CN104093706A - 疼痛缓解化合物 - Google Patents
疼痛缓解化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104093706A CN104093706A CN201280068869.9A CN201280068869A CN104093706A CN 104093706 A CN104093706 A CN 104093706A CN 201280068869 A CN201280068869 A CN 201280068869A CN 104093706 A CN104093706 A CN 104093706A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- yuan
- represent
- hydrogen atom
- group
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 161
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 194
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 72
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 59
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 45
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- -1 phenyl ester Chemical class 0.000 claims description 34
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 28
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 16
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 7
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 7
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 7
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FBTSUTGMWBDAAC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxystyrene Chemical compound OC1=CC=C(C=C)C=C1O FBTSUTGMWBDAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- FUGYGGDSWSUORM-UHFFFAOYSA-N para-hydroxystyrene Natural products OC1=CC=C(C=C)C=C1 FUGYGGDSWSUORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- GSQOBTOAOGXIFL-LFIBNONCSA-N (e)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-n-(3-phenylpropyl)prop-2-enamide Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 GSQOBTOAOGXIFL-LFIBNONCSA-N 0.000 claims description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 3
- NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N (E)-cinnamyl (E)-cinnamate Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KTZVZZJJVJQZHV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethenylbenzene Chemical compound ClC1=CC=C(C=C)C=C1 KTZVZZJJVJQZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWVTWJNGILGLAT-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C=C)C=C1 JWVTWJNGILGLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=C2OC(F)(F)OC2=C1 NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VIZIOWSVZAXMNU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-hydroxyphenyl)methylidene]propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)=CC1=CC=C(O)C=C1 VIZIOWSVZAXMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKTLEYCJPYRTRI-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidenepropanediamide Chemical compound NC(=O)C(C(N)=O)=CC1=CC=CC=C1 LKTLEYCJPYRTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 4-coumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N caffeic acid phenethyl ester Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- CCRCUPLGCSFEDV-UHFFFAOYSA-N methyl cinnamate Chemical class COC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 CCRCUPLGCSFEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N phenylethyl ester of caffeic acid Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 12
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 11
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 11
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100023204 Potassium channel subfamily K member 2 Human genes 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 6
- 108010083945 potassium channel protein TREK-1 Proteins 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002114 high-resolution electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- QONCEXMULRJPPY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)=CC1=CC=CC=C1 QONCEXMULRJPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 2
- 240000003211 Corylus maxima Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N dopa Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 2
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 2
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BFNYNEMRWHFIMR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyanoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC#N BFNYNEMRWHFIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 2
- 0 *C=C(*)CC(N*)=O Chemical compound *C=C(*)CC(N*)=O 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZQFCHRCTZAAER-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC[Si](C)(C)C LZQFCHRCTZAAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- DJNLKFQWUFAXQQ-JLWBUXRQSA-N CC/C=C/Cc1ccc(/C=C/C(Nc2cc(Cl)ccc2C(O)=O)=O)cc1 Chemical compound CC/C=C/Cc1ccc(/C=C/C(Nc2cc(Cl)ccc2C(O)=O)=O)cc1 DJNLKFQWUFAXQQ-JLWBUXRQSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010065952 Hyperpathia Diseases 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- QONCEXMULRJPPY-VURMDHGXSA-N OC(/C(/F)=C/c1ccccc1)=O Chemical compound OC(/C(/F)=C/c1ccccc1)=O QONCEXMULRJPPY-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 241000863486 Vinca minor Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- PELLYVDRZIFQRF-UHFFFAOYSA-N benzyl dihydrogen phosphite Chemical compound OP(O)OCC1=CC=CC=C1 PELLYVDRZIFQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical class OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N diethyl (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OP(=O)(OCC)OCC)N=NC2=C1 AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229940114166 dl dopa Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L ethenyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)CF VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- BYGOPQKDHGXNCD-UHFFFAOYSA-N tripotassium;iron(3+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] BYGOPQKDHGXNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
- C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/093—Polyol derivatives esterified at least twice by phosphoric acid groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Abstract
本发明涉及化合物用于在哺乳动物(特别是人)中治疗或预防疼痛的用途，并且还涉及用于制备这些化合物的方法。
Description
描述
本发明涉及用于在哺乳动物(特别是人)中治疗或预防疼痛的化合物，以及制备这些化合物的方法。
现今所使用的镇痛剂是老产品了，并且其中的一些起源于19世纪。吗啡是用于由伤害感受过度所引起的疼痛的参照镇痛剂。
然而，吗啡可以是多种不良作用(例如嗜睡、呼吸抑制、恶心、呕吐、惊厥、缩瞳、便秘或者还有口干感)的来源。
因此，找出效力至少等于或甚至优于吗啡并且没有任何不良作用的新抗痛剂成为世界上许多团队的主要研究目标。
文件WO 2011/033241描述了钾通道(特别是TREK通道)激活剂作为镇痛剂的用途。然而，该文件没有给出所述化合物可表现出这种活性的任何指示。
3，4-二羟基-α-氰基肉桂酸肉桂酯或CDC，及其作为神经保护剂或心脏保护剂的潜在用途被描述成TREK-1通道的激活剂(Sanjay等，Mol.Pharmacol.，2004，65，599-610)。然而，该文件并没有描述CDC的任何镇痛活性。
因此，本发明的第一个目的在于提出这样的抗痛化合物，其摆脱了现有技术的缺点，并且为现有技术的全部或部分问题提供了解决方案。
另一个目的是提出这样的抗痛化合物，其用于治疗疼痛(特别是由伤害感受过度引起的疼痛)的效力等于或甚至优于目前可用的化合物(特别是吗啡)，同时抑制或限制不良效应的风险。
本发明的又一个目的是提出这样的抗痛化合物，其可与另一些抗痛剂(例如吗啡)组合，从而降低与其使用有关的次级作用的风险。
本发明的目的是式(A)化合物及该化合物的异构体或可药用盐，其用于治疗和/或预防疼痛：
其中：
●R表示：
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元、6元或7元碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元、6元或7元杂环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合杂环；
●Q表示氢原子、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-胺、-CN、-NR1R2、-C(O)OR1、-NR3C(O)OR4基团；
●Q、R及与其结合的碳原子形成饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的碳环，杂环，5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合碳环或者5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合杂环；
●X表示O、-CH2、S、NR1；
●相同或不同的E表示基团-CHG1；
●n表示0、1、2或3；
●T表示：
-氢原子；
-经取代或未经取代的，支链或非支链的C1-C12烷基；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■相同或不同的L表示基团-CHG2、O；
■m表示0、1、2或3；
■T1表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
-在其N端位置连接的氨基酸残基；
-芳基；
-C1-C6烷基-芳基基团；
-C1-C6烷基-杂环基团；
-C2-C6烯基-芳基基团；
-C2-C6烯基-杂环基团；
-C2-C6炔基-芳基基团；
-C2-C6炔基-杂环基团；
-饱和或部分不饱和的，非芳族的，经取代或未经取代的5元或6元碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元或6元杂环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的8元、9元或10元缩合杂环；
●R1表示氢原子、C1-C6烷基；
●R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH；
●R3表示氢原子、C1-C6烷基；
●R4表示氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基-芳基基团；
●G1表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、式-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、S、CHR8、-NR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
■R7和R8独立地表示氢原子或C1-C6烷基、苄基；
●G2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、苄基；
所述式(A)化合物不是：
i)3-4-二羟基-α-氰基肉桂酸肉桂酯(CDC)、
ii)3-4-二羟基-α-氰基肉桂酸乙酯(EDHBCA)、
iii)3-4-二羟基-α-氰基肉桂酸2-乙基硫代苯基酯(TEDHBCA)、
iv)N-(3’-苯基丙基)-3，4-二羟基亚苄基氰基乙酰胺(酪氨酸磷酸化抑制剂B46(Tyrphostin B46))、
v)1-羧基-1-氰基-2(3，4-二羟基苯基)乙烯、
vi)1-羧基-1-氰基-2-苯基乙烯、
vii)1-羧基-1-羧基-2(4-羟基苯基)乙烯、
viii)1-羧基-1-氰基-2(3，4-二羟基苯基)乙烯、
ix)1-羧基-1-氰基-2(4，5-二羟基苯基)乙烯、
x)1-羧基-1-氰基-2(4-甲氧基苯基)乙烯、
xi)1-羧基-1-氰基-2(4-氟苯基)乙烯、
xii)1-羧基-1-氰基-2(4-氯苯基)乙烯、
xiii)1-羧基-1-氰基-2(4-羟基-3，5-甲氧基苯基)乙烯、
xiv)1-羧基-1-氰基-2(4-羟基苯基)乙烯、
xv)1-羧基-1-氰基-2(4-甲酰基苯基)乙烯、
xvi)1-羧基-2(4-羟基苯基)乙烯、
xvii)式的化合物、
xviii)式的化合物、
xix)式的化合物、
xx)3-4-二羟基-α-肉桂酸2-乙氧基苯酯(CAPE)、
xxi)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸、
xxii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸甲酯、
xxiii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸乙酯、
xxiv)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸月桂酯、
xxv)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸叔丁酯、
xxvi)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸异戊酯、
xxvii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸丁酯、
xxviii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸辛酯、
xxix)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸异丙酯、
xxx)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸异丁酯、
xxxi)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸苄酯、
xxxii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸苯乙酯。
有利地，R表示
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元或6元碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元或6元杂环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的9元或10元缩合碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的9元或10元缩合杂环。
还有利地，Q、R及与其结合的碳原子形成饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的碳环，杂环，5元、6元、7元、8元、9元或10元缩合碳环或者5元、6元、7元、8元、9元或10元缩合杂环。
有利地，T表示
-氨基酸残基，其通过其N端位置连接并且选自半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和丝氨酸，
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■彼此不同的L表示基团-CHG2和基团O，其中G2表示氢原子；
■m表示2；
■T1表示氢原子；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■彼此不同的L表示基团-CHG2和基团O，其中G2表示氢原子；
■m表示2；
■T1表示苄基。
有利地，G1表示式-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■彼此不同的L1表示O和CHR8；
■q表示2；
■R7表示氢原子或C1-C6烷基、苄基；
■R8表示氢原子。
根据本发明，所述化合物可以是式(A)化合物，其不是：
i)式的化合物，
其中，
●Q6表示H、-CN、-COOH，
●X4表示O，
●T4表示H，
●R13表示H、-OH、C1-C2烷氧基，
●R14表示H、-OH、C1-C2烷氧基、-NO2、叔丁基、异脯氨酸、-CH2SMe、-OCH、-F、-Cl，
●R15表示H、-OH、C1烷氧基、-NO2、叔丁基、异脯氨酸、-CH2SPh、-CH2SMe，
●R16表示H、-OH，
ii)式的化合物，
其中
●R17表示卤素、-CF3、-NO2、-NH2、-CN，
●R18表示C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷氧基、-NH-(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-O-C(O)-(C1-C8)烷基、-CO2-(C1-C8)烷基、-C(O)-NH-(C1-C8)烷基、-NH-C(O)-(C1-C8)烷基，其中所述C1-C8烷基和所述C2-C8烯基可以是支链或非支链的并且可任选地被选自以下的至少一种基团取代：卤素、低级烷氧基、-NH2、-NH-(低级烷基)、-N-(低级烷基)2、环烷基、芳基和杂环，
●R19表示卤素、低级烷基、低级烷氧基、-NH2、-NH-(低级烷基)、-N-(低级烷基)2、-CF3、-NO2、-CN，
●R20表示氢或低级烷基，
●s表示0至2的整数，
●t表示1至2的整数，
●u表示0至2的整数。
根据本发明，所述化合物可以是式(A1)、(A2)、(A3)和(A4)化合物
其中，R、Q、X、T、T1、R1、R2、R3、R4、R7、R8、G1、G2、L和L1如式(A)化合物所定义。
根据本发明，所述化合物可选自式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(4a)、(4b)、(4c)、(4d)或(4e)化合物：
其中：
●X和T如式(A)化合物所定义；
●Q表示氢原子、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-胺、-CN、NR1R2、-C(O)OR1；
●Q1表示-CR1、N、NH+Z-、NH3 +Z-，其中Z-独立地表示卤素离子、羧酸根离子；
●Q2和Q3独立地表示-CR9R10、O、S、NR1；
●Q4表示N、NH+Z-；
●Q5表示O、S、NR1；
●R1、R9和R10独立地表示氢原子、C1-C6烷基；
●相同或不同的R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH；
●R5和R6独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、式-(L3)v-[P(O)(OR21)2]w的基团，其中：
■相同或不同的L3表示O、S、CHR22、-NR22；
■v表示0、1、2、3、4、5或6；
■w表示1或2；
■R21和R22独立地表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
●相同或不同的G1表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、两个相邻的G1基团及与其结合的碳原子形成环氧环、式-X2-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、S、CHR8、-NR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
■R7和R8独立地表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
●相同或不同的G2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、苄基。
有利地，R9和R10表示氢原子。
根据本发明，所述化合物可选自式(1a)、(2a)、(3a)或(4a)化合物，其中：
●Q表示氢原子、-CN、-CH2NH3 +Z-、-C(O)OH、-F；
●Q1表示-CH、NH+Z-；
●Z-表示Cl-、TFA-；
●X表示O、NH；
●T表示：
-氢原子；
-甲基；
-乙基；
-叔丁基；
-异戊基；
-月桂基；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■相同或不同的L表示基团-CHG2；
■m表示0、1、2或3；
■T1表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
-氨基酸残基，其通过其N端位置连接并且选自半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和丝氨酸；
-苯基；
-环己基；
-基团
-基团
-吲哚基团；
●相同或不同的G1表示氢原子、乙基、-OH、两个相邻的G1基团及与其结合的碳原子形成环氧环、式-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、S、CHR8、-NR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
■R7和R8独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
●相同或不同的G2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、苄基；
●R5和R6独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、式-(L3)v-[P(O)(OR21)2]w的基团，其中：
■相同或不同的L3表示基团-CHR22、O；
■v表示0或1；
■w表示1或2；
■R21和R22独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基。
根据本发明，所述化合物可以是式(1a)化合物，其中：
●Q表示氢原子、-CN、-CH2NH3 +TFA-、-C(O)OH、-F；
●Q1表示-CH、NH+TFA-；
●X表示O或NH；
●T表示氢原子，甲基，乙基，叔丁基，异戊基，月桂基，环己基，通过其N端位置连接并且选自半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和丝氨酸的氨基酸残基，式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中
■相同或不同的L表示基团-CHG2、O；
■m表示0、1、2或3；
■T1表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
●R5和R6独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、式-(L3)v-[P(O)(OR21)2]w的基团，其中：
■相同或不同的L3表示基团-CHR22、O；
■v表示0或1；
■w表示1或2；
■R21和R22独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
●相同或不同的G2表示氢原子、甲基、乙基、-OH、苄基。
根据本发明，所述化合物可以是式(2a)化合物，其中：
●Q表示氢原子、-CN；
●Q1表示-CH；
●X表示O；
●T表示：
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■L表示O；
■m表示1；
■T1表示氢、甲基、乙基、苄基；
-基团
-基团
-吲哚基团；
●G1表示氢原子、甲基、乙基、-OH、式-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、CHR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
●R7和R8独立地表示氢、甲基、乙基或苄基；
●R5和R6独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素、-OH、式-(L3)v-[P(O)(OR21)2]w的基团，其中：
■相同或不同的L3表示基团-CHR22、O；
■v表示0或1；
■w表示1或2；
●R21和R22独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基。
根据本发明，所述化合物可以是式(3a)化合物，其中：
●Q表示-CN；
●Q1表示-CH；
●X表示O；
●T表示苯基；
●G1表示氢原子、-OH、两个相邻的G1基团及与其结合的碳原子形成环氧环；
●R5和R6表示OH。
根据本发明，所述化合物可以是式(4a)化合物，其中：
●Q表示-CN；
●Q1表示-CH；
●X表示O；
●T表示苯基；
●G1表示氢原子、-OH、两个相邻的G1基团及与其结合的碳原子形成环氧环；
●R5和R6表示OH。
有利地，根据本发明的化合物选自式(1a1)至(1a20)、(2a1)至(2a3)，(3a1)、(4a1)或(4a2)化合物：
根据本发明，根据本发明的化合物选自式(1b)、(2b)、(3b)或(4b)化合物，其中：
●Q表示-CN、-C(O)OH、-F、-CH2NH3 +Z-，其中Z-独立地表示Cl-或TFA-；
●Q2表示-CR9R10、O、S；
●X表示O或NH；
●T表示：
-氢原子；
-甲基；
-乙基；
-丙基或异丙基，
-丁基或叔丁基；
-苯基；
-基团
-基团
-吲哚基团；
●G1表示氢原子、乙基、-OH、两个相邻的G1基团及与其结合的碳原子形成环氧环；
●R9和R10独立地表示氢原子、C1-C6烷基。
根据本发明，所述化合物可以是式(1b)化合物，其中：
●Q表示-CN、-CH2NH3 +TFA-；
●Q2表示O、S；
●X表示O；
●T表示氢原子。
有利地，所述化合物选自式(1b1)、(1b2)、(1b3)和(1b4)化合物：
根据本发明，所述化合物可选自式(1c)、(2c)、(3c)或(4c)化合物，其中：
●Q表示-CN、-CH2NH3 +Z-、-C(O)OH、-F；
●Q3表示-CR9R10、O、S；
●Z-选自Cl-或TFA-；
●X表示O或NH；
●T表示：
-氢原子；
-甲基；
-乙基；
-丙基或异丙基；
-丁基或叔丁基；
-苯基；
-基团
-基团
-吲哚基团；
●G1表示氢原子、乙基、-OH、两个相邻的G1基团及与其结合的碳原子形成环氧环；
●R9和R10独立地表示氢原子、C1-C6烷基。
根据本发明，所述化合物可以是式(1c)化合物，其中：
●Q表示-CN；
●Q2表示-NH；
●X表示O；
●T表示氢原子。
有利地，所述化合物为式(1c1)化合物
根据本发明，所述化合物可选自式(1d)或(1e)化合物，其中：
●X表示O、-CH2、S、NR1；
●Q1表示-CH、N、NH+Z-；
●Q4表示N、NH+Z-；
●Z-独立地表示Cl-或TFA-；
●T表示氢原子、乙基；
●R5和R6表示-OH。
有利地，所述化合物选自式(1d1)或(1e1)化合物，
本发明还涉及用于制备式(A)化合物的方法，其包括：
(i)通过式(C)化合物与式(D)化合物之间的反应制备式(E)化合物，
其中，Q、X、E、T和n如式(A)化合物所定义；
(ii)使式(E)化合物与式RCHO的化合物反应以形成式(A)化合物，其中R如式(A)化合物所定义。
根据本发明，步骤(i)可由以下组成：在0℃下使式(C)的酸(1当量)与式(D)化合物(1.1当量)在无水二氯甲烷、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)和N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)或N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)中反应。然后过滤所形成的沉淀，在真空中蒸发滤液。通过色谱法纯化残余物并得到式(E)化合物。
根据本发明，步骤(ii)可由以下组成：在哌啶存在下，使式(E)化合物与式RCHO的醛在无水二氯甲烷中偶联。用经氯化铵饱和的水溶液洗涤该混合物，并用乙酸乙酯萃取有机相，干燥并过滤。在二氧化硅上纯化有机残余物以得到式(A)化合物。
在本发明的另一个实施方案中，步骤(ii)可由以下组成：在0℃下，在氢化钠存在下使式(E)的膦酸酯溶液在无水四氢呋喃中反应。30分钟后添加式RCHO的醛。用乙酸乙酯萃取有机混合物，干燥并过滤。通过色谱法纯化残余物以得到式(A)化合物。
根据本发明，根据本发明的化合物用于治疗或预防急性疼痛、由过度伤害感觉刺激引起的疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、由交感神经系统的功能不良引起的疼痛或精神性疼痛。
急性疼痛是指引起反应的疼痛，所述反应的最终结果是削弱疼痛的原因并限制疼痛的后果。急性疼痛主要是短时疼痛，并且仅持续几秒。特别提到的是例如皮肤与火接触之后或昆虫刺伤之后的疼痛。
由过度伤害感受刺激引起的疼痛是指源自受损组织或炎性组织释放的物质对伤害感受器的刺激的那些疼痛，这些物质特别包括细胞外质子、核苷酸、神经生长因子、血清素或缓激肽。它们主要由周围组织的病变导致，从而引起神经系统传播过多的疼痛流入(influx)。
慢性疼痛是指持续时间为数月或甚至数年的疼痛。其可伴随有炎性或神经性病理过程。
神经性疼痛是指与周围神经病变或中枢神经病变有关的疼痛。这些疼痛与控制伤害感受信息的机制故障有关，并且可分类为两种类型：
-可由药物治疗引起的周围神经性疼痛，例如，由用于癌症治疗的小长春花(periwinkle)的生物碱(长春瑞滨)引起。
-由脊髓损伤或创伤性损伤(例如，大脑病变)引起的中枢神经性疼痛。
这些疼痛在受损组织恢复后可持续长时间，并因此可变成慢性疼痛。
内脏疼痛是指可起源于皮肤区的实质上具有高度伤害感受性的疼痛。其可伴有皮肤和深层组织的痛觉过敏、强直性肌肉收缩和强烈的情绪反应。
癌症疼痛是指在癌症背景下发生的疼痛，既伴有与癌症进展有关的伤害感受过度，又伴有与病变入侵或治疗后的周围神经系统功能不良有关的神经性组分。
由交感神经系统引起的疼痛是指既表现为伤害感受过度和暗示神经性组分的信号过度二者，还表现为交感神经扰动过度。
精神性疼痛是指伴随有精神疾病(例如，抑郁症或精神分裂症)的疼痛。
在本发明的范围内，式(A)化合物可并入药物组合物中。
因此，本发明的目的还在于包含式(A)化合物和至少一种可药用载体的药物组合物。
关于式(A)化合物所示出的所有特征或优选也适用于根据本发明的组合物。
可药用载体是指在人或哺乳动物中不产生任何次级反应(例如，变态反应)的任意溶剂、分散介质或添加剂。特别是，可根据施用途径，如口服、舌下、经鼻、口含、经直肠或肠胃外途径(即，静脉内、皮下、皮内或肌内途径)来选择可药用载体。优先地选择用于口服或肠胃外施用途径的可药用载体。
剂量取决于例如施用方法，疼痛性质，患者的年龄、体重和健康状况的因素。
本发明的另一个方面涉及试剂盒，其包含：
-包含式(A)化合物的第一组合物，
-包含抗痛药剂的第二组合物。
对于式(A)化合物所示出的所有特征或优选也适用于根据本发明的试剂盒。
用于根据本发明试剂盒的抗痛剂可选自根据世界卫生组织分类的1至3级镇痛剂。
1级镇痛剂是针对轻度或中度疼痛的周围镇痛剂，例如扑热息痛、阿司匹林或非甾体抗炎剂。
2级镇痛剂是针对中度至重度疼痛的弱中枢镇痛剂，其可相当于1级镇痛剂和较弱的阿片样镇痛剂之间的联合，如tradamol。
3级镇痛剂是针对非常严重和顽固的疼痛的强中枢镇痛剂，例如强阿片类药物(吗啡、哌替啶、右吗拉胺)和拮抗剂(喷他佐辛、纳布啡)。
根据本发明，所述组合物可同时、同步或即时地施用于患者。
因此，与单独施用抗痛剂得到的抗痛效力相比，使用根据本发明的试剂盒可得到等效的或甚至更强的抗疼痛效力，同时降低了与其使用有关的次级作用的风险。
本发明的目的还在于式(B)化合物及该化合物的异构体或可药用盐，
其中：
●R表示：
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元、6元或7元碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元、6元或7元杂环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合杂环；
●Q表示氢原子、-CN、-NR1R2、C1-C2烷基-胺；
●X表示O、-NH；
●相同或不同的E表示-CHG1基团；
●n表示0或1；
●T表示：
-氢原子；
-经取代或未经取代的C2-C4炔基-芳基基团；
-支链或非支链的，经取代或未经取代的C1-C12烷基；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■相同或不同的L表示基团-CHG2、O；
■m表示0、1、2或3；
■T1表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
-氨基酸残基，其通过其N端位置连接；
-饱和或部分不饱和的，非芳族的，经取代或未经取代的5元或6元碳环；
●G1表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、式-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、S、CHR8、-NR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
■R7和R8独立地表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
●G2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、苄基；
●R1表示氢原子、C1-C6烷基；
●R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH；
所述式(B)化合物不是：
i)其中R表示芳基，T表示氢原子，Q表示-CN并且n表示0的式(B)化合物，
ii)3-4-二羟基-α-氰基肉桂酸肉桂酯(CDC)，
iii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸，
iv)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸甲酯，
v)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸乙酯，
vi)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸月桂酯，
vii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸叔丁酯，
viii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸异戊酯，
ix)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸丁酯，
x)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸辛酯，
xi)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸异丙酯，
xii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸异丁酯，
xiii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸苄酯，
xiv)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸苯乙酯，
xv)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸环己酯，
xvi)3-4-二羟基-α-氰基肉桂酸乙酯(EDHBCA)，
xvii)3-(4-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯，
xviii)3-(4-氯苯基)-2-丙烯酸甲酯，
xix)3-(4-溴苯基)-2-丙烯酸甲酯，
xx)3-苯基-2-丙烯酸甲酯，
xxi)3-(3-氯苯基)-2-丙烯酸甲酯。
根据本发明，所述化合物可选自式(B1)、(B2)、(B3)、(B4)或(B5)化合物：
其中：
●R表示：
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元、6元或7元碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元、6元或7元杂环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合杂环；
●Q表示：
-氢原子；
-CN；
-NR1R2；
-C1-C2烷基-胺；
●T3表示经取代或未经取代的芳基；
●T4表示：
-支链或非支链的，经取代或未经取代的C1-C12烷基；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■相同或不同的L表示-CHG2基团、O；
■m表示0、1、2或3；
■T1表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
-饱和或部分不饱和的，非芳族的，经取代或未经取代的5元或6元碳环；
●T5表示氨基酸残基，其通过其N端位置连接；
●G1表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、式-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、S、CHR8、-NR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
■R7和R8表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
●G2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、苄基；
●R1表示氢原子、C1-C6烷基；
●R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH；
根据本发明，所述化合物可以是式(B1)化合物，其中：
●R表示：
-双羟基苯基；
-吲哚基团；
-呋喃基团；
●Q表示：
-CN；
-基团CH2-NH3 +Cl-、NH3 +Cl-。
根据本发明，所述化合物可以是式(B2)化合物，其中：
●R表示双羟基苯基；
●Q表示CN；
●T表示苯基。
根据本发明，所述化合物可以是式(B3a)、(B4a)或(B5a)化合物：
其中：
●Q表示氢原子、-CN、-NR1R2、C1-C2烷基-胺；
●T4表示：
-氢原子；
-支链或非支链的，经取代或未经取代的C1-C12烷基；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■相同或不同的L表示-CHG2基团、O；
■m表示0、1、2或3；
■T1表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
-饱和或部分不饱和的，非芳族的，经取代或未经取代的5元或6元碳环；
-氨基酸残基，其通过其N端位置连接；
●G1表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、式-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、S、CHR8、-NR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
■R7和R8独立地表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
●G2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、苄基；
●R5和R6独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、
-NH2、-NO2、式-(L3)v-[P(O)(OR21)2]w的基团，其中：
■相同或不同的L3表示O、S、CHR22、-NR22；
■v表示0、1、2、3、4、5或6；
■w表示1或2；
■R21和R22独立地表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
●R1表示氢原子、C1-C6烷基；
●R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH。
根据本发明，所述化合物可以是式(B3a)化合物，其中：
●Q表示氢原子、-CN、-NR1R2、C1-C2烷基-胺；
●T4表示：
-氢原子；
-叔丁基；
-异戊基；
-月桂基；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■相同或不同的L表示-CHG2基团、O；
■m表示0、1、2或3；
■T2表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
-环己基；
●G2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、式-(L2)r-P(O)(OR10)2的基团，其中：
■相同或不同的L2表示O、S、CHR11、-NR11；
■r表示0、1、2、3、4、5或6；
■R10和R11独立地表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
●R5和R6独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、式-(L3)v-[P(O)(OR21)2]w的基团，其中：
■相同或不同的L3表示-CHR22基团、O；
■v表示0或1；
■w表示1或2；
■R21和R22独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
●R1表示氢原子、C1-C6烷基；
●R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH。
根据本发明，所述化合物可以是式(B4a)化合物，其中：
●Q表示氢原子、-CN、-NR1R2、C1-C2烷基-胺；
●T4表示：
-氢原子；
-支链或非支链的，经取代或未经取代的C1-C12烷基；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■L表示O；
■m表示1；
■T1独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
-环己基；
●G1表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、式-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、CHR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
■R7和R8独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
●R5和R6独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、式-(L3)v-[P(O)(OR21)2]w的基团，其中：
■相同或不同的L3表示-CHR22基团、O；
■v表示0或1；
■w表示1或2；
■R21和R22独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
●R1表示氢原子、C1-C6烷基；
●R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH。
根据本发明，所述化合物可以是式(B5a)化合物，其中：
●Q表示氢原子、-CN、-NR1R2、C1-C2烷基-胺；
●T5表示氨基酸残基，其通过其N端位置连接并且选自半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和丝氨酸；
●R5和R6独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、式-(L3)v-[P(O)(OR21)2]w的基团，其中：
■相同或不同的L3表示基团-CHR22、O；
■v表示0或1；
■w表示1或2；
■R21和R22独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
●R1表示氢原子、C1-C6烷基；
●R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH。
在阅读了下文的实施例后，将更好地理解本发明的不同目的及其实施方案。这些实施方案仅作为示例给出，不具有限制性。
实施例1：(E)-3-苯基丙-2-炔基丙烯酸2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)酯
C19H13NO4
M＝319.08g.mol-1
在氩气下，将碘代苯(8.9mmol)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(10mL)与水(10mL)的混合物中。接着依次添加碳酸钾(21.7mmol)、碘化亚铜(0.36mmol)、三苯基膦(0.72mmol)和10％碳载钯(0.02mmol Pd)，然后在室温下搅拌20分钟。然后添加炔丙醇并使反应化合物的温度升至80℃，保持18小时。冷却后在上过滤反应混合物并真空蒸发滤液。之后，将残余物溶解于20mL乙酸乙酯和20mL水中，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水相，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。在二氧化硅(10％环己烷/乙酸乙酯)上纯化粗产物，并分离出无色油形式的醇(99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59-7.24(m，5H)，4.52(s，2H)，2.12(se，1H)。
在氩气下，将氰基乙酸(1.0mmol)和该醇(0.8mmol)溶解于4mL无水二氯甲烷中，并在0℃下依次添加N，N’-二环己基碳二亚胺(1.0mmol)和N，N’-二甲基氨基吡啶(催化剂)。酸被完全消耗(TLC)之后，过滤所形成的白色沉淀，并在真空中蒸发滤液。在二氧化硅(SiO2，20％乙酸乙酯/环己烷)上纯化残余物，并得到无色油形式的酯(52％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64-7.28(m，5H)，5.06(s，2H)，3.57(s，2H)。
在氩气下，将3，4-二羟基苯甲醛(0.45mmol)和哌啶(催化剂)添加至溶解于4mL无水二氯甲烷的2-氰基乙酸3-苯基丙-2-炔基酯(0.45mmol)中。接着，在室温下搅拌反应混合物直至2-氰基乙酸3-苯基丙-2-炔基酯被完全消耗(TLC)。在添加氯化镁饱和水溶液后，用乙酸乙酯萃取有机相(3×8mL)，用硫酸镁干燥并过滤。在真空下蒸发溶剂后，在二氧化硅(SiO2，30％乙酸乙酯/环己烷)上纯化残余物，并得到淡黄色固体(40％)形式的(E)-3-苯基丙-2-炔基丙烯酸2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)酯。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ8.17(s，1H)，7.69-7.27(m，8H)，5.14(s，2H)。HR-ESI-MS算得C19H13NO4(M+Na+)＝342.0732；实测342.0742。
实施例2：(E)-2-氰基-3-(呋喃-3-基)丙烯酸
C8H5NO3
M＝163.02g.mol-1
在氩气下，将氰基乙酸(7.05mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中；在室温下添加叔丁醇(7.76mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(7.05mmol)。一小时后，在真空下过滤沉淀，并在真空下蒸发滤液。在二氧化硅(SiO2，10％乙酸乙酯/环己烷)上纯化残余物，并得到无色油形式的叔丁酯(61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.39(s，2H)，1.51(s，9H)。
在氩气下，将3-糠醛(2.34mmol)和哌啶(催化剂)添加至溶解于15mL无色二氯甲烷中的丁酯(2.12mmol)中。在室温下混合，搅拌反应混合物直至酯被完全消耗(TLC)。在添加氯化铵饱和水溶液后，用乙酸乙酯萃取水相(3×8mL)，用硫酸镁干燥并过滤。在真空下蒸发溶剂后，在二氧化硅(洗脱剂：环己烷和乙酸乙酯)上纯化残余物，并得到作为黄色粉末的烯烃(45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，8.02-7.23(m，3H)，1.56(se，9H)。
在氩气下，将烯烃(0.29mmol)溶解于三氟乙酸(1mL)中。在室温下搅拌1小时30分钟后，在真空中蒸发三氟乙酸。用醚研磨残余物，然后在真空中蒸发醚。重复该实验3次，并得到作为淡黄色粉末的(E)-2-氰基-3-(呋喃-3-基)丙烯酸(90％)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ8.28(s，1H)，8.26(s1H，1H)，7.73(m，1H)，7.27(d，J＝1.9Hz，1H)。HR-ESI-MS算得C8H5NO3(M+Na+)＝186.0167；实测186.0170。
实施例3：6，7-二羟基-1H-吲哚-2-羧酸
C9H7NO4
M＝193.03g.mol-1
将DL-DOPA(5mmol)溶解于水(500mL)中。在室温下搅拌5分钟后，添加铁氰化钾(20mmol)的60mL水溶液。然后添加1M苏打水溶液直至pH＝13。在氩气下搅拌20分钟后，用6M氯化氢水溶液酸化该反应混合物直至pH＝2，用乙酸乙酯萃取水相(3×100mL)。干燥收集的有机相，在真空中过滤，得到淡褐色固体，并用含1mmol Na2S2O5的盐水溶液然后用盐水溶液(2×100mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤，并在真空中蒸发。在二氧化硅(SiO2，90％乙酸乙酯/甲醇)上纯化残余物，得到作为淡褐色粉末的6，7-二羟基-1H-吲哚-2-羧酸。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ6.95(s，1H)；6.93(s，1H)；6.82(s，1H)
实施例4：(E)-2-羧基-3-(3，4-二羟基苯基)丙-2-烯-1-氯化铵
C10H12ClNO4
M＝245.04g.mol-1
将磷酰基乙酸三乙酯(44.62mmol)添加至含有多聚甲醛(89.24mmol)和哌啶(4.46mmol)的甲醇溶液(108mL)中。回流24小时后，在真空中蒸发溶剂，并得到伯醇。将残余物溶解于甲苯(60ml)中，用对甲苯磺酸一水合物(4.46mmol)处理，并在Dean-Stark装置中使残余物回流。16小时后，将混合物在真空中浓缩并在减压下蒸馏以得到作为淡黄色油的膦酸乙烯酯(92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.82(dd，J＝2Hz et JH-P＝41.9Hz，1H)，6.62(dd，J＝2Hz和JH-P＝20.9Hz，1H)，4.18(m，6H)，1.36(m，3H)，1.33(m，6H)。
在0℃下在氩气中，在搅拌下将叔丁氧羰酰胺(5.08mmol)的无水四氢呋喃(7ml)溶液逐滴添加到无水四氢呋喃(15mL)中氢化钠(在油中50％，9.30mmol)的悬液中。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，并添加2-二乙氧基磷酰基丙烯酸乙酯(4.23mmol)的无水四氢呋喃(7mL)溶液。在室温下将反应搅拌1小时。然后将水(20mL)添加至反应混合物中。用1M氯化氢水溶液酸化后者至pH5。用乙酸乙酯萃取水相(3×30mL)，用硫酸镁干燥并在真空中蒸发。最后，通过柱色谱法(70％乙酸乙酯/环己烷)纯化残余物，以得到作为无色油的3-叔丁氧基羰酰基氨基-2-二乙氧基磷酰基-3-丙酸乙酯(62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.10(se，1H)，4.15(m6H)，3.60(m，2H)，3.26(td，J＝23.0，7.0Hz，1H)，1.40(se，9H)，1.33(m，6H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)。
在氩气下，在0℃下将3-叔丁氧基羰酰基氨基-2-二乙氧基磷酰基-3-丙酸乙酯(6.56mmol)的无水四氢呋喃(11mL)溶液逐滴添加至悬于无水四氢呋喃(11mL)中的氢化钠(在矿物油中50％，9.2mmol)中。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后将3，4-双(甲氧基甲氧基)苯甲醛(5.05mmol)溶解于无水四氢呋喃(11mL)中，其是逐滴添加的。在醛被完全消耗(TLC)后，用水停止反应。用乙酸乙酯萃取水相(3×20mL)，用硫酸镁干燥并过滤。在真空中蒸发溶剂后，在二氧化硅上通过柱色谱(20％乙酸乙酯/环己烷)纯化残余物，并得到作为无色油的烯烃(E)(60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(s，1H)，7.15-7.33(m，3H)，5.25和5.28(2x s，4H)，5.8(se，1H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，4.20(d，J＝7.0Hz，2H)，3.50(s，6H)，1.42(se，9H)，1.30(t，J＝7.0Hz)。
将烯烃E(0.642mmol)溶解于甲醇(2.5mL)中，然后添加1M氢氧化锂(1.92mmol)水溶液。在酯被完全消耗(TLC)后，在真空中蒸发溶剂。用1M盐酸水溶液处理水相，使其pH降至2。接着，用乙酸乙酯萃取水相(3×10mL)，用硫酸镁干燥并过滤。在真空中蒸发溶剂后，得到期望的酸(91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(s，1H)，7.15-7.33(m，3H)，5.25et5.28(2×s，4H)，5.8(se，1H)，4.20(d，J＝7.0Hz，2H)，3.50(s，6H)，1.42(se，9H)。
向(E)-3-(3，4-双(甲氧基甲氧基)苯基)-2-((叔丁氧基-羰基-氨基)-甲基)丙烯酸(0.25mmol)的甲醇(50mL)溶液中添加10％盐酸水溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2天。然后在真空中蒸发溶剂，并将残余物溶解于2mL二氯甲烷中，然后添加甲醇使化合物沉淀。在减压下过滤沉淀，并得到作为白色粉末的(E)-2-羧基-3-(3，4-二羟基苯基)丙-2-烯-1-氯化铵(40％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.00(s，1H)，9.71(se，1H)，9.28(se，1H)，8.13(se，3H)，7.73(s，1H)，6.99(d，J＝1.7Hz，1H)，6.87(d，J＝1.7Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，3.84(se，2H)。
HR-ESI-MS。算得C10H12NO4(M+H+)＝210.0766；实测210.0776。
实施例5：(Z)-2-氟-3-苯基丙烯酸
C9H7FO2
M＝166.04g.mol-1
在-30℃下向新蒸馏的二异丙胺(19.3mmol)的无水四氢呋喃(8mL)溶液中添加1.6M正丁基锂(18.8mmol)。在-30℃下搅拌该溶液30分钟。然后在-78℃下将其转移到由45mL无水四氢呋喃中2-氟乙酸乙酯(4.7mmol)和三甲基氯硅烷(28.3mmol)组成的溶液中。搅拌反应混合物，然后使其经4小时回到0℃。在0℃下用饱和碳酸钠溶液(100mL)处理该反应混合物。用酯萃取水相(3×50mL)。在硫酸镁上干燥有机相，过滤，然后浓缩(20mL)。用酒石酸溶液(50mL)洗涤，并在室温下搅拌12小时。用醚(2×20mL)萃取水相两次。收集有机相，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过色谱法(SiO2，10％乙醚/戊烷)纯化残余物，以得到作为无色油的2-氟-2-(三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯(800mg，95％)。
EI-MS(70eV)m/z：178。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.95(d，J＝48.1Hz，1H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，0.18(s，9H)。
在-30℃下向新蒸馏的二异丙胺(2.57mmol)的无水四氢呋喃(13mL)溶液中添加1.6M正丁基锂(2.57mmol)。在-30℃下搅拌该溶液30分钟，然后冷却至-78℃。向所形成的LDA溶液中添加溶解于无水四氢呋喃(2mL)的2-氟-2-(三甲基硅烷基)乙酸乙酯(2.25mmol)，并在-78℃下搅拌40分钟，然后添加苯甲醛(2.31mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。使溶液降至-78℃直至2-氟-2-(三甲基硅烷基)乙酸乙酯全部消失(通过GC-MS跟踪)。在0℃下用氯化铵饱和溶液(30mL)处理该反应混合物。用乙酸乙酯萃取水相(3×20mL)。用硫酸镁干燥收集的有机相，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(5％乙酸乙酯/环己烷)纯化残余物，以得到作为无色油的(Z)2-氟-3-苯基丙烯酸乙酯(216.7mg，50％)。
EI-MS(70eV)：m/z＝194。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65-7.31(m5H)，6.92(d，J＝35.2Hz，1H)，4.36(q，J＝7Hz，2H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)。
将该酯(1.12mmol)溶解于甲醇中，然后添加1.5M苏打水溶液(2.23mmol)。该酯被完全消耗(TLC)后，在真空中蒸发溶剂。用1M盐酸溶液处理水相，使pH降至2。然后用乙酸乙酯萃取水相(3×10mL)，用硫酸镁干燥并过滤。在真空中蒸发溶剂后，得到作为白色固体的(Z)-2-氟-3-苯基丙烯酸(91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.75(se，1H)，7.67-7.38(m，5H)，7.07(d，J＝34.6Hz，1H)。
HR-ESI-MS算得C9H6O2F(M-H+)＝165.0352；实测165.0341。
实施例6：(E)-2-氰基-3-(1H-吲哚-2-基)丙烯酸
C12H8N2O2
M＝212.06g.mol-1
将硫酸(248μL)添加至吲哚-2-羧酸(2.48mmol)的纯乙醇(8mL)溶液中。使反应混合物回流15小时并添加硫酸(248μL)。将反应混合物加热另外的3小时。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂，将残余物溶解于10mL DCM中，并用饱和的碳酸钠水溶液(3×20mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤所得溶液。用硫酸镁干燥有机相，过滤，在减压下蒸发，以得到白色粉末(365.8mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.93(s，1H)，7.70和7.43(2x d，J＝8.1Hz，2H)，7.36-7.24(m，2H)，7.16(t，J＝7.3Hz，1H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H)。
将1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.65mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液逐滴添加至冷却的溶液(0℃)、无水四氢呋喃(10mL)中的氢化锂铝(3.98mmol)悬液，并搅拌该混合物2小时。通过逐滴添加甲醇(5mL)终止反应并用水(20mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机相并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，40％乙酸乙酯/环己烷)纯化残余物以得到白色粉末(386.7mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(se，1H)，7.61et 7.37(2x d，J＝8.0Hz，2H)，7.21et 7.13(m，2H)，6.43(t，J＝7.3Hz，1H)，4.84(se，2H)，1.93(se，1H)。
将(1H-吲哚-2-基)甲醇(2.63mmol)溶解于无水四氢呋喃(40mL)中，并用氧化锰(30.24mmol)处理。在室温下搅拌18小时后，过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液以得到褐色粉末(302mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.86(s，1H)，9.30(se，1H)，7.76和7.48(2x d，J＝8.1Hz，2H)，7.40-7.19(m，2H)，7.29(s，1H)。
在氩气下，将氰基乙酸(7.05mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中；在室温下添加叔丁醇(7.76mmol)和N，N’-二环己基碳二亚胺(7.05mmol)。1小时后，过滤所形成的沉淀，并在真空中蒸发滤液。在二氧化硅(SiO2，10％乙酸乙酯/环己烷)上纯化残余物，并得到作为无色油的叔丁酯(61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.39(s，2H)，1.51(s，9H)。
在氩气下，将吲哚-2-甲醛(1.91mmol)和哌啶(催化剂)添加在溶解于4mL无水二氯甲烷中的2-氰基乙酸叔丁酯(1.91mmol)中。然后，在室温下搅拌反应混合物直至2-氰基乙酸叔丁酯被完全消耗(TLC)。添加饱和氯化铵溶液后，用乙酸乙酯萃取水相(3×8mL)，用硫酸镁干燥，并过滤。在真空中蒸发溶剂后，在二氧化硅(SiO2，30％乙酸乙酯/环己烷)上纯化残余物，并得到作为黄色固体的酯(69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.50(se，1H)，8.09(s，1H)，7.67和7.46(2x d，J＝8.1Hz，2H)，7.42-7.17(m，3H，)，1.59(se，9H)。
在氩气下，将该叔丁酯(0.74mmol)溶解于三氟乙酸(3mL)中。在室温下搅拌1小时30分钟后，在真空中蒸发三氟乙酸。用醚研磨残余物，然后蒸发醚。该实验重复3次，并得到作为淡黄色固体的(E)-2-氰基-3-(1H-吲哚-2-基)丙烯酸(78％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ11.17(se，1H)，8.27(s，1H)，7.68和7.46(2x d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.32和7.12(2x t，J＝7.5Hz，2H)。
HR-ESI-MS算得C12H8N2O2(M-H+)＝211.0508；实测211.0514。
实施例7：(E)-3-(4-(双(苄氧基)磷酰氧基)苯基)-2-氰基丙烯酸叔丁酯
C28H28N2O6P
M＝505.51g.mol-1
在氩气下，将N-氯代琥珀酰亚胺(1.05mmol)溶解于无水甲苯(5mL)中，然后添加亚磷酸苄酯(0.95mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后过滤以去除沉淀。在减压下浓缩由此得到的滤液，以得到作为无色油的氯磷酸二苄基酯(95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(bs，10H)，5.25(m，4H)。
在氩气下，将氰基乙酸(7.16mmol)和叔丁醇(6.51mmol)溶解于无水二氯甲烷(30mL)中并冷却至0℃。将DCC(7.16mmol)和DMAP(催化剂)添加至该溶液中。在0℃下搅拌该介质4小时后在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，然后在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，20％EtOAc/环己烷)纯化由此得到的残余物，以得到作为无色油的叔丁酯(86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.23(q，J＝6.5Hz，2H，H-3)，3.44(s，2H，H-2)，1.28(t，J＝6.5Hz，3H，H-4)。
在氩气下，将4-羟基苯甲醛(0.53mmol)和哌啶(催化剂)添加至溶解于无水二氯甲烷的叔丁酯(0.53mmol)中。然后在室温下搅拌反应混合直至该酯被完全消耗(TLC)。添加饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取有机相(3×8mL)，用硫酸镁干燥并过滤。在真空中蒸发溶剂后，在二氧化硅(洗脱剂：环己烷和乙酸乙酯)上纯化残余物，以得到作为褐色粉末的化合物(E)-2-氰基-3-(4-羟基苯基)丙烯酸叔丁酯(71％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ8.13(s，1H，H-3)，7.96(m，2H，H-2’和H-6’)，6.93(m，2H，H-3’和H-5’)，1.58(s，9H，3x CH3)。
在氩气下，在室温下，向(E)-2-氰基-3-(4-羟基苯基)丙烯酸叔丁酯(0.41mmol)的乙腈(2mL)溶液中依次添加氯代膦酸二苄酯(0.61mmol)，然后是碳酸钾(1.64mmol)。搅拌反应混合物5天，然后通过添加水溶液来处理。用乙酸乙酯萃取水相(3×8mL)，用硫酸镁干燥并过滤。在真空中蒸发溶剂后，在二氧化硅(SiO2，EtOAc/环己烷)上纯化残余物，并得到作为无色油的化合物(20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38-7.29(m，10H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H，)，5.13(d，JP，H＝10.5Hz，4H)，1.59(s，9H)。
实施例8：评价根据本发明的化合物对TREK-1通道的激活
向没有卵泡细胞的爪蟾卵母细胞中注射50ng编码TREK-1通道的cRNA。
注射18至24小时后，用双电极技术记录TREK-1电流。在0.3mL的灌注室中，在ND96标准溶液(96mM NaCl，2mM KCl，1.8mM CaCl2，2mM MgCl2，5mM HEPES，用NaOH调节pH至7.4)中，用两个装有3M KCl溶液并通过Dagan TEV 200放大器维持在某一施加电压的标准微电极(电阻为1M至2.5M)穿刺该卵母细胞，保持3分钟。然后灌注该化合物(20nM)的溶液15分钟，接着用ND96冲洗6分钟。刺激该制备物，使用软件包pClamp进行数据获取与分析。
结果示于表1中。
表1
结果显示，根据本发明的化合物具有激活TREK-1通道的特性。
实施例9：评价根据本发明化合物的镇痛作用
用化合物(10mg/kg)或载体(对照)对动物(重15g至20g的小鼠)进行预处理15分钟，然后将乙酸(0.6％溶液，10mL/kg)注射到动物的腹膜腔中，在这里其直接激活伤害感受器和/或引起内脏(膈下器官)炎症和组织的皮下(肌肉壁)炎症。将在注射乙酸15分钟后所确定的引发腹部绞痛数目用作疼痛参数。通过对该分子存在与不存在下所引发的绞痛的数目进行比较来确定疼痛抑制(镇痛作用)。
结果示于表2中。
表2
该结果显示，根据本发明的化合物具有显著的疼痛抑制特性。
Claims (25)
1.式(A)化合物及该化合物的异构体或可药用盐，其用于治疗和/或预防疼痛：
其中：
●R表示：
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元、6元或7元碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元、6元或7元杂环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合杂环；
●Q表示氢原子、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-胺、-CN、-NR1R2、-C(O)OR1、-NR3C(O)OR4基团；
●Q、R及与其结合的碳原子形成饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的碳环，杂环，5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合碳环或者5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合杂环；
●X表示O、-CH2、S、NR1；
●相同或不同的E表示基团-CHG1；
●n表示0、1、2或3；
●T表示：
-氢原子；
-经取代或未经取代的，支链或非支链的C1-C12烷基；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■相同或不同的L表示基团-CHG2、O；
■m表示0、1、2或3；
■T1表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
-在其N端位置连接的氨基酸残基；
-芳基；
-C1-C6烷基-芳基基团；
-C1-C6烷基-杂环基团；
-C2-C6烯基-芳基基团；
-C2-C6烯基-杂环基团；
-C2-C6炔基-芳基基团；
-C2-C6炔基-杂环基团；
-饱和或部分不饱和的，非芳族的，经取代或未经取代的5元或6元碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元或6元杂环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的8元、9元或10元缩合杂环；
●R1表示氢原子、C1-C6烷基；
●R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH；
●R3表示氢原子、C1-C6烷基；
●R4表示氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基-芳基基团；
●G1表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、式-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、S、CHR8、-NR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
■R7和R8独立地表示氢原子或C1-C6烷基、苄基；
●G2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、苄基；
所述式(A)化合物不是：
i)3-4-二羟基-α-氰基肉桂酸肉桂酯(CDC)、
ii)3-4-二羟基-α-氰基肉桂酸乙酯(EDHBCA)、
iii)3-4-二羟基-α-氰基肉桂酸2-乙基硫代苯基酯(TEDHBCA)、
iv)N-(3’-苯基丙基)-3，4-二羟基亚苄基氰基乙酰胺(酪氨酸磷酸化抑制剂B46)、
v)1-羧基-1-氰基-2(3，4-二羟基苯基)乙烯、
vi)1-羧基-1-氰基-2-苯基乙烯、
vii)1-羧基-1-羧基-2(4-羟基苯基)乙烯、
viii)1-羧基-1-氰基-2(3，4-二羟基苯基)乙烯、
ix)1-羧基-1-氰基-2(4，5-二羟基苯基)乙烯、
x)1-羧基-1-氰基-2(4-甲氧基苯基)乙烯、
xi)1-羧基-1-氰基-2(4-氟苯基)乙烯、
xii)1-羧基-1-氰基-2(4-氯苯基)乙烯、
xiii)1-羧基-1-氰基-2(4-羟基-3，5-甲氧基苯基)乙烯、
xiv)1-羧基-1-氰基-2(4-羟基苯基)乙烯、
xv)1-羧基-1-氰基-2(4-甲酰基苯基)乙烯、
xvi)1-羧基-2(4-羟基苯基)乙烯、
xvii)式的化合物、
xviii)式的化合物、
xix)式的化合物、
xx)3-4-二羟基-α-肉桂酸2-乙氧基苯酯(CAPE)、
xxi)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸、
xxii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸甲酯、
xxiii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸乙酯、
xxiv)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸月桂酯、
xxv)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸叔丁酯、
xxvi)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸异戊酯、
xxvii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸丁酯、
xxviii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸辛酯、
xxix)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸异丙酯、
xxx)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸异丁酯、
xxxi)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸苄酯、
xxxii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸苯乙酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式A化合物，其不是：
i)式的化合物，
其中：
●Q6表示H、-CN、-COOH；
●X4表示O；
●T4表示H；
●R13表示H、-OH、C1-C2烷氧基；
●R14表示H、-OH、C1-C2烷氧基、-NO2、叔丁基、异脯氨酸、-CH2SMe、-OCH、-F、-Cl；
●R15表示H、-OH、C1烷氧基、-NO2、叔丁基、异脯氨酸、-CH2SPh、-CH2SMe；
●R16表示H、-OH；
ii)式的化合物，
其中：
●R17表示卤素、-CF3、-NO2、-NH2、-CN；
●R18表示C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷氧基、-NH-(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-O-C(O)-(C1-C8)烷基、-CO2-(C1-C8)烷基、-C(O)-NH-(C1-C8)烷基、-NH-C(O)-(C1-C8)烷基，其中所述C1-C8烷基和所述C2-C8烯基可以是支链或非支链的并且可任选地被选自以下的至少一种基团取代：卤素、低级烷氧基、-NH2、-NH-(低级烷基)、-N-(低级烷基)2、环烷基、芳基和杂环；
●R19表示卤素、低级烷基、低级烷氧基、-NH2、-NH-(低级烷基)、-N-(低级烷基)2、-CF3、-NO2、-CN；
●R20表示氢或低级烷基；
●s表示0至2的整数；
●t表示1至2的整数；
●u表示0至2的整数。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其为式(A1)、(A2)、(A3)和(A4)化合物
其中：
●R表示：
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元、6元或7元碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元、6元或7元杂环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合杂环；
●Q表示氢原子、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-胺、-CN、-NR1R2、-C(O)OR1、-NR3C(O)OR4基团；
●Q、R及与其结合的碳原子形成饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的碳环，杂环，5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合碳环或者5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合杂环；
●X表示O、-CH2、S、NR1；
●T表示：
-氢原子；
-经取代或未经取代的，支链或非支链的C1-C12烷基；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■相同或不同的L表示基团-CHG2、O；
■m表示0、1、2或3；
■T1表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
-在其N端位置连接的氨基酸残基；
-芳基；
-C1-C6烷基-芳基基团；
-C1-C6烷基-杂环基团；
-C2-C6烯基-芳基基团；
-C2-C6烯基-杂环基团；
-C2-C6炔基-芳基基团；
-C2-C6炔基-杂环基团；
-饱和或部分不饱和的，非芳族的，经取代或未经取代的5元或6元碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元或6元杂环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的8元、9元或10元缩合杂环；
●R1表示氢原子、C1-C6烷基；
●R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH；
●R3表示氢原子、C1-C6烷基；
●R4表示氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基-芳基基团；
●G1表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、式-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、S、CHR8、-NR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
■R7和R8独立地表示氢原子或C1-C6烷基、苄基；
●G2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、苄基。
4.根据权利要求1至3所述的化合物，其为式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(4a)、(4b)、(4c)、(4d)或(4e)化合物：
其中：
●Q表示氢原子、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-胺、-CN、NR1R2、-C(O)OR1；
●Q1表示-CR1、N、NH+Z-、NH3 +Z-，其中Z-独立地表示卤素离子、羧酸根离子；
●Q2和Q3独立地表示-CR9R10、O、S、NR1；
●Q4表示N、NH+Z-；
●Q5表示O、S、NR1；
●X表示O、-CH2、S、NR1；
●T表示：
-氢原子；
-经取代或未经取代的，支链或非支链的C1-C12烷基；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■相同或不同的L表示基团-CHG2、O；
■m表示0、1、2或3；
■T1表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
-在其N端位置连接的氨基酸残基；
-芳基；
-C1-C6烷基-芳基基团；
-C1-C6烷基-杂环基团；
-C2-C6烯基-芳基基团；
-C2-C6烯基-杂环基团；
-C2-C6炔基-芳基基团；
-C2-C6炔基-杂环基团；
-饱和或部分不饱和的，非芳族的，经取代或未经取代的5元或6元碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元或6元杂环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的8元、9元或10元缩合杂环；
●R1、R9和R10独立地表示氢原子、C1-C6烷基；
●相同或不同的R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH；
●R5和R6独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、式-(L3)v-[P(O)(OR21)2]w的基团，其中：
■相同或不同的L3表示O、S、CHR22、-NR22；
■v表示0、1、2、3、4、5或6；
■w表示1或2；
■R21和R22独立地表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
●相同或不同的G1表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、两个相邻的G1基团及与其结合的碳原子形成环氧环、式-X2-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、S、CHR8、-NR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
■R7和R8独立地表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
●相同或不同的G2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、苄基。
5.根据前一权利要求所述的化合物，其为式(1a)、(2a)、(3a)或(4a)化合物，其中：
●Q表示氢原子、-CN、-CH2NH3 +Z-、-C(O)OH、-F；
●Q1表示-CH、NH+Z-；
●Z-表示Cl-、TFA-；
●X表示O、NH；
●T表示：
-氢原子；
-甲基；
-乙基；
-叔丁基；
-异戊基；
-月桂基；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■相同或不同的L表示基团-CHG2；
■m表示0、1、2或3；
■T1表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
-氨基酸残基，其通过其N端位置连接并且选自半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和丝氨酸；
-苯基；
-环己基；
-基团
-基团
-吲哚基团；
●相同或不同的G1表示氢原子、乙基、-OH、两个相邻的G1基团及与其结合的碳原子形成环氧环、式-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、S、CHR8、-NR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
■R7和R8独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
●相同或不同的G2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、苄基；
●R5和R6独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、式-(L3)v-[P(O)(OR21)2]w的基团，其中：
■相同或不同的L3表示基团-CHR22、O；
■v表示0或1；
■w表示1或2；
■R21和R22独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其为式(1a)化合物，其中：
●Q表示氢原子、-CN、-CH2NH3 +TFA-、-C(O)OH、-F；
●Q1表示-CH、NH+TFA-；
●X表示O或NH；
●T表示氢原子，甲基，乙基，叔丁基，异戊基，月桂基，环己基，通过其N端位置连接并且选自半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和丝氨酸的氨基酸残基，式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■相同或不同的L表示基团-CHG2、O；
■m表示0、1、2或3；
■T1表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
●R5和R6独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、式-(L3)v-[P(O)(OR21)2]w的基团，其中：
■相同或不同的L3表示基团-CHR22、O；
■v表示0或1；
■w表示1或2；
■R21和R22独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
●相同或不同的G2表示氢原子、甲基、乙基、-OH、苄基。
7.根据权利要求4或5所述的化合物，其为式(2a)化合物，其中：
●Q表示氢原子、-CN；
●Q1表示-CH；
●X表示O；
●T表示：
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■L表示O；
■m表示1；
■T1表示氢、甲基、乙基、苄基；
-基团
-基团
-吲哚基团；
●G1表示氢原子、甲基、乙基、-OH、式-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、CHR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
●R7和R8独立地表示氢、甲基、乙基或苄基；
●R5和R6独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素、-OH、式-(L3)v-[P(O)(OR21)2]w的基团，其中：
■相同或不同的L3表示基团-CHR22、O；
■v表示0或1；
■w表示1或2；
●R21和R22独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基。
8.根据权利要求4或5所述的化合物，其为式(3a)化合物，其中：
●Q表示-CN；
●Q1表示-CH；
●X表示O；
●T表示苯基；
●G1表示氢原子、-OH、两个相邻的G1基团及与其结合的碳原子形成环氧环；
●R5和R6表示OH。
9.根据权利要求4或5所述的化合物，其为式(4a)化合物，其中：
●Q表示-CN；
●Q1表示-CH；
●X表示O；
●T表示苯基；
●G1表示氢原子、-OH、两个相邻的G1基团及与其结合的碳原子形成环氧环；
●R5和R6表示OH。
10.根据权利要求4所述的化合物，其为式(1b)、(2b)、(3b)或(4b)化合物，其中：
●Q表示-CN、-C(O)OH、-F、-CH2NH3 +Z-，其中Z-独立地表示Cl-或TFA-；
●Q2表示-CR9R10、O、S；
●X表示O或NH；
●T表示：
-氢原子；
-甲基；
-乙基；
-丙基或异丙基，
-丁基或叔丁基；
-苯基；
-基团
-基团
-吲哚基团；
●G1表示氢原子、乙基、-OH、两个相邻的G1基团及与其结合的碳原子形成环氧环；
●R9和R10独立地表示氢原子、C1-C6烷基。
11.根据权利要求4或10所述的化合物，其为式(1b)化合物，其中：
●Q表示-CN、-CH2NH3 +TFA-；
●Q2表示O、S；
●X表示O；
●T表示氢原子。
12.根据权利要求4所述的化合物，其为式(1c)、(2c)、(3c)或(4c)化合物，其中：
●Q表示-CN、-CH2NH3 +Z-、-C(O)OH、-F；
●Q3表示-CR9R10、O、S；
●Z-选自Cl-或TFA-；
●X表示O或NH；
●T表示：
-氢原子；
-甲基；
-乙基；
-丙基或异丙基；
-丁基或叔丁基；
-苯基；
-基团
-基团
-吲哚基团；
●G1表示氢原子、乙基、-OH、两个相邻的G1基团及与其结合的碳原子形成环氧环；
●R9和R10独立地表示氢原子、C1-C6烷基。
13.根据权利要求4或12所述的化合物，其为式(1c)化合物，其中：
●Q表示-CN；
●Q2表示-NH；
●X表示O；
●T表示氢原子。
14.根据权利要求4所述的化合物，其为式(1d)或(1e)化合物，其中：
●X表示O、-CH2、S、NR1；
●Q1表示-CH、N、NH+Z-；
●Q4表示N、NH+Z-；
●Z-独立地表示Cl-或TFA-；
●T表示氢原子、乙基；
●R5和R6表示-OH。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防急性疼痛、由过度伤害感受刺激引起的疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、由交感神经系统功能不良引起的疼痛或精神性疼痛。
16.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物和可药用载体。
17.式(B)化合物及该化合物的异构体或可药用盐
其中：
●R表示：
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元、6元或7元碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元、6元或7元杂环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合杂环；
●Q表示氢原子、-CN、-NR1R2、C1-C2烷基-胺；
●X表示O、-NH；
●相同或不同的E表示-CHG1基团；
●n表示0或1；
●T表示：
-氢原子；
-经取代或未经取代的C2-C4炔基-芳基基团；
-支链或非支链的，经取代或未经取代的C1-C12烷基；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■相同或不同的L表示-CHG2基团、O；
■m表示0、1、2或3；
■T1表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
-氨基酸残基，其通过其N端位置连接；
-饱和或部分不饱和的，非芳族的，经取代或未经取代的5元或6元碳环；
●G1表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、式-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、S、CHR8、-NR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
■R7和R8独立地表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
●G2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、苄基；
●R1表示氢原子、C1-C6烷基；
●R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH；
所述式(B)化合物不是：
i)其中R表示芳基、T表示氢原子、Q表示-CN并且n表示0的式(B)化合物，
ii)3-4-二羟基-α-氰基肉桂酸肉桂酯(CDC)，
iii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸，
iv)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸甲酯，
v)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸乙酯，
vi)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸月桂酯，
vii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸叔丁酯，
viii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸异戊酯，
ix)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸丁酯，
x)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸辛酯，
xi)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸异丙酯，
xii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸异丁酯，
xiii)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸苄酯，
xiv)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸苯乙酯，
xV)3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸环己酯，
xvi)3-4-二羟基-α-氰基肉桂酸乙酯(EDHBCA)，
xvii)3-(4-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯，
xviii)3-(4-氯苯基)-2-丙烯酸甲酯，
xix)3-(4-溴苯基)-2-丙烯酸甲酯，
xx)3-苯基-2-丙烯酸甲酯，
xxi)3-(3-氯苯基)-2-丙烯酸甲酯。
18.根据前一权利要求所述的化合物，其为式(B1)、(B2)、(B3)、(B4)或(B5)化合物：
其中：
●R表示：
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元、6元或7元碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的5元、6元或7元杂环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合碳环；
-饱和、部分或完全不饱和的，芳族或非芳族的，经取代或未经取代的9元、10元、11元、12元、13元或14元缩合杂环；
●Q表示：
-氢原子；
-CN；
-NR1R2；
-C1-C2烷基-胺；
●T3表示经取代或未经取代的芳基；
●T4表示：
-支链或非支链的，经取代或未经取代的C1-C12烷基；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■相同或不同的L表示-CHG2基团、O；
■m表示0、1、2或3；
■T1表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
-饱和或部分不饱和的，非芳族的，经取代或未经取代的5元或6元碳环；
●T5表示氨基酸残基，其通过其N端位置连接；
●G1表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、式-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、S、CHR8、-NR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
■R7和R8表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
●G2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、苄基；
●R1表示氢原子、C1-C6烷基；
●R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH。
19.根据权利要求18所述的化合物，其为式(B1)化合物，其中：
●R表示：
-双羟基苯基；
-吲哚基团；
-呋喃基团；
●Q表示：
-CN；
-基团CH2-NH3 +Cl-、NH3 +Cl-。
20.根据权利要求18所述的化合物，其为式(B2)化合物，其中：
●R表示双羟基苯基；
●Q表示CN；
●T表示苯基。
21.根据权利要求18所述的化合物，其为式(B3a)、(B4a)或(B5a)化合物：
其中：
●Q表示氢原子、-CN、-NR1R2、C1-C2烷基-胺；
●T4表示：
-氢原子；
-支链或非支链的，经取代或未经取代的C1-C12烷基；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■相同或不同的L表示-CHG2基团、O；
■m表示0、1、2或3；
■T1表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
-饱和或部分不饱和的，非芳族的，经取代或未经取代的5元或6元碳环；
-氨基酸残基，其通过其N端位置连接；
●G1表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、式-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、S、CHR8、-NR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
■R7和R8独立地表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
●G2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、苄基；
●R5和R6独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、
-NH2、-NO2、式-(L3)v-[P(O)(OR21)2]w的基团，其中：
■相同或不同的L3表示O、S、CHR22、-NR22；
■v表示0、1、2、3、4、5或6；
■w表示1或2；
■R21和R22独立地表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
●R1表示氢原子、C1-C6烷基；
●R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH。
22.根据权利要求21所述的化合物，其为式(B3a)化合物，其中：
●Q表示氢原子、-CN、-NR1R2、C1-C2烷基-胺；
●T4表示：
-氢原子；
-叔丁基；
-异戊基；
-月桂基；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■相同或不同的L表示-CHG2基团、O；
■m表示0、1、2或3；
■T2表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
-环己基；
●G2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、式-(L2)r-P(O)(OR10)2的基团，其中：
■相同或不同的L2表示O、S、CHR11、-NR11；
■r表示0、1、2、3、4、5或6；
■R10和R11独立地表示氢原子、C1-C6烷基、苄基；
●R5和R6独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、
-NH2、-N02、式-(L3)v-[P(O)(OR21)2]w的基团，其中：
■相同或不同的L3表示-CHR22基团、O；
■v表示0或1；
■w表示1或2；
■R21和R22独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
●R1表示氢原子、C1-C6烷基；
●R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH。
23.根据权利要求21所述的化合物，其为式(B4a)化合物，其中：
●Q表示氢原子、-CN、-NR1R2、C1-C2烷基-胺；
●T4表示：
-氢原子；
-支链或非支链的，经取代或未经取代的C1-C12烷基；
-式-(L)m-P(O)(OT1)2的基团，其中：
■L表示O；
■m表示1；
■T1独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
-环己基；
●G1表示氢原子、C1-C6烷基、-OH、式-(L1)q-P(O)(OR7)2的基团，其中：
■相同或不同的L1表示O、CHR8；
■q表示0、1、2、3、4、5或6；
■R7和R8独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
●R5和R6独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、
-NH2、-NO2、式-(L3)v-[P(O)(OR21)2]w的基团，其中：
■相同或不同的L3表示-CHR22基团、O；
■v表示0或1；
■w表示1或2；
■R21和R22独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
●R1表示氢原子、C1-C6烷基；
●R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH。
24.根据权利要求21所述的化合物，其为式(B5a)化合物，其中：
●Q表示氢原子、-CN、-NR1R2、C1-C2烷基-胺；
●T5表示氨基酸残基，其通过其N端位置连接并且选自半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和丝氨酸；
●R5和R6独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、式-(L3)v-[P(O)(OR21)2]w的基团，其中：
■相同或不同的L3表示-CHR22基团、O；
■v表示0或1；
■w表示1或2；
■R21和R22独立地表示氢原子、甲基、乙基、苄基；
●R1表示氢原子、C1-C6烷基；
●R2表示氢原子、C1-C6烷基、-OH。
25.用于制备式(A)化合物的方法，
其中R、Q、X、E、T和n如权利要求1至13所定义，并且所述方法包括：
(i)通过式(C)化合物与式(D)化合物之间的反应来制备式(E)化合物，
(ii)使式(E)化合物与式RCHO的化合物反应以形成所述式(A)化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1162564 | 2011-12-30 | ||
| FR1162564 | 2011-12-30 | ||
| PCT/EP2012/077113 WO2013098416A2 (fr) | 2011-12-30 | 2012-12-31 | Composes anti-douleur |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104093706A true CN104093706A (zh) | 2014-10-08 |
Family
ID=47559445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201280068869.9A Pending CN104093706A (zh) | 2011-12-30 | 2012-12-31 | 疼痛缓解化合物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10214476B2 (zh) |
| EP (1) | EP2797886A2 (zh) |
| CN (1) | CN104093706A (zh) |
| CA (1) | CA2860022A1 (zh) |
| WO (1) | WO2013098416A2 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104447406A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-25 | 陈河如 | 一种α-氰基-4-羟基肉桂酸衍生物及其制备方法和用途 |
| CN105367601A (zh) * | 2015-12-03 | 2016-03-02 | 山东大学 | 姜黄素衍生物及其制备方法 |
| CN105838799A (zh) * | 2016-04-29 | 2016-08-10 | 北京泱深生物信息技术有限公司 | Kcnk2基因的新用途 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2894126A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| EP2935247B1 (en) | 2012-12-21 | 2019-08-28 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| US9604930B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-03-28 | Epizyme, Inc. | Tetrahydro- and dihydro-isoquinoline PRMT5 inhibitors and uses thereof |
| US8940726B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-01-27 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
| WO2014100716A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| US10653693B2 (en) | 2014-08-04 | 2020-05-19 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
| EP3558992A4 (en) | 2016-12-15 | 2020-12-02 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | ACTIVATOR OF TREK (TWIK-ASSOCIATED K + CHANNELS) CHANNELS |
| US10947194B2 (en) | 2017-11-01 | 2021-03-16 | Kao Corporation | Method for producing dihydroxyindoles |
| MX2023005675A (es) * | 2020-11-13 | 2023-07-31 | Plex Pharmaceuticals Inc | Agentes farmacológicos para tratar afecciones del ojo. |
Citations (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4885006A (en) * | 1986-11-17 | 1989-12-05 | L'oreal | Process for dyeing keratinous fibres with indole derivatives combined with an iodide |
| CA2012634A1 (en) * | 1990-03-20 | 1991-09-20 | Hassan Salari | Tyrphostins for treatment of allergic, inflammatory and cardiovascular diseases |
| EP0572167A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-12-01 | Unilever Plc | Cosmestic composition |
| US20070259051A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-11-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method of treating a condition associated with phosphorylation of TASK-1 |
| CN101282936A (zh) * | 2005-10-07 | 2008-10-08 | 橘生药品工业株式会社 | 氮化杂环化合物及包含其的药物组合物 |
| CN100436453C (zh) * | 2002-08-14 | 2008-11-26 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为烟碱性乙酰胆碱激动剂的芳基取代的二氮杂双环烷烃 |
| CN101407639A (zh) * | 2008-11-24 | 2009-04-15 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 以五员杂环及其衍生物为共轭单元的有机染料和由其制备的染料敏化太阳能电池 |
| WO2010062900A2 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | A new family of pain producing substances and methods to produce novel analgesic drugs |
| US20100275986A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Academia Sinica | Organic dye and dye-sensitized solar cell using the same |
| WO2011033241A1 (fr) * | 2009-09-21 | 2011-03-24 | Universite D'auvergne Clermont I | Utilisation d'activateurs de canaux potassiques k2p en tant qu'antalgiques |
| CN102181171A (zh) * | 2011-03-15 | 2011-09-14 | 华东理工大学 | 异靛蓝衍生物及其用途 |
| CN102250484A (zh) * | 2011-05-20 | 2011-11-23 | 常州有则科技有限公司 | 用于染料敏化太阳能电池的咔唑基有机染料及其制备方法 |
| JP2011246503A (ja) * | 2010-05-21 | 2011-12-08 | Jsr Corp | 新規重合体及びその中間体 |
| CN102276600A (zh) * | 2011-04-22 | 2011-12-14 | 华东理工大学 | 喹吖啶酮衍生物及其用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE164296C (zh) * | ||||
| DE2808930A1 (de) * | 1978-03-02 | 1979-09-06 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 2-nitrobenzaldehyd |
| ATE109770T1 (de) * | 1988-04-28 | 1994-08-15 | Suntory Ltd | Derivate der coffeinsäure und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. |
| GB9406137D0 (en) * | 1994-03-28 | 1994-05-18 | Erba Carlo Spa | N-substituted beta-aryl- and betaheteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation |
-
2012
- 2012-12-31 CN CN201280068869.9A patent/CN104093706A/zh active Pending
- 2012-12-31 WO PCT/EP2012/077113 patent/WO2013098416A2/fr active Application Filing
- 2012-12-31 CA CA2860022A patent/CA2860022A1/fr not_active Abandoned
- 2012-12-31 EP EP12815717.9A patent/EP2797886A2/fr not_active Withdrawn
- 2012-12-31 US US14/369,674 patent/US10214476B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4885006A (en) * | 1986-11-17 | 1989-12-05 | L'oreal | Process for dyeing keratinous fibres with indole derivatives combined with an iodide |
| CA2012634A1 (en) * | 1990-03-20 | 1991-09-20 | Hassan Salari | Tyrphostins for treatment of allergic, inflammatory and cardiovascular diseases |
| EP0572167A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-12-01 | Unilever Plc | Cosmestic composition |
| CN100436453C (zh) * | 2002-08-14 | 2008-11-26 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为烟碱性乙酰胆碱激动剂的芳基取代的二氮杂双环烷烃 |
| US20070259051A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-11-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method of treating a condition associated with phosphorylation of TASK-1 |
| CN101282936A (zh) * | 2005-10-07 | 2008-10-08 | 橘生药品工业株式会社 | 氮化杂环化合物及包含其的药物组合物 |
| CN101407639A (zh) * | 2008-11-24 | 2009-04-15 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 以五员杂环及其衍生物为共轭单元的有机染料和由其制备的染料敏化太阳能电池 |
| WO2010062900A2 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | A new family of pain producing substances and methods to produce novel analgesic drugs |
| US20100275986A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Academia Sinica | Organic dye and dye-sensitized solar cell using the same |
| WO2011033241A1 (fr) * | 2009-09-21 | 2011-03-24 | Universite D'auvergne Clermont I | Utilisation d'activateurs de canaux potassiques k2p en tant qu'antalgiques |
| JP2011246503A (ja) * | 2010-05-21 | 2011-12-08 | Jsr Corp | 新規重合体及びその中間体 |
| CN102181171A (zh) * | 2011-03-15 | 2011-09-14 | 华东理工大学 | 异靛蓝衍生物及其用途 |
| CN102276600A (zh) * | 2011-04-22 | 2011-12-14 | 华东理工大学 | 喹吖啶酮衍生物及其用途 |
| CN102250484A (zh) * | 2011-05-20 | 2011-11-23 | 常州有则科技有限公司 | 用于染料敏化太阳能电池的咔唑基有机染料及其制备方法 |
Non-Patent Citations (7)
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104447406A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-25 | 陈河如 | 一种α-氰基-4-羟基肉桂酸衍生物及其制备方法和用途 |
| CN104447406B (zh) * | 2014-11-27 | 2017-02-22 | 广州药本君安医药科技股份有限公司 | 一种α‑氰基‑4‑羟基肉桂酸衍生物及其制备方法和用途 |
| CN105367601A (zh) * | 2015-12-03 | 2016-03-02 | 山东大学 | 姜黄素衍生物及其制备方法 |
| CN105838799A (zh) * | 2016-04-29 | 2016-08-10 | 北京泱深生物信息技术有限公司 | Kcnk2基因的新用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013098416A2 (fr) | 2013-07-04 |
| US10214476B2 (en) | 2019-02-26 |
| US20150038466A1 (en) | 2015-02-05 |
| WO2013098416A3 (fr) | 2013-08-15 |
| US20150274633A2 (en) | 2015-10-01 |
| EP2797886A2 (fr) | 2014-11-05 |
| CA2860022A1 (fr) | 2013-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104093706A (zh) | 疼痛缓解化合物 | |
| CN102153562B (zh) | 螺-吲哚酮化合物及其作为治疗剂的用途 | |
| CN102459227B (zh) | Ccr2的4-氮杂环丁烷基-1-苯基-环己烷拮抗剂 | |
| JP5301469B2 (ja) | Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのインドール及びインドリンシクロプロピルアミド誘導体 | |
| JP5848761B2 (ja) | Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ：エステル、カルボネート、カルバメートおよびホスホネートの誘導体 | |
| US20080199454A1 (en) | Caspase inhibitor prodrugs | |
| WO2006001463A1 (ja) | Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途 | |
| CN103097375B (zh) | Ccr2的环己基-氮杂环丁烷拮抗剂 | |
| JP2021514001A (ja) | Ｅｇｆｒ二量体撹乱剤およびその使用 | |
| EA006765B1 (ru) | Циклопентаноиндолы, фармацевтические композиции и способы лечения | |
| KR20090094336A (ko) | 헤테로아릴 아미드 유도체 | |
| JP6107650B2 (ja) | テトラヒドロカルボリン誘導体 | |
| EP1200073B1 (en) | SELECTIVE iGluR 5? RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF MIGRAINE | |
| JP2007536319A5 (zh) | ||
| CN104169281A (zh) | 稠合的吡咯二甲酰胺和它们作为药物的用途 | |
| KR20130132448A (ko) | 암의 치료를 위한 화합물 및 조성물 | |
| JP2007526323A (ja) | アリールアルキルアミノ置換キナゾリン類縁体 | |
| AU2007213834A1 (en) | Heterobicyclic amide derivatives | |
| US6924295B2 (en) | Tetrahydroquinoline derivative compound and drug containing the compound as active ingredient | |
| RU2311405C1 (ru) | Новые производные фенилаланина | |
| CN103228631A (zh) | Kat ii 抑制剂 | |
| EP0433064A1 (en) | Naphthylsulfonylalkanoic acid compounds | |
| JPH09505040A (ja) | アンタゴニストとしての４−（１ｈ−２−メチルイミダゾ４．５−ｃピリジニルメチル）−フェニルスルホンアミドカルボン酸誘導体 | |
| CN1443763A (zh) | 制备喹喔啉二酮的中间体 | |
| CN1068001C (zh) | 作为nmda拮抗剂的杂环取代的丙烯酸衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20180308 Address after: French aubiere Applicant after: ECOLE NALE SUP ARTES METIERS Applicant after: Clermont University of Auvergne Address before: French aubiere Applicant before: ECOLE NALE SUP ARTES METIERS Applicant before: Universite D'auvergne Clermont |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20141008 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |