BG63874B1 - Производни на индол-2,3-дион-3-оксим - Google Patents

Производни на индол-2,3-дион-3-оксим Download PDF

Info

Publication number
BG63874B1
BG63874B1 BG102489A BG10248998A BG63874B1 BG 63874 B1 BG63874 B1 BG 63874B1 BG 102489 A BG102489 A BG 102489A BG 10248998 A BG10248998 A BG 10248998A BG 63874 B1 BG63874 B1 BG 63874B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
dione
phenyl
oxime
isoquinoline
Prior art date
Application number
BG102489A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102489A (bg
Inventor
Frank Waetjen
Jorgen Drejer
Original Assignee
Neurosearch A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch A/S filed Critical Neurosearch A/S
Publication of BG102489A publication Critical patent/BG102489A/bg
Publication of BG63874B1 publication Critical patent/BG63874B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Новите производни на индол-2,3-дион-3-оксим могатда антагонизират ефекта на стимулиращите аминокиселини като глутамат. Те имат обща формула, в коятоR3 e "Het" или група с формула, в която "Het" е наситен или ненаситен 4- до 7-членен моноциклен илихетероциклен пръстен и поне един от R31, R32 и R33, независимо един от друг, е водород, алкил или хидроксиалкил и поне един от R31, R32 и R33 независимо е (CH2)nR34, а R34 е хидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, циклоалкилалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, CONR35R36 или "Het", като n има стойност 0, 1, 2 или 3 и R5 е фенил, нафтил, тиенил или пиридил, всеки от които може да бъде заместен. А е пръстен от пет до седем атома, кондензиран с бензенов пръстен в позиции, обозначени с а и b, и образуван от следните двувалентни радикали: a-NR6-CH2-CH2-b, а-СН2-NR6-CH2-b, a-CH2-CH2-NR6-b, a-NR6-CH2-CH2-CH2-b, a-CH2-NR6-CH2-CH2-b, a-CH2-CH2-NR6-CH2-b, a-CH2-CH2-CH2-NR6-b, a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b, a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b, a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b, a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b или a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b, като R6 е водород, алкил или CH2CH2OH, или фармацевтично приемлива сол.

Description

Изобретението се отнася до нови производни на индол-2,3-дион-3-оксим, които са в състояние да антагонизират ефекта на стимулиращи аминокиселини, предизвикващи възбудни реакции, като глутамат. Изобретението включва и метод за получаване на химическите съединения от изобретението, на фармацевтични състави, съдържащи тези химически съединения, и до метод за лечение.
Предшестващо състояние на техниката
Крайно възбуждане чрез невротрансмитери може да причини дегенерация или смърт на невроните. Предполага се, че медиатор на това дегенериране отчасти е ексцито-токсичният ефект на стимулиращите аминокиселини (ЕАА), глутамат и аспарат, върху специфичните рецептори на N-метилD-аспартат (NMDA), а-амино-3-хидрокси5-метил-4-изоксазолпропионовата киселина (АМРА) и на каинатния рецептор. Това възбудно-токсично действие е причина за загубата на неврони при цереброваскуларни разстройства, като церебрална исхемия или церебрален инфаркт, в резултат на различни причини, като тромбоемболичен или хеморагичен удар, церебрален вазоспазъм, хипоглекемия, спиране на сърцето, епилептичен статус, перинатална асфиксия, аноксия, предизвикана при белодробни манипулации и церебрална травма, както и латиризъм, болест на Алцхаймер и болест на Хънтингтън. Съединения, които са в състояние да блокират възбуждането на специфичните рецептори на аминокиселините, са полезни при лечение на посочените разстройства и болести, както и на амиотрофна латерална склероза (ALS), шизофрения, болест на Паркинсон, епилепсия, чувство на безпокойство, болка и пристрастяване към дрога.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение са нови производни на индол-2,3-дион-3-оксим, които са антагонисти на стимулиращи те аминокиселини и са полезни при лечение на разстройства или болести на бозайници, включително хора, които реагират на антагонисти на рецепторите на стимулиращите аминокиселини.
Изобретението се отнася до нови производни на индол-2,3-дион-3-оксим, описани в претенция 1.
Изобретението се отнася и до използване на химично съединение от изобретението за получаване на фармацевтичен състав.
Съгласно изобретението е създаден фармацевтичен състав, който съдържа терапевтично ефективно количество от химичното съединение от изобретението и фармацевтично приемлив инертен пълнител, носител или разредител.
Изобретението се отнася и до използване на химическо съединение от изобретението за производство на фармацевтичен състав за лечение на разстройство или болест на бозайник, включително човек, когато разстройството или болестта реагират на антагонисти на рецепторите на глутамовата и/или аспартова киселина.
По-конкретно изобретението се отнася до използване на химическо съединение от изобретението за производство на фармацевтичен състав за лечение на цереброваскуларно разстройство, латиризъм, болести на Алцхаймер и Хънтингтън, амиотрофна латерална склероза (ALS), шизофрения, паркинсонизъм, епилепсия, чувство на безпокойство, болка или пристрастяване към дрога.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на разстройства или болести при животни, включително хора, които реагират на антагонисти на рецепторите на стимулиращите аминокиселини, и включва прилагане на ефективно количество от химическото съединение от изобретението.
По-конкретно съгласно изобретението е създаден метод за лечение на цереброваскуларно разстройство, латиризъм, болест на Алцхаймер, болест на Хънтингтън, амиотрофна латерална склероза (ALS), шизофрения, паркинсонизъм, епилепсия, чувство на безпокойство, болка и пристрастяване към дрога.
Изобретението се отнася и до използване на химическо съединение от изобретението при метод за лечение на разстройство или болест при бозайници, включително хора, когато разстройството или болестта реагират на антагонистите на специфичните рецептори на глутамовата и/или аспартова киселина, като методът включва прилагане на ефективно количество от химическото съединение.
По-конкретно, изобретението се отнася до използване химическо съединение на изобретението при метод за лечение на цереброваскуларно разстройство, латиризъм, болест на Алцхаймер, болест на Хънтинг. амиотрофна латерална склероза (ALS), шизофрения, епилепсия, чувство на безпокойство, болка и пристрастяване към дрога.
Съгласно изобретението е създаден метод за получаване на химическото съединение от изобретението.
Други обекти на настоящото изобретение, изложени по-нататък, са очевидни за специалистите.
Техническа същност на изобретението
Производни на индол-2,3-дион-3-оксим Изобретението се отнася до нови производни на индол-2,3-дион-3-оксим, които имат обща формула
0
N- \ O-R3
а
A L I
ь I
R5
в която R е водород, алкил или бен-
зил;
R3 е Het или група със следната формула
R31
--R32 н R33 в която Het означава наситен или ненаситен 4- до 7-членен моноциклен или хетероциклен пръстен, който евентуално може да бъде субституиран с един или повече заместители, избрани от халоген, алкил, алкокси и оксо; и поне един от R31, R32 и R33, независимо един от друг, е водород, алкил или хидроксиалкид и поне един от R31, R32 и R;’ независимо е (CH2)nR34; като R34 е хидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, циклоалкил- алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, CONR3iR36, или Het; a R35 и R35 са водород, алкил алкенил, алкинил, хидроксиалкил, циклоалкил, арил, аралкил или (СН2)пR'7; като R” е хидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, цикло алкоксикарбонил, циклоалкил-алкоксикарбонил, арил оксикарбонил или аралкоксикарбонил; или R35 и R36 заедно с N атом, към който са свързани, образузат наситен 5- до 6-членен хетероциклен пръстен, евентуално съдържащ един допълнителен N или О атом; и Het има значението, посочено по-горе, а п има стойност 0,1,2 или 3; при това R5 е фенил, нафтил, тиенил или пиридил, всеки от които може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от халоген, CF3, N2, амион, алкил, алкокси, фенил и SO2NR5IR52; като R51 и R52, зсеки независимо един от друг, е водород или алкил; или RSI и R32 заедно с N атом, към който са свързани, образуват наситен
4- до 7-членен, моноциклен, хетероциклен пръстен, евентуално съдържащ един допълнителен N или О атом; и А представлява пръстен с 5 до 7 атома, кондензиран с бензенов пръстен в позиции, обозначени с “а” и “Ь”, и образуван от следните двувалентни радикали.
a-NR‘-CH2CH2-b; а-СН2 NR6-CH2-b; a-CH2CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-N6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; където R6 е водород, алкил или CH2CH2OH; или тяхна фармацевтично приемлива сол.
В повече предпочитан вариант новите производни на индол-2,3-дион-оксим могат да се опишат с общата формула I, в която Het е лактон с общата формула
и m има стойност 1, 2, 3 или 4.
В друго предпочитано изпълнение новите производни на индол-2,3-дион-3-оксим имат обща формула
в която R* е водород, алкил или бензил; Het е наситен или ненаситен 4- до 7членен, моноциклен, хетероциклен пръстен, който пръстен евентуално може да бъде заместен един или повече пъти със заместители, избрани от халоген, алкил, алкокси, и оксо; а η има стойност 0, 1,2 или 3; R5 е фенил, нафтил, тиенил или пиридил, всеки от които може да бъде заместен един или повече пъти със заместители, избрани от халоген, CF3, NO2, амино, алкил, алкокси, фенил и SO2NR5,RJ2; като R5' или R52, всеки независимо един от друг, е водород или алкил; или R51 или RS2 заедно с N атом, към който са свързани, образуват заместен 4- до 7-членен, моноциклен, хетероциклен пръстен, евентуално съдържащ един допълнителен N или О атом; и А е пръстен с 5 до 7 атома, кондензиран с бензенов пръстен в позиции, обозначени с “а” и ”Ь”, и образуван от следните двувалентни радикали: a-NR6-CH2-CH2-b;
a-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; където R6 е водород, алкил или CH2CH2OH.
В повече предпочитан вариант новите производни на индол-2,3-дион-оксим имат обща формула И, в която η е 0,1 и 2; и R фенил или пиридил, като и двата могат да бъдат заместени един или повече пъти със заместители, избрани от халоген, CF3, NOr амино, алкил, алкокси фенил и SO2NRilRi2; като R51 и R52, всеки независимо един от друг, е водород или алкил; или R51 и R52 заедно с N атом, с който са свързани, образуват верига -(СН2)т-, в която m има стойност 2, 3, 4, 5 или 6.
В друг предпочитан вариант новите производни на индол-2,3-дион-оксим имат обща формула
в която R‘, R5, R6, Het и п имат значенията, посочени по-горе.
В друг вариант новите производни на индол-2,3-дион-оксим имат обща формула II, в която Het е лактон с общата формула
в която р има стойност 1, 2, 3 или 4.
В друг предпочитан вариант новите производни на индол-2,3-дион-оксим могат да имат обща формула
в която R1 е водород, алкил или бензил; поне един от R31, R32 и R33, независимо един от друг, е водород, алкил или хидроксиалкил и поне един от R31, R32 и R33 независимо е (CH2)nR34; като R34 е хидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбо нил, алкинилоксикарбонил, циклоалкокси карбонил, циклоалкил-алкоксикарбонил арилокси-карбонил, аралкоксикарбонил или CONR35R36; при това R35 и R3* представляват водород, алкил, алкенил, алкинил, хидроксиалкил, циклоалкил, арил, аралкил, или (Сфп R”; като R3’ е хидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонсил, циклоалкокси карбонил, циклоалкил-алкокси карбонил, арилоксикарбонил, или аралкоксикарбонил; или R35 и R36 заедно с N атом, с който са свързани, образуват наситен 5- или 6-членен хетероциклен пръстен, евентуално съдържащ един допълнителен N или О; и η е 0, 1, 2 или 3; или един от R31, R32 и R33 е водород или алкил и два от R”, R32 и R33 образуват заедно лактон с обща формула
в която m е 1,2 или 3; и R5 е фенил, нафтил, тиенил или пиридил, всеки от които може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, съдържаща халоген, CF3, NO2, амино, алкил, алкокси, фенил и SO2NR5iR52; където R51 и R52, всеки независимо един от друг, е водород или алкил; или R51 и R52 заедно с N атом, с който са свързани, образуват 4- до 7-членен моноциклен, хетероциклен пръстен, евентуално съдържащ един допълнителен N или 0; и А е пръстен с 5 или 7 атома, кондензиран с бензенов пръстен в позиции, обозначени с “а” и “Ь”, и образуван от следните двувалентни радикали:
a-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2CH2NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; d-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR‘-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; където
R6 е водород, алкил или CH2CH2OH; или тяхна фармацевтично приемлива сол.
В повече предпочитан вариант новите производни на индол-2,3-дион-оксим имат обща формула
в която R1, R31, R32, R33, RJ и R6 имат значенията, дефинирани по-горе за формула IV.
Дефиниране на заместителите съгласно изобретението
Алкил означава права или разклонена верига, която съдържа от 1 до 6 въглеродни атома (С,-С6 алкил), включително, но без ограничение, метил, етил, изопропил, бутил, изобутил, трет.-бутил, пентил, и хексил. В предпочитан вариант на изобретението “алкил” означава С^-С* алкил, като се предпочита С(-С3 алкил, а най-предпочитани са метил, етил, пропил или изопропил.
“Циклоалкил” означава цикличен алкил, съдържащ от 5 до 7 въглеродни атома (С3-С7 циклоалкил), включително, но без ограничение, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил.
“Алкенил” означава група, която съдържа от 2 до 6 въглеродни атома (Ц-С6 алкенил), включително поне една двойна връзка, но без ограничение, като етенил, 1,2или 2,3-пропенил, 1,2-2,3 или 3,4-бутенил.
Алкинил означава група, която съдържа от 2 до 6 въглеродни атома (С2-С6 алкинил), включително поне една тройна връзка, например, но без ограничение, като етинил, 1,2-или 2,3-пропинил, 1,2-, 2,3- или 3,4бутинил.
“Циклоалкил-алкил” означава циклоалкил, както е дефиниран по-горе, свързан с алкил, също дефиниран по-горе, например циклопропилметил.
“Арил” означава ароматен въглерод, като фенил или нафтил.
”Аралкил””означава арил, както е дефиниран по-горе, свързан с алкил, също както е дефиниран по-горе, например бензил.
“Алкокси” означава алкил-Ο-, като алкил е дефиниран, както по-горе.
’’Алкоксикарбонил” означава алкил-ОСО-, като алкил е дефиниран, както по-горе.
“Циклоалкоксикарбонил” означава циклоалкил-О-СО-, като циклоалкил е дефиниран, както по-горе.
“ Ци клоал кил-алкокси карбон ил” означава циклоалкил-алкил-О-СО-, където циклоалкил-алкил е дефиниран, както по-горе.
“Алкенилоксикарбонил” означава алкенил-О-СО-, като алкенил е дефинирано, както по-горе.
“Алкинилоксикарбонил” означава алкинил-О-СО-, където алкинил е дефиниран, както по-горе, “Арилоксикарбонил” означава арил-ОСО-, като арил дефиниран, както по-горе.
“Аралкоксикарбонил” означава аралкил-О-СО-, като аралкил е дефиниран, както по-горе.
“Халоген” представлява флуор, хлор, бром или йод.
“Амино” е NH2, NH-алкил или 1Ч-(алкил)2, като алкил е дефиниран, както погоре.
По-конкретно новите производни на индол-2,3-дион-3-оксим от изобретението са следните:
8-метил-5-(4-(М,М-диметилсулфамоил) фенил)-6-7-8-9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-3-0-(3-)2-оксо) тетрахи дрофу рил) оксим;
8-метил-5-(4-(М,1Ч-диметилсулфамоил) фенил)-6-7-8-9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-3-О-(5-(4бромо-3-метокси)изоксазолилметил) оксим;
8-метил-5-(4-(М,!Ч-диметилсулфамоил) фенил)-6-7-8-9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-З-О-(5-(4бромо-3-етокси)изоксазолилметил)оксим;
8-метил-5-(4-(1Ч,!Ч-диметилсулфамоил)фенил-6-7-8-9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-
h] -изохинолин-2,3-дион-З-О-(4-(1Ч,5-диемтил-3-оксо)изоксазолилметил)оксим;
8-метил-5-(4-(1Ч,1Ч-диметилсулфамоил) фенил) -6-7-8-9-тетрахидро-I Н-пироло [3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-З-О-(4-(Nметил-5-терт-бутил-3-оксо)изоксазолилметил)оксим;
8-метил-5-(4-(1Ч,М-диметилсулфамоил) фенил) 6-7-8-9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-
h] -изохинолин-2,3-дион-3-О-(4- (5-метил-З метокси)изоксазолилметил)оксим; или
8-метил-5-(4-М,М-диметилсулфамоил)фенил-6-7-8-9-тетрахидро-1Н-пироло[3,2h] -изохинолин-2,3-дион-З-О-(4- (5-метил-Зетокси)изоксазолилметил)оксим;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
В друг специфичен вариант новите производни на индол-2,3-дион-3-оксим на изобретението са следните:
1-метил-8-метил-5-фенил-6,7,8,9,-тетрахидро-пироло [3,2-h) изохинолин-2,3-дион3-0-(карбоксиметил) оксим;
-метил-8-метил-5-фенил-6,7,8,9,-тетрахидро-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион3-0- (карбоксиметил) окси м;
1-метил-8-метил-5-(4-(М,М-диметилсулфамоил)фенил)-6,7,8,9,-тетрахидро-пироло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О-(карбоксиметил) оксим;
-метил-8-метил-5- (4- (Ν,Ν-диметилсулфамоил)фенил)-6,7,8,9,-тетрахидро-1Нпироло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О-(1 етоксикарбонил-1-метилетил)оксим;
1-метил-8-метил-5-(4-(М,М-диметилсулфамоил) фенил)-6,7,8,9,- тетрахидро-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О-(етоксикарбонилметил)оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9,-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О(карбоксиметил)оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9,-тетрахидро1 Н-пироло [3,2h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(1 карбокси-1 -метилетил)оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9,-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О(етоксикарбонилметил)оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9,-тетрахидро1 Н-пироло [3,2h ] изохинолин-2,3-дион-З-О(изопропоксикарбон илметил) оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9,-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О(1-етоксикарбонил-1-метил)етилоксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9,-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О(трет-бутоксикарбонилметил (оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9,-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0(М,М-диметилкарбамоилметил)оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9,-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О(1Ч-метилкарбамоилметил)оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9,-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О(N-фенилкарбамоилметил) оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9,-тетрахидро1 Н-пироло [3,2h] изохинолин-2,3-дион-3-(ГЧ,Мди (2-хидроксиетил) карбамоилметил)оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9,-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О(морфолинокарбонилметил) оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9,-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О(етоксикарбонилметилкарбамоилметкл)оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9,-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0(Ν,Ν-ди (М,М-диетиламино)етил)карбамоил)оксим;
8-метил-5-(4-(М,1Ч-диметилсулфамоил)фенил)-6,7,8,9,-тетрахидро-1 Н-пироло (3, 2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О- (карбоксиметил)оксим;
8-метил-5-(4-(ЬДМ-диметилсулфамоил) фен ил -6,7,8,9, -тетрахидро-1Н - пироло [3,2h] изохинолин-2,3-дион-3-0-(2-хидроксиетил)оксим;
8-метил-5-(4-(М,1Ч-диметилсулфамоил) фенил)-6,7,8,9,-тетрахидро-1 Н-пироло [3, 2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О- (1 -карбокси-1 метилетил)оксим;
8-метил-5-(4-(М,М,-диметилсулфамоил) фен ил -6,7,8,9, -тетрахидро-1Н -пироло [3,3h) изохинолин-2,3-дион-3-О- (етоксикарбонилметил)оксим;
8-метил-5-(4-(М,>(-диметилсулфамоил) фенил -6,7,8,9, -тетрахидро-1 Н-пироло [3,2h] изохинолин-2,3-дион-3-0-(циклопропилметоксикарбонилметил) оксим;
8-метил-5-(4-(Г4,М-диметилсулфамоил)фенил)-6,7,8,9,-тетрахидро-1Н-пироло[3, 2-11]изохинолин-2,3-дион-3-0-(цикло пропилметоксикарбонилметил)оксим;
8-метил-5-(4-(М,1Ч-диметилсулфамоил) фен ил -6,7,8,9, -тетрахидро-1Н -пироло [3,2h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(М,1Ч,-диметилкарбамоилметил) оксим;
8-метил-5-(4-(М,?Ч-диметилсулфамоил) фен ил) 6,7,8,9, -тетрахидро-1Н -пироло [3,2Ь]изохинолин-2,3-дион-3-О-(пиперидинокарбонилметил)оксим;
8-метил-5- (4- (пиперидиносулфонил) фенил) -6,7,8,9,-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2h] изохинолин-2,3-дион-3-О- (пиперидинокарбонилметил)оксим;
8-метил-5-(4-(ГЧ,М-диметилсулфамоил)фенил)-6,7,8,9,-тетрахидро-1 Н-пироло [3, 2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0- (морфолинокарбонилметил)оксим; или
8-метил-5-(4-(М,М-диметилсулфамоил)фенил) -6,7,8,9,-тетрахидро-1 Н-пироло [3, 2-11]изохинолин-2,3-дион-3-0-(4-хидроксимаслена киселина-2-ил)оксим;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Стереоизомери
Някои от химическите съединения от изобретението са (+) и (-) изомери или рацемати.
Рацематите могат да се разделят на оптични антиподи по познати методи, например чрез разделяне на диастереомерни соли, с оптично активна киселина и освобождаване на опитно активния амин чрез обработване с основа. Друг метод за разделяне на рацмати до оптични антиподи се основава на хроматография върху оптично активна матрица. Рацемачните съединения от изобретението могат също така да бъдат разделени на техните оптични антиподи чрез фракционна кристализация например на dили 1- соли на винената, фенилхидроксиоцетната и камфорсулфоновата киселини.
Химическите съединения от изобретението могат да бъдат разделени и чрез образуване на диастереомерни амиди чрез реакция на химическите съединения от изобретението с оптично активна карбоксилна киселина, като получената от (+) или (-) фенилаланин, (+) или (-) фенилглицин, или (+) или (-) камфанова киселина, или чрез образуване на диастереомерни карбамати чрез реакция на химическото съединение от изобретението с оптично активен хлороформат или подобно съединение.
Познати са и други методи за разделяне на оптични изомери. Такива методи са описани от Jaques J., Collet А.<& Wilen S. в монографията “Енантиомери, рацемати и разделяне”, John Wilew and Sons, New Jork (1981).
Тъй като химическите съединения от изобретението са оксими, те могат да съществуват в две форми: (Е) или (Z), в зависимост от положението на заместителите около -С-N- двойната връзка. Химическо съединение от изобретението може да бъде (Е) или (Z) изомер или тяхна смес. Фармацевтично приемливи соли Новите производни на индол-2,3-дион-3-оксим от изобретението могат да бъдат във всяка форма, предназначена за прило- 5 жение. Подходящите форми включват фармацевтично (физиологично) приемливи соли.
Примери за фармацевтично приемливи адитивни соли включват присъединител- 10 ни соли на неорганични и органични киселини като хидрохлорид, хидробромид, фосфат, нитрат, перхлорат, сулфат, цитрат, лактат, тартарат, малеат, фумарат, фенилхидроксиацетат, бенозат, аскорбат, цинамат, 15 бензенсулфонат, метансулфонат, стеарат, сукцинат, глутамат, гликолат, толуен-р-сулфонат, формиат, малонат, нафтален-2-сулфонат, салицилат и ацетат. Такива соли се образуват по добре познати процедури. 20 Други киселини, например оксаловата, макар и фармацевтично неприемливи, могат да бъдат полезни за получаване на соли, подходящи за междинни съединения при получаване на химическо съединение от изоб- 25 ретението и негова фармацевтично приемлива присъединителна сол.
Метални соли на химическо съединение на изобретението включват соли на алкални метали, като натриева сол на химич- 30 но съединение от изобретението, съдържащо карбокси група.
Химичното съединение от изобретението може да бъде в разтворена или разтворима форма заедно с фармацевтично прием- 35 ливи разтворители като вода, етанол или подобни.
Разтворените форми се приемат като еквивалентни на разтворимите форми за целите на това изобретение. 40
Фармацевтични състави Изобретението се отнася и до нови фармацевтични състави, които съдържат терапевтично ефективно количество от химическо съединение от изобретението. Докато 45 химическото съединение от изобретението, предназначено за използване в терапията, може да се прилага в суров вид, то активният ингредиент се препоръчва да се въвежда във фармацевтичен състав, евентуално под 50 формата на физиологично приемлива сол, заедно с един или повече пълнители, носите ли и/или разредители.
В предпочитан вариант на изобретението се включват фармацевтични състави, които съдържат химическото съединение от изобретението или негова фармацевтично приемлива сол, или производно, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители, и евентуално с други терапевтични и/или профилактични ингредиенти. Носителят (-те) трябва да бъде приемлив, т.е. съвместим с други ингредиенти от сместа, при това да не е вреден за реципиента.
Фармацевтичните състави са подходящи за орално, ректално, назално, локално (включително бокално и сублингвално), вагинално или парантерално (включително мускулно) приложение или във форма, подходяща за приложение чрез инхалация или инсуфлация.
Химическото съединение от изобретението заедно с обичайна добавка, носител или разредител, може да участва във форма на фармацевтичен състав, като единичните дози съдържат твърдо вещество под формата на таблетки или капсули, или течности, като разтвори, суспензии, емулсии, еликсири, или капсули, напълнени с тях, всички за орално приложение; освен това под форма на супозитории за ректално приложение; или на стерилни инжекционни разтвори за парентерално (включително подкожно) приложение. Тези фармацевтични състави и единични дози на формите могат да съдържат обичайни ингредиенти в обичайни пропорции със или без допълнителни активни компоненти или принципи, и такива единични дозирани форми могат да съдържат подходящо ефективно количество от активен ингредиент, съобразен с предписаната дневна доза. Състави, съдържащи 10 mg активен ингредиент, или по-общо от 0.1 до 100 mg в таблетка, са подходящи представителни единични дози на лекарствената форма.
Химичното съединение от изобретението може да се предписва в широко разнообразие от орални и парентерални дозирани лекарствени форми. За специалистите е очевидно, че дозираните форми могат да съдържат като активен компонент както химическо съединение от изобретението, така и фармацевтично приемлива сол на химично съединение от изобретението.
За получаване на фармацевтичен състав, съдържащ химично съединение от изобретението, се използват както твърди, така и течни фармацевтично приемливи носители. Твърдите лекарствени форми включват прахове таблетки, дражета, капсули, нишестени капсули, супозитории и диспергирани гранули. Твърд носител може да бъде едно или повече вещества, които играят ролята и на разтворители, ароматизиращи вещества, солубилизатори, омазняваши вещества, суспендиращи вещества, свързващи вещества, консерванти, вещества за дезинтегриране на таблетките или инкапсулиращо вещество.
В праховете носителят е фино раздробено твърдо вещество в смес с фино раздробен активен компонент.
В таблетките активният компонент е смесен с носител, притежаващ необходимия свързващ капацитет, и е пресован в желаната форма и големина.
Праховете и таблетките е препоръчително да съдържат от 5 или 10 до около 70% от активния компонент. Подходящи носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектин, декстрин, нишесте, желатин, трагакант, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, ниско топим восък, какаово масло и подобни. Терминът лекарствена форма включва смес на активното съединение и инкапсулираното вещество на капсулата, в която активният компонент със или без носител е обкръжен от носител, който така е асоцииран с него, по специално кашети и лозенги. Таблетки, прахове, капсули, дражета, кашети и лозенги могат да се използват като твърди лекарствени форми, подходящи за орално приложение.
За получаване на супозитории първоначално се стопява ниско топим восък, например смес на глицериди на мастни киселини или какаово масло, и активният компонент се диспергира хомогенно при разбъркване. Стопената хомогенна смес се изсипва в подходящи по големина форми и след охлаждане се втвърдява.
Състави, подходящи за вагинално приложение, могат да бъдат вагинални таблетки, тампони, кремове, гелове, пасти пяна или спрейове, съдържащи освен активния ингредиент и подходящи носители.
Течните лекарствени форми включват разтвори, суспензии и емулсии, например вода или водни разтвори на пропиленгликол. Парентералните инжекционни течни лекарствени форми например, могат да бъдат смеси във водни разтвори на полиетиленгликол.
Химическото съединение съгласно изобретението може да бъде предназначено за парентерално приложение (т.е. инжектиране, например еднократно инжектиране или непрекъсната инфузия), както и под формата на единични дози в ампули, предварително напълнени спринцовки, инфузии с малки обеми или контейнери, съдържащи многократни дози с консервант. Съставите могат да бъдат под формата на суспензии, разтвори или емулсии в маслени или водни носители и могат да съдържат суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи вещества. От друга страна, активният ингредиент може да бъде под формата на прах, получен чрез асептично изолиране на стерилно твърдо вещество или чрез лиофилизиране, който се свързва с подходящ разтворител преди приложение, например със стерилна апирогенна вода.
Водни разтвори, подходящи за орално приложение, могат да се получат чрез разтваряне на активния компонент във вода и прибавяне на подходящи оцветители, ароматизатори, стабилизатори и сгъстители в даден случай.
Водни суспензии, подходящи за орално приложение, могат да се получат чрез диспергиране на фино раздробен активен компонент във вода с вискозно вещество като природни или синтетични смоли, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза или други добре известни суспендиращи вещества.
Включени са и твърди лекарствени форми, които непосредствено преди използване се разтварят за орално приложение. Течните форми включват разтвори, суспензии и емулсии. Тези форми освен активния компонент могат да съдържат и багрила, ароматизатори, стабилизатори, буфери, синтетични и природни подсладители, диспергатори, сгъстители, солюбилизатори и други подобни.
За локално приложение върху епидермис химическото съединение съгласно изоб10 ретението е включено в мазила, кремове или като трансдермални пластири. Мазилата и кремовете например, могат да бъдат на водна или маслена база с прибавката на подходящ сгъстител и/или желиращи агенти. Лосионите могат да бъдат на водна или маслена основа и да съдържат един или повече емулгатори, стабилизатори, диспергиращи вещества, суспендиращи вещества, сгъстители или барила.
Състави, подходящи за локално орално приложение, включват бонбони с активното вещество в ароматизирана основа, обикновено захароза, акация или трагакант, пастилите съдържат активния ингредиент в инертна основа като желатин или глицерин, или захароза и акация, формите, предназначени за изплакване на уста, съдържат активния ингредиент в подходящ течен носител.
Разтвори или суспензии се прилагат директно в носната кухина по известен начин, например с капкомер, пипета или спрей. Съставите могат да се доставят във форми, съдържащи единични или многократни дози. При тях пациентът може да използва капкомер или пипета за дозиране на определен обем от разтвора или суспензията. При употребата на спрей приложението се осъществява например с дозираща помпа.
Приложение към респираторния тракт се постига с помощта на аерозолна смес, в която активният компонент се оставя в опаковка под налягане с подходящ пропелант като хлорофлуоровъглерод (CFC) например, дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан или дихлоротетрафлуороетан, въглероден диоксид или друг подходящ газ. Аерозолът може обикновено да съдържа и повърхностно активно вещество, например като лецитин. Лекарствената доза може да се контролира с дозиращ вентил.
Активните ингредиенти могат да се доставят алтернативно и под формата на сух прах, например смес на прах на съединението в подходяща основа на прах, като лактоза, нишесте, производни на нишесте като хидроксипропилметилцелулоза и поливинилпиролидон (PVP). Обикновено носителят образува гел в носната кухина. Съставът на прах може да бъде под формата на единични дози, например в капусли или патрони
т.е. желатинови или блистерни опаковки, от които прахът се прилага с инхалатор.
В състави, предназначени за приложение в респираторния тракт, включително интраназавни състави, съединението обикновено е под формата на частици с малка големина, например от порядъка на 5 μ или под 5 μ. Такава големина на частиците може да се постигне например с помощта на микронизация.
При желание съставите може да се адаптират така, че да се осигури постепенно освобождаване на активния компонент.
Фармацевтичните препарати за предпочитане са в единични дозирани форми. В такава форма препаратът е разделен на единични дози, съдържащи определени количества активен компонент. Единичната дозирана форма може да бъде в опаковка на лекарствена форма, като опаковката съдържа дискретни количества от формата като опаковани таблетки, капсули и прахове във флакони или ампули. Също така единичната дозирана форма може да бъде капсула, таблетка, кашет или лозенг, или подходящ брой от тях в съответна опаковка.
Таблетки или капсули за орално приложение и течности за интравенозно приложение и непрекъснати инфузии са предпочитаните състави.
Биологична активност и методи за лечение
Новите производни на индол-2,3-дион-3-окси.м и фармацевтично приемливите соли на изобретението имат ценни терапевтични свойства. По-конкретно новите производни на индол-2,3-дион-3-оксим от изобретението са антагонисти на стимулиращите аминокиселини и са полезни при лечение на разстройства или заболявания при бозайници, включително при хора, които реагират на антагонисти на специфичните рецептори на стимулиращите аминокиселини. Същата биологична активност имат и физиологичните метаболити на новите производни на индол-2,3-дион-3-оксим на изобретението.
Химическото съединение от изобретението е полезно при лечение на разстройства на централната нервна система, свързано с биологичната им активност.
По-конкретно новите производни на индол-2,3-дион-3-оксим от изобретението проявяват силни антагонистични свойства по отношение на стимулиращите аминокиселини (ЕАА) върху специфичните рецептори на 5 АМРА (RS) -а-амино-3-хидрокси-5-метил-4изоксазолпропионова киселина, при които се осъществява свързването на аминокиселините.
Химическото съединение от изобрете- 10 нието може да се предпише за облекчаване или елиминиране на разстройство или заболявания, свързани с биологичната активност на съединението. Това се отнася особено за церебралната исхемия и церебралния инфар- 15 кт, които се повлияват от стимулиращите аминокиселини, включително глутамат и/или аспартат, както и за латиризъм и болести на Алцхаймер и Хънтингтън, амиотрофна латерална склероза, психоза, паркинсонизъм, 20 епилепсия, чувство на безпокойство, болка (мигрена), пристрастяване към дрога и конвулсии.
Ето защо изобретението се отнася до използване на химическо съединение от изоб- 25 ретението за производство на фармацевтичен състав за лечение на разстройство или заболяване при бозайници, включително при хора в случай на реакция на антагонистите на специфичните рецептори на глутамовата 30 и/или аспартова киселина.
По-специално изобретението се отнася до използване на химическо съединение от изобретението за производство на фармацевтичен състав при лечение на церебровас- 35 куларно разстройство, латиризъм, болест на Алцхаймер, болест на Хънтингтън, амиотрофична латерална склероза (ALS), шизофрения, паркинсонизъм, епилепсия, чувство на безпокойство, болка или пристрастяване към 40 дрога.
Съгласно изобретението е създаден метод за лечение на разстройства или заболявания при животни, включително хора, които реагират на антагонистите на специфич- 45 ните рецептори на стимулиращите аминокиселини, като лечението включва предписване на ефективно количество от химическото съединение от изобретението.
Съгласно изобретението е създаден ме- 50 тод за лечение на цереброваскуларно разстройство, латиризъм, болест на Алцхаймер, болест на Хънтингтън, амиотрофна латерална склероза (ALS), шизофрения, паркинсонизъм, епилепсия, чувство на безпокойство, болка при пристрастяване към дрога.
Подходяща е доза от 0,1 до 1000 mg на ден, 10-500 mg дневно и най-често 30-100 mg дневно, в зависимост от начина на приложение, лекарствената форма, показанието, пациента и телесното му тегло и накрая от предпочитанията и опита на лекуващия лекар или ветеринар.
Метод за получаване
Новите производни на индол-2,3-дион-3-оксим от изобретението могат да се получат по известни методи за химичен синтез, описани в работните примери. Изходните вещества за реакциите, описани в настоящото приложение, са познати или лесно могат да бъдат получени по известни методи от налични търговски химични продукти.
Описаните крайни продукти на реакциите могат да се изолират с помощта на универсални процедури, като екстракция, кристализация, дестилация, хроматография и други.
Съгласно изобретението е създаден метод за получаване на химическо съединение от изобретението, който включва етап на взаимодействие на съединение с общата формула
в която R1, RJ, и А имат значенията, посочени по-горе, със съединение с формула
H2NOR3 «ли
в която R3 и m имат значенията, посочени по-горе, и евентуално следващо превръщане на полученото съединение до друго съединение от изобретението или във фар12 мацевтично приемлива сол по известни методи.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се илюстрира по-нататък с избрани примери, които не го ограничават.
Пример 1. Пример за получаване
Разтвор на 4-ацетамидо-2-метил-2Н1,3-дихидро-изоиндол (10 g) и бром (3.0 g) в трифлуорооцетна киселина (150 ml) се разбърква при 50°С в продължение на 40 h. Разтворът се изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря във вода (300 ml) и pH се коригира до неутрално с наситен разтвор на Na СО3. Получава се кристална утайка на продукта, която се отделя чрез филтруване.
Добив 9 g, т.т. 145-148°.
Пример 2. Пример за получаване
NOj
Разтвор на калиев нитрат (1.78 g, 8.56 mmol) се прибавя бавно към разтвор на 5бромоизохинолин в 12 ml H2SO4. След разбъркване в продължение на 3 h реакционната смес се излива върху лед и се неутрализира с амониев хидроксид. Жълтата утайка се екстрахира с етилацетат (3 х) и обединените органични фази се промиват с наситен NaCl, сушен над MgSO4, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с елуент 40% етилацетат в хексан. Получава се 5-бромо-8-нитрозоизохинолин с 96% добив.
Пример 3. Пример за получаване
Смес от 5-бромо-8-нитроизохинолин (0,99 g, 3.91 mmol) и диметилсулфат (0,41 ml) в безводен диметилформамид (20 ml) се нагрява при 80°С за 24 h. След отстраняване на диметилформамида под вакуум се получава метиламониева сол на изохинолин (използва се без следващо пречистване).
По подобен начин се получава съединението:
2-етил-5-бромо-8-нитрохинолин етилсулфат чрез реакция с диетилсулфат.
Пример 4. Пример за получаване
Изохинолинова сол (3,9 mmol) се разтваря в оцетна киселина (10 ml) и се прибавя натриев борхидрид (0,51 g, 3,97 mmol). След разбъркване в продължение на 24 h реакционната смес се разрежда със смес от етилацетат и вода. На порции се прибавя калциев карбонат за неутрализиране на оцетната киселина. Водният слой се екстрахира с етилацетат (2х), промива се с наситен разтвор на \аС1, суши се над MgSO4, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел и елуент 30% етилацетат в хексан. Получава се светлочувствителен 1Ч-метил-5-бромо-8-нитро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0,47 g, 45% добив).
Х-етил-5-бромо-8-нитро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин се получава по същата процедура. Т.т. 52-55°С.
Пример 5. Пример за получаване
Смес от 4-ацетамидо-7-бромо-2-метил2Н-1,3-дихидроизоиндол (0,2 g), фенилборна киселина (137 mg), тетракис(трифенилфосфин)паладий [0] (26 mg) и NaHCO3 (315 mg; се разбърква на обратен хладник при температура на кипене в смес от вода (3,75 ml) и диметоксиетан (7,5 ml) в продъл13 жение на 90 min. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се разделя между EtOAc (25 ml) и вода. NaOH (2x5 ml, 1 N). Органичната фаза се суши над NaSO4, изпарява се и се получава 4-ацетамидо-7фенил-2-метил-2Н-1,3-дихидро-изоиндол, т.т. 160-162?С.
По същия начин се получават следните съединения от съответните бромиди и борни киселини:
4-ацетамидо-7-фенил-2-етил-2Н-1,3дихидро-изоиндол, т.т. 67-68°С;
4-ацетамидо-7-(1-нафтил)-2-метил2Н-1,3-дихидро-изоиндол, т.т. 260-262°С;
4- ацетамидо-5-нитро-7-фенил-2-метил-2Н-1,3-дихидроизоиндол, т.т. 270-272°С;
5- ацетамидо-2-метил-6-нитро-8-фенил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, т.т. 214217°С;
2-метил-5-фенил-8-нитро-1,2,3.4-тетрахидро-изохинолин, т.т. 75-78°С (от реакция на фенил борна киселина и 5-бромо-2метил-8-нитро-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин);
2-метил-5-(4-хлорофенил) -8-нитро-
1.2.3.4- тетрахидро-изохинолин, т.т. 162-163С;
2-метил-5-(4-трифлуорометилфенил)8-нитро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, т.т. 133-134°С;
2-метил-5-(4-флуорофенил)-8-нитро-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин, т.т. 159-160°С;
5-ацетамидо-2-метил-8-фенил-1,2,3,4тетрахидро-изохинолин, т.т. 140-143°С;
Пример 6. Пример за получаване
Смес от 4-ацетамидо-7-бромо-2-метил2Н-1,3-дихидроизоиндол (8 mmol), диетил-(3пиридил)боран, тетракис (трифенилфосфин)паладий (0) (400 mg), калиев хидроксид на прах (32 mmol) и тетрабутиламониев бромид (4 mmol) се нагряват на обратен хладник в тетрахидрофуран (50 ml) за 48 h. Сместа се охлажда до стайна температура и се прибавя EtOAc (100 ml). Получената смес се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се разпределя между вода (50 ml) и диетилов етер (25 ml). Получената по този начин кристална утайка на продукта се отделя чрез филтруване, промива се с вода и диетилов етер, т.т. 180-186°.
Пример 7. Пример за получаване
4-ацетамидо-7-фенил-2-метил-2Н-1,3дихидро-изоиндол (2,6 g) се нагрява при разбъркване и 80°С за 24 h в сярна киселина (66%, 25 mol), след което разтворът се излива върху лед и се неутрализира с вода. NaOH. Утаеният продукт се събира чрез филтруване и се промива с вода. Т.т. 154155°С.
Чрез подобно деацетилиране се получават следните съединения:
4-амино-7- (1 -нафтил) -2-метил-2Н1,3-дихидро-изоиндол, т.т. 145-148°С;
4- амино-5-нитро-7-фенил-2-метил2Н-1,3-дихидро-изоиндол, т.т. 17О-172°С;
5- амино-2-метил-6-нитро-8-фенил-
1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин, т.т. 128130°С;
4- амино-7-фенил-2-етил-2Н-1,3-дихидро-изоиндол хидрохлорид, т.т. 222-225°С; и
5- амино-2-метил-8-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин, т.т. 273-275°С;
Пример 8. Пример за получаване
8-амино-2-метил-5-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин хидрохлорид, т.т. 210221 °C, 8-амино-2-метил-5- (4-флуорофенил) -
1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин, т.т. 141С, 8амино-2-метил-5-(4-трифлуорометилфе14 нил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, т.т. 132134°С и 8-амино-2-метил-5-(4-хлорофенил)-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин хидрохлорид, т.т. 213-215°С са получени чрез хидрогениране в присъствие на Pd/C като катализатор и етанол като разтворител.
Пример 9. Пример за получаване
Смес от 4-амино-7-фенил-2-метил-2Н1,3-дихидро-изоиндол (2,0 mol, 9 mmol), k.HCl 2θ (0,83 ml), 1,5 ml, Na2SO4, NH2OH (2,0 g) във вода (60 ml) се нагрява на обратен хладник за 2 h, след което се охлажда и неутрализира с наситена NaHCO. Водният разтвор се декантира от масления остатък, последният се разтваря в метиленхлорид (100 ml). Разтворът се суши над Na2SO4 и разтворителят се отстранява чрез изпаряване. Остатъкът се разтваря в метансулфонова киселина (3 ml) и се нагрява 30 min до 120°С. След охлаждане до стайна температура разтворът се разрежда с вода (20 ml) и се неутрализира с наситена Na2CO3. Онечистеният продукт се филтрува. Чист 7-метил-5-фенил-1,6,7,8-тетрахидробензо [2,1 -Ь:3,4-с] дипирол-2,3-дион, т.т. 187-190°С се получава след пречистване върху колона със силикагел и елуент метиленхлорид-ацетон-метанол (4:1:1).
По същия начин се получават следните съединения:
7-етил-5-фенил-1,6,7,8-тетрахидробензо[2,1-Ь:3,4-с]дипирол-2,3-дион, т.т. >250°С (разлага се);
7-метил-5-(1-нафтил) -1,6,7,8-тетрахидробензо [2,1 -Ь:3,4-с] дипирол-2,3-дион-3оксим с нисък добив, т.т. >300°С;
7- метил-5- (3-пиридил) -1,6,7,8-тетрахидробензо [2,1 -Ь:3,4-с] дипирол-2,3-дион-3- оксим. ЯМР (‘Н, 500 MHz, 6-D DMSO):8 2,5 (ЗН, s), 3.8 (2Н, s), 3,9 (2Н, s), 6,5-8,7 (5Н s), 6,5-8,7 (5Н ароматни, 1 s, 4m), 11,0 (1Н, s, NH), 13,4 (1H, s, NOH);
8- метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион, т.т. 280-282°C;
8-метил-5-(4-хлорофенил)-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-] -изохинолин-2,3-дион, т.т. 225°С (разлага се);
8-метил-5-(4-трифлуорометилфенил)6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион, т.т. 220-225°С;
8-метил-5-(4-флуорофенил)-6,7,8,9тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3дион, т.т. 220-221 °C; и
7-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло[2,3-f]-изохинолин-2,3-дион, т.т. >300°С.
Пример 10. Пример за получаване
g 8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидpo-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион се прибавят на порции в ледено студена хлоросулфонова киселина (20 ml). Разтворът се разбърква при стайна температура за 30 min, преди да се охлади върху лед. Излишъкът от хлоросулфонова киселина се разлага внимателно с вода. След прибавяне на 40 ml вода се образува тежка утайка от сулфонилхлорид. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване, промива се с вода и без сушене се разтваря в тетрахидрофуран (100 ml).Към този разтвор се прибавя на капки разтвор на диметиламин в тетрахидрофуран (100 ml, 0,5 М).
Последната смес се разбърква 3 h при стайна температура, след което се изпарява. Масленият остатък се разпределя между вода и етилацетат. Органичната фаза се екстрахира със 100 ml 0,5 N НС1. Водната фаза се отделя и pH се довежда до 9. При това се образува утайка на суровия продукт, който може да се пречисти чрез колонна хроматография.
8-метил-5- (4- (пиперидиносулфонил) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,211]изохинолин-2,3-дион, т.т. >300°С се получава по аналогичен начин.
Пример 11. Пример за получаване
NaH 60% (110 mg, 2,8 mmol) се прибавя при 0°С към смес на 8-метил-5-(4-!Ч,Мдиметилсулфамоил) фенил-6,7,8,9-тетрахи дро1 Н-пироло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион (1 g,
2,5 mmol) в диметилформамид (10 ml). Сместа се разбърква 10 min при 0°С. Прибавя се метилйодид (175 μΐ, 2,8 mmol) и сместа се разбърква 1 h при стайна температура. Реакционната смес се изсипва във вода (20 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 25 ml). Органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Чист 1-метил8-метил-5-(4-(Н,1Ч-диметилсулфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрахидро-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион се получава след пречистване върху силикагел с елуент дихлорометан-ацетон-метанол (8:1:1). Добив 160 mg, т.т. 232240°С (разлага се).
По аналогичен начин се получава съединението
1-метил-8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион.
Пример 12. Пример за получаване
НС1
---► HzNOOizCOOH, на la) Към разтвор на N-хидроксифталимид(48,9 g, 305,37 mmol) и етил-2-бромацетат (51,0 ml, 459,8 mmol) в сух диметилформамид (500 ml) се прибавя триетиламин (84,6 7θ ml, 610,74 mmol) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Утайката се филтрува и промива с диметилформамид. Филтратът се изпарява и остатъкът се разбърква с разредена солна киселина (450 ml, 0,7 М). Утайката се филтрува и суши. Добив: 72,4 g.
lb) Съединението Ν-(2-6ροΜοετοκси)фталимид се получава по аналогичен начин от 1,2-дибромоетан и N-хидроксифталимид.
2а) Полученият продукт съгласно а) погоре (72,0 g, 288,9 mmol) се суспендира в 6
М НС1 (720 ml). Сместа се разбърква 1,5 h при 100°С. Сместа се охлажда до стайна температура при разбъркване. Утайката се филтрува и филтратът се концентрира чрез изпарение. Към остатъка се прибавя толуен и сместа се изпарява до сухо. Така полученият остатък се разбърква в смес от толуен и етилацетат. По този начин се образува утайка на продукта, която се филтрува и суши. Филтратът се изпарява до сухо и към остатъка се прибавя метанол. Получената утайка се филтрува и суши. Общ добив 25,6 g.
2Ь) Съединение О-(2-хидроксиетил) хидроксиламин хидрохлорид се получава по аналогичен начин от съединението, получено по-горе съгласно lb).
Пример 13.
Суспензия на 8-метил-5-фенил-6,7,8,9тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3дион (2,6 g, 8 mmol) във вода (75 ml) се нагрява на обратен хладник. Прибавя се продуктът, получен съгласно пример 12 (2а) (1,1 g, 5 8,7 mmol), и нагряването продължава още 30 min. След охлаждане до стайна температура утаеният продукт се филтрува.
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0- 10 (карбоксиметил) оксим, добив 3,27 g, т.т. 283285°С (разлага се).
Следните съединения се получават по аналогичен начин:
8-метил-5-(4-(1Ч,М-диметилсулфамо- 15 ил)фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(карбоксиметил) оксим хидрохлорид, т.т. >338°С (разлага се);
1-метил-8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло[3,2-11] изохинолин-2,3-ди- 20 он-З-О-(карбоксиметил)оксим хидрохлорид, т.т. 180-194°С (разлага се);
1-метил-8-метил-5-(4-(М,М-диметилсулфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрахидро-пиро ло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(карбоксиметил) оксим хидрохлорид, т.т. 277-285°С (разлага се);
8-метил-5-(4-(М,М-диметилсулфамоил)фени.т-6,7,8,9-тетрахидро-1Н-пироло[3,2h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(2-хидроксиетил) оксим хидрохлорид, т.т. 163°С (разлага се);
1-метил-8-метил-5-(4-(М,1Ч-диметилсулфамоил )фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3.2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(1 етоксикарбонил-1 -метилетил)оксим метансулфат, т.т. 250°С (разлага се);
8-метил-5-(4-(М,1Ч-диметилсулфамоил)фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(1 -карбокси-1метилетил)оксим хидрохлорид, т.т. 250С (разлага се, при 220°С потъмнява); и
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О(1 -карбокси-1 -метилетил)оксим хидрохлорид, т.т. 250°С (разлага се, при 220°С потъмнява).
Пример 14.
8-метил-5-(4-(М,М-диметилсулфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрахидро-1Н-пироло[3,2-11] изохинолин-2,3-дион (3,0 g, 7,5 mmol) в сух етанол (50 ml) се нагряват на обратен хладник. Прибавя се съединението от пример 12^ (2,4 g, 18,8 mmol) и НС1 в етер (2-3 mi, 0,9 М) и се нагрява на обратен хладник в продължение на 48 h. Допълнително се добавя НС1 в етер на порции по време на този период. Сместа се изпарява и остатъкът се разбърква с вода и се неутрализира с наситен разтвор на NaCO3. Сместа се филтрува и след пре чистване върху силикагел и елуент дихлорометан-метанол-ацетон (4:1:1) се получава чист 8-метил-5-(4-(1Ч,М-диметилсулфамоил)фенил) -6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-(етоксикарбонилметил) оксим.
Съединението 1-метил-8-метил-5-фенил-6,7.8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2, 3-дион-3-0-(етоксикарбонилметил)окси.м хидрохлорид, т.т. 271-275°С (разлага се) се получава по аналогичен начин.
Пример 15.
8-метил-5-(4- (Ν,Ν-диметилсулфамоил)фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(карбоксиметил)оксим, HCI (1 g, 2,1 mmol) се нагрява на обратен хладник в сух тетрахидрофуран (50 ml). Карбонилдиимидазол (3 х 4 g, 9,5 mmol) се прибавя през 15 min. По време на прибавянето на карбонилдиимидазол нагряването на обратен хладник продължава 30 min. След охлаждане се прибавя сух етанол (1 ml, 16 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура за една нощ. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване. Остатъкът се разбърква с вода и NaHCO3. Полученият кристален продукт, 8-метил-5-(4-(М,!Ч-диметилсулфамоил)фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(етоксикарбонил)оксим се филтрува и суши. Т.т. > 300°С (разлага се).
Следните съединения се получават по аналогичен начин:
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О(етоксикарбонилметил)оксим, т.т. т.т. 294°С (разлага се);
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О(изопропоксикарбонилметил)оксим, т.т. 174176°С (разлага се);
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О(1 -етоксикарбонил-1-метил)етилоксим, т.т. 159-169°С;
1-метил-8-метил-5-(4-(1Ч,М-диметилсулфамоил)фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-(етоксикарбонилметил)оксим, т.т. 287-ЗО0С (разлага се);
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О(трет-бутоксикарбонил метил) оксим, т.т. 295°С (разлага се при 176°С).
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О(Ν,Ν-диметилкарбамоилметил)оксим, т.т. 194-196°С (разлага се);
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О(М-метилкарбамоилметил)оксим, т.т. 219221°С;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О(1Ч-фенилкарбамоилметил)оксим, т.т. 208210°С;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О(N,N-ди(2-хидроксиетил)карбамоилметил) оксим, т.т. 136-144°С (разлага се);
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О(морфолинокарбонилметил)оксим, т.т. 216217°С;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О(етоксикарбонилметилкарбамоилметил) оксим. т.т. 170-172°С;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-З-О(Ν,Ν-диетиламино) етил) карбамоил) оксим, масло;
8-метил-5-(4-(М,Г4-диметилсулфамоил)фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(циклопропилметоксикарбонилметил)оксим, т.т. 143-145°С;
8-метил-5-(4-(М,М-диметилсулфамоил) фен ил -6,7,8,9-тетрахидро-1Η - п ироло [3,2
11]изохинолин-2,3-дион-3-0-(изопропоксикарбонилметил)оксим, т.т. >300°С;
8-метил-5-(4-(1Ч,М-диметилсулфамоил)фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1Н-пироло[3,2h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(М,1Ч-диметилкарбамоилметил)оксим, т.т. 183-185°С;
8-метил-5-(4-(М,М-диметилсулфамоил)фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1Н-пироло[3,2-11] изохинолин-2,3-дион-3-0-(пиперидинокарбонилметил)оксим метансулфат, т.т. 200-211°С (разлага се);
8-метил-5-(4-(пиперидиносулфонил) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло[3,2-11] изохинолин-2,3-дион-3-0-(пиперидинокарбонилметил)оксим метансулфат, т.т. 195-215°С (разлага се); и
8-метил-5-(4-(М,1Ч-диметилсулфамоил)фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1Н-пироло[3,211]изохинолин-2,3-дион-3-0-(морфолинокарбонилметил)оксим, т.т. 222-224°С.
Пример 16. Пример за получаване
З-метокси-5-метилизоксазол
Към разтвор на З-хидрокси-5-метилизоксазол (13,5 g, 136 mmol) в етер (100 ml) се прибавя диазометан до получаване на постоянен жълт цвят. Реакционната смес се разбърква оше 30 min при стайна температура. Етерът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етер. Получават се 9 g от желания продукт.
Пример 17. Пример за получаване 3-хидрокси-4,5-диметилизоксазол Към разтвор на хидроксиламин хидрохлорид (12,1 g, 0,17 mol) в метанол-вода (1:5, 60 ml) се прибавя натриев хидроксид (7,7 g, 0,19 mol) в 20 ml вода. Реакционната смес се охлажда до -70°С и се филтрува. Студеният филтрат (-7СРС) се прибавя към студен (-70’0 разтвор на етил-2-метилацетоацетат (12,5 g, 87 mmol) и натриев хидроксид (3,6 g, 90 mmol) в метанол-вода (1:5, 60 ml). Разбъркването продължава оше 2 h при -70°С. Прибавя се ацетон (13 ml) и реакционната смес се излива в 10% водна солна киселина, нагрята до 80°С. Крайната смес се оставя още 30 min при 75-80)С. След екстракция с етер (6 х 150 ml), сушене на обединените екстракти над магнезиев сулфат и следващо филтруване и изпаряване на разтворителя се получават 8,1 g от желания продукт.
Аналогично се получава следното съе динение:
3-хидрокси-4-метил-5-трет-бутилизоксазол.
Пример 18. Пример за получаване
М,4,5-триметил-3-изоксазолон
Към разтвор на 3-хидрокси-4,5-диметилизоксазол (7 g, 62 mmol) в етер (50 ml) се прибавя диазометан до получаване на постоянен жълт цвят. Реакционната смес се разбърква още 30 min при стайна температура. Етерът се изпарява и остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел и елуент етер. Получават се 4 g от желания продукт.
Аналогично се получават следните съединения:
М-4-диметил-5-трет-бутил-3-изоксазолон; и
3-метокси-4,5-диметилизоксазолон.
Пример 19. Пример за получаване
3- метокси-4-бромо-5-бромометил-изоксазол
Към разтвор на З-метокси-5-метилизоксазол (9 g, 79,6 mmol) в тетрахлорометан (120 ml) при нагряване на обратен хладник се прибавя N-бромосукцинимид (17,7 g,
99,5 mmol) на 4 порции в продължение на 2 h. По същото време с първата и третата порция на N-бромосукцинимид се добавят каталитични количества бензоилпероксид. Реакционната смес се охлажда до 10°С и се филтрува. Филтратът се изпарява до сухо и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел и елуент петролев етер-етер (3:2). Получават се 10 g от желания продукт.
Аналогично се получават следните съединения:
4- бромометил-Н,5-диметил-3-изоксазолон;
4-бромометил- М-метил-5-трет-бутил3-изоксазолон; и
4-бромометил-3-метокси-5-метилизоксазол.
Пример 20. Пример за получаване а-фталимидоокси-у-бутиролактон, хидрохлорид
Към разтвор на а-бромо-у-бутиролактон (3,0 g, 36 mmol) в диметилформамид (50 ml) се прибавя N-хидроксифталимид (4,6 g, 28 mmol), последвано от триетиламин (7,7 ml, 56 mmol). След разбъркване в продължение на 4 h при стайна температура, реакционната смес се филтрува и се изпарява до сухо на маслена помпа. Прибавя се солна киселина (1 М, 28 ml) и вода (20 ml). Филтрува се утайката и се промива с вода. При сушене на въздуха се получават 7,1 g бежови кристали.
Аналогично се получават следните съединения:
4-бромо-3-метокси-5-фталимидооксиметилизоксазол;
М,5-диметил-4-фталимидооксиметил3-изоксазолон;
М-метил-4-фталимидооксиметил-5трет-бутил-3-изоксазолон;
4-фталимидооксиметил-3-метокси-5метилизоксазол.
Пример 21. Пример за получаване α-аминоокси-у-бутиролактон хидрохлорид α-фталимидоокси-у-бутиролактон (1,0 g, 4 mmol) се прибавя към солна киселина (1 М, 10 ml) на обратен хладник. След 5 min реакционната смес се охлажда на ледена баня и се филтрува. Филтратът се изпарява до сухо. Прибавя се толуен и останалата вода се отстранява чрез азеотропна дестилация. Получават се 0,75 g от желания продукт.
Аналогично се получават следните съединения:
4-бромо-3-метокси-5-аминооксиметилизоксазол хидрохлорид;
М,5-диметил-4-аминооксиметил-3изоксазолон хидрохлорид;
М-метил-4-аминооксиметил-5-трет-бутил-3-изоксазолон хидрохлорид; и
4-аминооксиметил-3-метокси-5-метилизоксазол хидрохлорид.
Пример 22.
Към разтвор на 8-метил-5-(4-(М,М-диметилсулфамоил)фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион (1,06 g, 2,7 mmol) в метанол (30 ml) при нагряване на обратен хладник се прибавя а-аминоокси-у-бутиролактон (0,75 g, 4 mmol), разтворен в топъл метанол (10 ml). Утаяват се жълти кристали. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник за още 15 min и се охлажда до стайна температура. Продуктът се филтрува и промива със студен метанол.
Получават се 0,88 g 8-метил-5-(4(М,М-диметилсулфамоил)фенил-6,7,8,9-тет рахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(3-(2-оксо)тетрахидрофурил)оксим, хидрохлорид. Т.т. 245°С (разлага се).
Аналогично се получават следните съединения:
8-метил-5- (4- (N, N -диметилсулфамгмл) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(5-(4-бромо-3етокси) изоксазолоилметил) оксим, хидрохлорид. Т.т. 265°С (разлага се);
8-метил-5- (4- (Ν, N -диметилсулфамсил) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(4-(1М,5-диметил-3оксо)изоксазолилметил) оксим, хидрохлорид. Т.т. 260°С (разлага се);
8-метил-5-(4-(М,1М-диметилсулфамои1) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(4-(1Ч-метил-5трет-бутил-3-оксо)изоксазолил метил) оксим, хидрохлорид. Т.т. 260°С (разлага се); и
8-метил-5- (4- (Ν, N-диметилсулфамогл) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(4-(5-метил-3етокси)изоксазолилметил)оксим, хидрохлорид.
Пример 23.
8-метил-5- (4- (Ν, N -диметилсулфамоил) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0-(3-(2-оксо)тетрахидрофурил)оксим (0,6 g) се разбърква 24 h при стайна температура във вода (5 ml) и 1 N NaOH (водна), в количество, необходимо да се подържа pH около 12. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат. Водният слой се отделя и концентрира под вакуум до обем от 2 ml. След добавяне на изопрапонол (10-15 ml) се получава жълта утайка на основното съединение.
8-метил-5-(4-(М,1Ч-диметилсулфамоил) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О- (4-хидрокси маслена киселина-2-ил)оксим натриева сол, т.т. >200°С (разлага се; потъмняване при 190°С).
Пример 24. Биологична активност
Химическите съединения от изобретението се изследват за афинитет към АМРА рецепторите с помощта на in vitro тест за активност (афинитет на рецептора).
L-глутамат (GLU) е основният стимулиращ невротрансмитер в централната нервна система на бозайниците. Електрофизиологични изследвания и изследвания на свър зването показват съществуването на най-малко три подтипа GLU рецептори, експериментално обозначени като 1Ч-метил-0-аспартатни (NMDA) рецептори, квизквалатни рецептори и каинатни рецептори. От няколко години е известно, че АМРА с мощен и селективен агонист на т.нар. квизквалатни резептори. Активирането на последните е АМРА е свързано с инфлукс на и ексфлукс на К+, което води до деполярюация. 3Н-АМРА е селективен радиолиганд за белязане на йонотропни квизквалатни (АМРА) рецептори.
Тъканни препарати
Препаратите се приготвят при 0-4°С, ако не се изискват други условия. Церебрална кора от мъжки Wistar плъхове (150-200 g) се хомогенизира от 5 до 10 s в 20 ml Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) в Ultra-Turrax™ хомогенизатор. Суспензията се центрофугира 15 min при 27000 х g и пелетата се промива три пъти с буфер (центрофугира се 10 min при 27 000 х
g). Промитата пелета се хомогенизира в 20 ml буфер и инкубира 30 пйп на водна баня (37°С), за да се отстрани еяцогенният глутамат, след което се центрофугира 10 min при 27 000 х g. Пелетата се хомогенизира в буфер и центрофугира 10 tnia при 27 000 х g. Крайната пелета се ресуспсядира в 30 ml буфер и препаратът се замразява и съхранява при -20°С.
Анализ
Мембранният препарат се размразява и центрофугира 10 min при 2°С и 27 000 х g. Пелетата се промива два пъти с 20 ml 30 mM Tris-HCl, съдържащ 2,5 тМ СаСЦ, pH 7,4, като се използва Ultra-Tunax™ хомогенизатор и се центрофугира 10 lain при 27 000 х g. Крайната пелета се ресуспендира в 30 mM Tris-HCl, съдържащ 2,5 тМ СаС12 и 100 тМ KSCN, pH 7,4 (100 ml за gизходна тъкан), и се използва за анализите » свързване. Прибавят се аликвотни части ло 0,5 (0,2) ml към 25 (20) μΐ изследван разтвор и 25 (20) μ13ΗАМРА (5 тМ, крайна концентрация), смесват се и се инкубират 30 пил при 2°С. Неспецифичното свързване се ояределя с L-глутамат (0,6 тМ, крайна концентрация).
След инкубиране към 550 μΐ проби се прибавя 5 ml леденостудеи буфер и пробите се изсипват директно върху Whatman™ GF/С филтри със стъклена вълна при вакуум и веднага се промиват с 5 ml леденостуден буфер. 240 μΐ проби се филтруват през филтри със стъклена вълна, като се използва Skatron™ устройство за събиране на клетките. Филтрите се промиват с 3 ml леденостуден буфер. Радиоактивността върху филтрите се определя с универсален течен сцинтилационен брояч. Специфичното свързване е разликата на общото свързване минус неспецифичното свързване.
Стойностите на теста се изразяват като 1С50-концентрацията (μΜ) на изследваното вещество, при която специфичното свързване на 3Н-АМРА се инхибира с 50%.
С този тест е установено, че: 8-метил-5-(4-(1Ч,М-диметилсулфамоил) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0-(етоксикарбонилметил)оксим от изобретението има ICJ0 0,1 μΜ;
8-метил-5- (4- (Ν,Ν-диметилсулфамои л) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0-(3-(2-оксо)тетрахидрофурил)оксим от изобретението има 1С50 0,15 μΜ; и
8-метил-5-(4-(М,ГЧ-диметилсулфамоил) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(4-хидроксимаслена киселина-2-ил)оксим от изобретението има 1С50 0,05 μΜ.
Патентни претенции

Claims (12)

1. Производно на индол-2,3-дион-3-ок сим, представено с обща формула в която R* означава водород или С16 алкил; R3 означава Het или група с формула
--R32 R33 в която Het означава тетрахидрофуранилов или изоксазолилов пръстен, който може в даден случай да бъде заместен веднъж или повече пъти със заместители, избрани от халоген, алкил, С16 алкокси и оксо; и най-малко един от R31, R32 и R33 независимо означава водород, С( 6 алкил или хидроксиС алкил и най-малко един от R31, R’2 и R3’ независимо означава (СН2) R34; като R34 означава хидрокси, карбокси, С16 алкоксикарбонил, С - циклоалкил-С1 алкоксикарбонил, CONR3SR36 или Het; като R35 и R36 означават водород, С( 6 алкил, хидрокси-Ц 6-алкил, фенил или -(CH2)n-R37; като R37 означава хидрокси, С1 6 алкоксикарбонил или С3 7циклоалкил-С! 6-алкоксикарбонил; или R35 и R36 заедно с N-атома, с който са свързани, образуват морфолинов или пиперидинилов пръстен и Het има значението, дефинирано по-горе, и η има стойност 0, 1 или 2, а останалите от R31, R32 и R33 независимо означават водород, С, 6 алкил, хидрокси-С16-алкил или -(CH2)nR34, като R34 и η имат значенията, дефинирани по-горе; и R5 означава фенил, който може да бъде заместен с SO2NR5iR52, като R31 и R52 всеки независимо означава водород или 6 алкил, или R51 и R32 заедно с N-атом, с който са свързани, образуват пиперидинилов пръстен; и А означава пръстен, кондензиран с бензопръстен в позиции, маркирани “а” и “Ь, и образуван от следния двувалентен радикал:
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b като R6 означава водород или С, 6 алкил; или негова фармацевтично приемлива сол.
2. Производно на индол-2,3-дион-3-оксим съгласно претенция 1, представено чрез общата формула в която R1 означава водород или С1И} алкил; Het означава тетрахидрофуранилов или изоксазолилов пръстен, който може в даден случай да бъде заместен веднъж или повече пъти със заместители, избрани от халоген, С, , алкил, С, . алкокси и оксо; η има стойност 0, 1 или 2; R5 означава фенил, който може да бъде заместен с SO2NR51Ri2, като R’1 и R52, всеки независимо, означават водород или С16 алкил; или R51 и R52 заедно с Nатом, с който са свързани, образуват пиперидинилов пръстен и А означава пръстен, кондензиран с бензопръстен в позиции, маркирани с “а” и “Ь”, и образуван от следния двувалентен радикал:
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b като R6 означава водород или 6 алкил.
3. Производно на индол-2,3-дион-3-оксим съгласно някоя от претенциите 1 или 2, характеризиращо се с това, че е:
8-метил-5- (4- (N, N-диметилсулфамоил) фенил)-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(5-(4-бромо-3-метокси)изоксазолилметил)оксим;
8-метил-5- (4- (Ν, N-диметилсулфамоил) фенил)-6,7,8,9-тетрахидро-1Н-пироло[3,2-11] изохинолин-2,3-дион-3-О-(5-(4-бромо-3етокси) изоксазол илметил) оксим;
8-метил-5- (4- (N ,Ν-диметилсулфамоил) фенил)-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0-(4-(Г4,5-диметил-3оксо) изоксазол ил метил) оксим;
8-метил-5-(4-(М,1Ч-диметилсулфамоил) фенил) -6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(4- (М-метил-5третбутил-3-оксо) изоксазол илметил) оксим;
8-метил-5- (4- (Ν,Ν-диметилсулфамоил) фенил)-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О- (4- (5-метил-З-метокси) изоксазолилметил)оксим; или
8-метил-5-(4-(N, N-диметилсулфамоил) фенил)-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(4-(5-метил-3етокси) изоксазол ил метил) окси м;
или негова фармацевтично приемлива сол.
4. Производно на индол-2,3-дион-3-оксим съгласно някоя от претенциите 1 или 2, в което Het е лактон с обща формула
5. Производно на индол-2,3-дион-3-оксим съгласно претенция 4. характеризиращо се с това, че е 8-метил-5-(4-(1Ч,!Ч-диметилсулфамоил) фенил) -6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(3-(2оксо)тетрахидрофурил) оксим. или негова фармацевтично приемлива сол.
6. Производно на индол-2,3-дион-3-оксим съгласно претенция 1. представено с общата формула
R31 в която R1 означава водород или 6 алкил; и най-малко един от I?1, R32 и R33 независимо означава водород, С алкил или хидрокси-С( 6 алкил и най-малко един от R31, R32 и R33независимо означава (CH2)nR34, като R34 означава хидрокси, карбокси, С алкоксикарбонил, С циклоалкил-С, 6-алкоксикарбонил или CONR3JR36, като R33 и R36 означават водород, С( 6 алкил, хидрокси-С, 6-алкил, фенил или (CH2)n-R37, като R37 означава хидрокси, С{ 6 алкоксикарбонил или С3 7 -циклоалкил-С( 6-алкоксикарбонил; или R3J и R36 заедно с N-атома, с който те са свързани, образуват морфолинилов или пиперидинилов пръстен; и η е 0, 1 или 2; и останалите от R31, R32 или R33 независимо означават водород, С( 6 алкил, хидрокси-С( 6-алкил или (CH2)nR34, като R34 и п имат значенията, дефинирани по-горе; или един от R31, R32 и R33 означава водород или Су 6 алкил и два от R3*, R32 и R33 заедно образуват лактонен пръстен с обща формула където m има стойност 2; и R5 означава фенил, който може да бъде заместен с SO2NR5iR52; като R51 и R52 всеки независимо означава водород или С, й алкил; или RJ1 и R52 заедно с N-атом, с който са свързани, образуват пиперидинилов пръстен; и А означава пръстен, кондензиран с бензопръстена в позиции, маркирани с “а” и “Ь”, и образуван от следния двувалентен радикал:
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b като R6 означава водород или С( 6 алкил; или негова фармацевтично приемлива сол.
7. Производно на индол-2,3-дион-3-оксим съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че е:
1-метил-8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион3-0-(карбоксиметил) оксим;
1-метил-8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион3-О-(етоксикарбонилметил)оксим;
1-метил-8-метил-5-(4-(М,М-диметилсулфамоил)фенил-6,7,8,9-тетрахидро-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0-(карбоксиметил)оксим;
1-метил-8-метил-5-(4-(1Ч,М-диметилсулфамоил)фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0-(1етоксикарбонил-1-метилетил)оксим;
1-метил-8-метил-5-(4-(1Ч,М-диметилсулфамоил)фенил-6,7,8,9-тетрахидро-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0-(етоксикарбонилметил)оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О(карбоксиметил)оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О(1-карбокси-1 -метилетил)оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0(етоксикарбонил метил) оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло[3,2-11] изохинолин-2,3-дион-3-0(изопропоксикарбонилметил)оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло[3,2-11] изохинолин-2,3-дион-3-0(1 -етоксикарбонил-1 -метил)етилоксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро
1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О(трет-бутокси карбон и л мет ил) окси м;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О(М,1Ч-диметилкарбамоилметил)оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидроI Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О(N-метилкарбамоилметил) оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О(Н-фенилкарбамоилметил)оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О(М,М-ди-(2-хидроксиетил)карбамоилметил) оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0(морфолинокарбонилметил)оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О(етоксикарбонилметилкарбамоилметил)оксим;
8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрахидро1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0(!Ч,Ь1-(2-(М,Н-диетиламино)етил)карбамоил)оксим;
8-метил-5- (4- (Ν, N-диметилсулфамоил) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-карбоксиметил)оксим;
8-метил-5- (4- (Ν, N-диметилсулфамоил) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(2-хидроксиетил)оксим;
8-метил-5-(4-(1Ч,Ь1-диметилсулфамоил) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(1-карбокси-1-метилетил)оксим;
8-метил-5-(4-(М,М-диметилсулфамоил) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(етоксикарбонилметил)оксим;
8-метил-5-(4-(М,М-диметилсулфамоил)фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-
h] изохинолин-2,3-дион-3-0- (циклопропилметоксикарбонилметил)оксим;
8-метил-5-(4-(М,М-диметилсулфамоил) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0-(изопропоксикарбонилметил) оксим;
8-метил-5- (4- (Ν, N-диметилсулфамоил) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(1Ч,М-диметилкарбамоилметил) оксим;
8-метил-5-(4-(1Ч,М-диметилсулфамоил) фенил-6,7,8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0-(пиперидинокарбонилметил)оксим;
8-метил-5-(4-(пиперидиносулфонил) фенил-6,7.8,9-тетрахйдро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0-(пиперидинокарбонилметил)оксим;
8-метил-5-(4-(М,Ь1-диметилсулфамоил) фенил-6,7.8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0-(морфолинокарбонилметил)оксим; или
8-метил-5- (4- (Ν, N -диметилсулфамоил) фенил-6,7.8,9-тетрахидро-1 Н-пироло [3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-0-(4-хидроксимаслена киселина-2-ил)оксим;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от производно на индол-2,3-дион-3-оксим съгласно някоя от претенциите от 1 до 7 заедно с фармацевтично приемлив ексципиент, носител или разредител.
9. Производно на индол-2,3-дион-3-оксим съгласно някоя от претенциите от 1 до 7 за получаване на фармацевтичен състав за лечение на разстройство или заболяване при бозайници, включително при хора, което разстройство или заболяване се характеризира с това, че се повлиява от антагонисти на рецептори на глутаминова и/или аспарагинова киселина.
10. Производно на индол-2,3-дион-3оксим съгласно претенция 9, като разстройството или заболяването се характеризира с това, че е мозъчносъдово разстройство, латиризъм, Алцхаймерова болест, болест на Huntington, амиотрофна латерална склероза (ALS), шизофрения, паркинсонизъм, епилепсия, тревожност, болка или пристрастяване към лекарства.
11. Метод за получаване на производно на индол-2,3-дион-3-оксим съгласно някоя от претенциите от 1 до 7, характеризиращ се с това, че обхваща етап на взаимодействие на съединение с обща формула претенция 1, в даден случай последвано от превръщане на така полученото съединение в друго съединение съгласно изобретението или негова фармацевтично приемлива сол чрез използване на известни методи.
12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че реактивът е съединение с формула в която R‘, RJ и А имат значенията, посочени в претенция 1, с реактив със фор- Ю мула h2n-o-r3 в която R3 има значенията, посочени в
BG102489A 1996-10-01 1998-05-26 Производни на индол-2,3-дион-3-оксим BG63874B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK106996 1996-10-01
DK127796 1996-11-13
PCT/DK1997/000418 WO1998014447A1 (en) 1996-10-01 1997-10-01 Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102489A BG102489A (bg) 1999-04-30
BG63874B1 true BG63874B1 (bg) 2003-04-30

Family

ID=26065167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102489A BG63874B1 (bg) 1996-10-01 1998-05-26 Производни на индол-2,3-дион-3-оксим

Country Status (29)

Country Link
US (3) USRE38200E1 (bg)
EP (1) EP0869958B1 (bg)
JP (1) JP3319762B2 (bg)
KR (1) KR100492052B1 (bg)
CN (1) CN1093859C (bg)
AT (1) ATE286052T1 (bg)
AU (1) AU716435B2 (bg)
BG (1) BG63874B1 (bg)
BR (1) BR9706765A (bg)
CA (1) CA2238410C (bg)
CZ (1) CZ297938B6 (bg)
DE (1) DE69732090T2 (bg)
DK (1) DK0869958T3 (bg)
EE (1) EE9800144A (bg)
ES (1) ES2235253T3 (bg)
HK (1) HK1017682A1 (bg)
HU (1) HU225145B1 (bg)
IL (1) IL124563A (bg)
IS (1) IS2123B (bg)
NO (1) NO310722B1 (bg)
NZ (1) NZ330456A (bg)
PL (1) PL193041B1 (bg)
PT (1) PT869958E (bg)
RU (1) RU2190612C2 (bg)
SI (1) SI0869958T1 (bg)
SK (1) SK282729B6 (bg)
TR (1) TR199800956T1 (bg)
UA (1) UA54403C2 (bg)
WO (1) WO1998014447A1 (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA54403C2 (uk) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму
ATE285772T1 (de) * 1998-03-31 2005-01-15 Neurosearch As Verwendung von indol-2,3-dione-3-oximderivate als ampa-antagonisten
AU4910500A (en) 1999-05-19 2000-12-12 Neurosearch A/S Inhibitors of proton-gated cation channels and their use in the treatment of ischaemic disorders
CN1298704C (zh) 2000-01-24 2007-02-07 神经研究公司 具有神经营养活性的靛红衍生物
IT1318636B1 (it) * 2000-07-21 2003-08-27 Roberto Pellicciari Derivati dell'acido 2- o 3- tenoico ad attivita' antagonista deirecettori del glutammato.
JP2004523543A (ja) * 2001-02-15 2004-08-05 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 神経栄養活性を有する化合物とドパミン活性を増加させる化合物の組み合わせ作用によるパーキンソン病の治療法
ATE307133T1 (de) 2001-07-13 2005-11-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Hexahydroazepino(4,5-g)indole und -indoline als 5-ht-rezeptor-liganden
AU2003250323A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Neurosearch A/S A method of preparing enantiomers of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
CA2630617C (en) * 2005-11-23 2014-03-25 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
WO2007115403A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
CA2652307A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
WO2008031831A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Neurosearch A/S Pharmaceutical compositions comprising combinations of an ampa/kainate antagonistic compound and an inhibitor of a multidrug resistance protein
US20080108622A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
US20080108603A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
WO2010104324A2 (ko) * 2009-03-10 2010-09-16 한국과학기술연구원 베타-아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합 친화도를 가지는 할로겐화 이소인돌론 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도
CN102653538A (zh) * 2011-03-04 2012-09-05 爱斯医药科技(南京)有限公司 Spd-502的制备方法
WO2016176460A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Azabenzimidazoles and their use as ampa receptor modulators
AU2016256413B2 (en) * 2015-04-29 2020-10-08 Janssen Pharmaceutica Nv Indolone compounds and their use as AMPA receptor modulators
BR112017023038A2 (pt) 2015-04-29 2018-07-03 Janssen Pharmaceutica Nv imidazopirazinas e pirazolopirimidinas e seu uso como moduladores do receptor ampa
JP6804469B2 (ja) 2015-04-29 2020-12-23 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ベンゾイミダゾロン及びベンゾチアゾロン化合物並びにａｍｐａ受容体調節因子としてのそれらの使用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2076948C (en) * 1991-08-28 2002-04-16 Frank Watjen Isatineoxime derivatives, their preparation and use
US5721230A (en) 1993-05-10 1998-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
AU679075B2 (en) * 1993-05-13 1997-06-19 Neurosearch A/S Ampa antagonists and a method of treatment therewith
DK81593D0 (da) * 1993-07-07 1993-07-07 Neurosearch As Nye isatinoximderivater, deres fremstilling og anvendelse
EP0781284B1 (en) * 1994-09-14 2000-01-12 Neurosearch A/S Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives, their preparation and use
US5801174A (en) * 1994-09-14 1998-09-01 Neurosearch A/S Fused indole and quinoxaline derivatives, their preparation and use
UA54403C2 (uk) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму

Also Published As

Publication number Publication date
ATE286052T1 (de) 2005-01-15
CZ297938B6 (cs) 2007-05-02
HU225145B1 (en) 2006-07-28
US6693111B1 (en) 2004-02-17
RU2190612C2 (ru) 2002-10-10
PL193041B1 (pl) 2007-01-31
PL327073A1 (en) 1998-11-23
NZ330456A (en) 1998-11-25
JP2000501432A (ja) 2000-02-08
CN1207100A (zh) 1999-02-03
CA2238410A1 (en) 1998-04-09
WO1998014447A1 (en) 1998-04-09
USRE38200E1 (en) 2003-07-22
NO982466L (no) 1998-07-31
SI0869958T1 (en) 2005-06-30
TR199800956T1 (xx) 1998-12-21
IL124563A0 (en) 1998-12-06
IS4748A (is) 1998-05-18
EP0869958A1 (en) 1998-10-14
BR9706765A (pt) 1999-09-14
HUP9901630A2 (hu) 1999-08-30
SK67698A3 (en) 1998-11-04
IS2123B (is) 2006-07-14
DE69732090D1 (de) 2005-02-03
AU716435B2 (en) 2000-02-24
IL124563A (en) 2005-05-17
HUP9901630A3 (en) 2001-11-28
CZ160698A3 (cs) 1998-10-14
NO310722B1 (no) 2001-08-20
ES2235253T3 (es) 2005-07-01
PT869958E (pt) 2005-05-31
KR100492052B1 (ko) 2005-09-30
CN1093859C (zh) 2002-11-06
HK1017682A1 (en) 1999-11-26
DE69732090T2 (de) 2005-12-29
SK282729B6 (sk) 2002-11-06
UA54403C2 (uk) 2003-03-17
JP3319762B2 (ja) 2002-09-03
US6124285A (en) 2000-09-26
AU4376897A (en) 1998-04-24
EE9800144A (et) 1998-10-15
DK0869958T3 (da) 2005-04-18
EP0869958B1 (en) 2004-12-29
KR19990071823A (ko) 1999-09-27
BG102489A (bg) 1999-04-30
CA2238410C (en) 2007-06-12
MX9804365A (es) 1998-10-31
NO982466D0 (no) 1998-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63874B1 (bg) Производни на индол-2,3-дион-3-оксим
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
WO2007005887A2 (en) Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof
JPH08510221A (ja) Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法
JPH03200786A (ja) ラクタム誘導体
US7595336B2 (en) Isatine derivatives with neurotrophic activity
EP1066037B1 (en) Use of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as ampa antagonists
WO2000040565A1 (en) Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors
NZ293265A (en) 5-aryl-isoquinoline-2-one-3-acyloxime derivatives fused with a n-heterocyclic ring
MXPA98004365A (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives