CN100436453C - 作为烟碱性乙酰胆碱激动剂的芳基取代的二氮杂双环烷烃 - Google Patents

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Abstract

式I的烟碱性乙酰胆碱受体激动剂，其中a，b，c，D和R如说明书中所定义，其对映异构体，药学上可接受的盐，制备方法，含有该化合物的药物组合物，和使用该烟碱性乙酰胆碱受体激动剂治疗或预防精神病、智力损伤病症、阿尔茨海默氏病、学习能力不足、认知不足、注意力不足、记忆缺失、路易小体痴呆、注意力不足引起的机能亢进、焦虑、精神分裂症、狂躁或狂躁性忧郁症、帕金森氏症、亨廷顿病、图雷特综合症、其中存在胆碱能突触损失的神经变性病症、时差反应、吸烟停止、烟碱成瘾、疼痛、溃疡性结肠炎或者应激性肠病的方法。

Description

作为烟碱性乙酰胆碱激动剂的芳基取代的二氮杂双环烷烃
技术领域
本发明涉及二氮杂双环烷烃酰胺或其药学上可接受的盐，其制备方法，含有它们的药物组合物和其治疗用途。本发明也涉及具有烟碱性乙酰胆碱(nicotinic acetylcholine)受体(nAChRs)激动剂活性的化合物。
发明背景
在许多涉及到降低胆碱能功能的病症如阿尔茨海默氏病、认知或注意力病症、焦虑、忧郁症、吸烟停止、神经保护、精神分裂症、痛觉丧失、图雷特综合症、和帕金森氏症的治疗中使用结合烟碱性乙酰胆碱受体的化合物已经有人讨论过，参见McDonald等人，(1995)，“Nicotinic Acetylcholine Receptors：Molecular Biology，Chemistry andPharmacology”，第5章，Annual Reports in Medicinal Chemistry，30卷，41-50页，Academic Press Inc.，San Diego，CA；和Williams等人(1994)，“Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors”，Drug News &Perspectives，7卷，205-223页。
发明内容
本发明包括式I的化合物：
Figure C0381925700051
其中：
a，b和c各自为1或2；
D是氧或硫，
R是选自式II、II或IV的部分：
Figure C0381925700061
其中：
R1和R2独立地选自氢，CN，CF3，卤素，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，或CO2R3；
Ar是苯基，或
Ar是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环部分，其中不超过一个的所述杂原子是氧或硫，或
Ar是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的8-、9-或10-元稠合芳族杂环部分，其中不超过一个的所述杂原子是氧或硫，或
Ar是8-、9-或10-元芳族碳环；
所述Ar苯基、杂环或碳环具有0、1或1个以上取代基，这些取代基独立地选自氢，CN，NO2，CF3，卤素，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，OR3，CO2R3或NR3R4；其中，
R3和R4在各种情况下都独立地选自氢，C1-4烷基，芳基，杂芳基，C(O)R5，C(O)NHR5，CO2R5，SO2R6，或
取代基-NR3R4中的R3，R4与N一起为(CH2)jQ(CH2)k，其中Q是O，S，NR5，或直键；j是2，3或4，k是0，1或2；
其中，
R5在各种情况下均独立地选自氢，C1-4烷基，芳基，或杂芳基，
R6在各种情况下均独立地选自C1-4烷基，芳基，或杂芳基。
本发明的另一个实施方案包括其中D是氧的化合物。
本发明的另一个实施方案包括其中a是1，b是2，c是1的化合物。
本发明的再一个实施方案包括其中Ar是苯基，或Ar是含有1或2个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环部分，其中不超过一个的所述杂原子是氧或硫的化合物。
本发明的另一个实施方案包括其中Ar是苯基、呋喃基或苯硫基的化合物。
本发明特别的化合物是这样的化合物，其中a是1，b是2，c是1，D是氧，R1和R2是氢，Ar是苯基，或Ar是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环部分，其中不超过一个的杂原子是氧或硫，或Ar是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的8-、9-或10-元稠合芳族杂环部分，其中不超过一个的杂原子是氧或硫，或Ar是8-、9-或10-元芳族碳环。
本发明特别的化合物还有以下化合物，其中Ar选自苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，或4-吡啶基，2-呋喃基或3-呋喃基，2-噻嗯基或3-噻嗯基，苯并呋喃-2-基，苯并呋喃-3-基，苯并[b]噻吩-2-基或苯并[b]噻吩-3-基。
本发明特别的化合物还有其中Ar被一个或多个取代基取代的化合物，所述取代基独立地选自CN，NO2，CF3，卤素，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，OR3，CO2R3或NR3R4。
本发明其他特定的化合物是：
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(苯基)甲酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(3-氟苯基)甲酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-氯苯基)(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)甲酮；
(4-氯苯基)(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)甲酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(3，4-二氯苯基)甲酮；
(3-溴苯基)(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)甲酮；
(4-溴苯基)(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)甲酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(3-碘苯基)甲酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(4-碘苯基)甲酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(4-三氟甲基苯基)甲酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(4-甲氧苯基)甲酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(4-三氟甲氧基苯基)甲酮；
(5-氯呋喃-2-基)(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)甲酮；
(5-溴呋喃-2-基)(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)甲酮；
(5-碘呋喃-2-基)(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)甲酮；
(5-氯噻吩-2-基)(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)甲酮；
(5-溴噻吩-2-基)(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)甲酮；
(5-碘噻吩-2-基)(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)甲酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(萘-2-基)甲酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(苯并呋喃-2-基)甲酮；
(1，4二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(苯并[b]噻吩-2-基)甲酮；
1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-苯基丙烯酮；
1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-苯基丙炔酮；
1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酮；
1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(呋喃-3-基)丙烯酮；
1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酮；
1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(噻吩-3-基)丙烯酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(呋喃-2-基)甲酮；
(E)-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酮；
(E)-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酮；
(E)-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(2-甲氧苯基)丙烯酮；
(E)-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(2-甲基苯基)丙烯酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-(甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮，和
(Z)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-氟-3-苯基-丙烯酮。
本发明最特别的化合物是本发明实施例中的那些。
本发明的各个实施方案和特定形式包含所有的非对映异构体，对映异构体和其药学上可接受的衍生物和化合物的盐。
药学上可接受的衍生物包括溶剂化物和盐。例如，式I的化合物可以形成与酸，如通用的药学上可接受的酸如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸形成的酸加成盐。
本发明的化合物可用于治疗或预防其中活化α7烟碱样受体时有益的人类疾病或状况，以及用于治疗或预防精神病或智力损伤病症。这种状况、疾病或病症的实例是阿尔茨海默氏病，学习能力不足，认知能力不足，注意力不足，记忆丧失，注意力不足引起的机能亢进病症，焦虑，精神分裂症，狂躁或狂躁性忧郁症，帕金森氏症，亨廷顿病，图雷特综合症，其中存在胆碱能突触损失的神经变性病症，时差反应，吸烟停止，包括由暴露于含烟碱产品时产生的烟碱成瘾，疼痛，溃疡性结肠炎和应激性肠病。
除非另外指出，这里使用的“C1-4烷基”包括但是不局限于甲基，乙基，正丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，仲丁基，不论是单独存在或是作为另一个基团的一部分，C1-4烷基均可以是直链或支链的，和C3-4烷基包括环状烷基部分环丙基和环丁基。在本发明中提到的烷基可以具有1、2或3个卤素取代基。
除非另外指出，这里使用的“C2-4烯基”包括但是不局限于1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基和3-丁烯基。
除非另外指出，这里使用的“C2-4炔基”包括但是不局限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基和3-丁炔基。
除非另外指出，这里使用的芳基是指苯环，其可以具有1、2或3个选自CN、NO2、CF3、卤素、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、OC1-4烷基、NH2和CO2C1-4烷基的取代基。
除非另外指出，这里使用的杂芳基是指含有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子、和0或1个硫原子的5-或6-元芳族或杂芳族环，条件是该环包含至少一个氮、氧、或硫原子。杂芳基部分可以具有一个或多个选自CN、NO2、CF3、卤素、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、NH2、CO2H、OC1-4烷基和CO2C1-4烷基的取代基。
除非另外指出，这里使用的卤素是指氟，氯，溴，或碘。
制备方法
在下述反应流程和文字中，除非另外指出，D和R定义如式I。式I的化合物可以根据流程I列出的方法制备。
流程1
其中D代表O的式I化合物可以由式III化合物通过使用适当的酰化方法与式II化合物反应制备，其中Y代表适当的离去基团。适当的离去基团Y包括：OH，卤素，O-烷基，O-芳基，OCO烷基，OCO芳基，叠氮化物。适当的酰化方法包括，在0-120℃，在适当的溶剂中用式II化合物处理式III化合物。对于反应的发生来说，也可能需要存在碱，或当Y＝OH时，存在偶合剂。用于所述反应的适当的碱包括：4-(N，N-二甲氨基)吡啶，吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺。优选的碱是N，N-二异丙基乙胺。当Y＝OH时，适当的偶合剂包括：碳二亚胺，例如1，3-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；磷鎓试剂，例如苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基氧三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐；以及脲鎓试剂，如O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐。优选的偶合剂是O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐。适当的反应溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，或氯仿。优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。反应优选在0-50℃的温度下进行，最优选20-30℃。
其中D代表S的式I化合物可以由其中D代表O的式I化合物通过与适当的硫化物在适当的溶剂中反应而制备。
优选的硫化物是磷硫化物，特别是4-甲氧苯基-硫羰基膦化硫二聚物(“拉韦松试剂“)，和五硫化二磷。适当的反应溶剂包括芳香烃溶剂，例如甲苯或二甲苯。反应在0-200℃的温度下进行，优选50-180℃。
本领域技术人员将会理解，本发明化合物中某些任选的芳族取代基可以通过使用芳族取代反应、或用于改变现有取代基的官能团转化、或其组合引入。这种反应可以在上述方法之前或紧接着上述方法进行，并且包括在本发明中作为本发明方法的一部分。用于这一过程的试剂和反应条件在本领域中是已知的。可以使用的方法的特定实例包括，但是不局限于芳香环的亲电官能化，例如通过硝化、卤化、或酰化；将硝基转化为氨基，例如通过还原，如催化氢化；氨基或羟基的酰化、烷基化或磺酰化；通过转化为中间体重氮盐，随后进行重氮盐的亲核或游离基取代，用另一个官能团置换氨基；或者例如通过亲核或催化取代反应将卤素置换为另一个官能团。
在必要时，可以使用如Greene和Wuts的标准文本″有机合成中的保护基″第3版(1999)中所述的保护基保护羟基、氨基、或其他反应性基团。
上述反应，除非另有说明，通常在约1-约3个大气压的压力，优选在环境压力(约一个大气压)下进行。除非另有说明，上述反应在惰性气氛中，优选在氮保护气氛下进行。
本发明的化合物和中间体可以通过标准方法从它们的反应混合物中分离出来。
可以提到的式I化合物的酸加成盐包括无机酸的盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐；以及和有机酸形成的盐如甲酸盐，乙酸盐，马来酸盐，苯甲酸盐，酒石酸盐，和富马酸盐。
式I化合物的酸加成盐可以通过使游离碱或盐、对映异构体或其受保护的衍生物与一或多个当量的适当的酸反应得到。反应可以在盐不溶于其中的溶剂或介质中进行，或者在盐可溶于其中的溶剂中进行，例如，水，二氧六环，乙醇，四氢呋喃或乙醚，或者在溶剂的混合物中进行，这些溶剂可以真空除去或通过冷冻干燥除去。反应可以是复分解方法，或者可以在离子交换树脂上进行。
化合物以互变或对映异构形式存在，所有这些形式都包括在本发明的范围内。不同的光学异构体可以通过用通用的分级结晶或手性HPLC分离化合物的外消旋混合物分离出来。或者，单独的对映异构体可以通过使适当的光学活性原料在不会导致外消旋化的反应条件下反应制备。
实施例1：(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(苯基)甲酮
Figure C0381925700121
在环境温度下，将苯甲酸(61mg，0.50mmol)，1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷二盐酸盐(100mg，0.50mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(161mg，0.50mmol)和二异丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中搅拌89小时。把反应混合物倾入到1N氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用1N NaOH(1x)、水(4x)、盐水(1x)洗涤，并经MgSO4干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(苯基)甲酮(13mg，11％)，褐色蜡状固体。MS(APCI+)231[M+1]+。
实施例2：(4-氯苯基)(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)甲酮
Figure C0381925700122
在环境温度下，将4-氯苯甲酸(79mg，0.50mmol)，1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷二盐酸盐(100mg，0.50mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(161mg，0.50mmol)和二异丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中搅拌89小时。把反应混合物倾入到1N氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用1N NaOH(1x)、水(4x)、盐水(1x)洗涤，并经MgSO4干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到(4-氯苯基)(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)甲酮(73mg，55％)，褐色油状物。
MS(APCI+)265/267[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.49(2H，d)，7.40(2H，d)，4.58-4.50(1H，m)，3.83-3.68(1H，m)，3.48-3.36(1H，m)，3.02-2.75(6H，m)，2.08-1.45(4H，m).
实施例3：(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(4-甲氧基苯基)甲酮
Figure C0381925700131
在环境温度下，将4-甲氧基苯甲酸(76mg，0.50mmol)，1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷二盐酸盐(100mg，0.50mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(161mg，0.50mmol)和二异丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中搅拌20小时。把反应混合物倾入到1N氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯(2x)萃取。合并乙酸乙酯层并用水(2x)洗涤。用氮气流吹除溶剂，得到(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(13mg，10％)，无色树脂。
MS(APCI+)261[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33(2H，d)，6.96(2H，d)，4.62-4.40(1H，m)，3.80(2H，br s)，3.78(3H，s)，2.99-2.76(6H，m)，2.09-1.47(4H，m).
实施例4：(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(苯并呋喃-2-基)甲酮
在环境温度下，将苯并呋喃-2-羧酸(81mg，0.50mmol)，1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷二盐酸盐(100mg，0.50mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(161mg，0.50mmol)和二异丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中搅拌20小时。把反应混合物倾入到1N氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并乙酸乙酯层并用水(2x)洗涤。用氮气流吹除溶剂，得到(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(苯并呋喃-2-基)甲酮(46mg，34％)，黄色固体。
MS(APCI+)271[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.74(1H，d)，7.65(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.38-7.28(2H，m)，4.59-4.38(1H，m)，3.91-3.73(2H，m)，3.00-2.85(6H，m)，2.09-1.91(2H，m)，1.83-1.64(2H，m).
实施例5：(E)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酮
Figure C0381925700141
在环境温度下，将(E)-3-呋喃-2-基丙烯酸(69mg，0.50mmol)，1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷二盐酸盐(100mg，0.50mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(161mg，0.50mmol)和二异丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中搅拌20小时。把反应混合物倾入到1N氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并乙酸乙酯层并用水(2x)洗涤。用氮气流吹除溶剂，得到(E)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酮(49mg，40％)，米色固体。
MS(APCI+)247[M+1]+ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98-7.73(1H，m)，7.42-7.23(1H，m)，6.97-6.76(2H，m)，6.63-6.53(1H，m)，4.56-4.26(1H，m)，3.80-3.66(2H，m)，3.02-2.77(6H，m)，1.97-1.53(4H，m).
实施例6：(E)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酮
Figure C0381925700142
在环境温度下，将(E)-3-噻吩-2-基丙烯酸(77mg，0.50mmol)，1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷二盐酸盐(100mg，0.50mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(161mg，0.50mmol)和二异丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中搅拌20小时。把反应混合物倾入到1N氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并乙酸乙酯层并用水(2x)洗涤。用氮气流吹除溶剂，得到(E)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酮(62mg，47％)，无色油状物。
MS(APCI+)263[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.73-7.55(2H，m)，7.48-7.42(1H，m)，7.15-7.01(1H，m)，6.96-6.76(1H，m)，4.56-4.31(1H，m)，3.79-3.70(2H，m)，2.99-2.77(6H，m)，1.97-1.54(4H，m).
实施例7：(E)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酮
Figure C0381925700151
在环境温度下，将(E)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酸(89mg，0.50mmol)，1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷二盐酸盐(100mg，0.50mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(161mg，0.50mmol)和二异丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中搅拌20小时。把反应混合物倾入到1N氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并乙酸乙酯层并用水(2x)洗涤。用氮气流吹除溶剂，得到(E)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酮(74mg，52％)，黄色固体。
MS(APCI+)287[M+1]+；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.97-7.67(2H，m)，7.41-7.30(1H，m)，7.23-6.92(3H，m)，4.57-4.35(1H，m)，3.85(3H，s)，3.81-3.72(2H，m)，3.02-2.78(6H，m)，1.97-1.54(4H，m).
实施例8：(E)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(2-甲基苯基)丙烯酮
Figure C0381925700161
在环境温度下，将(E)-3-(2-甲基苯基)丙烯酸(81mg，0.50mmol)，1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷二盐酸盐(100mg，0.50mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(161mg，0.50mmol)和二异丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中搅拌20小时。把反应混合物倾入到1N氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并乙酸乙酯层并用水(2x)洗涤。用氮气流吹除溶剂，得到(E)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(2-甲基苯基)丙烯酮(76mg，56％)，无色油状物。
MS(APCI+)271[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.g3-7.64(2H，m)，7.32-7.17(3H，m)，7.16-6.96(1H，m)，4.57-4.41(1H，m)，3.83-3.72(2H，m)，3.00-2.77(6H，m)，2.37(3H，s)，2.00-1.54(4H，m).
实施例9：(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(1H-吲哚-5-基)甲酮
Figure C0381925700162
在环境温度下，将吲哚-5-羧酸(40mg，0.25mmol)，1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷二盐酸盐(50mg，0.25mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(34mg，0.25mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(81mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(0.17mL，129mg，1.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中搅拌24小时。把反应混合物倾入到1N氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用1N NaOH(1x)、水(4x)、盐水(1x)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到10mg产物。用100％EtOAc到90∶10的EtOAc∶7N NH3/MeOH对反应混合物进行层析，得到(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(1H-吲哚-5-基)甲酮(5mg，7％)，浅黄色油状物。
MS(APCI+)270[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.67(1H，s)，7.68(1H，s)，7.35(1H，d)，7.26-7.20(2H，m)，6.56(1H，s)，4.81(1H，s)，3.67-3.66(2H，m)，3.07-2.97(6H，m)，2.13-2.00(2H，m)，1.77(3H，s).
实施例10：(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(萘-2-基)甲酮
Figure C0381925700171
在环境温度下，将萘-2-羧酸(43mg，0.25mmol)，1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷二盐酸盐(50mg，0.25mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(34mg，0.25mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(81mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(0.17mL，129mg，1.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中搅拌24小时。把反应混合物倾入到1N氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用1N NaOH(1x)、水(4x)、盐水(1x)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到50mg产物。用100％EtOAc到90∶10的EtOAc∶7N NH3/MeOH对反应混合物进行层析，得到(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(萘-2-基)甲酮(46mg，66％)，无色油状物。
MS(APCI+)281[M+1]+；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.89-7.84(4H，m)，7.61-7.46(3H，m)，4.84(1H，s)，3.59(1H，s)，3.15-2.94(7H，m)，2.18(2H，s)，1.83(2H，s)1.66(1H，s).
实施例11：(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮
在环境温度下，将1-甲基吲哚-2-羧酸(44mg，0.25mmol)，1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷二盐酸盐(50mg，0.25mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(34mg，0.25mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(81mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(0.17mL，129mg，1.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中搅拌24小时。把反应混合物倾入到1N氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用1N NaOH(1x)、水(4x)、盐水(1x)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到54mg产物。用100％EtOAc到90∶10的EtOAc∶7N NH3/MeOH对反应混合物进行层析，得到(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮(48mg，68％)，无色油状物。
MS(APCI+)284[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62(1H，d)，7.39-7.26(2H，m)，7.16(1H，dd)6.56(1H，s)，4.80(1H，s)，3.86-3.77(5H，m)，3.07-3.02(7H，m)，2.04(2H，s)，1.81(2H，s)1.66(1H，s).
实施例12：(Z)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-氟-3-苯基-丙烯酮
Figure C0381925700182
在环境温度下，将α-氟肉桂酸(42mg，0.25mmol)，1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷二盐酸盐(50mg，0.25mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(34mg，0.25mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(81mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(0.17mL，129mg，1.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中搅拌24小时。把反应混合物倾入到1N氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用1N NaOH(1x)、水(4x)、盐水(1x)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到61mg产物。用100％EtOAc到90∶10的EtOAc∶7N NH3/MeOH对反应混合物进行层析，得到(Z)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-氟-3-苯基-丙烯酮(54mg，78％)，无色油状物。
MS(APCI+)275 [M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(2H，d)，7.40-7.29(3H，m)，6.49(1H，d)，4.62(1H，s)，3.75(2H，s)，3.15-2.95(7H，m)，2.06-2.02(2H，m)，1.79(2H，s)，
实施例13：1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-苯基-丙炔酮
在环境温度下，将苯基丙酸(37mg，0.25mmol)，1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷二盐酸盐(50mg，0.25mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(34mg，0.25mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(81mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(0.17mL，129mg，1.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中搅拌24小时。把反应混合物倾入到1N氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用1N NaOH(1x)、水(4x)、盐水(1x)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到45mg产物。用100％EtOAc到90∶10的EtOAc∶7N NH3/MeOH对反应混合物进行层析，得到1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-苯基-丙炔酮(38mg，59％)，无色油状物。
MS(APCI+)255[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.61-7.51(2H，m)，7.45-7.33(3H，m)，4.68-4.62(1H，m)，4.00(1H，t)，3.86(1H，t)，3.17-2.94(6H，m)，2.12-1.99 (2H，m)，1.88-1.68(3H，m).
实施例13：(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(苯并[b]噻吩-2-基)甲酮二盐酸盐
Figure C0381925700201
在环境温度下，向搅拌的1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷二盐酸盐(100mg，0.51mmol)，三乙胺(0.3mL)，催化量的N，N-二甲基氨基吡啶与无水THF(2.5mL)的混合物中加入苯并[b]噻吩-2-碳酰氯的无水THF溶液(0.5mL)。在环境温度搅拌2小时之后，将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，回收有机相，用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。把通过浓缩干燥后的有机相得到的产物进行硅胶层析，用氨化的氯仿到5％的甲醇/氯仿梯度洗脱，得到游离碱形式的标题化合物。洗脱后的物质干燥成固体。把固体吸收在甲醇中，用处于乙醚中的HCl(2.0M)酸化，用乙醚稀释，并静置。收集形成的盐，洗涤，并真空干燥，得到标题化合物，白色固体(55.0mg)。
MS(ES+)287(MH+)
药物组合物
本发明的另一方面，涉及一种用于在哺乳动物，优选人中治疗或防止由烟碱性乙酰胆碱受体神经传递功能障碍产生的以下例示的状况或病症的药物组合物，其包括可有效治疗或预防这种病症或状况的式I化合物，其对映异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的惰性载体。
对于上述用途来说，给药剂量毫无疑问将随使用的化合物、给药形式和希望的治疗而变化。但是，一般说来，当给以本发明的化合物时，日剂量为约0.1毫克-约20mg每公斤动物体重，优选每天分成1-4个剂量，或者以持续释放的形式给药可以得到令人满意的结果。对于男性来说，总的日剂量在5毫克-1,400毫克范围之内，更优选10毫克-100毫克，适合于口服的单元剂型包括2毫克-1,400毫克的化合物，其与固体或液体药物载体或稀释剂混合。
式I的化合物，其对映异构体，和其药学上可接受的盐，可以单独使用或以适当的用于肠内或肠胃外投药的药用制剂形式使用。根据本发明的再一方面，提供一种药物组合物，其优选包括低于80重量％，更优选低于50重量％的本发明的化合物，该化合物与药学上可接受的惰性稀释剂或载体混合。
稀释剂和载体的实例是：
-用于片剂和糖衣丸：乳糖，淀粉，滑石，硬脂酸；
-胶囊：酒石酸或乳糖；
-用于可注射溶液：水，醇，甘油，植物油；
-用于栓剂：天然或硬化的油或蜡。
还提供一种用于制备这种药物组合物的方法，其包括将各成分混合起来。
本发明的一个方面是，本发明的化合物、其对映异构体或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防下文提到的疾病或状况中的一种的药物方面的用途，和治疗或预防上述疾病或状况中的一种的方法，其包括给以患者治疗有效量的本发明的化合物，或其对映异构体或其药学上可接受的盐。
可根据本发明使用的化合物是烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂。虽然不局限于理论，但相信，α7 nAChR(烟碱性乙酰胆碱受体)亚型激动剂应该可用于治疗或预防精神病病症和智力损伤病症，并且优于是或者也是α4 nAChR亚型激动剂的化合物。因此，优选对α7 nAChR亚型有选择性的化合物。本发明化合物的用途被认为，可作为药物，特别是用于治疗或预防精神病病症和智力损伤病症的药物。精神病病症的实例包括精神分裂症，狂躁症、狂躁性忧郁症，和焦虑。智力损伤病症的实例包括阿尔茨海默氏病，学习能力短缺，认知能力不足，注意力不足，记忆缺失，以及注意力不足引起的机能亢进病症。本发明的化合物也可作为镇痛药用于治疗疼痛(包括慢性疼痛)，治疗或预防帕金森氏症，亨廷顿病，图雷特综合症，以及存在胆碱能突触损失的神经变性病症。所述化合物可以进一步用于治疗或预防时差反应，用于诱发吸烟停止，和用于治疗或预防烟碱成瘾(包括由暴露于含烟碱产品而产生的成瘾)。
我们也相信，本发明的化合物可用于治疗和预防溃疡性结肠炎。
药理学
本发明化合物的药理学活性可以用下文所示的试验测定：
试验A-在α7 nAChR亚型上的亲合性试验
125I-α-银环蛇毒素(BTX)与大鼠塔兰氏筋膜的结合
在20体积冷的均化缓冲剂(HB：组分浓度(mM)：三(羟甲基)氨基甲烷：50；MgCl2：1；NaCl：120；KCl：5；pH：7.4)将大鼠塔兰氏筋膜均化。将组织均浆在1000xg下离心5分钟，保存上层清液并对团粒进行再萃取。将合并的上层清液在12000xg下离心20分钟，洗涤，并再悬浮在HB中。将膜(30-80微克)在21℃下用5nM[125I]α-BTX、1毫克/毫升BSA(牛血清清蛋白)、试验药物、和或者2mM CaCl2或者0.5mMEGTA[乙二醇-二(β-氨乙基醚)]培养2小时，然后过滤，并用布朗代尔细胞收集器在Whatman玻璃纤维滤纸(厚度为C)上洗涤4次。用处于水中的1％的(BSA/0.01％PEI(聚乙烯亚胺))对过滤器预处理3小时对过滤器空白是很关键的(每分钟总计数0.07％)。非特异性结合由100μM(-)-烟碱描述，特异性结合通常是75％。
试验B-对于α4 nAChR亚型的亲合性试验
[3H]-(-)-烟碱结合
使用从Martino-Barrows和Kellar方法(Mol Phann(1987)31：169-174)改性的方法，如[125I]α-BTX结合试验中那样，将大鼠脑(皮层和塔兰氏筋膜)在12,000xg下离心20分钟，洗涤两次，然后再悬浮在含有100μM氟磷酸二异丙基酯的HB中。在4℃下20分钟之后，将膜(大约0.5毫克)在4℃下，用3nM[3H]-(-)-烟碱、试验药物、1μM阿托品、和或者2mM CaCI2或者0.5mM EGTA培养1小时，然后使用布朗代尔细胞收集器在Whatman玻璃纤维滤纸(厚度为C)(用0.5％PEI预处理1小时)上过滤。非特异性结合通过100μM碳酰胆碱描述，特异性结合通常是84％。
用于试验A和B的结合数据分析
使用非线性曲线拟合程序ALLFIT(DeLean A，Munson P J和Rodbard D(1977)，Am.J.Physiol.，235：E97-E102)计算IC50值和假Hill系数(nH)。使用非线性回归程序ENZFITTER(Leatherbarrow，R.J.(1987))，将饱和曲线嵌合到一位点模型上，得到KD值，对于125I-α-BTX和[3H]-(-)-烟碱配体来说，分别为1.67和1.70nM。使用通用的Cheng-Prusoff公式估算Ki值：
Ki＝[IC50]/((2+([配体]/[KD])n)1/n-1)
其中，当nH＜1.5时，使用n＝1的值，当nH≥1.5时，使用n＝2的值。样品一式三份进行试验，并通常是±5％。使用6或以上的药物浓度测定Ki值。本发明的化合物，在试验A或者试验B中，其结合亲合性(Ki)均低于10nM，这表明，它们应该具有有用的治疗活性。
本发明化合物有下列好处，即它们毒性小，更有效，作用时间较长，具有广谱的活性，更有潜力，副作用较小，更容易被吸收，或者具有其他有用的药理学性能。

Claims (9)

1.式I的化合物：
Figure C038192570002C1
其中：
a是1；
b是2；
c是1；
D是氧或硫，和
R是选自式II、III或IV的部分：
Figure C038192570002C2
其中：
R1和R2独立地选自氢，CN，CF3，卤素，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，或CO2R3；
Ar是苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、或1H-吲哚基，
其中Ar具有0、1或1个以上取代基，这些取代基独立地选自CF3，卤素，C1-4烷基，或OR3；其中，
R3是C1-4烷基；
或其对映异构体或药学上可接受的盐，
条件是，所述化合物不是4-苯甲酰基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷或萘甲酰基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷。
2.根据权利要求1的化合物，其中D是氧。
3.根据权利要求1的化合物，其中Ar是苯基、呋喃基或噻吩基；
或其对映异构体或药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中：
D是氧，
R1和R2是氢，
Ar是苯基、呋喃基或噻吩基，
或其对映异构体或药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1的化合物，其中Ar选自苯基，2-呋喃基或3-呋喃基，2-噻吩基或3-噻吩基，苯并呋喃-2-基，苯并呋喃-3-基，苯并[b]噻吩-2-基或苯并[b]噻吩-3-基；或其对映异构体或药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的化合物，其中Ar被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自CF3，卤素，C1-4烷基，OR3；或其对映异构体或药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1的化合物，其选自：
(4-氯苯基)(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)甲酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(4-甲氧苯基)甲酮；
(5-溴呋喃-2-基)(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)甲酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(苯并呋喃-2-基)甲酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(苯并[b]噻吩-2-基)甲酮；
1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-苯基丙炔酮；
1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯-1-酮；
1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯-1-酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(呋喃-2-基)甲酮；
(E)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯-1-酮；
(E)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯-1-酮；
(E)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(2-甲氧苯基)丙烯-1-酮；
(E)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-(2-甲基苯基)丙烯-1-酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮；
(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-(甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮，和
(Z)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-氟-3-苯基-丙烯-1-酮；
或其对映异构体或药学上可接受的盐。
8.权利要求1-7任一项定义的化合物在制备用于治疗或预防精神病、智力损伤病症、其中活化α7烟碱性受体时有益的人类疾病或状况、阿尔茨海默氏病、学习能力不足、认知能力不足、注意力不足、记忆缺失、路易小体痴呆、注意力不足引起的机能亢进病症、焦虑、精神分裂症、狂躁或狂躁性忧郁症、帕金森氏症、亨廷顿病、图雷特综合征、其中存在胆碱能突触损失的神经变性病症、时差反应、吸烟停止、包括由暴露于含烟碱产品时产生的烟碱成瘾、疼痛、溃疡性结肠炎或应激性肠病的药物方面的用途。
9.一种药物组合物，其包括权利要求1-7任一项定义的式I化合物，和至少一种药学可接受的赋形剂或稀释剂。
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