CZ160698A3

CZ160698A3 - Nové deriváty indol-2,3-dion-3-oximu

Info

Publication number: CZ160698A3
Application number: CZ981606A
Authority: CZ
Inventors: Frank Wätjen; Jorgen Drejer
Original assignee: Neurosearch A/S
Priority date: 1996-10-01
Filing date: 1997-10-01
Publication date: 1998-10-14
Also published as: ATE286052T1; KR19990071823A; BG63874B1; CA2238410A1; IS4748A; IS2123B; CA2238410C; PL193041B1; JP3319762B2; AU4376897A; IL124563A0; HU225145B1; SK282729B6; HUP9901630A2; BR9706765A; JP2000501432A; DK0869958T3; EP0869958B1; IL124563A; KR100492052B1

Description

i

Novén deriváty indol-2,3-dion-3-oximu Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů indol-2,3-dion-3- ox-i-mu^—schopných—antagonistických_účinků vůči excitačním aminokyselinám jako je glutamát. Vynález se také týká způsobu přípravy těchto chemických sloučenin podle vynálezu, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a způsobu léčení s jejich pomocí.

Dosavadní stav techniky

Mimořádně silná excitace neuronů vlivem účinků neurotransmiterů může způsobit, že tyto neurony degenerují. Má se za to, že tato degenerace je zčásti způsobená excitotoxickým účinkem excitačních . aminokyselin (EAA), glutamátu a aspartátu, na N-methyl-D-aspartátový (NMDA) receptor, na receptor kyseliny alfa-amino-3-hydroxy-5--methyl-4-isoxazolpropionové (AMPA) a na kainatový receptor. Toto excitotoxické působení je odpovědné za ztrátu neuronů při cerebrovaskulárních onemocněních jako je cerebrální ischemie nebo cerebrální infarkt, které jsou výsledkem řady potíží, zahrnujících tromboembolické poruchy nebo haemorrhagický záchvat, cerebrální vasospasma, hypoglykemie, zástava srdce, epilepsie, perinatální asfyxie, anoxie jako jsou stavy blízké utopení, potíže po chirurgických zákrocích na plicích, poškození mozku, lathyrismus, Alzheimerova nemoc a Huntingtonova nemoc. Sloučeniny schopné blokovat receptory excitačních aminokyselin jsou proto vhodné pro léčení shora vyjmenovaných poruch a nemocí, včetně amyotrófické laterální sklerózy (ALS), schizofrenie, Parkinsonismu, epilepsie, úzkosti, bolesti a drogové závislosti. 2 • * ř %· » ··· 9 • · • I a

Podstata vynálezu Z uvedených důvodů se vynález týká také použití chemické sloučeniny podle vynálezu pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčeni potíží nebo nemocí savců včetně člověka, které jsou ovlivnitelné antagonistý receptorů kyseliny glutamové a/nebo aspartové. V ještě konkrétnější podobě se vynález týká použití chemických sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení cerebrovaskulárních potíží, lathyrismu, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), schizofrenie, Parkinsonismu, epilepsie, úzkosti, bolesti a drogové závislosti.

Vynález také řeší způsob léčení poruch nebo nemocí živých zvířat včetně lidí, které jsou ovlivnitelné antagonistý receptorů excitačních aminokyselin, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství chemické sloučeniny podle vynálezu do těla léčeného zvířete nebo člověka. V ještě konkrétnější podobě vynález řeší způsob léčení cerebrovaskulárních potíží, lathyrismu, Alzheimerovy choroby/ : Huntingtonovy choroby, amyotrofické laterální sklerózy (ALS)/ schizofrenie, Parkinsonismu, epilepsie, úzkosti, bolestí a drogové závislosti.

Rozmezí vhodného dávkování je 0,1 až 1000 mg/den, 10 až 500 mg/den a zejména 30 až 100 mg/den, jako obvykle podle konkrétního způsobu podávání, formy podávání, indikace na kterou je podávání zaměřeno, na postiženém subjektu a jeho tělesné hmotnosti. 3 * « 3 * « «·« * * ♦ · 9 ·· ·· • · · · • V i · • * · · • · * • «* · Předmětem vynálezu jsou nové deriváty indol-2,3--dion-3-oximu, které jsou antagonisty excitačních aminokyselin a jsou vhodné pro léčení poruch a nemocí savců včetně člověka, přičemž jde o taková onemocnění, která jsou ovlivnitelná antagonisty receptorů excitačních aminokyselin.

Podle prvního aspektu jsou předmětem vynálezu nové deriváty indol-2,3-dion-3-oximu popsané v nároku 1.

Podle druhého aspektu vynález řeší použití chemické sloučeniny podle vynálezu pro přípravu farmaceutických kompozic.

Podle třetího aspektu vynález řeší farmaceutická kompozice, obsahující terapeuticky účinné množství chemické: sloučeniny podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným excipientem, nosičem nebo ředidlem.

Podle čtvrtého aspektu vynález řeší použití chemické sloučeniny podle vynálezu pro výrobu farmaceutického, prostředku k léčení chorob nebo poruch u savců, včetně člověka, které jsou vnímavé na antagonisty receptorů kyseliny glutamové a/nebo aspartové. V užším smyslu vynález řeší použití chemických sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutické kompozice, vhodné k léčení cerebrovaskulárních poruch, lathyrismu, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), schizofrenie, Parkinsonismu, epilepsie, úzkosti, bolesti a drogové závislosti.

Podle pátého aspektu vynález řeší způsob léčení poruch nebo chorob živých zvířat včetně lidí, které jsou ovlivnitelné antagonisty recepatorů excitačních aminokyselin, zahrnující podávání chemické sloučeniny podle vynálezu do

Vf 4 • * • * • * % · • · * 9 · * ·» organismu zvířete nebo člověka, přičemž se podává účinné množství. Přesněji vynález řeší způsob léčení cerebro-vaskulárních poruch, lathyrismu, . Alzheimerovy nemoci, _Huntingtonovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), schizofrenie, Parkinsonismu, epilepsie, úzkosti, bolesti a drogové závislosti. « Ϊ | Podle šestého aspektu vynález řeší použití chemické sloučeniny podle vynálezu při způsobu léčení poruchy nebo nemoci savce včetně člověka, přičemž jde o chorobu způsobenou excitací receptoru kyseliny glutámové a/nebo aspartové, přičemž způsob zahrnuje podávání látky podle vynálezu do živého těla včetně člověka v potřebném množství.

Ještě přesněji vynález řeší použití chemické sloučeniny podle vynálezu při způsobu léčení cerebrovaskulární poruchy, lathyrismu, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), schizofrenie, Parkinsonismu, epilepsie, úzkosti, bolesti a drogové závislosti.

Podle sedmého aspektu vynálezu se řeší způsob přípravy chemické sloučeniny podle vynálezu.

Další cíle vynálezu jsou odborníkovi v oboru zřejmé z následujícího podrobného popisu.

Deriváty indol-2,3-dion-3-oximů

Podstatou vynálezu jsou podle prvního aspektu jsou nové deriváty indol-2,3-dion-3-oximu. Tyto nové deriváty lze vyjádřit obecným vzorcem (I): h1

• · M« * » · »· « » - 5 -

Ν' .0*—R3 t i I (I) v němž R1 představuje vodík, alkyl nebo benzyl, R3 znamená "Het1' nebo skupinu následujícího vzorce R31

-C-R32 R33 e

v němž "Het" znamená nasycený nebo nenasycený, čtyř až sedmičlenný monocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, alkylů, alkoxyskupiny a oxoskupiny a nejméně jeden ze substituentů R31, R32 a R33 znamená nezávisle vodík, alkyl nebo hydroxyalkyl a nejméně jeden ze substituentů R31, R32 a R33 představuje nezávisle (CH2)nR34, kde: R34 představuje, hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, alkenyloxykarbonyl, alkinyloxykarbonyl, cykloalkoxy-karbonyl, cykloalkylalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, CONR35R36, nebo "Het1’; kde R35 a R36 představuje vodík , alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl nebo (CH2)n-R37, kde R37 představuje hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, alkenyloxykarbonyl, alkinyloxy- - 6 - t * • • * • B « • » • a ♦ * * * a • « * • • · ·· • • 1 • ·· ·· karbonyl, cykloalkoxykarbonyl, cykloalkyl-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxy-karbonyl nebo R35and R36 spolu s N-atomem, k němuž jsou připojeny tvoří nasycený 5- až 6-členný

Keterocyk Γ i~cký_kr uhr;----- popřípadě obsahující jeden další N nebo 0 atom a "Het" je definováno shora a n je 0,1, 2, nebo 3 a R5 představuje fenyl, naftyl, thienyl, nebo pyridyl, z nichž každý může být substituován jednou nebo vícekrát substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, CF3, N02, amino, alkyl, alkoxy, fenyl and S02NR51 R52; kde R51 and R^2 představují nezávisle vodík nebo alkyl nebo R51 and R52 spolu s N-atomem ke kterému jsou vázány tvoří nasycený 4- až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh, popřípadě obsahující jeden další N nebo O atom; a "A" představuje kruh o pěti až sedmi atomech, kondenzovaný s benzénovým kruhem v polohách označených "a" a ”b", a tvoří následující dvojvazné radikály: a-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-N R6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2^CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2^b; nebo a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; kde R^ představuje vodík, alkyl nebo CH2CH2OH; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

- 7 - 7

Ve výhodnějším provedení jsou předmětem vynálezu nové deriváty indol-2,3-dione-3-oximu obecného vzorce (I), uvedeného shora, kde "tíet" je laktonový kruh obecného vzorce (VI): _O _ (VI) a kde m is 1, 2, 3 nebo 4; a V dalším výhodném provedení lze deriváty indol-2,3-dion-3-oximu vyjádřit obecným vzorcem (II): (II) kde R1 představuje vodík, alkyl nebo benzyl; "Het" představuje nasycenou nebo nenasycenou 4 až 7 člennou monocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být popřípadě jednou nebo víckrát substituován substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, alkyl, alkoxy, a oxoskupinu; n je 0, 1, 2, nebo 3; R5 představuje fenyl, naftyl, thienyl, nebo pyridyl, které mohou být všechny jednou nebo víckrát substituovány substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, CF3, N02, amino, alkyl, alkoxy, fenyl a S02NR51R52? kde R51 a R52 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo

N-0-(CH2)n-Het 8 8

«·· * « » * * «· *· R5i a R52 spolu s N-atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycený 4- až 7-členný, monocyklický či heterocyklický kruh, popřípadě obsahující jeden další N nebo 0 atom; a "A" představuje a s 5 až 7 atomy kondenzovaný s benzenovým kruhem v polohách označených "a" a “b", a tvoří následující -dvoj vazné—rad-i-ká-l-y-:----- a-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a“CH2-CH2-CH2-NR6~b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2“b; nebo a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; kde R6 představuje vodík, alkyl nebo CH2CH2OH. V ještě výhodnějším provedení lze popsat nové deriváty indol-2,3-dion-3-oxim obecným vzorcem (IX), uvedeným shora, kde n je 0,1 nebo 2; a R5 představuje fenyl nebo pyridyl, které mohou být oba jednou nebo několikrát substituovány substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, CF3, N02, amino, alkyl, alkoxy, fenyl a S02NR51R52; kde R51 a R52 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R51 a R52 spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří řetězec vzorce -(CH2)m-, kde m is 2, 3, 4, 5 nebo 6. V dalším výhodném provedení lze popsat nové deriváty indol-2,3-dion-3-oximu obecným vzorcem (III):

- 9

* -· · ♦ · · ··* · · * · · ·· #· R6 \

R1 \ N

O

N-0-(CH2)n-Het (XII) R5 kde R1, R5, R6, "Het" a n mají význam uvedený shora. V ještě výhodnějším provedení lze popsat nové deriváty indol-2,3-dion-3-oxim obecným vzorcem (II), kde "Het" je lakton obecného vzorce (VII):

kde p je 1, 2, 3, nebo 4. V dalším výhodném provedení lze popsat nové deriváty indol-2,3-dion-3-oximu obecným vzorcem (IV):

(IV) kde R1 představuje vodík, alkyl nebo benzyl; alespoň jeden ze zbytků R31, R32 a R33 nezávisle představuje vodíkalkyl nebo hydroxyalkyl, a alespoň jedenze zbytků R31, R32 a R33 nezávisle ·*« * ! « · ♦ * ·· - ίο - představuje (CH2)nR34; kde R34 představuje hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, alkenyloxykarbonyl, alkinyloxykarbonyl, cykloalkoxy-karbonyl, cykloalkylalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl nebo CONR35R36, kde r3-5- r36- "R^ and RJO představuje vodík, alkyl, alkenyl”, alkihyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl nebo (CH2)n-R37; kde R představuje hydroxy, karboxy,. alkoxykarbonyl, alkenyloxykarbonyl, alkinyloxykarbonyl, cykloalkoxykarbonyl, cykloalkylalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl nebo R35 a R36 spolu s N-atomem, ke kterému jsou vázány tvoří nasycený 5- až 6-členný, hetero-cyklický kruh, popřípadě obsahující jeden další N nebo O atom; a n je 0, 1, 2 nebo 3 nebo jeden ze zbytků R31, R32 a R33 představuje vodík nebo alkyl a dva ze substituentů R31, R32 a R33 spolu tvoří laktonový kruh obecného vzorce (VI):

(VI) kde m je 1, 2 nebo 3 a R5 představuje fenyl, naftyl, thienyl nebo pyridyl, které mohou být všechny jednou nebo vícekrát substituovány substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, CF3, N02, amino, alkyl, alkoxy, fenyl a S02NR51R52, kde R51 a R®2 představují nezávisle vodík nebo alkyl nebo R51 a R52 spolu s N-atomem, ke kterému jsou vázány tvoří nasycený 4- až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh, - 11 - % ♦ · * *, 1,1 ·· *' • *i é éiL *•1 t.i * • * • · « e » popřípadě obsahující jeden další N nebo O atom; a "A" představuje kruh o pěti až sedmi atomech, kondenzovaný s benzénovým kruhem v polohách označených "a" a "b", a tvoří následující dvojvazné radikály; a-NR6-CH2-CH2-b; -a-eHj-NR^-eHj-b,-— a-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b? a-CH2**CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2“NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b; nebo a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; kde R6 představuje vodík, alkyl nebo CH2CH2OH nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Podle ještě výhodnějšího provedení lze popsat nové deriváty indol-2,3-dion-3-oximu obecného vzorce (V):

N R31 R32 R33 (V) obecným vzorcem (IV) shora. Definice substituentů V textu tohoto vynálezu alkyl může mít přímý řetězec nebo rozvětvený řetězec a obsahuje jeden až šest uhlíkových 12 12 c í b\ 01 1 VI Cl -Vf fi f cl bi <*f · oj ¢1 t! 0 i bP 1 o,. řiC, C:

Di. t tm., noc ti b fj·: cl 6] f>C’ O O atomů (Cj-Cg alkyl), včetně, ne však výlučně, substituentů ze skupiny zahrnující methyl, ethyl,· propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t.butyiy ^ pentyl' a hexyl. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu "alkyl" představuje a C1-c4 alkyl, výhodně a C^-Cj alkyly riějvvýhodnéji methyl1, ’ ethyl. propyl, nebo išopropý-l-.-:--—5 1 : 1 __ V textu tohoto vynálezu čykloalkyl znamená a cyklický alkyl--obsahující od!, tři c až y sedm t uhlíkových atomu (C3-C? čykloalkyl), včetně, ne však výlučně, cyklopropylu, cyklobutylu, -cyklopentylu, acýclohexylu. .!' - i f / .» „ -.i1. - «θ’ v , J vrí*‘textu tohoto vynálezu alkenyl znamená skupinu - obsahující od dvou až šest uhlíkových atomu (C2-C6 alkenyl), včetrté alespoň jeden dvojnou vazbu. Tak například, ne však výlučně, ethenyl, 1,2- nebo 2,3- propenyl, 1,2-, 2,3-, nebo 3.4- butenyl. V - textu 1 tohoto vynálezu alkinyl znamená skupinu obsahující od dvou do šesti uhlíkových atomu (C2-Cg alkinyl);, včetně1 alespoň jeden * trojné .‘vazby,i * tak'například, ' ne však výiučhě Oethinyl,v T 1,2- nebo . 2,3-propinyl, 1,2-, 2,3- nebo 3.4- butinyl.

\ vt *.'ť i3 ---,5.1.1.. u ».* . . 1«; i ' r t ' T -r - Ύ^λtextu tohoto vynálezu'^ cykloalkylalkyl znamená čykloalkyl definovaný shora, který je připojen k alkylu, který má také > význam,-i definovaný výše, např. tedy může znamenat'vcyklopropylmethyl. V textu tohoto vynálezu i aryl znamená aromatický uhlovodík, jako například fenýl nebo naftýl. V- textů < tohoto., vynálezu .·'ar alkyl· znamenám aryl definovány‘výše; který je'připojen k alkylu jak také uvedeno výše, například benzyl. 13 13 1,- * ** · + ♦ * · ·· *· t * % Ψ • · * • * · ♦ ♦ · * V textu tohoto vynálezu alkoxy znamená alkyl-O- kde alkyl je definovaný výše. V textu tohoto vynálezu alkoxykarbonyl znamená alkyl-o-co- kde alkyl je definovaný výše. V textu tohoto vynálezu cykloalkoxykarbonyl znamená a cykloalkyl-0-C0- kde cykloalkyl je definovaný výše . V textu tohoto vynálezu cykloalkylalkoxykarbonyl znamená cykloalkylalkyl-O-CO- kde cykloalkylalkyl je jak uvedeno výše . V textu tohoto vynálezu alkenyloxykarbonyl znamená alkenyl- O-CO- kde alkenyl je definovaný výše . V textu tohoto vynálezu alkinyloxykarbonyl znamená alkinyl- O-CO- kde alkinyl je definovaný výše. V textu tohoto vynálezu aryloxykarbonyl znamená aryl-O-CO- kde aryl je definovaný výše. V textu tohoto vynálezu aralkoxykarbonyl znamená aralkyl-O-CO- kde aralkyl je definovaný výše. t. V textu tohoto vynálezu halogen znamená fluor, chlor, bróm a jód. V textu tohoto vynálezu amino znamená NH2, NH-alkyl nebo N-(alkyl)2, kde alkyl je definovaný výše.

Mezi nové deriváty indol-2,3-dion-3-oxim konkrétně podle vynálezu patří zejména: 8-methyl-5-(4^(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9- - 14 t * i * • t k «« * • k* « * 4 * k M ·· -tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(3--(2-oxo)tetrahydrofuryl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(5-(-4-br©m--3-mefehox-Y-)-i-soxazoLy-l-methy-l-)-oxi-in-;--- 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(5--(4-brom-3-ethoxy)isoxazolylmethy1)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(4--(N,5-(dimethyl-3-oxo)isoxazolylmethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(4--(N-methyl-5-tert.buty1-3-oxo)isoxazolylmethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(4--(5-methyl-3-methoxy)isoxazolylmethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(4--(5-methyl-3-ethoxy)isoxazolylmethyl)oxim; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. V dalším konkrétním provedení patří mezi nové deriváty indol-2,3-dion-oximu podle.vynálezu následující sloučeniny l-methyl-8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol-[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(karboxymethyl)-oxim; 15 » 1 • » V • * 4 * · * ě · % • i »· * • 4 ···· · • * · · • ·* ·· l-methyl-8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol-[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(ethoxykarbonyl-methyl)oxim; l-methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)--6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3--0-(karboxymethy1)oxim; l-methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)--6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3--0-(l-ethoxykarbonyl-l-methylethyl)oxim; l-methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsúlfamoyl)fenyl)--6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3--0-(l-ethoxykarbonylmethyl)oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(karboxymethyl)oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(karboxy-l-methylethyl)oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol-[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(ethoxykarbonylmethyl) oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol-[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(isopropoxykarbonylmethyl)-pxim; ' 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol- [3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(1-ethoxykarbonyl-l-methyl)- ethyloxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol-[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(t butoxykarbonylmethyl)-oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol-[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-dimethylkarbamoy1 methyl)oxim; -a=methvl-5-fenvl-6.7.8.9-tetrahydro-lH-pyrrol-_ [3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(N-methylkarbamoylmethyl)-oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol-[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(N-fenylkarbamoylmethyl)-oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol-[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-{N,N-di(2-hydroxyethyl)-karbamoylmethyl) oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-iH-pyrrol- [3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(morfolinokarbonylmethyl)-oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol-[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(ethoxykarbonylmethyl-karbamoylmethyl)oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol-[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(2-(N,N-diethy1-amino)ethyl)karbamoyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9 -tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0--{karboxymethy1)oxim; 8-methy1-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)feny1)-6,7,8,9 -tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(2- 17 17 • * W -w • ♦ * · · • ♦ ♦ * m • é • «· ·,ι ··· * * • · * ·· ·· -hydroxyethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(1-karboxy-l-methylethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(ethoxykarbonylmethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(cyklopropylmethoxykarbonylmethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0--(isopropoxykarbonylmethyl)oxim; 8-methy1-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)feny1-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(N,N--dimethylkarbamoylmethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol [ 3,2-h] i'sochiriolin-2,3-dion-3-0--(piperidinokarbonylmethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)fenyl-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0--(piperidinokarbonylmethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0--(morfolinokarbonylmethyl)oxim; nebo 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)- - 18 - 18

9

* f «* .* * * ** ». »·· · · • « » ·· ·· -6,7,8,9-tetrahydro-lH~pyrrol-[3,2-h]isochinolin-2,3-dion--3-0-((2-hydroxethy1)karboxymethyl)-2-y1-oxim nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sterické isomerv ---- Některé chemické sloučeniny podle vynálezu existují v (+) a (-) formách nebo v racemických formách.

Racemické formy mohou být rozděleny na optické antipody známými metodami, například separací diastereomerních solí, pomocí opticky aktivních kyselin a vytěsňováním opticky aktivních aminových sloučenin působením báze. Jiné metody pro rozdělení racemických směsí na optické antipody jsou založeny na chromátografii na opticky aktivních matricích. Racemické sloučeniny podle vynálezu se proto mohou dělit na jednotlivé antipody, například frakcionovanou krystalizací d- nebo 1- isomerů (tartráty, mandeláty nebo kamforsulfonáty), například solí.

Chemické sloučeniny podle vynálezu se mohou také přímo připravit ve formě diastereomerních amidů reakcí chemických sloučenin podle vynálezu s opticky aktivní karboxylovou kyselinou, jako je například derivát ( + ) nebo (-) fenylalaninu, (+) nebo (-) fenylglycinu, (+) nebo (-) kamfanové kyseliny nebo přípravou diastereomerních karbamátů reakcí chemických sloučenin podle vynálezu s opticky aktivním chlorformiátem apod.

Další metody pro rozdělení optických isomerů jsou známé ze stavu techniky, viz Jaques J., Collet A. & Wilen S. v "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981). 19

Vzhledem k tomu, že jde o oximy, mohou sloučeniny podle vynálezu existovat ve dvou formách, a to v konfiguraci syn- a v anti-, v závislosti na uspořádání substituentů na -C=N- dvojné vazbě. Chemické sloučeniny podle vynálezu tudíž' mohou existovat také ve více méně čisté syn- nebo anti-formě, nebo jako směsi.______

Farmaceuticky přijatelné soli

Nové deriváty indol-2,3-dion-3-oximů podle vynálezu se mohou podávat jakoukoliv vhodnou metodou. Mezi vhodné formy patří farmaceuticky (tj. fyziologicky) přijatelné soli. Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou například anorganické a organické soli s kyselinami, adiční soli jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, dusičnan, chlorečnan, síran, citrát, laktát, tartrát, maleát, stearát, sukcinát, glutamát, glykolát, toluen-p-sulfonát, formiát, malonát, naftalen-2-sulfonát, salicylát a acetát. Tyto soli se připravují způsoby, které jsou v oboru známé. Při přípravě farmaceuticky přijatelných solí mohou být také užitečné další kyseliny, jako je kyselina štavelová, nebot se připravují adiční soli s těmito kyselinami jako meziprodukty při další syntéze farmaceuticky přijatelných adičních solí s jinými kyselinami.

Soli sloučenin podle vynálezu s kovy mohou být soli s alkalickými kovy jako je například sodná sůl, dále může jít o jakékoliv soli pokud chemická sloučenina obsahuje karboxyskupiny.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou upravit do podoby roztoku, ve kterém je farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem například voda, ethanol apod. Obecně se považují rozpuštěné - 20

•· « « * * » til · *· • ··· « · * · · · » ·« ·· formy za ekvivalentní nerozpuštěný formám pokud uvažujeme z hlediska účelu vynálezu. Příklady provedení vynálezu

Farmaceutické kompozice

Nové farmaceutické kompozice sloučenin podle vynálezu obsahují terapeuticky efektivní množství účinné látky. Přestože mohou být chemické sloučeniny podle vynálezu použity k terapii ve formě surové chemické sloučeniny, je výhodnější podávat aktivní složku popřípadě ve formě fyziologicky přijatelné soli a v kompozici spolu s jedním nebo více excipienty, nosiči a/nebo ředidly.

Ve výhodném provedení podle vynálezu se řeší farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její derivát spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a popřípadě dalším terapeuticky a/nebo preventivně účinným ingredientem. Nosič(e) musí být "přijatelné" z hlediska kompatibility s ostatními přísadami formulace a nesmí rušit účinnou látku.

Vhodnými farmaceutickými kompozicemi mohou být orální, rektální, nasální, povrchové (včetně vhodných k podání do tváře a pod jazyk), vaginální nebo parenterální (včetné nitrosvalových podkožních á nitrožilních] nebo může jít o formy vhodné k podávání inhalací nebo insuflací.

Chemické sloučeniny podle vynálezu, spolu s obvyklými adjuvanty, nosiči nebo ředidly mohou být umístěny v další farmaceutické kompozici a jednotkové dávce a tak tvořit pevné částice, například tablety nebo plněné kapsle nebo mohou tvořit kapaliny jako jsou roztoky, suspense, emulze nebo - 21 - • ♦ ft * * · · • I · » · * · « • Φ · 9 9 9 • · • é • 4 • • Φ «9 9· elixíry, nebo mohou představovat formu plněných kapslí, což jsou všechno formy vhodné pro orální podávání, nebo ve formě suppositoria pro rektální podávání. Dále mohou být upraveny do formy sterilních injekčních roztoků pro parenterální (včetně podkožních) injekce. Takovéto farmaceutické kombinace "a-dávkovači 'jednotky mohou obsahovat obvyklé přísady v obvyklých množstvích s nebo bez dalších aktivních sloučenin nebo přísad a také mohou takovéto jednotkové dávkové formy obsahovat jakékoliv efektivní množství účinné přísady v rámci denní dávky, která má být použita. Kompozice obsahující 10 mg aktivní složky nebo obecněji 0,1 až 100 mg v jedné tabletě jsou v tomto případě vhodnou reprezentativní jednotkovou dávkovou formou.

Chemické sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v nejrůznějších orálních a parenterálních dávkových formách. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že tyto dávkové formy mohou jako aktivní složku obsahovat bud chemickou sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle vynálezu se mohou použít framaceuticky přijatelné nosiče, které mohou být pevné nebo kapalné. Pevné formy jsou prásky, tablety, částečky, kapsule, savé materiály, suppositoria a dispergovatelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou spolupůsobit jako rozpouštědla, ochucovadla, solubilizery, mazadla, suspendační činidla, pojivá, stabilizátory, činidla k urychlení rozpadu tablet nebo zapouzdřující materiál. U prášků se jedná ve výsledném prostředku o pevnou látku ve formě jemných částic, která je ve směsi s účinnou látkou, jenž je také ve výsledném prostředku přítomna ve formě jemných částic.

- 22 » « · « · I * · · ♦ I < * · · * • * · * · Μ · ·* Ψ · Ψ * · • t · *· • * ** · · * • · · · • ** ·· U tablet je účinná složka smísena ve vhodném poměru s nosičem, který má pojivovou schopnost v nezbytně nutné míře a směs je zpevněna do určitého tvaru a velikosti, která je požadována. --P-rášk-y-a—tablefey-výhodné-obsahujl—pěťnebo-ďe_s~eť—až' asi 70 % účinné sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastek, cukr, laktoza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakanth, methylceluloza, sodná sůl karboxymethylcelulozy, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod. Výraz "přípravek" je míněn tak, že zahrnuje formulace aktivní sloučeniny s zapouzdřujícím materiálem jako nosičem, čímž se mohou tvořit kapsle, ve kterých je účinná složka, spolu s nebo bez dalších přísad, obklopena nosičem, který je s ní spojen. Jedná se také o pilulky, tablety, pudry, kapsle, které představují pevné formy pro orální podávání.

Pro přípravu suppositorií se použije vosk s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, který je nejprve roztaví a účinná složka se disperguje v této tavenině, například míšením, až dojde k homogenizaci. Roztavená homogenní směs se pak vlévá do běžných forem potřebné velikosti, ponechá se vychladnout a poté ztuhnout.

Kompozice vhodné pro vaginální podávání mohou být například pesary, tampony, krémy, gely, pilulky, pěny nebo spreje obsahující kromě účinné složky osobě známý nosič.

Kapalné přípravy zahrnují roztoky, supenze a emulze, například vodu nebo roztoky voda + propylenglykol. Tak například může být formulována kapalina pro injekční podávání jako roztok účinné látky ve vodném polyethylénglykolu. I» » « « 23

9 · ♦ • « · · « * · • «* • · · # • · ·* ♦ t 9 · ·· ·*

Chemické sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat pro parenterální podávání (např. injekční, například jednotlivou injekcí anebo infuzí) a mohou být upraveny v jednotkové formě do ampulí, plněných injekčních stříkaček, maloobjemových infuzí nebo ve vícedávkových baleních, přičemž -mohou—bý-t—p-ř-i-dá-ny—stabi-l-i-zátory—Kompozice—mohou—být—také-upraveny jako suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulační přísady jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být účinná složka upravena do práškové formy, získané aseptickou isolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku, přičemž se sestávají také z vhodných vehikul, například sterilní vody prosté pyrogenů, která se mohou přidávat před použitím.

Vodné roztoky vhodné.pro orální použití lze připravit rozpuštěním účinné látky ve vodě a přidáním barviv, ochucovadel, stabilizačních a zahuštovacích činidel jak je potřeba.

Vodné suspenze, vhodné pro orální použití, se mohou připravit dispergací jemně částečkovité účinné složky ve vodě spolu s viskozním materiálem, jako je přírodní nebo syntetická guma, pryskyřice, methylceluloza, sodná sůl karboxymethylcelulozy nebo další dobře známá suspendační činidla.

Je také možno formulovat sloučeniny podle vynálezu v přípravcích v pevné formě, které mohou být převedeny, krátce před použitím, na přípravky kapalné pro orální použití. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě účinné složky také barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá nebo přírodní sladidla, dispergační přísady, zahuštovadla, solubilizační činidla apod. 24

Pro povrchové podáváni na epidermis se mohou sloučeniny podle vynálezu formulovat jako prostředky k natírání, krémy nebo tekuté krémy apod. Formulace ve formě krémů může být například vytvořena z vodného nebo olejového základu přidáním vhodných zahuštovadel a/nebo gelujících -činidel.._Tekuté—krémy—mohou—být—formu-l-ovány-spoiu-s—vodným— nebo olejovým základem a mohou také obsahovat jeden nebo více emulgačních prostředků, stabilizační prostředky, dispergační prostředky, suspendační prostředky, zahuštovací prostředky nebo barviva,

Kompozice, vhodné pro povrchové podávání do úst zahrnují takové formy, které obsahují aktivní složku v chutově upraveném základu, obvykle přidáním sacharozy a akáciového sirupu nebo tragakanthu, výhodně může jít o pastilky obsahující aktivní složku v inertním základu jako ve směsi s želatinou a glycerinem nebo sacharozou a akáciovém sirupu. Prostředky upravené pro vyplachování ústní dutiny obsahují účinnou přísadu ve hodném kapalném nosiči.

Roztoky nebo suspenze se podávají přímo do nosní dutiny obvyklými prostředky, například kapátkem, pipetou nebo rozprašováním. Kompozice může být upravena v jednotlivé nebo vícedávkové formě. V případě vícedávkové formy může jít o kapátko nebo pipetu, pomocí kterých si může pacient sám podávat vhodný, předem stanovený objem roztoku nebo suspenze. V případě rozprašování se dá totéž dosáhnout například pomocí měřicího atomizujícího sprejového čerpadla.

Podávání do dýchacího ústrojí může být také prováděno pomocí aerosolové formulace, ve které je účinná složka upravena ve formě stlačeného balení spolu s vhodným nosným prostředkem jako je freonová sloučenina (CFC) například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, nebo dichlortetra-fluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosol - 25

• · I I · • · · ·· • · ··· · * * · · • «I >· obvykle obsahuje surfaktant jako je lecithin. Dávka účinné látky se dá regulovat nastavením odméřovacího ventilu.

Alternativně mohou být účinné složky upraveny ve formě suchého pudru, například práškové směsi, kde jsou sloučeniny po dle-vy n a" le" zu— v^vhodnem práškovém základů-jako-j e laktosa, škrob, deriváty škrobu, hydroxypropylmethylceluloza a polyvinylpyrrolidon (PVP). Obvykle tvoří prášková forma v nosní dutině gel. Prášková kompozice může být balena v jednotlivé dávce, například ve formě kapsulí nebo ve formě kartridží, vytvořených například z želatiny, zpryštovacích náplastí nebo se může podávat prostřednictvím inhalátorů. V kompozicích určených k podávání do dýchacího ústrojí včetně intranasálních kompozic má sloučenina podle vynálezu obecně podobu malých částeček, například o velikosti 5 mikronů nebo menší. Takovéto částice se dají získat způsoby v oboru známými, například mikronizací.

Pokud je to nutné, kompozice se upravují do podoby vhodné pro dlouhodobé uvolňování aktivní složky.

Farmaceutické přípravky se přednostně upravují do podoby jednotkových dávkových forem. V takových formách jsou podrozděleny do jednotkových dávek obsahujících vhodná množství účinné složky. Jednotková dávková forma může být baleným přípravkem, přičemž balení obsahuje zvolené množství přípravku ve formě tablet, kapslí nebo prášku v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být také kapsle, tableta, prášek nebo pastilka jako taková nebo jich může být požadované množství v balené formě. Výhodnými kompozicemi jsou tablety nebo kapsle pro orální podávání a kapaliny pro intravenozní podávání a pro kontinuální infuze. - 26 • · * * é • · · · · • * ·· • ·*·· · · * ·* ··

Biologická účinnost a způsoby léčení

Nové deriváty indol-2,3-dion-3-oximů a farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu vykazují cenné terapeutické vlastnosti- Zejména je důležité- že nové de ri váty “ podle-vynálezu jsou antagonisté excitačních aminokyselin a jsou použitelné při léčení potíží a nemocí savců včetně lidí, které vyžadují antagonisty excitačních aminokyselinových receptorů. Stejná biologická účinnost se projevuje u fyziologických metabolitú těchto nových indol-2,3-dion-3-oximů podle vynálezu.

Chemické sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení chorob centrálního nervového systému, což má souvislost s jejich zjištěnou biologickou účinnost. Přesněji řečeno, nové indol-2,3-dion-3-oximy podlé vynálezu vykazují silné antagonizující účinky excitace aminokyselin (EAA) na AMPA ((RS)-alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionová· kyselina) vazná místa.

Chemické sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou současně být podávány subjektu, včetně člověka, který potřebuje léčení nebo eliminaci potíže nebo choroby spojené s biologickou aktivitou této sloučeniny. Sem patří zejména cerebrální ischemie, cerebrální infarkt, závislost na excitačních aminokyselinách, včetně glutamátu a/nebo aspartátu> Lathyrismu, Alzheimerovy a Huntingtonovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy, psychóz, Parkinsonismu, epilepsie, úzkosti, bolesti (migrény), drogové závislosti a křečí. Z uvedených důvodů se vynález týká použití chemických sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení potíží nebo nemocí savců včetně člověka, které 27 27

# ♦ · • · • » « «* « • · ♦ kladně reagují na antagonisty receptorů kyseliny glutamové a/nebo aspartové. V konkrétnější podobě se vynález týká použití chemických sloučenin podle vynálezu k výrobě farmaceutických pro&tředků-pro—léčen-í^eerebrovaskitl-ární-ch-poruch—larythlsmuT-Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), schizofrenie, Parkinsonismu, epilepsie, úzkosti, bolesti a drogové závislosti.

Vynález také řeší způsob léčení potíží nebo nemocí živých zvířat včetně člověka, které kladně reagují na antagonisty receptorů excitačních aminokyselin, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství chemické sloučeniny podle vynálezu do těla léčeného zvířete nebo člověka. V konkrétnější podobě vynález řeší způsob léčení cerebrovaskulárních poruch, larythismu, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), schizofrenie, Parkinsonismu, epilepsie, úzkosti, bolesti* a drogové závislosti.

Rozmezí vhodného dávkování je 0,1 až 1000 mg/den, 50 až 500 mg/den a zejména 30 až 100 mg/den, jako obvykle v závislosti na konkrétním způsobu podávání, formě léku, indikaci, proti které je podávání namířeno, postiženém subjektu a jeho tělesné hmotnosti a dále na preferencích a zkušenostech lékaře nebo veterináře, který lék předepisuje.

Způsoby přípravy

Nové deriváty indol-2,3-dion-3-oximu podle vynálezu se mohou připravovat známými syntézami, například těmi, které jsou popsány v následujících příkladech provedení. Výchozí sloučeniny pro syntézy popsané v této přihlášce jsou známé a lze je připravit známými metodami nebo jsou obchodně dostupné. Výsledné produkty reakce, které jsou zde popsány, se mohou-irzolovat-běžnýmr—způsoby^-například-extrakcí-^ krystalizací, destilací, chromatografií atd.

Podle ještě dalšího aspektu vynálezu se řeší způsob přípravy chemických sloučenin podle vynálezu, který zahrnuje stupeň spočívající v reakci sloučeniny obecného vzorce

kde R1, R5, a sloučeninou vzorce:

O H2N-0

(CH H2N 0 R nebo kde R3 a m mají význam uvedený výše, načež se popřípadě takto získané sloučeniny převedou na jiné sloučeniny podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu s použitím známých metod. Příklady provedeni vynálezu

Vynález je dále ilustrován pomocí příkladů, které nejsou míněny tak, že by omezovaly rozsah vynálezu, jak je chráněn v patentových nárocích. 29 29

Roztok 4-acetamido-2-methyl-2H-l,3-dihydro-isOindolu (10 g). a brómu (3.0 g) v kyselině trifluoroctové (150ml) byl míchán při 50°C po 40 hodiny. Poté byl zahuštěn odpařením za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (300 ml)';, a nasyceným roztokem Na2C03 bylo upraveno pH na neutrální reakci. Tímto postupem se získala krystalická sraženina produktu, která byla oddělena filtrací. Výtěžek 9 g, t.t. 145° - 148°C. PŘÍKLAD 2 příklad kroku syntézy

Roztok dusičnanu draselného (1,78 g, 8,56 mmol) byl přidán pozvolna do ·· roztoku 5-bromisochinolinu ve 12 ml H2S04. Po tříhodinovém míchání byla reakční směs nalita na led a neutralizována s konc. hydroxidem amonným. Žlutá sraženina byla extrahována ethyl acetátem (3X) a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem NaCl, sušeny nad MgS04, filtrovány a . zahuštěny. Zbytek byl - 30

• ♦ 4 4 4 ♦ « · » b b b • * ·· Ml · · • · ft ♦ * ♦· chromatografován na silikagelu (40% ethylacetát v hexanu jako eluent) čímž vznikl 5-brom-8-nitroisochinolin v 96% výtěžku. PŘÍKLAD 3 .příklad_kroku_syntézy_

Br

Směs 5-brom-8-nitroisochinolinu (0,99 g, 3,91 mmol) a dimethylsulfatu (0,41 ml) v bezvodém DMF (20 ml) byla 24 hodin zahřívána na 80°C. Po odstranění DMF za sníženého tlaku byla získána methylammoniová sul isochinolinu, která použita bez dalšího čištění.

Podobným způsobem byl připraven 2~ethyl-5-brom--8-nitrochinolinium ethylsulfat reakcí s diethylsulfatem. PŘÍKLAD 4

příklad kroku syntézy Br

+ch3so; "ch3 no2

Isochinolinová sůl (3,9 mmol) byla rozpuštěna «I 31 * » t · * · * * ·· * h b * é I M ·· · · * • * * M · v kyselině octové (10 ml) a byl přidán borohydrid sodný (0,15 g, 3,97 mmol). Po míchání po 24 h byla reakční směs zředěna směsí ethylacetátu a vody a byl přidán po částech uhličitan draselný k neutralizaci kyseliny octové. Vodná vrstva byla extrahován ethyl acetát (2x), promyta nasyceným roztokem—NaCl·;—extrakt—byl-sušen—nad—MgSO^T—firltrován- a zahuštěn odpařením. Zbytek byl chromátografován na silikagelu (30 % ethyl acetát v hexanu jako eluentu) čímž vznikl světlocitlivý N-methyl-5-brom-8-nitro-l,2,3,4--tetrahydroisochinolin (0,47 g, 45 % výtěžek).

Stejným postupem byl připraven N-ethyl-5-brom-8-nitro--1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, t.t. 52-53°C. PŘÍKLAD 5 příklad kroku syntézy

Směs 4-aceťamido-7-brom-2-methyl-2H-1,3-dihydro- -isoindolu (0,2g), kyseliny fenylboronové (137 mg), tetrakis-(trifenylfosfin)paladia[0] (26 mg) a NaHC03 (315 mg) byla 90 minut míchána při teplotě refluxu ve směsi vody (3,75 ml) a dimethoxyethanu (7,5 ml). Po chlazení na pokojovou teplotu byla reakční směs rozdělena mezi EtOAc (25 ml) a vodný roztok NaOH (2x5ml, 1 N). Organická fáze byla pak sušena nad Na2S04 a zahuštěna odpařením, čímž vznikl 4-acetamido-7-fenyl*-2-methyl-2H-l,3-dihydro-isoindol, t.t. 160-62 °C.

Podobným způsobem byly připraveny z příslušných bromidů a boronových kyselin následující sloučeniny: 4-acetamido-7-fenyl-2-ethyl-2H-l,3-dihydro-isoindol, t.t. 67-68°C; 4-acetamido-7-(l-naftyl)-2-metfiyT=2H-l,S^dihydra^isoindol·;—— t.t. 260-62 °C,‘ 4- acetamido-5-nitro-7-fenyl-2-methyl-2H-l,3-dihydro-isoindol, t.t. 270- 72 °C' 5- acetamido-2-methyl-6-nitro-8-fenyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin, t.t. 214-217°C; 2-methyl-5-fenyl-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-isochinoline t.t. 75-78 °C (reakcí mezi fenylboronovou kyselinou a 5-brom-2-methyl-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinem); 2-methyl-5-(4-chlorofenyl)-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-iso-chinolin, t.t. 162-163 °C; 2-methyl-5-(4-trifluoromethylfenyl)-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-isochinoline t.t. 133-134°C. 2-methyl-5- (4->-f f uorof enyl) -8-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, t.t. 159-160 °C. 5-acetamido-2-methyl-8-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, t.t. 140-143°C. PŘÍKLAD 6 příklad kroku syntézy 33 ψ ? NHAc

Br B(Et)2 I N-CH3 +

> NH2

n-ch3

Směs 4-acetamido-7-brom-2-methyl-2H-l,3-dihydro-iso-indolu (8 mmol), diethyl(3-pyridyl)boranu, tetrakis

(trifenylfosfin)paladia (400 mg), práškového hydroxidu draselného (32 mmol) a tetrabutylammoniumbromidu (4 mmol) byla 48 hodin refluxována v THF (50 ml), získaná směs byla pak ochlazena na pokojovou teplotu a byl přidán EtOAc (100 ml). Vzniklá směs byla pak filtrován přes filtrační pomocnou přísadu a získaný filtrát byl zahuštěn odpařením. Zbytek byl rozdělen mezi vodu (50 ml) a diethyléter (25 ml). Tento postup poskytl krystalickou sraženinu produktu, která byla oddělena filtrací a promyta vodou a diethyletherem, t.t. 180-86°C PŘÍKLAD 7 příklad kroku syntézy

NHAc MH

I N-CH. '3 4-acetamido-7-fenyl-2-methyl-2H-l,3“dihydro-isoindol (2,6 g) byl zahříván s míchání při 80°C po 48 hodiny v kyselina sírová (66 %, 25ml), kde po roztok byl nalita na led a pak neutralizována s aq. NaOH. precipitated produkt byl oddělen filtrací, a promyť vodou. Hí5-

k » • I * «· * * « M «·* « · * · · ·· ·· - 34 - T.t. 154-55 °C. Podobné deacetylace poskytly: 4-amino-7- (1-naftyl) -2-methyl-2H-l, 3-dihydro-isoindol, t.t. 145-48 °C; 4- amino-5-nitro-7-fenyl-2-methyl-2H-l,3-dihydro-isoindol, t.t. 170-72 °C? 5- amino-2-raethyl-6-nitro-8-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, t.t. 128-130°C', 4- amino-7-fenyl-2-ethyl-2H-l,3-dihydro-isoindol hydrochlorid, t.t. 222- 225 °C; a 5- amino-2-methyl-8-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, t.t. 273-275°C. PŘÍKLAD 8 příklad kroku syntézy

Hydrogenací s použitím Pd/C jako katalyzátoru a ethanolu jak rozpouštědla byly připraveny: 8-amino-2-raethyl-5-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin hydrochlorid, t.t. 210-21 °C, 8-amino-2-methyl-5- (4-fluorofenyl) -1, 2, 3, 4 -tetrahydro-isochinoline, t. t. 141 °c, 8-amino-2-methyl-5- (4-trifluoromethylfenyl) -1, 2, 3, 4 -tetrahydro- isochinoline, t. t. 132-134 °C, a 8-amino-2-methyl-5- (4-chlorofenyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinoline hydrochlorid, t. t. 213-215 °C. PŘÍKLAD 9 příklad kroku syntézy

O

Směs 4-amino-7-fenyl-2-methyl-2H-l,^-dihydroiso- indolu (2,0 g, 9 mmol), koncentrované HCI (0,83 ml), 1,5 ml chloralu, lOg Na2S04, NH20H (2,0 g) ve vodě (60 ml) byla refluxována dvě hodiny, načež byla ochlazena a neutralizována nasyceným roztokem NaHC03. Od olejovitého zbytku byl oddělen dekantací vodný podíl a olejovitý zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu (100 ml). Získaný roztok byl sušen nad Na2S04, a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařováním. Zbytek byl rozpuštěn v methansulfonové kyselině (3 ml) a zahříván na 120°C po 30 min. Po chlazení na. teplotu okolí byl roztok zředěn vodou (20 ml) a zneutralizován nasyceným roztokem Na2C03. Surový produkt odfiltrován a čistý 7-methyl-5--fenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion t.t. 187-90°C byl získán přečištěním sloupcovou chromátografií na silikagelu s použitím směsi methylenchlorid-aceton-methanol (4:1:1) jako eluentu.

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny: 36

7-ethyl-5-fenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c]dipyrrol--2,3-dion, t.t. > 250 °C (rozkládá se); 7-methyl-5-(1-naftyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c]--dipyrrol-2,3-dione-3-oxim v nízkém výtěžku, t.t. > 300°C; .7-methyl=5-(-3^pyrid.yl-)—1-,-6-,-7-,-8=tetrahydrobenzo[-2-,-l--b;-3-,-4-G]-— -dipyrrol-2,3-dion-3-oxim. NMR (^Ή, 500MHz, 6-D DMSO): 2,5ppm (3H, 5), 3,8ppm (2H, 5), 3,9ppm (2H, 5), 6,5-8,7ppm (5H aromatický, 1S, 4M), ll,Oppm (1H, s, NH) I3,4ppm (1 H,S, NOH); 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]iso--chinolin-2,3-dion, t.t. 280-82°C; 8-methyl-5-(4-chlorofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol-[3,2-h]isochinolin-2,3-dion, t.t. 225°C (rozkládá se); 8-methyl-5-(4-trifluorůmethylfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion, t.t. 220-25°C; 8-methyl-5-(4-fluorofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol-[3,2-h]isochinolin-2,3-dion, t.t. 220-21 °C; a 7-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[2,3-f]iso--chinolin-2,3-dion, t.t. > 300 °C. PŘIKLAD 10 příklad kroku syntézy O r\

o S02N(CH3)2 37 37 * * 9 • 9 »» * • · 9 9 9 99 • * ♦ » ··· • | * • 9 9 ·· • V* 9·

4 g 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol- -E-3-,-2 -h-]-isGGh-ino-l-in--2T-3 -dion—byl—-po—částech— př idánr k^ledenr chlazené kyselině chlorsulfonové (20 ml). Roztok byl pak na míchán při pokojové teplotě 1/2 hodiny a poté byl ochlazen ledem. Přebytek chlorsulfonové kyseliny byl pak rozložen opatrným přidáváním vody. Po přidávání 40 ml vody byla získána těžká sraženina sulfonylchloridu. Tento pevný produkt byl odfiltrován a promyt vodou a bez sušení byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (100 ml). Na tento roztok byl po kapkách přidán a roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu (100 ml, 0,5 M). Získaná směs byla 3 hodiny míchána při pokojové teplotě a pak zahuštěna odpařením, olejnatý zbytek byl rozdělen mezí vodu a ethylacetát. Organická fáze byla extrahována 100 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze Λ byla oddělena a její pH bylo upraveno na 9. To způsobilo sražení surového produktu, který mohl být čištěn sloupcovou chromátografií. 8-methyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)fenyl)--6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion, t.t. > 300°C byl připraven analogicky. PŘÍKLAD 11 příklad kroku syntézy

NaH 60 % (110 mg, 2,8 mmol) byl přidán při 0°C na a směs 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-l-H-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion (1 g, 2,5 mmol) v dimethylformamid (10 ml). Směs byla míchána 10 minut při 0 °C, byl přidán methyljodid (175 μΐ, 2,8 mmol) a směs" byla dále míchána jednu hodinu při teplotě okolí. Reakční směs byla poté nalita do vody (20 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml). Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a zahuštěna odpařením. Čistý l-methyl-8--methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-pyrrol[3,2-h)isochinolin-2,3-dion byl získán po čištění na silikagelu s použitím třísložkové směsi dichlororaethanu acetonu a methanolu (8:1:1) jako eluentu. Výtěžek 160 mg, t.t. 232-240°C (rozkládá se). Analogicky byl získán l-methyl-8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrol[3,2-h] --isochinolin-2,3-dion. PŘÍKLAD 12

I I

příklad kroku syntézy 1) O + Br^COOCHjCHj- N-O^COOCHjCHg

O 2) O | N-0 COOCH2CH3 o

HCI

-► H2N-0*CH2-C00H, HCI la) na a roztok N-hydroxyphtalimidu (48,9 g, 305,37 mmolu) a ethyl 2-bromacetatu (51,0 ml, 459,8 mmol) v suchém dimethylformamidu (500 ml) byl přidán triethylamine (84,6 ml, 610,74 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes * ♦ • · « * ·'. * • ♦ »' I ·

3.9 - noc.

Sraženina byla odfiltrována a promyta dimethylformamidem. Filtrát byl zahuštěn odpařením a zbytek byl smísen se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (450 ml, 0,7 M) odfiltrován a sušen. Výtěžek: 72,4 g lb) N-(2-bromethoxy)fta1imid byl připraven analogicky z 1,2-dibrommethanu a N-hydroxyftalimidu. 2a) produkt získaný ve stupni a) shora (72,0 g, 288,9 mmol) byl suspendován v 6 M HC1 (720 ml). Směs byla míchána při 100°C 1,5 hodiny a pak ponechána zchladnout na pokojovou teplotu za míchání. Sraženina byla odfiltrována a filtrát byl zahuštěn odpařením. Ke zbytku byl přidán toluen a směs byla zahuštěna odpařením do sucha. Zbytek takto získaný byl pak smísen se směsí toluenu a ethyl acetátu. Tím došlo ke srážení produktu, který odfiltrován a vysušen. Filtrát byl zahuštěn odpařením do sucha a zbytek byl triturován methanolem. To poskytlo sraženinu produktu, která byla odfiltrována a vysušena. Úhrnný výtěžek byl 25,6 g. 2b) Analogicky byl ze sloučeniny, získané ve výše uvedeném stupni lb) připraven 0-(2-hydroxyethyl)hydroxylamin hydrochlorid. PŘÍKLAD 13 H P % fi

O

HjNO-CHjCOOH, HCÍ >

COOH 40 40

* ·' • ♦ «· • * * ♦·♦ • * • ♦ ♦♦ • ·· ··

Suspenze 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH- -pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion (2,6 g, 8 mmol) ve vodě (75 ml) byl zahříván na teplotu refluxu. Poté k němu byl přidán produkt z příkladu 12 (2a) (1,1 g, 8,7 mmol) byl přidán a v zahřívání bylo pokračováno 30 minut. Po chlazení na pokojovou teplotu byl vysrážený produkt odfiltrován. Byl získán 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol-[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(karboxymethyl)oxim ve výtěžku 3,27 g, t.t. 283-285°C (rozkládá se).

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny: 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol [3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(karboxy-methy1)oxim hydrochlorid, t.t. > 338°c (rozkládá se); 1-methyl-8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrol[3,2-h]--isochinolin-2,3-dione-3-0-(karboxymethyl)oxim hydrochlorid, t.t. 180-194°C (rozkládá se); l-methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)f enyl)--6,7,8,9-tetrahydropyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0--(karboxymethyl)oxim hydrochlorid, t.t. 277-285°C (rozkládá se); 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0--(2-hydroxyethyl)-oxim, t.t. 163°c (rozkládá se); l-methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)--6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion--3-0- (1-ethoxykarbonyl-l-methylethyl) oxim methylsulfat, t.t. 250°C (rozkládá se); 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-

- 41 - - 41 - • • « * • · *· • * · * '· • ··· é • •. · * * ♦ ♦ ·* * *· -

OH, COOEt -tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0--(l-karboxy-l-methylethyl)oxim hydrochlorid, t.t. 250°c (rozkládá se, tmavý při 220°C); a 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l-H-pyrrol[3,2-h]--isochíHorin-2,3 -dioň^l^CFT l^kařb oxy- I=měťfiy l“e thy 1“ )ox im_ hydrochlorid, t.t. 250°C (rozkládá se; tmavý při 220°C).

8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion (3,0 g, 7,5 mmol) v suchém ethanolu (50 ml) byl zahříván na teplotě refluxu. Poté byla přidána sloučenina z příkladu 12 (2,4 g, 18.8 mmol) a HC1 v éteru (2- 3 ml, 0.9 M) a refluxování pokračovalo 48 hodin, přičemž během této doby byla přidávána další HCI v éteru. Směs byla zahuštěna odpařením, zbytek byl smísen s vodou a neutralizován nasyceným NaHC03. Směs byla filtrována a čistý 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3--dion-3-0-(ethoxykarbonylmethyl)oxim byl získána po čištění na silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol/aceton/ (4:1:1) jako eluentu.

Analogicky byl připraven l-methyl-8-methyl-5-fenyl--6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3--0-(ethoxykarbonylmethy1)oxim hydrochlorid, t.t. 27l-275°C (rozkládá se).

- 42 • * 9 *· • * • ♦ * « « • * ·· « » ·' *·· • • • ·· • • • • »· PŘÍKLAD 15

8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl--6 ,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3--0-(karboxymethyl)oxim, HC1 (lg, 2,1 mmol) byl zahříván pod refluxem v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) a v 15 minutových intervalech byl přidán karbonyldmidazol (3 x 4 g, 9,5 mmol). Další přidávání karbonyldiimidazolu a refluxu pokračovalo 30 minut. Po chlazení byl přidán suchý ethanol (1 ml, 16 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Zbytek byl smísen s vodou a NaHC03. Vzniklý krystalický produkt, 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol-[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(ethoxykarbonyl--methyDoxim, odfiltrován a sušen. T.t. > 300°C (rozkládá se).

Analogicky byly přiraveny následující sloučeniny: 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol-[3,2-h]iso-chinolin-2,3-dion-3-0- (ethoxykarbonylmethyl )oxim, t.t. 294°C (rozkládá se); 8-methyl-5-fenyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2 , 3-dion-3-0- (isopropoxykarbonylmethy 1) oxim, t.t. 174-176°C (rozkládá se); 43 43 • · • · · • ·- · tt * • « )i • »'* · · * « · I* 1« 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]iso-chinolin-2,3-dion-3-0-(1-ethoxykarbony1-1-methyl)ethyloxim, t.t. 159-169°C; l-methyl-8-methyl-5- (4- (N, N-dimethylsulfamoyl) fenyl- -6,—7-,-8-,-9-tetrahyd-ro-py-rrol[-3—2-h-]-isoeh-i-no-l-i-n-2-r-3-el-ion--3-- -0-(ethoxykarbonylmethyl)oxim t.t. 287-300°C (rozkládá se); 8-methyl-5-fenyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]iso-chinolin-2,3-dion-3-0-(t.butoxykarbonylmethy1)oxim, t.t. 295°C (176°C rozkládá se); 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]iso-chinolin-2,3-dion-3-0- (N, N-dimethyl.karbamoylmethyl) oxim, t.t. 194-196°C; 8-methyl-5-fenyi-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]iso-chinolin-2,3-dion-3-0-(N-methylkarbamoylmethyl)oxim, t.t. 219-221°C; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]iso-chinolin-2,3-dion-3-0-(N-fenylcarbamoylmethyl)oxim, t.t. 208-210°C; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]iso-chinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(2-hydroxyethyl)karbamoylmethyl)-oxim, t.t. 136-144°C (rozkládá se); 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]iso-chinolin-2,3-dion-3-0-(morfolinokarbonylmethyl)oxim, t.t. 216-217°C; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]iso-chinolin-2,3-dion-3-0-(ethoxykarbonylmethylcarbamoylmethyl)-oxim, t.t. 170-172°C; - 44 - 44 • I MM » * «> ***· • β • · t · * # · · · f · * · * · · M » i# • · * 9 · • * * · · • « Μ» * * • * « · « ·ι ·· 8-methyl-5-feny1-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]iso-chinolin-2,3-dione-3-0-(N,N-di(2-(N,N-diethylamiho)ethyl)--karbamoy1)oxim, olej; 8-methyl=5=(“4^('N7N-ďim'e'thylsurfafirbyr)'fěňyI=6777879=tětra-hydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(cyklopropyl-methoxykarbonylmethyl)oxim, t.t. 143-145°C; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(isopropoxy--karbonylmethyl)oxim, t.t. > 300°C. 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tétra-hydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3^0-(N,N-di-methyl-karbamoylmethyl)oxim, t.t. 183-185°C' 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0--(piperidinkarbonylmethyl)oxim methylsulfat má t.t. 200-211 °C (rozkládá se); 8-methyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)fenyl-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(piperidin-karbonylmethyl)oxim methylsulfat má t.t. 195-215°C (rozkládá se); a 8-methyl-5- (4- (N, N-dimethylsulf amoyl) f enyl-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrol[ 3,2-h] isochinolin-2,3-dion-3-0-(morfolin-karbonylmethyl)pxim, t.t. 222-224°C. PŘÍKLAD 16 příklad kroku syntézy 3-Methoxv-5-methvlisoxazol K roztoku 3-hydroxy-5-*methylisoxazol . (13,5 íg, 136 mmol) v éteru (100 ml) byl přidán diazomethan až„ vzniklo trvale;žluté .zbarvení. Reakční» směs byla míchána dalších 30 miň při pokojové teplotě.''Éter byl odpařen a* zbytek čištěn slOupcovou_chroffiato'gra'fií""fia_^šÍTikagelu s použiTínřeteru jako-eluěntu. Požadovaná, látka;·;byla,získána v množství* 9 g. ř ”J „v \ * - i* .-Ϊ ‘ *« . ·!' ' -M -Ť g. PŘÍKLAD 17 příklad*krčku syntézy,' n, ' t «- 4 ·..*, ,1.5 w -itpu!;.,·.,. vř a * v-c :»λ s-r ‘ -..v-V- K t * ·! . c- * 3-Hvdroxv^4. 5-dimethyIisoxazol , ... . ·’*'; -.i v .. · K i roztoku - hydroxylaminhydrochloridu (12,1 g, 0,17 mol); v rozpouštědle tvořeném směsí methanol/voda (1:5, 60 ml) byP přidán hydroxid sodný *(7/7- g, .0,19 mol) ve 20 ml vody.-Reakční směs byla poté ochlazena na -70°C a zfiltrována. Studený* (-70 °C) filtrát byl přidán ke.·'studenému (-70 °C).? roztoku-' ethyl-2-methylacetoácetatu. v (12,5 v g; · 87, mmol)) a hydroxidu sodného (3,6, g,[„90,κ mmol) v:methanol/voda . (1:5,, 60 ml). Rěakčnír':směs byla*míchána přir-70°Č) další 2 hodiny. Poté byl·'»přidán aceton (13... ml) reakční směs byla nalita do 10% .vodnéfkyseliny chlorovodíkové zahřáté·, na'80°C.^Konečná směs.tbyla udržována' při*-* teplotě* 75-80°C dalšíchOO· min. Extrakce étherem (6 . x 150 ml) . sušení, : spojených; extraktu síranem;*, hořečnatým i a. a následující filtrace* '.a odpaření rozpouštědla .poskytlo 8,1g t požadované ‘látky.

Analogicky byl připraven 3-hydroxy-4-methYlii5--1. butylisoxazol. fl ..... i- . 1 , PŘÍKLAD 18 pří klad JkrokUi syntézy «.< 'V i;*" * - ♦ v ··«.»·* N,4.5-trimethvl-3-isóxazolon , -y * ;i 46 ·· $ » I · * * · » · · ♦·· • · · • · It *· K roztoku 3-hydroxy-4,5-dimethylisoxazolu (7g, 62 mmol) v éteru (50 ml) byl přidáván diazomethan dokud nevzniklo trvale žluté zbarvení. Reakční směs byla míchána dalších 30 min při pokojové teplotě, éter byl odstraněn odpařením a zbytek čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím éteru jako eluentu. Požadovaný látka byla získána v množství 4 g.

Analogicky byly připraveny N,4-dimethyl-5-tertbutyl--3-isoxazolon a 3-methoxy-4,5-dimethylisoxazolon. PŘÍKLAD 19 příklad kroku syntézy 3-Methoxv-4-brom-5-brommethvl~isoxazol K roztoku 3-methoxy-5-methylisoxazol (9 g, 79, 6 mmol) v tetrachloromethanu (120 ml), zahřívaném pod refluxem, byl přidán po 4 podílech v průběhu 2 hodin N-bromsukcinimid (17,7 g, 99,5 mmol). Katalyzátor, kterým byl benzoylperoxid, byl přidán současně s prvním a třetím podílem N-bromsukcinimidu. Reakční směs byla ochlazena na 10°C a filtrována. Filtrát byl zahuštěn odpařením do sucha a zbytek čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi petroléter/éter (3:2) jako eluentu. Požadovaná látka byla získána v množství 10 g.

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny: 4-brommethyl-N,5-dimethyl-3-isoxazolon; 4-brommethyl-N-methyl-5-tertbutyl-3-isoxazolon; a 4-brommethy1-3-methoxy-5-methyli soxa zo1. - 47

i • · ·· ♦ ♦♦ · · • * 9 99 ·9 PŘÍKLAD 20 příklad kroku syntézy g-Ftalimidooxv-T-butyrolakton, hvdrochlorid

Do roztoku a-Brom-T-butyrolaktonu (3,0 ml, 36 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) byl přidán N-hydroxyfthalimid (4,6 g, 28 mmol) a poté triethylamin (7,7 ml, 56 mmol). Po čtyřhodinovém míchání při pokojové teplotě byla reakční směs filtrována a zahuštěna odpařením do sucha S použitím olejové vývěvy. Poté byla přidána kyselina chlorovodíková (1 M, 28 ml) a voda (20) ml). Sraženina byla odfiltrována a promyta vodou. Sušení na vzduchu poskytlo 7,1 g světlých krystalů. Následující sloučeniny byly připraveny analogicky: 4-brom-3-methoxy“5-phthalimidooxymethylisoxazol; N, 5-dimethyl-4-phthalimidooxymethyl-3-isoxazolon; N-methyl“4-phthalimidooxymethyl-5-tertbutyl-3“isO“ xazolon; a 4-ftalimidooxymethyl-3-methoxy-5-methylisoxazol. příklad 21 příklad kroku syntézy α-Aminooxv-T-butvrolakton, hvdrochlorid a-Ftalimidooxy-T-butyrolakton (1,0 g, 4 mmol) byl přidán ke kyselině chlorovodíkové (1 M, 10 ml) při teplotě refluxu. Po pětiminutovém refluxování byla reakční směs 48 «· t • * • * t · • · ♦ ♦ * ochlazena s použitím ledové lázně a zfiltrována. Filtrát tyl zahuštěn odpařením do sucha. Byl přidán toluen a zbývající voda odstraněna azeotropickou destilací. Požadovaná látka byla získána v množství 0,75 g. -Anal'ogxcky-byly-při'praveny-n'á'sTe'duj'í'cí— sloučeniny:- 4-brom-3-methoxy-5-aminooxymethylisoxazol hydrochlorid, N,5-dimethyl-4-aminooxymethyl-3-isoxazolon hydrochlorid, N-methyl-4-aminooxymethyl-5-tertbutyl-3-isoxazolon hydrochlorid a 4-aminooxymethyl-3-methoxy-5*methylisoxazol hydrochlorid. PŘÍKLAD 22 K roztoku 8-methyl-5-(4-(N, N-dimethylsulfamoyl)-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion (1,06 g, 2,7 mmol) v methanolu (30 ml) zahřívanému pod refluxem, byl přidán a-aminooxy-T-butyrolakton (0,75 g, 4 mmol) rozpuštěný v zahřátém methanolu (10 ml). Ve směsi se vytviřily žluté krystaly. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem dalších 15 min a ochlazena na pokojovou teplotu. Produkt byl odfiltrován a promyt studeným methanolem. Bylo získáno 0,88 g 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(3-(2-oxo)tetrahydrofuryl)oximu ve formě hydro- chloridu. T.t. 245°C (rozkládá se).

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny: 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra- hydro-lH-pyrrol[3,2h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(5-(4-brom-3--ethoxy)isoxazolylmethyl)oxim, hydrochlorid. T.t. 265°C (rozkládá se); 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrol[3,2h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(4-(N,5--dimethyl-3-oxo)isoxazolylmethyl)oxim hydrochlorid. T.t. 260°c (rozkládá se); 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(4-(N-methyl--5-tertbutyl-3-oxo)isoxazolylmethylJoxim hydrochlorid. T.t. 260°C (rozkládá se); a 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dione-3-0-(4-(5-methyl--3-ethoxy)isoxazolylmethyl)oxim hydrochlorid. PŘÍKLAD 23 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(3-(2-oxo)-tetrahydrofurylJoxim (0,6 g) byl míchán při pokojové teplotě po 24 hodiny ve vodě (5 ml) as přísadou vodného roztoku 1 N NaOH v takovém množství, že pH bylo kolem 12. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Vodná vrstva byla oddělena a zahuštěna za sníženého tlaku na objem 2 ml. Přidání isopropaholu (10-15 ml) poskytlo žlutou sraženinu produktu. Byla získána titulní sloučenina, tedy kyselina 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(4-hydroxy-máselná-2-yl) oxim ve formě sodné soli. T.t. > 200°C (rozkládá se; tmavý při 190°C). - 50 • * » » 9 · » » · *· · ί 5 · • · · ·· ♦ «·» · • 4 ·· · PŘÍKLAD 24

Biologická účinnost V testu účinnosti in vitro (afinity k receptorům) byly chemické sloučeniny podle vynálezy testovány na afinita k AMPA receptorům. _ T.—rfl uf TT \ *í λ — Λ-ι ^xuuuiuuí. \ υυυ / J c v csn^rajini "nervove soustavě' savci hlavním excitačním neurotransmiterem. Podle elektro-fyziologických výzkumů a výzkumů vazby se ukazuje, že existují alespoň tři subtypy GLU receptorů, předběžně pojmenované N-methyl-D-aspartátové (NMDA) receptory, chisqualátové receptory a kainátové receptory. AMPA je znám po řadu let jako mocný a selektivní agonista a má tradičním pojmenování "chisqualátové receptory". Aktivace chisqualátových receptorů AMPA je spojena s přívodem Na+ a odvodem K+, což vede k depolarizaci. Pro 'značení ionotropických chisqualátových (AMPA) receptorů se používá selektivní radioligand 3H-AMPA. Příprava tkáně

Tkáňové preparáty se připravují, pokud není uvedeno jinak, při 0-4°C. Šedá mozková kůra samců krys plemene Wistar (150-200 g) se homogenizuje 5-10 sekund v 20 ml tris- HC1 (30 mM, pH 7,4) s použitím homogenizéru Ultra-Turrax™ homogeniser a suspenze se 15 minut odstředfuje při 27 000 g, sraženina se třikrát promyje pufrem (vždy odstředěno při 27 000 x g 10 minut). Promytá sraženina se poté homogenizuje ve 20 ml pufru a po dobu 30 minut se inkubuje na vodní lázni (o teplotě 37°C) pro odstranění endogenního glutamátu a pak odstředfuje 10 minut při 27 000 g. Sraženina se pak homogenizuje v pufru a odstředfuje 10 minut při 27 000 g. 51 ě' é

*•4 Získaná sraženina se resuspenduje v 30 ml pufru a preparát se zmrazí a uskladní při -20°C.

Test

Membránový preparát se rozmrazí a odstředí při 2°C po 10 minut při 27 000 g. Sraženina se dvakrát promyje 20 ml 30 mM Tris-HCI s obsahem 2,5 mM CaCl2, pH 7,4, s použitím Ultra-TurraxTM homogeniseru a odstřecfuje 10 minut při 27 000 g. Získaná sraženina se resuspenduje v 30 mM tris-HCI obsahujícím 2,5 mM CaCl2 a 100 mM KSCN, pH 7,4 (100 ml na g původní tkáně) a použit pro test na sílu vazby. K testovacímu roztoku 25 (20) μΐ se přidají alikvotní podíly 0,5 (0,2) ml a 25 (20) μΐ 3H-AMPA (finální koncentrace 5 nM), načež se promíchají a inkubují 30 minut při 2°C. Nespecifická vazba se stanovuje s použitím L-glutamátu (finální koncentrace 0,6 mM).

Po inkubaci 550 μΐ vzorků se přidáno 5 ml ledem chlazeného pufru a směs se naleje přímo na filtr WhatmanTM GF/C (skelné vlákno) s odsáváním a ihned promyje 5 ml ledem chlazeného pufru. 240 μΐ vzorky se filtrují přes filtr ze skelného vlákna s použitím zařízení SkatronTM. Filtry se promyjí 3 ml ledem chlazeného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se stanoví běžnou scintilační metodou pro kapaliny. Specifická vazba je dána rozdílem vazba minus nespecifická vazba.

Testovaná hodnota je pak stanovena jako IC50 (koncentrace μΜ) testované látky, která inhibuje specifickou vazbu 3H-AMPA na 50 %. Při tomto testu se zjistilo, že: 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulphamoyl)fenyl-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0- - 52 I · * * * * ψ -m -m • 4 i» i Ml · i i * · v* -(ethoxykarbonylmethyl)oxim podle vynálezu má hodnotu IC50 0,1 μΜ; 8-methyl*-5- (4- ( n , N-dimethylsulf amoyl) f enyl )-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(3- -(-2-oxo-)-tetFahydrrořury-l-)oxim-podl-e-vynáiezu-- má hodnotu IC5Q je 0,15 μΜ; a 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0--((2-hydroxyethyl)karboxymethyl)oxim podle vynálezu má hodnotu IC50 0,05 μΜ.

Claims

53 - 4 • * • « · i » φ

φ ·« • f ι t * 4 * ,φ Μ «· PATENTOVÉ NÁROKY X. Sloučenina obecného vzorce (I):

kde R1 představuje vodík, alkyl nebo benzyl, R3 představuje "Het" nebo skupinu následujícího vzorce R3t -C-R32 R33 v němž "Het” znamená nasycený nebo nenasycený, čtyř až sedmičlenný monocyklický heterocyklický kruh, který může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, alkylů, alkoxyskupiny a oxoskupiny a 31 »32 a R33 znamená nejméně jeden ze substituentů R nezávisle vodík, alkyl nebo hydroxyalkyl a nejméně jeden ze substituentů R31, R32 a R33 představuje nezávisle (CH2)nR34, kde: R34 představuje, hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, alkenyloxykarbonyl, alkinyloxykarbonyl, cykloalkoxy-karbonyl, cykloalkylalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, CONR35R36, nebo "Het"; kde R35 a R36 představuje vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl nebo (CH2)n-R37ř kde R37 představuje hydroxy, karboxyř alkoxy-karbonyl, alkenyloxykarbonyl, alkinyloxy-karbonyl, cykloalkoxykarbonyl, cykloalkyl-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxy-karbonyl nebo R35 a R·*6 spolu s N-atomem, k němuž jsou připojeny tvoří nasycený 5- to 6-členný heterocyklický kruh, popřípadě obsahující jeden další N nebo 0 atom a "Het" je definováno shora a n je 0, 1, 2 nebo 3 a R5 představuje fenyl, naftyl, thienyl nebo pyridyl, z nichž každý muže být substituován jednou nebo vícekrát sub-stituenty zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, CF3, NO2, amino, alkyl, alkoxy, fenyl a S02NR51R52; kde R51 a R52 představují nezávisle vodík nebo alkyl nebo R51 a R52 spolu s N-atomem ke kterému jsou vázány tvoří nasycený 4- až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh, popřípadě obsahující jeden další N nebo O atom; a "A” představuje kruh o pěti až sedmi atomech, kondenzovaný s benzenovým kruhem v poloze označené "a" a Mb", a tvoří následující dvojvazné radikály: a-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b; nebo a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; kde - 55 - • % é ♦ Η «·* · ' R6 představuje vodík, alkyl nebo CH2CH2OH; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde "Het" je laktonový kruh obecného vzorce (VI): — ” O

(CHii kde m je 1, 2, 3 nebo 4a
3. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 2, obecného vzorce (II)

(II) R1 představuje vodík, alkyl nebo benzyl; "Het" představuje nasycený nebo nenasycený 4 až 7 členný monocyklický heterocyklický kruh, který může být popřípadě jednou nebo víckrát substituován substituenty - zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, alkyl, alkoxy, a oxoskupinu; n je 0, 1, 2, nebo 3; R5 představuje fenyl, naftyl, thienyl nebo pyridyl, které mohou být všechny jednou nebo víckrát substituovány substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, CF3, N02, amino, alkyl, alkoxy, fenyl a S02NR51R52; kde - 56 - k * ti • k • · R51 a R52 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R51 a R52 spolu s N-atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycený 4- až 7-členný, monocyklický či heterocyklický kruh, popřípadě obsahující jeden další N nebo O atom; a "A" představuje a s 5 až 7 atomy kondenzovaný s benzénovým -k-r uhem-v-ροϊο ze—o znač ené-" aa-" b" , a tvori^Tálš ledující dvojvazné radikály: a-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-b ; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b; ' a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b; nebo a-CH2~CH2-CH2-CH2-NR6->b; kde R6 představuje vodík, alkyl nebo CH2CH2OH.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde n je 0,1 nebo 2, a R1 představuje fenyl nebo pyridyl, které mohou být oba jednou nebo několikrát substituovány substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, CF3, N02, amino, alkyl, alkoxy, fenyl a S02NR51R52; kde R51 a R52 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R51 a R52 spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří řetězec vzorce -(CH2)m-, kde m is 2, 3, 4, 5 nebo 6. 1 Sloučenina podle nároku 3, představovaná obecným vzorcem (III>:

N-0-(CH2)n-Het (ΊΪΓΪ R1, R5, R6, "Het" a n mají význam uvedený v nároku 3.
6. Chemická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde "Het" je laktonový kruh vzorce (VII): 0

(VII) kde p je 1, 2, 3, nebo 4,
7. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-o-(3--(2-oxo)tetrahydrofury1)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-.-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h)-isochinolin-2,3-dlon-3-0-(5--(4-brom-3-methoxy)isoxazolylmethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrolE 3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(5- - 58 - - 58 - • · • · · • * * *· * * * ** • *«·· · • * » 4· *· -(4-brom-3-ethoxy)isoxazolylmethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(4--(N,5-(diraethyl-3-oxo)isoxazolylmethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(4--(N-methyl-5-tert. butyl-3-oxo) isoxazolylmethyl) oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(4--(5-methyl-3-methoxy)isoxazolylmethyl)oxim; 8-methyl-5- (4- (N, N-dimethylsulf amoyl) f enyl )-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(4--(5-methyl-3-ethoxy)isoxazolylmethyl)oxim; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Chemická sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem (IV);

(IV) kde R1 představuje vodík , alkyl nebo benzyl; alespoň jeden ze zbytků R31, R32 a R33 nezávisle představuje vodík, alkyl nebo hydroxyalkyl, a alespoň jeden že zbytků R33·, R32, and R33 nezávisle představuje (CH2)nR34; kde R34 představuje hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, - 59 - - 59 - • * ► φ ·Φ ΦΦΦ « I • · i ΦΦ ·♦ alkenyloxykarbonyl, alkinyloxykarbonyl, cykloalkoxy-karbonyl, cykloalkylalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl nebo CONR35R36, kde R35 and R36 představuje vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl, aryl, __ aralkyl, nebo (CH2)n-R37; kde R37 představuje hydroxy, karboxy, alkoxy-karbonyl, alkenyloxykarbonyl, alkinyloxy-karbonyl, cykloalkoxykarbonyl, cykloalkylalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl nebo R35 a R36 spolu s N-atomem, ke kterému jsou vázány tvoří nasycený 5- až 6-členný, hetero-cyklický kruh, popřípadě obsahující jeden další N nebo 0 atom; a n je 0, 1, 2 nebo 3 nebo jeden ze zbytků R31, R32 a R33 představuje vodík nebo alkyl a dva z R31, R32 a R33 spolu tvoří laktonový kruh obecného vzorce (VI): O (VI) (CH. kde m je 1, 2 nebo 3 a R5 představuje fenyl, naftyl, thienyl nebo pyridyl, které mohou být všechny jednou nebo vícekrát substituovány substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, CF3, no2, amino, alkyl, alkoxy, fenyl a S02NR51R52/ kde R51 a R52 představují nezávisle vodík nebo alkyl nebo R51 a R52 spolu s N-atomem ke kterému jsou vázány tvoří nasycený 4- až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh, popřípadě, obsahující jeden další N nebo 0 atom; a "A" představuje kruh o pěti až sedmi atomech, kondenzovaný s benzénovým kruhem v poloze označené "a" a "b", a tvoří 60 ♦

*- · • «I « · * « · Μ »· následující dvojvazné radikály: a-NR6-CH2-CH2-b? a-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-bř _a-NR6-CHP-CH?-CH>>“b;_ a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b? a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b; nebo a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; kde R6 představuje vodík, alkyl nebo CH2CH2OH nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
9, Sloučenina podle nároku 8 obecného vzorce (V):

kde R1, R31, R32, R33, R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 8.
10. Sloučenina podle nároku 8, kterou je l-methyl-8-methyl-5-f enyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(karboxymethyl) oxim; l-methyl-8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro- pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(ethoxykarbonyl-methyl)oxim; l-methyl-8-methyl-5- (4- (N, N-dimethylsulfamoyl) f enyl) --6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3--O- (karboxymethyl) oxim;_____ l-methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)--6,7,8,9-tetrahydro-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3--0-(l-ethoxykarbonyl-l-methylethyl)oxim; l-methyl-8-methyl-5- (4^-(N, N-dimethylsulf amoyl) f enyl) --6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3--0-(l-ethoxykarbonyl-l-methylethyl)oxim? 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(karboxymethyl)oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(karboxy-l-methylethyl)oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(ethoxykarbonylmethyl)oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(isopropoxykarbonylmethyl)oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(1-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyloxim; 8^methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(tert.butoxykarbonylmethyl)oxim? 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)oxim; - 62

* · • * * • · · · »» · « · I · · »· *♦ · 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(N-methylkarbamoylmethyl)oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(N-fenylkarbamoylmethy1)oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(2-hydroxyethy1)karbamoyl-methyl)oxim; pl 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(morfolin okarbonýlmethy1)oxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(ethoxykarbonylmethylkarbamoyl--ethyljoxim; 8-methyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(2-(N,N-diethylamino)ethyl)--karbamoy1)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethýlsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0--(karboxymethy1)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-k, -tetrahydro-lH-pyrrol [ 3,2-h] isochinolin-2,3-dion-3-0- (2- -hydroxyethyl) oxim,· uf 8-methy1-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0--(1-karboxy-l-methylethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0- - 63 • · » ·· * • · ί ι k · • · • t * V v * • * »· « M« * · » * · ·· ·« -(ethoxykarbonylmethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0--(cyklopropylmethoxykarbonylmethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9- : -tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0- j \ -(isopropoxykarbonylmethyl)oxim; ! 8-methyl-5^(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0-(N,N--dimethyl-karbamoylmethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9- | -tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0- { i -(piperidinokarbonylmethyl)oxim; I i 8-methyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)fenyl-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isůchinolin-2,3-dion-3-0--(piperidinokarbonylmethyl)oxim; 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9--tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-0--(morfolinokarbonylmethyl)oxim; nebo Kyselina 8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)--fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrol[3,2-h]isochinolin--2,3-dion-3-0-(4-hydroxymáselná)-2-yl-oxim nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nátoků 1 až 10 pro použití k přípravě farmaceutických prostředků. 64 * » * +*«* I « · · · · ·· 4 · I » · i t • · * · 4 * · · »« * ♦ * ··
12. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 spolu s farmaceuticky přijatelným excipientem, nosičem nebo ředidlem. ~^Ϊ3ΓΓ~ Použití-sloučeniny—podle—kteréhokol-iv-z—nároků—1-až 10 pro výrobu farmaceutické kompozice k léčení poruch nebo nemocí savců včetně člověka, které jsou ovlivnitelné antagonisty receptorů kyseliny glutamové a/nebo aspartové. $
14. Použití podle nároku 13, kde poruchou nebo nemocí je cerebrovaskulární porucha, lathyrismus, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotrofická laterální skleróza (ALS), schizofrenie, Parkinsonismus, epilepsie, úzkost, bolest nebo drogová závislost.
15. Způsob léčení poruch nebo nemocí savců včetně člověka, které jsou ovlivnitelné antagonisty receptorů kyseliny glutamové a/nebo aspartové, který zahrnuje podávání sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 do těla zvířete nebo člověka v účinném množství.
16. Způsob podle nároku 15, kde poruchou nebo nemocí je cerebrovaskulární porucha, lathyrismus, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotrofická laterální skleróza (ALS), schizofrenie, Parkinsonismus, epilepsie, úzkost, st bolest nebo drogová závislost. ·* 17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pro použití při způsobu léčení poruch nebo nemocí savců včetně člověka, které jsou ovlivnitelné antagonisty receptorů kyseliny glutamové a/nebo aspartové, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny do těla léčeného zvířete nebo člověka. J ) 65 - • • • • * • • · • • • • • • * • · ·· • • • * t • • 1 ·«» Ψ ♦ • • • • * • « A • • • ·« *·
18. Použití podle nároku 17, kde poruchou nebo nemocí je cerebrovaskulární porucha, lathyrismus, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotrofická laterální skleróza (ALS), schizofrenie, Parkinsonismus, epilepsie, úzkost, bolest nebo drogová závislost.
19. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, který zahrnuje stupeň, v němž reaguje

kde R1, R5 a "A" mají význam uvedený v nároku 1 se sloučeninou jednoho vzorce HN--o— R3 nebo (CH2{ kde R3 a m mjí význam uvedený v nároku 1, popřípadě následovaný převedením získané sloučeniny na jinou sloučeninu podle vynálezu nebo na farmaceuticky přijatelnou sůl s použitím známých metod.