HU225145B1 - Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as antagonists of excitatory amino acids, preparation and use thereof - Google Patents

Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as antagonists of excitatory amino acids, preparation and use thereof Download PDF

Info

Publication number
HU225145B1
HU225145B1 HU9901630A HUP9901630A HU225145B1 HU 225145 B1 HU225145 B1 HU 225145B1 HU 9901630 A HU9901630 A HU 9901630A HU P9901630 A HUP9901630 A HU P9901630A HU 225145 B1 HU225145 B1 HU 225145B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
dione
phenyl
oxime
isoquinoline
Prior art date
Application number
HU9901630A
Other languages
English (en)
Inventor
Jorgen Drejer
Frank Waetjen
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of HUP9901630A2 publication Critical patent/HUP9901630A2/hu
Publication of HUP9901630A3 publication Critical patent/HUP9901630A3/hu
Publication of HU225145B1 publication Critical patent/HU225145B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

O —R3 N
A leírás terjedelme 20 oldal (ezen belül 5 lap ábra) (I)
HU 225 145 Β1
A találmány tárgya új indol-2,3-dion-3-oxim-származékok, amelyek az ingerlőaminosavak, például glutamát hatását tudják antagonizálni. A találmány kiterjed továbbá a vegyületek előállítására, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is.
A neurotranszmitterek által okozott túlzott ingerlés a neuronok degenerálódását és elhalását okozhatják. Feltételezik, hogy ez a degenerálódás részben az ingerlőaminosavak (EAA) glutamát és aszpartát excitotoxikus hatásának eredményeképpen jön létre, az N-metil-D-aszpartát (NMDA), az alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav (AMPA)-receptoron és a kainátreceptoron. Ez az excitotoxikus hatás felelős az agyér-rendellenességek neuronjainak veszteségéért, ilyen rendellenességek például az agyi ischaemia vagy az agyi infarktus, amely számos körülményből eredhet, például tromboembóliás vagy vérzéses szélütés, agyérgörcs, hipoglikémia, szívleállás, status epilepticus, születés körüli fulladás, fulladásközeli állapotból eredő oxigénhiány, tüdőműtét, agyi trauma, valamint idegrendszeri tünetekkel járó ételmérgezés, Alzheimer-kór és Huntington-kór stb. Az ingerlőaminosav-receptorokat blokkoló vegyületek tehát hasznosak a fenti betegségek és rendellenességek, valamint amiotrop laterális szklerózis (ALS), skizofrénia, Parkinson-kór, epilepszia, szorongásos állapot, fájdalom és gyógyszerfüggőség kezelésére.
A találmány tárgya új ingerlőaminosav-antagonista hatású indol-2,3-dion-3-oxim-származékok, melyeket az ingerlőaminosavreceptor-antagonistákra reagáló betegségek vagy rendellenességek kezelésére lehet embernél, és általában emlősöknél alkalmazni.
A találmány tehát új indol-2,3-dion-3-oxim-származékokra vonatkozik.
Kiterjed továbbá a találmány szerinti vegyület egy gyógyászatilag hatékony mennyiségben gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal, hordozóval vagy hígítóval együtt tartalmazó gyógyászati készítményekre is, valamint kiterjed a találmány szerinti vegyület alkalmazására emlősök, ideértve az embert is, olyan betegségének vagy rendellenességeinek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására, amely betegség vagy rendellenesség a glutamin- és/vagy aszparaginsavreceptor-antagonistákra reagál.
A találmány kiterjed a vegyületek alkalmazására olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amellyel az agyér-rendellenességek, az idegrendszeri tünetekkel járó ételmérgezések, Alzheimer-kór, Huntington-kór, amiotrop laterális szklerózis (ALS), skizofrénia, parkinsonizmus, epilepszia, szorongás, fájdalom vagy gyógyszerfüggőség kezelhető.
A találmány kiterjed továbbá a találmány szerinti vegyületek előállítására is.
A találmány szerint tehát (I) általános képletű új indol-2,3-dion-3-oxim-származékokat találtunk, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése „Hét, vagy az alábbi képletű csoport,
R31
I
-C-R32
I
R33 ahol „Hét” jelentése tetrahidrofuril- vagy izoxazolilcsoport, amely adott esetben egyszer vagy többször szubsztituálva van halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxivagy oxocsoporttal; és
R31, R32 és R33 közül legalább az egyik egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, és
R31, R32 és R33 közül legalább az egyik egymástól függetlenül -(CH2)nR34 képletű csoport, ahol R34 jelentése hidroxil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1 -6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, vagy -CONR35R36 képletű csoport vagy „Hét, ahol
R35 és R36 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1—6 szénatomos alkil)-, fenil- vagy -(CH2)n-R37 képletű csoport, ahol R37 jelentése hidroxil-, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; vagy
R35ésR36a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, morfolinil- vagy piperidinilcsoportot képez, és „Hét” jelentése a fenti; és n értéke 0, 1 vagy 2; és a többi R31, R32 vagy R33 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1—6 szénatomos alkil)- vagy -(CH2)nR34 csoport, ahol R34 jelentése a fenti;
R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben -SO2NR51R52 képletű csoporttal van szubsztituálva, ahol
R51 és R52 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R51 és R52 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, piperidinilcsoportot képez; és „A” jelentése gyűrű, amely benzolgyűrűvel kondenzált az „a” és „b” helyzetben, és amelyet a következő kétértékű csoport képez:
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b;
ahol
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport;
vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
Egy előnyös változat szerint az új indol-2,3-dion-3oxim-származékokat a (II) általános képlettel jellemezhetjük, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
HU 225 145 Β1 „Hét” jelentése tetrahidrofuranil- vagy izoxazolilcsoport, amely adott esetben egyszer vagy többször halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy oxocsoporttal szubsztituált;
n értéke 0,1 vagy 2;
R5 jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálva lehet SO2NR51R52 képletű csoporttal, ahol R51 és R52 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R51 és R52 piperidinilgyűrűt képez; és „A jelentése az „a” és „b” helyzetben benzolgyűrűvel kondenzált gyűrű, amelyet a következő kétértékű csoport képez: a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; ahol R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Egy még előnyösebb változat szerint az új indol-2,3-dion-3-oxim-származékokat a (II) képlet jellemzi, ahol „Hét” jelentése (VII) általános képletű lakton, ahol p értéke 2.
Egy újabb változat szerint az új indol-2,3-dion-3oxim-származékokat a (IV) általános képlettel jellemezhetjük, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R31, R32 és R33 közül legalább az egyik egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, és r31, r32 és r33 köZül legalább az egyik egymástól függetlenül -(CH2)nR34 képletű csoportot jelent, ahol R34 jelentése hidroxil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)(1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy -CONR35R36 képletű csoport; ahol R35 és R36 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, fenil- vagy (CH2)nR37 képletű csoport, ahol R37 jelentése hidroxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; vagy
R35 és R36 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, morfolinil- vagy piperidinilcsoportot képez; és n értéke 2; és a többi R31, R32 vagy R33 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1—6 szénatomos alkil)- vagy -(CH2)nR34 képletű csoport, ahol R34 jelentése a fenti, vagy
R31, R32 és R33 közül az egyik jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R31, R32 és R33 közül kettő (VI) képletű laktongyűrűt képez, ahol m értéke 2; és
R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben
-SO2NR51R52 képletű csoporttal van szubsztituálva, ahol
R51 és R52 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R51 és R52 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, piperidinilcsoportot képez; és „A” jelentése benzolgyűrűvel az „a” és „b” helyzetekben kondenzált gyűrű, amelyet a következő kétértékű csoportok képeznek:
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b;
ahol
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
A találmány szerint az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, amely 1-6 szénatomos, és lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, t-butil-, pentil- vagy hexilcsoport. Az alkilcsoport a találmány szerint előnyösen 1-4 szénatomos, még előnyösebben
1-3 szénatomos, legelőnyösebben metil-, etil-, propilvagy izopropilcsoport lehet.
A találmány szerint a cikloalkilcsoport jelentése
3-7 szénatomos ciklusos alkilcsoport, előnyösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
A cikloalkil-alkil-csoportban a cikloalkil jelentése a fenti, amely szintén a fent definiált alkilcsoporthoz kapcsolódik, például ciklopropil-metil-csoport.
Az aromás szénhidrogéncsoport lehet például fenilcsoport.
Az alkoxi jelentése alkil-O-csoport, ahol az alkil jelentése a fenti.
Az alkoxi-karbonil alkil-O-CO-csoportot jelent, ahol az alkil jelentése a fenti.
A cikloalkil-alkoxi-karbonil-csoport cikloalkil-alkil-O-CO-csoportot jelöl, ahol a cikloalkil-alkil-csoport jelentése a fenti.
A halogén fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, és az aminocsoport jelentése -NH2, —NH-alkil- vagy —N-(alkil)2—, ahol az alkilcsoport jelentése a fenti.
Közelebbről, az új indol-2,3-dion-3-oxim-származékok közül a következőket jelöljük meg: 8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(3(2-oxo )-tetrahidrofuril)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolín-2,3-dion-3-O-(5(4-bróm-3-metoxi)-izoxazolil-metil)-oxim;
8-metíl-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(5(4-bróm-3-etoxi)-izoxazolil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(4(N,5-dimetil-3-oxo)-izoxazolil-metil)-oxím;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(4-(Nmetil-5-terc-butil-3-oxo)-izoxazolil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(5metil-3-metoxi)-izoxazolil-metil)-oxim; vagy
8-metíl-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(4-(5metil-3-etoxi)-izoxazolil-metil)-oxim;
1-metil-8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidropirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(karboxi-metil)-oxim;
HU 225 145 Β1
1-metil-8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(etoxi-karbonil-metil)oxim;
1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6.7.8.9- tetrahidropirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0(karboxi-metil)-oxim;
1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6.7.8.9- tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3dion-3-O-( 1 -etoxi-karbonil-1 -metil-etilj-oxim; 1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6.7.8.9- tetrahidropirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0(etoxi-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(karboxi-metil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(1-karboxi-1-metil-etil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(etoxi-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(izopropoxi-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(1-etoxi-karbonil-1-metil)-etiloxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(t-butoxi-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-oxim;
8-metíl-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(N-metil-karbamoil-metil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahldro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(N-fenil-karbamoil-metil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-di(2-hidroxi-etil)-karbamoilmetil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(morfolino-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(etoxi-karbonil-metil-karbamoilmetil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(N,N-dietil-amino)-etil)-karbamoil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(karboxi-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(2-hidroxi-etil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(1-karboxi-1-metil-etil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(etoxi-karbonil-metil)-oxim;
8-metíl-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(ciklopropil-metoxi-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pírrolo[3,2-hjizokinolin-2,3-dion-3-0-(izopropoxi-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(N,Ndimetil-karbamoil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(piperidino-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(piperidino-szulfonil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(piperidino-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(morfolino-karbonil-metil)-oxim; vagy
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(4-hidroxi-vajsav-2-il)-oxim;
vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
A találmány szerinti vegyületek közül néhány vegyület (+) és (-) formában, valamint racém formában is előfordul.
A racém formát optikailag aktív antipódokká rezolválhatjuk ismert módszerrel, például a diasztereomer sók elválasztásával, optikailag aktív sav segítségével, és az optikailag aktív aminsav bázikus kezeléssel történő felszabadításával. A racemátok optikailag aktív antipódokká történő rezolválásának másik módja optikailag aktív mátrixon történő kromatografáláson alapszik. A találmány szerinti racém vegyületeket így optikailag aktív antipódokká rezolválhatjuk például frakcionált kristályosítással, a d- vagy l-sókból kiindulva, amely sók lehetnek például tartarátok, mandelátok vagy kámfor-szulfonátok.
A találmány szerinti vegyületeket rezolválhatjuk diasztereomer amidok képzésével is, ha a találmány szerinti vegyületeket optikailag aktív aktivált karbonsavval, például (+)- vagy (-)-fenil-alaninból, (+)- vagy (-)-fenil-glicinből, (+)- vagy (-)-kafánsavból származó optikailag aktív aktivált karbonsavval, vagy diasztereomer karbamátok képzésével a találmány szerinti vegyület és optikailag aktív klór-hangyasav-észterek reagáltatásával stb.
Az optikai izomerek rezolválásának további módszerei ismeretesek az irodalomban, például Jaques J. Collet A, & Wilen S. „Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981).
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek, mint oximok, két formában, mégpedig szín- és anti-formában fordulhatnak elő aszerint, hogy hogyan rendeződnek el a szubsztituensek a -C=N- kettős kötés körül. A találmány szerinti vegyületek ily módon a szín- vagy anti-formában fordulhatnak elő, vagy lehetnek ezek elegyei is.
A találmány szerinti új indol-2,3-dion-3oxím-származékok az adagolásra alkalmas formában állíthatók elő. Ilyen formák a gyógyászatilag elfogadható vagy fiziológiailag elfogadható sók.
A gyógyászatilag elfogadható addíciós sók közé tartoznak a szervetlen és szerves addíciós sók, például hidroklorid, hidrobromid, foszfát, nitrát, perklorát, szulfát, cifrát, laktát, tartarát, maleát, fumarát, mandelát, benzoát, aszkorbát, cinnamát, benzolszulfonát, metán4
HU 225 145 Β1 szulfonát, sztearát, szukcinát, glutamát, glikollát, toluol-para-szulfonát, formiát, malonát, naftalén-2-szulfonát, szalicilát és acetát. Ezeket a sókat az irodalomból ismert módon állíthatjuk elő.
Egyéb savak, például az oxálsav, miközben önmagában nem elfogadható gyógyászatilag, hasznos lehet olyan sók előállításánál, amelyek a találmány szerinti vegyület előállításánál intermedierek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállításánál.
A találmány szerinti vegyületek fémsói közé tartoznak a karboxilcsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyület alkálifémsói, például nátriumsója.
A találmány szerinti vegyületet előállíthatjuk oldott formában is, gyógyászatilag elfogadható oldószerek, például víz, etanol stb. alkalmazásával. Általában az oldott formák ekvivalensnek tekinthetők a találmány céljai szempontjából a feloldott formákkal.
A találmány szerint új gyógyszerkészítményeket is előállítunk, amelyek gyógyászatilag hatékony mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. A találmány szerinti vegyület gyógyászati alkalmazásánál az adagolás történhet a nyersvegyület formájában, előnyös azonban a hatóanyagot fiziológiailag elfogadható só formájában, gyógyszerkészítményben, egy vagy több segédanyaggal, hordozóval és/vagy hígítóval együtt adagolni.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy származékát együtt tartalmazzák egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval, és adott esetben más gyógyászati és/vagy megelőző komponenssel. A hordozó(k) alkalmazhatóságának előfeltétele, hogy elfogadható legyen olyan értelemben, hogy a készítmény más komponensével kompatibilis és a páciens számára nem káros.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak orális, rektális, nazális, topikális (bukkális és szublinguális), vaginális vagy parenterális (intramuszkuláris, szubkután és intravénás) adagolásra, vagy pedig adagolhatok inhalálással vagy átfúvással.
A találmány szerinti vegyület a szokásos segédanyagokkal, hordozókkal vagy hígítókkal gyógyszerkészítmény formájában és egységdózis formájában adagolható, ilyen formák lehetnek szilárd formák, például tabletta vagy töltött kapszula, folyadék, például oldat, szuszpenzió, emulzió, elixír, vagy ugyanezekkel töltött kapszula - orális adagolásra, kúp - rektális adagolásra, steril injektálható oldat - parenterális, például szubkután alkalmazásra. Az ilyen gyógyszerkészítmények és egységdózisformák a szokásos adagban a szokásos komponenseket tartalmazhatják további hatóanyaggal vagy anélkül, és ezek az egységdózisformák megfelelő hatékony mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot a napi dózistartománynak megfelelően. 10 mg vagy még tágabban véve 0,1-100 mg hatóanyagot tablettánként tartalmazó készítmények alkalmasak a megfelelő egységdózisformákhoz.
A találmány szerinti vegyületeket változatos dózisformákban adagolhatjuk orálisan és parenterálisan.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a következő dózisformák a hatóanyagot vagy vegyületként, vagy gyógyászatilag elfogadható só formájában tartalmazhatják.
Ha a találmány szerinti vegyületekből gyógyszerkészítményt akarunk előállítani, akkor a gyógyászatilag elfogadható hordozók vagy szilárd vagy folyékony halmazállapotban lehetnek. A szilárd készítményekhez tartoznak a porok, tabletták, pirulák, kapszulák, kúpok, diszpergálható granulátumok és ostyák. A szilárd hordozó egy vagy több anyag lehet, amely egyben szolgálhat hígítóként, ízesítőként, oldódást elősegítőként, kenőanyagként, szuszpendálószerként, kötőanyagként, konzerválószerként, tablettaszétesést elősegítő szerként vagy kapszulázást elősegítő anyagként.
A porokban a hordozó finom eloszlású szilárd anyag, amely össze van keverve a finom eloszlású hatóanyaggal.
A tablettákban a hatóanyagot a szükséges kötőkapacitással rendelkező hordozóval megfelelő arányban összekeverjük, és a kívánt formára és méretre préseljük.
A porok és tabletták előnyösen 5-10-70 t% hatóanyagot tartalmaznak. A hordozók közé tartozik a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragantmézga, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj stb. A készítmény fogalmába olyan kiszerelt hatóanyag tartozik, amelyben kapszulázóanyag szerepel hordozóként, a hordozó a hatóanyagot veszi körül. Hasonlóan idetartoznak az ostyák és cukorkák is. Tablettát, port, kapszulát, pirulát, ostyát és cukorkát is lehet szilárd formában alkalmazni orális adagolásra.
A kúpok előállításánál egy alacsony olvadáspontú viaszt, például zsírsav-gliceridek vagy kakaóvaj elegye formájában először megolvasztunk, és a hatóanyagot homogénre diszpergáljuk az olvadékban, például keveréssel. Az olvasztott homogén elegyet ezután megfelelő méretű formába öntjük, hagyjuk lehűlni és megszilárdulni.
A vaginális adagolásra alkalmas készítményeket pesszárium, tampon, krém, gél, pép, hab vagy spray formájában állítjuk elő, mely a hatóanyagon kívül megfelelő hordozókat is tartalmaz.
A folyékony készítményekhez tartozik az oldat, szuszpenzió, emulzió, például víz vagy víz-propilénglikol oldat. A parenterális injekciós folyékony készítményeket vizes polietilénglikol-oldat formájában állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületeket kiszerelhetjük parenterális adagolásra alkalmas formában, például injekció formájában vagy bolusinjekció vagy folyamatos infúzió formájában, és egységdózis formában állíthatjuk elő, ampullában, előretöltött fecskendőben, kis térfogatú infúzió vagy többdózisú konténer formájában, amely konzerválószert is tartalmaz. A készítmény így lehet szuszpenzió, oldat vagy emulzió olajos vagy vizes közegben, és formálási segédanyagokat, például szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószere5
HU 225 145 Β1 két is tartalmazhat. A hatóanyag lehet por formájában is, amelyet steril szilárd anyag aszeptikus izolálásával vagy az oldat liofilizálásával állíthatunk elő, vagy alkalmazás előtt megfelelő oldószerrel, például steril pirogénmentes vízzel keverjük össze.
Az orális adagolásra alkalmas vizes oldatot úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk, és megfelelő színező-, ízesítő-, stabilizáló- és sűritőszert adhatunk hozzá kívánság szerint.
Az orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziót úgy állíthatjuk elő, hogy a finom eloszlású hatóanyagot vízben viszkózus anyaggal, például természetes vagy szintetikus gumival, gyantával, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal vagy más jól ismert szuszpendálószerrel diszpergáljuk.
A szilárd formájú készítményekhez tartoznak azok is, amelyeket röviddel a felhasználás előtt folyékonnyá alakíthatunk orális adagolásra. Ilyen folyékony formák az oldatok, szuszpenziók és emulziók, ezek a készítmények a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak színezőszert, ízesítőanyagot, stabilizálószert, puffért, mesterséges és természetes édesítőszert, diszpergálószert, sűrítőszert, oldószert stb.
Az epidermisz esetében topikális adagolásra a találmány szerinti hatóanyagot kiszerelhetjük kenőcs, krém vagy lotion formájában vagy transzdermális tapasz formájában. A kenőcsöket és krémeket például vizes vagy olajos bázissal szerelhetjük ki, megfelelő sűrítőszer és/vagy gélezőszer hozzáadásával. A lotionokat kiszerelhetjük vizes vagy olajos bázissal, és általában tartalmazhatnak még egy vagy több emulgeálószert, stabilizálószert, diszpergálószert, szuszpendálószert, sűrítőszert vagy színezőszert.
A topikális adagolásra alkalmas készítmények a szájban lehetnek pasztillák, amelyek a hatóanyagot ízesített bázissal együtt, rendszerint szacharózzal és gumiarábikummal vagy tragantmézgával együtt tartalmazzák; a pasztillák a hatóanyagot inért bázisban, például zselatinban, glicerinben vagy szacharózban vagy gumiarábikumban; és a szájvizek a hatóanyagot megfelelő folyékony hordozóban tartalmazzák.
Az oldatokat vagy szuszpenziókat közvetlenül az orrüregbe visszük szokásos módon csepegtetve, pipettával vagy spray-vel. A készítményeket egyszeri vagy többdózisú formában állíthatjuk elő. Utóbbi esetben csepegtetővei vagy pipettával adagoljuk a páciensnek a szert, megfelelő, előre meghatározott térfogatban adagoljuk az oldatot vagy szuszpenziót. Spray esetében ezt adagoló-atomizáló spray-szivattyúval érhetjük el.
A légutakba történő adagolást végezhetjük aeroszolkészítménnyel, amelyben a nyomás alatti csomagolás megfelelő felhajtógázt, például klórozott-fluorozott szénhidrogént (CFC), például diklór-difluor-metánt, triklór-fluor-metánt vagy diklór-tetrafluor-etánt, szén-dioxidot vagy más megfelelő gázt tartalmaz. Az aeroszol tartalmazhat felületaktív anyagot, például lecitint. A gyógyszer adagját adagolószeleppel biztosítjuk.
A hatóanyagot előállíthatjuk száraz por formájában is, például a vegyületet porelegy formájában állítjuk elő megfelelő por alapanyagban, ilyen például a laktóz, keményítő, keményítőszármazékok, például hidroxi-propil-metil-cellulóz és poli(vinil-pirrolidon) (PVP). A porhordozó rendszerint gélt képez az orr üregében. A porkészítményt előállíthatjuk egységdózis formában, például kapszulában vagy betétben, például zselatinban, vagy blistercsomagolásban, amelyből a port egy inhaláló segítségével adagoljuk.
A légutakba történő adagolásnál a készítményekben, például az intranazális készítményekben a vegyületnek általában előnyösen kicsi a részecskemérete, például 5 mikron nagyságrendű vagy ennél kevesebb. Az ilyen részecskenagyságot irodalomból ismert módon, például mikronizálással lehet előállítani.
Kívánt esetben alkalmazhatunk nyújtott hatású gyógyszerhatóanyagot is.
A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységdózis formában állítjuk elő, ilyen formában a készítményt alegységdózisokká osztjuk meg, amelyek megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az egységdózisforma csomagolt készítmény lehet, amely a készítmény megadott mennyiségeit tartalmazza, például csomagolt tabletta, kapszula, fiolában vagy ampullában levő por. Az egységdózisforma lehet kapszula, tabletta, pasztilla vagy pirula, vagy lehet megfelelő száma egy csomagolt formában.
Az orális adagolásra alkalmas tabletták vagy kapszulák, vagy az intravénás adagolásra és folyamatos infúziós adagolásra alkalmas formák az előnyösek.
Biológiai hatás és kezelési módszer
Az új indol-2,3-dion-3-oxim-származékok és a találmány szerinti gyógyászatilag elfogadható sók értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Az új indol-2,3-dion-3-oxim-származékok ingerlőaminosav-antagonisták, és emlősök, többek között az ember olyan betegségeinek és rendellenességeinek kezelésére alkalmasak, amelyekre az ingerlőaminosavreceptor-antagonisták hatnak. Ugyanilyen biológiai hatás vonatkozik az új indol-2,3-dion-3-oxim-származékok fiziológiai metabolitjaira is.
A találmány szerinti vegyületekkel a biológiai hatásukkal kapcsolatos központi idegrendszeri rendellenességek kezelhetők. Közelebbről, a találmány szerinti új indol-2,3-dion-3-oxim-származékok erős ingerlőaminosav (EAA)-antagonizáló hatást mutatnak az AMPA [(RS)-alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav]-kötődési helyen.
Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk embernek, akinek a találmány szerinti vegyület biológiai hatásával kapcsolatos betegség vagy rendellenesség kezelésére, az állapot enyhítésére vagy megszüntetésére van szüksége. Az ilyen betegségekhez tartozik az agyi ischaemia, az agyi infarktus, az ingerlőaminosav-függő, ideértve a glutamát- és/vagy aszpartátfüggő latirizmust (idegrendszeri tünetekkel járó ételmérgezés), az Alzheimer- és Huntington-kórt, az amiotrop laterális szklerózist, pszichózist, parkinsonizmust, epilepsziát, szorongást, fájdalmat (migrén), gyógyszerfüggőséget és görcsöket.
HU 225 145 Β1
Ezért a találmány kiterjed a találmány szerinti vegyület alkalmazására olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyekkel emlősök, többek között az ember olyan betegségei és rendellenességei kezelhetők, amelyekre a glutaminsav- és/vagy aszparaginsavreceptor-antagonisták hatnak.
Közelebbről, a találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazzuk, amely készítményekkel kezelhető az agyér-rendellenesség, továbbá az idegrendszeri tünetekkel járó ételmérgezést, az Alzheimer-kór, a Huntington-kór, az amiotrop laterális szklerózis (ALS), skizofrénia, parkinsonizmus, epilepszia, szorongás, fájdalom vagy gyógyszerfüggőség.
A megfelelő dózistartomány 0,1-1000 mg naponta, 10-500 mg naponta, különösen 30-100 mg naponta, attól függően, hogy milyen pontos az adagolás módja, milyen az adagolás formája, milyen az indikáció, amellyel szemben a szert alkalmazni kell, milyen a páciens, annak testsúlya, továbbá az orvos, illetve az állatorvos tapasztalata.
A találmány szerinti új indol-2,3-dion-3-oximszármazékokat ismert módon szintetizálhatjuk, például a példában leírt módon. A találmány szerinti eljárások kiindulási anyagai ismertek vagy könnyen előállíthatok ismert módszerek segítségével, kereskedelemben forgalomban levő vegyszerekből.
Az itt leírt végtermékek ismert módon izolálhatok például extrakcióval, kristályosítással, desztillációval, kromatografálással stb.
A találmány kiterjed a találmány szerinti vegyületek előállítására is oly módon, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet, ahol R1, R5 és ,A” jelentése a fenti, (IX) vagy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R2 3 * és m jelentése a fenti, adott esetben az így kapott vegyületet egy másik találmány szerinti vegyületté vagy gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk.
1. referenciapélda
1. reakcióvázlat g 4-acetamido-2-metil-2H-1,3-dihidroizoindolt és 3,0 g brómot 150 ml trifluor-ecetsavban 50 °C-on 40 óra hosszat keverünk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot feloldjuk 300 ml vízben, és a pH-t telített nátrium-karbonáttal semlegesre állítjuk. A kezelés során kristályos csapadékot kapunk, melyet leszűrve izolálunk. 9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 145-148 °C-on olvad.
2. referenciapélda
2. reakcióvázlat
1,78 g, 8,56 mmol kálium-nitrát-oldatot lassan hozzáadunk 5-bróm-izokinolin 12 ml kénsavas oldatához.
óra hosszat keverjük az elegyet, majd jégre öntjük és koncentrált ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A sárga csapadékot háromszor extraháljuk etil-acetáttal, és az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 40 t% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 5-bróm-8-nitro-izokinolint kapunk 96%-os termeléssel.
3. referenciapélda
3. reakcióvázlat
0,99 g, 3,91 mmol 5-bróm-8-nitro-izokinolin és 0,41 ml dimetil-szulfát 20 ml vízmentes DMF-es elegyét 80 °C-on 24 órát melegítjük. A DMF-et vákuumban eltávolítva izokinolin-metil-ammónium-sót kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.
Hasonlóan kapjuk dietil-szulfáttal reagáltatva a 2etil-5-bróm-8-nitro-kinolinium-etil-szulfátot.
4. referenciapélda
4. reakcióvázlat
3,9 mmol izokinolinsót feloldunk 10 ml ecetsavban, hozzáadunk 0,15 g, 3,97 mmol nátrium-bór-hidridet.
órát keverjük, az elegyet etil-acetát és víz elegyével hígítjuk, és hozzáadunk részletekben kálium-karbonátot az ecetsav semlegesítésére. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk, telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 30 t% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Enyhén érzékeny N-metil-5-bróm-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk 0,47 g mennyiségben, 45%-os termeléssel.
Ugyanígy állítjuk elő az N-etil-5-bróm-8-nitro-1,2,3,4tetrahidroizokinolint, amely 52-53 °C-on olvad.
5. referenciapélda
5. reakcióvázlat
0,2 g 4-acetamido-7-bróm-2-metil-2H-1,3-dihidroizoindolt, 137 mg fenil-bórsav, 26 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O), 315 mg nátrium-hidrogén-karbonát elegyét visszafolyatási hőmérsékleten 3,75 ml víz és 7,5 ml dimetoxi-etán elegyében 90 percig keverjük. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd kirázzuk ml etil-acetáttal és 2*5 ml 1 N vizes nátrium-hidroxiddal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, 4-acetamido-7-fenil-2-metil-2H-1,3-dihidroizoindolt kapunk, amely 160-162 °C-on olvad.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő bromidokból és bórsavakból:
4-acetamido-7-fenil-2-etil-2H-1,3-dihidroizoindol, olvadáspont 67-68 °C;
4-acetamido-7-(1 -naftil)-2-metil-2H-1,3-dihidroizoindol, olvadáspont 260-262 °C;
4- acetamido-5-nitro-7-fenil-2-metil-2H-1,3-dihidroizoindol, olvadáspont 270-272 °C;
5- acetamido-2-metil-6-nitro-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, olvadáspont 214-217 °C;
2-metil-5-fenil-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, olvadáspont 75-78 °C (a fenil-bórsav és az 5-bróm2-metil-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin reakciójából);
2-metil-5-(4-klór-fenil)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, olvadáspont 162-163 °C;
HU 225 145 Β1
2-metil-5-(4-trifluor-metil-fenil)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, olvadáspont 133-134 °C;
2-metil-5-(4-fluor-fenil)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, olvadáspont 159-160 °C;
5-acetamido-2-metil-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, olvadáspont 140-143 °C.
6. referenciapélda
6. reakcióvázlat mmol 4-acetamido-7-bróm-2-metil-2H-1,3-dihidroizoindol, dietil-(3-piridil)-borán, 400 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium-(O), 32 mmol porított kálium-hidroxid és 4 mmol tetrabutil-ammónium-bromid elegyét 50 ml tetrahidrofuránban 48 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre és hozzáadunk 100 ml etil-acetátot. A kapott elegyet ezután leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 50 ml vízzel és 25 ml dietil-éterrel kirázzuk. A kezelés során a termék csapadékot képez, amelyet leszűrünk, vízzel és dietil-éterrel mosunk, olvadáspont 180-186 °C.
7. referenciapélda
7. reakcióvázlat
2,6 g 4-acetamido-7-fenil-2-metil-2H-1,3-dihidroizoindolt 80 °C-on 48 óra hosszat keverünk 25 ml 66 t%-os kénsavban, majd az oldatot jégre öntjük és vizes nátrium-hidroxiddal semlegesitjük. A kicsapódott terméket leszűrjük, vízzel mossuk, olvadáspont 154-155 °C.
Hasonló dezacetilezéssel kapjuk a következő vegyületeket:
4-amino-7-(1 -nafti I )-2-metil-2 H-1,3-dihidroizoindol, olvadáspont 145-148 °C;
4- amino-5-nitro-7-fenil-2-metil-2H-1,3-dihidroizoindol, olvadáspont 170-172 °C;
5- amino-2-metil-6-nitro-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, olvadáspont 128-130 °C;
4- amino-7-fenil-2-etil-2H-1,3-dihidroizoindol-hidroklorid, olvadáspont 222-225 °C; és
5- amino-2-metil-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidroízokinolín, olvadáspont 273-275 °C.
8. referenciapélda
8. reakcióvázlat
8-Amino-2-metil-5-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinhidrokloridot, olvadáspont 210-221 °C, 8-amino-2-metil-5-(4-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, olvadáspont 141 °C, 8-amino-2-metil-5-(4-trifluor-metil-fenil)1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, olvadáspont 132-134 °C, és 8-amino-2-metil-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot, olvadáspont 213-215 °C, kapunk hidrogénezéssel, palládium/csontszén katalizátor és etanol oldószer alkalmazásával.
9. referenciapélda
9. reakcióvázlat
2,0 g, 9 mmol 4-amino-7-fenil-2-metil-2H-1,3-dihidroizoindol, 0,83 ml koncentrált sósav, 1,5 ml klorál, 10 g nátrium-szulfát és 2,0 g NH2OH 60 ml vízzel készített elegyét 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd lehűtjük és telített nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A vizes oldatot az olajos maradékról dekantáljuk, majd 100 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldatot lepároljuk. A maradékot 3 ml metánszulfonsavban oldjuk és 120 °C-ra melegítjük 30 percig. Szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldatot 20 ml vízzel hígítjuk és telített nátrium-karbonáttal semlegesitjük. A szennyezett terméket leszűrjük. Szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, metilén-klorid és aceton, valamint metanol 4:1:11 arányú elegyével eluálva tiszta 7-metil-5-fenil-1,6,7,8-tetrahidrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipirrol-2,3-diont kapunk, amely 187-190 °C-on olvad.
Hasonló módon kapjuk a következő vegyületeket:
7-etil-5-fenil-1,6,7,8-tetrahidrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipirrol-2,3-dion, olvadáspont 250 °C felett (bomlik);
7-meti l-5-( 1 -n afti I)-1,6,7,8-tetrahidrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipirrol-2,3-dion-3-oxim, alacsony termeléssel, olvadáspont 300 °C felett;
7- metil-5-(3-piridil)-1,6,7,8-tetrahidrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipirrol-2,3-dion-3-oxim,
NMR (1H, 500 MHz, 6-D DMSO): 2,5 ppm (3H, s),
3,8 ppm (2H, s), 3,9 ppm (2H, s), 6,5-8,7 ppm (5H, aromás, 1S, 4M), 11,0 ppm (1H, S, NH), 13,4 ppm (1H,S, NOH);
8- metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion, olvadáspont 280-282 °C;
8-metil-5-(4-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion, olvadáspont 225 °C (bomlik);
8-metil-5-(4-trifluor-metil-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion, olvadáspont 220-225 °C;
8-metil-5-(4-fluor-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirroio[3,2-h]izokinolin-2,3-dion, olvadáspont 220-221 °C; és
7-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-f]izokinolin-2,3-dion, olvadáspont 300 °C felett.
10. referenciapélda
10. reakcióvázlat g 8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-diont részletekben hozzáadunk 20 ml jéghideg klór-szulfonsavhoz. Az oldatot szobahőmérsékleten 0,5 óra hosszat keverjük, majd jégre öntve hűtjük. A klór-szulfonsav feleslegét óvatosan vízzel elbontjuk. 40 ml víz hozzáadásával szulfonil-klorid súlyos csapadékot kapunk. Ezt a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítás nélkül 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz hozzácsepegtetjük 100 ml, 0,5 moláros dimetil-amin tetrahidrofurános oldatát. A végső elegyet szobahőmérsékleten 3 órát keverjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot vízzel és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist 100 ml 0,5 N sósavval extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, a pH-t 9-re állítjuk. Nyersterméket csapunk ki, amelyet oszlopkromatografálással tisztítunk. 8-Metil-5-(4-piperidino-szulfonil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3diont kapunk, amely 300 °C felett olvad, analóg módon.
HU 225 145 Β1
11. referenciapélda
11. reakcióvázlat
110 mg, 2,8 mmol 60%-os nátrium-hidridet 0 °C-on hozzáadunk 1 g, 2,5 mmol 8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion 10 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez. Az elegyet 0 °C-on 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 175 μΙ, 2,8 mmol metil-jodidot, és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 20 ml vízbe öntjük, 2*15 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. Tiszta 1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidropirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-diont kapunk szilikagélen történő tisztítás után, amelynek során diklór-metán/aceton/metanol 8:1:1 t arányú elegyét használjuk eluálószerként. Termelés 16 mg, olvadáspont 232-240 °C (bomlik).
A következő vegyületet analóg kapjuk:
1-metil-8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidropirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion.
12. referenciapélda
12. reakcióvázlat la) 48,9 g, 305,37 mmol N-hidroxi-ftálimid és 51,0 ml, 459,8 mmol 2-bróm-etil-acetát 500 ml vízmentes dimetil-formamidos oldatához 84,6 ml, 610,74 mmol trietil-amint adunk, az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. A csapadékot leszűrjük és dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 450 ml, 0,7 moláros hígított sósavval összekeverjük. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 72,4 g.
lb) Az N-(2-bróm-etoxi)-ftálimidet analóg állítjuk elő 1,2-dibróm-etánból és N-hidroxi-ftálimidből.
2a) 72,0 g, 288,9 mmol a) pont szerinti terméket 720 ml 6 moláros sósavban szuszpendálunk. Az elegyet 100 °C-on 1,5 órát keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni keverés közben. A csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk, és az elegyet szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot toluol és etil-acetát elegyével keverjük. Ennek eredményeképpen a termék kicsapódik, melyet leszűrünk és szárítunk. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot metanollal eldörzsöljük. Ezáltal a termék kicsapódik, leszűrjük, szárítjuk. Termelés: 25,6 g.
2b) Az O-(2-hidroxi-etil)-hidroxil-amin-hidrokloridot analóg állítjuk elő az 1b) pontban kapott vegyületből.
13. példa
13. reakcióvázlat
2,6 g, 8 mmol 8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion 75 ml vízzel készített szuszpenzióját refluxig melegítjük. 1,1 g,
8,7 mmol 12. példa 2a) pontja szerinti terméket adunk hozzá, és 30 percig tovább melegítjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, a kicsapódott terméket leszűrjük.
3,27 g 8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(karboxi-metil)-oximot kapunk, olvadáspont 283-285 °C (bomlik).
A következő vegyületeket analóg állítjuk elő:
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6.7.8.9- tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3dion-3-O-(karboxi-metil)-oxim-hidroklorid, olvadáspont 338 °C felett (bomlik);
1-metil-8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidropirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(karboxi-metil)oxim-hidroklorid, olvadáspont 180-194 °C (bomlik);
1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6.7.8.9- tetrahidropirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0(karboxi-metil)-oxim-hidroklorid, olvadáspont 277-285 °C (bomlik);
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6.7.8.9- tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3O-(2-hidroxi-etil)-oxim, olvadáspont 163 °C (bomlik);
1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6.7.8.9- tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3dion-3-O-(1-etoxi-karbonil-1-metil-etil)-oxim-metán-szulfát, olvadáspont 250 °C (bomlik);
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6.7.8.9- tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3dion-3-0-(1-karboxi-1-metil-etil)-oxim-hidroklorid, olvadáspont 250 °C (bomlik, 220 °C-on sötét); és
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(1-karboxi-1-metil-etil)-oxim-hidroklorid, olvadáspont 250 °C (bomlik, 220 °C-on sötét).
14. példa
14. reakcióvázlat
3,0 g, 7,5 mmol 8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion 50 ml vízmentes etanollal készített elegyét visszafolyatásig melegítjük. 2,4 g, 18,8 mmol 12. példa szerinti vegyületet és 2-3 ml, 0,9 mólos sósav éteres oldatot adunk hozzá, és tovább melegítjük visszafolyató hűtő alatt 48 óráig. További sósavat adunk hozzá éterben időközönként ez alatt az időszak alatt. Az elegyet lepároljuk, a maradékot vízzel keverjük, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, leszűrjük, és szilikagélen kromatográfiás tisztítás után diklór-metán, metanol és aceton 4:1:11 arányú elegyével eluálva tiszta 8-metil-5-(4-N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(etoxi-karbonil-metil)-oximot kapunk.
Analóg állítjuk elő az 1-metil-8-metil-5-fenil6.7.8.9- tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion3-O-(etoxi-karbonil-metil)-oxim-hidrokloridot, amely bomlás közben 271-275 °C-on olvad.
15. példa
15. reakcióvázlat g, 2,1 mmol 8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(karboxi-metil)-oxim-hidrokloridot visszafolyatásig melegítünk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban. 9,5 mmol, 3*4 g karbonil-diimidazolt adunk hozzá 15 perces intervallumokban. A karbonil-diimidazol hozzáadása után visszafolyató hűtő alatt forraljuk 30 percig, majd lehűtjük, és hozzáadunk 1 ml, 16 mmol vízmentes etanolt, és az elegyet egész éjjel keverjük
HU 225 145 Β1 szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízzel és nátrium-hidrogén-karbonáttal keverjük. A kapott kristályos terméket, 8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-feni 1)-6,7,8,9-tetra híd ro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(etoxi-karbonil-metil)-oximot leszűrjük és szárítjuk. Olvadáspont 300 °C felett (bomlik).
A következő vegyületeket analóg állítjuk elő:
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(etoxi-karbonil-metil)-oxim, olvadáspont 294 °C (bomlik);
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(izopropoxi-karbonil-metil)-oxim, olvadáspont 174-176 °C (bomlik);
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(1-etoxi-karbonil-1-metil)-etil-oxim, olvadáspont 159-169 °C;
1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidropirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3dion-3-O-(etoxi-karbonil-metil)-oxim, olvadáspont 287-300 °C (bomlik);
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahid ro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(t-butoxi-karbonil-metil)oxim, olvadáspont 295 °C (176 °C-on bomlik);
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-oxim, olvadáspont 194-196 °C;
8-metil-5-feníl-6,7,8,9-tetrahídro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(N-metil-karbamoil-metil)-oxim, olvadáspont 219-221 °C;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(N-fenil-karbamoil-metil)-oxim, olvadáspont 208-210 °C;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-di(2-hidroxi-etil)-karbamoil-metil)-oxim, olvadáspont 136-144 °C (bomlik);
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(morfolino-karbonil-metil)-oxim, olvadáspont 216-217 °C;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahid ro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(etoxi-karbonil-metilkarbamoil-metil)-oxim, olvadáspont 170-172 °C;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(2-(N,N-dietil-amino)-etil)-karbamoil)-oxim, olaj;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3dion-3-0-(ciklopropil-metoxi-karbonil-metil)-oxim, olvadáspont 143-145 °C;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6.7.8.9- tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3dion-3-0-(izopropoxi-karbonil-metil)-oxim, olvadáspont 300 °C felett;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6.7.8.9- tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3dion-3-0-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-oxim, olvadáspont 183-185 °C;
8-me ti I-5-(4-( N, N-di metil-szu lfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3dion-3-O-(piperidino-karbonil-metil)-oxim-metán-szulfát, olvadáspont 200-211 °C (bomlik);
8-metil-5-(4-(piperidino-szulfonil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(piperidino-karbonil-metil)-oxim-metán-szulfát, olvadáspont 195-215 °C (bomlik); és
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3dion-0-(morfolino-karbonil-metil)-oxim, olvadáspont 222-224 °C.
16. referenciapélda
3-Metoxi-5-metil-izoxazol
13,5 g, 136 mmol 3-hidroxi-5-metil-izoxazol 100 ml éteres oldatához diazo-metánt adagolunk, ameddig állandó sárga színt nem kapunk. A reakcióelegyet még 30 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd az étert lepároljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Éterrel eluálva 9 g kívánt anyagot kapunk.
17. referenciapélda
3-Hidroxi-4,5-dimetil-izoxazol
12,1 g, 0,17 mól hidroxil-amin 60 ml metanol/víz 1:5 térfogatarányú elegyével készített oldatához 7,7 g, 0,19 mól nátrium-hidroxidot adunk 20 ml vízben. A reakcióelegyet lehűtjük -70 °C-ra és leszűrjük. A -70 °C-os hideg szűrletet hozzáadjuk 12,5 g, 87 mmol etil-2-metil-acetoacetát és 3,6 g, 90 mmol nátrium-hidroxid 60 ml metanol és víz 1:51 arányú elegyével készített -70 °C-os oldatához. A reakcióelegyet -70 °C-on még 2 órát keverjük, majd hozzáadunk 13 ml acetont, és az elegyet 80 °C-ra melegített 10 t%-os vizes sósavba öntjük. A végső elegyet 75-80 °C-on tartjuk még 30 percig, majd 6*150 ml éterrel extraháljuk, és az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd leszűrjük, és az oldószert lepárolva 8,1 g kívánt anyagot kapunk.
Analóg kapjuk a következő vegyületet:
3-hidroxi-4-metil-5-terc-butil-izoxazol.
18. referenciapélda
N, 4,5-Trimetil-3-izoxazolon g, 62 mmol 3-hidroxi-4,5-dimetil-izoxazol 50 ml éteres oldatához diazo-metánt adunk, ameddig állandó sárga színt nem kapunk. A reakcióelegyet még 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az étert lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, éterrel eluáljuk, 4 g kívánt anyagot kapunk.
Analóg kapjuk az N,4-dimetil-5-terc-butil-3-izoxazolont és a 3-metoxi-4,5-dimetil-izoxazolont.
19. referenciapélda
3-Metoxi-4-bróm-5-bróm-metil-izoxazol g, 79,6 mmol 3-metoxi-5-metil-izoxazol oldatához, amelyet visszafolyatásig melegítünk 120 ml tetraklórmetánban, 17,7 g, 99,5 mmol N-bróm-szukcinimidet adunk 4 részletben, 2 óra leforgása alatt. Benzoil-peroxid katalitikus mennyiségeit adjuk hozzá ugyanakkor, amikor az első és a harmadik N-bróm-szukcinimid adagot. A reakcióelegyet 10 °C-ra hűtjük és leszűrjük.
HU 225 145 Β1
A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Petroléter és éter 3:2 térfogatarányú elegyével eluálva 10 g kívánt anyagot kapunk.
A következő vegyületeket analóg állítjuk elő:
4-bróm-metil-N,5-dimetil-3-izoxazolon;
4-bróm-metil-N-metil-5-terc-butil-3-izoxazolon; és
4-bróm-metil-3-metoxi-5-metil-izoxazol.
20. referenciapélda α-Ftálimido-oxi-y-butirolakton, hidroklorid
3,0 ml, 36 mmol a-bróm-y-butirolakton 50 ml dimetil-formamidos oldatához 4,6 g, 28 mmol N-hidroxi-ftálimidet, majd 7,7 ml, 56 mmol trietil-amint adunk. 4 órát szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet leszűrjük és olajszivattyúval szárazra pároljuk, 28 ml, 1 moláros sósavat és 20 ml vizet adunk hozzá. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk. Levegőn szárítva 7,1 g bézs színű kristályt kapunk.
Az alábbi vegyületeket analóg állítjuk elő:
4-bróm-3-metoxi-5-ftálimido-oxi-metil-izoxazol;
N,5-dimetil-4-ftálimido-oxi-metil-3-izoxazolon;
N-metil-4-ftálimido-oxi-metil-5-terc-butil-3-izoxazolon; és
4-ftálimido-oxi-metil-3-metoxi-5-metil-izoxazol.
21. referenciapélda a-Amino-oxi-'/-butirolakton-hidroklorid
1,0 g, 4 mmol a-ftálimido-oxi-y-butirolaktont hozzáadunk 1 mólos 10 ml sósavhoz visszafolyató hűtő alatt. 5 perc múlva visszafolyató hűtő alatt a reakcióelegyet jeges fürdőn leszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Toluolt adunk hozzá, és a kapott vizet azeotrop desztillációval eltávolítjuk. 0,75 g kívánt anyagot kapunk.
A következő vegyületeket analóg kapjuk:
4-bróm-3-metoxi-5-amino-oxi-metil-izoxazol-hidroklorid;
N,5-dimetil-4-amino-oxi-metil-3-izoxazolon-hidroklorid;
N-metil-4-amino-oxi-metil-5-terc-butil-3-izoxazolonhidroklorid; és
4-amino-oxi-metil-3-metoxi-5-metil-izoxazol-hidroklorid.
22. példa
1,06 g, 2,7 mmol 8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion 30 ml metanolos oldatához, melyet visszafolyatásig melegítünk, hozzáadunk 0,75 g, 4 mmol a-amino-oxi-y-butirolaktont, melyet 10 ml meleg metanolban oldunk. Sárga kristályok válnak ki. A reakcióelegyet refluxig melegítjük még 15 percig, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A terméket leszűrjük, hideg metanollal mossuk. 0,88 g 8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(3-(2-oxo)-tetrahidrofuril)-oxim-hidrokloridot kapunk, amely bomlás közben 245 °C-on olvad.
A következő vegyületeket analóg állítjuk elő:
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3dion-3-0-(5-(4-bróm-3-etoxi)-izoxazolil-metil)-oxim-hidroklorid, olvadáspont 265 °C (bomlik);
8-metil-5-(4-(N, N-d imeti l-szulfamoi I )-fenil )6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3dion-3-0-(4-(N,5-dimetil-3-oxo)-izoxazolil-metil)-oximhidroklorid, olvadáspont 260 °C (bomlik);
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(4(N-metil-5-terc-butil-3-oxo)-izoxazolil-metil)-oxim-hidroklorid, olvadáspont 260 °C (bomlik); és
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6.7.8.9- tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3dion-3-O-(4-(5-metil-3-etoxi)-izoxazolil-metil)-oxim-hidroklorid.
23. példa
0,6 g 8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6.7.8.9- tetrahldro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3dion-3-0-(3-(2-oxo)-tetrahidrofuril)-oximot szobahőmérsékleten 24 óra hosszat 5 ml vízben keverünk, és hozzáadunk 1 N vizes nátrium-hidroxidot olyan mennyiségben, amely egy pH 12 körüli értéket biztosít. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist elválasztjuk, vákuumban 2 ml térfogatra bepároljuk. Hozzáadunk 10-15 ml izopropanolt, és így a cím szerinti vegyület sárga szilárd csapadékként válik ki. 8-Metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(4-hidroxi-vajsav-2-il)-oxim-nátriumsót kapunk, amely bomlás közben 200 °C felett olvad, és sötét 190 °C-on.
24. példa
Biológiai hatás
Egy in vitro aktivitás (receptoraffinitás)-tesztben a találmány szerinti kémiai vegyületeket megvizsgáltuk AMPA-receptor iránti affinitásuk szempontjából.
Az L-glutamát (GLU) az emlősök központi idegrendszerében a fő izgató neurotranszmitter. Elektrofizíológiai és kötődési vizsgálatokból úgy tűnik, hogy legalább 3 GLU receptoraltípus, melyek neve N-metil-D-aszpartát (NMDA)-receptorok, kvizkvalátreceptorok és kainátreceptorok, fordul elő. Az AMPA-t már több éve ismerik mint potens és szelektív agonistát a tradicionálisan kvizkvalátnak nevezett receptorokon. A kvizkvalátreceptorok AMPA révén történő aktiválása összefügg a Na+-influxszal (befolyással) és a K+-effluxszal (kifolyással), amely depolarizációhoz vezet. A 3H-AMPA szelektív radioligandum ionotrop kvizkvalát AMPA-receptorok jelzésére.
Szövetkészítmény
A készítményeket 0-4 °C-on állítottuk elő, hacsak külön nem jelezzük. 150-200 g hímnemű Wistar-patkányok agykérgét 5-10 mp-ig 20 ml, 30 mmol, 7,4 pH-jú trisz-HCI-ban homogenizáljuk egy Ultra-Turrax™ homogenizálóval. A szuszpenziót 27 000 g-nél 15 percig centrifugáljuk. A pelletet háromszor mossuk pufferrel, melyet 10 percig centrifugálunk 27 000 g-nél. A mosott pelletet 20 ml pufferben homogenizáljuk és 37 °C-os vízfürdőn inkubáljuk 30 percig, az endogén glutamát el11
HU 225 145 Β1 távolítására, majd 10 percig 27 000 g-nél centrifugáljuk. A pelletet ezután pufferben homogenizáljuk, 10 percig 27 000 g-nél centrifugáljuk. A végső pelletet 30 ml pufferben újraszuszpendáljuk, és a készítményt fagyasztjuk és -20 °C-on tároljuk.
Kísérlet
A membránkészítményt megolvasztjuk 2 °C-on, 10 percig 27 000 g-nél centrifugáljuk. A pelletet kétszer mossuk 20 ml, 30 mmol trisz-HCI-dal, amely 2,5 mmol kalcium-kloridot tartalmaz, pH 7,4, Ultra-Turrax™ homogenizálót használunk, és 10 percig 27 000 g-nél centrifugáljuk. A végső pelletet 30 mmol trisz-HCI-ban újraszuszpendáljuk, amely 2,5 mmol kalcium-kloridot és 100 mmol kálium-tiocianátot tartalmaz pH 7,4-nél (100 ml/1 g eredeti szövet), és ezt használjuk a kötődési kísérlethez. 0,5 (0,2) ml-es aliquotokat adunk 25 (20) μΙ tesztoldathoz és 25 (20) μΙ 3H-AMPA-hoz (5 nmol, végső koncentráció), összekeverjük és 30 percig 2 °C-on inkubáljuk. A nemspecifikus kötést 0,6 mmol végső koncentrációjú L-glutamát alkalmazásával határozzuk meg.
Inkubálás után az 550 μΙ-es mintákat 5 ml jéghideg pufferhez adjuk, és közvetlenül Whatman™ GF/C üvegszál szűrőkre öntjük, majd leszívatjuk, és azonnal 5 ml jéghideg pufferrel mossuk. A 240 μΙ-es mintákat üvegszál szűrőn keresztül leszűrjük, és Skatron™ sejtbegyűjtőt alkalmazunk. A szűrőket 3 ml jéghideg pufferrel mossuk. A szűrőkön levő radioaktivitás mennyiségét konvencionális folyadékszcintillációs számlálóval határozzuk meg. A fajlagos kötődés az összkötődés mínusz nem fajlagos kötődés.
A teszt értékét IC50-ként adjuk meg, azaz pmol-ban megadjuk a tesztanyagnak azt a koncentrációját, amely a 3H-AMPA specifikus kötődését 50%-kal gátolja.
A tesztből kitűnik, hogy a
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(etoxi-karbonil-metil)-oxim IC50-értéke 0,1 pmol;
8-metil-5-(4-(N, N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(3(2-oxo)-tetrahidrofuril)-oxim IC50-értéke 0,15 pmol; és a
8-metil-5-(4-(N, N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0(4-hidroxi-vajsav-2-il)-oxim IC50-értéke 0,05 pmol.

Claims (12)

1. (I) általános képletű indol-2,3-dion-3-oximszármazékok, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése „Hét”, vagy az alábbi képletű csoport,
R31
I
--C-R32 ^33 ahol „Hét” jelentése tetrahidrofuranil- vagy izoxazolilcsoport, amely adott esetben egyszer vagy többször halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy oxocsoporttal szubsztituált, és
R31, R32 és R33 közül legalább az egyik egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy hidroxi-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, és
R31, R32 és R33 közül legalább az egyik egymástól függetlenül -(CH2)nR34 képletű csoport, ahol R34 jelentése hidroxil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1—6 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy -CONR35R36 képletű csoport vagy „Hét”, ahol
R35 és R36 jelentése hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1—6 szénatomos alkil)-, fenil- vagy -(CH2)n-R37 képletű csoport, ahol R37 jelentése hidroxil-, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1 -6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; vagy
R35 és R36 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, morfolinil- vagy piperidinilcsoportot képez; és „Hét” jelentése a fenti; és n értéke 0, 1 vagy 2; és a többi R31, R32 vagy R33 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1—6 szénatomos alkil)- vagy -(CH2)nR34 csoport, ahol R34 jelentése a fenti;
R5 jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálva -SO2NR51R52 képletű csoporttal, ahol R51 és R52 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R51 és R52 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, piperidinilcsoportot képez, és „A” jelentése gyűrű, amely benzolgyűrűvel kondenzált az „a” és „b” helyzetben, és amelyet a következő kétértékű csoport képez:
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű indol-2,3-dion-3-oxim-származékok, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
„Hét” jelentése tetrahidrofuranil- vagy izoxazolilcsoport, amely adott esetben egyszer vagy többször halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy oxocsoporttal szubsztituált, n értéke 0, 1 vagy 2;
R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben -SO2NR51R52 képletű csoporttal van szubsztituálva, ahol
HU 225 145 Β1
R51 és R52 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R51 és R52 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, piperidinilcsoportot képez; és „A” jelentése az „a” és „b” helyzetben benzolgyűrűvel kondenzált gyűrű, amelyet a következő kétértékű csoport képez:
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(5(4-bróm-3-metoxi)-izoxazolil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(5(4-bróm-3-etoxi)-izoxazolil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(4(N,5-dimetil-3-oxo)-izoxazolil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(4-(Nmetil-5-terc-butil-3-oxo)-izoxazolil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(4-(5metil-3-metoxi)-izoxazolil-metil)-oxim; vagy
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(4-(5metil-3-etoxi)-izoxazolil-metil)-oxim.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti indol-2,3-dion-3oxim-származékok, ahol „Hét” jelentése (VII) általános képletű lakton - ahol p értéke 2.
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(3(2-oxo)-tetrahidrofuril)-oxim vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (IV) általános képletű indol-2,3-dion-3-oxim-származék, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R31, R32 és R33 közül legalább az egyik egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy hidroxi-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, és
R31, R32 és R33 közül legalább az egyik egymástól függetlenül ~(CH2)nR34 képletű csoportot jelent, ahol R34 jelentése hidroxil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)(1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy -CONR35R36 képletű csoport; ahol R35 és R36 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1—6 szénatomos alkil)-, fenil- vagy -(CH2)nR37 képletű csoport, ahol
R37 jelentése hidroxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; vagy
R35 és R36 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, morfolinil- vagy piperidinilcsoportot képez; és n értéke 0, 1 vagy 2; és a többi R31, R32, R33 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1 —6 szénatomos alkil)- vagy -(CH2)nR34 csoportot jelent, ahol R34 jelentése a fenti; vagy
R31, R32 és R33 közül az egyik jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R31, R32 és R33 közül kettő (VI) képletű laktongyűrűt képez, ahol m értéke 2; és
R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben
-SO2NR51R52 képletű csoporttal van szubsztituálva, ahol
R51 és R52 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R51 és R52 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, piperidinilcsoportot képez; és „A” jelentése benzolgyűrűvel az „a és „b” helyzetekben kondenzált gyűrű, amelyet a következő kétértékű csoport képez:
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
7. A 6. igénypont szerinti indol-2,3-dion-3-oximszármazékok körébe tartozó
1-metil-8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidropirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(karboxi-metil)-oxim;
1 -metil-8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(etoxi-karbonilmetil)-oxim;
1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6.7.8.9- tetrahidropirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O(karboxi-metil)-oxim;
1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(1-etoxi-karboníl-1-metil-etil)-oxim; 1-metil-8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)6.7.8.9- tetrahidropirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0(etoxi-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(karboxi-metil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(1-karboxi-1-metil-etil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(etoxi-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolln-2,3-dion-3-O-(izopropoxi-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(1-etoxi-karbonil-1-metil)-etil-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(terc-butoxi-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-dimetil-karbamoil-metil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(N-metil-karbamoil-metil)-oxim;
8-metíl-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(N-fenil-karbamoil-metil)-oxim;
HU 225 145 Β1
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-di(2-hidroxi-etil)-karbamoil-metil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(morfolino-karbonil-metil)-oxim; 8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(etoxi-karbonil-metil-karbamoilmetil)-oxim;
8-metil-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(2-(N,N-dietil-amino)etil)-karbamoil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(karboxi-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(2-hidroxi-etll)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(1-karboxi-1-metil-etil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(etoxi-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(ciklopropil-metoxi-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0-(izopropoxi-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-0(N ,N-dimetil-karbamoil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(piperidino-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(piperidino-szulfonil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(piperidino-karbonil-metil)-oxim;
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(morfolino-karbonil-metil)-oxim; vagy
8-metil-5-(4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-h]izokinolin-2,3-dion-3-O-(4-hidroxi-vajsav-2-il)-oxim;
vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti indol-2,3díon-3-oxim-származék hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot, hordozót vagy hígítót tartalmaz.
9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti indol-2,3-dion-3-oxim-származék alkalmazása gyógyszer előállítására, amely emlősök, többek között ember betegségeinek vagy rendellenességeinek kezelésére szolgál, mely betegségek vagy zavarok glutaminés/vagy aszparaginsavreceptor-antagonistákra reagálnak.
10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség vagy rendellenesség agyér-rendellenesség, az idegrendszeri tünetekkel járó ételmérgezés, Alzheimer-kór, Huntington-kór, amiotrop laterális szklerózis (ALS), skizofrénia, parkinzonizmus, epilepszia, szorongás, fájdalom vagy gyógyszerfüggőség.
11. Eljárás az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti indol-2,3-dion-3-oxim-származék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet, ahol R1, R5 és „A” jelentése az 1. igénypont szerinti, egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk ahol R3 jelentése a fenti -, majd kívánt esetben az így kapott vegyületet másik (I) általános képletű vegyületté vagy gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk ismert módon.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IX) általános képletű reagens helyett (X) általános képletű vegyületet alkalmazunk - ahol m értéke 2.
HU9901630A 1996-10-01 1997-10-01 Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as antagonists of excitatory amino acids, preparation and use thereof HU225145B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK106996 1996-10-01
DK127796 1996-11-13
PCT/DK1997/000418 WO1998014447A1 (en) 1996-10-01 1997-10-01 Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9901630A2 HUP9901630A2 (hu) 1999-08-30
HUP9901630A3 HUP9901630A3 (en) 2001-11-28
HU225145B1 true HU225145B1 (en) 2006-07-28

Family

ID=26065167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901630A HU225145B1 (en) 1996-10-01 1997-10-01 Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as antagonists of excitatory amino acids, preparation and use thereof

Country Status (29)

Country Link
US (3) USRE38200E1 (hu)
EP (1) EP0869958B1 (hu)
JP (1) JP3319762B2 (hu)
KR (1) KR100492052B1 (hu)
CN (1) CN1093859C (hu)
AT (1) ATE286052T1 (hu)
AU (1) AU716435B2 (hu)
BG (1) BG63874B1 (hu)
BR (1) BR9706765A (hu)
CA (1) CA2238410C (hu)
CZ (1) CZ297938B6 (hu)
DE (1) DE69732090T2 (hu)
DK (1) DK0869958T3 (hu)
EE (1) EE9800144A (hu)
ES (1) ES2235253T3 (hu)
HK (1) HK1017682A1 (hu)
HU (1) HU225145B1 (hu)
IL (1) IL124563A (hu)
IS (1) IS2123B (hu)
NO (1) NO310722B1 (hu)
NZ (1) NZ330456A (hu)
PL (1) PL193041B1 (hu)
PT (1) PT869958E (hu)
RU (1) RU2190612C2 (hu)
SI (1) SI0869958T1 (hu)
SK (1) SK282729B6 (hu)
TR (1) TR199800956T1 (hu)
UA (1) UA54403C2 (hu)
WO (1) WO1998014447A1 (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA54403C2 (uk) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму
DE69922936T2 (de) 1998-03-31 2005-12-08 Neurosearch A/S Verwendung von indol-2,3-dione-3-oximderivate als ampa-antagonisten
DE60041399D1 (de) 1999-05-19 2009-03-05 Painceptor Pharma Corp Hemmer der protonenabhängigen kationenkanäle und deren verwendung in der behandlung von ischemiebedingten erkrankungen
AU781067B2 (en) * 2000-01-24 2005-05-05 Neurosearch A/S Isatine derivatives with neurotrophic activity
IT1318636B1 (it) * 2000-07-21 2003-08-27 Roberto Pellicciari Derivati dell'acido 2- o 3- tenoico ad attivita' antagonista deirecettori del glutammato.
EP1361878A1 (en) * 2001-02-15 2003-11-19 Neurosearch A/S Treatment of parkinson's disease by the combined action of a compound with neurotrophic activity and a compound enhancing the dopamine activity
JP2005522408A (ja) 2001-07-13 2005-07-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ５−ＨＴ受容体リガントとしてのヘキサヒドロアゼピノ（４，５−ｇ）インドールおよびインドリン
CN1296372C (zh) * 2002-08-22 2007-01-24 神经研究公司 制备吲哚－2,3－二酮－3－肟衍生物的对映异构体的方法
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
CN101346375B (zh) 2005-11-23 2013-04-10 阿罗斯药物有限责任公司 调节门离子通道用组合物和方法
US20080021034A1 (en) * 2006-04-10 2008-01-24 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
WO2007115409A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
WO2008031831A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Neurosearch A/S Pharmaceutical compositions comprising combinations of an ampa/kainate antagonistic compound and an inhibitor of a multidrug resistance protein
US20080108622A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
US20080108603A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
WO2010104324A2 (ko) * 2009-03-10 2010-09-16 한국과학기술연구원 베타-아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합 친화도를 가지는 할로겐화 이소인돌론 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도
CN102653538A (zh) * 2011-03-04 2012-09-05 爱斯医药科技(南京)有限公司 Spd-502的制备方法
US10604484B2 (en) 2015-04-29 2020-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Indolone compounds and their use as AMPA receptor modulators
EP3288940B9 (en) 2015-04-29 2021-07-21 Janssen Pharmaceutica NV Azabenzimidazoles and their use as ampa receptor modulators
US10513523B2 (en) 2015-04-29 2019-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopyrazines and pyrazolopyrimidines and their use as AMPA receptor modulators
JP6804469B2 (ja) 2015-04-29 2020-12-23 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ベンゾイミダゾロン及びベンゾチアゾロン化合物並びにａｍｐａ受容体調節因子としてのそれらの使用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9204914A (es) * 1991-08-28 1993-07-01 Frank Watjen Nuevos derivados de isatinoxima, metodo para su preparacion y composicion farmaceutica que los comprende.
US5721230A (en) 1993-05-10 1998-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
JP3439215B2 (ja) * 1993-05-13 2003-08-25 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法
DK81593D0 (da) * 1993-07-07 1993-07-07 Neurosearch As Nye isatinoximderivater, deres fremstilling og anvendelse
JP3164372B2 (ja) * 1994-09-14 2001-05-08 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 融合インドール及びキノキサリン誘導体、その製造および使用
JP3164371B2 (ja) * 1994-09-14 2001-05-08 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ インドール−２，３−ジオン−３−オキシム誘導体、その製造および使用
UA54403C2 (uk) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму

Also Published As

Publication number Publication date
ES2235253T3 (es) 2005-07-01
SI0869958T1 (en) 2005-06-30
UA54403C2 (uk) 2003-03-17
EE9800144A (et) 1998-10-15
BG102489A (en) 1999-04-30
DE69732090T2 (de) 2005-12-29
NZ330456A (en) 1998-11-25
MX9804365A (es) 1998-10-31
PL327073A1 (en) 1998-11-23
SK282729B6 (sk) 2002-11-06
NO982466D0 (no) 1998-05-29
IS4748A (is) 1998-05-18
AU4376897A (en) 1998-04-24
DK0869958T3 (da) 2005-04-18
EP0869958B1 (en) 2004-12-29
HUP9901630A2 (hu) 1999-08-30
PT869958E (pt) 2005-05-31
HUP9901630A3 (en) 2001-11-28
KR100492052B1 (ko) 2005-09-30
CN1093859C (zh) 2002-11-06
AU716435B2 (en) 2000-02-24
IS2123B (is) 2006-07-14
JP2000501432A (ja) 2000-02-08
IL124563A (en) 2005-05-17
RU2190612C2 (ru) 2002-10-10
NO310722B1 (no) 2001-08-20
DE69732090D1 (de) 2005-02-03
ATE286052T1 (de) 2005-01-15
CN1207100A (zh) 1999-02-03
EP0869958A1 (en) 1998-10-14
US6124285A (en) 2000-09-26
TR199800956T1 (xx) 1998-12-21
PL193041B1 (pl) 2007-01-31
SK67698A3 (en) 1998-11-04
CZ297938B6 (cs) 2007-05-02
HK1017682A1 (en) 1999-11-26
USRE38200E1 (en) 2003-07-22
WO1998014447A1 (en) 1998-04-09
CZ160698A3 (cs) 1998-10-14
JP3319762B2 (ja) 2002-09-03
BR9706765A (pt) 1999-09-14
US6693111B1 (en) 2004-02-17
NO982466L (no) 1998-07-31
BG63874B1 (bg) 2003-04-30
CA2238410A1 (en) 1998-04-09
KR19990071823A (ko) 1999-09-27
IL124563A0 (en) 1998-12-06
CA2238410C (en) 2007-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225145B1 (en) Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as antagonists of excitatory amino acids, preparation and use thereof
WO2007005887A2 (en) Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof
US7595336B2 (en) Isatine derivatives with neurotrophic activity
JPH08510221A (ja) Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法
EP1066037B1 (en) Use of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as ampa antagonists
JPH09511525A (ja) 融合インドール及びキノキサリン誘導体、その製造および使用
EP0781284B1 (en) Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives, their preparation and use
MXPA98004365A (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees