JP2005522408A - ５−ＨＴ受容体リガントとしてのヘキサヒドロアゼピノ（４，５−ｇ）インドールおよびインドリン - Google Patents

５−ＨＴ受容体リガントとしてのヘキサヒドロアゼピノ（４，５−ｇ）インドールおよびインドリン Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および−−−は明細書中で定義した値のいずれかを有する式（Ｉ）の化合物、ならびに該化合物を含む医薬組成物を提供する。また、本発明は、治療方法ならびに式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な製法および中間体を提供する。該化合物は５−ＨＴリガンドとして有用である。
【化１】

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、三環ヘキサヒドロアゼピノインドールおよびインドリン誘導体を提供し、さらに詳しくは、以下に記載する式（Ｉ）の化合物を提供する。これらの化合物は５−ＨＴリガンドであり、５−ＨＴの活性の変調が望まれる病気を治療するのに有用である。
発明の背景
セロトニンは、中枢神経系に由来する多数の病気および疾患と関連付けられてきた。これらは睡眠、摂食、苦痛の感知、体温の制御、血圧の制御、うつ病、不安、精神分裂病および他の体の状態に関連する病気および疾患を含む（R.W.Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, Neville V.Osborne編，John Wiley and Sons (1982), p221; D.J.Boullin, Serotonin in Mental Abnormalities 1, John Wiley and Sons (1978), p.316; J.Barchasら, Serotonin and Behavior, Academic Press, New York, New York (1973)）。また、セロトニンは、そこで種々の収縮、分泌および電気生理学的効果を媒介することが見出されている、胃腸系のごとき末梢系で重要な役割を演じる。
体内でのセロトニンの広い分布の結果として、セロトニン作動性系に影響する薬物に対して大きな注目が払われている。特に、受容体−特異的アゴニストおよびアンタゴニストは不安、うつ病、高血圧、偏頭痛、肥満、強迫障害、精神分裂病、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病）、および化学療法で誘導された嘔吐を含めた広い範囲の障害の治療で注目されている（M.D.Gershonら, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); P.R.Saxenaら, Journal of Cardiovascular Pharmacology,15: Supplement 7(1990)）。
主なクラスのセロトニン受容体（５−ＨＴ１−７）は、公式に分類された１４ないし１８の別々の受容体を含む。Glennonら, Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35；およびD.Hoyerら，Phermacol. Rev. 1994, 46, 157-203参照。サブタイプの同一性、分布、構造および機能に関する最近発見された情報は、改良された治療プロフィール（例えば、より少ない副作用）を有する新規なサブタイプ特異的剤を同定することが可能なことを示唆する。
例えば、受容体の５−ＨＴ２ファミリーは、一次構造、二次メッセンジャーシステム、および作動プロフィールに基づいて一緒にグループ分けされてきた５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ２Ｃサブタイプよりなる。全ての３つのサブタイプはＧ−プロテインにカップリングされており、主な変換メカニズムとしてホスホリパーゼを活性化し、７回膜貫通ドメイン構造を含む。３つの５−ＨＴ２サブタイプの分布には区別される差異がある。５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ａ受容体は末梢に広く分布し、他方、５−ＨＴ２Ｃ受容体は中枢神経系のみで見出されており、これは人の脳の多くの領域でかなり発現されている。G.Baxterら, Trends in Pharmacol. Sci. 1995, 16, 105-110参照。
サブタイプ５−ＨＴ２Ａは血管収縮、血小板凝集および気管支収縮を含めた効果と関連付けられており、他方、サブタイプ５−ＨＴ２Ｃはうつ病、不安、強迫障害、恐慌障害、恐怖症、精神病症候群および肥満を含む病気と関連付けられてきた。５−ＨＴ２Ｂ受容体の薬理学的役割についてはほとんど知られていない。F.Jenckら, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; M.Bosら, J. Med. Chem., 1997, 40, 2762-2769; J.R.Martinら, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S.M.Bromidgeら, J. Med. Chem., 1998, 41, 1598-1612; G.A.Kennett, Drugs, 1998, 1, 4,456-470 ; and A. Dekeyneら, Neuropharmacology, 1999, 38, 415-423参照。
現在、５−ＨＴ受容体と関連する病気および疾患を治療するのに有用な医薬に対する要望が存在する。
発明の概要
本発明により、有用な生物学的活性、特に５−ＨＴ受容体リガンドとしての活性を示す新規な化合物が提供される。かくして、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2005522408
［式中、−−−によって表される結合は存在しないか、あるいは存在し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７Ｎ−、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−８アルキレン−、Ｈｅｔ、またはＨｅｔＣ１−８アルキレン−であり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、１以上の炭素原子を含み、かつ所望により、鎖中に１つまたは２つのオキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）、または−ＮＲ１０−を含む３−、４−、５−、６−、７−または８−員の飽和または部分的に不飽和の鎖であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ７ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｒ８Ｒ７ＮＳＯ２−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＳ（＝Ｏ）−、ＲａＣ１−８アルキレン−、またはＲａＣ１−８アルキレンＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｒａはアリール、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、Ｒ７ＣＯ２−、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７ＯＣ１−８アルキレンＯ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、Ｒ８Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ７）−、Ｒ８Ｒ７Ｎ−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＳ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＳＯ２−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、またはＲ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−であり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＨｅｔであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７Ｎ−、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−８アルキレン−、Ｈｅｔ、またはＨｅｔＣ１−８アルキレン−であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−８アルキレン−、またはヘテロアリールＣ１−８アルキレン−であり；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちのいずれのアリール、ヘテロアリールまたはＨｅｔも、所望により、１以上のハロ、Ｃ１−８アルキル、フェニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、テトラゾール、トリアゾール、アミジン、グアニジン、チオグアニジン、またはシアノグアニジンで置換されていてもよく；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちのいずれのＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルまたはＣ１−８アルカノイルオキシも、所望により、アリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１１Ｒ１０ＮＳ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１１Ｒ１０Ｎ−、またはＲ１１Ｒ１０ＮＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
ここに、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−８アルキレン−、またはヘテロアリールＣ１−８アリキレンであり；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちのいずれのＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシまたはＣ３−８シクロアルキルも所望により部分的に不飽和であってもよく；
ｍは０、１または２である］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明の特別な化合物は式（II）：
Figure 2005522408
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記定義に同じ］
のものである。
本発明の特別な化合物は式（III）：
Figure 2005522408
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記定義に同じ］
のものである。
もう１つの態様において、本発明は：
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物（該組成物は好ましくは治療上有効量の該化合物またはその塩を含む）、
治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において５−ＨＴ受容体が関連し、５−ＨＴ機能の変調が望まれる病気または疾患を治療する方法、
治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とするそれを必要とする哺乳動物において中枢神経系の病気または障害を治療または予防する方法、
医学的診断または治療で用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（例えば、不安、肥満、うつ病またはストレス−関連病のごとき５−ＨＴ関連病の治療または予防）、
哺乳動物において中枢神経系の病気または障害を治療または予防するのに有用な医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用、および
効果的な変調量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする５−ＨＴ受容体の機能を変調する方法；
を提供する。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用なここに開示する新規な中間体（式IV）：
Figure 2005522408
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは前記定義に同じ］
および製法を提供する。
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、中枢神経系の疾患または障害を治療または予防するのに有用である。式（Ｉ）の化合物が活性を有し得る中枢神経系の特定の疾患または障害には、限定されるものではないが、以下のもの：肥満、鬱病、精神分裂病、精神分裂病型障害、分裂情動障害、妄想障害、ストレス関連疾患（例えば、一般的不安障害）、恐慌性障害、恐怖症、強迫神経障害、外傷後ストレス症候群、免疫系機能低下、泌尿器系、胃腸系または心血管系でのストレス誘導問題（例えば、緊張性尿失禁）、神経変性障害、自閉症、化学療法誘導の嘔吐、高血圧症、片頭痛、群発性頭痛、哺乳動物（例えば、ヒト）における性的機能不全、沈溺障害および離脱症候群、適応障害、加齢関連の学習および精神障害、神経性無食欲症、感情鈍麻、一般的な医学的疾患のための注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、（認識低下（例えば、痴呆、精神薄弱または妄想）と関連した疾患における激昴（agitation）を含めた）行動障害、双極性異常、神経性食欲昂進症、慢性疲労症候群、行為異常症、循環気質障害、気分変調障害、線維筋肉痛および他の身体性障害、全般性不安障害、吸入性障害、中毒障害、運動障害（例えば、ハンチントン病または遅発性ジスキネジア）、反対反抗障害、末梢性神経障害、外傷後ストレス障害、月経前不快障害、神経異常障害（短期間および長期間の障害、医学的疾患のための精神障害、精神障害 ＮＯＳ）、気分障害（精神的特徴を持つ重度の抑欝性または双極性異常） 周期的情動障害、睡眠障害、特異性発達障害、激昴障害、選択的セロトニン再取込阻害（ＳＳＲＩ）「プープアウト（poop out）」症候群またはチック障害（例えば、トゥーレット症候群）が含まれる。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2005522408
［式中、−−−によって表される結合は存在しないか、あるいは存在し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７Ｎ−、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−８アルキレン−、Ｈｅｔ、またはＨｅｔＣ１−８アルキレン−であり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、１以上の炭素原子を含み、かつ所望により、鎖中に１つまたは２つのオキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）、または−ＮＲ１０−を含む３−、４−、５−、６−、７−または８−員の飽和または部分的に不飽和の鎖であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ７ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｒ８Ｒ７ＮＳＯ２−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＳ（＝Ｏ）−、ＲａＣ１−８アルキレン−、またはＲａＣ１−８アルキレンＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｒａはアリール、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、Ｒ７ＣＯ２−、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７ＯＣ１−８アルキレンＯ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、Ｒ８Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ７）−、Ｒ８Ｒ７Ｎ−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＳ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＳＯ２−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、またはＲ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−であり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＨｅｔであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７Ｎ−、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−８アルキレン−、Ｈｅｔ、またはＨｅｔＣ１−８アルキレン−であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−８アルキレン−、またはヘテロアリールＣ１−８アルキレン−であり；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちのいずれのアリール、ヘテロアリールまたはＨｅｔも、所望により、１以上のハロ、Ｃ１−８アルキル、フェニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、テトラゾール、トリアゾール、アミジン、グアニジン、チオグアニジン、またはシアノグアニジンで置換されていてもよく；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちのいずれのＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルまたはＣ１−８アルカノイルオキシも、所望により、アリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１１Ｒ１０ＮＳ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１１Ｒ１０Ｎ−、またはＲ１１Ｒ１０ＮＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
ここに、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−８アルキレン−、またはヘテロアリールＣ１−８アリキレンであり；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちのいずれのＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシまたはＣ３−８シクロアルキルは所望により部分的に不飽和であってもよく；
ｍは０、１または２である］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明の特別な化合物は、式（II）：
Figure 2005522408
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記定義に同じである］
のものである。
本発明の特別な化合物は、式（III）：
Figure 2005522408
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記定義に同じである］
のものである。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用なここに開示する新規な中間体（式IV）：
Figure 2005522408
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは前記定義に同じである］
およびその製法を提供する。
特に断りのない限り、以下の定義を用いる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は直鎖および分岐鎖の基を共に示す；しかしながら、「プロピル」のごとき個々の基への言及は直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のごとき分岐鎖異性体は特別に言及する。アルキルまたはアルキレンが部分的に不飽和であり得る場合、アルキル鎖は該鎖中に１以上の（例えば１、２、３または４の）二重または三重結合を含むことができる。
アリールは、フェニル基、あるいは少なくとも１つの環が芳香族である約９ないし１０の環原子を有するオルト−縮合二環炭素環基を示す。ヘテロアリールは、炭素、および各々独立して非−ペルオキシド酸素、硫黄およびＸが存在しないか、あるいはＨ、Ｏ、Ｃ１−８アルキル、フェニルまたはベンジルであるＮ（Ｘ）よりなる群から選択される１、２、３または４のヘテロ原子よりなる５つまたは６つの環原子を含む単環芳香族環の基、ならびにそれに由来する約８ないし１０の環原子のオルト−縮合二環複素環の基、特にベンズ−誘導体あるいはそれに対してプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンのジ基を縮合することによって誘導されたものを示す。
用語「Ｈｅｔ」は、一般に、独立して、酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和であり得る、非−芳香族複素環基を表す。具体的な「Ｈｅｔ」基は、独立して酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む単環、二環または三環基を含む。また、「Ｈｅｔ」基は、原子価が許す環原子に結合した１以上のオキソ基（＝Ｏ）を含むことができる。Ｈｅｔ基の非限定的例は１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−ジチアニル、２Ｈ−ピラニル、２−ピラゾリニル、４Ｈ−ピラニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌエリジニル、チオモルホリニル等を含む。
キラル中心を有する本発明の化合物が存在することができ、それは光学的に活性な、およびラセミ形態で単離することができるのは当業者に認識されるであろう。いくつかの化合物は多形を呈することができる。本発明は本発明の化合物のいずれのラセミ系光学的活性多形、互変異性または立体異性形態、またはその混合物をも含み、それは本明細書中に記載した有用な特性を保有することが理解されるべきであり、（例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によってまたはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）どのようにして光学的活性形態を調製するか、および当該分野でよく知られた標準的なテストを用いて５−ＨＴ活性をどのようにして測定するかはよく知られている。
種々の炭化水素−含有基の炭素含有量は当該基における炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、包括的に整数「ｉ」ないし整数「ｊ」の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、Ｃ１−８アルキルは、包括的に、１ないし８個の炭素原子のアルキルをいう。
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って命名される。当業者によく知られた略語を用いることができる。（例えば、フェニルについて、「Ｐｈ」、メチルについて、「Ｍｅ」、エチルについて「Ｅｔ」、時間について（ｈ）、および室温について「ｒｔ」）。基、置換基および範囲についての以下にリストする具体的かつ好ましい値は説明のために過ぎない。それらは、他の定義された値、または、基および置換基についての定義された範囲内の他の値を排除しない。
具体的には、Ｃ１−８アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルとすることができ；Ｃ１−８アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルヘキシルオキシまたはペプチルオキシとすることができ；Ｃ１−８アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、４−メチルペンタノイル、ヘキサノイル、またはヘプタノイルとすることができ；Ｃ１−８アルコキシカルボニルはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、またはペプチルオキシカルボニルとすることができ、Ｃ１−８アルカノイルオキシはアセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシまたはヘプタノイルオキシとすることができ；アリールはフェニル、インデニルまたはナフチルとすることができ；およびヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）またはキノリル（またはそのＮ−オキシド）とすることができる。
Ｒ１についての具体的な値は、水素、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−８アルコキシ、アリールまたはＣ１−８アルキレン−である。
Ｒ１についてのもう１つ具体的な値は、水素である。
Ｒ１についてのもう１つ具体的に値は、アリールまたは置換されたアリールである。
Ｒ１についてのもう１つの具体的な値はフェニルである。
Ｒ２についての具体的な値は、水素、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−８アルコキシ、アリールまたはアリールＣ１−８アルキレン−である。
Ｒ２についてのもう１つの具体的な値は水素である。
Ｒ２についてのもう１つの具体的な値はアリールまたは置換されたアリールである。
Ｒ２についてのもう１つの具体的な値はフェニルである。
Ｒ３についての具体的な値は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ７ＳＯ２−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＳＣ（＝Ｏ）−、ＲａＣ１−８アルキレン−またはＲａＣ１−８アルキレンＣ（＝Ｏ）−である。
Ｒ３についてのもう１つの具体的な値は、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキレン−またはＲ７ＯＣ１−８アルキレン−である。
Ｒ７についての具体的な値はヘテロアリールである。
Ｒ７についての具体的な値はチアゾリル、キノリルまたはピリジルである。
Ｒ７についてのもう１つの具体的な値はアリールである。
Ｒ７についてのより具体的な値はフェニル、ナフチルまたはテトラリル（テトラヒドロナフチル）である。
Ｒ７についてのもう１つの具体的な値は、少なくとも１つの塩素、臭素またはＣ１−８アルキルで置換されたアリールである。
Ｒ７についてのもう１つの具体的な値は、メチルで置換されたアリールである。
Ｒ４についての具体的な値は水素、Ｃ１−８アルキル、アリールまたは置換されたアリールである。
Ｒ４についてのもう１つの具体的な値は、水素、メチルまたはフェニルである。
Ｒ５についての値はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、アリールまたは置換されたアリールである。
Ｒ５についての具体的な値は水素である。
Ｒ５についてのもう１つの具体的な値はアリールまたは置換されたアリールである。
Ｒ５についてのもう１つの具体的な値はフェニルである。
Ｒ６の値はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、アリールまたは置換されたアリールである。
Ｒ６についての具体的な値は水素である。
Ｒ６についてのもう１つの具体的な値はアリールまたは置換されたアリールである。
Ｒ６についてのもう１つの具体的な値はフェニルである。
化合物の具体的な群は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々水素であって、Ｒ４がＣ１−８アルキルである化合物；およびその医薬上許容される塩である。
化合物のもう１つの具体的な群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素であって、Ｒ３がＲａＣ１−８アルキレン−である式（Ｉ）の化合物；およびその医薬上許容される塩である。
化合物のもう１つの具体的な群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が各々水素であり；Ｒ３がＲａＣ１−８アルキレン−であって；Ｒ４がＣ１−８アルキル−である式（Ｉ）の化合物；およびその医薬上許容される塩である。
具体的には、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において不安、肥満、うつ病、精神分裂病、ストレス−関連病（例えば一般的に不安障害、恐慌障害、自閉症、強迫性障害、外傷後−ストレス症候群、免疫系低下、胃腸または心血管系に伴うストレス−誘導問題、または性的機能不全を治療または予防する方法を提供する。
具体的には、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそのような治療を必要とする動物、例えば、ヒトに投与することを特徴とする不安、肥満、うつ病またはストレス−関連病を治療または予防する方法も提供する。具体的には、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において不安、肥満、うつ病、精神分裂病、ストレス−関連病（例えば一般的に不安障害）、恐慌障害、自閉症、強迫性障害、外傷後−ストレス症候群、免疫系低下、胃腸または心血管系に伴うストレス−誘導問題、または性的機能不全を治療または予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用も提供する。
具体的には、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）において不安、肥満、うつ病またはストレス−関連病を治療または予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用も提供する。
また、本発明は、Ｒ３またはＲ４が適当な窒素保護基である対応する式（Ｉ）の化合物を脱保護することを特徴とするＲ３またはＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。
本発明の化合物は、一般に、反応図式１ないし４に示す合成スキームを用いて調製することができる。出発物質はこれらのスキームに記載した手法によってあるいは有機化学における当業者によく知られた手法によって調製することができる。反応図式で用いる変数は後に定義するか、あるいは請求の範囲の定義に同じである。
式（Ｉ）の化合物は反応図式１ないし４に概略を示した反応によって調製することができる。式（Ｉ）の化合物を調製するために合成で用いる中間体は反応図式１および２に示したごとく調製することができ、ここに保護基（ＰＧ）は、各々、−ＣＯＯＭｅおよび−Ｂｏｃである。
Figure 2005522408
反応図式１は中間体４および６（ＰＧは、各々、ＣＯＯＭｅおよびＢｏｃである）の合成を示す。ベンゾアゼピン（１）(Pecherer,B.ら, J.Heterocycl. Chem., 9, 609 (1972)）は、カルバミン酸メチルで保護し、例えば、ＮＨ４ＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４のごとき有機合成の分野における当業者によく知られた標準的なニトロ化条件下でニトロ化して、２つのレジオ異性体３および４の混合物が得られ、これは、クロマトグラフィーによって分離することができる。化合物４をＢａ（ＯＨ）２で処理して中間体５が得られ、ここに、Ｂｏｃ基は標準的な方法（例えばＢｏｃ２Ｏ／ジオキサン）を用いて導入することができる。
Figure 2005522408
反応図式２は中間体６の調製のための別の方法を示す。メトキシベンゾアゼピン（７）(Pecherer,B.ら, J.Heterocycl. Chem., 9, 609 (1972))）をトリフルオロアセチル基および引き続いてのＢＢｒ３のごときルイス酸での脱メチル化で保護して、ヒドロキシ化合物９が得られ、これは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇ条件下で対応するトリフレート１０に変換される。(Yang,B.H.ら, J.Organomet. Chem., 576, 125 (1999) and Hartwig, J. F.,Angew. Chem., Int. Ed. Engt., 37, 2046 (1998)参照)。トリフレート１０とベンゾフェノンイミンとの反応、続いての加水分解の後にアニリン１１を形成することができる。アニリン１１を酸化してニトロ化合物１２が得られ、保護基をＢｏｃ基に変換して化合物６が得られる。
Figure 2005522408
式（Ｉ）の化合物は、インドール環を構築することによって、(Indoles, Best Synthetic Methods@Academic Press, 1999, San Diego, CA参照）、反応図式３（ここに、ＸはＨまたはＯである）に概略を記載した反応により調製することができる。例えば、Ｘが水素であって、ＰＧがＣＯＯＭｅである場合、アニリンはクロラール水和物およびヒドロキシルアミンと反応してイサチンが形成され、これをＬｉＡｌＨ４で還元してインドール環が形成される。同一反応条件下で、カルバメート基をメチル基まで還元する。また、アニリンは対応するヒドラジンに変換し、次いで、フィッシャーインドール合成条件に付してインドールを得ることができる。また、アニリンはα−ハロアルデヒドまたはケトンと反応して対応するα−アニリノ中間体が形成され、酸性条件下で、インドール形成に導くことができる。
反応図式３において、Ｘが酸素である化合物、該ニトロ化合物をバルトリ（Ｂａｒｔｏｌｉ）インドール合成に付すことができる（Bartoli, G.ら, Tetrahedron Lett., 30, 2129 (1989)参照）。使用する条件、塩化ビニルマグネシウム／ＴＨＦによりインドール１４（Ｒ１およびＲ２は各々水素である）が得られる。化合物１５において、Ｒ１が水素である場合、親電子置換により、種々の親電子体、例えば、アシルおよびニトロ基およびハロゲンの導入に導くことができる。Ｒ１またはＲ２がハロゲンである場合、１５の化合物は、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２のごときパラジウム触媒を用いて種々のアリールボロン酸と反応して、アリール化インドールを形成することができる（例えば、Miyaura, N．ら、Chem. Rev．95，2457（1995）参照）。アリールまたはヘテロアリール基としてＲ３を導入するためには、種々のアリールもしくはヘテロアリールハライドまたはアリールもしくはヘテロアリールトリフレートを含むナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドＫ３ＰＯ４のごとき塩基の存在下でパラジウムジベンジリジンアセトン（ｄｂａ）触媒（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のごときパラジウム触媒を用いて反応を行う。（Old, D. W.ら, Org. Lett., 2,1403 (2000)）参照）。
保護基の開裂で出発することによって、Ｒ４基を導入することができる（１５ないし１６)（Protective Groups in Organic Synthesis, 第２版@ GreeneおよびWuts, John Wiley and Sons, Inc, New York(1991））。次いで、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のごとき溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムのごとき塩基の存在下で(例えば、Glennonら, Med. Chem. Res,, 197 (1996)参照)、あるいは、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ）のごとき酸を用いる酸性条件下でシアノホウ水素化ナトリウムの存在下でのアルデヒドでの処理のような標準的な還元アルキル化条件にて、第二級アミンをアルキルハライドまたはアルキルメシレートで誘導体化して、Ｒ４−置換生成物が得られる(例えば、Lane, C. F., Sodium Cyanoborohydride−A Highly Selective Reducing Agent for Organic Functional Groups@, Synthesis, 135(1975)参照)。
ＴＦＡまたは酢酸のごとき酸性媒体中で化合物１６をシアノホウ水素化ナトリウムで還元して、インドール化合物１７を形成することができる。
Figure 2005522408
反応図式４はインドール窒素におけるＲ３基の操作を説明する。アセトニトリルまたはＤＭＦのごとき溶媒中、トリエチメアミン、水素化ナトリウム、または炭酸ナトリウム（またはセシウム）のごとき塩基の存在下で、インドール窒素をアルキルハライドまたはアルキルメシレートでアルキル化する（Glennonら, Med. Chem. Res., 197(1996)参照）。例えば、ブロモ酢酸エチルを用いて化合物１９を形成することができ、これをＬｉＢＨ４で選択的に還元してアルコール２０が得られる。種々のヒドロキシ芳香族とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によりアリールエーテル化合物２１が得られる。例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡまたはβ−クロロカテコールボランのごとき酸での脱保護により、所望の生成物が得られる。また、化合物２２をＴＦＡまたは酢酸のごとき酸性媒体中でシアノホウ水素化ナトリウムで還元して、インドリン化合物２３を形成することができる。
化合物が安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与は適当であろう。医薬上許容される塩の例は、薬理学上許容されるアニオン、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレートおよびα−グリセロホスフェートを形成する酸とで形成された有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含めた適当な無機塩を形成することもできる。
医薬上許容される塩は、当該分野でよく知られた標準的な手法を用い、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物を適当な酸と反応させて、生理学上許容されるアニオンを得ることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作成することができる。
本発明の化合物は、便宜には、適当な賦形剤と組合せて当該化合物またはその塩を含有する医薬組成物にて投与することができる。そのような医薬組成物は当該分野でよく知られた方法によって調製することができ、当該分野でよく知られた賦形剤を含有することができる。そのような方法および成分の一般に認められた総目録はE.W.MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciences（Mark Publ. Co., 第15版, 1975）である。本発明の化合物および組成物は非経口（例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射による）、局所、経口または直腸投与することができる。
経口治療投与では、活性化合物またはその塩は１以上の賦形剤と組合せることができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェハー等の形態で用いることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセンテイジは、もちろん、変化させることができ、便宜には、与えられた単位投与形態の約２ないし約６０重量％の間とすることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるようなものである。
また、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は以下の：トラガカントガム、アカシア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンのごときバインダー；リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等のごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのごとき甘味剤、またはペパーミント、冬緑油、またはチェリーフレーバーのごときフレーバー剤を含有することもできる。単位投与形態がカプセル剤である場合、それは、前記したタイプの物質に加え、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含有することができる。種々の他の物質をコーティングとして存在させて、固体単位投与形態の物理的形態を修飾することができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤をゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖等で被覆することができる。シロップ剤またはエリキシル剤は活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、および／またはチェリーまたはオレンジフレーバーのごときフレーバー剤を含有することができる。もちろん、いずれの単位投与形態を調製するのに用いるいずれの物質も医薬上許容されるものであるべきであり、使用する量では実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物を徐放性製剤およびデバイスに一体化することができる。
また、化合物または組成物は注入または注射により静脈内または腹腔内投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により、非毒性界面活性剤と混合した水中で調製することができる。また、分散液はグリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中にて、および油中で調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を妨げるために保存剤を含有する。
注射または注入に適した医薬投与形態は、所望によりリポソーム中にカプセル化された、滅菌注射または注入溶液または分散液の即席製剤に適した有効成分を含む滅菌水溶液または分散液または滅菌粉末を含むことができる。全ての場合、最終的な投与形態は滅菌されており、液体であり、かつ製造および貯蔵条件下で安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびその適当な混合物を含む溶媒または液状分散媒体とすることができる。適当な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合に必要な粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロザール等によって行うことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むのが好ましいであろう。注射組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中での使用によってもたらすことができる。
滅菌注射溶液は、必要に応じ、前記した種々の他の成分と共に必要な量の活性化合物を適当な溶媒に配合し、続いてろ過滅菌することによって調製することができる。滅菌注射溶液の製剤のための滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それにより、先に滅菌−ろ過された溶液中に存在した有効成分＋いずれかのさらなる所望の成分の粉末が得られる。
局所投与では、本発明の化合物またはその塩を、それが液状である場合、純粋な形態で適用することができる。しかしながら、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組合せて、それを組成物または処方物として皮膚に投与するのが一般には望ましいであろう。
有用な固体担体はタルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等のごとき微粉砕固体を含む。有用な液状担体は水、アルコールまたはグリセロールあるいは水−アルコール／グリコールブレンドを含み、ここに、所望により非毒性界面活性剤の助けを借りて本発明の化合物を有効なレベルで溶解または分散させることができる。フラグランスおよびさらなる抗微生物剤のごときアジュバントを添加して、与えられた用途での特性を最適化することができる。得られた液体組成物を吸収剤パッドから適用し、それを用いて包帯および他の手当用品に含浸させ、またはポンプタイプまたはエアロゾルスプレイヤーを用いて患部領域にスプレイすることができる。また、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾されたセルロースまたは修飾されたミネラル物質のごとき増粘剤を液状担体と共に使用して、使用者の皮膚への直接的適用のために広げることができるペースト、ゲル、軟膏、ソープ等を形成することができる。
式（Ｉ）の化合物の有用な投与量は、動物モデルにおいてそれらのイン・ビトロ活性およびイン・ビボ活性を比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトへ外挿する方法は当該分野で知られている；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号参照。
当該化合物は、便宜には、例えば、単位投与形態当たり約０．０５ｍｇないし約５００ｍｇ、便宜には約０．１ｍｇないし約２５０ｍｇ、最も便宜には約１ｍｇないし約１５０ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態で投与される。所望の用量は、便宜には、単一用量で与えることができるか、あるいは適当な間隔で投与される分割された用量、例えば、１日当たり２、３、４またはそれ以上のサブ用量として投与することができる。該サブ用量それ自体は、例えば、多数の区別される緩く間隔を設けた投与にさらに分割することができる。
組成物は、便宜には、約０．０１ないし約１５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重の用量レベルで経口、舌下、経皮または非経口投与することができる。
非経口投与では、化合物は約０．１ないし約１０％、より好ましくは約０．１ないし約７％の濃度にて水溶液中で供される。溶液は乳化剤、抗酸化剤または緩衝液のごとき他の成分を含有することができる。
本明細書中で開示した化合物および組成物の投与のための正確な方法は、必然的に、治療すべき個々の対象の必要性、治療のタイプおよび、もちろん、付添実行者の判断に依存するであろう。
また、５−ＨＴ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、当該分野で知られたイン・ビトロおよびイン・ビボアッセイを用いて測定することができる。本発明は、１以上の５−ＨＴ受容体サブタイプのアゴニストまたはアンタゴニストいずれかとして作用する式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、典型的には、１μＭの濃度にて１以上の５−ＨＴ受容体サブタイプから放射性標識テストリガンドの＞５０％を置き換える５−ＨＴリガンドである。そのような置き換えをテストするのに用いられる手法はよく知られており、当業者に容易に利用できるであろう。例えば、L.W.Fitzgeraldら，Mol.Pharmacol, 2000, 57, 1, 75-81；およびD.B.Wainscottら，J.Pharmacol Exp The, 1996, 276, 2, 720-727参照。
好ましい具体例の記載
調製例１：６−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2005522408
工程ａ．１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル
火炎乾燥した２Ｌの三頸フラスコに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（９５．０ｇ，０．６４５モル）、炭酸水素ナトリウム（１０８．４ｇ，１．２９モル）、ＴＨＦ（６００ｍＬ）および水（６００ｍＬ）を充填した。該フラスコを０℃まで冷却し、クロロギ酸メチル（６２．３ｍＬ，０．８１モル）を３０分間にわたって滴下した。浴を取り除き、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を分離し、水性層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、１３３ｇ（１００％）の標記生成物が透明な油として得られ、これは室温で結晶化する：1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 7.15-7. 13 (m, 4 H), 3.76 (s, 3 H), 3.71-3.53 (m, 4 H), 2.99-2.82 (m, 4 H); MS(ESI+) m/z 206 (M+H)+.
工程ｂ．（各々）７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルおよび６−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル
２Ｌの三頸フラスコに１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（１３２．４ｇ，０．６４５モル）および硫酸（４００ｍＬ）を充填した。別のフラスコにおいて、−５℃において、氷−ブライン浴で冷却した硫酸の溶液（４００ｍＬ）に硝酸アンモニウム（５４．２ｇ，０．６７７モル）を添加し、均一になるまで撹拌した。−５℃にて、硫酸中の１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレートの溶液に硝酸アンモニウム／硫酸溶液を１時間にわたって添加した。１．５時間後、溶液を氷（２Ｌ）に注いだ。水性混合物をまずＥｔＯＡｃ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を濃縮し、硫酸マグネシウムで乾燥して、５９．５ｇのオレンジ色油（３７％）を得た。該油を分取用ＨＰＬＣに付し、異性体を分離し、精製して、標記化合物の６−ニトロ−１，２，４，５−−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（１％）および７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２０％）の純粋な試料を得た。７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルについては： IR（散漫な反射）1693, 1517, 1471, 1440, 1415, 1345, 1318, 1310, 1270, 1243, 1199, 1108, 953, 895, 751cm-1; 元素分析Cl2Hl4N2O4として: 計算値 C, 57.59; H, 5.64; N, 11.19. 実測値: C, 57.56; H, 5.79; N, 11.19. ６−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルについては: 1H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.54 (dd,J= 1, 8 Hz, 1 H), 7.35-7.33 (m, 1 H), 7.24 (t,J= 8 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.70-3.61 (m, 4 H), 3.08-2.96 (m, 4 H); MS (FAB) m/z 251 (MH+); HRMS (FAB) Cl2Hl4N2O4+Hとして 計算値 251.1032, 実測値 251.1040; 元素分析Cl2Hl4N2O4として: 計算値 C, 57.59 ; H, 5.64; N, 11.19. 実測値: C, 57.41; H, 5.69 ; N, 11.22.
工程ｃ．６−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンのマレイン酸塩
６−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（１．０５ｇ，４．２ミリモル）をメタノール（３．０ｍＬ）で溶解させて、水酸化バリウム八水和物（６．３１ｇ，０．０２０モル）および水（６．０ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃にて１６時間加熱した。混合物をろ過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を濃縮して０．８０ｇのオレンジ色ないしは茶色の油を得た。カラムクロマトグラフィー（メタノール性アンモニアを含む１ないし５％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨでの溶出）により、０．６２ｍｇ（７８％）の６−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンをオレンジ色油として得た。一部をマレイン酸塩に変換して白色固体を得た。融点193-195℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (br, 2 H), 7.74 (dd,J= l, 8 Hz, 1 H), 7.57 (dd,J= 1,7 Hz, 1 H), 7.44 (t,J= 8 Hz, 1 H), 6.03 (s, 2 H), 3.29-3.20 (m, 6 H), 3.16-3.13 (m, 2 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.1, 159.2, 150.4, 142.8, 136.0, 133.4, 132.6, 127.8, 122.2, 44.4, 43.9, 31.6, 25.6; IR（散漫な反射）1630, 1570, 1527, 1498, 1491, 1458, 1393, 1349, 1327, 1005, 983, 866, 746, 731, 714cm-1; MS(EI) m/z 192 (M+); HRMS (FAB) C10H12N2O2+Hとして 計算値 193.0977, 実測値 193.0980;元素分析C10H12N2O2・C4H4O4として: 計算値 C, 54.54; H, 5.23; N, 9.09. 実測値: C, 54.50; H, 5.27; N, 9.08.
工程ｄ．６−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．５１ｇ，２．６５ミリモル）をジオキサン（４．０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ，３．０ミリモル）を添加した。一旦初期の発熱反応が終了すれば、溶液を１時間で１００℃まで加熱した。次いで、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を濃縮して０．８５ｇの琥珀色油を得た。カラムクトマトグラフィー（１０ないし２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの溶出）により０．７５ｇ（９７％）の標記化合物を透明な油として得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化により、０．６８ｇの白色結晶を得た。融点73-76℃;1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.54 (dd,J= 1, 8 Hz, 1 H), 7.34 (d,J= 7 Hz, 1 H), 7.24 (t,J= 8 Hz, 1 H), 3.66-3.60 (m, 4 H), 3.02-2.99 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H); IR（散漫な反射）1676, 1531, 1468, 1454, 1427, 1366, 1314, 1301, 1267, 1241, 1170, 1108, 948, 807, 739cm-1; MS(EI) m/z 292 (M+); HRMS (FAB) Cl5H20N2O4+Hとして 計算値 293.1501, 実測値 293.1498;元素分析Cl5H20N2O4として: 計算値 C, 61.63; H, 6.89; N, 9.58. 実測値: C, 61.66; H, 6.95 ; N, 9.55.
調製例２：６−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチルの別の調製
Figure 2005522408
工程ａ．６−メトキシ−３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１９．１１ｇ，０．１１９モル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１６．７ｍＬ，０．１１９モル）を合わせ、溶液を０℃まで冷却した。無水トリフルオロ酢酸（１６．２ｍＬ，０．１１９モル）を滴下漏斗を介してゆっくりと加えた。次いで、溶液を室温で７２時間撹拌した。さらにＣＨ２Ｃｌ２を加え、溶液をＣＨ２Ｃｌ２および水の間に分配した。ＮａＨＣＯ３での抽出およびＨ２Ｏでの洗浄の後に、有機層を濃縮して２７．６ｇの茶色液体を得た。カラムクロマトグラフィー（１０ないし２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの溶出）により、２０．５ｇ（７０％）の標記化合物を茶色油として得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化により、１２．９ｇの灰色がかった白色結晶を得た。融点75-78℃; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.16-7.12 (m, 1 H), 6.81 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.81-3.71 (m, 2 H), 3.70-3.64 (m, 2 H), 3.12-3.07 (m, 2 H), 2.99-2.95 (m, 2 H); IR（散漫な反射）1681, 1468, 1269, 1209, 1189, 1176, 1166, 1151, 1136, 1088, 1004, 950, 780, 754, 739cm-1. MS(EI) m/z 273 (M+); 元素分析Cl3H14F3NO2として: 計算値 C, 57.14; H, 5.16; N, 5.13; F, 20.86. 実測値: C, 57.23; H, 5.15; N, 5.17.
工程ｂ．３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−６−オール
６−メトキシ−３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１１．５ｇ，４２．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、０℃まで冷却した。三臭化ホウ素（１０．０ｍＬ，０．１０５モル）をシリンジを介して添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを撹拌しつつ２時間にわたってゆっくりと添加した。さらにＣＨ２Ｃｌ２を添加し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２および水の間に分配した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルおよびＨ２Ｏの間に再度分配した。有機層を濃縮して白色固体を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により、９．９５ｇ（９１％）の標記化合物を白色結晶性固体として得た。融点183-186℃;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 6.93 (dt,J= 2, 8 Hz, 1 H), 6.71 (dd,J= 4, 8 Hz, 1 H), 6.61 (t,J= 6 Hz,1 H), 3.68-3.60 (m, 4 H), 3.00-2.88 (m, 4 H); IR（散漫な反射）3311, 1671, 1466, 1375, 1337, 1313, 1277, 1217, 1199, 1175, 1160, 1147, 949, 785, 739cm-1; MS(EI) m/z 259 (M+); 元素分析C12H12F3NO2として: 計算値 C, 55.60; H, 4.67; N, 5.40; F, 21.99. 実測値: C, 55.24; H, 4.75; N, 5.36.
工程ｃ．３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
５００ｍＬの三頸フラスコに、窒素下で、３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−６−オール（３．９７ｇ，１５．３ミリモル）ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（６．４ｍＬ，４５．９ミリモル）を充填し。溶液を０℃まで冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（７．７ｍＬ，４５．９ミリモル）を１５分間にわたってシリンジを介してゆっくりと添加し、溶液を室温にて１６時間撹拌した。飽和した塩化アンモニウムを撹拌しつつ２時間にわたってゆっくりと添加した。さらにＣＨ２Ｃｌ２を添加し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２および水の間に分配した。ＮａＨＣＯ３での抽出およびＨ２Ｏでの洗浄の後に、有機層を濃縮して８．０ｇの茶色油を得た。カラムクロマトグラフィー（５ないし２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの溶出）により、５．６９ｇ（９５％）の標記化合物を油として得た。分析用試料をＥｔＯＡｃヘキサンから結晶化して白色結晶を得た。融点59-61℃;1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.30-7.17 (m, 3 H), 3.82-3.79 (m, 2 H), 3.74-3.71 (m, 2 H), 3.11-3.04 (m, 4 H); IR（散漫な反射）1686, 1466, 1397, 1251, 1208, 1172, 1167, 1150, 1137, 947, 891, 882, 852, 814, 806cm-1; MS(EI) m/z 391 (M+); 元素分析C13H11F6NO4Sとして: 計算値 C, 39.90; H, 2.83; N, 3.58; S, 8.19; F, 29.13. 実測値: C, 39.89; H, 2.85; N, 3.70.
工程ｄ．３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−６−アミン
窒素下、火炎乾燥した５００ｍＬの三頸フラスコに酢酸パラジウム（０．６０ｇ，２．７ミリモル）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（２．５ｇ，４．０ミリモル）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（１１．７ｇ，３０．０ミリモル）、ベンゾフェノンイミン（６．５ｍＬ，３８．９ミリモル）および炭酸セシウム（９．８ｇ，２９．９ミリモル）を充填した。混合物を６５℃にて１６時間加熱した。混合物を冷却し、エーテルを添加し、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して２０．８ｇの茶色油が得られ、該イミン中間体（３．４ｇ）の以前のロットと合わせ、カラムクロマトグラフィー（５ないし２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの溶出）に付した。所望の化合物を含有する合わせた画分を収集し、濃縮して１１．８ｇの黄色固体が得られ、これはベンゾフェノンで汚染されていた。固体を結晶化して、７．８２ｇのイミン中間体を黄色結晶として得た。母液を第２のカラムクロマトグラフィー（５ないし２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの溶出）に付して、さらに３．３７ｇのイミン中間体を得た。
この中間体（１０．２７ｇ，２４．３ミリモル）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ２２５ｍＬ，２Ｎ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＨＣｌ（ほぼ２００ｍＬの１Ｎ）およびヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１，４００ｍＬ）で洗浄して、残存するベンゾフェノン不純物を除去した。次いで、水性層を分離し、混合物のｐＨが７ないし８となるまで、炭酸水素ナトリウムを撹拌しつつゆっくりと添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）での抽出および有機層の濃縮により、６．２ｇ（９８％）の標記化合物を透明な油として得た。分析用試料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、白色結晶を得た。融点85-88℃;1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.00-6.95 (m, 1 H), 6.65-6.58 (m, 2 H), 3.82-3.70 (m, 4 H), 3.61 (br s, 2 H), 2.98-2.95 (m, 2 H), 2.88-2.84 (m, 2 H); IR（散漫な反射）3383, 3253, 1687, 1467, 1382, 1300, 1224, 1212, 1202, 1166, 1126, 778, 756, 730, 662cm-1; MS(EI) m/z 258 (M+); 元素分析C12H13F3N2Oとして: 計算値 C, 55.81; H, 5.07 ; N, 10.85; F, 22.07. 実測値: C, 55.87; H, 5.12; N, 10.84.
工程ｅ．６−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
窒素下で、火炎乾燥した１００ｍＬの三頸フラスコに過ホウ酸ナトリウム四水和物（５．７５ｇ，３７．４ミリモル）および酢酸（２０ｍＬ）を充填し、油浴中で３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−６−アミン（１．９３ｇ，７．５ミリモル）の溶液を３０分間にわたってゆっくりと添加した。混合物を５５℃にて１時間撹拌した。混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２および水の間に分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮して２．２４ｇの琥珀色油を得た。カラムクロマトグラフィー（１０ないし２５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの溶出）に付して１．５２ｇ（７０％）の標記化合物を黄色油として得た。分析用試料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて、灰色がかった結晶を得た。融点64-67℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7.41-7.29 (m, 2 H), 3.89-3.74 (m, 4 H), 3.15-3. 10 (m, 4 H); IR（散漫な反射）1687, 1523, 1466, 1451, 1376, 1368, 1295, 1197, 1186, 1179, 1168, 1147, 950, 818, 752cm-1; MS(EI) m/z 288 (M+); 元素分析C12H11F3N2O3として: 計算値 C, 50.01; H, 3.85; N, 9.72; F, 19.77. 実測値: C, 49.95; H, 3.88; N, 9.68.
工程ｆ．６−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
丸底フラスコにおいて、６−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（５．１７ｇ，１７．９ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（４Ｎ，１３．４ｍＬ，５３．８ミリモル）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．８３ｇ，３５．９ミリモル）を添加し、溶液をさらに１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分配し、有機層を濃縮して７．１ｇの油を得た。カラムクロマトグラフィー（１０ないし３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの溶出）により、５．１１ｇ（９８％）の標記化合物を琥珀色油として得た。得られた化合物の物理特性は調製例１から得られた化合物のそれと同一であった。
調製例３：
１−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2005522408
工程ａ．６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素下、火炎乾燥した５００ｍＬの三頸フラスコに６−ニトロ−１，２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４９ｇ，１８．８ミリモル）および無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を充填し、溶液を−４０℃まで冷却した。臭化ビニルマグネシウム（１００ｍＬ，９４．０ミリモル）をカニューレを介して添加し、溶液を−２０ないし−４０℃にて１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物を室温まで加温した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を水で洗浄し、有機層を濃縮して６．７２ｇの茶色固体を得た。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、ろ過して２．３９ｇ（４４％）の標記化合物をベージュ色固体として得た。残存する濾液をカラムクロマトグラフィー（１５ないし２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）に付して、さらに０．２６ｇ（５％）の標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。ＣＨ２Ｃｌ２およびエーテルでトリチュレートして白色結晶を得ることによって、分析用試料を得た。融点226-229℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (br, 1 H), 7.27-7.25 (m, 2 H), 6.79 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6.38-6.36 (m, 1 H), 3.55-3.47 (m, 4 H), 3.17-3.08 (m, 2 H), 2.98-2.89 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H); IR（散漫な反射）3289, 2965, 1664, 1475, 1440, 1419, 1365, 1356, 1303, 1226, 1162, 1121, 802, 738, 724cm-1; MS(EI) m/z 286 (M+); HRMS (FAB) C17H22N2O2+Hとして 計算値 287.1759, 実測値 287.1758; 元素分析C17H22N2O2として: 計算値 C, 71.30; H, 7.74; N, 9.78. 実測値: C, 71.14; H, 7.71; N, 9.63.
工程ｂ．１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素下、火炎乾燥した２５０ｍＬの三頸フラスコに水素化ナトリウム（０．５６ｇ，１３．９ミリモル）および無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を充填し、０℃まで冷却した。無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６６ｇ，９．３ミリモル）の懸濁液を添加し、混合物を０℃にて１時間、次いで室温にて３０分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（２．０６ｍＬ，１８．６ミリモル）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配し、有機層を水で洗浄し、有機層を濃縮して４．３２ｇの茶色油を得た。ＣＨ２Ｃｌ２への該油の溶解および得られた沈殿のろ過により、未反応出発物質が除去された。濾液のカラムクロマトグラフィー（２０ないし５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘプタンでの溶出）により、２．１１ｇ（６１％）の標記化合物を白色固体として得た。融点111-115℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6.93-6.90 (m, 2 H), 6.48 (d,J= 3 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.24 (q,J= 7 Hz, 2 H), 3.60-3.57 (m, 4 H), 3.17-3.13 (m, 2 H), 3.04-3.00 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.29 (t,J= 7 Hz, 3 H); MS(EI) m/z 372 (M+); HRMS (FAB) C20H26N2O4+Hとして 計算値 359.1971, 実測値 359.1972; 元素分析C21H28N2O4として: 計算値 C, 67.72; H, 7.58; N, 7.52. 実測値: C, 68.06; H, 7.70; N, 7. 73.
工程ｃ．１−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素下、火炎乾燥した１００ｍＬの三頸フラスコにホウ水素化ナトリウム（０．３９ｇ，１７．０ミリモル）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填し、−１０℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１１ｇ，５．６６ミリモル）の溶液を添加し、混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。さらなる当量のホウ水素化リチウム（０．１３ｍＬ，５．６６ミリモル）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水をゆっくりと添加し、混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。合わせた有機層を濃縮して２．０９ｇの油を得た。カラムクロマトグラフィー（１０ないし３０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンでの溶出）により、１．７０ｇ（９１％）の標記化合物を透明な油として得た。分析用試料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、白色固体を得た。融点109-111℃; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.38 (d,J = 8 Hz, 1 H), 7.03 (d,J= 3 Hz, 1 H), 6.90 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6.45 (d,J= 3 Hz, 1 H), 4.45 (t,J= 5 Hz, 2 H), 3.99-3.88 (m, 2 H), 3.72-3.54 (m, 4 H), 3.39-3.25 (m, 2 H), 3.10-2.99 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H); IR（散漫な反射）3470, 2976, 1666, 1457, 1428, 1369, 1350, 1312, 1267, 1251, 1192, 1178, 1081, 816, 720cm-1; MS(EI) m/z 330 (M+); 元素分析C19H26N2O3として: 計算値 C, 69.06; H, 7.93; N, 8.48. 実測値: C, 68.92; H, 7.94; N, 8.43.
実施例１
８−メチル−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール
Figure 2005522408
窒素下、火炎乾燥した５０ｍＬの二頸フラスコにＬｉＡｌＨ４（０．１０ｇ，重量当量）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）を充填し、０℃まで冷却した。次いで、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸メチル（０．１０５ｇ，０．４３ミリモル）の溶液を添加し、混合物を室温にて１６時間撹拌した。水（０．１ｍＬ）をゆっくりと添加し、続いて１５％のＮａＯＨ（０．１ｍＬ）、次いで水（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、セライトを添加し、混合物をセライトを通してろ過し、濾液を濃縮して８４ｍｇ（９８％）の粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化により、２７ｍｇの標記生成物をベージュ色固体として得た。融点150-153℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (br, 1 H), 7.39 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7.17 (t,J= 3 Hz, 1 H), 6.91 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6.53 (dd,J= 2, 3 Hz, 1 H), 3.10-3.05 (m, 4 H), 2.67-2.62 (m, 4 H), 2.40 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 135.5, 135.0, 126.5, 123.8, 123.8, 123.6, 121.9, 118.0, 103.1, 57.7, 56.8, 47.6, 36.2, 29.3; HRMS (FAB) C13H16N2+Hとして 計算値 201.1392, 実測値 201.1390.
中間体６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸メチルは以下の通りに調製した。
１（ａ）．６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸メチル
窒素下、火炎乾燥した１００ｍＬの二頸フラスコに６−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（０．８５ｇ，３．４ミリモル）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填し、−４０℃まで冷却した。臭化ビニルマグネシウム（１１．２ｍＬ，１１．２ミリモル）を添加し、溶液を３０分間撹拌し、−２０℃まで加温した。塩化アンモニウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を濃縮して０．８８ｇの茶色油を得た。カラムクロマトグラフィー（１０ないし３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの溶出）により、０．２８ｇ（３４％）の標記化合物を固体として得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化により、０．１９２ｇの白色固体を得た。融点169-171℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7.19-7.17 (m, 1 H), 6.90 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6.53-6.52 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.72-3.63 (m, 4 H), 3.19-3.10 (m, 1 H), 3.00-3.10 (m, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.6, 135.5, 134.1, 133.6, 126.6, 124.3, 122.7, 118.3, 102.9, 52.7, 47.4, 46.0, 37.3, 30.4; IR（散漫な反射）3313, 1673, 1476, 1446, 1414, 1275, 1260, 1237, 1217, 1115, 947, 805, 764, 745, 731cm-1; MS(EI) m/z 244 (M+); 元素分析C14H16N2O2として: 計算値 C, 68.83; H, 6.60; N, 11.47. 実測値: C, 68.78; H, 6.58; N, 11.43.
実施例２
１−（２−フェノキシエチル）−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール
Figure 2005522408
火炎乾燥した５０ｍＬの二頸フラスコ中、窒素下、１−（２−フェノキシエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸（０．１３４ｇ，０．３３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、β−クロロカテコールボラン（０．１０５ｇ，０．６６ミリモル）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２および水の間に分配した。有機層を真空中で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１％メタノール性アンモニアを含む５ないし２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３での溶出）に付して、０．０５０ｇ（５０％）の透明な油を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7.33-7.29 (m, 2 H), 7.11 (d,J= 3 Hz, 1 H), 7.02-6.95 (m, 2 H), 6.91-6.88 (m, 2 H), 6.51 (d,J= 3 Hz, 1 H), 4.72 (t,J= 6 Hz, 2 H), 4.32 (t,J= 6 Hz, 2 H), 3.43-3.40 (m, 2 H), 3.13-3.10 (m, 4 H), 3.06-3.03 (m, 2 H); MS(EI) m/z 306 (M+); HRMS (FAB) C20H22N2O+Hとして 計算値 307.1810, 実測値 307.1812. 元素分析C20H22N2Oとして: 計算値 C, 78.40; H, 7.24; N, 9.14.
中間体１−（２−フェノキシエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは以下の通りに調製した。
２（ａ）．１−（２−フェノキシエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素下、火炎乾燥した５０ｍＬの三頸フラスコに１−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、トリフェニルホスフィン（０．１７７ｇ，３．８６ミリモル）、フェノール（０．０６４ｇ，０．６７５ミリモル）および無水ＴＨＦ（３ｍＬ）を充填した。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ，０．６７５ミリモル）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。トリフェニルホスフィン（０．０５９ｇ，０．２２５ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５２ｇ，０．２２５ミリモル）のさらなるアリコットを添加し、混合物を室温にてさらに６０時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、カラムクロマトグラフィー（１０ないし３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの溶出）に直接的に付して、０．１３５ｇ（７４％）の透明な油を得た：1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.42 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7.32-7.26 (m, 2 H), 7.13 (d,J= 3 Hz, 1 H), 7.02-6.94 (m, 2 H), 6.90-6.87 (m, 2 H), 6. 50 (d,J= 3 Hz, 1 H), 4.73 (t,J= 6 Hz, 2 H), 4.31 (t,J= 6 Hz, 2 H), 3.91-3.70 (m, 2 H), 3.70-3.63 (m, 2 H), 3.46-3.36 (m, 2 H), 3.14-3.05 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H).
実施例３
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール
Figure 2005522408
実施例２の手法に従い、１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物を琥珀色油（３４％）として調製した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7.14-7.08 (m, 3 H), 7.04-6.78 (m, 3 H), 6.51 (d,J= 3 Hz, 1 H), 4.74 (t,J= 6 Hz, 2 H), 4.37 (t,J= 7 Hz, 2 H), 3.44-3.41 (m, 2 H), 3.14-3.05 (m, 6 H).
中間体１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは以下のごとく調製した。
３（ａ）．１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２（ａ）の手法に従い、フェノールの代わりに２−フルオロフェノールを用い、標記化合物を白色結晶性固体（７４％）として調製した。融点132-134℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7.15-6.86 (m, 6 H), 6.51 (s, 1 H), 4.77 (t,J= 6 Hz, 2 H), 4.37 (t,J= 6 Hz, 2 H), 3.80-3.70 (m, 2 H), 3.70-3.72 (m, 2 H), 3.46-3.37 (m, 2 H), 3.14-3.05 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H); IR（散漫な反射）1690, 1506, 1456, 1423, 1362, 1318, 1282, 1256, 1249, 1201, 1173, 1108, 814, 748, 728cm-1; MS(EI) m/z 424 (M+); 元素分析C25H29FN2O2として: 計算値 C, 70.73; H, 6.89; N, 6.60. 実測値: C, 70.81; H, 6.97; N, 6.51.
実施例４
１−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）エチル］−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール
Figure 2005522408
実施例２の手法に従い、１−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）エチル］−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物をベージュ色フォーム（５４％）として調製した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7.14 (d,J= 3 Hz, 1 H), 7.05 (t,J= 8 Hz, 1 H), 6.95 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6.73 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6.57 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6.50 (d,J = 3 Hz, 1 H), 4.72 (t,J= 6 Hz, 2 H), 4.28 (t,J= 6 Hz, 2 H), 3.52-3.45 (m, 2 H), 3.21-3.00 (m, 6 H), 2.79-2.73 (m, 2 H), 2.64-2.57 (m, 2 H), 1.84-1.73 (m, 4 H); MS(EI) m/z 360 (M+); HRMS (FAB) C24H28N2O+Hとして 計算値 361.2280, 実測値 361.2284.
中間体１−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）エチル］−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは以下のごとく調製した。
４（ａ）．１−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）エチル］−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２（ａ）の手法に従い、フェノールの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトールを用い、標記化合物を透明な油（３０％）として調製した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d,J = 8 Hz, 1 H), 7.09 (d,J= 3 Hz, 1 H), 6.99 (t,J= 8 Hz, 1 H), 6.89 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6.68 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6.53 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6.44 (d,J= 3 Hz, 1 H), 4.70 (t,J= 6 Hz, 2 H), 4.23 (t,J= 5 Hz, 2 H), 3.76-3.65 (m, 2 H), 3.65-3.58 (m, 2 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 3.08-3.00 (m, 2 H), 2.75-2.67 (m, 2 H), 2.59-2.52 (m, 2 H), 1.81-1.79 (m, 4 H), 1.43 (s, 9 H); IR (liq.) 2973, 2930, 2858, 1692, 1585, 1456, 1421, 1366, 1335, 1326, 1316, 1251, 1170, 1097, 765cm-1; MS(EI) m/z 460 (M+); HRMS (FAB) C29H36N2O3+Hとして 計算値 461.2804, 実測値 461.2814; 元素分析C29H36N2O3として: 計算値 C, 75.62; H, 7.88; N, 6.08. 実測値: C, 75.32; H, 8.17; N, 5.98.
実施例５
１−｛２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ］エチル｝−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール
Figure 2005522408
実施例２の手法に従い、１−｛２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ］エチル｝−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物をベージュ色フォーム（４４％）として調製した：MS(EI) m/z 388 (M+); HRMS (FAB) C25H28N2O2+Hとして 計算値 389.2229, 実測値 389.2200.
中間体１−｛２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ］エチル｝−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは以下のごとく調製した。
５（ａ）．１−｛２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ］エチル｝−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２（ａ）の手法に従い、フェノールの代わりに５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトールを用い、標記化合物を透明な油（７４％）として調製した：MS(EI) m/z 488 (M+).
実施例６
１−［２−（８−キノリニルオキシ）エチル］−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール
Figure 2005522408
実施例２の手法に従い、１−［２−（８−キノリニルオキシ）エチル］−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物をベージュ色固体（５７％）として調製した。融点129-132℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd,J= 2, 4 Hz, 1 H), 8.14 (dd,J= 2, 8 Hz, 1 H), 7.46-7.36 (m, 4 H), 7.12 (d,J= 3 Hz, 1 H), 6.92 (d,J= 8 Hz, 2 H), 6.47 (d,J= 3 Hz, 1 H), 4.93 (t,J= 7 Hz, 2 H), 4.53 (t,J= 7 Hz, 2 H), 3.42-3.39 (m, 2 H), 3.07-2.98 (m, 6 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.1, 149.6, 140.3, 137.1, 136.0, 134.1, 131.2, 129.6, 129.5, 126.6, 124.7, 122.5, 121.7, 120.6, 118.7, 109.4, 102.0, 68.2, 49.0, 48.1, 47.7, 39.6, 31.8; IR（散漫な反射）2928, 2918, 1501, 1464, 1422, 1379, 1361, 1330, 1316, 1261, 1111, 816, 789, 747, 732cm-1; MS(EI) m/z 357 (M+); HRMS (FAB) C23H23N3O+Hとして 計算値 358.1919, 実測値 358.1927.
中間体１−［２−（８−キノリニルオキシ）エチル］−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは以下のごとくに調製した。
６（ａ）．１−［２−（８−キノリニルオキシ）エチル］−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２（ａ）の手法に従い、フェノールの代わりに８−ヒドロキシキノリンを用い、標記化合物を透明な油（９３％）として調製した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1 H), 8.17 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7.53-7.37 (m, 4 H), 7.17 (br s, 1 H), 6.95 (dd,J= 1, 7 Hz, 2 H), 6.49 (br s, 1 H), 4.98 (t,J= 6 Hz, 2 H), 4.55 (t,J= 7 Hz, 2 H), 3.77-3.67 (m, 2 H), 3.67-3.61 (m, 2 H), 3.47-3.38 (m, 2 H), 3.10-3.02 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H); MS(EI) m/z 457 (M+); HRMS (FAB) C28H31N3O3+Hとして 計算値 458.2443, 実測値 458.2444.
実施例７
１−｛２−［（５，７−ジクロロ−８−キノリニル）オキシ］エチル｝−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール
Figure 2005522408
実施例２の手法に従い、１−｛２−［（５，７−ジクロロ−８−キノリニル）オキシ］エチル｝−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物を灰色がかった白色フォーム（７２％）として調製した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (dd,J= 2, 4 Hz, 1 H), 8.55 (dd,J= 2,9 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7. 56 (dd,J= 4,9 Hz, 1 H), 7.39 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7.22 (d,J= 3 Hz, 1 H), 6.93 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6.49 (d,J= 3 Hz, 1 H), 4.90 (t,J= 7 Hz, 2 H), 4.73 (t,J= 7 Hz, 2 H), 3.44-3.40 (m, 2 H), 3.09-3.01 (m, 8 H); MS(EI) m/z 425 (M+); HRMS (FAB) C23H21Cl2N3O+Hとして 計算値 426.1140, 実測値 426.1136; 元素分析C23H21Cl2N3Oとして: 計算値 C, 64.79; H, 4.96; N, 9.86; Cl, 16.63. 実測値: C, 64.38; H, 5.17; N, 9.55.
中間体１−｛２−［（５，７−ジクロロ−８−キノリニル）オキシ］エチル｝−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは以下のごとく調製した。
７（ａ）．１−｛２−［（５，７−ジクロロ−８−キノリニル）オキシ］エチル｝−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２（ａ）の手法に従い、フェノールの代わりに５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリンを用い、標記化合物を透明な油（８８％）として調製した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1 H), 8.57-8.50 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.54 (dd,J= 6, 11 Hz, 1 H), 7.38 (d,J= 11 Hz, 1 H), 7.23 (br, 1 H), 6.96-6.88 (m, 1 H), 6.47 (d, J= 1 Hz, 1 H), 4.90 (t,J= 9 Hz, 2 H), 4.71 (t,J= 8 Hz, 2 H), 3.73-3.57 (m, 4 H), 3.46-3.37 (m, 2 H), 3.08-3.01 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H); MS(EI) m/z 525 (M+); HRMS (FAB) C28H29Cl2N3O3+Hとして 計算値 526.1664, 実測値 526.1666.
実施例８
１−｛２−［（５，７−ジブロモ−８−キノリニル）オキシ］エチル｝−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール
Figure 2005522408
実施例２の手法に従い、１−｛２−［（５，７−ジブロモ−８−キノリニル）オキシ］エチル｝−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物を透明な油（７８％）として調製した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d,J= 3 Hz, 1 H), 8.51 (d,J= 9 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.57 (dd,J= 4,9 Hz, 1 H), 7.40 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7.23 (d,J = 3 Hz, 1 H), 6.93 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6.50 (d,J= 3 Hz, 1 H), 4.91 (t,J = 7 Hz, 2 H), 4.73 (t,J= 7 Hz, 2 H), 3.55- 3.47 (m, 2 H), 3.17-3.06 (m, 6 H); HRMS (FAB) C23H21Br2N3O+Hとして 計算値 514.0131, 実測値, 514.0136.
中間体１−｛２−［（５，７−ジブロモ−８−キノリニル）オキシ］エチル｝−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは以下のごとくに調製した。
８（ａ）．１−｛２−［（５，７−ジブロモ−８−キノリニル）オキシ］エチル｝−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール−８（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２（ａ）の手法に従い、フェノールの代わりに５，７−ジブロモ−８−ヒドロキシキノリンを用い、標記化合物を黄色フォーム（８７％）として調製した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92-8.90 (m, 1 H), 8.48 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.54 (dd,J= 4,9 Hz, 1 H), 7.36 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7.21 (br s, 1 H), 6.89 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6.44 (d,J= 3 Hz, 1 H), 4.90 (t,J= 7 Hz, 2 H), 4.69 (t,J= 6 Hz, 2 H), 3.72-3.64 (m, 2 H), 3.64-3.57 (m, 2 H), 3.44-3.38 (m, 2 H), 3.07-3.00 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H); IR（散漫な反射）1688, 1482, 1451, 1421, 1390, 1385, 1365, 1345, 1318, 1262, 1248, 1209, 1168, 1106, 809cm-1; MS(EI) m/z 613 (M+); HRMS (FAB) C28H29Br2N3O3+Hとして 計算値 614.0655, 実測値 614.0646.
本明細書中に開示した同様な合成手法を用い、式（Ｉ）の以下の化合物も調製することができる：
実施例９：１−（３−フェノキシプロピル）−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール
Figure 2005522408
実施例１０：８−メチル−１−（３−フェノキシプロピル）−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール
Figure 2005522408
実施例１１：１−（２−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）−２−オキソエチル）−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール
Figure 2005522408
実施例１２：１−（２−（４−メチルチアゾール−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール
Figure 2005522408
種々の具体的かつ好ましい具体例および技術を参照して本発明を記載してきた。しかしながら、本発明の精神および範囲にとどまりつつ、多くの変形および修飾をなすことができるのは理解されるべきである。

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2005522408
     ［式中、−−−によって表される結合は存在しないか、あるいは存在し；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７Ｎ−、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−８アルキレン−、Ｈｅｔ、またはＨｅｔＣ１−８アルキレン−であり；あるいは
    Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、１以上の炭素原子を含み、かつ所望により、鎖中に１つまたは２つのオキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）、または−ＮＲ１０−を含む３−、４−、５−、６−、７−または８−員の飽和または部分的に不飽和の鎖であり；
    Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ７ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｒ８Ｒ７ＮＳＯ２−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＳ（＝Ｏ）−、ＲａＣ１−８アルキレン−、またはＲａＣ１−８アルキレンＣ（＝Ｏ）−であり；
    Ｒａはアリール、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、Ｒ７ＣＯ２−、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７ＯＣ１−８アルキレンＯ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、Ｒ８Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ７）−、Ｒ８Ｒ７Ｎ−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＳ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＳＯ２−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、またはＲ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−であり；
    Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＨｅｔであり；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７Ｎ−、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−８アルキレン−、Ｈｅｔ、またはＨｅｔＣ１−８アルキレン−であり；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−８アルキレン−、またはヘテロアリールＣ１−８アルキレン−であり；
    ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちのいずれのアリール、ヘテロアリールまたはＨｅｔも、所望により、１以上のハロ、Ｃ１−８アルキル、フェニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、テトラゾール、トリアゾール、アミジン、グアニジン、チオグアニジン、またはシアノグアニジンで置換されていてもよく；
    ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちのいずれのＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルまたはＣ１−８アルカノイルオキシも、所望により、アリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１１Ｒ１０ＮＳ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１１Ｒ１０Ｎ−、またはＲ１１Ｒ１０ＮＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
    ここに、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−８アルキレン−、またはヘテロアリールＣ１−８アリキレンであり；
    ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちのいずれのＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシまたはＣ３−８シクロアルキルも所望により部分的に不飽和であってもよく；
    ｍは０、１または２である］
    の化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 式（II）：
    Figure 2005522408
     の化合物である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. 式（III）：
    Figure 2005522408
     の化合物である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、またはアリールＣ１−８アルキレン−である請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、アリールまたは置換されたアリールである請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ１およびＲ２の一方がフェニルである請求項４記載の化合物。
  7. Ｒ１およびＲ２の一方または双方が水素である請求項４記載の化合物。
  8. Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＳＣ（＝Ｏ）−、ＲａＣ１−８アルキレン−、またはＲａＣ１−８アルキレンＣ（＝Ｏ）−である請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキレン−、またはＲ７ＯＣ１−８アルキレン−である請求項８記載の化合物。
  10. Ｒ７がヘテロアリールである請求項９記載の化合物。
  11. Ｒ７がチアゾリル、キノリルまたはピリジルである請求項９記載の化合物。
  12. Ｒ７が少なくとも１つのフッ素、塩素、臭素またはＣ１−８アルキルで置換された請求項１１記載の化合物。
  13. Ｒ７が少なくとも１つのメチルで置換された請求項１１記載の化合物。
  14. Ｒ３が水素またはＣ１−８アルキルである請求項９記載の化合物。
  15. Ｒ７がアリールである請求項９記載の化合物。
  16. Ｒ７がフェニル、ナフチルまたはテトラリルである請求項９記載の化合物。
  17. Ｒ７が少なくとも１つのフッ素、塩素、臭素またはＣ１−８アルキルで置換された請求項１６記載の化合物。
  18. Ｒ７が少なくとも１つのメチルで置換された請求項１６記載の化合物。
  19. Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキル、アリールまたは置換されたアリールである請求項１記載の化合物。
  20. Ｒ４が水素またはメチルである請求項１９記載の化合物。
  21. Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、アリール、または置換されたアリールである請求項１記載の化合物。
  22. Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、アリールまたは置換されたアリールである請求項２１記載の化合物。
  23. Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素またはフェニルである請求項２１記載の化合物。
  24. Ｒ５およびＲ６が、各々、水素である請求項２１記載の化合物。
  25. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々水素であって、Ｒ４がメチルである請求項５記載の化合物。
  26. ８−メチル−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール；
    １−（２−フェノキシエチル）−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール；
    １−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール；
    １−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）エチル］−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール；
    １−｛２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ］エチル｝−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール；
    １−［２−（８−キノリニルオキシ）エチル］−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール；
    １−｛２−［（５,７−ジクロロ−８−キノリニル）オキシ］エチル｝−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール；
    １−｛２−［（５，７−ジブロモ−８−キノリニル）オキシ］エチル｝−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール；
    １−（３−フェノキシプロピル）−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール；
    ８−メチル−１−（３−フェノキシプロピル）−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール；
    １−（２−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）−２−オキソエチル）−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール；
    １−（２−（４−メチルチアザ−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｇ］インドール；
    またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  27. 請求項１記載の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  28. 医学的診断または治療で用いられる請求項１記載の化合物。
  29. 該治療が中枢神経系の病気または障害の処置である請求項２８記載の化合物。
  30. 該治療が不安、肥満、うつ病またはストレス−関連病の処置である請求項２８記載の化合物。
  31. 中枢神経系の病気または障害を治療または予防するための医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
  32. 中枢神経系の該病気または障害が不安、肥満、うつ病またはストレス−関連病である請求項３１記載の使用。
  33. 治療上有効量の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、それを必要とする哺乳動物において５−ＨＴ受容体が関係し、５−ＨＴの機能の変調が望まれる病気または疾患を治療する方法。
  34. 該病気が、不安、肥満、うつ病またはストレス−関連病である請求項３３記載の方法。
  35. 治療上有効量の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とするそれを必要とする哺乳動物において中枢神経系の病気または障害を治療または予防する方法。
  36. 式IV：
    Figure 2005522408
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７Ｎ−、アリール、アリールＣ１−８アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−８アルキレン−、ＨｅｔまたはＨｅｔＣ１−８アルキレン−であり；あるいは
    Ｒ１およびＲ２は一緒になって、１以上の炭素原子を含み、かつ所望により鎖中に１つまたは２つのオキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（Ｓ（Ｏ）２−）、または−ＮＲ１０−を含んでもよい３−、４−、５−、６−、７−または８−員の飽和または部分的に不飽和の鎖であり；
    Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｃ（＝Ｓ）−、Ｒ７ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｒ８Ｒ７ＮＳＯ２−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ８Ｒ７ＮＳ（＝Ｏ）−、ＲａＣ１−８アルキレン−またはＲａＣ１−８アルキレンＣ（＝Ｏ）−であり；および
    ＰＧはＣＯＯＭｅまたはＢｏｃである］
    の化合物。
  37. ＰＧがＣＯＯＭｅである請求項３６記載の化合物。
  38. ＰＧがＢｏｃである請求項３６記載の化合物。
  39. Ｒ３が水素またはＣ１−８アルキルである請求項３６記載の化合物。
  40. Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、アリールまたは置換されたアリールである請求項３６記載の化合物。
  41. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である請求項３６記載の化合物。
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