ES2235253T3 - Derivados novedosos de indol-2, 3-dion-3-oxima. - Google Patents

Derivados novedosos de indol-2, 3-dion-3-oxima.

Info

Publication number
ES2235253T3
ES2235253T3 ES97941880T ES97941880T ES2235253T3 ES 2235253 T3 ES2235253 T3 ES 2235253T3 ES 97941880 T ES97941880 T ES 97941880T ES 97941880 T ES97941880 T ES 97941880T ES 2235253 T3 ES2235253 T3 ES 2235253T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
dion
oxime
phenyl
tetrahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97941880T
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Watjen
Jorgen Drejer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NTG Nordic Transport Group AS
Original Assignee
Neurosearch AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch AS filed Critical Neurosearch AS
Application granted granted Critical
Publication of ES2235253T3 publication Critical patent/ES2235253T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION ESTA RELACIONADA CON UNOS NUEVOS DERIVADOS DE INDOL 2,3 DIONA 3 OXIMA CAPACES DE ANTAGONIZAR EL EFECTO DE AQUELLO AMINOACIDOS EXCITADORES, COMO EL GLUTAMATO. MAS CONCRETAMENTE, ESTOS NUEVOS DERIVADOS DE INDOL 2,3 DIONA 3 OXIMA DE LA INVENCION POSEEN UNA ESTRUCTURA DEFINIDA POR LA FORMULA GENERAL (I), EN LA QUE R3 CORRESPONDE A UN "HET" O A UN GRUPO CON LA FORMULA (II), EN LA QUE "HET" CORRESPONDE A UN ANILLO HETEROCICLICO O MONOCICLICO, SATURADO O INSATURADO, DE 4 A 7 MIEMBROS, Y EN EL QUE R31 , R32 Y R33 CORRESPONDAN INDEPENDIENTEMENTE A UN HIDROGENO, UN ALQUILO O UN HIDROXIALQUILO, Y AL MENOS UNOS DE LOS GRUPOS R31 , R32 Y R33 CORRESPONDA INDEPENDIENTEMENTE A UN (CH2) N R34 ; DE FORMA QUE R34 CORRESPONDA A UN HIDROXILO, CARBOXILO, ALCOXICARBONILO, ALQUENILOXICARBONILO, ALQUINILOXICARBONILO, CICLOALCOXICARBONILO, CICLOALQUILALCOXICARBONILO, ARILOXICARBONILO, ARALCOXICARBONILO, CON R35 R36 O "HET"; DE FORMA QUE N VALGA 0, 1, 2 O 3; Y R5 CORRESPONDA A UN FENILO, NAFTILO, TIENILO O PIRIDILO, TODOS LOS CUALES PUEDEN ESTAR SUSTITUIDOS. "A" CORRESPONDE A UN ANILLO DE CINCO A SIETE ATOMOS UNIDOS A UN ANILLO BENCENICO EN LAS POSICIONES MARCADAS COMO "A" Y "B", Y FORMADAS POR LOS SIGUIENTES RADICALES BIVALENTES: A -; NR6 -; CH2 -; CH2 -;B; A -; CH2 -; NR6 -; CH2 -;B; A - ; CH2 -; CH2 -; NR6 -;B; A -; NR6 -; CH2 -; CH2 -; CH2 -;B; A -; CH2 -; NR6 -; CH2 -; CH2 -;B; A -; CH2 -; CH2 -; NR6 -; CH2 -;B; A -; CH2 -; CH2 -; CH2 -; NR6 -;B; A -; NR6 -; CH2 -; CH2 -; CH2 -; CH2 -;B; A -; CH2 -;NR6 -; CH2 -; CH2 -; CH2 -;B; A -; CH2 -; CH2 -; NR6 -; CH2 -; CH2 -; B; A -; CH2 -; CH2 -; CH2 -; NR6 -; CH2 -;B; O A -; CH2 -; CH2 -; CH2 -; CH2 -; NR6 -;B; EN LA QUE R 6 CORRESPONDE A UN HIDROGENO, ALQUI LO O CH2 CH2 OH; O UNA SAL DERIVADA FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE.

Description

Derivados novedosos de indol-2,3-dion-3-oxima.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados novedosos de indol-2,3-dion-3-oxima capaces de antagonizar el efecto de aminoácidos excitadores, tales como el glutamato. La invención también se refiere a un método de preparación de los compuestos químicos de la invención, a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos químicos y a un método de tratamiento adjunto.
Técnica anterior
La excitación excesiva por los neurotransmisores puede producir la degeneración y la muerte de las neuronas. Se cree que esta degeneración está mediada en parte por las acciones excitotóxicas de los aminoácidos excitadores (AAE), glutamato y aspartato, en el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), el receptor de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA) y el receptor de cainato. Esta acción excitotóxica es responsable de la pérdida de neuronas en trastornos cerebrovasculares, tales como la isquemia cerebral o el infarto cerebral que resultan de una variedad de estados, tales como accidente cerebrovascular tromboembólico o hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, parada cardiaca, estado epiléptico, asfixia perinatal, anoxia, tal como cuando se está a punto de morir ahogado, cirugía pulmonar y traumatismo cerebral, así como latirismo, enfermedades de Alzheimer y de Huntington. Por tanto, se considera que los compuestos que pueden bloquear a los receptores de los aminoácidos excitadores son útiles para el tratamiento de los trastornos y enfermedades anteriores, así como de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la epilepsia, la ansiedad, el dolor y la adicción a las drogas.
El documento WO 96/08494 describe derivados de indol-2,3-dion-3-oxima útiles como antagonistas del glutamato, derivados en los que el sustituyente en la posición 3 puede ser una oxima sustituida con un grupo acilo.
El documento EP 529636 describe derivados de indol-2,3-dion-3-oxima útiles como antagonistas del glutamato, derivados en los que el sustituyente en la posición 3 puede ser una oxima no sustituida y derivados en los que el sustituyente en la posición 5 no puede ser un grupo aromático o heterocíclico, o un grupo hidroxi-, carboxi- o alcoxicarbonilo.
El documento WO 94/26747 describe derivados de indol-2,3-dion-3-oxima útiles como antagonistas del glutamato, derivados en los que el sustituyente en la posición 3 no puede ser un grupo heterocíclico, o un grupo hidroxi-, carboxi- o alcoxicarbonilo.
El documento WO 96/08495 describe derivados de indol-2,3-dion-3-oxima útiles como antagonistas del glutamato, derivados en los que el sustituyente en la posición 3 no puede ser un grupo heterocíclico, o un grupo hidroxi-, carboxi- o alcoxicarbonilo.
Sumario de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar derivados novedosos de indol-2,3-dion-3-oxima que son antagonistas de aminoácidos excitadores y útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades de mamíferos, incluyendo humanos, que responden a los antagonistas del receptor de los aminoácidos excitadores.
En consecuencia, en su primer aspecto, la invención proporciona los derivados novedosos de indol-2,3-dion-3-oxima descritos en la reivindicación 1.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto químico de la invención, junto con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto químico de la invención para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad de un mamífero, incluyendo un humano, trastorno o enfermedad que responde a los antagonistas del receptor del ácido glutámico y/o aspártico.
En un aspecto más específico, la invención se refiere al uso de un compuesto químico de la invención para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno cerebrovascular, latirismo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, epilepsia, ansiedad, dolor o adicción a las drogas.
En un aspecto final, la invención proporciona un método de preparación de un compuesto químico de la invención.
Descripción detallada de la invención Derivados de indol-2,3-dion-3-oxima
En un primer aspecto, la presente invención proporciona derivados novedosos de indol-2,3-dion-3-oxima. Los derivados novedosos de indol-2,3-dion-3-oxima pueden describirse por la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{3} representa "Het" o un grupo de la fórmula siguiente
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{33} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{31} }}
--- R^{32}
en la que
"Het" representa un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros, saturado o insaturado, anillo que puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6} y oxo; y
al menos uno de R^{31}, R^{32} y R^{33} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6} y
al menos uno de R^{31}, R^{32} y R^{33} representa independientemente (CH_{2})_{n}R^{34};
en el que
R^{34} representa hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxicarbonilo C_{1-6}, CONR^{35}R^{36} o "Het"; en el que
R^{35} y R^{36} representan hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, fenilo o (CH_{2})_{n}-R^{37}; en el que
R^{37} representa hidroxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6} o cicloalquil C_{3-7}-alcoxicarbonilo C_{1-6}; o
R^{35} y R^{36}, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros, saturado, que contiene opcionalmente un átomo de O adicional; y
"Het" es tal como se definió anteriormente; y
n es 0, 1 ó 2; y
el resto de R^{31}, R^{32} o R^{33} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}R^{34};
en el que R^{34} es tal como se definió anteriormente; y
R^{5} representa fenilo, que puede estar sustituido con SO_{2}NR^{51}R^{52}; en el que
R^{51} y R^{52} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o
R^{51} y R^{52}, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros, saturado, que contiene opcionalmente un átomo de N adicional; y
"A" representa un anillo condensado con el anillo bencénico en las posiciones marcadas como "a" y "b", y está formado por los siguientes radicales bivalentes:
a-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-b;
a-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-b;
a-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-b;
o
a-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-b;
en los que
R^{6} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o CH_{2}CH_{2}OH; o una sal farmacéuticamente de los mismos.
En otra realización preferida, los derivados novedosos de indol-2,3-dion-3-oxima pueden describirse por la fórmula general (II):
2
en la que
R^{1}, "Het", n, R^{5}, son tal como se definieron anteriormente. A representa un anillo condensado con el anillo bencénico y está formado por el radical siguiente:
a-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-b, en el que R^{6} representa H o alquilo C_{1-6}.
Todavía en una realización más, los derivados novedosos de indol-2,3-dion-3-oxima pueden describirse por la fórmula general (II), en la que "Het" es una lactona (es decir, un derivado de tetrahidrofuranilo) de la fórmula general (VII):
3
en la que p es 2.
En otra realización preferida, los derivados novedosos de indol-2,3-dion-3-oxima pueden describirse por la fórmula general (IV):
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
al menos uno de R^{31}, R^{32} y R^{33} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6} y
al menos uno de R^{31}, R^{32} y R^{33} representa independientemente (CH_{2})_{n}R^{34}; en el que
R^{34} representa hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxicarbonilo C_{1-6} o CONR^{35}R^{36}; en el que
R^{35} y R^{36} representan hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, fenilo o (CH_{2})_{n}-R^{37}; en el que
R^{37} representa hidroxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6} o cicloalquil C_{3-7}-alcoxicarbonilo C_{1-6}; o
R^{35} y R^{36}, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros, saturado, que contiene opcionalmente un átomo de O adicional; y
n es 0, 1 ó 2; y
el resto de R^{31}, R^{32} o R^{33} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}R^{34}; en el que R^{34} es tal como se definió anteriormente; o uno de R^{31}, R^{32} y R^{33} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} y dos de R^{31}, R^{32} y R^{33}, juntos forman un anillo de lactona de fórmula general (VI):
5
en la que m es 2; y
R^{5} representa fenilo, que puede estar sustituido con SO_{2}NR^{51}R^{52}; en el que
R^{51} y R^{52} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o
R^{51} y R^{52}, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros, saturado, que contiene opcionalmente un átomo de N adicional; y
"A" representa un anillo condensado con el anillo bencénico en las posiciones marcadas como "a" y "b", y está formado por los radicales bivalentes definidos según la fórmula (I)
en la que
R^{6} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o una sal farmacéuticamente de los mismos.
Definición de los sustituyentes
En el contexto de esta invención, alquilo designa una cadena lineal o una cadena ramificada que contiene de desde uno hasta seis átomos de carbono (alquilo C_{1-}C_{6}), incluyendo, pero sin limitarse a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo. En una realización preferida de esta invención, alquilo representa un alquilo C_{1-}C_{4}, preferiblemente un alquilo C_{1-}C_{3}, más preferiblemente metilo, etilo, propilo o isopropilo.
En el contexto de esta invención, cicloalquilo designa un alquilo cíclico que contiene de desde tres hasta siete átomos de carbono (cicloalquilo C_{3-}C_{7}), incluyendo, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En el contexto de esta invención cicloalquil-alquilo designa un cicloalquilo tal como se definió anteriormente que está unido a un alquilo como también se definió anteriormente, por ejemplo, ciclopropilmetilo.
En el contexto de esta invención, alcoxilo designa un alquil-O- en el que alquilo es tal como se definió anteriormente.
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(3-(2-
oxo)tetrahidrofuril)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(5-(4-
bromo-3-metoxi)isoxazolilmetil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(5-(4-
bromo-3-etoxi)isoxazolilmetil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(4-(N,5-
dimetil-3-oxo)isoxazolilmetil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(4-(N-
metil-5-tercbutil-3-oxo)isoxazolilmetil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(4-(5-
metil-3-metoxi)isoxazolilmetil)oxima; o
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(4-(5-
metil-3-etoxi)isoxazolilmetil)oxima;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización específica, los derivados novedosos de indol-2,3,dion-3-oxima de la invención son
1-metil-8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(carboximetil)oxima;
1-metil-8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(etoxicarbonilmetil)oxima;
1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-
(carboximetil)oxima;
1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-
(1-etoxicarbonil-1-metiletil)oxima;
1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidropirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-
(etoxicarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(carboximetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(1-carboxi-1-metiletil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-4-(etoxicarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(isopropoxicarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(1-etoxicarbonil-1-metil)etiloxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(t-butoxicarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N-metilcarbamoilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N-fenilcarbamoilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-di(2-hidroxietil)carbamoil-
metil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(morfolinocarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(etoxicarbonilmetilcarbamoil-
metil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-di(2-(N,N-dietilamino)etil)
carbamoil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(carbo-
ximetil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(2-hidroxietil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(1-carboxi-1-metiletil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(etoxi-
carbonilmetil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(ciclo-
propilmetoxicarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(iso-
propoxicarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-dimetil-carbamoilmetil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(pipe-
ridinocarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-(4-piperidinosulfonil)fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(piperi-
dinocarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-
(morfolinocarbonilmetil)oxima; o
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(4-ácido hidroxibutírico-2-il)oxima;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Isómeros estéricos
Algunos de los compuestos químicos de la presente invención existen en las formas (+) y (-), así como en las formas racémicas.
Las formas racémicas pueden resolverse en los enantiómeros ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de los mismos, con un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto de amina ópticamente activo mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en los enantiómeros ópticos se basa en cromatografía sobre una matriz óptica activa. Por tanto, los compuestos racémicos de la presente invención pueden resolverse en sus enantiómeros ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de sales d o l (tartratos, mandelatos o canforsulfonato), por ejemplo.
Los compuestos químicos de la presente invención también pueden resolverse mediante la formación de amidas diastereoméricas mediante la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo, tal como el derivado de fenilalanina (+) o (-), fenilglicina (+) o (-), ácido canfánico (+) o (-) o mediante la formación de carbamatos diastereoméricos mediante la reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o similar.
Métodos adicionales para resolver los isómeros ópticos son conocidos en la técnica. Tales métodos incluyen los descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S en "Enantioners, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981).
Además, siendo oximas, los compuestos químicos de la invención pueden existir en dos formas, forma sin y anti, dependiendo de la disposición de los sustituyentes alrededor del doble enlace -C=N. Por tanto, un compuesto químico de la presente invención puede ser la forma sin o la anti, o puede ser una mezcla de las mismas.
Sales farmacéuticamente aceptables
Los derivados novedosos de indol-2,3-dion-3-oxima de la invención pueden proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración deseada. Formas apropiadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables.
Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, nitrato, perclorato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, benzoato, ascorbato, cinamato, bencenosulfonato, metanosulfonato, estearato, succinato, glutamato, glicolato, tolueno-p-sulfonato, formato, malonato, naftaleno-2-sulfonato, salicilato y acetato. Tales sales se forman mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
Otros ácidos tales como el ácido oxálico, aunque no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como productos intermedios en la obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Las sales metálicas de un compuesto químico de la invención incluyen las sales de metal alcalino, tales como la sal sódica de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo carboxilo.
El compuesto químico de la invención puede proporcionarse en forma con disolvente o disuelta, junto con disolventes farmacéuticamente aceptables tal como agua, etanol y similares. En general, las formas con disolvente se consideran equivalentes a las formas disueltas para los propósitos de esta invención.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto químico de la invención. Aunque un compuesto químico de la invención para uso en tratamiento puede administrarse en la forma de compuesto químico de partida, se prefiere introducir el principio activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable en una composición farmacéutica, junto con uno o más excipientes, vehículos y/o diluyentes.
En una realización preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto químico de la invención o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo y, opcionalmente, otros componentes terapéuticos y/o profilácticos.
El(los) vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de que sean compatibles con los otros componentes de la formulación y no deben ser perjudicial(es) para el receptor del(de los) mismos(s).
Las composiciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
El compuesto químico de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, pueden disponerse así en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mimas, y en tal forma pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como disoluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas con los mismos, todos para el uso oral, en forma de supositorios para la administración rectal; o en forma de disoluciones inyectables estériles para el uso parenteral (incluyendo el subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas unitarias de las mismas pueden comprender componentes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas farmacéuticas unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo apropiada para el intervalo de dosis diaria deseado que ha de emplearse. Las composiciones que contienen diez (10) miligramos de principio activo o, más ampliamente, de 0,1 a cien (100) miligramos por comprimido, son, en consecuencia, formas farmacéuticas unitarias representativas adecuadas.
El compuesto químico de la presente invención puede administrarse en una amplia variedad de formas farmacéuticas orales y parenterales. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas farmacéuticas pueden comprender como principio activo, o bien un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir del compuesto químico de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o un material de encapsu-
lación.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el principio activo finamente dividido.
En los comprimidos, el principio activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados.
Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente desde el cinco o el diez hasta aproximadamente el setenta por ciento del principio activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del principio activo con material de encapsulación como vehículo que proporciona una cápsula en la que el principio activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que por tanto está en asociación con él. De manera similar, las obleas y las pastillas para chupar están incluidas. Pueden usarse comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y pastillas para chupar como formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, en primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el principio activo se dispersa homogéneamente en la misma, por ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo se solidifica.
Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen, además del principio activo, vehículos tales como los conocidos en la técnica como apropiados.
Las preparaciones líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o disoluciones de propilenglicol en agua. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse como disoluciones en disolución acuosa de polietilenglicol.
Por tanto, el compuesto químico según la presente invención puede formularse para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y puede presentarse en forma farmacéutica unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o recipientes de múltiples dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma en polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización a partir de disolución, para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes de su uso.
Las disoluciones acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse disolviendo el principio activo en agua y mediante la adición de agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral pueden obtenerse dispersando el principio activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del principio activo, agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes, y similares.
Para la administración tópica a la epidermis, el compuesto químico según la invención puede formularse como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Las pomadas y las cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base con sabor, normalmente sacarosa y goma arábiga o goma tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
Las disoluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal mediante medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o aerosol. Las composiciones pueden proporcionarse en forma de dosis única o múltiple. En este último caso de un cuentagotas o pipeta, esto puede lograrse mediante la administración al paciente de un volumen apropiado y predeterminado de la disolución o suspensión. En el caso de un aerosol, esto puede lograrse, por ejemplo, mediante una bomba dosificadora de pulverización por atomización.
La administración a las vías respiratorias también puede lograrse mediante una formulación en aerosol en la que el principio activo se proporciona en un envase presurizado con un propelente adecuado, tal como un clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse proporcionando una válvula de dosificación.
Alternativamente, los principios activos pueden proporcionarse en la forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hipromelosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o envases blíster a partir de los cuales puede administrarse el polvo mediante un inhalador.
En las composiciones destinadas a la administración a las vías respiratorias, incluyendo las formulaciones intranasales, el compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de 5 micras o menos. Tal tamaño de partícula puede obtenerse mediante medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización.
Cuando se desee, pueden emplearse composiciones adaptadas para dar la liberación sostenida del principio activo.
Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas farmacéuticas unitarias. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades diferenciadas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o pastilla para chupar, o puede ser el número apropiado de cualquiera de ellas en la forma envasada.
Los comprimidos o cápsulas para la administración oral y los líquidos para la administración intravenosa y la infusión continua son las composiciones preferidas.
Actividad biológica
Los derivados novedosos de indol-2,3-dion-3-oxima y las sales farmacéuticamente aceptables de la invención poseen propiedades terapéuticas valiosas. En particular, los derivados novedosos de indol-2,3-dion-3-oxima de la invención son antagonistas de aminoácidos excitadores y útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades de mamíferos, incluyendo humanos, que responden a los antagonistas del receptor de los aminoácidos excitadores. La misma actividad biológica se aplica a los metabolitos fisiológicos de los derivados novedosos de indol-2,3-dion-3-oxima de la invención.
El compuesto químico de esta invención es útil en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central relacionados con su actividad biológica. Más particularmente, los derivados novedosos de indol-2,3-dion-3-oxima de la invención muestran fuertes propiedades antagonistas del aminoácido excitador (AAE) en el sitio de unión de AMPA ((RS)-ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico).
En consecuencia, el compuesto químico de esta invención puede administrarse a un sujeto, incluyendo un humano, que necesita tratamiento, alivio o eliminación de un trastorno o enfermedad asociados con la actividad biológica del compuesto. Esto incluye especialmente isquemia cerebral, infarto cerebral, latirismo, enfermedades de Alzheimer y de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, psicosis, enfermedad de Parkinson, epilepsia, ansiedad, dolor (migraña), adicción a las drogas y convulsiones, dependientes de aminoácido excitador, incluyendo dependientes de glutamato y/o aspartato.
Por tanto, la invención se refiere al uso de un compuesto químico de la invención para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad de un mamífero, incluyendo un humano, trastorno o enfermedad que responde a antagonistas del receptor del ácido glutámico y/o aspártico.
En un aspecto más específico, la invención se refiere al uso de un compuesto químico de la invención para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno cerebrovascular, latirismo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, epilepsia, ansiedad, dolor o adicción a las drogas.
Intervalos de dosificación adecuados son de 0,1 a 1000 miligramos diarios, 10 - 500 miligramos diarios y, especialmente, 30 - 100 miligramos diarios, dependiendo como de costumbre del modo exacto de administración, de la forma en que se administra, de la indicación hacia la que se dirige la administración, del sujeto implicado y del peso corporal del sujeto implicado y además, de la preferencia y la experiencia del médico o veterinario a cargo.
Métodos de preparación
Los derivados novedosos de indol-2,3-dion-3-oxima de la invención pueden prepararse mediante métodos convencionales de síntesis química, por ejemplo, los descritos en los ejemplos de trabajo. Se conocen los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud o pueden prepararse fácilmente mediante métodos convencionales a partir de compuestos químicos comercialmente disponibles.
Los productos finales de las reacciones descritas en el presente documento pueden aislarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.
Todavía en otro aspecto, la invención proporciona un método de preparación de un compuesto químico de la invención que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general
6
en la que R^{1}, R^{5} y "A" tienen los significados explicados anteriormente, con un reactivo que tiene la fórmula
H_{2}N-O-R^{3}
en la que R^{3} y m tienen los significados explicados anteriormente, seguido opcionalmente por la conversión del compuesto así obtenido en otro compuesto de la invención o en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, utilizando métodos convencionales.
En una realización preferida de este aspecto, el reactivo es un compuesto de fórmula
7
Ejemplos
La invención se ilustra adicionalmente con referencia a los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1
Ejemplo preparatorio
8
Se agitó una disolución de 4-acetamido-2-metil-2H-1,3-dihidro-isoindol (10 g) y bromo (3,0 g) en ácido trifluoroacético (150 ml) a 50ºC durante 40 horas. La disolución se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en agua (300 ml) y el pH se ajustó a neutro con Na_{2}CO_{3} saturado. Este tratamiento dio un precipitado cristalino del producto, que se recogió por filtración. Rendimiento 9 g, p.f. 145º - 148º.
Ejemplo 2
Ejemplo preparatorio
9
Se añadió lentamente una disolución de nitrato de potasio (1,78 g, 8,56 mmol) a una disolución de 5-bromoisoquinolina en 12 ml de H_{2}SO_{4}. Tras la agitación durante 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en hielo y se neutralizó con hidróxido de amonio concentrado. El precipitado amarillo se extrajo con acetato de etilo (3x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40% en hexano como eluyente) para dar 5-bromo-8-nitroisoquinolina en un rendimiento del 96%.
Ejemplo 3
Ejemplo preparatorio
10
Se calentó una mezcla de 5-bromo-8-nitroisoquinolina (0,99 g, 3,91 mmol) y dimetilsulfato (0,41 ml) en DMF anhidra (20 ml) a 80ºC durante 24 horas. Tras eliminar la DMF a vacío, se obtuvo la sal metilamónica de isoquinolina (utilizada sin purificación adicional).
De una manera similar, se preparó el siguiente compuesto:
Etilsulfato de 2-etil-5-bromo-8-nitroquinolinio mediante la reacción con sulfato de dietilo.
Ejemplo 4
Ejemplo preparatorio
11
La sal de isoquinolina (3,9 mmol) se disolvió en ácido acético (10 ml) y se añadió borohidruro de sodio (0,15 g, 3,97 mmol). Tras agitación durante 24 h, la mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de acetato de etilo y agua y se añadió carbonato de potasio en porciones para neutralizar el ácido acético. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x), se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente) para dar N-metil-5-bromo-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina sensible a la luz (0,47 g, rendimiento del 45%).
La N-etil-5-bromo-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se preparó según el mismo procedimiento. P.f. 52 - 53ºC.
Ejemplo 5
Ejemplo preparatorio
12
Se agitó una mezcla de 4-acetamido-7-bromo-2-metil-2H-1,3-dihidro-isoindol (0,2 g), ácido fenilborónico (137 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio [0] (26 mg), NaHCO_{3} (315 mg) a temperatura de reflujo en una mezcla de agua (3,75 ml) y dimetoxietano (7,5 ml) durante 90 min. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (25 ml) y NaOH acuoso (2 x 5 ml, 1 N). La fase orgánica se secó entonces sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 7-acetamido-7-fenil-2-metil-2H-1,3-dihidro-isoindol, p.f. 160 - 62ºC.
De una manera similar se prepararon los siguientes compuestos a partir de los bromuros y ácidos borónicos apropiados:
4-acetamido-7-fenil-2-etil-2H-1,3-dihidro-isoindol, p.f. 67 - 68ºC;
4-acetamido-7-(1-naftil)-2-metil-2H-1,3-dihidro-isoindol, p.f. 260 - 62ºC;
4-acetamido-5-nitro-7-fenil-2-metil-2H-1,3-dihidro-isoindol, p.f. 270 - 72ºC;
5-acetamido-2-metil-6-nitro-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, p.f. 214 - 217ºC;
2-metil-5-fenil-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, p.f. 75 - 78ºC (a partir de la reacción entre el ácido fenilborónico y 5-bromo-2-metil-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina);
2-metil-5-(4-clorofenil)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, p.f.: 162 - 163ºC;
2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, p.f. 133 - 134ºC.
2-metil-5-(4-fluorofenil)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, p.f. 159 - 160ºC.
5-acetamido-2-metil-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, p.f. 140 - 143ºC.
Ejemplo 6
Ejemplo preparatorio
13
Una mezcla de 4-acetamido-7-bromo-2-metil-2H-1,3-dihidro-isoindol (8 mmol), dietil(3-piridil)borano, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (400 mg), hidróxido de potasio en polvo (32 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (4 mmol) se sometió a reflujo en THF (50 ml) durante 48 horas. La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente, después se añadió EtOAc (100 ml). La mezcla resultante se filtró entonces a través de materia filtrante, y el filtrado se evaporó. El residuo se dividió entre agua (50 ml) y dietil éter (25 ml). Este tratamiento dio un precipitado cristalino del producto que se recogió por filtración y se lavó con agua y dietil éter, p.f. 180 - 85ºC.
Ejemplo 7
Ejemplo preparatorio
14
Se calentó 4-acetamido-7-fenil-2-metil-2H-1,3-dihidro-isoindol (2,6 g) con agitación a 80ºC durante 48 horas en ácido sulfúrico (66%, 25 ml), después la disolución se vertió en hielo y después se neutralizó con NaOH acuoso. El producto precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. P.f. 154 - 55ºC.
Desacetilaciones similares dieron:
4-amino-7-(1-naftil)-2-metil-2H-1,3-dihidro-isoindol, p.f. 145 - 48ºC;
4-amino-5-nitro-7-fenil-2-metil-2H-1,3-dihidro-isoindol, p.f. 170 - 72ºC;
5-amino-2-metil-6-nitro-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, p.f. 128 - 130ºC;
clorhidrato de 4-amino-7-fenil-2-etil-2H-1,3-dihidro-isoindol, p.f. 222 - 225ºC; y
5-amino-2-metil-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, p.f. 273 - 275ºC;
Ejemplo 8
Ejemplo preparatorio
15
Se obtuvieron clorhidrato de 8-amino-2-metil-5-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, p.f. 210 - 21ºC, 8-amino-2-metil-5-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, p.f. 141ºC, 8-amino-2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,4,-tetrahidro-isoquinolina, p.f. 132 - 134ºC y clorhidrato de 8-amino-2-metil-5-(4-clorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, p.f. 213 - 215ºC, por hidrogenación utilizando Pd/C como catalizador y etanol como disolvente.
Ejemplo 9
Ejemplo preparatorio
16
Una mezcla de 4-amino-7-fenil-2-metil-2H-1,3-dihidro-isoindol (2,0 g, 9 mmol), HCl concentrado (0,83 ml), 1,5 ml de cloral, 10 g de Na_{2}SO_{4}, NH_{2}OH (2,0 g) en agua (60 ml) se sometió a reflujo durante dos horas, después se enfrió y se neutralizó con NaHCO_{3} saturado. La disolución acuosa se decantó del residuo aceitoso que se disolvió en cloruro de metileno (100 ml). Esta disolución se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en ácido metanosulfónico (3 ml) y se calentó hasta 120ºC durante 30 min. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la disolución se diluyó con agua (20 ml) y se neutralizó con Na_{2}CO_{3} saturado. El producto impuro se eliminó por filtración. Se obtuvo 7-metil-5-fenil-1,6,7,8-tetrahidrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipirrol-2,3-diona pura, p.f. 187 - 90ºC tras purificación en columna en gel de sílice utilizando cloruro de metileno / acetona / metanol (4 : 1 : 1) como eluyente.
De una manera similar se prepararon los siguientes compuestos:
7-etil-5-fenil-1,6,7,8-tetrahidrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipirrol-2,3-diona, p.f.> 250ºC (se descompone);
7-metil-5-(1-naftil)-1,6,7,8-tetrahidrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipirrol-2,3-diona-3-oxima en bajo rendimiento, p.f.>
300ºC;
7-metil-5-(3-piridil)-1,6,7,8-tetrahidrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipirrol-2,3-diona-3-oxima, RMN (^{1}H, 500 MHz, 6-D DMSO): 2,5 ppm (3H, S), 3,8 ppm (2H, S), 3,9 ppm (2H, S), 6,5 - 8,7 ppm (5H aromático, 1S, 4M), 11,0 ppm (1H, S, NH) 13,4 ppm (1H, S, NOH);
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-diona, p.f. 280 - 82ºC;
8-metil-5-(4-clorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-]isoquinolin-2,3-diona, p.f. 225ºC (se descompone);
8-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-diona, p.f. 220 - 25ºC;
8-metil-5-(4-fluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-diona, p.f. 220 - 21ºC; y
7-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-f]-isoquinolin-2,3-diona, p.f. > 300ºC.
Ejemplo 10
Ejemplo preparatorio
17
Se añadieron 4 g de 8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-diona en porciones a ácido clorosulfónico (20 ml) frío en hielo. Se permitió agitar la disolución a temperatura ambiente durante 1/2 hora antes de que se enfriara en hielo. Después se destruyó cuidadosamente el exceso de ácido clorosulfónico con agua. Tras la adición de 40 ml de agua, se obtuvo un precipitado denso de cloruro de sulfonilo. Este sólido se eliminó por filtración y se lavó con agua, después, sin secar, se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml). A esta disolución se añadió gota a gota una disolución de dimetilamina en tetrahidrofurano (100 ml, 0,5 M). La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se evaporó. El residuo oleoso se dividió entre agua / acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con 100 ml de ácido clorhídrico 0,5 N. La fase acuosa se separó y se ajustó el pH a 9. Esto produjo un precipitado de producto bruto que podría purificarse mediante cromatografía en columna.
De forma análoga se preparó 8-metil-5-(4-(piperidinosulfonil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-diona, p.f.> 300ºC.
Ejemplo 11
Ejemplo preparatorio
18
Se añadió NaOH al 60% (110 mg, 2,8 mmol) a 0ºC a una mezcla de 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1-H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-diona (1 g, 2,5 mmol) en dimetilformamida (10 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 min. Se añadió yoduro de metilo (175 \mul, 2,8 mmoles) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se obtuvo 1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-diona pura tras purificación en gel de sílice, utilizando diclorometano / acetona / metanol (8 : 1 : 1) como eluyente. Rendimiento 160 mg, p.f. 232 - 240ºC (se descompone).
El siguiente compuesto se obtuvo de forma análoga:
1-metil-8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-diona.
Ejemplo 12
Ejemplo preparatorio
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
1a) A una disolución de N-hidroxiftalimida (48,9 g, 305,37 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (51,0 ml, 459,8 mmol) en dimetilformamida anhidra (500 ml), se añadió trietilamina (84,6 ml, 610,74 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se eliminó por filtración y se lavó con dimetilformamida. El filtrado se evaporó y el residuo se agitó con ácido clorhídrico diluido (450 ml, 0,7 M). El precipitado se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 72,4 g.
1b) Se preparó de forma análoga el compuesto N-(2-bromoetoxi)ftalimida a partir de 1,2-dibromoetano y N-hidroxiftalimida.
2a) El producto obtenido en a) anteriormente (72,0 g, 288,9 mmol) se suspendió en HCl 6 M (720 ml). La mezcla se agitó a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente con agitación. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró por evaporación. Al residuo se añadió tolueno y la mezcla se evaporó hasta la sequedad. El residuo así obtenido se agitó entonces con una mezcla de tolueno y acetato de etilo. Este tratamiento dio como resultado la precipitación del producto que se eliminó por filtración y se secó. El filtrado se evaporó hasta la sequedad y el residuo se trituró con metanol. Esto dio un precipitado del producto que se eliminó por filtración y se secó. El rendimiento total es de 25,6 g.
2b) Se preparó el compuesto clorhidrato de O-(2-hidroxietil)hidroxilamina de forma análoga a partir del compuesto obtenido en 1b) anteriormente.
Ejemplo 13 
\vskip1.000000\baselineskip
20
Se calentó una suspensión de 8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-diona (2,6 g, 8 mmol) en agua (75 ml) a reflujo. Se añadió el producto del ejemplo 12 (2a) (1,1 g, 8,7 mmol) y se continuó el calentamiento durante 30 min. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminó por filtración el producto precipi-
tado.
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(carboximetil)oxima, rendimiento
3,27 g, p.f. 283 - 285ºC (se descompone).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga.
Clorhidrato de 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3- di-
on-3-O-(carboximetil)oxima, p.f. > 338ºC (se descompone);
clorhidrato de 1-metil-8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(carboximetil)
oxima, p.f. 180 - 194ºC (se descompone);
clorhidrato de 1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-
2,3-dion-3-O-(carboximetil)oxima, p.f. 277 – 285ºC (se descompone);
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(2-hi-
droxietil)oxima, p.f. 163ºC (se descompone);
metanosulfato de 1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoqui-
nolin-2,3-dion-3-O-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)oxima, p.f. 250ºC (se descompone);
clorhidrato de 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-
dion-3-O-(1-carboxi-1-metiletil)oxima, p.f. 250ºC (se descompone; en la oscuridad a 220ºC); y
clorhidrato de 8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(1-carboxi-1-meti-
letil)oxima, p.f. 250ºC (se descompone; en la oscuridad a 220ºC);
Ejemplo 14 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2h]-isoquinolin-2,3-diona
(3,0 g, 7,5 mmol) en etanol seco (50 ml) a reflujo. Se añadió el compuesto del ejemplo 12 (2,4 g, 18,8 mmol) y HCl en éter (2 - 3 ml, 0,9 M) y el reflujo se continuó durante 48 horas. Se añadió HCl en éter adicional a intervalos durante este periodo. La mezcla se evaporó y el residuo se agitó con agua y se neutralizó con NaHCO_{3} saturado. La mezcla se filtró y se obtuvo 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(etoxicarbonilmetil)oxima pura tras purificación en gel de sílice, utilizando diclorometano /metanol /acetona (4 : 1 : 1) como eluyente.
El compuesto clorhidrato de 1-metil-8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(etoxicarbonilmetil)oxima, p.f. 271 - 275ºC (se descompone) se preparó de forma análoga.
Ejemplo 15
22
Se calentó clorhidrato de 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(carbonilmetil)oxima (1 g, 2,1 mmol) a reflujo en tetrahidrofurano anhidro (50 ml). Se añadió carbonildiimidazol (3 x 4 g, 9,5 mmol) en intervalos de 15 minutos. Tras la adición del carbonildiimidazol se continuó el reflujo durante 30 min. Tras enfriar, se añadió etanol anhidro (1 ml, 16 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se agitó con agua y NaHCO_{3}. El producto cristalino resultante, 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(etoxicarbonilmetil)oxima, se eliminó por filtración y se secó. P.f. > 300ºC (se descompone).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(etoxicarbonilmetil)oxima, p.f.
294ºC (se descompone);
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(isopropoxicarbonilmetil)oxima, p.f. 174 - 176ºC (se descompone);
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(1-etoxicarbonil-1-metil)etiloxima,
p.f. 159 - 169ºC;
1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-
(etoxicarbonilmetil)oxima, p.f. 287 - 300ºC (se descompone);
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(t-butoxicarbonilmetil)oxima, p.f.
295ºC (se descompone a 176ºC);
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)oxima, p.f. 194 - 196ºC;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N-metilcarbamoilmetil)oxima, p.f. 219 - 221ºC;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N-fenilcarbamoilmetil)oxima, p.f.
208 - 210ºC;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-di(2-hidroxietil)carbamoilmetil)oxima, p.f. 136 - 144ºC (se descompone);
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(morfolinocarbonilmetil)oxima, p.f. 216 - 217ºC;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(etoxicarbonilmetilcarbamoilmetil)
oxima, p.f. 170 - 172ºC;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-di(2-(N,N-dietilamino)etil)carbamoil)oxima, aceite;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(ciclo-
propilmetoxicarbonilmetil)oxima, p.f. 143 - 145ºC;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(isopro-
poxicarbonilmetil)oxima, p.f. > 300ºC;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-dimetil-carbamoilmetil)oxima, p.f. 183 - 185ºC;
metanosulfato de 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(piperidinocarbonilmetil)oxima, p.f. 200 - 211ºC (se descompone);
metanosulfato de 8-metil-5-(4-(piperidinosulfonil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(piperidinocarbonilmetil)oxima, p.f. 195 - 215ºC (se descompone); y
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(morfo-
linocarbonilmetil)oxima, p.f. 222 - 224ºC;
Ejemplo 16
Ejemplo preparatorio
3-Metoxi-5-metilisoxazol
A una disolución de 3-hidroxi-5-metilisoxazol (13,5 g, 136 mmol) en éter (100 ml) se añadió diazometano hasta que se obtuvo un color amarillo persistente. La reacción se agitó durante otros 30 min a temperatura ambiente. El éter se eliminó por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando éter como eluyente. Se obtuvieron 9 g del material deseado.
Ejemplo 17
Ejemplo preparatorio
3-Hidroxi-4,5-dimetilisoxazol
A una disolución de clorhidrato de hidroxilamina (12,1 g, 0,17 mol) en metanol / agua (1:5, 60 ml) se añadió hidróxido de sodio (7,7 g, 0,19 mol) en 20 ml de agua. La reacción se enfrió hasta -70ºC y se filtró. El filtrado frío (-70ºC) se añadió a una disolución fría (-70ºC) de etil-2-metilacetoacetato (12,5 g, 87 mmol) e hidróxido de sodio (3,6 g, 90 mmol) en metanol / agua (1:5, 60 ml). La reacción se agitó a -70ºC durante otras 2 h. Se añadió acetona (13 ml) y la reacción se vertió en ácido clorhídrico acuoso al 10% calentado hasta 80ºC. La mezcla final se mantuvo a 75-80ºC durante otros 30 min. La extracción con éter (6 x 150 ml), el secado de los extractos combinados sobre sulfato de magnesio y la posterior filtración y evaporación del disolvente dieron 8,1 g del material deseado.
El siguiente compuesto se preparó de forma análoga:
3-hidroxi-4-metil-5-tercbutilisoxazol.
Ejemplo 18
Ejemplo preparatorio
N,4,5-trimetil-3-isoxazolona
A una disolución de 3-hidroxi-4,6-dimetilisoxazol (7 g, 62 mmol) en éter (50 ml) se añadió diazometano hasta que se obtuvo un color amarillo persistente. La reacción se agitó durante otros 30 min a temperatura ambiente. El éter se eliminó por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando éter como eluyente. Se obtuvieron 4 g del material deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
N,4-dimetil-5-tercbutil-3-isoxazolona; y
3-metoxi-4,5-dimetilisoxazolona.
Ejemplo 19
Ejemplo preparatorio
3-Metoxi-4-bromo-5-bromometil-isoxazol
A una disolución de 3-metoxi-5-metilisoxazol (9 g, 79,6 mmol), calentada a reflujo, en tetraclorometano (120 ml) se añadió N-bromosuccinimida (17,7 g, 99,5 mmol) en cuatro porciones durante 2 horas. Se añadieron cantidades catalíticas de peróxido de benzoilo al mismo tiempo que la primera y la tercera porción de N-bromosuccinimida. La reacción se enfrió hasta 10ºC y se filtró. El filtrado se evaporó hasta la sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando éter de petróleo / éter (3 : 2) como eluyente. Se obtuvieron 10 g del material deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
4-bromometil-N,5-dimetil-3-isoxazolona;
4-bromometil-N-metil-5-tercbutil-3-isoxazolona; y
4-bromometil-3-metoxi-5-metilisoxazol.
Ejemplo 20
Ejemplo preparatorio
Clorhidrato de \alpha-ftalimidooxi-\gamma-butirolactona
A una disolución de \alpha-bromo-\gamma-butirolactona (3,0 ml, 36 mmol) en dimetilformamida (50 ml) se añadió N-hidroxiftalimida (4,6 g, 28 mmol) seguido por trietilamina (7,7 ml, 56 mmol). Tras agitación durante 4 horas a temperatura ambiente, la reacción se filtró y se evaporó hasta la sequedad utilizando una bomba de aceite. Se añadió ácido clorhídrico (1 M, 28 ml) y agua (20 ml). El precipitado se eliminó por filtración y se lavó con agua. Mediante secado en aire dio 7,1 g de cristales beige.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga.
4-bromo-3-metoxi-5-ftalimidooximetilisoxazol;
N,5-dimetil-4-ftalimidooximetil-3-isoxazolona;
N-metil-4-ftalimidooximetil-5-tercbutil-3-isoxazolona; y
4-ftalimidooximetil-3-metoxi-5-metilisoxazol.
Ejemplo preparatorio
Clorhidrato de \alpha-aminooxi-\gamma-butirolactona
Se añadió \alpha-ftalimidooxi-\gamma-butirolactona (1,0 g, 4 mmol) a ácido clorhídrico (1 M, 10 ml) a reflujo. Tras 5 min, se sometió a reflujo durante 5 min y la reacción se enfrió en un baño de hielo y se filtró. El filtrado se evaporó hasta la sequedad. Se añadió tolueno y el agua residual se eliminó por destilación azeotrópica. Se obtuvieron 0,75 g del material deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
clorhidrato de 4-bromo-3-metoxi-5-aminooximetilisoxazol;
clorhidrato de N,5-dimetil-4-aminooximetil-3-isoxazolona;
clorhidrato de N-metil-4-aminooximetil-5-tercbutil-3-isoxazolona; y
clorhidrato de 4-aminooximetil-3-metoxi-5-metilisoxazol.
Ejemplo 22
A una disolución de 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-h]isoquinolin-2,3-diona (1,06, 2,7 mmol) en metanol (30 ml) calentada a reflujo, se añadió \alpha-aminooxi-\gamma-butirolactona (0,75 g, 4 mmol) disuelta en metanol templado (10 ml). Precipitaron cristales amarillos. La reacción se calentó a reflujo durante otros 15 min y se enfrió hasta temperatura ambiente. El producto se eliminó por filtración y se lavó con metanol
frío.
Se obtuvieron 0,88 g de clorhidrato 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-h]isoquinolin-2,3-diona-3-O-(3-(2-oxo)tetrahidrofuril)oxima. P.f. 245ºC (se descompone).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
clorhidrato de 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(5-(4-bromo-3-etoxi)isoxazolilmetil)oxima. P.f. 265ºC (se descompone);
clorhidrato de 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(4-(N,5-dimetil-3-oxo)isoxazolilmetil)oxima. P.f. 260ºC (se descompone);
clorhidrato de 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(4-(N-metil-5-tercbutil-3-oxo)isoxazolil)metil)oxima. P.f. 260ºC (se descompone); y
clorhidrato de 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(4-(5-metil-3-etoxi)isoxazolilmetil)oxima.
Ejemplo 23
Se agitó 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-h]isoquinolin-2,3-diona-3-O-(3-(2-oxo)tetrahidrofuril)oxima (0,6 g) a temperatura ambiente durante 24 horas en agua (5 ml) y se añadió NaOH 1 N (acuoso) en cantidades tales que garantizaran un pH de aproximadamente 12. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se redujo a vacío hasta un volumen de 2 ml. La adición de isopropanol (10 - 15 ml) dio un precipitado sólido amarillo del compuesto del título.
Sal sódica de 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-h]isoquinolin-2,3-diona-3-O-(4-ácido hidroxibutírico-2-il)oxima, p.f. > 200ºC (se descompone; en la oscuridad a 190ºC).
Ejemplo 24 Actividad biológica
En una prueba de actividad in vitro (afinidad del receptor), los compuestos químicos de la presente invención se han probado para determinar su afinidad por el receptor de AMPA.
L-glutamato (GLU) es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central de los mamíferos. A partir de estudios electrofisiológicos y de unión, parece haber al menos tres subtipos de receptores de GLU, denominados provisionalmente receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), receptores de quiscualato y receptores de cainato. Desde hace varios años se sabe que AMPA es un agonista potente y selectivo en los receptores denominados tradicionalmente de quiscualato. La activación de los receptores de quiscualato por AMPA está asociada con entrada de Na^{+} y salida de K^{+}, lo que conduce a despolarización. ^{3}H-AMPA es un radioligando selectivo para marcar los receptores ionotrópicos de quiscualato (AMPA).
Preparación del tejido
Las preparaciones se llevaron a cabo a 0 - 4ºC, a menos que se indique lo contrario. Se homogeneizó corteza cerebral de ratas Wistar macho (150 - 200 g) durante 5 - 10 s en 20 ml de Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) utilizando un homogeneizador Ultra-Turrax^{MR}. La suspensión se centrífugo a 27.000 x g durante 15 minutos y el sedimento se lavó tres veces con tampón (se centrífugo a 27.000 x g durante 10 minutos). El sedimento lavado se homogeneizó en 20 ml de tampón y se incubó en un baño de agua (de 37ºC) durante 30 minutos para eliminar el glutamato endógeno y después se centrífugo durante 10 minutos a 27.000 x g. El sedimento se homogeneizó entonces en tampón y se centrífugo durante 10 minutos a 27.000 x g. El sedimento final se resuspendió en 30 ml de tampón y la preparación se congeló y se almacenó a -20ºC.
Ensayo
El preparado de membrana se descongeló y se centrífugo a 2ºC durante 10 minutos a 27.000 x g. El sedimento se lavó dos veces con 20 ml de Tris-HCl 30 mM que contenía CaCl_{2} 2,5 mM, pH 7,4, utilizando un homogeneizador Ultra-Turrax^{MR} y se centrífugo durante 10 minutos a 27.000 x g. El sedimento final se resuspendió en Tris-HCl 30 mM que contenía CaCl_{2} 2,5 mM y KSCN 100 mM, pH 7,4 (100 ml por g de tejido original) y se utilizó para los ensayos de unión. Se añadieron alícuotas de 0,5 (0,2) ml a 25 (20) \mul de disolución de prueba y 25 (20) \mul de ^{3}H-AMPA (5 nM, concentración final), se mezclaron y se incubaron durante 30 minutos a 2ºC. Se determinó la unión no específica utilizando L-glutamato (0,6 mM, concentración final).
Tras la incubación, a las muestras de 550 \mul se añadieron 5 ml de tampón frío en hielo y se vertieron directamente en filtros de fibra de vidrio Whatman^{MR}GF/C bajo succión y se lavaron inmediatamente con 5 ml de tampón frío en hielo. Las muestras de 240 \mul se filtraron sobre un filtro de fibra de vidrio utilizando un aparato de recogida de células Skatron^{MR}. Los filtros se lavaron con 3 ml de tampón frío en hielo. La cantidad de radiactividad en los filtros se determinó mediante recuento en centelleo líquido convencional. La unión específica es la unión total menos la unión no específica.
El valor de la prueba se da como la IC_{50} (la concentración (\muM) de la sustancia de prueba que inhibe la unión específica de ^{3}H-AMPA en un 50%).
A partir de esta prueba se encontró que:
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(etoxi-
carbonilmetil)oxima de la invención tiene un valor de IC_{50} de 0,1 \muM;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(3-(2-
oxo)tetrahidrofuril)oxima de la invención tiene un valor de IC_{50} de 0,15 \muM; y
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(4-ácido hidroxibutírico-2-il)oxima de la invención tiene un valor de IC_{50} de 0,05 \muM.

Claims (11)

1. Derivado de indol-2,3-dion-3-oxima representado por la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{3} representa "Het" o un grupo de la fórmula siguiente
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{33} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{31} }}
--- R^{32}
en la que
"Het" representa un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros, saturado o insaturado, anillo que puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6} y oxo; y
al menos uno de R^{31}, R^{32} y R^{33} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6}, y
al menos uno de R^{31}, R^{32} y R^{33} representa independientemente (CH_{2})_{n}R^{34};
en el que
R^{34} representa hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxicarbonilo C_{1-6}, CONR^{35}R^{36} o "Het"; en el que
R^{35} y R^{36} representan hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, fenilo o (CH_{2})_{n}-R^{37}; en el que
R^{37} representa hidroxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6} o cicloalquil C_{3-7}-alcoxicarbonilo C_{1-6}; o
R^{35} y R^{36}, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros, saturado, que contiene opcionalmente un átomo de O adicional; y
"Het" es tal como se definió anteriormente; y
n es 0, 1 ó 2; y
el resto de R^{31}, R^{32} o R^{33} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}R^{34};
en el que R^{34} es tal como se definió anteriormente; y
R^{5} representa fenilo, que puede estar sustituido con SO_{2}NR^{51}R^{52}; en el que
R^{51} y R^{52} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o
R^{51} y R^{52}, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros, saturado, que contiene opcionalmente un átomo de N adicional; y
"A" representa un anillo de cinco a siete átomos condensado con el anillo bencénico en las posiciones marcadas como "a" y "b", y está formado por los siguientes radicales bivalentes:
a-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-b;
a-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-b;
a-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-b;
o
a-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-b;
en los que
R^{6} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o CH_{2}CH_{2}OH;
o una sal farmacéuticamente de los mismos.
2. Derivado de indol-2,3-dion-3-oxima según la reivindicación 1, representado por la fórmula general (II):
24
en la que
R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
"Het" representa un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros, saturado o insaturado, anillo que puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6} y oxo;
n es 0, 1 ó 2;
R^{5} representa fenilo, que puede estar sustituido con SO_{2}NR^{51}R^{52}; en el que
R^{51} y R^{52} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o
R^{51} y R^{52}, junto con el átomo de N al que se unen, forman una cadena -(CH_{2})_{m}-, en la que m es 4; y
"A" representa un anillo condensado con el anillo bencénico en las posiciones marcadas como "a" y "b", y está formado por el siguiente radical bivalente:
a-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-b;
en el que
R^{6} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
3. Derivado de indol-2,3-dion-3-oxima según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2,
en el que "Het" es una lactona de la fórmula general (VII):
25
en la que p es 1, 2, 3 ó 4.
4. Derivado de indol-2,3-dion-3-oxima según la reivindicación 3, que es 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(3-(2-oxo)tetrahidrofuril)oxima; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Derivado de indol-2,3-dion-3-oxima según la reivindicación 1, representado por la fórmula general (IV):
26
en la que
R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
al menos uno de R^{31}, R^{32} y R^{33} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6} y
al menos uno de R^{31}, R^{32} y R^{33} representa independientemente (CH_{2})_{n}R^{34}; en el que
R^{34} representa hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxicarbonilo C_{1-6} o CONR^{35}R^{36}; en el que
R^{35} y R^{36} representan hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, fenilo o (CH_{2})_{n}-R^{37}; en el que
R^{37} representa hidroxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6} o cicloalquil C_{3-7}-alcoxicarbonilo C_{1-6}; o
R^{35} y R^{36}, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros, saturado, que contiene opcionalmente un átomo de O adicional; y
n es 0, 1 ó 2; y
el resto de R^{31}, R^{32} o R^{33} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}R^{34}; en el que R^{34} es tal como se definió anteriormente; o
uno de R^{31}, R^{32} y R^{33} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} y dos de R^{31}, R^{32} y R^{33} juntos forman un anillo de lactona de fórmula general (VI):
27
en la que m es 1, 2 ó 3; y
R^{5} representa fenilo, que puede estar sustituido con SO_{2}NR^{51}R^{52}; en el que
R^{51} y R^{52} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o
R^{51} y R^{52}, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros, saturado, que contiene opcionalmente un átomo de N adicional; y
"A" representa un anillo de cinco a siete átomos condensado con el anillo bencénico en las posiciones marcadas como "a" y "b", y está formado por los siguientes radicales bivalentes:
a-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-b;
a-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-b;
a-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-b;
a-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-CH_{2}-b;
o
a-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NR^{6}-b;
en los que
R^{6} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o CH_{2}-CH_{2}-OH;
o una sal farmacéuticamente de los mismos.
6. Derivado de indol-2,3-dion-3-oxima según la reivindicación 5, que es
1-metil-8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(carboximetil)oxima;
1-metil-8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(etoxicarbonilmetil)oxima;
1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(car-
boximetil)oxima;
1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-
(1-etoxicarbonil-1-metiletil)oxima;
1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(eto-
xicarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(carboximetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(1-carboxi-1-metiletil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3,O-(etoxicarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(isopropoxicarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(1-etoxicarbonil-1-metil)etiloxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(t-butoxicarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N-metilcarbamoilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N-fenilcarbamoilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-di(2-hidroxietil)carbamoil-
metil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(morfolinocarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(etoxicarbonilmetilcarbamoilmetil)oxima;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]-isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-di(2-(N,N-dietilamino)etil)
carbamoil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(carboxi-
metil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(2-hidroxietil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(1-carboxi-1-metiletil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(etoxi-
carbonilmetil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(ciclo-
propilmetoxicarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(isopro-
poxicarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(piperi-
dinocarbonilmetil)oxima;
8-metil-5-(4-piperidinosulfonil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(piperidino-
carbonilmetil)oxima;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(morfo-
linocarbonilmetil)oxima; o
8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-2,3-dion-3-O-(4-ácido
hidroxibutírico-2-il)oxima;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del derivado de indol-2,3-dion-3-oxima según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, junto con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un derivado de indol-2,3-dion-3-oxima según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad de un mamífero, incluyendo un humano, trastorno o enfermedad que responde a los antagonistas del receptor del ácido glutámico y/o aspártico.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que el trastorno o enfermedad es un trastorno cerebrovascular, latirismo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, epilepsia, ansiedad, dolor o adicción a las drogas.
10. Método para preparar un derivado de indol-2,3-dion-3-oxima según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, método que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general
28
en la que R^{1}, R^{5} y "A" tienen los significados explicados en la reivindicación 1,
con un reactivo que tiene la fórmula
H_{2}N-O-R^{3}
en la que R^{3} y m tienen los significados explicados en la reivindicación 1,
seguido opcionalmente por la conversión del compuesto así obtenido en otro compuesto de la invención o en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, utilizando métodos convencionales.
11. Método según la reivindicación 10, en el que el reactivo de fórmula H_{2}N-O-R^{3} se sustituye por un compuesto de fórmula
29
en la que m es 1, 2, 3 ó 4.
ES97941880T 1996-10-01 1997-10-01 Derivados novedosos de indol-2, 3-dion-3-oxima. Expired - Lifetime ES2235253T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK106996 1996-10-01
DK106996 1996-10-01
DK127796 1996-11-13
DK127796 1996-11-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2235253T3 true ES2235253T3 (es) 2005-07-01

Family

ID=26065167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97941880T Expired - Lifetime ES2235253T3 (es) 1996-10-01 1997-10-01 Derivados novedosos de indol-2, 3-dion-3-oxima.

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6124285A (es)
EP (1) EP0869958B1 (es)
JP (1) JP3319762B2 (es)
KR (1) KR100492052B1 (es)
CN (1) CN1093859C (es)
AT (1) ATE286052T1 (es)
AU (1) AU716435B2 (es)
BG (1) BG63874B1 (es)
BR (1) BR9706765A (es)
CA (1) CA2238410C (es)
CZ (1) CZ297938B6 (es)
DE (1) DE69732090T2 (es)
DK (1) DK0869958T3 (es)
EE (1) EE9800144A (es)
ES (1) ES2235253T3 (es)
HK (1) HK1017682A1 (es)
HU (1) HU225145B1 (es)
IL (1) IL124563A (es)
IS (1) IS2123B (es)
NO (1) NO310722B1 (es)
NZ (1) NZ330456A (es)
PL (1) PL193041B1 (es)
PT (1) PT869958E (es)
RU (1) RU2190612C2 (es)
SI (1) SI0869958T1 (es)
SK (1) SK282729B6 (es)
TR (1) TR199800956T1 (es)
UA (1) UA54403C2 (es)
WO (1) WO1998014447A1 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA54403C2 (uk) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму
DE69922936T2 (de) * 1998-03-31 2005-12-08 Neurosearch A/S Verwendung von indol-2,3-dione-3-oximderivate als ampa-antagonisten
ATE420636T1 (de) 1999-05-19 2009-01-15 Painceptor Pharma Corp Hemmer der protonenabhängigen kationenkanäle und deren verwendung in der behandlung von ischemiebedingten erkrankungen
CN1298704C (zh) * 2000-01-24 2007-02-07 神经研究公司 具有神经营养活性的靛红衍生物
IT1318636B1 (it) * 2000-07-21 2003-08-27 Roberto Pellicciari Derivati dell'acido 2- o 3- tenoico ad attivita' antagonista deirecettori del glutammato.
EP1361878A1 (en) * 2001-02-15 2003-11-19 Neurosearch A/S Treatment of parkinson's disease by the combined action of a compound with neurotrophic activity and a compound enhancing the dopamine activity
JP2005522408A (ja) 2001-07-13 2005-07-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ５−ＨＴ受容体リガントとしてのヘキサヒドロアゼピノ（４，５−ｇ）インドールおよびインドリン
JP2006503011A (ja) * 2002-08-22 2006-01-26 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ インドール−２，３−ジオン−３−オキシム誘導体の対掌体の製造方法
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
CA2630617C (en) * 2005-11-23 2014-03-25 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
US20080004306A1 (en) * 2006-04-10 2008-01-03 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
US20080021034A1 (en) * 2006-04-10 2008-01-24 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
WO2008031831A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Neurosearch A/S Pharmaceutical compositions comprising combinations of an ampa/kainate antagonistic compound and an inhibitor of a multidrug resistance protein
US20080108622A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
US20080108603A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
WO2010104324A2 (ko) * 2009-03-10 2010-09-16 한국과학기술연구원 베타-아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합 친화도를 가지는 할로겐화 이소인돌론 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도
CN102653538A (zh) * 2011-03-04 2012-09-05 爱斯医药科技(南京)有限公司 Spd-502的制备方法
AU2016255434C1 (en) 2015-04-29 2021-09-23 Rapport Therapeutics, Inc. Azabenzimidazoles and their use as AMPA receptor modulators
CA2984305C (en) * 2015-04-29 2021-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Indolone compounds and their use as ampa receptor modulators
WO2016176457A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopyrazines and pyrazolopyrimidines and their use as ampa receptor modulators
AU2016255424B2 (en) 2015-04-29 2020-10-08 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazolone and benzothiazolone compounds and their use as AMPA receptor modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2076948C (en) * 1991-08-28 2002-04-16 Frank Watjen Isatineoxime derivatives, their preparation and use
US5721230A (en) 1993-05-10 1998-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
ATE161259T1 (de) * 1993-05-13 1998-01-15 Neurosearch As Ampa antagonisten und behandlungsmethode
DK81593D0 (da) * 1993-07-07 1993-07-07 Neurosearch As Nye isatinoximderivater, deres fremstilling og anvendelse
US5917053A (en) * 1994-09-14 1999-06-29 Neurosearch A/S Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives, their preparation and use
DE69514533T2 (de) * 1994-09-14 2000-07-06 Neurosearch A/S, Ballerup Kondensierte indole und chinoxalinderivate, ihre herstellung und verwendung als glutamatantagonisten
UA54403C2 (uk) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму

Also Published As

Publication number Publication date
JP3319762B2 (ja) 2002-09-03
CZ160698A3 (cs) 1998-10-14
US6693111B1 (en) 2004-02-17
JP2000501432A (ja) 2000-02-08
CN1093859C (zh) 2002-11-06
IS2123B (is) 2006-07-14
US6124285A (en) 2000-09-26
BR9706765A (pt) 1999-09-14
RU2190612C2 (ru) 2002-10-10
BG102489A (en) 1999-04-30
HU225145B1 (en) 2006-07-28
BG63874B1 (bg) 2003-04-30
CA2238410A1 (en) 1998-04-09
PL193041B1 (pl) 2007-01-31
MX9804365A (es) 1998-10-31
CN1207100A (zh) 1999-02-03
IL124563A0 (en) 1998-12-06
KR19990071823A (ko) 1999-09-27
PL327073A1 (en) 1998-11-23
EE9800144A (et) 1998-10-15
ATE286052T1 (de) 2005-01-15
NO982466L (no) 1998-07-31
SK282729B6 (sk) 2002-11-06
PT869958E (pt) 2005-05-31
CZ297938B6 (cs) 2007-05-02
DE69732090T2 (de) 2005-12-29
SI0869958T1 (en) 2005-06-30
AU4376897A (en) 1998-04-24
NO310722B1 (no) 2001-08-20
DK0869958T3 (da) 2005-04-18
USRE38200E1 (en) 2003-07-22
UA54403C2 (uk) 2003-03-17
NO982466D0 (no) 1998-05-29
DE69732090D1 (de) 2005-02-03
SK67698A3 (en) 1998-11-04
CA2238410C (en) 2007-06-12
TR199800956T1 (xx) 1998-12-21
NZ330456A (en) 1998-11-25
HK1017682A1 (en) 1999-11-26
IL124563A (en) 2005-05-17
EP0869958B1 (en) 2004-12-29
KR100492052B1 (ko) 2005-09-30
WO1998014447A1 (en) 1998-04-09
EP0869958A1 (en) 1998-10-14
HUP9901630A2 (hu) 1999-08-30
IS4748A (is) 1998-05-18
HUP9901630A3 (en) 2001-11-28
AU716435B2 (en) 2000-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2235253T3 (es) Derivados novedosos de indol-2, 3-dion-3-oxima.
JP5199079B2 (ja) アンドロゲン受容体モジュレーター化合物および方法
WO2007005887A2 (en) Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof
CA2161783C (en) Ampa antagonists and a method of treatment therewith
AU751414B2 (en) Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives for therapeutic use
JPH08143565A (ja) ベンズアミド化合物
US5801174A (en) Fused indole and quinoxaline derivatives, their preparation and use
ES2320663T3 (es) Nuevos indoles cicloalquil(b) condensados.
CA2199613C (en) Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives, their preparation and use
US5843945A (en) AMPA antagonists and a method of treatment
JP6255509B2 (ja) 縮合アクリジン誘導体及びその医薬組成物、製造方法及び応用
TW202411233A (zh) 用於治療trpm3介導病症之新型衍生物
EP4077342A1 (en) Phosphate derivatives of rorgamma modulators and uses thereof
MXPA98004365A (es) Derivados novedosos de indolo-2,3-diono-3-oxima