ES2285514T3 - Nonanos de amidicos. - Google Patents

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ES2285514T3 ES04768673T ES04768673T ES2285514T3 ES 2285514 T3 ES2285514 T3 ES 2285514T3 ES 04768673 T ES04768673 T ES 04768673T ES 04768673 T ES04768673 T ES 04768673T ES 2285514 T3 ES2285514 T3 ES 2285514T3
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula I: I un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Q es un resto de fórmula II II E se selecciona de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, quinoxalilo, furanilo, tiofenilo, fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o un enlace, y D se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo, fenilsulfanilo o piridilo, en donde D puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi o trifluorometilo, con la salvedad de que cuando E es fenilo, D no es hidrógeno.

Description

Nonanos no amídicos.
Campo técnico
Esta invención se refiere a compuestos de diazabiciclononano o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, procesos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia. La relación se refiere más particularmente a tales compuestos que son agonistas de receptores de acetilcolina nicotínicos.
Antecedentes de la invención
El uso de compuestos que se fijan a receptores nicotínicos de acetilcolina para el tratamiento de una gama de trastornos que implican función colinérgica reducida tales como enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, sensación del hábito de fumar, neuroprotección, esquizofrenia, analgesia, síndrome de Tourette, y enfermedad de Parkinson se expone en: McDonald et al., (1995) "Nicotinic Acetilcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Capítulo 5 en Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; Williams et al., (1994) "Neuronal Nicotinic Acetilcholine Receptors", Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223; Holladay et al. (1997) J. Med. Chem. 40(26), 4169-4194; Arneric and Brioni (Eds.)(1998) "Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology and Therapeutic Opportunities", John Wiley & Sons, New York; Levin (Ed.)(2001) "Nicotinic Receptors in the Nervous System" CRC Press. Un nonano, 4-bencil-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano, se describe en EP 0 366 301 B1.
Descripción de la invención
En una realización, la presente invención abarca derivados de nonano que tienen actividad en los receptores nicotínicos de acetilcolina ("nAChRs"). Los derivados de nonano de la invención son los que están de acuerdo con la fórmula I:
1
en donde
Q es un resto de fórmula II
2
\quad
E se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3}, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, quinoxalilo, furanilo, tiofenilo, fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o un enlace, y
\quad
D se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilsulfanilo o piridilo, en donde D puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi o trifluorometilo, con la salvedad de que cuando E es fenilo, D no es hidrógeno.
En otras realizaciones, la invención abarca enantiómeros, precursores hidrolizables in vivo y sales farmacéuticamente aceptables de los derivados de nonano, composiciones farmacéuticas y formulaciones que los contienen, métodos de utilización de los mismos para tratar enfermedades y afecciones sea solos o en combinación con otros compuestos o sustancias terapéuticamente activos, procesos y compuestos intermedios utilizados para prepararlos, usos de los mismos como medicamentos, usos de los mismos en la fabricación de medicamentos y usos de los mismos para propósitos de diagnóstico y analíticos.
Los compuestos de la invención son ligandos para los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) de acuerdo con la fórmula I
3
enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
Q es un resto de fórmula II
4
\quad
E se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3}, furanilo, tiofenilo, fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o un enlace, y
\quad
D se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilsulfanilo o piridilo, en donde D puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno o trifluorometilo, con la salvedad de que cuando E es fenilo, D no es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particulares de la invención son los que están de acuerdo con la fórmula I en donde:
\quad
D se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilsulfanilo o piridilo, en donde D puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno o trifluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particulares de la invención son los que están de acuerdo con la fórmula I en donde:
\quad
E se selecciona de un enlace, CH_{2}-CH_{2}, CH=CH, C=C, metoximetilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, fenilo, naftilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, benzotiofen-3-ilo, quinolin-2-ilo o quinolin-3-ilo, y
\quad
D se selecciona de hidrógeno, n-pentilo, fenilo, fenilsulfanilo o pirid-2-ilo, en donde D puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi o trifluorometilo.
Compuestos muy particulares de la invención son los descritos en esta memoria.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I y su uso en terapia y composiciones que los contienen.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I en donde uno o más de los átomos es un radioisótopo del mismo elemento. En una forma particular de este aspecto de la invención, el compuesto de fórmula I está marcado con tritio. Tales compuestos radiomarcados se sintetizan sea por incorporación de materiales de partida radiomarcados o, en el caso del tritio, intercambio de tritio por hidrógeno por métodos conocidos. Métodos conocidos incluyen (1) halogenación electrófila, seguida por reducción del halógeno en presencia de una fuente de tritio, por ejemplo, por hidrogenación con tritio gaseoso en presencia de un catalizador de paladio, o (2) intercambio de tritio por hidrógeno realizado en presencia de tritio gaseoso y un catalizador organometálico (v.g. de paladio) adecuado.
Los compuestos de la invención marcados con tritio son útiles para el descubrimiento de nuevos compuestos medicinales que se fijan a y modulan la actividad, por agonismo, agonismo parcial o antagonismo, del receptor nicotínico \alpha7 de acetilcolina. Tales compuestos marcados con tritio pueden utilizarse en ensayos que miden el desplazamiento de un compuesto de este tipo para evaluar la fijación de ligando que se fija a los receptores nicotínicos \alpha7 de acetilcolina.
En un aspecto particular, la invención se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula I para la terapia de enfermedades mediadas por la acción de receptores nicotínicos de acetilcolina. Un aspecto más particular de la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I para la terapia de enfermedades mediadas por la acción de receptores nicotínicos \alpha7 de acetilcolina.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, trastornos o afecciones humanas en los cuales la activación del receptor nicotínico \alpha7 es beneficiosa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis, en donde el trastorno es ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos neurológicos, trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis, en donde el trastorno es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención, pérdida de memoria, o Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis, en donde el trastorno es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgicas.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastorno por vuelos largos en la dirección de los paralelos, cesación del hábito de fumar, adición a la nicotina, deseo vehemente, dolor, y colitis ulcerosa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención en una afección o trastorno mencionado en esta memoria debido a la disfunción de la neurotransmisión por el receptor nicotínico de acetilcolina en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de la composición farmacéutica de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las cuales es beneficiosa la activación del receptor nicotínico \alpha7.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de la composición farmacéutica de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos neurológicos, trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.
Otro aspecto la invención se refiere al uso de la composición farmacéutica de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención, pérdida de memoria, Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención, ansiedad, esquizofrenia, o manía o depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgicas, alteración del reloj biológico por vuelos largos en la dirección de los paralelos, cesación del hábito de fumar, adición a la nicotina con inclusión de la resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo vehemente, dolor, y colitis ulcerosa.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la invención, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades o afecciones mencionadas en esta memoria.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, trastornos o afecciones humanas en las cuales es beneficiosa la activación del receptor nicotínico \alpha7.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos neurológicos, trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención, pérdida de memoria o Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de ansiedad, esquizofrenia, o manía o depresión maníaca.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgicas.
\newpage
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto como se ha descrito arriba en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la alteración del reloj biológico por vuelos largos en la dirección de los paralelos, dolor, o colitis ulcerosa.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para facilitar la cesación del hábito de fumar o el tratamiento de la adición a la nicotina o deseo vehemente que incluye el resultante de la exposición a productos que contienen nicotina.
Para los usos, métodos y composiciones mencionados en esta memoria, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseados. No obstante, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal del animal. Dichas dosis pueden proporcionarse en dosis divididas 1 a 4 veces al día o en una forma de liberación sostenida. Para el hombre, la dosis diaria total está comprendida en el intervalo que va desde 5 mg a 1400 mg, más preferiblemente desde 10 mg a 100 mg, y formas unitarias adecuadas de dosificación para administración oral comprenden desde 2 mg a 1400 mg del compuesto mezcladas con un vehículo o diluyente farmacéutico sólido o líquido.
Los compuestos de fórmula I, un enantiómero de los mismos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse solos o en la forma de preparaciones medicinales apropiadas para administración enteral o parenteral. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye preferiblemente menos de 80% y más preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de la invención en mezcla con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de diluyentes y vehículos son:
-
para tabletas y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico;
-
para cápsulas: ácido tartárico o lactosa;
-
para soluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales;
-
para supositorios: aceites naturales o hidrogenados o ceras.
Se proporciona también un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de este tipo que comprende mezclar los ingredientes.
Los compuestos de acuerdo con la invención son agonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina. Si bien no se desea quedar limitados a la teoría, se cree que los agonistas del subtipo \alpha7 nAChR (receptor nicotínico de acetilcolina) deberían ser útiles en el tratamiento o la profilaxis de trastornos neurológicos, trastornos psicóticos y trastornos de deterioro intelectual, y presentar ventajas sobre los compuestos que son o son también agonistas del subtipo \alpha4 nAChR. Por esta razón, se prefieren los compuestos que son selectivos para el subtipo \alpha7 nAChR. Los compuestos de la invención están indicados como productos farmacéuticos, en particular en el tratamiento o la profilaxis de trastornos neurológicos, trastornos psicóticos y trastornos de deterioro intelectual. Ejemplos de trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, manía y depresión maníaca, y ansiedad. Ejemplos de trastornos de deterioro intelectual incluyen enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención, pérdida de memoria, y Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención. Los compuestos de la invención pueden ser útiles también como analgésicos en el tratamiento del dolor (con inclusión del dolor crónico) y en el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, y trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgicas. Los compuestos pueden estar indicados adicionalmente para el tratamiento o la profilaxis del alteración del reloj biológico por vuelos largos en la dirección de los paralelos, para uso en la inducción de la cesación del hábito de fumar, deseo vehemente, y para el tratamiento o la profilaxis de la adición a la nicotina (con inclusión de la resultante de exposición a productos que contienen nicotina).
Se cree también que los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento y la profilaxis de la colitis ulcerosa.
Como se utiliza en esta memoria, los términos alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6} y alquinilo C_{1}-C_{6} se refieren a formas de cadena lineal, ramificadas cíclicas de tales grupos.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "halógeno" hace referencia a flúor, cloro, bromo o yodo.
Métodos de Preparación
Métodos que pueden utilizarse para la síntesis de los compuestos de fórmula I, incluyen los métodos descritos a continuación.
En los esquemas de reacción y el texto que los sigue, E y D son como se define para los compuestos de fórmula I e Y es como se define aquí.
Esquema 1
5
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula III por reacción con un agente reductor apropiado tal como diborano o hidruro de litio y aluminio en un disolvente inerte adecuado a una temperatura adecuada, generalmente entre -20ºC y el punto de ebullición del disolvente. Disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dietil-éter, tolueno, heptano, o benceno, dependiendo el tiempo de reacción inter alia del disolvente y la temperatura utilizados, y generalmente puede ser hasta 24 horas.
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula V por reacción con un compuesto de fórmula IV en donde Y representa un grupo lábil adecuado, utilizando un procedimiento adecuado de acilación. Grupos lábiles Y adecuados incluyen: OH, halógeno, O-alquilo, O-arilo, OCO-alquilo, OCO-arilo o azida. Un procedimiento de acilación adecuado implica tratamiento de un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula IV a 0-120ºC en un disolvente adecuado. La presencia de una base, o bien, cuando Y = OH, un agente de acoplamiento, puede ser necesaria también para que tenga lugar la reacción. Bases adecuadas para la reacción incluyen: 4-(N,N-dimetilamino)piridina, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina. La base preferida es N,N-diisopropiletilamina. Agentes de acoplamiento adecuados cuando Y = OH incluyen: carbodiimidas, por ejemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida; reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Disolventes adecuados para la reacción incluyen N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de 0-50ºC, y muy preferiblemente a una temperatura de 20-30ºC.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula V por reacción con un compuesto de fórmula IV en la cual Y representa hidrógeno, por empleo de un método de aminación reductora bien conocido por un experto en la técnica. Véase por ejemplo: Bhattacharyya, S.; Rana, S.; Gooding, O.W.; Labadie, J. Tetrahedron Lett. (2003) 44, 4957 y las referencias citadas en dicho lugar.
Se apreciará por los expertos en la técnica que pueden introducirse sustituyentes aromáticos en los compuestos de la invención, o en compuestos intermedios utilizados en la síntesis de los compuestos de la invención, por empleo de reacciones de sustitución aromática, transformaciones de grupos funcionales para modificar sustituyentes existentes, o una combinación de los mismos. Tales reacciones pueden efectuarse sea antes de o inmediatamente después de los procesos arriba mencionados. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos se conocen en la técnica. Ejemplos específicos de procedimientos que pueden emplearse incluyen, pero sin carácter limitante, funcionalización electrófila de un anillo aromático, por ejemplo por nitración, halogenación, o acilación; transformación de un grupo nitro en un grupo amino, por ejemplo por reducción, tal como por hidrogenación catalítica; acilación, alquilación, sulfonilación de un grupo amino o hidroxilo; reemplazamiento de un grupo amino por otro grupo funcional por conversión en una sal de diazonio intermedia seguida por sustitución nucleófila o por radicales libres de la sal de diazonio; o reemplazamiento de un halógeno por otro grupo funcional, por ejemplo por reacciones de sustitución nucleófila o catalizadas por reactivos organometálicos.
En caso necesario, hidroxi, amino, u otros grupos reactivos pueden protegerse utilizando grupos protectores por técnicas estándar.
A no ser que se indique otra cosa, las reacciones arriba descritas se llevan a cabo usualmente a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, con preferencia a la presión ambiente (aproximadamente una atmósfera).
A no ser que se indique otra cosa, las reacciones arriba descritas se conducen en una atmósfera inerte, preferiblemente en una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de la invención y compuestos intermedios pueden aislarse de mezclas de reacción por técnicas estándar.
Sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I que pueden mencionarse incluyen sales de ácidos minerales, por ejemplo las sales hidrocloruro e hidrobromuro; y sales formadas con ácidos orgánicos tales como formiato, acetato, maleato, benzoato, tartrato, y fumarato.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I se pueden formar por reacción de la base libre o una sal, enantiómero o derivado protegido de la misma, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente o medio en el cual la sal es insoluble o en un disolvente en el cual la sal es soluble, v.g. agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o dietil-éter, o una mezcla de disolventes, que pueden ser eliminados a vacío o por liofilización. La reacción puede ser un proceso de metátesis o puede llevarse a cabo sobre una resina de intercambio iónico.
Cuando los compuestos de la fórmula I existen en formas tautómeras o enantiómeras, la totalidad de dichas formas están incluidas dentro del alcance de la invención. Los isómeros ópticos de los compuestos de la invención pueden aislarse por separación de una mezcla racémica de los compuestos utilizando métodos convencionales, v.g. cristalización fraccionada, o HPLC quiral. Alternativamente, los enantiómeros individuales pueden producirse por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones de reacción que no causen racemización.
Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Los espectros de masas se registraron utilizando un sistema HPLC-MS que empleaba un equipo HP-1100 HPLC y un Espectrómetro de Masas Micromass LCZ utilizando APCI como la técnica de ionización, y se consignan como m/z para el ion molecular parental. La temperatura de la sala o temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC.
La presente invención incluye por representación, pero no con carácter limitante, los compuestos siguientes y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que pueden ser preparados(as) por los expertos en la técnica utilizando procesos y métodos análogos a los descritos en esta memoria:
Ejemplo 1 3-(1,4-Diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)-1-fenil-propino
6
A una mezcla agitada de dihidrocloruro de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (20 mg, 0,10 mmol), resina MP-triacetoxiborohidruro (170 mg, 0,34 mmol) en DMF seca (0,5 ml) a la temperatura ambiente se añadió aldehído fenilpropargílico (40 mg, 0,3 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 16 horas, la resina se filtró y se lavó con DMF. El filtrado combinado se agitó con resina MP-TsOH (360 mg, 0,5 mmol) durante una hora, se filtró, y se lavó sucesivamente con THF (2 x 0,5 ml) y MeOH (2 x 0,5 ml). El producto amínico se obtuvo luego a partir de la resina MP-TsOH por lavado con amoníaco 2 M en MeOH (3 x 0,5 ml) y concentración, y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo (amoniacal) hasta un gradiente 5% metanol/cloroformo para dar el compuesto del título purificado como un jarabe de base libre (12,0 mg). MS (ES+) 241 (MH+).
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Ejemplo 2 (1,4-Diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-fenil-furan-2-il)metano
7
El compuesto del título de la fórmula que antecede se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando 5-fenil-2-furaldehído. MS (ES+) 283 (MH+).
Ejemplo 3 (1,4-Diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(bifenil-4-il)metano
8
El compuesto del título de la fórmula anterior se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando 4-bifenilcarboxaldehído. MS (ES+) 293 (MH+).
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Ejemplo 4 (1,4-Diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-feniltiofen-2-il)metano
9
El compuesto del título de la fórmula anterior se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando 5-fenil-2-tiofenocarboxaldehído. MS (ES+) 299 (MH+).
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Ejemplo 5 (1,4-Diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(benzofuran-2-il)metano
10
El compuesto del título de la fórmula anterior se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando 2-benzofurancarboxaldehído. MS (ES+) 257 (MH+).
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Ejemplo 6 (1,4-Diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(naftalen-2-il)metano
11
El compuesto del título de la fórmula anterior se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando 2-naftaldehído. MS (ES+) 267 (MH+).
Ejemplo 7 3-(1,4-Diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)-1-fenil-propeno
12
El compuesto del título de la fórmula anterior se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando trans-cinamaldehído. MS (ES+) 243 (MH+).
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Ejemplo 8 (1,4-Diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(benzotiofen-3-ilmetano
13
El compuesto del título de la fórmula que antecede se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando benzotiofeno-3-carbaldehído. MS (ES+) 273 (MH+).
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Ejemplo 9 (1,4-Diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(2-pirid-il)fenil)metano
14
El compuesto del título de la fórmula anterior se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando 4-(2-piridil)benzaldehído. MS (ES+) 294 (MH+).
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Ejemplo 10 (1,4-Diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(6-bromo-piridin-2-il)metano
15
El compuesto del título de la fórmula anterior se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando 6-bromopiridina-2-carbaldehído. MS (ES+) 297 (MH+).
Ejemplo 11 (1,4-Diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(quinolin-3-il)metano
16
El compuesto del título de la fórmula que antecede se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando 3-quinolinacarboxaldehído. MS (ES+) 268 (MH+).
Ejemplo 12 (1,4-Diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(quinolin-2-il)metano
17
El compuesto del título de la fórmula anterior se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando 2-quinolinacarboxaldehído. MS (ES+) 268 (MH+).
Ejemplo 13 4-(4-Fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
18
El compuesto del título de la fórmula anterior se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando 4-fenil-2-tiofenocarboxaldehído. MS (ES+) 299 (MH+).
Ejemplo 14 4-(5-Piridin-2-il)tiofen-2-ilmetil)-1,4-di-aza-biciclo[3.2.2]nonano
19
El compuesto del título de la fórmula anterior se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando 5-piridin-2-iltiofeno-2-carbaldehído. MS (ES+) 300 (MH+).
Ejemplo 15 4-Bifenil-3-ilmetil-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano
20
El compuesto del título de la fórmula anterior se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 utilizando 3-bifenilcarboxaldehído. MS (ES+) 293 (MH+).
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Ejemplo 16 4-Piridin-2-ilmetil-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano
21
A una solución agitada de dihidrocloruro de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (120 mg, 0,60 mmol), ácido picolínico (85 mg, 0,69 mmol), y diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,6 mmol) en TMF seca (2 ml) a la temperatura ambiente se añadieron sucesivamente 1-hidroxibenzotriazol hidratado (85 mg, 0,63 mmol) y TBTU (200 mg, 0,62 mmol). La mezcla repentina resultante se agitó durante 12 horas, se repartió entre agua y cloroformo, y se extrajo con cloroformo (3 veces). Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua, con salmuera, y se secaron. El producto resultante obtenido por concentración de las fases orgánicas se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloroformo (amoniacal) a 15% MeOH/cloroformo para dar (1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(piridin-2-il)metanona. MS (ES+) 232 (MH+).
A una solución agitada de hidruro de litio y aluminio (0,33 ml de solución en THF 1 M) a la temperatura ambiente se añadió gota a gota una solución de (1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(piridin-2-il)metanona (120 mg, 0,52 mmol) en THF seco (2 ml). La solución amarillenta resultante se agitó durante 12 horas, se destiló con agua y NaOH acuoso, y se filtró a través de tierra de diatomeas. Se concentró el filtrado para dar el producto que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloroformo amoniacal a 15% MeOH/cloroformo para dar el compuesto del título como un jarabe de base libre (28,0 mg). MS (ES+) 218 (MH+).
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Ejemplo 17 4-(6-Fenil-piridin-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
22
A una solución agitada de 4-(6-bromo-piridin-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (17,0 mg, 0,06 mmol) en una mezcla de disolventes constituida por THF, etanol, y agua (6,0 ml de 1:1:1) se añadieron ácido fenilborónico (18 mg, 0,15 mmol), carbonato de potasio (70 mg), y una cantidad catalítica de tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas, se enfrió, y se concentró hasta casi sequedad. El residuo se trituró con cloroformo (3X) y el producto bruto en cloroformo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloroformo (amoniacal) a 5% metanol/cloroformo para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (4,8 mg). MS (ES+) 294 (MH+).
Otros compuestos de la invención que pueden prepararse por los métodos descritos en esta memoria incluyen:
4-(3-fenil-propil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
23
4-oct-2-inil-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
24
4-(2-benciloxi-etil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
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25
4-(4-bromo-furan-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano que tiene la fórmula siguiente:
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26
4-[4-(4-bromo-fenilsulfanil)-bencil]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
27
4-(4'-cloro-bifenil-4-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
28
\newpage
4-(3'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
29
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(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-il)metano que tiene la fórmula siguiente:
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30
\vskip1.000000\baselineskip
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-il)metano que tiene la fórmula siguiente:
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31
\vskip1.000000\baselineskip
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-il)metano que tiene la fórmula siguiente:
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32
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(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(3-piridil)tiofen-2-il)metano que tiene la fórmula siguiente:
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33
\newpage
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(4-piridil)tiofen-2-il)metano que tiene la fórmula siguiente:
34
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(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(isoquinolin-3-il)metano que tiene la fórmula siguiente:
35
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(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-fenilpiridin-2-il)metano que tiene la fórmula siguiente:
36
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1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-fenilpiridin-2-il)metano que tiene la fórmula siguiente:
37
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1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(6-fenilpiridin-2-il)metano que tiene la fórmula siguiente:
38
\newpage
4-(4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano que tiene la fórmula siguiente:
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39
\vskip1.000000\baselineskip
4-(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano que tiene la fórmula siguiente:
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40
\vskip1.000000\baselineskip
4-(4-(4-metoxi)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
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41
\vskip1.000000\baselineskip
4-(4-(4-cloro)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
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42
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4-(5-(4-metoxi)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
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43
\newpage
4-(5-(4-cloro)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
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44
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4-(5-(3-cloro)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
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45
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4-(2-quinoxalin-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano que tiene la fórmula siguiente:
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46
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4-(2-bromo-tiazol-5-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]-nonano que tiene la fórmula siguiente:
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47
\vskip1.000000\baselineskip
4-(tiazol-5-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
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48
\newpage
4-(2-fenil-tiazol-5-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]-nonano que tiene la fórmula siguiente:
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49
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-fenil-imidazol-5-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]-nonano que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
50
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4-(tiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
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51
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4-(benzotiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
52
\vskip1.000000\baselineskip
4-(1-metil-bencimidazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
53
\newpage
4-(3-metil-5-fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
54
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
55
\vskip1.000000\baselineskip
4-(4-(3-bromo-fenil)tiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
56
\vskip1.000000\baselineskip
4-(4-fenil-tiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]-nonano que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
57
y
4-(4-(bifen-3-il)tiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
58
\newpage
Farmacología
La actividad farmacológica de los compuestos de la invención puede medirse utilizando los tests expuestos a continuación:
Test A
Ensayo para afinidad en el subtipo \alpha7 nAChR
Fijación de [^{125}I]-\alpha-bungarotoxina (BTX) a membranas de hipocampo de rata. Se homogeneizaron hipocampos de rata en 20 volúmenes de tampón de homogeneización frío (HB: concentraciones de constituyentes (mM): Tris(hidroxi-metil)aminometano 50; MgCl_{2} 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7,4). El homogeneizado se centrifugó durante 5 minutos a 1000 g, se guardó el sobrenadante y se re-extrajo el sedimento. Los sobrenadantes agrupados se centrifugaron durante 20 minutos a 12.000 g, se lavaron, y se resuspendieron en HB. Se incubaron membranas (30-80 \mug) con [^{125}I]-\alpha-BTX 5 nM, 1 mg/ml de BSA (sero-albúmina bovina), el fármaco de ensayo, y o bien CaCl_{2} 2 mM, o EGTA [etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)] 0,5 mM durante 2 horas a 21ºC, y se filtraron y lavaron luego 4 veces sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (espesor C) utilizando un cosechador de células Brandel. El pretratamiento de los filtros durante 3 horas con 1% de BSA/0,01% PEI (polietilenimina) en agua era crítico para los blancos de filtro bajo (0,07% de cuentas totales por minuto). La fijación inespecífica se describió por (-)-nicotina 100 \muM, y la fijación específica era típicamente 75%.
Test B
Ensayo para afinidad al subtipo \alpha4 nAChR
Fijación de [^{3}H]-(-)-nicotina. Utilizando un procedimiento modificado de Martino-Barrows y Kellar (Mol. Pharm. (1987) 31: 169-174), se homogeneizó cerebro de rata (córtex e hipocampo) como en el ensayo de fijación de [^{125}I]-\alpha-BTX, se centrifugó durante 20 minutos a 12.000 x g, se lavó dos veces, y se resuspendió luego en HB que contenía fluorofosfato de diisopropilo 100 \muM. Después de 20 minutos a 4ºC, se incubaron membranas (aproximadamente 0,5 mg) con [^{3}H]-(-)-nicotina 3 nM, fármaco de ensayo, atropina 1 \muM, y o bien CaCl_{2} 2 mM o EGTA 0,5 mM durante 1 h a 4ºC, después de lo cual se filtraron sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (espesor C)(pretratados durante 1 h con 0,5% de PEI) utilizando un cosechador de células Brandel. La fijación inespecífica se describió por carbacol 100 \muM, y la fijación específica era típicamente 84%.
Análisis de los datos de fijación para los Tests A y B
Se calcularon los valores CI_{50} y los pseudo-coeficientes de Hill (nH) utilizando el programa de ajustes de curvas no lineales ALLFIT (DeLean A, Munson P J y Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235: E97-E102). Las curvas de saturación se ajustaron a un modelo de un solo sitio, utilizando el programa de regresión no lineal ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)), produciendo valores KD de 1,67 y 1,70 nM para los ligandos [^{125}I]-\alpha-BTX y [^{3}H]-(-)-nicotina, respectivamente. Los valores Ki se estimaron utilizando la ecuación general de Cheng-Prusoff:
Ki-[CI_{50}]/((2+([ligando]/[KD])n)l/n-1
donde se utilizó un valor de n = 1 siempre que nH < 1,5 y se utilizó un valor de n = 2 cuando nH \geq 1,5. Las muestras se ensayaron por triplicado y eran típicamente \pm 5%. Los valores Ki se determinaron utilizando 6 o más concentraciones de fármaco. Los compuestos de la invención son compuestos con afinidades de fijación (Ki) menores que 1000 nM en el Test A o el Test B, lo que indica que se espera que tengan actividad terapéutica útil.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que pueden ser menos tóxicos, ser más eficaces, ser de acción más duradera, tener un intervalo de actividad más amplio, ser más potentes, producir menos efectos secundarios, ser absorbidos más fácilmente, o tener otras propiedades farmacéuticas útiles.

Claims (7)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I:
59
un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
Q es un resto de fórmula II
60
\quad
E se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3}, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, quinoxalilo, furanilo, tiofenilo, fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o un enlace, y
\quad
D se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilsulfanilo o piridilo, en donde D puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi o trifluorometilo, con la salvedad de que cuando E es fenilo, D no es hidrógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
\quad
E se selecciona de un enlace, CH_{2}-CH_{2}, CH=CH, C\equivC, metoximetilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, fenilo, naftilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, benzotiofen-3-ilo, quinolin-2-ilo o quinolin-3-ilo, y
\quad
D se selecciona de hidrógeno, n-pentilo, fenilo, fenilsulfanilo o pirid-2-ilo, en donde D puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi o trifluorometilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:
3-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)-1-fenilpropino;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-fenilfuran-2-il)-metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(bifenil-4-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-feniltiofen-2-il)-metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(benzofuran-2-il)-metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(naftalen-2-il)metano;
3-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)-1-fenilpropeno;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(benzotiofen-3-il)-metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(2-piridil)fen-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(6-bromopiridin-2-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(quinolin-3-il)-metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(quinolin-2-il)-metano;
4-(4-fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(5-(piridin-2-il)tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-bifenil-3-ilmetil-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(piridin-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(6-fenil-piridin-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(3-fenil-propil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-oct-2-inil-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(2-benciloxi-etil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(4-bromo-furan-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano;
4-[4-(4-bromo-fenilsulfanil)-bencil]-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(4'-cloro-bifenil-4-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(3'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(3-piridil)tiofen-2-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(4-piridil)tiofen-2-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(isoquinolin-3-il)-metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-fenilpiridin-2-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-fenilpiridin-2-il)metano;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(6-fenilpiridin-2-il)metano;
4-(4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2,2]nonano;
4-(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(4-(4-metoxi)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(4-(4-cloro)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(5-(4-metoxi)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(5-(4-cloro)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(5-(3-cloro)fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(2-quinoxalin-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano;
4-(2-bromo-tiazol-5-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(tiazol-5-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tiene;
4-(2-fenil-tiazol-5-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(2-fenil-imidazol-5-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(tiazol-2-ilmetil)-7,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(benzotiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]-nonano;
4-(1-metil-bencimidazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(3-metil-5-fenil-tiofen-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano;
4-(4-(3-bromo-fenil)tiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-(4-fenil-tiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano, y
4-(4-(bifen-3-il)tiazol-2-ilmetil)-1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades humanas, trastornos o afecciones en los cuales es beneficiosa la activación del receptor nicotínico \alpha7.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, para el tratamiento de trastornos neurológicos, trastornos psicóticos, trastornos de deterioro intelectual, enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención, pérdida de memoria, Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención, ansiedad, esquizofrenia, manía, depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgicas, alteración del reloj biológico por vuelos largos en la dirección de los paralelos, dolor o colitis ulcerosa.
7. Un método de fabricación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
61
en donde E y D tienen los significados que se definen en la reivindicación 1, con un agente reductor seleccionado de diborano o hidruro de litio y aluminio en un disolvente inerte seleccionado de tetrahidrofurano, dietil-éter, tolueno, heptano, o benceno a una temperatura entre -20ºC y el punto de ebullición del disolvente;
en donde dicho compuesto de fórmula III se prepara por reacción de un compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
62
con un compuesto de fórmula IV,
63
en donde Y representa un grupo lábil seleccionado de OH, halógeno, O-alquilo, O-arilo, OCO-alquilo, OCO-arilo y azida por tratamiento de dicho compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula IV a 0-120ºC en un disolvente seleccionado de N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo, opcionalmente en presencia de una base seleccionada de 4-(N,N-dimetilamino)piridina, piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, o
b) someter a aminación reductora un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V,
en donde Y representa hidrógeno.
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