ES2200590T3

ES2200590T3 - Nuevas aralquilaminas de espirofuropiridinas utiles en terapia.

Info

Publication number: ES2200590T3
Application number: ES99967044T
Authority: ES
Inventors: James Loch, Iii; George Mullen; Eifion Astrazeneca R&D Boston Phillips
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-01-15
Filing date: 1999-12-23
Publication date: 2004-03-01
Anticipated expiration: 2019-12-23
Also published as: KR20010086167A; US7196096B2; AU2334300A; EP1147114B1; IS6000A; IL144266A0; HK1040517A1; ZA200105527B; EE04528B1; HK1040517B; HUP0200513A2; ATE240960T1; WO2000042044A1; NO20013478L; CN1132837C; AR022283A1; RU2233282C2; UA71598C2; DK1147114T3; HUP0200513A3

Abstract

Un compuesto de fórmula I, en la cual NRR1 está unido en la posición 5 ó 6 del anillo de furopiridina; R es hidrógeno, C1¿C4 alquilo, o COR2; R1 es (CH2)nAr, CH2CH=CHAr, o CH2C=CAr; n es 0 a 3; A es N o NO; Ar es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomos de oxígeno, y cero a un átomos de azufre; o un sistema de anillos aromáticos o heteroaromáticos condensados de 8, 9 ó 10 miembros que contiene cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomos de oxígeno y cero a un átomos de azufre; cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, trifluorometilo, o C1¿C4 alquilo; R2 es hidrógeno; C1¿C4 alquilo; C1¿C4 alcoxi; o un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, C1¿C4 alquilo, C2¿C4 alquenilo, C2¿C4 alquinilo, OH; OC1¿C4 alquilo, CO2R5, ¿CN, ¿NO2, ¿NR3R4, o ¿CF3; R3, R4 yR5 son independientemente hidrógeno; C1¿C4 alquilo; o un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, C1¿C4 alquilo, C2¿C4 alquenilo, C2¿C4 alquinilo, OH, OC1¿C4 alquilo, ¿CN; ¿NO2, o ¿CF3; en la cual, en cualquiera de los anteriores, C1¿C4 alquilo incluye grupos alquilo C3¿C4 cíclicos; o un enantiómero de la misma, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevas aralquilaminas de espirofuropiridinas útiles en terapia.

Campo técnico

Esta invención se refiere a nuevas aminas sustituidas de espirofuropiridinas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, procesos para prepararlas, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia. Un objeto adicional es proporcionar compuestos activos, que son ligandos potentes para los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR's).

Antecentes de la invención

El uso de compuestos que fijan los receptores nicotínicos de acetilcolina en el tratamiento de una gama de trastornos que implican una función colinérgica reducida tales como la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de la atención, ansiedad, depresión, cesación del hábito de fumar, neuroprotección, esquizofrenia, analgesia, síndrome de Tourette, y enfermedad de Parkinson ha sido expuesto en McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Capítulo 5, en Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223; y Lin y Meyer, "Recent Developments in Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptor Modulators", Exp. Opin. Ther. Patents. (1998), 8(8): 991-1015.

La Patente U.S. 5.468.875 da a conocer 1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il-ésteres de ácidos N-alquilcarbámicos que son agentes muscarínicos con acción central útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos.

1-Azabiciclo[2.2.2]octan-3-il-ésteres de ácidos N-(2-alcoxifenil)carbámicos se exponen en Pharmazie, vol. 48, 465-466 (1993), junto con su actividad anestésica local. 1-Azabiciclo[2.2.2]octan-3-il-ésteres de ácido N-fenilcarbámico sustituidos en la posición orto en el anillo de fenilo se describen como anestésicos locales en Acta Pharm. Suecica, 7, 239-246 (1970).

Furopiridinas útiles en el control de la transmisión sináptica se exponen en el documento WO 97/05139.

Espiroquinuclidinas útiles para el tratamiento de trastornos o enfermedades que responden a la actividad de los moduladores del receptor nicotínico de ACh se exponen en WO 99/03859.

Exposición de la invención

De acuerdo con la invención, se ha encontrado que compuestos de fórmula I,

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en la cual

: NRR_{1} está unido en la posición 5 ó 6 del anillo de furopiridina;

: R es hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, COR_{2};

: R_{1} es (CH_{2})_{n}Ar, CH_{2}CH=CHAr, o CH_{2}C\equivCAr;

: n es 0 a 3;

: A es N o NO;

: Ar es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomos de oxígeno, y cero a un átomos de azufre;

: o un sistema de anillos aromáticos o heteroaromáticos condensados de 8, 9 ó 10 miembros que contiene cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomos de oxígeno y cero a un átomos de azufre; cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, trifluorometilo, o C_{1}-C_{4} alquilo;

: R_{2} es hidrógeno; C_{1}-C_{4} alquilo; C_{1}-C_{4} alcoxi; o un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH; OC_{1}-C_{4} alquilo, CO_{2}R_{5}, -CN, -NO_{2}, -NR_{3}R_{4}, o -CF_{3};

: R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno; C_{1}-C_{4} alquilo; o un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH, OC_{1}-C_{4} alquilo, CO_{2}R_{2}, -CN; -NO_{2}, o -CF_{3};

o un enantiómero de la misma, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son ligandos potentes para los receptores nicotínicos de acetilcolina.

A no ser que se indique otra cosa, los grupos C_{1}-C_{4} alquilo a que se hace referencia en esta memoria, v.g., metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo y terc-butilo, sec-butilo pueden ser de cadena lineal o ramificados, y los grupos C_{3}-C_{4} alquilo pueden ser también cíclicos, v.g., ciclopropilo y ciclobutilo.

A no ser que se indique otra cosa, los grupos C_{1}-C_{4} alcoxi a que se hace referencia en esta memoria, v.g., metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi y sec-butoxi pueden ser de cadena lineal o ramificados.

A no ser que se indique otra cosa, los grupos C_{2}-C_{4} alquenilo a que se hace referencia en esta memoria pueden contener uno o dos enlaces dobles, v.g., etenilo, isopropenilo, n-butenilo, iso-butenilo, alilo y 1,3-butadienilo.

A no ser que se indique otra cosa, los grupos C_{2}-C_{4} alquinilo a que se hace referencia en esta memoria contienen un enlace triple, v.g., etinilo, propinilo, 1- o 2-butinilo.

El halógeno a que se hace referencia en esta memoria puede ser fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.

A no ser que se indique otra cosa, (sust)fenilo hace referencia a un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los sustituyentes siguientes: hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH, OC_{1}-C_{4} alquilo, CO_{2}R_{5}, -CN, -NO_{2}, -NR_{3}R_{4}, y -CF_{3}.

Compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula I en la cual A es N.

Compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula I en la cual R_{1} es (CH_{2})_{n}Ar.

Compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula I en la cual R_{1} es CH_{2}CH=CHAr.

Compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula I en la cual R_{1} es CH_{2}C\equivCAr.

Compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula I en la cual Ar se selecciona del grupo: anillo de fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 de los sustituyentes siguientes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH, OC_{1}-C_{4} alquilo, CO_{2}R_{5}, -CN, -NO_{2}, -NR_{3}R_{4}, y -CF_{3}; 2-, 3-, o 4-piridilo; 2-, o 3-furanilo; 2-, o 3-tienilo; 2-, o 4-imidazolilo; 1-, 2-, o 3-pirrolilo; 2-, o 4-oxazolilo; y 3-, o 4-isoxazolilo.

Compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula I en la cual Ar se selecciona del grupo: 1-, o 2-naftilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolilo; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolilo; 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo; y 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-bencisoxazolilo.

Compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula I, en la cual R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, o C_{1}-C_{4} alquilo.

Compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula I en la cual n es 1.

Compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula I en la cual R es hidrógeno.

Compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula I en la cual Ar es un anillo heteroaromático.

Compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula I en la cual n es 1, R es hidrógeno y Ar es un anillo heteroaromático.

Compuestos preferidos de la invención incluyen los siguientes:

R-(-)-5'-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)- furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-(2-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-(3-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-(4-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-(2-furanilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-(3-furanilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-(2-tienilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-(2-imidazolilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(4-metoxifenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(4-clorofenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(4-metilfenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(3,4-diclorofenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-acetil-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-metil-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

(R)-(-)-5'-N-(3-piridil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

(R)-(-)-6'-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(3-tienilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(2-feniletil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(3-fenilpropil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(quinolin-3-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(quinolin-4-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(1,4-benzodioxan-6-ilmetil)aminoespiro[1-aza-biciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(imidazol-4-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(trans-3-fenilprop-2-enil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(tiazol-2-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(3-metilfenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(2-clorofenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(3-clorofenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(3-fenilpropinil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(3-hidroxifenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(4-hidroxifenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-[trans-3-(4-piridinil)prop-2-enil]aminoespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-piridina];

R-(-)-5'-N-acetil-N-(3-tienilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-metil-N-(4-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-metil-N-(3-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(2-hidroxietil)-N-(3-tienilmetil)aminoespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-piridi-
na];

y sus enantiómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuestos particularmente preferidos de la invención son compuestos de fórmula I en la cual n es 1; R es hidrógeno y Ar es un anillo heteroaromático, con inclusión de los compuestos siguientes:

R-(-)-5'-(3-piridilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-(4-piridilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

y sus enantiómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que pueden ser menos tóxicos, ser más eficaces, tener actividad más prolongada, tener una gama de actividad más amplia, ser más potentes, producir menos efectos secundarios, y ser absorbidos más fácilmente o tener otras propiedades farmacológicas útiles.

Métodos de preparación

En los esquemas de reacción y el texto que siguen, R y R_{1}, a no ser que se indique otra cosa, son como se define anteriormente para la fórmula I. La fórmula VIII representa un compuesto de fórmula I en la cual NRR_{1} está unido en la posición 5 del anillo de furopiridina. La fórmula IX representa un compuesto de fórmula I en la cual NRR_{1} está unido en la posición 6 del anillo de furopiridina. A representa N; E representa halógeno, NO_{2}, o NHR. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los métodos reseñados en el esquema 1.

Esquema 1

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Los compuestos de fórmula I en la cual A representa NO se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I en la cual A representa N por oxidación con un reactivo de tipo peróxido en un disolvente adecuado, seguido por reducción de los óxidos de amina terciaria en un disolvente adecuado. Agentes oxidantes incluyen peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, o monoperoxiftalato de magnesio. El oxidante preferido es ácido m- cloroperbenzoico. Disolventes inertes adecuados incluyen cloroformo, cloruro de metileno, y 1,2-dicloroetano. El disolvente preferido es diclorometano. La reacción se conduce usualmente a una temperatura de -20ºC a 66ºC, preferiblemente de 0ºC a 20ºC. Agentes reductores incluyen dióxido de azufre y trifenilfosfina. El reactivo preferido es dióxido de azufre. Disolventes inertes adecuados incluyen agua y alcoholes. El disolvente preferido es etanol. La reacción se conduce usualmente a una temperatura de -20ºC a 50ºC, preferiblemente de 0ºC a 25ºC.

Los compuestos de fórmula I en la cual R representa COR_{2} se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I en la cual R representa hidrógeno utilizando un procedimiento de acilación adecuado. Procedimientos de acilación típicos incluyen tratamiento con un ácido carboxílico y un agente de copulación, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, o tratamiento con un cloruro o anhídrido de ácido carboxílico en presencia de una base. El método preferido es el tratamiento con un anhídrido carboxílico. Bases adecuadas incluyen trietilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, o piridina. La base preferida es piridina. La reacción se conduce usualmente a una temperatura de 0ºC a 120ºC, preferiblemente de 80ºC a 100ºC.

Los compuestos IX se pueden preparar a partir del compuesto VII por reacción con un reactivo de halogenación tal como oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo o pentabromuro de fósforo, seguido por reacción con una amina en un disolvente inerte. El agente de halogenación preferido es oxicloruro de fósforo. La reacción de halogenación se conduce usualmente a una temperatura de 0ºC a 150ºC, preferiblemente de 80ºC a 120ºC. El componente amina puede ser cualquier amina NHRR_{1} definida como anteriormente. Disolventes inertes adecuados incluyen disolventes alcohólicos tales como metanol y etanol, así como disolventes aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno. El disolvente inerte preferido es etanol. La reacción se conduce usualmente a una temperatura de 20ºC a 200ºC, preferiblemente de 100ºC a 170ºC. La reacción con la amina puede facilitarse por la presencia de un catalizador organometálico adecuado y una base. Catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos paladio-fosfina, que pueden formarse in situ a partir de una fuente de paladio y una fosfina adecuada. La fuente preferida de paladio es tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0). La fosfina preferida es 2-2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo. Bases adecuadas incluyen bis(trimetilsilil)amiduro de litio, o terc-butóxido de sodio, preferiblemente terc-butóxido de sodio. Disolventes inertes adecuados para la reacción en presencia de un catalizador organometálico incluyen tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, o 1,4-dioxano, preferiblemente 1,2-dimetoxietano, y la reacción se conduce usualmente a una temperatura de 66ºC a 120ºC, preferiblemente de 80ºC a 110ºC.

Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VI en la cual E representa NHR por un procedimiento de alquilación adecuado. procedimientos de alquilación típicos incluyen tratamiento con un haluro de alquilo o éster sulfonato apropiado y una base, por ejemplo hidruro de sodio, en un disolvente adecuado, por ejemplo DMF, o alquilación reductora utilizando el aldehído aromático apropiado junto con un agente reductor adecuado en un disolvente inerte. El método preferido es la alquilación reductora. Aldehídos aromáticos adecuados incluyen Ar(CH_{2})_{m}CHO, ArCH=CHCHO, o ArC\equivCCHO, donde m puede ser 0-2 y Ar se define como anteriormente. Agentes de alquilación reductora adecuados incluyen borohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. El agente reductor preferido es borohidruro de sodio. Disolventes inertes adecuados incluyen agua, metanol o etanol. El disolvente preferido es metanol. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0ºC a 100ºC, preferiblemente de 20ºC a 65ºC.

Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VI en la cual E representa halógeno por reacción con una amina de fórmula RR_{1}NH en presencia de un catalizador organometálico adecuado, base, y disolvente. Catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos paladio-fosfina, que pueden formarse in situ a partir de una fuente de paladio y una fosfina adecuada. La fuente preferida de paladio es tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0). La fosfina preferida es 2-2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo. Bases adecuadas incluyen bis(trimetilsilil)amiduro de litio, o terc-butóxido de sodio, preferiblemente terc-butóxido de sodio. Disolventes inertes adecuados incluyen tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, o 1,4-dioxano. El disolvente preferido es 1,2-dimetoxietano. La reacción se conduce usualmente a una temperatura de 60ºC a 120ºC, preferiblemente de 80 a 110ºC.

El compuesto VII se puede preparar a partir del compuesto V por oxidación con un reactivo de tipo peróxido en un disolvente adecuado, seguida por reducción de los óxidos de amina terciaria en un disolvente adecuado. Agentes oxidantes incluyen peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, o monoperoxiftalato de magnesio. El oxidante preferido es ácido m- cloroperbenzoico. Disolventes inertes adecuados incluyen cloroformo, cloruro de metileno, y 1,2-dicloroetano. El disolvente preferido es diclorometano. La reacción se conduce usualmente a una temperatura de -20ºC a 66ºC, preferiblemente de 0ºC a 20ºC. Agentes reductores incluyen dióxido de azufre y trifenilfosfina. El reactivo preferido es dióxido de azufre. Disolventes inertes adecuados incluyen agua y alcoholes. El disolvente preferido es etanol. La reacción se conduce usualmente a una temperatura de -20ºC a 50ºC, preferiblemente de 0ºC a 25ºC.

Los compuestos de fórmula VI en la cual E representa NHR y R representa un grupo alquilo se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VI en la cual E representa NH_{2} por un procedimiento de alquilación adecuado. Procedimientos de alquilación típicos incluyen tratamiento con un haluro de alquilo apropiado o éster sulfonato y una base, por ejemplo hidruro de sodio, en un disolvente adecuado, por ejemplo DMF, o alquilación reductora utilizando el aldehído o cetona apropiado junto con un agente reductor adecuado en un disolvente inerte. El método preferido es la alquilación reductora. Agentes reductores adecuados incluyen borohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. El agente reductor preferido es borohidruro de sodio. Disolventes inertes adecuados incluyen agua, metanol o etanol. El disolvente preferido es metanol. La reacción se conduce usualmente a una temperatura de 0ºC a 100ºC, preferiblemente de 20ºC a 65ºC.

Los compuestos de fórmula VI en la cual E representa NH_{2} se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VI en la cual E representa NO_{2} por reducción en un disolvente adecuado. Agentes reductores adecuados incluyen hidrógeno en presencia de un catalizador, por ejemplo paladio al 5-10% sobre carbono, óxido de platino, o rodio sobre carbono. El agente reductor preferido es hidrógeno en presencia de paladio al 10% sobre carbono. Disolventes inertes adecuados incluyen agua, metanol o etanol. El disolvente preferido es metanol. La reacción se conduce usualmente a una temperatura de 0ºC a 65ºC, preferiblemente 15ºC a 30ºC.

El compuesto VI en cuya fórmula E representa NO_{2} se puede preparar a partir del compuesto V por reacción con un agente de nitración en un disolvente apropiado. El agente de nitración preferido es ácido nítrico fumante; el disolvente preferido es ácido sulfúrico. La reacción se conduce usualmente a una temperatura de -10ºC a 100ºC, preferiblemente de 50ºC a 80ºC.

Los compuestos de fórmula VI en la cual E representa halógeno se pueden preparar a partir de un compuesto V por reacción con un agente de halogenación en un disolvente adecuado, por ejemplo bromo en ácido acético. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0ºC a 110ºC, preferiblemente de 60ºC a 110ºC.

El compuesto V se puede preparar por la ciclación del compuesto IV en presencia de una base en un disolvente inerte, seguido por desprotección del compuesto ciclado utilizando ácido en un disolvente adecuado. Bases adecuadas incluyen hidruro de sodio, amiduro de sodio, hidruro de potasio, terc-amilato de potasio, terc-butóxido de potasio, y bis(trimetilsilil)amiduro de potasio. La base preferida es hidruro de sodio. Disolventes inertes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, éteres tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, y 1,4-dioxano, y dimetilsulfóxido. El disolvente inerte preferido es N,N-dimetilformamida. La reacción se conduce usualmente a una temperatura de -10ºC a 100ºC, preferiblemente de 20ºC a 66ºC.

Ácidos adecuados para la desprotección del compuesto ciclado incluyen ácidos minerales, ácidos orgánicos y ácidos de Lewis, por ejemplo ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido tríflico, ácido metanosulfónico, y eterato de trifluoruro de boro. El ácido preferido es ácido bromhídrico. Disolventes adecuados incluyen acetona, butanona, etanona, y pinacolona. El disolvente preferido es acetona. La reacción se conduce usualmente a una temperatura de -10ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 60ºC. Alternativamente, la desprotección puede conducirse por calentamiento del complejo de borano en disolventes alcohólicos. Un método preferido es por calentamiento a reflujo de una solución etanólica del complejo.

El compuesto IV se puede preparar a partir del compuesto III utilizando una base de litio y un agente de transferencia de protones en un disolvente inerte. Bases de litio adecuadas incluyen diisopropilamiduro de litio, n-butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio, y fenil-litio. La base de litio preferida es fenil-litio. Agentes adecuados de transferencia de protones incluyen aminas secundarias con impedimento estérico tales como diisopropilamina y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina. El agente preferido de transferencia de protones es diisopropil-amina. Disolventes inertes adecuados incluyen dietil-éter, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. El disolvente inerte preferido es tetrahidrofurano. La reacción se conduce usualmente a una temperatura de -100ºC a 0ºC, preferiblemente de -78ºC a -25ºC.

El compuesto III se puede preparar por la reacción del compuesto II con un anión de un reactivo bien conocido en la técnica para la preparación de oxiranos a partir de cetonas (véanse, v.g. las reacciones a que se hace referencia en J. March, "Advanced Organic Chemistry" (1992), 4ª edición, páginas 974-975), seguido por reacción con borano (BH_{3} o B_{2}H_{6}) en un disolvente inerte. Se prefiere borano en tetrahidrofurano. Disolventes inertes adecuados incluyen dietil-éter, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. El disolvente inerte preferido es tetrahidrofurano. La reacción se conduce usualmente a una temperatura de -10ºC a 66ºC, preferiblemente de 0ºC a 20ºC. Agentes de epoxidación adecuados incluyen yoduro de trimetilsulfoxonio, yoduro de trimetilsulfonio y diazometano. El reactivo preferido es yoduro de trimetilsulfoxonio. Disolventes inertes adecuados incluyen disolventes dipolares apróticos. El disolvente preferido es dimetilsulfóxido. La reacción se conduce usualmente a una temperatura de -10ºC a 100ºC, preferiblemente de 50ºC a 75ºC.

En caso necesario, los grupos hidroxi, amino, u otros grupos reactivos pueden protegerse utilizando un grupo protector como se describe en el texto estándar "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2ª edición (1991) por Greene y Wuts.

Las reacciones descritas anteriormente, a no ser que se indique otra cosa, se conducen usualmente a una presión de 1 a 3 atmósferas, preferiblemente a la presión ambiente (aproximadamente una atmósfera). A no ser que se indique otra cosa, las reacciones descritas anteriormente se conducen en una atmósfera inerte, preferiblemente en atmósfera de nitrógeno.

Los compuestos de la invención y sus compuestos intermedios se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción por técnicas estándar.

Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I que se pueden mencionar incluyen sales de ácidos minerales, por ejemplo las sales hidrocloruro e hidrobromuro; y sales formadas con ácidos orgánicos tales como las sales formiato, acetato, maleato, benzoato, tartrato y fumarato.

Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I se pueden formar por reacción de la base libre o una sal, enantiómero o derivado protegido del mismo, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o medio en el cual la sal es insoluble, o en un disolvente en el cual la sal es soluble, v.g., agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o dietil-éeter, o una mezcla de disolventes, que puede separarse a vacío o por liofilización. La reacción puede ser un proceso de metátesis o bien se puede llevar a cabo sobre una resina de intercambio iónico.

Los compuestos de fórmula I existen en formas tautómeras o enantiómeras, todas las cuales están incluidas dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos pueden aislarse por separación de una mezcla racémica de los compuestos utilizando técnicas convencionales, v.g. cristalización fraccionada, o HPLC quiral. Alternativamente, los enantiómeros individuales pueden prepararse por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones de reacción que no causen racemización.

Compuestos intermedios

Un aspecto adicional de la invención se refiere a nuevos compuestos intermedios. Interés especial entre estos nuevos compuestos intermedios merecen los compuestos de fórmula VI y VII en el Esquema I. Estos compuestos intermedios son útiles en la síntesis de los compuestos de fórmula I, pero su uso no se limita a la síntesis de dichos compuestos. Las fórmulas para estos compuestos se presentan a continuación.

Compuestos de fórmula VI

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en la cual E es NO_{2}, NHR o halógeno, donde

R es C_{1}-C_{4} alquilo, o COR_{2}, en cuya fórmula:

: R_{2} es hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo; C_{1}-C_{4} alcoxi; o un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los sustituyentes siguientes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH, OC_{1}-C_{4} alquilo, CO_{2}R_{5}, -CN, -NO_{2}, -NR_{3}R_{4}, o -CF_{3}, donde

: R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno; C_{1}-C_{4} alquilo; o fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH, OC_{1}-C_{4} alquilo, -CN; -NO_{2}, o -CF_{3};

en cuyas fórmulas, en cualquiera de los anteriores, C_{1}-C_{4} alquilo incluye grupos C_{3}-C_{4} alquilo cíclicos; con las salvedades de que R no es metilo o etilo y halógeno no es bromo; y compuestos de fórmula VII

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Los compuestos intermedios existen también en formas enantiómeras, y pueden utilizarse como enantiómeros purificados, racematos o mezclas.

El uso de los compuestos VI y VII como compuestos intermedios en la síntesis de un ligando para receptores nicotínicos de acetilcolina es otro aspecto de la invención.

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Composiciones farmacéuticas

Un aspecto adicional de la invención hace referencia a una composición farmacéutica para tratamiento o prevención de una afección o trastorno como se ilustra más adelante, originada por la disfunción de la neurotransmisión de los receptores nicotínicos de acetilcolina en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, un enantiómero del mismo, y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno o afección, y en un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.

Para los usos mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran en una dosificación diaria de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal del mamífero, dada preferentemente en dosis divididas de 1 a 4 veces al día o en una forma de liberación prolongada. Para el hombre, la dosis diaria total está comprendida en el intervalo de 5 mg a 1400 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg, y formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden desde 2 mg a 1400 mg del compuesto, mezclado con un vehículo o diluyente farmacéutico sólido o líquido.

Los compuestos de fórmula I, o un enantiómero de la misma, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse en sí mismos o en la forma de preparaciones medicinales apropiadas para administración enteral, parenteral, oral, rectal o nasal. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende preferiblemente menos de 80% y más preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de la invención en mezcla con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.

Ejemplos de diluyentes y vehículos adecuados son:

-: para tabletas y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico; para cápsulas: ácido tartárico o lactosa;

-: para soluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales; para supositorios: aceites o ceras naturales o hidrogenados.

Se proporciona también un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de este tipo, que comprende mezclar los ingredientes simultánea o sucesivamente.

Utilidad

Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la invención, o una forma enantiómera del mismo, y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una de las enfermedades o afecciones mencionadas a continuación; y un método de tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o afecciones mencionadas más adelante, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, o un enantiómero del mismo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente.

Los compuestos de acuerdo con la invención son agonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina. Si bien no están limitados por la teoría, se cree que los agonistas del subtipo nAChR (receptor nicotínico de acetilcolina) \alpha7 deberían ser útiles en el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos de deterioro intelectual, y presentar ventajas sobre compuestos que son, o son también agonistas del subtipo nAChR \alpha4. Por consiguiente, se prefieren los compuestos que son selectivos para el subtipo nAChR \alpha7. Los compuestos de la invención son selectivos para el subtipo nAChR a7. Los compuestos de la invención están destinados a uso como productos farmacéuticos, en particular en el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos de deterioro intelectual. Ejemplos de trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, manía o maniacodepresión, y ansiedad. Ejemplos de trastornos de deterioro intelectual incluyen enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, Demencia con Cuerpos de Lewy, y Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención. Los compuestos de la invención pueden ser útiles también como analgésicos en el tratamiento del dolor (con inclusión del dolor crónico) y en el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, el síndrome de Tourette, y trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgicas. Los compuestos pueden estar indicados también para el tratamiento o la profilaxis de la alteración de los biorritmos por vuelos largos en el sentido de los paralelos ("jetlag"), para uso en la inducción de la cesación del hábito de fumar, y para el tratamiento o la profilaxis de la adicción a la nicotina (con inclusión de la resultante de la exposición a productos que contienen nicotina).

Se cree también que los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento y la profilaxis de la colitis ulcerosa.

Farmacología

La actividad farmacológica de los compuestos de la invención puede medirse en los ensayos que se indican a continuación:

Ensayo A Ensayo para afinidad al subtipo nAChR \alpha7 Fijación de ^{125}I-\alpha-bungarotoxina (BTX) a las membranas del hipocampo de la rata

Se homogeneizaron hipocampos de rata en 20 volúmenes de tampón de homogeneización frío (HB): concentraciones de constituyentes (mM): tris-(hidroximetil)aminometano 50; MgCl_{2} 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7,4). El homogeneizado se centrifugó durante 5 minutos a 1000 x g, se guardó el sobrenadante y se re-extrajo el sedimento. Los sobrenadantes reunidos se centrifugaron durante 20 minutos a 12.000 x g, se lavaron, y se resuspendieron en HB. Las membranas (30-80 \mug) se incubaron con 5 nM de [^{125}I]\alpha-BTX, 1 mg/ml de BSA (seroalbúmina bovina), el fármaco de ensayo, y CaCl_{2} 2 mM o EGTA [etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)] 0,5 mM durante 2 horas a 21ºC, y se filtraron y lavaron luego 4 veces sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (espesor C) utilizando un cosechador de células Brandel. El pretratamiento de los filtros durante 3 horas con 1% (BSA/0,01% PEI (polietilenimina)) en agua era crítico para las muestras en blanco de filtro bajo (0,07% de los recuentos totales por minuto). La fijación inespecífica se describió por (-)-nicotina 100 \muM, y la fijación específica era típicamente 75%.

Ensayo B Ensayo para afinidad al subtipo nAChR \alpha4 Fijación de [^{3}H]-(-)-nicotina

Utilizando un procedimiento modificado por Martino-Barrows y Kellar (Mol Pharm (1987) 31: 169-174), se homogeneizó cerebro de rata (córtex e hipocampo) como en el ensayo de fijación de [^{125}I]\alpha-BTX, se centrifugó durante 20 minutos a 12.000 x g, se lavó dos veces, y se suspendió luego nuevamente en HB que contenía fluorofosfato de diisopropilo 100 \muM. Después de 20 minutos a 4ºC, se incubaron las membranas (aproximadamente 0,5 mg) con [3H]-(-)-nicotina 3 nM, el fármaco de ensayo, atropina 1 \muM, y CaCl_{2} 2 mM o EGTA 0,5 mM durante 1 hora a 4ºC, y se filtró luego sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (espesor C) (pretratados durante 1 hora con PEI al 0,5%) utilizando un cosechador de células Brandel. La fijación inespecífica se describió por carbacol 100 \muM, y la fijación específica era típicamente 84%.

Análisis de los datos de fijación para los Ensayos A y B

Se calcularon los valores CI_{50} y los pseudo-coeficientes de Hill (n_{H}) utilizando el programa de ajuste de curvas no lineales ALLFIT (DeLean A, Munson PJ y Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235: E97-E102). Las curvas de saturación se ajustaron a un modelo de un solo punto, utilizando el programa de regresión no lineal ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)), obteniéndose valores K_{D} de 1,67 y 1,70 nM para los ligandos ^{125}I-\alpha-BTX y [^{3}H]-(-)-nicotina respectivamente. Los valores K_{i} se estimaron utilizando la ecuación general de Cheng- Prusoff:

K_{i}-[CI_{50}]/((2+([ligando]/[K_{D}])^{n})^{1/n}-1)

donde se utilizó un valor de n = 1 siempre que n_{H}<1,5 y se utilizó un valor de n = 2 cuando n_{H}\geq1,5. Las muestras se ensayaron por triplicado y estaban típicamente dentro de \pm5%. Los valores K_{i} se determinaron utilizando 6 o más concentraciones de fármaco. Los compuestos de la invención son compuestos con afinidades de fijación (K_{i}) menores que 1000 nM en el Ensayo A o el Ensayo B, lo que indica que es de esperar que tengan actividad terapéutica útil.

Ejemplos

Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación ulterior. Los espectros de masas se registraron utilizando un Espectrómetro de Masas Hewlett Packard 5988A o MicroMass Quattro-1 y se consignan como m/z para el ion molecular precursor con su intensidad relativa. La temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC.

Los ejemplos siguientes son ejemplos no limitantes preferidos que materializan aspectos preferidos de la invención.

Preparación 1 Complejo espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-oxirano]-N-borano (compuesto III)

Una mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (16,10 g, 73,2 mmol) y una dispersión de hidruro de sodio (60% en aceite, 3,00 g, 75,0 mmol) en dimetil-sulfóxido anhidro se agitó a la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió luego poco a poco quinuclidin-3-ona (II) (7,05 g, 56,3 mmol) como un sólido, y la mezcla resultante se agitó a 65-70ºC bajo nitrógeno durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción, se añadió agua (200 ml) y la solución resultante se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml). Se combinaron los extractos clorofórmicos, y se extrajeron de nuevo con agua (4 x 200 ml). La capa clorofórmica se secó luego (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó a presión reducida para proporcionar espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-oxirano] (6,51 g, 46,8 mmol, 83%) como un líquido transparente e incoloro. A una solución agitada de espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-oxirano] (5,3 g,
38,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a 0ºC se añadió gota a gota una solución de borano en tetrahidrofurano (1,0 M, 38,1 ml, 38,1 mmol), y la solución resultante se agitó a 0ºC bajo nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió cuidadosamente salmuera (100 ml) a la solución de reacción, y la mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (III) (4,3 g, 28,1 mmol, 74%) como un sólido blanco: MS con pulverización electrónica 152 ([M-H]^{+}, 15).

Preparación 2 Complejo 3-(2-cloropiridin-3-ilmetil)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano-N-borano (compuesto IV)

Se añadió una solución de fenil-litio (1,8 M en ciclohexano/éter [7:3], 167 ml, 0,3 mol, 3 eq.) por medio de una cánula a tetrahidrofurano anhidro (350 ml) a -60ºC en atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadió gota a gota diisopropilamina (0,7 ml, 5 mmol), seguido por una adición gota a gota de 2-cloropiridina (28,4 ml, 0,3 mol, 3 eq.) durante 10 minutos. La solución resultante se agitó a -40ºC bajo nitrógeno durante 1,5 horas. La solución se enfrió luego a -60ºC, y se añadió gota a gota una solución de complejo espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-oxirano)-N-borano (15,3 g, 0,1 mol) en tetrahidrofurano (75 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó luego a -40ºC bajo nitrógeno. Después de 3 horas, se añadió lentamente una solución saturada de bicarbonato de sodio (150 ml), seguido por agua (400 ml), y la mezcla acuosa resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida. La cromatografía en columna utilizando gel de sílice y elución con acetato de etilo/hexanos [3:2] proporcionó el compuesto del título IV como un sólido de color canela (17,5 g, 65,6 mmol, 66%): MS con pulverización electrónica 269 ([MH]^{+} con ^{37}Cl, 10), 267 ([MH]^{+} con ^{35}Cl, 26).

Preparación 3 Espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]-piridina] (compuesto V)

Se disolvió complejo 3-(2-cloropiridin-3-ilmetil)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano-N-borano (17,4 g, 65,3
mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (500 ml), se enfrió la solución resultante a 0ºC bajo nitrógeno, y se añadió poco a poco una dispersión de hidruro de sodio (60% en aceite, 6,55 g, 163 mmol, 2,5 eq.). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 horas. Se añadió luego a 0ºC una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml), seguido por agua con hielo (500 ml), y la mezcla acuosa resultante se extrajo con cloroformo (4 x 125 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron a presión reducida para proporcionar un sólido anaranjado. La purificación a través de una columna corta de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona [95:5 a 85:15], seguida por agitación en hexanos (100 ml) y filtración, proporcionó un sólido amarillo (12,7 g, 55,2 mmol, 84%) de complejo espiro[1-azabiciclo[2.2.0]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]-N-borano, MS con pulverización electrónica 231 ([MH]^{+}, 65). Se disolvió el complejo espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]-piridina]-N-borano (12,2 g, 53 mmol) en 150 ml de acetona, se enfrió la solución a 0ºC, y se añadió una solución acuosa de HBr (24%; 50 ml). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 24 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y el residuo acuoso se trató con solución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 ml). La solución se basificó a pH>10 utilizando carbonato de sodio sólido, y la solución resultante se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título VI (11,2 g, 51,8 mmol, 98%, 54% global) como un sólido blanquecino; MS con pulverización electrónica 217 ([MH]^{+}, 72). El compuesto del título se separó en sus enantiómeros (R) y (S) por cualquiera de las métodos siguientes:

Método A

Se separaron 250 mg del compuesto del título por HPLC quiral, utilizando una columna CHIRALCELL-OD de 2 cm x 25 cm en un Sistema de Cromatografía Preparativa Waters Delta Prep. 3000, eluyendo con 2,2,4-trimetilpentano/etanol (92:8 a 9:1) a un caudal de 20 ml/min. Esto proporcionó 111 mg del enantiómero (S) ([\alpha]^{23} = +59,7 (c = 1, metanol)) y 90 mg del enantiómero (R) [(\alpha)^{23} = -63,9 (c = 1, metanol)).

Método B

Se trató 1 g (4,62 mmol) del compuesto del título con ácido L-(+)-tartárico (694 mg; 4,62 mmol) en etanol acuoso al 15% (10 ml) y se recristalizó 3 veces para obtener el L-(+)-tartrato del enantiómero (S) (650 mg; 1,77 mmol; [\alpha]^{23} = +57,7 (c = 2, H_{2}O)). Los filtrados se concentraron a presión reducida y el residuo acuoso se basificó a pH>10 utilizando carbonato de sodio sólido. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron a presión reducida. El residuo (650 mg; 3 mmol) se trató con ácido D-(-)-tartárico (452 mg; 3 mmol) y se recristalizó como anteriormente para proporcionar el D-(-)-tartrato del enantiómero (R) (775 mg; 2,11 mmol; [\alpha]^{23} = -58,2º (c = 2, H_{2}O)).

Preparación 4 (R)-(-)-5'-Nitroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] (compuesto VI, E = NO_{2})

Se disolvió (R)-(-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] (3,03 g, 14 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (7 ml) a 0-5ºC, se añadió ácido nítrico fumante (3,3 ml, 70,2 mmol) durante 10 minutos, se agitó la mezcla durante 1 hora, y se calentó a 65-70ºC durante 24 horas, se enfrió, se vertió en hielo (200 g), se añadieron 300 ml de agua, se basificó a pH 10 con carbonato de potasio sólido, se agitó durante 1 hora, se separó por filtración y se secó, proporcionando el compuesto del título sólido (3,6 g, 13,8 mmol, 98%): MS con pulverización electrónica 262 ([MH]^{+}, 100).

Preparación 5 (R)-(-)-5'-Aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] (compuesto VI, E = NH_{2})

Una mezcla del enantiómero (R)-(-)-5'-nitroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] (3,8 g, 13,3 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (húmedo con 48% de agua, 270 g) en metanol (90 ml) se hidrogenó durante 1 hora a 50 psi (3,52 kg/cm^{2}) de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración a través de un taco de celita y el disolvente se evaporó a presión reducida; el residuo se purificó por cromatografía súbita (eluyendo con cloroformo amoniacal/metanol, 95:5 a 85:15), proporcionando así el compuesto del título (2,5 g, 10,8 mmol, 81%): MS con pulverización electrónica (m/z, intensidad relativa) 232 ([MH]^{+}, 100).

Preparación 6 (R)-(-)-Espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]piridina-N-óxido] (compuesto VII)

Una solución de 2,03 g (9,38 mmol) de (R)-(-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)furo[2,3-b]-piridina] en 100 ml de cloruro de metileno se enfrió en un baño de hielo, a lo que se añadieron 6,90 g (22,8 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico al 57-86%, en porciones durante 5 minutos. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara gradualmente a la temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas en total. El disolvente se separó a vacío y el residuo sólido se disolvió en 100 ml de etanol absoluto, se enfrió en un baño de hielo, y se borboteó a su través dióxido de azufre hasta que la solución se volvió turbia. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, después de lo cual se separó el disolvente a vacío. El residuo sólido se disolvió en 150 ml de una mezcla 9:1 de cloroformo y metanol, y se extrajo luego con 50 ml de hidróxido de sodio acuoso al 10%. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío y se sometió a cromatografía súbita a través de gel de sílice neutro utilizando una mezcla 9:1 de cloroformo y amoniaco 2,0 M en metanol como el eluyente, dando 1,30 g (60%) del compuesto del título después de cristalización en acetato de etilo/hexano (1:1): [\alpha]^{23} = -56,82 (c = 1,09, EtOH), MS con pulverización electrónica 233 ([MH]^{+}, 100).

Preparación 7A 5'-Bromoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]piridina] (compuesto VI, E = Br)

Una solución de espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] (100 mg, 0,462 mmol) y acetato de sodio (410 mg, 5 mmol) en ácido acético acuoso al 50% (4 ml) se calentó a 60ºC. Se añadió bromo (0,100 ml, 1,94 mmol) por medio de una jeringuilla durante 10 minutos, y la solución se calentó luego a reflujo durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se basificó a pH > 10 con carbonato de sodio, y se extrajo con cloroformo (3 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (110 mg, 0,37 mmol, 81%) como un sólido blanquecino: MS con pulverización electrónica 295 ([MH]^{+}, con ^{79}Br, 100), 297 ([MH]^{+}, con ^{81}Br, 98).

Preparación 7B (R)-(-)-5'-Bromoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] (compuesto VI, E = Br)

El enantiómero (R)-(-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] (1,95 g, 9 mmol) tratado del mismo modo que se describe en la preparación 7A, proporcionó el compuesto del título (1,77 g, 6 mmol, 67%) ([\alpha]^{23} = -45,5º (c = 1, MeOH)).

Ejemplo 1 R-(-)-5'-N-(Fenilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

Se secaron con papel secante bolitas de sodio para eliminar los disolventes de petróleo, se pesaron (100 mg, 4,3 mmol) y se añadieron gradualmente a 2 ml de metanol anhidro, mientras se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 25 minutos, durante cuyo tiempo se interrumpió el borboteo enérgico y se disolvió prácticamente todo el sólido. Se añadieron 5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] (230 mg, 1,0 mmol) y benzaldehído (0,23 ml, 1,0 mmol), se retiró el baño de hielo, y se añadieron 2 ml adicionales de metanol anhidro. La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días, y se calentó luego a 50ºC durante 2 horas. Se añadió borohidruro de sodio (106 mg, 2,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se eliminó el metanol a vacío y el residuo se repartió entre 8 ml de cloroformo y 2 ml de agua. La capa acuosa se extrajo 2 veces más con 8 ml de cloroformo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. El cloroformo se separó por destilación de materias volátiles a vacío, y el producto bruto se purificó en una columna de evaporación súbita con sílice utilizando un gradiente 0-10% de metanol amoniacal/cloroformo, dando 0,25 g (77%) del compuesto del título como un polvo blanco: MS con pulverización electrónica 322 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 2 R-(-)-5'-N-(2-Piridilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

Se preparó el compuesto del título por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 115 mg (0,5 mmol) de 5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 0,114 ml (1,2 mmol) de 2-piridina-carboxaldehído para dar 84 mg del compuesto del título como un polvo de color beige (52%): MS con pulverización electrónica 323 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 3 (R)-(-)-5'-N-(3-Piridilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo-[2,2,2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 115 mg (0,5 mmol) de 5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 3- piridinacarboxaldehído para dar 81 mg (50%) del compuesto del título como un polvo de color beige: MS con pulverización electrónica 323 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 4 (R)-(-)-5'-N-(4-Piridilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo-[2,2,2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 115 mg (0,5 mmol) de 5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 4-piridinacarboxaldehído para dar 84 mg (52%) del compuesto del título como un polvo amarillo claro: MS con pulverización electrónica 323 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 5 (R)-(-)-5'-N-(2-Furanilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo-[2,2,2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0,22 mmol) de 5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 2-furaldehído (43 ml, 0,52 mmol), dando 30 mg del compuesto del título como un semisólido amarillo oscuro: MS con pulverización electrónica 312 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 6 (R)-(-)-5'-N-(3-Furanilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo-[2,2,2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0,22 mmol) de 5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 3-furaldehído para dar 25 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 312 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 7 (R)-(-)-5'-N-(2-Tienilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo-[2,2,2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0,22 mmol) de 5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 2-tiofenocarboxaldehído, dando 9 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 328 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 8 (R)-(-)-5'-N-(4-Metoxifenilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0,22 mmol) de 5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 4-metoxibenzaldehído, para dar 18 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 352 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 9 (R)-(-)-5'-N-(4-Clorofenilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0,22 mmol) de 5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 4-clorobenzaldehído, para dar 62 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 356 ([MH]^{+}, ^{37}Cl 358.

Ejemplo 10 (R)-(-)-5'-N-(4-Metilfenilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0,22 mmol) de 5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 4-tolualdehído, para dar 6 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 336 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 11 (R)-(-)-5'-N-(3,4-Diclorofenilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0,22 mmol) de 5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 3,4-diclorobenzaldehído, para dar 19 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 390 ([MH]^{+}, ^{37}Cl_{2} 394.

Ejemplo 12 (R)-(-)-5'-N-(2-Imidazolilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0,22 mmol) de 5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 2-imidazolcarboxaldehído, dando 57 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 312 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 13 R-(-)-5'-N-Acetil-N-(fenilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

Se añadió anhídrido acético (25 \mul, 0,26 mmol) a una solución de R-(-)-5'-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] (50 mg, 0,22 mmol) en 1 ml de piridina anhidra bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 95ºC con un baño de aceite, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se vertió en carbonato de sodio saturado. El producto se extrajo con 4 porciones de cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se despojaron de materias volátiles a vacío. El producto bruto se hizo pasar a través de un equipo Supelco Visiprep utilizando cloroformo y luego un gradiente 5-15% de metanol amoniacal/cloroformo. Se eliminaron los disolventes a vacío, y el producto purificado se disolvió en metanol y se acidificó con 0,9 ml de cloruro de hidrógeno 1,0 M en éter, para proporcionar 59 mg (61%) del compuesto del título como un semisólido blanco: MS con pulverización electrónica 364 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 14 R-(-)-5'-N-Metil-N-(fenilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina

En atmósfera de nitrógeno, se añadió cianoborohidruro de sodio (39 mg, 0,62 mmol) a una solución de 50 mg (0,22 mmol) de R-(-)-5'-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H-furo[2,3-b]piridina] y 165 \mul (2,2 mmol) de formaldehído acuoso al 37% en 1 ml de agua desionizada ajustada a pH 3 utilizando ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente, añadiendo ácido para ajustar el pH en caso de que se elevara por encima de 6. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en carbonato de sodio saturado y se extrajo éste con cuatro porciones de cloroformo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se despojaron de materias volátiles a vacío. El residuo se pasó a través de un equipo Supelco Visiprep utilizando un gradiente de metanol amoniacal/cloroformo. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se recogió en metanol y se acidificó con 0,9 ml de cloruro de hidrógeno 1,0 M en éter. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó 64 mg (98%) de la sal HCl del compuesto del título como un semisólido amarillo claro: MS con pulverización electrónica 336 ([MH]^{+}, 100).

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Ejemplo 15 (R)-(-)-5'-N-(3-Piridilamino)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

En un tubo de presión sellado bajo nitrógeno, se agitaron (R)-(-)-5'-bromoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'
(3'H)-furo-(2,3-b)piridina) (105,1 mg, 0,36 mmol), 3-aminopiridina (69 mg, 0,73 mmol), tris(dibencilidino-acetona)dipaladio(0) (21 mg, 0,023 mmol), 2-2'-bis-(difenilfosfino)1,1'-binaftilo racémico (34 mg, 0,055 mmol), terc-butóxido de sodio (0,105 g, 1,09 mmol), y 1,2-dimetoxietano (5 ml), y se agitaron a 100ºC. Después de 3 días, se dejó enfriar la solución, y se repartió entre agua y cloroformo. La capa clorofórmica se secó luego por adición de sulfato de magnesio y se filtró a través de un cartucho de extracción en fase sólida que contenía 5 g de sílice. El producto bruto se eluyó del cartucho con una mezcla 1:1 v/v de amoniaco metanólico y cloroformo; la solución resultante se evaporó. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa en una columna C-18 utilizando un gradiente de acetonitrilo 0-50% y ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% como el eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y el producto se disolvió en un pequeño volumen de metanol (aprox. 5 ml), y se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno (solución 1M en éter, aprox. 5 ml). La solución se evaporó nuevamente para dar el compuesto del título (54 mg, 0,13 mmol) como una sal hidrocloruro: MS con pulverización electrónica 309 ([MH]^{+}, 100); [\alpha]_{589nm} = -42,0 (c = 0,1, MeOH).

Ejemplo 16 R-(-)-6'-N-(Fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina]

Se disolvió (R)-(-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina-N-óxido] (VIII) [970 mg (4,20 mmol)] en 10 ml de oxicloruro de fósforo, mientras se agitaba en un baño de hielo. Se calentó luego la suspensión a reflujo y se agitó durante 5 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción sobre 100 g de hielo, se diluyó con 100 ml de agua, se basificó con carbonato de potasio, y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró a vacío, y se sometió a cromatografía súbita a través de gel de sílice neutro utilizando una mezcla 95:5 de cloroformo y amoniaco 2,0N en metanol para dar 700 mg de (R)-(-)-6-cloroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] como un sólido blanquecino.

Una solución de 85 mg (0,34 mmol) del cloruro en 3,0 ml de bencilamina se calentó a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, durante 23 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la solución se sometió a cromatografía súbita a través de gel de sílice neutro utilizando una mezcla 9:1 de cloroformo y amoniaco 2,0N en metanol, proporcionando 22 mg (20%) del compuesto del título, MS con pulverización electrónica 322 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 17 R-(-)-5'-N-(3-Tienilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22 mmol) de R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 3-tiofenocarboxaldehído, dando 61 mg (85%) del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 328 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 18 R-(-)-5'-N-(2-Feniletil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22 mmol) de R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y fenilacetaldehído, dando 31 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 336 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 19 R-(-)-5'-N-(3-Fenilpropil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22 mmol) de R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 3-fenilpropionaldehído, dando 42 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 350 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 20 R-(-)-5'-N-(Quinolin-3-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22 mmol) de R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 3-quinolinacarboxaldehído, dando 47 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 373 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 21 R-(-)-5'-N-(Quinolin-4-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22 mmol) de R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 4-quinolinacarboxaldehído, dando 3 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 373 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 22 R-(-)-5'-N-(1,4-Benzodioxan-6-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22 mmol) de R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 1,4-benzodioxan-6-ilcarboxaldehído, dando 31 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 380 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 23 R-(-)-5'-N-(Imidazol-4-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22 mmol) de R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 4(5)-imidazolcarboxaldehído, dando 1 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 312 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 24 R-(-)-5'-N-(trans-3-Piridinilprop-2-enil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22 mmol) de R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y aldehído cinámico, dando 43 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 348 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 25 R-(-)-5'-N-(Tiazol-2-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22 mmol) de R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 2-tiazolcarboxaldehído, dando 13 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 329 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 26 R-(-)-5'-N-(3-Metilfenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

Se añadió tetracloruro de titanio (0,5 ml de una solución 1,0M en diclorometano) a una solución de 50 mg (0,22 mmol) de R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina], 0,066 ml (0,47 mmol) de trietilamina y 0,026 ml (0,22 mmol) de m-tolualdehído en 2 ml de cloroformo, en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 16 horas, se añadió una solución de 0,65 mmol de cianoborohidruro de sodio en 0,55 ml de metanol; la solución resultante se agitó durante 20 min, se vertió luego en 20 ml de carbonato de sodio acuoso y se extrajo con cloroformo (4 x 10 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío y se sometió a cromatografía súbita a través de gel de sílice neutro utilizando un gradiente 0-15% de metanol amoniacal/cloroformo, dando 60 mg (81%) del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 336 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 27 R-(-)-5'-N-(2-Clorofenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 26 a partir de 50 mg (0,22 mmol) de R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 2-clorobenzaldehído, dando 63 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 356 ([MH]^{+}, 100).

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Ejemplo 28 R-(-)-5'-N-(3-Clorofenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 26 a partir de 50 mg (0,22 mmol) de R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 2-clorobenzaldehído, dando 50 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 356 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 29 R-(-)-5'-N-(3-Fenilpropinil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 26 a partir de 400 mg (1,76 mmol) de R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y aldehído 3-fenilpropargílico, dando 212 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 346 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 30 R-(-)-5'-N-(3-Hidroxifenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 26 a partir de 250 mg (1,10 mmol) de R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 3-hidroxibenzaldehído, dando 117 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 338 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 31 R-(-)-5'-N-(4-Hidroxifenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 26 a partir de 250 mg (1,10 mmol) de R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 4-hidroxibenz-aldehído, dando 31 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 338 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 32 R-(-)-5'-N-[trans-3-(4-Piridinil)prop-2-enil]aminoespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 26 a partir de 250 mg (1,10 mmol) de R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y trans-3-pirido-propenal, dando 77 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 3439 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 33 R-(-)-5'-N-[Acetil-N-(3-tienilmetil)]aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 13 a partir de 100 mg de R-(-)-5'-N-(3-tienilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y anhídrido acético, dando 25 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 370 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 34 R-(-)-5'-N-Metil-N-(4-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 14 a partir de 100 mg de R-(-)-5'-N-(4-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y formaldehído acuoso al 37%, dando 26 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 337 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 35 R-(-)-5'-N-Metil-N-(3-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 14 a partir de 200 mg de R-(-)-5'-N-(3-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y formaldehído acuoso al 37%, dando 190 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 337 ([MH]^{+}, 100).

Ejemplo 36 R-(-)-5'-N-(2-Hidroxietil)-N-(3-tienilmetil)aminoespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina

El compuesto del título se preparó por el procedimiento utilizado en el Ejemplo 14 a partir de 100 mg de R-(-)-5'-N-(3-tienilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y glioxal, dando 54 mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 372 ([MH]^{+}, 100).

Claims

1. Un compuesto de fórmula I,

1

en la cual

: NRR_{1} está unido en la posición 5 ó 6 del anillo de furopiridina;

: R es hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, o COR_{2};

: R_{1} es (CH_{2})_{n}Ar, CH_{2}CH=CHAr, o CH_{2}C\equivCAr;

: n es 0 a 3;

: A es N o NO;

: R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno; C_{1}-C_{4} alquilo; o un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH, OC_{1}-C_{4} alquilo, -CN; -NO_{2}, o -CF_{3};

en la cual, en cualquiera de los anteriores, C_{1}-C_{4} alquilo incluye grupos alquilo C_{3}-C_{4} cíclicos; o un enantiómero de la misma, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual A es N; o un enantiómero del mismo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual R_{1} es (CH_{2})_{n}Ar; o un enantiómero del mismo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual R_{1} es CH_{2}CH=CHAr; o un enantiómero del mismo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual R_{1} es CH_{2}C\equivCAr; o un enantiómero del mismo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el cual Ar se selecciona del grupo: anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los sustituyentes siguientes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH, OC_{1}-C_{4} alquilo, CO_{2}R_{5}, -CN, -NO_{2}, -NR_{3}R_{4}, y -CF_{3}; 2-, 3-, o 4-piridilo; 2-, o 3-furanilo; 2-, o 3-tienilo; 2- o 4-imidazolilo; 1-, 2-, 3-pirrolilo; 2-, o 4-oxazolilo; y 3-, o 4-isoxazolilo; o un enantiómero del mismo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el cual Ar se selecciona del grupo: 1-, o 2-naftilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolilo; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolilo; 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo; y 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzisoxazolilo; o un enantiómero del mismo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual R_{3}, R_{4}, y R_{5} son independientemente hidrógeno, o C_{1}-C_{4} alquilo; o un enantiómero del mismo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual n es 1.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R es hidrógeno.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual Ar es un anillo heteroatómico.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual n es 1; R es hidrógeno y Ar es un anillo heteroaromático.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siendo dicho compuesto:

R-(-)-5'-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-(trans-3-fenilprop-2-enil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

R-(-)-5'-N-[trans-3-(4-piridinil)prop-2-enil]aminoespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-piridina];

o uno de sus enantiómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siendo dicho compuesto:

o uno de sus enantiómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en terapia.

16. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en mezcla con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, para uso en el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las cuales es beneficiosa la activación del receptor nicotínico \alpha7.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención, Demencia con Cuerpos de Lewy, ansiedad, esquizofrenia, manía o maniacodepresión, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos degenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgicas, alteración de los biorritmos por vuelos largos en el sentido de los paralelos, cesación del hábito de fumar, adicción a la nicotina con inclusión de la resultante de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.

20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, para uso en el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, Demencia con Cuerpos de Lewy, pérdida de memoria o Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención.

21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, para uso en el tratamiento o la profilaxis de ansiedad, esquizofrenia, manía o maniacodepresión.

22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, para uso en el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, el síndrome de Tourette, o trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgicas.

23. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, para uso en el tratamiento o la profilaxis de la alteración de los biorritmos por vuelos largos en el sentido de los paralelos, de la adicción a la nicotina con inclusión de la resultante de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.

24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, para uso en el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de Alzheimer.

25. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.

26. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las cuales es beneficiosa la activación del receptor nicotínico \alpha7.

27. El uso de acuerdo con la reivindicación 25 o la reivindicación 26, en el cual la afección o trastorno es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención, Demencia con Cuerpos de Lewy, ansiedad, esquizofrenia, manía o maniacodepresión, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos degenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgicas, alteración de los biorritmos por vuelos largos en el sentido de los paralelos, cesación del hábito de fumar, adicción a la nicotina con inclusión de la resultante de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.

28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el cual la afección o trastorno es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, Demencia con Cuerpos de Lewy, pérdida de memoria o Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención.

29. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el cual la afección o trastorno es ansiedad, esquizofrenia, manía o maniacodepresión.

30. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el cual la afección o trastorno es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgicas.

31. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el cual la afección o trastorno es alteración de los biorritmos por vuelos largos en el sentido de los paralelos, adicción a la nicotina con inclusión de la resultante de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.

32. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el cual la afección o trastorno es enfermedad de Alzheimer.

33. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o un enantiómero del mismo, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende:

a): para preparar compuestos en los cuales NRR1 está situado en la posición 5', someter a alquilación o acilación compuestos de fórmula VI, en la cual E es halógeno, NO_{2}, o NHR, en un disolvente adecuado:

6

: o b) para preparar compuestos en los cuales NRR1 está situado en la posición 5', hacer reaccionar compuestos de fórmula VI, en la cual E es halógeno, NO_{2}, o NHR, con una amina en presencia de un catalizador organometálico adecuado, base y disolvente:

7

: o c) para preparar compuestos en los cuales NRR1 está situado en la posición 6', hacer reaccionar compuestos de fórmula VII con un reactivo de halogenación, seguido por reacción con una amina en un disolvente inerte:

8

: o d) para preparar compuestos en los cuales NRR1 está situado en la posición 6', oxidar compuestos de fórmula VIII o IX con un reactivo de tipo peróxido en un disolvente adecuado, seguido por reducción parcial.

34. Un compuesto de la fórmula

9

35. Un compuesto de la fórmula

10

en la cual E es NO_{2}, NHR, o halógeno, donde

R es C_{1}-C_{4} alquilo, o COR_{2}, donde:

: R_{2} es hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo; C_{1}-C_{4} alcoxi; o un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los sustituyentes siguientes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH, OC_{1}-C_{4} alquilo, CO_{2}R_{5}, -CN, -NO_{2}, -NR_{3}R_{4}, o -CF_{3}, en cuyas fórmulas:

\newpage

: R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno; C_{1}-C_{4} alquilo; o fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los sustituyentes siguientes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH, OC_{1}-C_{4} alquilo, -CN; -NO_{2}, o -CF_{3};

en el cual, en cualquiera de los anteriores, C_{1}-C_{4} alquilo incluye grupos C_{3}-C_{4} alquilo cíclicos; con las salvedades de que R no es metilo o etilo y halógeno no es bromo.