KR101286323B1 - 스피로-옥스인돌 화합물 및 치료제로서의 그의 용도 - Google Patents

스피로-옥스인돌 화합물 및 치료제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태, 예컨대 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 스피로-옥스인돌 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.

Description

스피로-옥스인돌 화합물 및 치료제로서의 그의 용도 {SPIRO-OXINDOLE COMPOUNDS AND THEIR USE AS THERAPEUTIC AGENTS}
본 발명은 스피로-옥스인돌 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태 (예컨대, 통증) 뿐만 아니라 나트륨 채널 의 조정과 관련된 다른 질환 및 상태의 치료에 상기 화합물 및 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
전압-게이팅 나트륨 채널 (신경, 근육 및 다른 전기 흥분성 세포에서 활동 전위를 발생시키는 막횡단 단백질)은 정상적인 감각, 감정, 사고 및 움직임에 필수적인 요소이다 (문헌 [Catterall, W.A., Nature (2001), Vol. 409, pp. 988-990]). 이들 채널은 보조적 베타 서브유닛과 결합된 고도로 프로세싱된 알파 서브유닛으로 이루어져 있다. 포어(pore)-형성 알파 서브유닛으로도 채널이 기능하기에는 충분하지만, 채널 게이팅의 동역학 및 전압 의존도는 베타 서브유닛에 의해 부분적으로 변형된다 (문헌 [Goldin et al., Neuron (2000), Vol. 28, pp. 365-368]). 각각의 알파-서브유닛은 4개의 상동성 도메인 I 내지 IV (각각 6개의 예상되는 막횡단 절편이 존재함)를 함유한다. 이온-전도 포어를 형성하며 나트륨 이온 전도를 조절하는 전압 감지기를 함유하는 나트륨 채널의 알파-서브유닛의 상대적 분자량은 260,000이다. 전기생리학적 기록, 생화학적 정제 및 분자 클로닝에 의해 10가지 상이한 나트륨 채널 알파 서브유닛 및 4가지 베타 서브유닛이 확인되었다 (문헌 [Yu, F.H., et al., Sci. STKE (2004), 253] 및 [Yu, F.H., et al., Neurosci. (2003), 20:7577-85]).
나트륨 채널의 특징에는 흥분성 세포의 원형질막을 통하는 전압이 탈분극된 경우의 고속 활성화 및 불활성화 (전압-의존성 게이팅), 및 단백질 구조물에 내재된 전도 포어를 통한 충분하고 선택적인 나트륨 이온의 전도가 포함된다 (문헌 [Sato, C., et al., Nature (2001), 409:1047-1051]). 음성 또는 과분극된 막 전위에서 나트륨 채널이 폐쇄된다. 막이 탈분극된 후에, 나트륨 채널이 빠르게 개방되고, 이어서 불활성화된다. 채널은 개방된 상태에서만 전류를 전도하고, 일단 불활성화되면 막 과분극에 의해 지지되는 휴지 상태로 돌아가야 하며, 이들은 이후에 다시 개방될 수 있다. 여러 나트륨 채널 아형은 이들이 활성화 및 불활성화되는 전압 범위뿐만 아니라 이들의 활성화 및 불활성화 동역학에 따라 다양하게 존재한다.
단백질의 나트륨 채널 부류가 광범위하게 연구되고 있으며, 다수의 생명 유지에 중요한 신체 기능과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 이 분야의 연구에서 채널 기능 및 활성에 주요 변화를 초래하여 결국 주요 병리생리학적 상태를 유발시킬 수 있는 알파 서브유닛의 변이체가 확인되었다. 기능적 측면에서, 상기 단백질 부류는 치료적 개입을 위해 가장 우선적으로 고려된다. Naν1.1 및 Naν1.2는 뇌에서 고도로 발현되고 (문헌 [Raymond, C.K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 279(44):46234-41]), 정상적인 뇌 기능에 매우 중요하다. Naν1.1 및 Naν1.2의 인간 돌연변이에서는 심각한 간질 상태가 발생하며, 일부 경우에는 정신적 능력이 감퇴된다 (문헌 [Rhodes, T.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004), 101 (30):11147-52]; [Kamiya, K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 24(11):2690-8]; [Pereira, S., et al., Neurology (2004), 63(1):191-2]). 이에 따라, 두 채널 모두가 간질 치료를 위한 입증된 표적으로 고려된다 (PCT 공개 특허 공보 제WO 01/38564호 참조).
Naν1.3은 전신에서 광범위하게 발현된다 (상기 문헌 [Raymond, C.K., et al.]). 이는 신경계 손상 후에 래트의 후각 감각 뉴런에서 발현이 상향조절되는 것으로 입증되었다 (문헌 [Hains, B.D., et al., J. Neurosci. (2003), 23(26):8881-92]). 당해 분야의 다수의 전문가들은 Naν1.3을 통증 요법에 적합한 표적으로 고려하고 있다 (문헌 [Lai, J., et al., Curr. Opin. Neurobiol. (2003), (3):291-72003]; [Wood, J.N., et al., J. Neurobiol. (2004), 61(1):55-71]; [Chung, J.M., et al., Novartis Found Symp. (2004), 261:19-27; discussion 27-31, 47-54]).
Naν1.4 발현은 본질적으로 근육에 한정된다 (상기 문헌 [Raymond, C.K., et al.]). 상기 유전자의 돌연변이는 마비를 비롯하여 근육 기능에 심각한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9):769-70]). 따라서, 상기 채널은 비정상적 근육 수축성, 경련 또는 마비의 치료를 위한 표적으로 고려될 수 있다.
심장 나트륨 채널 Naν1.5는 주로 심실 및 심방에서 발현되며 (상기 문헌 [Raymond, C.K., et al.]), 동방 결절, 방실 결절 및 가능하다면 푸르킨예(Purkinje) 세포에서 발견될 수 있다. 심장 활동 전위의 고속 상승 및 심장 조직을 통한 고속 임펄스 전도는 Naν1.5의 개방이 그 원인이다. 이에 따라, Naν1.5는 심장 부정맥 발생에 중요하다. 인간 Naν1.5의 돌연변이는, 예를 들어 장기 QT3 (LQT3), 브루가다 증후군(Brugada syndrome; BS), 선천성 심장 전도 결핍, 수면중 돌연사 증후군 (SUNDS) 및 유아 돌연사 증후군 (SIDS)을 비롯한 다발성 부정맥 증후군을 유발한다 (문헌 [Liu, H. et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3):173-9]). 나트륨 채널 차단제 요법이 심장 부정맥 치료에 널리 사용되고 있다. 최초의 항부정맥 약물인 퀴니딘 (1914년에 발견됨)은 나트륨 채널 차단제로 분류된다.
Naν1.6은 중추 및 말초 신경계 전체에 걸쳐 발견되며 신경 축삭의 랑비에 결절에서 집단을 이루고 있는, 풍부하고 광범위하게 분포된 전압-게이팅 나트륨 채널을 코딩한다 (문헌 [Caldwell, J.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000), 97(10):5616-20]). 인간에서는 돌연변이가 검출되지 않았으나, Naν1.6은 다발성 경화증과 관련된 증상의 징후에서 소정의 역할을 수행할 것으로 생각되며, 상기 질환의 치료를 위한 표적으로 고려되어 왔다 (문헌 [Craner, M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004), 101(21):8168-73]).
Naν1.7은 크롬친화세포종 PC12 세포주로부터 최초로 클로닝되었다 (문헌 [Toledo-Aral, J. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997), 94:1527-1532]). 직경이 작은 뉴런의 성장 원뿔에 Naν1.7이 높은 수준으로 존재한다는 것은 Naν1.7이 통각수용 정보의 전달에서 소정의 역할을 수행할 수 있음을 시사한다. 이에 대해 당해 분야의 전문가들이 이의를 제기하고 있지만, Naν1.7은 또한 자율계와 관련된 신경내분비 세포에서도 발현되며 (문헌 [Klugbauer, N., et al., EMBO J. (1995), 14(6):1084-90]), 따라서 이는 자율적 과정과 관련된다. 자율 기능과 관련된 역할은 Naν1.7 널(null)-돌연변이 (모든 감각 및 교감신경 뉴런에서 Naν1.7을 결실시킨 결과 치명적인 주산기 표현형이 생성됨)를 생성함으로써 입증되었다 (문헌 [Nassar, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004), 101(34):12706-11]). 대조적으로, 우세하게 통각수용성인 감각 뉴런의 서브셋에서 Naν1.7 발현을 결실시킴으로써 통증 메카니즘에서의 역할이 입증되었다 (상기 문헌 [Nassar, et al.]). 뉴런의 서브셋에서의 Naν1.7 차단제 활성에 대한 추가의 근거는 2가지 인간 유전성 통증 상태인 원발성 홍반통 및 가족성 직장통이 Naν1.7에 대해 맵핑되는 것으로 나타난 발견에 의해 지지된다 (문헌 [Yang, Y., et al., J. Med. Genet. (2004), 41(3):171-4]).
Naν1.8의 발현은 본질적으로 DRG에 제한된다 (상기 문헌 [Raymond, C.K., et al.]). Naν1.8에 대해 확인된 인간 돌연변이는 존재하지 않는다. 그러나, Naν1.8 널-돌연변이 마우스는 생존 및 번식가능하였으며, 외관상 정상이었다. 유해한 기계적 자극에 대한 현저한 무통각증, 유해한 열수용에서의 경미한 손상 및 염증성 통각과민증의 발병 지연은 연구자에게 Naν1.8이 통증 신호전달에 있어 주요 역할을 수행함을 시사한다 (문헌 [Akopian, A. N., et al., Nat. Neurosci. (1999), 2(6):541-8]). 상기 채널을 차단하는 것은 통증에 대한 잠재적인 치료법으로 널리 허용되고 있다 (상기 문헌 [Lai, J, et al.]; 상기 문헌 [Wood, J.N., et al.]; 상기 문헌 [Chung, J.M., et al.]). PCT 공개 특허 출원 제WO 03/037274 A2호는 중추 또는 말초 신경계 상태, 특히 통증 및 만성 통증의 개시 또는 재발과 관련된 나트륨 채널을 차단함으로써 상기 지시된 상태를 치료하기 위한 피라졸아미드 및 술폰아미드를 기재하고 있다. PCT 공개 특허 출원 제WO 03/037890 A2호는 중추 또는 말초 신경계 상태, 특히 통증 및 만성 통증의 개시 또는 재발과 관련된 나트륨 채널을 차단함으로써 상기 지시된 상태를 치료하기 위한 피페리딘을 기재하고 있다. 이들 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 특히 PN3 (Naν1.8) 서브유닛을 포함하는 채널을 통한 이온 유동을 억제함으로써 신경병증성 또는 염증성 통증을 치료하는 데 사용된다.
테트로도톡신 불감성 말초 나트륨 채널 Naν1.9는 문헌 [Dib-Hajj, S.D., et al.]에 개시되어 있으며, 이는 후근절에 단독으로 존재하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Dib-Hajj, S.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(15):8963-8] 참조). Naν1.9가 뉴로트로핀 (BDNF)-유발된 탈분극 및 여기의 원인이 되며, 리간드 매개성인 것으로 나타난 전압-게이팅 나트륨 채널 상위부류의 유일한 구성원임이 입증되었다 (문헌 [Blum, R., Kafitz, K.W., Konnerth, A., Nature (2002), 419 (6908):687-93]). 상기 채널은 한정된 발현 패턴으로 인해 통증 치료를 위한 후보 표적이 되었다 (상기 문헌 [Lai, J, et al.]; 상기 문헌 [Wood, J.N., et al.]; 상기 문헌 [Chung, J.M. et al.]).
NaX는 전압-게이팅인 것으로 밝혀지지 않은 추정상의 나트륨 채널이다. 폐, 심장, 후근절, 및 말초 신경계의 슈반(Schwann) 세포에서 발현되는 것 이외에도, NaX는 체액 항상성과 관련된 CNS의 제한된 영역, 특히 뇌실주위 기관의 뉴런 및 뇌실막 세포에서 발견된다 (문헌 [Watanabe, E., et al., J. Neurosci. (2000), 20(20):7743-51]). NaX 널-마우스는 물-고갈 및 염-고갈 조건에서 둘 다 고장성 식염수를 비정상적으로 흡수하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견은 NaX가 체액 나트륨 수준의 중추적 감지 및 염 흡수 작용의 조절에 중요한 역할을 수행함을 시사한다. NaX의 발현 패턴 및 기능은 이를 낭성 섬유증 및 다른 관련 염-조절 병의 치료를 위한 표적으로 제안한다.
특정한 뇌 영역에서 뉴런 활성을 감소시키는 데 사용되는 나트륨 채널 차단제 테트로도톡신 (TTX)을 사용한 연구에서는 중독증 치료에 있어서의 그의 잠재적 용도를 제안하였다. 약물-동반 자극은 중독자에게서 약물-욕구 및 재발을 유도하고, 래트에게서 약물-탐색 행동을 유도한다. 기저외측 편도 (BLA)의 기능적 통합성은 코카인 자체에 의해 유도되는 것이 아니라 코카인-제어된 자극에 의해 유도되는 코카인-탐색 행동의 회복에 필수적이다. BLA는 헤로인-탐색 행동의 회복에서 유사한 역할을 수행한다. BLA의 TTX-유도된 불활성화는 래트 모델에서 소멸된 헤로인-탐색 행동의 제어되고 헤로인-프라이밍된 회복에 대해 소정의 역할을 수행한다 (문헌 [Fuchs, R.A. and See, R.E., Psychopharmacology (2002) 160(4):425-33]).
상기 밀접하게 관련된 단백질 부류는 치료학적 개입을 위한 표적으로 오랫동안 인식되어 왔다. 나트륨 채널은 약리 작용제의 다양한 배열에 의해 표적화된다. 이에는 신경독소, 항부정맥제, 항경련제 및 국부 마취제가 포함된다 (문헌 [Clare, J.J., et al., Drug Discovery Today (2000) 5:506-520]). 나트륨 채널 상에 작용하는 현재의 약리 작용제는 모두 알파 서브유닛 상에 수용체 부위를 갖는다. 신경독소에 대한 6개 이상의 별개의 수용체 부위, 및 국부 마취제 및 관련 약물에 대한 하나의 수용체 부위가 확인되었다 (문헌 [Cestele, S. et al., Biochimie (2000), Vol. 82, pp. 883-892]).
소분자 나트륨 채널 차단제 또는 국부 마취제 및 관련 항간질 및 항부정맥 약물은 나트륨 채널 포어의 내부 공동에 위치한 중첩된 수용체 부위와 상호작용한다 (문헌 [Catterall, W.A., Neuron (2000), 26:13-25]). 4가지 도메인 중 3가지 이상의 도메인으로부터의 S6 절편에 존재하는 아미노산 잔기는 우세한 역할을 수행하는 IVS6 절편과 함께 상기 복합 약물 수용체 부위에 기여한다. 이들 영역은 고도로 보존되어 있으며, 이에 따라 현재까지 알려진 대부분의 나트륨 채널 차단제는 모든 채널 아형과 유사한 효능으로 상호작용한다. 그럼에도 간질 (예를 들어, 라모트리그닌, 페니토인 및 카르밤아제핀) 및 특정 심장 부정맥 (예를 들어, 리그노카인, 토카이니드 및 멕실레틴)의 치료에 대해 치료 선택성 및 충분한 치료 범위를 갖는 나트륨 채널 차단제를 생성할 수 있었다. 그러나, 이들 차단제의 효능 및 치료 지수는 최적의 것이 아니며, 나트륨 채널 차단제가 이상적으로 적합한 다양한 치료 영역에서의 이들 화합물의 유용성을 제한하여 왔다.
급성 및 만성 통증의 관리
약물 요법은 신생아, 유아 및 소아를 비롯한 모든 연령대에서 급성 및 만성 통증을 관리하기 위한 주요 요법이다. 통증 약물은 미국 통증 협회에 의해 다음과 같은 3가지 주요 범주로 분류된다: 1) 비-오피오이드 진통제 - 아세트아미노펜, 및 살리실레이트 (예를 들어, 아스피린)를 비롯한 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID), 2) 오피오이드 진통제 및 3) 보조진통제.
아세트아미노펜 및 NSAID와 같은 비-오피오이드 진통제는 수술, 외상, 관절염 및 암을 비롯한 다양한 원인에 의한 급성 및 만성 통증에 유용하다. 아세트아미노펜은 소염 활성이 결여되어 있으므로 NSAID가 염증 관련 통증에 처방된다. 오피오이드도 또한 소염 활성이 결여되어 있다. 모든 NSAID는 효소 시클로옥시게나제 (COX)를 억제하여 프로스타글란틴 합성을 억제하고 염증성 통증 반응을 감소시킨다. 2가지 이상의 COX 이소형, 즉 COX-1 및 COX-2가 존재한다. 통상적인 비-선택적 COX 억제제에는 이부프로펜 및 나프록센이 포함된다. 혈소판, GI 관, 신장 및 대부분의 다른 인간 조직에서 발견되는 COX-1의 억제는 위장 출혈과 같은 부작용과 관련이 있을 것으로 생각된다. 셀레콕시브, 발데콕시브 및 로페콕시브와 같은 선택적 COX-2 NSAID의 개발은 장 및 신장에서 감소된 부작용 프로파일을 갖는 비-선택적 NSAID의 이점을 나타낸다. 그러나, 현재 증거는 특정 선택적 COX-2 억제제를 장기간 사용하는 것이 졸중 발생의 위험을 증가시킬 수 있음을 시사한다.
미국 통증 협회에서는 오피오이드 진통제의 사용을, 반복되는 통증 평가를 포함하는 통증-유도된 병력 및 신체 상태에 기반하여 개시하도록 제안하고 있다. 오피에이트 사용과 관련된 광범위한 부작용 프로파일 때문에, 요법은 진단, 학제간 통합된 치료 계획 및 적절한 진행성 환자 모니터링을 포함해야 한다. 비-오피오이드 단독에 반응하지 않는 급성 통증 및 암 관련 통증을 관리하기 위해 비-오피오이드 이외에 오피오이드도 사용할 것을 추가로 제안하고 있다. 오피오이드 진통제는 중추 및 말초 신경계에서 뮤 및 카파 유형의 특정 수용체에 대한 효능제로 작용한다. 오피오이드 및 그의 제제, 또는 이들의 투여 방식에 따라 오피오이드의 작용은 보다 단축되거나 연장된 기간 동안 지속될 수 있다. 모든 오피오이드 진통제는 호흡 저하, 간부전증, 중독증 및 의존증을 유발할 위험이 있으며, 이에 따라 이들은 장기 또는 만성 통증 관리에 이상적이지 않다.
다수의 다른 약물 군이, 오피오이드 또는 NSAID의 효과를 향상시키거나, 특정 상황에서 독립적인 진통 활성을 나타내거나, 또는 진통제의 부작용을 방해할 수 있다. 약물이 어떠한 작용을 하는지에 관계없이, 이들은 "보조진통제"로 통칭된다. 트리시클릭 항우울제, 항간질 약물, 국부 마취제, 글루코코르티코이드, 골격근 이완제, 항-연축제, 항히스타민제, 벤조디아제핀, 카페인, 국소 작용제 (예를 들어, 캡사이신), 덱스트로암페타민 및 페노티진은 모두 보조 요법으로 임상 시험에 사용되거나, 또는 개별적으로 통증 치료에 사용된다. 항간질 약물은 특히 통증 상태의 치료에 있어 어느 정도 성공적이었다. 예를 들어, 확인되지 않은 치료 표적을 갖는 가바펜틴이 신경병증성 통증에 처방된다. 다른 임상 시험이, 중추 신경병증성 통증이 이온 채널 차단제, 예컨대 칼슘, 나트륨 및/또는 NMDA (N-메틸-D-아스파르테이트) 채널의 차단제에 반응할 수 있음을 확인하기 위해 시도되고 있다. 최근에 신경병증성 통증의 치료를 위한 저친화성 NMDA 채널 차단제가 개발되었다. 문헌은 신경병증성 통증의 치료에 있어서의 NMDA 길항제의 용도를 지지하는 실질적인 전임상 전기생리학적 근거를 제공한다. 이러한 작용제는 또한 오피오이드 무통각증에 대한 허용성이 특히 암 환자에서 나타난 후에 통증을 제어하는 데 사용될 수 있다.
NSAID 및 오피오이드와 같은 전신 진통제는 국부 진통제/마취제로서만 유용한 치료제와 구별된다. 리도카인 및 자일로카인과 같이 잘 알려진 국부 진통제는 전신 투여되었을 때 치명적일 수 있는 비-선택적 이온 채널 차단제이다. 비-선택적 나트륨 채널 차단제에 대한 자세한 설명은 문헌 [Madge, D. et al., J. Med. Chem. (2001), 44(2):115-37]에서 찾아볼 수 있다.
카르밤아제핀, 아미트립틸린, 라모트리진 및 릴루졸과 같이 항경련제 또는 항우울제로 사용하기 위한 여러 나트륨 채널 조절제가 알려져 있으며, 이들은 모두 뇌 테트라도톡신-민감성(TTX-S) 나트륨 채널을 표적으로 한다. 이러한 TTX-S 작용제는 우선적으로 뇌의 TTX-S 채널에서의 작용에 의한, 현기증, 운동실조 및 졸음을 비롯한 투여량-제한적 부작용을 나타낸다.
통증에서의 나트륨 채널의 역할
나트륨 채널은, 전압-게이팅 나트륨 채널이 비정상적인 뉴런 활성, 및 신경병증성 또는 병리학적 통증의 발생에 관여한다는 오랜 기간 인지되어 온 역할을 비롯하여 정상적 및 병리학적 상태를 유지하는 데 다양한 역할을 수행한다 (상기 문헌 [Chung, J.M. et al.]). 외상 또는 질환에 수반되는 말초 신경에 대한 손상은 나트륨 채널 활성을 변화시키고, 축삭 절단 구심성 신경으로부터의 이소성 유출을 비롯한 비정상적인 구심성 신경 활성 및 감작화된 무손상 통각수용체의 자발적 활성을 발생시킬 수 있다. 이러한 변화는 정상적으로는 해롭지 않은 자극에 대한 장기-지속성 비정상적 과민증, 또는 이질통을 생성시킬 수 있다. 신경병증성 통증의 예에는 대상포진후 신경통, 삼차신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환지통, 및 암 및 화학요법으로부터 유발된 통증, 만성 골반 통증, 복합 부위 통증 증후군 및 관련 신경통이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
단기 1차 치료에 가바펜틴, 및 보다 최근에는 프레가발린과 같은 의약을 사용하여 신경병증성 통증 증상을 어느 정도 성공적으로 치료하였다. 그러나, 일반적으로 신경병증성 통증에 대한 약물요법은 NSAID 및 오피에이트와 같이 통상적으로 사용되는 통증 감소 약물에 거의 반응하지 않는 경우에만 제한적으로 성공한다. 그 결과, 신규한 치료 방식에 대한 조사가 여전히 요망되고 있다.
임상에서 최소의 유해 사례를 나타내는 매우 효과적인 나트륨 채널 차단제가 여전히 제한된 수로 존재한다. 또한, 신경병증성 통증 및 다른 나트륨 채널 관련 병리학적 상태를 부작용없이 효과적으로 치료하고자 하는 달성되지 못한 의학적 요구가 존재한다. 본 발명은 이들 임상적 요구사항을 만족시키기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 스피로-옥스인돌 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태 (예컨대, 통증)의 치료 및/또는 예방을 위해 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 중추 신경 상태, 예컨대 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 심혈관 상태, 예컨대 부정맥, 심방 세동 및 심실 세동; 신경근육 상태, 예컨대 하지 불안 증후군, 본태성 진전 및 근육 마비 또는 파상풍; 졸중, 녹내장, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경보호; 및 채널병증, 예컨대 홍반통 및 가족성 직장통 증후군 등을 비롯한 다른 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태의 치료를 위해 본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 고콜레스테롤혈증, 양성 전립선 비대증, 소양증 및 암과 같은 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112011036098743-pct00001
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
J 및 K 중 하나는 -CH2-이고 다른 하나는 -O-이거나; 또는
J 및 K는 둘 다 각각 -CH2-이고;
R1은 수소, 메틸, 시클로프로필, 카르복시메틸, (3-카르복시)벤질, (3-메틸술포닐아미노)벤질, [(3-메틸술포닐아미노)피리딘-2-일]메틸, [(3-카르복시)피리딘-2-일]메틸, [(에톡시)카르보닐]메틸, 2-시클로프로필에틸, 1,3-티아졸-5-일메틸, 3-메톡시프로필, (6-메틸피리딘-2-일)메틸, 피리딘-3-일메틸, [3-(시아노)피리딘-2-일]메틸, [3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸, 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질, 4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질, [5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸, [5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸, [4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸, (4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸, 피라진-2-일메틸, 피리미딘-2-일메틸, (1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)메틸, [2-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-5-일]메틸, [6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]메틸, [6-(디메틸아미노)피리딘-2-일]메틸, {6-[(디페닐메틸리덴)아미노]피리딘-2-일}메틸, (5-모르폴린-4-일피리딘-2-일)메틸, [5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]메틸, (6-아미노피리딘-2-일)메틸, (6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸, (2-히드록시피리미딘-5-일)메틸, (1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸, (6-아미노피리딘-3-일)메틸, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메틸, (5-히드록시피리딘-2-일)메틸, (5-브로모피리딘-2-일)메틸, 히드라지노카르보닐메틸, [6-데옥시-D-갈락토피라노스]-6-일, (6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메틸, [3-(메틸술포닐)피리딘-2-일]메틸, (4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸, (3-브로모피리딘-2-일)메틸, [(2-이미도포름아미도)피리딘-5-일]메틸, (6-시아노피리딘-2-일)메틸, (6-아미노카르보닐피리딘-2-일)메틸, 디페닐메틸, 4-메톡시벤질, 2-(플루오로메틸)벤질, 2-에톡시에틸, 4-플루오로페닐, (2-플루오로페닐아미노카르보닐)메틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 4-이속사졸-5-일벤질, 3-(벤질옥시)프로필, (2S)-2,3-디히드록시프로필, 4-메톡시부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 3-니트로벤질, [3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸, [5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸, [(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-2-일]메틸, (3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, (5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 3-메틸부틸, 시아노메틸, 4-히드록시벤질, 3-시아노벤질, 4-플루오로-3-메톡시벤질, 4-시아노벤질, [6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸, [4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸, (3-플루오로피리딘-2-일)메틸, (4-플루오로피리딘-2-일)메틸, (5-플루오로피리딘-3-일)메틸, (5-플루오로피리딘-2-일)메틸, (3-클로로피리딘-2-일)메틸, (3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸, (3-피리딘-3-일이속사졸-5-일)메틸, (2,2-디플루오로시클로프로필)메틸, 2-옥소부틸, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸, 1,3-벤조티아졸-2-일메틸, (1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸, [2-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸, tert-부톡시카르보닐, [1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸, (2-메톡시피리미딘-5-일)메틸, (6-메톡시피리딘-3-일)메틸, (1-옥시도피리딘-2-일)메틸, (3-아미노피리딘-2-일)메틸, 피페리딘-4-일메틸, [1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]메틸, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, 모르폴린-2-일메틸, [4-(1-메틸에틸)모르폴린-2-일]메틸, (4-메틸모르폴린-2-일)메틸, (2S)-모르폴린-2-일메틸, [(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸, [5-(디플루오로메틸)푸란-2-일]메틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 테트라히드로-2H-피란-2-일메틸, (5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸, (6-클로로피리딘-2-일)메틸, (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸, [(3-메틸아미노카르보닐)피리딘-2-일]메틸, 1-[2-(아미노에틸)아미노카르보닐피리딘-3-일]메틸, 피리딘-2-일메틸, (2R)-1,4-디옥산-2-일메틸, 1,4-디옥산-2-일메틸, 3,4-디메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3-히드록시프로필, 3-프탈이미도프로필, 3-아미노벤질, (3-아미노카르보닐)벤질, (4-아미노카르보닐)벤질, (3-N,N-디메틸아미노카르보닐)벤질, 4-(벤질옥시)벤질, 4-플루오로벤질, 2,3-디플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 2-클로로-4-플루오로벤질, [3-(2-플루오로페닐)아미노카르보닐]벤질, 3-(메톡시카르보닐)벤질, 4-(메톡시카르보닐)벤질, 4-(에톡시카르보닐)벤질, 3-(디메틸아미노-술포닐)벤질, 3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질, 4-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)벤질, 4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질, 3-(모르폴린-4-일술포닐)벤질, 2-(디플루오로메틸)벤질, (3-트리플루오로메톡시)벤질, (2-플루오로-6-트리플루오로메틸)벤질, (2-플루오로-5-트리플루오로메틸)벤질, (2-트리플루오로메톡시)벤질, 3-(아미노(히드록시이미노)메틸)벤질, 2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸, (6-(N'-히드록시포름이미드아미도)피리딘-3-일)메틸, 2-(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸, (4-벤질모르폴린-2-일)메틸, [(2S)-4-벤질모르폴린-2-일]메틸, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸, [5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸, 3-(트리플루오로메틸)벤질, [3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸, [4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸, (5-메톡시카르보닐푸란-2-일)메틸, 5-카르복시푸란-2-일메틸, 5-(디메틸아미노카르보닐)푸란-2-일메틸, [2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸, 메틸카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 [(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-테트라메틸테트라히드로-3aH-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b:4',5'-d]피란-5-일]메틸이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, (헥사닐아미노카르보닐)아미노, (시클로펜틸아미노카르보닐)아미노, 벤질아미노, (시클로헥실아미노카르보닐)아미노, 메틸술포닐아미노, (메틸)카르보닐아미노, N,N-디메틸아미노카르보닐, (에틸)카르보닐아미노, (부틸)카르보닐아미노, (tert-부틸)카르보닐아미노, (펜타닐)카르보닐아미노, (헥사닐)카르보닐아미노, (메톡시메틸)카르보닐아미노, 시클로부틸카르보닐아미노, [2-메톡시(에톡시메틸)]카르보닐아미노, (메틸술포닐)아미노, (2-트리플루오로메틸페닐)카르보닐아미노, (시클로헥사닐)카르보닐아미노, (시클로펜타닐)카르보닐아미노, (시클로프로파닐)카르보닐아미노, (페닐)카르보닐아미노, 브로모, 시아노, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시카르보닐, 메틸카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, (2-메톡시에틸)아미노카르보닐, (시클로프로필)아미노카르보닐, 펜틸아미노카르보닐, (시클로부틸)아미노카르보닐, (시클로펜틸)아미노카르보닐, 헥사닐아미노카르보닐, (시클로헥실)아미노카르보닐, (4-플루오로페닐)아미노카르보닐, (4-플루오로벤질)아미노카르보닐, (피리딘-2-일메틸)아미노카르보닐, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, [3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥실, 퀴놀리닐, 페녹시카르보닐, 2-옥소크로메닐, 2-옥소피롤리디닐, 모르폴리닐, 2-옥소피리디닐, 벤질옥실, [3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메톡시, 피리딘-2-일메톡시, 피리딘-2-일옥시, 4-(트리플루오로메틸)페녹시, 2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-아미노-1,3-티아졸-4-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일, 푸란-3-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-히드록시-1H-피라졸-3-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, (6-메톡시피리딘-3-일)옥시, 1,3-벤조디옥솔-5-일옥시, 4-플루오로벤질옥시, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 페녹시, 3-메톡시페녹시, 4-메톡시페녹시, 3-모르폴린-4-일페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-메톡시페닐 또는 4-페녹시페닐이거나; 또는
2개의 인접한 R2는 이들이 부착되어 있는 인접한 탄소와 함께, 융합된 티아졸릴 고리, 융합된 피리딜 고리 또는 융합된 디옥시닐 고리를 형성한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112011036098743-pct00002
상기 식에서,
각각의 R3a는 수소 또는 플루오로이고;
R3은 수소, 메틸, 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸, 2,5-디메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피롤-3-일]메틸, (3-이소프로필이속사졸-5-일)메틸, (4-브로모-2-티에닐)메틸, 1-벤조푸란-2-일메틸, [2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]메틸, [5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸, 5-메톡시피리딘-3-일, 4-브로모벤질, [(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸, 시아노메틸, [5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메틸, (5-클로로-2-티에닐)메틸, (3-클로로티오펜-2-일)메틸, [3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]메틸, {2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}메틸, (5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸, [5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸, [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일메틸, (2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)메틸, (2-이소프로필-1,3-옥사졸-5-일)메틸, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(시클로프로필)프로필, 4-(메틸술파닐)벤질, 2-시아노에틸, (2-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸, [2-아미노-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸, (2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메틸, (5-클로로티오펜-2-일)메틸, [2-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸, (5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸, (5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸, 4-메톡시벤질, (2S)-1,4-디옥산-2-일메틸, (2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메틸, [2-(디메틸아미노)-1,3-티아졸-5-일]메틸, (2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)메틸, (2-피페리딘-1-일-1,3-티아졸-5-일)메틸, (2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)메틸, 2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸, [5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸, (5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸, [5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸, (5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸, [5-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, (3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸, 2-(1-(메틸에틸)아미노카르보닐피페리딘-3-일)에틸, (4-시아노티엔-2-일)메틸, [5-트리플루오로메틸-4-(메틸)아미노카르보닐푸란-2-일]메틸, (5-트리플루오로메틸-4-아미노카르보닐푸란-2-일)메틸, [5-트리플루오로메틸-4-(디메틸)아미노카르보닐푸란-2-일]메틸, [4-(시클로프로필)아미노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일]메틸, (2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)메틸 또는 [4-(메틸에틸)아미노카르보닐-1,3-옥사졸-2-일]메틸이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일, 테트라히드로푸란-3-일 또는 푸란-3-일이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure 112011036098743-pct00003
상기 식에서,
m은 1 또는 2이고;
L 및 M 중 하나는 -CH2-이고, 다른 하나는 -O-이고;
R5는 수소, 메틸, 피리다진-4-일메틸, 디페닐메틸, 4-메톡시벤질, 4-히드록시벤질, (5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸, 테트라히드로-2H-피란-2-일메틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 테트라히드로-2H-피란-3-일메틸, (2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸, (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸, (2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 3-메틸부틸, 펜틸, 5-(메톡시카르보닐)푸란-2-일, 1,4-디옥산-2-일메틸, [1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸, 4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸-2-일, 2-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 벤질, 4-페닐벤질, (3-브로모이속사졸-5-일)메틸, (5-브로모푸란-2-일)메틸, 옥세탄-2-일메틸, (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸, 3-시아노벤질, 4-시아노벤질, 4-(2-시아노페닐)벤질, 2-[(벤질옥시)메톡시]프로필, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸, (4-벤질모르폴린-2-일)메틸, [1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]메틸, [(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일]메틸, [1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸, [5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸, 피리딘-2-일메틸, 4-(메틸술파닐)벤질, (2-메톡시피리미딘-5-일)메틸, (2R)-1,4-디옥산-2-일메틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, [(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸, 2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸, 4-피리딘-2-일벤질, 피리미딘-2-일메틸, 피리미딘-4-일메틸, 피라진-2-일메틸, (7-플루오로-1-벤조푸란-2-일)메틸, 피리다진-3-일메틸, (2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸, 3-(벤질옥시)벤질, (1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸, 2H-벤조트리아졸-2-일메틸, 2-메톡시카르보닐벤질, 4-메톡시카르보닐벤질, 3-(벤질옥시)프로필, 피페리딘-4-일메틸, [1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]메틸, (1-에틸피페리딘-4-일)메틸, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, (2S)-피롤리딘-2-일메틸, 3-카르복시벤질, 2-카르복시벤질, 4-카르복시벤질, 4-(벤질옥시)벤질, 4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질, 4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질, (5-피리딘-4-일푸란-2-일)메틸, 4-피리딘-3-일벤질, (2'-플루오로비페닐-4-일)메틸, 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질, 3-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질, 4-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질, 3-히드록시프로필, 모르폴린-2-일메틸, (4-메틸모르폴린-2-일)메틸, [4-(1-메틸에틸)모르폴린-2-일]메틸, 4-(1H-테트라졸-5-일)벤질, 3-히드록시벤질, 4-모르폴린-4-일벤질, 피롤리딘-3-일메틸, [1-((1-메틸에틸)아미노카르보닐)피롤리딘-3-일]메틸, [(2S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸, 3-(시클로헥실아미노)카르보닐벤질, 3-[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐벤질, 3-[(헥실)(메틸)아미노]카르보닐벤질, 3-[(2-에틸부틸)아미노]카르보닐벤질, 3-[(2,4-디메틸페닐)아미노]카르보닐벤질, 3-[(2-페닐프로필)아미노]카르보닐벤질, 3-[((1S)-1-시클로헥실에틸)아미노]카르보닐벤질, 3-[((1R)-1-시클로헥실에틸)아미노]카르보닐벤질, 2-[(4-에틸페닐)아미노]카르보닐벤질, 2-[(2-에틸페닐)아미노]카르보닐벤질, 2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]카르보닐벤질, 2-[(2-메톡시페닐)아미노]카르보닐벤질, 2-[(2-플루오로페닐)아미노]카르보닐벤질, 2-[(3-클로로페닐)아미노]카르보닐벤질, 2-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]카르보닐벤질, 2-[(헵틸)아미노]카르보닐벤질, 2-[(2-클로로벤질)아미노]카르보닐벤질, 2-(피페리딘-1-일)카르보닐벤질, 2-[(부틸)아미노]카르보닐벤질, 2-[(3-메틸페닐)아미노]카르보닐벤질, 2-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카르보닐벤질, 2-[(2,3-디메틸페닐)아미노]카르보닐벤질, 2-[(2-(4-메톡시페닐)에틸)아미노]카르보닐벤질, 2-[(3-클로로벤질)아미노]카르보닐벤질, 2-[(2-(4-클로로페닐)에틸)아미노]카르보닐벤질, 4-[(2-메톡시페닐)아미노]카르보닐벤질, 4-[(2-트리플루오로메틸페닐)아미노]카르보닐벤질, 4-[(페닐)아미노]카르보닐벤질, 4-[(메틸)아미노]카르보닐벤질, 4-[(2-플루오로페닐)아미노]카르보닐벤질, 4-[(2-티오펜-2-일에틸)아미노]카르보닐벤질, 4-(아미노)카르보닐벤질, 4-[(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아미노]카르보닐벤질, 4-(모르폴린-1-일)카르보닐벤질, 4-[(2-에틸페닐)아미노]카르보닐벤질, 4-[(2,6-디메틸페닐)아미노]카르보닐벤질, 4-[(3-플루오로페닐)아미노]카르보닐벤질, 4-[(2,4-디메틸페닐)아미노]카르보닐벤질, 4-[(티엔-2-일메틸)아미노]카르보닐벤질, 4-[(에틸)아미노]카르보닐벤질, 4-[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐벤질, 4-[(2-에톡시에틸)아미노]카르보닐벤질, 4-[(시클로부틸)아미노]카르보닐벤질, 4-[(1,3-티아졸-2-일)아미노]카르보닐벤질, 4-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]카르보닐벤질, 4-[(2-에틸부틸)아미노]카르보닐벤질, (아미노카르보닐)메틸, [((4-에틸페닐)아미노)카르보닐]메틸, [((2,5-디메틸페닐)아미노)카르보닐]메틸, [(디에틸아미노)카르보닐]메틸, [(3,3-디메틸부틸아미노)카르보닐]메틸, [(3-(1-메틸에톡시)프로필아미노)카르보닐]메틸, [(프로필아미노)카르보닐]메틸, [(페닐)(메틸)아미노카르보닐]메틸, [((2,4-디메틸페닐)아미노)카르보닐]메틸, [((2,3-디메틸페닐)아미노)카르보닐]메틸, [((2,6-디메틸페닐)아미노)카르보닐]메틸, (5-카르복시푸란-2-일)메틸, [5-(디메틸아미노카르보닐)푸란-2-일]메틸, [5-(메틸아미노카르보닐)푸란-2-일]메틸, [4-(아미노카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]메틸, [4-((디메틸아미노)카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]메틸, 2-히드록시프로필, (2S)-2-히드록시프로필, 2-(벤질옥시)프로필, 2-(4-플루오로벤질옥시)프로필, 2-(피리딘-2-일옥시)프로필, 3-히드록시부틸, 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸, 3-아미노프로필, 3-옥소프로필, 3-[(3-메틸부틸)아미노]프로필, 3-[부틸(메틸)아미노]프로필, 3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]프로필, 3-[(2-트리플루오로메톡시페닐)카르보닐아미노]프로필 또는 3-[(2-시아노에틸)아미노]프로필이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 시아노, 아미노, -C(O)H, -CH2-N(CH3)2, (피롤리딘-1-일)메틸, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일, 2-(4-플루오로페닐)에테닐, 디벤조[b,d]티오펜-4-일, 벤조티오펜-3-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐, 4-페녹시페닐, 4-(2-메틸프로폭시)페닐, 4-부톡시페닐, 4-메톡시페닐, 피리미딘-5-일 또는 푸란-3-일이거나; 또는
2개의 R6는 이들이 부착되어 있는 인접한 탄소와 함께, 융합된 디옥시닐 고리 또는 융합된 피리디닐 고리를 형성한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure 112011036098743-pct00004
상기 식에서,
q는 1, 2 또는 3이고;
R7은 수소, (5-클로로-2-티에닐)메틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 디페닐메틸, 4-메톡시벤질, 3-메틸부틸, 벤질, 4-브로모벤질, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸, 2-(트리플루오로메틸)벤질, [3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸, [5-(벤질옥시)피리딘-2-일]메틸, 피페리딘-4-일메틸, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, (5-히드록시피리딘-2-일)메틸, [5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸, (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸, 피리딘-2-일메틸, 피리딘-3-일메틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 테트라히드로-2H-피란-2-일메틸, [1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸, 4-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]벤질 또는 (4-메틸피페라진-1-일)메틸이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 히드록시, 브로모, 클로로, 시아노, 플루오로, 메틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시, 1-메틸에톡시, 2-메톡시에톡시, 벤질옥시, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시, 아미노, 술포닐아미노, 메틸술포닐아미노, [(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]아미노, 6-메톡시피리딘-3-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 아미노(히드록시이미노)메틸 또는 (피롤리딘-3-일)아미노이거나; 또는
2개의 R8 기는 이들이 부착되어 있는 인접한 탄소와 함께, 융합된 디옥시닐 고리, 융합된 티에닐 고리, 융합된 1,1-디옥소티에닐 고리, 융합된 1,2,5-옥사디아졸릴 고리, 융합된 테트라히드로피라닐 고리, 융합된 2,3-디히드로피라지닐 고리, 융합된 3-메틸-4,5-디히드로이속사졸릴 고리 또는 융합된 피라지닐 고리를 형성하고, 나머지 R8 기는, 존재할 경우, 상기 기재된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 V>
Figure 112011036098743-pct00005
상기 식에서,
R9는 수소, 디페닐메틸, [5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸, (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸, 피리딘-2-일메틸, (2R)-1,4-디옥산-2-일메틸 또는 (2S)-1,4-디옥산-2-일메틸이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 VI>
Figure 112011036098743-pct00006
상기 식에서,
Z는 -O- 또는 -N(H)-이고;
R10은 수소, 3-메틸부틸, 4-메톡시벤질, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 4-이속사졸-5-일벤질, 2-(트리플루오로메틸)벤질, [3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸, [4-(히드록시카르보닐)옥사졸-2-일]메틸, [4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)옥사졸-2-일]메틸, (4-시아노메틸카르보닐)벤질, [5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸, (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸, (3-플루오로피리딘-2-일)메틸, [4-(메톡시카르보닐)옥사졸-2-일]메틸, 4-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)벤질, 피리딘-2-일메틸, 피리딘-3-일메틸 또는 피라진-2-일메틸이고;
R10a는 수소, 메틸 또는 -NH2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 VII>
Figure 112011036098743-pct00007
상기 식에서,
Y는 -O- 또는 -S-이고;
R11은 수소, 디페닐메틸, 3-메틸부틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸, 피리딘-2-일메틸 또는 (5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 VIII>
Figure 112011036098743-pct00008
상기 식에서,
W는 직접 결합 또는 -CH2-이고;
R12는 수소, 디페닐메틸 또는 (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 IX의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 IX>
Figure 112011036098743-pct00009
상기 식에서,
U는 직접 결합 또는 -CH2-이고;
R13은 수소, 디페닐메틸, [5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸 또는 (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 X의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 X>
Figure 112011036098743-pct00010
또 다른 측면에서, 본 발명은 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 XI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 XI>
Figure 112011036098743-pct00011
상기 식에서,
V는 -O-, -N(CH3)- 또는 -CH2-이고, Y는 -N(CH3)- 또는 -CH2-이거나; 또는
V는 -N(CH3)- 또는 -CH2-이고, Y는 -O-, -N(CH3)- 또는 -CH2-이고;
R14는 수소, [5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸, 피리딘-2-일메틸, [3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸 또는 (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 XII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 XII>
Figure 112011036098743-pct00012
상기 식에서,
R1a는 수소 또는 (피리딘-2-일)메틸이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 XIII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 XIII>
Figure 112011036098743-pct00013
상기 식에서,
E는 -O- 또는 -CH2-이고;
J는 -O- 또는 -CH2-이고;
U는 직접 결합 또는 -CH2-이고;
R1b는 수소, [3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸, 디페닐메틸 또는 [5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 부형제, 및 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 통증의 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제약 조성물 (치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Naν1.1, Naν1.2, Naν1.3, Naν1.4, Naν1.5, Naν1.6, Naν1.7, Naν1.8 또는 Naν1.9 중 하나 이상의 활성화 또는 과잉활성과 관련된 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 그 중증도의 감소가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제약 조성물 (치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 그 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다양한 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태, 예를 들어 HIV 관련 통증, HIV 치료-유도된 신경병증, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 유디니아(eudynia), 열 민감성, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증 (MS) 관련 통증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성동맥경화증, 발작성 근육긴장이상, 근무력증 증후군, 근긴장증, 악성 이상고열, 낭성 섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해증, 갑상선기능저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열증, 나트륨 채널 독소 관련 병증, 가족성 홍반통, 원발성 홍반통, 가족성 직장통, 암, 간질, 부분적 및 전신적 긴장성 발작, 하지 불안 증후군, 부정맥, 섬유근통, 졸중, 녹내장 또는 신경 외상에 의해 유발된 허혈성 상태하에서의 신경보호, 빈맥, 심방 세동 및 심실 세동의 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제약 조성물 (치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다양한 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제약 조성물 (치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 포유동물 내의 전압-의존성 나트륨 채널을 통한 이온 유동을 억제하여 다양한 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 고콜레스테롤혈증의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제약 조성물 (치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 고콜레스테롤혈증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 양성 전립선 비대증의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제약 조성물 (치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 양성 전립선 비대증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 소양증의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제약 조성물 (치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 소양증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제약 조성물 (치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 현존하는 약물 요법 또는 앞으로 개발될 약물 요법의 효능을 증가시키거나 또는 허용된 요법과 관련된 유해 사례를 감소시키기 위해 하나 이상의 다른 본 발명의 화합물 또는 하나 이상의 다른 허용된 요법과 조합된 제약 요법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명에 열거된 적응증에 대해 확립되어 있거나 또는 앞으로 개발될 요법과 본 발명의 화합물을 조합한 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도, 또는 제약 조성물 (제약상 허용되는 부형제, 및 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함함)의 용도에 관한 것이다.
정의
본원에서 명명된 특정 화학 기의 경우, 지시된 화학 기에서 발견되는 탄소 원자의 총 개수를 나타내는 약칭 표기가 선행될 수 있다. 예를 들어, C7-C12알킬은 총 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타내고, C4-C12시클로알킬알킬은 총 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 시클로알킬알킬기를 나타낸다. 약칭 표기에서의 총 탄소 개수는, 나타낸 기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소는 포함하지 않는다.
상기 용어들 이외에도, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 하기 용어들은 달리 특정되지 않는 한 지시된 의미를 갖는다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"포르밀"은 -C(O)H 라디칼을 지칭한다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
"트리플루오로메틸"은 -CF3 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 불포화기를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등이 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR40, -OC(O)-R40, -N(R40)2, -C(O)R40, -C(O)OR40, -C(O)N(R40)2, -N(R40)C(O)OR42, -N(R40)C(O)R42, -N(R40)S(O)tR42 (여기서, t는 1 내지 2임), -S(O)tOR42 (여기서, t는 1 내지 2임), -S(O)pR42 (여기서, p는 0 내지 2임) 및 -S(O)tN(R40)2 (여기서, t는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R42는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임) 중 하나에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 하나 이상의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭하며, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR40, -OC(O)-R40, -N(R40)2, -C(O)R40, -C(O)OR40, -C(O)N(R40)2, -N(R40)C(O)OR42, -N(R40)C(O)R42, -N(R40)S(O)tR42 (여기서, t는 1 내지 2임), -S(O)tOR42 (여기서, t는 1 내지 2임), -S(O)pR42 (여기서, p는 0 내지 2임) 및 -S(O)tN(R40)2 (여기서, t는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R42는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임) 중 하나에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결시키고, 탄소 및 수소로만 이루어지고, 불포화기를 함유하지 않으며, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭하며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이 있다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알킬렌 쇄가 분자의 나머지 부분 및 라디칼 기에 부착되는 지점은 쇄 내부의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통과할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR40, -OC(O)-R40, -N(R40)2, -C(O)R40, -C(O)OR40, -C(O)N(R40)2, -N(R40)C(O)OR42, -N(R40)C(O)R42, -N(R40)S(O)tR42 (여기서, t는 1 내지 2임), -S(O)tOR42 (여기서, t는 1 내지 2임), -S(O)pR42 (여기서, p는 0 내지 2임) 및 -S(O)tN(R40)2 (여기서, t는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R42는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임) 중 하나에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결시키고, 탄소 및 수소로만 이루어지고, 하나 이상의 이중 결합을 함유하며, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭하며, 예를 들어 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등이 있다. 알케닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알케닐렌 쇄가 분자의 나머지 부분 및 라디칼 기에 부착되는 지점은 쇄 내부의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통과할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐렌 쇄는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR40, -OC(O)-R40, -N(R40)2, -C(O)R40, -C(O)OR40, -C(O)N(R40)2, -N(R40)C(O)OR42, -N(R40)C(O)R42, -N(R40)S(O)tR42 (여기서, t는 1 내지 2임), -S(O)tOR42 (여기서, t는 1 내지 2임), -S(O)pR42 (여기서, p는 0 내지 2임) 및 -S(O)tN(R40)2 (여기서, t는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R42는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임) 중 하나에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계 (융합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있음)일 수 있다. 아릴 라디칼에는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴 라디칼이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아릴기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R41-OR40, -R41-OC(O)-R40, -R41-N(R40)2, -R41-C(O)R40, -R41-C(O)OR40, -R41-C(O)N(R40)2, -R41-N(R40)C(O)OR42, -R41-N(R40)C(O)R42, -R41-N(R40)S(O)tR42 (여기서, t는 1 내지 2임), -R41-N=C(OR40)R40, -R41-S(O)tOR42 (여기서, t는 1 내지 2임), -R41-S(O)pR42 (여기서, p는 0 내지 2임) 및 -R41-S(O)tN(R40)2 (여기서, t는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R41은 독립적으로 직접 결합, 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고; 각각의 R42는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"아르알킬"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼 (여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rc는 하나 이상의 상기 정의된 바와 같은 아릴 라디칼임), 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등을 지칭한다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 융합되거나 가교된 고리계를 포함할 수 있고, 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 포화 또는 불포화되며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 모노시클릭 라디칼에는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다. 폴리시클릭 라디칼에는, 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등이 포함된다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 시클로알킬기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 옥소, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R41-OR40, -R41-OC(O)-R40, -R41-N(R40)2, -R41-C(O)R40, -R41-C(O)OR40, -R41-C(O)N(R40)2, -R41-N(R40)C(O)OR42, -R41-N(R40)C(O)R42, -R41-N(R40)S(O)tR42 (여기서, t는 1 내지 2임), -R41-N=C(OR40)R40, -R41-S(O)tOR42 (여기서, t는 1 내지 2임), -R41-S(O)pR42 (여기서, p는 0 내지 2임) 및 -R41-S(O)tN(R40)2 (여기서, t는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R41은 독립적으로 직접 결합, 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고; 각각의 R42는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -Rb-Rg의 라디칼 (여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rg는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼임)을 지칭한다. 알킬렌 쇄 및 시클로알킬 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"융합된"은 본 발명의 화합물에 존재하는 고리 구조에 융합된, 본원에 기재된 임의의 고리계를 지칭한다. 융합된 고리계가 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴인 경우, 융합된 고리계의 일부가 되는 존재하는 고리 구조 내의 임의의 탄소는 질소로 대체될 수 있다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등이 있다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할로알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 지칭한다. 할로알케닐 라디칼의 알케닐 부분은 알케닐 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3원 내지 18원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 융합되거나 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예에는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴뉴클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리옥사닐, 트리티아닐, 트리아지나닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R41-OR40, -R41-OC(O)-R40, -R41-N(R40)2, -R41-C(O)R40, -R41-C(O)OR40, -R41-C(O)N(R40)2, -R41-N(R40)C(O)OR42, -R41-N(R40)C(O)R42, -R41-N(R40)S(O)tR42 (여기서, t는 1 내지 2임), -R41-N=C(OR40)R40, -R41-S(O)tOR42 (여기서, t는 1 내지 2임), -R41-S(O)pR42 (여기서, p는 0 내지 2임) 및 -R41-S(O)tN(R40)2 (여기서, t는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R41은 독립적으로 직접 결합, 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고; 각각의 R42는 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로시클릴"은 1개 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -Rb-Rh의 라디칼 (여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rh는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼임)을 지칭하고, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 헤테로원자 (질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 5원 내지 14원 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 헤테로아릴 라디칼은 융합되거나 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고; 헤테로아릴 라디칼의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤족사졸리노닐, 벤즈이미다졸티오닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 프테리디노닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리미디노닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피리도[2,3-d]피리미디노닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리노닐, 퀴녹살리닐, 퀴녹살리노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-오닐, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-오닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐 (즉, 티에닐)이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 티옥소, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R41-OR40, -R41-OC(O)-R40, -R41-N(R40)2, -R41-C(O)R40, -R41-C(O)OR40, -R41-C(O)N(R40)2, -R41-N(R40)C(O)OR42, -R41-N(R40)C(O)R42, -R41-N(R40)S(O)tR42 (여기서, t는 1 내지 2임), -R41-N=C(OR40)R40, -R41-S(O)tOR42 (여기서, t는 1 내지 2임), -R41-S(O)pR42 (여기서, p는 0 내지 2임) 및 -R41-S(O)tN(R40)2 (여기서, t는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R41은 독립적으로 직접 결합, 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고; 각각의 R42는 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로아릴 라디칼 내의 질소 원자를 통과하는, 1개 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rb-Ri의 라디칼 (여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Ri는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼임)을 지칭한다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"히드록시알킬"은 화학식 -Rb-OH의 라디칼 (여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄임)을 지칭한다. -OH 기는 알킬렌 쇄 내의 임의의 탄소에 부착될 수 있다. 히드록시알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
"무통각증"은 정상적으로는 통증을 유발하는 자극에 대한 반응에서 통증이 유발되지 않는 상태를 지칭한다.
"이질통"은 정상적으로는 해롭지 않은 감각, 예컨대 압박감 또는 가벼운 접촉에 의해 극도의 통증을 지각하는 상태를 지칭한다.
"전구약물"은 생리적 조건하에 또는 가용매분해에 의해 생물학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내고자 하는 의미이다. 따라서, 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때 불활성일 수 있으나, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전형적으로, 전구약물은 생체내에서 (예를 들어, 혈액 중에서의 가수분해에 의해) 빠르게 변형되어 본 발명의 모 화합물을 생성한다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 친화성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 전구약물에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] (이들 두 문헌 모두 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 제공되어 있다.
용어 "전구약물"은 또한 포유동물 대상체에게 투여되었을 때 생체내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하고자 하는 의미이다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물에 존재하는 관능기를 통상적인 조작법으로 또는 생체내에서 본 발명의 모 화합물로 절단되도록 변형시켜 제조할 수 있다. 전구약물은 히드록시기, 아미노기 또는 머캅토기가 본 발명의 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되었을 때 절단되어 각각 유리 히드록시기, 유리 아미노기 또는 유리 머캅토기를 형성하는 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예에는 본 발명의 화합물 내의, 알콜의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 아민 관능기의 아미드 유도체 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 개시된 본 발명은 또한 동위원소-표지된 (하나 이상의 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체됨) 모든 제약상 허용되는 본 발명의 화합물을 포함하고자 하는 의미이다. 개시된 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I가 포함된다. 이들 방사성표지된 화합물은, 예를 들어 나트륨 채널 상의 작용 부위 또는 방식을 특성화하거나 또는 나트륨 채널 상의 약리학상 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화성을 특성화하여 화합물의 효능을 결정 또는 측정하는 것을 돕는 데 유용할 수 있다. 특정 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 특히, 방사성 동위원소 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C)는 이들의 혼입 용이성 및 편리한 검출 수단의 측면에서 본 발명의 목적에 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 향상된 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량의 결과로 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 이에 따라 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 수용 능력을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 제조되거나, 또는 기존에 사용되던 표지되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 하기 나열된 제조예 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본원에 개시된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 생성물을 포함하고자 하는 의미이다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등 (주로 효소 방법에 의함)으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 생성물이 생성되기에 충분한 기간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로 방사성표지된 본 발명의 화합물을 검출가능한 투여량으로 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 인간에게 투여하고, 충분한 시간 동안 대사가 일어나도록 한 후에 그의 전환 생성물을 요, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리하는 과정에 의해 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조물"은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리하여 효과적인 치료제로 제제화하는 과정을 견디기에 충분한 강도를 갖는 화합물을 나타내고자 하는 의미이다.
"포유동물"에는 인간, 및 실험용 동물 및 애완용 동물과 같은 가축 동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 야생 동물과 같은 비-가축 동물 등이 포함된다.
"임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하고, 이러한 기재는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하고, 이러한 기재는 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼을 둘 다 포함한다. 관능기가 "임의로 치환된" 것으로 기재되어 있으면서 관능기 상의 치환기도 또한 "임의로 치환된" 경우 등에서, 이러한 반복은 본 발명의 목적상 5회로 제한된다.
"제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"에는 미국 식품 의약품 안전청에 의해 인간 또는 가축에게 사용하는 것이 허용가능한 것으로 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산화제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제 등이 포함된다.
"제약상 허용되는 염"에는 산 및 염기 부가염이 둘 다 포함된다.
"제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 해롭지 않으면서 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 (이들로 한정되지 않음), 및 유기산, 예컨대 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프론산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프톤산, 니코틴산, 올레산, 오로틴산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바신산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등 (이들로 한정되지 않음)을 사용하여 형성된다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 해롭지 않으면서 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조한다. 무기 염기로부터 유도된 염에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 자연 발생적 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 벤에타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
결정화는 종종 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자와 용매의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집물을 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 별법으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물, 3수화물, 4수화물 등을 비롯한 수화물뿐만 아니라 상응하는 용매화된 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 순수한 용매화물일 수 있고, 다른 경우에 본 발명의 화합물은 외래 물만을 보유할 수 있거나, 물과 일부 외래 용매의 혼합물일 수도 있다.
"제약 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에게 생물학적으로 활성인 화합물을 전달하기 위해 본 발명의 화합물 및 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질로 이루어진 제제를 지칭한다. 따라서, 이러한 매질에는 모든 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제가 포함된다.
"치료 유효량"은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여되었을 때 포유동물, 바람직하게는 인간에서 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태를 하기 정의된 바와 같이 효과적으로 치료하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 상태 및 그의 중증도, 투여 방식, 및 치료될 포유동물의 연령에 따라 달라질 것이나, 통상적으로 당업자의 지식 및 본 발명의 개시내용을 참조하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 관심있는 질환 또는 상태를 앓고 있는 포유동물, 바람직하게는 인간에서 관심있는 질환 또는 상태를 치료하는 것을 포함하며,
(a) 특히 포유동물이 상기 상태로 아직 진단되지 않았으나 그에 걸리기 쉬울 때, 이러한 포유동물에서 발병하는 질환 또는 상태를 예방하는 것;
(b) 질환 또는 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것;
(c) 질환 또는 상태를 완화시키는 것, 즉 질환 또는 상태의 퇴화를 유발하는 것; 또는
(d) 질환 또는 상태로부터 유발된 증상을 완화시키는 것, 즉 앓고 있는 질환 또는 상태에 국한되지 않고 통증을 완화시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "질환" 및 "상태"는 혼용될 수 있거나, 또는 특정 병 또는 상태가 공지된 원인 물질을 갖지 않을 수 있으며 (그 결과, 병인이 아직 밝혀지지 않음), 이에 따라 아직 질환으로는 인정되지 않고 해로운 상태 또는 증후군으로만 인정된다는 점에서 상이할 수 있다 (여기서, 보다 많거나 적은 일련의 특정 증상들은 임상의에 의해 확인됨).
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 절대 입체화학의 측면에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태도 포함하고자 하는 의미이다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용하는 라세미체 (또는, 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 특정되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하도록 의도된다. 이와 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어지지만 서로 교환될 수 없는 상이한 3-차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하며, "거울상이성질체" (분자들이 서로 중첩될 수 없는 거울 상을 갖는 2가지 입체이성질체를 지칭함)를 포함한다.
"호변이성질체"는 양성자가 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로 이동한 것을 지칭한다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
또한, 본 발명의 범위에는 본 발명의 중간체 화합물, 및 상기 언급된 종의 모든 다형체 및 이들의 결정상이 포함된다.
본원에 사용된 화합물 명명 프로토콜 및 구조 다이아그램은 ACD/네임(ACD/Name) 버전 9.07 소프트웨어 프로그램을 이용하는 I.U.P.A.C. 명명 시스템의 변형된 형태이며, 여기서 본 발명의 화합물은 본원에서 중앙 코어 구조의 유도체로 명명된다. 본원에 사용된 복잡한 화합물 명칭의 경우에, 치환기는 이들이 부착된 기의 앞에 그의 명칭을 붙인다. 예를 들어, 시클로프로필에틸은 시클로프로필 치환기를 갖는 에틸 주쇄를 포함한다. 화학 구조 다이아그램에서, 원자가를 채우기에 충분한 수소 원자들에 결합될 것으로 상정되는 일부 탄소 원자를 제외한 모든 결합이 확인된다.
이에 따라, 예를 들어 n이 1이고, J가 -CH2-이고, K가 -O-이고, R2가 수소이고, R1이 (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸인, 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식의 화합물은 본원에서 1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4H-스피로[푸로[3,2-g][1,3]벤조디옥신-6,3'-인돌]-2'(1'H)-온으로 명명된다.
Figure 112011036098743-pct00014
본 발명의 실시양태
본 발명의 한 실시양태는 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 J가 -O-이고, K가 -CH2-인 화학식 I의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
1'-메틸-2'-옥소-N-펜틸-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
1'-(디페닐메틸)-4',6'-디메톡시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8R)-1'-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(R)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온;
(S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8S)-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8S)-1'-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6'-이소펜틸-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,8'-티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온;
6-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2,3,3',7'-테트라히드로-2'H-스피로[[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-8,8'-벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신]-7(6H)-온;
2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(3-메틸부틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
1'-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(3,4-디메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(R)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(S)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(S)-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
메틸 5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실레이트;
1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8R)-1'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8S)-1'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8S)-1'-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실산;
N,N-디메틸-5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복스아미드;
(8S)-1'-{(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8S)-1'-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-7'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-브로모-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-브로모-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-4'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-4'-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-4'-(4-페녹시페닐)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5'-브로모-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-5'-카르보니트릴;
5'-브로모-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-5'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
페닐 1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복실레이트;
4',5'-디메톡시-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4',7'-디메톡시-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,2',3,3'-테트라히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-f]인돌-8,8'-푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신]-7(6H)-온;
6'-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온;
7'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-브로모-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(4-페녹시페닐-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온;
4',6'-디메톡시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3'-[2-(플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온;
3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴;
1'-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴;
1'-(4-이속사졸-5-일벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(피리딘-2-일메틸)-4'-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(4-페녹시페닐)-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-{[(8S)-2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일]메틸}벤조니트릴;
(8S)-1'-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8S)-1'-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(S)-1'-(2-옥소부틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온;
1'-[(4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8R)-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5'-메틸-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8S)-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-브로모-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[2-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
tert-부틸 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트;
1'-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8S)-1'-(피라진-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8S)-1'-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8S)-1'-(피리미딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-플루오로-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토니트릴;
에틸 2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복실레이트;
1'-(피리미딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(S)-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(R)-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-헥실-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(2-시클로프로필에틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(2-에톡시에틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(4-메톡시부틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(3-메톡시프로필)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(3-니트로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(1,3-티아졸-5-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(3-피리딘-3-일이속사졸-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8R)-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
N,N-디메틸-3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'-(2'H)-일)메틸]벤젠술폰아미드;
1'-[3-(모르폴린-4-일술포닐)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(2,3-디플루오로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(3,5-디플루오로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(3-트리플루오로메톡시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2-플루오로-6-트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2-플루오로-5-트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2-트리플루오로메톡시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[2-(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
7'-플루오로-1'-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온;
7'-플루오로-1'-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온;
3'-[2-(디플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온;
1'-[(5-플루오로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8S)-1'-[(5-플루오로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[4-(벤질옥시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8S)-1'-[4-(벤질옥시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
tert-부틸 {5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트;
1'-[3-(벤질옥시)프로필]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
에틸 (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세테이트;
1'-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-브로모-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
메틸 3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트;
메틸 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트;
1'-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8S)-1'-{[(2S)-4-벤질모르폴린-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
에틸 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트;
2-[3-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
2-[3-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
(8S)-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온;
6'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온;
4',6'-디메톡시-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4',6'-디메톡시-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트산;
1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복실산;
3'-[(3-브로모피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온;
3'-{[3-(메틸술포닐)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온;
2-[(2'-옥소-2,2',3,3'-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-3'-일)메틸]피리딘-3-카르보니트릴;
(8S)-1'-{[3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
N'-히드록시-3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤젠카르복스이미드아미드;
1'-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산;
4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산;
N'-히드록시-2-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에탄이미드아미드;
1'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토히드라지드;
1'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(3-아미노벤질-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
N-{3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]페닐}메탄술폰아미드;
1'-[(1-옥소피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복실산;
1'-[(3-아미노피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로브로마이드;
N-{2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-일}메탄술폰아미드;
1'-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
1'-{[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
1'-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
1'-(모르폴린-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[4-(1-메틸에틸)모르폴린-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(4-메틸모르폴린-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8S)-1'-[(2S)-모르폴린-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(8S)-1'-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-(디플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N,N-디메틸-3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-메틸-2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-아미노에틸)-2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드;
N-(2-플루오로페닐)-4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2-플루오로페닐)-2-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드;
1'-메틸-4'-(2-옥소-2H-크로멘-7-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-4'-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-4'-모르폴린-4-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-4'-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-아미노-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)시클로부탄카르복스아미드;
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)메탄술폰아미드;
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)시클로헥산카르복스아미드;
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)시클로펜탄카르복스아미드;
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)아세트아미드;
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)벤즈아미드;
2-메톡시-N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)아세트아미드;
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)프로판아미드;
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)펜탄아미드;
2,2-디메틸-N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)프로판아미드;
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)헥산아미드;
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)헵탄아미드;
2-(2-메톡시에톡시)-N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)아세트아미드;
1-헥실-3-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)우레아;
1-시클로펜틸-3-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)우레아;
1-시클로헥실-3-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)우레아;
N-시클로헥실-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
N-시클로펜틸-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
N-시클로프로필-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
1'-메틸-4'-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
N-(2-메톡시에틸)-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
N-헥실-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
1'-메틸-2'-옥소-N-(피리딘-2-일메틸)-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
N-(4-플루오로페닐)-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
4'-아미노-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(벤질아미노)-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-아미노-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-히드록시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-히드록시-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-4'-(피리딘-2-일옥시)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-4'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-4'-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(벤질옥시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-4'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메톡시}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1'-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온;
4'-(4-메톡시페닐)-1'-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온;
1'-메틸-4'-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-푸란-3-일-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-4'-(1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르보니트릴;
1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
1'-메틸-4'-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
N,1'-디메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
N-시클로부틸-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
N,N,1'-트리메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
4'-(3-메톡시페녹시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-4-페녹시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-4'-(3-모르폴린-4-일페녹시)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(4-메톡시페녹시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-4-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(4-플루오로페녹시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(4-히드록시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(3-히드록시프로필-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
에틸 2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-카르복실레이트;
tert-부틸 2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-카르복실레이트;
1'-{[(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-테트라메틸테트라히드로-3aH-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b:4',5'-d]피란-5-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-데옥시-6-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-D-갈락토피라노스;
1'-시클로프로필-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-아세틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-아세틸-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-4'-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(5-히드록시-1H-피라졸-3-일)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[4-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
1'-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-5'-카르복스아미드;
1'-[(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[6-(디메틸아미노)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-({6-[(디페닐메틸리덴)아미노]피리딘-2-일}메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-모르폴린-4-일피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2-히드록시피리미딘-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
N'-히드록시-N-{5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-일}이미도포름아미드;
1'-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-카르보니트릴; 또는
6-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-카르복스아미드
로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 또 다른 실시양태는 J가 -CH2-이고, K가 -O-인 화학식 I의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4H-스피로[푸로[3,2-g][1,3]벤조디옥신-6,3'-인돌]-2'(1'H)-온인 화학식 I의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 또 다른 실시양태는 J 및 K가 둘 다 각각 -CH2-인 화학식 I의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
1'-(디페닐메틸)-6,7-디히드로-5H-스피로[푸로[3,2-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6,7-디히드로-5H-스피로[푸로[3,2-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 또는
1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-6,7-디히드로-5H-스피로[푸로[3,2-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온
으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 각각의 R3a가 수소인 화학식 II의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 또 다른 실시양태는 각각의 R3a가 플루오로인 화학식 II의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 또 다른 실시양태는
tert-부틸 4'-브로모-2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-카르복실레이트;
1'-{[2,5-디메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피롤-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
7'-브로모스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(3-이소프로필이속사졸-5-일]메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(4-브로모-2-티에닐)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(1-벤조푸란-2-일메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(5-메톡시피리딘-3-일)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(4-브로모벤질)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토니트릴;
7'-(트리플루오로메틸)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-7'-(트리플루오로메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)메틸]-7'-(트리플루오로메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2-이소프로필-1,3-옥사졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
tert-부틸 [1-시클로프로필-3-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]카르바메이트;
1'-[4-(메틸술파닐)벤질]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로판니트릴;
1'-[(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-클로로-2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토니트릴;
1'-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-브로모-1'-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-클로로티오펜-2-일]메틸]-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-7'-카르보니트릴;
1'-{(2-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-7'-카르보니트릴;
4'-클로로-1'-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-클로로-1'-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-클로로-1'-[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-1'-{[2-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-클로로-1'-[(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(4-메톡시벤질)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[2-(디메틸아미노)-1,3-티아졸-5-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2-피페리딘-1-일-1,3-티아졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-클로로-1'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-클로로-1'-[(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온,
4'-클로로-1'-{1-[5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-클로로-1'-{[5-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로겐 클로라이드;
1'-[(3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
N-이소프로필-3-[2-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에틸]피페리딘-1-카르복스아미드;
5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]티오펜-3-카르보니트릴;
2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-7'-카르보니트릴;
N-메틸-5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복스아미드;
5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복스아미드;
N,N-디메틸-5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복스아미드;
N-시클로프로필-2-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
N-(1-메틸에틸)-2-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-4'-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-4'-(3-푸릴)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2,2-디플루오로-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2,2-디플루오로-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2,2-디플루오로-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(3-클로로티오펜-2-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-([1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(7S)-4'-푸란-3-일-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(7R)-4'-푸란-3-일-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(7R)-4'-브로모-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(7S)-4'-브로모-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(7S)-4'-푸란-3-일스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(7R)-4'-푸란-3-일스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-4'-(테트라히드로푸란-3-일)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 또는
6-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
으로부터 선택된 화학식 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 각각의 R6이 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 시아노, 아미노, -C(O)H, -CH2-N(CH3)2, (피롤리딘-1-일)메틸, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일, 2-(4-플루오로페닐)에테닐, 디벤조[b,d]티오펜-4-일, 벤조티오펜-3-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐, 4-페녹시페닐, 4-(2-메틸프로폭시)페닐, 4-부톡시페닐, 4-메톡시페닐, 피리미딘-5-일 또는 푸란-3-일인 화학식 III의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 또 다른 실시양태는 2개의 R6'가 이들이 부착되어 있는 인접한 탄소와 함께, 융합된 디옥시닐 고리 또는 융합된 피리디닐 고리를 형성하는 화학식 III의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 또 다른 실시양태는 L이 -O-이고, M이 -CH2-인 화학식 III의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
(3R)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(3S)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1-(피리다진-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-클로로-1'-(디페닐메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-5'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-6'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
7'-클로로-1'-(디페닐메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-4'-플루오로-7'-메틸-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-7'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2,3,5',6'-테트라히드로-2'H-스피로[[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-8,3'-벤조푸로[6,5-b]푸란]-7(6H)-온;
6-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2,3,5',6'-테트라히드로-2'H-스피로[[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-8,3'-벤조푸로[6,5-b]푸란]-7(6H)-온;
4'-클로로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
7'-클로로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
7'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-플루오로-7'-메틸-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(3-메틸부틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
메틸 5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실레이트;
1'-(1,4-디옥산-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(테트라히드로-2H-피란-3-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
메틸 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트;
1'-(2-플루오로벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(4-플루오로벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-벤질-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(비페닐-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(3-브로모이속사졸-5-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-브로모푸란-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(옥세탄-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴;
4-((2'-옥소-5,6-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[6,5-b]푸란-3,3'-인돌린]-1'-일)메틸)벤조니트릴;
4'-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴;
1'-{(2S)-2-[(벤질옥시)메톡시]프로필}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
tert-부틸 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조-[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2S)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트;
4'-클로로-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-클로로-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-브로모-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[4-(메틸술파닐)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
7'-클로로-1'-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-5,6-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[6,5-b]푸란-3,3'-인돌린]-2'-온;
(3R)-1'-(3-메틸부틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(3R)-1'-펜틸-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(3R)-1'-(피리딘-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온,
(3R)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온,
(3S)-1'-(피리딘-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(3S)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
7'-클로로-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
7'-플루오로-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-플루오로-7'-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(4-피리딘-2-일벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(피리미딘-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(피리미딘-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(피라진-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(7-플루오로-1-벤조푸란-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(피리다진-3-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[3-(벤질옥시)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(2H-벤조트리아졸-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
메틸 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트;
메틸 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트;
메틸 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-[1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트;
1'-[3-(벤질옥시)프로필]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5'-플루오로-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6'-플루오로-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(피페리딘-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산;
1'-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-피리딘-4-일푸란-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(4-피리딘-3-일벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2'-플루오로비페닐-4-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{3-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[4-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산;
4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산;
1'-(3-히드록시프로필)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2',5,6-테트라히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-4'-카르보니트릴;
2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2',5,6-테트라히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-4'-카르브알데히드;
4'-[(디메틸아미노)메틸]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(피롤리딘-1-일메틸)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-아미노-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(모르폴린-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(4-메틸모르폴린-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[4-(1-메틸에틸)모르폴린-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-메틸-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[4-(1H-테트라졸-5-일)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(3-히드록시벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(4-모르폴린-4-일벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(피롤리딘-3-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
N-(1-메틸에틸)-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피롤리딘-1-카르복스아미드;
(3S)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(3R)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(3R)-1'-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(3S)-1'-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[(2S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
N-(시클로헥실메틸)-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2-메톡시에틸)-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-헥실-N-메틸-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2-에틸부틸)-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2,4-디메틸페닐)-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-(2-페닐프로필)벤즈아미드;
N-[(1S)-1-시클로헥실에틸]-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-[(1R)-1-시클로헥실에틸]-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(4-에틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2-에틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2,4-디메틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2-메톡시페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2-플루오로페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(3-클로로페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-헵틸-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2-클로로벤질)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
1'-[2-(피페리딘-1-일카르보닐)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
N-부틸-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(3-메틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2,3-디메틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(3-클로로벤질)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2-메톡시페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-페닐벤즈아미드;
N-메틸-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2-플루오로페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-(2-티오펜-2-일에틸)벤즈아미드;
4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
1'-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
N-(2-에틸페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(3-플루오로페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2,4-디메틸페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-(티오펜-2-일메틸)벤즈아미드;
N-에틸-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2-메톡시에틸)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2-에톡시에틸)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-시클로부틸-4-[(2-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3-인돌]-1(2H)-일)메틸]벤즈아미드;
4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
N-(2-에틸부틸)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드;
N-(4-에틸페닐)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드;
N,N-디에틸-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드;
N-(3,3-디메틸부틸)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드;
N-[3-(1-메틸에톡시)프로필]-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드;
2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-N-프로필아세트아미드;
N-메틸-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-N-페닐아세트아미드;
N-(2,5-디메틸페닐)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드;
N-(2,4-디메틸페닐)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드;
N-(2,3-디메틸페닐)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드;
N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드;
5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실산;
N,N-디메틸-5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복스아미드;
N-메틸-5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복스아미드;
2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
N,N-디메틸-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
1'-[(2S)-2-히드록시프로필]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2S)-2-(벤질옥시)프로필]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{(2S)-2-[(4-플루오로벤질)옥시]프로필}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2S)-2-(피리딘-2-일메톡시)프로필]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(3-히드록시부틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로판알;
1'-{3-[(3-메틸부틸)아미노]프로필}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
1'-{3-[부틸(메틸)아미노]프로필}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
1'-{3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]프로필}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
3-{[3-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]아미노}프로판니트릴 히드로클로라이드;
4'-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-디벤조[b,d]티오펜-4-일-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(1-벤조티오펜-3-일)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(4-페녹시페닐)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-[4-(2-메틸프로폭시)페닐]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(4-부톡시페닐)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-(4-메톡시페닐)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-피리미딘-5-일-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6'-(디페닐메틸)-2',3',5,6-테트라히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,8'-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌]-7'(6'H)-온;
3'-(4-메톡시벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,1'-피롤로[3,2-f]퀴놀린]-2'(3'H)-온;
2',3',5,6-테트라히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,8'-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌]-7'(6'H)-온;
1'-[4-(벤질옥시)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2-[3-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
1'-(3-아미노프로필)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
N-[3-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 또는
1'-(4-히드록시벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온
으로부터 선택된 화학식 III의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 또 다른 실시양태는 L이 -CH2-이고, M이 -O-인 화학식 III의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
1'-(피리딘-2-일메틸)-6,7-디히드로스피로[벤조[1,2-b:4,5-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-6,7-디히드로스피로[벤조[1,2-b:4,5-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 또는
1'-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-6,7-디히드로스피로[벤조[1,2-b:4,5-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온
으로부터 선택된 화학식 III의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 IV의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 각각의 R8이 독립적으로 수소, 히드록시, 브로모, 클로로, 시아노, 플루오로, 메틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시, 1-메틸에톡시, 2-메톡시에톡시, 벤질옥시, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시, 아미노, 술포닐아미노, 메틸술포닐아미노, [(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]아미노, 6-메톡시피리딘-3-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 아미노(히드록시이미노)메틸 또는 (피롤리딘-3-일)아미노인 화학식 IV의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 또 다른 실시양태는 2개의 R8 기가 이들이 부착되어 있는 인접한 탄소와 함께, 융합된 디옥시닐 고리, 융합된 티에닐 고리, 융합된 1,1-디옥소티에닐 고리, 융합된 1,2,5-옥사디아졸릴 고리, 융합된 테트라히드로피라닐 고리, 융합된 2,3-디히드로피라지닐 고리, 융합된 3-메틸-4,5-디히드로이속사졸릴 고리 또는 융합된 피라지닐 고리를 형성하고, 나머지 R8 기가, 존재할 경우, 수소, 히드록시, 브로모, 클로로, 시아노, 플루오로, 메틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시, 1-메틸에톡시, 2-메톡시에톡시, 벤질옥시, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시, 아미노, 술포닐아미노, 메틸술포닐아미노, [(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]아미노, 6-메톡시피리딘-3-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 아미노(히드록시이미노)메틸 또는 (피롤리딘-3-일)아미노인 화학식 IV의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 또 다른 실시양태는
1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[2,3-g]퀴녹살린-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1-(디페닐메틸)스피로[인돌-3,3'-티에노[2,3-f][1]벤조푸란]-2(1H)-온;
1-(디페닐메틸)스피로[인돌-3,3'-티에노[2,3-f][1]벤조푸란]-2(1H)-온 5,5'-디옥시드;
스피로[인돌-3,3'-티에노[2,3-f][1]벤조푸란]-2(1H)-온 5,5'-디옥시드;
1-(피리딘-2-일메틸)스피로[인돌-3,3'-티에노[2,3-f][1]벤조푸란]-2(1H)-온 5,5'-디옥시드;
1'-(4-메톡시벤질)-3-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,2]벤즈이속사졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5-(벤질옥시)-1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-브로모-1'-(디페닐메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-5,6-디메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-(벤질옥시)-1'-(디페닐메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-5-플루오로-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-5-플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-(벤질옥시)-1'-(3-메틸부틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-브로모-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5-브로모-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-브로모스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5,6-디메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5-플루오로-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5-플루오로-스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-히드록시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-6-히드록시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
tert-부틸 3-{(1'-(디페닐메틸-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-[(2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트;
(3S)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
(3R)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-메톡시-5-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-메톡시-5-메틸-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-메톡시-5-메틸-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5-플루오로-6-메톡시-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5-플루오로-6-메톡시-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5-플루오로-6-메톡시-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-벤질-5-플루오로-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-메톡시-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-브로모-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-플루오로-5-메톡시-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5,6-디메틸-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5,6-디메틸-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5,6-디메틸-1'-(피리딘-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5-플루오로-6-메톡시-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5-플루오로-6-메톡시-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5,6-디플루오로-1'-(피리딘-3-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5,6-디플루오로-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-메톡시-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-메톡시-1'-(피리딘-3-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-메톡시-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-메톡시-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-아미노-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
N-{2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일}메탄술폰아미드;
6-히드록시-1'-(3-메틸부틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-히드록시-1'-(3-메틸부틸)-5-(트리플루오로아세틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
tert-부틸 (3R)-3-[(2'-옥소-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트;
6-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-히드록시-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-(1-메틸에톡시)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
tert-부틸 (3S)-3-({2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
6-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
tert-부틸 (3R)-3-({2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
6-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
tert-부틸 3-[(2'-옥소-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트;
(3S)-6-메톡시-5-메틸-1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로겐 클로라이드;
(3R)-6-메톡시-5-메틸-1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로겐 클로라이드;
6-히드록시-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴;
6-플루오로-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴;
1'-(디페닐메틸)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-카르보니트릴;
1'-(디페닐메틸)-5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-6-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5-(벤질옥시)-1'-(디페닐메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-5-히드록시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-5-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-클로로-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-9-플루오로-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1-(디페닐메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)스피로[푸로[2,3-g]퀴녹살린-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-메톡시-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴;
6-플루오로-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴;
2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-카르보니트릴;
2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
스피로[푸로[2,3-g]퀴녹살린-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-카르보니트릴;
1'-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-카르보니트릴;
1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(피리딘-3-일메틸)스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
tert-부틸 4-[(5,6-디플루오로-2'-옥소스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트;
6-(2-메톡시에톡시)-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5-(2-메톡시에톡시)-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-메톡시-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴;
6-메톡시-2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴;
6-플루오로-2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴;
6-플루오로-2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴;
6-플루오로-2'-옥소-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴;
6-플루오로-2'-옥소-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴;
1'-(4-브로모벤질)-5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5,6-디플루오로-1'-(3-메틸부틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5,6-디플루오로-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5,6-디플루오로-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]메틸}스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-(2-메톡시에톡시)-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5-(2-메톡시에톡시)-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5,6-디플루오로-1'-(피페리딘-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
5,6-디플루오로-1'-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
N',6-디히드록시-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르복스이미드아미드;
6-히드록시-2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴;
6-히드록시-2'-옥소-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴;
1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-5-(6-메톡시피리딘-3-일)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
5,6-디플루오로-1'-{4-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]벤질}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
9-플루오로-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
7,8-디히드로-6H-스피로[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1H)-온;
6-클로로-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-클로로-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
9-플루오로-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
9-플루오로-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
9-플루오로-1'-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 및
6-클로로-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온
으로부터 선택된 화학식 IV의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 V의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
1'-(디페닐메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 또는
1'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온
으로부터 선택된 화학식 V의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 VI의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 Z가 -O- 또는 -N(H)-이고, R10a가 수소 또는 메틸인 화학식 VI의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 Z가 -O-이고 R10a가 메틸인 화학식 VI의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 Z가 -N(H)-이고 R10a가 수소인 화학식 VI의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-스피로[푸로[3,2-f]인다졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(피리딘-2-일메틸)-1H-스피로[푸로[3,2-f]인다졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1,6-디히드로스피로[푸로[3,2-f]인다졸-5,3'-인돌린]-2'-온;
1'-(4-메톡시벤질)-3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-메틸-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-메틸-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-메틸-1'-(피리딘-3-일메틸)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(4-이속사졸-5-일벤질)-3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-메틸-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-메틸-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-메틸-1'-(3-메틸부틸)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-메틸-1'-(피라진-2-일메틸)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
메틸 2-[(3-메틸-2'-옥소스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트;
2-[(3-메틸-2'-옥소스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실산;
N,N-디메틸-2-[(3-메틸-2'-옥소스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
3-{4-[(3-메틸-2'-옥소스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]페닐}-3-옥소프로판니트릴; 또는
1'-[4-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)벤질]-3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드
로부터 선택된 화학식 VI의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 R10a가 -NH2인 화학식 VI의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
3-아미노-1'-(4-메톡시벤질)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-아미노-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
3-아미노-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 또는
3-아미노-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온
으로부터 선택된 화학식 VI의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 VII의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 Y가 -O-인 화학식 VII의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 또 다른 실시양태는 Y가 -S-인 화학식 VII의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 또 다른 실시양태는
2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-(디페닐메틸)-2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2-메틸-1'-(3-메틸부틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2-메틸-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2-메틸-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 또는
1'-[(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온
으로부터 선택된 화학식 VII의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 W가 직접 결합인 화학식 VIII의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
1'-(디페닐메틸)-1-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1H,1'H)-디온;
1-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1H,1'H)-디온; 또는
1-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[푸로[3,2-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1H,1'H)-디온
으로부터 선택된 화학식 VIII의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 W가 -CH2-인 화학식 VIII의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
1'-(디페닐메틸)-1-메틸-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온;
1-메틸-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온; 또는
1-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온
으로부터 선택된 화학식 VIII의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 IX의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 U가 직접 결합인 화학식 IX의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
1'-(디페닐메틸)-3-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온;
3-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1H,3H)-디온;
3-메틸-1'-{(5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온; 또는
3-메틸-1'-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2H-스피로[벤조푸로[6,5-d]옥사졸-7,3'-인돌린]-2,2'(3H,6H)-디온
으로부터 선택된 화학식 IX의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 U가 -CH2-인 화학식 IX의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
4-메틸-4,7-디히드로스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]옥사진-8,3'-인돌린]-2',3(2H)-디온; 또는
4-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2H-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2',3(1'H,4H)-디온
으로부터 선택된 화학식 IX의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2',5(1'H,6H)-디온인, 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 X의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 XI의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 V 및 Y가 둘 다 각각 -CH2-인 화학식 XI의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
1-(디페닐메틸)-5',6',7',8'-테트라히드로스피로[인돌-3,3'-나프토[2,3-b]푸란]-2(1H)-온;
5',6',7',8'-테트라히드로스피로[인돌-3,3'-나프토[2,3-b]푸란]-2(1H)-온; 또는
1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5',6',7',8'-테트라히드로스피로[인돌-3,3'-나프토[2,3-b]푸란]-2(1H)-온
으로부터 선택된 화학식 XI의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 V가 -O-이고, Y가 -N(CH3)-인 화학식 XI의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
1-메틸-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드; 또는
1-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드
로부터 선택된 화학식 XI의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 V가 -N(CH3)-이고, Y가 -O-인 화학식 XI의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 4-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온인 화학식 XI의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는 V가 -CH2-이고, Y가 -O-인 화학식 XI의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
1'-(피리딘-2-일메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로-[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 또는
1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온
으로부터 선택된 화학식 XI의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 XII의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
6-메틸-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-f]인돌-8,3'-인돌]-2',7(1'H,6H)-디온; 또는
6-메틸-2,3-디히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-f]인돌-8,3'-인돌]-2',7(1'H,6H)-디온
으로부터 선택된 화학식 XII의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물이다.
상기 실시양태 중, 한 실시양태는
1'-(디페닐메틸)-2,3,6,7-테트라히드로스피로[푸로[3,2-g]크로멘-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-7,8-디히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-g][1,3]벤조디옥신-4,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
2,3,6,7-테트라히드로스피로[푸로[3,2-g]크로멘-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 또는
1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3,6,7-테트라히드로스피로[푸로[3,2-g]크로멘-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온
으로부터 선택된 화학식 XIII의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다.
<화학식 Ia>
Figure 112011036098743-pct00015
상기 식에서,
R15는 각각 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 XI의 화합물에서의 R1, R3, R5, R7, R9, R10, R11, R12, R13 또는 R14에 대해 정의된 바와 같고;
R16은 각각 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물에서의 R2, R4 또는 R6에 대해 정의된 바와 같고;
Figure 112011036098743-pct00016
는
Figure 112011036098743-pct00017
로부터 선택된 융합된 고리이거나 (여기서, J, K, L, M, U, V, W, Y 및 Z는 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 III, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 XI 및 화학식 XIII의 화합물에 대해 기재된 바와 같음); 또는
Figure 112011036098743-pct00018
는 -N(R26)R27, -OR30 또는 -C(O)R31 (여기서, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R30은 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고, R31은 알킬 또는 할로알킬임)로부터 선택된 페닐 고리 상의 단일 치환기 (즉, 융합된 고리가 아님)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환 및 정신 질환, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제약 조성물 (치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화시키는 방법이다.
상기 실시양태 중 한 실시양태는 질환 또는 상태가 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상통, 수술통, 수술후 통증, 분만통, 분만 진통, 신경원성 방광, 궤양성 결장염, 만성 통증, 지속 통증, 말초-매개성 통증, 치통, 중추-매개성 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 환지통, 말초 신경 손상, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 실시양태이다.
상기 실시양태 중 또 다른 실시양태는 질환 또는 상태가 HIV 관련 통증, HIV 치료-유도된 신경병증, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 유디니아, 열 민감성, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증 (MS) 관련 통증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성동맥경화증, 발작성 근육긴장이상, 근무력증 증후군, 근긴장증, 악성 이상고열, 낭성 섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해증, 갑상선기능저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열증, 나트륨 채널 독소 관련 병증, 가족성 홍반통, 원발성 홍반통, 가족성 직장통, 암, 간질, 부분적 및 전신적 긴장성 발작, 하지 불안 증후군, 부정맥, 섬유근통, 졸중 또는 신경 외상에 의해 유발된 허혈성 상태하에서의 신경보호, 빈맥, 심방 세동 및 심실 세동으로 이루어진 군으로부터 선택되는 실시양태이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 통증의 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제약 조성물 (치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 포유동물 내의 전압-의존성 나트륨 채널을 통한 이온 유동을 억제하여 통증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 고콜레스테롤혈증의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제약 조성물 (치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 고콜레스테를혈증을 치료 또는 예방하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 양성 전립선 비대증의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제약 조성물 (치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 양성 전립선 비대증을 치료 또는 예방하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 소양증의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제약 조성물 (치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 소양증을 치료 또는 예방하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 암의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제약 조성물 (치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포유동물 내의 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 전압-의존성 나트륨 채널을 통한 이온 유동을 감소시키는 방법이다.
본 발명의 화합물의 구체적 실시양태가 하기 본 발명의 화합물의 제조 부분에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 유용성 및 시험
본 발명의 화합물은 포유동물, 특히 인간에서 전압-의존성 나트륨 채널을 통한 이온 유동을 조절, 바람직하게는 억제한다. 임의의 이러한 조절은 이온 유동을 부분적으로 억제 또는 방해하는지, 또는 완전하게 억제 또는 방해하는지에 관계없이 때때로 본원에서 "차단"으로 지칭되며, 이에 상응하는 화합물은 "차단제" 또는 "억제제"로 지칭된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 나트륨 채널의 활성을 하향 조절하고/하거나, 나트륨 채널의 전압-의존성 활성을 억제하고/하거나, 나트륨 채널 활성, 예컨대 이온 유동을 방해함으로써 세포 막을 통과하는 나트륨 이온 유동을 감소 또는 방해한다.
본 발명의 화합물은 전압-의존성 나트륨 채널을 통한 이온 유동을 억제한다. 바람직하게는, 상기 화합물은 휴지/폐쇄 상태에 대해 저친화성을 갖고 불활성화된 상태에 대해 고친화성을 갖는, 나트륨 채널의 상태 또는 빈도-의존성 변형제이다. 이들 화합물은 다른 상태-의존성 나트륨 채널 차단제에 대해 기재된 바와 유사한 채널의 나트륨 전도 포어의 내부 공동에 위치한 중첩 부위와 상호작용할 가능성이 크다 (상기 문헌 [Cestele, S., et al.]). 이들 화합물은 또한 내부 공동의 바깥 부위와 상호작용할 가능성이 클 수 있으며, 채널 포어를 통한 나트륨 이온 전도에 대해 다른 자리 입체 효과(allosteric effect)를 갖는다.
임의의 이러한 결과는 궁극적으로 상기 화합물에 의해 제공되는 전반적인 치료 이점의 근거가 될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 화합물은 나트륨 채널 차단제이며, 따라서 비정상적인 전압-의존성 나트륨 채널의 생물학적 활성에 의해 유발되거나, 또는 전압-의존성 나트륨 채널의 생물학적 활성을 조절하여 완화시킬 수 있는 모든 인간 질환 및 상태를 비롯한, 포유동물, 바람직하게는 인간, 및 다른 유기체에서의 질환 및 상태를 치료하는 데 유용하다.
본원에 정의된 바와 같이, 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태는 나트륨 채널 조절시 완화되는, 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 질환 또는 상태를 지칭하며, 이에는 통증, 중추신경 상태, 예컨대 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 심혈관 상태, 예컨대 부정맥, 심방세동 및 심실세동; 신경근육 상태, 예컨대 하지 불안 증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경보호; 및 채널병증, 예컨대 홍반통 및 가족성 직장통 증후군이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
따라서, 본 발명은 화합물, 제약 조성물, 및 나트륨 채널-매개 질환, 바람직하게는 통증 관련 질환, 중추신경 상태, 예컨대 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 심혈관 상태, 예컨대 부정맥, 심방세동 및 심실세동; 신경근육 상태, 예컨대 하지 불안 증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경보호; 및 채널병증, 예컨대 홍반통 및 가족성 직장통 증후군의 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 유효량의 나트륨 채널 차단제 조절제, 특히 억제제를 투여하여, 포유동물, 바람직하게는 인간에서 상기 질환을 치료하기 위해 상기 화합물 및 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
이에 따라, 본 발명은 나트륨 채널-매개 질환, 특히 통증의 치료 또는 나트륨 채널-매개 질환, 특히 통증의 발병으로부터의 보호가 필요한 포유동물, 특히 인간에게 하나 이상의 전압-의존성 나트륨 채널의 활성을 조절하는 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 나트륨 채널-매개 질환, 특히 통증에 있어서 상기 포유동물을 치료하거나 또는 나트륨 채널-매개 질환, 특히 통증의 발병으로부터 상기 포유동물을 보호하는 방법을 제공한다.
나트륨 채널 이온 유동을 조절, 특히 억제하는 데 있어 본 발명의 화합물의 일반적인 유용성은 하기 생물학적 검정 부분에 기재된 검정법을 이용하여 결정할 수 있다. 별법으로, 인간에서의 상태 및 질환의 치료에 있어 상기 화합물의 일반적인 유용성은, 화합물의 통증 치료 효능을 입증하기 위한 산업상 표준 동물 모델에서 확립될 수 있다. 감각 시험에 의해 평가될 수 있는, 지속적 기간에 걸쳐 재현가능한 감각 결핍 (이질통, 통각과민증 및 자발적 통증)을 유발하는 인간 신경병증성 통증 상태의 동물 모델이 개발되었다. 기계적, 화학적 및 온도 인자에 의해 유도되어 나타나는 이질통 및 통각과민증의 정도를 확립함으로써, 인간에서 관찰되는 여러 생리병리학적 상태를 모델링하여 약물요법을 평가할 수 있다.
말초 신경 손상의 래트 모델에서, 손상된 신경의 이소 활성은 통증의 행동 징후에 해당한다. 이들 모델에서, 나트륨 채널 차단제 및 국부 마취제 리도카인을 정맥내 적용하면, 일반적인 행동 및 운동 기능에 영향을 미치지 않는 농도에서 이소 활성을 억제하고 촉각 이질통을 회복시킬 수 있다 (문헌 [Mao, J. and Chen, L.L, Pain (2000), 87:7-17]). 이들 래트 모델에 효과적인 투여량은 크기조정 스케일링(Allimetric scaling)으로 인간에서 효능이 있는 것으로 밝혀진 것과 유사한 투여량으로 고쳐진다 (문헌 [Tanelian, D.L. and Brose, W.G., Anesthesiology (1991), 74(5):949-951]). 또한, 피부 패치의 형태로 적용되는 리도카인인 리도덤(Lidoderm; 등록상표)은 현재 FDA의 승인을 받은 대상포진후 신경통의 치료제이다 (문헌 [Devers, A. and Glaler, B.S., Clin. J. Pain (2000), 16(3):205-8]).
나트륨 채널-매개 질환 또는 상태에는 또한 HIV 관련 통증, HIV 치료-유도된 신경병증, 삼차신경통, 설인신경통, 전이성 침윤에 속발되는 신경병증, 통증 지방증, 시상 병변, 고혈압, 자가면역성 질환, 천식, 약물 중독 (예를 들어, 오피에이트, 벤조디아제핀, 암페타민, 코카인, 알콜, 부탄 흡입), 알츠하이머병, 치매, 노화-관련 기억 상실, 코르사코프 증후군(Korsakoff syndrome), 재협착, 비뇨기 기능이상, 실금, 파킨슨병, 뇌혈관 허혈, 신경증, 위장 질환, 겸상적혈구성 빈혈, 이식 거부반응, 심부전증, 심근경색, 재관류 손상, 간헐성 파행, 협심증, 경련, 호흡기 장애, 뇌성 또는 심근성 허혈, 장기-QT 증후군, 카테콜라민성 다형성 심실 빈맥, 안과 질환, 경직, 경직성 하반신마비, 근병증, 중증 근무력증, 선천성 근육긴장이상, 고칼륨혈증성 주기성 마비, 저칼륨혈증성 주기성 마비, 탈모증, 불안 장애, 정신 장애, 조증, 편집증, 계절성 정동 장애, 공황 장애, 강박성 장애 (OCD), 공포증, 자폐증, 아스페르거스 증후군(Aspergers syndrome), 레츠 증후군(Retts syndrome), 붕괴성 장애, 주의력 결핍 장애, 공격성, 충동 조절 장애, 혈전증, 임신중독증, 울혈성 심부전증, 심장마비, 프리드리히(Freidrich) 운동실조, 척수소뇌 운동실조, 척수병증, 신경근병증, 전신성 홍반 루푸스, 육아종성 질환, 올리브뇌교소뇌 위축증, 척수소뇌 운동실조, 간헐성 운동실조, 근파동증, 진행성 담창구 위축증, 진행성 핵상 마비 및 경직, 외상성 뇌 손상, 뇌부종, 뇌수종 손상, 척수 손상, 신경성 거식증, 폭식증, 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 비만, 시신경염, 백내장, 망막 출혈, 허혈성 망막증, 망막색소변성증, 급성 및 만성 녹내장, 시력감퇴, 망막 동맥 협착, 무도병, 헌팅턴 무도병(Huntington's Chorea), 뇌부종, 직장염, 대상포진후 신경통, 유디니아, 열 민감성, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 투렛 증후군(Tourette syndrome), 레쉬-나이한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome), 브루가도 증후군(Brugado syndrome), 리들 증후군(Liddle syndrome), 크론병, 다발성 경화증 및 다발성 경화증 (MS) 관련 통증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 파종성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 샤르코-마리-투스 증후군(charcot marie tooth syndrome), 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 연골석회증, 아테롬성동맥경화증, 발작성 근육긴장이상, 근무력증 증후군, 근긴장증, 근긴장성 위축증, 근위축증, 악성 이상고열, 낭성 섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해증, 정신 장애, 갑상선기능저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열증, 나트륨 채널 독소 관련 병증, 가족성 홍반통, 원발성 홍반통, 직장통, 암, 간질, 부분적 및 전신적 긴장성 발작, 열성 발작, 실신 발작 (소발작), 근간대성 발작, 이완성 발작, 간대성 발작, 레녹스 가스토 증후군 및 웨스트 증후군(Lennox Gastaut, West syndrome) (유아성 연축), 다중내성 발작, 발작 예방 (항-간질유발), 가족성 지중해열 증후군, 통풍, 하지 불안 증후군, 부정맥, 섬유근통, 졸중 또는 신경 외상에 의해 유발된 허혈성 상태하에서의 신경보호, 빈맥, 심방세동 및 심실세동, 및 전신적 또는 국부 마취가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "통증"은 모든 범주의 통증을 나타내며, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 통각수용성 통증, 특발성 통증, 신경병증성 통증, 구강안면통, 작열통, 구강작열감 증후군, 체성통, 내장통, 근막통, 치통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상통, 수술통, 수술후 통증, 분만통, 분만 진통, 반사 교감신경 영양 실조, 상완신경총 결출, 신경원성 방광, 급성 통증 (예를 들어, 근골격 및 수술후 통증), 만성 통증, 지속 통증, 말초-매개성 통증, 중추-매개성 통증, 만성 두통, 편두통, 가족성 편마비성 편두통, 두부 통증 관련 상태, 부비동 두통, 긴장성 두통, 환지통, 말초 신경 손상, 졸중에 수반되는 통증, 시상 병변, 신경근병증, HIV 통증, 대상포진후 통증, 비-심장 흉통, 과민성 장 증후군, 및 장 장애 및 소화 불량 관련 통증, 및 이들의 조합 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는 것으로 인식된다.
나트륨 채널 차단제는 통증 이외의 임상적 용도를 갖는다. 간질 및 심장 부정맥은 종종 나트륨 채널 차단제의 표적이 된다. 동물 모델로부터 얻은 최근의 증거는 나트륨 채널 차단제가 졸중 또는 신경 외상에 의해 유발되는 허혈성 상태하에서의 신경보호 및 다발성 경화증 (MS) 환자에 대해서도 또한 유용할 수 있음을 시사하고 있다 (상기 문헌 [Clare, J.J. et al.] 및 상기 문헌 [Anger, T. et al.]).
본 발명은 또한 화합물, 제약 조성물, 및 양성 전립선 비대증 (BPH), 고콜레스테롤혈증, 암 및 소양증 (가려움증)과 같은 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위해 상기 화합물 및 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
양성 전립선 비대증 (BPH) (또한 양성 전립성 비후증으로도 알려져 있음)은 노인에게 영향을 미치는 가장 흔한 질환 중 하나이다. BPH는 요도 폐색을 초래하는 전립선 조직의 결절성 확대를 그 특징으로 하는 진행성 상태이다. BPH의 결과에는 방광 평활근의 비후, 보상부전 방광, 급성 요폐, 및 요로 감염의 증가된 발생률이 포함될 수 있다.
BPH는 높은 공중 보건 영향력을 가지며, 고령의 인간 사이에서 수술적 개입의 가장 흔한 이유 중 하나이다. 병인과 발병기전을 명확히 하기 위한 시도들이 있어 왔고, 이를 위해 실험 모델들이 개발되어 왔다. 자발적 동물 모델은 침팬지 및 개로 한정된다. 인간 및 개에서의 BPH는 다수의 공통적인 특징을 공유한다. 두 종 모두에서, BPH의 발병은 나이가 들면서 자발적으로 일어나고, 조기/사춘기전 거세에 의해 예방될 수 있다. 수술에 대한 의학적 대안은 BHP 및 그 결과를 치료하는 데 있어 매우 바람직하다.
인간 및 개 둘 다에서의 전립선 상피 비대증은 안드로겐이 부족하면 퇴축을 겪고 안드로겐이 회복되는 경우에 상피 비대증이 다시 시작되는 안드로겐 민감성이다. 전립선으로부터 유래된 세포는 높은 수준의 전압-게이팅 나트륨 채널을 발현시키는 것으로 밝혀졌다. 면역염색 연구는 전립선 조직 내의 전압-게이팅 나트륨 채널에 대한 증거를 명백히 입증하였다 (문헌 [Prostate Cancer Prostatic Dis. 2005; 8(3):266-73]).
고콜레스테롤혈증 (즉, 혈중 콜레스테롤의 상승)은, 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 고지혈증, 졸중, 고인슐린혈증, 고혈압, 비만, 당뇨병, 심혈관 질환 (CVD), 심근 허혈 및 심장 발작의 발병에 있어 확립된 위험 요소이다. 따라서, 높은 수준의 콜레스테롤을 갖는 개체에서 총 혈청 콜레스테롤 수준을 낮추는 것은 상기 질환들의 위험을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 저하는 특히 CVD의 예방에 필수적인 단계이다. 다양한 고콜레스테롤혈증 치료법이 있음에도, 대체 요법은 계속 필요하며, 당업계에서는 이에 대한 지속적인 조사가 이루어지고 있다.
본 발명은 항고콜레스테롤혈증제로서 유용한 화합물 및 그의 관련 조건을 제공한다. 본 발명의 화합물은 다양한 방식으로 작용할 수 있다. 어떠한 특정 작용 메카니즘에 얽매이기를 원치는 않지만, 상기 화합물은 장벽을 통과하는 콜레스테롤의 에스테르화 및 수송의 억제를 초래하는 효소인 아실 CoA: 콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제 (ACAT)의 직접 또는 간접 억제제일 수 있다. 본 발명의 화합물이 간에서의 콜레스테롤 생합성의 직접 또는 간접 억제제일 수 있다는 또 다른 가능성이 존재할 수 있다. 본 발명의 일부 화합물은 ACAT 및 콜레스테롤 생합성 둘 다의 직접 또는 간접 억제제로서 작용할 수 있는 가능성이 있다.
소양증 (통상적으로 가려움증으로 알려져 있음)은 흔한 피부과적 상태이다. 소양증의 정확한 원인은 복합적이고 이해가 부족한 반면, 통증과의 상호작용을 갖는다는 것은 오랫동안 인정되어 왔다. 특히, 나트륨 채널은 피부를 따라 가려움 신호를 신경 축삭을 따라 전달 또는 전파할 수 있는 것으로 여겨진다. 가려움 임펄스의 전달은 긁는 것에 대한 욕구 또는 반사작용을 일으키는 불쾌한 감각을 초래한다.
신경생물학 수준에서, 특정 매개자, 관련된 뉴런 경로, 및 가려움증과 통증의 중추 돌기의 공유되는 복잡성이 있는 것으로 여겨지며, 최근의 데이터는 통증- 및 가려움증-관련 말초 매개자 및/또는 수용체 사이에 광범위한 중첩이 있음을 시사한다 (문헌 [Ikoma et al., Nature Reviews Neuroscience, 7:535-547, 2006]). 주목할 만하게도, 통증과 가려움증은 말초 신경계 및 중추 신경계에서 유사한 뉴런 감작화 메카니즘을 가지나, 또한 흥미로운 차이를 나타낸다.
예를 들어, 긁는 것으로부터의 경미한 통증성 자극은 가려움 감각을 없애는 데 효과적이다. 대조적으로, 오피오이드와 같은 진통제는 중증의 소양증을 발생시킬 수 있다. 통증과 가려움증 사이의 길항적 상호작용은 소양증 치료법에 이용될 수 있고, 현재의 연구는 앞으로 개발될 진통 및 항소양증 요법에 대한 공통 표적의 확인에 집중하고 있다.
본 발명의 화합물은 1 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위의 경구 용량에서 다수의 동물 모델에 있어서 진통 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 또한 소양증을 치료하는 데 유용할 수 있다.
가려움증 또는 피부 자극의 유형에는
a) 건선성 소양증, 혈액투석으로 인한 가려움증, 수인성 소양증, 및 피부 장애 (예를 들어, 접촉성 피부염), 전신성 장애, 신경병증, 심인성 인자 또는 이들의 혼합에 의해 유발되는 가려움증;
b) 알레르기 반응, 곤충 교상, 과민증 (예를 들어, 건성 피부, 여드름, 습진, 건선), 염증성 상태 또는 손상에 의해 유발되는 가려움증;
c) 외음부 전정염과 관련된 가려움증; 및
d) 예를 들어, 항생제, 항바이러스제 및 항히스타민제와 같은 또 다른 치료제의 투여로부터의 피부 자극 또는 염증성 효과
가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 포유동물, 바람직하게는 인간에서 특정 호르몬 민감성 암, 예컨대 전립선암 (선암종), 유방암, 난소암, 고환암, 갑상선 신생물의 치료 또는 예방에 유용하다. 전압-게이팅 나트륨 채널은 전립선암 및 유방암 세포에서 발현되는 것으로 입증되었다. 신생아 Naν1.5의 상향조절은 인간 유방암에서 전이 과정의 필수 부분으로서 일어나며, 전이성 표현형의 신규 마커 및 치료 표적으로서 둘 다 도움이 될 수 있다 (문헌 [Clin. Cancer Res.2005, Aug. 1; 11(15): 5381-9]). 전압-게이팅 나트륨 채널 알파-서브유닛, 특히 Naν1.7의 기능성 발현은 시험관내에서 전립선암 (CaP)에서의 강한 전이 잠재력과 관련되어 있다. 나트륨 채널 알파 서브유닛에 특이적인 항체를 사용한 전압-게이팅 나트륨 채널 알파-서브유닛 면역염색은 전립선 조직에서 명백히 나타났고, 비-CaP 환자에 비해 CaP 환자에서 현저하게 더 강했다 (문헌 [Prostate Cancer Prostatic Dis., 2005; 8(3):266-73]).
본 발명의 화합물은 또한 BPH와 관련된 포유동물에서의 증상, 예컨대 급성 요폐 및 요로 감염 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 특정 내분비 불균형 또는 내분비병증, 예컨대 선천성 부신 비대증, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 골다공증, 골연화증, 구루병, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 콘 증후군(Conn's syndrome), 고알도스테론혈증, 생식선기능저하증, 생식선기능항진증, 불임, 수정능 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 치료제로서 유용한 나트륨 채널 조절제의 확인을 위한 다수의 상이한 수단을 용이하게 제공한다. 나트륨 채널의 조절제의 확인은 다양한 시험관내 및 생체내 검정, 예를 들어 전류 측정, 막 전위 측정, 이온 유동 (예를 들어, 나트륨 또는 구아니디늄) 측정, 나트륨 농도 측정, 2차 메신저 및 전사 수준 측정 검정을 이용하고, 예를 들어 전압-민감성 염료, 방사성 추적자 및 패치-클램프 전기생리학을 이용하여 평가할 수 있다.
이러한 프로토콜 중 하나는 화학물질을 나트륨 채널의 활성을 조절하는 능력에 대해 스크리닝하여 조절제로 확인하는 것을 포함한다.
문헌 [Bean et al., J. General Physiology (1983), 83:613-642] 및 [Leuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141(1):47-54]에 기재된 전형적인 검정법은 채널의 움직임을 연구하기 위해 패치-클램프 기술을 이용한다. 이러한 기술은 당업자에게 공지되어 있으며, 최신 기술을 이용하여 화합물을 나트륨 채널의 움직임을 조절하는 능력에 대해 평가하기 위한 저-처리량 또는 중간-처리량 검정으로 발전시킬 수 있다.
공지되어 있는 나트륨 채널 독소, 예컨대 테트로도톡신, 알파-스콜피온 독소, 아코니틴, BTX 등과의 경쟁적 결합 검정은 특정 나트륨 채널에 대해 높은 선택성을 갖는 잠재적 치료제를 확인하는 데 적합할 수 있다. 이러한 결합 검정에서의 BTX의 용도는 잘 알려져 있으며, 문헌 [McNeal, E.T., et al., J. Med. Chem. (1985), 28(3):381-8] 및 [Creveling, C.R., et al., Methods in Neuroscience, Vol.8: Neurotoxins (Conn PM Ed) (1992), pp. 25-37, Academic Press, New York]에 기재되어 있다.
이들 검정은 천연 내재적 환경 또는 재조합 환경에서 관심있는 채널을 발현시키는 세포, 또는 세포 또는 조직 추출물에서 수행할 수 있다. 이용할 수 있는 검정에는 14C-구아니딘 유입과 같은 대리 마커를 통해 Na+ 유입을 측정하거나 또는 FRET-기재 검정 및 다른 형광 검정과 같은 형광 염료를 이용하여 세포 탈분극을 측정하는 플레이트 검정, 또는 방사성표지된 아코니틴, BTX, TTX 또는 STX를 사용하는 방사성표지 결합 검정이 포함된다. 수동 또는 자동화된 전기생리학적 시스템을 이용하여 보다 직접적인 측정을 수행할 수 있다. 구아니딘 유입 검정은 하기 생물학적 검정 부분에서 보다 상세하게 설명하고 있다.
시험 화합물의 처리량은 사용할 스크리닝 검정을 선택할 때 중요하게 고려해야하는 요소이다. 수천 가지 화합물 중에서 수백 가지 화합물을 시험하는 몇몇 전략에서는, 저-처리량 수단을 사용하는 것이 바람직하지 않다. 그러나, 다른 경우에는 한정된 수의 화합물들 사이의 중요한 차이를 확인하는 데 저-처리량 수단이 만족스럽다. 종종 특정 나트륨 채널 조절 화합물을 확인하기 위해 검정 유형을 조합할 필요가 있을 것이다.
패치 클램프 기술을 이용하는 전기생리학적 검정은 나트륨 채널 화합물의 상호작용을 보다 상세하게 특성화하기 위한 절대적 표준으로서 용인되며, 상기 문헌 [Bean et al.] 및 상기 문헌 [Leuwer, M., et al.]에 기재된 바와 같다. 하루에 2 내지 10개의 화합물을 비교할 수 있는 수동 저-처리량 스크리닝 (LTS) 방법; 하루에 20 내지 50개의 패치 (즉, 화합물)를 처리하는 자동화된 중간-처리량 스크리닝 (MTS)을 위해 최근 개발된 시스템; 및 하루에 1000 내지 3000개의 패치 (즉, 화합물)를 처리하는 자동화된 고-처리량 스크리닝 (HTS)을 허용하는 몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation; 미국 캘리포니아주 서니베일 소재)의 기술이 있다.
한 자동화된 패치-클램프 시스템은 약물 발견 속도를 가속화시키기 위해 평판 전극 기술을 이용한다. 평판 전극은 높은 저항의 세포-부착된 실링을 달성한 후에 통상적인 기록에 비해 안정하고 저-소음인 전체-세포 기록을 가능하게 한다. 적합한 기기는 패치엑스프레스(PatchXpress) 7000A (액손 인스트루먼츠 인크.(Axon Instruments Inc.), 미국 캘리포니아주 유니온 시티 소재)이다. 부착된 세포뿐만 아니라 현탁액 중에서 자발적으로 성장하는 세포를 포함하는 다양한 세포주 및 배양 기술이 실링 성공률 및 안정성에 대해 분류되어 있다. 관련 나트륨 이온 채널을 높은 수준으로 안정하게 발현시키는 무한증식 세포 (예를 들어, HEK 및 CHO)는 고밀도 현탁액 배양에 적합할 수 있다.
채널의 특정 상태, 예컨대 개방 상태, 폐쇄 상태 또는 휴지 상태를 차단하거나, 또는 개방 상태에서 폐쇄 상태로, 폐쇄 상태에서 휴지 상태로, 또는 휴지 상태에서 개방 상태로 전이되는 것을 차단하는 화합물을 확인하기 위한 조사를 허용하는 다른 검정을 선택할 수 있다. 당업자는 일반적으로 이러한 검정에 능숙하다.
또한, 결합 검정을 이용할 수도 있지만, 이들의 기능적 유용성 및 정보 내용은 제한적이다. 고안에는 종래의 방사성 필터 기반의 결합 검정 또는 에보텍 OAI(Evotec OAI) 기업군 (독일 함부르크 소재)으로부터 입수가능한 공초점 기반의 형광 시스템 (둘 다 HTS임)이 포함된다.
또한, 방사성 유동 검정도 이용될 수 있다. 이 검정에서는, 채널을 베라트리딘 또는 아코니틴으로 자극하여 개방시키고, 독소로 안정화된 개방 상태를 유지시키고, 이온 유입을 방해하는 능력에 의해 채널 차단제를 확인한다. 상기 검정은 추적자로서 방사성 22[Na] 및 14[C] 구아니디늄 이온을 사용할 수 있다. 플래쉬플레이트(Flashplate) 및 사이토스타-T(Cytostar-T) 플레이트는 살아있는 세포에서 분리 단계를 배제시키며, HTS에 적합하다. 섬광 플레이트 기술은 또한 상기 방법을 HTS에 적합하도록 개선시켰다. 상기 검정의 기능적 측면 때문에 정보 내용은 상당히 양호하다.
또 다른 포맷은 몰레큘라 다이나믹스(Molecular Dynamics) (아머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences)의 지사, 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)로부터 입수가능한 FLIPR 시스템 막 전위 키트 (HTS)를 이용하여 막 전위의 재분포를 측정한다. 이 방법은 느린 막 전위 변화에 한정된다. 화합물의 형광 배경으로부터 몇몇 문제가 발생할 수 있다. 시험 화합물은 또한 세포막의 유동성에 직접 영향을 미쳐 세포내 염료 농도를 증가시킬 수 있다. 그럼에도 상기 검정의 기능적 측면 때문에 정보 내용은 상당히 양호하다.
나트륨 염료를 사용하여 채널을 통한 나트륨 이온 유입의 속도 또는 양을 측정할 수 있다. 이러한 유형의 검정은 잠재적인 채널 차단제에 대한 매우 높은 수준의 정보 내용을 제공한다. 상기 검정은 기능적이며, Na+ 유입을 직접 측정할 것이다. 코로나 레드(CoroNa Red), SBFI 및/또는 나트륨 그린 (몰레큘라 프로브스, 인크.(Molecular Probes, Inc.); 미국 오리곤주 유진 소재)을 사용하여 Na 유입을 측정할 수 있으며, 이들은 모두 Na-반응성 염료이다. 이들은 FLIPR 기기와 함께 사용할 수 있다. 스크리닝에 이들 염료를 사용하는 것은 이전에 문헌에 기재된 적이 없다. 이 포맷에서는 칼슘 염료도 사용가능할 수 있다.
또 다른 검정에서는, FRET 기반의 전압 감지기를 이용하여 Na 유입을 직접 차단하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 시판되는 HTS 시스템에는 VIPR(상표명) II FRET 시스템 (오로라 바이오사이언시즈 코포레이션(Aurora Biosciences Corporation), 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재, 버텍스 파마슈티칼스, 인크(Vertex Pharmaceuticals, Inc.)의 지사)이 포함되며, 이는 FRET 염료 (오로라 바이오사이언시즈로부터 입수가능함)와 함께 사용될 수 있다. 이 검정은 전압 변화에 대한 초단위 미만의 반응을 측정한다. 채널 기능의 변형제는 요구되지 않는다. 상기 검정은 탈분극 및 과분극을 측정하고, 정량화를 위한 비율계 출력을 제공한다. 상기 검정 중 약간 비용이 적게 드는 MTS 버전은 오로라 바이오사이언시즈로부터 입수한 FRET 염료와 함께 플렉스스테이션(FLEXstation; 상표명) (몰레큘라 디바이시즈 코포레이션)을 사용한다. 본원에 개시된 화합물을 시험하는 다른 방법은 또한 당업자에게 이미 공지되어 있으며 이용가능한 것이다.
이들 결과는 시험 화합물과 나트륨 채널 사이의 구조-활성 관계 (SAR)의 분석을 위한 기반을 제공한다. 시험 화합물의 코어 구조 상의 특정 치환기가 보다 효과적인 억제 화합물을 제공하는 경향이 있다. SAR 검정은 현재 당업자가 치료제로 사용하기 위한 바람직한 본 발명의 실시양태의 화합물을 확인하기 위해 이용할 수 있는 수단 중 하나이다.
이와 같이 확인된 조절제는, 이어서 이들이 부작용을 최소화하면서 통증, 특히 만성 통증 또는 다른 증상, 예컨대 부정맥 및 간질, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고콜레스테롤혈증, 암 및 소양증 (가려움증)을 경감시키는지 여부를 결정하기 위해 다양한 생체내 모델에서 시험된다. 하기 생물학적 검정 부분에 기재된 검정법은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 평가하는 데 유용하다.
전형적으로, 본 발명의 성공적인 치료제는 하기 기준 중 일부 또는 전부를 만족시킬 것이다. 경구 이용가능성은 20％ 이상이어야 한다. 동물 모델 효능은 약 0.1 ㎍ 내지 약 100 mg/kg (체중) 미만이고, 표적 인간 투여량은 0.1 ㎍ 내지 약 100 mg/kg (체중)이나, 상기 범위를 벗어난 투여량도 허용될 수 있다 ("mg/kg"은 화합물을 투여하는 대상체의 체중 1 kg 당 투여하는 화합물의 양 (mg)을 의미함). 치료 지수 (또는 치료상 투여량에 대한 독성 투여량의 비)는 100을 초과해야 한다. 효능 (IC50 값으로 표현함)은 10 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 가장 바람직하게는 50 nM 미만이어야 한다. IC50 ("억제 농도 - 50％")은 본 발명의 검정에서 특정 기간 동안 나트륨 채널을 통한 이온 유동을 50％ 억제하는 데 필요한 화합물의 양을 측정한 값이다. 구아니딘 유입 검정에서 본 발명의 화합물은 1 nM 미만 내지 10 μM 미만 범위의 IC50 값을 갖는 것으로 입증되었다.
본 발명의 대안적인 용도에서, 본 발명의 화합물은 또한 본원에 개시된 다양한 질환을 치료하거나 또는 이들로부터 보호하는 데 유용한 다른 화합물을 찾기 위한 비교 목적을 갖는 시험관내 또는 생체내 연구에 대표적인 작용제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하거나 또는 생물학적 샘플과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 생물학적 샘플 또는 포유동물, 바람직하게는 인간에서 Naν1.1, Naν1.2, Naν1.3, Naν1.4, Naν1.5, Naν1.6, Naν1.7, Naν1.8 또는 Naν1.9의 활성을 억제하는 것에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"에는 세포 배양물 또는 그의 추출물; 포유동물로부터 수득한 생검 물질 또는 그의 추출물; 및 혈액, 타액, 요, 분변, 정액, 눈물 또는 다른 체액, 또는 이들의 추출물 등이 포함된다.
생물학적 샘플에서 Naν1.1, Naν1.2, Naν1.3, Naν1.4, Naν1.5, Naν1.6, Naν1.7, Naν1.8 또는 Naν1.9 활성을 억제하는 것은 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예에는 생물학적 및 병리학적 현상에서의 나트륨 이온 채널의 연구, 및 신규한 나트륨 이온 채널 억제제의 비교 평가가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
발명의 내용에서 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및/또는 본원에 기재된 제약 조성물 (제약상 허용되는 부형제, 및 하나 이상의 발명의 내용에서 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함함)은 포유동물에서 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약을 제조하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여
본 발명은 또한 본원에 개시된 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 중에 본 발명의 화합물을, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하였을 때 전압-의존성 나트륨 채널을 통한 이온 유동을 조절, 바람직하게는 억제하여 나트륨 채널 매개 질환, 예컨대 통증을 치료하기에 효과적인 양으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
순수한 형태 또는 적절한 제약 조성물의 형태로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 유사한 유용성을 제공하기 위한 작용제의 허용된 임의의 투여 방식을 통해 수행될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 적절한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있고, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 형태의 제제로, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 미소구체 및 에어로졸로 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물의 전형적인 투여 경로에는 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 직장, 질 및 비강내 등이 포함된다. 본원에 사용된 용어 비경구에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물에 함유된 활성 성분이 조성물이 환자에게 투여되면 생체 이용가능하도록 제제화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위 형태를 취할 수 있는데, 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물의 용기는 복수의 투여 단위를 담을 수도 있다. 이러한 투여 형태의 실질적인 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나, 명백할 것이다 (예를 들어, 문헌 [The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)] 참조). 투여될 조성물은 어떠한 경우라도 본 발명의 교시에 따라 관심 질환 또는 상태의 치료를 위하여 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 것이다.
본원에서 유용한 제약 조성물은 또한 그 자체로 조성물을 투여받는 개체에게 해로운 항체 생성을 유도하지 않으며 과도한 독성을 나타내지 않고 투여될 수 있는 임의의 제약 작용제를 포함하는, 임의의 적합한 희석제 또는 부형제를 비롯한 제약상 허용되는 담체를 함유한다. 제약상 허용되는 담체에는 액체, 예컨대 물, 식염수, 글리세롤 및 에탄올 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 제약상 허용되는 담체, 희석제 및 다른 부형제에 대해서는 문헌 [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)]에서 전반적으로 논의하고 있다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 한 측면에서, 담체(들)가 미립자인 경우, 조성물은 예를 들어, 정제 또는 분말 형태이다. 조성물이 예를 들어, 경구 시럽, 주사액 또는 예를 들어, 흡입 투여에 유용한 에어로졸인 경우, 담체(들)는 액체일 수 있다.
경구 투여용으로 의도된 경우, 제약 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기서 반-고체, 반-액체, 현탁액 및 겔 형태는 고체 또는 액체로서 본원에서 고려된 형태 내에 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서, 제약 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 환제, 캡슐, 츄잉검, 웨이퍼 등의 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로는 하나 이상의 비활성 희석제 또는 먹을 수 있는 담체를 함유할 것이다. 또한, 하나 이상의 다음 성분이 존재할 수 있다: 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 검 트래거캔스 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린; 붕해제, 예컨대 알긴산, 나트륨 알기네이트, 프리모겔 (Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스 (Sterotex); 활제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 향미제, 예컨대 박하, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향; 및 착색제.
제약 조성물이 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐 형태인 경우, 조성물은 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 포함할 수 있다.
제약 조성물은 액체 형태, 예를 들어, 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 액체는 두 가지 예로서 경구 투여 또는 주사를 통한 전달을 위한 것일 수 있다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 바람직한 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향 증진제 중 하나 이상을 함유한다. 주사에 의해 투여되도록 의도된 조성물에 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산화제, 현탁화제, 완충제, 안정화제 및 등장화제 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
용액이든지, 현탁액이든지 또는 다른 유사 형태이든지 간에 본 발명의 액체 제약 조성물은 하기 보조제 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수 용액, 바람직하게는 생리학적 식염수, 링거 용액, 등장성 염화나트륨, 고정유, 예컨대 용매 또는 현탁 매질로 사용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 비술파이트; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 장성 조절제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 된 앰플, 1회용 주사기 또는 다중 용량 바이알에 넣을 수 있다. 생리학적 식염수는 바람직한 보조제이다. 주사가능한 제약 조성물은 멸균인 것이 바람직하다.
비경구 또는 경구 투여용으로 의도된 본 발명의 액체 제약 조성물은 적합한 투여량을 얻을 수 있도록 소정량의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다. 전형적으로, 이 양은 조성물 중 0.01％ 이상의 본 발명의 화합물이다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 이 양은 조성물의 0.1 내지 약 70 중량％로 가변적이다. 바람직한 경구 제약 조성물은 약 4％ 내지 약 50％의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명에 따른 바람직한 제약 조성물 및 제제는 비경구 투여 단위가 본 발명의 희석 전 화합물 0.01 내지 10 중량％를 함유하도록 제조된다.
본 발명의 제약 조성물은 국소 투여용으로 의도될 수 있으며, 이 경우 담체는 적합하게는 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 예를 들어, 베이스는 다음 성분 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄 오일, 물 및 알콜과 같은 희석제, 및 유화제 및 안정화제. 증점제가 국소 투여를 위한 제약 조성물 내에 존재할 수 있다. 경피 투여용으로 의도된 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온삼투요법 장치를 포함할 수 있다. 국소 제제는 약 0.1 내지 약 10％ w/v (단위 부피 당 중량) 농도의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 좌제의 형태로 직장 투여용으로 의도될 수 있다. 직장 투여를 위한 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유성의 베이스를 함유할 수 있다. 이러한 베이스에는 비제한적으로 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 둘레에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이고, 예를 들어 당류, 셸락 및 다른 장용성 코팅제로부터 선택될 수 있다. 별법으로, 활성 성분을 젤라틴 캡슐 내에 넣을 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 결합하여 화합물의 전달을 보조하는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 능력을 발휘할 수 있는 적합한 작용제에는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포솜이 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드상 성질의 시스템으로부터 가압식 포장으로 이루어진 시스템에 이르는 다양한 시스템을 나타내기 위해 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 가스에 의해, 또는 활성 성분을 분산시키는 적합한 펌프 시스템에 의해 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위해 단일 상, 이중 상 또는 삼중 상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 함께 키트를 형성할 수 있는 필요한 용기, 활성화제, 밸브, 보조용기 등을 포함한다. 당업자는 과도한 실험 없이 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 제약업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여하도록 의도된 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 멸균 증류수와 합하여 용액을 형성함으로써 제조할 수 있다. 계면활성제를 첨가하여 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 할 수 있다. 계면활성제는 본 발명의 화합물과 비공유적으로 상호작용하여, 수성 전달 시스템 중 화합물의 용해 또는 균질 현탁을 용이하게 하는 화합물이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료 유효량으로 투여되며, 이는 사용되는 특정 화합물의 활성; 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배설률; 약물 조합; 특정 장애 도는 상태의 중증도; 및 대상체에서 진행중인 요법을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 치료상 효과적인 일일 투여량은 약 0.001 mg/kg (즉, 0.07 mg) 내지 약 100 mg/kg (즉, 7.0 g)이고 (70 kg의 포유동물에 대해서); 바람직하게는, 치료 유효 투여량은 약 0.01 mg/kg (즉, 0.7 mg) 내지 약 50 mg/kg (즉, 3.5 g)이고 (70 kg의 포유동물에 대해서); 보다 바람직하게는, 치료 유효 투여량은 약 1 mg/kg (즉, 70 mg) 내지 약 25 mg/kg (즉, 1.75 g)이다 (70 kg의 포유동물에 대해서).
본원에 제공된 유효 투여량의 범위는 제한하고자 하는 것은 아니며, 바람직한 투여량 범위를 나타내는 것이다. 그러나, 가장 바람직한 투여량은 관련 분야의 당업자가 이해하고 결정하는 바와 같이 개별 대상체에 대해 알맞게 조정될 것이다 (예를 들어, 문헌 [Berkow et al., eds., The Merck Manual, 16th edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 1992]; [Goodmanetna., eds.,Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001)]; [Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3rd edition, ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987)]; [Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985)]; [Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]; [Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)] 참조).
각각의 치료에 필요한 총 투여량은 원할 경우 하루 동안에 걸쳐 다중 투여 또는 단일 투여에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 투여량으로 개시한다. 그 후에, 투여량을 그 상황하에 최적의 효과를 달성할 때까지 조금씩 증가시킨다. 진단용 제약 화합물 또는 조성물은 단독으로 투여되거나, 또는 병리상태 또는 병리상태의 다른 증상에 대한 다른 진단제 및/또는 약제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 투여받는 수혜자는 임의의 척추 동물, 예컨대 포유동물일 수 있다. 포유동물 중에서, 바람직한 수혜자는 영장목 (인간, 영장류 및 원숭이 포함), 우제목 (말, 염소, 소, 양, 돼지 포함), 설치목 (마우스, 래트, 토끼 및 햄스터 포함) 및 육식목 (고양이 및 개 포함)의 포유동물이다. 조류 중에서, 바람직한 수혜자는 칠면조, 닭 및 동일한 목의 다른 구성원이다. 가장 바람직한 수혜자는 인간이다.
국소 적용하는 경우, 처치될 말초 뉴런에 인접한 표적 영역, 예를 들어 피부 표면, 점막 등에 유효량의 본 발명에 따른 제약 조성물을 투여하는 것이 바람직하다. 상기 양은 처치 부위에 따라, 용도가 진단적 용도인지, 예방적 용도인지 또는 치료적 용도인지에 따라, 증상의 중증도 및 사용되는 국소용 비히클의 특성에 따라, 일반적으로 1회 적용 당 본 발명의 화합물 약 0.0001 mg 내지 약 1 g 범위일 것이다. 바람직한 국소 제제는 연고이며, 이 때 연고 베이스 1 cc 당 약 0.001 내지 약 50 mg의 활성 성분이 사용된다. 제약 조성물은 경피 조성물 또는 경피 전달 장치 ("패치")로 제제화될 수 있다. 이러한 조성물에는, 예를 들어 배킹(backing), 활성 화합물 저장소, 제어막, 라이너 및 접촉 접착제가 포함된다. 이러한 경피 패치는 연속 박동성을 제공하기 위해, 또는 원할 경우, 본 발명의 화합물 전달의 요구가 있는 즉시 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여한 후에 활성 성분이 고속 방출, 지속 방출 또는 지연 방출되도록 제제화할 수 있다. 제어 방출형 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투성 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제3,845,770호 및 제4,326,525호, 및 문헌 [P.J. Kuzma et al., Regional Anesthesia 22(6):543-551 (1997)] (이들 모두는 본원에 참조로 포함됨)에 제공되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 국소, 전신, 및 비강-대-뇌 의학적 요법을 위한 비강내 약물 전달 시스템을 통해 전달될 수 있다. 후각 영역 및 부비동을 표적화하여 약물의 효과적인 국소 및 전신 전달을 제공하기 위한 제어된 입자 분산 (CPD; 상표명) 기술, 종래의 비강 스프레이 병, 흡입기 또는 연무기가 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명은 또한 인간 여성 또는 암컷 동물에 투여하기 적합한 질내 투여용 쉘 또는 코어 약물 전달 장치에 관한 것이다. 상기 장치는 껍질에 의해 둘러싸인 중합체 매트릭스 내에 활성 제약 성분을 포함할 수 있으며, PCT 공개 특허 출원 제WO 98/50016호에 기재된 바와 같이 테스토스테론을 적용하는 데 사용되는 장치와 유사한 일일 기재의 실질적인 0차 패턴으로 화합물을 방출할 수 있다.
안구 전달을 위한 현재의 방법에는 국소 투여 (점안제), 결막하 주사, 안와부 주사, 유리체내 주사, 수술용 이식물 및 이온삼투요법 (신체 조직으로 및 신체 조직을 통해 이온화된 약물을 이송하기 위해 낮은 전류를 사용함)이 포함된다. 당업자라면 안전하고 효과적인 안구내 투여를 위해 가장 적합한 부형제를 화합물과 조합할 것이다.
가장 적합한 경로는 치료될 상태의 특성 및 중중도에 따라 달라질 것이다. 당업자라면 또한 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 전달하는 것과 관련된 투여 방법 (예를 들어, 경구, 정맥내, 흡입, 피하, 직장 투여 등), 투여 형태, 적합한 제약상 부형제 및 다른 물질을 용이하게 결정할 수 있다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 나트륨 채널-매개 질환 및 상태의 치료에서, 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물 또는 하나 이상의 다른 치료제와 함께, 또는 이들의 임의의 조합물로서 유용하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 함께 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있으며, 이러한 다른 치료제에는
ㆍ오피에이트 진통제, 예를 들어 모르핀, 헤로인, 코카인, 옥시모르핀, 레보르파놀, 레발로르판, 옥시코돈, 코데인, 디히드로코데인, 프로폭시펜, 날메펜, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 메리피딘, 메타돈, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 및 펜타조신;
ㆍ비-오피에이트 진통제, 예를 들어 아세토메니펜, 살리실레이트 (예를 들어, 아스피린);
ㆍ비-스테로이드성 소염 약물 (NSAID), 예를 들어 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴 및 조메피락;
ㆍ항경련제, 예를 들어 카르밤아제핀, 옥스카르바제핀, 라모트리진, 발프로에이트, 토피라메이트, 가바펜틴 및 프레가발린;
ㆍ항우울제, 예컨대 트리시클릭 항우울제, 예를 들어 아미트립틸린, 클로미프라민, 데스프라민, 이미프라민 및 노르트립틸린;
ㆍCOX-2 선택적 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브 및 루미라콕시브;
ㆍ알파-아드레날린 작용제, 예를 들어 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐 및 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;
ㆍ바르비투레이트 진정제, 예를 들어 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르티탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 및 티오펜탈;
ㆍ타치키닌 (NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들어 (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온 (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘 (2S,3S);
ㆍ콜타르 진통제, 특히 파라세타몰;
ㆍ세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어 파록세틴, 세르트랄린, 노르플루옥세틴 (플루옥세틴 데스메틸 대사산물), 대사산물 데메틸세르트랄린, '3 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사산물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민, 트라조돈 및 플루옥세틴;
ㆍ노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예를 들어 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사산물 히드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진 (비발란(Vivalan; 등록상표)), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴, 및 벤라팍신 둘록세틴 신경이완성 진정제/항불안제;
ㆍ이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신, 벤라팍신 대사산물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사산물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
ㆍ아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질;
ㆍ5-HT3 길항제, 예컨대 온단세트론;
ㆍ대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR) 길항제;
ㆍ국부 마취제, 예컨대 멕실레틴 및 리도카인;
ㆍ코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손;
ㆍ항부정맥제, 예를 들어 멕실레틴 및 페니토인;
ㆍ무스카린성 길항제, 예를 들어 톨테로딘, 프로피베린, 트로프슘 t 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로퓸;
ㆍ카나비노이드;
ㆍ바닐로이드 수용체 효능제 (예를 들어, 레진페라톡신) 또는 길항제 (예를 들어, 캡사제핀);
ㆍ진정제, 예를 들어 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 및 디클로랄페나존;
ㆍ항불안제, 예컨대 벤조디아제핀;
ㆍ항우울제, 예컨대 미르타자핀;
ㆍ국소 작용제 (예를 들어, 리도카인, 캡사신 및 레진이페로톡신);
ㆍ근이완제, 예컨대 벤조디아제핀, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 시클로벤자프린, 메토카르바몰 및 오르프레나딘;
ㆍ항히스타민제 또는 H1 길항제;
ㆍNMDA 수용체 길항제;
ㆍ5-HT 수용체 효능제/길항제;
ㆍPDEV 억제제;
ㆍ트라마돌(Tramadol; 등록상표);
ㆍ콜린성 (니코틴성) 진통제;
ㆍ알파-2-델타 리간드;
ㆍ프로스타글란딘 E2 아형 길항제;
ㆍ류코트리엔 B4 길항제;
ㆍ5-리폭시게나제 억제제; 및
ㆍ5-HT3 길항제
가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
이러한 조합물을 이용하여 치료 및/또는 예방될 수 있는 나트륨 채널-매개 질환 및 상태에는 통증, 중추-매개성 및 말초-매개성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증뿐만 아니라, 관련 통증을 수반하는 다른 질환 및 다른 중추신경 장애, 예컨대 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 또는 심혈관 장애, 예컨대 부정맥, 심방세동 및 심실세동; 신경근육 장애, 예컨대 하지 불안 증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경보호; 및 채널병증, 예컨대 홍반통 및 가족성 직장통 증후군이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 "조합물"은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 및 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 추가의 치료제로 이루어진 임의의 혼합물 또는 대체물을 지칭한다. 문맥상 달리 명백화되지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 치료제를 동시 또는 순차적으로 전달하는 것을 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명백화되지 않는 한, "조합물"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제로 이루어진 투여 형태를 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명백화되지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 투여 경로를 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명백화되지 않는 한, "조합물"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제로 이루어진 제제를 포함할 수 있다. 투여 형태, 투여 경로 및 제약 조성물에는 본원에 기재된 것들이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
키트 -부분
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 함유하는 키트를 제공한다. 키트는 또한 이온 채널의 활성 조절, 통증 치료뿐만 아니라 본원에 개시된 다른 유용성을 목적으로 하는 제약 조성물의 용도에 대한 설명서를 포함한다. 바람직하게는, 상업적 패키지는 제약 조성물의 하나 이상의 단위 투여량을 함유할 것이다. 예를 들어, 이러한 단위 투여량은 정맥내 주사액의 제조에 충분한 양일 수 있다. 가볍고/거나 공기에 민감한 화합물이 특별한 포장 및/또는 제제화를 필요로 할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 빛이 통과하지 않고/않거나, 주변 공기와의 접촉으로부터 밀폐시키고/거나, 적합한 코팅 또는 부형제로 제제화시키는 포장이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물을 본원에 개시된 방법에 의해, 그리고 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 기재된 것 및 PCT 공개 특허 출원 제WO 2008/046049호에 기재된 것 (이들의 개시내용은 특히 그 안에 개시된 제조 방법 및 화합물에 관하여 본원에 온전히 전부 포함됨)과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
당업자는 본 발명의 화합물을 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호의 개시내용을 참조하여 적절한 출발 물질을 사용하고 필요하다면 합성 파라미터를 변경함으로써 하기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있을 것으로 또한 이해된다. 일반적으로, 출발 성분은 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 란캐스터 신테시스, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브릿지(Maybridge), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), TCI 및 플루오로켐 유에스에이(Fluorochem USA) 등과 같은 공급원으로부터 입수할 수 있거나, 당업자에게 공지된 공급원에 따라 합성할 수 있거나 (예를 들어, 문헌 [Smith, M.B. and J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)] 참조), PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
보호기는 당업자에게 공지된 표준 기술에 따라, 그리고 본원에 기재된 바와 같이 첨가 또는 제거될 수 있다.
보호기의 사용은 문헌 [Greene, T.W. and P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wiley]에 상세히 기재되어 있다. 보호기는 또한 중합체 수지, 예컨대 왕 (Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
당업자는 이러한 본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로서 약리 활성을 보유하지 않을 수 있지만, 이들이 포유동물에 투여된 후에는 신체 내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 또한 인지할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"로 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
유리 염기 또는 산 형태로 존재하는, 하기 기재된 모든 제조된 화합물은 적절한 무기 또는 유기 염기, 또는 무기산 또는 유기산으로 처리하여 그의 제약상 허용되는 염으로 변환시킬 수 있다. 하기 제조된 화합물의 염을 표준 기술에 의해 그의 유리 염기 또는 산으로 변환시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형체, 무정형 형태, 무수물, 수화물, 용매화물 및 염은 본 발명의 범위 내에 있도록 의도된 것으로 이해된다. 또한, 산 또는 에스테르 기를 함유하는 본 발명의 모든 화합물을 당업자에게 공지된 방법 또는 본원에 기재된 방법에 의해 상응하는 에스테르 또는 산으로 변환시킬 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물을 하기 반응식 1-27에 기재된 절차를 따라 합성할 수 있고, 여기서 달리 나타내지 않는 한, q는 1 또는 2이고, 각각의 X는 할로, 바람직하게는 브로모 또는 클로로이고, R"는 알킬기이고, R15는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 XI, 화학식 XII 및 화학식 XIII의 화합물에서 R1, R1a, R1b, R3, R5, R7, R9, R10, R11, R12, R13 또는 R14에 대해 정의된 바와 같고, R16은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물에서 R2, R4 또는 R6에 대해 정의된 바와 같고,
Figure 112011036098743-pct00019
는
Figure 112011036098743-pct00020
중 하나로 정의된다 (여기서, J, K, L, M, U, V, W, Y 및 Z는 화학식 I, 화학식 III, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 XI 및 화학식 XIII의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
화학식 Ia , 화학식 Iaa 및 화학식 Iab 의 화합물의 제조
화학식 Ia, 화학식 Iaa 및 화학식 Iab의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이들은 하기 반응식 1 및 2에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112011036098743-pct00021
상기 식에서, R50a, R50b, R50c 및 R50d는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 브로모, 클로로, 시아노, 플루오로, 메틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시, 1-메틸에톡시, 2-메톡시에톡시, 벤질옥시, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시, 아미노, 술포닐아미노, 메틸술포닐아미노, [(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]아미노, 6-메톡시피리딘-3-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 아미노(히드록시이미노)메틸 또는 (피롤리딘-3-일)아미노이거나; 또는 R50a와 R50b, 또는 R50b와 R50c, 또는 R50c와 R50d는 이들이 부착되어 있는 인접한 탄소와 함께, 융합된 디옥시닐 고리, 융합된 티에닐 고리, 융합된 1,1-디옥소티에닐 고리, 융합된 1,2,5-옥사디아졸릴 고리, 융합된 테트라히드로피라닐 고리, 융합된 2,3-디히드로피라지닐 고리, 융합된 3-메틸-4,5-디히드로이속사졸릴 고리 또는 융합된 피라지닐 고리를 형성하고, 나머지 R50a, R50b, R50c 및 R50d 기는, 존재할 경우, 상기 기재된 바와 같다.
화학식 101, 화학식 102, 화학식 104, 화학식 105, 화학식 110 및 화학식 112의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 Ia의 화합물은 우선 화학식 101의 이사틴 화합물을 화학식 102의 클로로 또는 브로모 화합물로 알킬화시켜 화학식 103의 생성물을 수득함으로써 제조되었다. 별법으로, 화학식 110의 인돌 화합물을 요오드로 요오드화시키고, 화학식 102의 클로로 또는 브로모 화합물과 알킬화시켜 화학식 111의 생성물을 수득하였다. (111)을 루테늄 (III) 클로라이드 1수화물 및 과요오드산나트륨으로 산화시켜 화학식 103의 이사틴 생성물을 얻었다. 별법으로, 화학식 112의 아닐린 화합물을 옥살릴 클로라이드로 처리하여 화학식 103의 이사틴 화합물을 얻었다. 화학식 104의 페놀 화합물을 저온 (0℃)에서 화학식 105의 그리냐드(Grignard) 시약으로 처리하여 페녹시마그네슘 할라이드 중간체를 형성하고, 이를 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란 등) 중에서 화학식 103의 이사틴 화합물의 케토-카르보닐 기와 반응시켜 화학식 106의 옥스인돌을 수득하였다. 화학식 107의 화합물은 화학식 106의 화합물을 실란, 예컨대 트리에틸실란 등으로 처리하여 옥스인돌의 C-3 위치에서 히드록실기를 제거한 후에 수득하였다. 화학식 107의 화합물은 또한 화학식 106의 화합물을 티오닐 클로라이드/트리에틸아민으로 처리하고, 이어서 아연 분말로 환원시켜 수득할 수 있다. 화학식 107의 화합물을 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 염기 (예컨대, 탄산세슘 등)와 함께 알킬화 시약 (예컨대, 클로로요오도메탄 또는 1,2-디브로모에탄 등)으로 처리하여, 분자내 고리화를 통해 본 발명의 화학식 Ia의 화합물을 수득하였다. 별법으로, 화합물 (107)을 실릴 화합물 (예컨대, 트리메틸실릴 클로라이드 등)으로 처리하여 실릴 에테르 중간체를 생성하고, 이를 이테르븀 (III) 트리플루오로메탄술포네이트 및 포름알데히드로 처리하여 화학식 108의 화합물을 수득하였다. 화학식 108의 화합물은 또한 화학식 107의 화합물을 염기 (예컨대, LiOH, iPr2NH, LDA 등)로 처리하고, 후속적으로 포름알데히드와 반응시켜 수득할 수 있다. 화학식 108의 화합물을 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 등) 중에서, 포스핀 시약 (예컨대, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 또는 트리메틸포스핀 등), 및 디에틸, 디이소프로필 또는 디-tert-부틸의 아자디카르복실레이트, 또는 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드의 존재하에, 미쯔노부(Mitsunobu) 반응을 통해 분자내 고리화시켜 본 발명의 화학식 Ia의 화합물을 수득하였다.
화학식 Ia, Iaa 및 Iab의 화합물은 또한 하기 반응식 2에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112011036098743-pct00022
상기 식에서, q, R15, R16, R50a, R50b, R50c 및 R50d는 상기 정의된 바와 같고, PG는 질소-보호기이다.
화학식 203, 화학식 204, 화학식 205, 화학식 206 및 화학식 207의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 201의 화합물 (여기서, PG는 질소-보호기, 예컨대 디페닐메틸 등임)을 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 순서를 통해 합성하였다. 보호기가 디페닐메틸인 경우, 고압의 수소 (예컨대, 60 내지 120 psi)하에서 이를 제거하여 화학식 202의 옥스인돌 화합물을 형성하였고, 상기 보호기는 또한 화학식 201의 화합물을 70℃ 내지 100℃에서 트리에틸 실란 및 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거할 수 있다. 화학식 Ia의 화합물은 화학식 202의 화합물을 알킬화 시약 R15-X (203) (여기서, X는 클로로, 브로모, 요오도 또는 OTs임)으로 알킬화시켜 형성하였고, 별법으로, X가 클로로인 경우, 상기 시약은 상응하는 알콜 (204)을 요오드화칼륨의 존재 또는 부재하에, 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 2-부타논, 아세톤, 아세토니트릴, 또는 이들 중 임의의 2가지의 조합 등) 중에서, 염기 (예컨대, 수소화나트륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수산화리튬 또는 탄산세슘 등)의 존재하에, 염소화 시약 (예컨대, 티오닐 클로라이드 또는 N-(클로로메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드 (빌스마이어(Vilsmeier) 시약) 등)과 반응시켜 생성하였다.
별법으로, 화학식 202의 화합물을 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 등) 중에서, 포스핀 시약 (예컨대, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 또는 트리메틸포스핀 등), 및 디에틸, 디이소프로필, 디-tert-부틸의 아자디카르복실레이트, 또는 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드의 존재하에, 미쯔노부 반응 조건하에서 알콜 (204)와 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 제공하였다.
별법으로, 화학식 202의 화합물을 용매 (예컨대, 톨루엔 등) 중에서, 구리 시약 (예컨대, 구리 아세트산 등), 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 염기 (예컨대, 나트륨 헥사메틸디실라지드 등)의 존재하에 보론산 (205)과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 제공하였다.
별법으로, 화합물 (203)에서 R15가 아릴 또는 헤테로아릴기인 경우, 화합물 (203)을 용매 (예컨대, 1,4-디옥산 등) 중에서, 팔라듐 촉매 (예컨대, 팔라듐 (II) 아세테이트 등), 리간드 (예컨대, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 등), 및 염기 (예컨대, 탄산세슘 등)의 존재하에 화합물 (202)와 반응시켜 화학식 Ia의 생성물을 제공하였다.
일반적으로, 화학식 202의 화합물을 염기 (예컨대, 수소화나트륨 또는 트리에틸아민 등), 및 클로로포르메이트 시약 (예컨대, 에틸 클로로포르메이트 등) 또는 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리하는 것은 화학식 Iaa의 카르바메이트 화합물을 제공한다. 화학식 202의 화합물을 아실화 시약 (예컨대, 아세트산 무수물 등)으로 처리하는 것은 화학식 Iab의 화합물을 제공한다.
화학식 Ib 및 화학식 Ic 의 화합물의 제조
화학식 Ib 및 Ic의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이들은 하기 반응식 3에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112011036098743-pct00023
상기 식에서,
Figure 112011036098743-pct00024
는 N-헤테로시클릴이고, PG는 질소 보호기이고, q 및 R16 및
Figure 112011036098743-pct00025
는 상기 정의된 바와 같고, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R19는 수소, 알킬 또는 아릴이다.
화학식 301의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 303 및 화학식 305의 화합물은 시판되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 Ib 및 화학식 Ic의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 화학식 301의 화합물을 탈보호화시켜 화학식 302의 화합물을 생성함으로써, 상기 반응식 3에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. (302)를 환원제 (예컨대, 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등)의 존재하에 알데히드 또는 케톤 (303)으로 환원성 아미노화시키거나, 또는 별법으로 환류 상태의 물 중에서 포름알데히드 및 포름산으로 환원성 아미노화시켜 화학식 Ic의 아민 화합물을 제공하였다.
또 다른 측면에서, 화학식 Ib의 우레아 화합물은 화학식 302의 아민 화합물을 용매 (예컨대, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등) 중에서, 염기 (예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에 이소시아네이트로 처리하여 제조하였다.
화학식 Id 의 화합물의 제조
화학식 Id의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 4에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112011036098743-pct00026
상기 식에서, q 및 R16 및
Figure 112011036098743-pct00027
는 상기 정의된 바와 같고, Q는 알킬렌 쇄, 아르알킬기 또는 헤테로아릴알킬기 (여기서, -CN은 아르알킬기의 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴알킬기의 헤테로아릴 라디칼 상의 치환기임)이고, R20은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이다.
화학식 401의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 4는 화학식 Id의 옥사디아졸 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 402의 화합물은 화학식 401의 화합물을 용매 (예컨대, 디메틸 술폭시드 등) 중에서 히드록실아민으로 처리하여 수득할 수 있다. 화학식 402의 화합물을 고온 (예컨대, 170℃), 마이크로파 반응기에서, 염기 (예컨대, 피리딘 (또한 용매로서) 등)의 존재하에, 적절히 치환된 무수물 또는 아실 클로라이드와 반응시켜 화학식 Id의 화합물로 전환시켰다. 별법으로, 옥사디아졸 고리를, 화합물 (402)를 용매 (예컨대, 디클로로메탄 등) 중에서 염기 (예컨대, 디이소프로필아민 등)의 존재하에, 적절히 치환된 무수물 또는 아실 클로라이드와 반응시켜 형성하였다.
별법으로, 화학식 402의 화합물을 용매 (예컨대, 디클로로메탄 등) 중에서 염기 (예컨대, 디이소프로필 아민 등)의 존재하에, 적절히 치환된 아실 클로라이드와 반응시켜 화학식 403의 화합물이 형성되게 하고, 이어서 고온 (예컨대, 170℃), 마이크로파 반응기에서, 염기 (예컨대, 피리딘 (또한 용매로서) 등)로 처리하여 화학식 Id의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 Ie 및 화학식 If 의 화합물의 제조
화학식 Ie 및 화학식 If의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이들은 하기 반응식 5에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112011036098743-pct00028
상기 식에서, q, R16 및
Figure 112011036098743-pct00029
는 상기 정의된 바와 같고,
Figure 112011036098743-pct00030
는 N-헤테로아릴이고, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아릴이거나, 또는 R21 및 R22는 이들이 둘 다 부착된 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 N-헤테로시클릴을 형성한다.
화학식 501의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 상기 반응식 5는 화학식 Ie 및 화학식 If의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 Ie의 화합물은 화학식 501의 화합물을 고온 (예컨대, 120℃)에서 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 아민 (예컨대, 디메틸아민, 피페리딘 또는 모르폴린 등)으로 처리하여 수득하였다.
또 다른 측면에서, 화학식 If의 화합물은 화학식 501의 화합물을 고온 (예컨대, 120℃)에서 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 옥시드 친핵체 (예컨대, 나트륨 메톡시드 등)로 처리하여 수득하였다.
화학식 Ig 의 화합물의 제조
화학식 Ig의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 6에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 6>
Figure 112011036098743-pct00031
상기 식에서, q, R16 및
Figure 112011036098743-pct00032
는 상기 정의된 바와 같고, Q는 알킬렌 쇄, 아르알킬기 또는 헤테로아릴알킬기 (여기서, -C(O)OR23은 아르알킬기의 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴알킬기의 헤테로아릴 라디칼 상의 치환기임)이고, R23은 알킬이고, R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 601의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 반응식 6은 화학식 Ig의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 601의 에스테르 화합물을, 혼합 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 또는 메탄올 (물 함유) 등) 중에서 염기 (예컨대, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등)로 처리하여 상응하는 화학식 602의 카르복실산으로 전환시켰다. 화학식 602의 산 화합물을, 염기 (예컨대, N-메틸모르폴린 등)의 존재하에 이소-부틸 클로로포르메이트로 처리하여 혼합 무수물로 전환시키거나, 또는 용매 (예컨대, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등) 중에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 옥살릴 클로라이드로 처리하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 1급 또는 2급 아민을 염기 (예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필 에틸아민 등)의 존재하에 혼합 무수물과 직접 반응시키거나, 산 클로라이드와 반응시켜 아미드 화합물 (603)을 형성하였다. R24 및 R25가 각각 수소인 경우, 화학식 603의 화합물을 용매 (예컨대, 1,4-디옥산 등) 중에서 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세틸과 반응시켜 중간체를 생성하고, 이를 히드라진과 반응시켜 화학식 Ig의 트리아졸 화합물을 형성하였다.
화학식 Ih , 화학식 Ii , 화학식 Iia , 화학식 Iib , 화학식 Iic , 화학식 Ij , 화학식 Ik , 화학식 Ika , 화학식 Ikb , 화학식 Ikc , 화학식 Ikd , 화학식 Ike 및 화학식 Ikf 의 화합물의 제조
화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Iia, 화학식 Iib, 화학식 Iic, 화학식 Ij, 화학식 Ik, 화학식 Ika, 화학식 Ikb, 화학식 Ikc, 화학식 Ikd, 화학식 Ike 및 화학식 Ikf의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이들은 하기 반응식 7 및 8에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 7>
Figure 112011036098743-pct00033
<반응식 8>
Figure 112011036098743-pct00034
상기 식에서, q, R15, R16, R20 및
Figure 112011036098743-pct00035
는 상기 정의된 바와 같고,
Figure 112011036098743-pct00036
는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R26, R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R35는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 701 및 화학식 801의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Iia, 화학식 Iib, 화학식 Iic, 화학식 Ij, 화학식 Ik, 화학식 Ika, 화학식 Ikb, 화학식 Ikc, 화학식 Ikd, 화학식 Ike 및 화학식 Ikf의 화합물은 반응식 7 또는 반응식 8에 나타낸 바와 같이 합성된다. 화학식 701 또는 화학식 801의 화합물을 용매 (예컨대, 톨루엔, 디옥산 또는 테트라히드로푸란 등) 중에서 팔라듐 촉매 (예컨대, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등)의 존재하에, 리간드 (예컨대, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 또는 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 등), 염기 (예컨대, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 나트륨 tert-부톡시드 등)를 사용하거나 사용하지 않고 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 화학식 Iia 또는 화학식 Ika의 아미노 화합물을 제공하였다 (문헌 [Muci, A. R. et al., Topics in Current Chemistry (2002), 219:131] 참조).
별법으로, 화학식 701 또는 화학식 801의 화합물을 용매 (예컨대, 디메틸술폭시드 등) 중에서, 구리 촉매 (예컨대, 요오드화구리 (I) 등), 리간드 (예컨대, 8-히드록시퀴놀린 또는 rac-트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 등), 염기 (예컨대, 탄산칼륨 등)의 존재하에 고리화된 락탐 유형의 화합물과 반응시켜 화학식 Iia 또는 화학식 Ika의 생성물을 제공하였다.
별법으로, 화학식 702의 카르복실산 화합물을 용매 (예컨대, 톨루엔 등) 중에서 아민 (예컨대, 트리에틸아민 및 tert-부탄올 등)의 존재하에 디페닐 포스포르아지데이트와 반응시켜 tert-부틸옥시카르보닐 보호된 아미노 중간체를 얻고, R26 및 R27이 각각 수소인 경우에 이를 산성 처리하여 화학식 Iia의 아미노 화합물이 형성되게 하였다.
화합물 (701) 또는 (801)을 용매 (예컨대, 디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라히드로푸란 등) 중에서 팔라듐 촉매 (예컨대, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등)의 존재하에, 리간드 (예컨대, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 또는 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 등), 염기 (예컨대, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 중탄산나트륨 등)를 사용하거나 사용하지 않고, 알킬, 비닐, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 또는 알킬, 비닐, 아릴 또는 헤테로아릴 스탄난 시약과 반응시켜 화학식 Ih 또는 화학식 Ij의 커플링된 생성물을 제공하였다 (문헌 [Kotha, S. et al., Tetrahedron (2002), 58:9633] 및 [Miyaura, N. et al., Chem. Rev. (1995), 95:2457] 및 [Farina, V. et al., Org. React. (1997), 50:1] 참조).
화합물 (701) 또는 (801)을 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸피롤리디논 또는 아세토니트릴 등) 중에서, 니켈 촉매 (예컨대, 염화니켈 (II) 등) 또는 팔라듐 촉매 (예컨대, 팔라듐 아세테이트, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등) 및 리간드 (예컨대, 트리(o-톨릴)포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 또는 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 등)의 존재하에, 시안화나트륨, 시안화아연 또는 트리부틸주석 시아나이드 및 시안화칼륨과 반응시켜 화학식 Ii 또는 화학식 Ik의 시아노 화합물을 제공하였다 (문헌 [Marcantonio, K.M. et al., Org. Lett. (2004), 6:3723-5] 및 [Yang, C. et al., Org. Lett. (2004), 6:2837-40)] 참조).
화합물 (701)을 용매 (예컨대, 디메틸 술폭시드 등) 중에서 구리 촉매 (예컨대, 요오드화구리 등) 및 L-프롤린의 나트륨 염의 존재하에 나트륨 술포네이트 (예컨대, 나트륨 메탄술포네이트 등)와 반응시켜 화학식 Iib의 술폰 생성물을 제공하였다.
화학식 Ika의 화합물에서 R26 및 R27이 각각 수소인 경우, 이를 카르복실산과 커플링시켜 (당업자가 수행함) 화학식 Ikb의 아미드 화합물을 제공하였다. 별법으로, 화학식 Ika의 아미노 화합물을 커플링제 (예컨대, 트리클로로메틸 클로로포르메이트 등)의 존재하에 아민으로 처리하여 화학식 Ikc의 우레아 화합물을 제공하였다.
화합물 (801)을 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서, 팔라듐 촉매 (예컨대, 팔라듐 아세테이트 등) 및 리간드 (예컨대, 1,3-비스(디시클로헥실포스포늄)프로판 비스(테트라플루오로보레이트) 등) 및 염기 (예컨대, 탄산칼륨 등)의 존재하에 알콜 및 일산화탄소와 반응시켜, R28이 -COOR25인 (여기서, R25는 상기 정의된 바와 같음) 화학식 Ij의 에스테르 화합물을 제공하였다. R25가 페닐인 경우, 화학식 Ij의 에스테르 화합물을 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 염기 (예컨대, 탄산칼륨 등)의 존재하에 아민으로 처리하여 화학식 Ikd의 아미드 화합물을 제공하였다. 별법으로, 화학식 Ij의 에스테르 화합물을 염기 (예컨대, 수산화리튬 또는 수산화나트륨 등)를 사용하여 가수분해하여 산을 수득하고, 이를 아민과 커플링시켜 (당업자가 수행함) 화학식 Ikd의 아미드 화합물을 제공하였다. 별법으로, 화학식 Ik의 니트릴 화합물을 용매 (예컨대, 에탄올 등) 중에서 수성 탄산나트륨 및 과산화수소로 가수분해하여 화학식 Ikd의 1급 아미드 화합물을 제공하였다.
별법으로, 화학식 802의 화합물은 화학식 Ik의 화합물을 용매 (예컨대, 디메틸 술폭시드 등) 중에서 히드록실아민으로 처리하여 수득할 수 있다. 화학식 802의 화합물을 고온 (예컨대, 170℃), 마이크로파 반응기에서, 염기 (예컨대, 피리딘 (또한 용매로서) 등)의 존재하에, 적절히 치환된 무수물 또는 아실 클로라이드와 반응시켜 화학식 Ike의 화합물로 전환시켰다.
별법으로, R26 및 R27이 각각 수소인 경우, 화학식 Iia 및 Ika의 화합물을 용매 (예컨대, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등) 중에서 염기 (예컨대, 피리딘 등)의 존재하에 술포닐 클로라이드 시약 (예컨대, 메탄술포닐 클로라이드 등)과 반응시켜 화학식 Iic 및 Ikf의 술폰아미드 생성물을 제공하였다.
화학식 Im 및 화학식 Ima 의 화합물의 제조
화학식 Im의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 9에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 9>
Figure 112011036098743-pct00037
상기 식에서, q, R15, R16, R20, R26 및 R27은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 901의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 Im 및 화학식 Ima의 화합물은 반응식 9에 나타낸 바와 같이 합성된다. 화학식 901의 화합물을 용매 (예컨대, 톨루엔, 디옥산 또는 테트라히드로푸란 등) 중에서 팔라듐 촉매 (예컨대, 팔라듐 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등)의 존재하에, 리간드 (예컨대, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 또는 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 등), 염기 (예컨대, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 나트륨 tert-부톡시드 등)를 사용하거나 사용하지 않고 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 화학식 Im의 아미노 화합물을 제공하였다 (문헌 [Muci, A. R. et al., Topics in Current Chemistry (2002), 219:131] 참조).
화합물 (901)을 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸피롤리디논 또는 아세토니트릴 등) 중에서, 니켈 촉매 (예컨대, 염화니켈 (II) 등) 또는 팔라듐 촉매 (예컨대, 팔라듐 아세테이트, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등) 및 리간드 (예컨대, 트리(o-톨릴)포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 또는 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 등)의 존재하에, 시안화나트륨, 시안화아연 또는 트리부틸주석 시아나이드 및 시안화칼륨과 반응시켜 화학식 902의 시아노 화합물을 제공하였다 (문헌 [Marcantonio, K.M. et al., Org. Lett. (2004), 6:3723-5] 및 [Yang, C. et al., Org. Lett. (2004), 6:2837-40)] 참조).
화학식 902의 화합물을 고온 (예컨대, 170℃), 마이크로파 반응기에서, 염기 (예컨대, 피리딘 (또한 용매로서) 등)의 존재하에, 히드록실아민 및 적절히 치환된 무수물 또는 아실 클로라이드로 처리하여 화학식 Ima의 옥사디아졸 생성물을 제공하였다.
화학식 In 및 Ina 의 화합물의 제조
화학식 In 및 Ina의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이들은 하기 반응식 10에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 10>
Figure 112011036098743-pct00038
상기 식에서, R15, R26, R27 및
Figure 112011036098743-pct00039
는 상기 정의된 바와 같고, R29는 -C(O)H, 알킬, 히드록시알킬 또는 포르밀이다.
화학식 1001의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 In의 화합물은 반응식 10에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 화학식 1001의 화합물을 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 등) 중에서 리튬 시약 (예컨대, n-부틸리튬 또는 t-부틸리튬 등)으로 처리하여 음이온을 생성하고, 이를 친전자체와 반응시켜 화학식 1002의 화합물을 제공하였다. 친전자체가 N,N-디메틸포름아미드인 경우, R29가 C(O)H인 화학식 1002의 알데히드 화합물이 수득되고, 이를 환원제 (예컨대, 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등)의 존재하에 환원성 아미노화 조건하에 아민과 반응시켜 화학식 In의 아민 화합물을 제공하였다.
별법으로, 화학식 1001의 화합물을 용매 (예컨대, 톨루엔 등) 중에서 구리 시약 (예컨대, 요오드화구리 (I) 등), 리간드 (예컨대, 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린 등) 및 염기 (예컨대, 탄산세슘 등)의 존재하에, 알콜 (예컨대, 벤질 알콜, 페놀 등) 또는 치환된 아릴 및 헤테로아릴 히드록시 화합물로 처리하여 화학식 Ina의 에테르 화합물을 제공하였다.
별법으로, 화학식 1001의 화합물을 리튬 시약 (예컨대, n-부틸 리튬 또는 t-부틸 리튬), 붕소 시약 (예컨대, 트리메틸 보레이트 등)으로 처리하고, 이어서 과산화수소로 산화시켜 화학식 1003의 히드록시 화합물을 수득하였다. 화학식 1003의 화합물을 용매 (예컨대, 톨루엔 등) 중에서 구리 시약 (예컨대, 요오드화구리 (I) 등), 리간드 (예컨대, 1-부틸-1H-이미다졸 등) 및 염기 (예컨대, 탄산칼륨 등)의 존재하에 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드로 처리하여 화학식 Ina의 에테르 화합물을 제공하였다.
별법으로, 화학식 1003의 화합물을 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 염기 (예컨대, 탄산세슘 등)로 처리하고, 할로 시약 R27-X와 반응시켜 화학식 Ina의 에테르 화합물을 얻었다.
화학식 Io 의 화합물의 제조
화학식 Io의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 11에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 11>
Figure 112011036098743-pct00040
상기 식에서, q, R15 및 R16은 상기 정의된 바와 같고, R30은 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.
화학식 1101의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 반응식 11은 화학식 Io의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. (1101)의 벤질 보호기를 용매 (예컨대, 메탄올 등) 중에서 촉매 (예컨대, 탄소상 팔라듐 등)를 사용하여 1 atm 압력의 수소 하에 수소화시킴으로써 선택적으로 제거하여 화학식 1102의 화합물을 제공하였다. 화학식 1102의 화합물을 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 등) 중에서, 포스핀 시약 (예컨대, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 또는 트리메틸포스핀 등), 및 디에틸, 디이소프로필, 디-tert-부틸의 아자디카르복실레이트, 또는 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드의 존재하에, 미쯔노부 반응 조건하에서 알콜 (R30-OH)과 반응시켜 화학식 Io의 화합물을 제공하였다.
별법으로, 화학식 1102의 화합물을 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 등) 중에서 염기 (예컨대, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨 등)로 처리하고, 알킬 할라이드 R30-X와 반응시켜 화학식 Io의 화합물을 제공하였다.
화학식 Ip 의 화합물의 제조
화학식 Ip의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 12에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 12>
Figure 112011036098743-pct00041
상기 식에서, R", q, R15 및 R16은 상기 정의된 바와 같고, R31은 알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 1201의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 105의 화합물은 시판된다.
일반적으로, 반응식 12는 화학식 Ip의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 1201의 알콜 화합물을 저온 (0℃)에서 화학식 105의 그리냐드(Grignard) 시약으로 처리하여 페녹시마그네슘 할라이드 중간체를 형성하고, 이를 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란 등) 중에서 친전자체 (예컨대, 트리플루오로아세트산 무수물 등)와 반응시켜 화학식 Ip의 화합물을 수득하였다.
화학식 Iq , 화학식 Ir 및 화학식 Is 의 화합물의 제조
화학식 Iq, 화학식 Ir 및 화학식 Is의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이들은 하기 반응식 13에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 13>
Figure 112011036098743-pct00042
상기 식에서, q, R16, R26, R27 및
Figure 112011036098743-pct00043
는 상기 정의된 바와 같고, Qa는 C1-C3알킬렌 쇄이고, R32는 수소 또는 알킬이고, R33은 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.
화학식 1301의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 R33-X는 시판된다.
일반적으로, 반응식 13은 화학식 Iq, 화학식 Ir 및 화학식 Is의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 1301의 화합물 내의 산소 보호기를 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제거함으로써 화학식 1302의 알콜 화합물을 제공하였다. 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 염기 (예컨대, 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 탄산칼륨 등)의 존재하에 할라이드 (브로모, 클로로 또는 브로모) 시약 (R33-X)으로 알킬화시켜 화학식 Iq의 화합물을 제공하였다. 화학식 1302의 화합물에서 R32가 수소인 경우, 상기 1급 알콜을 산화제 (예컨대, 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (데스-마르틴 퍼요오디난) 등)에 의해 산화시켜 그의 상응하는 화학식 1304의 알데히드 화합물을 형성하고, 이를 환원제 (예컨대, 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등)의 존재하에 환원성 아미노화 조건하에 아민과 반응시켜 화학식 Ir의 아민 화합물을 제공하였다. 또 다른 측면에서, 화학식 1304의 알데히드 화합물을 친핵체 (예컨대, 메틸 마그네슘브로마이드, 또는 트리플루오로메틸트리메틸실란과 불화세슘의 조합물 등)과 반응시켜 화학식 Is의 화합물을 형성하였다.
화학식 It 의 화합물의 제조
화학식 It의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 14에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 14>
Figure 112011036098743-pct00044
상기 식에서, q, R16 및
Figure 112011036098743-pct00045
는 상기 정의된 바와 같고,
Figure 112011036098743-pct00046
는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이다.
화학식 1401의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 반응식 14는 화학식 It의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 1401의 화합물을 용매 (예컨대, 메탄올 등) 중에서, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 (예컨대, 4-메틸피페라진 또는 피페리딘 등)의 존재하에 포름알데히드로 처리하여 화학식 It의 화합물을 제공하였다.
화학식 Iu 의 화합물의 제조
화학식 Iu의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 15에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 15>
Figure 112011036098743-pct00047
상기 식에서, X, q, R16 및
Figure 112011036098743-pct00048
는 상기 정의된 바와 같고,
Figure 112011036098743-pct00049
는 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고, R34는 알킬 또는 아르알킬이다.
화학식 1501의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 R34-X는 시판된다.
일반적으로, 반응식 15는 화학식 Iu의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 1501의 화합물을 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 염기 (예컨대, 수소화나트륨 등) 및 알킬화 시약 (R34-X)으로 처리하여 화학식 Iu의 화합물을 제공하였다. 별법으로, 화학식 1501의 화합물을 용매 (예컨대, 수성 테트라히드로푸란 등) 중에서 염기 (예컨대, 수산화나트륨 등), 상 이동 촉매 (예컨대, 테트라부틸암모늄 브로마이드 등)를 사용하여 상 이동 반응 조건하에 알킬화 시약 (예컨대, 디메틸 술페이트 등)과 반응시킴으로써 알킬화를 수행하여 화학식 Iu의 화합물을 제공하였다.
화학식 Iv 및 Iva 의 화합물의 제조
화학식 Iv 및 Iva의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이들은 하기 반응식 16에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 16>
Figure 112011036098743-pct00050
상기 식에서, R15R20 및
Figure 112011036098743-pct00051
는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 1601의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 반응식 16은 화학식 Iv 및 Iva의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 1601의 화합물을 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 팔라듐 촉매 (예컨대, 팔라듐 (II) 아세테이트 등), 리간드 (예컨대, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 등) 및 염기 (예컨대, 탄산칼륨 등)의 존재하에 비닐 에테르 (예컨대, 부틸 비닐 에테르 등)로 처리하여 화학식 1602의 화합물을 제공하였다. (1602)를 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드로 브롬화시켜 화학식 1603의 브로모 화합물을 얻었다. (1603)을 황 함유 시약 (예컨대, 티오아세트아미드 또는 티오우레아 등)과 반응시켜 화학식 Iv의 티아졸 화합물을 얻었다. 별법으로, (1602)를 강염기 (예컨대, 수소화나트륨 등)로 처리하고, 이어서 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 등) 중에서 디에틸 카르보네이트와 반응시켜 화학식 1604의 디카르보닐 화합물을 얻고, 이를 히드라진으로 고리화시켜 화학식 Iva의 피라졸 화합물을 제공하였다.
화학식 Iw 의 화합물의 제조
화학식 Iw의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 17에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 17>
Figure 112011036098743-pct00052
상기 식에서, q, R16 및
Figure 112011036098743-pct00053
는 상기 정의된 바와 같고,
Figure 112011036098743-pct00054
는 임의로 치환된 N-헤테로아릴이다.
화학식 1701의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 반응식 17은 화학식 Iw의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 1701의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 처리하여 화학식 1702의 이미도포름아미드 화합물을 얻고, 이를 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 등) 중에서 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 화학식 Iw의 고리화된 화합물을 제공하였다.
화학식 Ix 의 화합물의 제조
화학식 Ix의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 18에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 18>
Figure 112011036098743-pct00055
상기 식에서, q 및 R16 및
Figure 112011036098743-pct00056
는 상기 정의된 바와 같고, Qb는 알킬렌 쇄 또는 아르알킬기이고, R35는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 1801의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 반응식 18은 화학식 Ix의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 1801의 화합물을 히드라진으로 처리하여 화학식 1802의 아미노 화합물을 얻고, 이를 아실화 시약과 반응시켜 (당업자에 의해 수행됨) 화학식 Ix의 아미드 화합물을 제공하였다.
화학식 Iy 의 화합물의 제조
화학식 Iy의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 19에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 19>
Figure 112011036098743-pct00057
상기 식에서, q, R16 및
Figure 112011036098743-pct00058
는 상기 정의된 바와 같고, Q는 알킬렌 쇄, 아르알킬기, 아릴 또는 헤테로아릴기 (여기서, -CONH2는 아르알킬기의 아릴 라디칼 및 헤테로아르알킬기의 헤테로아릴 라디칼 상의 치환기임)이고, R35는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 1901 및 1902의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 반응식 19는 화학식 Iy의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 1901의 화합물을 용매 (예컨대, 1,4-디옥산 등) 중에서 아미드 아세틸 (예컨대, 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 등)로 처리하고, 이어서 아세트산의 존재하에 히드록실아민과 반응시켜 화학식 Iy의 옥사디아졸 화합물을 얻었다.
별법으로, 화학식 1902의 산 화합물을 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 옥살릴 클로라이드로 처리하여 상응하는 아실 클로라이드를 생성하고, 이를 용매 (예컨대, 피리딘 등) 중에서 아미딘 화합물 (예컨대, N-히드록시아세트아미딘 등)과 반응시켜 화학식 Iy의 옥사디아졸 생성물을 제공하였다.
화학식 Iz 의 화합물의 제조
화학식 Iz의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 20에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 20>
Figure 112011036098743-pct00059
상기 식에서, q 및 R16 및
Figure 112011036098743-pct00060
는 상기 정의된 바와 같고, Q는 알킬렌 쇄, 아르알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이다.
화학식 2001의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 반응식 20은 화학식 Iz의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 2001의 화합물을 강염기 (예컨대, 수소화나트륨 등)로 처리하여 화학식 2002의 시아노 화합물을 수득하였다. (2002)를 용매 (예컨대, 에탄올 등) 중에서 히드라진과 반응시켜 화학식 Iz의 피라졸 화합물을 제공하였다.
화학식 Iza 의 화합물의 제조
화학식 Iza의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 21에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 21>
Figure 112011036098743-pct00061
상기 식에서, q, R16, R20 및
Figure 112011036098743-pct00062
는 상기 정의된 바와 같고, Qb는 알킬렌 쇄 또는 아르알킬기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, R20은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 2101의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 반응식 21은 화학식 Iza의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 2101의 에스테르 화합물을 용매 (예컨대, 에탄올 등) 중에서 히드라진으로 처리하여 화학식 2102의 히드라지드 화합물을 얻고, 이를 염기 (예컨대, 피리딘 (또한 용매로서) 등)의 존재하에, 적절히 치환된 무수물 또는 아실 클로라이드와 반응시켜 화학식 Iza의 옥사디아졸 생성물을 제공하였다.
화학식 Izb 의 화합물의 제조
화학식 Izb의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 22에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 22>
Figure 112011036098743-pct00063
상기 식에서, R15 및
Figure 112011036098743-pct00064
는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 2201의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 반응식 22는 화학식 Izb의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 2201의 푸란 화합물을 용매 (예컨대, 에틸 아세테이트 또는 메탄올 등) 중에서 팔라듐 촉매 (예컨대, 탄소상 팔라듐 등)의 존재하에 수소로 처리하여 화학식 Izb의 테트라히드로푸란 생성물을 제공하였다.
화학식 Izc 의 화합물의 제조
화학식 Izc의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 23에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 23>
Figure 112011036098743-pct00065
상기 식에서, R16 및
Figure 112011036098743-pct00066
는 상기 정의된 바와 같고,
Figure 112011036098743-pct00067
는 질소-함유 헤테로아릴이다.
화학식 2301의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 반응식 23은 화학식 Izc의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 2301의 화합물을 용매 (예컨대, 디클로로메탄 등) 중에서 산화제 (예컨대, 3-클로로퍼벤조산 등)로 처리하여 화학식 Izc의 N-옥시드 생성물을 제공하였다.
화학식 Izd 및 Ize 의 화합물의 제조
화학식 Izd 및 Ize의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이들은 하기 반응식 24에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 24>
Figure 112011036098743-pct00068
상기 식에서, q, R15 및 R16은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 2401 및 2402의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (2404) 및 (2405)는 시판된다.
일반적으로, 반응식 24는 화학식 Izd 및 Ize의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 2401의 화합물을 용매 (예컨대, 디메톡시에탄 등) 중에서 히드라진으로 처리하고, 이어서 용매 (예컨대, 에탄올 등) 중에서 이소아밀 니트리트 및 차아인산과 반응시켜 화학식 Izd의 인다졸 생성물을 제공하였다.
화학식 2401의 화합물을 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 염기 (예컨대, 탄산세슘 등)의 존재하에 아세토히드록삼산 (2404) 또는 아세톤 옥심 (2405)으로 처리하여 화학식 Ize의 이소옥사졸 생성물을 제공하였다. 별법으로, 화학식 2402의 화합물을 히드록실아민으로 처리하여 화학식 2403의 이미드아미드 중간체를 얻고, 이를 분자내 미쯔노부 반응을 겪게 하여 화학식 Ize의 이소옥사졸 생성물을 제공하였다.
화학식 Izf 의 화합물의 제조
화학식 Izf의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 25에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 25>
Figure 112011036098743-pct00069
상기 식에서, q, R15 및 R16은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 2501의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 반응식 25는 화학식 Izf의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 2501의 화합물을 용매 (예컨대, 디클로로메탄 등) 중에서 산화제 (예컨대, 3-클로로퍼벤조산 등)로 처리하여 화학식 Izf의 디옥시드 생성물을 제공하였다.
화학식 Izg 의 화합물의 제조
화학식 Izg의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 26에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 26>
Figure 112011036098743-pct00070
상기 식에서, q, R15, R16, R23 및
Figure 112011036098743-pct00071
는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 2601의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 2603 및 화학식 2607의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 반응식 26은 화학식 Izg의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 2601의 화합물을 히드라진으로 처리하여 화학식 2602의 환원된 화합물을 얻었다. (2602)를 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 강염기 (예컨대, 수소화나트륨 등)으로 처리하고, 이어서 치환된 2-F-니트로벤젠과 반응시켜 화학식 2604의 화합물을 얻었다. (2604)를 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 등) 중에서 강염기 (예컨대, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등)으로 처리하고, 화학식 2605의 메틸 시아노포르메이트와 반응시켰다. (2605)를 용매 (예컨대, 메탄올 등) 중에서 촉매인 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소로 환원시켜 화학식 2606의 고리화된 생성물을 얻었다. 화학식 2606의 화합물을 화학식 2607의 클로로 또는 브로모 화합물로 알킬화시켜 화학식 Izg의 생성물을 수득하였다.
화학식 Izh 의 화합물의 제조
화학식 Izh의 화합물은 발명의 내용에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이다. 이는 하기 반응식 27에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 27>
Figure 112011036098743-pct00072
상기 식에서, q, R15, R16 및
Figure 112011036098743-pct00073
는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 2701의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 방법 또는 PCT 공개 특허 출원 제WO 2006/110917호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 반응식 27은 화학식 Izh의 화합물의 개략적인 합성을 예시한다. 화학식 2701의 화합물을 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 염기 (예컨대, 탄산세슘 등)의 존재하에 요오도클로로메탄 또는 디요오도메탄으로 처리하여 화학식 Izh의 고리화된 생성물을 제공하였다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 제조에 관한 하기 제조예, 본 발명의 화합물의 제조에 관한 하기 실시예, 및 하기 생물학적 실시예는 본 발명의 실시를 보조하기 위한 지침으로서 제공되며, 본 발명의 범위를 한정하도록 의도된 것은 아니다.
제조예 1
1,3-비스(히드록시메틸)-3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 3-히드록시-3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2-메틸벤조[d]티아졸-5-올 (4.0 g, 24.0 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 12.0 mL, 24.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이사틴 (3.1 g, 21.2 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하고, 염화암모늄의 포화 수용액 (80 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 끓는 에틸 아세테이트 (10 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 3-히드록시-3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (4.11 g, 62％)을 회백색 미세결정질 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00074
B. 3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
3-히드록시-3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (4.81 g, 15.4 mmol) 및 48％ 수성 요오드화수소산 (25 mL)의 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 잠시 초음파처리하여, 침전물이 침착되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (4.52 g, 99％)을 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00075
C. 1,3-비스(히드록시메틸)-3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
테트라히드로푸란 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중 3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (3.66 g, 12.4 mmol), p-포름알데히드 (1.85 g, 61.8 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 물 (30 mL) 중 수산화나트륨 (2.96 g, 74.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 10％ 수성 염산을 적가하여 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (67 → 100％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1,3-비스(히드록시메틸)-3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (1.80 g, 41％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00076
제조예 2
6-브로모-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
A. 3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-3-히드록시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 3-브로모페놀 (4.4 g, 25.4 mmol)의 교반 용액에 이소-프로필마그네슘 클로라이드 (12.7 mL, 2 M 테트라히드로푸란 용액, 25.4 mol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반되도록 한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 디클로로메탄 (100 mL)을 첨가하고, 이어서 0℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온 (5.0 g, 16.9 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-3-히드록시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (6.4 g, 81％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00077
B. 3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-3-히드록시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (5.5 g, 11.8 mmol), 트리에틸실란 (20.0 mL, 과량) 및 트리플루오로아세트산 (20.0 mL, 과량)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하여 현탁액을 형성하였다. 여과하여 3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (4.3 g, 82％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00078
C. 6-브로모-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (4.3 g, 9.5 mmol), 클로로요오도메탄 (1.8 mL, 25.3 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 탄산세슘 (9.9 g, 30.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/헥산으로 처리하여 6-브로모-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (3.46 g, 78％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00079
제조예 3
1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
디클로로메탄 (160 mL) 중 3-메톡시-4-메틸페놀 (Jorgensen, E. C., et al., J. Med. Chem. (1971), 14:1199-202) (7.5 g, 54.3 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (29.0 mL, 테트라히드로푸란 중 2 M, 58 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 1-벤즈히드릴인돌린-2,3-디온 (10.4 g, 36.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 용해시키고, 포화 염화암모늄 용액 (2 x 200 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (19.10 g)을 조 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00080
B. 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (15.4 g, 34.1 mmol) 및 트리에틸실란 (15 mL)의 교반 혼합물에 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 브란슨 초음파 벤치 탑(Branson ultrasonic bench top) 수조 중에서 디에틸 에테르 (25 mL)로부터 재결정화하여 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (11.0 g, 74％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00081
제조예 4
4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 4-클로로-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 4-클로로이사틴 (9.10 g, 50.0 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (2.20 g, 55.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 브로모디페닐메탄 (14.80 g, 56.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 헥산으로부터 재결정화하여 4-클로로-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (14.20 g, 81％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00082
B. 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 3A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형(non-critical variation)으로서 3-메톡시-4-메틸페놀 대신에 2,3-디히드로벤조푸란-6-올을 사용하고, 1-벤즈히드릴인돌린-2,3-디온 대신에 4-클로로-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (87％)을 베이지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00083
C. 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
디클로로메탄 (25 mL) 중 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (9.25 g, 19.1 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 5 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 브란슨 초음파 벤치 탑 수조 중에서 디에틸 에테르 (25 mL)로 연화처리하여 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (8.90 g, 정량적)을 베이지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00084
제조예 5
3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
0℃에서 디클로로메탄 (160.0 mL) 중 3-브로모페놀 (11.9 g, 69.2 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2.0 M, 38.0 mL, 76.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 1-벤즈히드릴인돌린-2,3-디온 (10.0 g, 34.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (400.0 mL) 중에 용해시키고, 포화 염화암모늄 용액 (3 x 100.0 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (11.7 g, 70％)을 베이지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00085
B. 3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
트리에틸실란 (25.0 mL) 중 3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (13.1 g, 27.1 mmol)의 빙냉 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (25.0 mL)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 64 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축 건조시켰다. 브란슨 초음파 벤치 탑 수조 중에서 디에틸 에테르 (25.0 mL)로부터 재결정화하여 3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (10.1 g, 79％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00086
제조예 6
1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4,5-디메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(2-히드록시-4,5-디메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 3,4-디메틸페놀 (2.50 g, 20.5 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (10.2 mL, 2.0 M 테트라히드로푸란 용액, 20.40 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반되도록 한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 디클로로메탄 (200 mL)을 첨가하고, 이어서 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (5.00 g, 15.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 54 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(2-히드록시-4,5-디메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (5.10 g, 73％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00087
B. 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4,5-디메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(2-히드록시-4,5-디메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4,5-디메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (93％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00088
제조예 7
1-(디페닐메틸)-5-플루오로-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2,3-디온의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 5-플루오로이사틴 (6.00 g, 36.3 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (1.60 g, 40.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 브로모디페닐메탄 (10.0 g, 38.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 7 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 1-(디페닐메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2,3-디온 (6.30 g, 52％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00089
B. 1-(디페닐메틸)-5-플루오로-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 6A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,4-디메틸페놀 대신에 2,3-디히드로벤조푸란-6-올을 사용하고, 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 대신에 1-(디페닐메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-5-플루오로-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (99％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00090
C. 1-(디페닐메틸)-5-플루오로-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-5-플루오로-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-5-플루오로-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (94％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00091
제조예 8
1-(디페닐메틸)-6-플루오로-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2,3-디온의 합성
제조예 4A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로이사틴 대신에 6-플루오로이사틴 (Sadler, P. W., J. Org. Chem. (1956), 21(2):169-70)을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2,3-디온 (76％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00092
B. 1-(디페닐메틸)-6-플루오로-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 6A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,4-디메틸페놀 대신에 2,3-디히드로벤조푸란-6-올을 사용하고, 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 대신에 1-(디페닐메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-6-플루오로-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (84％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00093
C. 1-(디페닐메틸)-6-플루오로-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-6-플루오로-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-6-플루오로-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (99％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00094
제조예 9
3-(6-히드록시-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-1-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 3-히드록시-3-(6-히드록시-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-1-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 6A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,4-디메틸페놀 대신에 3-메틸벤조[d]이속사졸-6-올 (Iranpoor, N., et al., Tetrahedron Lett. (2006), 47:8247)을 사용하고, 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 대신에 1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 3-히드록시-3-(6-히드록시-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-1-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (76％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00095
B. 3-(6-히드록시-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-1-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
디클로로메탄 (50 mL) 중 3-히드록시-3-(6-히드록시-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-1-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (3.70 g; 8.9 mmol) 및 트리에틸실란 (8.4 mL, 52.6 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (7.0 mL, 90.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 57 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르-헥산 (1:2)으로 세척하여 3-(6-히드록시-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-1-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (3.34 g, 93％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00096
제조예 10
1-벤즈히드릴-3-(5-플루오로-2-히드록시-4-메톡시페닐)인돌린-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-2-히드록시-4-메톡시페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 6A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,4-디메틸페놀 대신에 4-플루오로-3-메톡시페놀을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-2-히드록시-4-메톡시페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (95％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00097
B. 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 3B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-2-히드록시-4-메톡시페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (73％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00098
제조예 11
1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 6A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,4-디메틸페놀 대신에 4-플루오로페놀을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (76％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00099
B. 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 3B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (78％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00100
제조예 12
1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 6A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,4-디메틸페놀 대신에 3-메톡시페놀을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (99％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00101
B. 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
디클로로메탄 (200 mL) 중 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (27.9 g, 63.8 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL) 및 트리에틸실란 (1.5 mL)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (7.40 g, 27％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00102
제조예 13
1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 6A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,4-디메틸페놀 대신에 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (88％)을 연황색 분말로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00103
B. 1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (정량적)을 연분홍색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00104
제조예 14
1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
질소 하에 테트라히드로푸란 (11 mL) 중 크로만-7-올 (Cube, R. V., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005), 15(9):2389-93) (0.55 g, 3.66 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2.4 mL, 테트라히드로푸란 중 2 M, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (4 mL) 중 1-(디페닐메틸)인돌린-2,3-디온 (1.16 g, 3.70 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온하고, 15.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 희석하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (7:3)를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (1.37 g, 81％)을 담황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00105
B. 1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (81％)을 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00106
제조예 15
1-(디페닐메틸)-3-(8-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(8-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,5-벤조-디옥세핀-7-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 14A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 크로만-7-올 대신에 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-올 (Lange, J., et al., Heterocycles (2000), 53(1):197-204)을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(8-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,5-벤조-디옥세핀-7-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (70％)을 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00107
B. 1-(디페닐메틸)-3-(8-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(8-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-(8-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (91％)을 회백색 분말로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00108
제조예 16
1-(디페닐메틸)-3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
무수 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 2-메틸-1,3-벤족사졸-5-올 (Fujita, et al., Synthesis (1982):62-9) (10.3 g, 68.9 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (34.4 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M 용액, 68.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 1-벤즈히드릴인돌린-2,3-디온 (18.8 g, 59.9 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (150 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 6 일 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (3/1)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (3.10 g, 10％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00109
B. 1-(디페닐메틸)-3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 1B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-히드록시-3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (87％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00110
제조예 17
7-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-6-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
A. 7-[1-(디페닐메틸)-3-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-6-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
제조예 14A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 크로만-7-올 대신에 6-히드록시-4-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (Loudon and Ogg, J. Chem. Soc., 1955:739-743)을 사용하여, 7-[1-(디페닐메틸)-3-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-6-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (27％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00111
B. 7-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-6-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
트리플루오로아세트산 (1.8 mL, 24.4 mmol) 중 7-[1-(디페닐메틸)-3-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-6-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (4.0 g, 8.1 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (3.9 mL, 24.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (10 → 100％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-6-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (2.66 g, 71％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00112
제조예 18
6-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-7-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
A. 7-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
물 (80 mL) 중 7-아미노-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (10.0 g, 56 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 진한 황산 (17 mL)을 첨가하였다. 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 물 (10 mL) 중 아질산나트륨 (4.1 g, 59 mmol)의 용액을 적가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300 mL) 중 황산제2구리 (50 g)의 용액에 환류 하에 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (5 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 빙냉 에틸 아세테이트 (25 mL)를 사용한 연화처리로 정제하고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시키고, 고진공 하에 건조시켜 7-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (3.22 g, 32％)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00113
B. 6-[1-(디페닐메틸)-3-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-7-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
제조예 16A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-메틸-1,3-벤족사졸-5-올 대신에 7-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 사용하여, 6-[1-(디페닐메틸)-3-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-7-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (74％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00114
C. 6-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-7-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
제조예 17B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 7-(1-벤즈히드릴-3-히드록시-2-옥소인돌린-3-일)-6-히드록시-4-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 대신에 6-[1-(디페닐메틸)-3-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-7-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 사용하여, 6-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-7-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (65％)을 무정형 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00115
제조예 19
6-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-5-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온의 합성
A. 5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,3-벤족사졸-2(3H)-온의 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 5-히드록시-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (Itoh, et al., J. Org. Chem. 2002 (67):7424-7428) (1.00 g, 6.6 mmol)의 용액에 이미다졸 (0.54 g, 7.9 mmol)에 이어서 클로로-tert-부틸디메틸실란 (1.10 g, 7.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 → 50％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1.53 g, 87％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00116
B. 5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시)-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온의 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1.45 g, 5.4 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 수소화나트륨 (0.26 g, 광유 중 60％ 분산액, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 요오도메탄 (1.0 mL, 16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (5 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 → 25％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1.26 g, 83％)을 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00117
C. 5-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온의 합성
무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1.20 g, 4.3 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (4.7 mL, 테트라히드로푸란 중 1 M, 4.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 염산의 1 M 용액 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 5 분 동안 초음파처리하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하고, 공기 건조시키고, 고진공 하에 건조시켜 5-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (0.47 g, 67％)을 분홍색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00118
D. 6-[1-(디페닐메틸)-3-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-5-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온의 합성
제조예 16A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-메틸-1,3-벤족사졸-5-올 대신에 5-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여, 6-[1-(디페닐메틸)-3-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-5-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (66％)을 분홍색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00119
E. 6-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-5-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온의 합성
제조예 9B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-히드록시-3-(6-히드록시-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-1-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 6-[1-(디페닐메틸)-3-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-5-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여, 6-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-5-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (98％)을 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00120
제조예 20
5-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-6-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온의 합성
A. 6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온의 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 6-히드록시-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (4.9 g, 32 mmol)의 용액에 이미다졸 (2.6 g, 39 mmol) 및 클로로-tert-부틸디메틸실란 (5.4 g, 35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 수소화나트륨 (1.6 g, 광유 중 60％ 분산액, 39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (6.1 mL, 97 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (5/1)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (6.55 g, 72％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00121
B. 6-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온의 합성
제조예 19C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 대신에 6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여, 6-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (99％)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00122
C. 5-[1-(디페닐메틸)-3-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-6-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온의 합성
제조예 15A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-메틸-1,3-벤족사졸-5-올 대신에 6-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여, 5-[1-(디페닐메틸)-3-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-6-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (46％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00123
D. 5-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-6-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온의 합성
제조예 17B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 7-(1-벤즈히드릴-3-히드록시-2-옥소인돌린-3-일)-6-히드록시-4-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 대신에 5-[1-(디페닐메틸)-3-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-6-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여, 5-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-6-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (73％)을 연분홍색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00124
제조예 21
7-클로로-1-(디페닐메틸)-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 7-클로로-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온의 합성
제조예 4A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1H-인돌-2,3-디온 대신에 7-클로로-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 7-클로로-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (38％)을 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00125
B. 7-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 2,3-디히드로벤조푸란-6-올 (0.52 g, 3.8 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2.1 mL, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 7-클로로-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (2.11 g, 15.5 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0％ → 50％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (7.12 g, 95％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00126
C. 7-클로로-1-(디페닐메틸)-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 7-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 7-클로로-1-(디페닐메틸)-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (64％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00127
제조예 22
1-(디페닐메틸)-7-플루오로-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-7-플루오로-1H-인돌-2,3-디온의 합성
제조예 4A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1H-인돌-2,3-디온 대신에 7-플루오로-1H-인돌-2,3-디온 (Kalia, N., et al., J. Med. Chem. 2007; 50:21-39)을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-7-플루오로-1H-인돌-2,3-디온 (56％)을 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00128
B. 1-(디페닐메틸)-7-플루오로-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 21B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 7-클로로-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 대신에 1-(디페닐메틸)-7-플루오로-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-7-플루오로-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (99％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00129
제조예 23
1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2,3-디온의 합성
제조예 4A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1H-인돌-2,3-디온 대신에 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2,3-디온 (Cassebaum, J. Prakt. Chem. (1960) 12:91-92)을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2,3-디온 (45％)을 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00130
B. 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 21B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-7-클로로-1H-인돌-2,3-디온 대신에 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (56％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00131
C. 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (61％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00132
제조예 24
3-(5-브로모-2-히드록시페닐)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 3-(5-브로모-2-히드록시페닐)-3-히드록시-1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2-온의 합성
제조예 6A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,4-디메틸페놀 대신에 4-브로모페놀을 사용하고, 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 대신에 1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 3-(5-브로모-2-히드록시페닐)-3-히드록시-1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2-온 (62％)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00133
B. 3-(5-브로모-2-히드록시페닐)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 17B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 7-[1-(디페닐메틸)-3-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-6-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 대신에 3-(5-브로모-2-히드록시페닐)-3-히드록시-1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2-온을 사용하여, 3-(5-브로모-2-히드록시페닐)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (89％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00134
제조예 25
8-(7-히드록시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-이소펜틸-6H-티아졸로[5,4-e]인돌-7(8H)-온의 합성
A. 6-(3-메틸부틸)-6H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7,8-디온의 합성
무수 테트라히드로푸란 (120 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (80 mL)의 혼합물 중 6H-티아졸로[5,4-e]인돌-7,8-디온 (2.83 g, 13.9 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (23.0 g, 70 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 심홍색 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 1-브로모-3-메틸부탄 (4.15 mL, 35.0 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 빙수 800 mL에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 오렌지색 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 6-(3-메틸부틸)-6H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7,8-디온 (2.2 g, 57％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00135
B. 8-히드록시-8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-(3-메틸부틸)-6,8-디히드로-7H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온의 합성
제조예 6A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,4-디메틸페놀 대신에 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올을 사용하고, 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 대신에 6-(3-메틸부틸)-6H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7,8-디온을 사용하여, 8-히드록시-8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-(3-메틸부틸)-6,8-디히드로-7H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온 (46％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00136
C. 8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-(3-메틸부틸)-6,8-디히드로-7H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온의 합성
제조예 12B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 8-히드록시-8-(7-히드록시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-이소펜틸-6H-티아졸로[5,4-e]인돌-7(8H)-온을 사용하여, 8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-(3-메틸부틸)-6,8-디히드로-7H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온 (93％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00137
제조예 26
8-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온의 합성
A. 6-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온의 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온 (Lackey and Sternbach, Synthesis 1993:993-997) (3.08 g, 15.0 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (0.9 g, 광유 중 60％, 22.5 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 심홍색 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 이어서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 (3.80 g, 16.5 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 암색 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (150 mL)과 혼합하고, 교반하였다. 깨끗한 오렌지색 침전물을 여과하고, 건조시켜 6-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온 (4.13 g, 78％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00138
B. 8-히드록시-8-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온의 합성
제조예 6A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,4-디메틸페놀 대신에 2,3-디히드로벤조푸란-6-올을 사용하고, 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 대신에 6-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온을 사용하여, 8-히드록시-8-(6-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-6-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-6,8-디히드로-2H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7(3H)-온 (76％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00139
C. 8-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온의 합성
디클로로메탄 (50 mL) 중 8-히드록시-8-(6-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-6-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-6,8-디히드로-2H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7(3H)-온 (1.81 g, 3.70 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (6.0 mL) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축 건조시켜 8-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온 (1.70 g, 97％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00140
제조예 27
8-(6-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-6-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-6,8-디히드로-2H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7(3H)-온의 합성
A. 6-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온의 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 2H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8(3H,6H)-디온 (2.05 g, 10.0 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (4.4 g, 12.0 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 암색 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (3.07 g, 12.0 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.66 g, 4.0 mmol)을 한번에 첨가하였다. 암색 혼합물 을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5％ 염산 용액 (300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (30 → 50％ 구배)를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온 (0.59 g, 20％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00141
B. 8-히드록시-8-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온의 합성
제조예 6A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,4-디메틸페놀 대신에 2,3-디히드로벤조푸란-6-올을 사용하고, 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 대신에 6-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온을 사용하여, 8-히드록시-8-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온을 수득하였다: Rf 0.45 (에틸 아세테이트/헥산, 1/1);
Figure 112011036098743-pct00142
C. 8-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온의 합성
제조예 12B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 8-히드록시-8-(6-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-6-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-6,8-디히드로-2H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7(3H)-온을 사용하여, 8-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온 (76％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00143
제조예 28
8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온의 합성
A. 8-히드록시-8-(7-히드록시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-6,8-디히드로-2H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7(3H)-온의 합성
제조예 6A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,4-디메틸페놀 대신에 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올을 사용하고, 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 대신에 6-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온을 사용하여, 8-히드록시-8-(7-히드록시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-6,8-디히드로-2H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7(3H)-온 (80％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00144
B. 8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온의 합성
제조예 26C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 8-히드록시-8-(6-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-6-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-6,8-디히드로-2H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7(3H)-온 대신에 8-히드록시-8-(7-히드록시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-6,8-디히드로-2H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7(3H)-온을 사용하여, 8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온 (89％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00145
제조예 29
3-(7-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트 염의 합성
A. 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-올의 합성
질소 하에 테트라히드로푸란 (70 mL) 중 7-브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 (90％, 10.40 g, 41.0 mmol)의 -78℃ 용액에 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 1.4 M, 32 mL, 45 mmol)을 천천히 첨가하고, 생성된 현탁액을 -78℃에서 35 분 동안 교반하였다. 이어서, 트리메틸 보레이트 (6.0 mL, 54 mmol)를 적가하고, 투명한 용액을 -78℃에서 25 분 동안 교반하고, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수성 과산화수소 (8.2 mL, 35％, 95 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 녹이고, 염산 (100 mL, 1 M)으로 산성화시켰다. 층을 분리하고, 유기 용액을 물 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 수용액을 5 M 수산화나트륨으로 pH 약 6 내지 7로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 이 유기 용액을 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-올 (6.04 g, 89％)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00146
B. 3-히드록시-3-(7-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 21B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2,3-디히드로벤조푸란-6-올 대신에 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-올을 사용하고, 7-클로로-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 대신에 1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온을 사용하여, 3-히드록시-3-(7-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (56％)을 무색 분말로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00147
C. 3-(7-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트 염의 합성
트리플루오로아세트산 (6.5 mL) 중 트리에틸실란 (1.1 mL, 6.9 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 3-히드록시-3-(7-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (1.00 g, 2.18 mmol)을 고체로서 조금씩 천천히 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 환류 하에 가온하고, 질소 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 침전시키고, 여과에 의해 수집하여 3-(7-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트 염 (1.09 g, 90％)을 밝은 회색 분말로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00148
제조예 30
3-(7-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트의 합성
A. 1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-인돌-2,3-디온의 합성
제조예 4A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로이사틴 대신에 이사틴을 사용하고, 브로모디페닐메탄 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-인돌-2,3-디온 (47％)을 농후한 적색 오일로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00149
B. 3-히드록시-3-(7-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 13A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 크로만-7-올 대신에 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-올을 사용하고, 1-(디페닐메틸)인돌린-2,3-디온 대신에 1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 3-히드록시-3-(7-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (91％)을 연한 회색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00150
C. 3-(7-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트의 합성
제조예 12B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-히드록시-3-(7-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 3-(7-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트 (93％)를 분홍색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00151
제조예 31
3-(6-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 3-히드록시-3-(6-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 14A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 크로만-7-올 대신에 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-올 (McMurtrey, K. D., et al., J. Org. Chem. (1970), 35(12):4252-3)을 사용하고, 1-(디페닐메틸)인돌린-2,3-디온 대신에 1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 3-히드록시-3-(6-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (92％)을 연갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00152
B. 3-(6-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
트리플루오로아세트산 (8 mL) 중 트리에틸실란 (1.3 mL, 8.2 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 디클로로메탄 (3 mL) 중 3-히드록시-3-(6-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (1.04 g, 2.62 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 가온하고, 질소 하에 90 분 동안 교반하였다. 냉각된 후, 용매를 감압 하에 제거하여 3-(6-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트를 밝은 갈색 발포체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00153
제조예 32
3-(7-히드록시-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 3-히드록시-3-(7-히드록시-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 6A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,4-디메틸페놀 대신에 4H-벤조[d][1,3]디옥신-7-올을 사용하고, 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 대신에 (R)-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온을 사용하여, 3-히드록시-3-(7-히드록시-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (62％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00154
B. 3-(7-히드록시-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 9B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-히드록시-3-(6-히드록시-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-1-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-히드록시-3-(7-히드록시-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 3-(7-히드록시-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (84％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00155
제조예 33
(S)-2-(벤질옥시메톡시)프로필 4-메틸벤젠술포네이트의 합성
디클로로메탄 (50 mL) 및 피리딘 (20 mL) 중 (2S)-2-[(벤질옥시)메톡시]프로판-1-올 (Banfi, L., et al., J. Org. Chem. (1984), 49:3784-90) (11.40 g, 0.058 mol)의 교반 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (11.0 g, 0.057 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 5％ 염산 용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-(벤질옥시메톡시)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (17.10 g, 84％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00156
제조예 34
2-(브로모메틸)-7-플루오로벤조푸란의 합성
A. 에틸 7-플루오로벤조푸란-2-카르복실레이트의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (70 mL) 중 3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (5.00 g, 35.7 mmol), 탄산칼륨 (9.85 g, 71.4 mmol), 및 에틸 브로모아세테이트 (4.30 ml, 39.3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 49/1 → 9/1)로 정제하여 에틸 7-플루오로벤조푸란-2-카르복실레이트 (3.86 g, 52％)를 황색빛 오일로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00157
B. (7-플루오로벤조푸란-2-일)메탄올의 합성
테트라히드로푸란 (70 mL) 중 에틸 7-플루오로벤조푸란-2-카르복실레이트 (3.70 g, 17.8 mmol)의 교반 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (6.7 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M 용액, 13.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 고체 황산나트륨 10수화물 (15.0 g)을 천천히 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 7/1→4/1)로 정제하여 (7-플루오로벤조푸란-2-일)메탄올 (2.4 g, 81％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00158
C. 2-(브로모메틸)-7-플루오로벤조푸란의 합성
디클로로메탄 (42 mL) 중 (7-플루오로벤조푸란-2-일)메탄올 (1.38 g, 8.31 mmol), 테트라브로모메탄 (4.41 g, 13.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.61 g, 9.97 mmol)의 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 49/1)로 정제하여 2-(브로모메틸)-7-플루오로벤조푸란 (1.85 g, 97％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00159
제조예 35
(R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트의 합성
디클로로메탄 (11 mL) 중 (S)-(1,4-디옥산-2-일)메탄올 (Kim, H.Y., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005), 15:3207-11) (2.02 g, 17.1 mmol) 및 피리딘 (14 mL, 173 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (3.85 g, 20.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20 분 동안 교반하고, 주위 온도에서 추가의 15.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 염산 (100 mL, 2 M), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (2:1 내지 3:2)를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (3.40 g, 73％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00160
제조예 36
(S)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트의 합성
제조예 35에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-(1,4-디옥산-2-일)메탄올 대신에 (R)-(1,4-디옥산-2-일)메탄올 (Kim, H. Y., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005), 15:3207-11)을 사용하여, (S)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (79％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00161
제조예 37
7-브로모-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(히드록시메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 7-브로모-3-히드록시-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
무수 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 세사몰 (7.32 g, 53.1 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (테트라히드로푸란 중 2.0 M, 30.1 mL, 60.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 7-브로모 이사틴 (8.0 g, 35.4 mmol)을 첨가하였다. 현탁 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액 (300 mL) 및 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켜 7-브로모-3-히드록시-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (9.8 g, 77％)을 담황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00162
B. 7-브로모-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
0℃에서 트리플루오로아세트산 (24 mL) 중 7-브로모-3-히드록시-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (9.50 g, 27.3 mmol)의 용액에 트리에틸 실란 (6.12 g, 52.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 헥산 및 디에틸 에테르 혼합물 (2:1, 300 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 침전물을 여과하고, 헥산 및 에테르 혼합물 (100 mL)로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 7-브로모-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (8.40 g, 93％)을 회백색 분말로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00163
C. 7-브로모-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(히드록시메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
7-브로모-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (8.40 g, 24.1 mmol), 파라-포름알데히드 (2.88 g, 96.0 mmol) 및 물 (80 mL)의 혼합물에 수산화나트륨 (3.84 g, 96.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 어두운 녹색 용액을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3 N 히드로클로라이드로 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 25％ 염화암모늄 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔 (300 mL)으로 처리하여 회백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켜 7-브로모-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(히드록시메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (4.80 g, 53％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00164
제조예 38
3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸] 3-(히드록시메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
무수 테트라히드로푸란 (100.0 mL) 중 4-(벤질옥시)페놀 (9.01 g, 45.0 mmol)의 연황색 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (26.3 mL, 52.5 mmol, 테트라히드로푸란 중 2.0 M 용액)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 1-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온 (8.31 g, 30.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (50.0 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액 (2 x 25.0 mL), 염수 (2 x 25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (4.90 g, 28％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00165
B. 3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
디클로로메탄 (100.0 mL) 중 3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (4.90 g, 10.3 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (12.9 g, 113.2 mmol) 및 트리에틸실란 (13.2 g, 113.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축 건조시켰다. 점착성 잔류물을 에틸 아세테이트 (100.0 mL)로 희석하고, 물 (3 x 100.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (2.90 g, 61％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00166
C. 3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]3-(히드록시메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (2.80 g, 6.07 mmol), 파라-포름알데히드 (0.73 g, 24.3 mmol)의 혼합물에 물 (10.0 mL) 중 수산화나트륨 (0.97 g, 24.3 mmol)의 수용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 2 시간 동안 교반한 다음, 10％ 염산 수용액 (30.0 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염화암모늄 (3 x 50 mL), 염수 (50.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸] 3-(히드록시메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (2.71 g, 91％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00167
제조예 39
3-[4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 3-[4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 3-(벤질옥시)페놀 (8.7 g, 43.5 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (22.7 mL, 2 M 테트라히드로푸란 용액, 45.4 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반되도록 하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 디클로로메탄 (100 mL)을 첨가하고, 이어서 0℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (12.4 g, 39.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 3-[4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (19.60 g, 97％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00168
B. 3-[4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
3-[4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (10.0 g, 19.5 mmol), 트리에틸실란 (15.6 mL, 97.5 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (15.0 mL, 195 mmol)의 혼합물을 혼합하고, 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 3-[4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (7.40 g, 76％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00169
제조예 40
N'-히드록시-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤젠카르복스이미드아미드의 합성
디메틸 술폭시드 (10 mL) 중 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴 (1.30 g, 32.9 mmol)의 교반 용액에 물 중 히드록실아민의 50 중량％ 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하면서 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 생성물을 증류수 (25 mL)를 첨가함으로써 침전시켰다. 고체를 여과하고 공기 건조시켜 N'-히드록시-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤젠카르복스이미드아미드 (1.32 g, 93％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00170
제조예 41
2-(4'-클로로-2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-N'-[(시클로프로필카르보닐)옥시]에탄이미드아미드의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 중 2-(4'-클로로-2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-N'-히드록시아세트이미드아미드 (0.40 g, 1.0 mmol), 디이소프로필아민 (0.16 g, 1.6 mmol) 및 시클로프로판 카르보닐 클로라이드 (0.16 g 1.6 mmol)의 교반 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액으로부터 침전된 무색 고체를 여과하고, 물 (5 mL) 및 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하여 2-(4'-클로로-2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-N'-[(시클로프로필카르보닐)옥시]에탄이미드아미드 (0.25 g, 53％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00171
제조예 42
N'-히드록시-2-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에탄이미드아미드의 합성
에탄올 (40 mL) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중 2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토니트릴 (2.00 g, 6.25 mmol)의 혼합물에 히드록실아민 (25.0 g, 1.6 mL, 물 중 50 중량％ 용액)을 첨가하였다. 반응 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하여 무색 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하였다. 잔류물을 물 (3 x 20 mL)로 세척하고, 건조시켜 N'-히드록시-2-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에탄이미드아미드(1.88 g, 85％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00172
제조예 43
3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴의 합성
2-부타논 (25 mL) 중 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.97 g, 3.46 mmol)의 용액에 탄산세슘 (3.39 g, 10.39 mmol) 및 α-브로모-m-톨루니트릴 (0.85 g, 4.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:5 - 1:1)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴 (1.26 g, 92％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00173
제조예 44
N'-히드록시-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤젠카르복스이미드아미드의 합성
디메틸 술폭시드 (20 mL) 중 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴 (1.15 g, 2.92 mmol)의 용액에 히드록실아민 (H2O 중 50 중량％, 2 mL, 32.67 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N'-히드록시-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H) 일)메틸] 벤젠카르복스이미드아미드 (0.85 g, 68％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00174
제조예 45
6-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
질소 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 6-히드록시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (3.0 g, 11.8 mmol)의 용액에 이미다졸 (1.97 g, 28.9 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (6.03 mL, 28.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 농축시키고, 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.68 g, 69％ 수율)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00175
제조예 46
1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-6-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
0℃에서 질소 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 6-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.46 g, 6.0 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.24 g, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반한 다음, (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1.69 g, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, 60℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 수성 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 켄칭하고, 물 (15 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-6-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.70 g, 58％)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00176
제조예 47
5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
A. 3-(4,5-디플루오로-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
0℃에서 질소 하에 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 3,4-디플루오로페놀 (10.33 g, 79.4 mmol)의 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (39.7 mL, 79.4 mmol)을 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 무수 디클로로메탄 (140 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 질소 하에 0℃로 냉각시키고, N-벤즈히드릴 이사틴 (13.77 g, 43.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 3 일 후, 반응물을 수성 포화 염화암모늄 (60 mL)으로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 재용해시키고, 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 침전시켜 3-(4,5-디플루오로-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (12.08 g, 61％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00177
B. 3-(4,5-디플루오로-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
질소 하에 트리플루오로아세트산 (60 mL) 중 3-(4,5-디플루오로-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (11.72 g, 26.4 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (10.55 mL, 66.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 디에틸 에테르/헥산으로부터 침전시킨 다음 여과하여 3-(4,5-디플루오로-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (6.29 g, 56％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00178
C. 1'-(디페닐메틸)-5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
아르곤 하에 무수 테트라히드로푸란 (120 mL) 중 3-(4,5-디플루오로-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (6.30 g, 14.7 mmol)의 용액에 탄산세슘 (14.4 g, 44.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 클로로요오도메탄 (3.21 mL, 44.2 mmol)을 적가하였다. 20 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 중에 재용해시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (6 x 50 mL)로 추출하였다. 일부 생성물을 무색 침전물로서 여과하였다. 합한 유기 용액을 물 (2 x 150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 디에틸 에테르/헥산으로부터 침전시켜 1'-(디페닐메틸)-5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (4.51 g, 70％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00179
D. 5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
강철 용기 중에서 아르곤 하에 메탄올 (100 mL), 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 아세트산 (1 mL) 중 1'-(디페닐메틸)-5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (6.06 g, 13.8 mmol)의 용액에 팔라듐 (활성탄 상 20％, 명목상 50％ H2O, 2.0 g, 3.76 mmol)을 첨가하였다. 용기를 수소 (50 psi) 하에 두고, 65℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터 침전시켰다. 여과하여 5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (3.63 g, 96％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00180
제조예 48
N'-히드록시-3-(2'-옥소-6H-스피로[벤조푸로[6,5-d][1,3]디옥솔-7,3'-인돌린]-1'-일)프로판이미드아미드의 합성
디메틸 술폭시드 (15.0 mL) 중 3-(2'-옥소-6H-스피로[벤조푸로[6,5-d][1,3]디옥솔-7,3'-인돌린]-1'-일)프로판니트릴 (2.00 g, 6.0 mmol)의 교반 용액에 히드록실아민 (물 중 50 중량％ 용액, 1.6 mL, 24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 생성물을 물/에탄올 (3:1, 100 mL)을 첨가하여 침전시켰다. 용매를 가만히 따르고, 나머지 고체를 증류수 (75 mL)로 연화처리하였다. 고체를 여과하고 공기 건조시켜 N'-히드록시-3-(2'-옥소-6H-스피로[벤조푸로[6,5-d][1,3]디옥솔-7,3'-인돌린]-1'-일)프로판이미드아미드 (2.00 g, 91％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00181
제조예 49
4-클로로-3-히드록시-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 1,3-벤조디옥솔-5-올 (4.86 g, 22.0 mmol)의 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드의 용액 (49.6 mmol, 24.8 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M 용액)을 0℃에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였고, 이 때 4-클로로이사틴 (4.00 g, 22.0 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 10％ 수성 염산 (25.0 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (3 x 30.0 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 뜨거운 디에틸 에테르로 연화처리하여 4-클로로-3-히드록시-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (6.70 g, 95％)을 베이지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00182
제조예 50
4-클로로-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
무수 디클로로메탄 (70.0 mL) 중 4-클로로-3-히드록시-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (6.00 g, 18.8 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (30.7 g, 269 mmol) 및 트리에틸실란 (18.0 mL, 13.1 g, 113 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100.0 mL)로 켄칭하고, 고체를 여과하였다. 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 4-클로로-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (4.71 g, 83％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00183
제조예 51
4-클로로-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-비스(히드록시메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
물 (50.0 mL) 중 4-클로로-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (4.5 g, 14.9 mmol), 파라-포름알데히드 (1.78 g, 59.4 mmol)의 현탁액에 물 (10.0 mL) 중 수산화나트륨 (2.38 g, 59.4 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 10％ 염산 (50.0 mL)으로 켄칭하였다. 침전물을 여과하고, 물 (100.0 mL)로 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (3 x 50.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 연화처리하여 4-클로로-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-비스(히드록시메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (3.91 g, 72％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00184
제조예 52
4'-클로로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
무수 테트라히드로푸란 (100.0 mL) 중 4-클로로-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-비스(히드록시메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (3.63 g, 10.0 mmol)의 용액에 트리부틸포스핀 (2.53 g, 12.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 무수 테트라히드로푸란 (25.0 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (2.88 g, 12.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 수산화암모늄 (100.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 계속해서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염산의 10％ 수용액 (100.0 mL)으로 켄칭하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4'-클로로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.98 g, 31％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00185
제조예 53
2-(4'-클로로-2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-N'-히드록시에탄이미드아미드의 합성
에탄올 (25.0 mL) 및 디메틸술폭시드 (3.0 mL) 중 4'-클로로-2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토니트릴 (1.81 g, 5.10 mmol)의 용액에 히드록실아민 (0.67 g, 20.4 mL)을 주위 온도에서 첨가하였다. 황색 반응 용액을 2 시간 동안 교반하였고, 이 때 황색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, 물 (100.0 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 2-(4'-클로로-2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-N'-히드록시에탄이미드아미드 (1.54 g, 78％)를 솜털모양의 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00186
제조예 54
1'-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (8.0 mL) 중 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.37 g, 4.89 mmol), 5-(클로로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (1.34 g, 5.38 mmol) 및 탄산세슘 (2.39 g, 7.34 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 11 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.56 g, 25％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00187
제조예 55
3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(히드록시메틸)-7-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 3-히드록시-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
무수 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 1,3-벤조디옥솔-5-올 (9.63 g, 69.7 mmol)의 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드의 용액 (92.9 mmol, 46.5 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M 용액)을 0℃에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 7-트리플루오로메틸이사틴 (4.00 g, 22.0 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하고, 반응물을 10％ 수성 염산 (25.0 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (3 x 30.0 mL), 염수 (3 x 30.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 뜨거운 디에틸 에테르로 연화처리하여 3-히드록시-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (13.6 g, 83％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00188
B. 3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
무수 트리플루오로아세트산 (21.0 mL, 9.12 g, 80 mmol) 중 3-히드록시-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (7.06 g, 20.0 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (12.8 mL, 9.30 g, 80.0 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50.0 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 포화 염화암모늄 (3 x 75 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (5.94 g, 88％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00189
C. 3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(히드록시메틸)-7-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
테트라히드로푸란 (20.0 mL) 및 물 (50.0 mL) 중 3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (5.64 g, 16.7 mmol), 파라-포름알데히드 (1.78 g, 59.4 mmol)의 현탁액에 물 (30.0 mL) 중 수산화나트륨 (2.68 g, 66.9 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 10％ 염산 (50.0 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염화암모늄 (3 x 50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(히드록시메틸)-7-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (4.56 g, 73％)을 솜털모양의 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00190
제조예 56
7'-(트리플루오로메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
에틸 아세테이트 (100.0 mL) 중 3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(히드록시메틸)-7-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (4.10 g, 11.7 mmol)의 용액에 트리부틸포스핀 (3.4 mL, 2.83 g, 13.9 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (50.0 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (3.22 g, 13.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 10％ 염산 (50.0 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 10％ 염산 (2 x 50.0 mL), 포화 염화암모늄 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 7'-(트리플루오로메틸)스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (3.59 g, 88％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00191
제조예 57
tert-부틸 3-[2-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
2-부타논 (17 mL) 및 아세톤 (17 mL) 중 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.96 g, 3.41 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (3.79 g, 11.6 mmol) 및 N-Boc-3-(2-브로모에틸)피페리딘 (1.00 g, 3.42 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤 (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (10％ → 30％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-[2-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.48 g, 88％)를 백색 분말로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00192
제조예 58
3-[2-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에틸]피페리딘의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 3-[2-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.48 g, 3.0 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (2 x 30 mL), 물 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켜 3-[2-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에틸]피페리딘 (0.72 g, 60％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00193
제조예 59
에틸 5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복실레이트의 합성
2-부타논 (120 mL) 중 스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (4.26 g, 15.10 mmol)의 용액에 탄산세슘 (14.76 g, 45.30 mmol) 및 에틸 5-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복실레이트 (Lyalin, V. V.; et al., Zhurnal Organicheskoi Khimii (1984), 20(4):846) (4.80 g, 15.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 내지 70℃에서 18 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복실레이트 (4.65 g, 61％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00194
제조예 60
5-((2'-옥소-6H-스피로[벤조푸로[6,5-d][1,3]디옥솔-7,3'-인돌린]-1'-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복실산의 합성
에탄올 (8 mL) 및 물 (1.7 mL) 중 에틸 5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복실레이트 (1.30 g, 2.59 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.12 g, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 45 분 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물에 물 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10％ 염산으로 약 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 5-((2'-옥소-6H-스피로[벤조푸로[6,5-d][1,3]디옥솔-7,3'-인돌린]-1'-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복실산 (1.03 g, 84％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00195
제조예 61
1'-(4-브로모벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
부타논 (20 mL) 중 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.12 g, 4.0 mmol), 4-브로모벤질 브로마이드 (1.00 g, 4.0 mmol) 및 탄산세슘 (6.50 g, 20.0 mmol)의 현탁 혼합물을 질소 하에 3 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 아세톤 (50 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 20％ → 80％ 구배를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-(4-브로모벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.60 g, 89％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00196
제조예 62
메틸 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트의 합성
부타논 (50 mL) 중 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.00 g, 3.3 mmol), 메틸 2-(클로로메틸)옥사졸-4-카르복실레이트 (2.00 g, 11.4 mmol) 및 탄산세슘 (4.00 g, 12.3 mmol)의 현탁 혼합물을 질소 하에 5 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 아세톤 (50 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 30％ → 70％ 구배를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (0.88 g, 61％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00197
제조예 63
2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실산의 합성
물 (50 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중 메틸 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (0.88 g, 2.1 mmol) 및 수산화나트륨 (4.00 g, 10.0 mmol)의 현탁 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 대부분의 메탄올을 제거하고, 진한 염산으로 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 고체 잔류물을 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실산 (0.64 g, 75％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00198
제조예 64
메틸 2-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트의 합성
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.60 g, 5.70 mmol), 메틸 2-(클로로메틸)옥사졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 5.70 mmol) 및 탄산세슘 (3.71 g, 11.4 mmol)의 현탁 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 20％ → 30％ 구배를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (2.19 g, 92％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00199
제조예 65
2-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실산의 합성
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 메틸 2-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (1.17 g, 2.79 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 수산화나트륨 (0.45 g, 11.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 진한 염산 (2 mL)으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 대부분의 테트라히드로푸란을 제거하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 연화처리하여 2-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실산 (0.65 g, 58％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00200
제조예 66
4'-브로모-1'-(5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-5,6-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[6,5-b]푸란-3,3'-인돌린]-2'-온의 합성
2-부타논 (25 mL) 중 4'-브로모-5,6-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[6,5-b]푸란-3,3'-인돌린]-2'-온 (0.64 g, 1.8 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (1.75 g, 5.3 mmol)에 이어서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 (0.51 g, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 환류하고, 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 3:1 → 1:1)하여 4'-브로모-1'-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-5,6-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[6,5-b]푸란-3,3'-인돌린]-2'-온 (0.82 g, 90％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00201
제조예 67
6-플루오로-5-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-3-(4-플루오로-2-히드록시-5-메톡시페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
5℃에서 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 3-플루오로-4-메톡시페놀 (Niemann, M. B. J. Am. Chem. Soc. (1941), 63:609) (4.60 g, 32.4 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2 M 용액 (18.0 mL, 36.0 mmol)을 첨가하였다. 테트라히드로푸란을 감압 하에 제거하고, 디클로로메탄 (60 mL)을 첨가하였다. 용액에 5℃에서 디클로로메탄 (60 mL) 중 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (8.00 g, 25.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 40％ → 90％ 구배를 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 1-(디페닐메틸)-3-(4-플루오로-2-히드록시-5-메톡시페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (6.60 g, 57％)을 분홍색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00202
B. 1-(디페닐메틸)-3-(4-플루오로-2-히드록시-5-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
디클로로에탄 (100 mL) 중 1-(디페닐메틸)-3-(4-플루오로-2-히드록시-5-메톡시페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (6.60 g, 14.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4.55 g, 45.0 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (3.57 g, 30.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (100 mL) 및 아세트산 (10 mL) 중에 용해시키고, 아연 분진 (6.54 g, 100.0 mmol)을 주위 온도에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 20％ → 80％ 구배를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(디페닐메틸)-3-(4-플루오로-2-히드록시-5-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (1.10 g, 17％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00203
C. 1'-(디페닐메틸)-6-플루오로-5-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 1-(디페닐메틸)-3-(4-플루오로-2-히드록시-5-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (1.10 g, 2.5 mmol), 클로로요오도메탄 (0.70 g, 4.0 mmol) 및 탄산세슘 (2.60 g, 8.0 mmol)의 현탁 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 아세톤 (50 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 20％ → 70％ 구배를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-(디페닐메틸)-6-플루오로-5-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.49 g, 43％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00204
D. 6-플루오로-5-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
1'-(디페닐메틸)-6-플루오로-5-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.49 g, 1.09 mmol), 트리에틸실란 (0.23 g, 2.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.57 g, 5.0 mmol)의 현탁 혼합물을 질소 하에 5 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 헥산 (10 mL)을 사용하여 10 분 동안 초음파처리하고, 고체 생성물을 여과하여 6-플루오로-5-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.29 g, 92％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00205
제조예 68
1-(디페닐메틸)-7-플루오로-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 7-플루오로-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온의 합성
제조예 26A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온 대신에 7-플루오로이사틴을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 브로모디페닐메탄을 사용하여, 7-플루오로-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (80％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00206
B. 1-(디페닐메틸)-7-플루오로-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
무수 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-올 (0.47 g, 3.0 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 1.7 mL, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 7-플루오로-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (1.0 g, 3.0 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 19 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 포화 수성 염화암모늄 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 8％ → 66％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1-(디페닐메틸)-7-플루오로-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (1.22 g, 84％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00207
C. 1-(디페닐메틸)-7-플루오로-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
0℃에서 트리플루오로아세트산 (100 mL) 중 1-(디페닐메틸)-7-플루오로-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (4.27 g, 8.8 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (2.8 mL, 18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 0％ → 66％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1-(디페닐메틸)-7-플루오로-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (2.5 g, 61％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00208
제조예 69
4'-(브로모아세틸)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4'-아세틸-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.15 g, 0.41 mmol)의 용액에 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 (0.16 g, 0.41 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 5 분 동안 교반한 후, 혼합물을 염수 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 농후한 황색 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄 (4 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (30 mL)를 첨가하여, 침전물이 침착되도록 하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하고, 공기 건조시키고, 고진공 하에 건조시켜 4'-(브로모아세틸)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.125 g, 70％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00209
제조예 70
에틸 3-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)-3-옥소프로파노에이트의 합성
주위 온도에서 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중 60％ w/w 분산액, 0.11 g, 2.8 mmol)의 현탁액에 디에틸 카르보네이트 (0.26 mL, 2.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 5 분 동안 가열하였다. 4'-아세틸-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.50 g, 1.4 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 물 (75 mL)에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 10％ 구배로 용리시키면서 정제하고, 이어서 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 에틸 3-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)-3-옥소프로파노에이트 (0.235 g, 39％)를 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00210
제조예 71
3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-히드록시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
0℃에서 무수 테트라히드로푸란 중 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-올 (Jacobus et al., WO 2004/4048320) (1.15 g, 6.60 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 3.3 mL, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1H-인돌-2,3-디온 (1.95 g, 6.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 96 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 0％ → 35％ 구배로 용리시키면서 정제하여 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-히드록시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (2.54 g, 73％)을 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00211
B. 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
0℃에서 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-히드록시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (2.50 g, 5.32 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (4.2 mL, 26 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (12 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 72 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 0％ → 30％ 구배로 용리시키면서 정제하여 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (1.81 g, 75％)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00212
제조예 72
3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-히드록시-1-(메톡시메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 71A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1H-인돌-2,3-디온 대신에 1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (Trost and Frederiksen, Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. 2005, 44(2):308-310)을 사용하여, 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-히드록시-1-(메톡시메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (48％)을 황갈색 무정형 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00213
B. 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 71B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-히드록시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-히드록시-1-(메톡시메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (85％)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00214
제조예 73
3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1H-인돌-2,3-디온의 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 1H-인돌-2,3-디온 (2.08 g, 14.1 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 1.18 g, 29.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 자주색 현탁액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 상술한 현탁액에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (Li, J. WO 2006/34004) (3.27 g, 14.1 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고 2.5 시간 동안 교반하고, 냉각된 (0℃), 잘 교반된 염수 (60 mL) 및 물 (60 mL)의 혼합물에 부었다. 생성된 오렌지색 현탁액을 5 분 동안 초음파처리하고, 주위 온도로 가온되도록 하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (100 mL) 및 헥산 (100 mL)으로 세척하고, 공기 건조시키고, 고진공 하에 건조시켜 1-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1H-인돌-2,3-디온 (3.21 g, 74％)을 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00215
B. 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-히드록시-1-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 71A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1H-인돌-2,3-디온 대신에 1-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-히드록시-1-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (32％)을 황갈색 무정형 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00216
C. 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 71B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-히드록시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-히드록시-1-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (91％)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00217
제조예 74
6-(디페닐메틸)-8-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온의 합성
A. 6-(디페닐메틸)-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온의 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드 (28 mL) 중 2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온 (Lackey and Sternbach, Synthesis 1993:993-997) (1.73 g, 8.42 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％, 0.37 g, 9.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 브로모디페닐메탄 (2.39 g, 9.69 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 추가의 브로모디페닐메탄 (0.42 g, 1.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 8 시간 동안 교반한 다음, 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 35％ → 50％ 구배로 용리시키면서 정제하여 6-(디페닐메틸)-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온 (0.7 g, 22％)을 적색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00218
B. 6-(디페닐메틸)-8-히드록시-8-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온의 합성
제조예 2A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-브로모페놀 대신에 2,3-디히드로벤조푸란-6-올을 사용하고, 1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온 대신에 6-(디페닐메틸)-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온을 사용하여, 6-(디페닐메틸)-8-히드록시-8-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온 (94％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00219
C. 6-(디페닐메틸)-8-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중 6-(디페닐메틸)-8-히드록시-8-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온 (0.78 g, 1.5 mmol), 트리에틸실란 (1.2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1.2 mL)의 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 6-(디페닐메틸)-8-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온 (100％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00220
제조예 75
1-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-2-온의 합성
A. 3-(4-메톡시벤질)-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1,2(3H)-디온의 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1,2(3H)-디온 (Bramson, H. N. et al., J. Med. Chem. 2001, 44 (25):4339-4358) (0.15 g, 0.76 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％, 0.04 g, 0.98 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 4-메톡시벤질 브로마이드 (0.16 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 50％ → 65％ 구배로 용리시키면서 정제하여 3-(4-메톡시벤질)-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1,2(3H)-디온 (0.20 g, 82％)을 적색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00221
C. 1-히드록시-1-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-2-온의 합성
제조예 2A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-브로모페놀 대신에 2,3-디히드로벤조푸란-6-올을 사용하고, 1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온 대신에 3-(4-메톡시벤질)-1H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1,2(3H)-디온을 사용하여, 1-히드록시-1-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-2-온 (58％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00222
D. 1-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-2-온의 합성
제조예 74C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 6-(디페닐메틸)-8-히드록시-8-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온 대신에 1-히드록시-1-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-2-온을 사용하여, 1-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-2-온 (37％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00223
제조예 76
2,4-디히드록시-5-[1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴의 합성
A. 2,4-디히드록시-5-[3-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴의 합성
테트라히드로푸란 (50 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (400 mL) 중 2,4-디히드록시벤조니트릴 (4.33 g, 32.1 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (17.7 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M 용액, 35.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2,3-디온 (8.58 g, 32.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 5％ v/v 염산을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 2,4-디히드록시-5-[3-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴 (10.30 g, 79％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00224
B. 2,4-디히드록시-5-[1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴의 합성
디클로로메탄 (100 mL) 중 2,4-디히드록시-5-[3-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴 (10.3 g, 25.5 mmol) 및 트리에틸실란 (12.3 mL, 77.0 mmol)의 교반 현탁액에 트리플루오로아세트산 (10.0 mL, 129 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 2,4-디히드록시-5-[1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴 (9.70 g, 98％)을 수득하였다.
Figure 112011036098743-pct00225
제조예 77
2-플루오로-4-히드록시-5-[1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴의 합성
A. 2-플루오로-4-히드록시-5-[3-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴의 합성
1,2-디클로로에탄 (500 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴 (8.00 g, 58.3 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (29.2 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M 용액, 58.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2,3-디온 (15.0 g, 56.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 156 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10％ w/v 염산을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 2-플루오로-4-히드록시-5-[3-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴 (12.30 g, 54％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00226
B. 2-플루오로-4-히드록시-5-[1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴의 합성
트리에틸실란 (14.2 mL, 88.9 mmol) 중 2-플루오로-4-히드록시-5-[3-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴 (12.0 g, 29.7 mmol)의 교반 현탁액에 트리플루오로아세트산 (10.0 mL, 129 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 168 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 2-플루오로-4-히드록시-5-[1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴 (10.5 g, 90％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00227
제조예 78
3-(5-히드록시-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)-1-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 3-히드록시-3-(5-히드록시-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)-1-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
1,2-디클로로에탄 (200 mL) 중 3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-올 (Lindemann, et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie 1927, 456:308) (3.10 g, 20.8 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (10.4 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M 용액, 20.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2,3-디온 (5.3 g, 19.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 120 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5％ w/v 염산을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 3-히드록시-3-(5-히드록시-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)-1-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (0.87 g, 10％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00228
B. 3-(5-히드록시-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)-1-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
트리에틸실란 (3.0 mL, 18.7 mmol) 중 3-히드록시-3-(5-히드록시-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)-1-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (0.84 g; 2.0 mmol)의 교반 현탁액에 트리플루오로아세트산 (15.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 26 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 3-(5-히드록시-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)-1-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (0.74 g, 92％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00229
제조예 79
4-브로모-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2,3-디온의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (400 mL) 중 4-브로모이사틴 (90.4 g, 400 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (196.0 g, 600 mol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 요오도메탄 (37.4 mL, 600 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 연화처리하고, 디에틸 에테르로 세척하여 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2,3-디온 (82.0 g, 85％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00230
B. 4-브로모-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
디클로로메탄 (1000 mL) 중 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-올 (36.0 g, 230 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (120 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M 용액, 240 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반되도록 하고, 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2,3-디온 (48.0 g, 200 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 22 시간 동안 교반하고, 5％ w/v 염산을 0℃에서 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 디에틸 에테르로 세척하여 4-브로모-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (63.4 g, 80％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00231
C. 4-브로모-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
디클로로메탄 (300 mL) 중 4-브로모-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (61.0 g; 155 mmol) 및 트리에틸실란 (75.0 mL, 456 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (48 mL, 623 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 디에틸 에테르로 세척하여 4-브로모-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (57.0 g, 97％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00232
제조예 80
메틸 6-메틸-8-(2-니트로페닐)-7-옥소-2,3,7,8-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-8-카르복실레이트의 합성
A. 6-메틸-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온의 합성
제조예 79A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-브로모이사틴 대신에 2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온을 사용하여, 6-메틸-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온 (68％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00233
B. 6-메틸-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온의 합성
1,4-디옥산 (25 mL) 중 6-메틸-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온 (3.00 g, 13.7 mmol)의 용액에 히드라진 1수화물 (25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 6-메틸-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온 (2.46 g, 87％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00234
C. 6-메틸-8-(2-니트로페닐)-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온의 합성
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 6-메틸-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온 (1.03 g, 5.01 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％ w/w 분산액, 0.26 g, 6.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 1-플루오로-2-니트로벤젠 (0.70 mL, 6.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 10％ w/v 염산 (10 mL)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/헥산 (1/2)으로 용리시키면서 정제하여 6-메틸-8-(2-니트로페닐)-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온 (0.41 g, 24％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00235
D. 메틸 6-메틸-8-(2-니트로페닐)-7-옥소-2,3,7,8-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-8-카르복실레이트의 합성
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 6-메틸-8-(2-니트로페닐)-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온 (0.40 g, 1.2 mmol)의 교반 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액, 1.5 mL, 1.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 메틸 시아노포르메이트 (0.12 mL, 1.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 10％ w/v 염산 (5 mL)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/헥산 (1/2)으로 용리시키면서 정제하여 메틸 6-메틸-8-(2-니트로페닐)-7-옥소-2,3,7,8-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-8-카르복실레이트 (0.21 g, 44％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00236
제조예 81
4-브로모-1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 4-브로모-벤즈히드릴인돌린-2,3-디온의 합성
제조예 26A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온 대신에 4-브로모이사틴을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 브로모디페닐메탄을 사용하여, 4-브로모-벤즈히드릴인돌린-2,3-디온 (78％)을 적색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00237
B. 4-브로모-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 2A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-브로모페놀 대신에 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-올을 사용하고, 1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온 대신에 4-브로모-1-벤즈히드릴인돌린-2,3-디온을 사용하여, 4-브로모-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (99％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00238
C. 4-브로모-1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 4-브로모-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 4-브로모-1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (86％)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00239
제조예 82
1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-1H-인돌-2,3-디온의 합성
아세토니트릴 (25 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중 1-(디페닐메틸)-3-요오도-4-플루오로인돌 (8.85 g, 20.7 mmol)의 용액에 루테늄 (III) 클로라이드 1수화물 (0.30 g, 1.45 mmol) 및 과요오드산나트륨 (13.3 g, 62.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 25 mL), 포화 수성 염화암모늄 (3 x 25 mL) 및 염수 (3 x 25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화하여 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-1H-인돌-2,3-디온 (1.73 g, 25％)을 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00240
B. 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 1A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-메틸벤조[d]티아졸-5-올 대신에 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올을 사용하고, 이사틴 대신에 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (83％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00241
C. 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
디클로로메탄 (40 mL) 중 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (1.74 g, 3.60 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.64 g, 14.4 mmol) 및 트리에틸실란 (1.68 g, 14.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (1.54 g, 92％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00242
제조예 83
1-(4-플루오로페닐)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 1A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-메틸벤조[d]티아졸-5-올 대신에 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올을 사용하고, 이사틴 대신에 1-(4-플루오로페닐)인돌린-2,3-디온 (Coppola, G. M Journal of Heterocyclic Chemistry 1987, (24):1249)을 사용하여, 1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (23％)을 베이지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00243
B. 1-(4-플루오로페닐)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 82C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(4-플루오로페닐)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (59％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00244
제조예 84
4-(클로로메틸)-1-플루오로-2-메톡시벤젠의 합성
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 (4-플루오로-3-메톡시페닐)메탄올 (Claudi, et al., J. Med. Chem. 1990, 33(9):2408) (0.90 g, 5.76 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.84 mL, 12 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 4-(클로로메틸)-1-플루오로-2-메톡시벤젠 (0.73 g, 72％)을 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00245
제조예 85
2-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘 히드로클로라이드의 합성
0℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 (3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄올 (Almedia et al., WO 08/117050) (2.15 g, 14.8 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 및 티오닐 클로라이드 (2.0 mL, 27 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 2-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘 히드로클로라이드 (2.31 g, 78％)를 갈색 오일로서 수득하였다: Rf = 0.71 (EtOAc/헥산, 1/1).
제조예 86
2-(클로로메틸)-4-플루오로피리딘 히드로클로라이드의 합성
-78℃에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 메틸 4-플루오로피콜리네이트 (0.50 g, 3.20 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.15 g, 4.00 mmol)을 천천히 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (4-플루오로피리딘-2-일)메탄올을 연황색 오일로서 수득하였다. 디클로로메탄 (10 mL) 중 이 오일의 용액에 티오닐 클로라이드 (1.0 mL, 13 mmol)를 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 2-(클로로메틸)-4-플루오로피리딘 히드로클로라이드 (0.42 g, 71％)를 베이지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00246
제조예 87
5-브로모-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 5-브로모-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2,3-디온의 합성
0℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 5-브로모이사틴 (10.0 g, 44.4 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％ w/w 분산액, 3.90 g, 97.7 mmol)을 천천히 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 교반하고, 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (11.2 g, 44.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 빙수 (1.3 L)에 격렬히 교반하면서 부어, 침전물이 침착되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 5-브로모-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (4.93 g, 35％)을 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00247
B. 5-브로모-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
0℃에서 무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올 (2.55 g, 16.8 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 10.0 mL, 19.9 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하고, 5-브로모-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (4.85 g, 15.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 5-브로모-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (7.26 g, 98％)을 베이지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00248
C. 5-브로모-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
0℃에서 트리에틸실란 (10 mL) 중 5-브로모-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (3.60 g, 8.10 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 (40 mL)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도로 2 시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하여, 침전물이 침착되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 및 헥산으로 순차적으로 세척하여 5-브로모-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (4.03 g, 100％)을 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00249
제조예 88
5-브로모-1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 5-브로모-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온의 합성
제조예 26A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온 대신에 5-브로모이사틴을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 브로모디페닐메탄을 사용하여, 5-브로모-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (76％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00250
B. 5-브로모-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 87B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5-브로모-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2,3-디온 대신에 5-브로모-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 5-브로모-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (64％)을 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00251
C. 5-브로모-1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 82C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 5-브로모-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 5-브로모-1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (85％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00252
제조예 89
1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 7-브로모-5-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신의 합성
메탄올 (20 mL) 중 5-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 (1.54 g, 10.0 mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (1.8 g, 10 mmol)의 용액을 환류 하에 0.5 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)에 녹이고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 0％ → 30％ 구배로 용리시키면서 정제하여 7-브로모-5-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 (2.04 g, 87％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00253
B. 8-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올의 합성
-78℃에서 테트라히드로푸란 (160 mL) 중 7-브로모-5-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 (15.1 g, 64.8 mmol)의 용액에 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 (45 mL, 73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반하고, 트리메틸 보레이트 (8.5 g, 82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고 48 시간 동안 교반하고, 5℃로 냉각시켰다. 35％ w/w 수성 과산화수소 (12.6 mL, 129.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 유기 상을 1 M 염산 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 0％ → 70％ 구배로 용리시키면서 정제하여 8-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올 (6.5 g, 59％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00254
C. 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 8-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올 (6.4 g, 37 mmol) 및 테트라히드로푸란 (60 mL)을 충전하였다. 테트라히드로푸란 중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2 M 용액 (20.0 mL, 40.0 mmol)을 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (60 mL)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (60 mL) 중 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (10.9 g, 35.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (30 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (30 mL)로 연화처리하여 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (10.8 g, 64％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00255
D. 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 82C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (85％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00256
제조예 90
1-(디페닐메틸)-3-(6-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 크로만-6-올 (9.2 g, 61 mmol) 및 테트라히드로푸란 (120 mL)을 충전하였다. 테트라히드로푸란 중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2 M 용액 (32.5 mL, 65.0 mmol)을 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 디클로로메탄 (180 mL)에 이어서 디클로로메탄 (180 mL) 중 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (18.8 g, 60.0 mmol)의 용액을 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 24 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (7 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/물 (1/100, 200 mL)로 연화처리하여 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 수득하였다. 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 트리에틸실란 (23.2 g, 200 mmol), 트리플루오로아세트산 (50.0 g, 438 mmol) 및 디클로로메탄 (200 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (150 mL)로 연화처리하여 1-(디페닐메틸)-3-(6-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (24.3 g, 90％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00257
제조예 91
1-(디페닐메틸)-3-(5-히드록시-1-벤조티오펜-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(5-히드록시-1-벤조티오펜-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
5℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 벤조[b]티오펜-5-올 (1.39 g, 9.25 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2 M 용액 (5.0 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 15 분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 1,2-디클로로에탄 (100 mL) 및 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (2.5 g, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 48 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 20％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(5-히드록시-1-벤조티오펜-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (2.2 g, 59％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00258
B. 1-(디페닐메틸)-3-(5-히드록시-1-벤조티오펜-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 82C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(5-히드록시-1-벤조티오펜-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-(5-히드록시-1-벤조티오펜-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (94％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00259
제조예 92
1-(디페닐메틸)-3-(5-히드록시-2,1,3-벤족사디아졸-4-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(5-히드록시-2,1,3-벤족사디아졸-4-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 2A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-브로모페놀 대신에 2,1,3-벤족사디아졸-5-올을 사용하고, 1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온 대신에 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(5-히드록시-2,1,3-벤족사디아졸-4-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (71％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00260
B. 1-(디페닐메틸)-3-(5-히드록시-2,1,3-벤족사디아졸-4-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(5-히드록시-2,1,3-벤족사디아졸-4-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (21.8 g, 48.5 mmol), 트리에틸실란 (50 mL) 및 트리플루오로아세트산 (100. mL)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 45℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 1-(디페닐메틸)-3-(5-히드록시-2,1,3-벤족사디아졸-4-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (10.94 g, 52％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00261
제조예 93
3-(7-클로로-6-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 7-클로로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 6-히드록시-1,4-벤조디옥산 (1.52 g, 10 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (1.33 g, 10 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 15％ → 30％ 구배로 용리시키면서 정제하여 7-클로로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올 (1.79 g, 96％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00262
B. 3-(7-클로로-6-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 2A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-브로모페놀 대신에 7-클로로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올을 사용하고, 1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온 대신에 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 3-(7-클로로-6-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (18％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00263
C. 3-(7-클로로-6-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 2B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-3-히드록시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(7-클로로-6-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 3-(7-클로로-6-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (74％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00264
제조예 94
3-(4,5-디플루오로-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 3-(4,5-디플루오로-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 2A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-브로모페놀 대신에 3,4-디플루오로페놀을 사용하고, 1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온 대신에 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 3-(4,5-디플루오로-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (61％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00265
B. 3-(4,5-디플루오로-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 2B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-3-히드록시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(4,5-디플루오로-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 3-(4,5-디플루오로-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (56％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00266
제조예 95
1-(디페닐메틸)-3-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 2A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-브로모페놀 대신에 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톨을 사용하고, 1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온 대신에 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (76％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00267
B. 1-(디페닐메틸)-3-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 2B에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-3-히드록시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (71％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00268
제조예 96
3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,5-디메톡시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 4,5-디메톡시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1H-인돌-2,3-디온의 합성
제조예 26A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온 대신에 4,5-디메톡시인돌린-2,3-디온을 사용하여, 4,5-디메톡시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1H-인돌-2,3-디온 (51％)을 적색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00269
B. 3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,5-디메톡시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 2A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-브로모페놀 대신에 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올을 사용하고, 1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온 대신에 4,5-디메톡시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,5-디메톡시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (67％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00270
C. 3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,5-디메톡시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,5-디메톡시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,5-디메톡시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (83％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00271
제조예 97
3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,7-디메톡시-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,7-디메톡시-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
주위 온도에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 및 무수 테트라히드로푸란 (120 mL) 중 4,7-디메톡시-1H-인돌-2,3-디온 (1.8 g, 8.7 mmol)의 용액에 탄산세슘 (11.4 g, 35.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (2.35 mL, 17.4 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 부피가 적어지도록 하고, 빙수 (300 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 4,7-디메톡시-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1H-인돌-2,3-디온 (2.2 g, 82％)을 수득하였다.
제조예 2A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-브로모페놀 대신에 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올을 사용하고, 1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온 대신에 4,7-디메톡시-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,7-디메톡시-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (53％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00272
B. 3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,7-디메톡시-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,7-디메톡시-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,7-디메톡시-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (89％)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00273
제조예 98
8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온의 합성
A. 6-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온의 합성
제조예 97A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4,7-디메톡시-1H-인돌-2,3-디온 대신에 2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온 (Lackey and Sternbach, Synthesis 1993:993-997)을 사용하여, 6-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온 (82％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00274
B. 8-히드록시-8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온의 합성
제조예 2A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-브로모페놀 대신에 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올을 사용하고, 1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온 대신에 6-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온을 사용하여, 8-히드록시-8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온 (19％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00275
C. 8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 8-히드록시-8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온을 사용하여, 8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온 (54％)을 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00276
제조예 99
8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-(4-메톡시벤질)-6,8-디히드로-7H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온의 합성
A. 6-(4-메톡시벤질)-6H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7,8-디온의 합성
주위 온도에서 1,2-디클로로에탄 (350 mL) 중 1,3-벤조[d]티아졸-6-아민 (10.0 g, 66.6 mmol) 및 4-아니스알데히드 (8.5 mL, 70 mmol)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (28.2 g, 133.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 1 N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 부피가 적어지도록 하여, 침전물이 침착되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 N-(4-메톡시벤질)-1,3-벤조[d]티아졸-6-아민 (16.5 g, 90％)를 무색 고체로서 수득하였다. 밀폐된 튜브 중 옥살릴 클로라이드 (6.1 g, 48 mmol) 및 N-(4-메톡시벤질)-1,3-벤조[d]티아졸-6-아민 (1.3 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 140℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하였고, 그 동안 침전물이 침착되었다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고 건조시켜 6-(4-메톡시벤질)-6H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7,8-디온 (1.2 g, 76％)을 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00277
B. 8-히드록시-8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-(4-메톡시벤질)-6,8-디히드로-7H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온의 합성
제조예 2A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-브로모페놀 대신에 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올을 사용하고, 1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온 대신에 6-(4-메톡시벤질)-6H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7,8-디온을 사용하여, 8-히드록시-8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-(4-메톡시벤질)-6,8-디히드로-7H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온 (39％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00278
C. 8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-(4-메톡시벤질)-6,8-디히드로-7H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 8-히드록시-8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-(4-메톡시벤질)-6,8-디히드로-7H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온을 사용하여, 8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-(4-메톡시벤질)-6,8-디히드로-7H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온 (89％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00279
제조예 100
3-[4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 3-[4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 2A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-브로모페놀 대신에 3-(벤질옥시)페놀을 사용하고, 1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온 대신에 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 3-[4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (75％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00280
B. 3-[4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 [4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 3-[4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (57％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00281
제조예 101
3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 2A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-브로모페놀 대신에 4-(벤질옥시)페놀을 사용하고, 1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온 대신에 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (76％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00282
B. 3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (67％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00283
제조예 102
1-(브로모메틸)-2-(디플루오로메틸)벤젠의 합성
A. 1-(디플루오로메틸)-2-메틸벤젠의 합성
무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 o-톨루알데히드 (5.00 g, 41.6 mmol)의 용액에 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (6.70 g, 41.6 mmol)의 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 150 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 액체를 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하여 1-(디플루오로메틸)-2-메틸벤젠 (2.90 g, 49％)을 황색 액체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00284
B. 1-(브로모메틸)-2-(디플루오로메틸)벤젠의 합성
사염화탄소 (50 mL) 중 1-(디플루오로메틸)-2-메틸벤젠 (2.90 g, 20.4 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (3.63 g, 20.4 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (0.167 g, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 가열하였다. 추가로 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (0.167 g, 1.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 디클로로메탄 (175 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 175 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (150 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 10％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1-(브로모메틸)-2-(디플루오로메틸)벤젠을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00285
제조예 103
[3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄올 히드로클로라이드의 합성
A. 3-(디플루오로메틸)-2-메틸피리딘의 합성
디클로로메탄 (60 mL) 중 2-메틸피리딘-3-카르브알데히드 (3.8 g, 31.4 mmol)의 용액에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (4.14 mL, 31.4 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 16 시간 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 디에틸 에테르의 0％ → 30％ 구배로 용리시키면서 정제하여 3-(디플루오로메틸)-2-메틸피리딘 (2.56 g, 57％)을 황색 액체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00286
B. 3-(디플루오로메틸)-2-메틸피리딘-1-옥시드의 합성
디클로로메탄 중 3-(디플루오로메틸)-2-메틸피리딘 (2.56 g, 17.9 mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (6.01 g, 26.8 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1 M 수성 수산화나트륨 (50 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (4 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3-(디플루오로메틸)-2-메틸피리딘-1-옥시드 (2.22g, 78％)를 황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00287
C. [3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄올 히드로클로라이드의 합성
3-(디플루오로메틸)-2-메틸피리딘-1-옥시드 (2.22 g, 14.0 mmol) 및 아세트산 무수물 (10 mL, 100 mmol)을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1 M 수성 수산화나트륨 (100 mL), 물 (50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (70 mL)에 녹이고, 탄산칼륨 (20.2 g, 14.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 녹이고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 디에틸 에테르에 녹이고, 생성물을 1,4-디옥산 중 염화수소의 4 M 용액의 첨가에 의해 침전시켜 [3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄올 히드로클로라이드 (0.700 g, 26％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00288
제조예 104
1-(디페닐메틸)-3-(5-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(5-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
0℃에서 무수 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-올 (3.60 g, 23.7 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (11.8 mL, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 23.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45 분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 1,2-디클로로에탄 (60 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1,2-디클로로에탄 (70 mL) 중 1-벤즈히드릴인돌린-2,3-디온 (4.94 g, 15.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 60 시간 동안 교반하고, 83℃로 가열하고, 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시키고, 포화 수성 염화암모늄 (250 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL에 이어서 2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 고체를 헥산의 첨가에 의해 침전시켜 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(5-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (5.10 g, 69％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00289
B. 1-(디페닐메틸)-3-(5-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(5-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-(5-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (82％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00290
제조예 105
1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,6-디메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-4,6-디메톡시-1H-인돌-2,3-디온의 합성
제조예 26A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7,8-디온 대신에 4,6-디메톡시-1H-인돌-2,3-디온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 브로모디페닐메탄을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-4,6-디메톡시-1H-인돌-2,3-디온 (90％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00291
B. 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,6-디메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 2A에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-브로모페놀 대신에 4-(벤질옥시)페놀을 사용하고, 1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2,3-디온 대신에 1-(디페닐메틸)-4,6-디메톡시-1H-인돌-2,3-디온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,6-디메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (50％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00292
C. 1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,6-디메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
제조예 4C에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,6-디메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,6-디메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (92％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00293
제조예 106
1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시퀴녹살린-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
A. 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시퀴녹살린-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
테트라히드로푸란 (800 mL) 중 퀴녹살린-6-올 (King et al.; J. of Chem. Society 1949:3012.) (11.2 g, 76.66 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (38.3 mL, 2.0 M THF 용액, 76.60 mmol)를 -40℃ 내지 -30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하고, 이어서 테트라히드로푸란 (400 mL) 중 1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2,3-디온 (20.00 g, 63.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 X 1000 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올, 100/1)로 정제하여 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시퀴녹살린-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (10.0 g, 34％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00294
B. 1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시퀴녹살린-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 합성
티오닐 클로라이드 (60 mL)에 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(7-히드록시퀴녹살린-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (3.0 g, 6.53 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산 (150 mL) 중에 용해시키고, 이어서 아연 분진 (4.50 g, 68.81 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 40 분 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 200/1)로 정제하여 1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시퀴녹살린-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (2.40 g, 83％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00295
실시예 1
2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00296
무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 1,3-비스(히드록시메틸)-3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (1.70 g, 4.7 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 트리-n-부틸포스핀 (0.80 mL, 5.7 mmol)에 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.05 mL, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 암모니아의 28％ 수성 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 10％ 수성 염산을 적가하여 pH 6으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 (50 mL)로 연화처리하고, 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.03 g, 70％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00297
실시예 1.1
1'-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00298
질소 하에 벤젠 (10 mL) 중 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.23 g, 0.79 mmol), 6-메틸-2-피리딘메탄올 (0.13 g, 1.07 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.30 g, 1.14 mmol)의 혼합물에 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.22 g, 1.27 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 2 M 탄산나트륨 (50 mL)에 녹이고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.13 g, 41％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00299
실시예 1.2
1'-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00300
질소 하에 테트라히드로푸란 (7 mL) 중 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.30 g, 1.00 mmol), 3-피리딘메탄올 (0.15 mL, 1.50 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.36 g, 1.36 mmol)의 혼합물에 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.29 g, 1.67 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 21 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 2 M 탄산나트륨 (50 mL)에 녹이고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여과물을 디클로로메탄/이소프로판올 (49:1 → 29:1로 증가됨)을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 및 트리페닐포스핀 옥시드의 혼합물을 수득하였다. 이 물질을 1 M 염산 (30 mL)을 사용하여 산성화시키고, 디에틸 에테르 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 수용액을 5 M 수산화나트륨에 의해 염기성화시키고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 유기 용액을 감압 하에 농축시켜 1'-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.22 g, 57％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00301
실시예 1.3
1'-{[2,5-디메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피롤-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00302
무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.84 g, 3.0 mmol) 및 (1-이소프로필-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)메탄올 (0.50 g, 3.0 mmol)의 교반 용액에 트리부틸포스핀 (0.90 g, 1.5 mmol)을 적가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.78 g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (15％ → 50％ 구배)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1'-{[2,5-디메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피롤-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.32 g, 24％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00303
실시예 1.4
5-(벤질옥시)-1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00304
무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-3-히드록시메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (2.71 g, 5.52 mmol)의 교반 용액에 트리부틸포스핀 (1.39 g, 6.90 mmol)을 적가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (1.59 g, 6.90 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반한 다음, 수성 10％ 염산 (50 mL)으로 켄칭하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL), 염수 (3 x 50 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (20％)를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(벤질옥시)-1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.36 g, 90％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00305
실시예 1.5
7'-브로모스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00306
무수 테트라히드로푸란 (120 mL) 중 7-브로모-3-(6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(히드록시메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (4.70 g, 12.4 mmol)의 현탁 혼합물에 트리부틸포스핀 (3.8 mL, 15.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (3.58 g, 15.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액 (150 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (10％ → 30％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7'-브로모스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.4 g, 53％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00307
실시예 1.6
1'-[(3-이소프로필이속사졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00308
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 (3-이소프로필이속사졸-5-일)메탄올 (0.338 g, 2.4 mmol)의 빙냉 교반 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 N-(클로로메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드 (0.36 g, 2.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.56 g, 2.0 mmol), 탄산세슘 (1.95 g, 6.0 mmol)의 현탁 혼합물로 옮겼다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 아세톤 (100 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (10％ → 30％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-[(3-이소프로필이속사졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.50 g, 60％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00309
실시예 1.7
1'-[(4-브로모-2-티에닐)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00310
실시예 1.6에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (3-이소프로필이속사졸-5-일)메탄올 대신에 (4-브로모티오펜-2-일)메탄올을 사용하여, 1'-[(4-브로모-2-티에닐)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (47％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00311
실시예 1.8
1'-(1-벤조푸란-2-일메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00312
실시예 1.6에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (3-이소프로필이속사졸-5-일)메탄올 대신에 벤조푸란-2-일메탄올을 사용하여, 1'-(1-벤조푸란-2-일메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (44％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00313
실시예 1.9
1'-{[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00314
무수 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.281 g, 1.0 mmol) 및 (2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메탄올 (0.18 g, 1.0 mmol)의 혼합물에 트리부틸포스핀 (0.30 g, 1.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드 (0.26 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 (25℃, 50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (10％ → 30％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-{[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.30 g, 68％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00315
실시예 1.10
(3R)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 및 (3S)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00316
5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.04 g)을 디메틸술폭시드 (0.3 mL) 중에서 가열하고 초음파처리하여 용해시켰다. 아세토니트릴 (0.3 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (2.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1 마이크로미터 미만으로 여과하였다. 혼합물을 키랄팩-IA(CHIRALPAK-IA) (키랄 테크놀로지스, 인크.(Chiral Technologies, Inc.), 미국 펜실베니아주 웨스트 체스터) HPLC 칼럼 (21 mm i.d. x 250 mm 길이, 20 μm 입자 직경)이 장치된 워터스(Waters) LC/MS 자동정제 시스템 (워터스 인크.(Waters Inc.), 미국 메사추세츠주 밀포드) 상에 주입하고 254 nm에서의 UV 검출과 함께 15 mL/분의 유속으로 20 분의 흐름 시간에 걸쳐 메틸 tert-부틸 에테르/아세토니트릴 (9/1)로 용리시켰다. 이들 조건 하에, 총 1.40 g의 라세미체에 상응하는 35회의 동일한 주입을 수행하였다. 분리 후, 적절한 분획물을 진공 하에 농축 건조시키고, 생성된 고체를 메탄올 (15 mL)로 연화처리하고, 진공 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켰다.
제1 용리 거울상이성질체는 (3S)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온이었고, 이를 67％ 회수율 (0.472 g)로 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00317
제2 용리 거울상이성질체는 (3R)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온이었고, 이를 60％ 회수율 (0.423 g)로 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00318
실시예 1.11
(R)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온 및 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 제조
Figure 112011036098743-pct00319
2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.14 g)을 뜨거운 디메틸술폭시드 (0.4 mL) 중에 용해시켰다. 아세토니트릴 (0.4 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (2.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1 마이크로미터 미만으로 여과하였다. 혼합물을 키랄팩-IA (키랄 테크놀로지스, 인크., 미국 펜실베니아주 웨스트 체스터) HPLC 칼럼 (30 mm i. d. x 250 mm 길이, 20 μm 입자 직경)이 장치된 워터스 LC/MS 자동정제 시스템 (워터스 인크., 미국 메사추세츠주 밀포드)에 주입하고 254 nm에서의 UV 검출과 함께 30 mL/분의 유속으로 60 분의 흐름 시간에 걸쳐 메틸 tert-부틸 에테르/아세토니트릴 (98/2)로 용리시켰다. 분리 후, 적절한 분획물을 진공 하에 농축 건조시키고, 생성된 고체를 물 (30 mL)로 연화처리하고, 진공 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켰다.
제1 용리 거울상이성질체는 (R)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온이었고, 이를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00320
제2 용리 거울상이성질체는 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온이었고, 이를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00321
실시예 1.12
(8S)-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00322
0℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 (3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올 히드로클로라이드 (5.0 g, 23.14 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (5.0 g, 42.0 mmol)의 혼합물에 두 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (4.72 g, 15.98 mmol), 탄산세슘 (16.3 g, 50.03 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.0 g, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃까지 가온하고, 질소 하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 물 (50 mL)로 처리하고, 0.5 시간 동안 초음파처리하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 고체 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (1:100 - 1:4)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 (8S)-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (5.45 g, 75％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00323
실시예 1.13
(8S)-1'-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00324
0℃에서 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.3 g, 4.4 mmol), (5-(벤질옥시)피리딘-2-일)메탄올 (1.23 g, 5.72 mmol) 및 트리부틸포스핀 (1.26 g, 6.23 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.15 g, 6.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (150 mL) 중에 용해시키고, 물 중 1 M 염산 (3 x 30 mL), 물 중 1 M 수산화나트륨 (3 x 30 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 (30 mL)을 사용하여 초음파처리하고, 고체 생성물을 여과하여 (8S)-1'-{[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.54 g, 87％)을 수득하였다. 메탄올 (50 mL) 중 (8S)-1'-{[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.54 g, 3.12 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (1.0 g, 15.86 mmol)의 혼합물에 탄소 상 10％ 팔라듐 (0.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 질소 하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (20:1 - 10:1)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 (8S)-1'-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.93 g, 50％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00325
실시예 1.14
1'-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00326
실시예 1.2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-피리딘메탄올 대신에 (5-브로모피리드-2-일)메탄올을 사용하여, 1'-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (32％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00327
실시예 1.15
1'-{[5-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00328
실시예 1.6에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (3-이소프로필이속사졸-5-일)메탄올 대신에 (5-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일)메탄올을 사용하여, 1'-{[5-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (35％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00329
실시예 1.16
1'-{[5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00330
실시예 1.6에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (3-이소프로필이속사졸-5-일)메탄올 대신에 (5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄올 (Nakatani et al., EP 2002/743670)을 사용하여, 1'-{[5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (70％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00331
실시예 1.17
1'-(5-메톡시피리딘-3-일)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00332
10 mL 압력 튜브에 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.28 g, 1.0 mmol), 3-브로모-5-메톡시피리딘 (0.26 g, 1.4 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.038 g, 0.2 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (0.14 g, 0.24 mmol), 탄산세슘 (0.46 g, 1.4 mmol) 및 1,4-디옥산 (1.2 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 마이크로파 조사 하에 25 분 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 0％ → 15％ 구배로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-(5-메톡시피리딘-3-일)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.097 g, 25％)을 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00333
실시예 2
1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00334
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (10.6 g, 24.4 mmol) 및 탄산세슘 (23.8 g, 73.1 mmol)의 혼합물에 질소 하에 클로로요오도메탄 (6.35 g, 36.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 실리카의 패드를 통해 여과하고, 테트라히드로푸란 (500 mL)으로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (20 mL)로부터 재결정화하여 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (7.9 g, 72 ％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00335
실시예 2.1
4'-클로로-1'-(디페닐메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00336
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 4-클로로-1-(디페닐메틸)-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 4'-클로로-1'-(디페닐메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (49％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00337
실시예 2.2
6-브로모-1'-(디페닐메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00338
테트라히드로푸란 (100.0 mL) 중 3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (10.1 g, 22.6 mmol) 및 탄산세슘 (22.1 g, 67.8 mmol)의 교반 용액에 클로로요오도메탄 (5.88 g, 33.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 이어서 테트라히드로푸란 (500.0 mL)으로 세정하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시키고, 브란슨 초음파 벤치 탑 수조 중에서 디에틸 에테르 (20.0 mL)로부터 재결정화하여 6-브로모-1'-(디페닐메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (7.3 g, 67％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00339
실시예 2.3
1'-(디페닐메틸)-5,6-디메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00340
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-히드록시-3-(2-히드록시-4,5-디메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-5,6-디메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (54％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00341
실시예 2.4
1'-(디페닐메틸)-5'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00342
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-5-플루오로-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-5'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (71％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00343
실시예 2.5
1'-(디페닐메틸)-6'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00344
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-6-플루오로-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-6'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (87％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00345
실시예 2.6
1'-(4-메톡시벤질)-3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00346
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(6-히드록시-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-1-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(4-메톡시벤질)-3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (95％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00347
실시예 2.7
1'-벤즈히드릴-6-(벤질옥시)-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-인돌린]-2'-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00348
무수 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 3-[4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (7.4 g, 14.8 mmol), 클로로요오도메탄 (2.7 mL, 37.0 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 탄산세슘 (15.4 g, 47.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1/5)로 정제하고, 이어서 디에틸 에테르/헥산으로 처리하여 1'-벤즈히드릴-6-(벤질옥시)-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-인돌린]-2'-온 (4.1 g, 55％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00349
실시예 2.8
1'-(디페닐메틸)-5-플루오로-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00350
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-5-플루오로-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (73％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00351
실시예 2.9
1'-(디페닐메틸)-5-플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00352
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-5-플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (56％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00353
실시예 2.10
1'-(디페닐메틸)-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00354
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (74％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00355
실시예 2.11
1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00356
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (68％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00357
실시예 2.12
1'-(디페닐메틸)-6,7-디히드로-5H-스피로[푸로[3,2-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00358
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-6,7-디히드로-5H-스피로[푸로[3,2-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (70％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00359
실시예 2.13
1'-(디페닐메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00360
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(8-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,5-벤조-디옥세핀-7-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (75％)을 연분홍색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00361
실시예 2.14
1'-(디페닐메틸)-2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00362
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(5-히드록시-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (68％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00363
실시예 2.15
1'-(디페닐메틸)-1-메틸-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct00364
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 6-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-7-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-1-메틸-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온 (32％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00365
실시예 2.16
1'-(디페닐메틸)-3-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct00366
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 6-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-5-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-3-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온 (40％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00367
실시예 2.17
1'-(디페닐메틸)-1-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1H,1'H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct00368
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 5-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-6-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-1-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1H,1'H)-디온 (65％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00369
실시예 2.18
7'-클로로-1'-(디페닐메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00370
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 7-클로로-1-(디페닐메틸)-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 7'-클로로-1'-(디페닐메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (80％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00371
실시예 2.19
1'-(디페닐메틸)-4'-플루오로-7'-메틸-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00372
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-7-플루오로-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-4'-플루오로-7'-메틸-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (89％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00373
실시예 2.20
1'-(디페닐메틸)-7'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00374
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 7-플루오로-1-(디페닐메틸)-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-7'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (70％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00375
실시예 2.21
6-(벤질옥시)-1'-(3-메틸부틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00376
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-[4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(3-메틸부틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 6-(벤질옥시)-1'-(3-메틸부틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (67％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00377
실시예 2.22
6-브로모-1'-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-인돌린]-2'-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00378
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2-온을 사용하여, 6-브로모-1'-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-인돌린]-2'-온 (78％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00379
실시예 2.23
5-브로모-1'-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-인돌린]-2'-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00380
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(5-브로모-2-히드록시페닐)-1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)인돌린-2-온을 사용하여, 5-브로모-1'-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-인돌린]-2'-온 (78％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00381
실시예 2.24
6'-이소펜틸-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,8'-티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00382
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 8-(7-히드록시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-이소펜틸-6H-티아졸로[5,4-e]인돌-7(8H)-온을 사용하여, 6'-이소펜틸-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,8'-티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온 (17％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00383
실시예 2.25
6-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2,3,5',6'-테트라히드로-2'H-스피로[[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-8,3'-벤조푸로[6,5-b]푸란]-7(6H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00384
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 8-(6-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-6-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-6,8-디히드로-2H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7(3H)-온을 사용하여, 6-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2,3,5',6'-테트라히드로-2'H-스피로[[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-8,3'-벤조푸로[6,5-b]푸란]-7(6H)-온 (42％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00385
실시예 2.26
6-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2,3,5',6'-테트라히드로-2'H-스피로[[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-8,3'-벤조푸로[6,5-b]푸란]-7(6H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00386
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 8-(6-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-6-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-6,8-디히드로-2H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7(3H)-온을 사용하여, 6-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2,3,5',6'-테트라히드로-2'H-스피로[[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-8,3'-벤조푸로[6,5-b]푸란]-7(6H)-온 (39％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00387
실시예 2.27
6-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2,3,3',7'-테트라히드로-2'H-스피로[[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-8,8'-벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신]-7(6H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00388
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 8-(7-히드록시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-6,8-디히드로-2H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7(3H)-온을 사용하여, 6-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2,3,3',7'-테트라히드로-2'H-스피로[[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-8,8'-벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신]-7(6H)-온 (76％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00389
실시예 2.28
1-메틸-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct00390
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(7-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트 염을 사용하여, 1-메틸-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 수득하였다. 메탄올 (8.5 mL) 중 1-메틸-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.59 g, 1.3 mmol)의 현탁액에 1,4-디옥산 (1.5 mL, 6.0 mmol) 중 4 M 염산을 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 35 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이어서 헥산의 첨가에 의해 잔류물을 침전시키고, 초음파처리하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 형성된 고체가 헥산 중에 깨끗한 현탁액을 형성할 때까지 이 과정을 수회 반복하였다. 이어서 여과에 의해 물질을 수집하고 공기 건조시켜 1-메틸-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (0.60 g, 94％)를 연한 회색 분말로서 수득하였다;
Figure 112011036098743-pct00391
실시예 2.29
1-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct00392
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(7-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트를 사용하여, 1-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (72％)을 무색 고체로서 수득하였다. 실시예 2.28에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-메틸-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (83％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00393
실시예 2.30
4-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00394
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(6-히드록시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 트리플루오로아세테이트를 사용하여, 4-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (62％)을 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00395
실시예 2.31
1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4H-스피로[푸로[3,2-g][1,3]벤조디옥신-6,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00396
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(7-히드록시-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4H-스피로[푸로[3,2-g][1,3]벤조디옥신-6,3'-인돌)-2'(1'H)-온 (3％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00397
실시예 2.32
1'-(디페닐메틸)-2,3,6,7-테트라히드로스피로[푸로[3,2-g]크로멘-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00398
테트라히드로푸란 (200 mL) 중 1-(디페닐메틸)-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (5.1 g, 11.8 mmol), 1,2-디브로모에탄 (4.7 g, 25.0 mmol) 및 탄산세슘 (24.4 g, 75.0 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고 50℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100/1 - 20/1)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 1'-(디페닐메틸)-2,3,6,7-테트라히드로스피로[푸로[3,2-g]크로멘-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.11 g, 39％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00399
실시예 2.33
1'-(디페닐메틸)-7'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00400
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-7-플루오로-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-7'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (55％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00401
실시예 2.34
2,2-디플루오로-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00402
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 2,2-디플루오로-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (55％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00403
실시예 2.35
2,2-디플루오로-1'-{[5-트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디오솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00404
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 2,2-디플루오로-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (10％)을 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00405
실시예 2.36
2,2-디플루오로-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00406
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(2,2-디플루오로-6-히드록시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 2,2-디플루오로-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (23％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00407
실시예 2.37
6'-(디페닐메틸)-2',3',5,6-테트라히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,8'-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌]-7'(6'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00408
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 6-(디페닐메틸)-8-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온을 사용하여, 6'-(디페닐메틸)-2',3',5,6-테트라히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,8'-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌]-7'(6'H)-온 (67％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00409
실시예 2.38
3'-(4-메톡시벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,1'-피롤로[3,2-f]퀴놀린]-2'(3'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00410
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-2-온을 사용하여, 3'-(4-메톡시벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,1'-피롤로[3,2-f]퀴놀린]-2'(3'H)-온 (9％)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00411
실시예 2.39
6-히드록시-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00412
테트라히드로푸란 (250 mL) 중 2,4-디히드록시-5-[1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴 (9.40 g, 24.3 mmol) 및 클로로요오도메탄 (4.40 mL, 60.4 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 탄산세슘 (23.8 g, 73.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하고, 5％ w/v 염산을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 6-히드록시-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 (2.57 g, 26％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00413
실시예 2.40
6-플루오로-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00414
테트라히드로푸란 (200 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 2-플루오로-4-히드록시-5-[1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴 (10.50 g, 27.03 mmol) 및 클로로요오도메탄 (5.00 mL, 68.7 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 탄산세슘 (26.40 g, 81.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하고, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/3)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 6-플루오로-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 (5.27 g, 48％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00415
실시예 2.41
1'-(4-메톡시벤질)-3-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,2]벤즈이속사졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00416
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(5-히드록시-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)-1-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(4-메톡시벤질)-3-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,2]벤즈이속사졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (17％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00417
실시예 2.42
4'-브로모-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00418
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 4-브로모-1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 4'-브로모-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (66％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00419
실시예 2.43
4'-브로모-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00420
실시예 2.40에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-플루오로-4-히드록시-5-[1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴 대신에 4-브로모-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 4'-브로모-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (95％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00421
실시예 2.44
1'-(디페닐메틸)-4'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00422
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-4-플루오로-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-4'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (83％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00423
실시예 2.45
1'-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00424
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(4-플루오로페닐)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (71％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00425
실시예 2.46
1'-(디페닐메틸)-4'-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00426
10 mL 마이크로파 반응 용기에 4'-브로모-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.38 g, 1.40 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.080 g, 0.14 mmol), 퀴놀린-3-일보론산 (0.20 g, 2.3 mmol), 2 M 수성 탄산나트륨 (1.8 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3. mL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 15 분 동안 조사하였다. 반응을 반복하고, 두 반응 혼합물을 합하고, 증류수 (75 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 20％ → 50％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1'-(디페닐메틸)-4'-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.29 g, 35％)을 담황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00427
실시예 2.47
1'-(디페닐메틸)-4'-(4-페녹시페닐)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00428
실시예 2.46에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 퀴놀린-3-일보론산 대신에 4-페녹시페닐보론산을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-4'-(4-페녹시페닐)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (99％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00429
실시예 2.48
1'-(디페닐메틸)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00430
10 mL 마이크로파 반응 용기에 6-브로모-1'-(디페닐메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.51 g, 1.1 mmol), 니켈 클로라이드 6수화물 (0.25 g, 1.1 mmol), 시안화나트륨 (0.10 g, 2.1 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (1 mL)을 충전하였다. 용액을 마이크로파 반응기에서 200℃에서 20 분 동안 조사하였다. 용액을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 염수 (3 x 15 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 15％ → 50％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1'-(디페닐메틸)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-카르보니트릴 (0.50 g, 100％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00431
실시예 2.49
5'-브로모-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00432
무수 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 5-브로모-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (2.00 g, 4.40 mmol)의 용액에 탄산세슘 (4.30 g, 13.2 mmol) 및 클로로요오도메탄 (0.85 g, 4.9 mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수 (2 x 35 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/디에틸 에테르 (2/5, 14 mL)로 연화처리하여 5'-브로모-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.44 g, 72％)을 베이지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00433
실시예 2.50
2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-5'-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00434
실시예 2.48에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 6-브로모-1'-(디페닐메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5'-브로모-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-5'-카르보니트릴 (83％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00435
실시예 2.51
5'-브로모-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00436
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 5-브로모-1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 5'-브로모-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (76％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00437
실시예 2.52
1'-(디페닐메틸)-5'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00438
10 mL 반응 용기에 트리-o-톨릴포스핀 (0.022 g, 0.075 mmol), 아세트산팔라듐 삼량체 (0.013 g, 0.020 mmol), 트리에틸아민 (0.13 g, 1.30 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL), 테트라메틸주석 (0.20 g, 1.1 mmol) 및 1'-(디페닐메틸)-5'-브로모-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.50 g, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 110℃에서 16 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 물 (50 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 15％ 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하고, 이어서 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 1'-(디페닐메틸)-5'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.38 g, 86％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00439
실시예 2.53
페닐 1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct00440
고압 강철 반응 용기에 4'-브로모-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (10 g, 26 mmol), 아세트산팔라듐 (0.35 g, 1.55 mmol), 1,3-비스(디시클로헥실포스포늄)프로판 비스(테트라플루오로보레이트) (0.64 g, 1.0 mmol), 페놀 (2.92 g, 31.0 mmol), 탄산칼륨 (5.34 g, 39.8 mmol), 활성화된 4 Å 분자체 (4.00 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30.0 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 10 분 동안 퍼징하고, 밀봉하고, 일산화탄소로 150 psi로 가압하고, 120℃에서 82 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 15％ → 75％ 구배로 용리시키면서 정제하고, 이어서 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 페닐 1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복실레이트 (3.30 g, 30％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00441
실시예 2.54
1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-7,8-디히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-g][1,3]벤조디옥신-4,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00442
100 mL 플라스크에 아르곤 하에 3-히드록시-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (0.46 g, 1.0 mmol), 클로로요오도메탄 (0.36 g, 2.0 mmol), 탄산세슘 (1.3 g, 4.0 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (50 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 50％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-7,8-디히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-g][1,3]벤조디옥신-4,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.16 g, 34％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00443
실시예 2.55
1'-(디페닐메틸)-9-플루오로-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00444
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(5-플루오로-7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-9-플루오로-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (95％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00445
실시예 2.56
1-(디페닐메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00446
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(6-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1H)-온 (93％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00447
실시예 2.57
1-(디페닐메틸)스피로[인돌-3,3'-티에노[2,3-f][1]벤조푸란]-2(1H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00448
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(5-히드록시-1-벤조티오펜-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)스피로[인돌-3,3'-티에노[2,3-f][1]벤조푸란]-2(1H)-온 (54％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00449
실시예 2.58
1-(디페닐메틸)스피로[인돌-3,3'-티에노[2,3-f][1]벤조푸란]-2(1H)-온 5,5'-디옥시드의 합성
Figure 112011036098743-pct00450
주위 온도에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 1-(디페닐메틸)스피로[인돌-3,3'-티에노[2,3-f][1]벤조푸란]-2(1H)-온 (1.12 g, 2.44 mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (77％ w/w, 0.65 g, 2.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (3 x 150 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 20％ 구배로 용리시키면서 정제하여 회백색 고체로서의 1-(디페닐메틸)스피로[인돌-3,3'-티에노[2,3-f][1]벤조푸란]-2(1H)-온 5,5'-디옥시드 (0.98 g, 82％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00451
실시예 2.59
1'-(디페닐메틸)스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00452
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(5-히드록시-2,1,3-벤족사디아졸-4-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (50％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00453
실시예 2.60
6-클로로-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00454
실시예 2.40에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-플루오로-4-히드록시-5-[1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴 대신에 3-(7-클로로-6-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 6-클로로-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (65％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00455
실시예 2.61
1'-(디페닐메틸)-5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00456
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(4,5-디플루오로-2-히드록시페닐)-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (70％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00457
실시예 2.62
1-(디페닐메틸)-5',6',7',8'-테트라히드로스피로[인돌-3,3'-나프토[2,3-b]푸란]-2(1H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00458
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1-(디페닐메틸)-5',6',7',8'-테트라히드로스피로[인돌-3,3'-나프토[2,3-b]푸란]-2(1H)-온 (81％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00459
실시예 2.63
4',5'-디메톡시-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00460
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸 페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,5-디메톡시-1-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 4',5'-디메톡시-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (77％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00461
실시예 2.64
4',7'-디메톡시-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00462
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,7-디메톡시-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 4',7'-디메톡시-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (24％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00463
실시예 2.65
6-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,2',3,3'-테트라히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-f]인돌-8,8'-푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신]-7(6H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00464
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3,6,8-테트라히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-온을 사용하여, 6-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,2',3,3'-테트라히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-f]인돌-8,8'-푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신]-7(6H)-온 (74％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00465
실시예 2.66
6'-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00466
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 8-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-6-(4-메톡시벤질)-6,8-디히드로-7H-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌-7-온을 사용하여, 6'-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온 (80％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00467
실시예 2.67
1'-(디페닐메틸)-6-히드록시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00468
주위 온도에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 6-(벤질옥시)-1'-(디페닐메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.22 g, 0.44 mmol)의 교반 용액에 요오도트리메틸실란 (0.12 g, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-(디페닐메틸)-6-히드록시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.25 g, 67％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00469
실시예 2.68
1'-(디페닐메틸)-6-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00470
무수 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 1'-(디페닐메틸)-6-히드록시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.9 g, 6.9 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.9 g, 21 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하고, 2-브로모에틸 메틸 에테르 (1.9 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 7 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 물 (300 mL)에 부어, 침전물이 침착되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 1'-(디페닐메틸)-6-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.84 g, 85％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00471
실시예 2.69
5-(벤질옥시)-1'-(디페닐메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00472
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 3-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]-1-(디페닐메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 5-(벤질옥시)-1'-(디페닐메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (88％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00473
실시예 2.70
1'-(디페닐메틸)-5-히드록시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00474
실시예 2.68에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 6-(벤질옥시)-1'-(디페닐메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5-(벤질옥시)-1'-(디페닐메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-5-히드록시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (78％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00475
실시예 2.71
1'-(디페닐메틸)-5-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00476
실시예 2.68에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-히드록시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-5-히드록시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-5-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (90％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00477
실시예 2.72
1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00478
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(5-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (85％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00479
실시예 2.73
1'-(디페닐메틸)-4',6'-디메톡시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00480
실시예 2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-(디페닐메틸)-3-(2-히드록시-4-메톡시-5-메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4,6-디메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-4',6'-디메톡시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (96％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00481
실시예 2.74
1'-(디페닐메틸)스피로[푸로[2,3-g]퀴녹살린-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00482
실시예 2.40에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-플루오로-4-히드록시-5-[1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]벤조니트릴 대신에 1-(디페닐메틸)-3-(7-히드록시퀴녹살린-6-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)스피로[푸로[2,3-g]퀴녹살린-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (34％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00483
실시예 3
6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00484
1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (7.2 g, 16.1 mmol), 트리에틸실란 (15 mL) 및 트리플루오로아세트산 (50 mL)의 교반 용액을 14 시간 동안 환류하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 헥산으로부터 침전시켜 6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (3.9 g, 86％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00485
실시예 3.1
4'-클로로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00486
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-4'-클로로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-클로로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (70％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00487
실시예 3.2
6-브로모스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00488
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6-브로모-1'-(디페닐메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 6-브로모스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (89％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00489
실시예 3.3
5,6-디메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00490
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-5,6-디메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 5,6-디메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (88％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00491
실시예 3.4
5'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00492
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-5'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]2'(1'H)-온을 사용하여, 5'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (91％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00493
실시예 3.5
6'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00494
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-6'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 6'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (71％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00495
실시예 3.6
3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00496
디클로로메탄 (20 mL) 및 트리플루오로아세트산 (20 mL) 중 1'-(4-메톡시벤질)-3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (3.00 g, 7.76 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (6.8 mL, 76.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 22 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (구배 30％ → 80％)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.72 g, 76％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00497
실시예 3.7
5-플루오로-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00498
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-5-플루오로-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 5-플루오로-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (82％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00499
실시예 3.8
5-플루오로-스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00500
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-5-플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 5-플루오로-스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (87％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00501
실시예 3.9
6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00502
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (98％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00503
실시예 3.10
2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00504
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (89％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00505
실시예 3.11
3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00506
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조-디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (70％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00507
실시예 3.12
2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00508
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (62％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00509
실시예 3.13
3-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct00510
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-3-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온을 사용하여, 3-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온 (88％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00511
실시예 3.14
1-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1H,1'H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct00512
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-1-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1H,1'H)-디온을 사용하여, 1'-(디페닐메틸)-1-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1H,1'H)-디온 (53％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00513
실시예 3.15
7'-클로로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00514
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 7-클로로-1-(디페닐메틸)-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 7'-클로로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (78％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00515
실시예 3.16
7'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00516
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 7-플루오로-1-(디페닐메틸)-3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 7'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (97％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00517
실시예 3.17
4'-플루오로-7'-메틸-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00518
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-4'-플루오로-7'-메틸-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-플루오로-7'-메틸-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (76％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00519
실시예 3.18
6-히드록시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00520
메탄올 (20 mL) 중 6-(벤질옥시)-1'-(디페닐메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.60 g, 1.2 mmol)의 현탁액을 1 시간 동안 질소로 버블링하여 탈기시키고 탄소 상 수산화팔라듐 (20％, 0.08 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 120 psi 수소 하에 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 6-히드록시-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-인돌린]-2'-온 (0.25 g, 83％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00521
실시예 3.19
tert-부틸 (3S)-3-{[1'-(디페닐메틸)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct00522
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 1'-(디페닐메틸)-6-히드록시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.45 g, 1.07 mol), tert-부틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.60 g, 3.22 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.70 g, 2.68 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.42 mL, 2.68 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 - 1:2)로 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-{[1'-(디페닐메틸)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.52 g, 83％)를 오일로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00523
실시예 3.20
tert-부틸 (3S)-3-[(2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct00524
메탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-{[1'-(디페닐메틸)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 0.85 mmol)의 현탁액을 1 시간 동안 질소로 버블링하여 탈기시키고 탄소 상 수산화팔라듐 (20％, 0.084 g)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 120 psi 수소 하에 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 tert-부틸 (3S)-3-[(2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 70％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00525
실시예 3.21
6,7-디히드로-5H-스피로[푸로[3,2-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00526
트리플루오로아세트산 (4.5 mL) 중 1'-(디페닐메틸)-6,7-디히드로-5H-스피로[푸로[3,2-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.61 g, 1.32 mmol) 및 트리에틸실란 (0.67 mL, 4.2 mmol)의 용액을 질소 하에 환류 하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 냉각된 후, 반응물을 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 10％ 디에틸 에테르 (5 mL)에 용해시키고, 주위 온도에 둔 후, 무색 침전물을 수득하였다. 이 물질을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하였다. 공기 건조시켜 6,7-디히드로-5H-스피로[푸로[3,2-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.25 g, 63％)을 무색 고체로서 수득하였다. 또한, 추가량 (0.14 g, 37％)의 생성물을, 여과물을 농축시키고 잔류 고체를 헥산으로 연화처리함으로써 회수하였다:
Figure 112011036098743-pct00527
실시예 3.22
1-메틸-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct00528
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-1-메틸-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온을 사용하여, 1-메틸-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온 (73％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00529
실시예 3.23
4-메틸-4,7-디히드로스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]옥사진-8,3'-인돌린]-2',3(2H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct00530
무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 7-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-6-히드록시-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (3.4 g, 7.1 mmol)의 용액을 건조 아르곤으로 1 시간 동안 탈산소화하였다. 탄산세슘 (8.1 g, 25 mmol) 및 클로로요오도메탄 (1.5 mL, 21 mmol)을 첨가하고, 불균질 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (10％ → 70％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-5-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 수득하였다. 트리플루오로아세트산 (10 mL) 중 6-[1-(디페닐메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-5-히드록시-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1.0 g, 20 mmol) 을 함유하는 용액에 트리에틸실란 (1.6 mL, 10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (10％ → 60％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-4,7-디히드로스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]옥사진-8,3'-인돌린]-2',3(2H)-디온 (0.52 g, 78％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00531
실시예 3.24
2,3,6,7-테트라히드로스피로[푸로[3,2-g]크로멘-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00532
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-2,3,6,7-테트라히드로스피로[푸로[3,2-g]크로멘-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 2,3,6,7-테트라히드로스피로[푸로[3,2-g]크로멘-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (63％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00533
실시예 3.25
(3S)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00534
반-정제용 키랄 IA 칼럼 상에서 tert-부틸 메틸에테르 중 10％ 아세토니트릴로 6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.16 g, 회당 0.10 g)을 분리하였다. (3S)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.96 g, 89％ 회수율)을 결정질 무색 고체로서 단리시켰다: ee > 99％ (분석 키랄팩 IA, 1:1 아세토니트릴/ tert-부틸 메틸에테르);
Figure 112011036098743-pct00535
실시예 3.26
(3R)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00536
반-정제용 키랄 IA 칼럼 상에서 tert-부틸 메틸에테르 중 10％ 아세토니트릴로 6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.16 g, 회당 0.10 g)을 분리하였다. (R)-6-메톡시-5-메틸-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-인돌린]-2'-온 (0.81 g, 75％ 회수율)을 결정질 무색 고체로서 단리시켰다: ee > 99％ (분석 키랄팩 IA, 1:1 아세토니트릴/ tert-부틸 메틸에테르);
Figure 112011036098743-pct00537
실시예 3.27
7'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00538
트리플루오로아세트산 (25 mL) 중 1'-(디페닐메틸)-7'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.59 g, 1.2 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.6 mL, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트 구배로 용리시켜 정제하고, 이어서 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트 중에서 순차적으로 연화처리하여, 7'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.101 g, 26％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00539
실시예 3.28
2',3',5,6-테트라히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,8'-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌]-7'(6'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00540
트리플루오로아세트산 (7 mL) 중 6'-(디페닐메틸)-2',3',5,6-테트라히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,8'-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌]-7'(6'H)-온 (0.5 g, 1.0 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.47 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3.5 시간 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하여 2',3',5,6-테트라히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,8'-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌]-7'(6'H)-온 (0.076 g, 23％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00541
실시예 3.29
6-메톡시-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00542
디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 6-메톡시-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 (0.50 g, 1.2 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (1.0 mL, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-메톡시-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 (0.34 g, 96％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00543
실시예 3.30
6-플루오로-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00544
실시예 3.29에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 6-메톡시-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 대신에 6-플루오로-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴을 사용하여, 6-플루오로-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 (85％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00545
실시예 3.31
6-메틸-2,3-디히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-f]인돌-8,3'-인돌]-2',7(1'H,6H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct00546
메탄올 (20 mL) 중 메틸 6-메틸-8-(2-니트로페닐)-7-옥소-2,3,7,8-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-8-카르복실레이트 (0.21 g, 0.54 mmol) 및 탄소 상 10％ w/w 팔라듐 (0.1 g)의 현탁액을 1 atm에서 20 시간 동안 주위 온도에서 수소화하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여 6-메틸-2,3-디히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-f]인돌-8,3'-인돌]-2',7(1'H,6H)-디온 (0.07 g, 40％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00547
실시예 3.32
4'-브로모-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00548
4'-브로모-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (5.38 g, 9.96 mmol), 트리에틸실란 (7.93 mL, 49.8 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (25.9 mL, 348 mmol)의 혼합물을 75℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 25％ 구배로 용리시키면서 정제하여 4'-브로모-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.79 g, 48％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00549
실시예 3.33
4'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00550
트리플루오로아세트산 (20 mL) 중 1'-(디페닐메틸)-4'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.18 g, 2.45 mmol) 및 트리에틸실란 (1.21 g, 9.84 mmol)의 용액을 65℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 N,N'-디메틸포름아미드/물로부터 재결정화하여 4'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.65 g, 84％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00551
실시예 3.34
4'-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00552
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-4'-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (99％)을 담황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00553
실시예 3.35
4'-(4-페녹시페닐)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00554
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-4'-(4-페녹시페닐)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-(4-페녹시페닐)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (74％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00555
실시예 3.36
2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00556
트리에틸실란 (5.0 mL) 중 1'-(디페닐메틸)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-카르보니트릴 (1.9 g, 4.4 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 (10.0 mL)을 첨가하였다. 용액을 환류 하에 6 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고 진공 하에 농축하여 2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-카르보니트릴 (0.86 g, 74％)을 무색 고체로서 수득하였으며, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011036098743-pct00557
실시예 3.37
5'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00558
트리에틸실란 (2 mL) 중 1'-(디페닐메틸)-5'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.33 g, 0.70 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고 진공 하에 농축시켜 5'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.21 g, 60％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00559
실시예 3.38
9-플루오로-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00560
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-9-플루오로-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 9-플루오로-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (72％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00561
실시예 3.39
7,8-디히드로-6H-스피로[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00562
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1-(디페닐메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1H)-온을 사용하여, 7,8-디히드로-6H-스피로[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1H)-온 (68％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00563
실시예 3.40
스피로[인돌-3,3'-티에노[2,3-f][1]벤조푸란]-2(1H)-온 5,5'-디옥시드의 합성
Figure 112011036098743-pct00564
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1-(디페닐메틸)스피로[인돌-3,3'-티에노[2,3-f][1]벤조푸란]-2(1H)-온 5,5'-디옥시드를 사용하여, 스피로[인돌-3,3'-티에노[2,3-f][1]벤조푸란]-2(1H)-온 5,5'-디옥시드 (43％)를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00565
실시예 3.41
스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00566
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (88％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00567
실시예 3.42
6-클로로-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00568
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6-클로로-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 6-클로로-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (81％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00569
실시예 3.43
2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00570
6-클로로-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.1 g, 4.24 mmol)을 강철 용기 중 메탄올 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (80 mL)에 현탁시키고 탄소 상 팔라듐 (20％ w/w, 0.45 g)을 첨가하였다. 용기를 수소 기체 (120 psi)로 가압하고 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.522 g, 42％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00571
실시예 3.44
5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00572
강철 용기 중 메탄올 (100 mL) 중 1'-(디페닐메틸)-5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (6.06 g, 13.8 mmol), 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 아세트산 (1 mL)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (20％ w/w, 2.0 g)을 첨가하였다. 용기를 수소 (50 psi)로 가압하고 반응 혼합물을 65℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 패드를 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 연화처리하여 5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (3.63 g, 96％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00573
실시예 3.45
5',6',7',8'-테트라히드로스피로[인돌-3,3'-나프토[2,3-b]푸란]-2(1H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00574
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1-(디페닐메틸)-5',6',7',8'-테트라히드로스피로[인돌-3,3'-나프토[2,3-b]푸란]-2(1H)-온을 사용하여, 5',6',7',8'-테트라히드로스피로[인돌-3,3'-나프토[2,3-b]푸란]-2(1H)-온 (80％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00575
실시예 3.46
6-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00576
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-6-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 6-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (69％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00577
실시예 3.47
5-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00578
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-5-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 5-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (30％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00579
실시예 3.48
2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00580
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (30％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00581
실시예 3.49
2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00582
디클로로메탄 (40 mL) 및 트리플루오로아세트산 (40 mL) 중 6'-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온 (1.9 g, 4.0 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (1.8 mL, 20 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온 (0.65 g, 44％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00583
실시예 3.50
4',6'-디메톡시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00584
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)-4',6'-디메톡시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4',6'-디메톡시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (55％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00585
실시예 3.51
스피로[푸로[2,3-g]퀴녹살린-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00586
실시예 3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(디페닐메틸)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(디페닐메틸)스피로[푸로[2,3-g]퀴녹살린-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 스피로[푸로[2,3-g]퀴녹살린-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (22％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00587
실시예 4
1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00588
5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 (0.28 g, 1.0 mmol), 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (0.36 g, 2.0 mmol) 및 탄산세슘 (1.00 g, 3.0 mmol)의 혼합물을 부타논 중에서 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:5 - 1:1)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.31 g, 82％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00589
실시예 4.1
1'-(4-브로모벤질)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00590
2-부타논 (25 mL) 중 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.05 g, 3.73 mmol), 4-브로모벤질 브로마이드 (1.21 g, 4.84 mmol) 및 탄산세슘 (1.84 g, 5.65 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (9:1 → 1:1로 증가됨)를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-(4-브로모벤질)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.42 g, 84％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00591
실시예 4.2
1'-[(2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00592
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-클로로-5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여, 1'-[(2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (42％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00593
실시예 4.3
1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00594
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (30％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00595
실시예 4.4
1'-(3-메틸부틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00596
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 1-브로모-3-메틸부탄을 사용하여, 1'-(3-메틸부틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (58％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00597
실시예 4.5
1'-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00598
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 (S)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1'-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (56％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00599
실시예 4.6
1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00600
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란을 사용하여, 1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (69％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00601
실시예 4.7
메틸 5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct00602
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 메틸 5-(클로로메틸)푸란-2-카르복실레이트를 사용하여, 메틸 5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실레이트 (70％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00603
실시예 4.8
1'-(1,4-디옥산-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00604
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(요오도메틸)-1,4-디옥산을 사용하여, 1'-(1,4-디옥산-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (48％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00605
실시예 4.9
1'-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00606
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 4-(클로로메틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하여, 1'-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (32％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00607
실시예 4.10
1'-(테트라히드로-2H-피란-3-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00608
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 3-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란을 사용하여, 1'-(테트라히드로-2H-피란-3-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (45％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00609
실시예 4.11
메틸 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct00610
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 메틸 2-(브로모메틸)옥사졸-4-카르복실레이트를 사용하여, 메틸 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (61％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00611
실시예 4.12
1'-(2-플루오로벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00612
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 사용하여, 1'-(2-플루오로벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (81％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00613
실시예 4.13
1'-(4-플루오로벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00614
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 사용하여, 1'-(4-플루오로벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (80％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00615
실시예 4.14
1'-벤질-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00616
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 벤질 브로마이드를 사용하여, 1'-벤질-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (89％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00617
실시예 4.15
1'-(비페닐-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00618
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 4-(클로로메틸)비페닐을 사용하여, 1'-(비페닐-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (39％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00619
실시예 4.16
1'-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00620
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 3-(브로모메틸)테트라히드로푸란을 사용하여, 1'-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (83％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00621
실시예 4.17
1'-[(3-브로모이속사졸-5-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00622
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 3-브로모-5-(브로모메틸)이속사졸을 사용하여, 1'-[(3-브로모이속사졸-5-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (58％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00623
실시예 4.18
1'-[(5-브로모푸란-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00624
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-브로모-5-(브로모메틸)푸란을 사용하여, 1'-[(5-브로모푸란-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (94％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00625
실시예 4.19
1'-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00626
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)테트라히드로푸란을 사용하여, 1'-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (64％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00627
실시예 4.20
1'-(옥세탄-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00628
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 옥세탄-2-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1'-(옥세탄-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (28％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00629
실시예 4.21
1'-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00630
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 5-(클로로메틸)-1-에틸-1H-이미다졸-3-이움 클로라이드를 사용하여, 1'-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (57％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00631
실시예 4.22
3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00632
2-부타논 (25 mL) 중 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.97 g, 3.46 mmol)의 용액에 탄산세슘 (3.39 g, 10.39 mmol) 및 α-브로모-m-톨루니트릴 (0.85 g, 4.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:5 - 1:1)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴 (1.26 g, 92％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00633
실시예 4.23
4-((2'-옥소-5,6-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[6,5-b]푸란-3,3'-인돌린]-1'-일)메틸)벤조니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00634
실시예 4.22에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 α-브로모-m-톨루니트릴 대신에 4-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하여, 4-((2'-옥소-5,6-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[6,5-b]푸란-3,3'-인돌린]-1'-일)메틸)벤조니트릴 (88％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00635
실시예 4.24
4'-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00636
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 4-브로모메틸-2-시아노비페닐을 사용하여, 4'-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (81％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00637
실시예 4.25
1'-{(2S)-2-[(벤질옥시)메톡시]프로필}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00638
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 (S)-2-(벤질옥시메톡시)프로필 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1'-{(2S)-2-[(벤질옥시)메톡시]프로필}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (61％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00639
실시예 4.26
1'-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00640
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 6-(브로모메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신을 사용하여, 1'-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (86％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00641
실시예 4.27
1'-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00642
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 5-(브로모메틸)-2,1,3-벤족사디아졸을 사용하여, 1'-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (74％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00643
실시예 4.28
1'-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00644
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 5-(브로모메틸)-2,1,3-벤조티아디아졸을 사용하여, 1'-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (74％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00645
실시예 4.29
1'-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00646
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 4-벤질-2-(클로로메틸)모르핀을 사용하여, 1'-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (10％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00647
실시예 4.30
tert-부틸 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조-[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct00648
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 tert-부틸 3-(브로모메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, tert-부틸 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조-[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (85％)를 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00649
실시예 4.31
tert-부틸 (2S)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct00650
실시예 4.22에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 α-브로모-m-톨루니트릴 대신에 (S)-tert-부틸 2-(토실옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (Fuji, K., et al., J. Am. Chem. Soc. (1989), 111(20):7921-5)을 사용하여, tert-부틸 (2S)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (80％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00651
실시예 4.32
tert-부틸 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct00652
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 tert-부틸 4-(토실옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, tert-부틸 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (99％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00653
실시예 4.33
4'-클로로-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00654
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 4'-클로로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란을 사용하여, 4'-클로로-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (73％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00655
실시예 4.34
4'-클로로-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00656
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 4'-클로로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 4'-클로로-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (80％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00657
실시예 4.35
4'-브로모-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00658
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 4'-브로모-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 4'-브로모-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (75％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00659
실시예 4.36
1'-(3-메틸부틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00660
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 1-브로모-3-메틸부탄을 사용하여, 1'-(3-메틸부틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (64％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00661
실시예 4.37
1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00662
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란을 사용하여, 1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (95％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00663
실시예 4.38
1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00664
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (45％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00665
실시예 4.39
1'-[(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00666
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 히드로클로라이드를 사용하여, 1'-[(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (94％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00667
실시예 4.40
1'-[(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct00668
실시예 2.28에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-메틸-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-[(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (82％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00669
실시예 4.41
1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00670
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (80％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00671
실시예 4.42
1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct00672
실시예 2.28에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1-메틸-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조-디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (89％)를 연황색 분말로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00673
실시예 4.43
1'-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00674
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 (S)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1'-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (69％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00675
실시예 4.44
1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00676
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (55％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00677
실시예 4.45
1'-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00678
2-부타논 (7 mL) 중 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.30 g, 1.03 mmol), 2-(요오도메틸)-1,4-디옥산 (0.31 g, 1.35 mmol) 및 탄산세슘 (0.52 g, 1.58 mmol)의 혼합물을 질소 하에 환류 하에 4 시간 동안 교반하였다. 냉각된 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄/ 디에틸 에테르 (14:1)를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.36 g)을 미반응 락탐과 함께 분리 불가능한 혼합물로서 수득하였다. 이어서, 2-부타논 (7 mL) 중 이 물질, 벤질 브로마이드 (0.12 mL, 1.00 mmol) 및 탄산세슘 (0.50 g, 1.55 mmol)의 혼합물을 질소 하에 환류 하에 15 시간 동안 교반하였다. 상기 기재된 바와 같이 후처리하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) (2:1 → 1:1로 증가됨)로 정제하여 무색 고체로서의 1'-벤질-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.09 g, 24％)과 함께 1'-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.24 g, 58％)을 무색 고체로서 수득하였다. 1'-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온에 대한 특성화;
Figure 112011036098743-pct00679
실시예 4.46
1'-(3,4-디메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00680
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 3,4-디메톡시벤질 브로마이드 (Oguri, T., et al., Chem. Pharm. Bull. (1977), 25:2287-91)을 사용하여, 1'-(3,4-디메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (100％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00681
실시예 4.47
1'-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00682
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 3,5-디메톡시벤질 브로마이드를 사용하여, 1'-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (97％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00683
실시예 4.48
1'-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00684
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 6-(브로모메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 (Capilla, A.S. et al., Tetrahedron, (2001), 57:8297-304)을 사용하여, 1'-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (100％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00685
실시예 4.49
(R)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00686
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 (R)-(2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란을 사용하여, (R)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (92％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00687
실시예 4.50
(S)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00688
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 (S)-(2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란을 사용하여, (S)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (95％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00689
실시예 4.51
(S)-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00690
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, (S)-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (95％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00691
실시예 4.52
1'-(피리딘-2-일메틸)-6,7-디히드로스피로[벤조[1,2-b:4,5-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00692
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 6,7-디히드로스피로[벤조[1,2-b:4,5-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 1'-(피리딘-2-일메틸)-6,7-디히드로스피로[벤조[1,2-b:4,5-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (67％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00693
실시예 4.53
1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-6,7-디히드로-5H-스피로[푸로[3,2-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00694
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 6,7-디히드로-5H-스피로[푸로[3,2-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-6,7-디히드로-5H-스피로[푸로[3,2-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (57％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00695
실시예 4.54
1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00696
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란을 사용하여, 1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (97％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00697
실시예 4.55
1'-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00698
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 1'-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (90％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00699
실시예 4.56
2-메틸-1'-(3-메틸부틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00700
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 1-브로모-3-메틸부탄을 사용하여, 2-메틸-1'-(3-메틸부틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (71％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00701
실시예 4.57
2-메틸-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00702
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 4-(브로모메틸)테트라히드로피란을 사용하여, 2-메틸-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (44％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00703
실시예 4.58
2-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00704
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1H)-온 대신에 2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 2-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (52％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00705
실시예 4.59
1-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct00706
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 1-메틸-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온 (69％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00707
실시예 4.60
1-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[푸로[3,2-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1H,1'H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct00708
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 1-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1H,1'H)-디온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[푸로[3,2-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1H,1'H)-디온 (32％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00709
실시예 4.61
6-메톡시-5-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00710
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 6-메톡시-5-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (72％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00711
실시예 4.62
6-메톡시-5-메틸-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00712
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 6-메톡시-5-메틸-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (82％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00713
실시예 4.63
6-메톡시-5-메틸-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00714
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 6-메톡시-5-메틸-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (68％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00715
실시예 4.64
5-플루오로-6-메톡시-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00716
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 5-플루오로-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 5-플루오로-6-메톡시-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (99％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00717
실시예 4.65
5-플루오로-6-메톡시-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00718
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 5-플루오로-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2 (브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 5-플루오로-6-메톡시-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (77％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00719
실시예 4.66
5-플루오로-6-메톡시-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00720
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 5-플루오로-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 5-플루오로-6-메톡시-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (42％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00721
실시예 4.67
1'-벤질-5-플루오로-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00722
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 5-플루오로-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 벤질브로마이드를 사용하여, 1'-벤질-5-플루오로-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (86％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00723
실시예 4.68
6-메톡시-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00724
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 6-메톡시-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (54％)을 무색 액체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00725
실시예 4.69
6-브로모-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00726
2-부타논 (40.0 mL) 중 6-브로모스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.3 g, 4.3 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (4.2 g, 12.9 mmol) 및 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1.4 g, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 환류하고, 여과하고 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.75 g, 100％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00727
실시예 4.70
1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3,6,7-테트라히드로스피로[푸로[3,2-g]크로멘-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00728
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3,6,7-테트라히드로스피로[푸로[3,2-g]크로멘-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 부타논 대신에 아세톤을 사용하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란을 사용하여, 1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2, 3,6,7-테트라히드로스피로[푸로[3,2-g]크로멘-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (43％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00729
실시예 4.71
1'-[4-(메틸술파닐)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00730
실시예 4.22에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 α-브로모-m-톨루니트릴 대신에 (4-(브로모메틸)페닐)(메틸)술판을 사용하여, 1'-[4-(메틸술파닐)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (61％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00731
실시예 4.72
1'-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00732
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 (R)-3-브로모메틸-2-피롤리디논을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (47％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00733
실시예 4.73
(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00734
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 클로로아세토니트릴을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, (2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토니트릴 (61％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00735
실시예 4.74
7'-(트리플루오로메틸)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00736
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 5-브로모메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 7'-(트리플루오로메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 7'-(트리플루오로메틸)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (43％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00737
실시예 4.75
1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-7'-(트리플루오로메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00738
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 7'-(트리플루오로메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-7'-(트리플루오로메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (95％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00739
실시예 4.76
1'-[(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)메틸]-7'-(트리플루오로메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00740
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 5-클로로메틸-2-(이소프로필)티아졸을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 7'-(트리플루오로메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)메틸]-7'-(트리플루오로메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (51％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00741
실시예 4.77
1'-[(2-이소프로필-1,3-옥사졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00742
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 5-클로로메틸-2-이소프로필옥사졸을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(2-이소프로필-1,3-옥사졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (11％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00743
실시예 4.78
tert-부틸 [1-시클로프로필-3-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]카르바메이트의 합성
Figure 112011036098743-pct00744
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 tert-부틸-3-브로모메틸-1-시클로프로필 카르바메이트를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, tert-부틸 [1-시클로프로필-3-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]카르바메이트 (91％)를 솜털모양의 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00745
실시예 4.79
1'-[4-(메틸술파닐)벤질]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00746
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 4-(메틸티오)벤질 브로마이드를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[4-(메틸술파닐)벤질]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (86％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00747
실시예 4.80
3-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로판니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00748
제조예 44에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 α-브로모-m-톨루니트릴 대신에 3-브로모프로피오니트릴을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 3-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로판니트릴 (86％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00749
실시예 4.81
1'-[(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00750
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-브로모-(5-브로모메틸)티아졸을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (94％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00751
실시예 4.82
1'-{[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00752
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 5-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-아민을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-{[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (4.0％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00753
실시예 4.83
6-플루오로-5-메톡시-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00754
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 5-브로모메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 6-플루오로-5-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 6-플루오로-5-메톡시-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (43％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00755
실시예 4.84
4'-클로로-2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00756
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 클로로아세토니트릴을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 4'-클로로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-클로로-2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토니트릴 (94％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00757
실시예 4.85
1'-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00758
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-아미노-(5-클로로메틸)티아졸을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (73％)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00759
실시예 4.86
4'-브로모-1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00760
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 4'-브로모스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-브로모-1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (95％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00761
실시예 4.87
1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-7'-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00762
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-7'-카르보니트릴을 사용하여, 1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-7'-카르보니트릴 (78％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00763
실시예 4.88
1'-[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸]-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-7'-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00764
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 4-(클로로메틸)-2-이소프로필티아졸을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-7'-카르보니트릴을 사용하여, 1'-[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸]-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-7'-카르보니트릴 (74％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00765
실시예 4.89
4'-클로로-1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00766
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 4'-클로로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-클로로-1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (67％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00767
실시예 4.90
4'-클로로-1'-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00768
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-브로모메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 4'-클로로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-클로로-1'-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (43％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00769
실시예 4.91
4'-클로로-1'-[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00770
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 4-(클로로메틸)-2-이소프로필티아졸을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 4'-클로로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-클로로-1'-[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (62％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00771
실시예 4.92
4'-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-1'-{[2-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00772
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 4-(클로로메틸)-2-이소프로필티아졸을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 4'-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-1'-{[2-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (73％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00773
실시예 4.93
3'-[2-(플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00774
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 1-(브로모메틸)-2-(플루오로메틸)벤젠 (Kirmse, W. et al., J. Org. Chem. (1994), 59(14):3821-3829)을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 3'-[2-(플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온 (53％)을 무색 고체로서 수득하였다:
실시예 4.94
3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00776
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신 α-브로모-m-톨루니트릴을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴 (66％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00777
실시예 4.95
1'-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00778
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 4-(클로로메틸)-1-플루오로-2-메톡시벤젠을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (82％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00779
실시예 4.96
4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00780
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 4-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴 (85％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00781
실시예 4.97
1'-(4-이속사졸-5-일벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00782
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 5-(4-(브로모메틸)페닐)이속사졸 (0.20 g, 0.84 mmol)을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(4-이속사졸-5-일벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (70％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00783
실시예 4.98
1'-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00784
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 5-클로로메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (90％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00785
실시예 4.99
1'-(4-이속사졸-5-일벤질)-3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00786
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 5-(4-(브로모메틸)페닐)이속사졸 (0.20 g, 0.84 mmol)을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(4-이속사졸-5-일벤질)-3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (60％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00787
실시예 4.100
1'-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00788
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 히드로클로라이드 (Cai, Z. et al., US 2007/0072831)를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (99％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00789
실시예 4.101
1'-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00790
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘 히드로클로라이드 (Weidmann, K. et al., J. Med. Chem. (1992), (35):438)을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (25％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00791
실시예 4.102
1'-(피리딘-2-일메틸)-4'-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00792
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 4'-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(피리딘-2-일메틸)-4'-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (73％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00793
실시예 4.103
4'-(4-페녹시페닐)-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00794
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 4'-(4-페녹시페닐)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-(4-페녹시페닐)-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (90％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00795
실시예 4.104
1'-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00796
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘 히드로클로라이드를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (64％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00797
실시예 4.105
2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00798
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-카르보니트릴을 사용하여, 2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-카르보니트릴 (89％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00799
실시예 4.106
3-{[(8S)-2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일]메틸}벤조니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00800
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 3-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 3-{[(8S)-2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일]메틸}벤조니트릴 (75％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00801
실시예 4.107
(8S)-1'-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00802
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 5-(클로로메틸)-2-플루오로피리딘 히드로클로라이드를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, (8S)-1'-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (68％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00803
실시예 4.108 및 실시예 4.109
(8S)-1'-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 및 (S)-1'-(2-옥소부틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00804
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘 히드로클로라이드를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, (8S)-1'-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (33％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00805
상기 반응으로부터의 부생성물인 (S)-1'-(2-옥소부틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온 (6％)을 무색 고체로서 단리하였다;
Figure 112011036098743-pct00806
실시예 4.110
1'-[(4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00807
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(클로로메틸)-4-플루오로피리딘 히드로클로라이드를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (54％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00808
실시예 4.111
1'-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00809
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 6-(클로로메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 (Capilla, A.S. et al., Tetrahedron (2001), 57:8297)을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-카르보니트릴을 사용하여, 1'-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-카르보니트릴 (54％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00810
실시예 4.112
1'-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00811
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (67％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00812
실시예 4.113
1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00813
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 1-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (55％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00814
실시예 4.114
(8R)-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00815
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 (8R)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, (8R)-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (87％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00816
실시예 4.115
5'-메틸-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00817
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 5'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, (5'-메틸-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (62％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00818
실시예 4.116
(8S)-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00819
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, (8S)-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (82％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00820
실시예 4.117
4'-브로모-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00821
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 4'-브로모-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-브로모-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (75％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00822
실시예 4.118
1'-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00823
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 5-(브로모메틸)-2,1,3-벤조티아디아졸을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (80％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00824
실시예 4.119
1'-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00825
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)-1,3-벤조티아졸을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (77％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00826
실시예 4.120
1'-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00827
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)-1-메틸-1H-벤조이미다졸을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (20％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00828
실시예 4.121
1'-{[2-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00829
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 4-(클로로메틸)-2-이소프로필티아졸을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-{[2-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (95％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00830
실시예 4.122
1'-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00831
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 5-(브로모메틸)-2,1,3-벤조옥사디아졸을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (44％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00832
실시예 4.123
tert-부틸 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct00833
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 tert-부틸 4-(토실옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, tert-부틸 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (99％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00834
실시예 4.124
1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00835
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (81％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00836
실시예 4.125
1'-(피리딘-3-일메틸)스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00837
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 3-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(피리딘-3-일메틸)스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (47％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00838
실시예 4.126
6-클로로-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00839
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 6-클로로-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 6-클로로-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (81％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00840
실시예 4.127
1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00841
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘을 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (38％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00842
실시예 4.128
tert-부틸 4-[(5,6-디플루오로-2'-옥소스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct00843
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 tert-부틸 4-(토실옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, tert-부틸 4-[(5,6-디플루오로-2'-옥소스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (57％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00844
실시예 4.129
1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5',6',7',8'-테트라히드로스피로[인돌-3,3'-나프토[2,3-b]푸란]-2(1H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00845
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 5',6',7',8'-테트라히드로스피로[인돌-3,3'-나프토[2,3-b]푸란]-2(1H)-온을 사용하여, 1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5',6',7',8'-테트라히드로스피로[인돌-3,3'-나프토[2,3-b]푸란]-2(1H)-온 (80％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00846
실시예 4.130
1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[2,3-g]퀴녹살린-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00847
실시예 4에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하고, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 대신에 7H-스피로[푸로[2,3-g]퀴녹살린-8,3'-인돌린]-2'-온을 사용하여, 1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[2,3-g]퀴녹살린-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (93％)을 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00848
실시예 5
1'-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00849
무수 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.28 g, 1.0 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (2.30 g, 7.1 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리미딘 (0.34 g, 2.1 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 추가의 탄산세슘 (0.68 g, 2.1 mmol) 및 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리미딘 (0.20 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 64 시간 동안 교반하였다. 물 (60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 1'-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.29 g, 73％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00850
실시예 5.1
7'-클로로-1'-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-5,6-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[6,5-b]푸란-3,3'-인돌린]-2'-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00851
실시예 5에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 7'-클로로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리미딘 대신에 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란을 사용하여, 7'-클로로-1'-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-5,6-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[6,5-b]푸란-3,3'-인돌린]-2'-온 (30％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00852
실시예 5.2
(3R)-1'-(3-메틸부틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00853
실시예 5에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (3R)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리미딘 대신에 1-브로모-3-메틸부탄을 사용하여, (3R)-1'-(3-메틸부틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (86％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00854
실시예 5.3
(3R)-1'-펜틸-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00855
실시예 5에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (3R)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리미딘 대신에 1-브로모펜탄을 사용하여, (3R)-1'-펜틸-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (78％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00856
실시예 5.4
(3R)-1'-(피리딘-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00857
실시예 5에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (3R)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리미딘 대신에 (2-브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, (3R)-1'-(피리딘-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (77％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00858
실시예 5.5
(3R)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00859
실시예 5에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (3R)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리미딘 대신에 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란을 사용하여, (3R)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (83％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00860
실시예 5.6
(3S)-1'-(피리딘-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00861
실시예 5에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (3S)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리미딘 대신에 (2-브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, (3S)-1'-(피리딘-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (77％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00862
실시예 5.7
(3S)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00863
실시예 5에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (3S)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리미딘 대신에 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란을 사용하여, (3S)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (83％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00864
실시예 5.8
3-메틸-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct00865
실시예 5에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 3-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온을 사용하고, 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리미딘 대신에 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란을 사용하여, 3-메틸-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온 (59％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00866
실시예 5.9
1'-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00867
2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.41 g, 1.4 mmol), 탄산세슘 (1.1 g, 3.5 mmol), 2-(클로로메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.33 g, 1.7 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)의 불균질 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 25％ → 35％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1'-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.44 g, 70％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00868
실시예 5.10
1'-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00869
실시예 5.9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(클로로메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 3-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 1'-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (63％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00870
실시예 5.11
1'-{[3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00871
실시예 5.9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(클로로메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 2-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진을 사용하여, 1'-{[3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (72％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00872
실시예 5.12
1'-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00873
실시예 5.9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 3-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 1'-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (51％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00874
실시예 5.13
1'-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00875
실시예 5.9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 2-클로로-6-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 1'-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (90％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00876
실시예 5.14
1'-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00877
실시예 5.9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리미딘 히드로클로라이드를 사용하여, 1'-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (47％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00878
실시예 5.15
1'-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00879
실시예 5.9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 1'-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (34％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00880
실시예 5.16
(8S)-1'-(피라진-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00881
실시예 5.9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 2-(클로로메틸)피라진을 사용하고, 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, (8S)-1'-(피라진-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (62％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00882
실시예 5.17
(8S)-1'-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00883
실시예 5.9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리미딘 히드로클로라이드를 사용하고, 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, (8S)-1'-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (54％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00884
실시예 5.18
(8S)-1'-(피리미딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00885
실시예 5.9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 2-(클로로메틸)피리미딘 히드로클로라이드를 사용하고, 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, (8S)-1'-(피리미딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (59％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00886
실시예 5.19
6-메틸-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-f]인돌-8,3'-인돌]-2',7(1'H,6H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct00887
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 6-메틸-2,3-디히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-f]인돌-8,3'-인돌]-2',7(1'H,6H)-디온 (0.07 g, 0.21 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (0.08 g, 0.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/헥산 (3/2)으로 용리시키면서 정제하여 6-메틸-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-f]인돌-8,3'-인돌]-2',7(1'H,6H)-디온 (0.02 g, 26％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00888
실시예 5.20
4'-플루오로-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00889
N,N'-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.31 g, 1.00 mmol), 2-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (0.29 g, 1.50 mmol) 및 탄산세슘 (0.98 g, 3.00 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하고 뜨거운 상태에서 여과하였다. 여과물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 물을 첨가하여, 침전물이 침착되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 N,N'-디메틸포름아미드/물로부터 재결정화하여 4'-플루오로-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.39 g, 82％)을 베이지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00890
실시예 5.21
1'-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00891
2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.29 g, 1.00 mmol), 2-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로프로판 (0.21 g, 1.20 mmol), 탄산세슘 (0.65 g, 2.00 mmol) 및 N,N'-디메틸포름아미드 (2.5 mL)의 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 가열하고 뜨거운 상태에서 여과하였다. 여과물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 물을 첨가하여, 침전물이 침착되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 1'-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.28 g, 73％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00892
실시예 5.22
1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00893
실시예 5.21에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-1,1- 디플루오로시클로프로판 대신에 디메틸 술페이트를 사용하여, 1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (28％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00894
실시예 5.23
1'-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00895
실시예 5.21에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로프로판 대신에 2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸을 사용하여, 1'-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (58％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00896
실시예 5.24
(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct00897
실시예 5.9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(클로로메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 브로모아세토니트릴을 사용하여, (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토니트릴 (54％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00898
실시예 5.25
9-플루오로-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00899
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 9-플루오로-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.63 g, 2.0 mmol), 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (0.51 g, 2.0 mmol), 탄산세슘 (3.26 g, 10.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 70％ 구배로 용리시키면서 정제하여 9-플루오로-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.46 g, 57％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00900
실시예 5.26
9-플루오로-1'-{[3-트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00901
실시예 5.25에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 대신에 2-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 9-플루오로-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (25％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00902
실시예 5.27
9-플루오로-1'-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00903
실시예 5.25에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 대신에 5-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 1'-{[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]메틸}-9-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (59％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00904
마지막 단계로부터의 1'-{[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]메틸}-9-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온, 탄소 상 팔라듐 (10％ w/w, 0.2 g), 메탄올 (50 mL) 및 아세트산 (1 방울)의 혼합물을 50 psi의 압력에서 5 시간 동안 주위 온도에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 70％ 구배로 용리시키면서 정제하여 9-플루오로-1'-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.37 g, 46％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00905
실시예 5.28
1'-(피리딘-2-일메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로-[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00906
실시예 5.25에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 9-플루오로-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 7,8-디히드로-6H-스피로[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1H)-온을 사용하여, 1'-(피리딘-2-일메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로-[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (87％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00907
실시예 5.29
1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00908
실시예 5.25에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 9-플루오로-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 7,8-디히드로-6H-스피로[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 대신에 2-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00909
실시예 5.30
에틸 2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct00910
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.0 g, 6.8 mmol), 에틸 2-(브로모메틸)니코티네이트 (2.3 g, 9.4 mmol), 탄산세슘 (6.62 g, 20.3 mmol), 요오드화칼륨 (0.17 g, 1.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 95℃에서 1 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 30％ 구배로 용리시키면서 정제하여 에틸 2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복실레이트 (2.4 g, 79％)를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00911
실시예 5.31
1-(피리딘-2-일메틸)스피로[인돌-3,3'-티에노[2,3-f][1]벤조푸란]-2(1H)-온 5,5'-디옥시드의 합성
Figure 112011036098743-pct00912
실시예 5.25에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 9-플루오로-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 스피로[인돌-3,3'-티에노[2,3-f][1]벤조푸란]-2(1H)-온 5,5'-디옥시드를 사용하여, 1-(피리딘-2-일메틸)스피로[인돌-3,3'-티에노[2,3-f][1]벤조푸란]-2(1H)-온 5,5'-디옥시드 (43％)를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00913
실시예 5.32
1'-(피리미딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00914
실시예 5에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리미딘 대신에 2-(클로로메틸)피리미딘 히드로클로라이드를 사용하여, 1'-(피리미딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (90％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00915
실시예 5.33
1'-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00916
실시예 5에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리미딘 대신에 2-(클로로메틸)-4,6-디메톡시피리미딘을 사용하여, 1'-[(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (90％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00917
실시예 5.34
6-(2-메톡시에톡시)-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00918
실시예 5에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리미딘 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 6-(2-메톡시에톡시)-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (72％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00919
실시예 5.35
5-(2-메톡시에톡시)-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00920
실시예 5에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5,6[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리미딘 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 5-(2-메톡시에톡시)-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (65％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00921
실시예 5.36
1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00922
실시예 5.30에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 에틸 2-(브로모메틸)니코티네이트 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (57％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00923
실시예 5.37
1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00924
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 (3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올 히드로클로라이드 (0.324 g, 1.52 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (0.174 mL, 2.39 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.300 g, 1.01 mmol), 탄산세슘 (0.926 g, 2.84 mmol), 요오드화칼륨 (0.094 g, 0.57 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 (50 mL)에 녹이고, 초음파처리하고, 여과하였다. 고체를 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 40％ 구배로 용리시키면서 정제하고, 이어서 메탄올로부터 재결정화하여 1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.123 g, 27％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00925
실시예 5.38
6-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct00926
실시예 5.25에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 대신에 6-(클로로메틸)우라실을 사용하고, 9-플루오로-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 6-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리미딘- 2,4(1H,3H)-인돌]-2'(1'H)-온 (5％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00927
실시예 6
1'-[(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00928
아세톤 (50 mL) 및 2-부타논 (10 mL) 중 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.33 g, 4.73 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (3.10 g, 9.46 mmol) 및 5-클로로-3-(클로로메틸)-1,2,4-티아디아졸 (1.00 g, 5.92 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 여과하고 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (15％ → 50％ 구배)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1'-[(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.43 g, 22％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00929
실시예 6.1
4'-클로로-1'-[(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00930
실시예 6에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 4'-클로로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-클로로-1'-[(5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (17％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00931
실시예 6.2
5,6-디메틸-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00932
실시예 6에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온) 대신에 5,6-디메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 5-클로로-3-(클로로메틸)-1,2,4-티아디아졸 대신에 2-(브로모메틸)-테트라히드로-2H-피란을 사용하여, 5,6-디메틸-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (72％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00933
실시예 6.3
1'-[(3-클로로티오펜-2-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00934
실시예 6에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5-클로로-3-(클로로메틸)-1,2,4-티아디아졸 대신에 3-클로로-2-클로로메틸티오펜 (Morton et al., Tetrahedron Lett. (2000), 41:3029-3034)을 사용하여, 1'-[(3-클로로티오펜-2-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (38％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00935
실시예 6.4
1'-{[3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00936
실시예 6에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5-클로로-3-(클로로메틸)-1,2,4-티아디아졸 대신에 4-(클로로메틸)-3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸 이속사졸을 사용하고, 용매로서 아세톤을 사용하여, 1'-{[3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (71％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00937
실시예 6.5
1'-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00938
실시예 6에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5-클로로-3-(클로로메틸)-1,2,4-티아디아졸 대신에 4-(클로로메틸)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸을 사용하고, 용매로서 아세톤을 사용하여, 1'-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (36％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00939
실시예 6.6
1'-[(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00940
실시예 6에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5-클로로-3-(클로로메틸)-1,2,4-티아디아졸 대신에 2-(클로로메틸)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸을 사용하고, 용매로서 2-부타논을 사용하여, 1'-[(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (76％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00941
실시예 6.7
1'-{[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00942
실시예 6에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5-클로로-3-(클로로메틸)-1,2,4-티아디아졸 대신에 2-(클로로메틸)-5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸을 사용하고, 용매로서 2-부타논을 사용하여, 1'-{[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (72％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00943
실시예 6.8
1'-([1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00944
실시예 6에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5-클로로-3-(클로로메틸)-1,2,4-티아디아졸 대신에 2-(클로로메틸)[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘을 사용하고, 용매로서 2-부타논을 사용하여, 1'-([1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (11％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00945
실시예 7
1'-(4-메톡시벤질)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00946
2-부타논 (45 mL) 중 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.99 g, 7.08 mmol), 4-메톡시벤질 클로라이드 (1.30 mL, 9.6 mmol), 요오드화칼륨 (0.17 g, 0.99 mmol) 및 탄산세슘 (4.68 g, 14.4 mmol)의 혼합물을 환류 하에 질소 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-(4-메톡시벤질)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.52 g, 89％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00947
실시예 7.1
1'-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00948
실시예 7에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 4-메톡시벤질 클로라이드 대신에 3-(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드를 사용하여, 1'-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (92％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00949
실시예 7.2
메틸 5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct00950
실시예 7에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 4-메톡시벤질 클로라이드 대신에 메틸 5-(클로로메틸)-2-푸로에이트를 사용하여, 메틸 5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실레이트 (92％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00951
실시예 7.3
(S)-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00952
무수 1,4-디옥산 (25 mL) 중 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.0 g, 3.4 mmol), 탄산세슘 (3.3 g, 10.2 mmol) 및 1-브로모펜탄 (1.02 g, 6.77 mmol)의 현탁액을 환류 하에 질소 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 15％ → 50％ 구배로 용리시키면서 잔류물을 정제하고, 이어서 메탄올로부터 재결정화하여 (S)-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.89 g, 72％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00953
실시예 7.4
(R)-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00954
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (R)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, (R)-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (74％)을 무색 고체로서 수득하였다:
실시예 7.5
1'-헥실-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00956
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 1-브로모헥산을 사용하여, 1'-헥실-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (83％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00957
실시예 7.6
1'-(2-시클로프로필에틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00958
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1'-(2-시클로프로필에틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (59％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00959
실시예 7.7
1'-(2-에톡시에틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00960
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 1-브로모-2-에톡시에탄을 사용하여, 1'-(2-에톡시에틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (50％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00961
실시예 7.8
1'-(4-메톡시부틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00962
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 1-브로모-4-메톡시부탄을 사용하여, 1'-(4-메톡시부틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (93％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00963
실시예 7.9
1'-(3-메톡시프로필)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00964
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 1-브로모-3-메톡시프로판을 사용하여, 1'-(3-메톡시프로필)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (71％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00965
실시예 7.10
1'-(3-니트로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00966
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 1-(브로모메틸)-3-니트로벤젠을 사용하여, 1'-(3-니트로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (72％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00967
실시예 7.11
1'-(1,3-티아졸-5-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00968
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 5-(클로로메틸)티아졸을 사용하여, 1'-(1,3-티아졸-5-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (56％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00969
실시예 7.12
1'-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00970
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 2-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 1'-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (53％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00971
실시예 7.13
1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00972
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 2-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (40％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00973
실시예 7.14
1'-[(3-피리딘-3-일이속사졸-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00974
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 5-(클로로메틸)-3-(피리딘-3-일)이속사졸을 사용하여, 1'-[(3-피리딘-3-일이속사졸-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (40％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00975
실시예 7.15
(8R)-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00976
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (R)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 2-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드를 사용하여, (8R)-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (72％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00977
실시예 7.16
N,N-디메틸-3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'-(2'H)-일)메틸]벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct00978
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 3-(클로로메틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 사용하여, N,N-디메틸-3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'-(2'H)-일)메틸]벤젠술폰아미드 (40％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00979
실시예 7.17
1'-[3-(모르폴린-4-일술포닐)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00980
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 4-(3-(클로로메틸)페닐술포닐)모르폴린을 사용하여, 1'-[3-(모르폴린-4-일술포닐)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (40％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00981
실시예 7.18
1'-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00982
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 3-(클로로메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸을 사용하여, 1'-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (69％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00983
실시예 7.19
1'-(2,3-디플루오로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00984
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠을 사용하여, 1'-(2,3-디플루오로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (47％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00985
실시예 7.20
1'-(3,5-디플루오로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00986
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 1-(브로모메틸)-3,5-디플루오로벤젠을 사용하여, 1'-(3,5-디플루오로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (72％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00987
실시예 7.21
1'-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00988
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 사용하여, 1'-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (73％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00989
실시예 7.22
1'-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00990
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로벤젠을 사용하여, 1'-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (81％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00991
실시예 7.23
1'-[(1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00992
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 사용하여, 1'-[(1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (15％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00993
실시예 7.24
1'-[(3-트리플루오로메톡시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00994
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 1'-[(3-트리플루오로메톡시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (62％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00995
실시예 7.25
1'-[(2-플루오로-6-트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00996
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 2-(브로모메틸)-1-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 1'-[(2-플루오로-6-트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (68％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00997
실시예 7.26
1'-[(2-플루오로-5-트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct00998
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 2-(브로모메틸)-1-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 1'-[(2-플루오로-5-트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (75％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct00999
실시예 7.27
1'-[(2-트리플루오로메톡시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01000
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 1'-[(2-트리플루오로메톡시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (42％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01001
실시예 7.28
1'-[2-(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01002
실시예 7.3에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모펜탄 대신에 2-(2-브로모에틸)-2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산을 사용하여, 1'-[2-(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (23％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01003
실시예 8
1'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01004
N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.30 g, 1.07 mmol) 및 탄산세슘 (0.56 g, 1.71 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 40 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 요오드화칼륨 (0.05 g, 0.28 mmol) 및 (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (0.38 g, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 디클로로메탄/t-부틸 메틸 에테르 (19:1)를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.38 g, 93％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01005
실시예 8.1
7'-클로로-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01006
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 7'-클로로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 7'-클로로-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (98％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01007
실시예 8.2
7'-플루오로-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01008
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 7'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 7'-플루오로-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (28％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01009
실시예 8.3
4'-플루오로-7'-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01010
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 4'-플루오로-7'-메틸-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 4'-플루오로-7'-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (76％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01011
실시예 8.4
1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01012
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 1-브로모펜탄을 사용하여, 1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (91％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01013
실시예 8.5
(8R)-1'-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01014
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (R)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 (S)-2-(요오도메틸)-1,4-디옥산 (Kim, H.Y. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005), 15:3207-11)을 사용하여, (8R)-1'-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (51％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01015
실시예 8.6
(8R)-1'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01016
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (R)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, (8R)-1'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (88％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01017
실시예 8.7
(8S)-1'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01018
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, (8S)-1'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (92％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01019
실시예 8.8
(8S)-1'-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01020
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 (S)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, (8S)-1'-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (84％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01021
실시예 8.9
1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-6,7-디히드로스피로[벤조[1,2-b:4,5-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01022
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6,7-디히드로스피로[벤조[1,2-b:4,5-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-6,7-디히드로스피로[벤조[1,2-b:4,5-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (57％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01023
실시예 8.10
1'-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-6,7-디히드로스피로[벤조[1,2-b:4,5-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01024
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6,7-디히드로스피로[벤조[1,2-b:4,5-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 (S)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1'-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-6,7-디히드로스피로[벤조[1,2-b:4,5-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (97％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01025
실시예 8.11
1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01026
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (80％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01027
실시예 8.12
1'-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01028
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 (S)-2-(요오도메틸)-1,4-디옥산을 사용하여, 1'-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (61％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01029
실시예 8.13
1'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01030
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 (S)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (91％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01031
실시예 8.14
3-메틸-1'-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2H-스피로[벤조푸로[6,5-d]옥사졸-7,3'-인돌린]-2,2'(3H,6H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct01032
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 3-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온을 사용하고, (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 3-메틸-1'-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2H-스피로[벤조푸로[6,5-d]옥사졸-7,3'-인돌린]-2,2'(3H,6H)-디온 (69％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01033
실시예 8.15
7'-플루오로-1'-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01034
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 7'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 7'-플루오로-1'-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온 (38％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01035
실시예 8.16
7'-플루오로-1'-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신 8,3'-인돌린]-2'-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01036
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 7'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 2-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 7'-플루오로-1'-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온 (40％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01037
실시예 8.17
3'-[2-(디플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01038
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 1-(브로모메틸)-2-(디플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 3'-[2-(디플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온 (52％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01039
실시예 8.18
1'-[(5-플루오로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01040
실시예 8에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, (R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 대신에 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 히드로클로라이드 (Carlson et al., Acta Pharmaceutics Suecica, 1972, 9, 411-414)를 사용하여, 1'-[(5-플루오로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (71％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01041
실시예 8.19
(8S)-1'-[(5-플루오로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01042
2-부타논 (15 mL) 중 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.40 g, 1.35 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1.76 g, 5.40 mmol), 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 히드로클로라이드 (0.49 g, 2.69 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.085 g, 38 mol ％)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 72 시간 동안 교반하였다. 추가로, 탄산세슘 (1.76 g, 5.40 mmol), 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 히드로클로라이드 (0.49 g, 2.69 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 (0.08 g, 0.22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 48 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 10％ → 40％ 구배로 용리시키면서 정제하고 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 (8S)-1'-[(5-플루오로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (102.1 mg, 19％)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01043
실시예 9
3-메틸-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01044
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.29 g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (0.05 g, 1.25 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 (0.25 mL, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (10％ → 40％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.35 g, 80％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01045
실시예 9.1
1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01046
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄을 사용하여, 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (68％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01047
실시예 9.2
1'-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01048
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 (S)-(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1'-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (47％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01049
실시예 9.3
1'-[2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01050
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 1'-[2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (46％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01051
실시예 9.4
1'-(4-피리딘-2-일벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01052
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(4-(클로로메틸)페닐)피리딘을 사용하여, 1'-(4-피리딘-2-일벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (67％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01053
실시예 9.5
1'-(피리미딘-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01054
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(클로로메틸)피리미딘을 사용하여, 1'-(피리미딘-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (84％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01055
실시예 9.6
1'-(피리미딘-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01056
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 4-(클로로메틸)피리미딘을 사용하여, 1'-(피리미딘-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (70％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01057
실시예 9.7
1'-(피라진-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01058
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(클로로메틸)피라진을 사용하여, 1'-(피라진-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (27％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01059
실시예 9.8
1'-[(7-플루오로-1-벤조푸란-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01060
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(브로모메틸)-7-플루오로벤조푸란을 사용하여, 1'-[(7-플루오로-1-벤조푸란-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (83％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01061
실시예 9.9
1'-(피리다진-3-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01062
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 3-(클로로메틸)피리다진을 사용하여, 1'-(피리다진-3-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (13％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01063
실시예 9.10
1'-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01064
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 5-클로로메틸-2-옥사졸리디논을 사용하여, 1'-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (32％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01065
실시예 9.11
1'-[3-(벤질옥시)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01066
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 1-(벤질옥시)-3-(브로모메틸)벤젠을 사용하여, 1'-[3-(벤질옥시)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (82％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01067
실시예 9.12
1'-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01068
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(브로모메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하여, 1'-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (70％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01069
실시예 9.13
1'-(2H-벤조트리아졸-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01070
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(클로로메틸)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아조를 사용하여, 1'-(2H-벤조트리아졸-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (67％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01071
실시예 9.14
메틸 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01072
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여, 메틸 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트 (79％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01073
실시예 9.15
메틸 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01074
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여, 메틸 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트 (93％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01075
실시예 9.16
메틸 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01076
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌)-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여, 메틸 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트 (95％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01077
실시예 9.17
1'-[3-(벤질옥시)프로필]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01078
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 벤질 3-브로모프로필 에테르를 사용하여, 1'-[3-(벤질옥시)프로필]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (89％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01079
실시예 9.18
5'-플루오로-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01080
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5'-플루오로-5,6디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 5'-플루오로-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (60％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01081
실시예 9.19
6'-플루오로-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01082
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6'-플루오로-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 6'-플루오로-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (47％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01083
실시예 9.20
1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01084
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄을 사용하여, 1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (65％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01085
실시예 9.21
2-메틸-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01086
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 2-메틸-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (38％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01087
실시예 9.22
1'-[(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01088
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 히드로클로라이드를 사용하여, 1'-[(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (68％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01089
실시예 9.23
4-메틸-1'-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-4,7-디히드로스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]옥사진-8,3'-인돌린]-2',3(2H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct01090
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 4-메틸-2H-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2',3(1'H,4H)-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 4-메틸-1'-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-4,7-디히드로스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]옥사진-8,3'-인돌린]-2',3(2H)-디온 (11％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01091
실시예 9.24
3-메틸-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01092
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘을 사용하여, 3-메틸-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (24％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01093
실시예 9.25
3-메틸-1'-(피리딘-3-일메틸)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01094
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 3-(브로모메틸)피리딘을 사용하여, 3-메틸-1'-(피리딘-3-일메틸)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (65％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01095
실시예 9.26
3-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01096
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하여, 3-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (50％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01097
실시예 9.27
5,6-디메틸-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01098
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 4-브로모메틸테트라히드로피란을 사용하여, 5,6-디메틸-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (55％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01099
실시예 9.28
5,6-디메틸-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01100
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디메틸-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘을 사용하여, 5,6-디메틸-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (76％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01101
실시예 9.29
5-플루오로-6-메톡시-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01102
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5-플루오로-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 4-(브로모메틸)테트라히드로피란을 사용하여, 5-플루오로-6-메톡시-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (82％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01103
실시예 9.30
5-플루오로-6-메톡시-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5-플루오로-6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 5-플루오로-6-메톡시-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (67％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01105
실시예 9.31
5,6-디플루오로-1'-(피리딘-3-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01106
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 3-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 5,6-디플루오로-1'-(피리딘-3-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (57％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01107
실시예 9.32
5,6-디플루오로-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01108
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 5,6-디플루오로-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (64％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01109
실시예 9.33
6-메톡시-1'-(피리딘-2-일메틸)-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-인돌린]-2'-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01110
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 6-메톡시-1'-(피리딘-2-일메틸)-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-인돌린]-2'-온 (67％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01111
실시예 9.34
6-메톡시-1'-(피리딘-3-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01112
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 3-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 6-메톡시-1'-(피리딘-3-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (63％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01113
실시예 9.35
6-메톡시-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01114
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란을 사용하여, 6-메톡시-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (84％)을 무색 발포체로서 수득하였다;
Figure 112011036098743-pct01115
실시예 9.36
6-메톡시-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01116
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6-메톡시스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란을 사용하여, 6-메톡시-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (54％)을 무색 발포체로서 수득하였다;
Figure 112011036098743-pct01117
실시예 9.37
1'-[4-(벤질옥시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01118
무수 N,N-디메틸포름아미드 (45 mL) 중 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.0 g, 6.8 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％, 0.35 g, 8.8 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 4-벤질옥시벤질 클로라이드 (2.2 g, 9.4 mmol)를 한번에 첨가하고, 이어서 요오드화칼륨 (0.06 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 25％ → 35％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1'-[4-(벤질옥시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.49 g, 75％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01119
실시예 9.38
1'-[4-(벤질옥시)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01120
실시예 9.37에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[6,5-b]푸란-3,3'-인돌린]-2'-온을 사용하여, 1'-[4-(벤질옥시)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (77％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01121
실시예 9.39
(8S)-1'-[4-(벤질옥시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01122
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 4-벤질옥시벤질 클로라이드를 사용하여, (8S)-1'-[4-(벤질옥시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (95％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01123
실시예 9.40
tert-부틸 {5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01124
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 tert-부틸 [5-(브로모메틸)피리딘-2-일]카르바메이트를 사용하여, tert-부틸 {5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트 (74％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01125
실시예 9.41
3-메틸-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01126
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드를 사용하여, 3-메틸-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (60％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01127
실시예 9.42
3-메틸-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01128
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 3-메틸-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (87％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01129
실시예 9.43
1'-[3-(벤질옥시)프로필]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01130
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 벤질 3-브로모프로필 에테르를 사용하고, 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[3-(벤질옥시)프로필]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (94％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01131
실시예 9.44
에틸 (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세테이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01132
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 에틸 브로모아세테이트를 사용하고, 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 에틸 (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세테이트 (90％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01133
실시예 9.45
1'-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01134
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하고, 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (98％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01135
실시예 9.46
6-메톡시-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct01136
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 요오도메탄을 사용하고, 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6-히드록시-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴을 사용하여, 6-메톡시-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 (62％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01137
실시예 9.47
6-메톡시-2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct01138
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하고, 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6-메톡시-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴을 사용하여, 6-메톡시-2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 (80％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01139
실시예 9.48
6-플루오로-2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct01140
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하고, 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6-플루오로-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴을 사용하여, 6-플루오로-2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 (55％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01141
실시예 9.49
6-플루오로-2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴의 합성
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 사용하고, 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6-플루오로-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴을 사용하여, 6-플루오로-2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 (34％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01143
실시예 9.50
6-플루오로-2'-옥소-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct01144
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드를 사용하고, 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6-플루오로-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴을 사용하여, 6-플루오로-2'-옥소-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 (55％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01145
실시예 9.51
6-플루오로-2'-옥소-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct01146
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하고, 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6-플루오로-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴을 사용하여, 6-플루오로-2'-옥소-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 (67％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01147
실시예 9.52
4'-브로모-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01148
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 1-요오도펜탄을 사용하고, 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 4'-브로모-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-브로모-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (54％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01149
실시예 9.53
메틸 3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01150
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 메틸 3-브로모메틸벤조에이트를 사용하고, 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 메틸 3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트 (99％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01151
실시예 9.54
1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01152
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄을 사용하여, 1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (98％)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01153
실시예 9.55
3-메틸-1'-(3-메틸부틸)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01154
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 1-브로모-3-메틸부탄을 사용하여, 3-메틸-1'-(3-메틸부틸)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (71％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01155
실시예 9.56
3-메틸-1'-(피라진-2-일메틸)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01156
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(클로로메틸)피라진 (Newkome, G. R. et al., Synthesis, (1984) 8:676)을 사용하여, 3-메틸-1'-(피라진-2-일메틸)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (20％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01157
실시예 9.57
1'-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01158
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘을 사용하여, 1'-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (52％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01159
실시예 9.58
메틸 2-[(3-메틸-2'-옥소스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01160
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 메틸 2-(클로로메틸)옥사졸-4-카르복실레이트를 사용하여, 메틸 2-[(3-메틸-2'-옥소스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (80％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01161
실시예 9.59
메틸 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01162
0℃에서 무수 테트라히드로푸란 (75 mL) 중 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (3.50 g, 11.9 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％ w/w 분산액, 0.72 g, 17.9 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (3.00 g, 13.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 추가의 수소화나트륨 (광유 중 60％ w/w 분산액, 0.30 g, 7.5 mmol) 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.50 g, 2.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 25％ → 50％ 구배로 용리시키면서 정제하여 메틸 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트 (4.51 g, 86％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01163
실시예 9.60
1'-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01164
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중 60％ w/w 분산액, 0.48 g, 12 mmol)의 현탁액에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.95 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 4-벤질-2-(클로로메틸)모르폴린 (2.71 g, 12 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.10 g, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/헥산 (3/7)으로 용리시키면서 정제하여 1'-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.75 g, 74％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01165
실시예 9.61
(8S)-1'-{[(2S)-4-벤질모르폴린-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01166
실시예 9.60에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-벤질-2-(클로로메틸)모르폴린 대신에 (S)-4-벤질-2-(클로로메틸)모르폴린 (Toshiya, M. .et al., 헤테로사이클 (1994), 38(5):1033-1040)을 사용하고, 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, (8S)-1'-{[(2S)-4-벤질모르폴린-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (99％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01167
실시예 9.62
1'-(4-브로모벤질)-5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01168
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 4-브로모벤질 브로마이드를 사용하고, 3-메틸스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온) 대신에 5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(4-브로모벤질)-5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (54％)을 연황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01169
실시예 9.63
5,6-디플루오로-1'-(3-메틸부틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01170
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 1-브로모-3-메틸부탄을 사용하고, 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 5,6-디플루오로-1'-(3-메틸부틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (96％)을 연황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01171
실시예 9.64
5,6-디플루오로-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01172
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하고, 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 5,6-디플루오로-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (29％)을 연황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01173
실시예 9.65
5,6-디플루오로-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01174
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란을 사용하고, 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 5,6-디플루오로-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (32％)을 연황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01175
실시예 9.66
2-[3-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct01176
실시예 9에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 대신에 N-(3-브로모프로필)프탈이미드를 사용하고, 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 2-[3-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (39％)을 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01177
실시예 9.67
1'-{[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]메틸}스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01178
무수 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중 7H-스피로[벤조푸로[4,5-c][1,2,5]옥사디아졸-8,3'-인돌린]-2'-온 (0.400 g, 1.4 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (광유 중 60％ w/w 분산액, 0.086 g, 3.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 5-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)피리딘 (0.44 g, 1.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 19 시간 동안 교반하였다. 요오드화칼륨 (약 10 mg, 촉매량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안, 주위 온도에서 43 시간 동안, 60℃에서 7 시간 동안 그리고 주위 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (7 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산/에틸 아세테이트 (3/2)로 용리시키면서 정제하고 이어서 헥산으로 연화처리하여 1'-{[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]메틸}스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.034 g, 5％)을 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01179
실시예 9.68
에틸 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01180
실시예 9.67에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 7H-스피로[벤조푸로[4,5-c][1,2,5]옥사디아졸-8,3'-인돌린]-2'-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 5-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)피리딘 대신에 에틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여, 에틸 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트 (95％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01181
실시예 9.69
2-[3-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct01182
실시예 9.67에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 7H-스피로[벤조푸로[4,5-c][1,2,5]옥사디아졸-8,3'-인돌린]-2'-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 5-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)피리딘 대신에 N-(3-브로모프로필)프탈이미드를 사용하여, 2-[3-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (92％)을 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01183
실시예 9.70
(8S)-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01184
무수 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.27 g, 0.9 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％ w/w 분산액, 0.054 g, 1.4 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반하고, 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (0.33 g, 1.8 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 물 (50 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (8S)-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.31 g, 85％)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01185
실시예 9.71
6'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01186
실시예 9.70에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온을 사용하여, 6'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온 (37％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01187
실시예 9.72
6'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01188
실시예 9.70에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온을 사용하고, 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 6'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온 (41％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01189
실시예 9.73
4',6'-디메톡시-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01190
실시예 9.70에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 4',6'-디메톡시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4',6'-디메톡시-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (80％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01191
실시예 9.74
4',6'-디메톡시-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01192
실시예 9.70에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 4',6'-디메톡시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 4',6'-디메톡시-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (78％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01193
실시예 9.75
6-(2-메톡시에톡시)-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01194
실시예 9.70에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 6-(2-메톡시에톡시)-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (94％)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01195
실시예 9.76
5-(2-메톡시에톡시)-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01196
실시예 9.70에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5-(2-메톡시에톡시)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 5-(2-메톡시에톡시)-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (80％)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01197
실시예 10
1-(피리다진-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01198
무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 5,6-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[6,5-b]푸란-3,3'-인돌린]-2'-온 (0.20 g, 0.72 mmol) 및 피리다진-4-일메탄올 (0.08 g, 0.72 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 트리부틸포스핀 (0.27 mL, 1.1 mmol)에 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드 (0.19 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 주위 온도에서 64 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (2 x 60 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 1:3)로 정제하여 1-(피리다진-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.03 g,11％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01199
실시예 11
1'-[(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01200
티오닐 클로라이드 (10 mL) 중 2-브로모티아졸-5-메탄올 (0.80 g, 4.12 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 혼합물을 증발 건조시키고 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 2-부타논 (15 mL)에 재용해시키고, 이어서 탄산세슘 (2.61 g, 8.0 mmol) 및 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.12 g, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하고, 이어서 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 녹이고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1'-[(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.70 g, 38％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01201
실시예 11.1
1'-{[2-(디메틸아미노)-1,3-티아졸-5-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01202
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 1'-[(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.10 g, 0.24 mmol)의 용액에 중 질소 하에 밀폐된 튜브에 테트라히드로푸란 중 2 M 디메틸 아민 (2.0 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1'-{[2-(디메틸아미노)-1,3-티아졸-5-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.08 g, 76％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01203
실시예 11.2
1'-[(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01204
실시예 11.1에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 디메틸 아민 대신에 모르폴린을 사용하여, 1'-[(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (71％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01205
실시예 11.3
1'-[(2-피페리딘-1-일-1,3-티아졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01206
실시예 11.1에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 디메틸 아민 대신에 피페리딘을 사용하여, 1'-[(2-피페리딘-1-일-1,3-티아졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (98％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01207
실시예 11.4
1'-[(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01208
실시예 11.1에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 디메틸 아민 대신에 나트륨 메톡시드를 사용하여, 1'-[(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (19％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01209
실시예 11.5
1'-(피페리딘-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01210
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.94 g, 1.98 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 용액을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M 수산화나트륨 용액 (30 mL)으로 염기성화시키고, 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 1'-(피페리딘-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.73 g, 98％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01211
실시예 11.6
1'-{[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01212
잘 막아진 둥근 바닥 플라스크에 밀폐된 메탄올 (4 mL) 중 1'-(피페리딘-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.29 g, 0.77 mmol), 아세톤 (0.10 mL, 1.4 mmol), 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.10 g, 1.51 mmol) 및 아세트산 (6 방울)의 용액을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄/메탄올 (14:1)을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-{[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.21 g, 64％)을 무색 발포체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01213
실시예 11.7
1'-{[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01214
메탄올 (1.5 mL) 중 1'-{[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조-[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.21 g, 0.49 mmol) 및 1,4-디옥산 4 M 염산의 용액 (0.50 mL, 2.0 mmol)을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산에 현탁시키고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 건조시켜 1'-{[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (0.17 g, 76％)를 무색 분말로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01215
실시예 11.8
1'-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01216
1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중 1'-(피페리딘-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.37 g, 0.99 mmol), 아세트알데히드 (0.08 mL, 1.4 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.32 g, 1.51 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 17.5 시간 동안 교반하였다. 오렌지색 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄/메탄올 (19:1)을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.32 g, 80％)을 황색 발포체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01217
실시예 11.9
1'-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01218
메탄올 (1.0 mL) 중 1'-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.17 g, 0.41 mmol) 및 염화수소 (1,4-디옥산 중 4.0 M, 0.40 mL, 1.6 mmol)의 용액을 주위 온도에서 35 분 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산에 현탁시키고 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하였다. 침전물을 건조시켜 1'-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (0.18 g, 100％)를 회백색 분말로서 수득하였다;
Figure 112011036098743-pct01219
실시예 11.10
1'-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1fH)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01220
물 (2 mL) 중 1'-(피페리딘-4-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.354 g, 0.94 mmol), 포름알데히드 용액 (물 중 37％, 0.80 mL, 10.6 mmol) 및 포름산 (0.80 mL, 21.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 14.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M 수산화나트륨 (25 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄 (32:1:0.17 → 19:1:0.2로 증가됨)를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.18 g, 48％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01221
실시예 11.11
1'-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01222
실시예 11.5에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 tert-부틸 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 디클로로메탄 대신에 테트라히드로푸란을 사용하여, 1'-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (89％)을 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01223
실시예 11.12
3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산의 합성
Figure 112011036098743-pct01224
테트라히드로푸란 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 메틸 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트 (2.80 g, 6.5 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (0.82 g, 19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 대부분의 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거하고, 생성된 용액을 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 수성 상에 1 M 염산을 첨가하여 리트머스가 산성이 되게 하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 연화처리하고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하고, 공기 건조시키고, 고진공 하에 건조시켜 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 (2.20 g, 81％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01225
실시예 11.13
1'-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01226
피리딘 (2 mL) 중 N'-히드록시-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤젠카르복스이미드아미드 (0.40 g, 0.94 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.4 mL)의 교반 용액을 마이크로파 반응기에서 170℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용액을 진공 하에 농축 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트 (20％ → 40％ 구배)로 정제하여 1'-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.34 g, 71％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01227
실시예 11.14
1'-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01228
실시예 11.13에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 트리플루오로아세트산 무수물 대신에 아세틸 클로라이드를 사용하여, 1'-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (82％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01229
실시예 11.15
1'-[(5-피리딘-4-일푸란-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01230
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 1'-[(5-브로모푸란-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.22 g, 0.5 mmol), 피리딘-4-일보론산 (0.09 g, 0.75 mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.06 g, 0.05 mmol) 및 탄산나트륨 (2 M 수용액 1 mL, 2.0 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 15 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 1'-[(5-피리딘-4-일푸란-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.15 g, 66％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01231
실시예 11.16
1'-(4-피리딘-3-일벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01232
실시예 11.15에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 피리딘-4-일보론산 대신에 피리딘-3-일보론산을 사용하고, 1'-[(5-브로모푸란-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(4-브로모벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(4-피리딘-3-일벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (42％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01233
실시예 11.17
1'-[(2'-플루오로비페닐-4-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01234
실시예 11.15에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 피리딘-4-일보론산 대신에 2-플루오로페닐보론산을 사용하고, 1'-[(5-브로모푸란-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(4-브로모벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(2'-플루오로비페닐-4-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (34％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01235
실시예 11.18
1'-{2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01236
디클로로메탄 (20 mL) 중 N'-히드록시-3-(2'-옥소-6H-스피로[벤조푸로[6,5-d][1,3]디옥솔-7,3'-인돌린]-1'-일)프로판이미드아미드 (0.50 g, 1.4 mmol) 및 디이소프로필아민 (0.3 mL, 2.0 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로메틸아세트산 무수물 (0.3 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 물 중 염화암모늄의 포화 용액 (10 mL)을 사용하여 나누고 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (15％ → 50％ 구배)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1'-{2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.20 g, 33％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01237
실시예 11.19
4'-클로로-1'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01238
디클로로메탄 (20 mL) 중 2-(4'-클로로-2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-N'-히드록시아세트이미드아미드 (0.39 g, 1.0 mmol) 및 디이소프로필아민 (0.20 mL, 1.5 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로메틸아세트산 무수물 (0.21 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하고 이어서 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 물 중 염화암모늄의 포화 용액 (2 x 25 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (15％ → 50％ 구배)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1'-{2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.13 g, 29％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01239
실시예 11.20
4'-클로로-1'-[(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01240
피리딘 (1 mL) 중 2-(4'-클로로-2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-N'-[(시클로프로필카르보닐)옥시]에탄이미드아미드 (0.24 g, 0.52 mmol)의 교반 용액을 마이크로파 반응기에서 170℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용액을 진공 하에 농축 건조시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (15％ → 50％ 구배)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4'-클로로-1'-[(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.36 g, 16％)을 무색 고체로서 수득하였다;
Figure 112011036098743-pct01241
실시예 11.21
4'-클로로-1'-{1-[5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01242
실시예 11.19에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 트리플루오로메틸아세트산 무수물 대신에 디플루오로메틸아세트산 무수물을 사용하여, 4'-클로로-1'-{1-[5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (35％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01243
실시예 11.22
1'-{[5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01244
실시예 11.19에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 트리플루오로메틸아세트산 무수물 대신에 디플루오로메틸아세트산 무수물을 사용하고, 2-(4'-클로로-2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-N'-히드록시아세트이미드아미드 대신에 N'-히드록시-2-(2'-옥소-6H-스피로[벤조푸로[6,5-d][1,3]디옥솔-7,3'-인돌린]-1'-일)아세트이미드아미드를 사용하여, 1'-{[5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (67％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01245
실시예 11.23
1'-[(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01246
디클로로메탄 (10 mL) 중 N'-히드록시-2-(2'-옥소-6H-스피로[벤조푸로[6,5-d][1,3]디옥솔-7,3'-인돌린]-1'-일)아세트이미드아미드 (0.20 g, 0.57 mmol) 및 디이소프로필아민 (0.40 mL, 2.9 mmol)의 교반 용액에 트리메틸아세트산 무수물 (0.2 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 중간체 2-(2'-옥소-6H-스피로[벤조푸로[6,5-d][1,3]디옥솔-7,3'-인돌린]-1'-일)-N'-(피발로일옥시)아세트이미드아미드를 수득하였다. 조 잔류물을 피리딘 (3 mL) 중에 용해시키고, 170℃에서 중 30 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용액을 진공 하에 농축 건조시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (15％ → 50％ 구배)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1'-[(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]스피로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.16 g, 67％)을 무색 고체로서 수득하였다;
Figure 112011036098743-pct01247
실시예 11.24
1'-[(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01248
실시예 11.23에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 트리메틸아세트산 무수물 대신에 시클로프로판 카르복실산 클로라이드를 사용하여, 1'-[(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (20％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01249
실시예 11.25
4'-클로로-1'-{[5-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01250
실시예 11.23에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 트리메틸아세트산 무수물 대신에 이소부티릴 클로라이드를 사용하고, N'-히드록시-2-(2'-옥소-6H-스피로[벤조푸로[6,5-d][1,3]디옥솔-7,3'-인돌린]-1'-일)아세트이미드아미드 대신에 2-(4'-클로로-2-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-N'-히드록시아세트이미드아미드를 사용하여, 4'-클로로-1'-{[5-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (26％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01251
실시예 11.26
1'-{[5-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01252
피리딘 (3 mL) 중 N'-히드록시-2-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에탄이미드아미드 (0.35 g, 1.0 mmol) 및 이소부티르산 무수물 (250 mL, 1.5 mmol)의 교반 용액을 마이크로파 반응기에서 170℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용액을 진공 하에 농축 건조시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (15％ → 50％ 구배)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1'-[(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.26 g, 64％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01253
실시예 11.27
1'-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01254
피리딘 (3 mL) 중 N'-히드록시-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤젠카르복스이미드아미드 (0.36 g, 0.84 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.12 mL, 1.68 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로파 반응기 (170℃, 200 와트, 200 psi)에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (25％ → 40％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸에테르로부터 재결정화하여 1'-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.27 g, 71％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01255
실시예 11.28
1'-{3-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01256
실시예 11.27에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 아세틸 클로라이드 대신에 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여, 1'-{3-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (71％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01257
실시예 11.29
1'-[4-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01258
1,4-디옥산 (15 mL) 중 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (0.40 g, 0.96 mmol)의 용액에 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 (1.42 mL, 9.71 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 18 시간 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켰다. 상기 잔류물에 아세트산 (15 mL) 및 히드라진 1수화물 (0.15 mL, 3.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 6 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 (15 mL)으로 켄칭하고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중 5％ 메탄올을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정화하여 1'-[4-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.07 g, 16％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01259
실시예 11.30
2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산의 합성
Figure 112011036098743-pct01260
수산화리튬 1수화물 (1.48 g, 35.2 mmol)을 혼합된 용매 (테트라히드로푸란/물 = 2/1 v/v, 180 mL) 중 메틸 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트 (6.00 g, 14.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 대부분의 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거하고, 150 mL 물을 첨가하였다. 용액을 혼합된 용매 (에틸 아세테이트/헥산: 1/3 v/v) 50 mL로 추출하였다. 물 층을 pH 2까지 1 N HCI 용액으로 산성화하였다. 여과 및 공기 건조 후, 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 (5.60 g, 96％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01261
실시예 11.31
4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산의 합성
Figure 112011036098743-pct01262
실시예 11.30에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 메틸 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트 대신에 메틸 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트를 사용하여, 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 (95％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01263
실시예 11.32
5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실산의 합성
Figure 112011036098743-pct01264
테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 메틸 5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실레이트 (1.38 g, 3.17 mmol) 및 수산화리튬 (0.76 g, 31.7 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산 (50 mL)으로 산성화시키고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실산 (1.36 g, 정량적)을 무색 고체로서 수득하였다;
Figure 112011036098743-pct01265
실시예 11.33
N,N-디메틸-5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01266
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실산 (0.42 g, 1.00 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.17 g, 2.04 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.26 g, 1.35 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.21 g, 1.54 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.30 mL, 2.7 mmol)의 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (75 mL)에 녹이고, 1 M 염산 (2 x 50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 모든 물질이 용액 상태가 될 때까지 유기 상을 디클로로메탄으로 추가로 희석하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과된하고 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄/메탄올 (29:1)을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N,N-디메틸-5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복스아미드 (0.34 g, 77％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01267
실시예 11.34
1'-(3-히드록시프로필)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01268
메탄올 (50 mL) 중 1'-[3-(벤질옥시)프로필]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.70 g, 6.31 mmol) 및 탄소 상 10％ 팔라듐 (1.00 g, 0.94 mmol)의 현탁액을 20 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (20％ → 50％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 1'-(3-히드록시프로필)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.07 g, 97％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01269
실시예 11.35
2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2',5,6-테트라히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-4'-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct01270
N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL) 중 4'-브로모-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.20 g, 0.45 mmol), 칼륨 헥사시아노페레이트(II) 삼수화물 (0.04 g, 0.1 mmol)의 교반 용액에 팔라듐(II) 아세테이트 (0.01 g, 0.04 mmol)를 첨가하고 이어서 탄산나트륨 (0.10 g, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1/2)하여 2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2',5,6-테트라히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-4'-카르보니트릴 (0.03 g, 16％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01271
실시예 11.36
2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2',5,6-테트라히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-4'-카르브알데히드의 합성
Figure 112011036098743-pct01272
무수 테트라히드로푸란 중 4'-브로모-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.80 g, 1.8 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M 2.7 mL, 4.5 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (1.4 mL, 18.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 유지시키고 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1/2)하여 2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2',5,6-테트라히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-4'-카르브알데히드 (0.19 g, 26％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01273
실시예 11.37
4'-[(디메틸아미노)메틸]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01274
디클로로에탄 중 2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2',5,6-테트라히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-4'-카르브알데히드 (0.10 g, 0.26 mmol) 및 디메틸아민 (0.19 mL, 0.38 mmol)의 교반 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.10 g, 0.46 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트, 5/100)하여 4'-[(디메틸아미노)메틸]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.05 g, 46％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01275
실시예 11.38
4'-(피롤리딘-1-일메틸)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01276
실시예 11.37에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 디메틸아민 대신에 피롤리딘을 사용하여, 4'-(피롤리딘-1-일메틸)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (75％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01277
실시예 11.39
4'-아미노-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01278
톨루엔 (5 mL) 중 4'-브로모-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.20 g, 0.45 mmol), 벤조페논 이민 (0.11 mL, 0.68 mmol) 및 rac-2,2'-비스(디페닐포스핀)-1,1'-비나프틸 (0.10 g, 0.16 mmol)의 교반 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (0.05 g, 0.05 mmol)에 이어서 나트륨 tert-부톡시드 (0.09 g, 0.9 mmol)의 첨가를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해시켰다. 히드로클로라이드 용액 (2 M 용액 2 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 1/2)하여 4'-아미노-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.07 g, 46％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01279
실시예 11.40 및 실시예 11.41
1'-(모르폴린-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 및 1'-[(4-메틸모르폴린-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01280
1'-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.19 g, 0.41 mmol)을 메탄올 (20 mL)에 현탁시키고 강철 용기 중 에틸 아세테이트 (20 mL)에 이어서 20％ 탄소 상 수산화팔라듐 (0.03 g, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 강철 용기 중 120 psi에서 16 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아, 10:1:0.1)로 정제하여 제1 분획물인 1'-[(4-메틸모르폴린-2-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.015 g, 10％)을 무색 발포체로서 수득하였으며:
Figure 112011036098743-pct01281
제2 분획물인 1'-(모르폴린-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.04 g, 26％)을 무색 발포체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01282
실시예 11.42
1'-{[4-(1-메틸에틸)모르폴린-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01283
디클로로에탄 (5 mL) 중 아세톤 (0.04 mL, 0.53 mmol)의 용액에 1'-(모르폴린-2-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.04 g, 0.11 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (0.11 g, 0.53 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄 (15/1/0.1)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1'-{[4-(1-메틸에틸)모르폴린-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.02 g, 54％)을 무색 발포체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01284
실시예 11.43
1'-메틸-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01285
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.06 g, 0.20 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％, 0.20 g, 0.50 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 요오도메탄 (0.14 g, 1.0 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0％ → 30％ 구배)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1'-메틸-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.06 g, 88％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01286
실시예 11.44
1'-[4-(1H-테트라졸-5-일)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01287
둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (20 mL) 중 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴 (0.50 g, 1.27 mmol), 나트륨 아지드 (0.21 g, 3.17 mmol), 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (0.45 g, 3.17 mmol)를 충전하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 24 시간 동안 환류하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 생성물을 물로 추출하였다. 36％ 염산을 수성 층에 적가하였다. 고체를 여과하고 감압 하에 건조하여 1'-[4-(1H-테트라졸-5-일)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.38 g, 58％)을 수득하였다;
Figure 112011036098743-pct01288
실시예 11.45
1'-(3-히드록시벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01289
무수 메탄올 (14 mL) 중 1'-[3-(벤질옥시)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.30 g, 2.7 mmol) 및 10 중량％ 탄소 상 팔라듐 (0.25 g)의 혼합물을 주위 온도에서 풍선 압력 하에 16 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 2:1 → 1:1)하여 1'-(3-히드록시벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.97 g, 93％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01290
실시예 11.46
1'-(4-모르폴린-4-일벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01291
1'-(4-브로모벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.45 g, 1.0 mmol), 모르폴린 (0.26 g, 3.0 mmol), 디시클로헥실옥살릴히드라지드 (0.14 g, 0.5 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.34 g, 1 mmol), 구리 (II) 옥시드 (0.05 g, 0.6 mmol) 및 탄산세슘 (0.65 g, 2.0 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 10 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:1 - 10:1)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 1'-(4-모르폴린-4-일벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01292
실시예 11.47
6-아미노-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01293
톨루엔 (50.0 mL) 중 6-브로모-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.65 g, 4.1 mmol), 벤조페논 이민 (0.90 g, 4.92 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.46 g, 0.51 mmol), 2,2'- 비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.96 g, 1.6 mmol)의 교반 용액에 나트륨 tert-부톡시드 (0.55 g, 5.8 mmol)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 2 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (150 mL) 및 3 M 염산 (15 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (250 mL) 중에 희석하고 5 M NaOH를 사용하여 염기성으로 조절하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (15％ → 50％ 구배)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-아미노-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.84 g, 61％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01294
실시예 11.48
N-{2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일}메탄술폰아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01295
디클로로메탄 중 6-아미노-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.20 g, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (0.09 g, 0.9 mmol)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.07 g, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (50％ → 75％ 구배)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-{2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일}메탄술폰아미드 (0.15 g, 61％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01296
실시예 11.49
6-히드록시-1'-(3-메틸부틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01297
메탄올 (150 mL) 중 6-(벤질옥시)-1'-(3-메틸부틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (7.80 g, 18.86 mmol) 및 10％ 탄소 상 팔라듐 (2.00 g, 1.88 mmol)의 현탁액을 54 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하여 6-히드록시-1'-(3-메틸부틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (5.20 g, 85％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01298
실시예 11.50
6-히드록시-1'-(3-메틸부틸)-5-(트리플루오로아세틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01299
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 6-히드록시-1'-(3-메틸부틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.00 g, 3.10 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (1.6 mL, 2.0 M 테트라히드로푸란 용액, 3.20 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반되도록 하고, 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 (0.8 mL, 5.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 52 시간 동안 교반하고, 30 분 동안 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (구배: 10％ → 30％)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 6-히드록시-1'-(3-메틸부틸)-5-(트리플루오로아세틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.12 g, 9％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01300
실시예 11.51
tert-부틸 (3R)-3-[(2'-옥소-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01301
톨루엔 (15 mL) 중 6-브로모-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.80 g, 1.73 mmol), (R)-1-Boc-3-아미노피롤리딘 (0.48 g, 2.59 mmol) 및 (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀 (0.08 g, 0.28 mmol)의 교반 용액에 팔라듐(II) 아세테이트 (0.09 g, 0.14 mmol)에 이어서 나트륨 tert-부톡시드 (0.42 g, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산;1/2)하여 tert-부틸 (3R)-3-[(2'-옥소-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.47 g, 48％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01302
실시예 11.52
6-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01303
메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[(2'-옥소-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.22 g, 0.47 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4 M 염화수소 (2 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 염화수소를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 및 디에틸 에테르로 처리하여 고체를 형성하였다. 여과를 통해 6-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.12 g, 47％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01304
실시예 11.53
6-히드록시-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01305
질소 하에 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-6-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.69 g, 3.43 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 10 mL, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 중에 재용해시키고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 40％ 에틸 아세테이트를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-히드록시-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.00 g, 86％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01306
실시예 11.54
6-(1-메틸에톡시)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01307
0℃에서 질소 하에 무수 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 트리페닐포스핀 (0.23 g, 0.89 mmol)의 교반 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.14 mL, 0.89 mmol), 이소프로판올 (0.23 mL, 2.97 mmol) 및 6-히드록시-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.20 g, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 반응을 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 이를 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 잔류물을 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래프로 정제하여 6-(1-메틸에톡시)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.19 g, 85％)을 무색 액체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01308
실시예 11.55
tert-부틸 (3S)-3-({2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01309
실시예 11.54에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 이소프로판올 대신에 (R)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, tert-부틸 (3S)-3-({2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (75％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01310
실시예 11.56
6-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01311
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-({2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.33 g, 0.65 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4 M 염화수소 (4 mL, 16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 무수 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하였다. 백색 고체를 침전시키고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 6-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (0.24 g, 82％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01312
실시예 11.57
tert-부틸 (3R)-3-({2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01313
실시예 11.54에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 이소프로판올 대신에 (S)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, tert-부틸 (3R)-3-({2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (80％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01314
실시예 11.58
6-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01315
실시예 11.56에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 tert-부틸 (3S)-3-({2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (3R)-3-({2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 6-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (87％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01316
실시예 11.59
tert-부틸 3-[(2'-옥소-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01317
N,N-디메틸 포름아미드 (10 mL) 중 tert-부틸 3-[(2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.19 g, 0.45 mol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (0.02 g, 0.54 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 30 분 후, 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란 (0.12 g, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1/2)하여 tert-부틸 3-[(2'-옥소-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.14 g, 55％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01318
실시예 11.60
1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2',5(1'H,6H)-디온의 합성
Figure 112011036098743-pct01319
벤젠 중 ({2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-일}옥시)아세트산 (0.42 g, 1.06 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.28 mL, 3.18 mmol) 및 한 방울의 N,N-디메틸 포름아미드를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 고진공 펌프 상에서 건조시켰다. 잔류물을 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중에 재용해시킨 다음, 알루미늄 트리클로라이드 (0.21 g, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음 2 시간 동안 환류하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 이어서 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2',5(1'H,6H)-디온 (0.28 g, 69％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01320
실시예 11.61
1'-(피롤리딘-3-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01321
실시예 11.5에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 tert-부틸 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조-[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 디클로로메탄 대신에 테트라히드로푸란을 사용하여, 1'-(피롤리딘-3-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (66％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01322
실시예 11.62
N-(1-메틸에틸)-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피롤리딘-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01323
디클로로메탄 (5 mL) 중 1'-(피롤리딘-3-일메틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.24 g, 0.65 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.1 mmol)의 용액에 이소프로필 이소시아네이트 (0.10 mL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 35 분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (40 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄/디에틸 에테르 (2/1)를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-메틸에틸)-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피롤리딘-1-카르복스아미드 (0.24 g, 81％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01324
실시예 11.63
1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로겐 클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01325
메탄올 중 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.0 g, 3.6 mmol), N-메틸피페라진 (3.6 g, 36.0 mmol) 및 포름알데히드 (물 중 37 중량％ 용액, 2.9 mL, 36.0 mmol)의 교반 용액을 20 시간 동안 환류하였다. 용액을 진공 하에 농축 건조시키고 헥산 중 에테르로부터 재결정화시켜 1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온) (1.15 g, 81％)을 유리 염 형태의 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다. 메탄올 (5 mL) 중 1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.50 g, 12.7 mmol)의 용액에 염산 포화 메탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로겐 클로라이드 (0.65 g, 정량적)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01326
실시예 11.64
(3S)-6-메톡시-5-메틸-1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로겐 클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01327
메탄올 중 (3S)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.50 g, 1.8 mmol), N-메틸피페라진 (1.80 g, 17.8 mmol) 및 포름알데히드 (물 중 37 중량％ 용액, 1.45 mL, 17.8 mmol)의 교반 용액을 3 시간 동안 환류하였다. 용액을 진공 하에 농축 건조시키고, 메탄올 (5 mL) 및 염산 포화 메탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 진공 하에 다시 농축 건조시키고, 증류수 (25 mL) 중에 용해시키고 5 M NaOH (15 mL)를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하고 공기 건조시켜 (3S)-6-메톡시-5-메틸-1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.65 g, 93％)을 수득하였다. 메탄올 (1 mL) 중 상기 생성물 (0.20 g)의 교반 용액에 염산 포화 메탄올 (2 mL)을 첨가하였다. 용액을 20 분 동안 교반하고, 이어서 디에틸 에테르 (25 mL)를 첨가하고, 현탁액을 여과하고 공기 건조시켜 (3S)-6-메톡시-5-메틸-1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로겐 클로라이드 (0.19 g, 71％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01328
실시예 11.65
(3R)-6-메톡시-5-메틸-1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로겐 클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01329
실시예 11.64에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (3S)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (3R)-6-메톡시-5-메틸스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, (3R)-6-메톡시-5-메틸-1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로겐 클로라이드 (27％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01330
실시예 11.66
(3S)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01331
1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온을 키랄 반-정제용 HPLC IA 칼럼 상에서 99％ tert-부틸메틸 에테르 및 1％ 아세토니트릴로 분리하여 (3S)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (66％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01332
실시예 11.67
(3R)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01333
1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온을 키랄 반-정제용 HPLC IA 칼럼 상에서 tert-부틸메틸 에테르 (99％) 및 아세토니트릴 (1％)로 분리하여 (3R)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (66％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01334
실시예 11.68
(3R)-1'-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01335
1'-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온을 키랄 반-정제용 HPLC IA 칼럼 상에서 tert-부틸 메틸 에테르 (100％)로 분리하여 (3R)-1'-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (64％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01336
실시예 11.69
(3S)-1'-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01337
1'-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온을 키랄 반-정제용 HPLC IA 칼럼 상에서 tert-부틸메틸 에테르 (100％)로 분리하여 (3S)-1'-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2"(1'H)-온 (64％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01338
실시예 11.70
1'-{[(2S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01339
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 1'-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.235 g, 0.623 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％, 0.04 g, 1.04 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 요오도메탄 (0.28 g, 2.0 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트; 구배 0％ → 30％)로 정제하여 1'-{[(2S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.15 g, 62％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01340
실시예 11.71
1'-[(3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01341
무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 1'-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.32 g, 0.84 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.05 g, 0.16 mmol), 수성 수산화나트륨 (0.10 g, 2.52 mmol) 및 디메틸 술페이트 (0.21 g, 1.68 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (30％)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-[(3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.13 g, 40％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01342
실시예 11.72
1'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01343
디클로로메탄 (30 mL) 중 N'-히드록시-2-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에탄이미드아미드 (0.53 g, 1.50 mmol)의 혼합물에 디이소프로필에틸 아민 (3.88 g, 3.00 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.41 g, 1.95 mmol)을 0℃에서 첨가하여 투명한 황색 용액을 수득하였다. 반응 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 포화 수성 염화암모늄 (3 x 15 mL), 염수 (3 x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (30％)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.47 g, 73％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01344
실시예 11.73
N-이소프로필-3-[2-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에틸]피페리딘-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01345
무수 디클로로메탄 (25 mL) 중 1'-(2-피페리딘-3-일에틸)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.82 g, 2.09 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.08 g, 8.37 mmol)의 혼합물에 이소프로필 이소시아네이트 (0.36 g, 4.18 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 (2％ → 10％ 구배)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-이소프로필-3-[2-(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에틸]피페리딘-1-카르복스아미드 (0.21 g, 21 ％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01346
실시예 11.74
5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]티오펜-3-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct01347
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 1'-[(4-브로모-2-티에닐)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.456 g, 1.0 mmol) 및 시안화아연 (0.117 g, 1.0 mmol)의 현탁 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.04 g, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 W로 설정된 마이크로파 반응기에 넣고 133℃에서 7 분 동안 조사하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (10％ → 30％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]티오펜-3-카르보니트릴 (0.25 g, 62％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01348
실시예 11.75
2'-옥소-1,2'-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-7'-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct01349
무수 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중 7'-브로모스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.44 g, 1.2 mmol) 및 시안화아연 (0.28 g, 2.4 mmol)의 현탁 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.14 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (20％ → 30％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-7'-카르보니트릴 (0.28 g, 76％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01350
실시예 11.76
(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트산의 합성
Figure 112011036098743-pct01351
실시예 11.30에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 메틸 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트 대신에 에틸 (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세테이트를 사용하여, (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트산 (83％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01352
실시예 11.77
1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복실산의 합성
Figure 112011036098743-pct01353
테트라히드로푸란 (50 mL) 및 물 (10 mL) 중 페닐 1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복실레이트 (2.00 g, 4.65 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (1.00 g, 23.8 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 10％ w/v 염산으로 pH 4 내지 5로 중성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복실산 (1.40 g, 85％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01354
실시예 11.78
3'-[(3-브로모피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01355
디클로로메탄 (3 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 중 (3-브로모피리딘-2-일)메탄올 (0.100 g, 0.530 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (0.070 mL, 0.97 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 첨가하고, 이어서 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.121 g, 0.41 mmol), 탄산세슘 (0.374 g, 1.15 mmol), 및 요오드화칼륨 (0.038 g, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 메탄올로 순차적으로 연화시키고 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 50％ 구배로 용리시키면서 추가로 정제하여 3'-[(3-브로모피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온 (0.113 g, 59％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01356
실시예 11.79
3'-{[3-(메틸술포닐)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01357
3'-[(3-브로모피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온 (0.233 g, 0.50 mmol), 나트륨 메탄술포네이트 (0.071 g, 0.60 mmol), 구리 요오다이드 (0.010 g, 0.05 mmol), 및 L-프롤린의 나트륨 염 (0.014 g, 0.10 mmol)의 혼합물을 디메틸 술폭시드 (1 mL) 중에서 합하고 95℃에서 48 시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도에서 30 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 물 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 50％ 구배로 용리시키면서 추가로 정제하여 3'-{[3-(메틸술포닐)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온 (0.103 g, 44％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01358
실시예 11.80
2-[(2'-옥소-2,2',3,3'-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-3'-일)메틸]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct01359
3'-[(3-브로모피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온 (0.233 g, 0.500 mmol), 니켈 (II) 클로라이드 6수화물 (0.113 g, 0.500 mmol), 및 시안화나트륨 (0.050 g, 1.0 mmol)을 1-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중에서 합하고 마이크로파 조사 하에 200℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 물 (20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 50％ → 75％ 구배로 용리시켜 2-[(2'-옥소-2,2',3,3'-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-3'-일)메틸]피리딘-3-카르보니트릴 (0.593 g, 29％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01360
실시예 11.81
(8S)-1'-{[3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01361
실시예 11.78에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (8S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, (3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올 히드로클로라이드 대신에 3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄올 히드로클로라이드를 사용하여, (8S)-1'-{[3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (50％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01362
실시예 11.82
N'-히드록시-3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤젠카르복스이미드아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01363
디메틸 술폭시드 (10 mL) 중 3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴 (0.40 g, 0.98 mmol)의 용액에 히드록실아민 (물 중 50％ w/w 용액, 0.66 mL, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 물을 첨가하여, 침전물이 침착되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 N'-히드록시-3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤젠카르복스이미드아미드 (0.40 g, 93％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01364
실시예 11.83
1'-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01365
실시예 11.27에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 N'-히드록시-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤젠카르복스이미드아미드 대신에 N'-히드록시-3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤젠카르복스이미드아미드를 사용하여, 1'-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (65％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01366
실시예 11.84
1'-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01367
디메틸술폭시드 (20 mL) 중 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴 (0.41 g, 1.0 mmol)의 용액에 히드록실아민 (물 중 50％ w/w 용액, 2.0 mL, 33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고 물 (50 mL)로 희석하여, 침전물이 침착되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 10 mL 마이크로파 반응 용기 중에서 피리딘 (2.0 mL) 및 아세트산 무수물 (0.2 g, 2.0 mmol)과 합하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 170℃에서 15 분 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 15％ → 50％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1'-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.52 g, 85％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01368
실시예 11.85
6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01369
실시예 11.84에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴 대신에 2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-6-카르보니트릴을 사용하여, 6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (61％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01370
실시예 11.86
3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산의 합성
Figure 112011036098743-pct01371
테트라히드로푸란 (150 mL) 및 물 (80 mL) 중 메틸 3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트 (5.20 g, 11.73 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃로 냉각시키고 수산화리튬 (1.13 g, 47.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 주위 온도로 가온되도록 하고, 추가의 16 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 차가운 (0℃) 1 M 염산 (100 mL)에 부어, 침전물을 침착시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하고 여과하였다. 고체를 물 및 헥산으로 세척하여 3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 (5.08 g, 99％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01372
실시예 11.87
4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산의 합성
Figure 112011036098743-pct01373
실시예 11.12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 메틸 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트 대신에 메틸 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트를 사용하여, 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸] 벤조산 (89％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01374
실시예 11.88
1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01375
5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.35 g, 1.2 mmol), N-메틸피페라진 (1.4 mL, 11 mmol), 37％ w/w 수성 포름알데히드 (1.0 mL, 11 mmol) 및 메탄올 (2 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부어, 침전물을 침착시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 포화 메탄올성 염화수소 (5 mL)를 첨가하여, 침전물이 침착되도록 하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하여 1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (0.38 g, 65％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01376
실시예 11.89
N'-히드록시-2-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에탄이미드아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01377
실시예 11.82에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴 대신에 (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토니트릴을 사용하여, N'-히드록시-2-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에탄이미드아미드 (75％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01378
실시예 11.90
1'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01379
실시예 11.27에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 N'-히드록시-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤젠카르복스이미드아미드 대신에 N'-히드록시-2-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에탄이미드아미드를 사용하여, 1'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (55％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01380
실시예 11.91
2-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토히드라지드의 합성
Figure 112011036098743-pct01381
에탄올 (10 mL) 중 에틸 (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세테이트 (0.35 g, 0.92 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (0.15 mL, 1.84 mmol)을 첨가하고, 용액을 환류 하에 16 시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각되도록 하여 고체 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하고, 에탄올 (2 mL)로 세척하여 2-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토히드라지드 (0.285 g, 84％)를 무색 고체로서 수득하였다:
실시예 11.92
1'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01383
0℃에서 피리딘 (3.0 mL) 중 2-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토히드라지드 (0.21 g, 0.57 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.50 mL, 3.59 mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 1 M 염산 (25 mL)을 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 10％ → 50％ 구배로 용리시키면서 정제하고, 이어서 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 1'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.05 g, 18％)을 담황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01384
실시예 11.93
1'-(3-아미노벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01385
메탄올 (50 mL) 중 1'-(3-니트로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.7 g, 6.3 mmol), 히드라진 수화물 (2.5 g, 50 mmol) 및 라니 니켈 (0.1 g)의 현탁액을 주위 온도에서 질소 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름/헥산 (1/1, 20 mL)으로부터 재결정화하여 1'-(3-아미노벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.93 g, 76％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01386
실시예 11.94
N-{3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]페닐}메탄술폰아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01387
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 1'-(3-아미노벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.4 g, 1.0 mmol), 피리딘 (0.16 g, 2.0 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 충전하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (0.115 g, 1.0 mmol)의 용액을 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 물 (50 mL) 및 1 M 염산 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 100％ 구배로 용리시키면서 정제하여 N-{3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]페닐}메탄술폰아미드 (0.39 g, 82％)를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01388
실시예 11.95
1'-[(1-옥시도피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01389
디클로로메탄 (20 mL) 중 1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.39 g, 1.0 mmol) 및 3- 클로로벤조퍼옥시산 (60％ w/w, 0.43 g, 1.5 mmol)의 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 메탄올의 5％ → 10％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1'-[(1-옥시도피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.23 g, 57％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01390
실시예 11.96
2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복실산의 합성
Figure 112011036098743-pct01391
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복실레이트 (2.3 g, 5.0 mmol), 수산화리튬 (0.48 g, 20.0 mmol), 테트라히드로푸란 (30. mL), 물 (50. mL) 및 메탄올 (30 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 5 시간 동안 환류 하에 교반하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)에 녹이고 10 M 염산을 첨가함으로써 pH 1로 산성화하여, 침전물을 침착시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 에탄올 (50 mL)로부터 재결정화하여 2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복실산 (1.96 g, 91℃)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01392
실시예 11.97
1'-[(3-아미노피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로브로마이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01393
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복실산 (0.86 g, 2.0 mmol), 디페닐 포스포라지데이트 (0.69 g, 2.5 mmol), 트리에틸아민 (0.25 g, 2.5 mmol), tert-부탄올 (1.48 g, 20.0 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 3 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 50％ 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 30％ w/w 아세트산 중 브롬화수소의 용액 (2.4 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 3 시간 동안 메탄올 (20 mL)로부터 재결정화하여 1'-[(3-아미노피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로브로마이드 (0.28 g, 32％)를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01394
실시예 11.98
N-{2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-일}메탄술폰아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01395
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 1'-[(3-아미노피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로브로마이드 (0.56 g, 1.0 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.12 g, 1.1 mmol), 피리딘 (0.25 g, 3.0 mmol) 및 디클로로메탄 (20 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 100％ 구배로 용리시키면서 정제하고 이어서 메탄올 (10 mL)로부터 재결정화하여 N-{2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-일}메탄술폰아미드 (0.18 g, 38％)를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01396
실시예 11.99
1'-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01397
메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (4.10 g, 9.53 mmol)의 용액에 2 M 에테르성 염화수소 (20 mL, 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 연화처리하여 1'-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (3.50 g, 86％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01398
실시예 11.100
1'-{[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01399
아세톤 (0.19 mL, 2.5 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (5.0 mL)의 혼합물에 1'-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (0.36 g, 0.84 mmol), 트리에틸아민 (0.35 mL, 2.5 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.534 g, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄 (20/1/0.2)으로 용리시키면서 정제하여 1'-{[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 수득하였다. 메탄올 (5 mL) 중 이 화합물의 용액에 1,4-디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 (1.0 mL, 4.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 및 디에틸 에테르 중에서 후속적으로 연화처리하여 1'-{[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (0.21 g, 53％)를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01400
실시예 11.101
1'-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01401
실시예 11.100에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 아세톤 대신에 37％ w/w 수성 포름알데히드를 사용하고, 디클로로메탄 대신에 테트라히드로푸란을 사용하여, 1'-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (60％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01402
실시예 11.102
1'-(모르폴린-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01403
1'-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (3.36 g, 6.93 mmol)을 파르 용기 (Parr bottle)에서 메탄올 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 현탁시키고, 탄소 상 팔라듐 (20％ w/w, 0.50 g)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 수소화 장치 중에서 50 psi에서 주위 온도에서 16 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/메탄올/7 N 메탄올성 암모니아 (10:1:0.1)로 용리시키면서 정제하여 1'-(모르폴린-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.7 g, 62％)을 무색 발포체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01404
실시예 11.103
1'-{[4-(1-메틸에틸)모르폴린-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01405
실시예 11.100에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(모르폴린-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-{[4-(1-메틸에틸)모르폴린-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (88％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01406
실시예 11.104
1'-[(4-메틸모르폴린-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01407
실시예 11.100에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 아세톤 대신에 37％ w/w 수성 포름알데히드를 사용하고, 디클로로메탄 대신에 테트라히드로푸란을 사용하고, 1'-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-(모르폴린-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(4-메틸모르폴린-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (91％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01408
실시예 11.105
(8S)-1'-[(2S)-모르폴린-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01409
실시예 11.102에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 (8S)-1'-{[(2S)-4-벤질모르폴린-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, (8S)-1'-[(2S)-모르폴린-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (56％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01410
실시예 11.106
(8S)-1'-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01411
실시예 11.100에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 아세톤 대신에 37％ w/w 수성 포름알데히드를 사용하고, 1,2-디클로로에탄 대신에 테트라히드로푸란을 사용하고, 1'-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 대신에 (8S)-1'-[(2S)-모르폴린-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, (8S)-1'-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (68％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01412
실시예 11.107
1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01413
디클로로메탄 (10. mL) 중 3-트리플루오로메틸-피리딘-2일)메탄올 히드로클로라이드 (0.24 g, 1.1 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울, 촉매량) 및 티오닐 클로라이드 (0.15 mL)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 및 탄산세슘 (0.98 g, 3.0 mmol), 요오드화칼륨 (100 mg) 중에 용해시키고, 스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.28 g, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 15％ → 30％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.28 g, 64％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01414
실시예 11.108
6-클로로-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01415
실시예 11.107에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 6-클로로-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 6-클로로-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (70％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01416
실시예 11.109
1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01417
실시예 11.107에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[3,2-e][2,1.3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (70％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01418
실시예 11.110
1'-{[5-(디플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01419
실시예 11.107에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 스피로[푸로[3,2-e][2,1,3]벤족사디아졸-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 3-트리플루오로메틸-피리딘-2일)메탄올 히드로클로라이드 대신에 (5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메탄올을 사용하여, 1'-{[5-(디플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (35％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01420
실시예 11.111
5,6-디플루오로-1'-(피페리딘-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01421
무수 메탄올 (8 mL) 및 무수 디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 4-[(5,6-디플루오로-2'-옥소스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.47 g, 1.01 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4.0 M 염화수소의 용액 (4.0 mL, 16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 무수 디에틸 에테르 (30 mL)를 반응 혼합물에 첨가하여, 침전물이 침착되도록 하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)로 연화처리하여 5,6-디플루오로-1'-(피페리딘-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (0.36 g, 88％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01422
실시예 11.112
5,6-디플루오로-1'-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01423
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 5,6-디플루오로-1'-(피페리딘-4-일메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (0.240 g, 0.590 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.08 mL, 1.18 mmol), 포름알데히드 (물 중 37％ w/w, 0.18 mL, 2.24 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.375 g, 1.77 mmol), 및 아세트산 (3 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.5 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 물 (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 (10/1/0.2)으로 용리시키면서 정제하여 5,6-디플루오로-1'-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (0.205 g, 90％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01424
실시예 12
N-(시클로헥실메틸)-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01425
무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 (2.13 g, 5.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.001 mL, 촉매량)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드 (4.50 mL, 5.1 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 진공 하에 농축시켜 3-((2'-옥소-5,6-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[6,5-b]푸란-3,3'-인돌린]-1'-일)메틸)벤조일 클로라이드를 담황색 고체로서 수득하였다. 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 3-((2'-옥소-5,6-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[6,5-b]푸란-3,3'-인돌린]-1'-일)메틸)벤조일 클로라이드 (0.27 g, 0.6 mmol), 시클로헥산메틸아민 (0.17 mL, 1.3 mmol), 트리에틸아민 (0.44 mL, 3.2 mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.005 g, 촉매량)의 용액을 주위 온도에서 질소 하에 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 수성 시트르산 (10 mL)으로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0％ → 100％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(시클로헥실메틸)-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (0.33 g, 65％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01426
실시예 12.1
N-(2-메톡시에틸)-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01427
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-메톡시에틸아민을 사용하여, N-(2-메톡시에틸)-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (67％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01428
실시예 12.2
N-헥실-N-메틸-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01429
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 N-헥실메틸아민을 사용하여, N-헥실-N-메틸-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (80％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01430
실시예 12.3
N-(2-에틸부틸)-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01431
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-에틸-n-부틸아민을 사용하여, N-(2-에틸부틸)-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (40％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01432
실시예 12.4
N-(2,4-디메틸페닐)-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01433
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2,4-디메틸아닐린을 사용하여, N-(2,4-디메틸페닐)-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (57％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01434
실시예 12.5
3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-(2-페닐프로필)벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01435
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-페닐프로판-1-아민을 사용하여, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-(2-페닐프로필)벤즈아미드 (82％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01436
실시예 12.6
N-[(1S)-1-시클로헥실에틸]-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01437
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 (S)-(+)-1-시클로헥실에틸아민을 사용하여, N-[(1S)-1-시클로헥실에틸]-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (87％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01438
실시예 12.7
N-[(1R)-1-시클로헥실에틸]-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01439
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 (R)-(-)-1-시클로헥실에틸아민을 사용하여, N-[(1R)-1-시클로헥실에틸]-3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (60％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01440
실시예 12.8
N-(4-에틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01441
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 4-에틸아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(4-에틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (87％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01442
실시예 12.9
N-(2-에틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01443
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-에틸아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(2-에틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (95％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01444
실시예 12.10
N-(2,4-디메틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01445
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2,4-디메틸아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(2,4-디메틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (90％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01446
실시예 12.11
N-(2-메톡시페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01447
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 o-아니시딘을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(2-메톡시페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (84％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01448
실시예 12.12
N-(2-플루오로페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01449
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-플루오로아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(2-플루오로페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (57％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01450
실시예 12.13
N-(3-클로로페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸)벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01451
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 3-클로로아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(3-클로로페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (81％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01452
실시예 12.14
N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01453
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 3-플루오로-2-메틸아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (84％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01454
실시예 12.15
N-헵틸-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01455
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 헵틸아민을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-헵틸-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (75％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01456
실시예 12.16
N-(2-클로로벤질)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01457
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-클로로벤질아민을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(2-클로로벤질)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드를 무색 고체로서 수득하였다 (88％):
Figure 112011036098743-pct01458
실시예 12.17
1'-[2-(피페리딘-1-일카르보닐)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01459
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 피페리딘을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, 1'-[2-(피페리딘-1-일카르보닐)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (88％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01460
실시예 12.18
N-부틸-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01461
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 부틸아민을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-부틸-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (77％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01462
실시예 12.19
N-(3-메틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01463
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 m-톨루이딘을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(3-메틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (81％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01464
실시예 12.20
N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01465
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-플루오로-5-메틸아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (77％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01466
실시예 12.21
N-(2,3-디메틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01467
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2,3-디메틸아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(2,3-디메틸페닐)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (87％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01468
실시예 12.22
N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01469
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-(4-메톡시페닐)에틸아민을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (85％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01470
실시예 12.23
N-(3-클로로벤질)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01471
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 3-클로로벤질아민을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(3-클로로벤질)-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (84％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01472
실시예 12.24
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01473
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-(4-클로로페닐)에틸아민을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (78％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01474
실시예 12.25
N-(2-메톡시페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01475
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-메톡시아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(2-메톡시페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (68％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01476
실시예 12.26
4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01477
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 (53％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01478
실시예 12.27
4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-페닐벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01479
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-페닐벤즈아미드 (90％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01480
실시예 12.28
N-메틸-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01481
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 메틸아민 히드로클로라이드를 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-메틸-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (86％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01482
실시예 12.29
N-(2-플루오로페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01483
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-플루오로아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(2-플루오로페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (75％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01484
실시예 12.30
4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-(2-티오펜-2-일에틸)벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01485
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-티오펜에틸아민을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-(2-티오펜-2-일에틸)벤즈아미드 (74％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01486
실시예 12.31
4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01487
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 무수 디클로로메탄 중 암모니아를 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (81％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01488
실시예 12.32
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01489
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 5-아미노인단을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (65％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01490
실시예 12.33
1'-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01491
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 모르폴린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, 1'-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (58％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01492
실시예 12.34
N-(2-에틸페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01493
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-에틸아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(2-에틸페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (49％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01494
실시예 12.35
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01495
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2,6-디메틸아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (28％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01496
실시예 12.36
N-(3-플루오로페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01497
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 3-플루오로아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(3-플루오로페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (50％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01498
실시예 12.37
N-(2,4-디메틸페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01499
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2,4-디메틸아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(2,4-디메틸페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (59％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01500
실시예 12.38
4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-(티오펜-2-일메틸)벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01501
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-티오펜메틸아민을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-(티오펜-2-일메틸)벤즈아미드 (48％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01502
실시예 12.39
N-에틸-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01503
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 에틸아민 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액)을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-에틸-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (57％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01504
실시예 12.40
N-(2-메톡시에틸)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01505
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-메톡시에틸아민을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(2-메톡시에틸)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (49％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01506
실시예 12.41
N-(2-에톡시에틸)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01507
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-에톡시에틸아민을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(2-에톡시에틸)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (48％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01508
실시예 12.42
N-시클로부틸-4-[(2-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3-인돌]-1 (2H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01509
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 시클로부틸아민 히드로클로라이드를 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-시클로부틸-4-[(2-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3-인돌]-1(2H)-일)메틸]벤즈아미드 (25％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01510
실시예 12.43
4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01511
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-아미노티아졸을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 (46％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01512
실시예 12.44
N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01513
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 3-플루오로-2-메틸아닐린을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (35％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01514
실시예 12.45
N-(2-에틸부틸)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01515
실시예 12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥산메틸아민 대신에 2-에틸-n-부틸아민을 사용하고, 3-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 대신에 4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산을 사용하여, N-(2-에틸부틸)-4-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (60％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01516
실시예 12.46
2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01517
아세토니트릴 (10 mL) 중 (2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트산 (0.25 g, 0.74 mmol), 트리에틸아민 (0.5 mL), 디옥산 중 암모니아 (0.5M, 4.5 mL, 2.3 mmol)의 교반 용액에 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.33 g, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시키고, 2 M 탄산나트륨 (2 x 25 mL) 및 1 M 염산 (2 x 25 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 브란슨 초음파 벤치 탑 수조 중에서 디에틸 에테르 (25 mL)로부터 재결정화하여 2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드 (0.06 g, 23％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01518
실시예 12.47
N-(4-에틸페닐)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01519
실시예 12.46에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 디옥산 중 암모니아 대신에 4-에틸아닐린을 사용하여, N-(4-에틸페닐)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드 (69％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01520
실시예 12.48
N,N-디에틸-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드의 합성
실시예 12.46에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 디옥산 중 암모니아 대신에 디에틸아민을 사용하여, N,N-디에틸-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드 (54％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01522
실시예 12.49
N-(3,3-디메틸부틸)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01523
디클로로메탄 (10 mL) 중 (2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트산 (0.25 g, 0.74 mmol), 이소부틸클로로포르메이트 (0.11 mL, 0.81 mmol), N-메틸모르폴린 (0.09 mL, 0.81 mmol)의 교반 용액에 3,3-디메틸부틸아민 (0.11 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 2 M 탄산나트륨 (2 x 25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (30％ → 50％ 구배)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(3,3-디메틸부틸)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드 (0.13 g, 41％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01524
실시예 12.50
N-[3-(1-메틸에톡시)프로필]-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01525
실시예 12.49에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,3-디메틸부틸아민 대신에 3-이소프로폭시프로필아민을 사용하여, N-[3-(1-메틸에톡시)프로필]-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드 (22％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01526
실시예 12.51
2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-N-프로필아세트아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01527
실시예 12.49에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,3-디메틸부틸아민 대신에 프로필아민을 사용하여, 2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-N-프로필아세트아미드 (44％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01528
실시예 12.52
N-메틸-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-N-페닐아세트아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01529
실시예 12.49에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,3-디메틸부틸아민 대신에 N-메틸아닐린을 사용하여, N-메틸-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-N-페닐아세트아미드 (27％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01530
실시예 12.53
N-(2,5-디메틸페닐)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01531
실시예 12.49에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,3-디메틸부틸아민 대신에 2,5-디메틸아닐린을 사용하여, N-(2,5-디메틸페닐)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드 (63％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01532
실시예 12.54
N-(2,4-디메틸페닐)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01533
실시예 12.49에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,3-디메틸부틸아민 대신에 2,4-디메틸아닐린을 사용하여, N-(2,4-디메틸페닐)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드 (67％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01534
실시예 12.55
N-(2,3-디메틸페닐)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01535
실시예 12.49에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,3-디메틸부틸아민 대신에 2,3-디메틸아닐린을 사용하여, N-(2,3-디메틸페닐)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드 (55％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01536
실시예 12.56
N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01537
실시예 12.49에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,3-디메틸부틸아민 대신에 2,6-디메틸아닐린을 사용하여, N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드 (67％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01538
실시예 12.57
N-메틸-5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01539
실시예 12.49에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,3-디메틸부틸아민 대신에 메틸아민 히드로클로라이드를 사용하여, (2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트산 대신에 5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복실산을 사용하여, N-메틸-5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복스아미드 (96％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01540
실시예 12.58
5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01541
실시예 12.49에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,3-디메틸부틸아민 대신에 메탄올 중 7 N 암모니아 용액을 사용하고, (2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트산 대신에 5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복실산을 사용하여, 5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복스아미드 (86％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01542
실시예 12.59
N,N-디메틸-5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01543
실시예 12.49에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3,3-디메틸부틸아민 대신에 디메틸아민 히드로클로라이드를 사용하고, (2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트산 대신에 5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복실산을 사용하여, N,N-디메틸-5-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-카르복스아미드 (32％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01544
실시예 12.60
4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01545
디클로로메탄 중 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 (0.43 g, 1.00 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.2 mL, 2.4 mmol)에 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 0.5 M 암모니아의 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (0.15 g, 35％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01546
실시예 12.61
3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01547
무수 클로로포름 (50 mL) 중 3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 (1.04 g, 2.42 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.50 mL, 5.7 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 (36 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 7 M 메탄올성 암모니아 (5.20 mL, 36.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 아세톤/디클로로메탄 (1/9)으로 용리시키면서 정제하고, 이어서 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (1.03 g, 99％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01548
실시예 12.62
N,N-디메틸-3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01549
무수 클로로포름 (25 mL) 중 3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 (0.50 g, 1.16 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.25 mL, 2.9 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 디메틸아민 히드로클로라이드 (1.56 g, 18.9 mmol) 및 트리에틸아민 (5.27 mL, 37.8 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45 분 동안 교반하고, 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여 N,N-디메틸-3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (0.04 g, 8％)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01550
실시예 12.63
N-메틸-2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01551
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복실산 (0.43 g, 1.0 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (0.14 g, 2.0 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸]아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.26 g, 1.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.20 g, 1.5 mmol), N-메틸모르폴린 (0.4 mL, 3.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하고, 물 (200 mL)에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 50％ 구배로 용리시키면서 정제하여 N-메틸-2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 (0.41 g, 92％)를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01552
실시예 12.64
N-(2-아미노에틸)-2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01553
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복실산 (0.43 g, 1.0 mmol), tert-부틸 2-아미노에틸카르바메이트 (0.32 g, 2.0 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.26 g, 1.35 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.20 g, 1.5 mmol), N-메틸모르폴린 (0.4 mL, 3.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하고 물 (200 mL)에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 염산의 4 M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석하고 여과하여 N-(2-아미노에틸)-2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (0.31 g, 57％)를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01554
실시예 12.65
N-(2-플루오로페닐)-4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01555
무수 클로로포름 (20 mL) 중 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 (0.400 g, 0.93 mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (0.27 mL, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 2 시간 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켜 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조일 클로라이드 (0.45 g)를 연황색 고체로서 수득하였다. 0℃에서 질소 하에 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-플루오로아닐린 (0.1 mL, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.43 mL, 3.1 mmol)의 용액에 4-((2'-옥소-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-1'-일)메틸)벤조일 클로라이드 (0.46 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 42 시간 동안 교반하고, 10％ w/v 염산 (10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산/에틸 아세테이트 (1/1)로 용리시키면서 정제하여 N-(2-플루오로페닐)-4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (0.262 g, 49％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01556
실시예 13
5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실산의 합성
Figure 112011036098743-pct01557
물 (100 ml) 및 메탄올 (40 mL) 중 메틸 5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실레이트 (5.5 g, 13.0 mmol) 및 수산화나트륨 (1.04 g, 26.0 mmol)의 용액을 65℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 얼음-조에서 냉각시키고 10％ 염산으로 pH 1 내지 2로 산성화하였다. 고체 침전물을 여과하고, 에탄올 (100 mL)로부터 재결정화하여 5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실산 (5.10 g, 92％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01558
실시예 13.1
N,N-디메틸-5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01559
5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실산의 혼합물 (4.85 g, 12 mmol), 티오닐 클로라이드 (11.90 g, 100 mmol) 및 몇 방울의 N,N-클로로포름 중 디메틸포름아미드 (60 mL)를 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액 (5 mL, 1.2 mmol)에 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.81 g, 10 mmol), 및 트리에틸아민 (1.01 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 100 mL)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:1 - 20:1)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N,N-디메틸-5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복스아미드 (0.22 g, 42％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01560
실시예 13.2
N-메틸-5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01561
실시예 13.1에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 디메틸아민 히드로클로라이드 대신에 메틸아민 히드로클로라이드를 사용하여, N-메틸-5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복스아미드 (37％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01562
실시예 13.3
2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01563
실시예 13.1에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 디메틸아민 히드로클로라이드 대신에 디옥산 중 4 M 암모니아 용액을 사용하고, 5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 (19％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01564
실시예 13.4
N,N-디메틸-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01565
실시예 13.1에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실산 대신에 2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, N,N-디메틸-2-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 (3.0％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01566
실시예 13.5
N-시클로프로필-2-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01567
디클로로메탄 (10 mL) 중 2-((2'-옥소-6H-스피로[벤조푸로[6,5-d][1,3]디옥솔-7,3'-인돌린]-1'-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 (0.41 g, 1.0 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 (0.20 g, 1.5 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸]아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.29 g, 1.5 mmol)의 용액을 30 분 동안 교반하고, 이어서 시클로프로필아민 (0.8 mL)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 증류수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (구배: 50％ → 75％)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-메틸에틸)-2-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 (0.40 g, 91％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01568
실시예 13.6
N-(1-메틸에틸)-2-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01569
실시예 13.5에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로프로필아민 대신에 이소프로필아민을 사용하여, N-(1-메틸에틸)-2-[(2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 (17％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01570
실시예 13.7
N-(2-플루오로페닐)-2-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01571
클로로포름 (30 mL) 중 (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트산 (0.53 g, 1.50 mmol), 2-플루오로아닐린 (0.2 mL, 2.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.5 mmol)의 용액에 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (0.48 g, 1.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 26 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 10％ w/v 염산, 물, 10％ w/v 수성 수산화나트륨, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/헥산 (1/3)으로 용리시키면서 정제하여 N-(2-플루오로페닐)-2-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H-일)아세트아미드 (0.08 g, 12％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01572
실시예 13.8
2-[(3-메틸-2'-옥소스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실산의 합성
Figure 112011036098743-pct01573
실시예 13에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 메틸 5-[(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실레이트 대신에 메틸 2-[(3-메틸-2'-옥소스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트을 사용하여, 2-[(3-메틸-2'-옥소스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실산 (69％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01574
실시예 13.9
N,N-디메틸-2-[(3-메틸-2'-옥소스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01575
2-[(3-메틸-2'-옥소스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실산 (0.32 g, 0.76 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.13 g, 1.52 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.16 g, 1.17 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.21 g, 1.07 mmol), 4-메틸모르폴린 (0.23 mL, 2.07 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 N,N-디메틸-2-[(3-메틸-2'-옥소스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 (0.23 g, 68％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01576
실시예 13.10
1'-(3-아미노프로필)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01577
에탄올 (25 mL) 중 2-[3-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (1.25 g, 2.70 mmol)의 현탁액에 히드라진 1수화물 (0.70 mL, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 일 동안 교반하고, 상기 시간에 걸쳐 침전물을 침착시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/메탄올/7 N 메탄올성 암모니아 (10/1/0.2)으로 용리시키면서 정제하여 1'-(3-아미노프로필)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 황색 오일로서 수득하였다:
실시예 13.11
N-[3-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01579
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 1'-(3-아미노프로필)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.20 g, 0.59 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.71 mmol)에 이어서 2-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (0.21 g, 67％)를 무색 발포체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01580
실시예 14
1'-[(2S)-2-히드록시프로필]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01581
무수 에탄올 (50 mL) 중 1'-{(2S)-2-[(벤질옥시)메톡시]프로필}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.4 g, 5.2 mmol), 탄소 상 팔라듐 (0.24 g, 10 중량％) 및 3 M 염산 (5 mL)의 교반 혼합물을 파르 수소화 장치를 사용하여 6 시간 동안 50 psi에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (25％ → 50％ 구배)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1'-[(2S)-2-히드록시프로필]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.37 g, 78％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01582
실시예 14.1
1'-[(2S)-2-(벤질옥시)프로필]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01583
무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 1'-[(2S)-2-히드록시프로필]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.19 mg, 0.56 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.03 g, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 벤질브로마이드 (0.14 g, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (25％)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1'-[(2S)-2-(벤질옥시)프로필]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.20 g, 77％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01584
실시예 14.2
1'-{(2S)-2-[(4-플루오로벤질)옥시]프로필}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01585
실시예 14.1에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 벤질브로마이드 대신에 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여, 1'-{(2S)-2-[(4-플루오로벤질)옥시]프로필}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (70％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01586
실시예 14.3
1'-[(2S)-2-(피리딘-2-일메톡시)프로필]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01587
실시예 14.1에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 벤질브로마이드 대신에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 사용하여, 1'-[(2S)-2-(피리딘-2-일메톡시)프로필]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (69％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01588
실시예 14.4
1'-(3-히드록시부틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01589
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로판알 (0.34 g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.35 mL, 3 M 디에틸 에테르 용액, 1.05 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (20％ → 40％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 1'-(3-히드록시부틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.21 g, 59％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01590
실시예 14.5
1'-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01591
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로판알 (0.34 g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 불화세슘 (0.80 g, 5.26 mmol) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (0.25 mL, 1.69 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 온도를 주위 온도로 천천히 가온하면서 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 메탄올로 켄칭하고, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (20％ → 40％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 1'-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.24 g, 58％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01592
실시예 15
3-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로판알의 합성
Figure 112011036098743-pct01593
디클로로메탄 (100 mL) 중 1'-(3-히드록시프로필)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.00 g, 5.92 mmol)의 용액에 데스-마르틴 (Dess Martin) 페리오디난 (3.70 g, 8.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 17 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ 티오황산나트륨 용액 및 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (20％ → 50％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 3-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로판알 (1.74 g, 87％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01594
실시예 15.1
1'-{3-[(3-메틸부틸)아미노]프로필}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01595
1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 3-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로판알 (0.34 g, 1.00 mmol) 및 이소아밀아민 (0.20 mL, 1.72 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.43 g, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (30％ + 1％ 메탄올 중 7 M 암모니아)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 1'-{3-[(3-메틸부틸)아미노]프로필}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.37 g, 91％)를 수득하였다. 이어서, 화합물을 염화수소 (디에틸 에테르 중 2 M 용액, 0.5 mL, 1.0 mmol)으로 처리하여 그의 염화수소 염 (0.36 g)으로 전환시켰다:
Figure 112011036098743-pct01596
실시예 15.2
1'-{3-[부틸(메틸)아미노]프로필}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01597
실시예 15.1에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 이소아밀아민 대신에 N-메틸부틸아민을 사용하여, 1'-{3-[부틸(메틸)아미노]프로필}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (80％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01598
실시예 15.3
1'-{3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]프로필}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01599
실시예 15.1에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 이소아밀아민 대신에 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 사용하여, 1'-{3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]프로필}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (86％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01600
실시예 15.4
3-{[3-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]아미노}프로판니트릴 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01601
실시예 15.1에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 이소아밀아민 대신에 3-아미노프로피오니트릴을 사용하여, 3-{[3-(2'-옥소-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]아미노}프로판니트릴 히드로클로라이드 (61％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01602
실시예 16
4'-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01603
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 4'-브로모-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.125 g, 0.3 mmol), 2-(디메틸아미노)피리딘 5-보론산 수화물 (0.08 g, 0.45 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.04 g, 0.03 mmol), 2 M 탄산나트륨 (1 mL)의 교반 용액을 150℃에서 15 분 동안 마이크로파 반응기에서 교반하면서 가열하였다. 용액을 증류수 (15 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수 (3 x 25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (구배: 30％ → 60％)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4'-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.11 g, 73％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01604
실시예 16.1
4'-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01605
실시예 16에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(디메틸아미노)피리딘 5-보론산 수화물 대신에 트랜스-2-(4-플루오로페닐)비닐 보론산을 사용하여, 4'-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (47％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01606
실시예 16.2
4'-디벤조[b,d]티오펜-4-일-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01607
실시예 16에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(디메틸아미노)피리딘 5-보론산 수화물 대신에 디벤조티오펜-4-보론산을 사용하여, 4'-디벤조[b,d]티오펜-4-일-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (45％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01608
실시예 16.3
4'-(1-벤조티오펜-3-일)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01609
실시예 16에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(디메틸아미노)피리딘 5-보론산 수화물 대신에 티아나프텐-3-보론산을 사용하여, 4'-(1-벤조티오펜-3-일)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (49％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01610
실시예 16.4
4'-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01611
실시예 16에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(디메틸아미노)피리딘 5-보론산 수화물 대신에 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)-1H-인돌을 사용하여, 4'-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (65％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01612
실시예 16.5
4'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01613
실시예 16에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(디메틸아미노)피리딘 5-보론산 수화물 대신에 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 보론산을 사용하여, 4'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (40％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01614
실시예 16.6
4'-(4-페녹시페닐)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01615
실시예 16에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(디메틸아미노)피리딘 5-보론산 수화물 대신에 p-페녹시페닐 보론산을 사용하여, 4'-(4-페녹시페닐)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (35％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01616
실시예 16.7
4'-[4-(2-메틸프로폭시)페닐]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01617
실시예 16에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(디메틸아미노)피리딘 5-보론산 수화물 대신에 p-(2-메틸프로폭시)페닐 보론산을 사용하여, 4'-[4-(2-메틸프로폭시)페닐]-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (34％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01618
실시예 16.8
4'-(4-부톡시페닐)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01619
실시예 16에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(디메틸아미노)피리딘 5-보론산 수화물 대신에 p-부톡시l페닐 보론산을 사용하여, 4'-(4-부톡시페닐)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (34％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01620
실시예 16.9
4'-(4-메톡시페닐)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01621
실시예 16에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(디메틸아미노)피리딘 5-보론산 수화물 대신에 p-메톡시페닐 보론산을 사용하여, 4'-(4-메톡시페닐)-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (41％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01622
실시예 16.10
4'-피리미딘-5-일-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01623
실시예 16에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(디메틸아미노)피리딘 5-보론산 수화물 대신에 피리미딘-5-보론산을 사용하여, 4'-피리미딘-5-일-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (38％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01624
실시예 16.11
4'-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01625
실시예 16에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4'-브로모-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 4'-브로모-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (73％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01626
실시예 16.12
1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-4'-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01627
응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크 (25 mL)를 4'-브로모-1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.18 g, 0.50 mmol), 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일보론산 (0.084 g, 0.75 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.06 g, 10 mol％)으로 충전하였다. 플라스크를 5 분 동안 질소로 플러싱하고, 이어서 무수 디옥산 (7 mL) 및 2 M 탄산나트륨 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 포화 염화암모늄 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (70％)를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-4'-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.10 g, 70％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01628
실시예 16.13
1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-4'-(3-푸릴)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01629
실시예 16.12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일보론산 대신에 3-푸란보론산을 사용하여, 1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-4'-(3-푸릴)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (95％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01630
실시예 16.14
4'-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01631
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 4'-브로모스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.00 g, 2.78 mmol), 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일보론산 (0.69 g, 4.17 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.32 g, 0.28 mmol)의 현탁 혼합물에 수성 2 M 탄산나트륨 (2.8 mL, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (20％ → 50％ 구배)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4'-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.60 g, 54％)을 백색 분말로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01632
실시예 16.15
1'-메틸-4'-(2-옥소-2H-크로멘-7-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01633
실시예 16에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4'-브로모-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 4'-브로모-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하고, 2-(디메틸아미노)피리딘 5-보론산 수화물 대신에 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-크로멘-2-온 (Isihiyama et al., Tetrahedron Lett. (1997) 38:3447-3450)을 사용하여, 1'-메틸-4'-(2-옥소-2H-크로멘-7-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (55％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01634
실시예 16.16
1'-메틸-4'-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01635
디메틸 술폭시드 (20 mL) 중 4'-브로모-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.00 g, 2.57 mmol), 2-피롤리디논 (0.30 mL, 3.9 mmol), 탄산칼륨 (0.71 g, 5.1 mmol) 및 rac-트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.10 mL, 0.63 mmol)의 탈기된 용액에 구리(I) 요오다이드 (0.06 g, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 질소 하에 48 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 10％ v/v 수산화암모늄, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 1'-메틸-4'-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.28 g, 28％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01636
실시예 16.17
1'-메틸-4'-모르폴린-4-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01637
톨루엔 (40 mL) 중 4'-브로모-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.00 g, 2.57 mmol), 모르폴린 (0.34 mL, 3.9 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.45 g, 4.7 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (0.30 g, 0.52 mmol)의 탈기된 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.24 g, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 48 시간 동안 질소 하에 교반하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 1'-메틸-4'-모르폴린-4-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.04 g, 4％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01638
실시예 16.18
1'-메틸-4'-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01639
디메틸 술폭시드 (30 mL) 중 4'-브로모-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.00 g, 2.57 mmol), 2-히드록시피리딘 (0.49 g, 5.2 mmol), 탄산칼륨 (1.10 g, 7.95 mmol) 및 8-히드록시퀴놀린 (0.15 g, 1.04 mmol)의 탈기된 용액에 구리(I) 요오다이드 (0.10 g, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 72 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 10％ v/v 수산화암모늄, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 1'-메틸-4'-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.02 g, 3％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01640
실시예 16.19
4'-아미노-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01641
톨루엔 (250 mL) 중 4'-브로모-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (11.58 g, 30.0 mmol), 벤조페논 이민 (7.8 mL, 46 mmol) 및 rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (5.64 g, 9.00 mmol)의 탈기된 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (2.75 g, 3.00 mmol)에 이어서 나트륨 tert-부톡시드 (5.40 g, 56.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 질소 하에 교반하고 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중에 용해시켰다. 10％ w/v 염산 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켜 대부분의 테트라히드로푸란을 제거하였다. 혼합물을 10％ w/v 수성 수산화나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄 (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 이후 메탄올으로부터 순차적으로 재결정화하여 4'-아미노-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (8.90 g, 90％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01642
실시예 16.20
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)시클로부탄카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01643
디클로로메탄 (50 mL) 및 피리딘 (5 mL) 중 4'-아미노-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (700 mg, 1.72 mmol)의 용액에 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (0.17 mL, 1.48 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (150 mL)으로 희석하고, 물, 10％ w/v 염산, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/3)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)시클로부탄카르복스아미드 (0.50 g, 71％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01644
실시예 16.21
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01645
실시예 16.20에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로부탄카르보닐 클로라이드 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여, N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (66％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01646
실시예 16.22
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)메탄술폰아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01647
실시예 16.20에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로부탄카르보닐 클로라이드 대신에 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여, N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)메탄술폰아미드 (89％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01648
실시예 16.23
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)시클로헥산카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01649
실시예 16.20에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로부탄카르보닐 클로라이드 대신에 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 사용하여, N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)시클로헥산카르복스아미드 (23％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01650
실시예 16.24
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)시클로펜탄카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01651
실시예 16.20에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로부탄카르보닐 클로라이드 대신에 시클로펜탄카르보닐 클로라이드를 사용하여, N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)시클로펜탄카르복스아미드 (52％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01652
실시예 16.25
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)아세트아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01653
실시예 16.20에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로부탄카르보닐 클로라이드 대신에 아세틸 클로라이드를 사용하여, N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)아세트아미드 (27％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01654
실시예 16.26
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)시클로프로판카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01655
실시예 16.20에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로부탄카르보닐 클로라이드 대신에 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여, N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)시클로프로판카르복스아미드 (78％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01656
실시예 16.27
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)벤즈아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01657
실시예 16.20에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로부탄카르보닐 클로라이드 대신에 벤조일 클로라이드를 사용하여, N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)벤즈아미드 (60％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01658
실시예 16.28
2-메톡시-N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)아세트아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01659
실시예 16.20에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로부탄카르보닐 클로라이드 대신에 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여, 2-메톡시-N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)아세트아미드 (70％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01660
실시예 16.29
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)프로판아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01661
실시예 16.20에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로부탄카르보닐 클로라이드 대신에 프로피오닐 클로라이드를 사용하여, N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)프로판아미드 (42％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01662
실시예 16.30
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)펜탄아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01663
실시예 16.20에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로부탄카르보닐 클로라이드 대신에 발레릴 클로라이드를 사용하여, N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)펜탄아미드 (30％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01664
실시예 16.31
2,2-디메틸-N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)프로판아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01665
실시예 16.20에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로부탄카르보닐 클로라이드 대신에 트리메틸아세틸 클로라이드를 사용하여, 2,2-디메틸-N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)프로판아미드 (47％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01666
실시예 16.32
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)헥산아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01667
실시예 16.20에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로부탄카르보닐 클로라이드 대신에 헥사노일 클로라이드를 사용하여, N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)헥산아미드 (67％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01668
실시예 16.33
N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)헵탄아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01669
실시예 16.20에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로부탄카르보닐 클로라이드 대신에 헵타노일 클로라이드를 사용하여, N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)헵탄아미드 (46％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01670
실시예 16.34
2-(2-메톡시에톡시)-N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)아세트아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01671
실시예 16.20에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로부탄카르보닐 클로라이드 대신에 2-(2-메톡시에톡시)아세틸 클로라이드를 사용하여, 2-(2-메톡시에톡시)-N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)아세트아미드 (77％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01672
실시예 16.35
1-헥실-3-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)우레아의 합성
Figure 112011036098743-pct01673
1,4-디옥산 (20 mL) 중 4'-아미노-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.33 g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (0.14 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 24 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. n-헥실아민 (0.40 mL, 3.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.70 mL, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고 24 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 (4 x 150 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 1-헥실-3-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)우레아 (0.294 g, 64％)를 연갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01674
실시예 16.36
1-시클로펜틸-3-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)우레아의 합성
Figure 112011036098743-pct01675
실시예 16.35에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 n-헥실아민 대신에 시클로펜틸아민을 사용하여, 1-시클로펜틸-3-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)우레아 (61％)를 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01676
실시예 16.37
1-시클로헥실-3-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)우레아의 합성
Figure 112011036098743-pct01677
실시예 16.35에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 n-헥실아민 대신에 시클로헥실아민을 사용하여, 1-시클로헥실-3-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)우레아 (57％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01678
실시예 16.38
N-시클로헥실-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01679
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복실산 (0.200 g, 0.566 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (0.114 g, 0.736 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 1.72 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (0.092 g, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하고, 시클로헥실아민 (0.10 mL, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 40 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켜 대부분의 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 물 (3 x 150 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용리시키면서 정제하여 N-시클로헥실-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드 (0.127 g, 51％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01680
실시예 16.39
N-시클로펜틸-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01681
실시예 16.38에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥실아민 대신에 시클로펜틸아민을 사용하여, N-시클로펜틸-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드 (28％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01682
실시예 16.40
N-시클로프로필-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01683
실시예 16.38에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥실아민 대신에 시클로프로필아민을 사용하여, N-시클로프로필-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드 (36％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01684
실시예 16.41
1'-메틸-4'-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01685
실시예 16.38에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥실아민 대신에 피롤리딘을 사용하여, 1'-메틸-4'-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (8％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01686
실시예 16.42
1'-메틸-2'-옥소-N-펜틸-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01687
실시예 16.38에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥실아민 대신에 n-펜틸아민을 사용하여, 1'-메틸-2'-옥소-N-펜틸-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드 (29％)를 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01688
실시예 16.43
N-(2-메톡시에틸)-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드의 합성
실시예 16.38에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥실아민 대신에 2-메톡시에틸아민을 사용하여, N-(2-메톡시에틸)-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드 (14％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01690
실시예 16.44
N-(4-플루오로벤질)-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01691
실시예 16.38에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 시클로헥실아민 대신에 4-플루오로벤질아민을 사용하여, N-(4-플루오로벤질)-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드 (13％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01692
실시예 16.45
N-헥실-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01693
N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중 1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복실산 (0.200 g, 0.566 mmol)의 교반 용액에 히드록시벤조트리아졸 (0.151 g, 1.13 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 (0.364 g, 1.13 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.81 mL, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반하고, N-헥실아민 (0.15 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 (3 x 150 mL), 1 M 수성 수산화나트륨 (2 x 100 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N-헥실-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드 (0.180 g, 73％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01694
실시예 16.46
1'-메틸-2'-옥소-N-(피리딘-2-일메틸)-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01695
실시예 16.45에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 n-헥실아민 대신에 2-(아미노메틸)피리딘을 사용하여, 1'-메틸-2'-옥소-N-(피리딘-2-일메틸)-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드 (38％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01696
실시예 16.47
N-(4-플루오로페닐)-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01697
실시예 16.45에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 n-헥실아민 대신에 4-플루오로아닐린을 사용하여, N-(4-플루오로페닐)-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드 (59％)를 연분홍색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01698
실시예 16.48
4'-아미노-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01699
실시예 16.19에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4'-브로모-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 4'-브로모-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-아미노-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (79％)을 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01700
실시예 16.49
4'-(벤질아미노)-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01701
4'-브로모-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.700 g, 1.31 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.14 g, 0.16 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.252 g, 2.62 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (0.29 g, 0.47 mmol) 및 벤질아민 (0.22 mL, 2.0 mmol)을 무수 톨루엔 (20 mL) 중에서 합하고 105℃에서 60 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트 (150 mL)로 세척하였다. 여과물을 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 25％ 구배로 용리시키면서 정제하여 4'-(벤질아미노)-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.227 g, 31％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01702
실시예 16.50
4'-아미노-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01703
4'-(벤질아미노)-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.251 g, 0.45 mmol) 및 탄소 상 수산화팔라듐 (0.251 g, 20 건조 중량％, 약 50％의 물 함유, 0.18 mmol), 메탄올 (20 mL), 빙초산 (1 방울, 촉매량)의 혼합물을 수소 분위기 하에 (1 atm) 두고 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가로, 탄소 상 수산화팔라듐 (0.100 g, 20 건조 중량％, 약 50％의 물 함유, 0.072 mmol) 및 아세트산 (1 방울, 촉매량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 (1 atm) 두고 주위 온도에서 72 시간 동안 반응되도록 하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 25％ 구배로 용리시키면서 정제하여 4'-아미노-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.070 g, 33％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01704
실시예 16.51
4'-히드록시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01705
-98℃에서 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 4'-브로모-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌] (0.30 g, 0.80 mmol)의 용액에 tert-부틸리튬 (1.90 mL, 펜탄 중 1.7 M 용액, 3.2 mmol)을 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 트리메틸 보레이트 (0.36 mL, 3.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고 16 시간 동안 교반하였다. 물 (0.28 mL, 35 ％ w/w, 3.2 mmol) 중 과산화수소의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고 0.5 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 연화처리하고 여과하였다. 생성된 고체를 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 50％ 구배로 용리시키면서 정제하여 4'-히드록시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.004 g, 2％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01706
실시예 16.52
4'-히드록시-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01707
실시예 16.51에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 4'-브로모-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌 대신에 4'-브로모-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-히드록시-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (37％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01708
실시예 16.53
1'-메틸-4'-(피리딘-2-일옥시)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01709
4'-히드록시-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.120 g, 0.37 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.007 g, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (0.066 g, 0.48 mmol), 2-브로모피리딘 (0.070 mL, 0.74 mmol), 및 1-부틸-1H-이미다졸 (0.024 mL, 0.18 mmol)을 무수 톨루엔 (1 mL) 중에서 합하고 밀폐된 튜브 중 120℃에서 50 시간 동안 가열하였다. 디클로로메탄 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물 (3 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하여 1'-메틸-4'-(피리딘-2-일옥시)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.080 g, 54％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01710
실시예 16.54
4'-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01711
실시예 16.53에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-브로모피리딘 대신에 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄을 사용하여, 4'-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (26％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01712
실시예 16.55
1'-메틸-4'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01713
실시예 16.53에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-브로모피리딘 대신에 2-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 1'-메틸-4'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (44％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01714
실시예 16.56
1'-메틸-4'-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01715
실시예 16.53에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-브로모피리딘 대신에 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 1'-메틸-4'-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (36％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01716
실시예 16.57
4'-(벤질옥시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01717
4'-히드록시-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.25 g, 0.77 mmol), 벤질 브로마이드 (0.13 mL, 1.1 mmol), 및 탄산세슘 (0.751 g, 2.30 mmol)을 주위 온도에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중에서 합하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (25 mL)에 녹이고, 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 10％ 구배로 용리시키면서 정제하고, 이어서 메탄올/디클로로메탄으로부터 재결정화하여 4'-(벤질옥시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.130 g, 41％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01718
실시예 16.58
1'-메틸-4'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메톡시}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01719
실시예 16.57에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 벤질 브로마이드 대신에 2-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 1'-메틸-4'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메톡시}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (44％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01720
실시예 16.59
4'-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1'-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01721
실시예 2.46에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 퀴놀린-3-일보론산 대신에 2-(디메틸아미노)피리딘-5-보론산을 사용하고, 4'-브로모-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 4'-브로모-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1'-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온 (44％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01722
실시예 16.60
4'-(4-메톡시페닐)-1'-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01723
실시예 2.46에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 퀴놀린-3-일보론산 대신에 4-메톡시페닐 보론산을 사용하고, 4'-브로모-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 4'-브로모-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-(4-메톡시페닐)-1'-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온 (68％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01724
실시예 16.61
(7S)-4'-푸란-3-일-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01725
4'-푸란-3-일-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (950 mg, 2.63 mmol)을, tert-부틸메틸에테르 중 2％ 아세토니트릴로 30 mL/분 (25 분의 흐름 시간)으로 용리시키며 반-정제용 키랄 칼럼 (키랄팩-IA, 키랄 테크놀로지스, 인크.) 상에서 분리하였다. 각각의 흐름은 아세토니트릴/tert-부틸메틸에테르 (1:1) 중에 용해된 50 mg의 라세미체로 이루어졌다. (7S)-4'-푸란-3-일-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온은 용리된 제1 거울상이성질체이었다. 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 (7S)-4'-푸란-3-일-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.38 g, 79％)을 무색 고체로서 수득하였다;
Figure 112011036098743-pct01726
실시예 16.62
(7R)-4'-푸란-3-일-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01727
4'-푸란-3-일-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (950 mg, 2.63 mmol)을, tert-부틸메틸에테르 중 2％ 아세토니트릴로 30 mL/분 (25 분의 흐름 시간)으로 용리시키며 반-정제용 키랄 칼럼 (키랄팩-IA, 키랄 테크놀로지스, 인크.) 상에서 분리하였다. 각각의 흐름은 아세토니트릴/tert-부틸메틸에테르 (1:1) 중에 용해된 50 mg의 라세미체로 이루어졌다. (7R)-4'-푸란-3-일-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온은 용리된 제2 거울상이성질체이었다. 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 (7R)-4'-푸란-3-일-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.39 g, 82％)을 무색 고체로서 수득하였다;
Figure 112011036098743-pct01728
실시예 16.63
(7R)-4'-브로모-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01729
4'-브로모-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.32 g, 8.58 mmol)을, tert-부틸메틸에테르 중 5％ 아세토니트릴로 30 mL/분으로 용리시키며 반-정제용 키랄 칼럼 (키랄팩-IA, 키랄 테크놀로지스, 인크.) 상에서 분리하였다. 각각의 흐름은 아세토니트릴/tert-부틸메틸에테르 (1:1) 중에 용해된 50 mg의 라세미체로 이루어졌다. 용리된 제1 거울상이성질체인 (7R)-4'-브로모-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.14 g, 86％)을 결정질 무색 고체로서 수득하였다;
Figure 112011036098743-pct01730
실시예 16.64
(7S)-4'-브로모-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01731
4'-브로모-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.32 g, 8.58 mmol)을, tert-부틸메틸에테르 중 5％ 아세토니트릴로 30 mL/분으로 용리시키며 반-정제용 키랄 칼럼 (키랄팩-IA, 키랄 테크놀로지스, 인크.) 상에서 분리하였다. 각각의 흐름은 아세토니트릴/tert-부틸메틸에테르 (1:1) 중에 용해된 50 mg의 라세미체로 이루어졌다. 용리된 제2 거울상이성질체인 (7S)-4'-브로모-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.13 g, 81％)을 결정질 무색 고체로서 수득하였다;
Figure 112011036098743-pct01732
실시예 16.65
(7S)-4'-푸란-3-일스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01733
4'-푸란-3-일스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.25 g)을, tert-부틸메틸에테르 중 5％ 아세토니트릴로 30 mL/분으로 용리시키며 반-정제용 키랄 칼럼 (키랄팩-IA, 키랄 테크노로지스, 인크.) 상에서 분리하였다. 각각의 흐름은 디메틸술폭시드 (0.15 mL) 중에 용해되고 아세토니트릴 (0.85 mL) 및 tert-부틸메틸에테르 (1.00 mL)로 희석된 50 mg의 라세미체로 이루어졌다. 생성물을 디메틸술폭시드 (2.0 mL) 중에 용해시키고 물 (50.0 mL)로 침전시키고, 여과하고 공기 건조시켜 (7S)-4'-푸란-3-일스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.11 g, 88％)을 무색 고체로서 수득하였다. 이 거울상이성질체는 용리된 제1 거울상이성질체이었다.
Figure 112011036098743-pct01734
실시예 16.66
(7R)-4'-푸란-3-일스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01735
4'-푸란-3-일스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.25 g)을, tert-부틸메틸에테르 중 5％ 아세토니트릴로 30 mL/분으로 용리시키며 반-정제용 키랄 칼럼 (키랄팩-IA, 키랄 테크노로지스, 인크.) 상에서 분리하였다. 각각의 흐름은 디메틸술폭시드 (0.15 mL) 중에 용해되고 아세토니트릴 (0.85 mL) 및 tert-부틸메틸에테르 (1.00 mL)로 희석된 50 mg의 라세미체로 이루어졌다. 단리된 생성물을 디메틸술폭시드 (2.0 mL) 중에 용해시키고, 물 (50.0 mL)로 침전시키고, 여과하고 공기 건조시켜 (7R)-4'-푸란-3-일스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.10 g, 75％)을 무색 고체로서 수득하였다. 이 거울상이성질체는 용리된 제2 거울상이성질체이었다;
Figure 112011036098743-pct01736
실시예 16.67
1'-메틸-4'-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01737
실시예 2.46에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 퀴놀린-3-일보론산 대신에 1H-피라졸-3-보론산을 사용하고, 4'-브로모-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 4'-브로모-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-메틸-4'-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (63％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01738
실시예 16.68
4'-푸란-3-일-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01739
실시예 2.46에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 퀴놀린-3-일보론산 대신에 3-푸란보론산을 사용하고, 4'-브로모-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 4'-브로모-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 4'-푸란-3-일-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (65％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01740
실시예 16.69
1'-메틸-4'-(1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01741
실시예 2.46에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 퀴놀린-3-일보론산 대신에 1H-피라졸-4-보론산을 사용하고, 4'-브로모-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 4'-브로모-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-메틸-4'-(1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (54％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01742
실시예 16.70
1'-메틸-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01743
실시예 2.46에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 퀴놀린-3-일보론산 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하고, 4'-브로모-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 4'-브로모-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-메틸-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (58％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01744
실시예 16.71
1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct01745
실시예 2.48에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 6-브로모-1'-(디페닐메틸)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 4'-브로모-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르보니트릴 (74％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01746
실시예 16.72
1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01747
에탄올 (30 mL) 중 1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르보니트릴 (0.25 g, 0.75 mmol)의 현탁액에 포화 수성 탄산나트륨 (3 mL) 및 30％ w/w 수성 과산화수소 (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 연화처리하여 1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드 (0.09 g, 33％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01748
실시예 16.73
1'-메틸-4'-(테트라히드로푸란-3-일)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01749
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 4'-푸란-3-일-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.60 g, 1.66 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (10％ w/w, 0.40 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 수소화 장치 중 수소 기체 (60 psi)의 압력 하에 주위 온도에서 16 시간 동안 진탕하고 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 1'-메틸-4'-(테트라히드로푸란-3-일)스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.44 g, 73％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01750
실시예 16.74
1'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01751
디메틸술폭시드 (10 mL) 중 1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르보니트릴 (0.35 g, 1.05 mmol)의 용액에 히드록실아민 (물 중 50％ w/w 용액, 3.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 N'-히드록시-1'-메틸-2'-옥소-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-4'-카르복스이미드아미드 (0.37 g)를 무색 고체로서 수득하였다. 10 mL 마이크로파 반응 용기에 N'-히드록시-1'-메틸-2'-옥소-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-4'-카르복스이미드아미드 (0.20 g, 0.54 mmol), 아세트산 무수물 (0.50 mL) 및 피리딘 (2.00 mL)을 첨가하였다. 용액을 마이크로파 반응기에서 160℃에서 0.5 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산/에틸 아세테이트 (3/1)로 용리시키면서 정제하고, 이어서 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 1'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.08 g, 37％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01752
실시예 16.75
4'-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01753
10 mL 반응 용기에 4'-브로모-1'-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.50 g, 1.3 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 (0.37 g, 2.6 mmol), 아세트산팔라듐 (0.018 g, 0.026 mmol), 디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.021 g, 0.052 mmol), 탄산칼륨 (0.54 g, 3.9 mmol), 아세토니트릴 (2.0 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 용기를 마이크로파 조사 하에 16 시간 동안 100℃에서 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 물 (25 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 20％ → 60％ 구배로 용리시키면서 정제하여 4'-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.422 g, 80％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01754
실시예 16.76
N,1'-디메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01755
페닐 1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g|[1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복실레이트 (0.30 g, 0.70 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (0.12 g, 1.8 mmol), 탄산칼륨 (0.39 g, 2.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL)를 마이크로파 반응 용기에 첨가하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 추가로, 메틸아민 히드로클로라이드 (0.20 g, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 추가의 45 분 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 물 (25 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 디에틸 에테르와 함께 디클로로메탄으로부터 침전시키고 에틸 아세테이트로부터 후속적으로 재결정화하여 N,1'-디메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드 (0.08 g, 32％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01756
실시예 16.77 및 실시예 16.78
N-시클로부틸-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드 및 N,N,1'-트리메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01757
페닐 1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복실레이트 (0.30 g, 0.70 mmol), 시클로부틸아민 히드로클로라이드 (0.23 g, 2.1 mmol), 탄산칼륨 (0.39 g, 2.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL)를 마이크로파 반응 용기에 첨가하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 110℃에서 1 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 물 (25 mL)에 붓고 및 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 M 염산 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 20％ → 100％ 구배로 용리시키면서 정제하고, 이어서 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 N-시클로부틸-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드 (0.045 g, 17％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01758
N-시클로부틸-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드의 합성으로부터의 부생성물로 N,N,1'-트리메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드 (0.12 g, 37％)를 무색 고체로서 단리하였다:
Figure 112011036098743-pct01759
실시예 16.79
4'-(3-메톡시페녹시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01760
10 mL의 밀폐된 튜브에 4'-브로모-1'-메틸-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온 (0.77 g, 2.0 mmol), 3-메톡시페놀 (0.50 g, 4.0 mmol), 탄산칼륨 (0.36 g, 2.6 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (0.038 g, 0.2 mmol), 1-메틸이미다졸 (0.082 g, 1.0 mmol) 및 무수 톨루엔 (3 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 16 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 15％ → 50％ 구배로 용리시키면서 정제하여 회백색 고체로서의 4'-(3-메톡시페녹시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.27 g, 31％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01761
실시예 16.80
1'-메틸-4-페녹시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01762
실시예 16.79에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메톡시페놀 대신에 페놀을 사용하여, 1'-메틸-4-페녹시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (49％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01763
실시예 16.81
1'-메틸-4'-(3-모르폴린-4-일페녹시)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01764
실시예 16.79에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메톡시페놀 대신에 3-모르폴리노페놀을 사용하여, 1'-메틸-4'-(3-모르폴린-4-일페녹시)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (53％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01765
실시예 16.82
4'-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01766
실시예 16.79에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메톡시페놀 대신에 6-메톡시피리딘-3-올을 사용하고, 1-메틸이미다졸 대신에 1-부틸이미다졸을 사용하여, 4'-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (33％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01767
실시예 16.83
4'-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01768
실시예 16.79에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메톡시페놀 대신에 벤조[d][1,3]디옥솔-5-올을 사용하고, 1-메틸이미다졸 대신에 1-부틸이미다졸을 사용하여, 4'-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (8％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01769
실시예 16.84
4'-(4-메톡시페녹시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01770
10 mL 마이크로파 반응 용기에 4'-브로모-1'-메틸-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온 (0.19 g, 0.5 mmol), 4-메톡시페놀 (0.12 g, 1.0 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (0.11 g, 1.0 mmol), 구리 (I) 브로마이드 (0.012 g, 0.08 mmol) 및 무수 1-메틸피롤리딘-2-온 (2 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 250℃에서 75 분 동안 조사하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 15％ → 50％ 구배로 용리시키면서 정제하여 4'-(4-메톡시페녹시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.084 g, 39％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01771
실시예 16.85
1'-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01772
25 mL 플라스크에서 4-히드록시-1'-메틸-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온 (0.33 g, 1.0 mmol), 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (0.4 g, 1.6 mmol), 탄산세슘 (0.98 g, 3.0 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 가열하고 주위 온도로 냉각되도록 하고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 15％ → 80％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1'-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.202 g, 49％)을 회백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112011036098743-pct01773
실시예 16.86
1'-메틸-4-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01774
실시예 16.85에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 대신에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 사용하여, 1'-메틸-4-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (62％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01775
실시예 16.87
4'-(4-플루오로페녹시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01776
실시예 16.53에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 2-브로모피리딘 대신에 1-브로모-4-플루오로벤젠을 사용하여, 4'-(4-플루오로페녹시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (41％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01777
실시예 16.88
1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-5-(6-메톡시피리딘-3-일)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01778
실시예 16.12에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일보론산 대신에 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산을 사용하고, 4'-브로모-1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 5-브로모-1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-5-(6-메톡시피리딘-3-일)스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (20％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01779
실시예 17
1'-(4-히드록시벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01780
무수 메탄올 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 1'-[4-(벤질옥시)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.4 g, 5.1 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (10％ w/w, 0.49 g)의 혼합물을 주위 온도에서 풍선 압력 하에 16 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 패드를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 25％ → 50％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1'-(4-히드록시벤질)-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.86 g, 94％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01781
실시예 17.1
1'-(4-히드록시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01782
실시예 17에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-[4-(벤질옥시)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-[4-(벤질옥시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(4-히드록시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (93％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01783
실시예 17.2
1'-(3-히드록시프로필)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01784
실시예 17에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-[4-(벤질옥시)벤질]-5,6-디히드로스피로[벤조[1,2-b:5,4-b']디푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-[3-(벤질옥시)프로필]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-(3-히드록시프로필)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (83％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01785
실시예 18
에틸 2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01786
무수 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중 60％ w/w, 0.16 g, 3.7 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.99 g, 3.39 mmol)에 이어서 에틸 클로로포르메이트 (0.35 mL, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 5％ → 66％ 구배로 용리시키면서 정제하여 에틸 2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-카르복실레이트 (0.68 g, 55％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01787
실시예 18.1
tert-부틸 4'-브로모-2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01788
4'-브로모스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.99 g, 2.8 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.0 mL, 4.4 mmol) 및 수산화나트륨 (0.28 g, 6.9 mmol) 및 테트라히드로푸란/물 (5/2, 46 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 대부분의 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 10％ → 20％ 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4'-브로모-2'-옥소스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-1'(2'H)-카르복실레이트 (0.93 g, 74％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01789
실시예 18.2
tert-부틸 2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01790
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (2.00 g, 6.77 mmol), 트리에틸아민 (1.6 mL, 11.mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.02 g, 0.16 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.50 g, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 50 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/헥산 (1/3)으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-카르복실레이트 (2.12g, 79％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01791
실시예 19
1'-{[(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-테트라메틸테트라히드로-3aH-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b:4',5'-d]피란-5-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01792
무수 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.40 g, 1.35 mmol)의 현탁액에 탄산세슘 (1.32 g, 4.06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서 요오드화칼륨 (0.05 g, 0.3 mmol) 및 6-O-토실-1,2,3,4-디-O-이소프로프일리덴-α-D-갈락토피라노스 (0.35 mL, 3.7 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 72 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 규조토 패드로 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 5％ → 66％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1'-{[(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-테트라메틸테트라히드로-3aH-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b:4',5'-d]피란-5-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.56 g, 77％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01793
실시예 20
6-데옥시-6-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-D-갈락토피라노스의 합성
Figure 112011036098743-pct01794
1'-{[(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-테트라메틸테트라히드로-3aH-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b:4',5'-d]피란-5-일]메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.45 g, 0.83 mmol)을 80％ v/v 수성 트리플루오로아세트산 (40 mL)에 현탁시키고 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 6-데옥시-6-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-D-갈락토피라노스 (0.025 g, 7％)를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01795
실시예 21
1'-시클로프로필-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01796
무수 톨루엔 (10 mL) 중 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.59 g, 2.0 mmol), 시클로프로필보론산 (0.34 g, 4.0 mmol), 아세트산제2구리 (0.36 g, 2.0 mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (0.73 g, 6.0 mmol)의 현탁액에 나트륨 헥사메틸디실라지드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 2.0 mL, 2.0 mmol)를 적가하였다. 반응 용기에 염화칼슘 건조 튜브가 상부에 있는 응축기를 장착하고 혼합물을 95℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 1 M 염산 (40 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/에틸 아세테이트 (1/1, 20 mL)로 연화처리하여 1'-시클로프로필-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.48 g, 72％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01797
실시예 22
1'-아세틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01798
2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1.00 g, 3.39 mmol), 아세트산나트륨 (0.556 g, 6.78 mmol) 및 아세트산 무수물 (20 mL)의 혼합물을 환류 하에 0.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 연화처리하고, 이어서 생성된 고체를 헥산/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 1'-아세틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.802 g, 70％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01799
실시예 23
1'-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01800
주위 온도에서 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 무수 디메틸술폭시드 (0.2 mL) 중 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.753 g, 2.55 mmol), [4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄올 (Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. (1990) 38:2446-2458) (0.655 g, 3.70 mmol) 및 트리-n- 부틸포스핀 (0.93 mL, 3.7 mmol)의 용액에 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.64 mL, 4.1 mmol)의 용액을 10 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 1 M 염산 (50 mL)에 부었다. 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 디클로로메탄의 80％ → 100％ 구배, 이어서 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 0％ → 20％ 구배로 용리시키면서 정제하고 메탄올로부터 재결정화하여 1'-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.164 g, 10％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01801
실시예 24
4'-아세틸-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01802
10 mL 셉텀으로 마개를 막는 마이크로파 압력 튜브에 4'-브로모-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.39 g, 1.0 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.022 g, 0.1 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.10 g, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨 (0.17 g, 1.2 mmol)을 충전하였다. 튜브의 마개를 막고 5 분 동안 건조 질소로 퍼징하고, 부틸 비닐 에테르 (0.52 mL, 4.0 mmol), N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 (100 W, 120℃) 1 시간 동안 가열하고 주위 온도로 냉각되도록 하고, 10％ v/v 수성 염산 (5 mL)에 붓고 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 2 M 수성 탄산나트륨으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고, 2상 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 패드를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 여과물을 분리 깔대기로 옮겼다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 0％ → 100％ 구배로 용리시키면서 정제하고, 이어서 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 4'-아세틸-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.264 g, 75％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01803
실시예 25
1'-메틸-4'-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01804
p-디옥산 (15 mL) 중 4'-(브로모아세틸)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.25 g, 0.57 mmol)의 현탁액에 티오아세트아미드 (0.047 g, 0.63 mmol)를 첨가하고, 가열시 균질해지는 반응 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 0％ → 100％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1'-메틸-4'-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.076 g, 33％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01805
실시예 26
4'-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01806
무수 에탄올 (10 mL) 중 4'-(브로모아세틸)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.20 g, 0.47 mmol)의 용액에 티오우레아 (0.039 g, 0.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 메탄올의 0％ → 10％ 구배로 용리시키면서 정제하여 4'-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.159 g, 84％)을 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01807
실시예 27
4'-(5-히드록시-1H-피라졸-3-일)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01808
빙초산 (5 mL) 중 4'-(브로모아세틸)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.23 g, 0.53 mmol)의 현탁액에 히드라진 수화물 (0.03 mL, 0.59 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 연화처리하고, 생성된 고체를 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다. 메탄올로부터 재차 재결정화한 후, 4'-(5-히드록시-1H-피라졸-3-일)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.029 g, 14％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01809
실시예 28
1'-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01810
1,4-디옥산 (10 mL) 중 3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드 (0.50 g, 1.17 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 (0.60 mL, 4.1 mmol)의 용액을 110℃에서 3 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.11 g, 1.6 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL), 빙초산 (10 mL) 및 2 M 수성 수산화나트륨 (0.85 mL, 1.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 물을 첨가하여, 침전물이 침착되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 헥산으로 세척하고, 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화하여 1'-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.038 g, 6％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01811
실시예 29
3-{4-[(3-메틸-2'-옥소스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]페닐}-3-옥소프로판니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct01812
0℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.35 g, 1.20 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％ w/w 분산액, 0.072 g, 1.50 mmol)을 천천히 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 5-(4-(브로모메틸)페닐)이속사졸 (Sasaki et al., Biorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8:2241-2246) (0.24 g, 1.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 15％ → 50％ 구배로 용리시키면서 정제하여 3-{4-[(3-메틸-2'-옥소스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]페닐}-3-옥소프로판니트릴 (0.33 g, 61％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01813
실시예 29.1
1'-[4-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)벤질]-3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01814
에탄올 (20 mL) 중 3-(4-((3-메틸-2'-옥소-6H-스피로[벤조푸로[5,6-d]이속사졸-5,3'-인돌린]-1'-일)메틸)페닐)-3-옥소프로판니트릴의 용액에 히드라진 수화물 (0.40 mL, 15 mmol)을 첨가하였다. 용액을 환류 하에 4 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 무수 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 무수 메탄올 중 염화수소의 포화 용액 (1.5 mL)을 첨가하여, 침전물이 침착되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 1'-[4-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)벤질]-3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.14 g, 43％)을 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01815
실시예 29.2
1'-[4-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01816
실시예 29 및 실시예 29.1에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[4-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드 (25％)를 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01817
실시예 30
1'-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01818
디클로로메탄 (10 mL) 중 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산 (0.75 g, 1.7 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.50 mL, 5.77 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울, 촉매량)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 (1 mL) 중에 용해시키고, 피리딘 (2 x 1 mL)으로 세정한 10 mL 마이크로파 반응 용기로 옮겼다. 이 용액에 N-히드록시아세트아미딘 (0.25 g, 3.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 170℃에서 30 분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 15％ → 50％ 구배로 용리시키면서 정제하고, 이어서 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 1'-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.50 g, 63％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01819
실시예 31
2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-5'-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01820
에탄올 (20 mL) 중 2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-5'-카르보니트릴 (0.24 g, 0.57 mmol)의 현탁액에 3 M 수성 탄산나트륨 (2 mL) 및 30％ w/w 수성 과산화수소 (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 연화처리하여 2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-5'-카르복스아미드 (0.23 g, 93％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01821
실시예 32
1'-[(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01822
10 mL 마이크로파 반응 용기에 1'-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.13 g, 0.31 mmol) 및 모르폴린 (0.5 mL, 6.1 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 180℃에서 20 분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)의 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 1'-[(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.13 g, 92％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01823
실시예 32.1
1'-{[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01824
실시예 32에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 모르폴린 대신에 디메틸아민 (물 중 40％ w/w)을 사용하여, 1'-{[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (82％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01825
실시예 32.2
1'-{[6-(디메틸아미노)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01826
실시예 32에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 모르폴린 대신에 디메틸아민 (물 중 40％ w/w)을 사용하고, 1'-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-{[6-(디메틸아미노)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (44％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01827
실시예 33
1'-({6-[(디페닐메틸리덴)아미노]피리딘-2-일}메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01828
1,2-디메톡시에탄 (3 mL) 중 1'-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.2 g, 0.5 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (0.06 g, 0.67 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 탈기하였다. (R)-(-)-1-[(S)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐}에틸디-tert-부틸포스핀 (0.006 g, 0.01 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.01 g, 0.05 mmol), 및 벤조페논 이민 (0.1 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 패드를 디클로로메탄 (20 mL)으로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 25％ → 35％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1'-({6-[(디페닐메틸리덴)아미노]피리딘-2-일}메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.19 g, 70％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01829
실시예 33.1
tert-부틸 (3R)-3-({4-[(5,6-디플루오로-2'-옥소스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]페닐}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112011036098743-pct01830
무수 톨루엔 (10 mL) 중 1'-(4-브로모벤질)-5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.44 g, 1.0 mmol)의 용액에 (±)-(1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀) (0.093 g, 0.15 mmol) 및 (R)-(+)-1-Boc-3-아미노피롤리딘 (0.26 g, 1.4 mmol)에 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.458 g, 0.1 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (0.19 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 물 (2 x 75 mL) 및 염수 (75 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 20％ → 40％ 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-({4-[(5,6-디플루오로-2'-옥소스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]페닐}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.403 g, 74％)를 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01831
실시예 33.2
5,6-디플루오로-1'-{4-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]벤질}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112011036098743-pct01832
실시예 11.111에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 tert-부틸 4-[(5,6-디플루오로-2'-옥소스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (3R)-3-({4-[(5,6-디플루오로-2'-옥소스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]페닐}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 5,6-디플루오로-1'-{4-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]벤질}스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드를 베이지색 고체로서 수득하였다 (78％):
Figure 112011036098743-pct01833
실시예 33.3
1'-[(5-모르폴린-4-일피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01834
실시예 33.1에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (R)-(+)-1-Boc-3-아미노피롤리딘 대신에 모르폴린을 사용하고, 1'-(4-브로모벤질)-5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(5-모르폴린-4-일피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (60％)을 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01835
실시예 33.4
1'-{[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01836
실시예 33.1에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 (R)-(+)-1-Boc-3-아미노피롤리딘 대신에 디메틸아민 히드로클로라이드를 사용하고, 1'-(4-브로모벤질)-5,6-디플루오로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-{[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (23％)을 베이지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01837
실시예 34
1'-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01838
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 1'-({6-[(디페닐메틸리덴)아미노]피리딘-2-일}메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.18 g, 0.32 mmol)의 용액에 2 M 수성 염산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (45 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 65％ 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 1'-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.10 g, 76％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01839
실시예 35
1'-[(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01840
아세토니트릴 (5 mL) 중 1'-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.24 g, 0.58 mmol), 요오드화나트륨 (0.29 g, 1.9 mmol), 및 물 (2 방울)의 교반 혼합물에 클로로트리메틸실란 (0.23 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가로, 요오드화나트륨 (0.14 g, 0.95 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (0.12 mL, 0.95 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 추가로, 요오드화나트륨 (0.29 g, 1.9 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (0.23 mL, 1.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 일 동안 교반하였다. 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL) 중 중아황산나트륨 (0.51 g, 4.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 조 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 30％ 아세톤으로 용리시키면서 정제하여 1'-[(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.15 g, 63％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01841
실시예 35.1
1'-[(2-히드록시피리미딘-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01842
실시예 35에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 1'-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 1'-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 1'-[(2-히드록시피리미딘-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (19％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01843
실시예 36
1'-[(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01844
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 1'-[(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.07 g, 0.17 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％, 0.01 g, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 요오도메탄 (0.02 mL, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (35 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 디클로로메탄 중 아세톤의 10％ → 30％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1'-[(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.03 g, 42％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01845
실시예 37
1'-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01846
무수 디클로로메탄 (12 mL) 중 tert-부틸 {5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트 (0.27 g, 0.53 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (35 mL) 및 염수 (35 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1'-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.20 g, 93％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01847
실시예 38
N'-히드록시-N-{5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-일}이미도포름아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01848
2-프로판올 중 1'-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.40 g, 1.0 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.17 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 추가의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.12 mL, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하고, 50℃로 냉각되도록 하였다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.15 g, 2.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하였고, 그 동안 침전물이 침착되었다. 고체를 여과하고, 2-프로판올 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 N'-히드록시-N-{5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-일}이미도포름아미드 (0.37 g, 82％)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01849
실시예 39
1'-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01850
테트라히드로푸란 (7 mL) 중 N'-히드록시-N-{5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-일}이미도포름아미드 (0.22 g, 0.5 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.08 mL, 0.54 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 중 에틸 아세테이트의 50％ → 65％ 구배로 용리시키면서 정제하여 1'-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.11 g, 54％)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01851
실시예 40
1'-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01852
빙초산 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 1'-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.66 g, 1.61 mmol)의 용액을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1'-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.59 g, 99％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01853
실시예 41 및 실시예 42
6-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-카르보니트릴 및 6-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01854
1-메틸-2-피롤리디논 (5 mL) 중 1'-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.50 g, 1.2 mmol), 시안화나트륨 (0.12 g, 2.4 mmol) 및 니켈(II) 브로마이드 삼수화물 (0.026 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 200℃에서 30 분 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 두 생성물을 수득하였다:
제1 용리 화합물은 6-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-카르보니트릴 (0.23 g, 48％)이었다:
Figure 112011036098743-pct01855
제2 용리 화합물은 6-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-카르복스아미드 (0.06 g, 12％)었다:
Figure 112011036098743-pct01856
실시예 43
N',6-디히드록시-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르복스이미드아미드의 합성
Figure 112011036098743-pct01857
에탄올 (50 mL) 중 6-히드록시-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 (0.84 g, 2.10 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.20 g, 2.9 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.40 mL, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 N',6-디히드록시-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르복스이미드아미드 (0.90 g, 99％)를 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01858
실시예 44
3-아미노-1'-(4-메톡시벤질)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01859
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 N',6-디히드록시-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르복스이미드아미드 (0.90 g, 2.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.71 g, 2.7 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.43 mL, 2.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 10％ w/v 수성 수산화나트륨 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 대부분의 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-1'-(4-메톡시벤질)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.16 g, 19％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01860
실시예 44.1
3-아미노-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01861
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 6-플루오로-2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 (0.40 g, 2.7 mol) 및 아세토히드록삼산 (0.60 g, 8.0 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (2.60 g, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 (에틸 아세테이트/헥산 (2/3) + 0.1％ v/v 7 N 메탄올성 암모니아)로 용리시키면서 정제하여 3-아미노-1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.05 g, 5％)을 수득하였다;
Figure 112011036098743-pct01862
실시예 44.2
3-아미노-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01863
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 6-플루오로-2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 (0.59 g, 1.6 mol) 및 아세톤 옥심 (0.35 g, 4.8 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (1.56 g, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 19 시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 7 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (30 mL), 물 (10 mL), 및 진한 염산 (2 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 환류 하에 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 (에틸 아세테이트/헥산 (1/3) + 0.1％ v/v 7 N 메탄올성 암모니아)로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 3-아미노-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.37 g, 60％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01864
실시예 44.3
3-아미노-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01865
실시예 44.2에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 6-플루오로-2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸)-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 대신에 6-플루오로-2'-옥소-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴을 사용하여, 3-아미노-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (62％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01866
실시예 45
6-히드록시-2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct01867
물 (1.5 mL) 중 진한 황산 (2.5 mL)의 교반 용액에 아질산나트륨 (0.10 g, 1.5 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 이어서 차아인산 (0.50 mL, 4.6 mmol), 및 빙초산 (2 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중 3-아미노-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.17 g, 0.45 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6 시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 6-히드록시-2'-옥소-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 (0.09 g, 57％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01868
실시예 45.1
6-히드록시-2'-옥소-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴의 합성
Figure 112011036098743-pct01869
실시예 45에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 3-아미노-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 3-아미노-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]스피로[푸로[3,2-f][1,2]벤즈이속사졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 사용하여, 6-히드록시-2'-옥소-1'-[2-(트리플루오로메틸]벤질]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌)-5-카르보니트릴 (38％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01870
실시예 46
1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-스피로[푸로[3,2-f]인다졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01871
1,2-디메톡시에탄 (20 mL) 중 6-플루오로-2'-옥소-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 (0.44 g, 1.0 mmol)의 교반 용액에 히드라진 1수화물 (1.0 mL, 21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 19 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (20 mL) 및 이소아밀 니트라이트 (1.50 mL, 10.7 mmol) 중에 용해시키고, 차아인산 (2.0 mL, 18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반되도록 하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-스피로[푸로[3,2-f]인다졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (0.04 g, 10％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01872
실시예 46.1
1'-(피리딘-2-일메틸)-1H-스피로[푸로[3,2-f]인다졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01873
실시예 46에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 6-플루오로-2'-옥소-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 대신에 6-플루오로-2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴을 사용하여, 1'-(피리딘-2-일메틸)-1H-스피로[푸로[3,2-f]인다졸-5,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (33％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01874
실시예 46.2
1'-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1,6-디히드로스피로[푸로[3,2-f]인다졸-5,3'-인돌린]-2'-온의 합성
Figure 112011036098743-pct01875
실시예 46에 기재된 절차에 따르며, 비결정적 변형으로서 6-플루오로-2'-옥소-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴 대신에 6-플루오로-2'-옥소-1'-{[3-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸}-1',2'-디히드로스피로[1-벤조푸란-3,3'-인돌]-5-카르보니트릴을 사용하여, 1'-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1,6-디히드로스피로[푸로[3,2-f]인다졸-5,3'-인돌린]-2'-온 (47％)을 수득하였다:
Figure 112011036098743-pct01876
<생물학적 검정>
본 발명의 화합물의 활성을 시험하거나, 또는 공지된 제약상 허용되는 부형제 중에서의 그의 가용성을 측정하기 위한 다양한 기술이 당업계에 공지되어 있다. 본원에 기재된 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 다음과 같은 생물학적 검정을 기재하였다. 이들 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하는 것으로서 해석되지는 않는 것으로 이해되어야 한다.
생물학적 실시예 1
구아니딘 유입 검정 (시험관내 검정)
본 실시예는 내인성 또는 재조합 기원의 세포에서 안정하게 발현되는 인간 또는 래트 나트륨 채널에 대해 시험 물질을 시험 및 프로파일링하기 위한 시험관내 검정을 기재한다. 상기 검정은 또한 나트륨 채널 차단 화합물의 IC50을 결정하는 데 유용하다. 상기 검정은 문헌 [Reddy, N.L., et al., J. Med. Chem. (1998), 41 (17):3298-302]에 의해 기재된 구아니딘 유동 검정에 기반한다.
구아니딘 유입 검정은 나트륨 채널의 이온 유동 활성을 고-처리량 마이크로플레이트-기재의 포맷으로 결정하는 데 이용되는 방사성 추적자 유동 검정이다. 상기 검정에서는 시험 물질의 효능을 검정하기 위해 14C-구아니딘 히드로클로라이드를 공지된 다양한 나트륨 채널 조절제와 함께 사용하였다. 효능은 IC50 계산에 의해 결정하였다. 선택성은 화합물의 관심있는 채널에 대한 효능을 다른 나트륨 채널에 대한 효능과 비교하여 결정하였다 (또한, '선택성 프로파일링'으로도 지칭됨).
각각의 시험 물질을 관심있는 채널을 발현시키는 세포에 대해 검정하였다. 전압-게이팅 나트륨 채널은 TTX 민감성이거나 불감성이다. 이러한 특성은 관심있는 채널이 다른 나트륨 채널과 혼합된 집단으로 존재할 때 그의 활성을 평가하는 경우에 유용하다. 하기 표 1은 TTX의 존재 또는 부재하에서의 특정 채널 활성을 스크리닝하는 데 유용한 세포주를 요약한 것이다.
<표 1>
Figure 112011036098743-pct01877
또한, 이들 나트륨 채널을 발현시키는 재조합 세포를 사용할 수 있다. 재조합 세포의 클로닝 및 증식은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Klugbauer, N, et al., EMBO J. (1995), 14(6):1084-90] 및 [Lossin, C., et al., Neuron (2002), 34, pp. 877-884] 참조).
관심있는 채널을 발현시키는 세포는 공급자에 따라, 또는 재조합 세포의 경우에는 G418 (깁코(Gibco)/인비트로겐(Invitrogen))과 같은 선택적 성장 배지의 존재하에 성장한다. 세포를 효소 용액 (1X) 트립신/EDTA (깁코/인비트로겐)을 사용하여 배양 접시로부터 분리하고, 헤모사이토미터(haemocytometer) (뉴바우어; Neubauer)를 이용하여 밀도 및 생존능에 대해 분석하였다. 분리된 세포를 세척하고, 그의 배양 배지에 재현탁시키고, 이어서 신티플레이트(Scintiplate) (베크만 코울터, 인크. (Beckman Coulter, Inc.))에 플레이팅하고 (대략 100,000개 세포/웰), 37℃/5％ CO2에서 20 내지 24시간 동안 인큐베이션하였다. 저-나트륨 HEPES-완충 염수 용액 (LNHBSS) (150 mM 염화콜린, 20 nM HEPES (시그마), 1 mM 염화칼슘, 5 mM 염화칼륨, 1 mM 염화마그네슘, 10 mM 글루코스)으로 강도 높게 세척한 후, LNHBSS로 희석시킨 물질을 각각의 웰에 첨가하였다 (다양한 농도의 시험 물질을 사용할 수 있음). 활성화/방사성표지 혼합물은 나트륨 채널이 개방되는 시간의 백분율을 증가시키기 위해 아코니틴(시그마)을 함유하고, 전압-게이팅 나트륨 채널을 통한 유동을 측정하기 위해 14C-구아니딘 히드로클로라이드 (ARC)를 함유한다.
세포를 시험 물질 및 활성화/방사성표지 혼합물과 함께 로딩한 후에, 신티플레이트를 주위 온도에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후에, 신티플레이트를 구아니딘 (시그마)을 보충한 LNHBSS로 강도 높게 세척하였다. 신티플레이트를 건조시키고, 이어서 발락 마이크로베타 트리럭스(Wallac Microbeta TriLux; 퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈(Perkin-Elmer Life Sciences))를 이용하여 계수하였다. 시험 물질이 나트륨 채널 활성을 차단하는 능력은 상이한 나트륨 채널을 발현시키는 세포 내에 존재하는 14C-구아니딘의 양을 비교하여 결정하였다. 이러한 데이터에 기반하여, 본 명세서의 다른 곳에 열거된 바와 같은 다양한 계산을 이용하여 시험 물질이 특정 나트륨 채널에 선택적인지 여부를 결정할 수 있다.
시험 물질의 특정 나트륨 채널에 대한 IC50 값은 상기 일반적인 방법을 이용하여 결정할 수 있다. IC50은 나노몰 미만, 나노몰 및 낮은 마이크로몰 범위에 도달하는 최종 농도로 연속적으로 희석된 1, 5 또는 10 μM의 출발 농도에서 듀플리케이트 또는 트리플리케이트로 수득한 3, 8, 10, 12 또는 16 지점 곡선을 이용하여 결정할 수 있다. 전형적으로는, 시험 물질의 중간-지점 농도를 1 μM에서 세팅하고, 절반 희석액의 순차적 농도를 보다 많거나 적게 적용한다 (예를 들어, 0.5 μM; 5 μM 및 0.25 μM; 10 μM 및 0.125 μM; 20 μM 등). IC50 곡선은 4가지 파라미터 로지스틱 모델 또는 S자형 투여량-반응 모델 식 (피트(fit) = (A+((B-A)/(1+((C/x)∧D))))을 이용하여 계산하였다.
선택성 배수, 선택성 인수 또는 선택성 다중도는 시험 나트륨 채널의 IC50 값을 참조 나트륨 채널 (예를 들어, Nav1.5)로 나누어 계산하였다.
나트륨 채널을 발현시키는 공지된 세포주를 사용하여 상기 검정으로 시험하였을 때, 본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표 2에 기재된 바와 같은 IC50 (nM) 활성 수준을 나타내었다 (여기서, "A"는 1 nM 내지 100 nM의 IC50 활성 수준을 지칭하고, "B"는 100 nM 내지 1 μM의 IC50 활성 수준을 지칭하고, "C"는 1 μM 내지 10 μM의 IC50 활성 수준을 지칭하고, "D"는 10 μM 이상의 IC50 활성 수준을 지칭함). 표 2에 제공된 실시예 번호는 본원의 실시예에 상응한다.
<표 2>
Figure 112011036098743-pct01878
Figure 112011036098743-pct01879
Figure 112011036098743-pct01880
Figure 112011036098743-pct01881
Figure 112011036098743-pct01882
Figure 112011036098743-pct01883
Figure 112011036098743-pct01884
Figure 112011036098743-pct01885
Figure 112011036098743-pct01886
Figure 112011036098743-pct01887
Figure 112011036098743-pct01888
Figure 112011036098743-pct01889
Figure 112011036098743-pct01890
Figure 112011036098743-pct01891
Figure 112011036098743-pct01892
Figure 112011036098743-pct01893
Figure 112011036098743-pct01894
Figure 112011036098743-pct01895
Figure 112011036098743-pct01896
Figure 112011036098743-pct01897
Figure 112011036098743-pct01898
Figure 112011036098743-pct01899
Figure 112011036098743-pct01900
Figure 112011036098743-pct01901
Figure 112011036098743-pct01902
Figure 112011036098743-pct01903
Figure 112011036098743-pct01904
Figure 112011036098743-pct01905
Figure 112011036098743-pct01906
Figure 112011036098743-pct01907
Figure 112011036098743-pct01908
Figure 112011036098743-pct01909
Figure 112011036098743-pct01910
Figure 112011036098743-pct01911
생물학적 실시예 2
전기생리학적 검정 (시험관내 검정)
관심있는 채널을 발현시키는 세포를 0.5 mg/mL G418, +/-1％ PSG 및 10％ 열-불활성화된 태아 소 혈청을 함유하는 DMEM 성장 배지 (깁코) 중에서 37℃ 및 5％ CO2하에 배양하였다. 전기생리학적 기록을 위해, 세포를 10 mm 접시에 플레이팅하였다.
전체 세포 기록은 액소패치(Axopatch) 200B 증폭기 및 클램펙스(Clampex) 소프트웨어 (액손 인스트루먼츠, 미국 캘리포니아주 유니온 시티 소재)를 이용하여 전체 세포 전압 클램프의 확립된 방법 (상기 문헌 [Bean et al.])에 의해 조사하였다. 모든 실험은 주위 온도에서 수행하였다. 전극은 2 내지 4 MΩ의 저항으로 불꽃-연마하였다. 전압 오류 및 전기 용량 인공 산물은 각각 일련의 저항 보충 및 전기 용량 보충에 의해 최소화시켰다. 데이터는 40 kHz에서 수득하였으며, 5 kHz에서 필터링하였다. 외부 (조) 용액은 NaCl (140 mM), KCl (5 mM), CaCl2 (2 mM), MgCl2 (1 mM), HEPES (10 mM) (pH 7.4)로 이루어진다. 내부 (피펫) 용액은 NaCl (5 mM), CaCl2 (0.1 mM), MgCl2 (2 mM), CsCl (10 mM), CsF (120 mM), HEPES (10 mM), EGTA (10 mM) (pH 7.2)로 이루어진다.
휴지 상태 및 불활성화된 상태의 채널에 대한 화합물의 정상-상태 친화성 (각각, Kr 및 Ki)을 측정하기 위해, -120 mV의 유지 전위에서 -60 내지 +90 mV의 탈분극 전압으로의 12.5 ms 시험 펄스를 이용하여 전류-전압 관계(I-V 곡선)을 구축하였다. IV-곡선 (-30 내지 0 mV)의 피크에 근접한 전압을 나머지 실험 전체에서 시험 펄스로 사용하였다. 이어서, 정상-상태 불활성화 (이용가능성) 곡선은 -120 내지 -10 mV 범위의 전위로의 1초 조건화 펄스 후에 8.75 밀리초 시험 펄스 동안 활성화된 전류를 측정하여 구축하였다.
화합물의 나트륨 채널에의 결합의 정상-상태 전압-의존도는, 두 유지 전위에서의 이온성 전류 차단을 측정함으로써 결정하였다. 휴지-상태 채널에의 결합은 -120 mV의 유지 전위를 사용하여 최대의 이용가능성이 달성되게 함으로써 측정하였다. 불활성화-상태 채널에의 결합은 채널의 10％만이 개방 가능하게 되는 유지 전위에서 평가하였다. 약물 결합이 평형화될 수 있도록 막 전위를 상기 전압에서 10초 이상 유지하였다.
각각의 전압에서의 겉보기 해리 상수를 하기 방정식을 이용하여 계산하였다.
Figure 112011036098743-pct01912
상기 식에서, Kd는 해리 상수 (Kr 또는 Ki)이고, [약물]은 시험 화합물의 농도이다.
상기 모델로 시험하였을 때, 본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표 3에 기재된 바와 같은, 관심있는 채널의 불활성화된 상태에 대한 친화성을 나타내었다 (여기서, "A"는 300 nM 미만의 Ki를 지칭하고, "B"는 300 nM을 초과하는 Ki를 지칭함). 표 3에 제공된 실시예 번호는 본원의 실시예에 상응한다.
<표 3>
Figure 112011036098743-pct01913
Figure 112011036098743-pct01914
Figure 112011036098743-pct01915
Figure 112011036098743-pct01916
Figure 112011036098743-pct01917
생물학적 실시예 3
나트륨 채널 차단제에 의해 유도된 무통각증
열-유도된 꼬리-치기 잠복기 시험
본 시험에서, 본 발명의 화합물을 투여하여 생성된 진통 효과가 마우스에서의 열-유도된 꼬리-치기를 통해 관찰될 수 있다. 시험은 시험될 마우스의 꼬리 상의 한 지점에 초점을 맞춰 여기에 광 빔을 적용하는 프로젝터 램프로 구성된 열 공급원을 포함한다. 꼬리-치기 잠복기 (약물 처치 이전에 유해한 열 자극에 대한 반응으로 평가됨, 즉 꼬리의 등쪽 표면 상에 복사열을 적용한 시점으로부터 꼬리-치기가 발생하는 시점까지의 반응 시간)를 제40분, 80분, 120분 및 160분에 측정하여 기록하였다.
본 연구의 첫번째 파트로, 65 마리의 동물에서 연속 2일 동안 하루에 한 번 꼬리-치기 잠복기 기준선을 평가하였다. 이어서, 상기 동물을 비히클 대조군, 모르핀 대조군, 및 9가지 화합물 (30 mg/kg)을 근육내 투여하는 군을 포함하는 11개의 상이한 처치군 중 하나에 무작위적으로 배정하였다. 투여량을 투여한 후에, 동물을 떨림 또는 발작, 과다행동, 얕은 호흡, 빠른 호흡 또는 호흡 저하, 및 발기 부전증을 비롯한 독성 징후에 대해 자세하게 모니터링하였다. 각각의 화합물에 대한 최적의 인큐베이션 시간을 회귀 분석을 통해 결정하였다. 시험 화합물의 진통 활성을 최대 가능 효과의 백분율 (％MPE)로 표시하고, 하기 식을 이용하여 계산하였다.
Figure 112011036098743-pct01918
상기 식에서,
약물투여후 잠복기 = 각각의 개별 동물에게 약물을 투여한 후에 열을 공급한 시점부터 꼬리가 치워지기 (꼬리-치기) 전까지 소요되는 잠복 시간이고,
약물투여전 잠복기 = 각각의 개별 동물에게 약물을 투여하기 전에 열을 공급한 시점부터 꼬리-치기 발생 전까지 소요되는 잠복 시간이고,
컷오프 시간 (10초) = 열 공급원에 대한 최대 노출시간이다.
급성 통증 (포르말린 시험)
포르말린 시험을 급성 통증의 동물 모델로 이용하였다. 포르말린 시험에서, 동물을 실험 당일 하루 전에 20분 동안 잠시 플렉시 유리 시험 챔버에 적응시켰다. 시험 당일, 동물에게 시험 물질을 무작위적으로 주사하였다. 약물 투여 30분 후에, 10％ 포르말린 50 ㎕를 래트의 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 피하 주사하였다. 비디오 데이터는 포르말린 투여 후에 즉시 습득하기 시작하여 90분의 지속 기간 동안 습득하였다.
*.llii 확장자 하에 파일을 보관하는 악티메트릭스 라임라이트 소프트웨어(Actimetrix Limelight Software)를 이용하여 영상을 포착하고, 이어서 이를 MPEG-4 코딩으로 전환시켰다. 이어서, 비디오를 행동 분석 소프트웨어 "더 옵저버 5.1(The Observer 5.1)" (버전 5.0, 놀두스 인포메이션 테크놀로지(Noldus Information Technology), 네덜란드 워게닝겐 소재)을 이용하여 분석하였다. 동물 행동을 관찰하고 각각 유형에 따라 스코어링하여 행동 기간을 한정함으로써 비디오 분석을 수행하였다 (문헌 [Dubuisson and Dennis, 1977]). 스코어링된 행동은 (1) 정상 행동, (2) 발에 체중을 가하지 않는 행동, (3) 발을 올리는 행동, (4) 발을 핥고/무는 행동 또는 발을 할퀴는 행동을 포함한다. 주사한 발을 올리거나, 감싸거나, 또는 과도하게 핥고, 물고, 할퀴는 행동은 통증 반응을 나타낸다. 화합물로부터의 진통성 반응 또는 보호는 두 발을 모두 바닥에 올려 놓았을 때 명백하게 주사한 발을 감싸거나, 과도하게 핥거나, 물거나 또는 할퀴는 행동을 하지 않는 것으로 나타난다.
포르말린 시험 데이터는 다음과 같은 2가지 요소에 따라 분석하였다: (1) 최대 잠재 억제 효과의 백분율 (％MPIE) 및 (2) 통증 스코어. ％MPIE는 처음에 각 동물의 비-정상적인 행동들 (행동 1, 2, 3)이 나타나는 기간을 합하는 일련의 단계를 이용하여 계산하였다. 비히클 처치군에서의 모든 스코어의 평균을 구하여 비히클 군에 대한 단일 값을 수득하였다. 하기 계산법으로 각 동물에 대한 MPIE 값을 구하였다:
Figure 112011036098743-pct01919
통증 스코어를 상기 기재된 바와 같은 가중 스케일로부터 계산하였다. 행동 지속 시간에 가중치를 곱하고 (반응의 중증도를 등급화시킴), 관찰된 전체 기간으로 나누어 각 동물에 대한 통증 등급을 결정하였다. 이러한 계산법을 하기 식으로 나타내었다:
Figure 112011036098743-pct01920
CFA -유도된 만성 염증성 통증
본 시험에서는, 구경-측정된 폰 프레이(von Frey) 필라멘트로 촉각 이질통을 평가하였다. 동물 사육 시설에 1주일 동안 순응시킨 후에, "완전 프로인트(Freund) 면역보강제" (CFA) 에멀젼 (오일/식염수(1:1) 에멀젼에 0.5 mg/mL의 농도로 현탁시킨 CFA) 150 ㎕를 이소플루란으로 경미하게 마취시킨 래트의 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 피하 주사하였다. 동물을 마취에서 회복시키고, CFA 투여 1주일 후에 모든 동물의 열적 및 기계적 통각수용 역치 기준선을 평가하였다. 모든 동물을 실험 시작 당일 하루 전에 20분 동안 실험 장치에 적응시켰다. 시험 및 대조군 물질을 동물에게 투여하고, 약물 투여 후 정해진 시점에 통각수용 역치를 측정하여 6가지 이용가능한 처치 각각에 대한 진통성 반응을 결정하였다. 사용된 시점은 각각의 시험 화합물에 대해 최고의 진통 효과를 보이도록 미리 결정되었다.
동물의 열적 통각수용 역치를 하그리브스(Hargreaves) 시험을 이용하여 평가하였다. 동물을 가열 장치로 승온시킨 유리 플랫폼의 상부에 세팅된 플렉시 유리 인클로저에 넣었다. 유리 플랫폼은 모든 시험 수행시에 자동 온도 조절에 의해 대략 30℃의 온도로 제어하였다. 동물을 인클로저에 넣어 모든 탐색 행동이 중단될 때까지 20분 동안 적응시켰다. 모델 226 발바닥/꼬리 자극물질 무통각증 측정기 (IITC, 미국 캘리포니아주 우드랜드 힐스 소재)를 이용하여 유리 플랫폼 하부로부터 뒷발의 발바닥 표면에까지 복사열 빔을 적용하였다. 모든 시험을 수행하는 동안, 열 공급원의 활동정지 강도 및 활동 강도를 각각 1 및 45로 세팅하고, 20초 동안 컷오프 시간을 적용하여 조직 손상을 방지하였다.
모델 2290 전기 폰 프레이 아네스테시오미터(anesthesiometer) (IITC 라이프 사이언스(IITC Life Science), 미국 캘리포니아주 우드랜드 힐스 소재)에 이어 하그리브스 시험을 이용하여 촉각 자극에 대한 동물의 반응 역치를 측정하였다. 동물을 마이어(mire) 메쉬 표면에 세팅된 승온 플렉시 유리 인클로저에 넣었다. 10분 동안 적응시킨 후에, 이미 구경-측정된 폰 프레이 모발을 0.1 g 모발로부터 출발하여 오름차순으로, 발에 댄 모발이 약간 휘어지기에 충분한 힘과 함께 동물의 양발의 발바닥 표면에 수직으로 적용하였다. 최소의 힘으로 발을 빠르게 구르게 하는 모발이 결정되거나 또는 대략 20 g의 컷오프 힘에 도달할 때까지 시험을 계속하였다. 이러한 컷오프 힘은 동물의 체중의 대략 10％를 나타내기 때문에 사용되며, 이는 보다 뻣뻣한 모발의 사용으로 인해 사지 전체를 들어올리는 것을 방지하여 자극의 특성을 변화시킬 것이다.
수술후 통각수용 모델
본 모델에서는, 동물이 적용된 자극으로부터 그의 발을 피하게 할 때까지 발에 증가된 촉각 자극을 적용함으로써 발의 평면내 절개에 의해 유발된 통각감퇴증을 측정하였다. 노즈 콘을 통해 3.5％ 이소플루란을 전달하여 동물을 마취시키고, 10호 스칼펠 블레이드를 이용하여 왼쪽 뒷발의 발바닥 측면에서 뒤꿈치의 가장자리로부터 0.5 cm로 출발하여 발가락 쪽으로 연장시키면서 피부 및 근막을 1 cm 수직 절개하였다. 절개 후에, 2 가닥의 3-0 멸균 견제 봉합사를 이용하여 피부를 봉합하였다. 손상된 부위를 폴리스포린 및 베타딘으로 덮었다. 동물을 다시 사육실에 넣고 밤새 회복시켰다.
모델 2290 전기 폰 프레이 아네스테시오미터 (IITC 라이프 사이언스, 미국 캘리포니아주 우드랜드 힐스 소재)를 이용하여 수술한 발 (동측성) 및 수술하지 않은 발 (대측성) 모두에 대한 촉각 자극에 대한 동물의 회피 역치를 측정하였다. 동물을 마이어 메쉬 표면에 세팅된 승온 플렉시 유리 인클로저에 넣었다. 10분 이상 적응시킨 후에, 이미 구경-측정된 폰 프레이 모발을 10 g 모발로부터 출발하여 오름차순으로, 발에 댄 모발이 약간 휘어지기에 충분한 힘과 함께 동물의 양발의 발바닥 표면에 수직으로 적용하였다. 최소의 힘으로 발을 빠르게 구르게 하는 모발이 결정되거나 또는 대략 20 g의 컷오프 힘에 도달할 때까지 시험을 계속하였다. 이러한 컷오프 힘은 동물의 체중의 대략 10％를 나타내기 때문에 사용되며, 이는 보다 뻣뻣한 모발의 사용으로 인해 사지 전체를 들어올리는 것을 방지하여 자극의 특성을 변화시킬 것이다.
신경병증성 통증 모델; 만성 협착 손상
요컨대, 10호 스칼펠 블레이드를 이용하여 동물의 왼쪽 뒷다리의 넓적다리 중간 부위에서 피부 및 근막을 대략 3 cm 절개하였다. 출혈이 최소화되도록 주의하면서 대퇴이두근을 통해 블런트 절개하여 좌골 신경을 노출시켰다. 풀려 있는 4 가닥의 봉합사를 좌골 신경을 따라 4-0 비-분해성 멸균 견제 봉합사를 이용하여 1 내지 2 mm 간격으로 묶었다. 풀려 있는 봉합사는 해부 현미경에서 4배 배율로 관찰하였을 때 좌골 신경을 약간 수축시키기 충분한 정도로 팽팽하였다. 모의 수술을 시행한 동물에서, 좌골 신경을 추가로 처치하지 않고 노출시켰다. 항균 연고를 상처 부위에 직접 도포하고, 멸균 봉합사를 이용하여 근육을 봉합하였다. 베타딘을 근육 및 그의 주변부에 적용한 후에 수술용 클립으로 피부를 봉합하였다.
모델 2290 전기 폰 프레이 아네스테시오미터 (IITC 라이프 사이언스, 미국 캘리포니아주 우드랜드 힐스 소재)를 이용하여 촉각 자극에 대한 동물의 반응 역치를 측정하였다. 동물을 마이어 메쉬 표면에 세팅된 승온 플렉시 유리 인클로저에 넣었다. 10분 동안 적응시킨 후에, 이미 구경-측정된 폰 프레이 모발을 0.1 g 모발로부터 출발하여 오름차순으로, 발에 댄 모발이 약간 휘어지기에 충분한 힘과 함께 동물의 양발의 발바닥 표면에 수직으로 적용하였다. 최소의 힘으로 발을 빠르게 구르게 하는 모발이 결정되거나 또는 대략 20 g의 컷오프 힘에 도달할 때까지 시험을 계속하였다. 이러한 컷오프 힘은 동물의 체중의 대략 10％를 나타내기 때문에 사용되며, 이는 보다 뻣뻣한 모발의 사용으로 인해 사지 전체를 들어올리는 것을 방지하여 자극의 특성을 변화시킬 것이다.
동물의 열적 통각수용 역치를 하그리브스 시험을 이용하여 평가하였다. 촉각 역치를 측정한 후에, 동물을 가열 장치로 승온시킨 유리 플랫폼의 상부에 세팅된 플렉시 유리 인클로저에 넣었다. 유리 플랫폼은 모든 시험 수행시에 자동 온도 조절에 의해 대략 24 내지 26℃의 온도로 제어하였다. 동물을 인클로저에 넣고 모든 탐색 행동이 중단될 때까지 10분 동안 적응시켰다. 모델 226 발바닥/꼬리 자극물질 무통각증 측정기 (IITC, 미국 캘리포니아주 우드랜드 힐스 소재)를 이용하여 유리 플랫폼 하부로부터 뒷발의 발바닥 표면에까지 복사열 빔을 적용하였다. 모든 시험을 수행하는 동안, 열 공급원의 활동정지 강도 및 활동 강도를 각각 1 및 55로 세팅하고, 20초 동안의 컷오프 시간을 이용하여 조직 손상을 방지하였다.
신경병증 통증 모델: 척수 신경 결찰
척수 신경 결찰 (SNL) 신경병증성 통증 모델은 신경병증성 통증의 동물 (즉, 래트) 모델로서 이용된다. SNL 시험에서, 척수 신경 L5 및 L6의 허리 뿌리를 단단히 결찰하여 기계적 통각과민, 기계적 이질통 및 열 과민증의 발병을 초래하는 신경 손상을 유발하였다. 수술은 동물에서 통증 상태가 완전히 발병되도록 하기 위해 시험일 2주 전에 수행하였다. 여러 척수 신경 결찰 변화가 본 발명의 화합물의 진통 특성을 특성화시키는 데 사용되었다.
(1) L5 척수 신경의 결찰;
(2) L5 및 L6 척수 신경의 결찰;
(3) L5 척수 신경의 결찰 및 횡절단;
(4) L5 및 L6 척수 신경의 결찰 및 횡절단; 또는
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나와 함께, L4 척수 신경의 경미한 자극.
노즈 콘을 통해 3.5％ 이소플루란을 전달하여 동물을 마취시키고, 10호 스칼펠 블레이드를 이용하여 등쪽 중심선 바로 외측의 피부를 대략 2.5 cm 수직 절개하였다. 절개에 이어, 이소플루란을 유지 수준 (1.5％ 내지 2.5％)으로 재조정하였다. 천골 중간 부위에서 스칼펠 블레이드를 사용하여 블레이드가 천골에 닿을 때까지 척주의 측면을 따라 (시상면에서) 블레이드를 슬라이딩시켜 절개를 수행하였다. 가위 팁을 절개부를 통해 삽입하고, 근육 및 인대를 척추로부터 제거하여 2 내지 3 cm의 척주를 노출시켰다. 신경이 추골로부터 빠져나오는 지점을 찾기 위해 척추의 추골로부터 근육 및 근막을 제거하였다. 소형 유리 후크를 척수 신경 내부에 위치시키고, 척수 신경을 부드럽게 주위 조직으로부터 들어올렸다. 일단 척수 신경이 분리되었으면, 짧은 비-분해성 6-0 멸균 견제 봉합사를 유리 후크의 팁에 있는 구(ball) 주위에 2회 감고, 신경 아래로 다시 통과시켰다. 이어서, 척수 신경을 매듭을 지어 확실하게 결찰시켜, 신경이 결찰의 양측에서 팽창되는 것을 확실하게 하였다. 상기 절차는 필요하다면 반복될 수 있다. 일부 동물에서, L4 척수 신경을 소형 유리 후크로 가볍게 마찰 (20회까지)시켜 신경병증성 통증의 발병을 극대화시킬 수 있다. 항박테리아 연고를 절개부 내에 직접 도포하고, 멸균된 봉합사를 사용하여 근육을 봉합하였다. 베타딘(Betadine)을 근육 및 그 주변 상에 도포하고, 이어서 수술용 스테이플 또는 멸균된 비-흡수성 단일섬유 5-0 나일론 봉합사로 피부를 봉합하였다.
이어서, 본 발명의 화합물을 동물에게 국소 투여하여 생성된 진통 효과를, 기계적 촉각 자극에 대한 동물의 발 도피 역치를 측정함으로써 관측할 수 있다. 이는 하기 기재된 바와 같은 기계적 이질통 절차 또는 기계적 통각과민 절차를 이용하여 측정할 수 있다. 둘 중 하나의 방법에 의해 적절한 기준선 측정을 확립한 후, 본 발명의 화합물의 국소 제제를 동측 발목 및 발에 도포하였다. 이어서, 동물을 15분 동안 플라스틱 터널에 넣어 동물이 처치 영역을 핥아 화합물을 제거하는 것을 방지하였다. 하기 기재된 방법 중 하나에 의해 동측 발을 시험하기 전에 동물을 15분 동안 아크릴 인클로저에 넣고, 처치 후 0.5, 1.0 및 2.0시간에 반응을 기록하였다.
A. 기계적 이질통 방법
수술받은 동물 및 대조군 동물 둘 다에 대해, 기계적 이질통에 대한 동물의 통증 역치를 하기와 같이 수동으로 구경-측정된 폰 프레이(von Frey) 섬유를 사용하여 수술-후 대략 14일 동안 측정할 수 있다. 동물을 마이어 메쉬 표면에 세팅된 승온 플렉시 유리 인클로저에 넣었다. 동물을 20 내지 30분 동안 순응하도록 하였다. 기준선 측정을 확립하기 위해, 이미 구경-측정된 폰 프레이 모발을 발에 대한 모발의 경미한 조임을 유발시키기에 충분한 힘으로 2.0 g 모발에서 시작하여 동물의 동측 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용시켰다. 자극은 반응에서의 첫 번째 변화가 기록될 때까지 오름차순 또는 내림차순으로 연속적인 방식으로 존재하였고, 그 후에 총 6회의 반응을 위해 4회의 추가 반응을 기록하였다. 그램으로 측정된 6회의 반응을 문헌 [Chaplan, S.R. et al., J. Neurosci. Methods, 1994 Jul;53(1):55-63]에 의해 기재된 식에 대입하여, 50％ 도피 역치를 계산하였다. 상기 값이 기계적 이질통 값을 구성하였다.
B. 기계적 통각과민 방법
촉각 자극에 대한 동물의 반응 역치를 모델 2290 전기 폰 프레이 아네스테시오미터 (IITC 라이프 사이언스, 미국 캘리포니아주 우드랜드 힐스 소재)를 이용하여 측정하였다. 동물을 마이어 메쉬 표면에 세팅된 승온 플렉시 유리 인클로저에 넣었다. 상기 인클로저에서 15분의 적응 후, 폰 프레이 모발을 발의 활발한(crisp) 반응을 일으키기에 충분한 힘 (그램으로 측정됨)으로 동물의 동측 뒷다리 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용시켰다. 반응은 통증성 자극으로부터의 도피를 나타내고, 효능 종점을 구성하였다. 데이터는 그램으로 측정된 기준선 역치로부터의 변화율(％)로 표현되었다.
생물학적 실시예 4
아코니틴-유도된 부정맥 시험
본 발명의 화합물의 항부정맥 활성을 다음과 같은 시험에 의해 입증하였다. 생리학적 식염수 용액에 용해시킨 아코니틴 (2.0 ㎍/kg)을 정맥내 투여하여 부정맥을 발생시켰다. 아코니틴 투여 5분 후에 본 발명의 시험 화합물을 정맥내 투여하였다. 아코니틴 투여 시점으로부터 기외수축 (ES)이 발생하기까지의 시간 및 아코니틴 투여 시점으로부터 심실 빈맥 (VT)이 발생하기까지의 시간을 측정하여 항부정맥 활성 평가를 수행하였다.
이소플루란으로 마취시킨 래트 (2％의 1/4 내지 1/3)에서, 우선 경부 영역을 절개한 후에 기관을 분리하고, 2 mm 절개부를 만들어 기관 삽관용 튜브를 그의 개구부가 구강 상부 바로 위에 위치하도록 기관에 2 cm 삽입함으로써 기관절개술을 수행하였다. 튜브를 봉합사로 단단히 고정시키고, 실험이 지속되는 동안 호흡기에 부착시켰다.
이어서, 대퇴부 영역을 절개 (2.5 cm)하고, 블런트 절개 프로브를 사용하여 대퇴부 혈관을 분리하였다. 양쪽 대퇴부 정맥을 모두에 캐뉼라를 삽입하고, 그 중 하나에서는 펜토바르비탈 (0.02 내지 0.05 mL)을 사용하여 마취 상태를 유지하고, 다른 하나에서는 약물 및 비히클을 주입 및 주사하였다. 대퇴부 동맥에는 전달 장치의 혈압 겔 카테터를 연결한 캐뉼라를 삽입하였다.
ECG 리드를 리드 II 위치에서 흉근에 부착시켰다 (오른쪽 상부/심장 위 - 백색 리드 및 왼쪽 하부/심장 아래 - 적색 리드). 리드를 봉합사로 단단하게 고정시켰다.
모든 수술 부위를 0.9％ 식염수로 적신 거즈로 덮었다. 식염수 (0.9％ 용액 1 내지 1.5 mL)를 적용하여 수술후 부위를 적셔 주었다. 동물의 ECG 및 호흡을 30분 이상 평형화시켰다.
아코니틴을 2 ㎍/kg/분으로 5분 동안 주입하여 부정맥을 발생시켰다. 상기 시간 동안, ECG를 기록하고, 계속 모니터링하였다. 본 발명의 화합물은 부정맥을 치료하는 데 있어 그의 유효성을 결정하기 위해 상기 검정으로 시험될 수 있다.
생물학적 실시예 5
허혈-유도된 부정맥 시험
조속한 심박정상화 및 예방 패러다임 모두에서 설치류 심실 부정맥 모델을 이용하여 인간의 심방 및 심실 부정맥 모두를 위한 잠재적 치료법을 시험하였다. 심근경색을 초래하는 심장 허혈은 발병 및 사망의 공통적인 원인이다. 화합물이 허혈-유도된 심실 빈맥 및 세동을 예방하는 능력은 심방 및 심실 빈맥 및 세동 모두에 대한 임상 세팅에서 화합물의 효능을 결정하기 위한 허용된 모델이다.
우선 펜토바르비탈 (복강내)에 의해 마취시키고, 정맥내 볼루수 주입에 의해 마취 상태를 유지시켰다. 수컷 SD 래트를 10 mL/kg의 박출량, 60 박동수/분에서 실내 공기로 인공 호흡시키기 위해 그의 기관에 캐뉼라를 삽입하였다. 평균 동맥 혈압 (MAP) 기록 및 화합물의 정맥내 투여를 위해 오른편 대퇴부 동맥 및 정맥에 각각 PE50 관을 연결한 캐뉼라를 삽입하였다.
4번째와 5번째 늑골 사이에서 1.5 cm의 개구부가 생성되도록 흉부를 개방하여 심장이 보이도록 하였다. 각각의 래트를 톱니 모양 플랫폼에 올려놓고, 금속 안전장치를 흉곽에 걸어 흉강을 개방시켰다. 봉합 바늘을 사용하여 들어올린 심실 바로 아래에 위치한 심실을 관통하도록 하고 심실을 대각선 아래 방향으로 꺼내어 30％ 초과 내지 50％ 미만의 폐색 영역 (OZ)을 수득하였다. 꺼낸 위치는 대동맥이 좌심실에 연결되는 곳에서 약 0.5 cm 아래이다. 동맥 분지 주위에 느슨한 고리 (오클루더; occluder)가 형성되도록 단단히 봉합하였다. 이어서, 흉부의 외부에 접근하기 용이한 오클루더의 말단을 사용하여 흉부를 폐쇄하였다.
ECG 측정을 위해 전극을 다음과 같이 리드 II 위치 (우심방 정점)에 놓았다: 한 전극은 오른쪽 앞발에 삽입하고, 다른 전극은 왼쪽 뒷발에 삽입하였다.
체온, MAP, ECG 및 심박수를 실험 수행 동안 계속 기록하였다. 중요 파라미터가 안정화되면, 1 또는 2분 간격으로 기록하여 기준 값을 확립하였다. 기준 값이 확립되면 본 발명의 화합물 또는 대조 물질 주입을 개시하였다. 화합물 및 대조물질을 5분 동안 주입한 후에, 봉합사를 팽팽하게 잡아당겨 LCA를 결찰시키고, 좌심실에서 허혈을 발생시켰다. MPA가 3분 이상 20 내지 30 mmHg의 위험 수준에 도달하지 않는 한, 결찰 후 20분 동안 중요 파라미터를 계속 기록하였으며, MPA가 상기 위험 수준에 도달한 경우에는 동물이 사망 징후를 나타낼 것이므로 기록을 중단하고 동물을 안락사시켰다. 본 발명의 화합물이 부정맥을 예방하고 정상에 근접한 MAP 및 HR을 유지시키는 능력을 스코어링하고, 대조군과 비교하였다.
생물학적 실시예 6
양성 전립선 비대증 (BPH)에 대한 생체내 검정
BPH의 치료에 대한 본 발명의 화합물의 유용성은 하기 생체내 검정에 의해 입증될 수 있다.
개에게 본 발명의 화합물을 0 mg/kg 내지 100 mg/kg의 경구 용량으로 4주의 기간 동안 투여하였다. 대조군은 위약을 투여받았다. 동물들을 안락사시키고, 전립선을 절개하여 꺼내고, 건조 상태에서 가볍게 두드리고, 이어서 칭량하였다.
생물학적 실시예 7
항고콜레스테롤혈증 효능 및 항아테롬성동맥경화증 효능에 대한 생체내 검정
개는 인간의 심혈관계와 유사한 심혈관계를 가지므로, 심혈관 장애를 치료하도록 설계된 약 화합물의 효과를 연구하기에 이상적이다.
개에게 본 발명의 화합물을 0 mg/kg 내지 100 mg/kg의 범위에서 2 내지 4주 동안 경구 투여하였다. 2주 및 4주 후, 동물들을 채혈하고, 총 콜레스테롤 분석을 위해 이들의 혈청을 수집하고, 비히클을 단독으로 투여한 (0 mg/kg) 동물과 비교하였다.
콜레스테롤의 측정은 임상 실험실 세팅에서 수행되는 가장 흔한 시험 중 하나이다. 혈장 또는 혈청 내의 총 콜레스테롤의 민감한 정량화를 위한 간단한 형광측정 방법이 통상적으로 이용된다. 한 검정에서, 샘플 내의 콜레스테롤 에스테르는 우선 콜레스테롤 에스테라제에 의해 가수분해된다. 이어서 모든 콜레스테롤은, 순환에서 앞서 에스테르화되었든지 또는 유리 상태로 존재하든지, 콜레스테롤 옥시다제에 의해 상응하는 케톤 및 과산화수소로 산화된다. ADHP (10-아세틸-3,7-디히드록시페녹사진)는 과산화수소에 대한 고도로 민감성이며 안정한 프로브로 활용된다. 양고추냉이 퍼옥시다제는 ADHP와 과산화수소의 반응에 대해 촉매작용을 하여 고도의 형광 생성물 레조루핀을 생성하고, 이는 565-580 nm의 여기 파장 및 585-595 nm의 방출 파장을 이용하여 모니터링된다.
생물학적 실시예 8
소양증의 치료에 대한 생체내 검정
본 발명의 화합물은 설치류 모델을 사용한 생체내 시험에 의해 항소양증제로서의 그의 활성에 대해 평가될 수 있다. 말초 유도된 소양증에 대한 한 확립된 모델은 무모 래트에서 입쪽 이면 부분 (목) 안으로의 세로토닌 주사를 통한 것이다. 세로토닌 주사 (예를 들어, 2 mg/mL, 50 ㎕) 전에, 소정 용량의 본 발명의 화합물을 경구, 정맥내 또는 복강내 경로를 통해 전신에 적용시키거나, 고정된 직경 (예를 들어, 18 mm)의 원형 영역에 국소적으로 적용시킬 수 있다. 투여 후, 국소 투여 영역에 세로토닌을 주사하였다. 세로토닌 주사 후, 동물 행동을 20분 내지 1.5시간 동안 비디오 기록에 의해 모니터링하고, 상기 시간에 긁는 횟수를 비히클 처치된 동물과 비교하였다. 이에 따라, 본 발명의 화합물의 적용은 래트에서 세로토닌-유도된 긁기를 억제할 수 있었다.
생물학적 실시예 9
시토크롬 P450 (CYP450) 억제 검정
CYP450 (CYP)은 효소의 한 상위부류에 대한 명칭이다. 각각의 부류는 하나 이상의 하위부류로 구성되고, 각각의 하위부류는 하나 이상의 특정 CYP 이소형을 함유한다. 시토크롬 P450 (CYP450) 억제 검정은 본 발명의 화합물을 스크리닝하여 특정 화합물에 의한 CYP450 억제 수준을 측정하기 위한, CYP 동종효소를 사용하는 형광-기재 검정이다. 상기 검정은 2005년에 인비트로겐 코포레이션의 비비드(Vivid) CYP450 스크리닝 키트 프로토콜 (인비트로겐 코포레이션, 미국 92008 캘리포니아주 칼스배드 패러데이 애비뉴 1600 소재)에 의해 기재된 CYP 억제 키트에 기반한 것이다.
상기 검정은 간 약물 대사에 관련된 우세한 인간 CYP450 동종효소의 억제를 정량화하여 화합물을 평가하도록 설계된다. 상기 검정은 다수의 약리 활성 화합물의, 주요 약물 대사 효소, 우선적으로 CYP에 대한 기질 및 억제제로서의 역할을 하는 이들의 능력, 또는 현존하는 약물의 대사에 대한 이들의 방해에 대한 시험으로부터 유도된 법칙에 기반한 것이다. 특정 CYP 동종효소 억제를 평가하는 표준 방법은, 잠재적 억제제의 존재 및 부재하에 프로브 기질 (표 4)의 그의 대사물로의 전환을 측정하는 것이다. 대사물의 정량화는 HPLC에 의해, 또는 형광 생성물로 대사되는 프로브 기질을 사용하여 (형광 검정) 달성된다.
4가지의 CYP 동종효소를 조사하였다: CYP3A4, 2C9, 2C19 및 2D6. 특히, CYP3A4는 체내 약물 대사에 관련된 가장 중요한 동종효소 중 하나인 것으로 밝혀졌다 (http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm 참조). 특정 CYP 동종효소를 억제하는 약물은, 상기 약물의 대사를 감소시키고, 당해 동종효소에 대한 기질인 약물의 혈청 농도를 증가시킬 수 있다. 하기 보고된 CYP3A4 데이터는 특정 화합물에 대한 잠재적 임상 약물-약물 상호작용을 예상하는 데 유용할 수 있다.
<표 4> CYP450 동종효소 (CYP) 및 사용된 기질
Figure 112011036098743-pct01921
<표 5> CYP450 동종효소 억제제
Figure 112011036098743-pct01922
<표 6> 용어
Figure 112011036098743-pct01923
상기 검정은 단일 농도 스크리닝을 위해, 또는 IC50 결정을 위해 이용될 수 있다. 단일 농도 스크리닝 검정에서, 시험 화합물의 최종 검정 농도는 10 μM이다. IC50 결정 검정에서, 연속적으로 희석되는 선택된 시작 농도를 이용하여 트리플리케이트로 3, 6 또는 12개 지점 곡선을 이용하여 IC50을 결정할 수 있다.
제조 단계:
제조 단계에서, 시험 화합물, 대조군 (아세토니트릴 (ACN) 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO), 및 배큘로솜(Baculosome) 제외) 및 공지된 억제제 (표 5)를 물 중 10％ ACN 또는 DMSO에 적절한 농도로 희석하였다. 또한, 프리믹스 및 기질 믹스 용액을 키트 설명서에 따라 제조하엿다. 프리믹스는 P450 배큘로솜, 재생 시스템 (RS) 및 비비드(등록상표) CYP450 반응 완충액으로 구성되었다. 기질 믹스는 비비드(등록상표) 기질, NADP+ 및 비비드(등록상표) CYP450 반응 완충액으로 구성되었다.
검정 단계:
검정 단계에서, 30 ㎕의 물을 96-웰 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 이어서 시험 화합물, 음성 대조군 또는 공지된 억제제의 물 중 10％ ACN 또는 DMSO 원액 10 ㎕를 검정 플레이트 레이아웃에 따라 지정된 웰에 첨가하였다. 제3 단계는 50 ㎕의 프리믹스 용액을 각각의 작동 웰 (배큘로솜 제외 대조군 웰 제외, 50 ㎕의 완충액을 대신 첨가함)에 첨가하는 것이었다. 이어서, 검정 플레이트를 어둠 속에서 20분 동안 주위 온도에서 미리 가온하였다. 미리 가온하는 것이 완료되었을 때, 10 ㎕의 기질 믹스 용액을 각각의 작동 웰 (배큘로솜 제외 대조군 웰 포함)에 첨가하였다. 그 결과, ACN 또는 DMSO 농도는 최종적으로 1％가 되었다. 검정 플레이트를 즉시 폴라스타(PolarStar) 플레이트 판독기에 위치시켜 최초 형광을 판독하였다. 검정 플레이트를 어둠 속에서 동종효소의 반응 시간 (표 7)에 따라 20, 30 또는 60분 동안 주위 온도에서 인큐베이션하였다. 10 ㎕의 정지 시약을 각각의 작동 웰에 첨가하고, 최종 형광을 판독하였다.
<표 7> 동종효소 반응 시간 및 정지 시약
Figure 112011036098743-pct01924
데이터 분석:
최초 및 최종 형광 판독값 사이의 차이를 억제율(％)을 계산하는 데 사용하였다. ACN 또는 DMSO 판독값은 0％의 억제를 나타냈고, 배큘로솜 제외의 판독값은 100％의 억제를 나타냈다. 화합물 또는 공지된 억제제에 의한 억제율(％)을, 용매 (ACN 또는 DMSO) 대조군 및 배큘로솜 제외 대조군과의 비교에 기반하여 계산하였다. 형광 화합물 또는 배경 효과를 최소화하기 위해, 최초 상대적 형광 단위 (RFU)를 최종 RFU로부터 감산하였다.
각각의 화합물 또는 대조군, 각각의 CYP450 동종효소에 대한 억제율(％)의 결정:
Figure 112011036098743-pct01925
상기 검정으로 시험하였을 때, 본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표 8에 기재된 바와 같은 CYP3A4 동종효소 억제율(％)을 나타내었다 (여기서, "A"는 10 μM에서 50％ 미만의 억제율(％)을 지칭하고, "B"는 10 μM에서 50％를 초과하는 억제율(％)을 지칭함). 표 8에 제공된 실시예 번호는 본원의 실시예에 상응한다.
<표 8>
Figure 112011036098743-pct01926
Figure 112011036098743-pct01927
Figure 112011036098743-pct01928
Figure 112011036098743-pct01929
Figure 112011036098743-pct01930
Figure 112011036098743-pct01931
Figure 112011036098743-pct01932
Figure 112011036098743-pct01933
Figure 112011036098743-pct01934
Figure 112011036098743-pct01935
Figure 112011036098743-pct01936
Figure 112011036098743-pct01937
Figure 112011036098743-pct01938
Figure 112011036098743-pct01939
Figure 112011036098743-pct01940
Figure 112011036098743-pct01941
Figure 112011036098743-pct01942
Figure 112011036098743-pct01943

Figure 112011036098743-pct01944
Figure 112011036098743-pct01945
Figure 112011036098743-pct01946
Figure 112011036098743-pct01947
Figure 112011036098743-pct01948
Figure 112011036098743-pct01949
Figure 112011036098743-pct01950
Figure 112011036098743-pct01951
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Figure 112011036098743-pct01957
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Figure 112011036098743-pct01960
Figure 112011036098743-pct01961
Figure 112011036098743-pct01962
Figure 112011036098743-pct01963
*****
본 명세서에서 언급된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개문, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 간행물은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상기 발명이 이해를 촉진하기 위해 일부 상세히 기재되어 있음에도, 첨부된 청구범위 내에서 특정 변화 및 변형이 실시될 수 있음은 명백할 것이다. 따라서, 기재된 실시양태는 제한적이 아닌 예시적인 것으로서 고려되어야 하며, 본 발명은 본원에 주어진 세부사항에 한정되는 것이 아니라, 첨부된 청구범위 및 그의 등가물 내에서 변형될 수 있다.

Claims (60)

  1. 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112013002463238-pct01964

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    J 및 K 중 하나는 -CH2-이고 다른 하나는 -O-이거나; 또는
    J 및 K는 둘 다 각각 -CH2-이고;
    R1은 수소, 메틸, 시클로프로필, 카르복시메틸, (3-카르복시)벤질, (3-메틸술포닐아미노)벤질, [(3-메틸술포닐아미노)피리딘-2-일]메틸, [(3-카르복시)피리딘-2-일]메틸, [(에톡시)카르보닐]메틸, 2-시클로프로필에틸, 1,3-티아졸-5-일메틸, 3-메톡시프로필, (6-메틸피리딘-2-일)메틸, 피리딘-3-일메틸, [3-(시아노)피리딘-2-일]메틸, [3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸, 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질, 4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질, [5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸, [5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸, [4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸, (4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸, 피라진-2-일메틸, 피리미딘-2-일메틸, (1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)메틸, [2-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-5-일]메틸, [6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]메틸, [6-(디메틸아미노)피리딘-2-일]메틸, {6-[(디페닐메틸리덴)아미노]피리딘-2-일}메틸, (5-모르폴린-4-일피리딘-2-일)메틸, [5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]메틸, (6-아미노피리딘-2-일)메틸, (6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸, (2-히드록시피리미딘-5-일)메틸, (1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸, (6-아미노피리딘-3-일)메틸, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메틸, (5-히드록시피리딘-2-일)메틸, (5-브로모피리딘-2-일)메틸, 히드라지노카르보닐메틸, [6-데옥시-D-갈락토피라노스]-6-일, (6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메틸, [3-(메틸술포닐)피리딘-2-일]메틸, (4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸, (3-브로모피리딘-2-일)메틸, [(2-이미도포름아미도)피리딘-5-일]메틸, (6-시아노피리딘-2-일)메틸, (6-아미노카르보닐피리딘-2-일)메틸, 디페닐메틸, 4-메톡시벤질, 2-(플루오로메틸)벤질, 2-에톡시에틸, 4-플루오로페닐, (2-플루오로페닐아미노카르보닐)메틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 4-이속사졸-5-일벤질, 3-(벤질옥시)프로필, (2S)-2,3-디히드록시프로필, 4-메톡시부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 3-니트로벤질, [3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸, [5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸, [(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-2-일]메틸, (3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, (5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 3-메틸부틸, 시아노메틸, 4-히드록시벤질, 3-시아노벤질, 4-플루오로-3-메톡시벤질, 4-시아노벤질, [6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸, [4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸, (3-플루오로피리딘-2-일)메틸, (4-플루오로피리딘-2-일)메틸, (5-플루오로피리딘-3-일)메틸, (5-플루오로피리딘-2-일)메틸, (3-클로로피리딘-2-일)메틸, (3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸, (3-피리딘-3-일이속사졸-5-일)메틸, (2,2-디플루오로시클로프로필)메틸, 2-옥소부틸, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸, 1,3-벤조티아졸-2-일메틸, (1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸, [2-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸, tert-부톡시카르보닐, [1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸, (2-메톡시피리미딘-5-일)메틸, (6-메톡시피리딘-3-일)메틸, (1-옥시도피리딘-2-일)메틸, (3-아미노피리딘-2-일)메틸, 피페리딘-4-일메틸, [1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]메틸, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, 모르폴린-2-일메틸, [4-(1-메틸에틸)모르폴린-2-일]메틸, (4-메틸모르폴린-2-일)메틸, (2S)-모르폴린-2-일메틸, [(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸, [5-(디플루오로메틸)푸란-2-일]메틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 테트라히드로-2H-피란-2-일메틸, (5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸, (6-클로로피리딘-2-일)메틸, (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸, [(3-메틸아미노카르보닐)피리딘-2-일]메틸, 1-[2-(아미노에틸)아미노카르보닐피리딘-3-일]메틸, 피리딘-2-일메틸, (2R)-1,4-디옥산-2-일메틸, 1,4-디옥산-2-일메틸, 3,4-디메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3-히드록시프로필, 3-프탈이미도프로필, 3-아미노벤질, (3-아미노카르보닐)벤질, (4-아미노카르보닐)벤질, (3-N,N-디메틸아미노카르보닐)벤질, 4-(벤질옥시)벤질, 4-플루오로벤질, 2,3-디플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 2-클로로-4-플루오로벤질, [3-(2-플루오로페닐)아미노카르보닐]벤질, 3-(메톡시카르보닐)벤질, 4-(메톡시카르보닐)벤질, 4-(에톡시카르보닐)벤질, 3-(디메틸아미노-술포닐)벤질, 3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질, 4-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)벤질, 4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질, 3-(모르폴린-4-일술포닐)벤질, 2-(디플루오로메틸)벤질, (3-트리플루오로메톡시)벤질, (2-플루오로-6-트리플루오로메틸)벤질, (2-플루오로-5-트리플루오로메틸)벤질, (2-트리플루오로메톡시)벤질, 3-(아미노(히드록시이미노)메틸)벤질, 2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸, (6-(N'-히드록시포름이미드아미도)피리딘-3-일)메틸, 2-(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸, (4-벤질모르폴린-2-일)메틸, [(2S)-4-벤질모르폴린-2-일]메틸, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸, [5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸, 3-(트리플루오로메틸)벤질, [3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸, [4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸, (5-메톡시카르보닐푸란-2-일)메틸, 5-카르복시푸란-2-일메틸, 5-(디메틸아미노카르보닐)푸란-2-일메틸, [2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸, 메틸카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 [(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-테트라메틸테트라히드로-3aH-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b:4',5'-d]피란-5-일]메틸이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, (헥사닐아미노카르보닐)아미노, (시클로펜틸아미노카르보닐)아미노, 벤질아미노, (시클로헥실아미노카르보닐)아미노, 메틸술포닐아미노, (메틸)카르보닐아미노, N,N-디메틸아미노카르보닐, (에틸)카르보닐아미노, (부틸)카르보닐아미노, (tert-부틸)카르보닐아미노, (펜타닐)카르보닐아미노, (헥사닐)카르보닐아미노, (메톡시메틸)카르보닐아미노, 시클로부틸카르보닐아미노, [2-메톡시(에톡시메틸)]카르보닐아미노, (메틸술포닐)아미노, (2-트리플루오로메틸페닐)카르보닐아미노, (시클로헥사닐)카르보닐아미노, (시클로펜타닐)카르보닐아미노, (시클로프로파닐)카르보닐아미노, (페닐)카르보닐아미노, 브로모, 시아노, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시카르보닐, 메틸카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, (2-메톡시에틸)아미노카르보닐, (시클로프로필)아미노카르보닐, 펜틸아미노카르보닐, (시클로부틸)아미노카르보닐, (시클로펜틸)아미노카르보닐, 헥사닐아미노카르보닐, (시클로헥실)아미노카르보닐, (4-플루오로페닐)아미노카르보닐, (4-플루오로벤질)아미노카르보닐, (피리딘-2-일메틸)아미노카르보닐, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, [3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥실, 퀴놀리닐, 페녹시카르보닐, 2-옥소크로메닐, 2-옥소피롤리디닐, 모르폴리닐, 2-옥소피리디닐, 벤질옥실, [3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메톡시, 피리딘-2-일메톡시, 피리딘-2-일옥시, 4-(트리플루오로메틸)페녹시, 2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-아미노-1,3-티아졸-4-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일, 푸란-3-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-히드록시-1H-피라졸-3-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, (6-메톡시피리딘-3-일)옥시, 1,3-벤조디옥솔-5-일옥시, 4-플루오로벤질옥시, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 페녹시, 3-메톡시페녹시, 4-메톡시페녹시, 3-모르폴린-4-일페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-메톡시페닐 또는 4-페녹시페닐이거나; 또는
    2개의 인접한 R2는 이들이 부착되어 있는 인접한 탄소와 함께, 융합된 티아졸릴 고리, 융합된 피리딜 고리 또는 융합된 디옥시닐 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, J가 -O-이고, K가 -CH2-인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    1'-메틸-2'-옥소-N-펜틸-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
    1'-(디페닐메틸)-4',6'-디메톡시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8R)-1'-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (R)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온;
    (S)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8S)-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8S)-1'-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    6'-이소펜틸-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,8'-티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온;
    6-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2,3,3',7'-테트라히드로-2'H-스피로[[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-8,8'-벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신]-7(6H)-온;
    2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(3-메틸부틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
    1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
    1'-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(3,4-디메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (R)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (S)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (S)-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    메틸 5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실레이트;
    1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8R)-1'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8S)-1'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8S)-1'-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복실산;
    N,N-디메틸-5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]푸란-2-카르복스아미드;
    (8S)-1'-{(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8S)-1'-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(디페닐메틸)-7'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-브로모-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-브로모-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(디페닐메틸)-4'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(디페닐메틸)-4'-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(디페닐메틸)-4'-(4-페녹시페닐)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    5'-브로모-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-5'-카르보니트릴;
    5'-브로모-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(디페닐메틸)-5'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    페닐 1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복실레이트;
    4',5'-디메톡시-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4',7'-디메톡시-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    6-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,2',3,3'-테트라히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-f]인돌-8,8'-푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신]-7(6H)-온;
    6'-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온;
    7'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-브로모-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-플루오로-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-(4-페녹시페닐-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    5'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온;
    4',6'-디메톡시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    3'-[2-(플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온;
    3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴;
    1'-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조니트릴;
    1'-(4-이속사졸-5-일벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(피리딘-2-일메틸)-4'-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-(4-페녹시페닐)-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    3-{[(8S)-2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일]메틸}벤조니트릴;
    (8S)-1'-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8S)-1'-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (S)-1'-(2-옥소부틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온;
    1'-[(4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8R)-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    5'-메틸-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8S)-1'-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-브로모-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[2-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    tert-부틸 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트;
    1'-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8S)-1'-(피라진-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8S)-1'-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8S)-1'-(피리미딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-플루오로-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토니트릴;
    에틸 2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복실레이트;
    1'-(피리미딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (S)-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (R)-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-헥실-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(2-시클로프로필에틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(2-에톡시에틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(4-메톡시부틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(3-메톡시프로필)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(3-니트로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(1,3-티아졸-5-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(3-피리딘-3-일이속사졸-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8R)-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,3]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    N,N-디메틸-3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'-(2'H)-일)메틸]벤젠술폰아미드;
    1'-[3-(모르폴린-4-일술포닐)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(2,3-디플루오로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(3,5-디플루오로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(3-트리플루오로메톡시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(2-플루오로-6-트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(2-플루오로-5-트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(2-트리플루오로메톡시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[2-(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    7'-플루오로-1'-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온;
    7'-플루오로-1'-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온;
    3'-[2-(디플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온;
    1'-[(5-플루오로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8S)-1'-[(5-플루오로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[4-(벤질옥시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8S)-1'-[4-(벤질옥시)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    tert-부틸 {5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트;
    1'-[3-(벤질옥시)프로필]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    에틸 (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세테이트;
    1'-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-브로모-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    메틸 3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트;
    메틸 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트;
    1'-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8S)-1'-{[(2S)-4-벤질모르폴린-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    에틸 4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조에이트;
    2-[3-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
    2-[3-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
    (8S)-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    6'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온;
    6'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,8'-[1,3]티아졸로[5,4-e]인돌]-7'(6'H)-온;
    4',6'-디메톡시-1'-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4',6'-디메톡시-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트산;
    1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복실산;
    3'-[(3-브로모피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온;
    3'-{[3-(메틸술포닐)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-2'(3'H)-온;
    2-[(2'-옥소-2,2',3,3'-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,1'-인덴]-3'-일)메틸]피리딘-3-카르보니트릴;
    (8S)-1'-{[3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    N'-히드록시-3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤젠카르복스이미드아미드;
    1'-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산;
    4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤조산;
    N'-히드록시-2-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에탄이미드아미드;
    1'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    2-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세토히드라지드;
    1'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(3-아미노벤질-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    N-{3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]페닐}메탄술폰아미드;
    1'-[(1-옥소피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복실산;
    1'-[(3-아미노피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로브로마이드;
    N-{2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-일}메탄술폰아미드;
    1'-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
    1'-{[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
    1'-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
    1'-(모르폴린-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[4-(1-메틸에틸)모르폴린-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(4-메틸모르폴린-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8S)-1'-[(2S)-모르폴린-2-일메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    (8S)-1'-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-(디플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
    3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
    N,N-디메틸-3-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
    N-메틸-2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-아미노에틸)-2-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드;
    N-(2-플루오로페닐)-4-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]벤즈아미드;
    N-(2-플루오로페닐)-2-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)아세트아미드;
    1'-메틸-4'-(2-옥소-2H-크로멘-7-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-메틸-4'-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-메틸-4'-모르폴린-4-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-메틸-4'-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-아미노-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)시클로부탄카르복스아미드;
    N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)메탄술폰아미드;
    N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)시클로헥산카르복스아미드;
    N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)시클로펜탄카르복스아미드;
    N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)아세트아미드;
    N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)벤즈아미드;
    2-메톡시-N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)아세트아미드;
    N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)프로판아미드;
    N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)펜탄아미드;
    2,2-디메틸-N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)프로판아미드;
    N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)헥산아미드;
    N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)헵탄아미드;
    2-(2-메톡시에톡시)-N-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)아세트아미드;
    1-헥실-3-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)우레아;
    1-시클로펜틸-3-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)우레아;
    1-시클로헥실-3-(1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-일)우레아;
    N-시클로헥실-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
    N-시클로펜틸-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
    N-시클로프로필-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
    1'-메틸-4'-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    N-(2-메톡시에틸)-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
    N-헥실-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
    1'-메틸-2'-옥소-N-(피리딘-2-일메틸)-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
    4'-아미노-1'-펜틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-(벤질아미노)-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-아미노-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-히드록시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-히드록시-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-메틸-4'-(피리딘-2-일옥시)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-메틸-4'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-메틸-4'-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-(벤질옥시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-메틸-4'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메톡시}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1'-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온;
    4'-(4-메톡시페닐)-1'-(피리딘-2-일메틸)-3,7-디히드로-2H-스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]디옥신-8,3'-인돌린]-2'-온;
    1'-메틸-4'-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-푸란-3-일-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-메틸-4'-(1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-메틸-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르보니트릴;
    1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
    1'-메틸-4'-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    N,1'-디메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
    N-시클로부틸-1'-메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
    N,N,1'-트리메틸-2'-옥소-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-4'-카르복스아미드;
    4'-(3-메톡시페녹시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-메틸-4-페녹시-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-메틸-4'-(3-모르폴린-4-일페녹시)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-(4-메톡시페녹시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-메틸-4-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-(4-플루오로페녹시)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(4-히드록시벤질)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(3-히드록시프로필-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    에틸 2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-카르복실레이트;
    tert-부틸 2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-카르복실레이트;
    1'-{[(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-테트라메틸테트라히드로-3aH-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b:4',5'-d]피란-5-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    6-데옥시-6-(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)-D-갈락토피라노스;
    1'-시클로프로필-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-아세틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-아세틸-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-메틸-4'-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    4'-(5-히드록시-1H-피라졸-3-일)-1'-메틸-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[4-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드;
    1'-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    2'-옥소-1'-(피리딘-2-일메틸)-1',2,2',3-테트라히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-5'-카르복스아미드;
    1'-[(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[6-(디메틸아미노)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-({6-[(디페닐메틸리덴)아미노]피리딘-2-일}메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(5-모르폴린-4-일피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(6-아미노피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(2-히드록시피리미딘-5-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    N'-히드록시-N-{5-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-일}이미도포름아미드;
    1'-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    6-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-카르보니트릴; 또는
    6-[(2'-옥소-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]피리딘-2-카르복스아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, J가 -CH2-이고, K가 -O-인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4H-스피로[푸로[3,2-g][1,3]벤조디옥신-6,3'-인돌]-2'(1'H)-온인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, J 및 K가 둘 다 각각 -CH2-인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    1'-(디페닐메틸)-6,7-디히드로-5H-스피로[푸로[3,2-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    6,7-디히드로-5H-스피로[푸로[3,2-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 또는
    1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-6,7-디히드로-5H-스피로[푸로[3,2-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온
    으로부터 선택되는 화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IV>
    Figure 112013002463238-pct01967

    상기 식에서,
    q는 2 또는 3이고;
    R7은 수소, (5-클로로-2-티에닐)메틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 디페닐메틸, 4-메톡시벤질, 3-메틸부틸, 벤질, 4-브로모벤질, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸, 2-(트리플루오로메틸)벤질, [3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸, [5-(벤질옥시)피리딘-2-일]메틸, 피페리딘-4-일메틸, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, (5-히드록시피리딘-2-일)메틸, [5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸, (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸, 피리딘-2-일메틸, 피리딘-3-일메틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 테트라히드로-2H-피란-2-일메틸, [1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸, 4-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]벤질 또는 (4-메틸피페라진-1-일)메틸이고;
    2개의 R8 기는 이들이 부착되어 있는 인접한 탄소와 함께, 융합된 디옥시닐 고리, 융합된 테트라히드로피라닐 고리, 융합된 2,3-디히드로피라지닐 고리 또는 융합된 피라지닐 고리를 형성하고, 다른 R8 기는, 존재할 경우, 독립적으로 수소, 히드록시, 브로모, 클로로, 시아노, 플루오로, 메틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시, 1-메틸에톡시, 2-메톡시에톡시, 벤질옥시, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시, 아미노, 술포닐아미노, 메틸술포닐아미노, [(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]아미노, 6-메톡시피리딘-3-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 아미노(히드록시이미노)메틸 또는 (피롤리딘-3-일)아미노이다.
  16. 제15항에 있어서,
    1'-(피리딘-2-일메틸)스피로[푸로[2,3-g]퀴녹살린-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    6-클로로-1'-(디페닐메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(디페닐메틸)-9-플루오로-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1-(디페닐메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(디페닐메틸)스피로[푸로[2,3-g]퀴녹살린-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    스피로[푸로[2,3-g]퀴녹살린-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-f][1,4]벤조디옥신-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    9-플루오로-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    7,8-디히드로-6H-스피로[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1H)-온;
    6-클로로-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    6-클로로-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    9-플루오로-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    9-플루오로-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    9-플루오로-1'-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3-디히드로스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤조디옥신-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 또는
    6-클로로-1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디히드로스피로[푸로[3,2-f][1,4]벤조디옥신-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온
    으로부터 선택되는 화합물.
  17. 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 V>
    Figure 112013002463238-pct01968

    상기 식에서,
    R9는 수소, 디페닐메틸, [5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸, (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸, 피리딘-2-일메틸, (2R)-1,4-디옥산-2-일메틸 또는 (2S)-1,4-디옥산-2-일메틸이다.
  18. 제17항에 있어서,
    1'-(디페닐메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
    1'-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 또는
    1'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-h][1,5]벤조디옥세핀-9,3'-인돌]-2'(1'H)-온
    으로부터 선택되는 화합물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 VIII>
    Figure 112013002463238-pct01971

    상기 식에서,
    W는 직접 결합 또는 -CH2-이고;
    R12는 수소, 디페닐메틸 또는 (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸이다.
  27. 제26항에 있어서, W가 직접 결합인 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    1'-(디페닐메틸)-1-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1H,1'H)-디온;
    1-메틸스피로[푸로[3,2-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1H,1'H)-디온; 또는
    1-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[푸로[3,2-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1H,1'H)-디온
    으로부터 선택되는 화합물.
  29. 제26항에 있어서, W가 -CH2-인 화합물.
  30. 제29항에 있어서,
    1'-(디페닐메틸)-1-메틸-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온;
    1-메틸-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온; 또는
    1-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온
    으로부터 선택되는 화합물.
  31. 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 IX의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IX>
    Figure 112013002463238-pct01972

    상기 식에서,
    U는 직접 결합 또는 -CH2-이고;
    R13은 수소, 디페닐메틸, [5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸 또는 (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸이다.
  32. 제31항에 있어서, U가 직접 결합인 화합물.
  33. 제32항에 있어서,
    1'-(디페닐메틸)-3-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온;
    3-메틸스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1H,3H)-디온;
    3-메틸-1'-{(5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤족사졸-7,3'-인돌]-2,2'(1'H,3H)-디온; 또는
    3-메틸-1'-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2H-스피로[벤조푸로[6,5-d]옥사졸-7,3'-인돌린]-2,2'(3H,6H)-디온
    으로부터 선택되는 화합물.
  34. 제31항에 있어서, U가 -CH2-인 화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    4-메틸-4,7-디히드로스피로[벤조푸로[5,6-b][1,4]옥사진-8,3'-인돌린]-2',3(2H)-디온; 또는
    4-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2H-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2',3(1'H,4H)-디온
    으로부터 선택되는 화합물.
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 XI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 XI>
    Figure 112013002463238-pct01974

    상기 식에서,
    V는 -O-, -N(CH3)- 또는 -CH2-이고, Y는 -N(CH3)- 또는 -CH2-이며, 여기서 V 및 Y 중 하나 이상이 헤테로원자이거나; 또는
    V는 -N(CH3)- 또는 -CH2-이고, Y는 -O-, -N(CH3)- 또는 -CH2-이며, 여기서 V 및 Y 중 하나 이상이 헤테로원자이고;
    R14는 수소, [5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸, 피리딘-2-일메틸, [3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸 또는 (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸이다.
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 제38항에 있어서, V가 -O-이고, Y가 -N(CH3)-인 화합물.
  42. 제41항에 있어서,
    1-메틸-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드; 또는
    1-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2,3-디히드로-1H-스피로[푸로[3,2-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드
    로부터 선택되는 화합물.
  43. 제38항에 있어서, V가 -N(CH3)-이고, Y가 -O-인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 4-메틸-1'-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-3,4-디히드로-2H-스피로[푸로[2,3-g][1,4]벤족사진-8,3'-인돌]-2'(1'H)-온인 화합물.
  45. 제38항에 있어서, V가 -CH2-이고, Y가 -O-인 화합물.
  46. 제45항에 있어서,
    1'-(피리딘-2-일메틸)-7,8-디히드로-6H-스피로-[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 또는
    1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[푸로[2,3-g]크로멘-3,3'-인돌]-2'(1'H)-온
    으로부터 선택되는 화합물.
  47. 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 XII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 XII>
    Figure 112013002463238-pct01975

    상기 식에서,
    R1a는 수소 또는 (피리딘-2-일)메틸이다.
  48. 제47항에 있어서,
    6-메틸-1'-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-f]인돌-8,3'-인돌]-2',7(1'H,6H)-디온; 또는
    6-메틸-2,3-디히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-f]인돌-8,3'-인돌]-2',7(1'H,6H)-디온
    으로부터 선택되는 화합물.
  49. 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 XIII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 XIII>
    Figure 112013002463238-pct01976

    상기 식에서,
    E는 -O- 또는 -CH2-이고;
    J는 -O- 또는 -CH2-이고;
    U는 -CH2-이고;
    R1b는 수소, [3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸, 디페닐메틸 또는 [5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸이다.
  50. 제49항에 있어서,
    1'-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-7,8-디히드로스피로[1,4-디옥시노[2,3-g][1,3]벤조디옥신-4,3'-인돌]-2'(1'H)-온인 화합물.
  51. 삭제
  52. 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 제1항 내지 제7항, 제15항 내지 제18항, 제26항 내지 제35항, 제38항 및 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 통증을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 제약 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 상기 통증이 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 치통, 화학요법 통증, 외상통, 수술통, 분만 진통, 신경원성 방광, 궤양성 결장염, 만성 통증, 지속 통증, 말초-매개성 통증, 중추-매개성 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 환지통, 말초 신경 손상, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  54. 제52항에 있어서, 상기 통증이 HIV, HIV 치료-유도된 신경병증, 열 민감성, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증(MS), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 소양증, 고콜레스테롤혈증, 양성 전립선 비대증, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 류마티스 관절염, 골관절염, 발작성 근육긴장이상, 근무력증 증후군, 근긴장증, 악성 이상고열, 낭성 섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열증, 나트륨 채널 독소 관련 병증, 암, 간질, 부분적 및 전신적 긴장성 발작, 하지 불안 증후군, 부정맥, 졸중 또는 신경 외상에 의해 유발된 허혈성 상태, 빈맥, 심방 세동 및 심실 세동으로부터 선택되는 질환 또는 상태와 관련된 것인 제약 조성물.
  55. 제52항에 있어서, 상기 통증이 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 유디니아(eudynia), 가족성 홍반통, 원발성 홍반통, 가족성 직장통 또는 섬유근통으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.

  56. 삭제
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  60. 삭제
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