KR20060005334A - 니코틴성 아세틸콜린 아고니스트로서의 아릴 치환된디아자비시클로알칸 - Google Patents

니코틴성 아세틸콜린 아고니스트로서의 아릴 치환된디아자비시클로알칸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I (여기서, a, b, c, D 및 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트, 거울상 이성질체, 제약상 허용되는 염, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 정신증적 장애, 지적 결함 장애, 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억력 손실, 루이 소체 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안증, 정신분열증, 조울증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스의 손실이 있는 신경퇴행성 장애, 비행피로, 금연, 니코틴 중독, 통증, 궤양성 결장염 또는 과민성 장 증후군의 치료 또는 예방에 있어서 이의 사용 방법에 관한 것이다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트, 디아자비시클로알칸 아미드, 콜린성 기능 감소

Description

니코틴성 아세틸콜린 아고니스트로서의 아릴 치환된 디아자비시클로알칸 {Aryl-Substituted Diazabicycloalkanes as Nicotinic Acetylcholine Agonists}
본 발명은 디아자비시클로알칸 아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이를 제조하는 방법, 이를 함유하는 제약 조성물 및 치료에 있어서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 아고니스트로서 활성인 화합물에 관한 것이다.
알츠하이머병, 인지 또는 주의력 장애, 불안증, 우울증, 금연, 신경보호, 정신분열증, 진통, 뚜렛 증후군 및 파킨슨병과 같은 콜린성 기능 감소와 관련된 광범위한 장애의 치료에 있어서 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 결합하는 화합물의 용도는 문헌[McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; 및 Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors," Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223]에서 논의되어 왔다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
Figure 112005007180937-PCT00001
상기 식 중,
a, b 및 c는 각각 1 또는 2이고;
D는 산소 또는 황이고;
R은 하기 화학식 II, III 또는 IV의 잔기로부터 선택되고;
Figure 112005007180937-PCT00002
Figure 112005007180937-PCT00003
Figure 112005007180937-PCT00004
식 중,
R1 및 R2는 수소, CN, CF3, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 C02R3으로부터 독립적으로 선택되고;
Ar은 페닐이거나,
Ar은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 (상기 헤테로원자 중 산소 또는 황은 1개 이하임) 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 잔기이거나,
Ar은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 (상기 헤테로원자 중 산소 또는 황은 1개 이하임) 8원, 9원 또는 10원 융합 방향족 헤테로시클릭 잔기이거나,
Ar은 8원, 9원 또는 10원 방향족 카르보시클릭 고리이고;
상기 Ar은 수소, CN, NO2, CF3, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 아릴, 헤테로아릴, OR3, CO2R3 또는 NR3R4로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개 이상의 치환기를 갖는 페닐, 헤테로시클릭 고리 또는 카르보시클릭 고리이고;
여기서, R3 및 R4는 각 경우에서 수소, C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)R 5, C(O)NHR5, CO2R5, SO2R6로부터 독립적으로 선택되거나,
치환기 -NR3R4에서 R3 및 R4는 N과 함께 (CH2)j Q(CH2)k (여기서, Q는 O, S, NR5 또는 결합이고; j는 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1 또는 2임)이고;
여기서, R5는 각 경우에서 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립 적으로 선택되고,
R6은 각 경우에서 C1-4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태는 D가 산소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 a가 1이고, b가 2이고, c가 1인 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 Ar이 페닐이거나, Ar이 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 (상기 헤테로원자 중 산소 또는 황은 1개 이하임)를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 잔기인 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 Ar이 페닐, 푸라닐 또는 테오페닐인 화합물을 포함한다.
본 발명의 특별한 화합물은 a가 1이고, b가 2이고, c가 1이고, D가 산소이고, R1 및 R2가 수소이고, Ar이 페닐이거나, Ar이 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 (상기 헤테로원자 중 산소 또는 황은 1개 이하임)를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 잔기이거나, Ar이 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 (상기 헤테로원자 중 산소 또는 황은 1개 이하임)를 갖는 8원, 9원 또는 10원 융합 방향족 헤테로시클릭 잔기이거나, Ar이 8원, 9원 또는 10원 방향족 카르보시클릭 고리인 화합물이다.
또한, 본 발명의 특별한 화합물은 Ar이 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피 리딜, 2-푸라닐 또는 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-3-일, 벤조[b]티오펜-2-일 또는 벤조[b]티오펜-3-일로부터 선택되는 화합물이다.
또한, 본 발명의 특별한 화합물은 Ar이 CN, NO2, CF3, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 아릴, 헤테로아릴, OR3, CO2R3 또는 NR3R4로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 화합물이다.
본 발명의 다른 특별한 화합물은:
(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(페닐)메타논;
(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(3-플루오로페닐)메타논;
(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(4-플루오로페닐)메타논;
(3-클로로페닐)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
(4-클로로페닐)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(3,4-디클로로페닐)메타논;
(3-브로모페닐)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
(4-브로모페닐)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(3-요오도페닐)메타논;
(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(4-요오도페닐)메타논;
(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(4-트리플루오로메틸페닐)메타논;
(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(4-메톡시페닐)메타논;
(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(4-트리플루오로메톡시페닐)메타논;
(5-클로로푸란-2-일)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
(5-브로모푸란-2-일)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
(5-요오도푸란-2-일)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
(5-클로로티오펜-2-일)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
(5-브로모티오펜-2-일)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
(5-요오도티오펜-2-일)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(나프탈렌-2-일)메타논;
(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(벤조푸란-2-일)메타논;
(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(벤조[b]티오펜-2-일)메타논;
1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-페닐프로페논;
1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-페닐프로피논;
1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(푸란-2-일)프로페논;
1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(푸란-3-일)프로페논;
1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(티오펜-2-일)프로페논;
1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(티오펜-3-일)프로페논;
(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(푸란-2-일)메타논;
(E)-1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(푸란-2-일)프로페논;
(E)-1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(티오펜-2-일)프로페논;
(E)-1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(2-메톡시페닐)-프로페논;
(E)-1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(2-메틸페닐)프로페논;
(1,4-디아자-비시클로[3.2.2]논-4-일)-(1H-인돌-5-일)-메타논;
(1,4-디아자-비시클로[3.2.2]논-4-일)-(메틸-1H-인돌-2-일)-메타논 및
(Z)-1-(1,4-디아자-비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-플루오로-3-페닐-프로페논.
본 발명의 가장 특별한 화합물은 본원 실시예의 화합물들이다.
본 발명의 각 실시양태 및 특정 형태는 이들 화합물들의 모든 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 제약상 허용되는 유도체 및 염을 포함한다.
제약상 허용되는 유도체는 용매화물 및 염을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은, 산, 예컨대 통상의 제약상 허용되는 산, 예를 들면 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산과의 산부가염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간의 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 뿐 아니라 정신증적 장애 또는 지적 결함 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 상기 증상, 질환 또는 장애의 예로는 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억력 손실, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안증, 정신분열증, 조울증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스의 손실이 있는 신경퇴행성 장애, 비행피로(jetlag), 금연, 니코틴 함유 제품으로의 노출로 인한 중독을 포함하는 니코틴 중독, 통증, 궤양성 결장염, 및 과민성 장 질환이 있다.
본원에서 사용되는 "C1-4알킬"은 다른 언급이 없는 한, 단독이던지 또는 다른 기의 일부이던지 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-프로필, i-부틸, t-부틸, s-부틸 잔기를 포함하나, 이로써 한정되지 않으며, C1-4알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, C3-4알킬기는 시클릭 알킬 잔기, 예컨대 시클로프로필 및 시클로부틸을 포함할 수 있다. 본원에서 의미하는 알킬기는 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환기를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 "C2-4알케닐"은 다른 언급이 없는 한, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐을 포함하나, 이로써 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 "C2-4알키닐"은 다른 언급이 없는 한, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐을 포함하나, 이로써 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 다른 언급이 없는 한, CN, NO2, CF3, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, OC1-4알킬, NH2 및 CO2C1-4알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐 고리를 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 다른 언급이 없는 한, 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 (단 고리는 적어도 1개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유함)를 의미한다. 헤테로아릴 잔기는 CN, NO2, CF3, 할로겐, C1-4 알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, NH2, CO2H, OC1-4알킬 및 CO2C1-4알킬로부터 선택되는 1개 이상 의 치환기를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 "할로겐"은 다른 언급이 없는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
제조 방법
하기 반응식 및 본문에서, D 및 R은 다른 언급이 없는 한, 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 개략한 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112005007180937-PCT00005
D가 O를 나타내는 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물을 적합한 아실화 단계를 이용하여 화학식 II의 화합물 (여기서, Y는 적합한 이탈기를 나타냄)과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 이탈기 Y는 OH, 할로겐, O알킬, O아릴, OCO알킬, OCO아릴, 아지드를 포함한다. 적합한 아실화 단계는 화학식 III의 화합물을 적합한 용매 중에서 0 내지 120 ℃에서 화학식 II의 화합물로 처리하는 것을 포함한다. 염기, 또는 Y=OH인 경우에는 커플링제의 존재가 또한 반응을 수행하는데 필 요할 수 있다. 반응에 적합한 염기에는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민이 포함된다. 바람직한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. Y=OH인 경우에 적합한 커플링제에는 카르보디이미드, 예를 들어 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 염산염; 포스포늄 시약, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 및 우로늄 시약, 예를 들면 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트가 포함된다. 바람직한 커플링제는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트이다. 반응에 적합한 용매에는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 또는 클로로포름이 포함된다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응은 0 내지 50 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하고, 20 내지 30 ℃의 온도가 가장 바람직하다.
D가 S를 나타내는 화학식 I의 화합물은 D가 O를 나타내는 화학식 I의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 황화물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
바람직한 황화물은 황화인, 특히 4-메톡시페닐-티오노포스핀 황화물 이량체 ("로웨슨 시약(Lawesson's Reagent)") 및 오황화이인이다. 반응에 적합한 용매에는 아릴 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌이 포함된다. 반응은 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 50 내지 180 ℃의 온도에서 수행한다.
본 발명의 화합물에서 임의의 특정 방향족 치환기가, 방향족 치환 반응, 또 는 존재하는 치환기를 개질시키는 관능기 변형, 또는 이들의 조합을 사용하여 도입될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 이러한 반응은 상기 반응 이전에 또는 직후에 수행할 수 있으며, 본 발명의 방법 측면의 일부로 포함된다. 이러한 방법을 위한 시약 및 반응 조건이 당업계에 공지되어 있다. 사용될 수 있는 방법의 구체적인 예에는 예를 들어 질소화, 할로겐화 또는 아실화를 통한 방향족 고리의 친전자성 관능화; 예를 들어, 환원에 의한, 예컨대 촉매적 수소화에 의한 니트로기에서 아미노기로의 변형; 아미노 또는 히드록실기의 아실화, 알킬화 또는 술포닐화; 중간체 디아조늄 염으로의 전환 후 디아조늄염의 친핵성 또는 자유 라디칼 치환에 의한 아미노기에서 다른 관능기로의 치환; 또는 예를 들어 친핵성 또는 촉매에 의한 치환 반응을 통한 할로겐에서 다른 관능기로의 치환이 포함되나, 이로써 한정되지는 않는다.
필요에 따라서는 표준 문헌["Protecting groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts]에 기재된 보호기를 사용하여 히드록시, 아미노 또는 다른 반응성 기를 보호할 수 있다.
상기 반응들은 다른 언급이 없는 한, 통상적으로 약 1 내지 약 3 기압, 바람직하게는 상압 (약 1 기압)에서 수행된다. 다른 언급이 없는 한, 상기 반응들은 불활성 분위기, 바람직하게는 질소 분위기 하에서 수행된다.
본 발명의 화합물 및 중간체들은 표준 기술에 의해 이들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물의 산 부가염에는 무기산의 염, 예를 들어 염산염 및 브롬화수소산염; 및 유기산과 함께 형성된 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 말레에이트, 벤조에이트, 타르트레이트 및 푸마레이트 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 산 부가염은 유리 염기, 또는 그의 염, 거울상 이성질체 또는 보호된 유도체를 1 당량 이상의 적합한 산과 반응시켜서 형성할 수 있다. 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질, 또는 염이 가용성인 용매, 예를 들어 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 또는 용매들의 혼합물 중에서 수행할 수 있으며, 이들 용매는 진공으로 또는 동결 건조시켜 제거할 수 있다. 반응은 상호교환방법일 수 있거나 이온 교환 수지 중에서 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질체 또는 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 발명의 범주내에 포함된다. 다양한 광학 이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 분별결정 또는 키랄 HPLC를 사용하여 화합물의 라세미 혼합물을 분리시켜 단리할 수 있다. 별법으로, 개별 거울상 이성질체는 라세미화를 일으키지 않는 반응 조건 하에서 광학적으로 활성인 적합한 출발 물질의 반응에 의해 제조할 수 있다.
실시예 1 : (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(페닐)메타논
Figure 112005007180937-PCT00006
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 벤조산 (61 mg, 0.50 mmol), 1,4-디아 자-비시클로[3.2.2]노난 이염산염 (100 mg, 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (68 mg, 0.50 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (161 mg, 0.50 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 250 mg, 2.0 mmol)을 상온에서 89 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 1N NaOH (1x), 물 (4x), 염수 (1x)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하여 (1,4-디아자-비시클로[3.2.2]논-4-일)(페닐)메타논 (13 mg, 11%)을 황갈색 왁스질 고체로 수득하였다.
MS(APCI+) 231 [M+1]+.
실시예 2 : (4-클로로페닐)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논
Figure 112005007180937-PCT00007
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 4-클로로벤조산 (79 mg, 0.50 mmol), 1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난 이염산염 (100 mg, 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (68 mg, 0.50 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (161 mg, 0.50 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 250 mg, 2.0 mmol)을 상온에서 89 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 1N NaOH (1x), 물 (4x), 염수 (1x)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하여 (4-클로로페닐)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논 (73 mg, 55%)을 황갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005007180937-PCT00008
실시예 3 : (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(4-메톡시페닐)메타논
Figure 112005007180937-PCT00009
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 4-메톡시벤조산 (76 mg, 0.50 mmol), 1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난 이염산염 (100 mg, 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (68 mg, 0.50 mmol), 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (161 mg, 0.50 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 250 mg, 2.0 mmol)을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 물 (2x)로 세척하였다. 용매를 질소 스트림으로 휘발시켜 (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(4-메톡시페닐)메타논 (13 mg, 10%)을 무색 수지로 수득하였다.
Figure 112005007180937-PCT00010
실시예 4 : (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(벤조푸란-2-일)메타논
Figure 112005007180937-PCT00011
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 벤조푸란-2-카르복실산 (81 mg, 0.50 mmol), 1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난 이염산염 (100 mg, 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (68 mg, 0.50 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (161 mg, 0.50 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 250 mg, 2.0 mmol)을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 물 (2x)로 세척하였다. 용매를 질소 스트림으로 휘발시켜 (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(벤조푸란-2-일)메타논 (46 mg, 34%)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112005007180937-PCT00012
실시예 5 : (E)-1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(푸란-2-일)프로페논
Figure 112005007180937-PCT00013
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (E)-3-푸란-2-일-아크릴산 (69 mg, 0.50 mmol), 1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난 이염산염 (100 mg 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (68 mg, 0.50 mmol), 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (161 mg, 0.50 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 250 mg, 2.0 mmol)을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 물 (2x)로 세척하였다. 용매를 질소 스트림으로 휘발시켜 (E)-1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(푸란-2-일)프로페논 (49 mg, 40 %)을 베이지색 고체로 수득하였다.
Figure 112005007180937-PCT00014
실시예 6 : (E)-1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(티오펜-2-일)프로페논
Figure 112005007180937-PCT00015
무수 N, N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (E)-3-티오펜-2-일-아크릴산 (77 mg, 0.50 mmol), 1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난 이염산염 (100 mg, 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (68 mg, 0.50 mmol), 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (161 mg, 0.50 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 250 mg, 2.0 mmol)을 상온에서 20 시간 동안 교반하였 다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 물 (2x)로 세척하였다. 용매를 질소 스트림으로 휘발시켜 (E)-1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(티오펜-2-일)프로페논 (62 mg, 47 %)을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112005007180937-PCT00016
실시예 7 : (E)-1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(2-메톡시페닐)-프로페논
Figure 112005007180937-PCT00017
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (E)-3-(2-메톡시페닐)아크릴산 (89 mg, 0.50 mmol), 1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난 이염산염 (100 mg, 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (68 mg, 0.50mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (161 mg, 0.50 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 250 mg, 2.0 mmol)을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 물 (2x)로 세척하였다. 용매를 질소 스트림으로 휘발시켜 (E)-1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(2-메톡시페닐)프로페 논 (74 mg, 52 %)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112005007180937-PCT00018
실시예 8 : (E)-1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]-논-4-일)-3-(2-메틸페닐)프로페논
Figure 112005007180937-PCT00019
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (E)-3-(2-메틸페닐)아크릴산 (81 mg, 0.50 mmol), 1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난 이염산염 (100 mg, 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (68 mg, 0.50 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (161 mg, 0.50 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 250 mg, 2.0 mmol)을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 물 (2x)로 세척하였다. 용매를 질소 스트림으로 휘발시켜 (E)-1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(2-메틸페닐)프로페논 (76 mg, 56%)을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112005007180937-PCT00020
실시예 9 : (1,4-디아자-비시클로[3.2.2]논-4-일)-(1H-인돌-5-일)-메타논
Figure 112005007180937-PCT00021
무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 인돌-5-카르복실산 (40 mg, 0.25 mmol), 1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난 이염산염 (50 mg, 0.25 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (34 mg, 0.25 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (81 mg, 0.25 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 129 mg, 1.0 mmol)을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 1N NaOH (1x), 물 (4x), 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하여 생성물 10 mg을 수득하였다. 반응 혼합물을 100% EtOAc에서 90:10 EtOAc:7N NH3/MeOH로 크로마토그래피하여 (1,4-디아자-비시클로[3.2.3]논-4-일)-(1H-인돌-5-일)-메타논 (5 mg, 7%)을 연황색 오일로 수득하였다.
Figure 112005007180937-PCT00022
실시예 10 : (1,4-디아자-비시클로[3.2.2]논-4-일)-(나프틸렌-2-일)-메타논
Figure 112005007180937-PCT00023
무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 2-나프토산 (43 mg, 0.25 mmol), 1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난 이염산염 (50 mg, 0.25 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (34 mg, 0.25 mmol), 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (81 mg, 0.25 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 129 mg, 1.0 mmol)을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 1N NaOH (1x), 물 (4x), 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하여 생성물 50 mg을 수득하였다. 반응 혼합물을 100% EtOAc에서 90:10 EtOAc:7N NH3/MeOH로 크로마토그래피하여 (1,4-디아자-비시클로[3.2.2]논-4-일)-나프탈렌-2-일-메타논 (46 mg, 66%)을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112005007180937-PCT00024
실시예 11 : (1,4-디아자-비시클로[3.2.2]논-4-일)-(메틸-1H-인돌-2-일)-메타 논
Figure 112005007180937-PCT00025
무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 1-메틸인돌-2-카르복실산 (44 mg, 0.25 mmol), 1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난 이염산염 (50 mg, 0.25 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (34 mg, 0.25 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (81 mg, 0.25 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 129 mg, 1.0 mmol)을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 1N NaOH (1x), 물 (4x), 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하여 생성물 54 mg을 수득하였다. 반응 혼합물을 100% EtOAc에서 90:10 EtOAc:7N NH3/MeOH로 크로마토그래피하여 (1,4-디아자-비시클로[3.2.2]논-4-일)-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-메타논 (48 mg, 68 %)을 무색 오일로 얻었다.
Figure 112005007180937-PCT00026
실시예 12 : (Z)-1-(1,4-디아자-비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-플루오로-3-페닐- 프로페논
Figure 112005007180937-PCT00027
무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 α-플루오로신남산 (42 mg, 0.25 mmol), 1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난 이염산염 (50 mg, 0.25 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (34 mg, 0.25 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (81 mg, 0.25 mmol) 및 디이소프로필에틸아미노 (0.17 mL, 129 mg, 1.0 mmol)를 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 1N NaOH (1x), 물 (4x), 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하여 생성물 61 mg을 수득하였다. 반응 혼합물을 100% EtOAc에서 90:10 EtOAc:7N NH3/MeOH로 크로마토그래피하여 (Z)-1-(1,4-디아자-비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-플루오로-3-페닐-프로페논 (54 mg, 78%)을 무색 오일로 얻었다.
Figure 112005007180937-PCT00028
실시예 13 : 1-(1,4-디아자-비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-페닐-프로피논
Figure 112005007180937-PCT00029
무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 페닐프로피온산 (37 mg, 0.25 mmol), 1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난 이염산염 (50 mg, 0.25 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (34 mg, 0.25 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (81 mg, 0.25 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 129 mg, 1.0 mmol)을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 1N NaOH (1x), 물 (4x), 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하여 생성물 45 mg을 수득하였다. 반응 혼합물을 100% EtOAc에서 90:10 EtOAc:7N NH3/MeOH로 크로마토그래피하여 1-(1,4-디아자-비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-페닐-프로피논 (38 mg, 59%)을 무색 오일로 얻었다.
Figure 112005007180937-PCT00030
실시예 13 : (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(벤조[b]티오펜-2-일)메타논 이염산염
Figure 112005007180937-PCT00031
무수 THF (2.5 mL) 중 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난 이염산염 (100 mg, 0.51 mmol), 트리에틸아민 (0.3 mL) 및 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘의 교반 혼합물에 무수 THF (0.5 mL) 중 벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 용액을 상온에서 첨가하였다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분배하고, 유기상을 회수하고, 물 및 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하였다. 건조 유기상의 농축에 의해 수득된 생성물을 암모니아화된 클로로포름에서 5% 메탄올/클로로포름 구배로 용출되는 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 유리 염기로 얻었다. 용출된 물질을 고체로 건조시켰다. 고체를 메탄올 중에 용해하고, 에테르 중 HCl (2.0 M)에 의해 산성으로 만들고, 에테르로 희석하고, 방치하였다. 얻어진 염을 수집하고, 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (55.0 mg)로 얻었다. MS (ES+) 287 (MH+).
제약 조성물
본 발명의 다른 측면은 하기 예시하는 장애 또는 증상의 치료 또는 예방에 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 불활성의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간에게서 니코틴성 아세틸콜린 수용체 신경전달의 기능장애로부터 발생하는 하기 예시하 는 증상 또는 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 언급한 용도에 있어서, 투여되는 양은, 물론 사용되는 화합물, 투여 방식 및 목적하는 치료에 따라서 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 본 발명의 화합물을 동물의 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 일일 투여량으로, 바람직하게는 하루에 1 내지 4회로 분할 투여하거나 지속 방출 형태로 투여하는 경우에 만족스러운 결과가 얻어진다. 인간에 있어서, 총 일일 투여량은 5 mg 내지 1,400 mg, 더욱 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg 범위이고, 경구 투여에 적합한 단위 투여형은 고체 또는 액체 제약 담체 또는 희석제와 혼합된 화합물 2 mg 내지 1,400 mg을 포함한다.
화학식 I의 화합물, 그의 거울상 이성질체 및 제약상 허용되는 염은 그 자체로 사용되거나 장내 투여 또는 비경구 투여에 적합한 의약 제제 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 측면에 따라서, 바람직하게는 80 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 50 중량% 미만의 본 발명의 화합물을 불활성의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
희석제 및 담체의 예는 다음과 같다:
- 정제 및 당의정: 락토스, 전분, 활석, 스테아르산;
- 캡슐제: 타르타르산 또는 락토스;
- 주사가능 액제: 물, 알코올, 글리세린, 식물성 오일;
- 좌제: 천연 또는 경화 오일 또는 왁스.
상기 성분들을 혼합하는 것을 포함하는, 상기 제약 조성물의 제조 방법이 또 한 제공된다.
본 발명의 한 측면은 하기 언급하는 질환 또는 증상 중 하나의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서 본 발명에 따른 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도; 및 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 증상 중 하나의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 아고니스트이다. 이론에 의해 제한되는 것은 아니지만, α7 nAChR (니코틴성 아세틸콜린 수용체) 아형의 아고니스트는 정신증적 장애 및 지적 결함 장애의 치료 또는 예방에 유용하며, α4 nAChR 아형의 아고니스트이거나 α4 nAChR 아형의 아고니스트이기도 한 화합물에 비해 이점을 가질 것으로 여겨진다. 따라서, α7 nAChR 아형에 선택적인 화합물이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 용도는 제약, 특히 정신증적 장애 및 지적 결함 장애의 치료 또는 예방용 제약으로 제시된다. 정신증적 장애의 예에는 정신분열증, 조울증 및 불안증이 포함된다. 지적 결함 장애의 예에는 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억력 손실, 및 주의력 결핍 과다활동 장애가 포함된다. 본 발명의 화합물은 통증 (만성 통증 포함)의 치료에서의 진통제로 및 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 및 콜린성 시냅스의 손실이 있는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방에 또한 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 비행피로의 치료 또는 예방, 금연 유도, 및 니코틴 중독 (니코틴 함유 제품으로의 노출로 인한 중독을 포함함)의 치료 또는 예방에 사용하는 것으로 제시될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 궤양성 결장염의 치료 및 예방에 유용한 것으로 여겨진다.
약리학
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 하기 기재하는 시험으로 측정할 수 있다:
시험 A - α 7 nAChR 아형에서 친화도 분석
래트의 해마 막으로의 125 I-α-분가로톡신(Bungarotoxin; BTX)의 결합.
래트의 해마를 차가운 균질화 완충액 (HB: 성분의 농도 (mM): 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 50; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5: pH 7.4) 20 부피에서 균질화하였다. 균질화물을 5분 동안 1000xg에서 원심분리하여, 상청액은 보관하고, 펠렛은 재추출하였다. 모아진 상청액을 20분 동안 12000xg에서 원심분리하고, 세척하고, HB에 재현탁하였다. 막 (30 내지 80 ㎍)을 21 ℃에서 2 시간 동안 5 nM [125I]α-BTX, 1 mg/mL BSA (소혈청알부민), 시험 약물, 및 2 mM CaCl2 (또는 0.5 mM EGTA [에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸에테르)])와 함께 인큐베이션한 다음, 브란델(Brandel) 세포 수확기를 사용하여 와트만(Whatman) 유리 섬유 필터 (두께 C)를 통해 4회 여과하고 세척하였다. 필터를 물 중 1% (BSA/0.01% PEI(폴리에틸렌이민))로 3 시간 동안 예비처리하는 것이 낮은 필터 블랭크 (총 카운트의 0.07%/분)에 중 요하다. 비특이적 결합은 100 μM (-)-니코틴으로 기재하였고, 특이적 결합은 통상적으로 75%이었다.
시험 B - α 4 nAChR 아형에 대한 친화도 분석
[ 3 H]-(-)-니코틴 결합.
마르티노-바로우스(Martino-Barrows) 및 켈러(Kellar) [Mol Pharm (1987) 31:169-174]로부터 변형된 방법을 사용하여, 래트 뇌 (피질 및 해마)를 [125I]α-BTX 결합 분석에서와 같이 균질화하고, 20분 동안 12,000xg로 원심분리하고, 2회 세척한 다음 100 μM 디이소프로필 플루오로포스페이트를 함유한 HB에 재현탁하였다. 4 ℃에서 20분 후에, 막 (약 0.5 mg)을 4 ℃에서 1 시간 동안 3 nM [3H]-(-)-니코틴, 시험 약물, 1μM 아트로핀, 및 2 mM CaCl2 (또는 0.5 mM EGTA)와 함께 인큐베이션한 다음 브란델 세포 수확기를 사용하여 와트만 유리 섬유 필터 (두께 C) (1 시간 동안 0.5% PEI로 예비처리함)를 통해 여과하였다. 비특이적 결합은 100 μM 카르바콜로 기재하였고, 특이적 결합은 통상적으로 84%이었다.
시험 A 및 B에 대한 결합 데이타 분석
비선형 곡선 피팅 프로그램 ALLFIT [DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102]를 사용하여 IC50 값 및 유사 힐 상수 (pseudo Hill coefficient; nH)를 계산하였다. 비선형 회귀 프로그램 ENZFITTER [Leatherbarrow, R.J.(1987)]을 사용하여, 포화 곡선을 1-부위 모델(one site model)에 피팅시켜 125I-α-BTX 및 [3H]-(-)-니코틴 리간드에 대한 KD 값 1.67 및 1.70 nM을 각각 얻었다. Ki 값은 일반적인 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 이용하여 계산하였다:
Ki=[IC50]/((2+([리간드]/[KD])n)1/n-1)
여기서, nH < 1.5일 때는 언제나 n=1의 값을 사용하고, nH ≥1.5일 때 n=2의 값을 사용하였다. 샘플을 3회 분석하였으며, 통상적으로 ±5%이었다. Ki 값은 6가지 이상의 약물 농도를 사용하여 측정하였다. 본 발명의 화합물은 시험 A 또는 시험 B에서 결합 친화도 (Ki)가 10 nM 미만인 화합물이며, 이로써 상기 화합물이 유용한 치료 활성을 가질 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물은 독성이 덜하거나, 효능이 크거나, 작용이 오래 지속되거나, 광범위한 활성을 갖거나, 더욱 강력하거나, 부작용이 적거나, 더 용이하게 흡수되거나, 다른 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있는 이점을 갖는다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112005007180937-PCT00032
    상기 식 중,
    a, b 및 c는 각각 1 또는 2이고;
    D는 산소 또는 황이고;
    R은 하기 화학식 II, III 또는 IV의 잔기로부터 선택되고;
    <화학식 II>
    Figure 112005007180937-PCT00033
    <화학식 III>
    Figure 112005007180937-PCT00034
    <화학식 IV>
    Figure 112005007180937-PCT00035
    식 중,
    R1 및 R2는 수소, CN, CF3, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 C02R3으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ar은 페닐이거나,
    Ar은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 (상기 헤테로원자 중 산소 또는 황은 1개 이하임) 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 잔기이거나,
    Ar은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 (상기 헤테로원자 중 산소 또는 황은 1개 이하임) 8원, 9원 또는 10원 융합 방향족 헤테로시클릭 잔기이거나,
    Ar은 8원, 9원 또는 10원 방향족 카르보시클릭 고리이고;
    여기서, 상기 페닐, 헤테로시클릭 고리 또는 카르보시클릭 고리는 수소, CN, NO2, CF3, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 아릴, 헤테로아릴, OR3, CO2R3 또는 NR3R4로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개 이상의 치환기를 갖고;
    이 때, R3 및 R4는 각 경우에서 독립적으로 수소, C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)R5, C(O)NHR5, CO2R5, SO2R6로부터 선택되거나,
    치환기 -NR3R4에서 R3 및 R4는 N과 함께 (CH2)j Q(CH2)k (여기서, Q는 O, S, NR5 또는 결합이고; j는 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1 또는 2임)이고;
    여기서, R5는 각 경우에서 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고,
    R6은 각 경우에서 C1-4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, D가 산소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, a가 1이고, b가 2이고, c가 1인 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Ar이 페닐이거나,
    Ar이 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 (상기 헤테로원자 중 산소 또는 황은 1개 이하임)를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 잔기인 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, Ar이 페닐, 푸라닐 또는 티오페닐인 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    a가 1이고;
    b가 2이고;
    c가 1이고;
    D가 산소이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    Ar이 페닐이거나,
    Ar이 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 (상기 헤테로원자 중 산소 또는 황은 1개 이하임)를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 잔기이거나,
    Ar이 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 (상기 헤테로원자 중 산소 또는 황은 1개 이하임)를 갖는 8원, 9원 또는 10원 융합 방향족 헤테로시클릭 잔기이거나,
    Ar이 8원, 9원 또는 10원 방향족 카르보시클릭 고리인 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, Ar이 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, 2-푸라닐 또는 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐, 벤조푸란-2-일 또는 벤조푸란-3-일, 벤조[b]티오펜-2-일 또는 벤조[b]티오펜-3-일로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, Ar이 CN, NO2, CF3, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 아릴, 헤테로아릴, OR3, CO2R3 또는 NR3R4로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(페닐)메타논;
    (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(3-플루오로페닐)메타논;
    (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(4-플루오로페닐)메타논;
    (3-클로로페닐)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
    (4-클로로페닐)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
    (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(3,4-디클로로페닐)메타논;
    (3-브로모페닐)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
    (4-브로모페닐)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
    (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(3-요오도페닐)메타논;
    (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(4-요오도페닐)메타논;
    (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(4-트리플루오로메틸페닐)메타논;
    (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(4-메톡시페닐)메타논;
    (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(4-트리플루오로메톡시페닐)메타논;
    (5-클로로푸란-2-일)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
    (5-브로모푸란-2-일)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
    (5-요오도푸란-2-일)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
    (5-클로로티오펜-2-일)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
    (5-브로모티오펜-2-일)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
    (5-요오도티오펜-2-일)(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)메타논;
    (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(나프탈렌-2-일)메타논;
    (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(벤조푸란-2-일)메타논;
    (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(벤조[b]티오펜-2-일)메타논;
    1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-페닐프로페논;
    1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-페닐프로피논;
    1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(푸란-2-일)프로페논;
    1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(푸란-3-일)프로페논;
    1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(티오펜-2-일)프로페논;
    1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(티오펜-3-일)프로페논;
    (1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)(푸란-2-일)메타논;
    (E)-1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(푸란-2-일)프로페논;
    (E)-1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(티오펜-2-일)프로페논;
    (E)-1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(2-메톡시페닐)-프로페논;
    (E)-1-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일)-3-(2-메틸페닐)프로페논;
    (1,4-디아자-비시클로[3.2.2]논-4-일)-(1H-인돌-5-일)-메타논;
    (1,4-디아자-비시클로[3.2.2]논-4-일)-(메틸-1H-인돌-2-일)-메타논 및
    (Z)-1-(1,4-디아자-비시클로[3.2.2]논-4-일)-2-플루오로-3-페닐-프로페논으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  12. 정신증적 장애, 지적 결함 장애, α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간의 질환 또는 증상, 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억력 손실, 루이 소체 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안증, 정신분열증, 조울증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스의 손실이 있는 신경퇴행성 장애, 비행피로, 금연, 니코틴 함유 제품으로의 노출로 인한 중독을 포함하는 니코틴 중독, 통증, 궤양성 결장염, 또는 과민성 장 증후군의 치료 또는 예방용 의약 제조에 있어서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 용도.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 정신증적 장애, 지적 결함 장애, α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간의 질환 또는 증상, 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억력 손실, 루이 소체 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안증, 정신분열증, 조울증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스의 손실이 있는 신경퇴행성 장애, 비행피로, 금연, 니코틴 함유 제품으로의 노출로 인한 중독을 포함하는 니코틴 중독, 통증, 또는 궤양성 결장염의 치료 또는 예방 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
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