado» e concentrada in vácuo para. obtermos o composto em titulo coma um sólido amarelo (4,8g, m „ p „ 169-171*0 5 § (36ΘΓΙΗΖ ,CDC1_,5, 4,05(3H,s,CH-ç> , 7,82(ÍH,d,3 = 2,©Hz,ó-H ou 8-H) , 8,2©(lH,d,JÍ = 2,2Hz,6~H ou 8~H) , 8,28<ÍH,s,3~H} m/e 299 (M+>, 264 < Í®r/.,M-Cl) ξ~ Observados C46,925 H,2,57p Μ,4,59ρ C^H^Cl^NO^,,0,48,.,0 precisa de C,4659Θ| H.,2356ρ N,4,5ó%. c) Cis-2-carboxi-57-dic 1 oro-4-metoxicarbonil-L»2,3,4--tetrabidroquinolina D i 5501 vemos 2-c ar box i -5, 7-d i c 1 or α-4-me t o;·? i carbon II-quinolina í4,8q) em metanol Í300 ml) e suspendemos óxido cie platina <Θ,48g) na solução» A agitação rápida sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 75 minutos, seguida por fiItraçao e evaporação originou um produto em bruto o qual foi purificada por cromatografia sobre silica gel com 2,5% de metanol, θ,5% de ácido acético e 97% de diclorometano como eluente para obtermos o produto em titulo como um sólido incolor CljSgjflup» i54~i56c’C> 5 S i 36ΘΜΗζ, DM30>, 2,23( lH,ddd, J = 13,9, 7,1 e 5 5 3Hz 5 CHpCH^H^CH^) , 2,6ÓÍ lH,dt, J = 13,9 s 4?®Hz, CH^CHgH^Cf·^) , 3,57<3H,s,CH^·) , 3,86 ClH,dd, J = 7,1 e 4,®Hz, CH ^CHpΗ-, 0Ηη) , 3,91 CIH.multiplo amplo, CH^CHgH^CH^), 5,74(lH,s amplo,NH), 6,56(1H,d,J = 1, 9Hz,6—H ou 8-H), ô,S8<iH,d?J = l,9Hz,6-H ou 8-H) 1 m/e 3©3 (M ), 198 (1ΘΘ%,Μ~Η, CO._,H e CO^Meíg Observados ui C,47,62p H,3,6Θp 14,4,66-5 C, ., ΟΙ,-,ΝΟ^ precisa de 0,47,395 H,3,è5j N, 4,61 % *
Também isolado como sub—produto principal foi o ester dimetilico correspondente í2,4g,m.p» i52-153*0 5 & (36ΘΜΗζ ,DMSO) , 2,28ííH,ddd,J = 14,®, 7,1 e 5,4Hz, CHACfc^HcCHD>, 2,S0UH,dt,J * 14,0 e 3,5Hz, CHftCHgHçjCHjj) , 3s64(3H,s,CH3) , 3,67(3H, s, CH3> , 3,94( lH,dd, J « 7,0 e 3,1Hz, C^CHBHCCHD>, 4,06(lH,dd,
CHaCHgHrCHrj> , 6,63( ÍH,d,J * í,8Hs,6~H ou. 8-H), 6,67(1H,d,J = l„8Hz,é-H ou 8-H) ? m/e 317 <M+) , 198 UCO^Me e CO^Me) g Â.
Observados C,49?@5| H ,4,135 N, 4, 415 C1 -*C1?N0^ precisa de C549508s H, 4,12, N,4,4@%„ EXEdPLOJfe,
Trans-2-car boxi-5.7-d ic 1 om-irmg.tox igarbgn.ij-i,21314= teiy^hMCSmimlllls a> Tra.n.s-5.«_?-dicioro-2,4-dàssatOKicarbonAl-l,,2,5,4- ztgtrah id,roquinolina
Dissolvemos 5,7~diclDrD-”2,4-dimstoKlcarbenxIquinoiina <2g> em ácido acético glacial (15ml) e juntamos cisnotoorahidreto de sódio (2,4g, 6 equivalentes molares) em porções durante um periodo de 15 minutos» A mistura reagente foi aquecida a 5©°C durante lh e a seguir agitada â temperatura ambiente durante 14 h« A solução foi diluida com diclorometano (3Φ ml> e juntamos uma solução de hidróxido de sódio a 5®% arrefecida por gelo até atingirmos o pH de 14» A mistura bifásica foi agitada vigorosa-mente durante 2h e a seguir juntamos mais diclorometano CSômi) e as duas camadas foram separadas» A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 κ 1ΘΘ ml) s o conjunto das camadas organicas foi lavado com água salgada,, seco, (Na^SCL·), filtrado e concentrado in vacuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia sobre silica gel usando primeiro 7©% de diclorometano em hexano e a seguir 1ΘΘ% de diclorometano como eluentes para obtermos- o isámero menos polar, transz^rdlc^ 4-dimetqxicarboni 1 -1,2,3,4-1etrahídro- quinolina„ como usn sólido incolor <l,3ç,m»p» í13-114*0| δ <36@MHz,CDC13), l,88(lH,ddd,J = 13,4, 12,2 e 5,9Hz, CH^CBgH^CH^), 2,67( iH,dt,J = 13,4 e 2,6Hz, 3,74(3H,s,CH3>, 3,827(3H, s, CH3), 4,@4(lH,dd, J « 12,2 e 3,2Hz, CHACHRHnCHD>, 65
4,06( ÍH,m, CH^CH^pCH^), 4,74(ÍH,s amplo,NH), 6,56 <ÍH,d,J = 2,0Hz ? 6~H ou 8-H), 6,73(= 2,ΘΗζ,6~Η ou 8-H); m/e 317 (M*), 198 (100%,M-H, COpMe e CQ^Me); Observados 0,49,13? H,4,17; N, 4,35, precisa de C,49,08; H,4,12; N,4,4©%,
Foi também isolado o diester cis (0,64g> o qual era idêntico ao sub-produto isolado no Exemplo 15c, b> Trans-2-carboκi-5,7-dícloro-4-metoxi-carton, il™: -1,2,5,4 -- te t r a h i d roq u i η o 1 i n a
Disso1vemos trans-5,7-d ic1oro-2,4-dimetoxicarboni 1 - -i,2,3,4-tetrahidroquinolina <í,Í3g> em 5©% ds metanol aquoso í8© ml) e juntamos hidróxido de sódio (©»16g, 1,1 equivalentes- molares), A solução foi agitada durante 4 h à temperatura -ambiente e a seguir foi concentrada in vácuo e redissolvida em água (4@ ml). A soluçlo aquosa foi lavada com éter dist.ilico (2 x 2© ml) e a seguir foi acidificada a p-H 1 com ácido clorídrico IN e extraída com éter dietilico <2 x 5© ml), seca <Na._tS0~) , filtrada a o solvente evaporado para obtermos um óleo. Este foi purificado por cromatografia sobre silica gel com 2,5% de metanol, 0,5% de ácido acética e 97% de didlarometano como eluente para obtermos, como sólido incolor trans~2~carboxi~5,7~diclQrg-4~mgtQxicarhoniI~ ,5 .,4—tetra h i d r oq u. i η o 1 i n a (0,85g, .p. 16θ°0 dec ) ; 6 (360MHz, DMBO), 1,91 (lH,ddtí 5J = 13,4, 11,7 e 6,©Hz, CH^CHgHpCHD), 2,41 (lH,ddd, J = 13,4, 11,7 e ό,βΗζ,ΟΗ^Η^ΟΗ^ , 3,65 (3H,s,CH^), 3,79(lH,dd,J = 11,7 e 3,2Hz, C^ACHBHCCHD5^ 3í% (lH,dd,J - 6,0 e 6,66Í1H, d,J = 2,1Hz, 6—H ou 8-H>, 6,83(= 2,1Hz, 6—H ou 8-H>s m/e 303 (M+>, 198 (M-H, CO^H, C02«e); Observados 0,47,31; H,3,70; N,4,57. C12HUC12N04 precisa de 0,47,39; H,3,65; N,4,61%. EXEMPLO 17 » 4-
Cis-4—benz i 1 osicarfaors: 2—carfao;<i—5 „ 7-dic lorc tetrahidrPQuinolina 2 8 4-dica r boKÍ-5a 7-dic 1 oro-1 ,,5,3,,4—t strah i d r o~ quinolina
Dissolvemos c1s~5„7-dic1oro-2,4~d imetox icarboni i- --1 ,2,3s4-tetrahidroquinolina (<3?55q) (obtido como um sub-produto descrito nos txem Iplos loc B 16a> em 50% lílSuaiiiOx wJ com hidróxido de sódio íig) e aquecemos 3. Γ •©fluxo du íso C è&m 1) solventes foram bvapor ados i;-r vacuu e o resíduo foi red issolvido em ápua (50 ml) e lava do com éter diet.il ico Cl x 3€? ml > „ A camada aquosa foi acídi Lfiçada a pr-1 í com ácido clorídrico 1W e extraida com'éter tíietilico (-3 κ 1β€> ml) = Q conjunto das camadas organicas foi seco ÍNa„SOfiltrado s concentrado in vácuo sara obtermos um residuo o qual foi purificado por recristalizaçSo a partir de éter dieti1ico/hexano para obtermoss na forma de um sólido branco,, ci 5-2., 4-d 1c ar box 1--5,. 7-dic 1 oro-1„5 „5,, 4-tetrahidroquinol i-na, <0 ? 37g, m»p»225-227 °C) § 8 i 36ΘΜΗz ,, DMSO > , 2,19 í 1H, m,, -
CHACHgHcCHrj),, 2?55(lHsdmsJ = 13?8Hz„ CB^CHpHpCH^) ,, 3,76(lH,dd5 J 2· "7 "ζ .--¾ ύ qj / i; ·«.' ·»* íj WE f;i ς CH „ C “"H hbhccV’ 3 „ 9 V \ 1H 3 íTi,, u H C HH p l_- H — ) p o , ò411; H p d ,, J _ j | : ^ - * s A tt ,5, ? t ,‘ή, κ (J i" { u.· S-H) n 6 p 7 1 í 1 H 5 d5J Hz ,, ó-H ou S~H) 6 r, 91 C1H, - ír 3 d p E~í^ * ,-2- r: O f~l .-.ú ?MH) n is / e 1/8-9 iM ,'s 198 i 100% p π-H , C0oH e C D0H) li Observados C5 45 5 54 5 Π O s iS S ,\i ,ií i *í 3 t ,75. *-1 -5 ^q·'-· A 2ÍM1J4 Pr cc x ’3a de
b) Cis-5 „ 4-difaenz 11qxicarboni 1 -5,7-dic 1 oro-1 a 25 „ 4- _t r ans-2,4-d i faen z i I ο x i -c ar bon ii-5,7- ~díciora~l .2,,5„4~tstrahidroqyinol ina
Disso1vemos cis-5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrshidroquinolina (0?47g) em dimeti 1 formamida <3® ml) com carbonato de potássio il,12g). Após 15 minutos de agitação è temperatura ambiente juntamos brometo ds benzilo C Θ, 43 ml) e a mistura reagente foi agitada durante 14 h à temperatura ambiente. A dimetilformamida foi removida sob vácuo elevado num evaporadar rotativa e o resíduo foi dividido entre água <5Θ ml) e diclorometano (2 x 75 ml). 0 conjunta das camadas organicas foi seco CNa^SO,,), filtrada e concentrado in vácuo para obtermos um óleo o qual foi purificado por cromatografia sobre silica gel para obtermos, como sólido incolor, o isómero mais polar cis-2,4-dihenzi 1 o.;iicarbon.i. 1.---5.,,7-—dicloro—1,2.3.4-tetrahidroquinolina C0,23g, m.p. ϋ2-11400ρ e o solvente menos polar trans-2,4-difaenzi 1 o>iicarboni 1 -5,7-dicIoro-•~1 „2.3,.4-tetrahidroquinolina <0,35g, m.p. 15β~ϊ5200.
Dados para eis; S (36ΘΗΗ2, CDC1.?) , 2,43 (iH,ddd,J = 13,9, 7,2 e 5,1Hz, CH^H^CH^), 2,80 <lH,dt,J = 13,9 e 4,4Hz,CHftHBHcCHD) , 4,01 UH,dd,J = 7,2 e 4,4Hz, CH^gHçCHjj> , 4,05 (1H,m, CH^CHgH^CHjj), 4,64 <lH,br,s,NH), 5,Θ4 (4H,m,PhCb^ x
2), 6,56 {íH,d,J. = 2,ΘΗζ, 6-H ou 8-H), 6,77 <lH,d,J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H)57,31 C10H,m,Ph κ 2)p m/e 469 (H+) (91, 100%PhCHo).
Dados para transa S (36ΘΜΗζ, CDCl·^) , 1,89 (lH,ddd,J = 13,5, 11,2 e 5,0Hz, CH^CHgH^CHg), 2,68 (lH,dm,J = 13,5Hz,- CHAHBtícCHD^ 4?®2 <ÍH,dd,J « 12,2 e 3,1Hz, ) , 4,09 (ÍH,dd,J = 5,9 e 2,1Hz, CHftCHBHcCHD), 4,72 UH,hr,s,NH>, 5,16 <2H,s,PhCH2), 5,21 <2H,s,PhCH2), 6,54 <lH,dsJ = 1,9Hz, 6-H ou 8-H), 6,72 QH,d,J = í,9Hz, 6-H ou 8-H), 7,35 <íôH,m,Ph κ 2)? m/e 469 <tf>„
h i d r oa u i nolina
Dissolvemos ci5f-Lí s4"dibenziloKÍcarbonil~5s /-diclorD-“1,2j3s4“tetrahidroquinalina Í0,23g) em 50% d-e metanol aquoso (3Θ ml) e juntamos hidróxido de sódio 1M (0.54 ml 1.1 equivalentes molares) e a mistura reagente foi agitada durante 14h à tempera- tura am biente. Os solventes fo ram obtido foi dissolvido em água i 30 «Ti 1) í:j. lavad ml). A camada aquosa foi . acidificad cloridr ico e extraída com éter dietilico (ϋ vacuD s o residuo rtn ρΗ 1 com ár foi 3 ií‘ C Θ. ( - ) 5 "f X I L. Y~ -3 D -5 co i concent rada in vacuo para obte rmos um ΓΧΞ1tã X (j LIO O QUIS. 1 f Dl OL’i Y~ Íli cado por c romatogratxa sobre si X X u. gel com 2 5 5% de metanol.: 0S5% de ácid o -acético e 97% de dicl oro- met ano como eluente. 0 sólido Q uá.: j lílXy ϋ por evaporaçS o foi rsc ris- tal isado a partir de éter die' ti 1 io o/hsxana para obtermos <= na for ma de um sólido incolor. c is-4- benzi lQxicãrbonil“2"-carbaKi-- -1, 2,3.4-1etrah id roou iηo1ina, <0 ?027g ? m. p. 144 C’C dec > 5 S (360M Hz 3“ CDC X i it X* g ·-) \ X í-: r? ííl r; i~l .n 1..*\~i ϊ~ 1 —. L.· O * * M 0 l„. H D - ,81 ClHsdm5J i ·~- n ~nZ 5 Ci-L H ) « 4 *j 03 C 2H =·- ír Cri „ H—í_. π · cfl; sá H CH C “D >„ 5,07 (2H,s5 PhCH.-j> 5 L· cr“7 Ur, Jf C1H , d 5 J = 1j5Hz 56-H ou S—H). b p 77 (1 H,o,J = 1,5Hz π ó ri O LI ri -H >, 7.3 2 (5H3m. Phi, m/e 379 CH* 198 ,.._..%> 5 Observ : 1 icm - sdos Cs56 ? f. H,4 ,ΘΘξ N,3,65. C1r>H,rCL.,NO, * * * * {| "*t íí. pfSi CÍ.SS de C ? 56 ? 86 ? H 5 7 «?R« W 7 AR% j, EXEMPLO 18 T rans-4-ben z i 1dm ica rbonil-1 rt X 5 n / -dicioro- -1 , 2,3,4—tetrahidroou i ηo1ina Tratamos trans— r. 4“ -dibe nziιοκx csroonX I—5.7—dic1 oro- ~í3 2 5 3 ? 4-tetrahidroquinolina < 0 7c; g) (Exemplo 17b) sob íÃS- co n dições descritas no Exemp 1 o 17c p ara obtermos o composto em tit ulo (€t?íM5 mg 3 m,p. 124- 126 °C) (éter dietili co/hexano) p 6’ (36 ΘίΙΗζ , CDClT>p 1,95 \1H5 iiíp CHaC i*4 |4 r*U v ~y “BnCwt '0' ? ***? ' 1 ílH.dm. p 25
ru μ γη ' 'C D' iz, CH>L· s H B —L, u · í ir!, d-d, J = 5,8 ÍH,d,J = i,8Hz, tt ·«.' \ -.J! £ , o, Píi) , Í2s H,4, @7? N,3 H , 4 q ^ Ϊ-4 η O , QvJ/è t Θ8( ÍH5dd5 J = 1253 e 3,1Hz 4,13 í ÍH,dd,J = 5,8 e 2, ®Hz, CH^CH^HpCH^) , 5,19 (2H, s, PhCH, > , 6,56 lH,d,J = 1,8Hz, 6—H ou. S—H) , ó,75 ClH,d,J = 1,8Hz, 6—H ou ui / e 3tíd (Hf· 1) (91, 100’ÁFhlSH^) i Observado s 5ã Γ M a -'18' 1 etC 1 ,-,M0 Ά = ®, 21 Ο ώ. -r ϊ._,0 precisa de jL. \ r~ .· ·*·***“» Lr , OÍ5 , .„···.: ij EXEMPLO 19 (Cis/ trans) -2-carbox 1-5 a 7-d ic 1 oro-4- < 5-me ti 1 -1,2 , 4-oxa-d i a 2 o 1 -5·- i 1 > — 1,2,3,4—tetrahidroquinol ina aiiiQs lís- 2“u£u~bO>· I -5,/-di cloro· :hidroquinol in a ÍExempl ο 13) (0,31' 'e-formada de éximo ds acetami A a / Ci *. ·_· -4-etoxicarbonil·
uma. teuiULrãO hidrsfo de sódio (®,075q de S®S ds dispersão em óleo, *3,*3025m> em THF seco <30 ml) à temperatura ambiente* A mistura reagente foi aquecida a 6€i°C durante 2harrefecida e deitada em ácido clorídrico dilui da (20ml). A solução foi extra ida com éter dietilica ¢3 x 5*3 ml), seca (MaoS0,,),, filtrada e concentrada in vácuo para obtermos um resíduo o qual foi purificado por cromatografia sobre silica gel com 5% de metanol e 1% de ácido acético em diclorome-tano para obtermos (na forma de uma espuma incolor) uma mistura 1:1 dos compostos em titula C Θ, 1.35 a)? £í 368MHz, CDC1_), 2,37-2,91 <2H,m, 2 x CHaCHbHcCHdí, 2, 3*3 e 2,38 (31- Ί,2s,2 x CH, .Jí 4,12 ílH,m, 2 x CHaHbHcCHd), 4,68 ílH,dd,J = 6,8 e 3,2H CHACHBHCC^^ 4*77 (1H,dd,J = 5,8 e •7= ϊ »7 r-u r-j. 5 j. 5 í ώ 5 L-n fy^l £Çí -Í_í 3 5 ; <lH,d,J = 1,9Hz, ò—H ou 8—H)g ó,85 (1H f- d , J — 1,9Hz, 6-H ou 8-H 1) p ò, / b (1H, d , J = 1 ,9Hz, 6-H ou 8—H), fe. 79 (1H, d , Q_ = 1 ,9Hz, 6-H ou 8-H) |i m / e (01 ”**) 328 (M-f-1) 198 (1ΘΘ %, M-H, C0.?H, oxadiazel -f ? Observados 0,47, 40 q H 3 3,48; K , 1 ·£* 3 CZ* w a CiríH, Clr^N-ljO-y preci sa de C,47,58; H,3,3S§ N,12,81% s
EXEMPLO 26
Cls"4--aminQcarbQnil"2--carsoKi-a,;/--diglDr^l.g2.,5.jJ1" teM^Mimauinaiina a> 2.4-DícarbQKÍ-5g7~dicloroquinolina
Dissolvamos 5,7—d i c1oro-2,4—d i me t o x i c a r bon i 1 q u i n o 1 i π a (Exemplo Í5a> (28 g) em 50% de metanol aquoso (7®® ml) com hidróxido de sódio (35,8 g) s a solução foi -aquecida a refluxo durante 18 h« Após arrefecimento, o metanol foi removido por evaporação s o resíduo foi diluido com água a um volume ds apraximadamente 700 ml» Juntamos ácido cloridrico concentrado à solução aquosa a 9®°C ε o sólido branco produciclo foi filtrado enquanto o filtrado ainda estava quente» 0 sólido foi seco numa mu fia ds vácuo a i €>©C (2® mm de Hg) durante 48 h para obtermos o composto em titulo (19,5 g, m..p» 24è*C)p $ í360MHz,DM80) 8,09 íiH,s,3~H>, 8,13 <lH,d,J = 2,2Hz, 6-H ou 8-H), 8,32 <lH,d,J = 2,2Hz, 6-H ou 8-H); m/e 354 (H*)? Observados 0,43,48? H,2,45j N,4,58,-. C . .Hj-C 1 «NOΛ .= H.-.0 precisa de 0,43,45? H,2,32i[ N,4,6Í%. b) 4-Car bpx i-5·, 7-d ic 1 oro-2-me toxicar bon i 1 guino 1 ina
Jun tarnos 2,4-d icarbox i-5 , 7-d ic 1 oroquinol ina a metano .1 (pre-saturado com ácido cloridrico seco) (5ΘΘ ml) e a solução foi deixada á. temperatura ambiente durante 1 h. Após esta tempo o volume de solvente foi reduzido a aproximadamente 1®Θ ml e o sólido branca que precipitou foi recolhido por filtração e seco numa mufla de vácuo a 1®®*C (2® mm de Hg) durante 2 h para obtermos α composta em titula (18,5 g, m.p» 2ò®-2ó2°C)? S (25®MHz,DMS0> 3,98 í3H,s,CH3), 8,1H1H,S,3-H), 8,15 UH,d,J = 2,1 Hz, é—H ou. 8-H), 8,3ó ClH,d,J = 2,ÍHz, 6—H ou 8-H) 5 m/e 299
<Μ+> 241 (1θ®%5 fi-CO CH^ + H>§ Observados C,47,53? H,2?42§ N94?62»C1<7H-7CloN0jjj «092HoO precisa de C?47?46? H?2?4ô| W,4,617.. C > 4-C1 orocarboni 1 -5,7rd,içioro-2-metoxicarbctni Lr. guinolina
Di aso 1 vemos 4—carbox i-5,7-d ic 1 or ο-4-frts tox icarboni 1 - qui-nolins <15,2 g> em cloreto de tionilo <3®® ml) e a solução foi aquecida, a 6β*0 durante 3h„ 0 solvente foi removido in vácuo e o residuo seco sob um vácuo elevado durante 14 h para obtermos , na forma de um sólido branco, o composto em titulo (16,= 5 g> o qual era ouro por nmr? S i36®MHz,CDC1 ) 4,12 C3H,s,ChU5 , 7,33 v8 'v <lH,d,J = 1,9Hz, 6-H ou 8-H), 8,25 (1H5ss3-H), 8,35 CiHjdpJ - 1,9Hz, 6-H ou 8-H); m/e 317 (M+), 282 (1Θ0%, [4-01),, d> Cis~4—aminocarbpni1—5a 7—d ic1oro—2~mstoxicarbpni1--1,2,5,4-tetrahidrpquin.pl ina e trans~4~aminPcarbon,iLr5.»L7r^j£lom -2-metoMÍcarbonil —1 ,,2,3,4-tetrahidroquinolina
Dissolvemos 4-Clorocarbonil-5,, 7-dic loro~2-metox.ica.rbo--· -nilquinolina (1,5 g) em tetrahidrafurano seco <2® ml) a 0°C e juntamos de uma só vez uma solução de tetrahidrafurano arrefecida por gelo (15Θ ml), pre-saturada com gás amoniaco* Após 3® minutos de agitação à temperatura ambiente o sólido branco que precipitou foi recolhido por filtração e seco (1,4 g>= Uma parte deste sólido (1 g) foi suspensa em ácido acético glacial (2® ml) s juntamos em porções cianoborohidreto de sódio (1,3 q>„ Após adição completa a mistura reagente foi aquecida durante 2 h â temperatura de 56*0* A solução foi diluída com diclorometano (até um volume total de 1ΘΘ ml) e juntamos cuidadosamerste uma solução de 5®% de hidróxido de sódio arrefecida por gelo até atingirmos um pH de 14. A camada orgsnics foi separada e a camada aquosa foi re-extraida com diclorometano (2 x i€>® ml). 0 conjunto das
camadas organicas foi seco íNs^SO^), filtrado ‘ s concentrado in vácuo para obtermos um residuo α qual foi purificado por cromato— grafia sobre sílica gel cora 2% de metanol em diclorometano para obtermos, como o isómero menos polar trans-4-aminocarfaonil -5,7--dic 1 pro.-2-metoxicarboni 1-í , 2,3,.4-tetrahidrç^uM3MÍim < Θ, 15g , ra»p= 217-229°C Crecristalisado a partir de metani 13)? S (36ΘπΗζ, DMSO), 1,83 CH^CHg^Cl^), 2?32 (lH,rfm,J = 13,2Hz, CH^H^IpCH^) , 3,72 (3H,s,CH^>, 3,78 (1H, dd,J = 5,8 e 2,0Hz, l“'~ftCH8MCCriD 5 4,01 (lH,dd,J = 12 , O 4 , 1Hz, CHACHBHCCHD), 6,63 ÍÍH,d,J = 2,1Hz, 6-H ou 8-H), 6,66 (1H,br,s,MH), 6,78 UH,d,J = 2,1Hz, 6-H ou 8-H) ? 7,02 ílH,br,s,NH), 7,51 (lH,br,s,NH)s m/e 302 (M+>, 198 (100%, M-H, CONH, e C0?CH^>5 Observados C,47,4òs H,3,955 Ν,9,18» precisa de 0,47,55¾ H,3,99s M,9,24%? e como isómero mais polar o ç i s=4-am i n dc a rbgp 1.1-5, ,,7-di c 1 org^metajygar>Qn i.kl -1,2,5=,4-tetrahidrpquinolina (θ,14g, nup» 203-2Θ4°Ο r, δ (300MHz, DMSO), 2,Θ5 ClB,m, CHACHBHcCHn), 2,52 (lH,m, «yyyay, 3,54 (3H,s,CH3>, 3,71 UH,dd,J = 7,2 e 3,4Hz, c^CHBHrCHD> 5
(lH,dd,J « 5,2 e 3,2Hz, C^CHg^CH^), 6,61 UB,d,3 = 2,1Hz, 6-H ou 8-H), 6,70 UH,d,J = 2,1Hz, 6-H ou 8-H>; 6,84 (2H,br,s,C0NH,>,~ 7,20 (lH,br,s,NH)s m/e i Cl') 303 (Ma1) π Observados 0,47,38¾ H, 3,98 5 N ,9,14» precisa de 0,47,55? H,3,99? N,9,24% * e) Cis-4-aminQcarbonil-2-c5rboKi-5,7-dícloro-l,2,3.4-tetr^drp^ujjTolina
Dissolvemos cis-4-aminoc ar borti 1-5,7-d ic loro-2-inetoxi--carbonil—1,2,3,4—tetrahidraquino1ina (0,12 g) em 50% de metanol aquoso (20 ml) e juntamos solução de hidróxido de sódio IN (0,6 ml)„ A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h e a seguir os solventes foram removidos in vácuo para obtermos um residuo o qual foi redisso1vida em água C 2Θ ml)
Irf s id íf ica do a. pH i c um ãi_ o ό •H L. X C3 rid rico COi PÍC0 ?n trado» A sa I U.Ç squo sa foi e xtraid s C osTi a. cststo de eti ID <3 κ 4! 0 ml -s 3 sei (Na, --"i ."! rj M ) , f 11 i.___- Li C&U1C& 0 conc en tr *3 d *3 s ob V Á c ^ uo para obt ermo CDlTip DS to em t itulo í 0 «j @82 g fR« P- 22© or } a O C 36©MH «.· r* (· MSO X A. q , (2H, π-!, CH„ H 1 .H e-cchd } “T ***tf .t ( 1H, m. CH „ H Η„Η, r? 1 CCH 3, 89 (1 H, chac HrCHn ·—/ A,/ ), 6,62 í í Η, d rr: — 3 1Hz, 6 -H OU. 8 -H) 3 & 3 (1H, br , s, NH > 5 6,74 ( i Η, d ,0 r= ™ , 1Hz, & -H ou. 8 "Μ } Ct ? t &, <1H, 3 , br,NH 7,26 ( 1H ,3, br , ÍMH) 5 Stí / e (1~ f-í irí ) 2 89 Í{1+1) n § Ob ssrv 'âd de 0,44,5¾ ,Q - 0,44,84; Η,3,87; Ν,Β,95. C, ,H,s:.C1oN^0^@54H^0 preci- ί Λ, I V .ΐ· <£* ·«!* Λ~ Η,3,67; Ν9,45%. 21
rvr: £— A
Trans-4-aminac3rboni 1 ~2~carfaOKÍ-d=,7-dic loro~l»2«3,4-te t ra h id r dq u i η o 11 n a
Submetemos t r a n s- 4 -ami-n oc a r bon il—5,7-diclo r o- 2-me t ο κ i -carbon i 1 ·*? l j. ? ju ? 3 ^ ^j.— tra há. droqu inolii na Ktz.κ emplo •d) í© 4 .·**·- __·. r| 1 jC. í1 áS con dicõe s dssc ri ta s no E Kempl o 2©e par a obter ÍRG [**·% O composto 0|7i i- · A. L JL u 1 o \0„104 g ? ffi = p« 168-1 7©°C, éter diet i. i ic o/ hss f'( íãí lU / | >5' (36 ©MHz, DMSO) ? 1 "7 5 " Q í 1 Η , cn, pu c — T ’AW i4 D’ s ^ »3 ;crt ( 1H , dm, 0 .·= ^ “y 4 Hz, ,^CHn Lr Í7 ) , 78 (1H, m n C^CHB hcchd) p-:, 8v C 1H,dm,d = 11, 8Hz, CHCH n ri s> M PUI C~~ 'i D* 5 *·“* 5 (ÍH , br, 3 , NH ) , 6,61 C1 H, d ? u - 2, © Hz, 6—H ou 8 —H) , 6 3 81 ( 1H 3 d« 1 “ 3 ©Hz, 6-H ou 8—H > s 7 r,® (1Η, s, NH) fli/s (Fftfcí) 289 í1Ή-15; Observados 0,44,83; 8,3,43¾ C,, Η, f..C3.,-ϊμ.-,Ο-,„@„414.-,0 precisa d» n_<a<â_Ro5 m t a-?, m o /υ
EXEMPLO 22
Cis—2~carbQKi~4-metQKicarbonil-5l>7-dimet..,ilr.l .2.3,,4-zt^j^lildroquinQling.
Este composto foi preparado pela via apresentada no Exemplo 13 usando 3,5~dimstilanilina coroo material de partida (m.p. 173°C, éter dietilico/hexano)5 δ (360MHz, DH30), 1,95 <3H,s,CH^), 251 €5 <3H,s9CH^), 2,14 (lH,m, CH^CH^CH^) , 2,56 <ÍH, d, J = 13,6Hz5 CHAHBHnCHn), 3,51 (3H,s, CH^QCO), 3,76 (lH,m, C^CHBHCCHD)? 3"87 <iH*dd* CHftCH^cCHD) , 5,93 (lH,br ,s,MH> , 6,19 < 1H, s, 6-H ou 8—H> , 6,29 (1H,S, 6-H ou 8-H)5 m/e 263 (M+> , 158 (190% M-H,CO._,Me) s Observados 263,1147. precisa de
263, 1158^ Observados 0,63,615 Β,6,69κ «,5,27, 014Η17Ν0?.0,IH^Q precisa de C,63,43| H,6,54§ N,5,28%. EXEMPLO 23
UlMI2-;£JzL·h£2iÃ^±z!mϊmi^^rboπil"7,6, /-tric 1 oro-l „ 2 „ 3,4-l±g±r^jLdrojgjuino,l ina
Este composto foi preparado pela via apresentada no Exemplo 13 usando 3„ 4,5-tric ioroani 1 ina coroo material da partida (ro„p. 210°C, éter dietilico); 8 <360MHz, DM80), 2,17 UH,m, CH^HgH^Hp), 2,61 (lH,dm, J ~ 14,1Hz, CH^i^CHp) , 3,54 <3H,s, CH3>, 3,95 C lH,dd, J = 7,0 e 2,7Hz, Q^HBHCCHD), 6,94 í 1H,s58~H) ,7,01 í ÍH,br,s,NH} ? m/e 337 ítf") 232 e 234 (100% M--H,COgH,COjMe) 5 Observados 0,41,93s H,3,03is N,4,02. C12H10Ci3NO4“®:;25H2° Precisa ds 0,42,01p H,3,08j N,4,08%„
EXEMPLO 24 C i S--2-C ar bo κ i—7—c 1 oro—5— iodo—4—fiigtoK icerbon i 1 — 1,2 * 3=, 4- te t ra h i d roa u. i η ο I í n a u i prepar Vi GO pe la via apresen tada no Ό -iadoani i ina CQ 1T1Q material da par tx da íg» fcano/hex ano} t*. ? & f — 60MHz, CDC1T -· ^ í—. 29 ( íH,dm, J . = 1 Λ ’Ζ· T ij Λ.. Hz u ChL Hr!tLCrL ) fi ““1_- Ls jí *“i y 65 J = 6,4 e : 3,4 CH *aghbhcchd; 4,1.0 (3H, s, CrU), -5,91 ( iH,d«
ílH,dd, J = 6;.· 1 s 3,3Hz, CH^CHp.HpCH^) , 6,òó íiH,d, J = Ξ , 0Hz, 6---H
ou 8-H) 5 / 5 26 í 1H, d , u_ = 2,0Hz , 6—H ou S~H) j ns/e 393 (M ), 29W (1 M-H 3 CO.~H 3 C0._J1e) s Observado s C, 35,71 ·;· H, 2,80 ρ N , 3,4Θ« C, „HC1Ϊ MO , »0,4H.-,0 prec isa de C =, 35,78; H, 2,95 5 N, 3,48% „ IZ ií 4 ' z. ........ EXEMPLO 25 T rarts—2—carboxi—/—cloro—5—iodc?~4—metoxicarboni1 “1,2,3,4—tetrahidroQuinolina
Este composto foi preparado pela via apresentada nos Exemplos 15 e 16 usando 3-cloro-5~iodoanilina como material de partida íespuma incolor) 5 S í360MHz, CDC1_>, 1,95 íl-H,ddd, J - 14,4, 12,2 e 5,6Hz, CH„CH_HrCHn), 2,72 ílH,dm, J - 14,4Hz, s"i £5 1—* JL/ , /6 (3H,s, CH "7 5 3,98 (1H,dd, d = 5,6 © 2,1Hz, 4,09 (lH,dd, d - 12,2 e 3,.4Hz, CH CI-LtH.-.L-H„ ) , Fí H d* —ϋ t .* Λ 45,¾¾ 9Hz, 6-H ou 8-H } _ 7 _ "£3 /1H d • 5 · 5“V í iiijk g j = 6H H ou (M ), 290 l M—H, CO._Ji? CO„Me)s Ubservadoí
-rACHB' 'C IV (lH,d, J = 8~H); m/e 2 C,36,88p H,3,00g N,3,38, .-pH, 1 ClINU^ precisa de 0,36,44^ H,2,B0j N,, 3,54% „ EXEM£LQ_2è
Cis-2-carboxi-4-metPKÍcarbpniX-/-clorQ~Í ..2.,5.,4--1etrahi d roquinolina
Este composto foi preparado pela via apresentada no Exemplo 15 usando 3-cloroanilina como material de partida (m.p. 176-178°C, éter dietilico/hexano) ? S ί36©ΜΗζ, DHSO) s 2,44 C2H,m, CH^CHçjHpCHjj) , 3,62 (3H,s,0-y , 3,87 <lH,dd, J = 7,0 e 6,8Hz, %íHBHCCHD)? 3?97 CHftT.HBHCC-y>> s 6?34 6,48 <1H?dd, J = 8,2 e 2,2Hz, J = 8,2Hz, 5~H>s <n/e 269 (pf), 164 i1ΘΘ% M~H, CO.J-ί, CO._jia) p Observados 269,0447» C. .-,Η^ ._,ClN0g precisa de 269,0455? Observados 0,53,745 H,4,59? M,5,IB„ ^CINO^ precisa de 0,53,44? H,4,49? M,5,Í9%„ EXEMPLO.....27, X C#.0 s Z„2,~c g. r_bo ;< i-4 ~ise t px i c gj^~ bon i 1 -7 —c 1 o r o --1,2,5,4-7.tetrahídroquinolina
Este composto foi preparado pela via apresentada nos Exemplos 13 e 16 usando 3-cloroanilina como material de partida (m.p. 122-124*0, éter dietilico)? « <36ΘΜΗζ, DMSO), 1,88 ίΙΗ,π», CHACHgHcCHD), 2,33 <lH,dm, J = 13,5Hz, CH^HgH-C-H^) , 3,65 <3H,s, CH3), 3,75 <1H,t, J = 5,®Hz, CNACHBHCCHD>, 3,99 UH,dd, J « 9,5 e 3,8Hz, CHaCH^}cCHd), 6,37 <!H,br,s,NH), 6,49 <lH,dd, J ^ 8,2 e 2,2Hz, 6—H), 6,74 CÍH,d, J = 2,2Hz, 8-H), 6,94 ClH,d, J - 8,2Hz, 5-H5:: m/e 269 , 16-4 (1 ΘΘ% M-H, CO.^H, CO.^He) ? Observados 269,©464» C2CINO4 precis-a de 269,0455? Observados 0,53,37? H,4,49? N,5,0è. C12H^C1N04 precisa de C,53,44p H,4,49§ N,5,19%.
ÍXEnPL0_2S
Trans-2-car boK 1-4-me tox ic arbcni l„-_a-c i oro-1,2,3,,4--tetrahidrpguinolina
Este composto foi preparado pela via apresentada nos
Exemplos 15 e 16 usando 5-cloroanilina como material de partida (m.p. 159-161 °C, éter dietilico)? 5 C3é©MHz, DMSOÍ , 1,93 C1H,m, CH^CHgH^CH^), 2,39 <lH,dm, J = 13,4Hz, ), 3,65 <3H,s, CH^J, 3,74 < iH,dd, J = 11,6 e 3,1Hz, ^CHBHCCHB>S 3’9è UH*dd? i = 6,1 e 2,7Hz, , 6,3© (lH,br,s,NH)5 6,59 <lH,d, J = 7,7Hz, 6—H ou S-H), 6,72 (1H,d, J = 8,2Hz, 6-H ou 8-H),6,99 J * 8,©Ηζ, 7—H), m/e 269 ÍM*) , 164 (1Θ©% «-H,CO^H,CQ^Me) ”, de
Observados 0,53,3©? H,4,55? N,5,l©= _CIsM0„ precisa 0,53,44? H,4,49? N,5,19%. aStEL.S.....29
Icgns-rl-carboxi-4-mstoxicarboni 1 -5, /-dibromo-1 2·., 3;; 4-z te t rahidroiiu i η o li na
Esta composto foi preparado peia via apresentada nos Exemplos 15 e 16 usando 3,5-dibromoanilina como material de partida (nup* 175-i76°C, éter dietilico}? δ C3ô©MHz, DHSO), 1,9© <lH,dt, J =13,4 e 5,7Hz, CH^CHBHRCHn5, 2,41 <lH,dm, J - 13,4Hz, CHAHB^nCHn}5 3?66 í3H»ss CH^)? 3,76 ClH,dd, J = 11,9 e 3,1Hz, cHAChbHCCHD> 5 3,92 í!H,dd, J = 4,5 s 1Hz, CH^CHgHcCHp), 6,65 ílH,br,s,NH)5 6,91 UH,d, J = t,8Hz, 6-H ou 8-H), 7,©2 (lH,d,J = 1,8Hz, 6-H ou 8-H)? m/e 393 ÍM+), 288 <1©©% M-H, CO^H, C0,Me)?
Observados 392,9©41 e 394,9028» C12H118r2N04 precisa de 392,9034 s 394,9014 ; Observados 0,36,73? H,2,82? N,3,55. C^Hj 1 Br^ClINQ^ precisa de 0,36,67? H,2,82s M,3,56%»
EXEMPLO 3© C i s~2-car bo- κ i—4—mg to κ i c ar bon i I —5 , 7—d i bromo— 1,2,3,4-- te t r a h i d r oq u i η o 1 i n a E st© composto 5 Ol pre ρβ p a d D 0© I s i -3. a present· 3— 3. no Ejíempl 0 j. ΰ us -5.· iQO gy ,8 i brumoan x 1 XI na CQftlO sTíc5. teria 1 de pa rt ida (ffi ·., p 1 71·" 1 * ...> Of· ét© r* d i© ti li c 0) § δ' C 360MHz, DMSO) 3 Z 1 ec 5 <iH,m, CH fiCH u BC CH._> „ |_J •**3 CQ i!» rj w .· (1H τι O ;ii 71 J = 13,9H 4 a CH „ H H CH ) BLC D' 3 k;t k vJ <3H,s, CH-,) 3 ,82 í 1H, iii, CHapm-H cc H 3 3 :) 3 4. @0 X. \ i. H, m, Cl-LCl-L, H B H c CH ΓΓ 5 6,89 < 3H , br 3 ^ 5 8-H e MH) jí m .v-7 ·-·· c M 1 í O - , 88 ( 10© % M--I, co 3 00,Me) 5 Obs erv ados 390, Q : ^ L* - c. \ I ,B r. pr* ecisa de 39 0 90 55 5
Observado: 0,36,435 H,2,8®5 N,3,5b. 0, .-,Η.,Βγ.-,ΝΟ,, precisa de C»36,6/: H,
„ O sL
K T SAV EXEMPLO 31
Cis~2-carbOKÍ-4-meto>íicarboni 1 -5-cloro~l,2,3,4--tetrahidraquinolina com posto foi prepa rsado pela via apresenta rsdo oanilina i como material cte partida ter dieti 1 ico) 5 é- C 360MHz, OMSQ i ΐ O OfS • H 4-Ji- *L“* \ í u ,·. u, CHACHpHcCHn), 2,56 <lH,dms J = 13,8Hz, CH^Hj CH3i, 3,91 ílH.dd, J = 7,1 e 3,3Hz, CH^ CHp.CHRHcCHn) 5 6,53 (1H,br,s,NH), 6,.58 <lH5d5 J = /,οηζ, ò-h ou 8-H), 6,64 \ÍH,d, J = 8,3-Hz, 6—H ou 8-H), 6,c 7-1-1)5 Observados 0,53,415 H, 4,535 N,5,2©» C,^CiNO^ precisa de p «:;tr nn * u β. λ q « m et. i o»/ w 15 w·—4 5 1 *r 5 i \ 3 ~T 3 *r .* ti ! » t$ 3 X /« s i->iefBpiO í.o usando , j ·. ***r rrcr ‘ ****''"*ϊ\ ? ’"*S 5 (3H, ,CHrí) 9 3 3 98 ( 1H, . = 7,8Hz, 6-H C1H, t, J_ ~ 8, ®H: ^CiNO^ prec ! .1Έ,· íâ 79 EXEMPLO 52
Trg.ns~-2-car.boM i-5,7-d i c 1 or ο-4-aie t i Isu 1 f QQÍlafflinP=i a> Trans-5,7-diçIorο-2-metdkicarboniI- 4-metiIsuIfoníl~ ãflllQSZLL^.laM?-a..^"fegfer ^hidroguino 1 ina A uma suspensão de hidrocloreto ds trana—4—amino—5g7-“dicloro-2-metoMicarbonil--l ,2,3,4-tetrahidroquinolina (0, 15 g, Θ,482 mmol) em diclorometano (15 ml) juntamos trietiiamina (3, 14 ml, 1,01 mmol) e a mistura resultante foi -agitada, à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto até dissolução completa» A esta solução juntamos:- cloreto de metanosulfonilo (0,039 ml, 0,50 mmol) e a mistura resultante foi agitada, á temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 2,5 horas» Juntamos uma outra porção ds cloreto de metanosulfonilo (0,039 ml, 0,5# mmol) e a agitação continuou durante 2 horas após cujo tempo juntamos mais trietilamina (0,Θ7 ml, '3,50 mmol) e a mistura reagente foi agitada durante mais 10 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e α rssiduo obtido foi dividido entre acetato de etilo (103 ml) e ácido eitrico diluido (50 ml). A camada organica foi sucessiva-mente lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 53 ml) e água salgada. (5© ml) e seca (MgSO^) s evaporada para. obtermos o composto em titulo na forma, de cristais incolores (0,14 g, si.p. 143-146*0 5 5 (250MHz, CDCIO 1,69 '
O CHACHgHcCHD) , 2,9Θ = 13 * 6H z , CH^CHgH^Hg > , 3,17 <3H,s,- •-SO2CH35, 3,83 (3H,s,-C02CH3) , 4,26 <2H,m, C^CHgi-^CHg) a CHNHS02CH3), 4,84 ClH,m,CHftCHBHcCHD), 6,57 (!H,d,J * l,9Hz,6-H ou 8-H), 6,73 (lH,d,J = lf9Hz,6-H ou S-H)p m/s 353 (M1), 198 <100% M-NHS02CH3, Cu2CH3 b H).
b) Trans-2-carboxi-a.,7~dicloro"4—isetiIsulfonilamina-•1,2.i3,s4-tstrahidrDquinDlina trans-b,/~d ic1 oro-^-metoxi-carb-3 ©. 36 ulmo I > em Ό.ΙΪΪΒ. solução de οπ ϊ I “eifuinu-1 ,2,3, 4-te traí atí ro—quino1 ma í © ,12 / g, tetrahidrofurano C1© mi) juntamos áqua Í5 ml) sequida por hidré xidi □ de litio aquo· 50 c©? 8Θ m d de Í.C?T«<CÍ soluçSo ©p 5© M? e e* ç ffiffiu 1 a m istur a resultan te foi ag i ta. d a. à te mperatura ambien1 ” jKS du ran ti hor, B.S- α 0 i solvente or gan ÍCO foi remo vido in va ,cuo e ao rss *í t aquoso j untamos so luç So dil lí ida de hidrogenoc arbonato de ;;í êy (20 m 1 > e água de- sio ΓϊΧΖ acia (4© ffl 1 ) Π A mistur a foi 1 => va da SC& tato de ©tilo (. 3© ml) s s o pH da c amada aquo :sa foi Λ i us tad o í o om éc .ido clorxd Ϋ“ X O o d 2 1 U1 do e axd-a com a , C Θ t £ ’C o W iu S* a. i I.X A o x 4© ml). 0 conjunto dos extractos orgânicos foi lavado com água sal gada (4Θ ml) e a 5-~yux seco f·.í _ rn \ \ ) 3 e BV apor a do paras obt ermos o produto em bruto D qual f — 4 MAnt-Lta* w A w .i. w w S *5 H nU M om éter die til i— co para ob termos o composto ©ín t ituio na for ma de c r i stais inc •t .· 0.1 O f· * fS to- lv! ©,©8 g, m„p. 194- •19 f] ΟΓ;) ~ V- f TiftkfvflJ 0 \ wovt in iTÚ η T\£V? Í--3 i wb / 1 ,60 1 Π 3 *** ij CH, H CHH-..CH ““te l.* D ), 2,47 (lH,m, CH λ CH„), 3, ©4 e \ TU %_«n 3 s, CH.,. 4·, 00 CÍH ,m, CHACi ri hbhcchd> 5 4 3 65 U H, m,CH,.C H Η H CH > '5' C —D" fe?64 (1H, ti, J_ = 1,9 Ηϊ3£ί~Η ou 8~H>, 6.7'ts í iH,br,s, ArNH) , 6,84 í 1H :i d,, J - 15 ?Hz 5 6-H ou 8-H)? 7 , 43 <lH,dP J = 5,8Bz, CHNHSO^CH^)? m/B CFAB} 337 Observados 0,39,13? Η,3,6β** 1^,8,021- C'“ H^C1?N^0^S precisa de C538P95s H357
EXEMPLO
Trans~2“carboxi-4”CiclDheKilcarbanilaminQ--·1,2,3,4-tetrahidroouina I ina a) Trans-4-c ic 1 ohsx i 1 car boni 1 amino-5« /-díc 1 oro-2-meta Άicarbonil—1»2,5^4—tetrahidrpquinolina ifáti íi‘, 0 u 2 ? 00- -2,14 1 ) *T Q‘”« w 3 : 3-. ~u *5' (36ΘΓ1ΗΞ ? DMSO)5 Ig11 — i 544 C OH iíí n (òH 3 m 5 Ci· ·! _ CH_ H-L-H- e *A. ~~0 ϊ* H j£? L- í> x H a
Este material foi preparado pela mesmo método descrito no Exemplo 32a para obtermos o composta em titulo (nup, 28®--282°C bec„) (2H,m,CH.HBH„CH„ e 1 x H alifático), -3 t: ílH,dd,J = Í2?4 e 2?èHz PH Η PN ? -'--.j.-up1 r~ n' ϊ hw-i *.C* L.* L- /3 « •V sj 6,67 (1H, d, J = 1,9Hs? 6-H ou. 8-~H) s 6 s: ! ArNH) 3 8 =, ΘΘ < 1H, d , J = 7,z, SO,_tf\!H)§ *7* 7* b> Trans—2—carhoxi-4-cic1oheKilcarboni1amino—b«/—rfic1a~ h.3 •te ma ter ial fo i prepa rado pela me smo mé to do d CZt sc r i ti nu E m p 1 d o :2b P ara obter mOS D COfTip os to em 'i.1 tu lo CE t.yJ * iTí « H 19®- í 95 °C) jj o *3 i. g Θ5- 5 #1 fl i. g *“5*4 <5 >i H al i f -é. t i. co) g í ? 50- 1, 75 C6H íTí CH.CH^ h —ts Η,ΧΗη w Í-J e ; 3 K H alifát ico) = • s 02~ 2,15 <2H £; m 9 L*H .. H H E cL-M rs U e Ί κ H al ifâtic o) . : 3 ? 8€i (l H , d d j H ΙΟ Λ. e 2 3 9Hz g C “ACHB Hc CHd ) 3 4 ? ’ í 1H, m, chach H ípH^CH T>' ? 6 5 63 Í1H, d 3 J ·~ί r-. ris 3 ώ“* H ou rs a ~H) 3 C3 ? ' ( 1H, br jS, Ar wh: 3 6,8 6 < 1H ·,· d, J = 2 3 ΘΗ 2 g Ò™ Η o u 8 ~H) 3 “7 98 í 1H gd J = 7 ?2H2? Hu„MH •£2. > ? m/e ( FAB*) 399 (M+1) Dbs ervad D = C ? 5r"r a 63 H,5, 47 5 W 3 / tí 22 / q c, L -,H~AC 1 pre c i se de P 5 54 3 4 “7 Λ * ? H ? ? 49
N EXEMPLO,, 34
Trans"2--carbQKl-5,/"diçlP,ro-4~fenilnietiIcarbonilajnini3;--1,2,5,4~tetrahidroguinglina a> Trans-5,7-dic 1 pro-g-metoxicarboni 1-4—fgn 11 meti1-carbonilamino-í ,2,5.,4-tet.raMdrgjiuiQolina
Ests material foi preparado pela mesmo método descrito no Exemplo 32a usando cloreto ds fenilacstilo para. obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores Cm«p„ 226-~228C'C) p S í36©MHz, DMSQ}, 1,65 ílH,ddd, J = 12,9, 12,6 e 3,9Hz, CHôCHrHcCHd) , 2P Í5 (lH,dm, 3 = 12,9Hz, CH^H^Ch^), 3,41 (2HjS, CH^Ph> , 3,72 <3H,s, CO„CH^>, 3,95 ílH,dd, J - 12,6 e 2,8Hz , CtíftCHBHCCHD> * 5*0€> UH*m> CHACHBHCC|iD>s 6569 (1H>d> â - 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 6,9Φ (lH,s,ArNH), 7,18-7,38 (5H,m, 5 x ArH), 8,45 <lH,d, 3 = 7,1Hz, CHNHCOPh)s m/e <CI+) 393 <M+1>. b> Trans—2-csrbox1-5„ T-dicloro-fenilmetilcarbonilamino-zljLgji^.irtg.tohidrQquinQ.l ina
Este material foi preparado pela mesmo método descrito no Exemplo 32b para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores í m.p. 186“i88°C dec) δ 1,68 <iH,ddd, 3 =13,2, 12,5 e 3,8Hz, CH^HgH^H^), 2,16 <lH,dm, 3 =Í3,2Hz, CHftHB^CHD) ,3,41 (2H,s, CHgPh) , 3,84 {lH,dd, J = 12,5 e 2,7Hz, >, 5,88 ílHgffl, CH^CHgHrCHjj) , 6,66 £lH,d, J = 1,9Hz, 6-H ou 8-H), 6,79 UH,s, ArNH), 6,88 <lH,d, J = l,9Hz, 6-H ou 8-H), 7,19-7,3© (5H,m,ArH), 8,43 (lH,d, J = 7,1Hz, CHNHCOPh)? m/e 378 CM/"1·}, 91 (100%, PhCH^/s Observados C, 56,985 H, 4,29? N, 7, ,58 5 C i g!i 16ϋ 12W2|J3 precisa de C, 07, ΘI p H, 4,>‘55 N, 7,39%.
fcXEMPLQ
Trarií -c ar boxi-5*/-dici oro-4—(4-piridiIIcarhonil atrahidrQGUinolxna a) i rans-5=,7-dicloro—2—metoxicarboni1—4—(4—piridil)car bon i 1 -5ffii.no-1 „ 2,5,4-tetrahid roquino 1 ina A uma suspensão de hidrocloreto de trans~-4~-amino-5,7--dic loro-2—metox icarbon i 1-1 f. 2 5 3 =, 4-te trahid roquinol ina iexemp lapa) í©?2©©gs 642 mmol) e cloreto de isonicotinoilo C©=, 124 q 3 ®57ôò iTifíiol) eiTi diclorametano anidra (2Θ ml) sab uma atmosfera de azoto juntamos iristilamina seca C©,3©7 m1_ 2,2 mmol ) s -a mistura resultante foi aqitada à temperatura ambiente durante 1 h.
H mistura fox evaooraoa secura in vacuo e o residuo obtido foi dividido entre água ( 1 0Θ ml) e acetato de etilo (256 ^ ml i n A camada organlca foi se par ad ah sucessi vamen te lavada com água (3 x 1 iS-iâ ml) p soluça ___Ju. - _____5 _ da bicarbonato de sódio < ·. X y \ 1Θ© m 1) « água salgada (1 x 1 ©ô ml)... seca (MgSOfl), 0 sólido resultante foi digerido com acetato de etilo e recolhido por filtração para obtermos o composta em titula na forma de cristais incolores í Θ ,,· 2tfti g> m»p» 2€í0°C (dsc ) δ (DMSO?3fe®MHz ) ls82 ÍÍHsddd? -J_ =
13 ji ·*“ 3 12 , ά ss 4. 1H 2? c H CH A -B Ha C»* lhd ? 2527 (lHsdm, J ·*“·*! 1! 3 ? 2H CH v CH A gbrj-^D / xt O r / -“3 í 3H, s 5 C °7 CH-, > 3 4 5 07 < ÍHf. dd 3 *=L . .1 JL 25C! o ui. a 9Hz , CHL CH • —A BHCu' hd ) ? 5; -~Í"T í 1HS CH IpH^CHpNHCO—)5 ? / © (1H 3 d 3 = r» £· 3 *> Hz ?é-H OU s —H *5 5 C3 ς 91 ( í H r! 3 —* 3 «J = 2.0Hz,6-H OU θ—H) .j O IJ (1. H,s ,ArNH) ? 3 77 / oij í. 5 5 O. *" Λ π ,5 O 1 l ,, 6Hz ?ArH) s 7Ç% i 2H5dd _ J 4 ? 5 e í , òHz s ArH) ,, ' (11+1}% 123 um%) (lH5d s J- 7., 1Hz-CHnNCO-)p m/e (CI + ) 38Θ
-d ie laro-2—íiietaK i—c&r b- numa mistura de tet r ah i d ro f u rsn o <15 ml) a agua (5 hidróxido de litio aquoso (1,04 ml de uma soluç ãO mmol) e a mistura r •esu 1 tan t.e foi agitada -à temper a~ οπ ϊ 1 —4 (4—d i r i d i 1) ·“c a r bon .11 am i η ο·~ i ,2,3,4—t e t r a h i d r oci u i π o 1 í π a (®, 1B çj , fei j 4 / iTisnc tura ambiente durante -3 horas» 0 solvente orgânico foi removido in vácuo s ao resíduo aquosa juntamos solução diluida de bicarbo- ?ainos com acetato de eiiio í: 2 x 75 seguir - acidificada a pH ò cc 3ÍT1 •riCidO \ com acetato de st ilo Í4 x Ϊ r 5 ml) . 0 UJi í junto dos extrac tGS ΟΓ ycí51ICOS Tui lavado com í 0Θ ml 5 s a seguir O f I\l.q | '2 4 ) ? © e v a ρ o r a d o u-a DDteriBos o composto em titulo na forma de cristais incolores (®s116 q), m„p* 27©-275*C Cdecj » S < K1S0,36ΦΜΗΖ) 1 5 /6 > <lH,ddd, J = 1 4 „ ΘΗ 2 ,r CH „ CH_>Ll h ~ti L· H„) , 2,2/ (1H, m, 3 = 13,3Hz, CH„CH_H„ H H i... 3,95 < ÍH,dd, J = : 12,7 e 2,7 Hz, CH^Ch ri I Μ OH '5 ~» o/-, f i Ή C D "" ? 3 '1 'n ·' ? CH^uHgHpCHpNHCO-) ? 6,66 < :l H, d , 3 ~ í,¥ Hz, 6-H ou 8-H> .84 (1H,s,ArNH), 6,92 ( 1H , d , J ~ 1,9Hz, 6-H ou 8~H>? 7,78 (2H,dd,3 = 4,4 e 1,6Hz, ArH) , tí, v9 (lH,d, 3 = /, 1Hz , CH-NHCQ--·) ρ m/s (Cl*) 366 (M+i)+, 12-3» i Ϊ > “ ! Observados l>{ Ti iJ 4, r: ®5s H, 3,64% M, 11,25; C16H.1^Cl2f'U0^:,e?2H70 precisa de C, 51,97; H, 3,65; N, 11,365%, mmáLià.
Trans"-2-carboKÍ-5,/-diclDrG"4-n~propilgarbpnilafflir|Or: -1n 2,5,4-tetrahidroquinolina a) Trans-5,7—dic loro-g-metoxicarboni I—4-n—gropi icarbo"* ni1-í 2«514~ tatrahidroquino _lina A uma suspensão de hidroeloreto de trans-4-amino—5,7— ~dicloro-2-metaxicarboniI“I ,2,3,4-tetrahidroquinolina (exemplo 9a) C0?2®0 q, 0,642 snmcl) em diclorometano anidro C15 ml) sob uma atmosfera de azoto juntamos trietilamina seca <0,197 ml, 1,41 iííffiQ 1) e a mistura resultante foi agitada até dissolução completa, A esta solução juntamos cloreto de butirilo <0,073 ml, Θ,7Θ6 mmol) e a reacção foi agitada è temperatura ambiente durante 4 h, A mistura foi evaporada à secura in vacuo e o residuo obtido foi dividido entre acetato de etilo <5© ml) e ácido cítrico aquoso ©,5M <30 ml). A camada organioa foi separada, sucessivamente lavada com água solução saturada de bicarbonato de sódio (í κ 3© ml) e água salgada <1 x 3Θ ml), e a seguir seca (HgSO^) e evaporada para obtermos um sólido o qual foi digerido com acata.to de etilo» 0 sólido foi recolhido por filtração para obtermos o composto puro em titulo na forma de cristais incolores <©,187 g) m.p. 205-206°C. 5 <CDCl.T,360HHz) ©,9ó <3H,t, ã = 7,4Hz, C0CH2CH2CH^), 1,64-1,72 <3H,m, CR^CHgH^H-, e COCH^CH„CHT), 2,17 < 2H, t, J = 7,4Hz, COCH^CÍ-^CH,}, 2,68 J = 14,©Hz, CHftCHBHcCHD), 3,81 (3H,s, COgCH^), 3,94 íiH,dd, J = 12,6 e 2,9Hz, CHaCHbHcCHd), 4,85 (iH,br.s,ArNH), 5,26 <ÍH,m, CHACHRHcCHnNHCO-), 3 ·-' f <!H,br,d, <J_ — ·--· /Hz, CHrHHl_-U i , 6,3& \lH,d, Q_ ~ 2,0Hz,6—H ou 8-H), 6,73 < l.H,d, J = 2,©Hz, 6-H ou 8-H) - m/e <CI+) 345 <10©%,<M-M) + )n
h> Trans-2~carhoxi-a«7~dicloro-4-n-_grppiIcarbonil~ amino.".! <2.a.314—tetrahidrpguinplina A uma solução ds trans-5,7-dic 1 oro-2—metoxicarbon 11 -· •-4-n-propi Icarboni 1 amino-1 ,2,3,4-teirâhidrQquinoIina C© , 7Θ g , 0.,493 fflmol) numa mistura ds tstrahidrofurano (15 ml) e água (5 ml) juntamos hidróxido de litio aquoso (1,1 ml de uma solução @,5© M, ©,55 mmol) s a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2© horas. 0 solvente orgânico foi removido sota vácuo e ao residuo aquoso juntamos solução diluida de bicarbonato de sódio (5Θ ml) e a seguir lavamos com acetato de etilo (1 K 30 ml). A fase aquosa foi a seguir separada, acidificada com ácido clorídrico diluído e extraída com acetato de etilo (2 x 50 ml). 0 conjunto dos extractos orgânicos foi lavado com -água salgada (i x 5© ml) e s seguir seco (MgSO^), e evaporado para obtermos um sólido o qual foi digerido com éter a.ietilicc* para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores <0,123 g)5 m.p. 174—176*0 (dsc). S (DMSG,360MHz) ó ®,85 <3H,t, J - 7,4Hz, C0CH2CH2CH^, 1,48-1,64 (3H,m, CH^ΟΗ^Η^ΟΗ^) e C0CH2CH2CH^> , 2,04 C2H,t, 3 = 7,2Hz, COCH^CH^H-), 2,16 J * 13,1 Hz, CHftCHRHcCHn>, 3,82 (lH,dd, J = 12,6 e 2,8 Hz, CHACHBHCCHD>, 5,01 (lH,m, C^CHgHj^CHjjNHCO) , 6,64 (ÍH,d, J = 2,IHs,6-H du 8-H), 6,76 UH,s,ArWH), 6,87 (iH,d, 3 = 2,iHz, 6-H ou 8-H)58,1© <lH,d, J = 7,2Hz, CH-NHC0-); m/e 33Θ (¢5), 198 <1Θβ%, H-NHCGCH^CH^CH-, CO.-,Η e H> ; Observados C, 5®,©95 H, 4,78;; N, 8,41; precisa de C, 50,22; H, 4,94; N, 8,37%.
j ϊ rs.ns-η. -dic 1 oro—v—met οχic-5ríjon i 1 “4·“f sni Imeti Icsr~ boni lamino-1 , 2, d, 4-ts tranidroGui.no 1 i na A uma suepsnsâo de hidrocloreto de 4-amino--5 ,7~tí ic X oro--2—instoíiicarbonil-1 ?2?3?4”tetrahidroquinolina (exemplo 9a) (3 g, 9,63 fRfnoI) em tetrshidrofurano anidro <300 ml) sob uma. atmosfera de a sota juntamos trietilafsina seca <2,95 oil 3 21,2 mcnol) e a. mistura resultante foi agitada à temperatura, ambiente durante 2,5 h* A esta suspensão juntamos ácido fenilacético <1,44 g, ΙΘ,ώ iMiol), l—hidroxibenzotriasol <1,43 g, 10,6 mmol> e hidrocloreto de í-íS-diffletilaminopropil )-3~etilcarbodiiiTiida <2,03 g, 10,6 mmol) e a agitação continuou, durante 65 h= A mistura, reagente foi concentrada in vácuo e o residuo obtido foi dividido entre acetato de etilo (i®®® ml) e ácido citrico aquoso 1M (300 ml>« A camada organxca fox separada, sucessivaments j.avada com âcxdo citrico aquoso ili (1 κ 32® ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (2 ;·; 3®® íiil) e água salgada (2@0 ml) e a seguir seca <MgSOa) e evaporada» 0 produto em bruto resultante foi recrista-<-*. * i izado a partir de metanol pa.ra obtermos o composto em titulo na forma de agulhas incolores <2 colheitas, 3,26 g) com propriedades fisicas idênticas ao material obtido no enemplo 34 etapa a. - * í rans-2-ca.rhoxi~57-dic 1 oro-4~fsn 11 meti 1 carboni 1 ami-ng—1,2,3,4—tetrahidroouinolina A uma suspensão da trans-0,7-d ic i oro-2-metox icarbon i 1. · — 1,2,3,4--tetrahidroquinolina <3,11 q, 7,89 mmol) numa mistura ds 83
tetrahidrafurana CíΘΦ ml) e água <5© ml) juntamos hidróxido de IItio aquoso (17,4 ml de uma solução 0.,5 M, 8,7® mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h» 0 solvente orgânico foi removido in vácuo e o rssiduo aquoso foi acidificado com ácido clorídrico concentrado e extraído com acetato de etilo (2 x 1Θ® ml). 0 conjunto dos extractos foi lavado com água salgada saturada (1 κ 1ΘΘ ml) e a seguir seco (rigSQ^) s evaporado para obtermos o produto em bruto resultante o qual foi rscristslizado a partir de acetato de etilo/éter -de petróleo 6©-8© para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores (2 colheitas, 2,65 g> com propriedades fisicas idênticas ao material obtido no exemplo 34 etapa b. EXEMPLO 38
Ir a-0.s~.2-c fir.bg xi 3_7™d i c 1 p rp-4- f en i 1 am i noc a r bon.i l am .1. n o-· a> Ir-so.s-5_:T.7—diclprQ“2rj»gtgXrbpni 1 -4rfsni 1 amino-carbonil-i .,2,5.,4-tetrahidroquinolina A uma suspensão de hidrocloreto de trarts-4—amino—5.7— -dicloro-2-metoxicarbon.il-l , 2,3,4-tet rahidroqui.no 1 ina (©,20® q, €5.642 mmol) em diclorometano anidro (2© ml) sob uma atmosfera de azoto juntamos trietilamina seca (0,098 ml, ©,7®6 mmol) e a mistura resultante foi agitada até dissolução completa. A esta solução juntamos isocianato de fenilo ¢0,,077 ml, ©,7®6 mmol) e a mistura reagente foi agitada â temperatura ambiente durante 2 h» 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo obtido foi dividido entre acetato de etilo (15© ml) e ácido citrico aquoso 1M (75 ml). A camada organica foi separada, sucessivamente lavada com ácido citrico aquoso ÍM (1 x 75 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 75 ml) e égua salgada saturada (1 x 75 ml), e a seguir seca íMgSO -) e evaporada,. 0 produto sai bruto foi recria-balizada a partir de metanol parai obtermos o composto puro em titulo na forma de cristais incolores (@,185 g) m.p» 228-229°C ídec). S (DiiSO , 360MHz) 1,67 ílH,ddd, J = 12,7, 12,4 e 3,5Hz, CHACHpHcCHn), 2,34 J = 12,7Hz, , 3,73 (3H,s„ CQ^CH^), 4,00 <lH,dd, J = Í2,4 e 2,9Hz, CH^CHgHrCHn), 4,94 ÍÍH,ffi, CHftCHpjHrCHDNHCO), 6,53 (ÍH,d, J = é,4H.z, CHpNHCQNAr) , 6,72 < 1H,d, J = 2,0Hs,6-H ou 8--H) , 6,88-6,93 6-H ou 8--H, ArH. e
ArNH), 7,20-7,25 (2H,m,ArH), 7,39 C2H,d, J - 8,0Hz, ArH), 8,15 < 1H, s, CH NHCOWfcfAr) ? m/e 393 C!^f>, 198 < 1®®%, H-NHCONHPh , CO^CH.^ e H> % Observados C, 54,76?; H, 4,39? N, 10,48¾ precisa, de C, 54,845 H, 4,355 N, 10,66%.. b) Trans-2-carboKÍ-5,7-diclQro-4-fenilaminocarbonil--amino-1,2,3,4-tetrahidrqquinolina h uma suspensão de tr-ans-5 87-dicl oro—5-metoκ icarbon i 1 — -4-fenilanjinacarbonilaminG-l ,2,354-tetrahidroquinDlina ÍS5 g, <3,47 ínmol) numa mistura, de tetrahidrofurano Í10 ml) e água (5 ml) juntamos hidróxido de litio aquoso <1,04 ml de uma solução ®,5 M, 0,52 iiiinol 5 e a mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reagente foi concentrada in vácuo e o residuo aquoso foi dissolvido em solução diluida de bicarbonato de sódio (10® ml) e a seguir lavamos com éter dieti-lico <1ΘΘ ml). A fase aquosa foi a seguir separada, acidificada com ácido clorídrico concentrada s extraída com acetato de etilo (2 κ 100 ml). 0 conjunto dos extractos orgânicos foi lavado com água salgada (ΙΘ© ml) e a seguir seco (Mg 80,^) , e evaporado para obtermos o produto em bruto o qual foi redissolvido em metanol e evaporado para obtermos um óleo o qual foi cristalizado com éter distilico. 0 composto em titula foi recolhido par filtração para obtermos cristais incolores <®,ϋβ g>, m.p» 148-Í5®°C (começa a decompor-se acima de 12®°C) » 6' (DnS0536®MHz) 1,63 (IH.ddd, J =
13,2, 12,6 s 3n7Hz, CH^CH-H^CH-) ,2,33 íi!i,dm, J = 13,2Hz * '' * J*{ -*w ns ’ ' " 12,6 s 2,8 Hz nCH-CH^hUCH,,), 4,94 f.· | i | ·· 5 CH *CHr,HnCH«) , 3,89 ílH,dd, J * H b L- Ú ' ' ‘ · — <ÍH,m. CH^CH-JH^CH^NHCO), 6,51 <lH,d,J * 6,5Hz, CHnNHCONAr), 6,69 3 f-i fcs s_- ~~U ’ : - — · U ~~ (1H, d, J = 2, ©Hz 5 6—H ou 8—H)»6,79 (1H, s, ArMH) , 6,83--6,92 (2H, fA, ò-~H ου. η—H e ArH; , 7,2©~7,2o (2H, m , ArH) s /,37—7,4© (2H, íb , ArH) =j 8,1o ClH,s, CH„NHuUNHAr) s m/e FAh‘ ) -38® íM+lí íXEMPLQ 39 ί Γ-5Π·- - 2—C3.ΓuuΜ X~4~i4-~i_l0i~OTg; 11. i. ) carpon 1 j. 5π;ΙΠΰ-jj ,, / -d ic1oro-1,2,3,4-tetrahidroou iηo1ina
Este composta fai preparado pelo mesma método dado no exemplo 36 usando cloreto de 4~clorobenzoilo em vez de cloreto de bu.tirilo para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores ír*p-„ 228—229°C ídec>= § (DMSO536®MHz ) 1=,75 (1H,ddd , J — 4,2H z , C-H „ CH—H ,_.CH._ ) , 2.26 (1H, d m. H Ó W D 3 13,2Hz5 i:5 1 "T 1 ” cr i, ·_* η ji.!} i. ί- 5 ·-! irf
CH«CH_,HrCHn) , 3,95 <lH,dd, J = 12,5 s 2,5 Hz,, ) , 5.2E M o L- i.f ' — · · - —r fc! L- D · í 1H, ifl, CH, L- A H-H-CH £? L‘ dNHCO), 6,66 (1H,d ,j - 5 ©Hz , 6-H ou 8-H), 6,8 ( í H, s, ηγΗΗ > 6 „91 C1H, d, J = 2,©Hz, 6-H Dí lí 8—H), 7,31 C 7H ri .1 \ JumS 1 SJ Wl tí -uS 8,6Hz, ArH) , 7,9® (2H, d, J “ 8,6Hz, ArH) 3 Q 7S O 3 / O ClHgd, J * 6,5Hz CHrjMHCO) si m /e 39' 9 i 1 y a i ’»/w f *| f/j! È—Il |i [4 i Ί D CO._sH s H) 0 b s a r v a d o % l—f n T_? J. IJ , 21 s H, 3,,30¾ M, 7 *> 01 £ c ^ '^Lí λ IM.*»} Ll*p* precisa d C, 51,©9s H, 3,28 , Η, /,©1% hXb.HPL.il 4Θ i rans-2‘—carbox i-5, /— d ic 1 oro—4 < 4—metox i f sn i 1) carbon i 1 · a (nino—1,2,3,4—tetrahidroguinol ina hste composto foi preparado pelo mesma método dado na exemplo 3ô usando cloreto de para—anisoi1o em vez de cloreto de 91
butirilo para obtermos o composto sm titulo na forma de cristais incolores m.p. 209-21®°C ídecl» 8 <DMSO,360MHz> 1,71 (lH,ddd, J = 13,2, 12,5 e 4,0Hz, CH^CHgHpCH-> , 2,,26 (ÍH,dm, J = 13,2Hz, CHaCHbHcCHd), 3,79 <3H,s,ArOCH^), 3,95 <lH,dd, J = 12,5 e 2,5
HzjCH^CH^CH^Í , 5,25 ílH,m, CH^H^HpCH^HCQ) , 6,64 (lH,d,J = 2,0Hz, ò~H ou 8-H), 6,79 Í1H,brs,ArHH), 6,90 UH,tí, J = 2,0Hz, 6“H ou 8-H), 6,96 C2H,d, J * 8,9Hz, ArH), 7,86 (2H,d, J = 8,9Hz,
ArH), 8,5# ílH,d, J = 7,2Hz, CH^NHCO)? m/e 394 (M+l), 135 (1 &0%,CH-rOC,H -CO) , Observados C, 54,47? H, 4,16; N, 7,09? C18H16C1^A Precisa de C, 54,70? H, 4,08? N, 7,#9%, EXIfíEkS^i I rans-2-carbox i~5 „ /-d ic 1 oro-4-f en i 3. me ti 1 carbon .11 -aminQ-l,2,3,4-tetrahidrqquinolina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no exemplo 38 usando isocianato de benzilo em vez de isocianato de fenilo para obtermos o composto em titulo na forma da cristais incolores n).p. 163-164*0 (decK δ ÍDM8O,360HHz> 1,57 UH,ddd, J = 12,9, 12,6 e 3,5Hz, CH^H^HpCH.) , 2,26 UH,dm, J = 12,9Hz, CHaCHbHcCHd) , 3,84 (lH,dd, J = 12,6 e 2,7 Hz, CHflCHgHçCHjj), 4,2Θ (iH,dd, J =15,5 e 6,2Hz, PhCHpHpNHCO), 4,29 <lH,dd, J =15,5 s 6,2Hz, PhCHgHpNHCO), 4,89 <lH,m, CH^CHgHpCHp) , 6,08 <ÍH,»i, PhCHpHj-NHCO), 6,34 <lH,d, J = 6,5Hz, CH^NHCO) , 6,66 <lH,d, J = 2,@Hz, 6-H ou 8-H), 6,73 <lH,s, ArH), 6,85 (2H,d, J = 2,ΘΗζ, 6-H ou 8H), 7,19-7,32 (5H,m, ArH)? m/e (FAB-) 392 (M-l)"§ Observados C, 54,77? H, 4,41? N, 10,57? 019Η17012Ν^0^ precisa de 0, 54,84? H, 4,35? N, 1Θ,66%Π EXEMPLO 42
Trans-2--carbQ;<i-5.;7-diclorQ-4- (2-mgtuKlfenil )mstilcar-honi 1 aminp~l ,2,5¾ 4—tetrahidroquinolina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado r?o εκ emolo 37 usando ácido 2—metoxif snilacético em vsz de ácido para obts : lares «u p 1 y. 1 12, & H Ht-§ BC 0 ) „ 3 í DMSQ36©MHz) 3,9Hz, CHACHBHnCHn) , 2,19 ÍÍH,dm, J C.K=i,s,ΗΓΐτΗ,-,ι>υi, o:: /o ·-.wHr-5r.nrUc-B.,.í, T 0**1 ·«* 1} w '5 \ .1 H JJ D O J = 12,6 e 2,7 Hz, UH«. L’Hj-,1· ~H B ^ ΐ *M % * CD" 5 5 \ 1 \~i -,t m CH^Hj 3hcchd> J -· “ç / 4 * -» „ *j U jj W .J \ 11 ! r. L: tj w ·ιμ i ,©Hz, 6- -H ou S-H) 2 & 2 ò 2 94 í 4H r. 5 VM + 2xArH>, 8,33 (!H,ds m. =2κΑγΗ,ArNH e 6—H uu 8—H /?1a /2 J — /,3Hz, CH^NHuO)s m/e \C l"^} 409 C i± , 55572? H, 4,51? M, 6,7 71 C19HlSCi2] 4 EXEMPLO 43 T ran-5-2-carbo >; i-5,7—d ic 1 oro-4- < 2—me ti 1 f en i 1) meti lcar-bon 11 aminci-1 „ 5,34-tet rshidrociuinoi ina tí titulo na torrna de •F r*r K-m
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no exemplo 37 usando ácido orto-to1iacético em vez de ácido fenilacético para obtermos o composta (Dfiau λΑ©πΗζ ) 1,62 cristais incolores m,D. 214—2I5°C (dec)
(1H .4 i-f .~3 J = 13,0, 1 '"y ? * "7 3 / Π *£ , CH.CH H — bhcu 13« ©Hz, CHaC H H *r*H pCri ip), o aL r 24 (3H, s = ArCH-ç) 3,8 6 (ÍH 5 dd , u_ “ 1 **? *7 0 o ~ Í.C í ? Hz, CH ^ L-*Hr--H r-CHr, *~H 15* <_· u cha CH-,H<~. d 'i_. UHpNHCQ), D 3 cr* i f í 1HS ,d, J SS *“> *ÍJ -r — ^ 3 ~--*η λ. f. 6H
ou S—H ί,ΑΓΝΗ), 6,, tí? C í H, d , J = 2,ôHz, 6-H ou S-H) ,
i iiM
Trans-2-ca rboxi—5„ 7-dic loro—4—f eni 1 ( ms to κ i )iB8tiicsr
Don x I a ri· xno í η q o „ 4-eetrahxaroquinolina i iscimero h)
Etapa a); i rans—5 Ccnsto; i> meti Icarbonilamina- h uma sue-pens-ao •dic ioro—2-metoKAcarboni l~4~f eni 1-:,5„ 4-tstrahi d r oq u iη o j. i n a______(Isémeros hídr *DC 1 snr « Wl eto de t rans-4-am i ns -ç 4.- 5 *·"* 3 » •te tra hidroqu inolina Ce HF ar ;id ro Co© ml) j un t cimos tr; Q *5 i 0 „ 400 g, 1,: amirt-a seca C©,3 agitaria è temper ©,25 h» A esta sí % © r> a ..J 4 g „ 1,4 i mi mls 2582 fflmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de asoto durante 0,25 h» A esta suspensão juntamos ácido í·*·J-e-metoxitenilacético ), í-hidro;·;ibensotriasol < ©,191 g, 1,41 mmol) s hidroc loreto de 1 - C 3-dimeti laminopropi 1 > -3---eti Icarhodiimida (©,27© gs 1,41 mmol1 e a agitação continuou durante 4 h« 0 solvente foi a seguir removido sob vácuo ε o resíduo obtido foi dividido entre acetato de etila Cl©© ml) e ácido cítrico aquoso 1M C1©© ml) . A camada orqanica. foi ssoarada, sucessivamente DíTí àc x cl U c itrico aquoi irf C1 x /O ml), sol ução saturada hon&to de sódio (2 ;·; " ?5 ml) e água sa 1 q a.d a saturada C .1. κ 75 ml), e a seguir seca CMgóOd) e ev rX pO Γ -S.U tó p-S r~ s obtermo- sólido,. Os dois dia s t s reo xs-oíiiet ds tursiri w-içf w» t"~ wtd OtC- cr orna tf fia “flash1 !! usando 30—40% de acetato cle etilo ens éter de pet
Cbp 6©--8©*C> como slusnte para obtermos, após recristalisação a partir de acetato de etilo qusnte-áter de petróleo íbp ó©—8©*C>,
pu 1 ar A \©,234 w fgs t-i .** .*©—.* .** .«Ο ΟΓ*' id :· di c p n £— λ.U .* L/ s T * ___„__Λ .. 1 &OfRb* Γ U írt 5 64 cif -3,ddd, J = 1 “T ^ i*? 7 Í5 *7L|-r í* *—5 J w IJ Ã. Λ-. a J *— ·«.· 1| .· 5 1 ώ. CHftCHpHrCH 94
2,54 < 1H 3 chll 3 J = 4 ~r sr*i ϊ — 1 ·—* 3 ϋ Π £* 3 c H .CH^tUCH^) R H—L u 5 •-’1 2 3 4 5 óh C %’|i ;h , s, NHCOCH (OCH ^)P n} 5 3 /3 i 3H, s, C-rí·? r·. CH-r) 3 3,84 í1H ..-3,-4 jj W i<S η *rL ,j ,-n A. .im J 5 -· i * a- g c Hac HreH«CH jD5’ 4,66 í 1H, íTi , NHCOCH (OCH _) 0* Ph), 4 íi OÍ3 f * f J -r* K líip -5· 3 ArMH 3 5,28 í 1H, m 3 u'5~'A“ H^SH ^CH„ L- -U WhCO ) 6 5 58 < 1H , d 3 Ú ™ A 5 O; Hz, 6~H ou 8~H ), 6 3 67 í 1M, _3 u , J C5 3 2 3 CHníMHCU) , 3 76 (1H, d. J - 1 QH'5' 6—H ou 8—H) , 7,3« í-~ 7,40 f 3 Π1 3 A rH > p m/e ( EI) 42 2 (M+ > $ 1 9H (100%, M-NH COC HOCH_,) Ph, dO^CI-L H) ?. Isómero Bt § i 60nHz , CDl: 1 j i , 73 ( i Η, ddd ,s u = i 4 51 ru, r« γη μ pm "? 7? flH Hm w n wi ii- r. w> i n wt fs—.í :w* jp · ij a» s t a» \ J. : ! tt Ui Hx H —2D L·? |i ’ •J - 14=,11-13-:.. CH _ L’HDH^CH„ ) —— · · h H“”L. IJ 12,: ; WHCOCH(OCH^)Ph), 3,82 * * * «Ji (3H , s r. CO.-jCH-^) , 4 5 ®1 (IHndd , J = 12,5 s 2,4Hz , CH^CHgHpCH^) , 4 «64 C1H.,s., NHCOCH C OCH,, > Ph), 4,89 UH,s,ArMH>, 5,2Θ UH,m, CH,CH^H«CH,,HCO) » 6..58 (ΙΗ,Ο, J = 1 n9Hz.. 6~H DU 8—H).. 6,/4 tlH,d.. H ri L- '"D - · - 6,6Hz, CHnSMHCQ)P 7,31-/,45 J = 1,9Hz,6~H ou 8-H>, 6,77 ílH,d, J <5H,m., ArH)p m/e CCI*> 423 (M+), 147 (1ΘΘ%)
Etaga hi Trans-2-earhoMÍ~5, /—diclaro-4·—fenil (metoxi hne™ t i 1 c a r bon i 1 amino-1,2,3,4—bei: rahidroqy i η o 1 i π a ( Isómero A) A u.iísa su 1 u\__ao ds l.rans-5,7—dic loru—2—img Lux ícarbuni 1~* .....4--feni 1 (metoKi ) meti 1 carboni I amino-1,2,3,4-tetrahidroquinol ina <Isómero A, ®, 18Θ q, 0,426 mmol) numa mistura de tetrahidrofurano (1Φ ml) e água (5 ml) juntamos hidróxido ds litio aquoso (Θ»904 ml de uma solução Θ,5Θ M,
HHliU 1) e a mistura resultante foi agitada â temperatura ambiente durante 3 horas, 0 solvente foi a seguir removido sob vácuo e o residuo foi diluido com solução de bica rtaona to rfe sód Io (5@ ml) e b. '..«A 0 u 1 X 3 0 ffi 1) a H *f 3.S -BQ luosa fo: com ácido cl or idri co concentr ado i . v 4*^5 (li 1). 0 conjunto dQí= εχ ti agua sa 1 g ada s atur ada. (1 t.· 40 ! 1 seguir separada, acidificada 2 extraída com acetato de etilo 3 :tos orgânicos foi lavado com e a sequir seco (MgSO^), e evaporado para obtermos um sólido o qual foi recristalizado a 4 de etilo quente/éter de petróleo (fop 60-80- 5 para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores
102 Q ^ 3 m, p. j:- ij 1 ,·£. a Cd e 4 s 1H; ,CHr i b HcCrjD \ 7 27 J *” L xL g ò e 7 5 7 I iÇj i lH,m, r-(-; r “* !p HBHí '8 i .1 Γ! r: 3 3 ArNH) 3 & 41 < 5H 5 m , ArH) I 8 ~D ~'.d ‘"‘C = Si 300MHz, .UnSO) 15 6-3 ( 1 ri P ddd r, J_
„CH^J-LCH„ > « H is L- D
C i H,dm n J ·* "? *—r Π JL w η X.I I ώ pjur-rír-u i nr^u \Dr.\ Νπυϋϋπ \ ϋϋΠ-. / Γ Π t t C1H j j-L.FUCH^) „ 4*64 ! tlH,s, MHCOCH C 0CH-,) Pb- > * b c- ϋ · * rL) ) * Í3 n < !H„d P í = 2P @Hz 5 á—H ou 8-H) ri 2«0Hz, 6~H ou. 8-H e ArH) 7 5 4Í (5H5 m 5 ArH)? 8948 (iH P d ? J = /94Hzs CH^NHuO;p m/s <C1
•'"«•vV (M+H ) 5 1 ÒÓ {I *à 3%)5 Observados U ? 55 5 83 s H, 4 ? 46 ji N, 6,81; c19h Cl.^1 iu X, »0 D ~0C Í. Se. Q0 L·' τ£ -Γ;·Γϊ ? / óp H? ã 43 s N ? & ,85¾. EXEMPLC st Cd -TtJ Ύ í-“ pt n qc jC CSrOOKl—íjç /"ul cloro -~4~· f enil i fB0 to i í me t i 1 c a r bo- n i X a mino—1 *"_P g £· ts -> n 4—tetrahidropu inc 1 ina { Ϊ ç 0ΠΪ0 Γ o B) A uma ·=:·ΰ 1 ulSq ua tran* -d ic loro-2-irietoKicartaoni 1 - .....4-f en i 1 < metoKi > meti Icarboni lamino-1 ? 2 ? .3,4-tetrahidroquinol ina < Isómsro 3) {0,140 q, Θ, 331 mmol) (Exemplo 44a) numa mistura da tetrahidrofurano (i© ml) s ãqua <5 ml) juntamos hidróxido d© i, i. tilu aquoso \03/3 ml de uma sal L-lt^-cSU 0 ^ 5 Ί n 0 B 364 mmol) e a. misstur a resultante foi agitada è. temperatura aoibi ente durante *? híOi^âS b 0 so1vents 0rgan ica foi 3 seguir removida sob vácuo a 0 residu. o foi diluído com so lucS-O de r bicarbonato de sódio (50 ml) 0 sequxr lavamos com ?tar diatilico <1 3Θ ml), A fase aquosa cloridrico concen-ml). 0 conjunto dos a saturada <1 κ 4Θ obtermos o produto foi a seguir separad trado extrai ida com esítrac :to s orgânicos ml) e a seguir seco a, acidificada com ácido acetato de atilo <2 κ 40 foi lavado com égua salgad <MgS0^)9 e evaporado para partir de acetato de etilo πλ ra r —1 0 ob t0r mos 0 composto 0CH ( Sn @70 g> .3 m. P- 070. -:”7Π °c. 5= i 7 12 t{ 0 0 4,0Hz, em bruta a qual foi recristalizado a quente/éter de petróleo <bp 6(5--80°) titulo na forma de cristais incolores δ (360MHz,DMS0) 1563 (iH,ddd, d CH-CH„H,XH„ ), 2,0' Η ~Β L· L> ' NHCOCH< OCH^)Ph}, : ò
<lH,s, NHCOCHCOCH J = 2,0Hz, è-H 7,20-7,40 409 í M+H), ílH,dm, J = 13 ,2Hz, ,83 (lH,dd, J = 12,6 )Ph), 5,04 CiH, m, CH 3U. 8-H) 16,8b- (1H, d, 3H,fn,ArH> 5 8,49 (IH,d, J = Í6ò (1Ô0%> s Observados C, CH - CtL. H._. C Hr.) , -5,2tí H ti “L- 1/ ‘ (3H, 3 e 2,6Hz , CH;XCHpHnCHrv 5 H .O w Kf 5 4,6 ,-v CH^H„CH„ NHCO) , 6,66 H ti L —if <lH,d J = 2,0H.z , 8—H ou 8-H) 7,4Hz, CH„NHCO)s m/e , i Ci 55,77? H, 4,57? N, ò ,64 4,43= N. ’ í 9i_11. JM_U, C, EXhnPLU 4ò T rans-2-carbox i-5, 7~ti ic loro-4-< 2-n itrofeni 1) meti 1 carbo-ri 11 am ino-1 , 2,5,4—tetr a h i d r oq u i π o 1 i n a
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no exemplo 3/ usando ácido -n .x τ ro tsn z .1 ac e :o em vez de rido fenilacétzco para obtermos o composto em titulo na forma de (DM8U,360MHz) :,7Hz, CH„CH_>UCHr.) , 2,18 (lH,dm, J B ~O U Lí ' — cristais incolores m«p= 214—215°C Cdec) , * í LW8U,õãWsHz > isòí: (IH,ddd, J = 13,0, 12,7 e 13,0Hz, CH -CHr Hr.CHr ) , 2,24 (3H, s, ArCH,) . 3.44 C 2H, s, ArCH„CO ) „ 3,86 ClH,dd, J = 12,7 e 2,7 Hz, CH^CH^H^CH^) 5,Θ2 (ÍH,m, CH,CHT-.H-X;H„NHCO) , 6,87 <lH,d, J = 2,0Hz, 6—H ou 8-H), 6,85 ( íH, H lí U * * * * s,ArNH> , 6,89 ClH,d, J_ — 2,0Hz, 6—H ou 8—Η), 7,07—7,20 i4H,m,4 x ArH), 8,46 J = 7,1Hz, CHDNHCO) (j m/e 392 <ff ), 91 (100%, CJ-LCH^)? Observadc precisa de C, 58,03? H, 4,61= N, 7,12% EXEMPLO 47 Γ r ar -2-c a r boxi-5,/-d i 1 -4—12—nitrofenil)ami nocar bo— rd. lamino-1,2,5,4-tetrahidroquinoiina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no exemplo 08 usando isocisnsto qs \£—nztrofsnil em vez de zsocianato
Out-cTiTiOS Q 214-2 i 5 °C composto em titulo na JX w ...... I Dl· Ui a de cri Staiía < dec)„ δ (DnSO3360MHz) 1 ? 68 <iH,ddd5 J = -BHCC!V 5 2,30 (ll-i,dm, L-H „ C A ΗΏΗΧΗ„)„ H ~í_. U ' 3 „ 89 de fenil para amarei os m. p <. 4 4 4 .-¾ -7 í ·».* ji i. 5 j. jL. 5 .* %Ξ? C J.H?dd ? J = 1257 e 2,8 Hz 5
•í H NH) , C! d
CH«Ci· —A íbhcchd)3 4,98 (IHjffl, 5 d , J = 2,0Hz3 6—H ou 8—H) DU (í H ? m?ArH), 7 5 64-7 ? 70 í CHDNHUO ) 3 S,0tí í 1H,, o d P J 9 3 38 ( í H s, CH ^NHCQNHA r > 5 C 3 _H,, C1 „N .-,0- p rec i sa d e 1/ 14 z 4 b i-r / <2 «L I.·* / ij JL w lH,m, ArH) ;! 8 3 03 ( IH3 d. J = 7 0H = 8 3 4 e I rs 5Hz 3ArH)3 S, 52 (IH3 ÍIÍ3 ArH Observado s C? 48304% H 3 3 ;I 37 p N 3 13,1' Cs 483Θ2p H í, 3 3 32 ρ N 4 3 18%, S 3 EXEMPLO 48 i rans-2-carboK: -d ic1oro-4"< 2-rnsto« i feni1> amino- :arbonilamino—i , 2, .3,4-tetrshidroquinol inj
Este composta foi preparado pelo mesmo método dado no exemplo 38 usando isocianato de 2-metoxifenil em vez de isoeianato de fenii para ootermos o composto em titulo na forma de r.i. stu% X s incolor iB ,p. v ‘'/O -1 wO V (dec ), & (360MHz 3DMS 0) 1 51 1H ,ddd 3 J = 13 3 j? r. 12 3 7 e yt 3 Ui Hz 3 c H .... CH.r, H-XH 5~.· D' < 1H 3 dm ? i ·-* 5 3Hz 3 CH# 1CH -.-/H r-\u .J_4 i D' " 3,7 O i 3H 3 s-3 ΗΓ OCH-r ) 85 í lH,dd 5 ‘À. = 7 e 2,9 Hz V- s—· ηλ r~i ΓΗ B HrCH B ), 4 _ 9^1 ( Í.H5® 3 CH - H CH gHj~.C|ijjW HCO) & 5 69 1 U J.S ! 5 d 5 ·? — u -- 2 5 0Hz 15 ò“H OlA 8· -H f 5 O e 7Q < 1Η3 s 3 A r NH \ JL 07 jη a?oo -6,9 w <4H, m, ArH e 6-H ou 8-H)3 7,2Θ <lH,d, J = 6,5Hz, CH_NHC0MHAr), 7,83 u m5ArH)5 m/e (FAB) 4Θ8 (M~l) p Observados C„ 52,90? H, 4,27? Ns 10,15¾ CjgHf TC1.7N^04 precisa de C, CH.„! MHCuNHAr), O Í3 sj J iA ^ u .dos C, 52„90 ç H r. 4 3 2 Γ0ρ ! H, 43 í8ρ N 3 1 0 s 24
IjjggLQ,.....49
Trans-2-carhoκ i ~ 5, 7;-d ic 1 or o-4- (2-meti I f en i I) agyjjoçarfegz. nilamino-l ,2,3,4-tetrahidrogulnglina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no exemplo 38 usando isocianato de orts-tolil em vez de isocianato de fenil para obtermos- o composto em titulo na forma de cristais incolores m.p. 19â~Í97‘"'C (dec). S <36ΘΜΗζ,DriSO) 1,63 <lHsddd, J = 13,2, 12,6 s 3,5Hz, CH^CHgHpCHD), 2,14 í3H5s?ftrCHT>, 2,34 J ~ 13,2Hz, CHaCHbHcCHd), 3,89 (lH,dd, J = 12,6 e 2,8 Hz, CHaCHbHcCHd) , 4,95 (lH,m, C^C^^CHpNHCD) , 6,7Θ <lH,d, J = 2,0Hz,6-H ou 8-H), 6,82-6,94 (4H,m,ArNH,ArH,6-H ou 8-H), 7,08 <2H,m,ArH), 7,46 UH,s, CH^NBCGNHAr)5 7,96 <lH,d, J = 7,9Hz, CHnNHCONHAr)? m/e CF AB+) 394 (M+l) + s Observados C, 54,83; H, 4,41, N, 18,53; C,701.-,Ν^.0? precisa de C-, 54,84; H, 4,35; M, 18,66%, EXEMPLO 50 I.CaÍls-2-:çarboK ir5, 7-d icl orgr4z.igc£Jd3rM^llÍ3M.riQcarm;j---nilminQ^...,Z* 3,4-tetrahidroquinolina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dada no exempla 38 usando isocianato de orto-clorofenil em vez de isocianato de fenil para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, nup. 2Θ3-2©4°0 (dec>= S <36ΦΜΗζ,DMSO> 1,66 ílH,ddd, J = 13,2, 12,6 e 3,5Hz, CHftCHgHcCHD), 2,33 <lH,dm, 1 = 13,2Hz, CH^CHgHpCHp,) , 3,87 (lH,dd, J = 12,6 e 2,8 Hz, CH^CHgHftCHjj) , 4,96 (lH,m, CHACH^cCH.DNHCONHJ , 6,70 (ÍH,d, J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 6,83 <lH,s,ArNH), 6,90 UH,d, J = 2,ΘΗζ, 6-H ou 8™H), 6,93-6,97 <2H,m,ArH), 7,23-7,28 (ÍH,m,ArH), 7,38-7,43
C2H,m,ArH e CHDNHCONHAr), 7,88 <lH,s,CHnNHCONHAr), 8,27 (lH,dd, J
= 8,3 e 1,3Hz,ArH)^ m/e (F AS ) 414 (Μ—H) Γ 72 52 ~ ~ UI + 1 x' C11 q- Observado a Ca ^VjIds u U? τ ς?» ·-* , *·**- 5 W , 9 , QíA Ϊ c 1 *» 5 - 3 ?· ,Η,,ΟΙ,Ν ? I .Js LrO~r precisa da Γ ãfc 04» H= 3940; N 5 1Θ 313¾, EXEMPLU 51
Trans-2—carbaxi~5,7-dicloro-4—(4-feni1)f eniicarhoni1 -amino--1,2,3,4--1 e t r a h i d r oq u. i η o 1 i n a fcste composta fax preparada pela mesma método dado na exemplo 36 usando cloreto de 4—feniIfaenzoi1 em vez de cloreto de butiril para obtermos α composta em titulo na forma de cristais i n c o 1 o res m, d « 26 / C‘U, 3,8Hz 5 CHftC%.c
S (DHhij„ ΛΑίίπΗζ ) 1 , /4 íiHjddd5 J 2,3*0 <lH,dm, J = í !_1 f-lJ ΐ X ο η òli Ic « Γ; hau H B HçCiV, '«* g ? / \ ϋ du g !! fcj! jL ,6 e 12,6 H *7 •τ.: i .·» UII^L ~vs Ή H C nB C H 'i D' 5 28 { 1H j ch A í;j CC“D5 5 6 3 66 i 1H a Li s J = 2,0H S B 6-H ou 8 -H) , 6 ,81 ( 1H, br 5s,! NH) , 6,92 i 1H 3 d 3 j =2 5 *-* Hz , ò-H ou S“ H) , 7,40 (1H, = 7 , 3H *L g Ar -H), 7,49 ( 2H ^ Cl d ς J = *7 s 3 e O , ·_·=Η Z , ΑΓ -H) 3 7,71 (2H, d. ã. s 7 ,6H /C g Ar ~H) , 7 „ 77; (2 U rf I { jí íj 1 = 7,6H z, At- H), 7 __ Çp ,-· t; H,d, *T = 8 ,3H *C 9 Ar -H), 8*74 i 1 H,d, *7 _ 3=L τ «-ju-. .· 3 a—i 1 4_ , NHCO \ a -s 9 m/e ág.Àj.íC/ -4- (M" ) » 198 / 1ΘΘ Hí /« n~H , CD.-, H, HHClíC ;H,,C a 4 , H_) Γ) WJ a 3 Obs&r* vados c, 61,4 *4j H, 4,1 2; N, 6 ,24 a 3 c,, H,qC1 ^Ν-?υΎ. 8, 4H^Q pr ec isa de C, 61 ,59; H, 4,2 T n N, EXEMPLO 52 T rans-2-carbox i~5,7--d ic 1 oro-4~isc?propi Icarbo-n i 1 amino—1,2 <-, 3-, 4-tetrahid roquino 1 ina fcste composto foi preparado pelo mesmo método dado no exemplo 36 usando cloreto de isobutirilo em vez de cloreto de butirilo para obtermos o composto em titulo na forma de cristais mco 1 ores, m, d19/-1 98t_i ; DMSu , 660MHz ) :3H„d,
Cl-L,?, 1,01 <3H,d5 J = 5,2Hz, CH^) , 1,60 ClH.ddd, J = 13,3, 12,V e 3.8Hz, CH^CH JHf-.ChV.) , 2,12 UH,dm, J = 13,3Hz, CHrtCH_,H-_.CHr ), 2,35 í ÍH,2q5 J * 6,8Hz, CHÍCH^), 3,81 <ÍH,dd, 3 = 12,8 e 2,71 Hz, Ca--CH-,H„CH„) „ 4,99 O.H,m, CH„CHJH„CH„) , 6,65 <lH,d, J = 2,1Hz, ó“H ou 8-H), ô,75 ζ lHs.br s,NH), 6,87 (1H,d, J = 2,íHz„ ò—H ou. 8-H), 8,02 <lH,hr,d, J = 7,2Hz, NHCO) | m/e 330 <M*) , 198 (1ΘΘΧ, M-H, CO.-j-i, NHCOCH (CH^> ,) . EXEMPLO 53 i rans-2-carbQKi-5, /-dic 1 oro-4-< 2—c 1 orofení 1)carbo-n i1amino-1,2,3,4—tetrahidroauinolina mesmo método dad em vez de cio Γ0 i‘ na for ma de cri
Esta composto foi preparado pel· smamplo 36 usando cloreto de 2—c1orobeπzoi butiril para obtermos o composto em titulo na forma incolores, m»o, 141—143°C, S (DMSQ,360MHz) 1,74 CíH,dí, J 12,8 s 3,7Hz, CH„CHr.H_CH~ >, 2,37 <lH„dm, J ~ H —b: L· · * ' ‘ . . _ s 2,7 Hz, CH-CH^H„CH«). 5,23 —H tí C- U SHe , 6—H ou 8-H) 6,75 Li _.3 rj s t \ ~7 -ysr "? λ -*r f—fi uii ó—ní , / , wO— / , a· / +-
CH-CHotUCH»). 3,97 ílH,dd. J Η t> u · · * * — . J. ΐ í , í?1 , ^—-ti i, C·* f -—.i i i—Λ—-ÍM -—. Ϊ , :—: , éj^lí \ X í 5 , u , H .O C- “'sj ‘ *'
í 1H, brs, MH), 6,85 1H (4H,m,Ar-H), 8,82 ílH.tí, J = 7,4Hz, NHCO)5 m/e 398 198 Π.ΘΘ7, M-H, CO.._,H, NHCOC J-I C1)s Observados C, 53,i8s H, 4,845 N, é. €2 ; ' ...... 6,Θ25 C,THj^ClTN^O^.C4HiftQ precisa de C, 53,245 H, 4,895 N, EXEMPLO 54 T rans—2—carfaoxl—a,7—dicIoro—4—{1—nafta leni 1 )car bon .1.1 amino-1,2,3,4-tetrahidroguinolina trí mplo
Este composto foi preparado pelo 6 usando cloreto de naftoil em vez mesmo método dado no de cloreto de butiril
IvU O na forma de 1 ,82 (lH5ddd , para obtermos o composto em titulo n m.p. 263-264°C« 5 <DMS0¥36®f1Hz 3 1,82 (ÍH,ddd, J = 13,1, 12,6 e 13.1Hz, CHCH_H\_.C!-L ) , 3,97 8 b~u- U '
Hz, CH„CHoHr.0Hr ) , 3,38 (iH.fft, —H fc> U i Síi. s u 1 Ϊ Uu tí-H), 6,7/ í 3. H, br :, 6—H ou 8-H >, 7,5® -7,59 3,4—naftoi1) , 8,26 (1H,d, Ú ',4Hz, NHCO) 3 m/e 414 (M+) Ύ :: 4, ,· .i«. 5 H, 4, 1 i « f*| X X p * ·; a i. crt^. « wf ij wW ij 4,0Hz, CH„CHr,Hr..CH_)» 2«46 <lH,dm, J <lH,dd, J = 12,7 e 2,' CH\rUHV-H«-.CH~ ) . ò.,6tí (1Η,d , u H rJ Lr -U * * * s,NH>, 6,87 (iH,d, J = (4H,m, 5,6,7,8-naftoi1), 7,97 7,3Hz? 2—naftoi1}, 8,90 (1H,d (1Θ0%)„ Observados C, 60,215 0,...8^.01.44-,0-,.^3,214.-,0 orecisa de C, 60,22? H, -3,¥‘o? N, 6,69% j. j. fe ^ .3 ' ui, * .......
EXEMPLO nilamino Ί" r a n s - 2 - c a r faoi -5, / - a i c .1 o r o- 4· ,5,3,4-tetrahidroquinolina naftaleni1)carbo-
Es te cocnpos to foi pr p0l O íTíS IihTíD método dado no Εκεπιρ 1 O 36 usando ci ore to ds 2' —naftaoi1 em vsz de cloreto de butir 7 i para obter. mos o compos to em titul 0 na to r ma de cristais inccl ores m= p« 193 4°0 a O \ -5 601 •1Hz --i uMbQ 3 15 76 (IH ,ddd, J = 1-3, 1 j.‘. r, U 0 *j· .Ji , 7H.i , CHfic: K H _CH D -í 5 •-7 yy* (IH.dm,J = 13 «2Hz pu γ-m u r-u , wt ~-Tj \ ij. 0 £ í 1H , d d , J = l: 2,6 s Z. , È> Hz D} 5 „ 33 C1H, m CH „CH H E Hc CH 3 c £5bÒ / C1 H, d 5 Ú = 2,0Hz , 6-44 ou 8-H % L Q"? f 1U r 5 5u B u?·»’ : ΙΠη br S , n!H 3 3 i p Vo C1H p d, íi. = 2 ,0Hz 6 -H ou 8-H) a / it 58 C i_ri p iH, 0,4 π a "i· i toil 3 *7 Q~ p * - ί 4H, m 5,6 ,7,8 -n toi13 , 8, 84 ( 1H, d , J. «= 7,1H "·- «1 NHCO) ji m /e 414 (M+ ) 1 98 ( 100 %) M “H, C0_H, NHCOC,.H _>5 Ohservad O 5 ·£· X Ό / 0, 60 ? 82 K M ? n5 4,35 5 Kl 1 a 3 6, 45 5 C-~! 1aci,n^o^. o, òC 4H10 0 precisa de c, 60,95 . a H 4 3 * ? 381 N, / O - 4Θ% ti
bXEMPI-Q
Tran3-2~cs.rboKi--5„ /-dicloro-~4"(2"-furaniicarbonlI )amino---1 a 2, -3 , 4 — t ε~ t r a h i d r o o u. i η ο I i n a te composto foi preparado p- elo mesmo mêt x»Edw dtódo no usando c1oreto de 2-furo. il vsz de C 1 OF'€?tO de :ais butiril para obtermos o composto em titulo na. forma, de cr incolores, m, p = 2i9—22®°C = 8 (36®!iH.z ,DMSO> í,72 ílH,ddd, •I *T *i fj -y X ·._* ς .C. t| X o,'_ s : çs *i „ *· „ — ' 5 wi ·.«. j CH - C A a C ú ai. tz .1·. ,rT.. i x ri ti P m, u = 13 ?u »J Aml 1 —í *- 5 •_7 chachbhcchd) , 3, 'i 4 í 1! Hd d , 0 2P2 H z» CH CH-.H -A B i C L? ? * 9 21 (1Η,·.πη CHaCH ’* ’ *-.] bhcchd>, 6 = 59 ílH?dds !J — Ϊ. r. 5Hz, 4-fu roxl), O i: 65 (1H, d , J = 2 « ?b?HZ 3 ô ri OtA b™ H), 6 79 <1H,br s,MH > , 6,Ψ ® ( í H, d ? ÍL = 2,®Hz, é~H quS-H), 7,17 (lH,d, -J = -S,ÍHz, ó-furoi 15 (1H, d i ã_ — í , -jHz , 5—fu Ui ) 198 (100% t ifi,Sr 7, zH-2 „ NHCQ ) s m/e Μ—«Μ ΓΠ |~I l 1 » « y w — -_5i: η NHCOC , H_U) 4 .s U j"t ;cv y~rj q « t:5 52, H, £ cr{^ -j U~ ,85C.,H, ...0 4 1 ® precisa ds w ς 52, U 1 t tt il CJQ u Kl L ~iCv"i EXEMPLO 57 —· i ·—~ ί-j -~~t JL "—) s d -Λ. ·—- A C3 f i, 0-4-\ k—metxi teni í/carbonx i emino-í,2,3,4—letrahidroguinolina
Este composta foi preparado pelo mesmo método dado no Exemplo 56 usando cloreto de 2·—metilbenzoil em vez de cloreto de butiril para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores m. p, 153-156°C = 8 i36®MHz,DMSO> 1,74 ClH,ddd, J = 13,7, CH Au u._ uru_ dynCL‘i lú ), 2,3Θ- α H ? d Ui j u_ = 13,2Hz, 35 < 3H , S , CH-;· ) s 4 70 \ J. H a dd 5 J = Í2y6 s 2,7 Hz, 23 ( 1H , m, CH B hCc!1d) 5 O r. (1H 5 d 5 J = 2,®Hz, 74 í 1! H,br,s. WH) 6,86 i 1H , d , J ••=2,1 Hz , ò“‘H ou Í4H, m. Ar-H) *£ b? ‘5 60 (1H, br 5 d, •Ϊ. _ 79 Hz , NHCO)% R-W '
p.-f n sto tui preparada Pt; 1 o mesmo métoda dado na lor sto d s d i h i d r oc inamoil em vez de c lof ~eto ds butiril para obtermos α composto em titulo na forma de cristais incolores m.p. 1SS°C» 8 C36@MHzsDMSO) i?59 <lHsddd, J. = 13,2, 13,0 e 3,7Hz, CH.-CH:r.H-vCH^), 2,16 (ÍH,dm, J = 13.2Hz. ' ' * ’ * H ~“b' L* U * ' ' * [achb hcchd 6Hz j CKU- ,--v~ CH :7Ç 02 ( 1 h ? ίπ ? ru p - 'd~' 75 < lH,br NH !H, ai ? Ar-H) 5 8 j 1 007, M-H > C°2 7, :l !'“i , P --· 5 ^ o» ioC i w 09% „ J = 7 s6Hz, CH,., PM '> „ E 2F ' 5 ' 1 .-M ί r r. J = 12,6 e 2-7 H o * <lH,d, J “ Ài η ν’ Π f~ «J H 9 d 9 d = 2 ,ΘΗζ 9 6—ri ou i 5 J ~ 7 9 J.Hz J NHCO)e m 6-H ou S" és86 {lHsds J - 2,0Hz, &-H ou 8~H), 7,13-7 198 hí.
EXhliFLQ
Trans- :arboKi- •dicloro-4-ί f ene ten.il ca rfaoni 1}
Mnino-i,2,3,4-tetrahidroouinolina este composto rox preparaao peio mesmo método dada no Enempia 36 usando cloreto de cinamoil em vez de cloreto de butiril para obtermos o composto em titulo na forma de cristais amarelos m.p» 214-216-=-0, $ 136ΘΜΗΖ,DflSO) lsò9 UHgddd, J = 13^1, 12,9 e 3?6Hz, CHaCH0Hr.CHr,), 2,25 3 = 13, 1Hz, CH, CHr-J-If-CHr,) , * * * * · rt £> —L·.- ís 3587 <lH,dd, J = 12,7 e 2,7 Hz, CH^CHRHcCHn>5 5,16 <lH,m, CHACHRHcCHr!) , 6,61 <ÍH5d, J = 15,8Hz, CH=CHPh), 6,68 <1H, d, J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 6,83 ClH,br s,NH), 6,91 íiH,d, J = 2, ÔH z, 6—H ou 8-H) , 7,36-7,55 í 6H, m, A r-H e CH=CHP h) , 8,, 46 i1H, ta r d, J = 7,2Hz,NHCO>5 m/e 390 (Ι*Γ) , 198 (1ΦΘ% M-H, CO^H, NHCOCH=CHC,Hsj); Observados C, 57,82¾ H, 4,26¾ N, 7,00; & %J ......
Clt»H16C1^N'?°3‘®,2H<?0 Precisa de CJ 57,82; H, 4,19; N, 7,09%. EXEMPLO 6© I raQS_-2—c a r bg x i -5,7-d ic 1oro-4- <2,-tio f eni 1 meti 1 carboni 1 - -•aniino-1«2,3,4-tetrahidroquinol ina
Esta composto foi preparado pelo mesmo método dado no Exemplo 36 usando cloreto de tiofeno-2-acetil em vez de cloreto de butiril para obtermos o composto em titulo na forma de cristais- incolores m.p. 16è-169°C, -5' (36ΘΜΗζ ,E*MSO) 1,61 (ÍH,ddd, J = 13,3, í3,0 e 3,71Hz, CH ^CH-,ΗCCHR), 2,17 ílH,dm, J = 13,3Hz, C^CHpHj^CHj^) , 3563 <2H,s,C0CH^-tiofeno> , 3,82 <lH,dd, d = 12,6 a 2,7 Hz, CH.„CHgH|-;CHg) , 5,0Í ClH,m, CH^H^CÍ^5 , 6,65 <lH,d, J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 6,79 (ÍH,b,s,NH), 6,88-6,94 <3H,m,3,4-tiofeno e 6-H ou 8-H), 7,34 (ÍH,dd, J = 5,ΘΗζ, í,2Hz, 5-tiofeno), 8,46 <lH,d,J = 7,1Hz,MHCO>; m/e 3B4 tM+), 97<10Θ%, CH0C.HTS+>; Obser-vadas 0, 49,52¾ H, 3,69; N, 7,24; 0^^8^81.^4.-,0-^8 = 0,151-1^0 precisa de C, 49,53; H, 3,72; N, 7,22%= EXEI1PL0 61 l .> carboni 1 - zminarX* 2., 5,4 -1 e t r a h i d rogu i η p 1 i na
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no Exemplo 36 usando cloreto de 3—clorobenzoil esn vez de cloreto de
X butiril para obtermos o composta era titula na forma de cristais incolores m.p. 262-263°Cu £ (36θΜΗζ,DMBO> 1,74 UH,ddtí, 3 = 13,2,12,9 e 3,9Hz, 2,24 UH.da, J * 13,2Hz, ΟΗ^^ΟΗβ), 3599 (lH,dd, J = 12,6 a 2,6 Hz, ClXCHgí^CHj,) , 5,25
CÍH,m, CH^CHpHr.CHrs5, 6,66 (lH,d, J = 2,«Hz, 6-H ou 8-H), 6,83 < ÍH,br s,NH>, 6,92 ílH,d,J * 2,©Hz, 6-H ou 8-H>, 7,48 UH,t, J = 7,9Hz, Ar-H), 7,59 <lH,dd,1Hz,J = lHz,Ar~H>, 7,85 <ÍH,dd, J =lHz, 7,7Hz, ArH), 7,94 ílH,d,J = lHz,Ar-H>, 8,82 íiH,d, J =7,1Hz,NHCO) § tn/e 398 CX>? 198 llWbX, M-H, Cu^H, MHCOC^CI); Observados C, 51,24; H, 3,54? N, 6,85; C_,H-?C1 precisa de C, 5í,09; H, 3,28; N, 7,Ô1%. EXEMPLO 62 irans-2-carba>ii-5,y"diclaro-4-13-feni.ls3r.ppi.l)carbo-·· ni Lamino-. 1,2,5,4- tetrahidroquinol ina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no Exemplo 36 usando cloreto de 4—fenilbutiril em vez de cloreto 'de butiril para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m„p. 189-191°C» B (36βΗΒζ,DMSO> 1,61 <lH,ddd, 3 = 13,0, 12,8 e 3,7Hz, CH^H^CH^), 1,80 <2H,qn, J= κ 7,5Hz, C0CH2CH2CH2Ph), 2,@9 { 2H,t, J = 7,0Hz, CH^CH^CH^Ph), 2,17 ílH,dm, J = 13,0Hz, CHACHg|^CHD), 2,56 C2H,t, J - 8,0Hz, C0CH2CH2CH2Ph), 3,83 <ÍH,dd, J = 12,6 e 2,7Hz, CH^CH^CHp), 5,03 lii,ffl, ií , q ,65 í IH,d , J = 2,0Hz, 6—H ou 8—H), 6, /6 (1H,br s,NH>, 6,87 (lH,d, 3 = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 7,14-7,21 (5H,m,ftr-H) , 8,16 (lH,d, J = 7,2Hz, MHCO); m/e 406 (M+) , 198 (100%, Η -H, C02H, NHCOíCH^J-^Ph);Observados C, 57,83ρ H, 4,95; N, /--'3 ^20^20^12^‘2~?5“9Precisa de C, 57,83; H, 5,0/s N, 6,74%:.
EXEMPLO 63
Trans- :5γοοκγ
5 r-ji-TV ifliinp— 1. »2,-584~ts5tra.hidroqu.inplina
Este cosi posto foi preparado pelo mesma método dado no
Exemplo 36 usando clorato tís 9—fluarenil em vaz de cloreto de butiril para obtermos o composto sm titulo na forma, de cristais incolores m „ ρ „ 266-268°C« S (Dn30;,36©nHc ) 1 ,68 <lH?ddd3 J = 1333» 12,9 s 3„5Hz„ CH-CH-H-CH-) , 2-.21 C lH,dm, J = 13,3Hz, · - A —b CD · — · uoservadoa J “ í 2 35 e 256 Hz _ OU f;U U 3 .g, = UH ) „ 4 C D” H 5 m 5 CH,CH » CHJ |«Í l·—. ! , » f O « / w (1H j d p J 1H 3 br •nf r NH / ir O 7 4 t 1 h g d i: d_ .ui. , l £. i: , Ar-H) *7 0*7 /OQ ,-4 g .· g U : ·. j-Π g U 5 X. — ‘^3 5Hz, Ar—i NHCO)j Hs/e 452 ( rf), 243 (100% H p _ &.*? u 14 uí jd. £ u·..* js ϊΐ t; 4,06 j sa de C * 62 ^ 59 s H r. 4,11¾ N, L #JO·/ imi ts v m fu n CH»CHeH„CH_> , 4,05 UH.dd, -1 = 12-3 #= 2,6 Ητα „ CH.ΠΗ_Η_04_ 1 _ 4-79
η B—o- D í 1H ;i s»NHC0CH.Hr.-5) s 5 s 07 2,0Ηξ, 6—H ou 8-H) „ 6,8*: 83 98 (1H 3 d 5 J. NHCOC1 a EXEMPLí j rans—2-carboxi—5«/—dicloro—4—(ciclohexilmetilcarbonil? -amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Este composto foi preparado paio mesmo método dado no Exemplo 36 usando cloreto de ciclohexil acetilo em vez de cloreto de butirilo para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores,, m»p« 197-200°C» $ iDMSO,36ΘΜΗζ) 0g85-0392 (2H,ffi?ciclohexil)3 1,@7-1,23 <3H?m,ciclohexil1, I„56-1,65 (7 H, m 5 c .1 c 1 α h e κ i. 1 e CH^CBgHpCHj-j) , 15 94 J = 6 5 7Hz s NHCOCH.-j);! 13,3Hz , CH-CHp,H^CH-j), 3,81 11H, dd , J = 12 »6 e 2 ,i òHz 3 CH^cHRHpCHg )5 o01 (1H, m,, ΟΗ^ΟΗ^Η^ϋΗΓ)) , 6, 65 ( í H, d, 2?0Hz? 6-H ou 8—H) 3 6376 (1H, br s,!4H)P 6,86 \ i H, d , J ou. 8—H j 3 b3 ii ilHjdj J = /, 1H z, MHCOls m/s 384 j = 2n une 3 6-H (10β%)« 142
Otite-3 V V-3.CÍ lj n 3 55,í1s H, 5,64s W, 7,0/ ρ L-, nH0„U 1 , tí, 2*5H,-.Q precisa de 55,21. π H, 5,84; M, 7,15%* jp**?; P (VÍ ^ ij 65 u i-i~ X KJl ι rans- -ciorofanil Jmstilcarbo- nilamino—i ,25 = 4—t e t r ·; h i d r oq u i η ο I ína
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no Exemplo 37 usando ácido 2—clorofenilacético em vez de ácido fenilacético para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m«p-« 244—245°C= § CBMSO,360MHz) 1, ò 1 í ÍH,ddd, ? _ -? τ ·ι·*ηο U X *J ς ju_ ς X á. tt ; te ·.!* ,ΤΗζ , CH) , 2,23 (ÍH,dm H H L· u , ϋ — • ,γ .-i: i. L'· ^ i»i"} íl ij CHr. ) , 3.58 A b-i_· U 5 C 2H, s ,C0CHoÃr), 3,88 <lH,dd, J = 12,6 s 2,7Hz, CHCHRHr.CHr ), 5,@4 —Η B L- U · (1H, m , UH „CH _.H-UHn) , 6,6 / C 1H,, d , H t' L·· —LJ ' J = 2, 1Hz, ò—H uu Θ—H) , 6 5 79 í 1H j L; r s,NH), 6 , 88 CIH,Q, J — 2 ,1. H =·;. , ò—H ou 7?οδ-·7 a* 7, IHz , NHCO)? cn/e 2 C 4H,ffl,Ar-H >, 8,48 (1H,tí, 412 CM ), 198 (ΙΘΟχ,αί-ΝΗΟΟΟΗ^Ο,Η,,ΟΙ,ΟΟ^Η,Η); Observados C, 52,βθ? H, 3,70s M, é,é2p C,ai-L -Cl-N-CU = 0, ÍM-,0 precisa de C, 52,*335 H, lU 1ϋ ·«* £ O ' ji, * * 3,69 s N, 6,74%„
EXEMPLO ~r ans-2—car boxi-5, /—dic 1 oro--4-C5~c 1 orof eni ].meti 1 - ;i a. g tj
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no Exempla 37 usando ácido 3-elorofsnilacético em vez de ácido fenilacético para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores jn»p« 193—194°C» S iDM80,36ΘΗΗΖ> i ,62 CIH,ddd, J = 13,3, 13,1 e 4,0Hz, QHftCHgHcCHjj) , 2,16 CIH,dm, J = 13,3Hz 5 CH^Hpjt^CHjj) , 3,44 C2H,s,COCH-Ar>, 3,88 <ÍH,dd, J - 12,6 e 2,7Hz, C^CHBHCCHD> 4?" CHACHBHCC^D> * 6^67 ílH,d, J = 2,1Hz,
6-H ou 8—H) 5 ò .j Θ0 í 1H, br s,NH), ò 5 tí9 < í H , d J_ .Hz
-H ou 8-H), 7,19-7· C 4H,mJ ~ / . -5Hz , k'-~naf toi I), 8, 9© ( íH, d , 7,4Hz, NHCO); m/e 412 íM‘) , I9B <í®0%, M-H, CO_H, NHCOCH„C,HeCl)s 2 ‘ i 6 s Observado s C, 51,64? H, 3,69, N, è, 64 rj C, 0H,_C 1-.14-,0-, „ Θ, 258.-,0 1b ^ ·»: * jc. precisa de C, 51,70; H, 3, 74p N, A e70% e EXEMPLO 67 T r-gns~2~carboK i —5,7—d ic 1 aro—4— C 4—c 1 orof sn 11 meti 1 — c a r bon i I am i η o- '1 , 2 n3,4--tetrahiriroouinDlina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dada no
Exempla 37 usando ácido 4-clorofsnilacético em vez de ácido fenilacético parai obtermos o composta em titulo na. farma de cristais i n c o 1 o r e s , m = p, 2 4 4—2’ 4 ό U =. * (DM8XJ, 36-0iv!Hz) i 5 6 i < 1H, d d d,,
!„CHn) , 2,14 c- D ' (1H, dm, J - 13,1H: , 3,82 <lH,dd , J = 12 ,7 s 2,8H: lcCH- ) ;i 6,66 < 1H, d, J : = 2,©Hz, 6,88 <11-1, d, J = 2,0! Hs , 6 —H i fr—H), 7,34 f r4 1 \ >)ϊηϊ 1 11 U i; W = q sm ur ς w. s i, m/e 412 <M ΐ 1 QR í et] i W 1 100%, MH C, 52,36 5 14 "ξ "7 A *t s I 5 -· j£ í «5 M, 6,6’ ? , H, 3,65 ρ M, 6,77%, OIX J = 13,1, 12,6 e 3,7Hz, CH„Cf — · · π *
CH.-rCH^H^ChL ), 3,41 (2H,s,COO-U H b D · ~Z1
CH..,CHr.H„CbU) , 5,ΘΘ (lH,m, CH.Q
H £5 L· U H 6~H ou 8-H), 6.,79 <lH,br β,ΝΗ 8-H), 7527 (2H,ri, J = 8,5Hz
Ar—H) ,8,44 ξ'ΙΗ,α, J = 751Hz5 N{ CO.-./H, NHCOCrUC. H _C1> s Observados C, z. ' z. o 4 C, ,-,Η, ,-C 1 -24-,0-. ρ rec i se. de C ? 52
tXEMPLU 6B irans-2-carboxi-5,/-d ic1ora-4-< 4-met11fsniImeti1-carboni1)amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina tsts composto foi preparado pelo mesmo método dado na Exemplo 3/ usando ácido 4—metilfenilacético em vez de ácido fenilacético para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m-p. 229-23©°C. § CDMSO,3ò0íiHs) 1,6© ClH,ddd, 2 '·;//'
13, ν,, 135© s 3,6Ηζ,, CH„uHsH,r.CHn) s 2,14 C1Η,dm, CHACH^HrCHn)? CÍHsdds J = ih (3H ,s, A rL"H -j.)
i2aO 2,/ Hz 3 CH^CH0HrUHr.) NH), 6,88 (iH,d,u = SjjfsHs?ArH) 5 7513 <2Hsdj H, 4?74; •73? J / J A* «
, jj (1Η5ά?π5 J = 13., 2Hz C 2H 5 s 3 C-OCH-jAr 5 , j£. 3,8: Hr.CH^.) , 5„ΘΘ Uj íJ (1Η, ίπ , 8-H)3 6,83 (1H 3 br s , 7,Θ7 (2H,d, •1 '543 1114,d3 u_ — 7,1Hz p Observados C, nr ο λ, »j V / p sr a?= w & w ς u-’w jj -· 4 5 t f| * ? 61 ? N j j-,Η ^ jjLrl r-.r4.-jO-^ prec ÍS3 de L·- , -a 8 , 62 i-í H 5 EXEMPLO 69
Trans-2-carbox i-a a 7-dic 1 ero-4- (4-metox i f sni 1 meti 1) -: arhoni lamino-·! , 2,3,4-tetrahidrsquinol ins Ο ]£~Ί fcst-s composta fax preparada pela mesma método dado no Exemplo 37 usando ácido 2-metoKlfenilacêtico em vez de ácido fenilacático para obtermos α composto em titulo na forma de cristais incolores m = p» 245—247°C. £ (DMSD,,36®HHz ) I,&Θ ClH,ddd, e 3,/Hz, CH\„CH%~,Hr.CH.- ) „ 2.,13 u ~ 13,3Hz , H~CHsH~CHr) A B-4I- Cf R —B!iCwl!D'5 (2H P s 5 C0L-Í4 t-fòtr) , 3, 72 (3Í4 , s, ArOCH-^) , 3,82 1H, d d 5 -i ZZ J r. Ò 0 2, / H z, Q H&CHsHrCH —R b O D15 rJ , V8 í1.14 í a lei g l :HACHBj *,4γ^ } 13 67 ( Í.H5d s J S= 2,0Hz 3 6-H ou 8—Η) 3 6 3 p- \ ò r*i r. d ? t-Z. —8 f; ώΗ Z ;; AC H> ,6, íáO κ 1H d 5 = 7 5 1Hz 3 MHCO)3 7 315 (2H3 d, J ~ 3 ÍE 6H: z,ArH) 1,41 (1H, d ,t J = 7 3 IHs 5 NHCO) s m/e 4Ô8 (M+) 3 12 1ΘΘ%^ CH_C W í 1 I JICHU " ) p Ob serv ado 5 C 5 55.3 / 0. 2 s H, 4 3 54 % N, to 5 69 i;19H18C12N2°4 Precisa de C·, 55, /6q H, 4543p N5 6,64%, 110 :rír'L.U /0 I o.rp~4rl 4-ni t rof en gAdjgr. nil )amine-l ,25.,,4-.tetrabidroguinQ 1 ina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no Exemplo 37 usando ácido 4-riitrofen.ilaeética em vez de ácido fenilacético para obtermos o composto em titulo na forma de cristais amarelos., m«p= 246-24S°C« o <Dr?S0,3é©ríHz> 1,62 íiH,ddd,J - 13,2Hz, CHACHBHcCHn), 2,15 (lH,d®, J = 13,2Hz, C^CH^CH^, 3,59 <2H,s, COCH^Ar), 3,82 <lH,dd, J = 12,7 e 2 , 8Hz , CH^CRpHpCHp) , 55ΘΘ <íH,m, CHACHBHcCHn), 6,66 UH,d, J = 2,©Hz, 6-H ou 8-H), 6,81 QH,br s,MH), 6,89 UH,d, J =2,©Hz, 6-H ou 8-H) , 7,53 <2H,d, J = 8,7Hz5 Ar-H), 8,17 C2H,d, J = 8,7Hz, Ar-H), 8,55 ClH,d, J = 7,1Hz, NHCO>? m/e <Ci+sNH^), 424 <H+Í}, 198 <1©©%,M- -NHC0CH2CaH4N0„ CO^H, H)js Observado ϊ C, 5©,86? H, 3,73? N, 9.63? C^gHi^Cl^N.-.O^, = Θ, IH^O precisa de C, 5©,75 ? Hr. 3,60¾ N, 9,86%» SLim=0_Zi 1-5., 7-dic loro-4- (3-c ianof sn i Icarbon i 1) -amino-l*2,3,4-tstrahidroquinolina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no Exemplo 37 usando ácido 3-cianofaenzéica em vez ds ácido fenilacé-tico para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, ίΒ.ρ„ 229-23Í°C„ 8 <DHS0,3é©MHz>, 1,76 <iH,dt, J = 13,,3, 13,1 e 4,©Hz, CHACHgHcCHD), 2,3© UH,dm, J = 13,3Hz, CHftCHBHcCHD), 3,97 <iH,títí, J = 12,7Hz e 2,7Hz, CH^CHgHçCHjjΪ, 5,27 C!H,m, CHaCHbHcCHd), 6,67 (iH,d, J = 2,©Hz, 6-H ou 8-H), 6,85 UH,br s,NH), 6,93 ílH,d, J = 2,©Hz, 6~H ou 8-H), 7,68 C!H,t, J * 7,9Hz, Ar-H), 7,99 ílH,dt, J = 7,8 s 1,3Hz, Ar-H), 8,2© <lH,dt, J = 7,9Hz, NHCGÍs m/e ÍCI+,NH^), 39© (M+l), 13© <100%,COCJ-^CN);
Observado; C, 54,96p H = or ecisa de C, •3.3/5 N s 1 ® 5 4-51 C.t 0H.; _,CI.-ΛνΧ,.®, 2r-LQ Λ Ο X .&· ·-.· j£. E X EliPLO 72 carbonilamino-i c '2,3,4-te oro- 4—í 4—c 1 orof en i 1 )am. ino- iinol ina •ado ps 1 o ineSílíO mét odo dado no c lor of ersil em v ssrp rj e 1sulianato > em titulo na f orma de cristais
Ests composto foi preparado EKsmplo 38 usando isocianato ds de fenilo para obtermos o eompoi S \DMSO?36®l-'IHz> 1,62 ílH.ddd, J = 13,3, ,CHd)3 2:,33 (lH,dm, J = 13,3Hz, i J. ~ 12, V s -5 5 %?Hz 5 CriAUHpHrCHn) , 4, 92 J= 6,6Hz, NHCONHAr) , 6,68 ( iH,d, ;J_ ·“ 2, '3 Hz r, é-H ou ) _ ò ,77 ( 1H , br s, Nri ) , 6,yv (1H , d , = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 7,26 <2H,fli, J = 8,9Hz,Ar-H>, 7,42 <2H,d,J = S,9Hz, Ar—H5 , 8,31 (lH,s,NHCONHAr) | m/e 413 (M+), 93 (1007.);Ob servados C., 47,77? H, 3,305 M, 9,81¾ C., _H* ,C1-,N_,0.,.®»6H,,0 precisa 1 / i -v ο ό o 2 i n c o 1 u r e s m. p n 199-200° 13,1 e 4,0 Hz, CH.CH H ~ Γ'Μ Γ'Μ Η ΓΉ 3,86 Í1H, í 1H, m, CH * CHaH ,-.CHr.) , 6 09 (1H»d H Cf U- —U · C, 47,77; H, 3,305 Wj 99 ρ H, 3,6€s p N, 9,88% EXEnPLQ 73 T rans-2~carbox i~P, 7—dic 1 oro—4— (4-meti I f en i 1) -- aj .1 no car bon i 1 amino— 1,2,3,4— ts-t r-ahidroauinol ina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado π 13,1, 13,1
3,3Hz, UHrtCH^HjiCHyv) μ —& u SJ f enil vez d=f isoc xá,· sato :i tulo Π -3. forma de cristais ίθΜΗζ) 1 ,61 (lH,ddd, J = ( 3H s, Ar -CH^>, 2,32 (1H, íd, -J = : i 3,1 e 3Hz, 6,44 ( 1 H, d , J = 6,5Hz.,
Cfc^CHgHQCHjj) , 4,, V3 (lH,m, CHftCHRHnCHTí) s 6,44 (lH,d, J -•7 il 0Hz, i. _LJ cs π OU 8-H), 6578 (1H,br s 5 MH), H OU B-u) , 7, Θ3 < 2H, d , -j_ — 8,3 Hz 5 i «r* ltC Γ- Ar**" U 1 Π í 5 8 5 ©3 < 1H 5 s ;= NHCONHA r) ii πι/e
NHCONHAr)5 6 5 68 < 1Η, d, J 6,88 <lH,d, J = 2,0Hz, 6—H
Ar-H),7527 <2H,d, J = 8 c, H, (FAB"*) í (M~), 91 C 10i 54 ?27 % H, 4,42; f i, 10,37 4,42? N, 1 10,54%„ i MSA7 , C, H_ Q «4* C„ id 1 i rans-2-carboxí-5, /--diclore—4—(4—ffle toxifen.il Lamino--carboni 1) amino—l ,2,3,4—tetrahidraquinal ina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no Exemplo 38 usando ísocian-ato de 4-metoxifenil em vez da isociana-to de fenilo para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores» ns„p, 189-19®°C, 8 iDHSO,3-όθΜΗζ ) '1,61 íiH,ddd, 13,1Hz, J = 13,1, 12,8 e 3,3Hz, CH„CHJd^CH_), 2,32 (lH,d rt b i~- L· CHCHHPCHn5 I i L-f w i-* , s ·, Ar-OCH-
6,5Hz, NHCONHAr), 6,6>8 ílH,d, J 3f 88 (ll-ijdtí; CH CH Η Γ:Μ_ ' A B C -D' = 2,0Hz, ir ΗΓΠ ) ij .·*. w w (1H, br5 NH) __ 6-H ou 8-H), 7,29 < 2H,d, J = 8,9Hz,Ar-H>, 7,9! ffl/e 410(Ιΐ">Ί ) , 93 í 100%) s Observados C, 52,30? A..82
/ f yri . | fAm \ Am I I n 14 II W i pH·! =€3,15H„0 precisa de C, J. Cj J. / ·«!* ji. EXEMPLO 75 carbonilamino-1,2,3,4—tetrahidroquinolina dffl, 13,© , 6,39 ílH,d, J •H ou 8--H) , 6, i 1H, d , 3 = 2, ©Η (1H,s, NHCONHAr 1, 4,19 ? N, 10,i: • ·.; p N , 10,18%, ofenil >amino— imo inét odo dado ;
Exemplo 38 usando isocianato de 4—nitrofenil em vez de isocianato
de fenilo para. obtermos o composto em titulo na forma de cristais 1,66 (lH?dddp J * 13,3;, (1H,dm, J - 13,3Hz,
amarelos, m„p= ΐΒ5~186°υ« S íDMSO,36011Hz ) 1,66 ílH,ddd, J i 2,8 e 3,3Hz, CH^HgH^) , CH,,CHPR-.CH ’, 3,88 UH,dd, J =12,7 e 2,8 Hz, CHACHpHrCHr), 4,97 π 13 is H .O w &.} { í H, m, CH... ΟΗ,-,Η.-,ΟΗ^) , 6, òb’ (1H, d » d H :o i_- —u . _ 2,©Hz, 6—H ou 8-H), 6.
(ÍH,br s,NH), 6,9© (1H,d, -3 =2,©Hz, é~H ou 8-H), 6,93 <iH,d, 3 6,7Hz, NHCQNHAr), 7,63 (2H,d, J = 9,3Hz,Ar~H), 8,15 <2H,d, J s, NHCONHftr)5 m/e íFAtí—), los C, 46,31, H, 3,32 íc i sa de U, 46,44 s ϋ τ «*0« Π tf ·«.* sj r. EXEMPLO 76 N, j rans-2-carboxi~s,7~dicloro-4-(4-iodofeni1)aminocar-bonilamino-1«2 ,,3 s 4-tetrahidroquinolina
Etapa as Fsn 11-3-(4--1 odofeni 1)carbamato A uma solução de 4—xodoanilina ll,v4 g, 8,80 míiso! ) em dicloroineta.no anidro (4© ml) juntamos fenilcloroformata (1,11 ml, 10,28 fflffiol) s trietilamina (1,42 ml, 10,28 mmol). A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de azoto durante 18 h. 0 dic 1 oroibsts.no foi a seguir removido in vácuo s o resíduo sólido obtido foi dividido entre acetato de etilo (1ΘΘ ml) e ácido citrica aquoso Θ,5 Μ (15Θ ml)* A camada organica foi separada, sucessivamente lavada com. ácido cítrico ©,5 M (1©© ml), soluçSo saturada de bicarbonato de sódio (2 x 15© ml) e áqua salgada (100 1 a seguir seca <Ma-SO»)» ji í 0 solvente foi removido por ação ratati va e o residuo só lido recristalizado a partir de 0 de stilo /hexano para obt ermos 0 composto em titulo na •forma de cristais incolores (2,61 g> m.p. Í55-157*C» 4 (DMSO, 250iviHz > 7,21-7,47 í 7H, m, Ar-H), 7,67 C 2H, d -3 = 8 ,= 7Hz , ArH) * x
fe-_tapa_bj_ jrans-2—me.tgx icarbon i1-5,/-dic1 oro~4~ (4-xodo-ÍMlÃllmÃD^M^Úl^ÊimzX J.213,4Zitetr,iMd£gS»ánalÍS.â A uma solução de í-feniI-3-(4-iodof enil Jcarbamato <76© mg, 7,61 mmol), em tolueno anidro <15 ml) juntamos tristi lamina seca <0,670 m 1 , 4,33 mmol)» A solução foi aquecida com agita
ção ,nuffi banho de óleo a Iv©°C e a seguir deixada a arrefecer a < 9®°C antes da adição de cloreto de trimetilsililo C©,55 ml, 4,33 mol) . A solução foi aquecida a refluxo (12© °C) durante 2 h. A mistura foi arrefecida abaixo de 3© °C a juntamos a solução de hitírocloreto de trans-2-metoKÍcarbonil-5s7-dicloro~4-aínino—tetra— hidro-quinolina (exemplo 9a) (73© mg, 2,41 mmol) na forma de urna solução em diclorometano anidro (i© ml) com trietilamina <©,4Θ3 ml, 2,87 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto durante 18 hOs solventes orgânicos foram removidos in vacuo e o residuo sólido foi dividida entre ácido citrico 0,5 M < i©0 ml 5 s acetato de etilo < 1©© ml). A camada, organica foi retirada e sucessivamente lavada com ácido citrico ©,5 li (1Θ© ml), solução saturada, de bica.rbona.to de sódio C2 x 1©© ml) e égua salgada <10© ml) antes de secarmos <Na._.SO„> = 0 solvente foi removida e a .-z 4 produto foi recristalisado a partir de acetato de etilo / hexano para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores <668 mg), m.p. 253-255°C. 6 <DM80,360MBz) 1,63 <lH,ddd, 3 -- 13,1, 12,0 e 3,4Hz, CH^CHgH^) , 2,32 <iH,dm, J = 13,1Hz, CH^CHgHpCHp) , 3,73 (3H,s,CH3), 4,01 <lH,dd, 3 = 13,© e 3, ©Hz , CH ACHBHnCHD) , 4,93 ílH,m, CH^H^CHq) , 6,62 (lH,d, 3 = 6,5Hz, NHCONHAr), 6,72 <lH,d, 3 = 2,©Hz, 6-H ou 8-H)§ 6,89 UH,d, 3 = 2,©Hz, 6-H ou 8-H),6,92 í1H,s,ArNHCH), 7,25 <2H,d, J = 8,7Hz, ArH), 7,54 <2H,d, J = 8,7Hz, Ar-H), 8,27 <ÍH,s, NHCDNHAr)=
Etapa T rans-z-c a rbox i —5, 7—dic 1 oro—4— ( 4—iodo— fsni 1)aminocarfeoni1 amíno-i , 2, 5,4--tstrahidroguinoI ina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado
Exemplo 38 usando -{Betoxicarbonil~o„7-diclQro~4~\4-iodo-- fenilaminocarboni1> amino-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol ina em vez de trans-2-metDKicarbonil-5? 7-dic1oro~4~(4-feni1aminocarboni1)-amin-o—l,2,3,4—tetrahiroquínolina para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m,= ρ„ 224-226°C, S CDMSO,360MHz) 1,62 <1H,ddd, J = 1 3,1, Ιϋ ,9 e 3 , 4Hz « ΟΗ,,ΟΗ^Ηρί **í i~: Lf CHD), 2,31 (lh',dm, J = 13,1Hz, CH.CH tstí.— G :H„) l> O 5 . o 7 ( iH,dd l, J =12,7 e 2 , 7 Hz, H Jl$ l.* li CH,CH u nu > R C n ** 5 4,92 (1H, m, Cl-LCH H bhcc H > —D' L· e%Q O S{ 1»|*0 ílH,d, J = 6,6Hz, NHCONHAr), 6 ,68 (1H, d. j = ·“? ™ 5 ®Hz, è-H ou. 8-H), (1 H , 5 , A rNHC L| \ L· OO í i / λ oç OO (iH,d, u =2,0Hz, 6—H ou 8, 7.Hz 5 Ar- H), 7,54 (2H ,d, J = 8,7Hz NHCON HA !-*- t « ΛΊ I / SJ ttl /e (FAB+) , 50ó (ii-i- 1), 93 (10Θ%)» H, »'- 3 8Θ M 2 Γ4 ? 8,2®í C1 7^ 1 4^ *· 2N3 ΙΟ-,η 0 , 1Ϊ i_G pr tlí. 5 821 N c\ ? w 5 fn « 8,?Hz,Ar-H), 8,26 (lH,s. EXEMPLO 77 S rans-2-carboxi-a 7-d ic 1 oro-4- ( 4-f en i 1) aminocarban i -M-meti 1 atnino-1,2,5,4— tetrahidroquinoX ina aiTiino-1
Etapa as Trans-2-metoxicarboni 1 ~P„ 3»4-tetrahid rogui-nolina ic 1 oro-4-N-me ti 1 --·
Agitamos hidrocloreto de -4—amino—í , 2,3,4-tetrshidroquinolin mmol) com uma solução de carbonata sói ido em suspensão foi extraído em trans-2-carboKi-o5 l (Exemplo 9a) í76€* de p\jtc\S-sio durante acetato de etilo (2 '-dic lo ro-mg 5 2,44 5 min. 0 κ 5Θ ml), Q conjunto dos sv;tractos orgânicos foi evaporada sólido foi redissolvido em tetrahidrofurano anidro ( o residuo Εϊ0 ml). Esta
juntamos gota ÍU15Í solução foi arrefecida <—o °u> e de j.odst.o de meti lo (19 μ 1liçSi a gota uma solução sol > esTi tetrahidrofurano i5© ml), sob uma atmosfera de azoto» a mistura à temperatura ambiente e foi aqitada durante xad «ã *3. aquecer Π c 0 THF foi 30 ml de THF.
Juntamos uma qi uantidade adicional de iodeto de meti lo (159 μΐ, 2,5ò mmol) como uma solução em THF <5 ml) e a mistura foi agitada durante mais lé h numa atmosfera de azoto. 0 solvente foi evaporado e o residuo separado por cromatografia de silica gel (eluen— te; mstanol/diclorometano) para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido cristalino incolor» è‘ < DHSO , 36©MHz ) 1,49 (1H, CH_CH0H„CH„, parcialmente mascarado por H.-.0)« 2»46 C IhLdffin J = l·) nm'è> U U‘ é. * 13,3H A s—L D · CTBT 3 ww C 3H 5 s, NH-ç) e ó9 U1 vS/ (4H, m » CH „ Chv.H.-.CH;-,) e OCH-,) » • —A fo‘ L- U —> · 4 ,29 (1H ,dd, J = i Ί <b a» ’Χ *7 π -· C tt ju.1 tu i; CH-CH ri qHpC—D'* 5 **s ^ s -- ? NHile) 6,53 ClH,d, ú_ - j£m ,ΘΗζ, è-H ou B-H) , 6,69 (1H, d, J =2,€>Hz ) » Etaoa b s Trans-2- car bo xi-57 -d ic1oro-4- (4 -fenilJamino— car bon i 1 -N-met i 1 amino-1'2. ^5., 4~tetrahiaroouinol ina h. st Q composto foi prepara do pelo mesmo método d (1) g. no txem pl O U sa ndo tr an s-2 ‘ matDKxc arbonil- 3 /—dis_ioro—4—N -meti 1- -ami no -1 --3 3 <&. 3 “ 5 4- tetr ahi drogo inclina em vez dísí hidroclor eto de trari 2- — i. lilfe? L· OK ic «i r oo nil dicloro- Í3ÍD ino- i "T tCui d £ í X roqui n~ ol in £·* pa ra ob CBrnios O composto em ti t U1Q n a f o rata de c rista i s in ca lo ΓΒ s Ws « 1-5 9-1 4@*C* s (nm 0,36 0HHh 5 1,7 O i XH pddd t r; = 1*^4. «·-' 5 *r 5 1 o A, >1« Q 3 u> e 3, -BH Z 5 CHaC H H^rL-CH-) ~-<D i~- íí •-J 3 A. ( ÍH,dm 13,4H •y .·« 3 CHAC hb chd >, ,65 (3 H 5 s, N c*H") , 3, Q/Í (1H, d d,, J =12,4 e 3,5H ··-· 9 CHaCHp —t-l b Hc CHd \ * 5 «Tf··· 3 Ovi (1H 3 Π1 9 CH =CHr-tH~ Η Σ> L·- CHy) 5 6 , & 9 (1H 3 CÍ 3 U ™ 2, ©H ·?· 3 ó—H ou 8 -H) 3 6, 83 ( 1H, br s, ArNHCH > , 6 , 93 % 1H, d, J = 2,ΘΗ z, 6 -H ou fcl -H 6 , QKT / w (1H„ m, Ar—H } f 7,24 ( 2H, t 5 í = B 3 3‘ Hz, Ar-H) 5 '3 =!j3. w : Í2H, dd, J = -*7 •£~ 3 1Hz, 8» oHz, ,qr-H ) o Q 3 ώΟ C1H, h r s, CQNHAr)a m/e 3 46
Τ\~ 117 ~ <M-C0oH,H,H)5 91 (100%)ρ Observados C, 55,08; Η, 4,76; Ν, 10,12; precise de C, 55,20; H, 4,68; N, 10,27%« £
EMPLO H^§jTS2j^z£gílfeg^JI§..?.Zz^-Cl-g.C^J:~ír^jzl?Ig^JJ-~J-N^grLÍ...LL~':. ~affiino-c§.rbon i lamino-1,2,3,4-tetrahidraguinoi ina
Etapa a a Trans-2-me tpx icarboni 1-5,7-d içlgrg-r4~.(..f en i 1 -qκi)carbon.ilamino--! ,2,5,4~tetrahidroguinplina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no Exemplo 36, etapa a., usando feni 1 c 1 oroformato em vez de cloreto de butirilo para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m.p. 159-161°C. § (360MHs,CDC1?> 1,73 (lH,m, CH^CHgHpCHjj), 2,73 (ÍH,dm, J = 13,5Hz, CH^CHçjHpCHjj) , 3,84 (3H,s,C0,CH^>, 4,07 (lH,dd, J =12,6 e 2,6He, CH^CH^HpCHj^), 4,82 (lH,s,ArNH), 5,02-5,16 (2H,m, CH^CH^CH^NHCO e CH^NHCO), 6,57 (lH,d, J = 1,9Hz, 6-Hou 8~H), 6,77 ítH,d, J = 1,9Hz, 6-H ou 8-H), 7,15-7,30 <3H,m,ArH), 7,35-7,43 (2H,m, ArH); m/e (CI+>, 395 (M+H), 258 (100%,M~MHC0orh).
EtapaJlI Trans-2-metoKÍcarboni1-5,7-dicloro-4-(N-meti1> ciiNp^f^nilj^flijjTo^ar^gnj^.lamino—1,2,5,4-tetrahidroguino 1 ina A uma solução de trans-S-metoxicarboni1-5«7~dicloro-4--( feniioxi )carbonilamino-l ,2,3,4-tetrahidroquinol.ina (225mg , 0,587 mmol), em tolueno anidro (7 ml) juntamos trietilamina seca (245 μ1, 1,76 mmol)» A mistura foi aquecida com agitação,num banho de óleo a 120°C s a seguir deixada a arrefecer a < 90 °C antes da adição de cloreto de trim.atilsil.ilo (186 μ 3., 1,47 mmol), A solução foi aquecida a refluxo (120 °C) durante 2 h« A mistura 118 -
foi arrefecida abaixo de ó& °C e juntamos roais um equivalente de trietilamina (81 μΐ , Θ,5B7 romo! > seguido por N-metilanilina (126 mg π 1,174 rosna 1 > a A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 18 ru 0 solvente orgânico foi removido e o res-iduo sólido foi dividida entre ácido citricô Θ,5 M (10® ml) e acetato de etilo (75 ml), A camada organica foi retirada e sucessivaroente lavada com ácido cítrico <3,5 Μ <:ΙΘ0 ml)5 solução saturada de bicarbonato de sódio (2 κ ί&Θ ml) e água salgada <1&Θ rol) antes de secarmos ÍMa^SO^). 0 solvente foi removido in vacuo para obtermos um óleo cor de laranja o qual foi isolado por cromatografia "flash” (solvente? acetato de etilo / hexano) para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores <89 mg), mp = 185-189°C. é' (CDC1 .τ, 256MHz ) 1,64 <ÍH,ddd, J = 13,4, 13,1 e 3,6Hz, CHftCHp;HcCHn), 2,73 UH,dm, J = 13,4Hz, CHACHBHpCHn), 3,30 í3H,s,NCR^í, 3,80 (lH,dd, J = 11,7 e 2,8Hz, CHaOHbHcCHd), 3,81 C3H,s,QCH^>, 4,23 ClH,d, J * 5,0Hz, NHCO), 4,77 UH,s, Ar NHCO), 5,11 UH,ro, CH^CHgH^CH^), 6,47 ílH,d, J * 1,9Hz, 6-H ou. 8-H) ? 6,68 (lH,d, J = 1,9Hz, 6-H ou 8-H), 7,22-7,40 (51-1,0, Ar-H)*
EiiMXL Irans-2-carboKl-5,7-dicloro-4-(N-metil)-)N-ígQiJJaminoIcarbonilamino·-! ,5,3,,4-tetranidroquinoj ina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no Exemplo 38, etapa b, usando trans-2—roetoxicarbanil-5„7—dicloro-~4™< N-meti1)-< N-feni1)aminocarbonilamino-1,2,3,4-letrahidroqui-nolina em vez de trans-2-roetoxicarbonil-5,7“diclorO“4-(fenil)N“ -metilaminocarbonilamino~l,2,3,4-tetrahiroquinolina para obtermos 0 composta em titulo na forma de cristais incolores, m»p. 204- -205°C» δ (DMSO,360MHz) 1,58 UH,ddd, J = 13,2, 12,8 e 3,8Hz, CH^CHgH|-;CHD), 2,27 (lH,dffl, J = 13,2Hz, CH^HgHjnCHjj) , 3,15 <3H,s,NCH3), 3,87 < ÍH,dd, J =12,6 e 2,7 Hz, q^CHgHgCHg), 4,93
1 ΙΗ,πϊ, CH^HgHfCHg), 6,26 CÍH,d, J = 6,9Hz, NHCO), 6,62 <lH,d, J 119 = 2,0Ηζ3 ò-H ou 8-H), 6,67 QH,br s, ArNHCH} , 6=,82 <ÍH,d, J = 2,0Hz, 6—H ou 8—H), 7,14 \2H,t, J = 7*3Hz* Ar-H), 7,25 (2H,d, J ~ 8,5Hz,Ar-H), 7,32 <2H,t, J = 7,2Hz,Ar-H>; m/e 347 <M-C0oH,H) , 1Θ7 (I&&%, C^H^NHCH^) ? Observados C, 53,96? H, 4,37; U, 10,37? C1 gH^-X' 1 .-jN-,0-^=0,351-4.-,0 precisa de C, 53,95; H, 4,45; M, lê,49%== EISELO-Il lliansr^gJfbaxizSiLZr^ torill ).Mijngrl.B 2.,..3^ 4rt et r ah idroguinolina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no Exemplo 78, usando indolina em vez de N-metiianilina para obtermos o composto em titulo na. forma, de cristais incolores, m.p. 251-252*8= S CDMSO,360MHz> 1,64 ClH,ddd, J = 13,2, 13,1 e 3,7Hz, CHACHBHrCHn> , 2,38 (lH,dm, J = 13,2Hz, , 3,08 (2H,t, J - 8,7Hz, CHFHpCH2), 3,76 (lH,q, J = 9,0Hz, CH^R-CH,), 3,92 C1H,q, J = 9,0Hz, CHeHpCH2), 3,98 ÍÍH,dd, J =12,9 e 2,7 Hz, C^CHgHpCHjj) , 5,04 <ÍH,m, CH^CHpHr.0Hn> , 6,65 (lH,d, J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 6,78-6,85 <3H,m, Ar-H e ArNHCH), 6,89 ÍÍH,d, J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 7,©6-7,14 Ar-H), 8,76 J = 8„0Hz ,NHCO);; m/e 405 íM' ) , 91 <100%)? Observador. C, 55,66? H, 4,39? N, 10,02; C^H,^Ι^-ςΟ^.ό,ΖΗ,α precisa de 0, 55,68? H, 4,28; N, 10,25%= EXEMPLO 86
Trans-S-carboxi-5, 7~diçiorp-4- (2-çarhoxietil)cgrboni1-amino-í ,2.5,4-tetrahidrQQUinoLioa
Etapa as trans-2-mgtpxicarboni1 -5*2~diç 1prQr4-(2-çarbo^ie t i ,1_) carbon i 1 amino-1, 2., 5,4- tet rahia roqu ino 1 ina A uma suspensão da hidrocloreto de trans-2-metsxicarbp-ni I~5, 7-dicloro-4-amino-l ;i2,3, 4-tetrahitíroquinol ina í Exemplo 9a > (225 mg 5 Θ,819 mmol > em acetato de meti lo (50 ml) juntamos uma. solução de carbonato de potássio í5Θ ml)= A mistura resultante foi agitada atê não existir sélido* A camada organica foi separada s lavada com égua salgada (50 ml) antes tíe ser seca (Ma._tSO^) , 0 solvente foi removido in vácuo, 0 residuo foi redissolvido em xileno (20 ml) e juntamos anidrido succinico (90 mg, 0,901 mmol)„ A mistura foi aquecida, com agitaçSo, num banho de óleo (8Θ°C) durante 16 h* 0 precipitado foi removido por filtração e lavado com éter para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido incolor, δ (DMSO,250MHz> 1,65 (lH,ddd, 3 = 13,0, 12,7 e 3,7Hz, CHACt^HcCHD>, 2,15 (lH,dm, -J = 13,©Hz , CH^HgKJ^} , 2,18-2,41 í4H,m, C0(CH2)2C0), 3,73 (3H,s, CH·,),3,94 ílH,dd, 3 = 13,0 e 3,0Hz, CH^CHçjHpCH^#) , 5,01 CHACHBHrCHD), 6,69 C1H, 3 = 2,1Hz, 6-H ou 8-H), 6,86 ClH,d, J = 2,1Hz, 6-H ou 8-H), 6,91 (lH,s, ArNHCH), 8,23 (lH,d, 3 = 7,2Hz,NHC0>.
Etaaa_bχ Tran^2-carboxi-5,7rdicloro-4-(2-carbQKÍeti.l )- -çarboniJ^minq-l.. 5,3,4- te trah i d roquino 1 ina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no Exemplo 36, · usando
trans~-2--i»g to >=: icarbon i I -5 , 7—d ic loro-4- < 2—carbox is ti 1) carbon i 1 amin-o-;l ,2,,3,,4“-tetrahidroqyínoI ina em vez de hidrocloreto de trans-2-“iTís tox icarbon i 1 -5,7-d ic loro-4-bu ti Icarbon i 1 amino-1, 2,3,4-tstrahi-roquinolina para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, nup, 22.1-223°C» S (DMSO,360MHz> 1,59 <li-i,ddd, 2, 12,9 e 3, 6Hz , CH „ L‘H_. H„CH H ~ts L_- L> \ í*4 » cr /, £,ÍJ ( i H, dm, y_ — 13,2Hz , UCHn>, 2,31 U- lJ (2H51, d ~ 6,7Hz, UOCH.-.-,. CHj-^UU) , C· 1 a!. 45 C 2H,m, C0CHE2 0{^2>, 3,8: 5 (1H,dd, •J_ =12,0 e 2,6Hz , CHnCHr-.HfnCHn) , 5,01 C í H, m, CH^CFLrlXhL >, 6,64 ClH,d, d = 2„ΘΗζ, —μ cs L u · · h tí t_- a —
6-H ou. 8---H) 3 65/b ílH,br s ·., ArNHCH), 6,87 J_ = 2, y'r! z , 6— H :<u 8-H5 , S, 16 (1H, d , J — 7,2ri i, íMHCO) , m/e 342 190 (100% 1-NHC0(CH„> C0.~j-i, H) , Observados C, 46,59? I Η, 4,©2? I\| "7 S".. r s , .· , ·...< f , jL '5 4^1 u5 precisa de C, 46,56? H, 3,91? N, 7,76%, EXEMPLO 81
Hiriroc 1 oreto de trans—2—earhPX i—5,7—d ic 1 oro—4— (3— aj'j i_n a -me t i 1 f e rs i 1) - c ar boni 1 amino-1,2,3,4-tetraníaroo ui polina
Etapa a; Ácido -3— tterc—fauti 1 oxicarboni 1 amino>meti 1 oen έ. o a A uma solução de ácido 3—cianobenzóieo 1) em et ano 1 a (i 5Θ ml *í j untamos I-· usg mi mm 4 uc? 1 d ’ horto e a mi V—. T* ura foi h idrogsna ÓB. a 50 psi guu ”B.\ te 18 h, •v. A. U ui i L amos 0 X ca rbonato de di -t erc“b , . A. i U uj Ll· 1) â mis tur sa 3 com ma is 11 & mg de ca .ta lizad ΟΓ e ti nuou s ob 3.S- iltSS mas condiçoe s dur an te ma is ,0 g, ó, 7h‘ ádio sobre aprox imada— 63 g, 7,47 ii d rogenaç lo Após este por t.l.c. o n atali- movi d o por tempo todo o material de partida tinha sido consumido por t.l.c. (solventes 1% de MeQH, 0,5¾ de AcoH, 98,5% de CH^CL-,5 , 0 zadar foi removido por fi1 tração, s o stanoX foi removido por evaporação rotativa para obtermos um óleo cor de laranja o qual foi cristalizado após secagem sob vácuo elevado (1 h), 0 produto \ foi recristal isacio a partir de étsr/hexano para obtermos o composto em titulo na forma, de cristais incolores, m«p. 127“ — 128°C» $ (CDCIt,,250MHz) 1,47 <9H,s,C(CH^}^, 4,39 <2H,d, J - 5,9Hz, ArCH^NH) , 4,95 <ÍH,br s,MH>, 7,44 (lH,br s, J = 7,8Hz,
ArH), 7,56 (lH,m, Ar-H), 8,01 <2H,m, Ar-H). ÍtgSâ_._hl Trans-gmijrtoxicja^^ rMtilox icarbqn i Imeti 1. f en i 1) çarbonil amino-l ,2, 5Ir tetrahid.mguin:: ol ina A uma suspensão de hidroclorsto de 2-metoKicarbonil-5,7— -dicloro-4-aminD-l,2,3,4-tetrahidroquinolina (Exemplo 9) (3ΘΘ mg, 0,963 mmol), em diciorometano anidro (15 ml) sob uma atmosfera de azoto juntamos trietilamina seca (403 μΐ, 2,89 mmol) e a mistura resultante foi agitada è temperatura ambiente durante 5 min« A esta juntamos ácido 3-Cterc-butiloxicarbonilamino)meti1 benzéico (etapa a) (92Θ mg, 1,16 mmol), l-hidroxlbenzotriazoi C156- mg, 1,16 mmol) seguida por hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropi1)-“3-etilcarbodiimida (222 mg, 1,16 mmol) e a agitação continuou durante aproximadamente Í8 h. A mistura foi a seguir concentrada in vacuo e o residuo sólido foi dividido entre ácido citrico Ô,5 M (150 ml) e acetato de etilo (1Θ0 ml). A camada organica foi retirada e sucessivamente lavada com ácido citrico Θ,5 Μ (15β ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 150 ml) e água salgada (100 ml) antes de secarmos íNsoS0*>» 0 solvente foi removido e o residuo foi recristalisado a partir de acetato de etilo/hexano para obtermos o composta em titulo na forma de cristais incolores C351 mg), m»p« 222“223°C,, S í DMSO, 250MHs) 1,39 (9H, s, C íCH3 > 3), 1,78 (lH,ddd, J = 12,8, 12,6 e 3,9Hz, CHACHBHCCHD), 2,26 (lH,dm, 3 ~ 12,8Hz, CHftCHBHcCHn), 3,71 (3H,s,CD0CH3), 4,65 ÍÍH,dd, 3 = 13,0 e 3,0Hz, C^CHgHcCHD > , 4,14 <2H,d, 3 = 5,SHz, ArCH2NH>, 5,26 (íH,m, CHACHBHcCHn), 6,69 (1H,d, J » 2, 1Hz, 6---H ou 8-H) , 6,9# ClH,d, 3 = 2,1Hz, Ò~H ou 8-H), 6,93 QH,s, ArNHCH) 5 7537 <3H,ra,Ar-H e CH^NHCO) , 7,71-7,76 <2H,m,
Ar-H> , 8,68 íÍH,d, J = 7,lHz>p m/e 5©7 CM+), 198 (1 θ©%, M-H, CO„CH,, NHCOC .. H XH^MHCOOC í CH_,> „ > . Z Z-' o 4 jc. o ·_:«
Etapa cs Trans-2-carpqki-5 ,7~tiic 1 or o-~4- ( 3-tarc-butí 1 -oxicarboni 1 aminometi 1 feni 1) carbort 1 lamino·-.! , 2,s5 ,,4~tetrjMdm iiQâ A uma solução de tr^âHS~2-metoxicarhofiil~5s7-dicloro-~4-”<3-terc—butiloxicarboni lafiíinonsetil f enil)carboni lamino·" 1, 2 ,3,4·" -tstrahidroquinolina (etapa b) (430 mg, 0,846 mmol), em uma mistura de tetrahidrofurano (2© ml) s água (3.® ml) juntamos hidróxido de litio aquoso <1,95 ml de uma solução 0,5 M, ©,973 mfflol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h» 0 solvente orgânico foi removido in vacuo e o residuo aquosa foi diluido a 5® ml antes da acidificação a pH com HC1 1!m, 0 precipitado branco foi extraído em acetato de etilo C15® ííil) 5 lavado com água salgada s seco (Na^SQ^ ) = A solução foi evaporada para obtermos um residuo o qual foi lavado com éter tíistílico e recolhido por filtração para obtermos o composto em titula fia forma de um sólido incolor , sí.b, 192-Í93°C. 6 <DMSOj250HHz) 1,39 <9H?s5C(CHr)rp), 1,73 (lH,ddd, J = 13,2, 13,Θ e 3,8Hz, CHACHBHcCHn>, 2,26 ã = I3,2Bz, CH^CH^O^), 3,96 C lli,,dd, J * 13,0 e 3,0Hz, CH^CH^CR^), 4,14 (2H,d, u.3 5,6Hz,
ArCH2NH), 5,26 UH,m, CH^CH^Cri,), 6,65 (lH,d, J = 2,©Hz, é-H ou 8-H), 6,91 (iH,d, J = 2,©Hz, é-H ou 8-H), 7,36-7,37 e 7,72-7,76 (5H,m,Ar-H e CH„NHCO), 8,66 QH,d, J * 7Hz, NHCOAr); m/s (FAB+> 494 iMj· 1), 93 <!©©%}; Observados C, 55,925 H, 5,22; N, 8,35s C23H25C12N3°5 Prscisa de C, 55,88; H, 5,1©; M, 8,5©%= 124
Et -505 d s Hidroc 1 ora to de trans~2-carboxi-0 „ 7—d ic luro-A·-"Í5zajjyjTQfjieti ,1 f enll „? carboni I§,mlQOz„Li2 ^ ^tetrahidrofluinol ina A unia solução da trans-2-carboK i—5,7—d ic 1 oro-4- ( 5--tsrc~ --buti 1 ακicarbon i 1 aminams111 í sni 1) carboni lamino-Ϊ ,2,3,4~tetrahi~ droquinoíina (85 mg) em acetato da atilo (2Θ ml) juntamos 25 ml da acetato de atilo saturado com ácido clorídrico gasoso e a mistura foi agitada num frasco com rolha durante 6 h» 0 acetato de etilo s o excesso ds ácido clorídrico foram removidos em vácuo e o resíduo sólido foi recristalizado a partir de acetato de etilo/metanol para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores (46 mg), ?n = p=, 199-2©@°Cn 8 CDM80,36€4iHz > 1,76 ílH,ddd, J * 13,2, 13,1 e 3,9Hz, CH„CHgH^CH^), 2,26 UH,dm, J = í3,2Hz, CHACHgHcCHD), 3,96-4,©6 (3H,m, ArCH2NH2 e CH^CHgHnCH^), 5,29 (íH,m, CHftCHBHrCHn), 6,66 UH,d, J- 2,©Hz, Ó-H ou 8-H>,
6,85 UH,s,NH), 6,92 J = 2,@Hz, ò-H ou B-H), 7,48 ílH,t, J = 7,8Hz, Ar-H), 7,63 J = 7,8Hz, Ar-H> , 7,88 (iH,d, J_ = ,8Hz, Ai—H), 8,®3 (lH,s,Ar-H>, 8,38 C1H,br s,NH^>, 8,72 (lH,d, J ~ 71-1 z, NHCO) § m/e (FAB+) , 394 (M+l), 93 <i@@%>= EXaiPL0_82 !:LÍ.2r2CIoretD_de_tr ans^g-meto x ic a r hop i Ir5,,„Zzdic iQfozâz: -13z^minometil,fenil,) carboni lamino-1,2,3,4-tetrahidrpquinQl ina
Uma solução de ácido clorídrico em metanol foi preparada pela adição cuidadosa de cloreto de acetilo (6 ml> em metanol arrefecido por gelo (25 ml). Dissolvemos hidrocloreto de trans-2- ~c a r bo x i—5,7-diclo r o - 4- C 3-am i n orne iilfenii )ca r bon i 1 am i η 0---1,2,3,4 ----tetrahidroquinolina (87 mg, @,202 mmol) (Exemplo 8í> na solução de HCl/metanol e a mistura resultante foi agitada num frasco com rolha durante 2 h« 0 metanol e o excesso de ácido clorídrico foram removidos in vácuo e o produto foi recrxsta3.izado a partir
de metanol/éter para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido cristalino incolor <80 mq), m»p» 173°C <dec). S ÍDMSO,360MHz) 1,94 íÍH,ddd, J = 13,7, 13,4 e 3,8Hz, CH^CHgHpCHp), 2,51 í lH,dm, J = 13,7Hz, ? 3,81 <3H,s,CHx> , 4,10 (IH,dd, J = 12,è e 2,7Hz, CH^CHgH^CHg), 4,23 (211,5,0^), 5,36 (ÍH,m, CH^CHgHçX^) , 6,81 <lH,d, J * 2,ΘΗζ, 6-H ou S-H), 6,91 UH,d, J = 2,0Hz, 6-H ou S-H), 7,56 <ÍH,t, J = 7,7Hz, Ar-H), 7,65 QH,d, J = 7,8Hz, Ar-H), 7,77 <2H,m,Ar-H)? m/e <FA8+), 4Θ8 ÍM+1), 93 (100%)? Observado§ C, 49,05? H, 4,43? N, 8,94? CjaH1QCL_,N..í.O^ = í ,5HC1 precisa de C, 49,29?H, 4,46? N, 9,08%. EXB3ELQ--S5
Hidrocloreto de trans-2-carbo>;i-5, /-d.icloro-4-<4-afflino-me 1 i 1 jenillçarboni.iamino-l,2,3,,4-tetrahidroquinolina gtafia_as.......Ácido §-(t-erc•dguMÍQMgarMMir^ bmsâiEs A uma suspensão agitada de ácido 4-aminometil benzóico <5,0 g, ¢1,=0331 mal) em i@% de solução ds carbonato de sódio <42 ml, 0,0394 mol) juntamos uma solução de dicsrhonato de di-te-rc-—butilo <7,43 g, @,©364 mol) em dioxano <42 ml) e amistura foi agitada â temperatura ambiente durante 2 h. A mistura, foi diluída com água a 300 ml e lavada com éter <100 ml)» A fracção aquosa, fox separada e acidificada a pl-I 3 com solução de ácido cítrico 1 N» 0 precipitada foi sktraída em acetato de etilo, lavado com água (2 κ i©@ ml), água salgada (1 ;< i€>© ml) e seco (Ha^SO^) , 0 solvente foi removido in vácuo para obtermos um sólido branco, m.p. 170-171°C. 5 (DM80,25&MHz) 1,33 C9H,s,C<CH^)^, 4,12 C2H,d, J * 6,@Hz, ArCH2NH), 7,27 <2H,d, J = 8,1Hz, Ar-H), 7,41 J = ά,ΘΗζ, MH), 7,82 <2H,d, J = 8,1Hz,
Ar-H).
fetaBa b: irans.-^r:ca.rbo>ii--a, 7-dic 1 oro-4- (4-aminometi 1 -fsni 1J carbonilafflinorl^2a3,4-tetrahidroquinolina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no Exemplo 81, etapas b, c, e d, usando ácido 4~íterc-butiloKÍcarbo-nilamino)meti 1 bsnzóxeo em vez de ácido 3-Cterc-butiloxicarbanil-aiTiino)metil benzóico para obtermos o composto sm titulo na forma de cristais incolores, n.p, 219*0 ídecK S i DMSO , 3ò0r1Hz) 1,74 (iH,ddd, J = 13,2, 12,9 s 4,1Hz, ), 2,27 ílH,dm, ã * 13,2Hz, CHaCHbHcCHd)5 3,95 ClH,dd, 3 =12,5 e 2,5Hz,CH^CHgHgCH^), 4,06 (2H,s,ArCH,NB„>, 5,26 UH,m, C^CHgHçCHg), 6,65 UB,d, J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 6,82 \ÍH,s, NH>, 6,92 <iH,d,J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 7,53 (2H,d, J = S,3Hz, Ar-H>, 7,91 <2H,d,J = 8,3Hz, Ar-H), 8,4 i 2H, br β,ΝΗ,-J , 8,7® (lh*,d, J = 7,2Hz, NHCO? m/e (FAB4-), 394 (M+i), 93 (100%)§ Observados C, 48,18? Η, 4,07? N, 9,31; C18H17C1"RA=1s5HC1 precisa de C, 48,16? H, 4,15? N, 9,36%,
Hid roc 1 greto.....de t rans~2--metax içar boni 1 -5,7-d ic 1oro-4- en i i. 1 amin o-l., 2 3 ,.4-te t r ahidr oq uinolina
Este composto foi preparado peio mesmo método dado no Exemplo 82, usando hidrocloreto de trans-2-carhoxi-5,7-dic1aro—4— - (4—am i n ome tilfenil>ca r bon i 1 am i η o—1,2,3,4—t e t r a h i d r oq u .1 η o 1 i n a, Exemplo 83, em vez de cloreto de trans-2-carboxi-5,7-dic1orc—4--(3-aminometi1feni1>carboni1amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido cristalino incolor, m,p, 238-240*0, § (DMSO,360MHz) 1,89 ClH,ddd, J = i±.i, e 4, iHí, OHp^L-HppHpu-Hp,i6 (lh,dm, J_ = 13, vHz , CHACHB^CCHD) * 3»71 ^3H,s,CH3>, 4,07 (3H,m, CH^CHgH}-.0Ηg e CH?MH7>, 5,2a v .trí,m, , 0,68 C'lH,d, 3_ — 2,©Hz , 6—H ou 8—H),
6,91 (lH,d, 3~ 2,0Hz, 6-H du 8-H), 6,95 (lH,s,NH), 7,53 (2H,d, J
1 97 - = 8,2Hz, Ar-H), 7,91 <2H,d,J = 8,2Hz, Ar~H>, 8,38 (2H,br s,NH,), 8,73 (ÍH,d, J = 7,2Hz, HHCO§ m/e <CI+,NHT>, 408 (M+l), 15 (Ιθθ%>§ Observados 0, 48,87$ H, 4,37s N, 8,95p C,QH,o01« i,6HC1 precisa de C, 48,9íq Η, 4,45; N, 9,i©%.
Hidroclgreto de.....trans-2-carboxl~o·, 7-áic 1 oro-4-·(4-amino- etilfenil)carbon iIamino-1.2,3,4-tetrahidroguinolina A uma suspensão de cloreto de ácido 4-anil nos ti 3. benzóico (4,32 g, 0,0214 mol>, em dicloromstano anidro (5Θ ml) juntamos trietilamina (8,94 ml), 0,0642 mol) e a mistura foi agitada á temperatura ambiente duranje 1Φ min. A esta solução juntamos di-terc-butil-dicarbonafco <5,14 g, €#,236 mol) e a agitação continuou durante 18 h, Juntamos dimetil etilenediamina C2 ml) e após agitação durante roais 20 mi π o dicloroinetano foi removido in vácuo« 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo C15Θ ml> e ácido cítrico 0,5 1'1 (10© ml). A camada organica foi separada e lavada sucessivamente com ácido citrico ®,5 íi (1©© ml), água (3 x 150 ml) e água salgada (10© ml) antes da secagem (Na^SCL )» 0 solvente foi removido in vacuo e o residuo cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido cristalino incolor, m.p. 163-164°C.. 6' <DMSO,250MHz> 1,35 í9B,s,CCCH^}^, 2,75 (2H,t, J = 7,0
Hz,ArCHpCH2NH), 3,17 \2H,m,ArCH^CR-NH>, 6,91 ClH,br t, J = 8,0
Hz,WH), 7,30 C2H,d, J = 8,2Hz,Ar~H>, 7,85 C2H,d, J ~ 8,2Hz,
Ar-H).
1 vf—:
Etapa bs Hidrocloreto dg trans-2—carbosi-a,/-diclorp-4— - (4-aiTiinoeti 1 fenl 1)carbonilamino—i ,25g4-tetrahidroquinolina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no bxeffipi.o 8i, etapc c, s d, usando ácido 4~Cterc-hutiloxicarbo- nilamino)etil benzóico como material de partida em vez de ácido macii u6£H Q xcd para ds cr incolore:
ίΓΙΓίΟΗ- Q nnrPí1 (dec), ^ (DnSO, 3é©MHz ) 1,71 í:lH,ddd, -t — · T "3 i η n _ i '»* P À— 1J 1 Am B / L. 3,91 CH^CHJ R ó H^OL)5 2,25 <1H w írf ,dm, J = 13,2Hz, r-u i - í \ s i ΓΜ Η PM * P Q*í Tí *' 3 *J ‘ (214 J s T , 6H z , L-H ,-^UH p.-.) , 3 n©4 (2H,t, J = 7,©Hz, CH^CH^R, y (lH,dd , J =12,5 e 2,5H 2, CH_CH0H„CH„), Ή B L u ij „ V 5 í íΗ,ο, CH^CHpH UCH w 6,65 íiH,d, J = 2,6Hz, ô~H ou 8~H>, 6,8© CIH,hr s, NH) , ô,9i í lH,d, J = 2,6i4z, è-H ou 8~H> , 7,32 C2?4,d, J = 8,2Hz, ftr-HÍ , 7,87 <2H,d, J = 8,2Hz? Ar-H), 8,6 C2H,hr s,NH^> « 8,éé íiH,d, J = 7, 1Hz, NHCUp m/s (r-AB > , 4Θ8 írH-1) , 93 < 166%) u Observados C;! 47,46s H, 453©j N, 8,63s C-0H, 1 2HC1 precisa de C, 47,42p H, 4,46? H, 8,73% = EXEMPLO 86
Hidrocloreto de trans-2-carboxi--Q3 /-dicloro-4-(4-afflino-etilfeni1)ca rbon11amino—1,2,3 = 4—tetrahidroquinolina
Este composto foi preparado pelo mesmo método dado no Exemplo 82r: usando hidrocloreto de trans—2—carboxi—5,7—dicíoro—4— -(4-aminoeti 1 feni 1) carboni 1 amino-Ί ,2,3,4-tetrahidroquinolina do Exemplo 85, no lugar de trans—2—carboxi—5,7—dic 1 oro—4— \3—amino— etilfenil ícarbonilamino-1,2,3,4~tetrahitíroquino 1 ir?a para obtermos α composto em titulo na forma ds um sólido cristalino incolor, ffl.p. 218¾ (dec). δ íDMSO,366ΜΗζ> 1,78 CiH,ddd, J = 13,2, 12,,8 e 4,1142, CHgCHgHpCHr3> , 2,25 í!H,dm, J = 13,2Hz, 8Ηώ0ΗρΗ^0Ηβ) , 2,92 (2H, t, J_ — / , 6Hz , CHc-.^CHp.-, >, 3,Θ4 (2H,t, J = 7,6Hz, CHp.fCHi-r--,) _
3,71 C 3H, s , CH-ç) , 4,©6 ílH,dd, J =12,5 a 2,4Hz, CH^CH^HpCH,,) , 5,26 (iH,m, CH^CHgHrCHn)5 6,69 (lH,d, J = 2,ΘΗζ, Ó-H ou 8-H), 6,91 (lH,d, J = 2,ΘΗζ, 6—H ou 8-H), 6,94 <IH,s,Ar NHCH), 7,33 C2H,d, J = 3,1Hz, Ar-H), 7,86 <2H,d, J = 8,1Hz, Ar-H), 7,96 <2H,br s,NK,), 8,7Θ C íH,d, J = 7,1Hz, NHCO? m/e (CI+, NH^), 422 <rB-í)p Observados C, 48,59? , 4,55¾ N, 8,48? 0.-,,-.H-, , C1 .-.N.Jj-,„0,2HC1 precisa de C, 48,51? H, 4,68? N, 8,48%« iIi]!IEL0_87
Ir.griiir2rg.srfa^.Í24-ii5r^e.tjJ^nil,,).ffl^i.l^.rborji l.affiing-5,7-··
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 37 usando ácido 3-metilfsnilacético em vez de ácido fenilacético piara obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m^p* 169-171°0« S C360MHz,DMSO> 1,60 ííH,ddd, J - 13,1, 12,5 e 4,€>Hz, CHλCH_;Hr.CH^) , 2,16 (lH,dm, J = 13,1 Hz, CH4CHB~GCHD* * 2 s26 (3H 5s»CHT >, 3,37 ΐ 2H, s, CH^Ar) , 3,84 (1H, dd , J = 12,5 e 2,3Hz, CH^CHgH^CH^) , 5,Θ© (lH,m, CH^CHpH^CHUNHCO> , 6,66 (lH,d, J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 6,79 (lH,s,br,ArNH>, 6,88 (lH,d, J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 7,00-7,17 (4H,m,ArH>, 8,42 UH,d, J = 7,1Hz, CH^NHCO)? m/s 392 (M+>, 1Φ5 <10©%)? Observado C, 58,39? H, 4,93? W, 6,92, cJ9Higcl2N2°3 precisa de C, 58,03? H, 4,61? W, 7,12%. EIInPL0_88 I.j^ngr:2rgarbg.K 1-5 ,„/ -d ic 1 ora-4- ΐ 3-n i t ro f sn 1.1) meti 1 -çarboniLMii ao-l.»2, 3 ,4-tetrahidroquinol ina
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 37 usando ácido 3—niirofenilacético em vez de ácido
feni1acético para obtermos o composto em titulo na forma da cristais amarelos, m = p« 26©°C= S C36@rfHz nDHSO) 1 , 6-2 CÍH,ddd, J ~ 13, i ? 12:,6 s 3,9Hz, ΟΗ^Ηρ,Η,-,ΟΗ^) , 2,14 J = 13,1Hz,- CHftCHBHfXHD}, 3,59 í2H,s,ArCHoC0>, 3,83 <lH,dd, J = 12,,6 a
236Hz,CH^CH^HpCHpNHCO) , 5,©í (lH,m, C^CHpHpCHgNHCQ > , 6,66 (ÍH,d, J * 2,ΘΗζ, 6-H ou 8-H) 5 6,79 (lH,s,br, ArNH), 6,,88 <lH,d, J = 1,9Hz, 6-H ou 8-H), 6,82 (iH,s,ArNH>, 6,89 ClH,d, 3 = 1,9’Hz, 6~H ou 8-H), 7,6© (lH,dd, J = 7,9 s 7,8Hz, ArH), 7,71 <lH,dd, J = 7,7Hz,ArH), 8,1© ílH,dd, 3 - 8,2 s 2,®Hz, ArH), 8,17 ClH,dd, 3 = 2,©Hz,ArH), 8,59 UH,d, J = 8,2 e 2,©Hz, CHpNHCO)? m/e 423 ÍM*>, 197 <1©©%)? Observado C, 51,©5? H, 3,78? N, 9,69= Cj^Hj^Cl^Q-prscisa de C, 5©,96? H, 3,56? N, 9,9©%= EXEMPLO 89 £.^£^2£ΐ1ΐΜΰ^ΐΗ:ζ1^5,53Α4-^Γ^ΜΕ95αίηρΙ1^
Esta composto foi preparado pelo método dado para ci Esecnplo 36 usando clorato da 3-metOKÍfenilacético em vez de cloreto de butirilo para obtermos o composto em titula na forma de cristais incolores, mp = 242-244°C. 6 C36©HBz ,DM80) 1,61 QH,ddd, J = 13,1, 12,6 e 3,9Hz, CH^CHgH^CH^) , 2,15 (lH,dm, J = 13,1Hz, CHACHBHCCHD), 3,38 <2H,s,ArCH2C0), 3,72 <3H,s,CH^0Ar), 3,85 < iH,dd, J = 12,6 s 2,4Hz, C^CH^CHg) , 5,©© (lH,m, CHaCHbHcCHd), 6,66 ílH,d, J = 2,©Hz, 6-H ou 8-H), 6,76-6,82 í3H,m,ArH), 6,88 (ÍH,d, 3 = 2,©Hz, 6-H ou B-H), 7,18 íiH,dd, J = 8,1 e 7,6Hz,ArH), 8,43 UB,d, 3 = 7,1Hz, CH^MHCO)? m/e ίΟΪ+), 4©9 <M+1), 166 (10©%); Observada C, 55,57? H, 4,64? N, 6,47= C19H1SC12N2°4 precisa de C, 55,76? H, 4,43? N, 6,84%=
EXEMPLO 9Ô
Trans—2—carbosí i—4— ( 1—n-af ti I) met 1 Icarboni 1 amino—5.
Este composto foi preparado pelo método dado para o Εκ tíiíip 1 U "T“T ue-ai id o ácido 1—naf ti1acét ico em vez de êaz ido feni 1 âC & tico pa ra obter mos o compos to em ti t ulo na for Φ.Β. de cri stai in color 6S 5 f!3 * P a 25 /—2b8°C» è' (36©MHz, ) í ,èl \ 1H, ddd 5 J 13 , 0 , 1 ΠΓ e 4 , 0H z,. CR» CR-, Í4 p!4 'i — 5 19 (1H , om, 3 — 4 *7 — i O ,0HZ H “O o U ' CH _CH„H A ts— .-.CH L, D' " -Ι? Pv (3H, mCH.-, A r e CH» —η CHB HpCH n ) , ÍS 5 „ Θ 4 (1H ,m. CH λοηώη „CH n}, 6, 6S (1H, ti , J_ = i,9Hz, A·— H ou. 8~ H) j O g Hõ C lH,s 3 bv- 3 t~í £í o — D · Ar NH) j 6 5 9 © <1H? Q g d = 2,©Hz, 6—H ou S~ H), / q 4 3-8 3 Θ8 C 7Η»ίη5 ArH) 8?64 (1H?d? J = 7? 1Hz? CH_!MHCO)| in/e 428 ), 141 (100¾)¾ Ώ
Observado C, 61,25¾ H, 4,44¾ N, 6,35= ConH,0C1precisa de C, L «I czes B Li Ά -*·>"? st Ki £ sr-^v
U i ){ 44 q is q “1* q ·£.*»·* q * *i q W q 4·«*/» B çrXP^ÇH n Q1
i-nW £ JL
Trans-2—carboxi—4—<2—nafti1)metiIcarbonilamino-5„7--diciorp-1,2,3»4~tetrahirfrpquinolIn a
Esta composto foi preparado pelo método dado oara o ««Si.; ' d£. "TíCÃ i Ui 1 acético Sn) vez de ácido fsnilacé— composta em titulo na fornia do cristais x n c o 1 o r e s 3 r p» 217-219°C» * ( 360MHz,DMSO) 1,63 \ iFljddd B J — 13-313 1235 e 3,9Hz 3 CHftCHRHcCHD) 3 2,19 (IHydm, J = 13 31Hz3 CHaCHpH-.CfU) 3 H .0—í_- u · 3,6© (2H 3 s 3 CH 7A r > , 3 3 88 íIHjdd, SL ~ 12 3 5 e 2 ·., 9Hz, CHr,CHr,HrCHr,) 3 —Í3 L U 5 3 €i4 (1H, ffl 3 CH »CH . . . j-j dH5—CHp.) *? &Hè/ h w -~L· * “ (lH,d 13 ;.J -- 1,9Hz, 6~H ou. 8-H), 6,81 < lH,br,s,ArNH) , 6,8V íiH?d, J I,9Hz, é-H ou 8-H), 7,40-7,88 C7H,m,ArH), 8,53 ã = 7,1Hz, CBDMHCO>| m/e <CI‘), 429 (M+l), 186 (1©© 7/g Observado C, 61,93ρ H, 5,46¾ W,
a,58. C.-v-jH, QC1 . í )._:0 precisa de C, 62, Θόρ H, 5,61; N, 5,56%.
gr v £rr!F:f_LJ
Trans-:2,-c.arbpxi-4r<6-tiof enil>matilcarbonilamino-5,;7-:3tÍElflCB=lj2jIL 4-tetrahidroguina 1 ina
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 37 usando ácido 3-tiof ene-acético em vez de ácido fenil-acético para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m.p. 198~20ΘΟΟ. 5 C36011Hz,DMSO) 1,62 ÍÍH,ddd, J =
13,0, 12,4 e 4,®Hz, CHaCHDHrCHT>) , 2,17 flH,dm, J 13,0Hz,CHftCHRHcCHD>, 3,42 <2H,s,CH0Ar), 3,84 (lH,dd, J » 12,4 e 258Hz,CH^CHbHcCHd)5 5,01 (lH,m, CH^C^), 6,66 (lH,d, ϋ = 2,0Hz, 6—H ou 8~H>, 6,79 (lH,s,br,ArNH), 6,88 (lH,d, J = 2,6Hz, 6-H ou 8---HK 7,0Θ ClH,dd, J = 4,9 e 1,1Hz, tiofeno 5-H) , 7,21
ClH,dd-, J = 2,9 e 1,1Hz, tiofeno 2-H), 7,43 (lH,dd, J = 4,9 e 2,9Hz, tiofeno 4-H) , 8,39 UH.d, J = 7,@Hz, CH^HCO); m/e 384 (Η), 97 (106%); Observado C, 49,93; H, 3,78? N, 7,19.
Cj6H14C12N2°3 Prscisa de C, 49,88; H, 3,66; N, 7,27%. i®Ei=a_23
Ii2gn.S“gr:^rbpKir4r (2,6-dic iorof eni 1) meti lcarboni 1 amino-rah i d r oqu i no 1 ,i n a
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 37 usando ácido 2,6—rficlorofenilacético em vez de ácido fenilacético para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m.p. 235-237°C; S C360MHz,DMSO) 1,60 ÍÍH,ddd, i = 13,0, 12,5 e 3,9Hz, CHACHBHCCHD) , 2,22 <ÍH,dm, J = 13,6Hz, CHaCHbHcCHd), 3,76 í1H,d, J = 16,6Hz, ArCHpHpCO), 3,82 (lH,d, 44 C 2l-j 3 d 5 J. — 7 g òH i He $ O JF 0 íbhcchd) 3 5 5 Θ3 βΗ z, , 6-H ou 8-H) 3 6,80 0“" H ou 8~ H >3 7 5 30 C1H»13 J • ? oara H) 3 8,51 < 1 H, d, J — 'ÒTi h5 3 *= 44 3 N, 5,95. (ΙΗ,ίϋ, CH^Crir,Hr.L‘Hr.) , 6,6/ (IH.d. J = ‘ * sí Ir? L, “~*L· * * · ·“ C :IH,.s, far.ArNH), 6,89 (iH,d, J = 2,0H;s, ô-H ou 8-H) /5éHz, para H) 7,1Ηζ, CHnNHCO)§ Observado C, 41.....
^Ci^N^O- precisa de C, 483.245 H„ 3P i55 N, 652S EXEMPLO 94 M| t M# Mi Mw „ 7 L. X O Γ U“ · .1
Trans-2~carboxi-4-( fenilamina) tiocarbonilafliino-5,7-di·· : 5„4—tetrahidrocuinolina
Este composto foi preparado pelo método dado para. o Exemplo 38 usando fenilisotioacstato em vez de fenilisocianato para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolo— res i; γη n p i! 1 sú 1 tí/ ϋ ò‘ \ 36ííMHz 3 DÍÍ60 5 13 64 ílH,ddd, 3 = 13, &, í 2 5 5 e 3,9H z, CH, CH J-i „CH Η 'O Li !q>, 2,63 (lH,dm, 3 = 13,ΘΗζ, ru ΓΗ Η ΓΗ '· C·! í,1-·" !..·Γ í_ .· 3 Γ*5 J& w L·’ 3386 (IHjdd, 3 = 12,5 e 2g7HZg ctLCi ^HCCIV9 Ό 3 5 Í ( i H , ffl 3 CHnCH^H-CH»>, 6,69 M £5 Li iJ ClH,d? 3 = i ,9Hz g 6-H ou 8-H) 3 6386 UH,s,br,ArNH), 6,9 0 (iH,d3 3 = 1,9Hz 3 6-H ou 8-H>3 7? 04—73 49 < 5H η m 3 ArH>« 8,09 <1H ,d3 3=7 , 1.Hz p CHpHHCD5 g Q '·τ.1 .· 3 i <1H 3 s 3 far 3 ArNHCS)5 0 bservad0 C, 51,43; u i i 3 3,88; M, 10,52, C, -rH 4 «.Cl „N,0„S prec I / ivJ O id iss de C, 51,525 H, 3 5 «i. j Η, 10,60%, EXEMPLU 95 T rans—'2—carbox i-4-f sn i 1 metox icar bon i 1 a mi no—a„ /-d i_-cloro—I,2,3,4—tetrabidroquinoiina L* Ze-sQ 1 VSÍfiQ bon i 1 -5 r, 7-d i c 1 oro— í , nidi-oclorei.o de tr ans 4 auitno .-.l mstoxiu.sr 3,4-tetrahidroquinolina (Exemplo 9a) (0,3 0ΘΘ96ίϋα1) tíiii d ii_ 1 oroiiis; tano j ΙΛΠ ttóim=ín tfc; com trietilamina / Γ- Λ \ Í-Ί r. <«*· ml P .5 eqi dibenzilo <®. ϊ O Q 5 1,2 equii foi agitada à te mperatura
- 1.54 •5 equx vai entes molares; e dicarbanato de equivalentes molares)» A mistura reagente ísbiente durante 14 h e a seguir juntamos dimetiletilenediamina (®53 mi) e a reacção foi agitada durante mais 2 h. Os solventes foram removidos· por evaporação e o avado com aturada de a C i % 3® ml >
3L \ i V SC LIO ac et a. to de etilo í 40 o 1 molar (2 x 3Θ ! ml) 3 sód io (2 x 3® ml> e á Tox seca \Na^SO,)n fil > um res iduo o qual purifiçado por cramatogrsfia sobre silica gel usando 2Θ% de acetato de etilo em hexano como aluente para obtermos- um sólido branco <®924 g)« Este foi suspenso em 5Θ% de metanol aquoso <í£i® ml) e agitado à temperatura ambienta durante 6® h na presença de hidróxido de sódio (Θ,|2 q) „ 0 metanol foi removido in vácuo e o resíduo aquoso acidificado a ρΗ 1 com ácido clorídrico 1 R» 0 séli; pitou, foi extraído em acetato de etilo <2 κ 5® ml), lavado com água s-algada < 1 ml)5 seco CNa^SO^>5 fil xn vaçuo» ϋ resíduo tox rscrxstal x n c o i o res» mo , que precx™ 1 sv ado com con centrado !Γ diet.il i- de cristais !,J Í. *-> ij -5 ς i 2 s, 4 e 4,,01-125 CH CHnH„ChV) , 2,1/ 3 = 13,®Hz ,CHXH_H^CH_) , ri · & u u . . _ . a B-L d ' iòV';L! 3,85 (1H,, dm, J = i 15 5 4H 5?02 (lH,d, = 12,< HhCHj-Hj-) j és j 64 (lH,d,
D U- U A B C ~D' ? 3_ — 12 „ 6Hz , J -·= 2 3 ΘΗξ 5 6-H ou fcs-H) 9 6»74 (1H,s-,br 9 A rWH )5 6 f 85 C1H,, d, 7?7® í ÍH,d, -J = j = 2,0Hz ,, á>**” H ou O ^ l / 5 í b 'we.*w / ς *»sw {5H,m,Ai rH) ? 7,®Hz, CHn NHC 0) 5 m/e (CI~), 393 (η-1)j 243 C, 54 j 84 § H 5 4,. 241 Ns 6 j 85» C-; oH^Clol N2°4 Φρ H j 4 5 08p Ns 75e 9% B UÍ iw
0 o í. / o T r^ns-^car bOK.i.~5,7-d ie 1 oro-·#-- i 3~matoK,ifenil„) amino-carfooni1-1,2,5,4-tatrahidrQqainoIina
Este cdsiíposto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 38 usando 3-fnetaxifenilisQcianato em vez de fenilisoei™ anato para obtermos o composto sm titulo na forma de cristais incolores, m.p. 181-183*0? S \360MHz,DHSQ) 1,62 UH,ddd, d = 13,Θ, 12,4 e 3,9Hz, CH^CHgH^CH-/} , 2,33 ÍÍH,dsn, 3 = í3,©Hz,CHftCHBHrCHD> , 3,71 (38,5,00¾) , 3,83 (lH,dd, J « 12,4 e 2,9Hz, CHACHBHnCHn), 4,93 CHfiCHgHcCHn), 6,47-7,16 C8H,m, 6-H, 8-H, 4x ArH, CH^NHCONHAr e ArNHCH^ >, 8,16 ClH,s, CHDNHC0NHAr); m/e (FAB), 408 CH-1), 91 (100%)p Observado C, 52,70? H, 4,25? N, 10,11= precisa ds C, 52,70? H, 4,18? N, 10,24%=
BgffiLP....gZ 7-d. iclgro^- (3rg?e ti.l f sn i 1 )amino-CM:bímll:::Mlin.Q7.1.?.2-,.3„4-te.trahidroQUinolina
Este composto fai preparado pelo método dado para o Exemplo 38 usando 3-metilfeniIisocianato em vez de fenilisoeianato para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, si.p, Í72-174°C? è' (36®MHz,DMSO) 1,61 (lH,ddd, 3 = 13,0, 12,5 e 3,9Hz, CHA.CHgHcCHD), 2,24 (38,5,¾), 2,32 <iH,dm, J = 13,1Hz, CHACHBHCCHD), 3,85 <lH,dd, J = 12,5 a 2,8Hz,CHftCHBHcCHD), 4,92 (lH,m, CH^HgHçCHj)), 6,49 (lH,d, J = 6,5Hz,CHgNHCOWHAr), 6,68 <lH,d, 3 = 1,9Hz, 6-H ou 8~H), 6,72 <ÍH,d, J =7,3Hz, ArH), 6,77 (1H,s,br,ArNHCHft>, 6,89 (lH,d, 3 = 1,9Hz, é~H ou 8-H), 7,07-7,23 (3H,m, ArH), 8,@6 (lH,s, CHDNHC0NHAr) s m/e (FAB), 392 392 (100%)? Observado C,
54,241 Η, 4553, Ν, 10,1Θ„ C18H^CloN^O^»033H„a precisa de C, >4,1«? H,· 4,44? Μ, 1Θ,51’
XI-MPLO VB i rans-2-carboxi-5,7—dicloro-4—< 3—c1orafeni1)aminocarbo-n i1amiηo-1,2,3,4—tetrahidroquinolina
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 38 usando 3-cIorafenilisocianatQ em vez de fenilisocianato para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m»p. 173~175°Ck <S‘ (366MHz ,DHSO> 1,62 <lB,ddd, 0 = •,0Hz, L-H _ UH,-,Η ,_CH _ ) , {4 —6 C U 2.31 (1H, dm, J — 1 , 4?H Sé* \ 1. i_! _3 J T — 1 O sr i j j IjU jj ϋ_ ~ Í4. ? J ‘ 2,9H z, CH^CHpjf^CH.^) , 4,93 Ján* o 6,&h í2Hπm, o—H j-- PM - %~isTi NHCONHAr), 6,77 <lH,s A.-.-LJ \ iín t} u fi B-4: 0' br, ArNHCH ) -—* £$ *T _£j (1 H, d, í = 1 3 V Hz, 6 Π uU 8-H) 5 6 = 7 ,9Hz,ArH), 7,16 **“ / «j 26 C 2H, m È S} *3m x ArH .) 9 7 ,69 \ -í u . J. i í 3 i í 1H ,s« CH_ NHC UNHA r \ e ·' 5 m/ £2 C Faií } sl B *f* 12 (ri ~i > , 183 ( 1 00’ c, 49,95 p H, 3,44 ρ N, 10 ,04, C* _ I / h14ci . prec i 5¾ H, 3,40? Μ, 1 0,13% " EXEHP LO 99 i rans-2- car bo >iX -5,7- dic laro- 4_ (3_ ni trof en car bonilamino •1 .1 tf n T Λ v·· ts H -t rahid roauinol ina
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 38 usando 3-nitrofenilisocianato em vez de fenilisocianato para obtermos o composto em titulo na forma de cristais amarelas* m,p„ 209-21Θ°0$ S (360MHz*DMSOΪ í,66 CIH,ddd,a = 13,0, 12,4 e 3,9Hz, CHACHBHCCHD> ? 2,33 J - 13,0Hz,CHACHR!^CHD) , 3,90 (IH.dd. J_ ~ 12,4 e 3,0Hz, CH^CH^HpCH^) ·., 4,97 <1H, m, CH,r, CHoH-vCHr.), £~S L·.· ‘ —·- * 6,90 1 QM - ·*· *! ífli-5 6~H ou 8—H) 3 6,80
C2H,m,ArNHCH„), 7,49-7,64 <3H,m,ArH>, 8,54 ArH), 8,69 (lH,s, CHjjNHCONHAr>; m/e CFAB>, 423 CM-l), 183 (100%); Observado 0,, 482'7? H, 3,59s N, 12,65= -?H.j ^_Clí;>Njj|_Ocrj«0,2EtOAc precisa de C, 48,28, H, 3555ρ N, 16,657.. EXEMPLO 100 ljid,cocl.oretg_ds_trans-2-ca.r 5οκ.1-4-.< 5"asningprQ|3Íl)car" bo?iilMIÍ^r5ji.ZzdiclDrP-í .Z.S^-tetrahidraguinQlinã a) Ácido 4-(terciáriobutiloκicarboni 1 amino) bufcanóicg
Suspendemos ácido 4-amina buiirico <2,Θ6 g, ©,02 M) numa solução ds tetrahidrafurano <30 ml) e diciorometano (20 ml) com irietilaíftina <2,77 ml, 1 equivalente molar) e juntamos dicarbonato de dlterciariohutilo (4,36 g, i equivalente molar). Após agitaçlo è temperatura ambiente durante 14 h os solventes foram evaporados e α resíduo foi cromatografado sobre silica gel usando 1 % de ácido acético, 4 % de metanol e 95 % ds diclorome-tano como eluente para obtermos o composto necessário <1,9 g) na forma ds um sólido oleosos o (25usiHz 5DnSD> 1,37 <9H,s, (CH-,> ,,C > ,
O O 1,58 C2H,m, HO^CH^H^CH^HBoc >, 2,19 (2H,t, J = 7,4Hz, H02CCH2CH2CH2ís!HBoc) , 2,92 <2H,m, HQ^CCH^CH^CH-NHBoc) , 6,82 <lH,m, NH), 11,8-12,3 < lH,br ,s, CQ.-,Η) s m/e (FAB), 204 (M+l). b) Bidrocloreto ......de trans-2-carbp* i~4~<5~aroinppropi 1 ? -- çarhqn11 amino-S,7-dic 1 oro-1 „2,5.4-tetrahidroguinol ina
Dissolvemos ácido 4-(terciariobutiloKicarbonilamino}hu-tanóico (0,3 g, 1,5 equivalentes molares), hidrocloreto de 2—meios icarbonil -5 , 7-d ic 1 oro-1,, 2 , 3, 4- te trahid roquino 1 ina (Esemp lo 9a) (θ,3 g, 0,000963 n>, hidroKioenzotriazol (0,,156 g3 í,2 equivalentes molares) e trietilamina <@,4 ml, 3 equivalentes molares) em tetrahidrofurano anidro (40 ml) seguido por cloreto de 1-{3-d ime ti1aminopropi1>-3-etiIcarbodi imida (0,22 g, í,2 equivalentes molares/» Após agitarao à temperatura, ambiente durante 14 h os solventes foram removidos por evaporação e o residuo dissolvido em acetato de etilo <100 ml) e lavado com solução de ácido citrico β55 11 (2 κ 5Θ ml), solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio <2 κ 3Θ ml) e água salgada (1 κ 50 m1), A camada organica foi seca (Na„SO^), filtrada e concentrada In vacuo para obtermos um residuo o qual foi dissolvido em 5Θ% de metanol aquoso (1ΘΦ ml) e tratado com hidróKido de sódio (0,5 g). Após agitação da solução durante 36 h à temperatura ambiente o metanol foi removido sob vácuo e a solução residual aquosa foi tratada com HC1 í M até atingir o pH 1» 0 sólido que precipitou foi extraído em acetato de etilo (2 κ 20 ml> e o conjunto das camadas organicas foi seco (NaoS0^>, filtrado e concentrado in vacuo» O residuo obtido foi tratado com HC1 5 molar em acetato de etilo (30 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 60 h = Os solventes foram evaporados e o residuo recristalizado a partir de metanol/éter dietilico/acetato de etilo para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido cristalino branco, 238- -240°Cj S (360MHz,DMSO) 1,63 <lH,ddd, J = 13,Θ, 12,4 e 3,9Hz, CHftCHRHnCHD), 1,80 C2H,m, ΝΗΟΟΟΗ,ΟΗ,ΟΗ,ΝΗ^), 2,13-2.21 <3H,m, e NHCOCfcLyCH^CHgNH^), 2,77 (2H,t, J = 7,6Hz, 12,4 e 2,7Hz, CH^CH^D-y , NHCOCH^CH 0^ΝΗ^+), 3,84 (lH,dd, J =
59®2 <lH,m, CHACHRHrCH^), 6,65 <lH,d, J = 1,9Hz, 6-H ou 8-H), 6,83 (lH,s,br,ArNH), 6,88 <lH,d, J = 1,9Hz, 6-H ou 8-H), 7.97 (3H,s,br,NH^+), 8,31 (lH,d, J = 7,3Hz, CHnNHCO>? Observado C, 44,50? H, 4,955 M, 10,12. C^Hj^Q^Cl^HCl «0,25EtoAc precisa as C, 44,52? H, 4,98? N, 1Θ,38%„ EXE$Lg_101
Hidroclorsto de trans-2-carbaxi-4-(3-a.fflinc^tiJJçarbgnil" ami n Pr-5 J. Irdiclorg·-1.2,3 A 4- te tr a h i d r oqu i ng li π a
Este composto foi preparado pelo método dado para α Exemplo 100b usando ácido 3-íiere i ár iobutilox ie ar boni lamino >-pro·-panóico em vez da ácido 4—(tsrciáriobutilOKÍcarbcnilamino)-bu.ta-nóico para obtermos o composto em titulo na forma de cristais-incolores, m.p. 214—215°C| 5 <360MHz,DMSO) 1,64 UH,ddd, J * 12,9, 12,5 e 4,ΘΗζ, CH,CHRt^CHD), 2,19 3 = 12,9Hz, CHftCHR^CHn), 2,49 (2H,t, J = 7,2Hz, NHCOC^CH^MH^* >, 2,99 <2H,t, 3 = 7,2Hz, NHCOCH^CH^NH^*) , 3,84 CiH.dd, 3 = 12,5 e 2,9Hz, CHACHBHCCHD>, 5,Θ4 (1H,m, CH^CHgHçCH^), 6,66 UH,d, 3 = 2,0Hz. 6-H ou. 8—H) , 6,81 < lH,br,s,ArWH), òtB& <iH,d, J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 7,92 (3H,s,br,NH^), 8,45 UH,d, 3 = 7,3Hz, CHnNHCO> ? m/e <FAB), 332 (M+l); Observado C, 42,23? H, 4,28? 14, 11,36. C15Hi?íNAClO,lHCi Precisa de C, 42,36? H, 4,37? N, 11,40%. EXEHPtM.102 HÍâ™&ÍS£lto_de_trans-2-carboxi-4-(4-aminobutil)carbo- nÍJ:mi|E^1^2rdiclorp-l.,2,3n4-tetrahidroquinglina
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 100a e 100b usando ácido S-ainino valérico em vez de ácido im 4—amino butirico para obtermos o composto em titula na forma de cristais incolores, m»p = 16Θ°C ideeis S i36ΘπΗζ ,DMSO) 1,5ó-1,ó5(5H,ib, CH^CH^HçCH^ e NHCOCH^CH^CH^CH^H^), 2,08-2,17 <3H,dm,NHCOCH^CH^CH^CH^NH^> , 2,75 < 2H,m,NhCOCH2CH0CH^CH^NH^*> e CHftCHgHcCHD) , 3,83 ClH,dd, 3 = 12,4 e 2,8Hz, C^CHgH^H^), 5,02 UH,m, CHôCHRHrCHn), 6,65 tlH,d, J = 1,9Hz, 6-H ou 8-ΗΪ, 6,79 QH,s,br,ArNH>, 6,88 UH,d, 3 = 1,9Hz, 6-H ou 8-H), 7,94 (3H,s,br, N^*), 8,20 UH,d, 3 = 7,2Hz, CHnNHCO>? Observado C, 44,60? H, 5,05? N, 10,10= ^Cl^N-^Q^ precisa de C, 44,41? H, 5,22? N, 10,36%. EXB3ELO_l@3
Hidrpcloreto.de.....trans-2-carboxi-4-(4-piperidil.mafcilJ_ca.r"· bonjlaminç^^Z-dlçloro-l ,..^3^4-tetrahidrQguinQl ina
Este composto foi preparado pelo método dado para o EKsmplo 100 a e 100 b usando ácido 4—piperidina acético em vez de ácido 4-amino butirico para obtermos o composta em titulo na forma de cristais incolores, m=p= 175°C (dec)? S (36ΘΜΗζ,DMSO) 1,33-3,21 protões piperidilmetil e 5, 3,81 (lH,dd, J - 12,4 e 2,7Hz, Cr^CHgH^Hg) , 5,Θ2 (lH,m, CHACHBHcqjD), 6,65 UH,d, J = 2,©Hz, 6-H ou 8-H) , 6,8© ílH,br,s,ArNH>, 6,88 UH,d, J = 2=0Hz, 6-H ou S-H), 8,27 ClH,d, J = 7,2Hz, CHnMHCO), 8,8 <2H,s,br,ΝΗ,,"*") ? Observado C, 46,75? H, 5,1/? N, '7 ,42:: l.·L· 1 .-.nL-l ,·.>5, /oH.-iU precisa de L-, 46,00? H, 5,43? N, 9,63%=
EXEMPLO-, í, 34
Hidrocloreto de,,, transr^rg.arbo,K,ir,4~ .tÍlçaj^gnilaminor^.7jzdi^r^
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 100 a s 1ΦΘ b usando ácido 4~afflinoiTietilfen.ilacético em vez de ácido 4-amino hutirico para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m = p = 248~250oCj 8 (36011Hz,DM80) í , 62 < iH,ddd J = 13, Θ , 12,6 β 4,©Hz, ) , 2,14 (iH,dm, J « 13,3Hz, CH^CH^CHp) , 3,44 (2H,d, J = 2,3Hz, COCH^hCbLNH.^) = 3,86 ClH,dd, J = 12,6 e 2,6Hz, C^CH^Cl-^ >, 3,98 <2H,s,C0CH2PhCH^NH^+), 5,0® UH,m, CH^H^CH^), 6,67 UH,d, J * 1,9Hz, 6-H ou B-H), 6=82 ClH,s,br,ArNH), 6=89 CiH,d, u = Í,9Hz, 6~H ou 8~H>, 7,28 <2H,m, J = 8,1Hz, 2 x ArH), 7=39 (2H,d, J * 8,1Hz? 2 x ArH), 8,34 <3H,br,s,NH^+), 8,50 UH,d, J » 7,3Hz, CHdNHC0)i Observado C, 5©,1Θ§ H, 4,77= N, 8,98= C^0H^çN-yO^C 1= HC1 = €>,5H._,0 precisa ds C, 5®,29§ H, 4,66? M, 9,26% = E X EHPL O„_J_05
Hidrocloreto de trans-2-roetoxicarbonil~4-< 4~a.fflí nometi 1 -fenilzmeti 1 carboni 1 amino-5,7-dic loro-1,2,3., 4-tetrãhidroquinol ina
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 82 usando hidrocloreto de trans—2—carboxi—4-\4—aminometi1— feni1)meti 1carboni1amino~5,7 d icloro-1,2,3,4~tetrahidroquino1ina (Exemplo 104) em vez ds hidrocloreto de trans-2—carboKi-4—(3—ami— nometi1fen i1> carbon i1amino-5,7-dic1oro-1,2,3,4-tetrahidroquinoli~ na para obtermos o composto em titulo na formai de cristais incolores, m=p= Í72-174°C5 8 (36®MHz,DMS0) 1,66 (lH,ddd, J = 13,0, 12,5 e 4,0Hz, CHaCHqHcCHd), 2,14 ílH,dm, 3 = 13,@Hz, CH^Hg^CHjj), 3,44 (2H,s, COCH^hC^NH,^), 3,73 C3H,s,CHx> , 3,98 (3Η, ffi, CHACHRHcCHn e ΟΟΟΗ^ΡΗ^ΝΗ^*) , 5,©© UH,m, C^CH^Cl·^) , 6,7© QH,d, J » 2, ©Hz, 6~H ou S-H) , 6,88 <ÍH,d, 3 = 2,©Hz, 6-H ou 8-H), 7,28 <2H,d, J - 8,©Hz, 2 x ArH), 7,4© <2H,d, J = 8,©Hz, 2 x ArH), 3,36 <3H,br,s,NH../), 3,51 <lH,d, 3 = 7,4Hz, CHDNHCO)| m/e (CI+), 422 (M+l), 165 <!©©%>» EXEMP1-Q_106 Η1 dr oc 1 ore to de_trans-4- (4-aminoeti 1 f en i 1„) meti Içar.bor. nilaffiino-2-carboxi-5n7-dicloro-"i ,2,5^4-tstrahidroquinolina §MSâ_gj...................-......... g t i 1 f en i 1 ac e ta to
S8CO A uma solução de ácido 4—cianometilfenilacético Cl,© g, 5,7 mmol} numa mistura de água (15© ml), 15% de hidróxido de potássio aquoso (2© ml) e amóni aquosa concentrada (5© ml) juntamos uma papa de niquel Raney em água íaprox. ©,5 g) s a mistura resultante foi hidrogenada à temperatura ambiente sob uma pressão da 5© psi durante 2,25 h» A mistura foi a seguir filtrada, e evaporada à secura in vácuo-.· 0 residuo foi a seguir dissolvido sm água \í©@ ml), acidificado com ácida clorídrico concentrado, lavado com acetato de etilo (2 ;·; 75 ml) e a fase aquosa foi seca par congelação para obtermos um sólido., A uma solução desta sólido numa mistura de água (4© ml) e 1,4-dioxano (4© ml) juntamos carbonato de sódio anidro <2,©1 g, 19,9 mmol) e diearfaonato de di-terciário butilo (2,62 g, 12,¾¾ mmol) e a mistura foi agitada à. temperatura ambiente durante 2 horas» 0 solvente orgânico foi s. seguir removido sob vácuo e o residuo aquoso foi diluído com água <1ΘΘ ml) e lavado com éter dietilico <2 x 75 ml)» A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída com acetato de etilo <2 >; 75 ml). 0 conjunto dos extrscios foi lavado com água salgada saturada (1 x 75 m!9, em bruta 0,5 ml ) S B. mistura foi to de Sódio <3 x ί0Θ ml), (MaSOfl) e evaporado para obtermos o intermediário em bruta na forma de um óleo» Esta preparação foi repetida usando 1.13 g de ácida 4—cianomefcilfenilacático íó546 mmol) e juntamos □ álea resultante com o de cima» A uma solução deste material em bruto em éter dietilico <30® ml) juntamos uma solução de diazometano (iò mmol) em éter dietilico <80 ml) e deixamos repousar a mistura à temperatura ambiente durante 0,25 h» A rsacção foi a seguir arrefecida com ácido acético qlacial .água Si z&aQ&CÍsr 's-cãÍI.LU“íâí!cà ( 1 íng80„> e evapor a d a.» sói ido resultante foi purificado usando c romatog rafia "fia Cusand? __ «V Λ. ttt t _ ___ t__A. _ .j j/» de iSCBLdLD de etilo em éter de petróleo bp õtl·* i S i ó€>MHe p CDC1 _») a κ «r X p NHBoc)» 3 ,j 36 ArCH^í CO^CÍ-W) 5 3,69 como sluente) para obtermos o composta em titula na forma de cristais incolores <3,00 g), 77-78* <9H5s3C<CH^> -j) ? 2577 < 2H»m»í < 2H 5 mA rCrf-jCH.-jNHBoc) , 3, &Θ (2H, <2H,m,ArCH^CH^NHBoc), 4,54 <1H,br,s,ArCH,CH,NHBoc), 7,14 <2H,d, J = 8S0H2,ArH)? 7,21 <2H,d, J = 85ΘΗϊ5ΑγΗ)| m/e (CÍ") 292 ( i 00%,, m-H) »
Etapa bs Acido 4—terciário butiloKicarbonilafflino- meti1feni1acético A uma s Dl uç ão os mtí til 4—( ter c xé. .rio fc*U til oxicar bon i l- •amin·; setil)- fenil e f at o { ^ 5 ®g5 15 /' 1 mm iQl) numa mis tu ra de .etrai "iidrof u rano <2 0 m 1 / iS ég ua < 10 ml j un t amos h idróxi do de itio aquoso 1' r* kJ ml de Uffl a ~-Q 1 Ui_ 30 -·* 5 *—3 0 M5 í , 90 mmol) e a lis t Ui “â resu 1 tant CS foi β-QX •f- ,T; da à tem pi era tur a am biente duran te ló S. G ; so1 ven t e ar y as í ica f o X rsi iido SG V ácuo e o residu o f OX i i 1 ui( :!o com água C ^0 ml > ·,· acidif i: cad O C OíTs ácido clor idri co :oncei itrado a ex X. \~V a ido CQ m B'· cetato 4—| « Μ ΰ aL , i IO i ···- % Am í» 30 m 1). n W onjunto dos ex tr BC tos foi 1 av ado com f cí gua sal ciaoa ( 1 κ 30 ml > 5 ;-eca í Mg SO .-|) w 4 e εν aporad o p ar abtermo S Q Cufflpus to pur o em ti tu .Ia 144 ~
na forma de cristais incolores (€>..460 g>, m.p» 94-95*C, 6' (360MHz j,CDCl^) 1,42 (9Η,ε,ε(εΗ^>, 2,77 C2H,br,m,ArCH^CH^NHBoc>, 3,35 (2H,br,m,ArCH^CH^NHBoc>, 3,61 (2H,s,Ar0Hf7C02H), 4,57 (2H,br,s,ArCH7CH2NHBoc), 7,14 (2H,d, 3 * 7,7Hz,ArH>, 7,21 (2H,d, J - 7,7Hz,ArH) ρ m/e <CI~> 278 (1 0Θ%,m-H)„
Etapa...cs„ Trans~4~(4-terciário-butiloKÍc.arbmlMjinome-fsni 1)roetilcarboni 1 amino-5.,7-diçloro-2-metp.xiçarboni 1 ~í. ,2.3,4-zMt r a n i ^Pg u in o 1 ina
Este material foi preparado pelo método dado pars o Exemplo 37 Etapa a usando ácida 4- < terc iàr iahut. i 1 ox ic srbon i I~ami-noet.il) fenilacético em vez de ácido íení lacético para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m.p. 219--22i °C| 6 (360MHz,DM80) 1,37 (9H,s,C(CH^)^), 1,65 (lH,ddd, J = 13,0, 12,6 e 3,8Hz, 2,15 UH,dm, 3 « 13,0Hz,CHftCHRHcCHD), 2,66 ArCtUCH^NHBoc), 3,1Θ <2H,«n,
ArCH^CH^NHBoc>, 3,37 <2H,m, ArCOCtt-, Ar), 3,72 <3H,s,CO^CfcL,! , 3,95( lH,dd, J = 12,6 e 2,5Hz, C^CHBHpCHn) , 5,60 CHACHpHcCHDNHCO), 6,69 (lH,d, J = 1,9Hz, 6-H ou 8-H), 6,83 <lH,br,m, ArCH^CH.-jNHBoc) , 6,87 UH,d, 3 = 1,9Hz, 6“H OU B-H) , 6,91 <lH,s,ArNH), 7,0-9 (2H,d, 3 * Β,βΗζ, ArH), 7,15 C2H,d, 3 = 8,0Hz,ArH), 8,43 UH,d, J = 7,6Hz, CH^NHCOCH^Ar> s m/e (CI + ) 536
(m + H), 179 (100%)B gtapa......as.......Hidroc1oratp de trans-4-(4-aminoetilfenil/meti,!. carbm llaminPrg^^bQMi^Zr-dlc^^ i 1 -1,2 H 5,4- -1 e t r a h i d r ο α u 1 η p 1 i n a A urna solução de trans-4-(4-terciário hutiloxicarbonil-aminaeti1fsni1)metiIçarbonilamino—5,7—dicloro—2—metoxicarbani 1 — -í ,2,3,4--tetrahídroquinolina (0,095 g, 0,177 mmol) numa. mistura de tetrahidrofurano (1Θ ml) e água (5 ml) juntamos hidróxido de 145 li tio aquoso C ®, 4® ml de uma solução ®,5Θ !i, ®,2® mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h* 0 solvente orgânica foi removido sob vácuo e o residuo foi diluído com solução de bicarbonato de sódio (4® ml) e lavado com éter dietilico <1 x 3© ml), a fase aquosa foi a seguir acidifica" da com ácido clorídrico concentrado e extraída com acetato de atilo <2 κ 4® ml), 0 conjunto dos extractos foi lavado com água salgada ií x 4® ml), seco ÍMgSO^) e evaporado para obtermos um óleo. A uma solução deste óleo em acetato de etilo (5 ml) juntamos uma solução saturada de -ácido clorídrico em acetato de etilo (5 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 35 min. 0 sólida foi recolhido por fi1tração, lavado com acetato de etilo e seco para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores (Θ,®75 g>, m.p. 142-145ο0„ δ (360MHz ,CDC 1,,} 1,62 <iH,ddd, J = 12,8, 12,5 s 3,9Hz, CH^CH^H^CH^), 2,15 <lH,dm, J = 12,8Hz, CHaCHbHcCHd), 2,85 <2H,m,ArC^CH^MH^), 3,01 í2H,m, ArCH^CH^NH-ç), 3,4® <2Η,3,ΝΗ000Η^), 3,86 <lH5dd, J = 12,5 s 2,41-12, CH^CHgHjXHp), 5,00 UH,m, CH^HgH^H^lMHCO) , 6,66 <iH,d, J = 2,0Hz, 6—H ou 8-H), 6,82 <lH,s,m,ArNH>, 6,89 <lH,d, J = 2,@Hz, 6-H ou 8-H), 7,17 <2H,d, J = 8,2Ηξ, ArH), 7,21 (2H,d, J = 8,2Hz, ArH), 7,98 <3H,br s, NH^), 8,45 <lH,d, J = 7,1Hz, CH^NHCO-)? ffl/e <FAB+) 422 CM + H)§Observado C, 5Θ,87ρ Η, 5,2θρ N, 8,55. co®H«7.j Cl^N-jO^.HCl a0,8HoO.0,2EtOAc precisa de C, 5θ,7Θρ H, 5,18p N, 8,56%. mMPLD 107
Hidrocloreto de_transr4-14-a.m.inosti 1 feni 1) -metilcarbo- nlImmgc5.2rdiçlQrp--2-metoKÍcarbonii-l ,5,5,4-tetrahidroouinolina A uma solução de trans—4—C4—terciário butiloxicarbonil— aminoeti1fem1)metiIcarbonilamino—5,/—dicloro~2—metoxicarbonil— -1,2,3,4-tetranidroquinQlina (Exemplo Í06 c) (®,150 g, 0,28 mmol) 14è
em acetato de etilo <5 ml) juntamos uma solução saturada de ácido clorídrico em acetato de etilo CS ml) e a mistura resultante foi aqitada á temperatura ambiente durante 4@ minutos» 0 solvente foi a seguir removido sob vácuo e o residuo foi digerido com acetato de etilo quente» Um sólido gomoso foi recolhido por filtração, e dissolvido em água e seco por congelação para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido incolor C Θ,121 g), m»p» 2ΘΘ°0» S <360MHz,DMSO) 1,65 <ÍH,ddd, J = 13,0, 12,5 e 3,8Hz, CH^CH^H^Hp), 2514 <lH,dm, J = 13,0Hz, CHJ2HPHrCH^) , 2,86 ArCH^CH^Ni-L») , 3,00 i2H,m, ArCH^CH^NH^), 3,36 (2H,s,NHCOCH^Ar), 3,72 (3H,s,CO^CH-.), 3,97 (lH,dd, J = 12,5 e 2,5Hz, CH^CHgHpCH^) , 5,00
ClH,m, CHACH^HrCHDNHCO), 6,69 UH,d, ± = 2,ΦΗζ, 6-H ou 8-H), 6,08 <lH,d, J = 2,0Hz, 6-H ou B-H) , 6,93 (lH,s,ArNH), 7,17 <2H,d, J = 8,2Hz, ArH) , 7,21 <2H,d, J = 8,2Hz, ArH) , 8,04 <3H,brs, NH_») , 8,49 (lH,d, J = 7,0Hz, CH^BCO)? m/e 43S < M*) , 198 (100%, M-NHCOCHpC^H^CH^HpWHp, C0„CH^ e H)s Observado C, 51,47| H, 5,37? N, 8, 60 » CHXC1 ,_tN^.0a HC1 = H.-,0 precisa de C, 51,39 ρ H, 5,34p N, 8,56%» EXIEEL0_ie8
Hida^loreto......de_t r ans-2 -c ar bo x i -5,7-d i c 1 oro-4- (_4Hl!rmer. UMmÃPm^límÁ 1 -carboni lamino-1,2,3,4-tet rahldrogulno-
lliM E^apa a): Ácido terciário...butiloxicarbonil-N-metil*- aminome1i1feni1acético
A uma solução de ácido 4-íbromometilífenilacético (8,58g, 37 3 5 mmo1> em N»N-dimeti1formami da an i dra (2Θ0 m1) juntamos clorato de metilamina (25,3 g, 375 mraol) e trietilamina seca íò3,0 ml, 45€> mmol) = A mistura, resultante foi agitada sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 16,5 h» A
reacçlo foi a seguir concentrada in vácuo s o residuo resultante foi dividido entre acetato de etilo (20© ml) e ácido clorídrico 1 M (20© ml)η A camada aquosa foi separada, lavada com acetato de eti 1 o (20© ml) e o pH ajustado a 14 pela adição de hidróxido de sódio sólido, A solução alcalina foi lavada com éter dietilico (2 κ 100 ml), e a seguir reacidifiçada com ácido clorídrico concentrado e evaporada in vacuo para obtermos o cloreto de amino ácido em bruto como uma mistura com material inorgânico, A, solução deste sólido em água (1Θ® ml) juntamos 1,4-dioxana <ίθ@ ml), carbonato de sódio (13,1 g, 124 mmol) e dicarbonato de di~terciário fau ti lo í i 9, fl çí 5 S2 mmol) e a reacção foi agitada á temperatura ambiente durante 3 h„ 0 solvente orgânico foi removido sob vácuo e o residuo aquoso foi lavado com éter dietil i l. u 02 X 75 ml), acidificado pela adição de ácido clorídrico concentrado e extraído com acetato de etilo (2 x 75 ml). 0 conjunta dos sxtrac-tos foi lavado com água salgada (i x 75 ml), seco CíiqSO^) e evaporado in vacuo para obtermos o amino ácido N-protegido em bruto na forma de óleo (©,91 g>, A solução deste óleo (0,91 g, 3,3 mmol) em etanol (5© ml) á temperatura ambiente juntamos uma quantidade suficiente de uma solução de diasometano ( 5 mmol) em éter dietilico (.*; 9© ml) para permitir que uma cor amarela persista» 0 excesso de diasometano foi a seguir destruído pela adição de ácido acético glacial (1 ml) a a mistura foi concentrada in vacuo, 0 residuo foi dissolvido em éter dietilico (5 ml), lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (3 x 25 ml), água salgada (1 x 25 ml), seca CHgS0J?) e evaporada par,a obtermos um óleo o qual foi purificado por cromatografia “flash” sobre silica gel usando um gradiente de i©—15% de acetato de atilo em éter de petróleo fap (60-80’-’) coroo elusnte, para obtermos o amino ácido puro completamente protegido na forma de um óleo limpido (0,549 g)A uma solução deste óleo 8Θ,532 g, 1,82 mmol) numa mistura de tetrahidrofurano (3© ml) e água (15 ml) juntamos hidróxido de lifcio aquoso (4,0 ml de uma solução Θ,5Φ M) a a
X reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h= 0 solvente orgânico foi removido sob vácuo e a mistura aquosa foi diluida com água (4Θ ml), acidificada com ácido clorídrico concentrada e extraída em acetato de elilo <2 κ 25 ml > « 0 conjunto dos extrac— tos foi lavado com água salgada < í x 25 ml), seco (MqSO^) e evaporado In vácuo para obtermos o composto em titula na forma de cristais incolores (Θ,5@ g > , m»p. 122—i25°C« § <25®MHz SCDC1_-.) ~ * * ·«* 1,47 (9H,s,C(CH^)3>, 2,80 (3H,brs, N-CtU), 3,63 <2H,s,ArCH^CO^H), 4,40 (2H,s,ArCH^N—), 7,18 (2H,d, J = 8,2Hz,ArH>, 7,25 (2H,d, J = 3,2Hz , ArH) i m/e (FAB*) 280 <H+1)+.
Etapa b? s Trans-4-<4-N-terciário-buti,1 ox icarbop 1 IçM-me ti 1 aminometil f sni I ) met 11 carboni I aminp-5., 7~a ic 1 oro-2-metoxicaro-gni 1-1 n 2,3,4-tetr.ahi.dro.g.ui.n.ol.ina.
Este material foi preparado pelo método dado para o Exemplo 37 Etapa a) usando ácido 4-N-terciário-butiloxicarbonil--"M-mstil--aminomsti 1 fsnilacético em vez de ácido fenilacético paira obtermos o produto em bruto o qual foi purificado por cromatogra— fia "flash” sobre sílica gel, usando 45% de acetato de atilo em éter de petróleo hp (60-80°)= A recristalisaçSo a partir de acetato de etilo-éter de petróleo bp (60-80°) originou o composto em titulo na forma de cristais incolores, m.p» 128-129,5*8= 8 (360MHz,DMSO) 1,41 C9H,s,CCCH^)^>, 1,65 ÍÍH,m, CH^CHgHpCH^), 2,15 (ÍH,dm, J = 13,2Ηξ , CHftCHB^CHD>, 2,73 (3H,s,N-CH^>, 3,39 (2H,s,
ArCH.2C0), 3,72 (3H,s,C02CH3>, 3,94 3 = 12,6Hz, CHftCHBHcCHD> , 4,33 C2H,s, ArCHgN) , 5,00 í1H,ffi,CHftCHgHnCHD>, 6,68 <ÍH,d, 3 = 2,0Hz, 6-H ou 8-H>, 6,87 ClH,d,J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 6,91 ílH,s,ArNH), 7,13 (2H,d, J- 8,ΘΗζ, ArH), 7,22 (2H,d, J = S,0Hz, ArH), 8,44 ílH,d, J = 7,1Hz, CH^NHCO); m/e (CI~) 535 (100%, 11) .
Etapa ,ç) 5 Hidroçl.oreto dg trans-grçarboZrdiçlorqz. -4-<4-met i 1 am in ome ti I f eni 1 Imetilçar bon ilam ,1Qj^iLli iLi 4ztgtrabi dro^ máMmlÃm.
Este material foi preparado pelo método dado para o Exemplo 106, Etapa d) usando trans-4-(4-M-terclário-buti 1 oxicar— boni 1 -ÍM-meti 1 aminometi 1 feni I) meti Icarboni 1 amino-5, 7-dic 1oro-2--metoKicarbonil-l,2,3,4-tetrahidroquinolina para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores,, m«p« 14@°C dsc, δ (360MHz,CDTOH> 1,69 ÍÍH,dd, J = 13,3, 12,7 e 3,9 •d*
Hz,CHACHRHcCHD), 2,37 UR, dm, J= 13,3Hz, C^CHgH^CHjj), 2,68 (3H,s,N“CH^) , 3353 (2H, s, ArCH^CO), 3,9# UH,dd, J = 12,7 e 2,8Hz, CHaCHbHcCHd), 4,14 (2H,s, ArCH^), 5,14 ClH,m, CHACHRHrCHD), 6,62 (lH,d, 3 = 1,9Hz, 6-H ou 8-H), 6,71 <lH,d, 3 = 1,9Hz, 6—H ou 8-H), 7,40 (4H,s,ArNH)$ m/e 420 (M-l)~„
Observado C, 50,95? H, 5,12? N, 8,61%5 C^H^i .HCi .O,SH^O.0, lòCH^CO^Et precisa de C, 50,88? H, 5,15? N, 8,62% . EXEMPLO 109
Hidrocloreto de _trans~5,,,7-diç, loro-2-mg toxicarbanxl~4--(4-N-metilaminometilfeniI )metilcarbonilamino--l ,2,3.4-tetrahidro-mipalAna
Este material foi preparado pelo método dado para o
Exemplo 107 usando trans-4- (4-N-terciário-· but i Iqx icar bon i 1-N-me-· tilaminometi1fenil)metiIcarboni1amino-5,7-dicloro-2-metOKÍcar~ bonil-l,2,3,4-tetrahidroquinolina em vez de trans—4-Í4-N—tsrciá-r i o—bu t, i 1 ο x i c a r bon i 1 am i n oe t i 1 f en i 1) me t i 1 c a r bon i 1 sm i n o--5,7- d i c 1 oro--2-metoxicarbonil-l 525354-tstrahidroquinalina paira obtermos α composto em titulo na forma de cristais incolores, m»p. 140°C dec. S (360MHz,DMSO) 1,66 (lH,ddd, J =13,1, 12,7 e 3,9 Hz, Ϊ50 CH- CHr,H„CH_ ), 2,14 UH „ dm, H “tí L- u ' J_ — Í3,ÍHz, 255Θ(3H,sfNCH-5·) ? 3j45 C2H,s, ArCHoC05 , 3,73 C3H,s,00.-.,01¾)« j ru u pu \
A ir= u.· U *~j *i Vd íIHjdd, u_ = 1 z:, / e 2,8Hz, C H pH p ) , 4,03—4,0 / (2H,, ff* 3 ArCH-N) ,5,00 (í H,m, CH ) H Õ ~Ú , à,69 (1H,d, •j_ — 2 r dHs j ò—H ou 3—H), 6 ,83 í1H,d, J = 2,0Hz, 6—H ou 8—H)s 7,29 <2H,dp J = 8?ΘΗζ 3 ArNH) ,7,45 (2! H,d, 3 ™ S,0Hz, ArH) , 8,56 (íH,d, J = 7,2Hz, 4· Λ. CHnNHC0), 9,20-9,43 (2H , m , br, -NHL ’ Me) § m/e í Phh ) 436 (Mi-H) ' . Observado C. 51,035 M ”, PT - K5 P "“7 » C.-,, H.-^C 1 . HC1 . í ,2H;-0 precisa de C, 51,01 ; H, 5;;385 M, 8,50%, EXEMPLO 110 T rans-5,7-dic loro-4- <4-N, N~d imeti 1 aminome 111 f eni 1) i!ie-t. i 1 c a r bon i 1 s.m in p~2~me tο κ i c a r bon .11-1,2,3,4-1 e t ra h i d r oq u.ín o 1 i n a
Etapa a.) g Etil 4— (terciário—butiloxiçarbonilamino— meti1) 1' en 11 acetato A uma· suspensão reflusísnte de ácido 4-(bromometil)fe~ nilacético (20,63 g, 9Θ,1 mm o 1) em clorofórmio <160 ml) juntamos lentamente uma solução de hesametilenetetramina (13,4 g, 95-,5 mfflol) em clorofórmio <110 ml), A mistura resultante foi aquecida a refluKQ sob u.ma atmosfera de azoto durante 2,5 h, e a sequir
ambiente durante ÍB h» residuo foi dISSO1 vide: etilo (2 ;< 200 ml) . A formou foi recolhido por filtração. Uma solução deste sólido numa mistura de ácido clorídrico concentrado (50 ml) s etanol (140 ml) foi aquecida a refluxo durante 1 h, a seguir arrefecida, filtrada e o filtrada foi concentrada in vácuo para obtermos um sólido oleoso. Este sólido foi dissolvido em etanol (300 ml) e a solução foi saturada com ácido clorídrica gasoso com arrefecimento em gelo e a seguir agitada -à temperatura ambier evaporação da solvente sob vácua, a residuo rai dissolvido em oi c&rúor jato de sócio :Φ& iTfl \ V. seguir b< sói ido„ aquosa foi separada, bssificada com bicarbonato d svS-r; * ·??. . vr, · f novo com carbonato de s ódio SÓ i ido s d-s novo extraída com stato de etilo (5 κ Ιθβ ml 3 , 0 con •i tc? dos extractos foi vado com água salgada C1 κ 30€? ml 5 „ saco i 'Mnsn ,) e evaporai;!·" - ÍÂ 5 ,ra obtermos o amino ester em br uto na ’f OdleCi de ó1eo <13,5 g 3, h S 01UC a O 53 55 te óleo (l-S.,5 g> sim diclorometano (3o€> ml) juntamos de di" -tacciàrio da butilo <21 ,Θ g, 96 mmol) e a u. 11 sn te tC‘Í à tempei ratura ambiente soo uma atmosfera de azoto durante 4 h» â reaeçSo juntamos Ν,Ν-dimetil-· etilenediamina <8,4 ml, 76 mmol) e a aqitaçáp continuou, durante h, A mistura foi sucessivamente lavada com ácido citricô aciuoso 1 M (2 κ /00 ml >, soluoSo saturada de bicarbonato de sódio ml 3 e a seguir < ftq tíO, - ÀJ. 3 e tan ho„ Este foi pur x ΐ içada por gel usanoo ct/, de ac a tato de etilo em éter de petróleo hp (6@-8Θ°) corno eluente, para obtermos o composto Bm titulo na forma de um óleo incolor (13=,46 g> „ S <36€>!iHs,CDC1_> 1,25 <9H,t, J =7,2Hc,CH-CH^) » í,4é í9H5s5C(CH7)7) , 3?59 <2H,s,ArCHCO3,4,14 <2H,q, J =7,2Hz, 4,29 <2H.br.ArO-UN), 7.,2
Etapa b>s \amxnomteft3.1) \ ei iilacetatu de etilo UíKâ ~.í_J luçlo saturada de ácido clorídrico (20 ml) e a mistura resultante foi agitas:! te i num frasco tapado durante 2 h = A reacçãío A uma soluçlo de etil 4“(tsrciàrio~butilo;iicarbonil--aminometil>fenilacetato <1,5© g, 5,1 mmol) em acetato de etils (1Φ m 3.3 j un tamoí a seyuir Lontsntrada in vácuo e o residuo sólido foi dioerido com acetato de etilo quente e recolhido por filtração para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores (1,11 g>„ mp
184 Í8Ó*C. S (3όΘΜΗΐ 3 D._,0) 1,27 <3Hyiy J =/,2Η2,ϋΗ,υί±ΐ) , 3,' 79 (2H, s 3 nrLH^Uu) 4r 17-4,.93 (4H,m,ArCH^N‘ e CH^CH^.)5 7539 C2H5d5 Ú: ·*— ' ” «f* -7· = 8? 2Hz ?ArH)? 7 ,4è (2Hy d y J = 8,2Hc,ArH)ρ m/e (Cl > 194CM+H) »
Etapa ) g Acetato de etil 4-(N,;N~dimetiiaminometil )fe mio ΞΌΛ ' \ dt
HiUf ui 4-í aminometi1)fen; :1) foi bas :Sa tU rada o ; x 50 ΟΙ ) n para obtsrifii .Ç\ m\ ) junt ,, 43 mmol) Jl£? 0 e *«.£?.*-*..* uc ϊξγ *-jl 3. %-J \ ui 5 w 3 .· 3. «11 wu.1 λ / ’ζζιη \ * w π ficada pela adição de carbonato de sódio, s a seguir cloreto de sódio e extraída com acetato de etilo (·; i-SUÍ e evaporado pa um élso. A uma solução deste ó) mos formaldeido aquoso (3,5 ml de uma solução \ Cá iJ I* w K n jt jhidrsto de SÓ d resu1tan te foi s a mistura seratura ambiente durante (?;j5 Η, Juntamos a seguir ácido acético glacial suficiente para obtermos um pH de 5 (quando testado em papel indicador húmido) e a agitação continuou durante 1,2 h« A reacção foi arrefecida com carbonato de sódio aquoso diluído (50 ml) =, e os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo para obtermos um residuo aquoso o qual foi extraído com acetato de etilo (3 x 2# ml), 0 conjunto t* í S.L. L. l-í foi c on c ent rado X Π V c5.i-.LlO S dividido entre ácido rico i r •1 (75 ml) e éter dietilico (3Θ ml). A fase aquosa parada, 1 CÍV CAiJ tí COiB SCwLS' to de etilo C 2 x 3β m1> e a SSQUÍr basi .£ 1 içada com c arbon. ato de v«4 Ódio , sa tu.r ada com cl o reto de sódio 3 BK t rairia com aceta HO de e tilo (3 K 2® ml)» 0 IZ on 1U Ff t Lí dos exir a. ctos foi 1 avado com ag ua sa Iga da sat urad a ( 30 ml) , seco (i¥!gS 0 ^ f Ο Ο V 3. p Ο Γ ado p. Db lB rmos o com post O SíTi 4* u i tu. lo na forma de Usi! óleo \ 0,545 O ) . * í 3 òérlHc, CDCi 7*· ) 1 IJ . S T5 i \ sJ-Γϊ n t T r. í£ / 3 I H 3 LH^Cn·?· / η 2 y 23 / HyS yN (CH-r} Sj •»s n 40 ( 2H y \Z3 8 & rCH~ rn % .- j; “Γ KJ Cl »| w ·- (2H, s y ArUH-jN) , 4,14 ( 2H, q ·? rj = 7 , 1Hz r. L-vs~ —: CH 3 ). -y / ς Â- íTk. ^ —T J * / 1! j£. *? (4Hy m yArH); m/e (EI > (1 Θ0 %,M‘ ) a
Etapa d) ,8 Ac ido 4- (N, N-d imet i lamino jgti lifenilagÉtÍ£0 A uma solução de etil 4-<N,N-dimetiIaminometiI>fenil~ acetato <0,470 g_ 2,13 mmol) numa mistura de tetrahidrafurana <15 ml) e água <5 ml) juntamos hidróxido de litio aquoso <4,7 ml, 2s34 fflínol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h» 0 solvente orgânico foi removido sob vácuo e o residuo aquoso foi seco por congelação para obtermos o sa.l de litio em bruto» Este material foi aplicado a uma resina de permutação iónica (Dowex 5Θ W x 8)eluido com amónia aquosa diluída seco por congelação para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido não cristalino <0,368 g>» S i3ò©HHz ,DriSO) 2,13 <óH,s3W<CH-^).-j5 3,36 <2H9s,ftrCtí2C0)? 3,49 í2H,s,ArCH2N>, 7,18 (4H,,s, ArH) ; m/e <FAB~> 192 £tapa......elj......Transz5,, Iz^içjorozêz.ilzM,» .jjbd imeti.1 aminomet i 1 - feniL)metilcarbonilamino--2~mgtoxicarbonil~l,2»3»4-tetrabidroqui-
QiliiJlã.
Uma solução de hidrocloreto de trans-4-amíno-5,7-di-cloro-2—mstaxicarbonil~í ,2, 3,4-is t rahidroqui.no 1 ina (® ,35 g , 1,12 mmol) em água Í5® ml) foi basifiçada com carbonato de sódio, saturada com cloreto de sódio e sxtraida com acetato de etilo <2 κ 3Θ ml)» 0 conjunto dos extractos foi lavado com água salgada (1 x 30 ml), seco (MgSO,,) e evaporado para obtermos a base livre na forma de um sólido (0,28 g>» A uma solução deste material (0,28 g, 1,®2 mmol) em tetrahitírofurano anidro <30 ml) juntamos ácido 4"-N,N-~dimeiilaminQmetiIíeniIacétíco <®,216 g, 1,12 mmol) e N,N'—diciclohexiIcarbodiimida <0,231 g, 1,12 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de asoto durante 18 h= A reacção foi concentrada in vacuo e o residuo foi suspenso em acetato de etilo <50 ml> e extraido com acido clorídrico 1 M <4 x 2Θ ml)» 0 conjunto dos extractos 154
J aquosos foi lavado com acetato de etilo (1 x 2© ml), filtrado, basificado com carbonato de sódio, saturado com cloreto de sódio e extraído com acetato de etilo (3 x 2# ml). 0 conjunto dos sxtractos foi lavado com água salgada C2© ml), seco CligSO^) e evaporado sob vácuo paira obtermos o produto em bruto o qual foi purificado por cromatografia "flash" sobre silica gel usando diclorometano contendo 8a de metanol e ©,1 % de amónia como
J eluente, seguido por recristalízaçlo a partir de acetato de etila/éter de petróleo hp (6@-8Θ°ϊ, para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores <©,26i g) , m =, p = 182—183°C» S C3è©MHc,Di1S0) 1,64 UH,m, CH^CH^CH^) , 2,10-2,17 (7H,dm, CH^QH^H^CKp e NÍCH^?,), 3,34 í2H,s, ArCH^fi ou ArCH^CO), 3,39 <2H,s, ArCHJM ou ArCH2C0>, 4,®3 J = 12,2Hz, CHftCHRHcCHn), 5,Θ0 ίΙΗ,ίπ, CHACHRHrCHD) , 6,69 UH,d, J = 2,©He, è~H ou 8-H), 6,87 «' !H,d, J = 2,0Hz, é-H ou 8-H), 6,9© <íH,s,ArNH) , 7,16-7,21 <4H,m,ArH), 8,43 <lH,d, J = 75lHs, CHjjNHCO) 5 m/e (FAB^l 45© (jj>.Observado C, 5B,72p Η, 5,65| N, 9,227.§ Ο^Η^ΟΙ,Μ-Ο^. precisa de C, 58,675 H, 5,6©? H, 9,33%, EXEMPLO 111 ímllIgMMJ.ca.d^oll.a.ml.nQ" 1,2,3,4-tetraMdroquinol ina A uma solução de trans-5s7“dicloro-4-{4-N,N-dimstilami-nometi1f en i1)meti1carboni1amino—2—metoxicarboni1 — 1,2,3,4-tetra— hidroquinolina (Exemplo 11©, ©,12© q, ©,267 mmol) numa mistura de tetrahidrofurano Cl© ml) e água (5 ml) juntamos hidróxido de litio aquoso í©,58 ml de uma solução ©,5© M, ©,29 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reacção foi a seguir evaporada à secura in vácuo para obtermos um sólido o qual foi aplicado a uma. resina de permutação
iónica (Dowex 5© W x 8), e eluitía com amónia aquosa diluiria=, A
solução foi a seguir seca por congelação para obtermos o produto em bruto o qual foi digerido -f-om metanol quente e recolhido por filtração para obtermos o composto em titulo na forma de um sélido incolor (0,032 g>, m=p = 190-193C‘C== S \360MHz ,DríSQ,320oK> 1,57 CHftCHRHcCHD> , 2,18-2,,22 CH^HgHçCHg e NÍCfcLJ^), 3,41 (2H,s, ArCH.-,Μ ou ArCH^CO), 3,43 (2H,s, ArCfc^N ou
ArCH^CO) , 3,79 < tH,dd, J = 12,8 e2,0Hz, CH^CH^CH^) , 5,91 (ΙΗ,ιβ, CH^CHgHpCHg), 6,62 (lH,d, J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 6,87 ClH,d, J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 7,21 <4H,s,br, ArH), 8,27 (ÍH,d, 3 = 7,0Hz, CHQNHC0)? m/e (FAB4-) 436 <M;-H>^5 Observado C, 54,54ξ H, 5,54? N, 9,15%q C^H^CI^N.,0-,» 1,5H^0 precisa de C, 54,44? H, 5,66? N, 9,07%==
Hidrocloreto de trans-2-carbsxi~4~(4-(5"aminoprop"2--inil) f e.nil) -metilcarboni lamino-5=,7-dicioro-l ,2,5,4-tetrahidrgn sMbMíím aIJÉ5teiLjneM.li£o......de......ãcido 4-(3-hidroKÍprop-2-ini 1)- ÍMlilaçétiço
Dissolvemos éster metálico de ácido 4-brosofsnilacético (23 g, 0,1 mol) em trietilamina seca (8Θ ml) com propinol <5,82 ml, 0,1 mol)» Após a adição de iooeto euproso (0,3 g) e cloreto s bis (trifenilfosfina)paládio (II) (1 g) a mistura reagente foi •aquecida a 65°C sob azoto durante 14 h» 0 solvente foi evaporado sob vácuo e o residuo foi dissolvido em acetato de etilo (500 ml) e lavado sucessivamente co® solução de ácido cítrico 0,5 M (2 x 200 ml), solução saturada de hidrogsno carbonato de sódio (2 x 2Θ0 ml) e água salgada (1 x 150 ml)» A solução organica foi seca (Na^SO^), filtrada e concentrada in vácuo para obtermos um óleo o qual foi purificado, por croma, tografia sobre sílica gel usando 20%
de acetato de eti 1 q em •"].W xano como eluente para obtermos o composto nec essário C 5 , 6 g> na forma de um óleo» S (36©nHs, CDC15 ·.»* 3,62 ΐ 2H, s C-H =20.-,0 H~— ) 3 d «1 O “·' ( -iH 3 s 3 CH.-,υΟ.-,ΟΗ.^) 5 4 3 48 ( i H 5 s, H0CHr,) ? ui V* 7,22 <2H,,d , ím+k J = 8,2’ Hz ? Ari H) ? 7,39 (214,6, 3_ = 8,2Hz,ArH>s m/e 204
tlCD Π A M : w t\ * prop- -2~ini 1> fenilacético ( ^ i“í g, ©,027 M) em t e t r a h i d r 0 f u. r an 0 Cli© ml) e tetrac1oreto de car bono (110 ml) juntamos trifeni1fos- fina (7,81 q, 1,1 equiva 1entes molares). A mistura reagente foi aquecida a 6©°C durante 3 h« Após arrefecimento, d sólido obtido foi removido por filtração e os licores mis foram concentrados SDb V ái.l.ÍU „ 0 Γ Í5r SÍ d uo fui pu rifica .do pfj r cr omatogr ’iã*T X B. sobri si 1 ic a qel u san do 50 % de éter tí Í-S'fci 1 ico em hs nano cc imo Q 1 u.en t para obtermo s 0 c DiTsp bo HBCBS sário (0, 35 g) na forma O w um óle. incol or. 5' t l 3Ó0MH á. 3 CDC 1 ) 3 5 62 ( 2H, s3 CH^CO^L ;H-.) •t 3,6 C 3H, s 5 CH-CQ-, ChU >, 36 (2H,s,C H.-.C1) 3 7 Η ώΟ i * 2H 5 d, J = 8,5 :Hz , ArH) 7,4© <2H, d, d = 8,2Hz,ArH>. b) Éster mstilicD de ácido 'ppr ~ 2 J- i~= .1. 1 } ii 1- c) éster metilico de ácido 4-(3-azidi3orgjg~2~inil)fe~ Π J. 1 SC B txi_ u
Dissolvemos éster metilico de ácido 4-(3-cloroprop-2--inil)fenilacética <5,3 q, Θ,β23 rl) em dimstilfarmamida secs (3Θ ml) com ssida de sódio <i,7 g, 1?1 equivalente molares) e agitamos à temperatura ambiente durante 14 h» A mistura reagente foi diluida com água <2ΘΘ ml) e lavada com diclorometa.no (2 κ 150 ml). 0 conjunto das camadas organicas foi lavado com água (2 x 10Θ ml) e água salgada <1 k 100 ml) e seco (Na^SO^), filtrado e concentrado in vácuo para obtermos um resíduo o qual foi purificado por passagem através de uma coluna de silica gel, usando 2Θ% de diclorometano em hesano como eluents e finalmente só dicloro— metano,- para obtermos o composto necessário (5,3 g) na forma de um óleo incolor. S < 360MHS , CDC1_,) 3,63 <2H,s, CH^CO^CH-) , 3,70 Í3H,s3CH2C0^CH^), 4,14 (2Η,ε50Η^Ν^)s 7,24 (2H,d,J = 8,4Hz,ArH), 7,42 í 2H 5 d 5 J = 8,4Hs,ArH)s m/e 229 (M+). d>........éster.....metilico de ácido 4-(3-terciárip-butiisKicar- bonilamino)-proo-2-inil)fenilacético
Dissolvemos éster metilico de ácido 4—<3-azidoprop—2— -inil) fenilacética <2,6 gr, 0,0113 M) em metanol <60 ml) na presença de trietilamina <5,67 ml, 5 equivalente molares) e propano 1,3-ditiol (5,67 ml, 5 equivalentes molares). Após agitação á temperatura ambiente durante 14 h a mistura reagente foi concentrado sob vácuo s o residuo foi purificado por cromato-grafia através de uma coluna de silica gel, usando inicislmente só diclorometano e finalmente 5% de metanol em diclorometano» Após evaporação dos solventes o residuo obtido foi dissolvido em diclorometano <100 ml) e juntamos trietilamina <3,13 ml, 2 equivalentes molares)» Após agitação á temperatura ambiente durante 14 h o solvente foi removido in vacuo e o óleo obtido foi
Í58 - γ
purificada par cramatagrafia sabre silic-a gel usando diciorome-tano coroo eluente para obtermos o composto necessário na forma de um óleo viscosa í'1,95 g ) = 8 C36ΘΜΗζ , CDC1_) 1,47 <9H?s, (CH-^í-C),, 3,61 <2H5s5CH?CO.-.CH-í) , 3,69 <3H,s,CH2C02CH^), 4,13 (2H, br,d, J = 4,92Hz 5 CH^NH), 4?7è (lH,br,NH), 7,21 <2H,d, J = 8,2Hz,ArH), 7,36 C2H,d, J =8,2Hz,ArH). e) Acido 4 - (3-1 e r c í á rio- bu til o x i c a rboni 1 am .1 η o) p r p p—2-
Milllígniiacétim
Dissolvemos éster metilico de ácido 4™(3-terciàriobuti-lQ>;icarbonilamina)-prGp”2~inilfenilacética Cl ,9 g) em 5Θ7 de metanol aquoso (1ΘΘ ml) com hidróKido de sódio íi g) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h= Após este tempo o metanol foi removido sob vácuo e o residuo aquoso foi tratado com ácido clorídrico 1 N até obtermos- o pH da 1. 0 precipitado produzida foi extraido em acetato de etilo (2 x 2ΘΘ ml), a camada arganica foi seca (Ma^SQ^), filtrada e concentrada in vácuo para obtermos o produto necessária íi,7 g> na forma de sólido branco= $ C 36©MHz , CDC1 ^) 1,47 (9H,s, CCR^C), 3,63 < 2H, s, CI^CO.-,) , 4,13 (2H,br,s,CH^NH), 4,81 (iH,br,s, MH), 7,21 <2H,d, ã = Β,ΙΗζ,ΑγΗ), 7,35 C2H,d, J = 8,1Hz,ArH). íi.......HMrpciQÇetg-. de.....traQ.s-2~car.boxi-4-(,4-(£-aminpprop-2- i.0.1.1.) f 6D.il) me tile arbon i 1 ami no—5 * 7-d i c 1 oro— 1,2,3,4-tetrahidrociui- DQl.ina
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exempla 1ΦΘ b usando ácido 4- C3~ (terciár 1 o-hutiIoxicarhani 1 --síni.-no) prop--2~-inil) f enilacético em vez de ácido 4—íterciária—butiloxí— carbonilamina)butanóico para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m.p. iè2-164*05 8 í36©HHz,DK80) 1,61 C ÍH,ddd, J = 13,©, 12,6 e 4,© Hz, CHACHgHcCHn), 2,14 (lH,dm, J =
1350Hz? CH^HbHcCHd>? 3,46 <2H,s,CH2CQNHCHD) ? 3?84 (1Hjddf , s 12,6 8 2,6Hz, CH^CHç.HpCHj,), 4599 <ÍH,m, CHg.CHgHpCH^) , 6,65 <íH,d, J = 2,©Hz, 6-H du. 8-H), 6,81 í lH,br,s,Arí\!H>, 6,89 (lH,d, J = 2,©Hz, 6-H ou 8-H) , 7,29 <2H,d, 3 = 8,2Hz,ArH), 7,39 <2H,d, J = 8,2Hz,ArH), 8,5© <lH,d,£ * 7,2Hz , CHnNHC0>5 m/e FAB 432 M+l. Observado C, 5©,32g H, 4,31? N, 8,16%ϊ c, 14-,0.-=01 =,2HC1 precisa de C, 49,923 H, 4,19s Nç 8,32%» EXEMPLO 115
Hidroclpreto .dg trans-2-ffietoxicarhoni 1-4-(.4-(j^ing: prp.p-2-ini 1.) fen.i.l) met i 1 car bon i 1 amino-5,7-d ic 1 oro-1,2,3,4-tetra-hidroquirsol ina
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 82 usando hidrocloreta de trans—2—carboxi—4—(4-(3-amino-prop-2-inil) fenil )ffletilcarbQniIamino-5,7—dicloro— i ,2,3,4-tetra— hidroquinolina (Exemplo 112) em vez de hidrocloreto de trans-~2--ca.rboKÍ-4- C 4- (3-aminoprop·—2-in i '1) f en i 1 / meti 1 car bani 1 amino-5,7--dxcloro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, ns.p. 2©2°C dec5 § (36ΘΜΗΖ5DMSO) 1,66 (lH,ddd, J = 13,0, 12,4 s 3,9 Hz, CH^CHgHpCHg) ;i 2,13 (iH,dm, J = 13,0Hz, CFLCHgl^CHg) , 3,46 (2H,s, CH2CQNH), 3,72 (3H,s, C02CH^), 3,96 C3H,m, CH^CH RHr;CH0 e CH2NH3*>, 4,99 <lH,m, CH^CHgH 0¾), 6,69 (lH,d, J = ls9Hz, 6-H ou 8-H), 6,89 (ÍH,d, J = 2,©Hz, 6-H ou S-H), 6,87 CiH,d, J * 1,9Hz,6-H ou 8-H), 7,3© (2H,d, J = 8,2Hz,ArH), 7,39 (2H,d, J - 8,2Hz, ArH) , 8,56 ArNH e > ? m/e FAB 446 (M+l).
Observado C, 48,115 H, 4,41 % N, 7,68% = C22H21Ci2N3°3'!255Hc:i Precisa de C, 47,B8j H, 4 = 58^ N, 7,61%=
\ ;·— V ϊ |-_-f; ! i : : «i -i f~ uftLrl! ’ %J 1. i. ·“« • i o- ami noprocij? te
Hidroeloreto de trans—2—carfaoxi-
-ffiS i.drDQUli tOl ina a) S~.st.gr metilico de ácido 4—(5~(terciário~hutiloKÍ·" carfaonilamino) prooi 1) fani 1 acético --n ~ s-í. λ, * λ τ 3 u? y 5 V r, -£> I L mo!) em όιίϋ 8 'CS, tu de diterciário fautilo <5*9 Q 5 i adição de cat alizadoí - 10% de
Dissolvemos éster metilico de ácido 4—<3—acidoprop—I -inil>feniiacético (Exemplo 112c) <2,6 g5 05011b de etilo (1ΘΘ ml) com dicarbonato de diterciári 2,4 equivalentes malares) e após pal .ádio sobre < c a rbono <&,25 g > a mistura reagente Ufflc X -‘3! ~ e S* S- -oí O 08 5Ô p„s„i, durante 14 h, 0 cataliza· por filtração e -a solução organica foi concentrada in vacuo para obtermos um residuo o qual foi purificado por cromaiografia sabre silica qel , usando 1 6% de acetato de etilo em diclorometano como e 1 uenisr, para obtermos o produto necessário (2,07 q) na forma de b) ÁCÍd{ (3- (terciár io~~b-ut i loxicarhoni 1 amino) ρ·: rooii) um Ò leo 6' í 36 0Π Hz η E :dci_ ) <2H , m , CH ,CH 7ch?nh \ * ? ,ól (2H,t (2H t( ϊΊΠ 5CH ,7ch ? 3 ,58 (2H „ s „ 4,5 7* ( ÍH , br ,s,NH) 5 7, 12 * 8,1 Πώ 3 Ar H). m/e í CI % 1 308 (M+15, feniiacético «?x traído o
Dissolvemos éster metilico de ácido 4“(3—is-rciáriobuii— -loxicarbonilamino)propil)feniiacético <2?0 g) em 50% de metanol aquoso (1¾)¾} ml ) e hidróxido de s-õdio ll q) e apitamos è. tempera— tura ambiente durante 14 h« 0 metanol foi removido sob vácuo e a solução de aquosa residual foi acidificada a pH i usando ácido clorídrico 1 N, e o precipitada resultante foi extraído em acetato de etilo <2 100 ml). Q conjunto dos ejitractos orgânicos foi seco (Na^SO^), filtrado e foi concentrado sob vácuo para obtermos o produto necessário na forma de um sólido branco <1,82 g>, δ <360MHzjCDCl^) 1,44 <9H,s, COCÍCH^)^, 1578 <2H,mCH„CH7CH.-jNH) , 2,60 <2H,t5 J = 7,5Hz, CH^CH^CH^NHΪ , 3,13 <2Η5ο50Η,£Η^Η2ΝΗ) , 3,6Θ <2H,s,CHgCO^), 4,57 <lH,br,s,NH> , 7,12 <2H,d, J = 8,0Hz, ArH), 7,19 <2H,d, J = 8,lHz,ArH). m/e <CI /294 <M+1).
EjLJiÍtaclsj^to_dg_trgn§~;4-(4-<3-aminspropil_)f g^pL ti içar bon i 1 am i no~5,7-d i c 1 oro-1 , 2 „ 3,4-tet r a hl d roqu ing.l ina
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 1ΘΘ b usando ácido 4~<3-terciáriobutiloxicarbonilaminD>--prapil )fenilacético em vez de ácido 4-í terciáriobutiloxicarbo-nilaminoJbutanóico para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m»p* 161~164ClC j S (36ΘΜΗζ,DM80> 1,62 CiH,ddd, J = 13,0, 12,4 e 4,® Hz, , 1,85 <2H,m,CH^^C^NH^*), 2,15 < ÍH,dm, J = 13,0Hz, CH^CHgHpCH^), 2,61 <2H,t, J « 7,5Hz, CH?CH„CH?NHT‘) , 2,75 <k*H,m, 3,37 <2H,s, NHCOCH^), 3,86 QH,dd, 1 - 12,4 e 2,8Hz 3 CH^CH-,HpCHp) , 4,99 chachbhcchd), 6,66 ( 1H , d 3 3 = 1,9Hz, 6—H ou 8~H>, 6,70 < í H,br,s,ArNM> , 6,89 <lH,d, 3 = 1,9Hz , 6—H ou 8-H), 7,12 (2H,d, 3 = 7,6Hz, ArH), 7,18 í2H,d, J - 7,6Hz,ArH), 7,94 í 3H,hr,s,NH_’), 8,44 (íH,d, J ~ NHCOCH^); m/e ít-AB) 436 <Μ·*·1). Ubservado C, 52,42ρ H, 5,48? hl, 8,39%, C^H^CI^u^HCl »β,6Η^0 Precisa de C, 52,16; H, 5,25; N, 8,69%. iXgjgPkQ_í Μ
Hirfroc: 1 greto..ds..... 4~metoxlcarbonil~-4···(4-· (3-aminoBrp&i,l)- t.il ca rbgnj. l„a0LÍJ3O~5,.a.,Zl^Í£loO2llí-3-2^^jLZÍgíll^hÍ^!ZQ^yÃD.gÃ4lls
Este composto foi preparado pelo método dado para o
Exemplo 82 usando hidrocloreto de trans-2-carboxi-4-(4-(5-amino- propil)fenil>metiIcarhonilamino-1,2,3,4-ietrahidroquinDlina em vez de hidrocloreto de trans-2—carboxi-4-<5-aminometi1fsni1)car- honilamino-i 52,3,4-tstraríidrDquinQlina para obtermos o composto
em titulo na formai de cristais incolores, m = p = 14€> *0;; S <360MHz,DMSa> 1,65 \lH,ddd, J = 13,©, 12,5 e 3,9 Hz, CHaCHbHcCHd) , 1,85 <2H,m, C^Cl^CH^H,/> , 2,14 <ÍH,dm, 3 « 13,0Hz, CHftCHBHcCH„)? 2,61 <2H,t, J = 7,6Hz, CH^CH^CH^NH^/ ), 2,76 (2H,m, CH.7CH2'CH._íNH_'^) , 3,38 C2H,s? NHCOCH2>, 3,72 í3H,s,CO^CÍ^> , 3,96 (lH,dd, 3 = 12,5 e 2,7Hz, CH^CHgHçCH^), 5,00 CHACHgHcCHD>, 6,69 ílH,d, 3 =l,9Hz, 6-H ou 8-H), 6,88 ÍÍH,d, 3 * 1,9Hz, 6~H ou 8-H), 7,14 < 2H, d, ArH), 8,01 , 8,49 --.1 (1H,d, J = 7,2Hz, NHCOCH7)| m/s (FAB) 450 ÍM+1).Observado C, 49,82? H, 5,10? N, 7,837 = 0^^01^0.. = 2HCI =0,58^0 precisa da C, 49,64; H, 5,30; N, 7,89% = EXBIPLD-llâ
Hidrocloreto_de_Zr^arboxir^rzi^jírm ) fe- QÃlJLlJMMil£MlfeSll3^^iSáilS2§A.Zrrf3!fr loro-1 ,2,5,4-tetrahidroquinol ina
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 112 a), b), c), d> e e) s Exemplo 1@Θ b) usando but-3—in— -l-ol em vez de propinol (no Exemplo 112 a) para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m=p= 162*0 dec? S (360MHz,DMSO) 1,61 (lH,ddd, J = 13,0, 12,4 e 4,0 Hz, CHftCHBHcCHD), 2,16 UH,dm, 3 = 13,0Hz, CHACHBf^CHD>, 2,79 C2H,t,
dd p J = í 4 s 2„7Bzn CH CHDH ’ ~~Pi b ! Ò ? .· r·— c lH,d, d = 1,9!r l*y Lm-ΙΛ Ο Π \ .1 Hnd „ J = 159Hz5 6- Ή 0Ϊ i S' -rs / 5 tí-H) , J “ / f 1Η λ 5 UH^L-H-Lrl) (2H,s5 NHCOCH,> 5 3,86 UH 5 , Φ0 11H .= m , CH^CHpHpCHg } , 675 CIH, b r, s,ArNN>, 6589 <2H, d, J = 8,2Hz, fl trH) ? /p 3/ (2H,d, J = 8,2Hz,ArH>, (3H, br,s, ΝΗ^’’’), 8542 ( IHpd , J = 7 ,1Hz, CH^NHCO)s m/e (FAB ÍM-Í V } Observado Cp 52 p 92 p B, j£L e Kl ; B Í-- ? i-i ? i CP?H !2iCl2 M_,0_ a HC1 o H_0 O õ pFSC 1 sa de C3 52p7 A; H, 4,83s W, 8,39 EXEMPLO 117 B 1 rf i" pc 1 ore to de t r an s—'2—f n e f_ o s i c a r fao π i I ·~ 4 *- (4 — (4 am i n o- .1) fenli ) meti Icarhoni Iam ino-S.-, 7—dic iora—12- 3,.4-tetrahi-- d r □ q u i ~ π o 1 i n s.
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 82 usando hidrocloreto de trans-2-carboKi-4-(4— (4-~amina--bu t-2- i n i DfeniDmetilcar bon i 1 am i n o-5 , 7-d i c l o ro-~ 1,2,3 , 4-tet r a h idr-oquinclina em vez de hidrocloreto de trans-2~carboKÍ“'4~(3—a/ninO“· meti 11 és si 1 >--raeti 1carboni 1 J.r*£0”“0 g /"'dli. loro-l ,2,3,4- -tetrahidr quinolina para o btermos d composta em ti tu1o na for ”ma de cri inco 1 ores, m«ρ« í62°C d ... — _ £· -* T t«. fcfu I & io»ofcM*»ri£ , DMSO) 1,66 CIf-Lddd, 1 o Q 1 v Δ. P ·? Q U λ Λ- H .* S{ 4. J.. Jt T ΪΤ -J 5 7 5 i 2, CH^CHpHpCH^)p 2,14 (1H,dm, J = 12, 9Hz, CH^H^CHd), 2,79 (2H, t» d = 7,1Hz , h > O» , 3,03 (2 .l"i i| líí sj Lrl^CH.^íMH^ ) % ·.:» |j ·ττ C 2Hp s, WHCOCH_), 3,73 (3H,s, 00,0¾), 3,95 ( 1 H 5 dd , CHLCH_,Η,_.ΟΗ„) p 5,0# ílH,ms CHACHDH„CH„>, 6, H b L ~~U ‘ 70 (lH,d, tj zz Ξ,ΘΗξ , 6--H ou 8-H>, 6,89 (!H,d, 0 “ 2,#Hz?. 6—H ou 8-H), 7,25 (2H,d, J = 8,2Hz, ArH), 7,39 (2H3d5 J = 8,2H Σ,ArH >, 8,15 <3H,br,s,NH,+), 8,51 (1Hd,, J = 7,2Hs 5 NHCOCH^)? m/e 459 < nh). Observado C, 50,41| H, 4,66? Μ, 7,62. ,Ν-^O-^»2HC1 aH,0 precisa de C, 50,11? H, 4,94? N, 7,62%.
PEBPLQ......118
Hidrocloreto de trans-Z-carGQKi-4-(4-(4"-aiBinsbutiI)fe-
Este eornpcsto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 112 a), h), c), 114 a), b) s 1&0 fa> usando para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores-, m.p. i i®°C decn $ C36€>MHz,DMSO) 1,6® <5H,m, CH^CHpHpCH^ e CH^CH^CH^NH^'), 2,16 <lH,dm, J = 12,9Hz, , 2,57 <2H,t, £ = 6,8Hz,
CH7CH2CH2NH^}, 2,78 (2H,t, J = 7,2Hz, CH^C^C^NH^'), 3,3B (2H,s, NHCOCH.-,> , 3,86 UH,dd, J = 12,4 e 2,7Hz, CH^CH^H^CHp) , 5,01 (1H,m, CHaCHbHcCHd>, 6,66 ClH,d, J = 1,9Hz, 6-H ou 8-H), 6,74 (1H,far,s,ArNN), 6,B9 ClH,ri, J = l,9Hs, 6-H ou 8-H), 7,11 i2H,d, J = 8,1Hz, ArH), 7,17 (2H,d, J = 8,lHz,ArH), 7,86 < 3H, hr , s, NH^4*) , 8,37 (ÍH,d, 0=7,2Ηζ, CH„MHCO) f m/e (FAB) 45® (M+l). Observado C, 52,73? H, 5,58? M, 7,87¾. C?17H2B.C1oM,0^.HC1.H,0 precisa de C, 52,34? H, 5,59? N, 8,32%. EXEHFL0_119 UÍÚro^lor§to___ús_transr2~mgtoKicarborti 1-4- <4-< 4,ra<R.inQ“ batyjLzímiijj^^ 7-d ic l oro-1,2,5, 4-te trahid ro- ?iylnellna
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 82 usando hidrocloreto de trans-2~carho>;l-4~(4-(4-amino-butil }~-íenil )metilcarbonilamino>-5,7~dicloro-l ,2,3,4-tetrahidro-quinolina em vez de hidrocloreto de trans-2~carboKi-4-(3-amino-m e t i 11 s n i 1) c a r b o n i 1 a m ino)—5,7—diclo r o — 1,2,3,4—t e t r a h i d r o q u i n o 1 i n a para obtermos o composta em titulo na. forma de cristais incolores, m.p. 138-í4®°C? 8 <360MHz,DMSO> 1,64 C5H,m, CHACHBHCCHD e CH2CH2CH2NH3r), 2,15 J - 13,®Hz, C^CH^CH^, 2,57 (2H,t, J = 7,IHz, CH^CH^CH,NhJ ), 2,79 í2H,m, CH^CB^CHjm,'4') , £. Z. £. -· ' ’ i i Zl õ 3,39 <2H,s, NHCOCFU), 3,74 í3H,s,00^¾), 3,98 (lH,dd, ã = 12,4 e 2,8Hz, CHaCHbHcCHd) , 5,01 <iH,m, CH^H^C^), 6,70 QR,d, -3 = 1,9Hz, 6-H ou 8-H)s 6,89 UH,d, ã = i,9Hz, 6-H ou 8-H), 7,15 (4H?m, J = 7,6Hz, ArH>, 7,92 (3H,br,s,NHT+), 8,48 ílH,d, J = 7,2Hz, CHpNHCO) ? m/e (FAB) 464 (M+i). Observado C, 50,04? H, 5,32= N, 7,51%. 0?τΗ,701,Ντ0^.2Η01.Η,0 precisa de C, 49,75? H, 5,62; N, 7,57%» EIS!Sm=0„12Í H3Ji^çloreto_dg_trans-4-C ^-aminQineti 1 f eni 1) meti Içarbo--· π i 1 amino-2-carbo;< i~5,7-d í c 1 oro- í ,2,3,4~tgtrahidroquinol,,ina
Etapa a>s......Éster metilico de ácido 3-bromometilfenil
Uma solução de ácido 3-tolilacético (5 q, 33 mmol) e N-bromosuccinimida (5,9 q, 33 mmol) em tetracloreto de carbono (100 ml) foi rei luxada durante 3 horas s a seguir arrefecida e filtrada» Q solvente foi removido sob vácuo para obtermos um produto em bruto ao qual juntamos metanol (250 ml) o qual tinha sido saturado com ácido clorídrico (250 ml) e esta mistura foi agitada à. temperatura ambiente durante 4 horas» 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo em bruto foi purificado usando cromatografia "flash" íusando acetato de etilo em hexano como eluente) para obtermos o composto em titulo (7,3 g) na forma de óleo amarelo» S <250WHzjCDCl^) 3,58 (2H,s,CR2C02CH?;), 3,69 (3H,s,CO2CH3), 4,47 (2H»s,CH^Br), 7,24 (4H,m,ArH)»
EtaEa__blLJÈste£_meti 1 iço da ácido 3-azidomatilfenil A um solução de ter metilico de ácido
1 ΑΑ ' 'li 3-bromometil-feniI acético (7,3 g, 3Θ mmol > em N,Ν-diinstilforma-midã íί@Θ ml) juntamos acido de sódio (2,53 q, 33 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, A misturai reagente foi deitada em água (&ΘΘ ml), extraída em acetato de etilo (3 κ ϊββ ml) e o conjunto dos extractos foi lavado com água (2 x 1ΘΦ ml) e solução de água salgada (2 κ 1ΘΘ ml), seca UlgSO^) e evaporada para. obtermos um produto em bruto, o qual foi purificado usando cromatografia "flash” (usando acetato de etilo em haxano como eluente) para obtermos o composto em titulo (4,2 g) na forma de óleo amarelo» Ó CoòOMHz,CDC1 } 3,64 (ΖΗ,ε,ΟΗ^ΟΟ^Η^}, 3,69 (3H,5,80^0¾), 4,33 (2H,s,) , 7,31 (4H,m,ArH),
Etapa c)s éster metilico ds ácido 3-(terciàriobutíloxí-
Este material foi preparado usando o método dado para o Exemplo 114, etapa a) usando éster metilico de ácido 3-azidome~ tilfenil acético em vez de ácido 4-(3~azidoprop~2~iniI>-fenil~ acético para obtermos o composto em titulo na forma de um óleo» ó (360MHz,DMSO> 1,39 í 9H,s, Cí 01¾. , 3,60 (3H,s, CO^CHL,), 3,65 (2H,s,CH2C02CH3) , 4,ÍÔ (2H,d, J~ 6,2Hz, CHU^NH) , 7,22 (5H,m,ArH,
ArCH^NH)„ jtapa_Jl,i-, Ac, ido ^rJ.terciàrioJbuti loxicarhoni 1 aminome--
Milíenii
Este material foi preparado usando o método dado para o Exemplo 106, etapa, b) usando melil 3-< terciáriobutiloxicarbanil— -aminometil )f enilacetato em vez de mstil 4-Cterciáriobutiloxicar-—bonilaminometil)fenilacetato para obtermos o composto em titulo na forma de um óleo incolor» S (36ΘΜΗζ,DMS0> 1,39 (9Η,5?0ί0Η3)3>, ‘7 f-s * 1 3,52 C2H,s, CH^CO^H), 4,1® í2H,ti, J= 6,2Hz, ArCH-NH) ,
ArH, ArCH^NH) , 12,1® (1H,vhSjCO^H) .
Etam.-eI.g..Transr4"i.3"tgrciárÍP---butilOKiçarGoniI.aiíiino--· metll Ifenilmetilcarhoniiamino-S, 7-dic 1 oro-r,2-meto.Kir i jJk3j£=tgtEar bMmgMkieiinâ. tste material foi preparado pelo método dado para o Exemplo 37 etapa a) usando ácido 3—Cterciáriabutiloxicarfoonil— -aminometil>íenil acético em vez de ácido fenilacético para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m.p. 162~16394°C| 5 (36®MHz,DHSO) 1,39 <9H,s,CíCH^},,) , 1,65 í 1.H,ddd 5 J = 13,3 j 12,9 e 3,9Hz, CH^CH^HpCH^), 2,15 UH,dm, J = 13,3Hz, CH^CH^HpCHVJ , 3,39 <2H,s, NHCOCH^Ar), 3,72 <3H,s, C0?CHSÍ,3,96 ílH,dd, J = 12,9Hz, CH^CH-^CH^), 4,®9 <2H,d, J = 5,9Hz, ArCH2WH)s 5,0® <lH,m, CH^CH^HpCH^), 6,68 ílH,d, J =2,ÔHz, 6-H ou 8—H), 6,37 <iH,d, J = 2,ΘΗζ, 6-H ou 8-H), 6,9® <iH,s, ArNH), 7,22 <5H,m, ArH e ArCH^H), 8,45 (lH,d, J = 7,ÍHz, CHjjNHCQCH,); m/e ÍCl“) 521 CH) eMSã_llxJáM!^£lMSÍa_de_trans-4-(S-aminometllfenil )- ÍBSMuIiEâ£bSQÍJLMíÍ£!Pl^r£^£ib^J.jc5,7-d icl orp-1,2,3,4-te trahidroquino- JLiDà
Este material foi preparado pelo método dado para o Exempla 1@6 etapa d) usando trans-4-(3-terciário-butiloxicarboni1™ aminometi1)feni1metiIcarboni1amino-5,7-dicloro-2-metoxicarboni1~ “i ,2,3,4-tetrahidroquinolina em vez de trans-4-(4-terc:iário--bu-t. i 1 o x i c a r bon i 1 am i n oe t i 1 f en 11) me t i 1 c a r bon i 1 am i n o~5,7-d i c 1 o r 0-2--metoxicarbonil-i ,2,3,4-tetrahidroquinolina para obtermos α composto em titulo na forma de cristais incolores, m.p. 163,7--165°C dec? m/e CI + 4®9 <rB-í)s δ C36®HHs,DMSO> 1,63 UH,ddd, CHpUHgH^CHfj), 2,17 UH,dm, J = 13,2Hz, 0¾¾¾¾). 3,88 CiH,dd,
J= 12,7Hz 5 CH^CHgH^CH^) = 3,98 <28,m, CH^NH^), 5,ΘΘ <ÍH,m, 08^08^0¾) , 6,65 < 18, d.3 J = 2,0Hz, 6-H ou 8-HÍ , 6,68 <lH,d, J = 2,08 z, 6-H qu 8-H) 9 7,37 (4H,m, ArH), 8,35 (3H,bs,NH-ç+) , 8,52 C ϊ H, d, J= 7,0Hz, CHNHCOCH,)} Observado C, 46,28? H, 4,45? N, 8,09? C,QHíoCI.-jM_0^»2HCI = 0,58^,0 aΦ, 1CH ^03.-,0.-,8,=. precisa de C, 46 , 68? H, 4,61. ? N, 8,42% = EXEjIPLQ 1,21
Hldj^çlPjreto_dte_trans-j-CSram^ πil.am ino-5,7-dic1oro-2-metoKicarbonil-í,2,3,4-tetrahidroquino1ina
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 1Θ7 usando trans-4-(S-terciário-butiloxicarbonilaminome-t. i 1) f sn i 1 ms til c a rbon i 1 am i n o-5,7-d i cio r o~2~me t o x i c a r bon i 1 ·· 1,2, 3,4 -“tstrahidroquinolina (Exemplo 120 e) em vss de trans-4-(4-terciá-r i o- bu t i 1 o x 1 c a r bon i 1 am i n oetilfeniDmetilc a r bon i 1 a m i n o-5,7 -d i c 1 o -ro-2-metQxicarbonil-l52,3?4—tstrahidroquinolina para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido incolor? m.p. 161-162°Q? m/s (Cl"*’) 422 (Η=1}= δ í 360MHz ,DMSD> 1,66 (ÍH,ddd, J = 13,3, 12,7 e 3,8Hz, CHACHgHcCHD), 2,15 J = 13,3Hz, CH^CHgH^CH^), 3,72 (38,5,00^8^)-= 3,98 <38,m, CH^CHpHr.CH^ e ArCh^NH^) , 5,00 í1H,m, CHftCHBHcCHD), 6,69 (18,d, J = 28z, 6-8 ou 8-H), 6,88 (18,d, J = 2Hz, 6—H ou 8-H), 7,34 C5H,m, 4 x ArH e ArWH), 8,4© (3H?bs,NH^), 0,48 (ÍH,d, J =7,ΘΗζ, CHpWHCOCH„)? Observado C, 47,675 H, 4,80? N, 8,33p Cl^O^.2HC1.0,5H^0 precisa de C, 47,64i H, 4,80? N, 8,33%„ \ EXEMELiLlSa
Hidme.lP.reto de trans-4-(2-aminomatiIfeni 1„)meti 1 carbo-nllamino-2~carbo>;i--5.7-dicioro-i ,2,5,4~tetrahidrqguinQlina
Etapa a) g . Acido 2-Ca?IdomeMlJJMlil-jaçjêtisp
Este material foi preparada usando o método dado no
Ehemolo 12© etapas a), h> e d) usando ácido 2-tolilacético em vez de ácido 3—tolilacético para obtermos o composto em titula na forma de um óleo incolors S C3é©MHz ,ΒΜΒΟ) 3,67 <2HjSPCH^C0r)H-T) 5 4,46 (2H, s, í, 7,3β í 4H, m, A rH) . IÍgM.....b .>..?_ Trans-4- ( 2-azidometi 1 f eni 1) meti1carboni 1 ami- np--5,7--dicIoro-"2---metQKÍcarbpriil-lB2.,.3,4rtstrahMQ3guinolina
Este material foi preparado usando o método dado no
Exemplo 37 etapa a), usando ácido 2~íazidometil)fsnilacética em vez de ácido fenilacético para obtermos o composto em título na forma de cristais incolores m.p» 2íó-2t7°Cp ό (3όΘΗΗζ 3DMSO) i,õ5 < iH,ddd, J = 13,2, 12,6 e 3,8Hz, CHftCH^HrCHn>, 2,19 UH,dfli, J = 13,2Hz, chachbhcchd), 3,53 C 2H 5 s NHCOCH^Ar), 3,72 (3H,s, co2ch3), 3,97 (ÍH,d, J =: 12,6 e 2,9Hz, C^CHBHnCHD), 4,45 (2H,dd,J = 13,7Hz, COCH.-,Ar), 5,©© (lH,m, CHACHBKCCHD), 6,71 íiH,d, J = 2,©Hz, 6-H ou 8-H), 6,86 (1H, d, <J_ = 2,,©Hz, ó-H ou. Q-H), 7,3 (5H,m, ArNH e Arfei); m/e (Cl+) 44S (M+l).
Etapa......cl1......Trans-4-(2-terc i ár io-but ilonicarboni1amino- gigMliíinjJgi^ll^rbQn il amino-5,7-dic loro-2-~me to>; icarboni 1 - A uma solução de trans~4~<2~azidomsti1fsni1)metiIcarbo-™n i 1 amino-5 ? 7—dic 1 oro—2—mefcox icarboni1 — i,2,3,4—tet rahidroquinol i— 17Θ a (0,3 g, 6,7 nanai> em acetato de etilo (3® nil) juntamos dicarbo-nato de diterciârio-hutil í@,22 g, í ,Θ «ήπιοί) s 1&% de paládio sobre carbono e esta mistura foi .hidrogenada sob uma pressSo de 50 psi durante 18 horas» A mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob vácuo para obtermos o produto em bruto., o qual foi purificado por cromatografia "flash" (usando acetato de etilo em hexano como eluente) seguido por recrisializaçlo a partir ds acetato de etilo/heKano para obtermos o composto em titulo, m.p. 224-225°Cs δ í360MHz,DMSO) 1,38 <lH,ddd, J = 13,2, 12,6 e 3,8Hz, Q-^CH^-UCH^) , 2,18 C lH,dm, J =13,2Hz, CH^CH-Í^C^), 3,50 (2H,s, NHCOCH^ftr), 3,73 (3H,s, CO^CH,), 3,95 íiH,d, J = 12,6Hz, <ϋ. jí. CHftCHBHrCHn), 4,17 (2H,dd,J = 5,7Hz, ArCH^NH), 5,®β CHftCHBHrCHn>, 6,70 <lH,d, J = 2,0Hz, è-H ou 8-H), 6,87 (iH,d, J = 2,0Hz, è-H ou 8-H), 6,92 UH,s,ArNH), 7,19 (4H,m, ArH)p 8,50 <lH,d, J «6,9Hz, CH^NHCOCH-, > ρ m/e ÍEI^J 522 (M+l).
EfcaBã-tí>..g.....Hidrocloreto.....de......transz±r<2z^^ til carbon i 1 amino-5,7-dic 1 orp~2-metpx.icarbg.ni.i-· 1,2«3. 4-tetrahidrp- SMi^mlina
Este material foi preparado usando o método dado no Exemplo 106 etapa d), usando trans—4-(2—terciáriobutiloxicarboni1-aminomsti1)feni1metii carboni1amino-5,7-dic1oro-2-metox icarboni1--1,2,3,4—tetrahidroquinolina em vez de trans-4-(4-terciáriobuti-loKicsrbonilaniinometilf enil ) meti lcarbonilainino-5,7-dic lorD-2-me-toxicarbonil—l,2,3,4—tetrahidroquinolina para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores m»p„ 182-185°^ S C360MHz,DMSO) 1,42 (lH,ddd, J « 13,2, 12,6 e 3,8Hz, CH^Hpt^CHn), 2,21 < lHsdm, J = 13,2Hz, CH^HgHçCH^) , 3,65 (2H,m, ArCH^NH,*) , 4,0© <3H,d, CH^JHBHCCHD) e NHCOCHgAr), 4,94 CH^H^HpCH^5 , 6,65 <lH,s, ARNH), 6,59 ClH,d, J = 2,©Hz, è-H ou 8-H), 6,92 J = 2,0Hz, 6-H ou S~H), 7,31 í4H?m, ArH), 7,47 (lH,d, 0. «6,9Hz, CHnNHC0CH?), 7,9 C3H,vbs,NN^+); m/e (FAB*> 4Θ8 (M+l). EXEMPL0_123 BMr^-te,etQ_de_t rans-4- ( 2- am í dome t ilf en„i ljmet ilc ar bo~ niLagi,i..no-5,7-dic laro~2~mstQX icarfagni .1-1,2.3 n4~tatrahidrQqulr-n.p.- ii£»£
Este material foi preparado usando o método dado na Exemplo 1 <37 usando trans-4- í 2-terc iàr iobu t i 1 oxicar boni 1 sminome-ti 1) f eni 1 meti 1 carboni 1 amino-5, 7-tíic 1 oro-2-metcxicarboni 1--1 ,2,3,4— -tetrahidroquinolina em vez de trans-4~(4~terciárÍQ--butilPxle:ar— boni1aminoeti1tsni1>meti1carbonilamino—5, 7-dic1oro-2—metoxicarbo— niI-~i ,2,3, 4-tstrahidroquinal ina para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido incolor, snBp« íó9-i72°C dsc ;; S i 360MHz, DMSO) 1,68 Ut-!,ddd, J = 13,2, 12,6 e 3,8Hz, CH^Chkí-^CH^ > , 2,09 ÍÍH,dm, £ = 13,2Hz, CH^CH^CHjj) , 3,67 <2H,s, NHCOCH^Ar) , 3,71 <3H,s,C02CH^>, 4,00 <lH,dd, £ = 12,6 a 2,9Hz, CH^CH^CH^) , 4,14 C2H,m, ArCH^H^l , 4,98 UH,m, CH^CH^CH^) , 6,72 <lH,d, J « 2,0Hz? 6-H ou 8-H), 6,91 íiH,d, J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 6,98 C lH,s, ArNH) , 7,34 (4H,m, ArH) , 8,@3 (3H,bs,NhLç+) , 9,05 ílH,d, J « 7,1Hz, CHjjWHCOCH^) ?s m/e (CI+) 422 ÍM+1). EXEilPLQ 124
Hitoçloreto......de..... trans-4-(2-<4-aminometilfenil)etilcar- ton^laminp--2-carboxi-5,7-dic 1 oro-1 „2,3,4-tetrahidroguinolina
Etapa,,a) s ..éster,.jneti.y^.o^^áçi.jlg.....3-(4-elanofeni 1)- E£SeeQSÍ££ A uma solução de 4-cianobenzaldeido <10 g> em tolueno (100 ml) juntamos acetato de metil<trifenilfosforanilidina) (30,6 <3) e a solução foi aquecida a refluxo durante quatro horas, e a seguir arrefecemos à temperatura ambiente» 0 solvente foi
removido sob vácuo © o produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash” (usando acetato de etilo em heKS.no como eluente) para obtermos o composto em titulo Cií,5 g)= $ (360MHz ,DMSO) 3,74 (3H5s;íCO„CHt ) 5 6,8® CiH,d, J = 16,2Hz,
ArCHCHCO.-jCH^) , 7,7® QH,d, J = 16,2Hz, ArCHCHCO^CH^), 7,95 < 4H, rn, ArH > .
Etapa b) s Metil-4-terciáripbutilpxicarbonilaminometil- ímiUirooignato A uma solução de éster metilico de ácido 3~-C4~cianofe-nil)propenóico í1® q> em etanol C3®® ml) juntamos ácido clorídrico i M (3® ml) seguida por i®% de paládio sobre carbono <2q5 s a mistura resultante foi hidrogenada à temperatura ambiente sob uma pressão de 5® psi durante 18 hr = A mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob vácuo* Ao resitiuo em bruto juntamos dicloromstano (3®© ml) e bicarbonato de diterciériobutil (17,3 g, 8®55 mfflol) , seguido pela -adição gota a gota. de trietilamina (15 ml , 2©4 íTsíTíqI) e· a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 4 horas* a mistura reagente foi lavada com água (2 x 100 ml),, ácido citrico aquoso (2 x 1©© ml, 1 !i>, solução saturada de bicarbonato de sédio (3 x 1ΦΘ ml) e água salgada (1 x 1&Θ ml), seca (MgSD^) e evaporada* O rssiduo em bruto foi purificado por cromatografia "flash” (usando acetato de etilo em heKano como eluente) para obtermos o composto em titulo (2,5 g)p 8 <360MHzsDMSO> 1,38 C9H, s, C(CH^)_, 2,59 (2H, i, J = 7,5Hz,
ArCH2CH2C02CH3), 2,81 (2H, t, J = 7,5Hz, ArC^C^CC^C^) , 3,29 (3H,s,C02CH3), 4,07 (2H,d, J = 6,2Hz, ArCHNH), 7,13 (4H,m,ArH), 7,31 (lH,m,ArCH2NH)*
StaBgL-ÇLg Acido 4~terçiáripbutiloxicarj3QnilaminoiBe-·· tilfenilpropiónigp
Este material foi preparado usando o método dado para o Exemplo 1 βά, etapa b> usando meti! 4~isrciàriobutilaxicarbonil~ --aminometilfenilpropionato em vez de meti 1 4-íterciáriabutiloxi- -carbonilaminoetil)fenilacetata para obtermos o composto em titule* na forma de cristais incolores, m„p» 1 40- 141,5°Cg 8 <360MHz,DMSO> 15 36 C9H,s,C{Ch_>_), 2,50 C2H,t, J~ 7,5Hz,
ArCH^CH_,CQ2H), 2,79 <2H,t, J= 7,5Hz, ArCH^j^CO^), 4,07 <2H,d, J- 6,0Hz,ArCH^NH), 7,13 C4H,m, ArH) = 7,30 ( iH,m,ArCR,NH) . l aminct:5,,,7;idicio 1~ zl^.jL5^4ztetrahME^MQta.ioa
Este material foi preparado pelo método dado para o
Exemplo 37 etapa a) usando ácido 4—ítsrciériobutiloxicarbonil- -aminometil)fenil propiónico em vsz de ácido fenilacético para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m.p. 193—194°C§ S C360MHz,DMSQ) 1,38 (9H,s,C<CH_)T), 1,64 í lH,ddd, J = 13,1, 12,4 e 3,9Hz, ΟΗ^ΟΗ-,ΗρΟΗ^) , 2,14 <ÍH,dm, J = 13,1Hz, CHACHRHcCHn}? 2,34 <2H,t, J = 8,0Hz, NHCOCH^CH^Ar), 2,80 J = 8,0Hz, WHCOCH2CHpAr>, 3,73 (3H,s,CO^CH-,), 3,86 (ÍH,dd,J := 12,4Hz, CH^CH^CH^), 4,06 (2H,d, J = 5,7Hz„ "ArCH^NH) , 5,01 í1H,m, CHACHRHrCH^>, 6,66 UH,tí, J=2,0Hz, 6-H ou S-H) , 6,85 <2H,m, 6-H ou 8-H e ArNH), 7,11 í4H,m, ArH), 7,27 UH,m, ΑγΟΗ-,ΜΗΟíCH-j.8,18 CiH,d, J « 7„!Hz, CHNHCOCH^CH„Ar> ? m/e Cl* 536 fM+1). ^ ' 174
IsTapa......e) s. ..Hidroclorsto.....de..........tra|^4:LL^^inomgMl.í.5DÍ.lJ^- jjjgtllcar bon ilaMng:-.2-C5rboK.i--5 , 7-d ic 1oro-1,2,5,4-tetrahidrpquin.p-lina
Este composto foi preparada pelo método dado para. o Exemplo 1β6 etapa d) usando trans-4-(5-<4-terciário-butiloxicar-bonilarainometil fértil )etil )carbonIlaminD-5?7-uiclorD“2-ii5etoKÍCár— bonil-1,2,3,4~íetrshidroquinoIina em vez da trans-4-C4-terciârio---butiloxiearhonilaminoetilf enil>metiIcarboniIâminD-5,7-tiicIoro~2~ -metoMicarbanii-l,2,3,4-tetrahidraquinalina para obtermos o composto sm titulo na forma as cristais incolores, í!epf 156-159*0 dec5 $ (360MHz5DMSOi 1,59 <iH,ddd, CH^CH^H^CH^Í, 2,15 <iH,dm, J = 12,6Hz5 CHftCHBHcCHn>, 2,38 3 = 8,3Hz, WHCOCH^CH^Ar>, 2,84 <2Hlt· íJe’™*’ ™2CH2^>. i - «,7 . 2,2Hz, CHfíCHBHcCHD>5 3,94 (2H,m, ArCH^NH^ ), 5,Θ2 CHftCHBHcCHD>, 6,64 (lH,d, J = 2,©Hz, 6-H ou 8-H), 6,87 (lH,d, J = 2,©Hz, 6-H ou 8-H), 7,25 (2H,d, 3 = 7,9Hz,2xArH>, 7,36 (2H,d, J=7,9Hz,2xArH> , 8,13 (lH,d, J = 7,©Hz, CHNHC0CH„CH^Ar), 8,3© í3H,fas,NR/}p m/e CFAB~) 52© íM—1> 5 Observado C, 48,92a H, 4,715 N, 8,25; C^H71C1„Nt0^=1?9HC1 precisa tíe C, 48,87p Η, 4,7©| N, 8,55%=, E1EMELÍL125
HidrocXereta ds trans-4-(2-<4-agtingme111 feni 1)eti 1 )car- bon êtmi nor 5.,.7-d ic 1 oro-S-me to x ic ar hon i 1 — 1 ,2,3,4-tetrahidroquino-IÍQà
Este composto foi preparado pelo método dado para o Exemplo 82 usando hidrocloreto de trans-4-ΐ2-(4-aminometi1feni1)-etiIcarbonilamino-2-carboxi-5,7-tíicloro-1,2,3,4-tetrahidroquino-lina em vez de bidraeloreto de trans-2-carboxi-5,7-dic3.aro~4~(3--aminometi 1 f en i 1) car bon i 1 ami.no-1,2,3,4-tetrahidroquino 1 ina. para obtermos o composta em titulo na forma de cristais incolores;]
«up. í72-17352°C? § <360MHz,DMSO) 1,62 UH,ddd, J - 13,2, ÍÔ,1 e 3,7Hz, CH^CHpjHpCHjj) , 2,16 UH,dm, ã = 13,2Hz, CH„CHRH_CHD>, 2,36 J = 8,2Hz, NHCDCK.CR.Ar), 2,84 <2H,t, 3 = 8,2Hz, ΝΗΟΟΟΗ,-,ΟΗ.-,Αγ) , 3,74 <3H,s,C07CHx>, 3,95 <3R,m, C^CH^CH,, e
ArCH2NH^), 5,@2 ClH,m, CH^CBg^Cf^ >, 6,68 (lH,d, J = 1,8Hz, 6-H ou 8-H), 6,80 (2Ή,m,6-H qu 8~H>, 7,24 C2H,d, J = 8,©Hz, 2 x ArH), 7,36 (2H,d, J = 8,©Hz, 2 κ ArH), 8,10 ClH,d, J = 7,1Hz, CHNHCOCH^CH,>, 8,34 <3H,bs,NH^+)? Observado C, 49,69; H, 4,83? N, 8,35? CQi Cl.?N^0^=,2HC1 precisa de C, 49,53? H, 4,95? N, 8,25%.. EKE!ÍPL0_126
Hidrocloreto dg trans-4-<4-aa>in,ofenilmetilcarbonilamino- :::.5Í.7rdiclpro-2-carboKi-"l,2,3,;4-tetrahidrPQuinolina
Etapa a).s Trans-4-C4~terciáriobutiloxiçar.boni 1 aminofe-nil)metiIçarboni1amino-5,7-dic ipro-2-metp κ i c arboni1 -1,2,3,4-te- trahidroquinoIina
Este material foi preparado usando o método dado no Exemplo 37 etapa a) usando ácida 4-terciáriobutilOKicarbonilami--nofenilacético em vez de ácido fenilacético para obtermos o composto era titula na forma de cristais incolores m., ρ„ 236--239°C? 5 <360MHz,DMSO) 1,47 í9H,s,C<CH_)^), 1,64 UH,ddd, J = 13,2, 12,4 e 3,9Hz, CHaCHbHcCHd>, 2,13 UB,dm, J = 13,2Hz, CH^CHgH^CHjj), 3,29 <2H,s, NHC0CH_), 3,72 (3H,s,CD^CtL), 3,93 ClH,dd, J = 12,4Hz, CHACHBHCCHD) , 4,99 UH,m, CH-CHgH^Hp>, 6,69 ílH,d, J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 6,87 UH,ti, J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H1, 6,90 UH,s, Ar MH), 7,11 <2H,d, J = 8,4Hz,ArH), 7,34 <2H,d, J = 8,2Hz,ArH), Β,4Θ UH,d, J ~7,1Hz,NHC0CH2>. X .
Etapa b)s Hidrocloreto de trans-4-<4-aainofgni1)meti1-carbon.i i amino-S , 7-d ic 1 pro-2-car boxi-123,4-tetrahidroquinol ina
Este composto foi preparada usando o método dado no Exemplo 1 ®è etapa d) usando trans-4-(4-terciáriobuti 1 oxicarboni 1 -aminofeni1)metiIcarboniIamino-5,7-diclaro-2-metoxicarhon i1--1,2,3,4 -· tetrahidroquinolina em vez de trans-4- (4-terc iár iobuti-Ioh icarboni. laminas til f enil) metilcarbonilaffiino-5,7—diclorQ—2—meto-xicarhonil~l,2,3,4-tetrahidroquinollas para obtermos o composto em titulo na forma ds cristais incolores, m. ρ. 165-167°C» S <360MHz,DMSO) 1,62 CiH,ddd, J = 13,2, 12,6 e 3,8Hz, CH^HpH.-XH-^), 2,14 <lH,dm, J = 13,2Hz, CHftCHRHnCHn), 3,46 í2H,s, NHCOCj^), 3,86 C lH,dd, J = 1.2,6Hz s CH^CH^CH^) , 5 ,Θ® ÍÍH,m, CH^CHgH^H^) , 6,66 ílH,d, J « 2,1Hz, 6-H ou 8-H), 6,89 (ÍH,d, J = 2,1Hz, 6-H ou S-H), 7,33 C4H,2a, J = 8,6Hz,ArNH>, 8,51 ClH,d, J = 7,1Hz, NHCQCH,); m/e (FAB*) 394 <M+). Observado C, 46,28? H, 4,1®? N, 8,99? ClaH17Cl2N^.2HCl precisa de C, 46,28? H, 4,1®? N, 8,99%. EXEMPLO 127 HÍ.^rPÇl.PC,gtçL^^lfcCMl^S~çarbQKir5s.7r.di^giiO"4rjLL!i^..^4.r. -te_trahidroisoquinol-3-i 1) carboni lamino-1 ^2^3^4-tetrahídroguino-- lim. JÚ.3L·, Trans-^4^„^tjerç_iárij3^,ti_lQK,i.c;ar.boni laminof s~* QlLLiBetilçar^iJLaM 7-dxç, 1 oro-2-metmÍçarbpni 1-i ,2,3.4-te- trahiçjroquinol ina
Este material foi preparado usando o método dado no Exemplo 37 etapa a) usando ácido 4-terciáriabutiloxicarbonilami-nofenilacético sm vez de ácido fenilacético para obtermos o composto em titula na forma da cristais incolores m»p= 244-246°C? 5 (360MHz,DMSO) 1,38 (9^3,8(8^3)3), 1,49 (IH,m, CH^CHsHcCHn), 17 17
í,90 UH,ra, CHftCHRHcCHD)9 3,©í <2H,ra, ArCH^N), 3,70í3H,s,CO2CH^), 3593 ílH,m,ArCH,CHCO>, 4,45 (2H,m,ArCH^CHCO), 4,9© <ÍH,m, CH^CHç^HpCHp), 6,64 (iH,d, J = 2,©Hz, é-H ou 8-H), 6,85 CiH,d, J = 2Hz, 6-H ou 8-H), 6,B8 ClH,s, ArNH), 7,16 C4H,m,ArH), 0,30 < IH, m,CHnNHC0).
Etiga.....b_L5_lra.osr2rca.rbQx i-5,7-d í c 1 oro-4- C 3~( U~ terc iá- rÍQ.butilq.KÍcerbon 11 )~1,2^5,.4-tetrahidroisoouinol ina)-Carboni lami-· no-í ,2.,3,.4-tetrahidrQquinplina
Este composto foi preparado usando o método dado no Ew&Tipic:·. íΘ6 etapa d) usando trans—5,7-dic 1 oro—2—raetoKicarbani 1 — -4~(3-N-terciáriobutiloxicarboni1)-1,2,3,4— tetrahidroisoquinoli--na)carbonismino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina em vez de trans-4-- (4- ts rc iâ r i obu tilo >; i c a r bon i 1 ara i nos ti 1 f eni 1 > roe tile a r bon i 1 ara i no~ -5,7-dicloro-2-metoKicarboniI-l,2,3,4-tetrahidroquinolina para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m.p. 2i2~2I4°C dsc? 6 <36#MHz,BMS0> 1,72 (lH,ddd, 3 = 13,2, 12,è s 13,3Hz, CHftCHBHcCHD) , 2,23 (lH,dm, J = 13,3Hz, > , 3,05 <lH,dd, J = 16,6 e U,2Hz, ArCH^HpCHCQ), 3,36 <lH,dd, J = 16,6 s 4,8Hz, ArCHgCHpCHCO), 3,93 <lH,dd, J = 3,9Hz, CHACHBHCCHD), 4,14 <lH,ra, CHDNHC0CHNH2>, 4,33 (2H,m, NHC0CHNH2CH2Ar), 5,14 <lH,m, CH^CHgH^CH^), 6,66 (lH,d, J = 2,©Hz, 6-H ou 8-H), 6,91 CÍH,d, J - 2,1Hz, 6-H ou 8-H), 7,23 (4H,m,ArH),8,98 UH,d, J « 6,8Hz, CH^NHCO), 9,7 <2H,b®,NH2)§ m/e (Cl*") 42© ÍM+l). Observado C, 49,86? H, 4,33? N, 8,61? C20HÍ9C12W3°3*1,7HCI precisa de C, 49,81? H, 4,33? N, 8,71%.
EXEMPL0J28 I r ansr 4z. (2=çarbo x i f eni i jcarbon i 1 amin o-2^.arb^i-5.5..7--diclorc?-! „ 2,5„ 4-tetrahidroquinpl ina
Etapa a): „ Transi-(2-cartojtifeni 1 )carbonilamino-5,7-di-c loro-2-me tox icarboni 1-12., 5,4-tetranidroquinolina A uma suspensão de t rans-4-amino-5 . 7-dic I or ο-2-snetox i--carbonil-ls2?3s4-tetrahidroquinalina C®,5 g, 1,6 mmol) em tetra--hidrofurano anidro (5® ml) sob uma atmosfera de azoto juntamos trietilamina seca 03,49 m 1 , 3,5 mmol) s a mistura foi agitada até dissolução completa* A esta. solução juntamos anidrido ftálico (®,28 g, 1,9 mmol) e 4-dimetilaminopiridina <5 mg) e a misturai reagente foi agaitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi a seguir evaporada à secura in vácuo e o residuo foi dividido entre acetato de etilo (iõõ ml) e água (2&Θ ml). A camada organica foi separada e sucessivamente lavada com ácido clorídrico diluido (2 x 5® ml, 1 H>, água Cl κ 5® ml) e água salgada Cl x 5® ml.) , e a seguir seca (MqSCL) e evaporada parai obtermos um sólido a qual foi recristalieado a partir da acetato de etilo/hexano parai obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m.p. 241-243°C§ S < 36®iÍHz , DMSO) 1,71 CíH,ddd, J “ *3,®, 12,5 e 4,1 Hz, Cl^CH^CH^}, 2,45 3 =13,©Hz, CHaCHbHcCH0), 3,74 C3H,s, C02CH^>, 4,®5 <lH,dd, 3 = 12,6 e 4,ÍHz, CHaCHbHcCHd) , 5,19 C1H,m, CH^CH^H^CH^), è,é>8 ClH,d, J = 2,©Hz, 6-K ou 8-H), 6,82 <IH,s,ArMH), 6,84 ííR,d,J = 2,©Hz, 6-H ou 8-H), 7,54 <4H,m,ArH>, 8,64 CÍH,d, 3 *7,©Hz, CH^NHCOCH,), 12,86 C IHjbSjCO.-jH) ρ m/e (FAB*) 423 (M+l). 179
Etapa b) g i rans-4-(,2-çarboxifeni 1)carbani,laíning:r5rcgr--bPMÍ"5 ,.7--:d.i.ç lprp--í , 5 ,,3,4-tetr^hid.roquinQl_ina.
Este material foi preparada usando o método dado na Exemplo 37 etapa b) usando trans-4-(2-carboxifenl 1 /carbon.ilamino— -5,7~ti ic1αro~2-ms tο χ ica r hon i1-1 523354-tetrahidroquinalina em vez de tjrans-5 , 7-dicioro~2-meto>íicarbonil-4—fenilmetilcarboni lamino™ -1,2,3,4-tefcrahidroquinolina para obtermos o composto em titulo na formai de cristais incolores* ®,.· p = 195™ 197°C dec s 5' í3ó®MHz,DMS0) í ,66 <lH,ddd, J = 13,®* 12,6 e 4,1Hz, CH CHpHrCHn>, 2, 49 í iH * dm 5 J = 12,6Hz, CH^CHg^CHp), 3,94 ílH,dd, 3 « 12,6 e 4,®Hz, CI^CHKHnCHp) , 5,19 <lH,m, CH^H^CH^) , 6,64 UH,d, J = 2,0Hz, 6-H ou B-H), 6,71 (lH,s,ArNHÍ, 6,85 UH,d, J = 2,0Hz, é-H ou 8-H), 7,51 (4H,m,ArH), 8,62 (ÍH,rf, 3 = 7,1Hz, CH^HBCO)? m/e tFAB+> 4®9 ÍM+l). Observado C, 52,71? H, 4,01? N, 6,19? C;ÍbH1 4C1í?N7q7„©,SGH-CQ^CH^CH^ precisa, de C, 52,93? H, 3,8®; 1M, 6,43%« EXEI1PL0 129 r.b.o>> .i.~5., 7—d ic 1 oro-4- < 4-çl oro-5-ni trof en i 1) ma-èíl£ãI^nÃMmÉJm^2^^n3-tBtrahMraguinDlin&
Este composto foi preparada usando o método dado no Exemplo 37 usando ácido 4-cloro-3~nitrofsnilacéticD em vez de Scido tenilacético para. obtermos o composto em titula na forma de cristais incolores m„p. 233-235°C =, 6 í3ò®HHz,DHSQ> 1,62 íiH,ddd,J 13,3, 12,6 e 3,7Hz, CH^HgH^Hp), 2,15 UH,dm, J « 13,3Hz,
^CHgHjnCHjj), 3,56 <2H,d, NHCOCHg), 3,81 (ÍH,dd, 3 = 12,6Hz, CH^CHbHcCHd), 4,99 CH^^CH^), 6,66 J = 2Hz, ò-H ou. 8-H), 6,81 < lH,s,ArNH), 6,89 \lH,d, u = 2Hz, ò-H ou. B-H), 7,58 C1H,dd, 3 = 8,3 s 2,®Hz, 6~ArH>, 7,71 (lH,d, J = 8,3Hz, 5-ArH), 8,. b/ ClH,d, J = 7Hz, NHCOCH..,) „ m/s ÍCI > 456 CH—1)= Observado C, 47,21 ? Η, 3,23? Ν, 9,02? C1ΡΗ^aC 1 precisa de C, 47,13? Η, 3,08? Ν, 9,16%. EXEMPLO 13® I r an s --2 ~c a r faox i -5,7-dic Xoro-4- (4"Hidroxi-3rnitrgfen,i U~ me-tiIcarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidrsquinolina
Este composto foi preparado usando o método dada no Exemplo 37 usando ácido 4-hidroxi-3-nitrofsni1acético em vez de ácido fsnilacético para obtermos o composto em titulo na forma tie-cristais incolores m»p» 245—247 °C.. 8 (360MHz , DM3Q > 1,61 <iH,ddd,J = 13,1, 12,7 e 3,SHz, CH^CHgHpCH^), 2,14 (1H,dm, J = 13,1Hz, CHftCHBH,XHn) , 3,4€) (2H,s, MHCOCH.-,}, 3,Si (lH,dd, d = 12,7 e 2,9Hz,CHACHpHcCHD), 4,98 ClH,fli, CH^CHgH^CHg) , 6,66 J -
2,0Hz, 6~H ou 8-H), 6,81 ílH,s,ArNH), 6,88 ílH,d, J = 2,1Hz, 6-H ou 8-H), 7,Θ6 (lH,d, J = 8,5Hs, ArH>, 7,42 (lH,dd, J = 8,5 e 2,lHz,ArH>, 7,8© ílH,d, J=2,lHzs ArH), 8.46 ílH,d, J= 7,1Hz, HHCDCHp), m/e CCI + ) 44Θ (M+l). Observado C, 49,24? H, 3,58? N, 9,35? C1SHJ5C12N^0A precisa de C, 49,11? H, 3,43? N, 9,55%. EXEMPLO.....1.3,1
Irans-rg-carboM 1.-5,7-dic 1 oro-4-(difen i Imeti 1 carboni i ) — g.fflinpr-La.2,.3,.4~tetrahidroquinolina
Este composta foi preparado usando α método dado no Exemplo 37 usando ácido dlfenilacéiico em vez de ácido fenilacê— tico para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores m»p» 23B-239°C. 8 (360MHz ,DríBO> 1,63 (lH,ddd,J = 13,2, 12,6 e 3,8Hz, CHACHgHcCHD), 2,16 UH,dm, J = 13,2Hz, CHACHB^CHD5 ^ 3?7és UHsdds J = 12,6 e 2,9Hz, CHACHgHcCHD) , 4,92 <lHfs,NHCOCHPh2) , 5,06 <ÍH,m, ) , 6,62 ílH,d, J = ISl 25ΘΗξ , 6-H DU 8-H), 6,78 <iH,s,ΑγΝΗ), 6,86 «ÍH,d, 3 = 2,ÔHz, 6-H ou 8-H), 7,23 (Í@B,m,ArH>, 8.62 3 « 7,1Hz, CHWHCOCHPh^pm/s •f (FAB ) 455 (M+l). Observado C, 61,52? Η, 5,Θ7? N, 5,24? C24H70C1?!V^*CHrçC02C2H5 Precisa de C, 6i ,88s H, 5,19? N, 5,15%. ixima J32 T rans-2-carboKj-5»7-d icloro—4—<1-fen i1et11carboni1)-am.inq-i23,4-tetrahidrqqyinol ina (1 só mero A).
Este composto foi preparado usando o método dado no Exemplo 37 usando ácido <±) 2-fenilpropiónico em vez de ácido fsnil acético,, Os- dois diasteroisómeros foram separados por crosnatografia "flash" seguida por recristaíizaçSo como os seus esteres metálicos» 0 isómero menos polar originou por tratamento com hidróxido de li tio., o composto em titulo na forma ds cristais incolores m.p. 210-212°C. 5 <360MHz,DliSO) 1,33 (3H,d, 3 ® 7,0Hz, CHCH^Ph), 1,54 ílH,ddd, J = 13,4, 12,9 s 3,8Hz,CH^CHpHpCH^), 2,©3 <lH,dffl, 3 = 13,4Hz, CHftCH^HcCHD), 3,61 (2H,m,CH^CH^Cl·^ e CHCH^Ph), 5,ΘΘ (lH,m, CH^CHpH^CH^>, 6,60 (íH,d, J = 2,©Hz, 6-H ou 8-H), 6,73 <lH,s,ArNH), 6,86 (lH,d, 3 = 2,«Hz, 6-H ou 8-H), 7,2# (5H,m, ArH), 8,29 <lH,d, J = 7,ΘΗζ, CHNHCQCHMePh)|m/e (CI+) 393 (M+l). Observado C, 57,13? H, 4,72? N, 6,71? C < 0H,„C1 .0,3H„0 precisa, de C, 57,24? Η, 4,7Θρ N, 7,02%» iI£oPkQ.1.53 IX^si^Tcarbpx i-5,7-d ic 1 org-4- (i-feni 1 e ti lcar bon i 1) -
ArtjstrahidrDquinpl ina.......Cisómero B) 0 isómero mais polar do Exemplo 132 por tratamento com hidróxido de litio originou o composto em titulo na forma ds
cristais incolores m.p. 246-249°C. S <360r1Hz , DMSU) 1,22 (3H,d, J - 7,0Hz, CHCH^Ph) , í,èl (ÍH,ddd, J = 13,2, 12,6 e 3,8Hz, CHftCHRHrCHD), 2, 18 (lH,dm, J = 13,2Hz, CFLCHg^C^) , 3,57 (lH,q, J = 7,0Hz, WHCOCHCH^l, 3,86 UH,dd, J = 12,6Hz, CH^BgHpCH^ , 4,97 (lH,m, CH^CH^H^CH^>, 6,56 CÍH,d, J = 2,1Hz, 6-H ou 8-H), 6,76 UH,s,ArNH), 6,84 (lH,d, J = 2,1Hz, è-H ou 8-H), 7,23 ArH), 8.26 J = 7,2Hz, CHNHCOCHMePh)= ffl/e CEI^> 243 (M+).
Observado C, 57,83? H, 4,62? N, 7,14? C^ 0H^qC 1 .-,Ν.-,Ο-, precisa de C, 58,@3? H, 4,61? N, 7,12%. S EXEMPLO 134 3xansjd2r^rtoxir5,7-dic ioro~4~( 4-aceti 1 fenilmeti Icar-bon.il) amino-1,2.3,4-tetrahjL.dr.Qquinol ina
Este composto foi preparado usando o método dado no Exemplo 37 usando ácido 4-acetilfenilacètico em vez de ácido fsnilacátlco para obtermos o composto em titulo na forma da cristais incolores m.p. 292-294°C. § (36©MHz,DMSO> 1,61 C1B,tídd,J = 13,2, 12,7 e 3,8Hz, CHftCH^nCHn), 2,15 J * 13,2Hz, CH^Hg^C^) , 2,56 <3H,s, COCH^) , 3,51 C2H,s, WHCOCI^Ph), 3,83 <iH,dd, J = 12,7 e 2,8Hz ,ΟΗ^ΟΗ^ρΟΗ^) , 5,θ® <lH,m, CH^CHpHpCH^) , 6,66 <ÍH,d, J = 1,7Hz, 6-H ou 8-H), 6,81 <lH,s,ArNH), 6,88 íll-l,d, w 1 1,7Hz, 6-H ou 8-H), 7,39 <2H,d, d - 8,2Hz, ArH), 7,88 ClH,d, Ί = 8,2Hz, ArH), 8,5® ÍÍH,d, J « 7,1Hz, CHHHCOCH^). m/e <CI + > 422 ai. CM+1). Observado C, 56,7®? H, 4,33? N, 6,55? precisa tíe C, o/,®2? H, 4,31? M, 6,66%.
EXE0Fy3.-i.35 T r a π s-2- c ar b ο κί g Zr j^~ ,1 c ar boniljz: afflin0,"L^i3^..±ltg tt^hãd^gylnol i na
Este composto foi preparado usando o método dado no Exemplo 37 usando ácido fenoxiacética em vez de ácido fenilacéti-co para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores m«p« 254-256°C. 6' C36©HHz ,DM80} 1,66 í í'H,ddd , J = 13,2, 12,6 a 4r,©Hz, CH^CH HpCHp), 2,18 íi!4,dm, J - 13,2Hz, CHaCHbHcCHd>, 3,87 ílH,dd, J = 12,6Hz, CH^CHgH^CH^), 4,5© (2H,2d, J = í4,7Hz? NHCOÇH^QJ, 5,1© tlH,m, CH^CHgH^Hg) , 6,66
(lH,d, J = 2,1Hz, 6-H ou 8-H), 6,8© <lH,s,ArNH), 6,91 C4H,m,6-H ou 8-H e 3 x ArH), 7,25 <2H,m,ArH), 0,49 <iH,d, J - 7,1Hz, CHNHCOCH^OPh; m/e (CI~> 394 (M-l). Observado C, 54,38? H, 4,22?
Xm N, &,82? 01ρΗ1601„Ν^0Λ precisa de C, 54,7©? H, 4,©8? N, 7,©9%„ EX,EHPLg_136
Jj2aQS222£éE^g.K irâ, Irdic 1 grorirl 4~s t iLfe.niljne.ti Icarbo-3^4r±etrahidrc^uinpl ina fcste composto foi preparado usando o método dado no Exemplo 37 usando ácido 4—etilfeni 1 acético em vez de -ácido fenilacático para obtermos α composto em titulo na forma de cristais incolores m=p« 2íB-22©°C. § (36©MHz,DMB0> 1,16 (3H,t, J ~ 7,6Hz, , 1,6© <lH,ddd, -J = 13,1, 12,6 e 3,7Hz,CHftCHBHcCHD), 2,18 J = 13,1Hz, CH^CHgMHg > , 2,56 (2H,q, J = 7,6Hz, CH2PhCH2CH3), 3,36 (2H,s, COCH^PhCH^CH^), 3,83 <1H,dd,J = 12,6Hz, CHACHRHcCHp), 5,©© UH,ffl, CH^CHgH^CHg), 6,66 <lH,d,J~ 2,1Hz, 6~H ou 8-H), 6,79 UH,s,ArNH>, 6,88 <lH,d, J = 2,©Hz, 6-H ou 8-H), 7,12 <4H,2d,ArH>, 8,4© (lH,d, J= 7,1Hz, uHHHC0CH_F1iCH.?CH„) s m/e (Cl > 4©6 Observado C, 58,77? H, 184 55045 Ν, ê = 7às precisa de C* 58,Vi᧠H, 4, 9b: N, 6 5 88%. EXEMPLQ_137
Tj^ngr2rca.rbo^i ~5«7-dic 1 oro-r4 -(4-hid rg.K i.fe.ni.Ajjg í, i 1 caril bgn 11> ami.nQrl,^3^ te tj-jm
Este composto foi preparado usando o método dado no
Exemplo 37 usando ácido 4~hidroxifenilacético em vez de ácido fenilacético para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores* m„p. 259-261°C dec§ 8 í360í1Hz*DM30) 1*59 {!H*ddd* J = 12*6* 12*4 e 3,8Hz, CH^CH-H^CHp3 * 2,14 = 12,6Hz* CHACHRHCCHD)* 3*22 (2H,s, C0CH2Ar>, 3*81 <ÍH*dd* J = 12*4 e 2,8Hz* CHftCHgHnCHD) * 4*98 ílH*m* C^CH^CH^ , 6*64 (3H*m*
6-H ou 8-H)* 6*79 (lH*s*ArNH)* 6*67 ClH*d, J « 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 7*<32 i2H,d * ã = 8*5Hz* ArH) * 8*32 í!H*d* J 7* 1Hz*CHNHCOCH^Ar)* 9*16 UH*hs,ARQÍi> § m/e ÍCI+> 395 <M+1>.
Observado C* 54*38ρ Η* 4,2©« N* 6,911 C*pH* precisa de C* 54,70| H, 4*@8* N, 7,087.. EXEnPLQ. 158 T rans-5-carbox i-5„7-dic1oro—4-(4-acetamidofeniImeti1-garboníl2mina.-l. *2«_3,4-tstrshidroquinolina
Este composto foi preparado usando o método dado no
Exemplo 37 usando ácido 4~acetilaminofenilacético em vez de ácido fenilacético para obtermos o composta em titulo na forma de cristais incolores m.p. 279-2818 <360MHz*1)1180) 1*6© CiH,ddd,3 = *3*2* 12*5 s 3,7Hz * CHp.CHgHpCHrj) * 2,15 J = 13,2Hz, CHaCHbHcCHd) , 3,34 (2H* s * COCH^hNHCOCH^), 3,83 (lH,dd* J = 12*5 Hz,CH^OHgHpCHp) * 5,00 (ÍH,m, CHftCHBHcCH~>* 6,65 ClH,d, J = 2*0Hz* -V. . 'Λ 6~Η ou 8-H), 6,78 (!H,s,ArNH> , 6,88 UHsd5 J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 7 s 14 (2H ? d , J = 8,5Hz, ArH) , 7,46 <2H,dd, 3 = 8,5Hz,ArH>, 8»38 QH,d, 3 = 751Hz, CHNHCOCH^PhNHCOCHT). m/e CFAB") 434 (M-i). Observado C, 54,64? H, 4,48? N, 9,3®? C^H19Cl^N^O^„©,25H-,0 precisa ds C, 54,5©s H, 4 , 46? N, 9,53%» EXSEL0_i39 I r a ns-2 -c a r bg x 1-5,7 -d i c 1 o ro-4 - (1 -n a f fc i 1 am i η o) c arbon 11 -amino-r. 1.,..2.,5,,, 4~tet_rahidrpau.inol.ina
Este composto foi preparado usando o método dado no Exemplo 38 usando 1-naftil isocianato em vez ds fenil isociansto para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores m»p.. 241—242°C« S (36©MHz, DMSO) 1,67 <IH,ddd, J = 13,©, 12,7 s 3,3Hz, CH&CH^CCHD>, 2,38 (lH,dm, J = 13,©Hz, CH^CHgH^CH^) , 3,94 (!.H,dd, J = 12,7 e 2,9Hz, CH^CH^CH^J , 5,©© <lH,m, CH^CHgHpCHp) , 6,72 ílH,d, J = 2,©Hz, 6-H ou 8-H), 6,85 <iH,s,ArNH>, 6,92 (1H,d,J = 2,©Hz, 6-H ou 8-H>, 6,96 (lH,d, 3 - 6,4Hz, CH^NHCO, 7,5© <4H,msArH), 7,88 <IH,m,ArH), 8,©1 <lH,m,ArH>, 8,12 <lH,ffl,ArH>, 8,35 <lH,s,NHCONH); m/e (FAB+) 429 iif)» Observado C, 58,34? Η, 4,©7| W, 9,63? C._^ H.f _,C1.7N_0^. precisa de C, 58,62? H, .3,97? N, 9,77%,=
OgHPLO 14©
Iransr2jiçarboKj-5_,7c^içlgrp-4-(ciclobexil l.aminocarbo- mãMiÈimz±n 2 3,4-1 e t r ah i droguinolina
Este composto foi preparado usando o método dado no Exemplo 38 usando ciclohexilisocianato em vez de isocianato de fenil para obtermos o composto em titulo na forma de; cristais incolores mBp„ 2i7~219°C„ 8 (36©MNz,DI1S0) 1,18 (5H,m, 5 x C/ri, * >,
1,53 ílH,ddd, J = 13,Θ, 12,6 e 3,5Hz, CH^CHgH^CHn), 1,59 <314,m,3 x «), 1,74 i2H,ír, 2 x 2,22 ílH,dm, J = 13,0Hz, CH^CHgHpCHjj), 3,38 (lH,m, CH^MHCONH-CH) , 3,78 (lH,dd, J = 12,6 e 2,9Hz, CH^CHÇ;HrCH|-}) , 4,84 <lH,m, CH^CHgHrCH^) , 5,51 <lH,m, J * 8,11Hz, CHnNHCONH>, 6,00 ííH,d, J = 6,5Hz, CH^NHCONH), 6,64 QH,d, J « 2,1Hz, è-H ou 8~H>, 6,72 íÍH,s,ArNH}, 6,84 CÍH,d, J = 2,1 Hz, 6—H ou 8—Η) ? m/e (FAB*) 386 ÍM+ÍJ. Observado C, 52,75? H, 5,56? N, 10,49? C^H^Cl^O,, precisa de C, 52,86? H, 5,48? N, 10,88%« EXEMPLO 141
Trans-2-carbox i~5,7-d ic 1 oro-4-,<.,< tHmsti lri±:^O^ilí.gn.il·-· MIÍDpIjQS E bonij^mjjj 4 "te t r a hi d roq u_inol_i.n a 0 material foi preparada usando o método dado na Exemplo 78 etapa b) e c) usando N-metiΙ-4-metiI anilina em vez de N—snetilanilina para obtermos α composto em titulo na forma de cristais incolores <n»p. 21#-212°0= 8 C360MHz,DMSO) 1,56 ílH,ddd, J = 13,3, 12,5 e 3,9Hz, CH^HgHpCHg) , 2,25 í4H,m,ArCHL^ e ΟΗαΟΗβ^ΟΗ0) , 3,12 <3H,s, IMCH^) , 3,84 <ÍH,dd, J = 12,5 s 3,9Hz, CHaCHbHcCHd), 4,90 CH^CHgH^CH B), 6,00 (lH,d, J = 6,8Hz, CHr)NHCONCH;^), 6,61 <lH,d, J = 2,©Hz, é-H ou 8-H), 6,64 (lH,s,ArNH), 6,81 ílH,d, J = 2,0Hz, fe-H ou 8-H), 7,08 <4H,s, ArH). m/e (Cl’’'') 4Θ8 Observado C, 55,68? H, 4,75? N, 10,18? C19H19C12N3°3 Precisa de C, 55,89? H, 4,69? N, 10,29%.
EXEMPLO 142
Ir an.sz2--c.ar.bq H.1--5,7-d ic loro-4- (?l,N-d if eni I as^nQj-ca r·--^ilafflin ozjjZ^5j4 -te tr
Etapa aí s Trans~2-metoKlcarbQKil"5,7~diclcmn3-4-(N,n!~ difeni 1.amino)carbpni 1 amino-i , 2,5.4-tetrahidrqguinMina
Este composto foi preparado usando o método dado no Exemplo 78 etapa o) usando M,N~difenilamina em vez de N-metilanilina para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores» S <36©MHz ,DM30) 1,67 <lH,ddd, J = 13,0, 12,2 e 4,©Hz, CH„CHBHcCHn) ? 2,32 UH,dm, J = 13,©Hz, CHXH^HpCH^» , 3,76 (3H,s, CO^CH-ç), A,m UH,dd, 0 = 12,2 e 2,8Hz, CH^CHgHpCH^, 4,99 < 1H,m, CHACHsHrCHD), 6,66 UH,d, J = 2,©Hz, 6~H ou S-H), 6,68 <lH,d, J ~ 7,2Hz, NHCO), 6,79 <ÍH,d, J = 2,ÍHz, 6-H ou 8-H),7,12 (SHísd, ArH) , 7,16 <lH,s, ArNH) , 7,31 <5H,m, ArH}., fii/e (81^)470 (M+l).
Etapa ,__b) s Trans-2-car6οκ1-5.5 7~díc 1 prp-4-(NM~dífen 11-ãlÍQSL>Çã!^gslM» rpqu inolina
Este composto foi preparado usando o método dado no Exempla 37 etapa b> usando tr-ans-2—meto>;icarbonil-5,7—dicloro-4-” (W 5N-d.1 f eni 1 amino) carboni 1 amino-í ,2,3,4—tetrahidroquinol ina em vez de trans-5,7-dic1oro-2-metoxicarboní1-4-feniImeti1carboniI-—amino—1,2,3,4—tetrahidroquinolina para obtermos o composto em titula na forma de cristais incolores m, q214~2lô°C. $ <3é©HHz,DM80> 1363 UH,ddd, 3 = 13,®, 12,1 e 3,9Hz, CHACHgHrCHn), 2,33 (lH,din, J = 13,©Hz, CHftCHBHcCHD) , 3,88 (lH,dd, J = 12,1 e 2,86Hz, CHaCHbHcCHd) , 4,99 UH,m, CH^HgHçCHg), 6,63 ClH,d, J = 2,©Hz, 6-H ou S-H), 6,65 ílH,d, 3 = 7,2Hz, NBCO), 6,8© <lH,d, J = 2,©Hz,6-H ou 8-H>, 7,12 í5H,ffi,ArH), 7,16 UH,s, ArNH), 7,31 <5H,m,ArH)? m/e CCI‘) 456 fM-M)* Observado C, 59,63? Η, 4,36? N, 8,89? C^-,Η1 oN_r0.T.®,5H_0 precisa de C, 59,37? H, 4,33? N, 95 Θ3%= EXEMPLO i 43
Transr2rcarbox.ir5,7~díc Ioro-4- (4-e ti 1 f eni 1) aminoçarbo-nilamino-1,2,3,4—tetrahidroquinplina
Este composto foi preparado usando os métodos dados no Exemplo 78 etapas a—c) usando 4-etilaniIina em vez de 4-iodoano— lina para obtermos o composto sm titulo na forma de cristais incolores m.p. 195-Í97*C„ S <36ônHz,DH80) 1,14 (3H,t, J = 7,6Hz, NHPhCH^CR,), '1,55 <lH,ddd, J = 13,2, 12,6 e 3,7HzjCH^CHJ-ipCH-j) , 2532 ílH,dm, J = 13,2Hz, ) , 2,5® <2H,q, J = 7,6Hz, CH^CH-ç), 3379 < lH,dd, J = 12,6Hz, C^CH^pCHp) , 4,93 <lH,m, CHACHpHcCHn) , 6,46 UH,d, CHNHCONH), 6,65 <lH,d, J = 2,ΘΗζ, 6-H ou 8~H>, 6,68 (lH,s,ArNH), 6,87 í 1H, d, J = 2,ΘΗζ, 6-H ou 8~H>, 7,05 (2H,d, J = 8,4Hz, ArH), 7,28 (2H,d, J = S,4Hz,ArH),8,©9 <lH,s, CHNHCONH;? m/e ÍCI4') 408 CrH-íK Observado C, 55,24? H, 4,74? N, 9,93? 8 . ,_tH1QC1 . ®, 175H.^0 precisa de C, 55,47? H, 4,74? N, 10,21%. lOD - ~2-~,ç a r bo xj^r^,^zd ijz lg r o- 4 — <j‘N-e t i 1 -N-f en i 1) amino) -!7si:.bgnÃlami.no-i..,2s5,;4-tgtrahidroguinQlina
Este material foi preparado usando os métodos dados no Exemplo 78 etapas b e c) usando N-etilanilina em vez de N-metil-aiTiina para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores m.p. 227-229*C» S C360MHz,DMSO) 0,99 (3H,t, 0 = 7,0Hz, CH^Hg), 1,56 ÍÍH,ddd, J = 13,1, 12,6 e 4,®Hz, CH^HgHçCHp) , 2,28
(lH,dm, J = Í3,íHz, CHaCHbHcCHd), 3,63 <2H,m, CH^CN^), 3,84 (iH,dd, J = 12,6 e 4,6Hz, CH^CHgNpCH^} , 4,92 (ΙΗ,πί, , 5,96 (lH,d, J = ò,9Hz, CH^NHCON), 6,61 (lH,d, J = 2,6Hz, 6-H ou 8—H), 6,64 í íH,s,ArNH), 6,86 (lH,d, J = 2,6Hz, 6-H ou S-H), 7,26 (4H,m,ArH)s m/e (Cí + ) 4€#8 ííi+i). Observado C, 55,82$ H, 4,76$ N, 1Θ,@$ 175H0Q precisa de G, 55,89$ H, 4,69$ N, 1.Θ,29%» E1EMPL0_145 -tetrahidroquinoIina ita3a_a)j_Tr aps - 4- hsn zil Qrpz2^®toxij±zr^ borallzi-a-ga 5,^4:- tet r ahi d r og.u i η o 1 i n a A uma solução de hídrocloreto de trans-4~amino-~5,7“di-clorc—2“íneto>;icarbonil“l ,2,3,4-tetrahidroquinol.ina (Θ,300 g ,0,96 fflsnol) em DrfF anidro (10 ml) juntamos tristilamina (0,463 ml, 2,89 mmol), brometo de henzilo <6,230 ml, 1,82 mmol) s uma quantidade catalítica de iodeto de sódio» Esta mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto á temperatura ambiente durante 96 horas» 0 solvente foi removido in vácuo e o residuo obtido foi dividido
entre água destilada <166 ml) e acetato de etilo (206 ml). A camada organica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio saturado (2 x 166 ml), água salgada (2 x 1.66 ml) e água destilada (2 x 106 ml), seca CMgSO*> s concentrada in vácuo» 0 residuo foi purificado por cromatografia sobre siliea gel (usando como eluentes de 16% de acetato de etilo em hexano a 56% de acetato de etilo em hexano) para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, m.p, 112-IÍ4°C» 8 (366MHz,DMSO) 1,41 U.H,ddd, i - 13,4, 12,3 s 3,1Hz, CHftCHgHcCHn>, 2,33 ílH,dm, ã * 13,4Hz,
CH^CHgH^CHjj} , 3573 C3H,s, , 3,84 <2H,2d, J « 13,5Hz,
ChUCH-p.) , 4,13 iiH,m, CH^CHpHpCH^) , 4,27 (lH,dd, J = 12,3 e 2,8Hz , CHACH^rCHD) ? 6,6© (lH,d, J = 2,1Hz, 6-H ou 8-H) , 6,73 (lH,s, ArNH), 6,78 UH,d, J - 2,1Hz, 6H ou 8H) , 7,28 (3H,m,ArH> , 7s37 (2H,m,ArH), 7,69 ClH,m, CHNHCH^>§ m/e <ϋΓ} 365 (M+l).
Etapa b) s Trans-4-benzi 1 aroino-2-c arboxiH5,,7-dic 1 oro-
Esta composto foi preparado usando o método dado no Exemplo 37 etapa b usando trans-4~ben2ilaí!i,inD~5,7-diclDro-2-ffle~ -toxicarbonil—1,2,3,4-tetrahidroquinoiina em vez de trans-5,7--dic 1 Dro-2-metoxícarbonii-4-f en,í?s.metiIcarbonilamino-i ,2,3,4--tetrahidroquinolina para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores m„p. 140·-143°Ο* S (36ΘΜΗζ,DnSD> 1,85 < 1H,ddd, 3_ ~ 13,3, 12,4 e 3,0Hz, CH^CH^CH^> , 2,73 (iH,dm, J = 13,3Hz, CH^CHgH^CHp), 4,32 (2H,2d, J * 13,4Hz, CR/bH-), 4,46 í ÍH,m, CHACH^CCHD) , 4,48 <iH,m, CH^CHgHp.CHn) , 6,7© (lH,d, J = 2,1Hz, 6-H ou 8-H), 6,90 ClH,d, J « 2,1Hz, Ó-H ou 8-H), 7,12 (lH,s,ArNH), 7,43 (3H,m,ArH), 7,63 C2H,m,ArH)s m/e (FAB~) 349 CM--Í)» Observado C, 50,17? H, 6,22? N, 5,Θ1? C^-vH.j ACL-,R,O.-,. 1,8HC1.0,2C£jHi ^ precisa de C, 50,66? H, 4,78? M, 6,45%. EXEHPLO í 46 tliál^loretct de tran„s-2,-carbox i-5 „ 7-dic 1 oro-4- (f eni 1 - afflinocarbon.ilamino-1,2,3,4-tetrahidroquinol ina
Este material foi preparado usando os métodos dados no Exemplo 145 etapas a e b> usando iodeto de fenilaminocarbonil-metilo em vez de brometo de benzilo para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores, 163-164,5°C dec.? S «SM*
í 91 í360MHz,DI1SO) í s 93 <lH,ddd, J = 13,3, 12,2 e 3,8Hz, O^CHgHçCHg) , 2573 ( lH,dra, J = 13,3Hz, CHXHRHCCHD) , 4,ΘΘ <2H,2d, ã 16,2Hz,NHCH^CONHPh), 4,32 <lH,dd, J = 12,2 e 3,8Hz, CH^CHgH^CHn), 4,78 (lH,bs, CH^CHgH^CHjj), 6,73 <lH,d, J = 2,0Hz, 6~H au 8-H), 6,92 < 1 H 5 d, J = 2,0Hz 5 6-H au 8-H), 7,1Θ <lH,m, AriMH), 7,18 (lH,s,ArNH), 7,35 <2H,m,2 ArH), 7,60 <2H,m,2 ArH), 9,5 í2H,bm,N!i?), 10,72 (lH,m, CHgNHCH,)» m/e (FAB^) 394 ÍM+i>.Observado C, 46,73? H, 4,28? N, 8,'75? CJfiHJ7Cl^N^O^.1,9HC1 precisa de C, 46,5Θ? H, 4,32? M, 9,057-
EXEHPLQ...14Z IX^s~2rXj-.tM,lcÍ-.Arip—butilc..arb^j:.l.^.iijg^iÍQKic.arbgni_lJ.~ zS^.Zrd ic..l gr g-4r fsn il but il car bon il amino-1,2g5.a.4-t^rahidrDquínD-lina A uma solução de trans-2-carbPKi-5a7-dicloro“-4—fenilme-“tilcarbonilamino-l ,2,3,4-tetrahidroquinolina ί@,Θ6 g, €3,16 mmol, Eííemplo 34) em tetrahidrofurano (5 ml) juntamos trietilamina <0,027 ml, 0,19 mma 1) seguida por uma solução de pivalato cie iodamet.il ο (Θ,;Θ6 ml, Θ,24 mmol) em tetrahidrofurano (2 ml) » A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 4 horas» 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia “flash” (usando como eluente acetato de etilo em banano) para obtermos o composto em titulo, jn»p« 162,4-163¾. 8 <360MHz,DMSO) 1,41 (9H,3,8(8^)^, 1,66( lH,ddd, J = 13,4, 12,6 e 3,8Hz, CH^H^cCHjj) , 2,12 (lH,dm, J = 13,4Hz, CH^Hgfc^CHp), 3,41 (2H, NHCQCH^h), 3,97 <lH,dd, J = 12,6 e 3,8Hz, CH^CH^O-k) , 5,02 (lH,m, CH^HgHj^CHj,), 5,81 (2H,2d, J =5,9Hz, CO^CH^CO) , 6,71 í1H,d, J - 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 6,86 <iH,d, J = 2,ΘΗζ, 6-H ou S-H), 6,97 (lH,bs,AriMH), 7,26 <5H,m,ArH>, 8,45<lH,d,£ -7,1Hz, CHpNHCO) ? m/e (Cl’*’) 493 (M+l). Observado C, 58,37? H, 5,33? N, O,ii9? precisa de C, 58,43? H, 5,31? N, 0,68%« EXErELO-liâ
Trans-5, /-dicloro~2-~t íjM-metiiaminocarbonilmgtil )oxicar-~bon i 1 j -4—f an i 1 me t. i I ca r bon i I am 1 no-1,2,3,4 ~ t e t r a h i d roq u i η o 1 i n a ft uma solução de trans-~2~-carbPKÍ-"5,7~riiclQro-4-fsniIme--•tilcarbonilamino--i .,2,3,,4-tetrahiriroquinolina (0,05 g, €5,13 mmol = Exempla 34) em tetrahidroquinolina (5 ml) juntamos trietilamina (0,055 ml, Θ, 4 mrool), 1—hidroxi—N-mstilacetamida (0,018 q , 0,2 mmDl);i 4-dimstilãminopirIdlna (Φ,Θ19 g, mmol) e hidrocloreto de í-CS-dimetilsminopropil >-3-efciicarbodi.imida <0,03 g, Φ, iô mmo.l> = Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante Í8 horas. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo obtido foi dividido entre acetato de etilo (5# ml) e solução de ácido cítrico <1. M, 100 πί 1), A camada organica foi separada e sucessivamente lavada com soluça o de .ácido cítrico Cl ii, 2 x 75 ml > , soluçSo saturada de bicarbonato de sódio (2 x 75 ml), água salaçada saturada Cl x 75 ml) s a seguir seca (Mg 80,,) e evaporada e o resíduo purificado por cromatografia "flash” (usando coma eluente acetato de etilo em hexano) para obtermos o composto em titulo (0,037 g)p m.p. 229-231*0? m/s ÍCV ) 450 (M+l); S <360MHz,DMSG> 1,65 <lH?ddd* J = 13,4, 12?ó e 3,8Hz, CH CHpH CH > 9 2 p 2è (iHpdmp J * 13,4Hz, CH^HgH^CHp)» 2?63 <3H,d, J = 45ÓHzs NHCH.^)p 3ç.42 í2H5SpC0CH2Ph) p 4,07 íiH?dds J = i25ÓHz* ΕΙ^ΕΗρ,Η^ΗρΙρ 45.56 C2H,s,C02CB2C0>, 5.02 CH^CHgH^CH^) , 6,71 ClH5dp J = 2,1Hz, 6~H ou 8-H), 6,87 (lH?d, J = 25ÍHz, Ó-H ou 8~H)p 6p9è (IHpSpArNH/p 7,23 <5H,m,ArH), Β,βθ C1H, m, MHCH·^ >, 8.50 (IHpdpJ =7,1Hz, CHjjNHCO) 5Observado C, 55,115 H? 4,75? M, 9,09? C21H21C12f'13o4I*035H2° Prscisa de C, 54,91? H, 4,83? N, 9,15% = gXEHPLO......149
Hidrocloreto ds trans~5«7~dicloro-2-E<N«N-dimgtilami-no) e ti 1 aminocarbonilroe ti 1) ox icarbon i 13 ~4~f en i Ime ti IjrajdbgniJ^iiiiri Π p-1 .nZ 3.3. j, 4n ts t r ãM^EPSuiOSlipa A ama solução da trans-2-carboκi-5,7-dic1oro~4-feni1-metiIcarboni 1 amino-1,2,3, 4-tetrahidroquinol ina (®, 1 gΘ ,26 mmol , Exemplo 34) em tetrahidrofurano <2® ml) juntamos 1,1-carhoniI-diiffiidazQl (®,Θ64 q, @,4 istmo 1) e a mistura foi aquecida a refluxo sob usTsa atmosfera de azoto durante 3 horas·.·. A mistura reagente foi arrefecida a -78°C e juntamos uma solução pré—formada de i-h idroj; i-N 5 M~d imetilaminosti lacetaraida tformada a partir da adição de n-butilitio (@,63 ml de uma solução I 6 M em hexano) a uma solução de l-hidraxi-NjN-dimetilaminaeiilacetamida (®,17ô g, 1,1 mmol) em tetrahidrofurano (1 ® ml) -s —78°C e aquecemos à temperatura ambiente s a seguir arrefecemos de novo a -780CH, a após agitação durante 3 minutos, juntamos ácido acético (®,3 ml, O mmol)5 e a mistura foi deitada a aquecer á temperatura ambiente,. 0 solvente foi removido sob vácuo e o residuo obtido foi dividido entre acetato ds etilo (5Θ ml) s solução saturada de bicarbonato de sódio (1ΘΘ ml), A camada organica foi separada e lavada sucessivamente com bicarbonato ds sódio saturado (1 x 75 ml), água salgada saturada (1 κ 75 ml 5, a seguir seca (Mg80 ) e AJ. evaporada, Ao residuo juntamos ácido clorídrico em acetato de etilo (1 ml, 5 M), esta solução foi extraída com água (2 χ 5Θ ml) e a camada aquosa foi seca por congelação para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido branco (€7,030 g)5' (36@MHz,DMSO) 1,Ò5<lH,ddd, J = 13,4, 12,6 e 3,8Hz, CH^Hr^CH^), 2,26 (IHydm, J = 13,4Hz, CH^H^CHjj) , 2,76 (6H,s, N(CH3>2), 3,10 (2H,ms CH2N(CH3)2), 3,46 <4H,m, C0NHCH2CH2N(CH3)2 e MHCOCH^Ph), 4,@6 (lH,dd, J = 12,6 e 3,8Hz, CH^a-íg^CH-), 5,62 (lH,m, CHACHBHCCHD), 6,7® (lH,d, J = 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 6,92 (lH,d, J = 2?®Ηζ5 6-Η ou 8-Η), 756Θ <lH5s3ArIMH) 7 3 24 (5H,m,ArH), 8?4Θ CHd^HCO)= Observado C, 34vi5? H? 5?395 N5 9s12q C^H^Cl^O^ «2HC1, i .SH^D precisa de C, 47;461 H, 5P48f, N„ 9?22%„ 5 (3.H jm ,,CH^CONHCH,,) s 8,5Ô í lH,d, J =7,1Hz , EXEMPLO 1 se
Hidroclpreto de.....transr-5«X~dic lpror2~L^^^ lamino- ^jj>^xiçar bpn il -4-f en i 1 me t i 1 -carbonil amino--1.2,3,4-tetr ahidror, aMnellns
Etapa a) s Sal de Utip de M,,W~dietiletanolamina A uma solução ds N?W~dietiletanolamina (0,,265 g, 2,,Θ isiffiol) as tetrahidrofurano \ 1® ml) arrefecia a -78°C sob uma atmosfera, de azoto juntamos lentamente uma. solução de n-butilitio .1,,-6 M em hexa.no (1025 ml r, 2«S ramal),, A mistura foi a seguir deixada a aquecer à temperatura ambienta -a foi usada como tal na etapa b)„
Etapa b)s Hidrocloreto da trans-5,7-dicIoro~2~CΞ-Μ,N-~d ie til aminoe t i.l. >..).PKicar bon i 13-4—f en i 1 «net i 1 car bon i 1 aaiing-1 .< 2 »3,4— zMtr.ahidroguinql ina A uma solução de trans-2-carbOK i--5-7-dic 1 oro-4-feni 1 me-tilcarhonilamino-í ,2,3,4-tetrahidroquinoliria <©, 1®© g, © , Ξ64 niffiol) em tetrahidrofurano í2€> ml) juntamos csrhonildiimidazol <©,©65 g, ©, 4© mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo sob uma atmosfera, de azoto durante 3 horas» A mistura reagente foi arrefecida a -78 °C e juntamos lentamente uma solução de sal de litio de M,N-distiletanolamina em tetrahidrofurano <da etapa a), 456© mlj ©,8© mmol). A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 5 mins e a seguir arrefecida com ácido acético glacial (©51 ml), deixada a aquecer à temperatura ambiente s concentrada in vácuo. 0 residuo obtido foi suspenso em acetato de etilo (5© ml) 5 lavado com bicarbonato de sódio saturado (2 2© m 1) ,, água salgada (1 x 2© ml), a seguir seco (MgSOa) e evaporado sob vácuo para obtermos um sólido o qual foi purificado por cromatografia “flash" sobre silica gel, usando 55 de metanol em diclorometano como eluente. a uma solução do material purificado em acetato de etilo (5 ml) juntamos ácido clorídrico em acetato de etilo (1 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min» 0 solvente foi removido sob vácuo para obtermos o sal cloreto em bruto na forma de um óleo o qual foi dissolvido em •água {.1© ífll), filtrado e seco por congelação para obtermos o composto em titulo na forma de uma. espuma incolor <©,©72 g). 8 <36©MHz,DMSQ) 1,21 <6H,t, J = 7,2Hz, NíCHgCH^), 1,68 <lH,ddd, J = 13,35 12,6 e 4,©Hz, C^CH^CHp), 2,32 <lH,dm, J = 13,3Hz, 3,15 C4H, q, J = 7,2Hz, N(CH2CH3)2), 3,37-4,43 <4H,m, C02CH2CH2hT e ArC^CO), 3,96 (lH,dd, 3 = 12,è e 2,8Hz, CH.ACHBHCCHD) , 4,42 (2H,t, J = 5,©Hz, COgCHgOigN) , 5,©7 UH,m, CHaCHbHcCHd), 6,59 UH,d, J = 1,9Hz, 6-H ou S-H), 6,68 <ÍH,d, J =
ί ,9Ηζ 5 6—Η ou 3-Η), 7, 12-7,21 í5H,m ,ΑγΗ), 8,45 UH,d, 3 - 6,6Hz, CHnNHCO)s m/e ίFAB+) 478 <Μ+Η)+. EXEMPLO 151
Hidrocloreto de trans-5«7-diclqro-2rWl^Nrdij^ nopropi 1) pk icarbon i 1 -4-f eni. 1 me til car boni 1 amino-1,2,5,4-tetrahi-drqquinolina
Este material foi preparado usando o método dado no Exemplo 15€> usando 3-diin&t.ila.mino-l“propanol em vez de Ν,Ν-die-tilatanolamina (etapa a) para obtermos o composto em titulo na forma de uma. espuma incolor, 8 i36ôp!Hz,DnSO) í , 76 ( ÍH,ddd , J = 13,3, 12,6 m 4,©Hz, CH^BgK.C^), 2,08-2,17 (2H,m, 2,39 (lH,dm, J = 13,3Hz, C^CHgH^CH ), 2,88 (6H,s,NíCHx)^>, 3,,18-3,25 (2H5iíí5C02CH2CH2CH2N) , 3,5® C2H,s,CH2Ph>, 4,01 ClH,dd, J = 12,6 e 3,ÔHz, CHACHRHnCHp), 4,22-4,36 (2H,m,00 CH^CH^CH^N), 5,16 CHaCHbHcCHd), 6,68 ÍÍH,d, J = 2,ÔHz, 6-H ou 8-H), 6,76 UH,d, J = 2,ÔHz, 6-H ou 8-H), 7,20-7,31 i5H,m,ArH), 8,55 (lH,d, ã = 6,5Hz, CHnNHC0). m/e CEI) 463 <M+>, 198 CÍÔÔ%, il~PhCH2CQWH, C02CH,CH?CH,N(CH-ç)? e H) . EXEPPL0..152
Tmiszgnlgzlli·^^ i 1) ami noc ar bon il-4-fe- mJjjMtilcarbpQÍlaminQ-5!!7-dicloro-l,2,5,4-tetrahidroauinolina
Dissolvemos trans-5,7-dic1oro-2-metox xcarboni1-4-feni1-metiIc arboni1amino-1,2,3,4—tetrahidroquinoilina (Exemplo 37 a) <0,3 q) em Ν,Ν-dimetiletilenodiamina (3© ml> e deixamos em repouso à temperatura ambienta durante 6 h„ Após este tampo a mistura reagente foi filtrada e o solvente foi removido sob vácua. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo \lôô ml) e Ν -ν' lavado cora água <1©θ ml) e a seguir cora água salgada» A solução organica foi seca Crig-SO^),- filtrada e concentrada in vácuo para obtermos um sólido o qual foi digerido com éter dietilico e recolhido por filtração para obtermos o composto em titulo (Θ, 19 g) na forma de um sólido incolor, m = p» 158-159°C§ $ í 36€m1Hz,DM80> 13 54 C íí-LdddJ = 13,0, 12,5 e 4,ΦΗζ, CH^HpH^CH^) ? 2,@8 UH,dm, J = 13,©Hz, CHaCHbHcCHd) , 2,16 (όΗ,δ,ΝίΟ^)^ , 2,33 (2H,t, J = 6,7Hz, CH?Cli?!M<CHT)2? 3,21 (2H,m,CH^CH^NíCH^)7) , 3,37 <lH,d, J « 14,®Hz, CHEHFPh)? 3,74 <lH,dra, J = 12,5Hz, CH^CHgH^Hg} , 4,99 i lH,m, CHftCHRHrCHB5, 6,66 (lH,d, J = 1,9Hz, 6-H ou 8-H), 6,79 (2H,m, 6-H ou 8-H e ArNH), 7,26 C5H,m,ArH), 8,01 (lH,br,s, CONHCH^ÍSHCI-L),) , 0,44 ílH,d, J = 7=2Hz, CHgNNCO) 5 m/e 488 (H+)j
Observado C, 58,47¾ Η, 5,84s N, 12,39= precisa da C, 58,80, H, 5,835 N, 12,47%= EXEMPLO 153 lODsrgz. .< 2~ <_N»N-d ime til amino.) e till aiimc^ban ilnM e-nJJLamin.gç_ar bogi 1 amigo-o,7-d ic loro-1,2,3,4- tetrahidroou inol í na
Este composto foi preparado usando o método dado na Exemplo 152 usando trans 5,7—dicloro—2—metoxicarbonil—4—fenil— -aminocarbonilamino-l,2,3,4-tetrahidroquinolina (exemplo 38 a) era vez d© trans 5,7—d ic1oro-2—4-metoxic arboni1—fen iImetilearbonil — -amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina para obtermos o composto era titulo na forma de cristais incolores m=p= 223-224°C5 8 í360MHz,DMSO) 1,55 ílH,ddd, J = 13,0, 12,4 e 3,©Hz, CH^CHgH|--CHrí), 2,14 i6H,s,NCCH3)2í ? 2,21 <lH,dm, J = 13,ΘΗζ, Cl^CHgl^CHg) , 2,31 <2H,t, J = 6,7Hz, CH2CH2N<CH3)2), 3,77 UH,dd, J - 12,4 e 2,7Hz, CH^CHgH^Hg), 4,94 <lH,m, CHfiCHgHgCHg) , 6,44 <lH,d, J = 6,8Hz, CHgNHCOHHPb), 6,68 <lH,d, J = 1,9Hz, 6-H ou 8-H), 6,73 (:lH,hr,s,ArNHCHfí), 6,79 UH,d, J ~ í,9Hz, 6-H ou 8-H), 6,89 <:i.H,t, J = 7,3Hz, protão para) .7 = 25 (2H,t, J = 7,3Hz, protões
meta) , 7,39 < 2H , d 5 3 = 7,3H2 , ρrotSes orto) , 8 ? Θ5 í 1H , m, NHCH^CH^NÍCH^)^), 8,14 <1Η,β, CH_NHCONHPh)? m/e 449 ípf)$ Observado C, 53.74; Hf 5,37? M, 14,87Cr:1 H^Cl^ΐΜ^Ορ..@9H;,0 precisai de C5 54,06? H, 5,79? N» 15,01¾. EXEMPLO 154
Hidrocloreto de trans-4-C4-ainino(net;i 1 feni, 1.)_metilcarbo-n i 1 amino-5.7-dicloro-2- < N-meti I aminocarboni Imeti 1 > OKicarbon.il- =1^3^ ZÈ^aMdmOiáioMMÍâ
Etapa,, a )„s Trans-4- (4-,terciário-buti 1 okicarbenilamlngfer: ni 1) metil ca.r boni Iafflino-5,7-diglorg-2-(Mrn^M.Iaminoc5rbQnilmetil,).-oxicarbonil-l ,2,5,4~tstrahidroqyinoí ina
Este composto foi preparada usando o método dado no Exemplo 148 usando trans-4-(4-terciário-butiloxlcarbonilaminofs-ni 1) meti 1 carboni 1 amino~2~carboxi-5? 7-dic 1 oro-Ί 3 25 3,4-tetrahidro-quinolina (Exemplo 1Θ4) síft vez ds trans-2-carboKÍ-5^7-diclpro-4-- f en i 1 me t i 1 c a r bon i 1 am i η o— 1 s 2 ? 3 ? 4—t e t ra h i d roq u χ η o 1.1 n a pa r a o b te r -mos o composto em ti tu Γιο.
Etapa b?s Hidrocloreto de trans-4-<4-aminomstilfsnil)~ roa ti Icarboni lamino^^.r^^org-2-< N-me ti laminocarbon 1 Imetilloxi-carbon i.l -13.2.,3., 4 -1 e t r a h i d r oqu i η o 1 i n a o
Este composto foi preparado usando o método dado no Exemplo 1®7 usando trans-4-(4-terciário-butíloKicarbonilaminofe-n iImetiIcarboni1amino-55 7-dicloro-2-íM-meti1aminocarboni1)ox icar-bonil-í52,3j4~tetrahidroquinolina em vez de trans-4-<4-tsrciário--bu t i 1 ο κ icarbon 11 am inoe tilf en i 1) me t i 1 c a r bon ilaml n o-5 s 7-d i c 1 o ro-2-—me to κ i c a r bon i1 — í ? 2 5 3,4—tet rahid roqu inoIina para obtermos composto em titulo, m„p = 195™i 77°C risc, 8 (36©MHz , DMSO) 1,69 ahLddd* 3 « 13,©, 12,6 a 3,9Hz, >, 2,22 UH,dm, 3 = 13,0Hz, 2,62 C3H,d, J = 4,5Hzs CONHCH), 3,44 <2H,q, J = 14, ©Hz , PhCH.-,ΝΗ^.·*') , 3,98 í 2B, bs, NHCOCH^Ph) , 4,©8 ÍIH,dd, J = 12,6 e 3,9Hz, CH^CHgH^CHg), 4,57 (2H,s,C02CH2C0WHCH2>, 5,©i CHACHBHnCHD), 6,7© 3 =2,©Hz), 6,9© QH,d, J =
2,©Hz), 7,©0 ílH,s,ArWH), 7,33 <4H,m,ArH), 8,©7 <4H,hm, ArCH^NH^* e CH^CONHCH-.,) , 8,21 (lH,d, J « 7,1Hz, CHnNNCO>* Observado C, 45,86? H, 4,56? N, 9,78« C'?oho4C1oN4°4*2HC1.1, IH^O precisa de C, 46,19? H, 4,95? N, 9,79%» EX,£ilPL0_,155
Hidroclorsto de trans-4~(4-afflinpmetilfenil)metilcarbo™ QÍJ^Í£mz^..a7rdiclomr2^heKÍlpKÍcartaonil-l,2.n5,4"tetrahidrpquino-· lios
Este composto foi preparado usando os métodos dados no Exemple? 148 seguidas pela Exemplo 1©7 assada n-hexanol em vez de 1—hidroxi—Μ—metilacetamida para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido incolor, m == p» 249-251 °C, 8 ©,86 (3H,t, J = 6,5Hz, C02CH2CH2<CH2>> , 1,29 <6H?m,C0?CH2ÍC£i^CH^> , 1,62 (3H,m, C02CH9CH2(CH2>^CH^ e CHACHgHnCHn>, 2,16 UB,dm, 3 * 13,2Hz, CH^CHgH^H^ , 3,45 (2H,q, J = 14,1Hz, PhCH^MH^), 3,94 (3H,m, CHaCHbHcCHd e NHCOCH^Ph), 4,15 (2H,m, CO^Cr^(CH?)^CH_) , 5,©í í i H, m, CH^HpHpCHjjí, 6,69 ÍÍH,d, J = 2,1Hz, 6-H ou ~8-H> , 6,88 C2H,m, 6-h ou 8-H e ArNH), 7,28 <2H,d, J « 8,1Hz, 2xArH), 7,38 í2H,d, J = 8,1Hz, 2xfirH>, 8,29 <3H,bs, PhCH,NH^+) , 8,49 UH,d, 3 · 7,3Hz, CH^NHCO). m/e (CV) 492 <M+1>? EXEnRJ3_i5è
Trans-2-carboKí-4-metox icarbon í1roeti1-5,7-d icIoro-·2α33J^tatrabidroquinol ina a).....T ran s-2-me to x i c a r bon i I -4 -me t ο κ 1 c a. r bon i I me ti i -.57- -•d iç Iara-12,5,4-te trahid rggu ipolina
Dissolvemos trimetiIfosfonoacetato <32,4 ml, 0,2 mol) em THF seca <7Θ® ml) e juntamos sodamida (7,8 g, 0,2 mol), A mistura foi aquecida a 60 °C sob azoto durante í,5 h e a seguir arrefecida a 0°C. Juntamos Í-âcetil”2-carbaxi~5,7-dicloro-"4---Qxo~ -1 ,2,3,4~tetrahitiroquinoIina (Exemplo id) (16 g> e a reacçao foi deixada a aquecer lentamente à temperatura ambienta e agitada durante 14 h« Após este tempo a mistura reagente foi arrefecida com ácido acético glacial < i€> ml) e os solventes removidos sob vácuo,, 0 resíduo foi dissolvido em solução saturada de hidroqeno-carbonato de sódio <8Θ0 ml) e lavado com acetato de etilo (4 x 50® ml). A solução aquosa foi acidificada a pH 1 com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de atilo (2 x 3ΘΘ ml)„ 0 conjunto das camadas orgânicas foi lavado com água (4 x 3ΘΘ ml), seco (Na^SO^), filtrado e concentrado in vácuo. 0 residuo em bruto (s; 16 g) foi dissolvido em metanol (1400 ml) e juntamos óxido ds platina (1Θ g)„ A mistura reagente foi agitada sob uma pressão de uma atmosfera de hidrogénio durante 60 h e a seguir filtrada e concentrada sob vácuo, Q residuo oleoso foi dissolvido em metanol (1000 ml) o qual foi saturado com ácido clorídrico seco, & deixado à temperatura ambiente durante 8 dias, 0 solvente foi removido sob vácuo e o óleo obtido foi purificado por croma” tografia sobre sílica gel usando 20% de hsxano em diclorometano como eluente para obtermos o produto necessário na forma de um sólido branco (6,53 g, m.p» 1.31 °C)p δ (36§MHz, DrlSO) 1,69 (1H,ddd, 1 - 13,4, 12,3 e 4,0Hz, CHACfc^HcCHD), 2,16 (lH,dm, J = 13,4Hz, 201 -
CHftCHgHnCHD)? 2 3 52 (2Hsm, CH.2C02CH3, 3,46 CH^CHgf^CH^ , 3,65 C3H,ε,CH.,.), 3,72 (3H,s,CH,), 4,11 (lH,dd, J = 12,3 e 2,9H^? *«* w‘
Ct^CHgHpCH^) ? 6564 ílH.d, J *= i,9Hz, 6-H ou 8~H) , 6,71 ílH,br,s, MH), 6,80 í ÍH,d, J = 1,9Hz, 6-H ou 8-H>§ m/s 331 <> p Observada C, 5Θ„52;; H, 4,5®? N, 4,31 » C, aH^precisa de C, 5®,62? H, 4,55? N, 4,22%. b) Trans-2-carbpKÍ-4-metoxicarhaniíffletil-5,7~diclonp=; _Lt 2 j 3., 4-1 e t r a h i d roqu in o li n a
Dissolvemos tran5-2-metoKÍcarbonil--4-metoKÍcarbonilme--til-5,7-dicloro-l,2,3,4-tetrahidroquiRDlina (®, 4 q, ®,Θ® i 2 mol) em 5®% de acetona aquosa e arrefecemos a ©°C após o que juntamos solução de hidróxido de sódio ©,5 N (2,42 ml, 1 equivalente molar). A mistura reagente foi deixada a aquecer Isntamente à temperatura ambiente e agitada durante 14 h. A acetona foi removida sob vácuo e d resíduo aquoso foi acidificado a pH x com ácido clorídrico 1 N e extraído com acetato de etilo (2 ;·: 5© ml). 0 conjunto das camadas organicas foi seco (Na^SO^), filtrado e concentrado in vácuo para obtermos- um residuo o qual foi purificado por cromatografia sobre sílica gel usando 4% de metanol/1% de ácido acético em diclorometano como eluente para obtermos o composto em titulo (®,2ó q, m.p. 181-1S2°C) na forma de um sólido incolor? S (25®MHz,CDCi_> 1,72 <ÍH,ddd5 J = 1.3,3, 12,5 e 4,6Hz, •2· CHaCHbHcCH05, 2,36 (lH.dm, J = 13,3Hz, CH^CH^CHjj ) , 2,39 (lH,dd, J = 16,0 e 11,2Hz, CHEHFC02CH3>, 2,72 (lH,dd, J = 16,® e 3,5Hz, CHEHpCa2CH3) , 3,66 CHACHRHnCHr)CH2C02CH3) , 3,73 <3H,s,C02CH3), 3,99 QH,dd, J = 12,5 e 5,1Hz, CHACHBHcCHnCH2C02He), 5,15 ílH,br,s,NH), 6,56 UH,d, J = 6-H ou 8-H MH), 6,62 (lH,d, J = 2,®Hz, 6-H ou 8-H)5 m/e 317 (M+) ? Observado C, 49,17? H, 4,13? N, 4,42. C13H13CX2N04 precisa de C, 49,08? H, 4,12? N, 4,4©%„
EXEi!ELQ__15Z T r ans-2-car box i~4~car hox imet i I -5, 7-dicI ρτο-1..5 2, .3.,,.4-te~ t ra h id roguino1 in a
Dissolvemos trans-2-metoxicarhoni1-4-metOKicarboniIme--iiI-5,7-dicioro-l,2,3,4~tetrahidroquinolina (Exemplo 156 s) (θ,4 g, 6sΘΘ12 mol) em 5*0% de metanol aquoso <8© ml) com hidróxido de sódio <i g). A mistura reagente foi aquecida a 7©°C durante 14 h e os solventes removidos sob vácuo» 0 residuo foi dissolvido em água <5® mi >, acidificada a pH 1 com ácido clorídrico 1 N e extraído com acetato de etilo <2 x 5© ml). 0 conjunto das- camadas organicas foi seco <Na,7SO,, ) , filtrado e concentrado in vácuo para obtermos um residuo o qual fai purificado por recristalização a partir de éter dietilico/hesano para obtermos o composto em titulo na forma de um sólida incolor < β, 24 gs m=p= 229-2310C)p S (250MH z , DliSO > 1,63 <lH,ddd, J = 13,3, 12,4 e 4,©H2, CH^CHpHpCHn) , 2s20 í ÍH,dm, J = 13»3Hs5 CH^CH^CH^) , 2,4© (2H,m, Cfcyjp.CO.jH) , 3 , 39 < IH,m, CH^HgH^H^C^HpCOgH) , 3,98 UH,dd, J = 12,4 e 3,3Hz, CWft1 - 6,57 <lH,br,s,NH>, 6,61 <lH,d, J * 2,0Hz, 6-H ou 8-H), 6,80 UH,d, d = 2,©Hz, 6-H ou 8-H) 5 m/e <FAB) 3©4 (M+l)j Observado C, 47,56= H, 3,70.¾ N, 4,57» C^H^Cl^NC^ precisa de C, 475.391 H, 35655 M, 4,61%.
fc.KE.HPLQ 108
Trans™k:-earhoKi~4-fenilaminocarbonilmstil~5:,7~-diclQrQ-~ -l,2,3,4-tetrahidroquinolina a) Trans-4~metOKÍgarboniJj>etil"2~terciâriobatiloKÍca,r- bon i 1 -5,, 7—dic I oro- 3. , 2 , 5 „ 4~tetrabidroquinol ina
Suspendemos trans~2-carboxi~4-mstoKicarbonil”5,7”di·-•-Cicro-i f 2,3,4-tstrahidroquinal ina (Exemplo 156) <4 g> em diclorometano (5Θ ml) e o isobutileno <5® ml) foi condensado a ê°C» Juntamos ácido sixlfúrico concentrado (1® gotas) e a mistura reagente foi agitada durante 3 dias sob uma atmosfera de azoto a 30 p.s.i. A solução foi deitada em solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e diluída com uma quantidade adicional de dicloroíoetana Cίθθ ml)- A camada organica foi separada e a solução aquosa foi lavada com éter dietilico Cl®© ml)» 0 conjunto das camadas orgânicas foi seco <Na^SLL ),, filtrado e concentrado s-ob vácuon 0 residuo obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel com 2Θ% de hexano para obtermos o composto em titulo na forma de um óleo incolor (4,07 g>? ê (Ξ5ΘΜΗΐ,DMSO) 1,45 <9H,s, (CH^C), 1,64 (lH,ddd, 3 = 13,0, 12,4 e 4,0Hz, chAcI;ÍBHCCHD5 ? 2»10 i. = 13,©Hz , C^CHgH^CHjj), 2 = 4? (2H,m, CHeCHfC02CH3) , 3,44 <lH,m, C^CHRHrCHnCHFH_C0^CH3) f 3,65 <3HíS?C02CH3>, 3,97 <lH,dd, J « 12,4 m 3,4Hz, CH^CH^CH^ >, 6,63 <2H,m, 6-H ou 8-ΗΪ, 6,79 ClH„d, 3 = 2,®Hz, 6-H ou 8-H)p m/e íFAB) 374 (M+i)$ Observado C, 54,93? Η, 5,67| N, 3,69= CJ7H21C12N04 precisa da C, 54,56? H, 5,66? N, 3,74%.,
V b) ι r ans—çar boKiffie ti 1 -2--fcerc iâ r iobut il QKicar bon i Lri^a-Zr. •••dic lorcr-1,2,3, .4-,tetrahidroguinoI ina
Disso I vemos t rsn s-4~ms to x i e a r bon i. 1 me t i. 1 - 2- ts rc i á r i α bu -“tilQfíicarbonil-5?7“ílicloro“-l ,2,3,4-tetrahirfroquinalina í4,@ q, 0,01072 mal) em 56% de acetona aquosa <3®θ ml) s arrefecemos a 0°C após adição de solução de hidróxido de sódio 0,5 normal <21,5 mi, i equivalente molar)» A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e a acetona foi a seguir removida sob vácuo» 0 residuo aquoso foi acidificado a ρΗ 1 com ácido clorídrico 1 normal e extraído em acetato de etilo <2 x 2Θ© ml). A camada organica foi seca <!Ma..-tSQ5) r, filtrada e concentrada in vácuo» A cromatografia sobre silica gel usando 4% de metanol, í%. de ácido acético em diclorometano originou a recuperação do material de partida <2,5 g) bem como do composta em titulo na forma de um sólido incolor C®582 g, ro«p* Í6®"íé2°C>? o (360MHz,DMSO) 1,45 <9H,s,<CH^)^C), 1,62 <lH,ddd, 3 = 13,©, 12,4 s
'J
4,©Hz, CH&CHBHcCHrj) , 2,3.6 <ÍH,dm, J i O r i q OH (ÍH,dd, J = 16,5 e l©„9Hz, CH^CO^H) , 2,45 (lH,dd, J = 16,5 e 2,9Hz, CHgHpCO^H), 3,43 ΟΗ.ΟΗ^ΟΗ^Η^ΕΟ,Η} , 3,95 i ÍH,dd, 3 = 12,4 e 3,4Hz, CH^H^CH^CHgHpCO^H>, 6,56 (lH,s,br,NH), 6,62 (ÍH,d, J = 2,©Hz, 6-H ou S-H), 6,73 J « 2,©Hz, 6-H ou S-H) | m/e ÍCI> 36© íM-t-i), Observado 0, 53,55? H, 5,3Θ? N, 3,88» 01ΑΗ1οεΐ?Ν0Α precisa de 0, 53,35? H, 5,32? N, 3„39%„ çi__n^tn^4-fe.ni 1 affiMm..CbpniJ]n^^ 1 - -=2,3,4—tetrahidro.qui.na 1 ina
Disso1vemos trans-4-carboximetil-2~tsrciáriobutiloxi--carbani 1-5,7-dicloro-l,2,3,4-tetrabidroquino1ina (©,25 q, ©,0©©696M) em THF seco com tristilamina seca <0,29 ml, 3 equivalentes molares), bidroxibenzotriazal (€»,141 g, 1,5 equivalentes
molares), anilina <®,0925 ml, 1 ,5 equivalentes molares) e a mistura reagente foi agitada â temperatura ambiente durante 14 h« Os solventes foram removidos in vacuo e o residuo foi dissolvido em acetato de etilo ΠΘ® ml) e sucessivamente lavados com soluçlo de ácido cítrico ®,5 normal <3 x 5€? ml) „ solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (3x5® ml) e água salgada (1 x 5® m 1),, seco <Na_SO^), filtrada e evaporada sob vácuo» 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel usando 10% de acetato de etilo em ftexsno como eluente para obtermos o composto em titulo (0,,14 g> na forma de um éleo incolor? S <25®!1Hz,DMS0) i , 48 (9H,s, <CHT) _£), 1,69 <lH,ddd, J * 13,0, 12,4 e 4, ®Hzp CH^CHrHpCHn), 2,47 < ΞΗ,dm, CH^CHpHpCHpCHgHpCONHPh), 2,73 <lH,dd, J= 1655 e 2,5Hz., CH^H^j.CHjjCHçHpCOMHPh), 3,73 CH^CHgHpCH^CHpHp-CONHPh) , 3,98 <lH,dd, J = 12,4 e 3,3Hz, CH^CH^HpCH^CHpHç-COWHPh ), 4,72 í1H,br,s, ArNHCH^) , 6,5® (lH,d, J = 2,©Hz, é-H ou 8—H>, 6,7® UH,d, J = 2,©Hz, 6-H ou 8~H>, 7,15 <2H,m, protão-β. e PhNH), 7,33 (2H,t, J = 7,5Hz, protSes m) , 7,5® (2H,d, ã - 7„5Hz, protões o) p m/e (FAB) 379 (H+l>.
d) JVans-2-çarfaoxi~4~fenilaminocarbonilroeti1-5,7-di-£l^Çgzii^^A3L4^et,i^hid,rgquin,ol-ilM
Dissolvemos trans-4-f eni laminocarboni Imeti l-2--ter-ciá~ riobutilo>íicarbonil-5,7-dicloro-i ,2,3,4-tBtrahidrDquinoIina <©, 12 g) em 1®% de ácido trifluoroacético aquoso (30 ml) e deixamos à temperatura ambiente durante 3® mins» Os solventes foram removidos sob vácuo s o residuo cromatografado sobre silica gel usando 37 de metanol, 1% de ácido acético, 96% de diclorometano para obtermos um sólido α qual foi recristalizado a partir de éter dietiliccs/hexano para obtermos o composto em título na forma de um sólido incolor (0,035 g, m«p= 208¾ dec) p δ í 36©MBz ,Dr!SO) 1,62 (lH,ddd, J = 13,0, 12,4 s 3,9Hz, CHACHgHcCHD>, 2,19 (ÍH,dm, d = 13,0Hz, CHaCHbHcCHd) , 2,49 (2H,m, CHpHpCOtiHPh) , 3,58 ÍÍB,m,
CHACHBHcCHn) s 4,Φ3 < IH^cld3 J = 12,4 a 334Ηξ? CH^CHçjHpCHp) , 6,62 C2Hsm,6~H ou 8-H), 6,8® UH,d, J = 2,0Hz, Ó-H ou 8-H), 7,04 <:ΙΗ,= ΐ, u = 7 5 4Hz, protão p> , 7,31 C2H,t, J = 7,4Hz, protSss m>,, 7,59 í2Hsds J = 7,4Hz, protões ο) ρ ιτι/e (FAB) 379 <Μ*1>ρ Observado C„ 57,18? H, 4,31 % N, 7,22, C,„H< ,01^0, precisa de C, 57,01? H, 4,25? N, 7539%. EXEHPL0JS9
EmBaí^£^Q2de_FasMlj^
Pastilhas contendo 1,®, 2,€#? 25,Θ, 5Θ,% e 1@@?® mg, respec tivamente= de s
Trans-2-carboxi-5,7-dic1oro-4—f eniImeti1carfaoni i amino--1,5,5,4-ztstraMdrooin^Una
Irans^Z-car boK i-5,7"d ic loro--4"ben hoí I amino- 1,2,3,4-tetrahidro-5y.inglina r.te trahidroquinol ina
Ir^Q.gi^r.t&6tPKicarbonil—4-(4--aminometllf.eni.l,.)metil car boni lamino-Zs.3. Z-dj-y/lgro-lj, 2. ,5-, 4-tetrahidroquinol ina
Iransrgrcar box ir_4=f.eni..laminocarboni 1met i1-5,7-d ic Ioro-1,2.3,4-z±^t raMdEQSui nol 1 n a ΤΑ asPí ώ pá
ÍC.L.H ΑΚΑ 1
HE
Composto Activo
Celulose Microcrislalina
An:ido de Milhes para a Ali mentação Modificado
UQrJ ΐ ElMDO ;OnPyyT' vn 25,®
tt Z-D ©, 5® ®550 0,5®
TABELA PARA DOSES CONTENDO DE
26-10® HG DO COMPOSTO ACTIVO yuantid
Conspost-Q AcLivo C e 1 u 1 o s s H x c r o c r x s h a I χ n a Amido de Milho para a Ali fflentacáo rloeiXTxcaoo b.3X.£9B.r-StlO 09 ^isnnâsio 0,39
iodo o composto activo, lactose, e uma. porção do amido de milho são misturados e gra nu 1 ados i_dír uma pasta de Í0% de amido de milho, A granulação resul tan te ê peneirada3 íá 62? misturada cosTs o resto do amido de flíiino e o o sstearato de magné“ sio, A granulação resultante é a. seguir comprimida, em pastilhas ilíQ contendo mg , k:sS? mg5 mg5 Zà?® ingrediente activo por pastilha. mg os

Claims (4)

aiíi qtu sis R representa um grupo acldico ou um grupo que è convertível in vivo; R*- representa hidrogénio ou hidrocarboneto 5 MS-t “'R 5 —NRaCOK *" i -CONRSRb? R'"' representa hidrogénio, hidrocarhoneto, -0RiS» ~SRa, "ínIR^UO.-.R"' rc —— 1%iH Ο λ ImR , —rfj Ft-' QU __ *5· p. K' representa hidrocarbonsto, -OR’-', -SR'-', -NR'"R , MRaCORb5 -NRaC0oRb? -NRaBO^Rb? -NR^XNR^15, -CO„Ra ou ™COMRaRbíí C—S ) , imirto de zero a 4 Fr-1 e R“* em conjunto com o átomo de carbono Interveniente rspresentam carbonilo ÍC=G), tiocarboniio (C—S) (D--N«R**) , ou um anel de 3 a S membros contendo de zero heteroátomos seleccionados sntrs oxigénio, azoto, enxofre e fósforoi Rp R' s Ru independentemenie representam hidrogé nio, hidrocarhoneto, halogénio =, ciano:í trifluoromstilo, nitro, ~0R"·, -SRS, -NRaRa ou -CO^R*? ™ H i K3 R1" s R“ representam independentemente hidrogénio ou. h i d r oc a r bon e to § X representa oxigénio, enxofre ou um grupo de fórmula —N«fc. 5 e E representa hidrocarbonsto ou um grupo que remove elecirSes? s a y desde que quando R*', R’”, R~' e R' representarem cada um 3 β· hidrogénio e R e R‘ em conjunto com o átomo de carbono interve- 9 niente representarem carbonilo, então R nlo representa hidrogé- 1 o nio se R representar carboxi ou metoxicarbonilo, e Rw não 1 representa hzdroxi se R representar carboxiρ desde também que quando R2, R^, r5. Rò , R7 s R8 representarem cada um hidrogénio. entlo R1 e R4 não represen tam simultaneamente carboxi ou etoxicarbonilo? caracter izado por compreender s CA) para a preparação de um composto em que R~‘ representa hidrogénios a redução de um derivado tíe quinolina da fórmula IV; em qut FT, R" Ζί .1 d e f in i dos ζ ou íB> para a preparação de um composto em que H'~' é _ *5. ?—f ~t r*': hidrogénio e H‘ é um grupo de fórmula ~NR!'COR'"’,, -NR O0oR“ ou ja h **" -NR“SO^ s ___ |j Η _ H a reacção de um composto de fórmula A—υυκ s A-CO._,R“ ou A--3u._,R" li ji respectivamente com um composto de fórmula V; R NH R' em que H" , R*~s R ? HUÍ s R-' ? R“5 R1* e slo como anteriormante definidos e A representa um grupo separável § ou um composto em oue K é <C) para a preparação d* hidrogénio s R4 é --NH.-,: a redução de um composto de fórmula VI (D) c on j un t.Q c om para a ρr^ds ração de um >_Oiiiposlo em uue R ” w i-i em o átomo de carbono i nterveniente r© ρ r esen t ant u.m ,0Ra)g qrupo oximina CC=N em que r-.l i~:2 r.D 1-¾ Ò I--7 π 5 5 \ s. í ·. ii π. ij n e r i 580 COmQ an terioi rmente definidos |i com um d e r i vad o h i d ro >·; i 1 asm i n a de Tói ΓηιΙλ 1-S H^N = 0Ra sfn que Rrt é conto anteriarsTiente definidos ou com um seu sa 1 ρ ou hidrogénio (b) para a η « '-ΓηγΙ,. pf bspa.r SlísO u Π i" UiTí composto em que an cei- xarmen c.e é corna o tratamento de um composta de fórmula vn como •definido cora uma amima de anteriormente definido,, na presença de um agente de redução? ou \F) P- ara a preparação de Ulii composto sm _ ω ·έ-γ que H e N em C Olfí o átomo de carbono icv tervenlente reoresentam um boni lo < C=0) 2 Ç'ê.O de Ufil QSfivedO F83.C t i vo de um ácido c a r bo κ i 1 i c o de f órhjuia V1112 co2h em que R ,13. >1 Io como anteriormente definidos s R* ' representa um grupo de protecção de smino? s , , -11. L mente a remoção dd grupo n de protecção ds amino; ou ubsequente- :S) rescção ds um composta de fórmula X, ou de um seu derivado protegido,, com um composto de fórmula XI, ou com um derivado Drotsqiríos j p smí que R ' e R-1 sao como anfceriormente tíef inidosp seguida, quando necessário, por remoção dos grupas, de protecçSo? ou (H> 3 rescçSo de um derivado rs carhoxilico de fórmula XII com o composto de formu um seu. sa 1 s τιvo de íffi ácido h3c N - OHII C\ nh2 (XIII) sm que K ^, R·’", R"*, R"5 ou ξ·!ο como anteriormente definidos5 i Ϊ ) 0 tratamento ds LÚTs itoto d© Γ0!' iBLila an tsriorm en te definido, com i cianeto de sadia na p carbonato de asion i 0 § qu. como s ci 3 215 -- (,j) o tratarosn to de um coroposto de fórmula VI.i? como anteriormente definido, cora etileno-qlicol, Offi â KíSiVindÍu-Sj ção í ;n rSDrsssn *h cl o ps I a T t-í Γ íBU 1Ά 2.3.„ — Processa ae açora* terizado por se preparar um composto I IA e seus s-aiss em aus R‘ ? FV 3 ,-.14 K", H" K‘ s R*"’ são como definidos na Keivindica— ção !; s R 1 representa hidrocarboneto? -WR"'*JUR .! —MK^L-O^R1^ 3 -CO^K"' ou -CONR^R1-como definidos na Reivindicação 1» "ÍNH H 3 nos quais R" com a KsivxndiCãwâo 1, Processo de acordo terizado por se preparar um composto representado pela fórmula IIB e seus sais?: j -7- ^ *7 0 em que R ? R°", R’~\, b!~" s R'' s R1"* são como definidos na Reivindica- * **! «X *** „ *“í çlo íp e R*" ’ representa hidroearboneto5 ~NR“K"1 -MRaCO„RD3 --NRaS0oRD3 -CO^R3 ou ~COMRaRD nos quais Ra e Rb são lã· jL. í!m como definidos na Reivindicação 1= 4â= ~ Processo de acordo com a Reivindicação i =, carac-terisado por se preparar um composto representado -pela fórmula IIC e seus saiss em que K" ? Rz5 K~'5 R’-‘ » Rf e H® são como definidas na Reivindica-· " · -¾ cão 1 ρ e R“ e R representam independsntemente hidrocténio* C , 1 "”ϋ· alquilo^ C.~5_íÍ; alquenilo? CT._7 cicloalqu.i].a5 LU c x c 3. os 1 q u x 1 heteroc ic1os1qui1o3 C arilo ou heteroaril— \ L,.. LSiuUIiU» i —èj
1 ...i · --MUAiU 3 H grupos ser opcionalmente substituído= arils aril-<C1__^)alquilo5 C^_.7 hsterocicloalqu.il — ÍC, , )-alauila,, hetero— £> ,)alquilo, podendo qualquer um destes 5®„ — Processo de acurdo lusí a Neivindit-a.çãLí 1 * ca\ 3.x.. !..εη aο ο μυ r w IID e seus sai· ϊ~ir:ρΓSΓi uSGO pis? X 3. Τθ|·"ίΠϋ. X 3.
Ha ^NR'cXNRaRb 2 •em que R L, R 35 clo i« e R”' X q Li X iw D Ll aril~(C1_A)í nalmente substituídos o -.7 ,~.Q H 3 R 3 H e κ T K representam xi .-.h XI u p Γ< Γ —1H f íCiaS. UXlO,; podendo qua são como definiaos na rtsxvxnoxcs- Processo as acortío terisado por se ΪΙΕ s seus saiss preparar um compor ita C^_7 c x c 1 oa 1: quer um destes g Lenta ok igénio ou tio com a R s x v x n d ίposto MtiJ ogénio Η Π - ? ~ I ™ò o p ar X X O DU. . of re» OpC.IO~* ,1o 1 3 carac- - pu X cl T ÒFiTiQ 1 cl
“uic 1 oro—4-oxq— i *,2 3.5,4*“tetr a-hidroquinol ina % ’οοί·-· .ν £3 O í" -Q I fi)e TL -ietrã-íxxdroq no 1 in v-carbOKÍ-3„ 5 5 /--t rime ti 1 —4—oko— 1=2, -5,4~ tetra—hidroquinol í na = d r oqu i ηo1ina 5 4-amxno- n > ύ r. 4" druíGum ΙίΙΠυ.ί xn.~; tetra-hidro" 4—bsnsoi1amino—2—carboxi—55/—d imeti1 ,4—tetra—hidroquinolina í
hidroxistoxícarbQnil 5,7-dicloro-4-(1,3-dioxolan-2-il) -1 5Ξ,,3., 4-"hetra-hidrDQUÍnDÍ ina ;j 2—carboxI-5;í /-dicloro tra-hidroDuinoIinag /
solidinodiona—3—i1) 4-te- 2,4-dicarboxi-5,7-dic ioro-i , 2, , 4-tetra~hidrQquina 1 ina ? -carbaxi-b, /-diciDrD-4-etD;iicarbonii“! ?2>354-tetra~hidroqu.inQ] 2-carbax i-5 , 7-dix 1oro-4-\3 s 5-tíiclorc -1,2,3,4-tstra-hidroquinolina| eni .mino > -4-s tDK i Dom larbox X" -d i c I or o- 4-ffie t o :< i c a r bon i l-l,2e354—t et r a- h i d r dou i n o- 1 in 4- ben i I o s< ica r bon i 1 -2-ca r bo κ i -roI ,ina .3 dXC 1 n «: ti 4- ddroqui- R- 2-carbox i-57-d ic 1 oro-4- (3-meti -tetra-hidroquinolinap 4-amxnQOãrbonil”2”carbOKÍ Hcl 5 d lorc •tetra-hidroauinol i- "Gxmetx :arboní 1- * 3,, 4-tetra-hidrDQi.iinD- 1 ma $ 2—carba no1ina 5 ffiS joni j. - -tricloro-
"ΙΠΒΙΟΚ 2-carboxi-7-cl« CarbOMI· : 1 oro-4—me toíí ic* a-h id roquino 1 i na i 2—cartaOKÍ—5?/—dihromo—4—metoKicarboniI — 1 I inas 3 h4—tetra—hidroquinc— 2“carbοκ i— Qum.D 1 In a % dic ro-4-metanossulfoni1amino-1? 2 „4—tetra™hidro— 2-carfooK i~5?/-dic1orc-4-cic1 o—· —hidroquinolinaj iIcarboni1amino—I - te t ra- 4~ben£iIcarboni1-2-carbo lina§ -d ic loro-1 <, 2.. 3,4-tet ra-hidroquino- 2---carhoKx--o 57—dii_ 1 ui· o~4—( í"-na f ti 1c d roq uxnoiinãji boni1amino) — i, 4—tetra—hi— 2-car bo;< i-4™ C 2-~c: I orof en i Icarboni 1 amino } - i 1 5 3?4-tetra—hidroquino— 2-- carboK i-4— i 4—c I orof en i 1 carbon i i amino) tra-h id roquino1ina s 'i urn™t I -· * *+· -te- 2~carboKÍ-5,7-diclor “hidroquinol ma s 4— < 4—d i r i d i1c arbon i1amino) — i 3 4” tetra- 2"-carfao:-ã“b5 /—dicloro—4— E2~{2"~aminofenetii ) 3—t -i 3 2 5 3 ? 4-tetra-hidroquino1ina ? bonilamino-
d roquinolina§ .*£L_ h.K i*” O LJ M X w* r, ' droquinolinap Ξ-carbox i-4-(4-cIorofsni1carbcniIamino)-5,=/-dic1oro-i 5 2 ? b ? 4-tetra—hidroquinai ina | 2~carbn;·; i~5 s 7-dic I oro—4- \ metoxif er -hidroquinolina? ar boni1ara ina>-1 a bíiíi: -í.L1 ananucarl?o* ijl Ιβιπίπι -hidroquinolinaρ CãfbOííl-5, /“dis_ 1 OrO-1 »2π·5π4~ΐκΐΓί tra—hidroquino1ina~ amino í- 2-c:arbox i. -5/ -d i c 1 or tra-hidroquino1ina5 -4-(L^-moti1bensiIcarbonilamino) · 2-c:arhoxi-5 ;i /-dic 1 oro—4— C a tra—hidroquinolinaρ íxibensilcarbonilamina) •ia· 2-carbox1-5,= 7-d ic1oro-4 tra—hidroquinolinap í 2-n i t rof en i 1 aminoc ar bon i 1 > -1 * 2 „ .5,4-te a*» ** í uJ-.mí í'\ w tj / UXClUf" ω tra—hidroquinolinap 2-carboxi-5P/-diclDrQ-4-í2-®etoxifenilaminDcarfaonilamino)· -15 2 h 3 s4—tetra—hidroquinolina5
' d X - X -—} 1 13 X ~ (j õ t 2—carboxi—4— í 2—clorofeniIaminocarbonilamina) —O -tetra-hidroquinolinas •dic i oro-i 5 2 3 3,4-tetra— 4- C 4-bi f en i 1 carboni 1 amino) -2-carbox i-o -hidroquinolinah 2-cartaoKi· -d icIoro-4-isopropi1c arboniIamino-i 4-tetra-hi·· dr quino1inaξ 2—csrboKi—4—(2—clorofeniIcarboni1amin tra-hidroqu ino1ina ? /'—QIC i ΟΓΟ— 1 • !· S te— 2-carboKi-O s 7-d icloro-4-<1—naftii carboni1amino) — í?2,3?4—tetra—hi· d roq u. xnolinai 2-carbox i-5 ? 7-d ic1oro-4-i2-naftiIcarboniIamino) -1 * 2 5 3 s4-tetra-hí draquinolinag 2-c-sr bOK i-5,7-tí ic 1 oro-4- < 2—f ur i 1 carboni 1 amino)—1?2S3? 4-tetra—hi— droquinoiinas 2—carboKi-5 ? /—dic 1 oro—4— (2—meti 1 f eni 1 carboni 1 amino)—i 2n.5P4—1« tra-hidroquinolinap 2—cartaoK i—5,7—dic1oro-4-(2—feneti1carbon i1amino-1? 2 ? 3 s4—tetra—hi-d roq u. i η ο 11 n a a 2~carhoKi~5 5/-dic1oro-4-(2—feni1etiIcarboni1amino)-1*2,à,4-tetra-—hi d roqui ηo1in a fj 2—carboííi-5 -hidroquinolina? 2-c: ar bo;·; i-4- (3-clorof snilcarbonilamino)-5«7~dicloro— tra-hidroquinolina5 2--carhoKl-5 5 7-dic 1 oro-4- i 3~feni1 propi icarboni 1 amino) tra-hitíroquinolinap 2-c ar boKi-5 7-dxc 1 oro-4- \ 9-f luorofeni Icarboni 1 amino) tra-hidroquinolina ? aon x1 am x n o~ -carbDMX-4-cicIo-hsKÍametiIcarboni t r a - h x d roq u i n q 11 n a 5 2-carha;·; i-4- C 2—c 1 orobenzi 1 car boni lamino) -5, tra-hidroquinolina ρ 2-carboK i—4-< 2—c1orofsni1c ar boni1amino)-5 97-d i c1oro— tra—hitíroquino1inaρ 2-carboK i-4-(3-c1orobenzi1carboni1amino)-5„7—dicloro tra-hidroquinolina? 2-carboK i-4-(4—c1orobenzi1c arboni1amino >-5 s7—d ic1oro tra-hidroquinolina § 2-carbOKi-557-dicloro-4-(4-mstilbenziIcarbonilamino) tra-hidroquinolina ? 2-carboKi-d,=/-dic1oro-4-C metcxibenzi1carboni1amino) -t ra—h i droa uinolina 5
\ 2~carhoxi~5 ,/-dicloro—4-t ra-h i droquinoimai; -tieni Imeti 1 carbon iIamino)-1,2,3,4—te— -carbosíi—5f /—dic 1 oro—4— (2 ?L·—dic 1 orobenziIcarboniIamino) istra-hidroquinolinai 3,4- !-carboxi--5, /-dic 1 oro-4-fsniIaminotlocarbonilamino-1,2,3,--hidroquinolina s 4-bon z i 1 carbon i x amino-2-carboxi-5,7-d ic loro-1,2,3 =, 4-tet ra-hidro·· quxno1xna| 2--car box i-5,7-dic I oro-4- í 3—metox ifenil aminocarbon i lamino > --1,2,3,4-tetra-hidroquinolinaρ *t **r -tstra-hidraquxnoi ma ρ A. i·i. a- ra hxo roou.ir;o j. ina« 2-carboKi—5, /—dicIoro—4— í nitrofsni 1 aminocarboni 1 amino) — 1 j —tetra—h 4—(3-aminopropiI> carbon i1amino—2—carboxi—5,7-dicIoro-1,2,3,4-te— t ra-h i d r oq u. i η o 1 i n a p j 4- (2-aminoeti 1) carboni 1 amino—2-carboxi—5,7-dic loro-1,2,3,4-tetra- —hidroquinolinap 4—(4-aminobuti1)carboni1amino—2-carboxi—5,7—dicloro—1,2,3,4—tetra— hi.d roQui.no 1 ina ρ
4-C4-<aminometi 1) ben ziIcarboni1 amino3-2-carboxi-5r, /-dic 1 oro--1,, 2 f 3 5 4-1e t r a- h 1 d r oq u i η o 1 i n a § 4-C4--Í aminome til }benΞiIcarbonilamino]-5«7-dicloro-2-metoxicarbo- uii_iora~ 4-C4-< 2-afliinoetiI)benziIcarboniIamino 3-2-carbaK i~b. “1 ?2j354-tetra-hidroquinolinag 4-C4-C 2-aminosti. 1) benziIcarbonilamino3-5 ,, /—dic laro-2-ffietaxicarbo--nx1-15 2 5 3 5 4-tetra-hidroquinolina ? 2-carboxi-5 3 7 "dic ioro-4-C4-< laminomsti 1) benzi Icarboni lami- η o 2 — 1,, 23 ? 4—tetra—hidroquinol ina j b 3 / d ic 1 oro 2 me tox icsr bon xl 4 L 4 (N m© tx i amxnome t i i) benzi i. car Do-niIamino5 1 5 2 53 3 4-tetra—!hidroquinol ina ρ 5 s 7—d ic 1 oro-4- C 4— (N 9 H—à ime t i 1 aminome ti 1) —ben z i 1 carbon i 1 amino 3---2---•me tox xcar bon i 1 ·- i 5 2,3 s 4- te t ra-hidroqu 1 no11 na % 2-~carboxx~5 ? 7-di.c loro-4-[4-( N ;i W-dimsti laminas ti 1) benzi icarboni lamino)- 1,2 ·, 3,4-tetra-hidroquinol ina \ 3 r. /—diu 1 oro-2-meto- —C4- (3-aminaprop-2-inx 1) benzi Icarboni lamii :icarboni 1 — 1,, 2 53 ,4—tetra— hidroquinol ina p 4-r < 4- í 3-aminoprop-2-ini 1) benziicarbon 11 amino3-D = 7-dic 1 oro-v-me--tox icarboni I-i ,2,3t!4-tetra-hidroquinolina5
4-C4~C3-aminopropil >benziIcarbonilaminoj~2~carbOKÍ-5t; /-dicloro™ ~i s2s3s4-tetra~hidroquinolinas 4-E4- C3—aminopropi1) benzi Icarboni lamines3 — 557—dic loro—2--fne toxicar-boni1-1p 2 s 3 34-tetra-hidroquinolina p 4-C4- (4-aminobut-2~in i 1) bens íIcarbon ilamino3-2-carboxi-S, 7--dic la-ΓΟ---1 j 2 r; 3 ? 4-ts t ra—hidroquino 1 ina ϊ 4-E4-< 4-aminobut-2~ini1) ben si 1 car bon i 1 aminol-S s 7-diclara-2-"flse to™ ;;icarbanil~l 52?3?4-tetra--hidroquinolina5 4-r 4- (4-aminobuti 1) benziIcarbon i 1 ansino I -2-carboxi“5,7-d ic 1 ora--· -~:i,, 2,i 3=,·4-tetra~hidroquinol ina ρ 4.-t4-(4-“aminobutil 5 benzilcarfooniIamina3~S.,7~diclQro~2“metoKii:::ar--" bonil-i ?2?3?4-tetra-hidroquinolinap 4-C3-< aminometi 1) benzi Icarbani lamina 3-2-carbaxi“5 s 7-diclora-~ 15 2 p 3,, 4 -· t e t r a- h i d r oq li i η o 1 ina ρ 4- E 3— (aminoíne t i 1) ben z i Icarbon i 1 asíino ] —2—carbox .1 —5 , 7-d ic 1 oro— .i gtj i: 4—'cair*a-nioroqaino 1 ina ρ 4-r2-(aminometiI)benziIcarbonilamino!-2-cartoaxi-5?7-diclora--i η 2;i 31.4-tetra-hidraquinDl inaρ 4-C2-í 4-(aminometil)fsni1> etiIcarboni1amino1-2~carbox i-5,7—dic1o-ro-1,, 2 ? 3,4-tetra-hidroquinol ina s 4-L'2-(4-< aminofiieti 1) feni 1)eti 1 carboni 1 amino3-;:v/-dic 1 ora-2—metoxicar bani 1-i ,2 5 35 4-tetra—hidroquino1ina%
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4-C3-(aiísinoiTíStiI) f sni Icarbonilamino3 n i 1 ····· i ,, 2 ? 3 s 4-tetra-hidroquinol ina ? 4-E4- •j *- 3 aminomsi.il)fsnilcarbonilamino3-5 4-tetra-hidroquinalinag 'CS.f i-55 7—dic1oro- 4~ C 4 - < am i nome ti. 1) feni1c a r bon i I am i η o 3 n i1-13 Ξ 53,4— te tra-hidroquiηοIinaρ cl xo 1 oro 2—íTíS'í 4—Γ 4 — < am i n os til) f en i 1 c a r bon i 1 am i η o 1 — 2— c a r bo -12 s 3 5 4-tetra-hidroquinolina ρ d iclora- 4-C4-< 2-aminoetil>fsn i1carbon11am iηo 3 -í 253 3 4-tetra-hidroquinol ina p vtsrDOK x—b r, 7 “d ic laro- 2-carboxi-5,7-dime ti1-4 ·-·te t r a- h i d r oq u i η o 1 i n a ρ •me til ben 2il c ar bon i 1 amir )—i ‘7 ij.-. i—π u uai· bo>;x O.. / dxulor w tra-hidroquinolina 5 benziIcarbonilamina 2-carbaxi-5 ·, /-d ic 1 oro-4- {õ-mstoKibsnzi Icarboni lamina > -15 2
? 3 P 4-te-tra-hidroquinolinaρ 2“c:arboH.i“5s /-dicloro-4· tra-hidroauina1ina 5 n a f t i 1 me t i 1 c: a r bon i 1 am x n d > · 2--car boKi-5 == /-dic 1 oro-4- i 2-naf t i Imati 1 t r a - h i d r o q u i η o 1 x n a p hf amino}-! 3
4—ben zi1carboni1amino-o,/-d ic1oro-2-C2-< N3N-dimati Iamino)e t i1ami · nocarbonilImetoxicarbonil-i s253j4~tstra-hidrDquinoIinas 4—ben zi 1 carbon i lamino—57—dicloro—2—C2—(N ?N—dimetilamino > etoxi— carbonx13mstoKx c arbonz x I ^ i r;ύr. 4 zebra nzcir”ocíttzrioi ina s 4~bsnziIcarboni1amino-5«7-dic1oro-2—C2-í N ? N—dimstiIamino)propoxi-carboni 12 ~1,, 2 ;i 3 5 4-tetra-hidroÍ3oquinol inap 4-ben z i 1 carbon i 1 amino-5 ;í 7-dic ϊ oro-2-C2- (N, N-dimeti 1 amino) a ti X ami· nocar boni 1.1 - i =. 2 r, 3,, 4-tetra—hidroquinol ina g 53 7-d ic1oro-2-C2-(M,N—dimatilamino} eti1aminocarboni13-4—fsniX ami-rsocarboni 1 -i ? 2 5 3 s 4-tetra-hidroqtiinol ina % 4- C 4- í aminomeii1) benzi X carbon i I amino 3 -57-dic 1 oro-2- C meti 1 amino-carboni 1) metoxicar boni l-ls2g3? 4-tetra—hidroquinol ina i; 4-C4-C aminometi1)benziIcarbonilamino3-5s7-tíicIoro-2-hexiloKÍcar boni 1-1 ;í 2 5 3,, 4-tetra-hidroquinol ina ;i -carooxi—b, Lc1oro—4—metox icarboni1meti1—1 # -· t s t r a—h i d r o~ π iUiriGi -carboxi· -c a r bo K i me t i X —5 -dicloro— 1 -tetra--hl d? -tetra- 2-ca r boκ i-5,7-d ic I oro-4- fen i 1 asm i noc ar bon i 1 mei - h i d r oq u i η o 1 i n a s (a 3£?U.S SS15 = 'Γ* Ι.“ 1 7: |3β.Γ a a prepsraçSo O O unia. coinpos iccio O por compreender a mistura de um do com ? qualquer uma das reivindic a. c o o s Τ Β. Γ ÍIS δ C & U "C1 ί._ 9§ = - Método para ο tratamento e/ou prevenção de distúrbios neurodeqeneraiivdf carscterizado por ss administrar um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 S / J sendo a gama de dosagem de COITí|-/'_j^í L.O Sc. t X vo d e 0 0 i ss 25Θ mg por qui lograma de peso cordora i por dia. de pre ferencia de 0 :j 05 a JL V w líil^ P l. 1* ρ u i 1 w q 1' ama os peso c orporal p o r d x a 1. num regime de 1 a 4* voz os ; por dia. Lisboa. = 7 de ri iarço de 199 yj
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