PL193041B1 - Nowe pochodne indolo-2, 3-diono-3-oksymu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie - Google Patents
Nowe pochodne indolo-2, 3-diono-3-oksymu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL193041B1 PL193041B1 PL327073A PL32707397A PL193041B1 PL 193041 B1 PL193041 B1 PL 193041B1 PL 327073 A PL327073 A PL 327073A PL 32707397 A PL32707397 A PL 32707397A PL 193041 B1 PL193041 B1 PL 193041B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- dione
- phenyl
- oxime
- isoquinoline
- Prior art date
Links
- -1 1-carboxy-1-methylethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 166
- LNMAXZZQNSPQSR-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxyamino)indol-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(NO)=C21 LNMAXZZQNSPQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 14
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims abstract description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 96
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 8
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010011562 aspartic acid receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- XVQJACSXAFXJSC-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dioxo-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isoquinolin-1-yl)-N,N-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)N1C(C(C=2C=CC=3CCNCC=3C=21)=O)=O)C XVQJACSXAFXJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 5
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123511 Excitatory amino acid receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCCGZCQYXYLDIH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound COC=1C=C(C)ON=1 CCCGZCQYXYLDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIJKSVJGPLKILI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-one Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1C KIJKSVJGPLKILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXRCGGKIRYSZQP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-8-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2CN(C)CCC2=C1Br DXRCGGKIRYSZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGOLOXWHJEZNZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-nitroisoquinoline Chemical compound C1=NC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=C(Br)C2=C1 ULGOLOXWHJEZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHMODWYHKAVNNL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-phenyl-1,6,7,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isoquinoline-2,3-dione Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C=1NC(=O)C(=O)C=1C=C2C1=CC=CC=C1 YHMODWYHKAVNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULMOUFRGOPXFX-UHFFFAOYSA-N 1,8-dimethyl-5-phenyl-7,9-dihydro-6h-pyrrolo[3,2-h]isoquinoline-2,3-dione Chemical compound C=12CCN(C)CC2=C2N(C)C(=O)C(=O)C2=CC=1C1=CC=CC=C1 CULMOUFRGOPXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OUOWGXOKJZRCFW-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethyl-1,2-oxazol-3-one Chemical compound CC=1ON(C)C(=O)C=1C OUOWGXOKJZRCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWDBKQNNKCYCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OCCBr)C(=O)C2=C1 OCWDBKQNNKCYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYTOSMACNLSHJY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxooxolan-3-yl)oxyisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1OCCC1ON1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O AYTOSMACNLSHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVAXDJWUDYBAAH-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCCO MVAXDJWUDYBAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWMGFCSFNKRTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC2=C1C(N)=CC=C2C1=CC=CC=C1 NBWMGFCSFNKRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNPPTJNIXIMSLN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-8-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-amine Chemical compound C=12CN(C)CCC2=C(N)C([N+]([O-])=O)=CC=1C1=CC=CC=C1 DNPPTJNIXIMSLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWPAQZEAMNWNU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-nitro-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FZWPAQZEAMNWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDKLTPAILFOHD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-nitro-5-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2C1=CC=CC=C1 HLDKLTPAILFOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZSCRLKUIFPZTAO-UHFFFAOYSA-N 4-(aminooxymethyl)-2,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1ON(C)C(=O)C=1CON ZSCRLKUIFPZTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWHQBULXIOEEOH-UHFFFAOYSA-N 4-(aminooxymethyl)-5-tert-butyl-2-methyl-1,2-oxazol-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1OC(C(C)(C)C)=C(CON)C1=O FWHQBULXIOEEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTZGDNVDKKJPPT-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-one Chemical compound CC=1ON(C)C(=O)C=1CBr YTZGDNVDKKJPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRPYJTNCQOOMFK-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-tert-butyl-2-methyl-1,2-oxazol-3-one Chemical compound CN1OC(C(C)(C)C)=C(CBr)C1=O LRPYJTNCQOOMFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIJXZGRUGPUARG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-(bromomethyl)-3-methoxy-1,2-oxazole Chemical compound COC1=NOC(CBr)=C1Br ZIJXZGRUGPUARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLKBFXFDVVOHLK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-2-methyl-8-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 OLKBFXFDVVOHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMLVZKOCLISOS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-8-methyl-1,6,7,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isoquinoline-2,3-dione Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C=1NC(=O)C(=O)C=1C=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 SUMLVZKOCLISOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZJDGUYUVFECEN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C(N)=CC=C2C1=CC=C(F)C=C1 FZJDGUYUVFECEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQWKCAYOMQGTBJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-8-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2C1=CC=C(F)C=C1 IQWKCAYOMQGTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAIZYAGLFAKQHM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-8-methyl-1,6,7,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isoquinoline-2,3-dione Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C=1NC(=O)C(=O)C=1C=C2C1=CC=C(F)C=C1 AAIZYAGLFAKQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWDSJTUIVKTIP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethyl-8-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2CN(CC)CCC2=C1Br XYWDSJTUIVKTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXCAPDISQGXOI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethyl-8-nitroquinolin-1-ium;ethyl sulfate Chemical compound CCOS([O-])(=O)=O.BrC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=[NH+]C(CC)=CC=C21 XZXCAPDISQGXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJZJGYYTFQQBY-UHFFFAOYSA-N 5-bromoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 CYJZJGYYTFQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSMWTKGYFSSWCN-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2,4-dimethyl-1,2-oxazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(C)(C)C)ON(C)C1=O RSMWTKGYFSSWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMXMBGVRZMTBSW-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-4-methyl-1,2-oxazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(C)(C)C)ONC1=O LMXMBGVRZMTBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRTAKGSFDBCJKB-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-phenyl-1,6,8,9-tetrahydropyrrolo[2,3-f]isoquinoline-2,3-dione Chemical compound C=12CN(C)CCC2=C2NC(=O)C(=O)C2=CC=1C1=CC=CC=C1 CRTAKGSFDBCJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKCFGRRAVNCCC-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-(4-piperidin-1-ylsulfonylphenyl)-1,6,7,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isoquinoline-2,3-dione Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C=1NC(=O)C(=O)C=1C=C2C(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCCC1 USKCFGRRAVNCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGMUQHHONMSTCP-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,6,7,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isoquinoline-2,3-dione Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C=1NC(=O)C(=O)C=1C=C2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RGMUQHHONMSTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N Chlorofluoromethane Chemical compound FCCl XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical class OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KGVPNLBXJKTABS-UHFFFAOYSA-N hymexazol Chemical compound CC1=CC(O)=NO1 KGVPNLBXJKTABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- KVKXBLUOKXIYKQ-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;methanamine Chemical compound NC.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 KVKXBLUOKXIYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- GKFUMDRWFRXOPA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(8-methyl-2,3-dioxo-1,6,7,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isoquinolin-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C1C(C=1CCN(C)CC=11)=CC2=C1NC(=O)C2=O GKFUMDRWFRXOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZBNUXZEWDOBY-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-6-nitro-8-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-yl)acetamide Chemical compound C1N(C)CCC(C(=C(C=2)[N+]([O-])=O)NC(C)=O)=C1C=2C1=CC=CC=C1 WWZBNUXZEWDOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVQDEUNPBOECFC-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-8-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-yl)acetamide Chemical compound C=12CN(C)CCC2=C(NC(C)=O)C=CC=1C1=CC=CC=C1 YVQDEUNPBOECFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- LGMZGKAIJVVKFZ-UHFFFAOYSA-N o-[(3-methoxy-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)methyl]hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=NOC(C)=C1CON LGMZGKAIJVVKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPUDPQAEFXFPCT-UHFFFAOYSA-N o-[(4-bromo-3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)methyl]hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=NOC(CON)=C1Br BPUDPQAEFXFPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodna indolo-2,3-diono-3-oksymu reprezentowana wzorem ogólnym (I) w którym R 1 oznacza wodór lub metyl; R 3 oznacza 1-karboksy-1-metyloetyl, 1-etoksykarbonylo-1-metyloetyl, 2-hydroksyetyl, 3-(2-okso)tetra- hydrofuryl, 4-(5-metylo-3-metoksy)izoksazolilometyl, 4-(5-metylo-3-etoksy)-izooksazolilometyl, 4-(N,5-dimetylo-3- -okso)izoksazolilometyl, 4-(N-metylo-5-tertbutylo-3-okso)izoksazolilometyl, 4-hydroksybutyryl-2, 5-(4-(bromo-3-me- toksy)izoksazolilometyl, 5-(4-(bromo-3-etoksy)izoksazolilometyl, karboksymetyl, cyklopropylometoksykarbo- nylometyl, etoksykarbonylometyl, etoksykarbonylometylokarbamoilometyl, izopropoksykarbonylometyl, morfolino- karbonylometyl, N,N-di(2-N,N-(dietyloamino)etylo)karbamoil, N,N-di(2-hydroksyetylo)karbamoilometyl, N,N-di- metylokarbamoilometyl, N-metylokarbamoilometyl, N-fenylokarbamoilometyl, piperydynokarbonylometyl, t-buto- ksykarbonylometyl; R 5 oznacza fenyl, 4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenyl lub 4-(piperydynosulfonylo)fenyl „A” oznacza piperydyn e lub N-metylopiperydyn e; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Dziedzina wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych indolo-2,3-diono-3-oksymu, zdolnych do antagonizowania skutku pobudzających aminokwasów, takich jak glutaminian. Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków chemicznych według wynalazku, oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki, a także sposobu leczenia.
Podłoże wynalazku
Nadmierne pobudzenie przez neurotransmitery może spowodować degenerację i zniszczenie komórek nerwowych. Przypuszcza się, że degeneracja jest częściowo przekazywana przez pobudzająco-toksyczne działanie pobudzających aminokwasów (EAA) glutaminianu i asparginianu na receptor kwasu a-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolipropionowego (AMPA) i receptor kainianowy. Uważa się, że pobudzająco-toksyczne działanie jest odpowiedzialne za zanik komórek nerwowych w chorobach układu naczyniowo-mózgowego, takich jak niedokrwienie lub zawał mózgu, spowodowanych szeregiem zjawisk takich jak udar krwotoczny lub zakrzepowy, skurcz naczyń krwionośnych, niedocukrzenie krwi, zahamowanie akcji serca, stan padaczkowy, zamartwica okołoporodowa, stan niedotlenienia spowodowany topieniem się, operacją płucną, urazem mózgu, jak też latyryzm, choroba Alzheimera i choroba Huntingtona. Związki zdolne do blokowania receptorów pobudzających aminokwasów są uważane za użyteczne w leczeniu powyższych zaburzeń i chorób, jak również stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), schizofrenii, Parkinsonizmu, epilepsji, stanu lękowego, bólu i narkomanii.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne indolo-2,3-diono-3-oksymu, które są antagonistami pobudzających aminokwasów i są użyteczne w leczeniu zaburzeń i chorób ssaków, włączając ludzi, które są wrażliwe na antagonistów receptorów aminokwasów pobudzających.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia zaburzenia lub choroby ssaków, włączając ludzi, które to zaburzenie lub choroba są wrażliwe na antagonistów receptora kwasu glutaminowego i/lub asparginowego, w którym potrzebującemu tego zwierzęciu, włączając ludzi, podaje się skuteczną ilość związku.
Bardziej szczegółowo związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia zaburzenia naczyniowo-mózgowego, latyryzmu, choroby Alzheimera, chorób Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), schizofrenii, Parkinsonizmu, epilepsji, stanu lękowego, bólu i narkomanii.
W innym aspekcie wynalazek dotyczy zastosowania nowych pochodnych indolo-2,3-diono-3-oksymu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku razem z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W jeszcze innym aspekcie wynalazek dotyczy zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia zaburzenia lub choroby ssaków, włączając ludzi, które to zaburzenie lub choroba jest wrażliwa na antagonistów receptorów kwasu glutaminowego i/lub asparginowego, zwłaszcza do leczenia zaburzenia naczyniowo-mózgowego, latyryzmu, choroby Alzheimera, chorób Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), schizofrenii, Parkinsonizmu, epilepsji, stanu lękowego, bólu i narkomanii.
Szczegółowy opis wynalazku
Zgodnie z pierwszym aspektem obecny wynalazek dotyczy nowych pochodnych indolo-2,3-diono-3-oksymu, które mogą być przedstawione wzorem ogólnym (I)
PL 193 041 B1
R1
b
O — R3
R5 w którym 1
R1 oznacza wodór lub metyl;
3
R3 oznacza 1-karboksy-1-metyloetyl, 1-etoksykarbonylo-1-metyloetyl, 2-hydroksyetyl, 3-(2-okso)tetrahydrofuryl, 4-(5-metylo-3-metoksy)izoksazolilometyl, 4-(5-metylo-3-etoksy)-izo-oksazolilometyl, 4-(N,5-dimetylo-3-okso)izoksazolilometyl, 4-(N-metylo-5-tertbutylo-3-okso)izoksazolilometyl, 4-hydroksybutyryl-2, 5-(4-(bromo-3-metoksy)izoksazolilometyl, 5-(4-(bromo-3-etoksy)izoksazolilometyl, karboksymetyl, cyklopropylometoksykarbonylometyl, etoksykarbonylometyl, etoksykarbonylometylokarbamoilometyl, izopropoksykarbonylometyl, morfolinokarbonylometyl, N,N-di(2-N,N-(dietyloamino)etylo)karbamoil, N,N-di(2-hydroksyetylo)karbamoilometyl, N,N-dimetylokarbamoilometyl, N-metylokarbamoilometyl, N-fenylokarbamoilometyl, piperydynokarbonylometyl, t-butoksykarbonylometyl;
R5 oznacza fenyl, 4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenyl lub 4-(piperydynosulfonylo)fenyl „A” oznacza piperydynę lub N-metylopiperydynę; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Preferowanymi pochodnymi indolo-2,3-diono-3-oksymu według wynalazku są:
chlorowodorek 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6-7-8-9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(5-(4-bromo-3-etoksy)izoksazolilometylo)oksymu; chlorowodorek 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6-7-8-9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(4-(N,5-di-metylo-3-okso))izoksazolilometylo)oksymu; chlorowodorek 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6-7-8-9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(4-(N-metylo-5-tertbutylo-3-okso)izoksazolilometylo)oksymu; chlorowodorek 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6-7-8-9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(4-(5-metylo-3-etoksy)izoksazolilometylo)oksymu; chlorowodorek 1-metylo-8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydropirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(karboksymetylo)-oksymu;
chlorowodorek 1-metylo-8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo-[3,2h]-izochinolino-2,3-diono-3O-(etoksykarbonylometylo)-oksymu;
chlorowodorek 1-metylo-8-metylo-5-(4-N,N-dimetylosulfamoilo)-fenylo)-6,7,-8,9-tetra-hydro-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(karboksymetylo)oksymu;
metanosiarczan 1-metylo-8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)-fenylo)-6,-7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylo)oksymu;
chlorowodorek 1-metylo-8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)-fenylo-6,7,-8,9-tetra-hydropirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(etoksy-karbonylometylo) oksymu;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(karboksylmetylo)oksym;
chlorowodorek 8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo-[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O(1-karboksy-1-metylo-etylo)-oksymu;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(etoksykarbonylo-metylo)oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(izopropoksykarbonylometylo)oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono3-O-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylooksym;
PL 193 041 B1
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(t-butoksykarbonylometylo)oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(N,N-dimetylokarbamoilometylo)-oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(N-metylokarbamoilometylo)oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(N-fenylokarbamoilometylo)oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(N,N-di(2-hydroksyetylo)karbamoilometylo)oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(morfolinokarbonylometylo)oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(etoksykarbonylometylokarbamoilometylo)-oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(N,N-di(2-(N,N-dietyloamino)etylo)karbamoilo)oksym;
chlorowodorek 8-metylo-5(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(karboksy-metylo)oksymu;
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(2-hydroksyetylo) oksym;
8-metylo-5-[4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(1-karbok-sy-1-metyloetylo)oksym;
chlorowodorek 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(etoksykarbonylometylo)oksymu;
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo-[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(cyklopropylometoksykarbomylometylo)oksym;
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(izopropo-ksy-karbonylometylo)oksym;
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(N-N-dime-tylo-karbamoilometylo)oksym;
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(piperydynokarbonylometylo)oksym;
metanosiarczan 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(piperydy-nokarbonylometylo)oksymu;
metanosiarczan 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(morfolino-karbonylometylo)oksymu; lub sól sodowa 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(4-hydroksy-butyrylo-2)oksymu.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera terapeutycznie efektywną ilość pochodnej indolo-2,3-diono-3-oksymu określonej jak wyżej, wraz z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie pochodnej indolo-2,3-diono-3-oksymu określonej jak wyżej, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia zaburzenia lub choroby u ssaków, włącznie z ludźmi, które to choroby lub zaburzenia są wrażliwe na antagonistów receptorów kwasu glutaminowego i/lub asparginowego, zwłaszcza gdy zaburzeniem lub chorobą jest zaburzenie naczyniowo-mózgowe, latyryzm, choroba Alzheimera, choroby Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS), schizofrenia, Parkinsonizm, epilepsja, stan lękowy, ból lub narkomania.
Izomery steryczne
Niektóre ze związków według wynalazku istnieją w formie (+) i (-) jak również w postaci racematu. Postaci racemiczne mogą być rozłożone na optyczne antypody znanymi metodami, przykładowo drogą separacji ich soli diastereomerycznych z optycznie czynnym kwasem i uwolnienie optycznie czynnego związku amonowego przez działanie zasadą. Inna metoda rozłożenia racematu na optyczne antypody oparta jest na chromatografii na optycznie czynnym podłożu. Związki racemiczne według wynalazku mogą też być rozłożone na ich optyczne antypody, przykładowo przez krystalizację frakcjonowaną soli
PL 193 041 B1 d- lub l- (winianów, migdalanów lub kamforosulfonianu). Związki według wynalazku mogą również być rozdzielone przez utworzenie amidów diastereomerycznych w reakcji związków według wynalazku z optycznie czynnym aktywowanym kwasem karboksylowym, takim jak pochodzący od (+) lub (-)fenyloalaniny, (+) lub (-)fenyloglicyny, (+) lub (-)kwasu kamforowego, albo przez utworzenie diastereomerycznych karbaminianów w reakcji związku według wynalazku z optycznie czynnym chloromrówczanem lub podobnym.
Dodatkowe metody rozdzielania izomerów optycznych są znane w technice. Metody takie opisane są przez Jacques J.Collet A i Wilen S. w publikacji „Enantiomers, Racemats and Resolutions”, John Wiley i Synowie, Nowy Jork (1981).
Ponadto związki według wynalazku, będąc w postaci oksymów, mogą istnieć w dwóch postaciach, w postaci syn- i anty-, zależnie od usytuowania podstawników wokół podwójnego wiązania -C=N. Związek według wynalazku może więc być w postaci syn- lub anty-, lub mogą być w postaci mieszaniny tych odmian.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Nowe pochodne indolo-2,3-diono-3-oksymowe według wynalazku mogą być dostarczone w każdej postaci odpowiedniej do zamierzonego aplikowania. Odpowiednie postaci obejmują farmaceutycznie (tzn. fizjologicznie) dopuszczalne sole.
Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych są sole addycyjne kwasów nieorganicznych i organicznych, takich jak chlorowodorek, bromowodorek, fosforan, azotan, nadchloran, siarczan, cytrynian, mleczan, winian, maleinian, fumaran, migdalan, benzoesan, askorbinian, cynamonian, benzenosulfonian, metanosulfoniain, stearynian, bursztynian, glutaminian, glikolan, tolueno-p-sulfonian, mrówczan, malonian, naftaleno-2-sulfonian, salicylan i octan. Sole takie wytwarzane są dobrze znanymi w technice metodami.
Inne kwasy, takie jak kwas szczawiowy, które nie są farmaceutycznie dopuszczalne, mogą być użyteczne podczas wytwarzania soli użytecznych jako związki pośrednie w procesach otrzymywania związku według wynalazku i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych.
Sole metaliczne związku według wynalazku obejmują sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa związku według wynalazku, zawierającego grupę karboksylową.
Związki według wynalazku mogą być dostarczane w postaci rozpuszczonej razem z farmaceutycznie dopuszczanymi rozpuszczalnikami, takimi jak woda, etanol i podobne.
Kompozycje farmaceutyczne
Innym aspektem wynalazku są nowe kompozycje farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku. Gdy związek według wynalazku do zastosowania w terapii może być podawany w postaci surowego związku, korzystne jest wprowadzenie do kompozycji farmaceutycznej składnika aktywnego, ewentualnie w postaci fizjologicznie dopuszczalnej soli razem z jedną lub kilkoma zarobkami, nośnikami i/lub rozcieńczalnikami.
W preferowanym ucieleś nieniu wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznej zawierają cej związek według wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo pochodną, razem z jednym albo kilkoma farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i ewentualnie innymi terapeutycznymi i/lub profilaktycznymi składnikami. Składnik(i) musi być „dopuszczalny” w tym sensie, że musi być kompatybilny z innymi komponentami preparatu i nieszkodliwy dla odbiorcy.
Kompozycje farmaceutyczne są odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego, donosowego, miejscowego (obejmującego podawanie dopoliczkowe i podjęzykowe), dopochwowego lub pozajelitowego (obejmującego podawanie domięśniowe, podskórne i dożylne) lub w postaci odpowiedniej do podawania drogą inhalacji lub wdmuchiwania.
Związek według wynalazku razem z konwencjonalnym środkiem wspomagającym, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, mogą być umieszczone w postaciach kompozycji farmaceutycznych i ich dawek jednostkowych, a w takich postaciach mogą być użyte jako substancje stałe, takie jak tabletki lub wypełnione kapsułki, lub ciecze takie jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry lub kapsułki napełnione tymi cieczami, wszystkie do użycia doustnego, w postaci czopków do podawania doodbytniczego lub w postaci sterylnych roztworów nadających się do injekcji, do użycia pozajelitowego (obejmują cego podskórne). Takie kompozycje farmaceutyczne i postaci ich dawek jednostkowych mogą zawierać
PL 193 041 B1 konwencjonalne składniki w konwencjonalnych proporcjach z, lub bez dodatkowych związków aktywnych lub czynników, i takie postaci dawek jednostkowych mogą zawierać odpowiednią, skuteczną ilość składnika, proporcjonalnie do zamierzonego zakresu dawki dziennej, która ma być stosowana. Kompozycje zawierające 10 mg składnika aktywnego lub szerzej od 0,1 do 100 mg w tabletce, są odpowiednio stosownymi reprezentatywnymi postaciami dawek jednostkowych.
Związki według wynalazku mogą być podawane w szerokim wariancie oralnych lub pozajelitowych postaci dawek jednostkowych. Dla znawcy oczywiste będzie, że następne postaci dawek mogą zawierać jako komponent aktywny, każdy związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie odpowiednią sól.
W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznej ze związku według wynalazku, można zastosować farmaceutycznie dopuszczalne nośniki stałe lub ciekłe. Stałe postaci preparatów obejmują proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i dyspergowalne granulki. Stałym nośnikiem może być jedna lub więcej substancji, które mogą działać jako rozcieńczalniki, środki zaprawowe, solubilizatory, środki poślizgowe, środki zawieszające, środki wiążące, konserwanty, środki dezintegrujące lub substancje otoczkujące.
W proszkach nośnik jest subtelnie rozdrobnioną substancją stałą, która jest w mieszaninie z subtelnie rozdrobnionym składnikiem aktywnym.
W tabletkach składnik aktywny jest zmieszany z nośnikiem posiadającym konieczne zdolnoś ci wiążące, w stosownych proporcjach i zbitym w pożądanym kształcie i rozmiarze.
Proszki i tabletki zawierają od pięciu lub dziesięciu do około siedemdziesięciu procent składnika aktywnego. Korzystnymi nośnikami są węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakanta, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, wosk niskotopliwy, masło kakaowe i tym podobne. Określenie „przygotowanie” przeznaczony jest dla formowania związku aktywnego z substancją otoczkującą jako nośnikiem dostarczającym kapsułki, w której skł adnik aktywny, z, lub bez noś ników, jest otoczkowany przez noś nik.
Podobnie opłatki i pastylki do ssania są objęte tym określeniem. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, opłatki i pastylki mogą być stosowane jako postaci stałe odpowiednie do podawania oralnego.
Dla wytwarzania czopków najpierw topi się niskotopliwy wosk taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe, a następnie dysperguje się w nim składnik aktywny przez mieszanie. Stopioną homogeniczną mieszaninę wylewa się do stosowanych matryc odpowiednich do ochładzania i zestalania.
Kompozycje stosowane do podawania dopochwowego mogą stanowić pesaria, tampony, kremy, żele, pasty, pianki lub spraje zawierające składnik aktywny z dodatkiem nośników znanych w stanę techniki. Ciekłe preparapty obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje, przykładowo woda lub roztwory wody z glikolem propylenowym. Przykładowo preparaty w postaci cieczy do injekcji pozajelitowej mogą być formowane jako roztwory w wodnym roztworze glikolu polietylenowego.
Związek według wynalazku może być wytworzony w postaci odpowiedniej do podawania pozajelitowego (przykładowo drogą injekcji jako wstrzykiwana duża dawka lub infuzja ciągła) i może być obecny w postaci dawki jednostkowej w ampułce, wcześniej napełnionych strzykawek, infuzji małej objętości lub pojemników wielodawkowych z dodatkiem konserwanta.
Kompozycje mogą być w postaciach takich jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w środowisku oleistym lub wodnym i mogą zawierać środki formujące takie jak środki zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie składnik aktywny może być w postaci proszku otrzymanego przez aseptyczne izolowanie sterylnej substancji stałej przez liofilizację z roztworem, który łączy się przed użyciem z odpowiednim podłożem, np. sterylną wodą wolną od pirogenu.
Wodne roztwory odpowiednie do podawania doustnego mogą być wytworzone przez rozpuszczenie składnika aktywnego w wodzie i dodanie odpowiednich środków barwiących, zapachowych, stabilizujących i zagęszczających, odpowiednio do wymogów.
Wodne zawiesiny odpowiednie do podawania doustnego mogą być otrzymane przez dyspergowanie subtelnie rozdrobnionego składnika aktywnego w wodzie z lepką substancją taką jak naturalne lub syntetyczne kleje, żywice, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa lub inne dobrze znane środki zawieszające.
Objęte są też preparaty w stałej postaci, które przeznaczone są do przekształcania na krótko przed użyciem, w preparaty ciekłe do podawania doustnego. Takie postaci ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Preparaty te mogą zawierać dodatkowo środki barwiące, zapachowe, stabilizujące,
PL 193 041 B1 buforujące, sztuczne i naturalne substancje słodzące, środki dyspergujące, zagęszczające, solubilizujące i tym podobne.
Związki według wynalazku do aplikowania miejscowego na naskórek mogą być przygotowane jako maści, kremy lub jako plastry do aplikacji poprzezskórnej.
Maści i kremy mogą przykładowo być formowane z wodnym lub olejowym podłożem z dodatkiem odpowiednich środków zagęszczających i/lub żelujących.
Lotiony mogą być formowane z wodnym lub olejowym podłożem i generalnie będą też zawierały jeden lub więcej środków emulgujących, stabilizujących, dyspergujących, zawieszających, zagęszczających i barwiących.
Kompozycje odpowiednie do aplikowania miejscowego w ustach obejmują pastylki zawierające środek aktywny na podłożu smakowym zwykle cukier i guma arabska lub tragakanta; pastylki zawierające składnik aktywny w podłożu inertnym takim jak żelatyna i gliceryna lub cukier i guma arabska; oraz płyny do płukania ust zawierające składnik aktywny w odpowiednim ciekłym nośniku.
Roztwory lub zawiesiny są aplikowane bezpośrednio do nosa konwencjonalnymi sposobami, przykładowo za pomocą wkraplacza, pipety lub rozpylacza. Kompozycje mogą być dostarczane w dawkach pojedynczych lub w postaci wielodawkowej. W drugim przypadku zastosowania wkraplacza lub pipety mogą być dokonane przez podawanie pacjentowi odpowiedniej, z góry ustalonej, objętości roztworu lub zawiesiny. W przypadku rozpylania może ono być dokonane przykładowo za pomocą odmierzania atomizującą pompą rozpylacza.
Podawanie do dróg oddechowych może także być dokonane za pomocą przygotowania aerozolu, w którym składnik aktywny dostarczony jest w ciśnieniowym opakowaniu z odpowiednim propelentem takim jak chlorofluorowy związek węgla (CFC), przykładowo dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan lub dichlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla lub inny stosowany gaz. Aerozol może korzystnie zawierać także środek powierzchniowo czynny taki jak lecytyna. Dawka leku może być regulowana za pomocą zaworu regulującego.
Alternatywnie składniki aktywne mogą być dostarczone w postaci bazwodnego proszku, przykładowo proszku zmieszanego związku według wynalazku z odpowiednim podłożem proszkowym takim jak laktoza, skrobia, pochodne skrobi jak hydroksypropylometyloceluloza i poliwinylopirolidon (PVP). Korzystnie nośnik proszkowy będzie tworzył żel w jamie nosowej. Kompozycja proszkowa może mieć postać dawki jednostkowej, przykładowo w kapsułkach lub nabojach przykładowo żelatynowych lub opakowań pęcherzykowych, z których proszek może być aplikowany za pomocą inhalatora.
W kompozycjach przeznaczonych do podawania do dróg oddechowych, obejmujących kompozycje dowewnątrznosowe, związek generalnie będzie miał mały rozmiar cząstek, przykładowo rzędu 5 mikronów lub mniej. Taki rozmiar cząstek może być otrzymany znanymi w technice metodami, przykładowo drogą mikronizacji.
Gdy jest to pożądane, można stosować kompozycje przystosowane do poddania się podtrzymanemu uwalnianiu składnika aktywnego. Kompozycje farmaceutyczne są korzystnie w postaci dawek jednostkowych zawierających odpowiednie ilości składnika aktywnego. Postać dawki jednostkowej może stanowić preparat opakowany, opakowanie zawierające odosobnione ilości preparatu, takie jak opakowane tabletki, kapsułki i proszki w fiolkach lub ampułkach.
Także postać dawki jednostkowej może być kapsułką, tabletką, pastylką lub opłatkiem, lub może ona być w odpowiedniej liczbie opakowanych form. Korzystnymi kompozycjami są tabletki lub kapsułki do podawania doustnego oraz ciecze do podawania dożylnego i infuzji ciągłej.
Aktywność biologiczna i sposoby leczenia
Nowe pochodne indolo-2,3-diono-3-oksymu oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku posiadają cenne właściwości terapeutyczne. Szczególnie nowe pochodne indolo-2,3-diono-3-oksymu według wynalazku są antagonistami pobudzających aminokwasów i są użyteczne w leczeniu zaburzeń lub chorób ssaków, włączając ludzi, które są wrażliwe na antagonistów receptorów pobudzających aminokwasów. Taka sama biologiczna aktywność odnosi się do fizjologicznych metabolitów nowych pochodnych indolo-2,3-diono-3-oksymu według wynalazku.
Związki chemiczne według wynalazku są użyteczne w leczeniu zaburzeń centralnego układu nerwowego, zgodnie z ich aktywnością biologiczną. Bardziej szczegółowo, nowe pochodne indolo-2,3-diono-3-oksymu według wynalazku wykazują silne właściwości antagonizowania pobudzających aminokwasów
PL 193 041 B1 (EAA) w miejscu wiązania AMPA (kwasu (RS)-alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego).
Związki chemiczne według wynalazku mogą odpowiednio być podawane do obiektu, włączając ludzi, potrzebującego takiego działania łagodzenia lub eliminacji zaburzeń lub chorób, związanego z biologiczną aktywnością związków. Obejmuje to zwłaszcza niedokrwienie mózgu, zawał mózgu oraz latyryzm, choroby Alzheimera i Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, psychozę, Parkinsonizm, epilepsję, stan lękowy, ból (migrenę), narkomanię i drgawki, zależne od pobudzających aminokwasów, obejmujących glutaminian i/lub asparginian.
Zatem wynalazek dotyczy zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, do leczenia zaburzeń i chorób u ssaków, obejmując ludzi, które to zaburzenia lub choroby są wrażliwe na antagonistów receptorów kwasu glutaminowego i/lub asparginowego. W bardziej szczególnym aspekcie wynalazek dotyczy zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia zaburzeń naczyniowo-mózgowych, latyryzmu, chorób Alzheimera i Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego, schizofrenii, Parkinsonizmu, epilepsji, stanu lękowego, bólu i narkomanii.
Wynalazek dostarcza także sposobu leczenia zaburzeń lub chorób zwierząt, włącznie z ludźmi, które to zaburzenia lub choroby są wrażliwe na antagonistów receptorów pobudzających aminokwasów. Sposób ten obejmuje podawanie potrzebującemu tego zwierzęciu, włączając ludzi, skutecznej ilości związku według wynalazku.
W bardziej szczególnym aspekcie wynalazek dostarcza sposobu leczenia zaburzeń naczyniowo-mózgowych, latyryzmu, chorób Alzheimera i Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego, schizofrenii, Parkinsonizmu, epilepsji, stanu lękowego, bólu i narkomanii.
Odpowiedni zakres dawkowania wynosi 0,1-1000 mg dziennie, 10-500 mg dziennie, a zwłaszcza 30-100 mg dziennie, zależnie od dokładnego sposobu podawania, postaci która jest aplikowana, wskazówek dotyczących podawania, obiektu poddawanego aplikowaniu i wagi jego ciała oraz preferencji i doświadczenia lekarza lub weterynarza.
Sposoby wytwarzania.
Nowe pochodne indolo-2,3-diono-3-oksymu według wynalazku mogą być otrzymywane konwencjonalnymi metodami syntezy chemicznej, przykładowo takimi jakie opisano w przykładach wykonania. Materiały wyjściowe do procesów przedstawionych w opisie zgłoszenia są znane, albo mogą być otrzymane znanymi sposobami z handlowo dostępnych chemikaliów.
Produkty końcowe opisanych tu reakcji mogą być wydzielone standardowymi technikami, przykładowo przez ekstrakcję, krystalizację, destylację, chromatografię itp. W jeszcze jednym aspekcie wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związku chemicznego według wynalazku, obejmującego etap prowadzenia reakcji związku o ogólnym wzorze
w którym R1, R5 i „A” ma znaczenie jak podano w zastrzeżeniu 1, ze związkiem o wzorze
PL 193 041 B1
w którym R3 i m mają znaczenie podane w zastrz. 1, ewentualnie po której prowadzi się konwersję tak otrzymanego związku do innego związku według wynalazku, lub do jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, z zastosowaniem konwencjonalnych sposobów.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1 - przykład przygotowawczy
NHAc NHAc
Roztwór 4-acetamido-2-metylo-2H-1,3-dihydro-izoindolu (10 g) i brom (3,0 g) w kwasie trifluorooctowym (150 ml) mieszano w temperaturze 50°C w ciągu 40 godzin. Roztwór odparowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w wodzie (300 ml) i doprowadzono pH do obojętnego za pomocą nasyconego roztworu Na2CO3. Otrzymano krystaliczny osad produktu, który oddzielono przez filtracje.
Wydajność 9 g, temperatura topnienia 145-148°C
P r z y k ł a d 2 - przykład przygotowawczy
Br Br
Roztwór azotanu potasu (1,78 g, 8,56 mmola) dodano powoli do roztwrou 5-bromoizochinolinu w 12 ml H2SO4 i mieszano przez 3 godziny, po czym wylano na lód i neutralizowano stężonym wodorotlenkiem amonu. Uzyskany żółty osad ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, a połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, suszono nad MgSO4, filtrowano i zatężano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (40% octan etylu w heksanie jako eluent) otrzymując 5-bromo-8-nitroizochinolinę z wydajnością 96%.
PL 193 041 B1
P r z y k ł a d 3 - przykład przygotowawczy
Br Br
N02 no2
Mieszaninę 5-bromo-8-nitroizochinoliny (0,99 g, 3,91 mmola) i dimetylosiarczanu (0,41 ml) w bezwodnym DMF (20 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Po odpę dzeniu DMF pod próżnią otrzymano metyloamoniową sól izochinoliny (stosowaną następnie bez oczyszczania).
W podobny sposób otrzymano etylosiarczan 2-etylo-5-bromo-8-nitrochinoliny w reakcji z siarczanem dietylu.
P r z y k ł a d 4 - przykład przygotowawczy
Sól izochinoliny (3,9 mmola) rozpuszczono w kwasie octowym (10 ml), dodano borowodorku sodu (0,15 g, 3,97 mmola) i mieszano przez 24 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńczono mieszaniną octanu etylu i wody, a następnie dodawano porcjami węglan potasu dla zneutralizowania kwasu octowego, przemyto nasyconym roztworem NaCl, suszono nad MgSO4, filtrowano i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (30% octan etylu w heksanie jako eluent), otrzymując światłoczułą N-metylo-5-bromo-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę (0,47 g, wydajność 45%).
W ten sam sposób wytworzono N-etylo-5-bromo-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę o temperaturze topnienia 52-53°C.
P r z y k ł a d 5 - przykład przygotowawczy
PL 193 041 B1
Mieszaninę 0,2 g 4-acetamido-7-bromo-2-metylo-2H-1,3-dihydro-izoindolu, 137 mg kwasu fenyloborowego, 26 mg tetrakis(trifenyulofosfino)palladu [0], 315 mg NaHCO3 mieszano w temperaturze wrzenia w mieszaninie wody (3,75 ml) i dimetoksyetanu (7,5 ml) w ciągu 90 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozdzielono między EtOAc (25 ml) i roztwór NaOH (2 x 5 ml 1N). Fazę organiczną suszono nad Na2SO4 i odparowano do uzyskania 4-acetamido-7-fenylo-2-metylo-2H-1,3-dihydroizoindolu o temperaturze topnienia 160-162°C.
W podobny sposób otrzymano nastę pują ce zwią zki z odpowiednich bromków i kwasów bromowych 4-acetamido-7-fenylo-2-etylo-2H-1,3-dihydro-izoindol o temperaturze topnienia 67-68°C;
4-acetamido-7-(1-naftylo)-2-metylo-2H-1,3-dihydro-izoindol o temperaturze topnienia 260-262°C;
4-acetamido-5-nitro-7-fenylo-2-metylo-2H-1,3-dihydro-izoindol o temperaturze topnienia 270-272°C;
5-acetamido-2-metylo-6-nitro-8-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolinę o temperaturze topnienia 214-217°C. 2-metylo-5-fenylo-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolinę o temperaturze topnienia 75-78°C (w reakcji kwasu fenyloborowego i 5-bromo-2-metylo-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-izochinoliny);
2-metylo-5-(4-chlorofenylo)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolinę o temperaturze topnienia 162-163°C;
2-metylo-5-(4-trifluorometylofenylo)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolinę o temperaturze topnienia 133-134°C.
2-metylo-5-(4-fluorofenylo)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolinę o temperaturze topnienia 159-160°C;
5-acetamido-2-metylo-8-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolinę o temperaturze topnienia 140-143°C.
P r z y k ł a d 6 - przykład przygotowawczy
Mieszaninę 8 mmoli 4-acetamido-7-bromo-2-metylo-2H-1,3-dihydro-izoindolu, 400 mg dietylo (3-pirydylo) boru, tetrakis(trifenylofosfino)palladu [0], 32 mmol sproszkowanego wodorotlenku potasu i 4 mmola bromku tetrabutyloamoniowego ogrzewano w THF w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym dodano EtOAc (100 ml). Uzyskana mieszaninę filtrowano przez pomocniczy materiał filtracyjny i filtrat odparowano. Pozostałość rozdzielono między wodę (50 ml) i eter dietylowy (25 ml) i uzyskano krystaliczny osad produktu, który zebrano przez filtrację i przemyto wodą i dietyloeterem.
Temperatura topnienia 180-186°C.
PL 193 041 B1
P r z y k ł a d 7 - przykład przygotowawczy
2,6 g 4-acetamido-7-fenylo-2-metylo-2H-1,3-dihydro-izoindolu ogrzewano mieszając w temperaturze 80°C przez 48 godzin w kwasie siarkowym (66%, 25 ml), po czym roztwór wylano na lód i neutralizowano wodnym roztworem NaOH. Wytrącony produkt odfiltrowano i przemyto wodą.
Temperatura topnienia 154-155°C
W podobnym procesie deacetylacji otrzymano:
4-amino-7-(1-naftylo)-2-metylo-2H-1,3-dihydro-izoindol o temperaturze topnienia 145-148°C;
4-amino-5-nitro-7-fenylo-2-metylo-2H-1,3-dihydro-izoindol o temperaturze topnienia 170-172°C;
5-amino-2-metylo-6-nitro-8-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolina o temperaturze topnienia 128-130°C;
chlorowodorek 4-amino-7-fenylo-2-etylo-2H-1,3-dihydro-izoindolu o temperaturze topnienia 222-225°C;
5-amino-2-metylo-8-enylo-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolina o temperaturze topnienia 273-275°C.
P r z y k ł a d 8 - przykład przygotowany
W reakcji uwodornienie z uż yciem Pd/C jako katalizatora i etanolu jako rozpuszczalnika otrzymano związki:
Chlorowodorek 8-amino-2-metylo-5-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-izochinoliny o temperaturze topnienia 210-21°C;
8-amino-2-metylo-5-(4-fluorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolina o temperaturze topnienia 141°C; Chlorowodorek 8-amino-2-metylo-5-(4-trifluorometylofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-izochinoliny o temperaturze topnienia 213-215°C;
PL 193 041 B1
P r z y k ł a d 9 - przykład przygotowawczy
Mieszaninę 4-amino-7-fenylo-1-metylo-2H-1,3-dihydro-izoindolu (2,0g 9 mmoli), stężonego HCl (0,83 ml), 1,5 ml aldehydu trichlorooctowego, 10 Na2SO4, NH2OH (2,0 g) w wodzie (60 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, po czym ochł odzono i zneutralizowano nasyconym roztworem NaHCO3. Wodny roztwór zdekantowano od oleistej pozostałości, którą rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml). Roztwór ten suszono nad Na2SO4, a rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w kwasie metanosulfonowym (3 ml) i ogrzewano w temperaturze 120°C przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia roztwór rozcieńczono wodą (20 ml) i neutralizowano nasyconym Na2CO3. Zanieczyszczony produkt odfiltrowano. Czysty 7-metylo-5-fenylo-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipirolo-2,3-dion o temperaturze topnienia 187-190° otrzymano po oczyszczeniu na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując mieszaninę chlorek metylenu:aceton:metanol (4:1:1) jako eluent.
W podobny sposób otrzymano nastę pujące związki:
7-etylo-5-fenylo-16,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipirolo-2,3-dion o temperaturze topnienia >250°C (rozkład);
7-metylo-5-(1-naftylo)-1,6,7,8-tetrahydrobenzeno[2,1-b:3,4-c]dipirolo-2,3-diono-3-oksym z niską wydajnością o temperaturze topnienia >300°C;
7-metylo-5-(3-pirydylo)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipirolo-2,3-diono-3-oksym. NMR (1H, 500MHz, 6-D DMSO); 2,5 ppm (3H, S), 3,8 ppm (2H, S), 3,9 ppm (2H, S), 6,5-8,7 ppm (5H aromat, 1S, 4M), 11,0 ppm (1H,S, NH), 13,4 ppm (1H, S, NOH); 8-metylo-5-fenylo-6,7,8,-tetrahydro-1Hpirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-dion o temperaturze topnienia 280-282°C;
8-metylo-5-(4-chlorofenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo-[3,2-h]izochinolino-2,3-dion o temperaturze topnienia 225°C (rozkład);
8-metylo-5-(4-trifluorometylofenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo-[3,2-h]izochinolino-2,3-dion o temperaturze topnienia 220-225°C;
8-metylo-5-(4-fluorofenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo-[3,2-h]-izochinolino-2,3-dion o temperaturze topnienia 220-221°C; i
7-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[2,3-f]-izochinolino-2,3-dion o temperaturze topnienia >300°C.
PL 193 041 B1
P r z y k ł a d 10 - przykład przygotowawczy
SO2N(CH3)2 g 8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo-[3,2-h]-izochinolino-2,3-dionu dodano porcjami do lodowatego kwasu chlorosulfonowego (20 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, po czym ochłodzono na lodzie. Nadmiar kwasu chlorosulfonowego rozłożono ostrożnie wodą, a następnie dodano 40 ml wody i otrzymano ciężki osad chlorku sulfonylu. Osad ten odfiltrowano, przemyto wodą, po czym bez suszenia rozpuszczono w tetrahydrofuranie (100 ml). Do tego roztworu wkroplono roztwór dimetyloaminy w tetrahydrofuranie (100 ml). Do tego roztworu wkroplono roztwór dimetyloaminy w tetrahydrofuranie (100 ml, 0,5 M). Końcowy produkt mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym odparowano. Oleistą pozostałość rozdzielono między wodę i octan etylu. Fazę organiczną ekstrahowano za pomocą 100 ml 0,5N kwasu chlorowodorowego. Fazę wodną oddzielono i doprowadzono pH do 9, co spowodowało wytrącenie surowego produktu, który można oczyszczać na kolumnie chromatograficznej.
Analogicznie otrzymano 8-metylo-5-(4-(piperydynosulfonylo)fenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo-[3,2-h]-izochinolino-2,3-dionu o temperaturze topnienia >300°C.
P r z y k ł a d 11 - przykład przygotowawczy
Do mieszaniny 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-4]izochinolino-2,3-dionu (1 g, 2,5 mmola) w dimetyloformamidzie (10 ml) dodano NaH 60% (110 mg, 2,8 mola) w temperaturze 0°C. Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut. Następnie dodano jodek metylu (175 μ|, 2,8 mmola) i mieszano przez godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (20 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml). Fazę organiczną suszono nad siarczanem sodu i odparowano. Po oczyszczeniu na żelu krzemionkowym,
PL 193 041 B1 z zastosowaniem mieszaniny dichlorometan/aceton/ruetanol (8:1:1) jako eluenta, otrzymano czysty 1-metylo-8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfaraoilo)fenylo)-6,7,-8,9-tetrahydro-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-dion. Wydajność 160 mg, temperatura topnienia 232-240°C (rozkład).
Analogicznie otrzymano 1-metylo-8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-dion.
P r z y k ł a d 12 - przykład przygotowawczy
1a) Do roztworu N-hydroksyftalimidu (48,9 g, 305,37 mmoli) i 2-bromooctan etylu (51,0 ml, 459,8 mmoli) w bezwodnym dimetyloformamidzie (500 ml) dodano trietyloaminę (84,6 ml, 610,74 mmoli) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Wytrącony osad odfiltrowano i przemyto dimetyloformamidem. Filtrat odparowano i pozostałość mieszano z kwasem chlorowodorowym rozcieńczonym (450 M ml, 0,7 M). Osad filtrowano i suszono. Wydajność 72,4 g.
1b) Analogicznie otrzymano N-(2-bromoetoksy)ftalimid wychodząc z 1,2-dibromoetanu i N-hydroksyftalimidu.
2a) Produkt otrzymany jak wyżej (72,0 g, 288,9 mmola) zawieszono w 6 M HCl (720 ml) i mieszano w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej mieszając. Wytrącony osad odfiltrowano, a filtrat zatężono przez odparowanie. Do pozostałości dodano toluen i mieszaninę odparowano do suchości. Pozostałość zmieszano z mieszaniną toluenu i octanu etylu. Postępowanie takie powoduje wytracanie produktu, który jest odfiltrowany i suszony. Filtrat odparowano do sucha, a pozostałość rozdrobniono rozcierając z metanolem. Otrzymano osad produktu, który odfiltrowano i suszono. Całkowita wydajność 25,6 g.
2b) Analogicznie otrzymano chlorowodorek 0-(2-hydroksyetylo)hydroksyloaminy ze związku otrzymanego zgodnie z powyższym punktem 1b.
P r z y k ł a d 13
PL 193 041 B1
Zawiesinę 8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo-[3,2-h]izochinolino-2,3-dionu (2,6 g, 8 mmoli) w wodzie (75 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną . Następnie dodano produkt otrzymany w przykładzie 12 (2a) (1,1 g, 8,7 mmoli) i kontynuowano ogrzewanie przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wytrącony osad odfiltrowano. Otrzymano 3,27 g 8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(karboksymetylo)oksymu o temperaturze topnienia 283-185°C (rozkł ad).
Analogicznie otrzymano następujące związki: chlorowodorek 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(karboksymetylo)oksym o temperaturze topnienia >338°C (rozkład);
chlorowodorek 1-metylo-8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydropirolo-[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(karboksymetylo)oksymu o temperaturze topnienia 180-194°C (rozkład); chlorowodorek 1-metylo-8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetrahydropirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(karboksymetylo)oksym o temperaturze topnienia 277-285°C (rozkład);
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo-[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(2-hydroksyetylo)oksym o temperaturze topnienia 163°C (rozkład);
metanosiarczan 1-metylo-8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylo)oksym o temperaturze topnienia 250°C (rozkład);
chlorowodorek 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(1-karboksy-1-metyloetylo)oksymu o temperaturze topnienia 250°C (rozkład, ciemnieje w 220°C); i chlorowodorek 8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(1-karboksy-1-metyloetylo)oksymu o temperaturze topnienia 250°C (rozkład, ciemnieje w 220°C);
P r z y k ł a d 14
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylofulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-dionu (3,0 g, 7,5 mmola) w bezwodnym etanolu (50 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodano związek z przykładu 12 (2,4 g, 18,8 mmola) i HCl w eterze (2-3 ml, 0,9M) i ogrzewanie kontynuowano przez 48 godzin, w trakcie których wprowadzono w odstępach czasowych dodatkowe ilości HCl w eterze. Mieszaninę odparowano, a pozostałość zmieszano z wodą i neutralizowano nasyconym NaHCO3. Mieszaninę filtrowano i otrzymano czysty 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(etoksykarbonylometylo)oksym, po oczyszczeniu na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę eluującą dichlorometan/metanol/aceton (4:1:1).
Analogicznie otrzymano chlorowodorek 1-metylo-8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1Hpirolo-[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(etoksykarbonylometylo)oksym o temperaturze topnienia 271-275°C (rozkład).
PL 193 041 B1
P r z y k ł a d 15
SO2N(CH3)2 SO2N(CH3)2
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2-3-diono-3-O-(karboksymetylo)oksym-HCl (1 g, 21 mmola) ogrzewano w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 m) pod chłodnicą zwrotną. Następnie w odstępach 15 minutowych dodano 3x4 g 9,5 mmola karbokskydiimidazolu i kontynuowano ogrzewanie przez 30 minut. Po ochłodzeniu dodano bezwodny etanol (1 ml, 16 mmoli) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Następnie odpędzono rozpuszczalnik, a pozostałość zmieszano z wodą i NaHCO3. Uzyskany krystaliczny produkt 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(etoksykarbonylometylo)oksym, który odfiltrowano i suszono.
Temperatura topnienia >300°C (rozkład)
Analogicznie otrzymano następujące związki:
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(etoksykarbonylometylo)oksym o temperaturze topnienia 294°C (rozkład);
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(izopropoksykarbonylometyl)oksym o temperaturze topnienia 174-176°C (rozkład);
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylooksym o temperaturze topnienia 159-169°C;
1-metylo-8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7-,8,9-tetrahydro-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(etoksykarbonylometylo)oksym o temperaturze topnienia 287-300°C (rozkład);
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(t-butoksykar-bonylometylo)oksym o temperaturze topnienia 295°C (176°C rozkład);
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(N,N-dimetylokarbamoilometylo)oksym o temperaturze topnienia 194-196°C;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(N-metylokarbamoilo metylo)oksym o temperaturze topnienia 219-221°C;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(N-fenylokarbamoilometylo)oksym o temperaturze topnienia 208-210°C;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(N,N-di(2-hydroksy-etylo)karbamoilometylo)oksym o temperaturze topnienia 136-144°C (rozkład);
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(morfolinokarbonylometylo)oksym o temperaturze topnienia 216-217°C;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(etoksykarbonylometylokarbamoilometylo)oksym o temperaturze topnienia 170-172°C;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(N,N-(di(2-N,N-dietyloamino)etylo)-karbamoilo)oksym, olej;
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo-[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(cyklopropylometoksykarbonylometylo)oksym o temperaturze topnienia 143-145°C;
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo-[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(izopropoksykarbonylometylo)-oksym o temperaturze topnienia >300°C;
PL 193 041 B1
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo-[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(N,N-di-metylokarbamoilometylo)oksym o temperaturze topnienia 183-185°C;
metanosiarczan 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo-[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(piperydynokarbonylometylo)oksymu o temperaturze topnienia 200-211°C (rozkład);
metanosiarczan 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo-[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(piperydynokarbonylometylo)oksymu o temperaturze topnienia 195-215°C (rozkład); i
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo-[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(morfolinokarbonylometylo)oksym o temperaturze topnienia 222-224°C.
P r z y k ł a d 16 - przykład przygotowawczy
3-metoksy-5-metyloizooksazol
Do roztworu 3-hydroksy-5-metyloizooksazolu (13,5 g, 136 mmoli) w eterze (100 ml) dodano diazometanu aż do uzyskania trwałego żółtego koloru. Reagenty mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano eter, a pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując eter jako eluent. Otrzymano 9 g pożądanego produktu.
P r z y k ł a d 17 - przykład przygotowawczy
3-hydroksy-4,5-dimetyloizooksazol
Do roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (12,1 g, 0,17 mola) w mieszaninie wody z alkoholem (1:5; 60 ml) dodano wodorotlenku sodu (7,7 g; 0,19 mola) w 20 ml wody. Mieszaninę ochłodzono do temperatury -70°C i filtrowano. Zimny filtrat (-70°C) dodano do zimnego (-70°C) roztworu etylo-2-metyloacetooctanu (12,5 g, 87 mmoli) i wodorotlenku sodu (3,6 g, 90 mmoli) w mieszaninie wody i metanolu (1:5; 60 ml). Reagenty mieszano w temperaturze -70°C przez nastę pne 2 godziny, po czym dodano 13 ml acetonu i mieszaninę wylano do 10% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego ogrzanego do 80°C. Otrzymaną mieszaninę utrzymywano w temperaturze 75-80°C przez 30 minut. Następnie ekstrahowano eterem (6 x 150 ml), suszono połączone ekstrakty nad siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano rozpuszczalnik otrzymując 81 g pożądanego związku.
Analogicznie otrzymano 3-hydroksy-4-metylo-5-tert-butyloizooksazol.
P r z y k ł a d 18 - przykład przygotowawczy
N,4,5-trimetylo-3-izooksazolon
Do roztworu 3-hydroksy-4,5-dimetyloizooksazolu (7 g, 62 mmola) w eterze (50 ml) dodano diazometanu aż do uzyskania trwałego żółtego koloru. Reagenty mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano eter, a pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując eter jako eluent. Otrzymano 4 g pożądanego związku.
Analogicznie otrzymano związki:
N,4-dimetylo-5-tertbutylo-3-izooksazolon; i
3-metoksy-4,5-dimetyloizooksazolon.
P r z y k ł a d 19 - przykład przygotowawczy
3-metoksy-4-bromo-5-bromometylo-izooksazol
Do roztworu 3-metoksy-5-metyloizooksazolu (9 g, 79,5 mmola) w tetrachlorometanie (120 ml) ogrzanego do temperatury wrzenia, dodano N-bromosukcynimid (17,7 g, 99,5 mmola) w czterech porcjach przez 2 godziny. Następnie dodano katalityczna ilość nadtlenku benzoilu w takim samym czasie jak pierwsza i trzecia porcja N-bromosukcynimidu. Reagenty ochłodzono do temperatury 10°C i filtrowano, filtrat odparowano do sucha, a pozostał o ść oczyszczono na kolumnie chromatograficznej stosując mieszaninę eter naftowy/eter (3:2) jako eluent. Otrzymano 10 g pożądanego związku.
W analogiczny sposób otrzymano nastę pują ce zwią zki:
4-bromometylo-N,5-dimetylo-3-izooksazolon;
4-bromometylo-N-metylo-5-tertbutylo-3-izooksazolon; i
4-bromometylo-3-metoksy-5-metyloizooksazolon.
P r z y k ł a d 20 - przykład przygotowawczy
Chlorowodorek α-ftalimidooksy-Y-butyrolaktonu
Do roztworu α-bromo-Y-butyrolaktonu (3,0 ml, 36 mmoli) w dimetyloformamidzie (50 ml) dodano N-hydroksyftalimidu (4,5 g, 28 mmoli), a następnie trietyloaminy (7,7 ml, 56 mmoli). Po czterech godzinach mieszania w temperaturze pokojowej reagenty filtrowano i odparowano do suchości z zastosowaniem pompy olejowej. Następnie dodano kwas chlorowodorowy (1M, 28 ml) i wodę (20 ml). Wytrącony osad odfiltrowano i przemyto wodą oraz suszono na powietrzu otrzymując 7,1 g beżowych krykształów.
PL 193 041 B1
Analogicznie otrzymano następujące związki:
4-bromo-3-metoksy-5-ftalimidooksymetyloizooksazol;
N,5-dimetylo-4-ftalimidooksymetylo-3-izooksazolon;
N-metylo-4-ftalimidooksymetylo-5-tertbutylo-3-izooksazolon;
4-ftalimidooksymetylo-3-metoksy-5-metyloizooksazol.
P r z y k ł a d 21 - przykład przygotowawczy
Chlorowodorek α-aminoksy-Y-butyrolaktonu α-ftalimidooksy-Y-butyrolakton (1,0 g, 4 mmoli) dodano do kwasu chlorowodorowego (1M, 10 ml) w temperaturze wrzenia. Po 5 minutach ogrzewania w temperaturze wrzenia mieszaninę ochłodzono w łaźni z lodem i filtrowano. Filtrat odparowano do sucha, do pozostałości dodano toluenu i usunięto azeotropowo resztki wody. Otrzymano 0,75 g pożądanego związku.
W analogiczny sposób otrzymano następujące związki: chlorowodorek 4-bromo-3-metoksy-5-aminooksymetyloizooksazolu; chlorowodorek N,5-dimetylo-4-aminooksymetylo-3-izooksazolonu; chlorowodorek N-metylo-4-aminooksvmetylo-5-tertbutylo-3-izooksazolonu; i chlorowodorek 4-aminooksymetylo-3-metoksy-5-metyloizooksazolu.
P r z y k ł a d 22
Do roztworu 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-dionu (1,06 g, 2,7 mmola) w metanolu (30 ml) ogrzanego do temperatury wrzenia dodano α-ftalimidooksy-Y-butyrolakton (0,75 g, 4 mmole) rozpuszczonego w ciepłym metanolu (10 ml). Wytrąciły się żółte kryształy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym odfiltrowano i przemy-to zimnym metanolem. Otrzymano 0,88 g 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo-[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(2-okso)tetrahydrofurylo)oksym o temperaturze topnienia 245°C (rozkład).
W analogiczny sposób otrzymano następujące związki:
chlorowodorek 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(5-(4-bromo-3-etoksy)izoksazolometylo)oksymu o temperaturze topnienia 265°C (rozkład);
chlorowodorek 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(4-(N,N-dimetylo-3-okso)izoksazolilometylo)oksymu o temperaturze topnienia 260°C (rozkład);
chlorowodorek 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(4-(N-metylo-5-tertbutylo-3-okso)izoksazolilometylo)oksymu o temperaturze topnienia 260°C (rozkład); i chlorowodorek 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(4-(5-metylo-3-etoksy)izoksazolilometylo)oksymu.
P r z y k ł a d 23
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(3-(2-okso)tetrahydrofurylo)oksym (0,6 g) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny w wodzie (5 ml) i 1N wodnym roztworze NaOH w takiej ilości, aby pH wynosiło 12. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Warstwę wodną oddzielono i odparowano pod próżnią do objętości 2 ml. Po dodaniu izopropanolu (10-15 ml) otrzymano żółty osad tytułowego związku.
Sól sodowa 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochiolino-2,3-diono-3-O-(4-hydroksybutyrylo)oksymu temperatura topnienia >200°C (rozkład; ciemnieje 1 190°C).
P r z y k ł a d 24
Aktywność biologiczna
W badaniu aktywności biologicznej (powinowactwo receptora) związki według wynalazku były badane na ich powinowactwo do receptora AMPA.
L-glutaminian (GLU) jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w centralnym układzie nerwowym u ssaków. Z badań elektrofizjologicznych i wiązania wynika, że są co najmniej trzy typy receptorów GLU nazywanych receptorami N-metylo-D-asparginianowymi (NMDA), receptorami kwiskwalinowymi i receptorami kainowymi.
AMPA znany jest od kilku lat jako silny i selektywny agonista dla receptorów tradycyjnie zwanych kwiskwalinowymi. Aktywacja tych receptorów przez AMPA połączona jest z dopływem Na+ i odpływem
PL 193 041 B1
K+ prowadzącymi do depolaryzacji. 3H-AMPA jest selektywnym radioligandem dla znakowania jonotropowych receptorów kwiskwalinowych (AMPA).
Preparowanie tkanek
Preparowanie przeprowadzano w temperaturze 0-4°C, chyba, że podano inaczej. Korę mózgową pobraną od samców szczurów Wistar (150-200 g), homogenizowano przez 5-10 sekund w 20 ml Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) stosując homogenizator Ultra-Turrax™. Zawiesinę odwirowano z prędkością 27000 x g przez 15 minut i peletki przemyto trzykrotnie buforem (wirowanym z tą samą prędkością przez 10 minut). Przemyte peletki homogenizowano w 20 ml buforu i inkubowano na łaźni wodnej (w 37°C) przez 30 minut dla usunięcia endogennych glutaminianów, po czym wirowano z prędkością 27000 x g przez 10 minut. Następnie peletki homogenizowano w buforze i powtórzono wirowanie przez 10 minut. Końcowe peletki ponownie zawieszono w 30 ml buforu i preparat zamrożono i przechowywano w temperaturze -20°C.
Oznaczanie
Preparat błonowy rozmrożono i wirowano w temperaturze 2°C przez 10 minut z szybkością 27000 x g. Otrzymane peletki przemyto dwukrotnie po 2 0ml 30 mM Tris-HCl zawierającego 2,5 mM CaCl2, o pH 7,4 stosując homogenizator Ultra-Turrax™, po czym wirowano przez 10 minut z prędkością 27000 x g. Końcowe peletki zawieszono w 30 ml tris-HCl zawierającego 2,5 mM CaCl2 i 100 mM
KSCN o pH 7,4 (100 ml na gram tkanki wyjściowej) i użyto do oznaczania wiązań. Próbki 0,5 (0,2) ml dodano do 25(20) μΐ roztworu testowego oraz 25(20) μΐ 3H-AMPA (5 nM końcowe stężenie), mieszano i inkubowano przez 30 minut w temperaturze 2°C. Wiązanie niespecyficzne oznaczono z zastosowaniem L-glutaminianu (stężenie końcowe 0,6 mM).
Po inkubacji 550 μΐ próbki dodano 5 ml lodowatego buforu i wylano bezpośrednio na filtry z włókna szklanego Whatman™ z zasysaniem i natychmiast przemyto za pomocą 5 ml buforu.
Próbki 240 μl filtrowano przez filtr z włókna szklanego stosując urządzenie Skatron™ do zbierania komórek. Filtry przemyto 3 ml lodowatego buforu. Ilość radioaktywności na filtrach określono za pomocą standardowego cieczowego licznika scyntylacyjnego. Wiązanie specyficzne stanowi różnicę między wiązaniem całkowitym a niespecyficznym.
Wartości testowe podano jako IC50 (stężenie (w μΜ) substancji badanej, która hamuje wiązanie specyficzne 3H-AMPA w 50%).
Na podstawie tego testu stwierdzono że:
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1-H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(etoksykarbonylometylo)oksym według wynalazku wykazuje wartość IC50 wynosząc 0,1 μΜ;
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1-H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(3-(2-okso)tetrahydrofurylo)oksym według wynalazku wykazuje IC50 wynoszącą 0,15 μΜ; i
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-1-H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(4-hydroksybutyrylo-2-)oksym według wynalazku wykazuje wartość IC50 wynoszącą 0,05 μΜ.
PL 193 041 B1
Claims (5)
1. Pochodna indolo-2,3-diono-3-oksymu reprezentowana wzorem ogólnym (I) w którym 1
R1 oznacza wodór lub metyl;
3
R3 oznacza 1-karboksy-1-metyloetyl, 1-etoksykarbonylo-1-metyloetyl, 2-hydroksyetyl, 3-(2-okso)tetrahydrofuryl, 4-(5-metylo-3-metoksy)izoksazolilometyl, 4-(5-metylo-3-etoksy)-izooksazolilometyl, 4-(N,5-dimetylo-3-okso)izoksazolilometyl, 4-(N-metylo-5-tertbutylo-3-okso)izoksazolilometyl, 4-hydroksybutyryl-2,
5-(4-(bromo-3-metoksy)izoksazolilometyl, 5-(4-(bromo-3-etoksy)izoksazolilometyl, karboksymetyl, cyklopropylometoksykarbonylometyl, etoksykarbonylometyl, etoksykarbonylometylokarbamoilometyl, izopropoksykarbonylometyl, morfolinokarbonylometyl, N,N-di(2-N,N-(dietyloamino)etylo)karbamoil, N,N-di(2-hydroksyetylo)karbamoilometyl, N,N-dimetylokarbamoilometyl, N-metylokarbamoilometyl, N-fenylokarbamoilometyl, piperydynokarbonylometyl, t-butoksykarbonylometyl;
R5 oznacza fenyl, 4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenyl lub 4-(piperydynosulfonylo)fenyl „A” oznacza piperydynę lub N-metylopiperydynę; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Pochodna indolo-2,3-diono-3-oksymu według zastrz. 1, którą jest chlorowodorek 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6-7-8-9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(5-(4-bromo-3-etoksy)izoksazolilometylo)oksymu;
chlorowodorek 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6-7-8-9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(4-(N,5-di-metylo-3-okso))izoksazolilometylo)oksymu;
chlorowodorek 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6-7-8-9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(4-(N-metylo-5-tertbutylo-3-okso)izoksazolilometylo)oksymu;
chlorowodorek 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6-7-8-9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(4-(5-metylo-3-etoksy)izoksazolilometylo)oksymu;
chlorowodorek 1-metylo-8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(karboksymetylo)-oksymu;
chlorowodorek 1-metylo-8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo-[3,2h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(etoksykarbonylometylo)-oksymu;
chlorowodorek 1-metylo-8-metylo-5-(4-N,N-dimetylosulfamoilo)-fenylo)-6,7,-8,9-tetra-hydro-pirolo-[3,2h]-izochinolino-2,3-diono-3-O(karboksymetylo)oksymu;
metanosiarczan 1-metylo-8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)-fenylo)-6,-7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylo)oksymu;
chlorowodorek 1-metylo-8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)-fenylo-6,7,-8,9-tetra-hydro-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(etoksy-karbonylometylo) oksymu;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(karboksymetylo)oksym;
chlorowodorek 8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo-[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(1-karboksy-1-metylo-etylo)-oksymu;
PL 193 041 B1
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(etoksykarbonylo-metylo)oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(izopropoksykarbonylometylo)oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono3-O-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylooksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(t-butoksykarbonylometylo)oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(N,N-dimetylokarbamoilometylo)-oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(N-metylokarbamoilometylo)oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(N-fenylokarbamoilometylo)oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(N,N-di(2-hydroksyetylo)karbamoilometylo)oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(morfolinokarbonylometylo)oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(etoksykarbonylometylokarbamoilometylo)-oksym;
8-metylo-5-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(N,N-di(2-(N,N-dietyloamino)etylo)karbamoilo)oksym;
chlorowodorek 8-metylo-5(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(karboksymetylo)oksymu;
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(2-hydroksyetylo) oksym;
8-metylo-5-[4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo)-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(1-karboksy-1-metyloetylo)oksym;
chlorowodorek 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]-izochinolino-2,3-diono-3-O-(etoksykarbonylometylo)oksymu;
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo-[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(cyklopropylometoksykarbomylometylo)oksym;
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(izopropoksy-karbonylometylo)oksym;
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(N-N-dimetylo-karbamoilometylo)oksym;
8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(piperydynokarbonylometylo)oksym;
metanosiarczan 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(piperydy-nokarbonylometylo)oksymu;
metanosiarczan 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)-fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(morfolino-karbonylometylo)oksymu; lub sól sodowa 8-metylo-5-(4-(N,N-dimetylosulfamoilo)fenylo-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-pirolo[3,2-h]izochinolino-2,3-diono-3-O-(4-hydroksy-butyrylo-2)oksymu.
3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie efektywną ilość pochodnej indolo-2,3-diono-3-oksymu określonej w zastrz. 1, wraz z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
4. Zastosowanie pochodnej indolo-2,3-diono-3-oksymu określonej w zastrz. 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia zaburzenia lub choroby u ssaków, włącznie z ludź mi, które to choroby lub zaburzenia są wraż liwe na antagonistów receptorów kwasu glutaminowego i/lub asparginowego.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym zaburzeniem lub chorobą jest zaburzenie naczyniowo-mózgowe, latyryzm, choroba Alzheimera, choroby Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS), schizofrenia, Parkinsonizm, epilepsja, stan lękowy, ból lub narkomania.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK106996 | 1996-10-01 | ||
| DK127796 | 1996-11-13 | ||
| PCT/DK1997/000418 WO1998014447A1 (en) | 1996-10-01 | 1997-10-01 | Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327073A1 PL327073A1 (en) | 1998-11-23 |
| PL193041B1 true PL193041B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=26065167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL327073A PL193041B1 (pl) | 1996-10-01 | 1997-10-01 | Nowe pochodne indolo-2, 3-diono-3-oksymu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6124285A (pl) |
| EP (1) | EP0869958B1 (pl) |
| JP (1) | JP3319762B2 (pl) |
| KR (1) | KR100492052B1 (pl) |
| CN (1) | CN1093859C (pl) |
| AT (1) | ATE286052T1 (pl) |
| AU (1) | AU716435B2 (pl) |
| BG (1) | BG63874B1 (pl) |
| BR (1) | BR9706765A (pl) |
| CA (1) | CA2238410C (pl) |
| CZ (1) | CZ297938B6 (pl) |
| DE (1) | DE69732090T2 (pl) |
| DK (1) | DK0869958T3 (pl) |
| EE (1) | EE9800144A (pl) |
| ES (1) | ES2235253T3 (pl) |
| HK (1) | HK1017682A1 (pl) |
| HU (1) | HU225145B1 (pl) |
| IL (1) | IL124563A (pl) |
| IS (1) | IS2123B (pl) |
| NO (1) | NO310722B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ330456A (pl) |
| PL (1) | PL193041B1 (pl) |
| PT (1) | PT869958E (pl) |
| RU (1) | RU2190612C2 (pl) |
| SI (1) | SI0869958T1 (pl) |
| SK (1) | SK282729B6 (pl) |
| TR (1) | TR199800956T1 (pl) |
| UA (1) | UA54403C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998014447A1 (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA54403C2 (uk) * | 1996-10-01 | 2003-03-17 | Н'Юросерч А/С | Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму |
| DE69922936T2 (de) * | 1998-03-31 | 2005-12-08 | Neurosearch A/S | Verwendung von indol-2,3-dione-3-oximderivate als ampa-antagonisten |
| ATE420636T1 (de) | 1999-05-19 | 2009-01-15 | Painceptor Pharma Corp | Hemmer der protonenabhängigen kationenkanäle und deren verwendung in der behandlung von ischemiebedingten erkrankungen |
| CN1298704C (zh) * | 2000-01-24 | 2007-02-07 | 神经研究公司 | 具有神经营养活性的靛红衍生物 |
| IT1318636B1 (it) * | 2000-07-21 | 2003-08-27 | Roberto Pellicciari | Derivati dell'acido 2- o 3- tenoico ad attivita' antagonista deirecettori del glutammato. |
| EP1361878A1 (en) * | 2001-02-15 | 2003-11-19 | Neurosearch A/S | Treatment of parkinson's disease by the combined action of a compound with neurotrophic activity and a compound enhancing the dopamine activity |
| JP2005522408A (ja) | 2001-07-13 | 2005-07-28 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | ５−ＨＴ受容体リガントとしてのヘキサヒドロアゼピノ（４，５−ｇ）インドールおよびインドリン |
| JP2006503011A (ja) * | 2002-08-22 | 2006-01-26 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | インドール−２，３−ジオン−３−オキシム誘導体の対掌体の製造方法 |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2630617C (en) * | 2005-11-23 | 2014-03-25 | Painceptor Pharma Corporation | Compositions and methods for modulating gated ion channels |
| US20080004306A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-01-03 | Painceptor Pharma Corporation | Compositions and methods for modulating gated ion channels |
| US20080021034A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-01-24 | Painceptor Pharma Corporation | Compositions and methods for modulating gated ion channels |
| WO2008031831A2 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Neurosearch A/S | Pharmaceutical compositions comprising combinations of an ampa/kainate antagonistic compound and an inhibitor of a multidrug resistance protein |
| US20080108622A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-05-08 | Eisenach James C | Combination therapy for the treatment of pain |
| US20080108603A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-05-08 | Eisenach James C | Combination therapy for the treatment of pain |
| WO2010104324A2 (ko) * | 2009-03-10 | 2010-09-16 | 한국과학기술연구원 | 베타-아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합 친화도를 가지는 할로겐화 이소인돌론 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도 |
| CN102653538A (zh) * | 2011-03-04 | 2012-09-05 | 爱斯医药科技(南京)有限公司 | Spd-502的制备方法 |
| AU2016255434C1 (en) | 2015-04-29 | 2021-09-23 | Rapport Therapeutics, Inc. | Azabenzimidazoles and their use as AMPA receptor modulators |
| CA2984305C (en) * | 2015-04-29 | 2021-12-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolone compounds and their use as ampa receptor modulators |
| WO2016176457A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazopyrazines and pyrazolopyrimidines and their use as ampa receptor modulators |
| AU2016255424B2 (en) | 2015-04-29 | 2020-10-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazolone and benzothiazolone compounds and their use as AMPA receptor modulators |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2076948C (en) * | 1991-08-28 | 2002-04-16 | Frank Watjen | Isatineoxime derivatives, their preparation and use |
| US5721230A (en) | 1993-05-10 | 1998-02-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| ATE161259T1 (de) * | 1993-05-13 | 1998-01-15 | Neurosearch As | Ampa antagonisten und behandlungsmethode |
| DK81593D0 (da) * | 1993-07-07 | 1993-07-07 | Neurosearch As | Nye isatinoximderivater, deres fremstilling og anvendelse |
| US5917053A (en) * | 1994-09-14 | 1999-06-29 | Neurosearch A/S | Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives, their preparation and use |
| DE69514533T2 (de) * | 1994-09-14 | 2000-07-06 | Neurosearch A/S, Ballerup | Kondensierte indole und chinoxalinderivate, ihre herstellung und verwendung als glutamatantagonisten |
| UA54403C2 (uk) * | 1996-10-01 | 2003-03-17 | Н'Юросерч А/С | Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму |
-
1997
- 1997-01-10 UA UA98052752A patent/UA54403C2/uk unknown
- 1997-10-01 JP JP51615898A patent/JP3319762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-01 IL IL12456397A patent/IL124563A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 AU AU43768/97A patent/AU716435B2/en not_active Ceased
- 1997-10-01 US US09/077,554 patent/US6124285A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-01 BR BR9706765-2A patent/BR9706765A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-01 EE EE9800144A patent/EE9800144A/xx unknown
- 1997-10-01 DE DE69732090T patent/DE69732090T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-01 ES ES97941880T patent/ES2235253T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-01 AT AT97941880T patent/ATE286052T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 WO PCT/DK1997/000418 patent/WO1998014447A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-01 SI SI9730698T patent/SI0869958T1/xx unknown
- 1997-10-01 PT PT97941880T patent/PT869958E/pt unknown
- 1997-10-01 CA CA002238410A patent/CA2238410C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-01 CN CN97191602A patent/CN1093859C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-01 PL PL327073A patent/PL193041B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 CZ CZ0160698A patent/CZ297938B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 HU HU9901630A patent/HU225145B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 DK DK97941880T patent/DK0869958T3/da active
- 1997-10-01 SK SK676-98A patent/SK282729B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 TR TR1998/00956T patent/TR199800956T1/xx unknown
- 1997-10-01 RU RU98112237/04A patent/RU2190612C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 KR KR10-1998-0704103A patent/KR100492052B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 NZ NZ330456A patent/NZ330456A/en unknown
- 1997-10-01 EP EP97941880A patent/EP0869958B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-01 US US09/956,892 patent/USRE38200E1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-18 IS IS4748A patent/IS2123B/xx unknown
- 1998-05-26 BG BG102489A patent/BG63874B1/bg unknown
- 1998-05-29 NO NO19982466A patent/NO310722B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-30 HK HK99102769A patent/HK1017682A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-31 US US09/584,117 patent/US6693111B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193041B1 (pl) | Nowe pochodne indolo-2, 3-diono-3-oksymu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie | |
| WO2007005887A2 (en) | Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof | |
| EP0503349B1 (en) | Hydrazone derivatives, their preparation and use | |
| CA2161783C (en) | Ampa antagonists and a method of treatment therewith | |
| EP1066037B1 (en) | Use of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as ampa antagonists | |
| JPH09510727A (ja) | イミダゾ（１，２−ａ）−インデノ（１，２−ｅ）ピラジン−４−オン誘導体およびそれを含む医薬組成物 | |
| US5843945A (en) | AMPA antagonists and a method of treatment | |
| EP1736468A2 (en) | Isatin derivatives with neurotrophic activity useful in the treatment of diseases mediated by the nerve growth factor (NGF) activation | |
| NZ293265A (en) | 5-aryl-isoquinoline-2-one-3-acyloxime derivatives fused with a n-heterocyclic ring | |
| EP1140855A1 (en) | Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors | |
| KR830000603B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| MXPA98004365A (en) | Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111001 |