MXPA05001584A - Diazabiciloalcanos sustituidos con arilo como agonistas de acetilcolina nicotinicos. - Google Patents
Diazabiciloalcanos sustituidos con arilo como agonistas de acetilcolina nicotinicos.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a agonistas de receptor de acetilcolina nicotinico de formula 1 en donde a, b, c, D y R son como se definieron en la especificacion, enantiomeros, sales farmaceuticamente aceptables, metodos de produccion, composiciones farmaceuticas que los contienen y metodos para usar los mismos en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicoticos, trastornos de deterioro intelectual, mal de Alzheimer, deficit de aprendizaje, deficit de cognicion, deficit de atencion, perdida de memoria, demencia de cuerpo de Lewy, trastorno de hiperactividad por deficit de atencion, ansiedad, esquizofrenia, mania o depresion maniaca, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, sindrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los cuales existe una perdida de sinapsis colinergica, sindrome del cambio de franjas horarias; suspension de fumar, adiccion a nicotina, dolor, colitis ulcerativa o sindrome de intestino irritable.
Description
DIAZABICICLOALCANOS SUSTITUIDOS CON ARILO COMO AGONISTAS DE ACETILCOLINA NICOTINICOS
Campo de la Invención Esta invención se refiere a diazabicicloalcano amidas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, procesos para prepararlas, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia. La invención también se refiere a compuestos activos como agonistas de receptores de acetilcolina nicotinicos (nAChRs) .
Antecedentes de la Invención El uso de compuestos los cuales enlazan receptores de acetilcolina nicotinicos en el tratamiento de un intervalo de trastornos que involucran la función colinérgica reducida tales como mal de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, suspensión de fumar, neuroprotección, esquizof enia, analgesia, síndrome de Tourette, y mal de Parkinson se ha discutido en McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors : Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology" , Capítulo 5 en Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; y en Williams et al. (1994)· "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News & Perspectives , vol. 7, pp. 205-223. Ref. 161576 Descripción Detallada de la Invención La invención comprende compuestos de fórmula I
en donde : a, b y c son cada uno 1 ó 2 ; D es oxígeno o azufre, y R se selecciona de porciones de las fórmulas II,
III ó IV:
n rn IV
en donde R1, y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno, CN, CF3, halógeno, C1-alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo o C02R3 ; Ar es fenilo, o Ar es una porción heterocíclica aromática de 5 ó ß miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar es una porción heterocíclica aromática fusionada de 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar es un anillo carbocíclico aromático de 8, 9 ó 10 miembros ; los anillos heterocíclicos o carbocíclicos de fenilo Ar tienen 0, l o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, CN, N02, CF3/ halógeno, Ci_ 4alguilo, C2-4alquenilo, C2,4alquinilo, arilo, heteroarilo, OR3, C02R3 o NR3R4; donde R3 y R4 independientemente en cada caso se seleccionan de hidrógeno, C1_4alquilo/ arilo, heteroarilo, C(0)R5, C(0) HR5, C02R5, S02R6, o R3, R4 y N en combinación con el sustituyente -NR3R4 son (CH2) jQ (CH2) k donde Q es O, S, NRS, o un enlace; j es 2 , 3 Ó 4 y k es 0, 1 ó 2 ; en donde R5 n cada caso se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci-alquilo, arilo, o heteroarilo, y R6 en cada caso se selecciona independientemente de
Ci-4alquilo, arilo, o heteroarilo. Otra modalidad de la invención comprende compuestos en donde D es oxígeno. Todavía otra modalidad de la invención comprende compuestos en donde a es 1, b es 2 y c es 1.
Aún otra modalidad de la invención comprende compuestos en donde Ar es fenilo, o Ar es una porción heterociclica aromática de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre. Otra modalidad de la invención comprende compuestos en donde Ar es un fenilo, furanilo o tiofenilo. Los compuestos particulares de la invención son aquellos en donde a es 1, b es 2 , c es 1, D es oxígeno, 1 y R2 son hidrógeno y Ar es fenilo, o Ar es una porción heterociclica aromática de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar es una porción heterociclica aromática fusionada de 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar es un anillo carbocíclico aromático de 8, 9 ó 10 miembros. Los compuestos particulares de la invención también son aquellos en donde Ar se seleccionada de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo, 2-furanilo o 3-furanilo, 2-tienilo o 3-tienilo, benzofuran-2 -ilo, benzofuran-3 -ilo, benzo [b] tiofen-2-ilo o benzo [b] tiofen-3 -ilo . Los compuestos particulares de la invención también son aquellos en donde Ar es sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de CN, N02,
CF3, halógeno, Ca-alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, arilo, heteroarilo, OR3, C02R3 o NR3R4. Otros compuestos particulares de la invención son: (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (fenil) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (3 -fluorofenil) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4-fluorofenil) metanona; (3-clorofenil) (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) metanona; (4-clorofenil) - (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (3 , 4-diclorofenil) metanona;
(3-bromofenil) (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non- -il) metanona; (4-bromofenil) (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (3-yodofenil) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) ( -yodofenil) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (4-trifluorometilfenil) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4-metoxifenil) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4-trifluorometoxifenil) metanona; (5-clorofuran-2-il) (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) metanona;
(5-bromofuran-2-il) (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) metanona;
(5-yodofuran-2-il) (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ??-4-il) metanona;
(5-clorotiofen-2-il) (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) metanona; (5-bromotiofen-2-il) (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) metanona; (5-yodotiofen-2-il) (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (naftalen-2-il) metanona ; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (benzof ran-2-il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (benzo [b] tiofen-2 -il) metanona; 1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -3-fenilpropenona ,-1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -3-fenilpropinona; 1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -3- (furan-2 -il) propenona; 1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -3- (furan-3-il) ropenona; 1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -3- (tiofen-2-il) propenona; 1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ??-4-il) -3- (tiofen-3-il) propenona;
(1, -diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) ( furan-2 -il) metanona; (E) -1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) -3- (furan-2-il) ropenona; (E) -1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) -3- (tiofen-2-il ) ropenona ; (E) -1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -3- (2-metoxifenil) -propenona ; (E) -1- (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -3- (2-metilfenil) ropenona ; (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) - (lH-indol-5-il) -metanona; (1,4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) - (metil-lH-indol-2-il) -metanona; y (Z) -1- (1,4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) -2-fluoro-3-fenil-propenona . Muy particularmente, los compuestos de la invención son aquellos de los ejemplos en la presente. Cada modalidad y forma particular de la invención incluye todos los diastereoisómeros, enantiómeros y derivados farmacéuticamente aceptables y sales de compuestos de estos. Los derivados f rmacéuticamente aceptables incluyen solvatos y sales. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden formar sales de adición de ácido con ácidos, tales como los ácidos farmacéuticamente aceptables, convencionales, por ejemplo, ácidos maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicilico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, y metansulfónico . Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o profilaxis de condiciones o enfermedades humanas en las cuales la activación del receptor nicotínico a7 es benéfica así como en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual. Los ejemplos de tales condiciones, enfermedades o trastornos son mal de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgica, síndrome del cambio de franjas horarias, suspensión de fumar, adicción nicotínica incluyendo aquella resultante de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, colitis ulcerativa y enfermedad de intestino irritable. Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, "Ci_4alquilo" incluye pero no se limita a porciones de metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, s-butilo, si están solos o son parte de otro grupo, los grupos (realquilo pueden ser de cadena recta o ramificados, y los grupos C3-4alquilo incluyen las porciones de alquilo cíclico, ciclopropilo y ciclobutilo. Los grupos alquilo referidos en la presente pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes halógeno. Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, "C2-4alquenilo" incluye pero no se limita a 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo. Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, "C2_4alquinilo" incluye pero no se limita a etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo. Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, arilo se refiere a un anillo fenilo el cual puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de CN, N02, CF3, halógeno, ^¿alquilo, C2-4alquenilo, C2_4alquinilo, 0Ci_ ¿alquilo, N¾ y C02C1_4alquilo . Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, eteroarilo se refiere a un anillo aromático " o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomo de oxigeno, y 0 ó 1 átomo de azufre, siempre que el anillo contenga al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Las porciones heteroarilo pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de CN, N02, CF3, halógeno, Ci_ alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, NH2, C02H, OC^alquilo y C02Ca-4alquilo . Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo. Métodos de Preparación En los esquemas de reacción y texto que siguen, D y , a menos que se indique de otra forma, son como se definieron anteriormente para la f rmula I . Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los métodos resumidos en el esquema de reacción 1. Esquema de reacción 1
I, D=S Los compuestos de la fórmula I, en donde D representa O, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula III por la reacción con un compuesto de la fórmula II, en donde Y representa un grupo saliente adecuado, usando un procedimiento de acilación adecuado. Los grupos salientes Y adecuados incluyen: OH, halógeno, Oalquilo, Oarilo, OCOalquilo, OCOarilo, azida. Un procedimiento de acilación adecuado involucra el tratamiento de un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula II a 0-120°C en un solvente adecuado. La presencia de una base, o, cuando Y=OH, un agente de acoplamiento, también puede ser necesaria para que ocurra la reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen: 4- (?,?-dimetilamino) iridina, piridina, trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina . La base preferida es ?,?-diisopropiletilamina. Los agentes de acoplamiento adecuados cuando Y=OH incluyen: carbodiimidas , por ejemplo clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida o 1, 3-diciclohexilcarbodiimida; reactivos de fosfonio, por e emplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio o hexafluorofosfato . de benzotriazol-l-iloxitripirrolidinofosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' , -tetrametiluronio. El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio. Los solventes adecuados para la reacción incluyen N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El solvente preferido es N,N-dimetilformamida. La reacción preferiblemente se realiza a una temperatura de 0-50°C, y muy preferiblemente a una temperatura de 20-30°C. Los compuestos de la fórmula I en los cuales D representa S se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I en los cuales D representa 0 por la reacción con un sulfuro adecuado en un solvente adecuado. Los sulfuros preferidos son sulfuros de fósforo, en particular dimero de sulfuro de 4-metoxifenil-tionofosfina
("Reactivo de Lawesson"), y pentasulfuro de difósforo. Los solventes adecuados para la reacción incluyen solventes de hidrocarburo arilo, por ejemplo tolueno o xileno. La reacción se realiza a una temperatura de 0-200°C, y preferiblemente a una temperatura de 50-180°C. Se apreciará por un experto en la técnica que ciertos sustituyentes aromáticos, opcionales, en los compuestos de la invención se pueden introducir empleando reacciones de sustitución aromática, o transformaciones de grupo funcional para modificar un sustituyente existente, o una combinación de estas. Tales reacciones se pueden efectuar ya sea previo o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y se incluyen como parte del aspecto de proceso de la invención. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son conocidos en la técnica. Los ejemplos específicos de procedimientos los cuales se pueden emplear incluyen, pero no se limitan a, funcionalización electrofílica de un anillo aromático, por ejemplo vía nitración, halogenación o acilación,- transformación de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo vía reducción, tal como por hidrogenación catalítica; acilación, alguilación o sulfonilación de un gruo amino o hidrófilo; reemplazo de un grupo amino por otro
grupo funcional vía la conversión a una sal de diazonio intermediaria seguida por sustitución nucleofílica o de radical libre de la sal de diazonio; o reemplazo de un halógeno por otro grupo funcional por ejemplo vía reacciones de sustitución nucleofílica o catalizada. Donde sea necesario, hidroxi, amino u otros grupos reactivos se pueden proteger usando un grupo protector como se describe en el texto estándar "Protecting groups in Organic Synthesis", 3a edición (1999) de Greene and uts. Las reacciones descritas anteriormente, a menos que se señale de otra forma, usualmente se conducen a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiental (aproximadamente una atmósfera) . A menos que se establezca de otra forma, las reacciones descritas anteriormente se conducen bajo una atmósfera inerte, preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno . Los compuestos de la invención e intermediarios se pueden aislar de cualesquiera mezclas de reacción por técnicas estándar. La sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I, las cuales se pueden mencionar, incluyen sales de ácidos minerales, por ejemplo sales de clorhidrato y
bromhidrato; y sales formadas con ácidos orgánicos tales como sales de formiato, acetato, maleato, benzoato, tartrato, y fumarato. Las sales de adición de ácido de los compuestos de
la fórmula I se pueden formar haciendo reaccionar la base libre o una sal, enantiómero o derivado protegido del mismo, con uno o' más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede realizar en un solvente o medio en el cual la sal es insoluble o en un solvente en el cual la sal es soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o éter de dietilo, o una mezcla de solventes, la cual se puede remover en vacio o por secado por congelamiento. La reacción puede ser un proceso metatético o se puede realizar en una resina de intercambio iónico . Los compuestos de la fórmula I existen en formas tautoméricas o enantioméricas , todas los cuales se incluyen dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos se pueden aislar por separación de una mezcla racéraica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccional, o CLA quiral . Alternativamente, los enantiómeros individuales se pueden hacer por la reacción de los materiales de partida ópticamente activos, apropiados, bajo condiciones de reacción
las cuales no causarán racemización. Ejemplo 1: ( 1 , 4 -diazabiciclo [3.2.2] non-4 -il) ( fenil) met nona
Se agitaron ácido benzoico (61 mg, 0.50 mraol) , diclorhidrato de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (100 mg, 0.50 mmol) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0.50 mmol) , tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (161 mg, 0.50 mi) y diisopropiletilamina (0.35 mi, 250 mg, 2.0 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (2 mi) a temperatura ambiente por 89 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1N (lx) , agua (4x) , salmuera (lx) , y se secó sobre MgS0 . Después de la filtración, el solvente se removió in vacuo para producir (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] non-4-il) (fenil) metanona (13 mg, 11%) como un sólido ceroso canela.
clorofenil) (1, -diazabiciclo [3.2.2] non-
Se agitaron ácido 4-clorobenzoico (79 mg, 0.50 mmol) , diclorhidrato de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (100 mg, 0.50 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0.50 mmol), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (161 mg, 0.50 mi) y diisopropiletilamina (0.35 mi, 250 mg, 2.0 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (2 mi) a temperatura ambiente por 89 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo . La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1N (lx) , agua (4x) , salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. Después de la filtración, el solvente se removió in vacuo para producir (4-clorofenil) (1,4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) metanona (73 mg, 55%) como un aceite canela. EM(APCI+) 265/267 [M+l]+; 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) : d 7.49 (2H, d) , 7.40 (2H, d) , 4.58-4.50 (1H, m) , 3.83-3.68 (1H, m) , 3.48-3.36 (1H, m) , 3.02-2.75 (6H, m) , 2.08-1.45 (4H, m) .
Ej emplo 3j_ (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4-metoxifenil)metanona
Se agitaron ácido 4-metoxibenzoico (76 mg, 0.50 mmol) , diclor idrato de 1 , -diaza-biciclo [3.2.2] nonano (100 mg, 0.50 mmol) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0.50 mmol) , tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) - ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (161 mg, 0.50 mi) y diisopropiletilamina (0.35 mi, 250 mg, 2.0 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2 mi) a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas de acetato de etilo se combinaron y lavaron con agua (2x) . El solvente se purgó con una corriente de nitrógeno para producir (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4-metoxifenil) metanona (13 mg, 10%) como una resina incolora. EM(APCI+) 261 [ +l]+; 1H-RM (300 MHz, CDC13) : d 7.33 (2H, d) , 6.96 (2H, d) , 4.62-4.40 (1H, m) , 3.80 (2H, br s) , 3.78 (3H, s) , 2.99-2.76 (6H, m) , 2.09-1.47 (4H, m) .
Ejemplo 4; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (benzofuran-2 ¦
il)metanona
Se agitaron ácido benzofuran-2 -carboxílico (81 mg, 0.50 mmol) , diclorhidrato de 1 , -diaza-biciclo [3.2.2] nonano (100 mg, 0.50 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0.50 mmol), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (161 mg, 0.50 mi) y diisopropiletilamina (0.35 mi, 250 mg, 2.0 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2 mi) a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas de acetato de etilo se combinaron y lavaron con agua (2x) . El solvente se purgó con una corriente de nitrógeno para producir (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (benzofuran-2-il)metanona (46 mg, 34%) como un sólido amarillo. EM(APCI+) 271 [M+l]+; """H-RM (300 MHz, CDCl3) : d 7.74 (1H, d) , 7.65 (1H, d) , 7.43 (1H, dd) , 7.38-7.28 (2H, m) , 4.59-4.38 (1H, m) , .3.91-3.73 (2H, m) , 3.00-2.85 (6H, m) , 2.09-1.91 (2H, m) , 1.83-1.64 (2H, m) .
Ejemplo 5; (E) -1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -3- (furan-2- il) propenona
Se agitaron ácido (E) -3-furan-2-il-acrílico (69 mg, 0.50 mmol) , diclorhidrato de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (100 mg, 0.50 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0.50 mmol), tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il) -?G,?,?' ,?' -tetrametiluronio (161 mg, 0.50 mi) y diisopropiletilamina (0.35 mi, 250 mg, 2.0 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2 mi) a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas de acetato de etilo se combinaron y lavaron con agua (2x) . El solvente se purgó con una corriente de nitrógeno para producir (E) -1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -3- (furan-2-il) propenona (49 mg, 40%) como un sólido beige. EM(APCI+) 247 [M+l] +; Hi-RMN (300 MHz, CDCl3) : d 7.98-7.73 (1H, m) , 7.42-7.23 (1H, m) , 6.97-6.76 (2H, m) , 6.63-6.53 (1H, m) , 4.56-4.26 (1H, m) , 3.80-3.66 (2H, m) , 3.02-2.77 (6H, m) , 1.97-1.53 (4H, m) .
Ejemplo 6; (E) -1- (1,4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) -3- (tiofen-2-i1) ropenona
Se agitaron ácido (E) ~3-tiofen-2-il-acrílico (77 mg, 0.50 mtnol) , diclorhidrato de 1,4-diazabiciclo [3.2.2] nonano (100 mg, 0.50 mtnol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0.50 mmol) , tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (161 mg, 0.50 mi) y diisopropiletilamina (0.35 mi, 250 mg, 2.0 mmol) en N, -dimetilformamida seca (2 mi) a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas de acetato de etilo se combinaron y lavaron con agua (2x) . El solvente se purgó con una corriente de nitrógeno para producir (E) -1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) -3- (tiofen-2-il) propenona (62 mg, 47%) como un aceite incoloro. EM(APCI+) 263 [M+l]+; 1H- M (300 MHz, CDCl3) :' d 7.73-7.55 (2H, m) , 7.48-7.42 (1H, m) , 7.15-7.01 (1H, m) , 6.96-6.76 (1H, tn) , 4.56-4.31 (1H, m) , 3.79-3.70 (2H, m) , 2.99-2.77 (6H, m) , 1.97-1.54 (4H, m) .
Ejemplo 7 : (E) -1- (1,4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) -3- (2-metoxifenil) -propenona
Se agitaron ácido (E) -3- (2 -metoxifenil) acrílico (89 mg, 0.50 mmol) , diclorhidrato de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (100 mg, 0.50 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0.50 mmol), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (161 mg, 0.50 mi) y diisopropiletilamina (0.35 mi, 250 mg, 2.0 mmol) en N, -dimetilformamida seca (2 mi) a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas de acetato de etilo se combinaron y lavaron con agua (2x) . El solvente se purgó con una corriente de nitrógeno para producir (E) -1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) -3- (2-metoxifenil) propenona (74 mg, 52%) como un sólido amarillo. EM(APCI+) 287 [M+l]+; """H-RMN (300 MHz, CDCl3) : d 7.97-7.67 (2H, m) , 7.41-7.30 (1H, m) , 7.23-6.92 (3H, m) , 4.57-4.35 (1H, m) , 3.85 (3H, s) , 3.81-3.72 (2H, m) , 3.02-2.78 (6H, m) , 1.97-1.54 (4H, m) .
Ejemplo 8: (E) -1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4 -il)-3- (2-metilfenil) propenona
Se agitaron ácido (E) -3- (2-metilfenil) acrílico (81 mg, 0.50 mmol) , diclorhidrato de 1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] nonano (100 mg, 0.50 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0.50 mmol), tetrafluoroborato de
0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (161 mg,
0.50 mi) y diisopropiletilamina (0.35 mi, 250 mg, 2.0 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (2 mi) a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas de acetato de etilo se combinaron y lavaron con agua (2x) . El solvente se purgó con una corriente de nitrógeno para producir (E) -1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.3] non-4-il) -3- (2-metilfenil) ropenona (76 mg, 56%) como un aceite incoloro. EM(APCI+) 271 [M+l]+; """H-RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.83-7.64 (2H, m) , 7.32-7.17 (3H, m) , 7.16-6.96 (1H, m) , 4.57-4.41 (1H, m) , 3.83-3.72 (2H, m) , 3.00-2.77 (SH, m) , 2.37 (3H, s) , 2.00-1.54 (4H, m) .
E emplo 9 ; (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) - (lH-indol-5 il) -metanona
Se agitaron ácido indol-5-carboxílico (40 mg, 0.25 mmol) , diclorhidrato de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (50 mg, 0.25 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0.25 mmol), tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (81 mg, 0.25 mmol) y diisopropiletilamina (0.17 mi, 129 mg, 1.0 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (1.5 mi) a temperatura ambiente por 24 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1N (Ix) , agua (4x) , salmuera (lx) , y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, el solvente se removió in vacuo para producir 10 mg del producto. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía con 100% EtOAc a 90:10 EtOAc : H3 7N/MeOH para producir (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) - (1H-indol-5-il) -metanona (5 mg, 7%) como un aceite amarillo pálido . EM(APCI+) 270 [M+l]+; """H-RMN (300 MHz, CDCl3) : d 8.67 (1H, s) , 7.68 (1H, s) , 7.35 (1H, d) , 7.26-7.20 (2H, m) , 6.56 (1H, s) , 4.81 (1H, s) , 3.67-3.66 (2H, m) , 3..07-2.97 (6H, m) , 2.13-2.00 (2H, m) , 1.77 (3H, s) .
Ejemplo 10: (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) - (naftilen-2 il) -metanona
Se agitaron ácido 2-naftoico (43 mg, 0.25 mmol) , diclorhidrato de 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (50 mg, 0.25 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0.25 mmol), tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (81 mg, 0.25 mmol) y diisopropiletilamina (0.17 mi, 129 mg, 1.0 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (1.5 mi) a temperatura ambiente por 24 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1N (lx) , agua (4x) , salmuera (Ix) , y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, el solvente se removió in vacuo para producir 50 mg del producto. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía con 100% EtOAc a 90:10 EtOAc : ¾ 7N/MeOH para producir (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) -naftalen-2-il-metanona (46 mg, 66%) como un aceite incoloro. EM(APCI+) 281 [M+l]+; """H-R (300 MHz, CDC13) : d 7.89-7.84 (4H, m) , 7.61-7.46 (3H, m) , 4.84 (1H, s) , 3.59 (1H, s) , 3.15-2.94 (7H, m) , 2.18 (2H, s) , 1.83 (2H, s) , 1.66 (1H, s) .
Ejemplo 11; (1, 4 -diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) - (metil-lH-indol-2-il) -metanona
Se agitaron ácido l-metilindol-2-carboxílico (44 mg, 0.25 mmol) , diclorhidrato de 1,4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (50 mg, 0.25 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0.25 mmol), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (81 mg, 0.25 mmol) y diisopropiletilamina (0.17 mi, 129 mg, 1.0 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (1.5 mi) a temperatura ambiente por 24 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1N (lx) , agua (4x) , salmuera (lx) , y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, el solvente se removió in vacuo para producir 54 mg del producto. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía con 100% EtOAc a 90:10 EtOAc : H3 7N/MeOH para producir (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) - (1-metil-lH-indol -2 -il) -metanona (46 mg, 66%) como un aceite incoloro. EM(APCI+) 284 [M+l]+; """H-R (300 MHz, CDC13) : d 7.62 (1H, d) , 7.39-7.26 (2H, m) , 7.16 (1H, dd) , 6.56 (1H, s) , 4.80 (1H, s) , 3.86-3.77 (5H, m) , 3.07-3.02 (7H, m) , 2.04 (2H, s) , 1.81 (2H, s) , 1.66 (1H, s) . Ejemplo 12 ; (Z) -1- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) -2-fluoro-3 -fenil-propenona
Se agitaron ácido -fluorocinámico (42 mg, 0.25 mmol), diclorhidrato de 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (50 mg, 0.25 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0.25 mmol), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (81 mg, 0.25 mmol) y diisopropiletilamina (0.17 mi, 129 mg, 1.0 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (1.5 mi) a temperatura ambiente por 24 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1N (lx) , agua (4x) , salmuera (lx) , y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, el solvente se removió in vacuo para producir 61 mg del producto. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía con 100% EtOAc a 90:10 EtOAc :N¾ 7N/MeOH para producir (Z) -1- (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] non~4-il) -2-fluoro-3 -fenil-propenona (54 mg, 78%) como un aceite incoloro . EM(APCI+) 275 [M+l]+; 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.57 (2H, d) , 7.40-7.29 (3H, m) , 6.49 (1H, d) , 4.62 (1H, s) , 3.75 (2H, s) , 3.15-2.95 (7H, m) , 2.06-2.02 (2H, m) , 1.79 (2H, s) . Ejemplo 13: 1- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] non-4-il) -3-fenil-propinona
Se agitaron ácido fenilpropiónico (37 mg, 0.25 mmol) , diclorhidrato de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (50 mg, 0.25 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0.25 mmol), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (81 mg, 0.25 mmol) y diisopropiletilamina (0.17 mi, 129 mg, 1.0 mmol) en N, -dimetilformamida seca (1.5 mi) a temperatura ambiente por 24 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1M (lx) , agua (4x) , salmuera (Ix) , y se secó sobre Na2S0 . Después de la filtración, el solvente se removió in vacuo para producir 45 mg del producto. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía con 100% EtOAc a 90:10 EtOAc : ¾ 7N/MeOH para producir 1- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) -3 -fenil-propinona (38 mg, 59%) como un aceite incoloro. EM(APCI+) 255 [M+l]+; """H-RM (300 MHz, CDC13) : d 7.61-7.51 (2H, m) , 7.45-7.33 (3H, m) , 4.68-4.62 (1H, m) , 4.00 (1H, t) , 3.86 (1H, t) , 3.17-2.94 (6H, m) , 2.12-1.99 (2H, m) , 1.88-1.68 (3H, m) .
Ejemplo 14; diclorhidrato de (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) (be zo [b] iofen-2 -il) metanona
A una mezcla agitada de diclorhidrato de 1,4-diazabiciclo [3.2.2] nonano (100 mg, 0.51 mmol) , trietilamina (0.3 mi) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina en THF seco (2.5 mi) a temperatura ambiente se adicionó una solución de cloruro de benzo [b] tiofen-2 -carbonilo en THF seco (0.5 mi). Después del secado a temperatura ambiente por 2 horas la mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo, las fases orgánicas se recuperaron, se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio. El producto obtenido por concentración de las fases orgánicas secas se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de cloroformo amoniacal a 5% de metanol/cloroformo para producir el compuesto del título como una base libre. El material eluído se secó a un sólido. El sólido se recogió en metanol , se volvió ácido con HC1 en éter (2.0 M), se diluyó con éter y se dejó reposar. La sal resultante se colectó, se lavó, y se secó in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido blanco (55.0 mg) . EM (ES+) 287 (MH+) .
Composiciones farmacéuticas Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición o trastorno, como se ejemplifica posteriormente, que surge de la disfunción de la neurotransmision de receptor de acetilcolina nicotinico en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en el tratamiento o prevención de tal trastorno o condición y un vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte. Para los usos mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, desde luego, con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios se obtienen cuando los compuestos de la invención se administran a una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 20 mg por kg de peso de cuerpo de animal, preferiblemente dados en dosis divididas 1 a 4 veces al día o en forma' de liberación sostenida.. Para el hombre, la dosis diaria total está en el intervalo de 5 mg a 1,400 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg, y las formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden de 2 mg a 1,400 mg del compuesto mezclado con un vehículo o diluyente farmacéutico sólido o liquido. Los compuestos de la fórmula I, enantiómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar solos o en la forma de preparaciones medicinales apropiadas para administración enteral o parenteral . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye preferiblemente menos de 80% y más preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de la invención en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte. Los ejemplos de diluyentes y vehículos son: - para tabletas y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico; - cápsulas: ácido tartárico o lactosa; para soluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales ,- - para supositorios : aceites o ceras naturales o endurecidos . También se proporciona un proceso para la preparación de tal composición farmacéutica, el cual comprende mezclar los ingredientes . Un aspecto de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la invención, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o condiciones mencionadas posteriormente; y un método para el tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o condiciones mencionadas anteriormente, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención, o un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente. Los compuestos a ser usados de acuerdo con la invención son agonistas de receptores de acetilcolina nicotinicos . Mientras que no se limita por teoría, se cree que los agonistas del subtipo OÍ7 nAChR (receptor de acetilcolina nicotinico) deberá ser útil en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos de deterioro intelectual, y tienen ventajas sobre compuestos los cuales son o también son agonistas del subtipo a4 nAChR. Por lo tanto, los compuestos los cuales son selectivos para el subtipo cx7 nAChR son preferidos . El uso de compuestos de la invención se indica como preparaciones farmacéuticas, en particular en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos de deterioro intelectual . Los ejemplos de trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, manía y depresión maníaca, y ansiedad. Los ejemplos de trastornos de deterioro intelectual incluyen mal de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, y trastorno de hiperactividad por déficit de atención. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como analgésicos en el tratamiento de dolor (incluyendo dolor crónico) y en el tratamiento o profilaxis de mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, y trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgica. Los compuestos se pueden indicar adicionalmente para el tratamiento o profilaxis de síndrome del cambio de franjas horarias, para el uso en la inducción de suspensión de fumar, y para el tratamiento o profilaxis de adición de nicotina (incluyendo aquella resultante de la exposición a productos que contienen nicotina) . También se cree que los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento y profilaxis de colitis ulcerativa. Farmacología La actividad farmacológica de los compuestos de la invención se puede medir en las pruebas descritas posteriormente: Prueba A - Ensayo para afinidad a subtipo a7 nAChR Enlace de 125I-a-Bungarotoxina (BTX) a membranas del hipocampo de rata Se homogenizaron hipocampos de rata en 20 volúmenes de amortiguador de homogenización frío (HB: concentraciones de constituyentes (m ) : tris (hidroximetil) aminometano 50; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5: pH 7.4). El homogenado se centrifugó por 5 minutos a 1000 xg, el sobrenadante se rescató y la pelotilla se volvió a extraer. Los sobrenadantes agrupados se centrifugaron por 20 minutos a 12000 xg, se lavaron, y resuspendieron en HB. Las membranas (30-80 ]iq) se incubaron con [125I] -BTX 5 nM, 1 mg/.ml de BSA (albúmina de suero bovino), fármaco de prueba, y ya sea CaCl2 2 mM o EGTA 0.5 mM [etilenglicol-bis (ß-aminoetiléter) ] por 2 horas a 21°C, y luego se filtraron y lavaron 4 veces sobre filtros de fibra de vidrio hatman (espesor C) usando un recolector de células Brandel . El pre-tratamiento de los filtros por 3 horas con 1% (BSA/0.01% PEI (polietilenimina) en agua fue crítico para blancos de filtro bajos (0.07% de conteos totales por minuto). En enlace no específico se describió por (-)-nicotina 100 µ?, y el enlace específico típicamente fue 75%. Prueba B - Ensayo para afinidad al subtipo OÍ4 nAChR Enlace de [3H] - (-) -nicotina Usando un procedimiento modificado de Martino-Barrows and Kellar (Mol Pharm (1987) 31:169-174), el cerebro de rata (corteza e hipocampo) se homogenizó como en el ensayo de enlace de [125I] -BTX, se centrifugó por 20 minutos a 12, 000 xg, se lavó dos veces, y luego se resuspendió en HB que contiene fluorofosfato de diisopropilo 100 µ?. Después de 20 minutos a 4°C, las membranas (aproximadamente 0.5 mg) se incubaron con [3H] -(-) -nicotina 3 nM, fármaco de prueba, atropina 1 µ?, y ya sea CaCl2 2 mM o EGTA 0.5 mM por 1 hora a 4°C, y luego se filtraron sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (espesor C) (pretratados por 1 hora con 0.5% de PEI) usando un recolector de células Brandel . El enlace no específico se describió por carbacol 100 µ?, y el enlace ¦específico típicamente fue 84%. Análisis de Datos de Enlace para las Pruebas A y B Los valores de IC50 y coeficientes pseudo Hill (nH) se calcularon usando el programa de ajuste de curva no lineal ALLFIT (DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235 :E97-E102) . Las curvas de saturación se ajustaron a un modelo de sitio, usando el programa de regresión no lineal ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)), produciendo valores D de 1.67 y 1.70 nM para los ligandos 125I-a-BTX y [3H] -(-) -nicotina respectivamente. Los valores Ki se estimaron usando la ecuación de Cheng-Prusoff general: ¾= [icso] / ( (2+ ( [ligando] / [¾] n) 1/n-l) donde un valor de n=l se utilizó cada vez que ¾<1.5 y un valor de n=2 se utilizó cuando nH: 1.5. Las muestras se sometieron a ensayo por triplicado y típicamente fueron + 5%. Los valores ¾. se determinaron usando 6 o más concentraciones de fármaco. Los compuestos de la invención son compuestos con afinidades de enlace (¾) de menos de 10 nM ya sea en la Prueba A o Prueba B, indicando que se espera que tengan actividad terapéutica útil . Los compuestos de la invención tienen la ventaja que pueden ser menos tóxicos, ser más eficaces, ser de acción más larga, tener un intervalo más amplio de actividad, ser más potentes, producir pocos efectos laterales, y ser más fácilmente absorbidos o tener otras propiedades farmacológicas útiles. Se hace constar que con relación a esta fecha, el
mejor método conocido por la solicitante para llevar a la
práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (14)
1. Compuesto de la fórmula I : caracterizado porque: a, b y c son cada uno 1 ó 2; D es oxigeno o azufre, y R se selecciona de porciones de las fórmulas II, p m rv .. en donde R1, y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno, CN, CF3, halógeno, Ca-alquilo, C2-4alguenilo, C2-4alguinilo o C02R3; Ar es fenilo, o Ar es una porción heterocíclica aromática de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxigeno o azufre, o Ar es una porción heterocíclica aromática fusionada de 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar es un anillo carbocíclico aromático de 8, 9 ó 10 miembros ; en donde los anillos heterocíclícos o anillos carbocíclicos de fenilo tienen 0, l o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, CN, N02, CF3, halógeno, Ci_4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, arilo, heteroarilo, OR3, C02R3 o NR3R4 donde R3 y R4 independientemente en cada caso se seleccionan de hidrógeno, Ci-4alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R5, C(0) HR5, C02R5, S02R6, o R3, R4 y N en combinación con el sustituyente -NR3R4 son (CH2) jQ (CH2) k donde Q es 0, S, NR5, o un enlace; j es 2 , 3 Ó 4 y k es 0, 1 ó 2; en donde R5 en cada caso se selecciona independientemente de hidrógeno, C1_4alquilo, arilo, o heteroarilo, y R5 en cada caso se selecciona independientemente de Ci_4alquilo, arilo, o heteroarilo; o un enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D es oxígeno.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque a es 1, b es 2 y c es 1, o un enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es fenilo, o Ar es una porción heterocíclica aromática de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre; o un enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Ar es un fenilo, furanilo o tiofenilo; o un enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: a es 1 ; b es 2; c es 1; D es oxígeno; 1 y R2 son hidrógeno; Ar es fenilo, o Ar es una porción heterocíclica aromática de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar es una porción heterocíclica aromática fusionada de 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar es un anillo carbocíclico aromático de 8, 9 ó 10 miembros ; o un enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ar se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo, 2-furanilo o 3-furanilo, 2-tienilo o 3-tienilo, benzofuran-2-ilo; benzofuran-3-ilo, benzo [b] tiofen-2-ilo o benzo [b] tiofen-3-ilo; o un enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ar se sustituye con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de CN, N02, CF3, halógeno, ¾_ 4alquilo, C2-4alquenilo, C2_4alquinilo, arilo, heteroarilo, OR3, C02R3 o NR3R4,- o un enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: (1, -diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (fenil) metanona; (1,4-diazabiciclo[3.2.2]???-4-il) (3-fluorofenil)metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4-fluorofenil) metanona; (3 -clorofenil) (1 , -diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) metanona; (4-clorofenil) - (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (3 , 4-diclorofenil) metanona; (3-bromofenil) (1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)metanon ; (4-bromofenil ) (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) (3 -yodofenil) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) (4-yodofenil) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4-trifluorometilfenil) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) (4-metoxifenil) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4-trifluorometoxifenil) metanona; (5-clorofuran-2-il) (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) metanona; (5-bromofuran-2 -il) (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) metanona; (5-yodofuran-2 -il) (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) metanona; (5-clorotiofen-2 -il) (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) metanona; (5-bromotiofen-2 -il) (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) metanona; (5-yodotiofen-2-il) (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (naftalen-2-il) metanona; (1 , -diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (benzofuran-2-il) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (benzo [b] tiofen-2-il) metanona; 1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -3-fenilpropenona; 1- (l,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)-3-fenilpropinona; 1- (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4 - il) - 3 - (furan-2 -il) propenona ,-1- (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -3- (furan-3-il) propenona; 1- (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -3 - (tiofen-2- il) ropenona 1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -3- (tiofen-3-il) ropenona (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (f ran-2-il) metanona; (E) -1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -3- (furan-2-il ) propenona ; (E) -1- (l,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il) -3- (tiofen-2-il) propenon ; (E) -1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -3- (2-metoxifenil) -propenona ; (E) -1- (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -3- (2-metilfenil) propenona; (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) - (lH-indol-5-il) -metanona; (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) - (metil-lH-indol-2-il) -metanona, y (Z) -1- (l,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -2-fluoro-3-fenilpropenona , o un enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo
10. Compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque es para el uso en terapia.
11. Compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque es para el uso como un medicamento.
12. Uso de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos de deterioro intelectual, enfermedades o condiciones humanas en las cuales la activación del receptor nicotínico al es benéfica, mal de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, demencia de cuerpo de Lewy, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgica, síndrome del cambio de franjas horarias, suspensión de fumar, adicción nicotínica incluyendo aquella resultante de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, colitis ulcerativa o síndrome de intestino irritable .
13. Método de tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos de deterioro intelectual, enfermedades o condiciones humanas en las cuales la activación del receptor nicotínico a7 es benéfica, mal de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, demencia de cuerpo de Lewy, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgica, síndrome del cambio de franjas horarias, suspensión de fumar, adicción nicotínica incluyendo aquella resultante de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerativa, el método se caracteriza porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 10.
14. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I, de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 10, conjuntamente con al menos un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
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