ES2285514T3 - Nonanos de amidicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula I: I un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Q es un resto de fórmula II II E se selecciona de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, quinoxalilo, furanilo, tiofenilo, fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o un enlace, y D se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo, fenilsulfanilo o piridilo, en donde D puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi o trifluorometilo, con la salvedad de que cuando E es fenilo, D no es hidrógeno.
Description
Nonanos no amídicos.
Esta invención se refiere a compuestos de
diazabiciclononano o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, procesos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que
los contienen y su uso en terapia. La relación se refiere más
particularmente a tales compuestos que son agonistas de receptores
de acetilcolina nicotínicos.
El uso de compuestos que se fijan a receptores
nicotínicos de acetilcolina para el tratamiento de una gama de
trastornos que implican función colinérgica reducida tales como
enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención,
ansiedad, depresión, sensación del hábito de fumar, neuroprotección,
esquizofrenia, analgesia, síndrome de Tourette, y enfermedad de
Parkinson se expone en: McDonald et al., (1995) "Nicotinic
Acetilcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and
Pharmacology", Capítulo 5 en Annual Reports in Medicinal
Chemistry, Vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc.,
San Diego, CA; Williams et al., (1994) "Neuronal Nicotinic
Acetilcholine Receptors", Drug News & Perspectives, vol. 7,
pp. 205-223; Holladay et al. (1997) J. Med.
Chem. 40(26), 4169-4194; Arneric and Brioni
(Eds.)(1998) "Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology and
Therapeutic Opportunities", John Wiley & Sons, New York;
Levin (Ed.)(2001) "Nicotinic Receptors in the Nervous System"
CRC Press. Un nonano,
4-bencil-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano,
se describe en EP 0 366 301 B1.
En una realización, la presente invención abarca
derivados de nonano que tienen actividad en los receptores
nicotínicos de acetilcolina ("nAChRs"). Los derivados de nonano
de la invención son los que están de acuerdo con la fórmula I:
en
donde
Q es un resto de fórmula II
- \quad
- E se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3}, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, quinoxalilo, furanilo, tiofenilo, fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o un enlace, y
- \quad
- D se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilsulfanilo o piridilo, en donde D puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi o trifluorometilo, con la salvedad de que cuando E es fenilo, D no es hidrógeno.
En otras realizaciones, la invención abarca
enantiómeros, precursores hidrolizables in vivo y sales
farmacéuticamente aceptables de los derivados de nonano,
composiciones farmacéuticas y formulaciones que los contienen,
métodos de utilización de los mismos para tratar enfermedades y
afecciones sea solos o en combinación con otros compuestos o
sustancias terapéuticamente activos, procesos y compuestos
intermedios utilizados para prepararlos, usos de los mismos como
medicamentos, usos de los mismos en la fabricación de medicamentos y
usos de los mismos para propósitos de diagnóstico y analíticos.
Los compuestos de la invención son ligandos para
los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) de acuerdo con
la fórmula I
enantiómeros y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en
donde:
Q es un resto de fórmula II
- \quad
- E se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3}, furanilo, tiofenilo, fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o un enlace, y
- \quad
- D se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilsulfanilo o piridilo, en donde D puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno o trifluorometilo, con la salvedad de que cuando E es fenilo, D no es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particulares de la invención son los
que están de acuerdo con la fórmula I en donde:
- \quad
- D se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilsulfanilo o piridilo, en donde D puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno o trifluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particulares de la invención son los
que están de acuerdo con la fórmula I en donde:
- \quad
- E se selecciona de un enlace, CH_{2}-CH_{2}, CH=CH, C=C, metoximetilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, fenilo, naftilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, benzotiofen-3-ilo, quinolin-2-ilo o quinolin-3-ilo, y
- \quad
- D se selecciona de hidrógeno, n-pentilo, fenilo, fenilsulfanilo o pirid-2-ilo, en donde D puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi o trifluorometilo.
Compuestos muy particulares de la invención son
los descritos en esta memoria.
En otro aspecto, la invención se refiere a
compuestos de acuerdo con la fórmula I y su uso en terapia y
composiciones que los contienen.
En un aspecto adicional, la invención se refiere
a compuestos de acuerdo con la fórmula I en donde uno o más de los
átomos es un radioisótopo del mismo elemento. En una forma
particular de este aspecto de la invención, el compuesto de fórmula
I está marcado con tritio. Tales compuestos radiomarcados se
sintetizan sea por incorporación de materiales de partida
radiomarcados o, en el caso del tritio, intercambio de tritio por
hidrógeno por métodos conocidos. Métodos conocidos incluyen (1)
halogenación electrófila, seguida por reducción del halógeno en
presencia de una fuente de tritio, por ejemplo, por hidrogenación
con tritio gaseoso en presencia de un catalizador de paladio, o (2)
intercambio de tritio por hidrógeno realizado en presencia de tritio
gaseoso y un catalizador organometálico (v.g. de paladio)
adecuado.
Los compuestos de la invención marcados con
tritio son útiles para el descubrimiento de nuevos compuestos
medicinales que se fijan a y modulan la actividad, por agonismo,
agonismo parcial o antagonismo, del receptor nicotínico \alpha7
de acetilcolina. Tales compuestos marcados con tritio pueden
utilizarse en ensayos que miden el desplazamiento de un compuesto
de este tipo para evaluar la fijación de ligando que se fija a los
receptores nicotínicos \alpha7 de acetilcolina.
En un aspecto particular, la invención se
refiere al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula I para la
terapia de enfermedades mediadas por la acción de receptores
nicotínicos de acetilcolina. Un aspecto más particular de la
invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I para la
terapia de enfermedades mediadas por la acción de receptores
nicotínicos \alpha7 de acetilcolina.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis de enfermedades, trastornos o afecciones humanas en los
cuales la activación del receptor nicotínico \alpha7 es
beneficiosa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis, en donde el trastorno es ansiedad, esquizofrenia o manía
o depresión maníaca.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis de trastornos neurológicos, trastornos psicóticos o
trastornos de deterioro intelectual, que comprende administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
invención.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis, en donde el trastorno es enfermedad de Alzheimer,
déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención,
pérdida de memoria, o Trastorno de Hiperactividad con Déficit de
Atención.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis, en donde el trastorno es enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o trastornos
neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis
colinérgicas.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis de trastorno por vuelos largos en la dirección de los
paralelos, cesación del hábito de fumar, adición a la nicotina,
deseo vehemente, dolor, y colitis ulcerosa, que comprende
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
la invención.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención
y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
a una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención
en una afección o trastorno mencionado en esta memoria debido a la
disfunción de la neurotransmisión por el receptor nicotínico de
acetilcolina en un mamífero, preferiblemente un humano, que
comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, un enantiómero
del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz
para tratar o prevenir dicho trastorno o afección y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de la composición farmacéutica de la invención en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o
afecciones humanas en las cuales es beneficiosa la activación del
receptor nicotínico \alpha7.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de la composición farmacéutica de la invención en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos
neurológicos, trastornos psicóticos o trastornos de deterioro
intelectual.
Otro aspecto la invención se refiere al uso de
la composición farmacéutica de la invención en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de
Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de
atención, pérdida de memoria, Trastorno de Hiperactividad con
Déficit de Atención, ansiedad, esquizofrenia, o manía o depresión
maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome
de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los cuales existe
pérdida de sinapsis colinérgicas, alteración del reloj biológico
por vuelos largos en la dirección de los paralelos, cesación del
hábito de fumar, adición a la nicotina con inclusión de la
resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo
vehemente, dolor, y colitis ulcerosa.
Un aspecto adicional de la invención es el uso
de un compuesto de acuerdo con la invención, un enantiómero del
mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis
de las enfermedades o afecciones mencionadas en esta memoria.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, trastornos o
afecciones humanas en las cuales es beneficiosa la activación del
receptor nicotínico \alpha7.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de trastornos neurológicos,
trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Alzheimer,
déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención,
pérdida de memoria o Trastorno de Hiperactividad con Déficit de
Atención.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de ansiedad, esquizofrenia, o
manía o depresión maníaca.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o trastornos
neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis
colinérgicas.
\newpage
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de un compuesto como se ha descrito arriba en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la alteración del
reloj biológico por vuelos largos en la dirección de los paralelos,
dolor, o colitis ulcerosa.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento
para facilitar la cesación del hábito de fumar o el tratamiento de
la adición a la nicotina o deseo vehemente que incluye el
resultante de la exposición a productos que contienen nicotina.
Para los usos, métodos y composiciones
mencionados en esta memoria, la dosis administrada variará, por
supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración y el
tratamiento deseados. No obstante, en general, se obtienen
resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se
administran a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal del animal. Dichas dosis
pueden proporcionarse en dosis divididas 1 a 4 veces al día o en
una forma de liberación sostenida. Para el hombre, la dosis diaria
total está comprendida en el intervalo que va desde 5 mg a 1400 mg,
más preferiblemente desde 10 mg a 100 mg, y formas unitarias
adecuadas de dosificación para administración oral comprenden desde
2 mg a 1400 mg del compuesto mezcladas con un vehículo o diluyente
farmacéutico sólido o líquido.
Los compuestos de fórmula I, un enantiómero de
los mismos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden
utilizarse solos o en la forma de preparaciones medicinales
apropiadas para administración enteral o parenteral. De acuerdo con
un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición
farmacéutica que incluye preferiblemente menos de 80% y más
preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de la invención
en mezcla con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente
aceptable.
Ejemplos de diluyentes y vehículos son:
- -
- para tabletas y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico;
- -
- para cápsulas: ácido tartárico o lactosa;
- -
- para soluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales;
- -
- para supositorios: aceites naturales o hidrogenados o ceras.
Se proporciona también un proceso para la
preparación de una composición farmacéutica de este tipo que
comprende mezclar los ingredientes.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
agonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina. Si bien no
se desea quedar limitados a la teoría, se cree que los agonistas del
subtipo \alpha7 nAChR (receptor nicotínico de acetilcolina)
deberían ser útiles en el tratamiento o la profilaxis de trastornos
neurológicos, trastornos psicóticos y trastornos de deterioro
intelectual, y presentar ventajas sobre los compuestos que son o
son también agonistas del subtipo \alpha4 nAChR. Por esta razón,
se prefieren los compuestos que son selectivos para el subtipo
\alpha7 nAChR. Los compuestos de la invención están indicados como
productos farmacéuticos, en particular en el tratamiento o la
profilaxis de trastornos neurológicos, trastornos psicóticos y
trastornos de deterioro intelectual. Ejemplos de trastornos
psicóticos incluyen esquizofrenia, manía y depresión maníaca, y
ansiedad. Ejemplos de trastornos de deterioro intelectual incluyen
enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit cognitivo,
déficit de atención, pérdida de memoria, y Trastorno de
Hiperactividad con Déficit de Atención. Los compuestos de la
invención pueden ser útiles también como analgésicos en el
tratamiento del dolor (con inclusión del dolor crónico) y en el
tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, y trastornos
neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis
colinérgicas. Los compuestos pueden estar indicados adicionalmente
para el tratamiento o la profilaxis del alteración del reloj
biológico por vuelos largos en la dirección de los paralelos, para
uso en la inducción de la cesación del hábito de fumar, deseo
vehemente, y para el tratamiento o la profilaxis de la adición a la
nicotina (con inclusión de la resultante de exposición a productos
que contienen nicotina).
Se cree también que los compuestos de acuerdo
con la invención son útiles en el tratamiento y la profilaxis de la
colitis ulcerosa.
Como se utiliza en esta memoria, los términos
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{1}-C_{6} y alquinilo
C_{1}-C_{6} se refieren a formas de cadena
lineal, ramificadas cíclicas de tales grupos.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término
"halógeno" hace referencia a flúor, cloro, bromo o yodo.
Métodos que pueden utilizarse para la síntesis
de los compuestos de fórmula I, incluyen los métodos descritos a
continuación.
En los esquemas de reacción y el texto que los
sigue, E y D son como se define para los compuestos de fórmula I e Y
es como se define aquí.
Esquema
1
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a
partir de compuestos de fórmula III por reacción con un agente
reductor apropiado tal como diborano o hidruro de litio y aluminio
en un disolvente inerte adecuado a una temperatura adecuada,
generalmente entre -20ºC y el punto de ebullición del disolvente.
Disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dietil-éter,
tolueno, heptano, o benceno, dependiendo el tiempo de reacción
inter alia del disolvente y la temperatura utilizados, y
generalmente puede ser hasta 24 horas.
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar
a partir de compuestos de fórmula V por reacción con un compuesto
de fórmula IV en donde Y representa un grupo lábil adecuado,
utilizando un procedimiento adecuado de acilación. Grupos lábiles Y
adecuados incluyen: OH, halógeno, O-alquilo,
O-arilo, OCO-alquilo,
OCO-arilo o azida. Un procedimiento de acilación
adecuado implica tratamiento de un compuesto de fórmula V con un
compuesto de fórmula IV a 0-120ºC en un disolvente
adecuado. La presencia de una base, o bien, cuando Y = OH, un agente
de acoplamiento, puede ser necesaria también para que tenga lugar
la reacción. Bases adecuadas para la reacción incluyen:
4-(N,N-dimetilamino)piridina, piridina,
trietilamina, N,N-diisopropiletilamina. La base preferida es
N,N-diisopropiletilamina. Agentes de acoplamiento adecuados
cuando Y = OH incluyen: carbodiimidas, por ejemplo
1,3-diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de
1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida;
reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio;
y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Disolventes adecuados para la reacción incluyen
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o
cloroformo. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de
0-50ºC, y muy preferiblemente a una temperatura de
20-30ºC.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar a
partir de compuestos de fórmula V por reacción con un compuesto de
fórmula IV en la cual Y representa hidrógeno, por empleo de un
método de aminación reductora bien conocido por un experto en la
técnica. Véase por ejemplo: Bhattacharyya, S.; Rana, S.; Gooding,
O.W.; Labadie, J. Tetrahedron Lett. (2003) 44, 4957 y las
referencias citadas en dicho lugar.
Se apreciará por los expertos en la técnica que
pueden introducirse sustituyentes aromáticos en los compuestos de
la invención, o en compuestos intermedios utilizados en la síntesis
de los compuestos de la invención, por empleo de reacciones de
sustitución aromática, transformaciones de grupos funcionales para
modificar sustituyentes existentes, o una combinación de los
mismos. Tales reacciones pueden efectuarse sea antes de o
inmediatamente después de los procesos arriba mencionados. Los
reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos
se conocen en la técnica. Ejemplos específicos de procedimientos que
pueden emplearse incluyen, pero sin carácter limitante,
funcionalización electrófila de un anillo aromático, por ejemplo por
nitración, halogenación, o acilación; transformación de un grupo
nitro en un grupo amino, por ejemplo por reducción, tal como por
hidrogenación catalítica; acilación, alquilación, sulfonilación de
un grupo amino o hidroxilo; reemplazamiento de un grupo amino por
otro grupo funcional por conversión en una sal de diazonio
intermedia seguida por sustitución nucleófila o por radicales
libres de la sal de diazonio; o reemplazamiento de un halógeno por
otro grupo funcional, por ejemplo por reacciones de sustitución
nucleófila o catalizadas por reactivos organometálicos.
En caso necesario, hidroxi, amino, u otros
grupos reactivos pueden protegerse utilizando grupos protectores por
técnicas estándar.
A no ser que se indique otra cosa, las
reacciones arriba descritas se llevan a cabo usualmente a una
presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas,
con preferencia a la presión ambiente (aproximadamente una
atmósfera).
A no ser que se indique otra cosa, las
reacciones arriba descritas se conducen en una atmósfera inerte,
preferiblemente en una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de la invención y compuestos
intermedios pueden aislarse de mezclas de reacción por técnicas
estándar.
Sales de adición de ácido de los compuestos de
fórmula I que pueden mencionarse incluyen sales de ácidos minerales,
por ejemplo las sales hidrocloruro e hidrobromuro; y sales formadas
con ácidos orgánicos tales como formiato, acetato, maleato,
benzoato, tartrato, y fumarato.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de fórmula I se pueden formar por reacción de la base libre o una
sal, enantiómero o derivado protegido de la misma, con uno o más
equivalentes del ácido apropiado. La reacción puede llevarse a cabo
en un disolvente o medio en el cual la sal es insoluble o en un
disolvente en el cual la sal es soluble, v.g. agua, dioxano,
etanol, tetrahidrofurano o dietil-éter, o una mezcla de
disolventes, que pueden ser eliminados a vacío o por liofilización.
La reacción puede ser un proceso de metátesis o puede llevarse a
cabo sobre una resina de intercambio iónico.
Cuando los compuestos de la fórmula I existen en
formas tautómeras o enantiómeras, la totalidad de dichas formas
están incluidas dentro del alcance de la invención. Los isómeros
ópticos de los compuestos de la invención pueden aislarse por
separación de una mezcla racémica de los compuestos utilizando
métodos convencionales, v.g. cristalización fraccionada, o HPLC
quiral. Alternativamente, los enantiómeros individuales pueden
producirse por reacción de los materiales de partida ópticamente
activos apropiados en condiciones de reacción que no causen
racemización.
Se utilizaron reactivos comerciales sin
purificación adicional. Los espectros de masas se registraron
utilizando un sistema HPLC-MS que empleaba un
equipo HP-1100 HPLC y un Espectrómetro de Masas
Micromass LCZ utilizando APCI como la técnica de ionización, y se
consignan como m/z para el ion molecular parental. La temperatura de
la sala o temperatura ambiente se refiere a
20-25ºC.
La presente invención incluye por
representación, pero no con carácter limitante, los compuestos
siguientes y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que
pueden ser preparados(as) por los expertos en la técnica
utilizando procesos y métodos análogos a los descritos en esta
memoria:
A una mezcla agitada de dihidrocloruro de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (20 mg,
0,10 mmol), resina MP-triacetoxiborohidruro (170
mg, 0,34 mmol) en DMF seca (0,5 ml) a la temperatura ambiente se
añadió aldehído fenilpropargílico (40 mg, 0,3 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 16 horas, la resina se
filtró y se lavó con DMF. El filtrado combinado se agitó con resina
MP-TsOH (360 mg, 0,5 mmol) durante una hora, se
filtró, y se lavó sucesivamente con THF (2 x 0,5 ml) y MeOH (2 x
0,5 ml). El producto amínico se obtuvo luego a partir de la resina
MP-TsOH por lavado con amoníaco 2 M en MeOH (3 x 0,5
ml) y concentración, y se sometió a cromatografía en gel de sílice
eluyendo con cloroformo (amoniacal) hasta un gradiente 5%
metanol/cloroformo para dar el compuesto del título purificado como
un jarabe de base libre (12,0 mg). MS (ES+) 241 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título de la fórmula que
antecede se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1
utilizando
5-fenil-2-furaldehído.
MS (ES+) 283 (MH+).
El compuesto del título de la fórmula anterior
se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando
4-bifenilcarboxaldehído. MS (ES+) 293 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título de la fórmula anterior
se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando
5-fenil-2-tiofenocarboxaldehído.
MS (ES+) 299 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título de la fórmula anterior
se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando
2-benzofurancarboxaldehído. MS (ES+) 257 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título de la fórmula anterior
se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando
2-naftaldehído. MS (ES+) 267 (MH+).
El compuesto del título de la fórmula anterior
se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando
trans-cinamaldehído. MS (ES+) 243 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título de la fórmula que
antecede se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1
utilizando
benzotiofeno-3-carbaldehído. MS
(ES+) 273 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título de la fórmula anterior
se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando
4-(2-piridil)benzaldehído. MS (ES+) 294
(MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título de la fórmula anterior
se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando
6-bromopiridina-2-carbaldehído.
MS (ES+) 297 (MH+).
El compuesto del título de la fórmula que
antecede se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1
utilizando 3-quinolinacarboxaldehído. MS (ES+) 268
(MH+).
El compuesto del título de la fórmula anterior
se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando
2-quinolinacarboxaldehído. MS (ES+) 268 (MH+).
El compuesto del título de la fórmula anterior
se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando
4-fenil-2-tiofenocarboxaldehído.
MS (ES+) 299 (MH+).
El compuesto del título de la fórmula anterior
se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando
5-piridin-2-iltiofeno-2-carbaldehído.
MS (ES+) 300 (MH+).
El compuesto del título de la fórmula anterior
se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando
3-bifenilcarboxaldehído. MS (ES+) 293 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de dihidrocloruro de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (120 mg,
0,60 mmol), ácido picolínico (85 mg, 0,69 mmol), y
diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,6 mmol) en TMF seca (2 ml) a la
temperatura ambiente se añadieron sucesivamente
1-hidroxibenzotriazol hidratado (85 mg, 0,63 mmol) y
TBTU (200 mg, 0,62 mmol). La mezcla repentina resultante se agitó
durante 12 horas, se repartió entre agua y cloroformo, y se extrajo
con cloroformo (3 veces). Las capas orgánicas se reunieron, se
lavaron con agua, con salmuera, y se secaron. El producto
resultante obtenido por concentración de las fases orgánicas se
sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente
de cloroformo (amoniacal) a 15% MeOH/cloroformo para dar
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(piridin-2-il)metanona.
MS (ES+) 232 (MH+).
A una solución agitada de hidruro de litio y
aluminio (0,33 ml de solución en THF 1 M) a la temperatura ambiente
se añadió gota a gota una solución de
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(piridin-2-il)metanona
(120 mg, 0,52 mmol) en THF seco (2 ml). La solución amarillenta
resultante se agitó durante 12 horas, se destiló con agua y NaOH
acuoso, y se filtró a través de tierra de diatomeas. Se concentró el
filtrado para dar el producto que se sometió a cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloroformo amoniacal a
15% MeOH/cloroformo para dar el compuesto del título como un jarabe
de base libre (28,0 mg). MS (ES+) 218 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
4-(6-bromo-piridin-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
(17,0 mg, 0,06 mmol) en una mezcla de disolventes constituida por
THF, etanol, y agua (6,0 ml de 1:1:1) se añadieron ácido
fenilborónico (18 mg, 0,15 mmol), carbonato de potasio (70 mg), y
una cantidad catalítica de
tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0).
La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas, se
enfrió, y se concentró hasta casi sequedad. El residuo se trituró
con cloroformo (3X) y el producto bruto en cloroformo se sometió a
cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de
cloroformo (amoniacal) a 5% metanol/cloroformo para dar el compuesto
del título como un sólido blanquecino (4,8 mg). MS (ES+) 294
(MH+).
Otros compuestos de la invención que pueden
prepararse por los métodos descritos en esta memoria incluyen:
4-(3-fenil-propil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
4-oct-2-inil-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
4-(2-benciloxi-etil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
4-(4-bromo-furan-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
4-[4-(4-bromo-fenilsulfanil)-bencil]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
4-(4'-cloro-bifenil-4-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\newpage
4-(3'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-il)metano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-il)metano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-il)metano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(3-piridil)tiofen-2-il)metano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(4-piridil)tiofen-2-il)metano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(isoquinolin-3-il)metano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-fenilpiridin-2-il)metano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-fenilpiridin-2-il)metano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(6-fenilpiridin-2-il)metano
que tiene la fórmula siguiente:
\newpage
4-(4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(4-(4-metoxi)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(4-(4-cloro)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(5-(4-metoxi)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
4-(5-(4-cloro)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(5-(3-cloro)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-quinoxalin-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-bromo-tiazol-5-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]-nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(tiazol-5-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
4-(2-fenil-tiazol-5-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]-nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-fenil-imidazol-5-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]-nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(tiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(benzotiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(1-metil-bencimidazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
4-(3-metil-5-fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(4-(3-bromo-fenil)tiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(4-fenil-tiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]-nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
y
4-(4-(bifen-3-il)tiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano
que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La actividad farmacológica de los compuestos de
la invención puede medirse utilizando los tests expuestos a
continuación:
Test
A
Fijación de
[^{125}I]-\alpha-bungarotoxina
(BTX) a membranas de hipocampo de rata. Se homogeneizaron
hipocampos de rata en 20 volúmenes de tampón de homogeneización
frío (HB: concentraciones de constituyentes (mM):
Tris(hidroxi-metil)aminometano 50;
MgCl_{2} 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7,4). El homogeneizado se
centrifugó durante 5 minutos a 1000 g, se guardó el sobrenadante y
se re-extrajo el sedimento. Los sobrenadantes
agrupados se centrifugaron durante 20 minutos a 12.000 g, se
lavaron, y se resuspendieron en HB. Se incubaron membranas
(30-80 \mug) con
[^{125}I]-\alpha-BTX 5 nM, 1
mg/ml de BSA (sero-albúmina bovina), el fármaco de
ensayo, y o bien CaCl_{2} 2 mM, o EGTA
[etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)]
0,5 mM durante 2 horas a 21ºC, y se filtraron y lavaron luego 4
veces sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (espesor C)
utilizando un cosechador de células Brandel. El pretratamiento de
los filtros durante 3 horas con 1% de BSA/0,01% PEI
(polietilenimina) en agua era crítico para los blancos de filtro
bajo (0,07% de cuentas totales por minuto). La fijación
inespecífica se describió por (-)-nicotina 100
\muM, y la fijación específica era típicamente 75%.
Test
B
Fijación de
[^{3}H]-(-)-nicotina. Utilizando un
procedimiento modificado de Martino-Barrows y Kellar
(Mol. Pharm. (1987) 31: 169-174), se homogeneizó
cerebro de rata (córtex e hipocampo) como en el ensayo de fijación
de [^{125}I]-\alpha-BTX, se
centrifugó durante 20 minutos a 12.000 x g, se lavó dos veces, y se
resuspendió luego en HB que contenía fluorofosfato de diisopropilo
100 \muM. Después de 20 minutos a 4ºC, se incubaron membranas
(aproximadamente 0,5 mg) con [^{3}H]-(-)-nicotina
3 nM, fármaco de ensayo, atropina 1 \muM, y o bien CaCl_{2} 2
mM o EGTA 0,5 mM durante 1 h a 4ºC, después de lo cual se filtraron
sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (espesor C)(pretratados
durante 1 h con 0,5% de PEI) utilizando un cosechador de células
Brandel. La fijación inespecífica se describió por carbacol 100
\muM, y la fijación específica era típicamente 84%.
Se calcularon los valores CI_{50} y los
pseudo-coeficientes de Hill (nH) utilizando el
programa de ajustes de curvas no lineales ALLFIT (DeLean A, Munson
P J y Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:
E97-E102). Las curvas de saturación se ajustaron a
un modelo de un solo sitio, utilizando el programa de regresión no
lineal ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)), produciendo valores
KD de 1,67 y 1,70 nM para los ligandos
[^{125}I]-\alpha-BTX y
[^{3}H]-(-)-nicotina, respectivamente. Los valores
Ki se estimaron utilizando la ecuación general de
Cheng-Prusoff:
Ki-[CI_{50}]/((2+([ligando]/[KD])n)l/n-1
donde se utilizó un valor de n = 1
siempre que nH < 1,5 y se utilizó un valor de n = 2 cuando nH
\geq 1,5. Las muestras se ensayaron por triplicado y eran
típicamente \pm 5%. Los valores Ki se determinaron utilizando 6 o
más concentraciones de fármaco. Los compuestos de la invención son
compuestos con afinidades de fijación (Ki) menores que 1000 nM en
el Test A o el Test B, lo que indica que se espera que tengan
actividad terapéutica
útil.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja
de que pueden ser menos tóxicos, ser más eficaces, ser de acción
más duradera, tener un intervalo de actividad más amplio, ser más
potentes, producir menos efectos secundarios, ser absorbidos más
fácilmente, o tener otras propiedades farmacéuticas útiles.
Claims (7)
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I:
un enantiómero del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde:
Q es un resto de fórmula II
- \quad
- E se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3}, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, quinoxalilo, furanilo, tiofenilo, fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o un enlace, y
- \quad
- D se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilsulfanilo o piridilo, en donde D puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi o trifluorometilo, con la salvedad de que cuando E es fenilo, D no es hidrógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde:
- \quad
- E se selecciona de un enlace, CH_{2}-CH_{2}, CH=CH, C\equivC, metoximetilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, fenilo, naftilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, benzotiofen-3-ilo, quinolin-2-ilo o quinolin-3-ilo, y
- \quad
- D se selecciona de hidrógeno, n-pentilo, fenilo, fenilsulfanilo o pirid-2-ilo, en donde D puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi o trifluorometilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado de:
3-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)-1-fenilpropino;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-fenilfuran-2-il)-metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(bifenil-4-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-feniltiofen-2-il)-metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(benzofuran-2-il)-metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(naftalen-2-il)metano;
3-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)-1-fenilpropeno;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(benzotiofen-3-il)-metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(2-piridil)fen-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(6-bromopiridin-2-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(quinolin-3-il)-metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(quinolin-2-il)-metano;
4-(4-fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(5-(piridin-2-il)tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-bifenil-3-ilmetil-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(piridin-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(6-fenil-piridin-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(3-fenil-propil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-oct-2-inil-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(2-benciloxi-etil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(4-bromo-furan-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano;
4-[4-(4-bromo-fenilsulfanil)-bencil]-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(4'-cloro-bifenil-4-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(3'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(3-piridil)tiofen-2-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(4-piridil)tiofen-2-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(isoquinolin-3-il)-metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-fenilpiridin-2-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-fenilpiridin-2-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(6-fenilpiridin-2-il)metano;
4-(4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2,2]nonano;
4-(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(4-(4-metoxi)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(4-(4-cloro)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(5-(4-metoxi)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(5-(4-cloro)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(5-(3-cloro)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(2-quinoxalin-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano;
4-(2-bromo-tiazol-5-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(tiazol-5-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
que tiene;
4-(2-fenil-tiazol-5-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(2-fenil-imidazol-5-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(tiazol-2-ilmetil)-7,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(benzotiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano;
4-(1-metil-bencimidazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(3-metil-5-fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(4-(3-bromo-fenil)tiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(4-fenil-tiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano,
y
4-(4-(bifen-3-il)tiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la profilaxis de enfermedades humanas, trastornos o
afecciones en los cuales es beneficiosa la activación del receptor
nicotínico \alpha7.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5,
para el tratamiento de trastornos neurológicos, trastornos
psicóticos, trastornos de deterioro intelectual, enfermedad de
Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de
atención, pérdida de memoria, Trastorno de Hiperactividad con
Déficit de Atención, ansiedad, esquizofrenia, manía, depresión
maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome
de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los cuales existe
pérdida de sinapsis colinérgicas, alteración del reloj biológico por
vuelos largos en la dirección de los paralelos, dolor o colitis
ulcerosa.
7. Un método de fabricación de un compuesto de
fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
en donde E y D tienen los
significados que se definen en la reivindicación 1, con un agente
reductor seleccionado de diborano o hidruro de litio y aluminio en
un disolvente inerte seleccionado de tetrahidrofurano, dietil-éter,
tolueno, heptano, o benceno a una temperatura entre -20ºC y el punto
de ebullición del
disolvente;
en donde dicho compuesto de fórmula III se
prepara por reacción de un compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
IV,
en donde Y representa un grupo
lábil seleccionado de OH, halógeno, O-alquilo,
O-arilo, OCO-alquilo,
OCO-arilo y azida por tratamiento de dicho compuesto
de fórmula V con un compuesto de fórmula IV a
0-120ºC en un disolvente seleccionado de
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o
cloroformo, opcionalmente en presencia de una base seleccionada de
4-(N,N-dimetilamino)piridina, piridina, trietilamina y
N,N-diisopropiletilamina,
o
b) someter a aminación reductora un compuesto de
fórmula IV con un compuesto de fórmula V,
en donde Y representa hidrógeno.
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