KR20230107419A - 암 치료 방법 - Google Patents

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엔젤 구즈만-페레즈
벤자민 씨. 밀그램
라이안 디. 화이트
주니어 데이비드 세인트. 쟝
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스코르피온 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드
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Abstract

요약서
본 명세서는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR, ERBB1) 및/또는 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2, ERBB2)를 억제시키는 화학적 엔터티 (예를 들면, 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공동-결정(cocrystal), 및/또는 약물 조합)를 제공한다. 이들 화학적 엔터티는 예를 들면, 증가된 (예를 들면, 과도한) EGFR 및/또는 HER2 활성화가 대상체 (예를 들면, 인간)에서 병태, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는, 병태, 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본 명세서는 이를 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 이를 사용하고 제조하는 방법을 또한 제공한다.

Description

암 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 10월 9일자로 제출된 U.S. 가특허 출원 일련 번호 63/089,965, 및 2021년 2월 19일자로 제출된 U.S. 가특허 일련 출원 63/151,468에 대해 우선권을 주장하며, 이들 출원은 이들 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
기술 분야
본 명세서는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR, ERBB1) 및/또는 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2, ERBB2)를 억제시키는 화학적 엔터티 (예를 들면, 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공동-결정, 및/또는 약물 조합)를 제공한다. 이들 화학적 엔터티는 예를 들면, 증가된 (예를 들면, 과도한) EGFR 및/또는 HER2 활성화가 대상체 (예를 들면, 인간)에서 병태, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는, 병태, 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본 명세서는 이를 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 이를 사용하고 제조하는 방법을 또한 제공한다.
배경
상피 성장 인자 수용체 (EGFR, ERBB1) 및 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2, ERBB2)는 증식 및 분화를 비롯한, 종양 성장과 관련된 세포 과정을 조절하는 단백질 계열의 구성원이다. 몇몇 연구자들은 발육과 암에서 EGFR과 HER2의 역할을 입증했다 (Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232, Klapper, et al., Adv. Cancer Res. (2000) 77, 25-79 및 Hynes and Stern, Biochim. Biophys. Acta (1994) 1198:165-184에서 검토됨). EGFR 과다발현은 비-소 세포 폐암(NSCLC), 유방암, 신경아교종 및 전립선암과 같은 인간 암의 적어도 70%에 존재한다. HER2 과다발현은 모든 유방암의 대략적으로 30%에서 발생된다. 이는 결장, 난소, 방광, 위, 식도, 폐, 자궁 및 전립선을 비롯한 인간의 다른 암들에 또한 연루되어 있다. HER2 과다발현은 전이 및 조기 재발을 비롯한, 인간 암의 불량한 예후와 또한 관련있다.
따라서, EGFR 및 HER2는 암 세포에서 티로신 키나아제 활성 및 신호 전달 경로에 특이적으로 결합하고, 이 활성을 억제할 수 있고, 따라서 진단 또는 치료제 역할을 할 수 있는 치료법의 설계 및 개발을 위한 표적으로 널리 인식되고 있다. 예를 들면, EGFR 티로신 키나아제 억제제들 (TKIs)은 EGFR 돌연변이 진행된 비-소 세포 폐 암 (NSCLC) 환자들을 위한 효과적인 임상 요법이다. 그러나, 대다수의 환자들에서 EGFR TKI로 성공적으로 치료이후, 질환 진행이 일어난다. 일반적인 내성 기전에는 후천적 이차 돌연변이 T790M, C797S 및 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이가 내포된다. 예를 들면, NSCLC 종양들은 현재의 EGFR TKI에 본질적으로 내성이 있는 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 가질 수 있다.
또 다른 단백질, BUB1 (벤즈이미다졸에 의해 억제되지 않는 버딩, BUB1) 키나아제의 과다발현은 흔히 암 세포 및 조직을 비롯한, 증식하는 세포와 관련된다(Bolanos-Garcia VM and Blundell TL, Trends Biochem. Sci. 36, 141 , 2010). 이 단백질은 유사분열 체크포인트(checkpoint)를 형성하는 복잡한 단백질 네트워크의 필수적인 부분이다. 만족되지 않은 유사분열 체크포인트의 주요 기능은 후기(anaphase)-촉진 복합체/사이클로솜(APC/C)을 비활성 상태로 유지하는 것이다. 상기 체크포인트가 충족되자 마자, APC/C 유비퀴틴-리게이즈는 사이클린 B 및 세쿠린을 표적으로 하여, 단백질용해성 분해시켜, 염색체 쌍이 분리되도록 하고 유사분열이 종료되게 한다.
불완전한 유사분열 체크포인트 기능은 이수성 및 종양 형성과 관련있다 (Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Res. 67, 10103, 2007; King RW, Biochim Biophys Acta 1786, 4, 2008 참고). 대조적으로, 유사분열 체크포인트의 완전한 억제는 종양 세포에서 심각한 염색체 오분리 및 세포사멸 유도를 초래하는 것으로 인식되었다 (Kops GJ et al., Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006; Schmidt M and Bastians H, Drug Res. Updates 10, 162, 2007 참고). 따라서, BUB1 키나아제의 억제를 통한 유사분열 체크포인트 억제는 암종, 육종, 백혈병 및 림프 악성종양과 같은 고형 종양 또는 조절되지 않는 세포 증식과 관련된 기타 장애를 비롯한, 증식성 질환의 치료를 위한 접근법을 나타낸다.
요약
본 명세서는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR, ERBB1) 및/또는 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2, ERBB2)를 억제시키는 화학적 엔터티 (예를 들면, 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공동-결정, 및/또는 약물 조합)를 제공한다. 이들 화학적 엔터티는 예를 들면, 증가된 (예를 들면, 과도한) EGFR 및/또는 HER2 활성화가 대상체 (예를 들면, 인간)에서 병태, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는, 병태, 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본 명세서는 이를 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 이를 사용하고 제조하는 방법을 또한 제공한다.
한 측면에서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 특징으로 한다:
Figure pct00001
화학식 (I)
이때:
링 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ
Figure pct00002
, 이때:
o 각 X b 는 독립적으로 X 1 , R c , 또는 H이며; 그리고
o 각 X a 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H, 할로; 시아노; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''이며; 그리고 -SF5;
ㆍ 2-피리딜 또는 3-피리딜, 각각 임의선택적으로 X 1 로 치환되고, 1-4개의 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 2-피리도닐 또는 4-피리도닐, 각각 임의선택적으로 X 1 로 치환되고, 1-4개의 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;이때 상기 링 질소 원자는 임의선택적으로 R d 로 치환되며;
ㆍ 6개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 2-4개 링 원자는 각각 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 5개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 7-10개 링 원자가 내포된 이환 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며; 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 각각은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환된, C6-10 아릴;
X 1 은 -(X 2 ) m -L 1 -R 5 이며, 이때: m은 0 또는 1이며;
X 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ -O-, -N(R N )-, 또는 -S(O)0-2;
ㆍ
Figure pct00003
;
ㆍ 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌;
ㆍ -C(=O)O-*, -C(=O)N(R N )-*, 또는 -S(O)1-2N(R N )-*;
ㆍ -OC(=O)-*, -N(R N )C(=O)-*, 또는 -N(R N )S(O)1-2-*이며; 그리고
ㆍ -OC(=O)N(R N )-*, -N(R N )C(=O)O-*, -N(R N )C(=O)N(R N )-*, 또는 -N(R N )S(O)1-2N(R N )-*,
이때 상기 별표는 L 1 에 부착되는 점을 나타내고;
L 1 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 결합 및 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌.
R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ H;
ㆍ 할로;
ㆍ -OH;
ㆍ -NR e R f ;
ㆍ -C1-6 알콕시 또는 -S(O)0-2(C1-6 알킬), 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ -R g ;
ㆍ -L 5 -R g ;
ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y 이며; 그리고
ㆍ -L 5 -R g2 -R W 또는 -L 5 -R g2 -R Y ;
단서 조항으로:
L 1 이 결합인 경우, 그러면 R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H, -R g , -R g2 -R W , 및 -R g2 -R Y 이며; 그리고
X 1 은 H, -OH, 또는 NH2이 아니며;
L 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -O-, -S(O)0-2, -NH, 및 -N(R d )-;
R W 는 -L W -W이며,
이때 L W 는 C(=O), S(O)1-2, OC(=O)*, NHC(=O)*, NR d C(=O)*, NHS(O)1-2*, 또는 NR d S(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착 지점을 나타내며, 그리고
W는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ W는 C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; 또는 C3-10 알레닐이며, 이들 각각은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, R g 로 추가적으로 임의선택적으로 치환되며, 이때 W 는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착되고, 이로 인하여 α, β불포화 시스템이 제공되며; 그리고
ㆍ 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 바이사이클로[x.y.0]사이클로알킬, 이때 x는 1 또는 2이며; 그리고 y는 1 ~ 6의 정수이며;
R Y 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -R g 및 -(L g ) g-R g ;
각 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 할로; -OH; -C(O)OH 또는 -C(O)NH2; -CN; -R b ; -L b -R b ; -NR e R f ; -R g ; -(L g ) g-R g 이며; 그리고 -C1-6 알콕시 또는 -C1-6 티오알콕시, 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, 단서 조항으로 R 1c 는 할로, -CN, 또는 -C(O)OH이 아니거나; 또는
또는 변수 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 중 임의의 두개 변수는 각각 이에 부착된 링 B 링 원자들과 함께 3-12개 링 원자의 융합된 포화된 또는 불포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 헤테로원자 (-N(R 1c )-에 추가적으로, -N(R 1c )-가 상기 융합된 포화된 또는 불포화된 링의 일부를 형성함)로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2;로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
링 A는 R g 이며;
R 4 및 R 7 은 독립적으로 H 또는 R d 이며;
각 R a 는 다음 -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각 R b 는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이며, 이들 각각은 1-6개의 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
각 L b 는 독립적으로 C(=O); C(=O)O; S(O)1-2; C(=O)NH*; C(=O)NR d *; S(O)1-2NH*; 또는 S(O)1-2N(R d )*, 이때 상기 별표는 R b 에 부착점을 나타내며;
각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4개 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; 및 -SF5;
각 R d 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R e 및 R f 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 치환체들로 임의선택적으로 치환된 1-3개 C1-6 알킬, 각 치환체는 NR'R'', -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-10　사이클로알킬 또는 C3-10　사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
각 L g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d , -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
각 g는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
각 R g2 는 이가(divalent) R g 그룹이며;
각 R' 및 R''는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH이며; 그리고 C1-4 알킬이며; 그리고
각 R N 은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 구체예들에서, 다음 중 하나 또는 그 이상이 적용되는 것이 제공된다:
ㆍ R 2a 및 R 2b 는 H 또는 메틸이며; R 3a 및 R 3b 는 H이며; 링 C는
Figure pct00004
이며; 그리고 X b 는 H, 메틸, NH2, NHC(=O)Me, NHC(=O)iPr, NHC(=O)NHEt,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
인 경우, 그러면 링 A는 치환안된 페닐은 아니며;
ㆍ R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 가 각각 H이고; 링 C는
Figure pct00007
이며; 그리고 X a 는 메틸 또는 F인 경우, 그러면 링 A는 치환안된 페닐이 아니며;
ㆍ R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 가 각각 H이며; 링 C는
Figure pct00008
인 경우, 그러면 링 A는 4-플루오로페닐이고; 그리고
ㆍ 상기 화합물은 다음의 것이 아니다:
Figure pct00009
,
Figure pct00010
, 또는
Figure pct00011
.
한 측면에서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다:
Figure pct00012
화학식 (I)
이때:
링 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ
Figure pct00013
, 이때:
o 각 X b 는 독립적으로 X 1 , R c , 또는 H이며; 그리고
o 각 X a 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H, 할로; 시아노; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''이며; 그리고 -SF5;
ㆍ 2-피리딜 또는 3-피리딜, 각각 임의선택적으로 X 1 로 치환되고, 1-4개의 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 2-피리도닐 또는 4-피리도닐, 각각 임의선택적으로 X 1 로 치환되고, 1-4개의 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;이때 상기 링 질소 원자는 임의선택적으로 R d 로 치환되며;
ㆍ 6개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 2-4개 링 원자는 각각 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 5개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 7-10개 링 원자가 내포된 이환 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며; 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 각각은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환된, C6-10 아릴;
X 1 은 -(X 2 ) m -L 1 -R 5 이며, 이때: m은 0 또는 1이며;
X 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ -O-, -N(R N )-, 또는 -S(O)0-2;
ㆍ
Figure pct00014
;
ㆍ 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -C2-6 알케닐렌;
ㆍ -C(=O)O-*, -C(=O)N(R N )-*, 또는 -S(O)1-2N(R N )-*;
ㆍ -OC(=O)-*, -N(R N )C(=O)-*, 또는 -N(R N )S(O)1-2-*이며; 그리고
ㆍ -OC(=O)N(R N )-*, -N(R N )C(=O)O-*, -N(R N )C(=O)N(R N )-*, 또는 -N(R N )S(O)1-2N(R N )-*,
이때 상기 별표는 L 1 에 부착되는 점을 나타내고;
L 1 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 결합 및 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌.
R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ H;
ㆍ 할로;
ㆍ -OH;
ㆍ -NR e R f ;
ㆍ -C1-6 알콕시 또는 -S(O)0-2(C1-6 알킬), 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ -R g ;
ㆍ -L 5 -R g ;
ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y 이며; 그리고
ㆍ -L 5 -R g2 -R W 또는 -L 5 -R g2 -R Y ;
단서 조항으로:
L 1 이 결합인 경우, 그러면 R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H, -R g , -R g2 -R W , 및 -R g2 -R Y 이며; 그리고
X 1 은 H, -OH, 또는 NH2이 아니며;
L 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -O-, -S(O)0-2, -NH-, 및 -N(R d )-;
R W 는 -L W -W이며,
이때 L W 는 C(=O), S(O)1-2, OC(=O)*, NHC(=O)*, NR d C(=O)*, NHS(O)1-2*, 또는 NR d S(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착 지점을 나타내며, 그리고
W는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ W는 C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; 또는 C3-10 알레닐이며, 이들 각각은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, R g 로 추가적으로 임의선택적으로 치환되며, 이때 W 는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착되고, 이로 인하여 α, β불포화 시스템이 제공되며; 그리고
ㆍ 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 바이사이클로[x.y.0]사이클로알킬, 이때 x는 1 또는 2이며; 그리고 y는 1 ~ 6의 정수이며;
R Y 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -R g 및 -(L g ) g-R g ;
각 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 할로; -OH; -C(O)OH 또는 -C(O)NH2; -CN; -R b ; -L b -R b ; -NR e R f ; -R g ; -(L g ) g-R g ; -(L g ) g -R W ; -(L g ) g -R g2 -R W 이며; 그리고 -C1-6 알콕시 또는 -C1-6 티오알콕시, 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, 단서 조항으로 R 1c 는 할로, -CN, 또는 -C(O)OH이 아니거나; 또는
변수 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 중 임의의 두개 변수는 각각 이에 부착된 링 B 링 원자들과 함께 3-12개 링 원자의 융합된 포화된 또는 불포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 헤테로원자 (-N(R 1c )-에 추가적으로, -N(R 1c )-가 상기 융합된 포화된 또는 불포화된 링의 일부를 형성함)로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2;로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 또는
R 2a 와 R 2b 중 하나, 그리고 R 3a 와 R 3b 중 하나는 복합되어, 이것들이 부착된 링 B 원자 사이에 이중 결합을 형성하고;
링 A는 R g 이며;
R 4 및 R 7 은 독립적으로 H 또는 R d 이며;
각 R a 는 다음 -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각 R b 는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이며, 이들 각각은 1-6개의 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
각 L b 는 독립적으로 C(=O); C(=O)O; S(O)1-2; C(=O)NH*; C(=O)NR d *; S(O)1-2NH*; 또는 S(O)1-2N(R d )*, 이때 상기 별표는 R b 에 부착점을 나타내며;
각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4개 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; 및 -SF5;
각 R d 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R e 및 R f 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 치환체들로 임의선택적으로 치환된 1-3개 C1-6 알킬, 각 치환체는 NR'R'', -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-10　사이클로알킬 또는 C3-10　사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
각 L g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d , -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
각 g는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
각 R g2 는 이가(divalent) R g 그룹이며;
각 R' 및 R''는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH이며; 그리고 C1-4 알킬이며; 그리고
각 R N 은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬이며,
단서 조항으로, 다음 중 하나 또는 그 이상이 적용되는 것이 제공된다:
ㆍ R 2a 및 R 2b 는 H 또는 메틸이며; R 3a 및 R 3b 는 H이며; 링 C는
Figure pct00015
이며; 그리고 X b 는 H, 메틸, NH2, NHC(=O)Me, NHC(=O)iPr, NHC(=O)NHEt,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
인 경우, 그러면 링 A는 치환안된 페닐은 아니며;
ㆍ R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 가 각각 H이고; 링 C는
Figure pct00018
이며; 그리고 X a 는 메틸 또는 F인 경우, 그러면 링 A는 치환안된 페닐이 아니며;
ㆍ R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 가 각각 H이며; 링 C는
Figure pct00019
인 경우, 그러면 링 A는 4-플루오로페닐이고; 그리고
ㆍ 상기 화합물은 다음의 것이 아니다:
Figure pct00020
,
Figure pct00021
, 또는
Figure pct00022
.
화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체을 포함하는 약제학적 조성물을 또한 본원에서 제공한다.
암 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j)의 화합물 또는 (I-k)), 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
암 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 또한 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 암이 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 관련있는 지를 결정하는 단계이며; 그리고 (b) 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
대상체에서 EGFR-연합된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 EGFR-연합된 질환 또는 장애를 가지고 있는 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서는 대상체에서 EGFR-연합된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에서 암이 EGFR-연합된 질환 또는 장애인 지를 결정하는 단계이며; 그리고 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 대상체에서 EGFR-연합된 암을 치료하는 방법이 본원에서 더 제공되며, 상기 방법은 EGFR-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서는 대상체에서 EGFR-연합된 암을 치료하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에서 암이 EGFR-연합된 암인 지를 결정하는 단계이며; 그리고 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 본원에서 제공된 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 상기 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있음을 나타내는 임상 병력을 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 또한 본원에서 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 제1 EGFR 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량 상기 대상체에게 일정 기간 동안 투여하는 단계;
(b) (a) 단계 이후, 상기 대상체로부터 취득한 샘플 내 암 세포가 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있어서, 이 돌연변이가 단계 (a)의 상기 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 지를 결정하는 단계이며; 그리고
(c) 만약 상기 대상체가 단계 (a)의 상기 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있는 것으로 판단된다면, 이 대상체에게 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여 치료요법적으로 효과량의 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 단계; 또는
(d) 만약 상기 대상체가 단계 (a)의 상기 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있는 것으로 판단되지 않았다면, 단계 (a)의 상기 제1 EGFR 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 본원에서 더 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 암을 가지고 있으며, 제1 EGFR 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계이며; 그리고
(b) (c) 만약 상기 대상체가 이미 해당 대상체에게 투여된 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있는 것으로 판단된다면, 이 대상체에게 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여 치료요법적으로 효과량의 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 단계; 또는
(c) 만약 상기 대상체가 이 대상체에게 이미 투여된 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지는 것으로 판단되지 않았다면, 상기 제1 EGFR 억제제의 추가 용량 상기 대상체에게 투여하는 단계.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 또한 본원에서 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 암을 가지고 있으며, 제1 EGFR 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계이며; 그리고
(b) 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염은 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여, 치료요법적으로 효과량으로 상기 대상체에게 투여되는 단계.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 본원에서 더 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 암을 가지고 있으며, 제1 EGFR 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있지 않는 지를 결정하는 단계이며; 그리고
(b) 상기 대상체에게 상기 제1 EGFR 억제제의 추가 용량을 투여하는 단계.
본 명세서는 포유류 세포에서 EGFR을 억제하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 상기 포유류 세포에 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 효과량을 접촉시키는 단계를 포함한다.
암 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 또한 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 암이 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 관련있는 지를 결정하는 단계이며; 그리고 (b) 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
대상체에서 HER2-연합된 암을 치료하는 방법을 또한 본원에서 더 제공하며, 상기 방법은 HER2-연합된 암을 가지고 있는 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서는 대상체에서 HER2-연합된 암을 치료하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에서 암이 HER2-연합된 암인 지를 결정하는 단계이며; 그리고 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
암에 걸린 대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 본원에서 제공된 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 상기 대상체가 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있음을 나타내는 임상 병력을 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 또한 본원에서 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 제1 HER2 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량 상기 대상체에게 일정 기간 동안 투여하는 단계;
(b) (a) 단계 이후, 상기 대상체로부터 취득한 샘플 내 암 세포가 적어도 하나의 HER2 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있어서, 이 돌연변이가 단계 (a)의 상기 제1 HER2 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 지를 결정하는 단계이며; 그리고
(c) 만약 상기 대상체가 단계 (a)의 상기 제1 HER2 억제제를 이용한 치료에 대해 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 적어도 하나의 HER2 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있는 것으로 판단된다면, 이 대상체에게 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여 치료요법적으로 효과량의 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 단계; 또는
(d) 만약 상기 대상체가 단계 (a)의 상기 제1 HER2 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 적어도 하나의 HER2 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있는 것으로 판단되지 않았다면, 단계 (a)의 상기 제1 HER2 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 본원에서 더 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 암을 가지고 있으며, 제1 HER2 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 HER2 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계이며; 그리고
(b) (c) 만약 상기 대상체가 이미 해당 대상체에게 투여된 제1 HER2 억제제를 이용한 치료에 대해 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 적어도 하나의 HER2 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있는 것으로 판단된다면, 이 대상체에게 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여 치료요법적으로 효과량의 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 단계; 또는
(c) 만약 상기 대상체가 이 대상체에게 이미 투여된 제1 HER2 억제제를 이용한 치료에 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이를 가지는 것으로 판단되지 않았다면, 상기 제1 HER2 억제제의 추가 용량 상기 대상체에게 투여하는 단계.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 또한 본원에서 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 암을 가지고 있으며, 제1 HER2 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 HER2 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계이며; 그리고
(b) 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염은 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여, 치료요법적으로 효과량으로 상기 대상체에게 투여되는 단계.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 본원에서 더 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 암을 가지고 있으며, 제1 HER2 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 HER2 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있지 않는 지를 결정하는 단계이며; 그리고
(b) 상기 대상체에게 상기 제1 HER2 억제제의 추가 용량을 투여하는 단계.
본 명세서는 포유류 세포에서 HER2를 억제하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 상기 포유류 세포에 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 효과량을 접촉시키는 단계를 포함한다.
암 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 또한 본원에서 제공하며, 상기 방법은 (a) 상기 암이 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연합된 것인지를 결정하는 단계와 상기 암이 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연합된 것인지를 결정하는 단계이며; 그리고 (b) 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
대상체에서 EGFR-연합된 암과 HER2-연합된 암을 치료하는 방법을 또한 본원에서 더 제공하며, 상기 방법은 EGFR-연합된 암과 HER2-연합된 암을 가지고 있는 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서는 대상체에서 EGFR-연합된 암과 HER2-연합된 암을 치료하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에서 암이 EGFR-연합된 암과 HER2-연합된 암인 지를 결정하는 단계이며; 그리고 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애 및 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있음을 나타내는임상 병력을 가지고 있는 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서는 포유류 세포에서 EGFR 및 HER2를 억제하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 상기 포유류 세포에 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 효과량을 접촉시키는 단계를 포함한다.
상기에 더하여, BUB (벤즈이미다졸에 의해 억제되지 않는 버딩, BUB1-3) 키나제를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 방법들은 BUB11을 억제시키는 방법들이 내포된다. 본 명세서는 포유류 세포에서 BUB1을 억제하는 방법, 상기 방법은 상기 포유류 세포에 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 효과량을 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 실시예들에는 상세한 설명 및/또는 청구범위에 기재된 것들이 내포된다.
추가 정의
본원에서 제시된 명세서의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 추가적인 용어들이 아래에 정의되어 있다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기술된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서의 실험실 절차는 당업계에 잘 알려져 있고, 일반적으로 사용되는 것들이다. 명시적으로 다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어는 본 명세서에 속하는 당업계 숙련자들에 의해 공통적으로 이해되는 것과 일반적으로 동일한 의미를 가진다.명세서 및 첨부된 부록 전반에 걸쳐 언급된 각각의 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참조로 본 명세서에 통합된다.
본원에서 사용되는 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 "허용되는"이라는 용어는 치료받는 대상체의 전반적인 건강에 지속적으로 유해한 영향을 미치지 않음을 의미한다.
“API”는 활성 제약 성분을 의미한다.
본원에서 사용된 용어, “효과량” 또는 “치료요법적 효과량”이란 투여되는 화학적 엔터티가 치료되는 질환 또는 병태의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 충분한 양을 지칭한다. 그 결과에는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 다른 원하는 변경이 내포된다. 예를 들면, 치료 용도를 위한 "효과량"은 질환 증상의 임상적으로 상당한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "효과적인" 양은 투여량 증량 연구와 같은 임의의 적절한 기술을 사용하여 결정된다.
용어 “부형제” 또는 “약제학적으로 허용가능한 부형제”란 약제학적으로-허용가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 이를 테면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매 또는 포집화(encapsulating) 물질을 의미한다. 한 구체예에서, 각 성분은 약제학적 제형의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "약제학적으로 허용가능"하고, 인간 및 동물의 조직 또는 장기에 접촉하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 기타 문제나 합병증 없이, 합당한 위해율(benefit/risk ratio)로 사용하기에 적합하다. 예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009. 참고.
용어 “약제학적으로 수용가능한 염”이란 투여되는 유기체에 심각한 자극을 일으키지 않고, 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 상기 화합물의 제형을 의미한다. 특정 경우들에서, 약제학적으로 수용가능한 염은 본원에 기재된 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 및 이와 유사한 것들과 같은 산과 반응시켜 얻는다. 일부 경우들에서, 약제학적으로 허용되는 염은 암모늄 염, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염과 같은 염, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산 염, 그리고 이와 유사한 것들을 만들기 위해 본원에 기술된 산성 기를 갖는 화합물을 염기와 반응시켜서 얻거나, 또는 이전에 결정된 다른 방법으로 얻는다. 약리학적으로 허용되는 염은 의약에 사용될 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 본원에 기재된 화합물이 염기와 형성하는 염의 예시에는 다음이 내포된다: 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄과 같은 무기 염기와의 염; 메틸아민, 에틸아민 및 에탄올아민과 같은 유기 염기와의 염; 리신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염이며; 그리고 암모늄염. 염은 산부가염일 수 있으며, 구체적으로 다음과 같은 산부가염으로 예시된다: 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 사과산, 주석산, 구연산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등의 유기산; 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산.
용어 "약학 조성물"은 본원에 기술된 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제 및/또는 증점제와 같은 다른 화학 성분(이하 집합적으로 "부형제"라고 함)의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 직장, 경구, 정맥내, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 화합물 투여의 다수의 기술이 당업계에 존재한다.
용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 원숭이, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 렛(rat) 또는 마우스를 비롯한, 그러나, 이에 국한되지 않는 동물을 지칭한다. 용어 “대상체” 및 “환자”는 상호교환적으로 사용되며, 예를 들어, 인간과 같은 포유동물 대상체의 언급에 사용된다.
"할로(halo)"라는 용어는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 요오도(I)를 의미한다.
용어 "옥소"는 이가(divalent) 이중 결합 산소 원자 (즉, "=O")를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 옥소 그룹은 탄소 원자에 부착되어 카르보닐을 형성한다.
용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화된 비-환식 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, C1-10은 해당 그룹은 1 ~ 10개(포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 알킬 그룹은 치환되지 않거나, 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. 비-제한적 예시에는 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, n-헥실이 내포된다. 이 문맥에서 사용되는 용어 "포화된(saturated)"이란 구성 탄소 원자와 수소 및/또는 본원에 정의된 다른 치환체가 차지하는 다른 이용가능한 원자가(valences) 간에 존재하는 오로지 단일 결합만을 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 선택된 할로로 대체된 알킬을 의미한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼 (예를 들면, -OCH3)을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 이가(divalent) 알킬 (예를 들면, -CH2-)을 의미한다. 유사하게, “사이클로알킬렌” 및 “헤테로사이클릴렌”은 각각 이가(divalent) 사이클로알킬 및 헤테로시클릴을 의미한다. 명확하게 하기 위해, “사이클로알킬렌” 및 “헤테로사이클릴렌”에서, 이들 두 라디칼은 동일한 링 탄소 원자 (예를 들면, 제미날 디라디칼, 이를 테면,
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
) 또는 상이한 링 원자들 (예를 들면, 링 탄소 및/또는 질소 원자들 (예를 들면, 이웃(vicinal) 링 탄소 및/또는 질소 원자들)) (예를 들면,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
) 상에 있을 수 있다.
용어 "알케닐"은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 비-환식 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 알케닐 모이어티는 표시된 수의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들면, C2-6은 해당 그룹은 2 ~ 6개(포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 비-환식 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 알키닐 모이어티 표시된 수의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들면, C2-6은 해당 그룹은 2 ~ 6개(포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 알키닐 그룹은 치환되지 않거나, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 6-20개의 탄소의 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리사이클릭 그룹을 의미하며, 이때 이 시스템에서 적어도 하나의 링은 방향족(예를 들어, 6-탄소 모노사이클릭, 10-탄소 바이사이클릭, 또는 14-탄소 트리사이클릭 방향족 고리 시스템)이고; 그리고 이때 각 링에서 0개, 1개, 2개, 3개, 또는 4개 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 아릴 그룹의 예시에는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 이와 유사한 것들이 내포된다.
용어 "사이클로알킬"은 본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들면, 3 ~ 20개 링 탄소, 바람직하게는 3 ~ 16개 링 탄소, 및 더 바람직하게는 3 ~ 12개 링 탄소 또는 3-10개 링 탄소 또는 3-6개 링 탄소를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 그룹을 지칭하며, 이때 상기 사이클로알킬 그룹은 임의선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 예시에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 사이클로알킬에는 다중 융합된 및/또는 다리연결된 링들이 내포될 수 있다. 융합된/다리연결된 사이클로알킬의 비-제한적 예시에는 다음의 것들이 내포된다: 바이사이클로[1.1.0]부탄, 바이사이클로[2.1.0]펜탄, 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 바이사이클로[3.1.0]헥산, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[3.2.0]헵탄, 바이사이클로[4.1.0]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 및 이와 유사한 것들. 사이클로알킬에는 또한 스피로사이클릭 링들 (예를 들면, 스피로사이클릭 바이사이클, 이때 두 개 링은 단 하나의 원자를 통하여 연결된다). 스피로사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예시에는 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[3.5]노난, 스피로[3.5]노난, 스피로[3.5]노난, 스피로[4.4]노난, 스피로[2.6]노난, 스피로[4.5]데칸, 스피로[3.6]데칸, 스피로[5.5]운데칸, 및 이와 유사한 것들이 내포된다. 이 문맥에서 사용되는 용어 "포화된(saturated)"이란 구성 탄소 원자와 수소 간에 존재하는 오로지 단일 결합만을 의미한다.
용어 "사이클로알케닐"이란 본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들면, 3 ~ 20개 링 탄소, 바람직하게는 3 ~ 16개 링 탄소, 및 더 바람직하게는 3 ~ 12개 링 탄소 또는 3-10개 링 탄소 또는 3-6개 링 탄소를 갖는부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭하며, 이때 상기 사이클로알케닐 그룹은 임의선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알케닐 그룹의 예시에는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소 그룹으로써, 사이클로알케닐 그룹은 어느 정도의 불포화도를 가질 수 있는데, 단서조항으로 하나 또는 그 이상의 이중 결합이 해당 링에 존재하고, 해당 링 시스템에서 어느 링도 방향족이 아니며, 그리고 상기 사이클로알케닐 그룹은 전체적으로 완전히 포화되지 않아야 한다. 사이클로알케닐에는 다중 융합된 및/또는 다리연결된 및/또는 스피로사이클릭 링들이 내포될 수 있다.
용어 “헤테로아릴”이란 본원에서 사용된 바와 같이, 5 ~ 20개 링 원자들을 갖는, 대안적으로 5개, 6개, 9개, 10개, 또는 14개 링 원자들을 갖는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리사이클릭 그룹을 의미하며; 이때 상기 시스템에서 적어도 하나의 링은 N, O, 및 S으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자들을 함유하며, 그리고 상기 시스템에서 적어도 하나의 링은 방향족이다 (그러나, 헤테로원자을 함유하는 링, 가령, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 예를 들면, 테트라히드로퀴놀리닐이어서는 안된다). 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예시에는 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티오디아졸일, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티아졸릴 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 퓨리닐, 티에노피리디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리딘, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 테트라졸릴, 크로만, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신, 벤조[d][1,3]디옥솔, 2,3-디하이드로벤조푸란, 테트라하이드로퀴놀린, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인, 이소인돌린, 및 기타의 것들이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 헤테로아릴은 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소인돌리닐, 피라닐, 피라지닐 및 피리미디닐로부터 선택된다. 명확하게 하기 위한 목적으로, 헤테로아릴에는 방향족 락탐, 방향족 사이클릭 우레아, 또는 이의 비닐 유사체들이 또한 내포되며, 이때 카르보닐기에 인접한 각 고리 질소는 3차 (즉, 세 원자가(valences)가 모두 수소가 아닌 치환기에 의해 차지하고), 이를 테면, 하나 또는 그 이상의 피리돈 (예를 들면,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
, 또는
Figure pct00032
), 피리미돈 (예를 들면, 또는
Figure pct00033
), 피리다지논 (예를 들면, 또는
Figure pct00034
), 피라지논 (예를 들면, 또는
Figure pct00035
), 및 이미다졸론 (예를 들면,
Figure pct00036
)이며, 이때 카르보닐기에 인접한 각 고리 질소는 3차이다 (즉, 본원에서 옥소 그룹 (즉, “=O”)은 상기 헤테로아릴 링의 구성 일부분이다).
용어 "헤테로사이클릴"이란 3-16개 링 원자들 (예를 들면, 5-8개 구성원으로 된 모노사이클릭, 8-12개 구성원으로 된 바이사이클릭, 또는 11-14개 구성원으로 된 트리사이클릭 시스템)을 가진 모노-, 바이-, 트리-, 또는 폴리사이클릭 포화된 링 시스템을 지칭하며, 이때 만일 모노사이클릭인 경우 1-3개 헤테로원자들을 갖고, 만일 바이사이클릭인 경우 1-6개 헤테로원자들을 갖고, 또는 만일 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭인 경우 1-9개 헤테로원자들을 갖고, 전술한 헤테로원자는 O, N, 또는 S로 부터 선택되며 (예를 들면, 탄소 원자들과, 만일 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭인 경우, 차례로 각각 1-3, 1-6, 또는 1-9개의 N, O, 또는 S 헤테로원자), 이때 각 링의 0개, 1개, 2개 또는 3개 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 그룹의 예시에는피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 및 이와 유사한 것들이 내포된다. 헤테로시클릴에는 다중 융합된 그리고 다리연결된 링들이 내포될 수 있다. 융합된/다리연결된 헤테로시클릴의 예시에는 다음의 것들이 내포된다: 2-아자바이사이클로[1.1.0]부탄, 2-아자바이사이클로[2.1.0]펜탄, 2-아자바이사이클로[1.1.1]펜탄, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산, 3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄, 옥타히드로사이클로펜타[c]피롤, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 7-아자바이사이클로[4.2.0]옥탄, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2-옥사바이사이클로[1.1.0]부탄, 2-옥사바이사이클로[2.1.0]펜탄, 2-옥사바이사이클로[1.1.1]펜탄, 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산, 5-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산, 3-옥사바이사이클로[3.2.0]헵탄, 3-옥사바이사이클로[4.1.0]헵탄, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 6-옥사바이사이클로[3.1.1]헵탄, 7-옥사바이사이클로[4.2.0]옥탄, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄, 및 이와 유사한 것들. 헤테로시클릴에는 또한 스피로사이클릭 링들 (예를 들면, 스피로사이클릭 바이사이클, 이때 두 개 링은 단 하나의 원자를 통하여 연결된다). 스피로사이클릭 헤테로사이클릴의 예시에는 2-아자스피로[2.2]펜탄, 4-아자스피로[2.5]옥탄, 1-아자스피로[3.5]노난, 2-아자스피로[3.5]노난, 7-아자스피로[3.5]노난, 2-아자스피로[4.4]노난, 6-아자스피로[2.6]노난, 1,7-디아자스피로[4.5]데칸, 7-아자스피로[4.5]데칸 2,5-디아자스피로[3.6]데칸, 3-아자스피로[5.5]운데칸, 2-옥사스피로[2.2]펜탄, 4-옥사스피로[2.5]옥탄, 1-옥사스피로[3.5]노난, 2-옥사스피로[3.5]노난, 7-옥사스피로[3.5]노난, 2-옥사스피로[4.4]노난, 6-옥사스피로[2.6]노난, 1,7-디옥사스피로[4.5]데칸, 2,5-디옥사스피로[3.6]데칸, 1-옥사스피로[5.5]운데칸, 3-옥사스피로[5.5]운데칸, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸 및 이와 유사한 것들. 이 문맥에서 사용되는 용어 "포화된(saturated)"이란 구성 링 원자와 수소 및/또는 본원에 정의된 다른 치환체가 차지하는 다른 이용가능한 원자가(valences) 간에 존재하는 오로지 단일 결합만을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알케닐"이란 3-16개 링 원자들 (예를 들면, 5-8개 구성원으로 된 모노사이클릭, 8-12개 구성원으로 된 바이사이클릭, 또는 11-14개 구성원으로 된 트리사이클릭 시스템)을 가진 부분적으로 불포화된 사이클릭 링 시스템을 지칭하며, 이때 만일 모노사이클릭인 경우 1-3개 헤테로원자들을 갖고, 만일 바이사이클릭인 경우 1-6개 헤테로원자들을 갖고, 또는 만일 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭인 경우 1-9개 헤테로원자들을 갖고, 전술한 헤테로원자는 O, N, 또는 S로 부터 선택되며 (예를 들면, 탄소 원자들과, 만일 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭인 경우, 차례로 각각 1-3, 1-6, 또는 1-9개의 N, O, 또는 S 헤테로원자), 이때 각 링의 0개, 1개, 2개 또는 3개 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알케닐 그룹의 예시에는 테트라히드로피리딜, 디히드로피라지닐, 디히드로피리딜, 디히드로피롤릴, 디히드로푸라닐, 디히드로티오페닐이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 부분적으로 불포화된 사이클릭 그룹으로써, 헤테로사이클로알케닐 그룹은 어느 정도의 불포화도를 가질 수 있는데, 단서조항으로 하나 또는 그 이상의 이중 결합이 해당 링에 존재하고, 해당 링 시스템에서 어느 링도 방향족이 아니며, 그리고 상기 헤테로사이클로알케닐 그룹은 사이클로알케닐 그룹은 전체적으로 완전히 포화되지 않아야 한다. 헤테로사이클로알케닐에는 다중 융합된 및/또는 다리연결된 및/또는 스피로사이클릭 링들이 내포될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 방향족 링들의 예시에는 다음의 것들이 내포된다: 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 피롤, 피라졸, 옥사졸, 티오아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 및 이와 유사한 것들.
본원에서 사용된 바와 같이, 링이 “부분적으로 불포화된” 것으로 묘사될 경우, 이것은 전술한 링은 하나 또는 그 이상의 추가 불포화도 (링 자체에 기인한 불포화도에 더하여; 예를 들면, 구성체 링 원자들 간에 하나 또는 그 이상의 이중 또는 삼중 결합)을 갖는다는 것을 의미하고, 단서조항으로 상기 링은 방향족이 아니다. 이러한 링들의 예시에는 다음의 것들이 내포된다: 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피롤, 디히드로푸란, 디히드로티오펜, 및 이와 유사한 것들.
의심의 소지를 피하기 위해, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 바이사이클릭 또는 더 높은 고차 링 시스템 (예를 들면, 트리사이클릭, 폴리사이클릭 링 시스템)을 형성하는데 충분한 수의 링 원자를 함유하는 링 및 사이클릭 그룹 (예를 들면, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 및 본원에서 기술된 이와 유사한 것들)의 경우, 이러한 링 및 사이클릭 그룹은 융합된 링들을 갖는 것들이 포괄되는 것으로 이해해야 하며, 이때 융합 지점이 (i) 인접 링 원자들 상에 위치할 때 (예를 들면, 　[x.x.0] 링 시스템, 이때 0은 원자 다리가 없음을 나타내고 (예를 들면,
Figure pct00037
)); (ii) 하나의 링 원자 (스피로-융합된 링 시스템) (예를 들면,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
, 또는
Figure pct00040
), 또는 (iii) a 링 원자들의 연속적 배열 (모든 다리 길이가 > 0인 다리연결된 링 시스템) (예를 들면,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
, 또는
Figure pct00043
) 인 것들도 내포된다.　
추가적으로, 본 실시예의 화합물을 구성하는 원자들은 이러한 원자의 모든 동위원소 형태들이 포내포되는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 동위원소에는 원자 번호는 같지만, 질량이 상이한 원자들이 내포된다. 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소가 내포되며, 탄소의 동위원소는 13C 및 14C가 내포되지만, 이에 국한되지 않는다.
추가적으로, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 개시된 화합물은 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들자면, 모이어티:
Figure pct00044
를 함유하는 화합물은 상기 모이어티:
Figure pct00045
를 함유하는 호변이성질체 형태를 포괄한다. 유사하게, 히드록실로 임의선택적으로 치환되는 것으로 묘사된 피리디닐 또는 피리미디닐 모이어티는 피리돈 또는 피리미돈 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본원에서 제공된 화합물들은 다양한 입체화학적 형태를 포괄할 수 있다. 상기 화합물은 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라셈체 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 특정 화합물에서 구조적 비대칭의 결과로 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 또한 포괄한다. 달리 명시되지 않은 한, 개시된 화합물이 입체화학을 명시하지 않고, 구조로 명명되거나 또는 묘사되고, 하나 또는 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 해당 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예들에 관한 세부사항은 첨부 도면과 하기 상세한 설명에서 설명된다. 본 발명의 그 외 다른 특징 및 이점들은 하기 상세한 설명과 도면 및 청구범위로부터 명확해 질 것이다.
상세한 설명
본 명세서는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR, ERBB1) 및/또는 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2, ERBB2)를 억제시키는 화학적 엔터티 (예를 들면, 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공동-결정(cocrystal), 및/또는 약물 조합)를 제공한다. 이들 화학적 엔터티는 예를 들면, 증가된 (예를 들면, 과도한) EGFR 및/또는 HER2 활성화가 대상체 (예를 들면, 인간)에서 병태, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는, 병태, 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화학적 엔터티는 엑손 20 돌연변이 (예를 들면, 본원에 기술된 엑손 20 돌연변이들 중 임의의 것)를 갖는 EGFR 키나아제 및/또는 HER2 키나아제를 억제시킬 수 있다. 엑손 20 돌연변이들은 EGFR 및/또는 HER2 억제제들에 본질적인 저항성을 부여할 수 있고, 그리고 이러한 돌연변이를 가진 대상체들에 대해 승인되었던 현재 오로지 한정된 표적 치료법만 있다. 본 명세서는 본원에서 제공된 화학적 엔터티를 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 이를 사용하고 제조하는 방법을 또한 제공한다.
화학식 (I)의 화합물들
한 측면에서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 특징으로 한다:
Figure pct00046
화학식 (I)
이때:
링 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ
Figure pct00047
, 이때:
o 각 X b 는 독립적으로 X 1 , R c , 또는 H이며; 그리고
o 각 X a 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H, 할로; 시아노; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''이며; 그리고 -SF5;
ㆍ 2-피리딜 또는 3-피리딜, 각각 임의선택적으로 X 1 로 치환되고, 1-4개의 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 2-피리도닐 또는 4-피리도닐, 각각 임의선택적으로 X 1 로 치환되고, 1-4개의 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;이때 상기 링 질소 원자는 임의선택적으로 R d 로 치환되며;
ㆍ 6개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 2-4개 링 원자는 각각 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 5개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 7-10개 링 원자가 내포된 이환 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며; 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 각각은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환된, C6-10 아릴;
X 1 은 -(X 2 ) m -L 1 -R 5 이며, 이때: m은 0 또는 1이며;
X 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ -O-, -N(R N )-, 또는 -S(O)0-2;
ㆍ
Figure pct00048
;
ㆍ 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌;
ㆍ -C(=O)O-*, -C(=O)N(R N )-*, 또는 -S(O)1-2N(R N )-*;
ㆍ -OC(=O)-*, -N(R N )C(=O)-*, 또는 -N(R N )S(O)1-2-*이며; 그리고
ㆍ -OC(=O)N(R N )-*, -N(R N )C(=O)O-*, -N(R N )C(=O)N(R N )-*, 또는 -N(R N )S(O)1-2N(R N )-*,
이때 상기 별표는 L 1 에 부착되는 점을 나타내고;
L 1 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 결합 및 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌.
R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ H;
ㆍ 할로;
ㆍ -OH;
ㆍ -NR e R f ;
ㆍ -C1-6 알콕시 또는 -S(O)0-2(C1-6 알킬), 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ -R g ;
ㆍ -L 5 -R g ;
ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y 이며; 그리고
ㆍ -L 5 -R g2 -R W 또는 -L 5 -R g2 -R Y ;
단서 조항으로:
L 1 이 결합인 경우, 그러면 R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H, -R g , -R g2 -R W , 및 -R g2 -R Y 이며; 그리고
X 1 은 H, -OH, 또는 NH2이 아니며;
L 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -O-, -S(O)0-2, -NH, 및 -N(R d )-;
R W 는 -L W -W이며,
이때 L W 는 C(=O), S(O)1-2, OC(=O)*, NHC(=O)*, NR d C(=O)*, NHS(O)1-2*, 또는 NR d S(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착 지점을 나타내며, 그리고
W는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ W는 C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; 또는 C3-10 알레닐이며, 이들 각각은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, R g 로 추가적으로 임의선택적으로 치환되며, 이때 W 는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착되고, 이로 인하여 α, β-불포화 시스템이 제공되며; 그리고
ㆍ 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 바이사이클로[x.y.0]사이클로알킬, 이때 x는 1 또는 2이며; 그리고 y는 1 ~ 6의 정수이며;
R Y 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -R g 및 -(L g ) g-R g ;
각 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 할로; -OH; -C(O)OH 또는 -C(O)NH2; -CN; -R b ; -L b -R b ; -NR e R f ; -R g ; -(L g ) g-R g 이며; 그리고 -C1-6 알콕시 또는 -C1-6 티오알콕시, 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, 단서 조항으로 R 1c 는 할로, -CN, 또는 -C(O)OH이 아니거나; 또는
또는 변수 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 중 임의의 두개 변수는 각각 이에 부착된 링 B 링 원자들과 함께 3-12개 링 원자의 융합된 포화된 또는 불포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 헤테로원자 (-N(R 1c )-에 추가적으로, -N(R 1c )-가 상기 융합된 포화된 또는 불포화된 링의 일부를 형성함)로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2;로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
링 A는 R g 이며;
R 4 및 R 7 은 독립적으로 H 또는 R d 이며;
각 R a 는 다음 -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각 R b 는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이며, 이들 각각은 1-6개의 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
각 L b 는 독립적으로 C(=O); C(=O)O; S(O)1-2; C(=O)NH*; C(=O)NR d *; S(O)1-2NH*; 또는 S(O)1-2N(R d )*, 이때 상기 별표는 R b 에 부착점을 나타내며;
각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; 및 -SF5;
각 R d 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R e 및 R f 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 치환체들로 임의선택적으로 치환된 1-3개 C1-6 알킬, 각 치환체는 NR'R'', -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-10　사이클로알킬 또는 C3-10　사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
각 L g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d , -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
각 g는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
각 R g2 는 이가(divalent) R g 그룹이며;
각 R' 및 R''는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH이며; 그리고 C1-4 알킬이며; 그리고
각 R N 은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
한 측면에서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 특징으로 한다:
Figure pct00049
화학식 (I)
이때:
링 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ
Figure pct00050
, 이때:
o 각 X b 는 독립적으로 X 1 , R c , 또는 H이며; 그리고
o 각 X a 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H, 할로; 시아노; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''이며; 그리고 -SF5;
ㆍ 2-피리딜 또는 3-피리딜, 각각 임의선택적으로 X 1 로 치환되고, 1-4개의 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 2-피리도닐 또는 4-피리도닐, 각각 임의선택적으로 X 1 로 치환되고, 1-4개의 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;이때 상기 링 질소 원자는 임의선택적으로 R d 로 치환되며;
ㆍ 6개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 2-4개 링 원자는 각각 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 5개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 7-10개 링 원자가 내포된 이환 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며; 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 각각은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환된, C6-10 아릴;
X 1 은 -(X 2 ) m -L 1 -R 5 이며, 이때: m은 0 또는 1이며;
X 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ -O-, -N(R N )-, 또는 -S(O)0-2;
ㆍ
Figure pct00051
;
ㆍ 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌;
ㆍ -C(=O)O-*, -C(=O)N(R N )-*, 또는 -S(O)1-2N(R N )-*;
ㆍ -OC(=O)-*, -N(R N )C(=O)-*, 또는 -N(R N )S(O)1-2-*이며; 그리고
ㆍ -OC(=O)N(R N )-*, -N(R N )C(=O)O-*, -N(R N )C(=O)N(R N )-*, 또는 -N(R N )S(O)1-2N(R N )-*,
이때 상기 별표는 L 1 에 부착되는 점을 나타내고;
L 1 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 결합 및 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌.
R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ H;
ㆍ 할로;
ㆍ -OH;
ㆍ -NR e R f ;
ㆍ -C1-6 알콕시 또는 -S(O)0-2(C1-6 알킬), 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ -R g ;
ㆍ -L 5 -R g ;
ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y 이며; 그리고
ㆍ -L 5 -R g2 -R W 또는 -L 5 -R g2 -R Y ;
단서 조항으로:
L 1 이 결합인 경우, 그러면 R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H, -R g , -R g2 -R W , 및 -R g2 -R Y 이며; 그리고
X 1 은 H, -OH, 또는 NH2이 아니며;
L 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -O-, -S(O)0-2, -NH, 및 -N(R d )-;
R W 는 -L W -W이며,
이때 L W 는 C(=O), S(O)1-2, OC(=O)*, NHC(=O)*, NR d C(=O)*, NHS(O)1-2*, 또는 NR d S(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착 지점을 나타내며, 그리고
W는 C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; 또는 C3-10 알레닐이며, 이들 각각은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, R g 로 추가적으로 임의선택적으로 치환되며, 이때 W 는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착되고, 이로 인하여 α, β불포화 시스템이 제공되며; 그리고
R Y 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -R g 및 -(L g ) g-R g ;
각 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 할로; -OH; -C(O)OH 또는 -C(O)NH2; -CN; -R b ; -L b -R b ; -NR e R f ; -R g ; -(L g ) g-R g 이며; 그리고 -C1-6 알콕시 또는 -C1-6 티오알콕시, 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, 단서 조항으로 R 1c 는 할로, -CN, 또는 -C(O)OH이 아니거나; 또는
또는 변수 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 중 임의의 두개 변수는 각각 이에 부착된 링 B 링 원자들과 함께 3-12개 링 원자의 융합된 포화된 또는 불포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 헤테로원자 (-N(R 1c )-에 추가적으로, -N(R 1c )-가 상기 융합된 포화된 또는 불포화된 링의 일부를 형성함)로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2;로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
링 A는 R g 이며;
R 4 및 R 7 은 독립적으로 H 또는 R d 이며;
각 R a 는 다음 -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각 R b 는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이며, 이들 각각은 1-6개의 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
각 L b 는 독립적으로 C(=O); C(=O)O; S(O)1-2; C(=O)NH*; C(=O)NR d *; S(O)1-2NH*; 또는 S(O)1-2N(R d )*, 이때 상기 별표는 R b 에 부착점을 나타내며;
각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; 및 -SF5;
각 R d 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R e 및 R f 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 치환체들로 임의선택적으로 치환된 1-3개 C1-6 알킬, 각 치환체는 NR'R'', -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-10　사이클로알킬 또는 C3-10　사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
각 L g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d , -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
각 g는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
각 R g2 는 이가(divalent) R g 그룹이며;
각 R' 및 R''는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH이며; 그리고 C1-4 알킬이며; 그리고
각 R N 은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
일부 구체예들에서, 다음 중 하나 또는 그 이상이 적용되는 것이 제공된다:
ㆍ R 2a 및 R 2b 는 H 또는 메틸이며; R 3a 및 R 3b 는 H이며; 링 C는
Figure pct00052
이며; 그리고 X b 는 H, 메틸, NH2, NHC(=O)Me, NHC(=O)iPr, NHC(=O)NHEt,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
인 경우, 그러면 링 A는 치환안된 페닐은 아니며;
ㆍ R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 가 각각 H이고; 링 C는
Figure pct00055
이며; 그리고 X a 는 메틸 또는 F인 경우, 그러면 링 A는 치환안된 페닐이 아니며;
ㆍ R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 가 각각 H이며; 링 C는
Figure pct00056
인 경우, 그러면 링 A는 4-플루오로페닐이고; 그리고
ㆍ 상기 화합물은 다음의 것이 아니다:
Figure pct00057
,
Figure pct00058
, 또는
Figure pct00059
.
한 측면에서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 특징으로 한다:
Figure pct00060
화학식 (I)
이때:
링 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ
Figure pct00061
, 이때:
o 각 X b 는 독립적으로 X 1 , R c , 또는 H이며; 그리고
o 각 X a 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H, 할로; 시아노; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''이며; 그리고 -SF5;
ㆍ 2-피리딜 또는 3-피리딜, 각각 임의선택적으로 X 1 로 치환되고, 1-4개의 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 2-피리도닐 또는 4-피리도닐, 각각 임의선택적으로 X 1 로 치환되고, 1-4개의 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;이때 상기 링 질소 원자는 임의선택적으로 R d 로 치환되며;
ㆍ 6개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 2-4개 링 원자는 각각 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 5개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 7-10개 링 원자가 내포된 이환 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며; 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 각각은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 더 치환되며;
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환된, C6-10 아릴;
X 1 은 -(X 2 ) m -L 1 -R 5 이며, 이때: m은 0 또는 1이며;
X 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ -O-, -N(R N )-, 또는 -S(O)0-2;
ㆍ
Figure pct00062
;
ㆍ 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -C2-6 알케닐렌;
ㆍ -C(=O)O-*, -C(=O)N(R N )-*, 또는 -S(O)1-2N(R N )-*;
ㆍ -OC(=O)-*, -N(R N )C(=O)-*, 또는 -N(R N )S(O)1-2-*이며; 그리고
ㆍ -OC(=O)N(R N )-*, -N(R N )C(=O)O-*, -N(R N )C(=O)N(R N )-*, 또는 -N(R N )S(O)1-2N(R N )-*,
이때 상기 별표는 L 1 에 부착되는 점을 나타내고;
L 1 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 결합 및 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌.
R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ H;
ㆍ 할로;
ㆍ -OH;
ㆍ -NR e R f ;
ㆍ -C1-6 알콕시 또는 -S(O)0-2(C1-6 알킬), 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ -R g ;
ㆍ -L 5 -R g ;
ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y 이며; 그리고
ㆍ -L 5 -R g2 -R W 또는 -L 5 -R g2 -R Y ;
단서 조항으로:
L 1 이 결합인 경우, 그러면 R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H, -R g , -R g2 -R W , 및 -R g2 -R Y 이며; 그리고
X 1 은 H, -OH, 또는 NH2이 아니며;
L 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -O-, -S(O)0-2, -NH-, 및 -N(R d )-;
R W 는 -L W -W이며,
이때 L W 는 C(=O), S(O)1-2, OC(=O)*, NHC(=O)*, NR d C(=O)*, NHS(O)1-2*, 또는 NR d S(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착 지점을 나타내며, 그리고
W는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ W는 C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; 또는 C3-10 알레닐이며, 이들 각각은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, R g 로 추가적으로 임의선택적으로 치환되며, 이때 W 는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착되고, 이로 인하여 α, β불포화 시스템이 제공되며; 그리고
ㆍ 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 바이사이클로[x.y.0]사이클로알킬, 이때 x는 1 또는 2이며; 그리고 y는 1 ~ 6의 정수이며;
R Y 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -R g 및 -(L g ) g-R g ;
각 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 할로; -OH; -C(O)OH 또는 -C(O)NH2; -CN; -R b ; -L b -R b ; -NR e R f ; -R g ; -(L g ) g-R g ; -(L g ) g -R W ; -(L g ) g -R g2 -R W 이며; 그리고 -C1-6 알콕시 또는 -C1-6 티오알콕시, 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, 단서 조항으로 R 1c 는 할로, -CN, 또는 -C(O)OH이 아니거나; 또는
변수 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 중 임의의 두개 변수는 각각 이에 부착된 링 B 링 원자들과 함께 3-12개 링 원자의 융합된 포화된 또는 불포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 헤테로원자 (-N(R 1c )-에 추가적으로, -N(R 1c )-가 상기 융합된 포화된 또는 불포화된 링의 일부를 형성함)로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2;로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 또는
R 2a 와 R 2b 중 하나, 그리고 R 3a 와 R 3b 중 하나는 복합되어, 이것들이 부착된 링 B 원자 사이에 이중 결합을 형성하고;
링 A는 R g 이며;
R 4 및 R 7 은 독립적으로 H 또는 R d 이며;
각 R a 는 다음 -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각 R b 는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이며, 이들 각각은 1-6개의 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
각 L b 는 독립적으로 C(=O); C(=O)O; S(O)1-2; C(=O)NH*; C(=O)NR d *; S(O)1-2NH*; 또는 S(O)1-2N(R d )*, 이때 상기 별표는 R b 에 부착점을 나타내며;
각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; 및 -SF5;
각 R d 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R e 및 R f 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 치환체들로 임의선택적으로 치환된 1-3개 C1-6 알킬, 각 치환체는 NR'R'', -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-10　사이클로알킬 또는 C3-10　사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
각 L g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d , -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
각 g는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
각 R g2 는 이가(divalent) R g 그룹이며;
각 R' 및 R''는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH이며; 그리고 C1-4 알킬이며; 그리고
각 R N 은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬이며,
단서 조항으로, 다음 중 하나 또는 그 이상이 적용되는 것이 제공된다:
ㆍ R 2a 및 R 2b 는 H 또는 메틸이며; R 3a 및 R 3b 는 H이며; 링 C는
Figure pct00063
이며; 그리고 X b 는 H, 메틸, NH2, NHC(=O)Me, NHC(=O)iPr, NHC(=O)NHEt,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
인 경우, 그러면 링 A는 치환안된 페닐은 아니며;
ㆍ R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 가 각각 H이고; 링 C는
Figure pct00066
이며; 그리고 X a 는 메틸 또는 F인 경우, 그러면 링 A는 치환안된 페닐이 아니며;
ㆍ R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 가 각각 H이며; 링 C는
Figure pct00067
인 경우, 그러면 링 A는 4-플루오로페닐이 아니고; 그리고
ㆍ 상기 화합물은 다음의 것이 아니다:
Figure pct00068
,
Figure pct00069
, 또는
Figure pct00070
.
변수 링 C
일부 구체예들에서, 링 C는 6개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 2-4개 링 원자는 각각 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는 6개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 2-3개 링 원자는 각각 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-3개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는 1-3개 R cA 로 임의선택적으로 치환된 피리미딜, 이를 테면, 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된 피리미딜이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, 링 C는
Figure pct00071
이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고 n은 0, 1, 또는 2이다.
전술한 구체예들의 비-제한적인 예시로써, 링 C는
Figure pct00072
, 이를 테면,
Figure pct00073
(예를 들면,
Figure pct00074
)일 수 있다.
전술한 특정 구체예들에서, n은 0이고, R cA 는 1-6개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬, 예를 들면, 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다.
비-제한적 예시로서, 링 C는
Figure pct00075
일 수 있다.
또 다른 비-제한적 예시로서, 링 C는
Figure pct00076
, 이를 테면, (예를 들면,
Figure pct00077
)일 수 있다.
또 다른 비-제한적 예시로서, 링 C는
Figure pct00078
일 수 있다.
특정 구체예들에서, 링 C는 1-2개의 R cA 로 임의선택적으로 치환된 트리아지닐이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다. 예를 들면, 링 C는
Figure pct00079
, 이를 테면,
Figure pct00080
, (예를 들면,
Figure pct00081
)일 수 있다.
특정 구체예들에서, 링 C는 6개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 2-3개 링 원자는 각각 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 치환되며, 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는 X 1 으로 치환된 피리미딜이며, 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는
Figure pct00082
이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고 n는 0, 1, 또는 2이다.
전술한 구체예들의 비-제한적인 예시로써, 링 C는
Figure pct00083
일 수 있다.
특정 구체예들에서, 링 C는
Figure pct00084
이며, 이때 n는 0, 1, 또는 2이며; 그리고 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다. 전술한 구체예들의 비-제한적인 예시로써, 링 C는
Figure pct00085
(예를 들면,
Figure pct00086
(예를 들면,
Figure pct00087
))일 수 있다.
일부 구체예들에서, 링 C는 7-10개의 링 원자가 내포된 이환 헤테로아릴이며, 이때 14개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는 910개의 링 원자가 내포된 이환 헤테로아릴이며, 이때 14개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는 910개의 링 원자가 내포된 이환 헤테로아릴이며, 이때 14개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는
Figure pct00088
6-개 구성원자로 된 링을 통하여 연결된다.
특정 구체예들에서, 링 C는
Figure pct00089
이며; 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, n은 0, 1, 또는 2이며; 그리고 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 C는
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
, 및
Figure pct00096
로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 이들 각각 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다. 예를 들면, 링 C는
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
, 또는
Figure pct00103
일 수 있다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 C는
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
, 및
Figure pct00114
로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는
Figure pct00115
또는
Figure pct00116
이며, 이때 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는 또는
Figure pct00117
이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
, 및
Figure pct00121
이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 할로, NR e R f , C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-3 알킬, 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬, C1-4 알콕시로 치환된 C1-3 알킬, 그리고 C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알콕시로 구성된 군에서 선택되며, 그리고 이때 각 R cA 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬; 그리고 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬.
특정 구체예들에서 (링 C는
Figure pct00122
이며), 링 D는 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 C는
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
, (예를 들면,
Figure pct00126
), (예를 들면,
Figure pct00127
),
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
, 및
Figure pct00134
로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있으며, 각각 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다. 예를 들면, 링 C는
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
(예를 들면,
Figure pct00138
), (가령,
Figure pct00139
),
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
, 또는
Figure pct00146
일 수 있다.
또 다른 비-제한적 예시로서, 링 C는
Figure pct00147
일 수 있다.
특정 구체예들에서, 링 C는
Figure pct00148
이며; 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, n2는 0, 또는 1이며; 그리고 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 C는
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
(가령,
Figure pct00152
),
Figure pct00153
, 및
Figure pct00154
로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 각각 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다. 예를 들면, 링 C는
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
(가령,
Figure pct00158
),
Figure pct00159
, 또는
Figure pct00160
일 수 있다.
특정 구체예들에서 (링 C가
Figure pct00161
인 경우), 링 D는 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 C는
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
, 및
Figure pct00167
로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 이들 각각 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, 링 C는
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
, 및
Figure pct00174
로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 각각은 R cA ,로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서 (링 C가 9-10개 링 원자가 내포된 이환 헤테로아릴이고, 이때 1-4개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다), 링 C는 5-개 구성원자로 된 링을 통하여
Figure pct00175
에 연결된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 C는
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
, 및
Figure pct00187
로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 이들 각각 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, 링 C는 9-10개의 링 원자가 내포된 이환 헤테로아릴이며, 이때 14개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 치환되며, 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, n은 0, 1, 또는 2이며; 그리고 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 C는
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
, 및
Figure pct00191
로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 이들 각각 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다. 예를 들면, 링 C는
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
, 또는
Figure pct00195
일 수 있다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 C는
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
, 및
Figure pct00200
이며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는
Figure pct00201
이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는
Figure pct00202
이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는
Figure pct00203
이며, 이때 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서 (링 C가
Figure pct00204
인 경우), 링 D는 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 C는
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
, 및
Figure pct00209
로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 이들 각각 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다. 예를 들면, 링 C는
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
, 또는
Figure pct00214
일 수 있다.
특정 구체예들에서, 링 C는
Figure pct00215
이며; 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, n2는 0, 또는 1이며; 그리고 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 C는
Figure pct00216
,
Figure pct00217
, 및
Figure pct00218
로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 이들 각각 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서 (링 C가
Figure pct00219
인 경우), 링 D는 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예들에서, 링 C는 5개의 링 원자가 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는 5개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 링 질소 원자는 R d 로 임의선택적으로 치환되며, 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 C 는
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
(가령,
Figure pct00225
),
Figure pct00226
, 및
Figure pct00227
로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
일부 구체예들에서, 링 C는 5개의 링 원자가 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 치환되며, 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, 링 C는 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 X 1 로 치환되며, 그리고 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 링 질소 원자는 R d 로 임의선택적으로 치환되며, 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다. 예를 들면, 링 C는
Figure pct00228
일 수 있다.
일부 구체예들에서, 링 C는 2-피리도닐 또는 4-피리도닐이며, 이들 각각 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 상기 링 질소 원자는 R d 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는 X 1 로 임의선택적으로 치환된, 그리고 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환된 2-피리도닐이며, 이때 상기 링 질소 원자는 R d 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환된 2-피리도닐이며, 이때 상기 링 질소 원자는 R d 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다. 예를 들면, 링 C는
Figure pct00229
또는
Figure pct00230
일 수 있다.
일부 구체예들에서, 링 C는
Figure pct00231
이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는
Figure pct00232
이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 각 X a 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H; 할로이며; 그리고 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 1-2에서, 이를 테면, 1에서, X a 의 경우는 H 이외의 독립적 치환체이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, X a 의 한 가지 경우는 할로, 이를 테면, -F 또는 -Cl이다. 예를 들면, X a 의 한 가지 경우는 -F이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, X a 의 한 가지 경우는 1-6개 R a 로부터 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다. 예를 들면, X a 의 한 가지 경우는 1-3개의 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -CF3 또는 -CHF2로 치환된 C1-3 알킬이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 각 X a 는 -H이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, 이때 링 C 는
Figure pct00233
이며, 이때 X a 는 -F, -Cl, -H, 및 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
전술한 특정 구체예들에서, X a 는 -F이다.
전술한 특정 구체예들에서, X a 는 -Cl이다.
전술한 특정 구체예들에서, X a 는 -H이다.
전술한 특정 구체예들에서, X a 는 1-3개의 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -CF3 또는 -CHF2로 치환된 C1-3 알킬이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는
Figure pct00234
이다. 예를 들면, 링 C는
Figure pct00235
일 수 있다.
특정 구체예들에서, 링 C는
Figure pct00236
이며, 이때 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다. 예를 들면, 링 C는
Figure pct00237
일 수 있다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, 각 X a 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H; 할로; 및 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, 1-2, 이를 테면, 1에서, X a 는 H 이외의 독립적 치환체이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, X a 의 한 가지 경우는 할로, 이를 테면, -F 또는 -Cl이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, X a 의 한 가지 경우는 -F이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, X a 의 한 가지 경우는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, X a 의 한 가지 경우는 이를 테면,
-CF3 또는 -CHF2와 같은, 그러나, 이에 국한되지 않은 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, 각 X a 는 -H이다.
일부 구체예들에서, 링 C는 X 1 로 임의선택적으로 치환된, 그리고 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환된 C6-10 아릴이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환된 페닐이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다. 예를 들면, 링 C는
Figure pct00238
(가령,
Figure pct00239
)일 수 있다.
일부 구체예들에서, 링 C는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 옥소 및 R cA 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 C는 4-8개, 이를 테면, 5-6개 링 원자이 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 옥소 및 R cA 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다. 예를 들면, 링 C는
Figure pct00240
일 수 있다.
변수 m , X 2 , L 1 , 및 R 5
특정 구체예들에서, m은 1이다. 일부 구체예들에서, m은 0이다.
특정 구체예들에서, X 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -O-, -N(R N )-, 및 -S(O)0-2. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, X 2 는 -N(R N )-이다. 예를 들면, X 2 는 -N(H)-일 수 있다. 또 다른 비-제한적 예시로서, X 2 는 -O-일 수 있다.
특정 구체예들에서, X 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -OC(=O)-*, -N(R N )C(=O)-*, 및 -N(R N )S(O)1-2-*. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, X 2 는 -N(R N )C(=O)-*이다. 예를 들면, X 2 는 -N(H)C(=O)-*일 수 있다. 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )S(O)2-*이다. 예를 들면, X 2 는 -NHS(O)2-일 수 있다.
특정 구체예들에서, X 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -OC(=O)N(R N )-*, -N(R N )C(=O)O-*, -N(R N )C(=O)N(R N )-*, 및 -N(R N )S(O)1-2N(R N )-*. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, X 2 는 -N(R N )C(=O)O-*이다. 예를 들면, X 2 는 -N(H)C(=O)O-*일 수 있다. X 2 는 -N(R N )C(=O)N(R N )-*, 이를 테면, -N(H)C(=O)N(H)-*이다.
특정 구체예들에서, X2는 -C(=O)O-*, -C(=O)N(R N )-*, 또는 -S(O)1-2N(R N )-*이다. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, X 2 는 -C(=O)N(R N )-*이다. 예를 들면, X 2 는 -C(=O)N(H)-*일 수 있다.
특정 구체예들에서, X 2 는
Figure pct00241
이다.
특정 구체예들에서, X 2 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌이다. 예를 들면, X 2 는
Figure pct00242
일 수 있다.
특정 구체예들에서, L 1 은 결합이다.
특정 구체예들에서, L 1 은 1-6개 R a 의 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌이다.
이들 특정 구체예들에서, L 1 은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌이다. 전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, L 1 은 치환안된 C1-3 알킬렌이다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, L 1 은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CF2-, 또는 -CH(Me)-일 수 있다. 예를 들면, L 1 은 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-일 수 있다.
특정 구체예들에서, L 1 은 1-6개 R a 의 임의선택적으로 치환된 분지형 C3-6 알킬렌이다. 예를 들면, L 1 은
Figure pct00243
또는
Figure pct00244
일 수 있고, 이때 aa 는 R 5 에 접착점이다.
특정 구체예들에서, R 5 는 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -C1-6 알콕시 또는 -S(O)0-2(C1-6 알킬)이다. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 5 는 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -C1-6 알콕시이다. 전술한 구체예들의 비-제한적인 예시로써, R 5 는 -C1-3 알콕시일 수 있다. 예를 들면, R 5 는 메톡시일 수 있다.
특정 구체예들에서, R 5 는 H 또는 할로이다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 5 는 H 또는 -F일 수 있다. 예를 들면, R 5 는 H일 수 있다.
특정 구체예들에서, R 5 는 -OH 또는 -NR e R f 이다. 예를 들면, R 5 는 -OH일 수 있다.
특정 구체예들에서, R 5 는 -R g 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐이다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 5 는 1-2개 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -F로 임의선택적으로 치환된 페닐일 수 있다.
특정 구체예들에서, R 5 는 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 5 는 5-6개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 5 는 6개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R 5 는
Figure pct00245
,
Figure pct00246
, 또는
Figure pct00247
일 수 있다.
특정 구체예들에서, R 5 는 5개 링 원자가 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개, 이를 테면, 2-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R 5 는
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
, 또는
Figure pct00251
일 수 있다.
특정 구체예들에서, R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ C3-10　사이클로알킬 또는 C3-10　사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 5 는 C3-10　사이클로알킬 또는 C3-10　사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 (예를 들면, C3-6 사이클로알킬)이며, 이를 테면, 이때 R 5 는 사이클로프로필이다.
특정 구체예들에서, R 5 는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 5 는 4-8개, 이를 테면, 4-6개 링 원자가 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R 5 는
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
, (가령,
Figure pct00255
, 또는
Figure pct00256
).)일 수 있다.
특정 구체예들에서, R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -R g2 -R W 및 -R g2 -R Y . 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 5 는 -R g2 -R Y 이다.
특정 구체예들에서, R 5 에서 -R g2 그룹은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 특정 구체예들에서, R 5 에서 -R g2 그룹은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐렌이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 5 에서 -R g2 그룹은 각각 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌이다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, -R g2 는
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
, 또는
Figure pct00260
일 수 있고, 이때 bb 는 R Y 에 접착점이다.
특정 구체예들에서, R 5 에 있는 R Y 그룹은 -R g 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 5 에 있는 R Y 그룹은 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 5 에 있는 R Y 그룹은 4-8개, 이를 테면, 4-6개 링 원자가 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 R Y 는
Figure pct00261
이다.
특정 구체예들에서, R 5 는 -L 5 -R g 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 5 는 -O-R g 이다.
특정 구체예들에서, R 5 는 -O-(C6-10 아릴)이며, 이때 C6-10 아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적인 예시로써, R 5 는 -O-페닐일 수 있으며, 이때 페닐은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R 5 는
Figure pct00262
일 수 있다.
m , X 2 , L 1 , 및 R 5 의 비-제한적 조합
[AA]:
특정 구체예들에서, X 1 은 -(X 2 )m-L 1 -R 5 이며, 이때:
ㆍ m은 0 또는 1이며;
ㆍ X 2 는 -N(R N )- 또는 -O-이며;
ㆍ L 1 은 결합 또는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
ㆍ R 5 는 -R g 이다.
[AA]의 특정 구체예들에서, R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐, 이를 테면, 이때 R 5 는 1-2개 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -F로 임의선택적으로 치환된 페닐이다.
[AA]의 특정 구체예들에서, R 5 는 6개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 R 5 는
Figure pct00263
,
Figure pct00264
, 또는
Figure pct00265
이다.
[AA]의 특정 구체예들에서, R 5 는 5개 링 원자가 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개, 이를 테면, 2-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 R 5 는
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
, 또는
Figure pct00269
이다.
[AA]의 특정 구체예들에서, R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 예를 들면, C3-6 사이클로알킬이며, 이를 테면, 이때 R 5 는 사이클로프로필이다.
[AA]의 특정 구체예들에서 R 5 는 4-8개, 이를 테면, 4-6개 링 원자가 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R 5 는
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
이를 테면,
Figure pct00273
, 또는
Figure pct00274
일 수 있다.
[AA]의 특정 구체예들에서, m은 0이다.
[AA]의 특정 구체예들에서, m은 1이다.
[AA]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )- (예를 들면, N(H))이다.
[AA]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -O-이다.
[AA]의 특정 구체예들에서, L 1 은 결합이다.
[AA]의 특정 구체예들에서, L 1 은 C1-3 알킬렌 (예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-)이다.
[AA]의 특정 구체예들에서, L 1 은 분지형 C3-6 알킬렌이다. 예를 들면, L 1 은
Figure pct00275
또는
Figure pct00276
일 수 있고, 이때 aa 는 R 5 에 접착점이다.
[BB]:
특정 구체예들에서, X 1 은 -X 2 -L 1 -R 5 이며, 이때:
ㆍ X 2 는 -N(R N )C(=O)-*, -N(R N )S(O)2-*, -N(R N )C(=O)O-*, 또는 N(R N )C(=O)N(R N )*이며;
ㆍ L 1 은 결합 또는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
ㆍ R 5 는 -R g 이다.
[BB]의 특정 구체예들에서, R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐, 이를 테면, 이때 R 5 는 1-2개 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -F로 임의선택적으로 치환된 페닐이다.
[BB]의 특정 구체예들에서, R 5 는 6개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 R 5 는
Figure pct00277
,
Figure pct00278
, 또는
Figure pct00279
이다.
[BB]의 특정 구체예들에서, R 5 는 5개 링 원자가 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개, 이를 테면, 2-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 R 5 는
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
, 또는
Figure pct00283
이다.
[BB]의 특정 구체예들에서, R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 예를 들면, C3-6 사이클로알킬이며, 이를 테면, 이때 R 5 는 사이클로프로필이다.
[BB]의 특정 구체예들에서 R 5 는 4-8개, 이를 테면, 4-6개 링 원자가 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R 5 는
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
이를 테면,
Figure pct00287
, 또는
Figure pct00288
일 수 있다.
[BB]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )C(=O)-* (예를 들면, -N(H)C(=O)-*)이다.
[BB]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )S(O)2-, 이를 테면, -N(H)S(O)2-*이다.
[BB]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )C(=O)O-*, 또는 -N(R N )C(=O)N(R N )-* (예를 들면, -N(H)C(=O)O-*; 예를 들면, -N(H)C(=O)N(H)-*)이다.
[BB]의 특정 구체예들에서, L 1 은 결합이다.
[BB]의 특정 구체예들에서, L 1 은 C1-3 알킬렌 (예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-)이다.
[BB]의 특정 구체예들에서, L 1 은 분지형 C3-6 알킬렌이다. 예를 들면, L 1 은
Figure pct00289
또는
Figure pct00290
일 수 있고, 이때 aa 는 R 5 에 접착점이다.
[CC]:
특정 구체예들에서, X 1 은 -X 2 -L 1 -R 5 이며, 이때:
ㆍ X 2 는
Figure pct00291
또는
Figure pct00292
이며;
ㆍ L 1 은 결합 또는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
ㆍ R 5 는 -R g 이다.
[CC]의 특정 구체예들에서, R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐, 이를 테면, 이때 R 5 는 1-2개 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -F로 임의선택적으로 치환된 페닐이다.
[CC]의 특정 구체예들에서, R 5 는 6개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 R 5 는
Figure pct00293
,
Figure pct00294
, 또는
Figure pct00295
이다.
[CC]의 특정 구체예들에서, R 5 는 5개 링 원자가 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개, 이를 테면, 2-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 R 5 는
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
, 또는
Figure pct00299
이다.
[CC]의 특정 구체예들에서, R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 예를 들면, C3-6 사이클로알킬이며, 이를 테면, 이때 R 5 는 사이클로프로필이다.
[CC]의 특정 구체예들에서 R 5 는 4-8개, 이를 테면, 4-6개 링 원자가 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R 5 는
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
, 이를 테면,
Figure pct00303
, 또는
Figure pct00304
일 수 있다.
[CC]의 일부 구체예들에서, X 2 는
Figure pct00305
이다.
[CC]의 일부 구체예들에서, X 2 는
Figure pct00306
이다.
[CC]의 특정 구체예들에서, L 1 은 결합이다.
[CC]의 특정 구체예들에서, L 1 은 C1-3 알킬렌 (예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-)이다.
[CC]의 특정 구체예들에서, L 1 은 분지형 C3-6 알킬렌이다. 예를 들면, L 1 은
Figure pct00307
또는
Figure pct00308
일 수 있고, 이때 aa 는 R 5 에 접착점이다.
[DD]:
특정 구체예들에서, X 1 은 -(X 2 ) m -L 1 -R 5 이며, 이때:
ㆍ m은 0 또는 1이며;
ㆍ X 2 는 -N(R N )- 또는 -O-이며;
ㆍ L 1 은 결합 또는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
ㆍ R 5 는 -R g2 -R Y 이다.
[DD]의 특정 구체예들에서, R 5 에 있는 -R g2 그룹은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌이며, 이를 테면, 이때 -R g2 는 ,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
, 또는
Figure pct00312
이며, 이때 bb 는 R Y 에 접착점이다.
[DD]의 특정 구체예들에서, R 5 에 있는 R Y 그룹은 -R g 이다.
[DD]의 특정 구체예들에서, R 5 에 있는 R Y 그룹은 4-8개, 이를 테면, 4-6개 링 원자가 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R Y 는
Figure pct00313
일 수 있다.
[DD]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )- (예를 들면, N(H))이다.
[DD]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -O-이다.
[DD]의 특정 구체예들에서, L 1 은 결합이다.
[DD]의 특정 구체예들에서, L 1 은 C1-3 알킬렌 (예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-)이다.
[DD]의 특정 구체예들에서, L 1 은 분지형 C3-6 알킬렌이다. 예를 들면, L 1 은
Figure pct00314
또는
Figure pct00315
일 수 있고, 이때 aa 는 R 5 에 접착점이다.
[EE]:
특정 구체예들에서, X 1 은 -X 2 -L 1 -R 5 이며, 이때:
ㆍ X 2 는 -N(R N )-, -O-, -N(R N )C(=O)-*, -N(R N )S(O)2-, -N(R N )C(=O)O-*, 또는 -N(R N )C(=O)N(R N )-*이며;
ㆍ L 1 은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며, 그리고
ㆍ R 5 는 H, 할로, 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 -OH이다.
[EE]의 특정 구체예들에서, R 5 는 H이다.
[EE]의 특정 구체예들에서, R 5 는 할로 (예를 들면, -F)이다.
[EE]의 특정 구체예들에서, R 5 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 이를 테면, 이때 R 5 는 C1-3 알콕시, 이를 테면, 메톡시이다.
[EE]의 특정 구체예들에서, R 5 는 -OH이다.
[EE]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )- (예를 들면, N(H))이다.
[EE]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -O-이다.
[EE]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )C(=O)-* (예를 들면, -N(H)C(=O)-*)이다.
[EE]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )S(O)2-, 이를 테면, -N(H)S(O)2-*이다.
[EE]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )C(=O)O-*, 또는 -N(R N )C(=O)N(R N )-* (예를 들면, -N(H)C(=O)O-*; 예를 들면, -N(H)C(=O)N(H)-*)이다.
[EE]의 특정 구체예들에서, L 1 은 C1-3 알킬렌 (예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-)이다.
[EE]의 특정 구체예들에서, L 1 은 분지형 C3-6 알킬렌이다. 예를 들면, L 1 은
Figure pct00316
또는
Figure pct00317
일 수 있고, 이때 aa 는 R 5 에 접착점이다.
[FF]:
특정 구체예들에서, X 1 는 -L 1 -R 5 이며, 이때 L 1 은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며, 그리고 R 5 는 -L 5 -R g 이다.
[FF]의 특정 구체예들에서, R 5 는 -O-R g 이다.
[FF]의 특정 구체예들에서, R 5 는 -O-(페닐)이며, 이때 상기 페닐은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
[FF]의 특정 구체예들에서, L 1 은 C1-3 알킬렌 (예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-)이다.
변수 R cA
특정 구체예들에서, 각 R cA 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 할로; 시아노; 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH이며; 그리고 -C(=O)NR'R''.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 -NR e R f 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R cA 의 한 가지 경우는 -NH2이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R cA 의 한 가지 경우는 -NH(C1-6 알킬)이며, 이때 C1-6 알킬은 NR'R'', -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 할로로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R cA 의 한 가지 경우는 -NHMe, -NHCH2CF3, -NHCH2CH2OH, 또는 -NHiPr일 수 있다.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 -NHC(=O)C1-4 알킬, 이를 테면, NHC(=O)CH3이다.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 N(C1-3 알킬)2 이를 테면, NMe2이다.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시이다. 예를 들면, R cA 는 OMe 또는 OCH2CH2OMe일 수 있다.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 C1-4 할로알콕시 (예를 들면, -OCH2CF3)이다.
특정 구체예들에서, R cA 는 C1-4 티오알콕시 (예를 들면, -SCH3)이다.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 C1-6 알킬, 이를 테면, 메틸이며; 또는 이때 R cA 의 한 가지 경우는 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-6 알킬이다. 예를 들면, R cA 의 한 가지 경우는 -CF3이다.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 R a 로 치환된 C1-6 알킬, 이를 테면, C1-3 알콕시 또는 C(=O)NR'R”로 치환된 C1-6 알킬이다. 예를 들면, R cA 의 한 가지 경우는
Figure pct00318
,
Figure pct00319
, 또는
Figure pct00320
일 수 있다.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 할로 (예를 들면, -F)이다.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 -OH이다.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 C(=O)NR'R” (예를 들면, C(=O)NHMe)이다.
변수 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b
일부 구체예들에서, R 1c 는 H이다.
일부 구체예들에서, R 2a 및 R 2b 는 모두 H이다.
일부 구체예들에서, R 2a 및 R 2b 의 1-2개 (예를 들면, 1 또는 2)는 H이외의 독립적으로 선택된 치환체이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 2a 및 R 2b (예를 들면, R 2a ) 중 하나는 H이외의 치환체이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 2a 및 R 2b (예를 들면, R 2a ) 중 하나는 R b 이다. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 2a 및 R 2b (예를 들면, R 2a ) 중 하나는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 2a 및 R 2b (예를 들면, R 2a ) 중 하나는 C1-3 알킬, 이를 테면, 메틸 또는 에틸이다. 특정 구체예들에서 (R 2a 및 R 2b 중 하나가 상기에서 정의된 것인 경우), R 2a 및 R 2b 의 다른 하나(예를 들면, R 2b )는 H이다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 모두 H이다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 의 1-2개 (예를 들면, 1 또는 2)는 H이외의 독립적으로 선택된 치환체이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 및 R 3b (예를 들면, R 3a ) 중 하나는 H이외의 치환체이다. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 및 R 3b (예를 들면, R 3a ) 중 하나는 R b 이다. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 및 R 3b 중 하나(예를 들면, R 3a )는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 예를 들면, R 3a 및 R 3b 중 하나 (예를 들면, R 3a )는 C1-3 알킬, 이를 테면, 메틸 또는 에틸일 수 있다. 특정 구체예들에서 (R 3a 및 R 3b 중 하나가 상기에서 정의된 것인 경우), R 3a 및 R 3b 의 다른 하나(예를 들면, R 3b )는 H이다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CHF2, 또는 -CH2CH2F이다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 NR e R f 로 치환된 C1-3 알킬이다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2OMe, -CH2CH2OMe, -CH(Me)CH2OMe, -CH2CH(Me)OMe, -CH2OEt, -CH2CH2OCHF2, -CH2NR e R f (예를 들면, -CH2N(CF3)Me), 또는 -CH2CH2NR e R f (예를 들면, -CH2CH2NMe2)이다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 C1-4 알콕시로 치환된 C1-3 알킬이다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2OMe, -CH2CH2OMe, -CH(Me)CH2OMe, -CH2CH(Me)OMe, 또는 -CH2OEt, 이를 테면, -CH2OMe이다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 C1-4 알콕시로 치환된 C1-3 알킬이다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2OMe, -CH2CH2OMe, -CH(Me)CH2OMe, -CH2CH(Me)OMe, 또는 -CH2OEt, 이를 테면, -CH2OMe; 이를 테면, -CH2CH2OMe이며; 임의선택적으로 R 3a 및 R 3b ,중 나머지 하나, 이를 테면, R 3b 는 H이다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 NR e R f 로 치환되며, 그리고 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 더 치환된 C1-3 알킬이다. 특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 C1-4 알콕시로 치환되며, 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 더 치환된 C1-3 알킬이다. 예를 들면, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는
Figure pct00321
(예를 들면,
Figure pct00322
또는
Figure pct00323
) 또는
Figure pct00324
일 수 있다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 NR e R f 로 치환된 C3-6 알킬이다. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 NR e R f 로 치환된 분기형 C3-6 알킬이다. 전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 C1-4 알콕시로 치환된 분지형 C3-6 알킬이다. 예를 들면, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는
Figure pct00325
일 수 있다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 R g 또는 -(L g ) g -R g 이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 그리고
1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 및 아제티디닐, 이들 각각은 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환된다: C1-3 알킬 및 할로, 이때 아제티디닐의 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -(C1-3 알킬렌)-R g 또는 -(C1-3 알킬렌)-O-R g 이며, 임의선택적으로 R 3a 또는 R 3b 의 R g 그룹는 다음과 같다:
1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는
4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2-R g , -CH2CH2 R g , 또는 -CH2-O-R g 이며, 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R g 그룹은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬 (예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸), 또는
4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 (예를 들면, 옥세타닐, 아제티디닐), 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c (예를 들면, C1-3 알킬, 할로)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2-R g , -CH2CH2 R g , 또는 -CH2-O-R g 이며, 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R g 그룹은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 및 아제티디닐, 이들 각각은 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환된다: C1-3 알킬 및 할로, 이때 아제티디닐의 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2-R g , -CH2CH2 R g , 또는 -CH2-O-R g 이며, 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R g 그룹은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 1,4-디옥사닐, 및 아제티디닐, 이들 각각은 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환된다: C1-3 알킬 및 할로, 이때 아제티디닐의 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다:
Figure pct00326
;
Figure pct00327
;
Figure pct00328
, 이를 테면,
Figure pct00329
또는
Figure pct00330
;
Figure pct00331
, 이를 테면,
Figure pct00332
또는
Figure pct00333
;
Figure pct00334
, 이를 테면,
Figure pct00335
또는
Figure pct00336
;
Figure pct00337
; 그리고
Figure pct00338
.
전술한 구체예들의 추가적인 비-제한적 예시로써, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다:
Figure pct00339
, 이를 테면
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
, 또는
Figure pct00343
;
Figure pct00344
;
Figure pct00345
;
Figure pct00346
, 이를 테면
Figure pct00347
또는
Figure pct00348
;
Figure pct00349
, 이를 테면
Figure pct00350
또는
Figure pct00351
;
Figure pct00352
, 이를 테면
Figure pct00353
또는
Figure pct00354
;
Figure pct00355
; 그리고
Figure pct00356
.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -(L g ) g -R W 이다.
특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -(C1-3 알킬렌)-R W 이며; 임의선택적으로 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2-R W , 또는 -CH2CH2-R W 이다.
특정 구체예들에서, R 3a 또는 R 3b 의 R W 그룹은 다음과 같다: C(=O)-CH=CH2, 또는 -NHC(=O)-CH=CH2.
비-제한적 예시로서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는
Figure pct00357
, 이를 테면
Figure pct00358
또는
Figure pct00359
일 수 있다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -(L g ) g -R g2 -R W 이다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -(C1-3 알킬렌)-R g2 -R W 이며, 임의선택적으로 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2-R g2 -R W , 또는 -CH2CH2-R g2 -R W 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 또는 R 3b 의 R g2 그룹은
Figure pct00360
, 이를 테면
Figure pct00361
,
Figure pct00362
Figure pct00363
또는
Figure pct00364
이며, 이때 파선은 L g 에 접착점(예를 들면, -CH2- 또는 -CH2CH2-)을 나타내고, 상기 별표는 R W 에 접착점을 나타내고; 그리고 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R W 그룹은 C(=O)-CH=CH2, 또는 -NHC(=O)-CH=CH2이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2-R g2 -R W 이며, 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R g2 그룹은
Figure pct00365
, 이를 테면
Figure pct00366
,
Figure pct00367
Figure pct00368
또는
Figure pct00369
이고, 이때 파선은 L g (예를 들면, -CH2- 또는 -CH2CH2-)에 접착점을 나타내고, 상기 별표는 R W 에 접착점을 나타내고; 그리고 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R W 그룹은 C(=O)-CH=CH2, 또는 -NHC(=O)-CH=CH2이다.
비-제한적 예시로서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는
Figure pct00370
, 이를 테면
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
또는
Figure pct00374
이다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 다른 하나는 -H이다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 의 다른 하나는 C1-3 알킬, 이를 테면, 메틸이다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 의 다른 하나는 할로, 이를 테면, -F이다.
특정 구체예들에서 (R 3a 및 R 3b 중 하나는 상기 도처에 특정된 바와 같은 경우), R 3a 및 R 3b 의 다른 하나는 -H; C1-3 알킬 (예를 들면, 메틸); 및 -F로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께 융합된 3-12개 링 원자의 포화된 링 또는 불포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께 융합된 4-8개 링 원자의 포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 4-8개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께 융합된 4-6개 링 원자의 포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 1-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 4-6개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 원자와 함께,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
, 또는
Figure pct00377
를 형성한다.
특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
Figure pct00378
를 형성하고, 이것은 옥소 및 R c ,로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이때:
p1 및 p2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
R Z 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고
cc 는 C(R 2a R 2b )에 접착점을 나타낸다.
이들 특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
Figure pct00379
또는
Figure pct00380
를 형성하고, 이때 R Z 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고 cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타낸다.
특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 원자와 함께, 다음으루 구성된 군에서 선택된 융합된 링을 형성한다:
Figure pct00381
(가령,
Figure pct00382
);
Figure pct00383
(가령,
Figure pct00384
);
Figure pct00385
이를 테면
Figure pct00386
(가령,
Figure pct00387
);
Figure pct00388
(가령,
Figure pct00389
또는
Figure pct00390
);
Figure pct00391
(가령,
Figure pct00392
);
Figure pct00393
(가령,
Figure pct00394
); 그리고
Figure pct00395
이를 테면
Figure pct00396
(가령,
Figure pct00397
)이고, 이때 R Z 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고 cc 는 C(R 2a R 2b )에 접착점을 나타낸다.
특정 구체예들에서, R Z 는 H이다.
특정 구체예들에서, R Z 는 R d 이다. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R Z 는 1-3개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
특정 구체예들에서, R Z 는 C(=O)-W 또는 S(O)2 W이다. 특정 구체예들에서, W는 C2-4 알케닐이다. 전술한 구체예들의 비-제한적인 예시로써, R Z 는 C(=O)-CH2=CH2일 수 있다.
특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 원자와 함께, 융합된 C3-6 사이클로알킬을 형성하고, 이때 융합된 C3-6 사이클로알킬은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 원자와 함께,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
, 또는
Figure pct00400
를 형성한다.
이들 전술한 구체예들중 특정 구체예에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 탄소 원자와 함께, 융합된 C3-6 (이를 테면, C3 또는 C4) 사이클로알킬을 형성하며, 이때 융합된 사이클로알킬 링은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, R 2a 및 R 2b 중 하나, 이를 테면, R 2a , 그리고 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 탄소 원자와 함께, 3-12개 링의 융합된 포화된 또는 불포화 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
이들 특정 전술한 구체예들에서, R 2a 및 R 2b 중 하나 (이를 테면, R 2a ) 그리고 R 3a 및 R 3b 중 하나(이를 테면, R 3a )는 각각이 부착된 링 B 링 원자와 함께, 3-8개 링 원자의 융합된 포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 3-8개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
이들 전술한 구체예들중 특정 구체예에서, R 2a 및 R 2b 중 하나, 이를 테면, R 2a , 그리고 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 이들 각각이 부착된 링 B 링 원자와 함께, 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 융합된 C3-6 사이클로알킬이다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 이들 특정 전술한 구체예들에서, R 2a 및 R 2b 중 하나 (이를 테면, R 2a ) 그리고 R 3a 및 R 3b 중 하나(이를 테면, R 3a )는 각각이 부착된 링 B 링 원자와 함께, 융합된 사이클로부틸 또는 사이클로프로필 링, 예를 들면,
Figure pct00401
, 이를 테면
Figure pct00402
또는
Figure pct00403
을 형성한다.
일부 구체예들에서, R 2a 및 R 2b 중 하나(이를 테면, R 2a ) 그리고 R 3a 및 R 3b 중 하나(이를 테면, R 3a )는 복합되어, 이들이 각각 부착된 링 B 원자 사이에 이중 결합을 형성한다.
특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 다른 하나는 R g 또는 -(L g ) g -R g 이다.
특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 다른 하나는 -(L g ) g -R g 이다.
특정 구체예에서, R 3a 및 R 3b 중 나머지 하나는 -(C1-3 알킬렌)-R g 또는 -(C1-3 알킬렌)-O-R g 이며, 임의선택적으로 R 3a 또는 R 3b 의 R g 그룹은 다음과 같다:
1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는
4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 다른 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2-R g , -CH2CH2 R g , 또는 -CH2-O-R g 이며, 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R g 그룹은 다음과 같다:
1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는
4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 다른 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2-R g , -CH2CH2 R g , 또는 -CH2-O-R g 이며, 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R g 그룹은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 1,4-디옥사닐, 및 아제티디닐, 이들 각각은 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환된다: C1-3 알킬 및 할로, 이때 아제티디닐의 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 나머지 하나, 이를 테면, R 3a 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00404
, 이를 테면
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
, ㄸ또또는
Figure pct00408
;
Figure pct00409
;
Figure pct00410
, 이를 테면
Figure pct00411
또는
Figure pct00412
;
Figure pct00413
, 이를 테면
Figure pct00414
또는
Figure pct00415
;
Figure pct00416
, 이를 테면
Figure pct00417
또는
Figure pct00418
;
Figure pct00419
; 및
Figure pct00420
.
특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며, 그리고 R 3a 및 R 3b 는 독립적으로 선택된 C1-3 알킬이다.
특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 중 나머지 하나는 H이며, 임의선택적으로 R 3a 또는 R 3b 에 존재하는 각 R a 치환체는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시.
특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 C1-4 알콕시로부터 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬이며; 임의선택적으로 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2CH2-OMe이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 중 나머지 하나는 H이다.
특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 중 나머지 하나는 -F이며, 임의선택적으로 R 3a 또는 R 3b 에 존재하는 각 R a 치환체는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시.
특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 중 나머지 하나는 C1-3 알킬 (예를 들면, 메틸)이며, 임의선택적으로 R 3a 또는 R 3b 에 존재하는 각 R a 치환체는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시.
특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 (예를 들면, C4) 알킬이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 중 나머지 하나는 H, -F, 또는 C1-3 알킬 (예를 들면, 메틸)이며, 임의선택적으로 R 3a 또는 R 3b 에 존재하는 각 R a 치환체는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시.
특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며, R 3a 및 R 3b , 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -R g , -(C1-3 알킬렌)-R g , 또는 -(C1-3 알킬렌)-O-R g 이며, 임의선택적으로 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R g 그룹은 다음과 같다:
1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는
4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 그리고
R 3a 및 R 3b 중 다른 하나는 -H이다.
일부 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 원자와 함께, 4-6개 링 원자의 융합된 포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 1-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 4-6개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 탄소 원자와 함께, 융합된 C3-6 (이를 테면, C3 또는 C4) 사이클로알킬을 형성하며, 이때 융합된 사이클로알킬 링은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 는 독립적으로 선택된 C1-3 알킬이다.
일부 구체예들에서, R 1c 는 H이며, R 2a 및 R 2b 중 하나 (이를 테면, R 2a ) 그리고 R 3a 및 R 3b 중 하나(이를 테면, R 3a )는 이들이 각각 부착된 링 B 링 원자와 함께, 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 융합된 C3-6 (이를 테면, C3 또는 C4) 사이클로알킬을 형성하고; 그리고 R 2a 및 R 2b 중 나머지 하나와 R 3a 및 R 3b 중 나머지 하나는 각각 H이다.
일부 구체예들에서, R 2a 및 R 2b 의 다른 하나와 R 3a 및 R 3b 의 다른 하나는 각각 H이다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 의 다른 하나는 C1-3 알킬이다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 3a 및 R 3b 의 다른 하나는 -CH3, -CH2CH3이다.
일부 구체예들에서, R 1c 는 H이며; R 2a 및 R 2b 중 하나 (이를 테면, R 2a ) 그리고 R 3a 및 R 3b 중 하나(이를 테면, R 3a )는 이들이 각각 부착된 링 B 링 원자와 함께, 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 융합된 C3-6 (이를 테면, C3 또는 C4) 사이클로알킬을 형성하고; 그리고 R 2a 및 R 2b 중 나머지 하나와 R 3a 및 R 3b 중 나머지 하나는 각각 H이다.
일부 구체예들에서, R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 는 각각 H이다.
특정 구체예들에서,
Figure pct00421
모이어티는
Figure pct00422
이다.
특정 구체예들에서,
Figure pct00423
모이어티는
Figure pct00424
이다.
변수 R 4 , R 7 , 및 링 A
일부 구체예들에서, R 4 는 수소이다.
일부 구체예들에서, R 7 은 수소이다.
특정 구체예들에서, R 4 는 수소이며; 그리고 R 4 는 수소이다.
일부 구체예들에서, 링 A는
Figure pct00425
, 이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고 m1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, m1은 1, 2, 또는 3이다. 예를 들면, m1은 1 또는 2 (예를 들면, 2)이다.
특정 구체예들에서, 링 A는
Figure pct00426
or
Figure pct00427
(가령,
Figure pct00428
)이며, 이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
비-제한적 예시로써, 링 A는
Figure pct00429
또는 일 수 있다.
특정 구체예들에서, 링 A는
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
, 및
Figure pct00438
로 구성된 군에서 선택되며, 이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, 각 R cB 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -할로, 이를 테면, -Cl 및 -F; -CN; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬이며; 그리고 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬.
특정 구체예들에서, 링 A는
Figure pct00439
이며, 이때 R cB1 은 R c 이며; 그리고 R cB2 는 H 또는 R c 이며, 임의선택적으로 이때 R cB1 및 R cB2 는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -할로, 이를 테면, -Cl 및 -F; -CN; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬이며; 그리고 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬.
특정 구체예들에서 (링 A가
Figure pct00440
인 경우), R cB1 은 할로, 이를 테면, -F 또는 -Cl, 이를 테면, -F이다.
특정 구체예들에서, R cB1 은 C1-3 알킬 또는 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬이다. 예를 들면, R cB1 은 메틸, -CHF2, 또는 -CF3일 수 있다.
특정 구체예들에서, R cB2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 할로; -CN; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬이며; 그리고 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R cB2 는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이다.
특정 구체예들에서, R cB2 는 시아노; C1-3 알킬이며; 그리고 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬로 구성된 군에서 선택된다. 예를 들면, R cB2 는 시아노, 메틸, 에틸, -CHF2, -CF3, 또는 -CH2CHF2일 수 있다.
일부 구체예들에서, 링 A는 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자는 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 R c 및 옥소로 구성된 군에서 독립적으로 치환된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 A는 9-10개 링 원자들이 내포된 이환 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자는 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 R c 및 옥소로 구성된 군에서 독립적으로 치환된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, 링 A는
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
, 및
Figure pct00446
로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 R c 로 임의선택적으로 더 치환된다.
비-제한적 조합
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물:
Figure pct00447
화학식 (I-a)
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때: 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고 n은 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00448
는 이를 테면,
Figure pct00449
이다.
이들 전술한 구체예들중 특정 구체예에서, n은 0이며; 그리고 R cA 는 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로부터 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다.
비-제한적 예시로서,
Figure pct00450
는
Figure pct00451
일 수 있다.
화학식 (I-a)의 특 구체예들에서,
Figure pct00452
, 이를 테면,
Figure pct00453
이다.
화학식 (I-a)의 특 구체예들에서, R 3a 및 R 3b , 중 하나, 이를 테면, R 3a 는C1-4 알콕시로 치환된 C1-3 알킬이며; 임의선택적으로 이때 R 3a 및 R 3b 중 다른 하나, 이를 테면, R 3b 는 H이다.
화학식 (I-a)의 특 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2OMe, -CH2CH2OMe, -CH(Me)CH2OMe, -CH2CH(Me)OMe, 또는 -CH2OEt이며; 임의선택적으로 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2CH2OMe이다.
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 화학식 (I-b)의 화합물:
Figure pct00454
화학식 (I-b)
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이다.
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 화학식 (I-c)의 화합물:
Figure pct00455
화학식 (I-c)
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때: R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
화학식 (I-c)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00456
는
Figure pct00457
이다.
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 화학식 (I-d)의 화합물:
Figure pct00458
화학식 (I-d)
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이다.
화학식 (I-d)의 특정 구체예들에서, X a 는 H, -F, -Cl, C1-6 알킬, 및 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택된다. 예를 들면, X a 는 -F이다. 화학식 (I-d)의 특정 구체예들에서, X a 는 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬이다. 화학식 (I-d)의 이러한 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, X a 는 -CF2H 또는 -CF3이다.
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 화학식 (I-e)의 화합물:
Figure pct00459
화학식 (I-e)
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때: 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며;
n은 0, 1, 또는 2이며; 그리고
링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-e)의 특정 구체예들에서, 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서는
Figure pct00460
,
Figure pct00461
,
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
, 및
Figure pct00466
으로 구성된 군에서 선택되며, 각각 임의선택적으로 R cA 로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서,
Figure pct00467
는
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
,
Figure pct00473
,
Figure pct00474
,
Figure pct00475
,
Figure pct00476
, 및
Figure pct00477
으로 구성된 군에서 선택되며, 각각 임의선택적으로 R cA 로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서는
Figure pct00478
또는
Figure pct00479
, 이때 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서,
Figure pct00480
는
Figure pct00481
, 또는
Figure pct00482
이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서,
Figure pct00483
는
Figure pct00484
,
Figure pct00485
,
Figure pct00486
, 및
Figure pct00487
으로 구성된 군에서 선택되고, 이때:
각 R cA 는 할로; NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬; 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬; C1-4 알콕시로 치환된 C1-3 알킬; 그리고 C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다;
이를 테면, 이때 각 R cA 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬; 그리고 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬.
화학식 (I-e)의 특정 구체예들에서, 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서,
Figure pct00488
는
Figure pct00489
,
Figure pct00490
,
Figure pct00491
(가령,
Figure pct00492
),
Figure pct00493
(가령,
Figure pct00494
),
Figure pct00495
,
Figure pct00496
,
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
, 및
Figure pct00501
로 구성된 군에서 선택되며, 각각은 임의선택적으로 R cA 로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서,
Figure pct00502
는
Figure pct00503
,
Figure pct00504
, (예를 들면,
Figure pct00505
), (예를 들면,
Figure pct00506
),
Figure pct00507
,
Figure pct00508
,
Figure pct00509
,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
,
Figure pct00512
, 및
Figure pct00513
로 구성된 군에서 선택되며, 각각은 임의선택적으로 R cA 로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 화학식 (I-f)의 화합물:
Figure pct00514
화학식 (I-f)
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때: 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며;
n은 0 또는 1이며; 그리고
링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-f)의 특 구체예들에서, 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서,
Figure pct00515
는
Figure pct00516
,
Figure pct00517
,
Figure pct00518
(가령,
Figure pct00519
)로 구성된 군에서 선택되며, 각각은 임의선택적으로 R cA 로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
화학식 (I-f)의 특 구체예들에서, 링 D는 5개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서,
Figure pct00520
는
Figure pct00521
,
Figure pct00522
,
Figure pct00523
,
Figure pct00524
,
Figure pct00525
, 및
Figure pct00526
으로 구성된 군에서 선택되며, 각각 임의선택적으로 R cA 로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 화학식 (I-g)의 화합물:
Figure pct00527
화학식 (I-g)
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때: 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고 n은 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (I-g)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00528
는
Figure pct00529
이다.
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 화학식 (I-h)의 화합물:
Figure pct00530
화학식 (I-h)
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때: 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고 n은 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (I-h)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00531
는
Figure pct00532
, 이를 테면,
Figure pct00533
이다.
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 화학식 (I-i)의 화합물:
Figure pct00534
화학식 (I-i)
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이다.
화학식 (I-i)의 특정 구체예들에서, 각 X a 는 H이다.
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 화학식 (I-j)의 화합물:
Figure pct00535
화학식 (I-j)
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며;
이때 n은 0, 1, 또는 2이며;
각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고
링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-f)의 특 구체예들에서, 링 D는 5개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서,
Figure pct00536
는
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
, 및
Figure pct00540
으로 구성된 군에서 선택되며, 각각 임의선택적으로 R cA 로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서,
Figure pct00541
는
Figure pct00542
,
Figure pct00543
,
Figure pct00544
,
Figure pct00545
, 및
Figure pct00546
로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서,
Figure pct00547
는 :
Figure pct00548
,
Figure pct00549
, 및
Figure pct00550
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 (I-f)의 특 구체예들에서, 링 D는 5개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서,
Figure pct00551
는
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
, 및
Figure pct00556
으로 구성된 군에서 선택되며, 각각 임의선택적으로 R cA 로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 화학식 (I-k)의 화합물:
Figure pct00557
화학식 (I-k)
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며;
이때 n은 0 또는 1이며;
각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고
링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
이들 구체예들 중 특정 구체예에서, 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-k)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00558
는
Figure pct00559
,
Figure pct00560
, 및
Figure pct00561
로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 각각은 R cA ,로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
화학식 (I-k)의 특 구체예들에서, 링 D는 5개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, 각 R cA 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 할로; 시아노; 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; 그리고 -C(=O)NR'R''.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R cA 는 -NR e R f 이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R cA 는 -NH2이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R cA 는 -NH(C1-6 알킬)이며, 이때 C1-6 알킬은 NR'R'', -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 할로로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R cA 의 한 가지 경우는 -NHMe, -NHCH2CF3, -NHCH2CH2OH, 또는 -NHiPr일 수 있다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R cA 는 -NHC(=O)C1-4 알킬, 이를 테면, NHC(=O)CH3이며; 또는 이때 R cA 는 N(C1-3 알킬)2 이를 테면, NMe2이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R cA 는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시이다. 예를 들면, R cA 의 한 가지 경우는 OMe 또는 OCH2CH2OMe일 수 있다. 또 다른 비-제한적 예시로서, R cA 는 C1-4 할로알콕시, 이를 테면, -OCH2CF3일 수 있다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R cA 는 C1-4 티오알콕시 (예를 들면, SCH3)이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R cA 는 C1-6 알킬, 이를 테면, 메틸이거나; 또는 이때 R cA 는 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-6 알킬이다 (예를 들면, R cA 는 -CF3일 수 있다).
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R cA 는 R a 로 치환된 C1-6 알킬, 이를 테면, C1-3 알콕시 또는 C(=O)NR'R”로 치환된 C1-6 알킬이다. 예를 들면, R cA 의 한 가지 경우는
Figure pct00562
,
Figure pct00563
, 또는
Figure pct00564
일 수 있다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R cA 는 할로 (예를 들면, -F)이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R cA 는 -OH이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R cA 는 C(=O)NR'R”, 이를 테면, C(=O)NHMe이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)에서, X 1 은 본원의 도체에서 정의된 바와 같을 수 있다. 특정 구체예들에서, X 1 은 하기 [AA1], [BB1], [CC1], [DD1], [EE1], 또는 [FF1]에서 정의된 바와 같을 수 있다:
[AA1]:
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, X 1 은 -(X 2 )m-L 1 -R 5 이며, 이때:
ㆍ m은 0 또는 1이며;
ㆍ X 2 는 -N(R N )- 또는 -O-이며;
ㆍ L 1 은 결합 또는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
ㆍ R 5 는 -R g 이다.
[AA1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐, 이를 테면, 이때 R 5 는 1-2개 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -F로 임의선택적으로 치환된 페닐이다.
[AA1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 6개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 R 5 는
Figure pct00565
,
Figure pct00566
, 또는
Figure pct00567
이다.
[AA1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 5개 링 원자가 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개, 이를 테면, 2-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 R 5 는
Figure pct00568
,
Figure pct00569
,
Figure pct00570
, 또는
Figure pct00571
이다.
[AA1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 예를 들면, C3-6 사이클로알킬이며, 이를 테면, 이때 R 5 는 사이클로프로필이다.
[AA1]의 특정 구체예들에서 R 5 는 4-8개, 이를 테면, 4-6개 링 원자가 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R 5 는
Figure pct00572
,
Figure pct00573
,
Figure pct00574
이를 테면,
Figure pct00575
, 또는
Figure pct00576
일 수 있다.
[AA1]의 특정 구체예들에서, m은 0이다.
[AA1]의 특정 구체예들에서, m은 1이다.
[AA1]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )- (예를 들면, N(H))이다.
[AA1]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -O-이다.
[AA1]의 특정 구체예들에서, L 1 은 결합이다.
[AA1]의 특정 구체예들에서, L 1 은 C1-3 알킬렌 (예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-)이다.
[AA1]의 특정 구체예들에서, L 1 은 분지형 C3-6 알킬렌이다. 예를 들면, L 1 은
Figure pct00577
또는
Figure pct00578
일 수 있고, 이때 aa 는 R 5 에 접착점이다.
[BB1]:
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, X 1 은 -X 2 -L 1 -R 5 이며, 이때:
ㆍ X 2 는 -N(R N )C(=O)-*, -N(R N )S(O)2-*, -N(R N )C(=O)O-*, 또는 N(R N )C(=O)N(R N )*이며;
ㆍ L 1 은 결합 또는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
ㆍ R 5 는 -R g 이다.
[BB1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐, 이를 테면, 이때 R 5 는 1-2개 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -F로 임의선택적으로 치환된 페닐이다.
[BB1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 6개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 R 5 는
Figure pct00579
,
Figure pct00580
, 또는
Figure pct00581
이다.
[BB1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 5개 링 원자가 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개, 이를 테면, 2-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 R 5 는
Figure pct00582
,
Figure pct00583
,
Figure pct00584
, 또는
Figure pct00585
이다.
[BB1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 예를 들면, C3-6 사이클로알킬이며, 이를 테면, 이때 R 5 는 사이클로프로필이다.
[BB1]의 특정 구체예들에서 R 5 는 4-8개, 이를 테면, 4-6개 링 원자가 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R 5 는
Figure pct00586
,
Figure pct00587
,
Figure pct00588
이를 테면,
Figure pct00589
, 또는
Figure pct00590
일 수 있다.
[BB1]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )C(=O)-* (예를 들면, -N(H)C(=O)-*)이다.
[BB1]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )S(O)2-, 이를 테면, -N(H)S(O)2-*이다.
[BB1]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )C(=O)O-*, 또는 -N(R N )C(=O)N(R N )-* (예를 들면, -N(H)C(=O)O-*; 예를 들면, -N(H)C(=O)N(H)-*)이다.
[BB1]의 특정 구체예들에서, L 1 은 결합이다.
[BB1]의 특정 구체예들에서, L 1 은 C1-3 알킬렌 (예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-)이다.
[BB1]의 특정 구체예들에서, L 1 은 분지형 C3-6 알킬렌이다. 예를 들면, L 1 은
Figure pct00591
또는
Figure pct00592
이고, 이때, aa 는 R 5 에 접착점이다.
[CC1]:
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, X 1 은 -X 2 -L 1 -R 5 이며, 이때:
ㆍ X 2 는
Figure pct00593
또는
Figure pct00594
이며;
ㆍ L 1 은 결합 또는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
ㆍ R 5 는 -R g 이다.
[CC1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐, 이를 테면, 이때 R 5 는 1-2개 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -F로 임의선택적으로 치환된 페닐이다.
[CC1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 6개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 R 5 는
Figure pct00595
,
Figure pct00596
, 또는
Figure pct00597
이다.
[CC1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 5개 링 원자가 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개, 이를 테면, 2-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 R 5 는
Figure pct00598
,
Figure pct00599
,
Figure pct00600
, 또는
Figure pct00601
이다.
[CC1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 예를 들면, C3-6 사이클로알킬이며, 이를 테면, 이때 R 5 는 사이클로프로필이다.
[CC1]의 특정 구체예들에서 R 5 는 4-8개, 이를 테면, 4-6개 링 원자가 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R 5 는
Figure pct00602
,
Figure pct00603
,
Figure pct00604
, 이를 테면,
Figure pct00605
, 또는
Figure pct00606
일 수 있다.
[CC1]의 일부 구체예들에서, X 2 는
Figure pct00607
이다.
[CC1]의 일부 구체예들에서, X 2 는
Figure pct00608
이다.
[CC1]의 특정 구체예들에서, L 1 은 결합이다.
[CC1]의 특정 구체예들에서, L 1 은 C1-3 알킬렌 (예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-)이다.
[CC1]의 특정 구체예들에서, L 1 은 분지형 C3-6 알킬렌이다. 예를 들면, L 1 은
Figure pct00609
또는
Figure pct00610
일 수 있고, 이때 aa 는 R 5 에 접착점이다.
[DD1]:
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, X 1 는 -(X 2 ) m -L 1 -R 5 이며, 이때:
ㆍ m은 0 또는 1이며;
ㆍ X 2 는 -N(R N )- 또는 -O-이며;
ㆍ L 1 은 결합 또는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
ㆍ R 5 는 -R g2 -R Y 이다.
[DD1]의 특정 구체예들에서, R 5 에 있는 -R g2 그룹은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌이며, 이를 테면, 이때 -R g2 는
Figure pct00611
,
Figure pct00612
,
Figure pct00613
, 또는
Figure pct00614
이며, 이때 bb 는 R Y 에 접착점이다.
[DD1]의 특정 구체예들에서, R 5 에 있는 R Y 그룹은 -R g 이다.
[DD1]의 특정 구체예들에서, R 5 에 있는 R Y 그룹은 4-8개, 이를 테면, 4-6개 링 원자가 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R Y 는
Figure pct00615
일 수 있다.
[DD1]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )- (예를 들면, N(H))이다.
[DD1]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -O-이다.
[DD1]의 특정 구체예들에서, L 1 은 결합이다.
[DD1]의 특정 구체예들에서, L 1 은 C1-3 알킬렌 (예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-)이다.
[DD1]의 특정 구체예들에서, L 1 은 분지형 C3-6 알킬렌이다. 예를 들면, L 1 은
Figure pct00616
또는
Figure pct00617
일 수 있고, 이때 aa 는 R 5 에 접착점이다.
[EE1]:
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, X 1 은 -X 2 -L 1 -R 5 이며, 이때:
ㆍ X 2 는 -N(R N )-, -O-, -N(R N )C(=O)-*, -N(R N )S(O)2-, -N(R N )C(=O)O-*, 또는 -N(R N )C(=O)N(R N )-*이며;
ㆍ L 1 은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며, 그리고
ㆍ R 5 는 H, 할로, 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 -OH이다.
[EE1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 H이다.
[EE1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 할로 (예를 들면, -F)이다.
[EE1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 이를 테면, 이때 R 5 는 C1-3 알콕시, 이를 테면, 메톡시이다.
[EE1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 -OH이다.
[EE1]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )- (예를 들면, N(H))이다.
[EE1]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -O-이다.
[EE1]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )C(=O)-* (예를 들면, -N(H)C(=O)-*)이다.
[EE1]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )S(O)2-, 이를 테면, -N(H)S(O)2-*이다.
[EE1]의 특정 구체예들에서, X 2 는 -N(R N )C(=O)O-*, 또는 -N(R N )C(=O)N(R N )-* (예를 들면, -N(H)C(=O)O-*; 예를 들면, -N(H)C(=O)N(H)-*)이다.
[EE1]의 특정 구체예들에서, L 1 은 C1-3 알킬렌 (예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-)이다.
[EE1]의 특정 구체예들에서, L 1 은 분지형 C3-6 알킬렌이다. 예를 들면, L 1 은
Figure pct00618
또는
Figure pct00619
일 수 있고, 이때 aa 는 R 5 에 접착점이다.
[FF1]:
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, X 1 는 -L 1 -R 5 이며, 이때 L 1 은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고 R 5 는 -L 5 -R g 이다.
[FF1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 -O-R g 이다.
[FF1]의 특정 구체예들에서, R 5 는 -O-(페닐)이며, 이때 상기 페닐은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
[FF1]의 특정 구체예들에서, L 1 은 C1-3 알킬렌 (예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-)이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c 는 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 2a 및 R 2b 는 모두 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 2a 는 H이외의 치환체이다. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 2a 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이며, 이를 테면, 이때 R 2a 는 C1-3 알킬, 이를 테면, 메틸 또는 에틸이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 2b 는 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 모두 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 는 H이외의 치환체이다. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이며, 이를 테면, 이때 R 3a 는 C1-3 알킬, 이를 테면, 메틸 또는 에틸이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 는 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬이다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 3a 는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CHF2, 또는 -CH2CH2F이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 는 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 NR e R f 로 치환된 C1-3 알킬이다. 이들 구체예에서, R 3a 의 비-제한적 예시에는 -CH2OMe, -CH2CH2OMe, -CH(Me)CH2OMe, -CH2CH(Me)OMe, -CH2OEt, -CH2CH2OCHF2, -CH2NR e R f (예를 들면, -CH2N(CF3)Me), 또는 -CH2CH2NR e R f (예를 들면, -CH2CH2NMe2)이 내포된다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 는 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 NR e R f 로 치환되며, 그리고 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 더 치환된 C1-3 알킬이다. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 는 C1-4 알콕시로 치환되며, 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 더 치환된 C1-3 알킬이다. 이들 구체예에서, R 3a 의 비-제한적 예시에는
Figure pct00620
(예를 들면, 또는
Figure pct00621
) 또는
Figure pct00622
이 내포된다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 는 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 NR e R f 로 치환된 C3-6 알킬이다. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 는 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 NR e R f 로 치환된 분기형 C3-6 알킬이다. 전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 는 C1-4 알콕시로 치환된 분지형 C3-6 알킬이다. 예를 들면, R 3a 는
Figure pct00623
일 수 있다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 그리고
1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 는 -(C1-3 알킬렌)-R g 또는 -(C1-3 알킬렌)-O-R g 이며, 그리고 임의선택적으로 R 3a 의 R g 그룹은 다음과 같다:
1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는
4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 는 -CH2-R g , 또는 -CH2CH2 R g 이며, 이때 R g 는 1,4-디옥사닐이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 는 -(L g ) g -R W 이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 는 -CH2CH2 -R W 이며, 이때 R W 그룹은 C(=O)-CH=CH2, 또는 -NHC(=O)-CH=CH2이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들의 비-제한적 예시로서, R 3a 는
Figure pct00624
, 이를 테면,
Figure pct00625
또는
Figure pct00626
이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 는 -(L g ) g -R g2 -R W 이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 는 -CH2-R g2 -R W 이며, 이때 R g2 그룹은
Figure pct00627
, 이를 테면,
Figure pct00628
,
Figure pct00629
Figure pct00630
또는
Figure pct00631
이며, 이때 파선은 -CH2- 에 접착점이고, 상기 별표는 R W 에 접착점을 나타내고; 그리고 임의선택적으로 R W 그룹은 C(=O)-CH=CH2이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들의 비-제한적 예시로서, R 3a 는
Figure pct00632
, 이를 테면,
Figure pct00633
,
Figure pct00634
,
Figure pct00635
또는
Figure pct00636
일 수 있다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3b 는 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3b 는 C1-3 알킬이다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 3b 는 메틸, 에틸, 또는 프로필이다. 예를 들면, R 3b 는 메틸이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3b 는 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3b 는 할로이다. 예를 들면, R 3b 는 -F일 수 있다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께 융합된 4-8개 링 원자의 포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 4-8개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께 융합된 4-6개 링 원자의 포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 1-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 4-6개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 원자와 함께, 융합된 C3-6 사이클로알킬을 형성하고, 이때 융합된 C3-6 사이클로알킬은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 원자와 함께,
Figure pct00637
,
Figure pct00638
, 또는
Figure pct00639
를 형성한다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
Figure pct00640
를 형성하고, 이것은 옥소 및 R c ,로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이때:
p1 및 p2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
R Z 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고
cc 는 C(R 2a R 2b )에 접착점을 나타낸다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
Figure pct00641
또는
Figure pct00642
를 형성하고, 이때 R Z 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W;이며; 그리고 cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타낸다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 원자와 함께
Figure pct00643
이를 테면
Figure pct00644
;
Figure pct00645
이를 테면
Figure pct00646
;
Figure pct00647
이를 테면
Figure pct00648
(가령,
Figure pct00649
);
Figure pct00650
이를 테면
Figure pct00651
또는
Figure pct00652
;
Figure pct00653
이를 테면
Figure pct00654
;
Figure pct00655
이를 테면
Figure pct00656
; 그리고
Figure pct00657
이를 테면
Figure pct00658
(가령,
Figure pct00659
)로 구성된 군에서 선택된 융합된 링을 형성하며, 이때 R Z 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며, 그리고 cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타낸다.
특정 구체예들에서, R Z 는 H이다. 특정 구체예들에서, R Z 는 1-3개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구체예들에서, R Z 는 C(=O)-W 또는 S(O)2 W이며, 임의선택적으로 이때 W는 C2-4 알케닐이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 탄소 원자와 함께, 융합된 C3-6 (이를 테면, C3 또는 C4) 사이클로알킬을 형성하며, 이때 융합된 사이클로알킬 링은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서,, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께 융합된 4-6개 링 원자의 포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 1-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 4-6개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 2a 및 R 2b 중 하나 (이를 테면, R 2a ) 및 R 3a 및 R 3b 중 하나(이를 테면, R 3a )는 이들이 각 부착된 링 B 링 원자와 함께, 3-12개 링 원자의 융합된 포화된 또는 불포화 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들 중 특정 구체예에서, R 2a 및 R 2b 중 하나 (이를 테면, R 2a ) 그리고 R 3a 및 R 3b 중 하나(이를 테면, R 3a )는 각각이 부착된 링 B 링 원자와 함께, 3-8개 링 원자의 융합된 포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 3-8개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
이들 전술한 구체예들중 특정 구체예에서, R 2a 및 R 2b 중 하나 (이를 테면, R 2a ) 그리고 R 3a 및 R 3b 중 하나 (이를 테면, R 3a )는 이들 각각이 부착된 링 B 링 원자와 함께, 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 융합된 C3-6 사이클로알킬이다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 이들 특정 전술한 구체예들에서, R 2a 및 R 2b 중 하나 (이를 테면, R 2a ) 그리고 R 3a 및 R 3b 중 하나(이를 테면, R 3a )는 각각이 부착된 링 B 링 원자와 함께, 융합된 융합된 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 링, 예를 들면,
Figure pct00660
, 이를 테면,
Figure pct00661
or
Figure pct00662
를 형성한다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c 는 H이며; R 2a 및 R 3a 는 복합되어, 이들이 각각 부착된 링 B 원자 사이에 이중 결합을 형성하고, 그리고 R 2b 는 H이며; 그리고 R 3b 는 -(L g ) g -R g 이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c 는 H이며; R 2a 및 R 3a 는 복합되어, 이들이 각각 부착된 링 B 원자 사이에 이중 결합을 형성하고, 그리고 R 2b 는 H이며; 그리고 R 3b 는
Figure pct00663
, 이를 테면,
Figure pct00664
,
Figure pct00665
,
Figure pct00666
, 또는
Figure pct00667
이다.
이들 전술한 구체예들중 특정 구체예에서, R 1c 는 H이며, R 2b 및 R 3b 는 각각 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 2b 및 R 3b 는 각각 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며, R 3a 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; R 3a 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬; 그리고 R 3b 는 H이며, 임의선택적으로 R 3a 에 존재하는 각 R a 치환체는 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 는 독립적으로 선택된 C1-3 알킬이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c 는 H이며, R 2a 및 R 3a 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 원자와 함께 융합된 C3-6 (예를 들면, C3 또는 C4) 사이클로알킬을 형성하는데, 이때 이는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, R 2b 및 R 3b 는 각각 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 는 각각 H이다.
상기 전술한 특정 구체예들에서, R 3b 는 H이며, R 3a 에 존재하는 각 R a 치환체는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시.
특정 구체예들에서, R 3b 는 -F이며, R 3a 에 존재하는 각 R a 치환체는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시.
특정 구체예들에서, R 3b 는 C1-3 알킬 (예를 들면, 메틸)이며, R 3a 에 존재하는 각 R a 치환체는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; R 3a 는 -R g , -(C1-3 알킬렌)-R g , 또는 -(C1-3 알킬렌)-O-R g 이며,
임의선택적으로 이때 R 3a 의 R g 그룹은 다음과 같은, 화합물:
1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는
4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 그리고
R 3b 는 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; R 3a 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬; 그리고 R 3b 는 H이며, 임의선택적으로 R 3a 에 존재하는 각 R a 치환체는 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; 및 R 3a 는 -R g , -(C1-3 알킬렌)-R g , 또는 -(C1-3 알킬렌)-O-R g 이며,
임의선택적으로 이때 R 3a 의 R g 그룹은 다음과 같은, 화합물:
1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는
4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 그리고
R 3b 는 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 탄소 원자와 함께, 융합된 C3-6 (이를 테면, C3 또는 C4) 사이클로알킬을 형성하며, 이때 융합된 사이클로알킬 링은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께 융합된 4-6개 링 원자의 포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 1-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 4-6개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c 는 H이며, R 2a 및 R 3a 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 원자와 함께 융합된 C3-6 (예를 들면, C3 또는 C4) 사이클로알킬을 형성하는데, 이때 이는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, R 2b 및 R 3b 는 각각 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 는 각각 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 4 는 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, 링 A는
Figure pct00668
이며, 이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고 m1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 이들 구체예들 중 특정 구체예에서, m1은 1, 2, 또는 3, 이를 테면, 1 또는 2이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, 링 A는
Figure pct00669
또는
Figure pct00670
(가령,
Figure pct00671
)이며, 이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들의 비-제한적 예시로서, 링 A는
Figure pct00672
또는
Figure pct00673
일 수 있다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, 링 A는
Figure pct00674
,
Figure pct00675
,
Figure pct00676
,
Figure pct00677
,
Figure pct00678
,
Figure pct00679
,
Figure pct00680
, 및
Figure pct00681
로 구성된 군에서 선택되며, 이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, 각 R cB 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -할로, 이를 테면, -Cl 및 -F; -CN; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬이며; 그리고 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, 링 A는 9-10개 링 원자가 내포된 이환 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자는 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 R c 및 옥소로 구성된 군에서 독립적으로 치환된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때: 링 A는
Figure pct00682
,
Figure pct00683
,
Figure pct00684
,
Figure pct00685
,
Figure pct00686
, 및
Figure pct00687
로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 R c 로 임의선택적으로 더 치환된다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00688
모이어티는
Figure pct00689
이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00690
모이어티는
Figure pct00691
이다.
비-제한적 예시적인 화합물들
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 표 C1에서 설명된 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염으로 구성된 군에서 선택된다.
표 C1
특정 화합물의 경우, 키랄 중심의 기호 *는 이 키랄 중심이 분해되었고 (즉, 단일 에피머임) 해당 중심에서의 절대 입체화학이 결정되지 않았음을 나타낸다.
Figure pct00692
Figure pct00693
Figure pct00694
Figure pct00695
Figure pct00696
Figure pct00697
Figure pct00698
Figure pct00699
Figure pct00700
Figure pct00701
Figure pct00702
Figure pct00703
Figure pct00704
Figure pct00705
Figure pct00706
Figure pct00707
Figure pct00708
Figure pct00709
Figure pct00710
Figure pct00711
Figure pct00712
Figure pct00713
Figure pct00714
Figure pct00715
Figure pct00716
Figure pct00717
Figure pct00718
Figure pct00719
Figure pct00720
Figure pct00721
Figure pct00722
Figure pct00723
Figure pct00724
Figure pct00725
Figure pct00726
Figure pct00727
Figure pct00728
Figure pct00729
Figure pct00730
Figure pct00731
Figure pct00732
Figure pct00733
Figure pct00734
Figure pct00735
Figure pct00736
Figure pct00737
Figure pct00738
Figure pct00739
Figure pct00740
Figure pct00741
Figure pct00742
Figure pct00743
Figure pct00744
Figure pct00745
Figure pct00746
Figure pct00747
Figure pct00748
Figure pct00749
Figure pct00750
Figure pct00751
Figure pct00752
Figure pct00753
Figure pct00754
Figure pct00755
Figure pct00756
Figure pct00757
Figure pct00758
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약제학적 조성물 및 투여
일반적 내용
일부 구체예들에서, 화학적 엔터티 (예를 들면, EGFR 및/또는 HER2를 억제시키는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공동-결정, 및/또는 약물 조합)는 해당 화학적 엔터티 및 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 및 의선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가 치료제를 내포하는 약제학적 조성물로 투여된다.
일부 구체예들에서, 상기 화학적 엔터티는 하나 또는 그 이상의 통상적인 약제학적 부형제들과 조합하여 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 이를 테면, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 약제 제형에 사용되는 계면활성제, 이를 테면, Tweens, 폴록사머 또는 기타 유사한 폴리머 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 가령, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 가령, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염, 또는 전해질, 가령, 프로타민 설페이트, 다이소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐- 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 및 양모 지방. 사이클로덱스트린, 이를 테면, α-, β, 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 이를 테면, 2- 및 3-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 비롯한 히드록시알킬사이클로덱스트린, 또는 기타 가용화된 유도체들은 본원에 기재된 화합물의 전달을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 0.005% 내지 100% 범위의 본원에 기재된 바와 같은 화학적 엔터티를 함유하고, 나머지는 무독성 부형제로 구성될 수 있는 투약형 또는 조성물을 제조할 수 있다. 고려되는 조성물은 본원에 제공된 화학적 엔터티를 0.001%-100%를 함유하고, 한 구체예에서는 0.1-95%를 함유하고, 또 다른 실시예에서는 75-85%를 함유하고, 추가 구체예예에서 20-80% 함유할 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 실제 방법들은 공지되어 있거나 당업자에게 자명할 것이며; 예를 들면, Remington: TThe Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012) 참고.
투여 경로 및 조성물 성분
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 화학적 엔터티 또는 이의 약제학적 조성물은 임의의 허용된 투여 경로에 의해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 허용되는 투여 경로에는 협측, 피부, 내경부, 부비강내, 기관내, 장관, 경막외, 간질, 복강내, 동맥내, 기관지내, 점액낭내, 대뇌내, 수조내, 관상동맥내, 피내, 관내, 십이지장내, 경막내, 표피내, 식도내, 위내, 치은내, 회장내, 림프내, 골수내, 수막내, 근육내, 난소내, 복강내, 전립선내, 폐내, 비강내, 척수내, 활막내, 고환내, 경막내, 관내, 종양내, 자궁내, 혈관내, 정맥, 비강, 비위, 경구, 비경구, 경피, 경막주위, 직장, 호흡기(흡입), 피하, 설하, 점막하, 국소, 경피, 경점막, 기관, 요관, 요도 및 질이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 특정 구체예들에서, 바람직한 투여 경로는 장관외 (예를 들면, 종양내)이다.
조성물은 비경구 투여용으로, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 심지어 복강내 경로를 통한 주사용으로 제형화될 수 있다. 전형적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사제로서 제조될 수 있으며; 주입 전에 액체를 첨가하여 용액 또는 현탁액을 준비하는 데 사용하기에 적합한 고체 형태도 준비할 수 있괴 그리고 조제물은 또한 유화될 수 있다. 이러한 제형의 제조는 본 개시내용에 비추어 당업자에게 공지될 것이다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태에는 멸균 수용액 또는 분산액; 참깨유, 땅콩기름을 포함한 제형, 또는 수성 프로필렌 글리콜; 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 내포된다. 모든 경우에 형태는 무균 상태여야 하며, 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 이것은 제조 및 저장 조건 하에서 안정적일 수 있고, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다.
상기 운반체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것들), 그리고 이들의 적합한 혼합물들 그리고 식물성 오일이 포함된 용매 또는 분산액 매질이 또한 될 수 있다. 예를 들면, 피복제, 이를 테면 레시틴의 이용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산, 티메로졸 및 이와 유사한 것들과 같은 다양한 항박테리아 및 항진균제를 포함시킴으로써 확보된다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들어, 당 또는 염화 나트륨을 포함하는 것이 합당할 것이다. 흡수를 지연시키는 물질, 이를 테면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 물질을 이 조성물에 사용함으로써 주사가능한 조성물의 연장된 흡수를 가져올 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요에 따라 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 활성 화합물을 필요한 양으로 혼입한 후 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 멸균된 활성 성분들을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 무균 비히클에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분의 분말과 미리 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가의 원하는 성분을 생성하는 진공-건조 및 동결 건조이다.
종양내 주사는 예를 들면, Lammers, et al., “Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems”Neoplasia. 2006, 10, 788-795에서 논의된다.
겔, 크림, 관장제 또는 직장 좌약으로서 직장 조성물에 사용할 수 있는 약리학적으로 허용되는 부형제에는 코코아 버터 글리세리드, 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 중합체, PEG(PEG 연고와 유사), 글리세린, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 바셀린, 무수라놀린, 상어간유, 사카린산나트륨, 멘톨, 스위트아몬드오일, 소르비톨, 안식향산나트륨, 무산소 SBN, 바닐라에센셜오일, 에어로졸, 페녹시에탄올 내 파라벤, 메틸 p-옥시벤조에이트 나트륨 , 프로필 p-옥시벤조에이트 나트륨, 디에틸아민, 카보머, 카보폴, 메틸옥시벤조에이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르, 코코일 카프릴로카프레이트, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 유동 파라핀, 크산탄검, 카르복시메타중아황산염, 에데트산나트륨, 안식향산나트륨, 메타중아황산칼륨, 자몽씨 추출물, 메틸술포닐메탄(MSM), 젖산, 글리신, 비타민 A 및 E와 같은 비타민 및 아세트산 칼륨중 임의의 하나 또는 그 이상이 내포되나, 이에 국한되지 않는다.
특정 구체예들에서, 좌약은 본원에 기술된 화학적 엔터티에 상온에서는 고체이지만, 그러나 체온에서는 액체이므로 직장에서 녹아 활성 화합물을 방출하는 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 이를 테면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합하여 제조할 수 있다. 다른 구체예들에서, 직장 투여용 조성물은 관장제의 형태이다.
다른 구체예들에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 경구 투여 (예를 들어, 고체 또는 액체 투여 형태)에 의해 소화관 또는 위장관으로의 국소 전달에 적합하다.
경구 투여를 위한 고체 투약형에는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립이 내포된다. 이러한 고체 투약형, 상기 화학적 엔터티는 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제들, 이를 테면, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 (a) 충전제 또는 연장제, 이를 테면, 전분, 락토즈, 슈크로즈, 포도당, 만니톨, 및/또는 규산, (b) 결합제, 이를 테면, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 및/또는 아카시아, (c) 습윤제, 이를 테면 글리세롤, (d) 분해제, 이를 테면 한천-한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산 나트륨, (e) 용액 지체제, 이를 테면 파라핀, (f) 흡수 가속화제, 이를 테면 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 이를 테면, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 이를 테면 카올린 및 벤토나이트 점토, 그리고 (i) 윤활제, 이를 테면, 활석, 스테아레이트 칼슘, 스테아레이트 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 술페이트 나트륨, 및 이의 혼합물, 그리고 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 테블릿 및 알약의 경우, 상기 투여 형태는 완충 물질을 또한 포함할 수 있다. 유사한 형태의 고체 조성물은 가령, 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것을 이용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 안에 충전물로 이용될 수 있다.
한 구체예에서, 상기 조성물은 알약 또는 정제와 같은 단위 투여 형태의 형태를 취할 것이며, 따라서 조성물은 본원에 제공된 화학 물질과 함께 락토스, 수크로스, 인산이칼슘 등과 같은 희석제; 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 윤활제; 및 전분, 검 아카시아, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 등과 같은 결합제를 함유할 수 있다. 또 다른 고체 투약형에서, 분말, 마루메(marume), 용액 또는 현탁액(예를 들면, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드)은 캡슐(젤라틴 또는 셀룰로스 베이스 캡슐)에 캡슐화된다. 본원에서 제공된 하나 또는 그 이상의 화학적 엔터티 또는 추가 활성제들이 물리적으로 분리되어 있는 단위 투약형이 또한 고려된다; 예를 들면, 각 약물의 과립(또는 캡슐 내 정제)이 있는 캡슐; 2-층 정제; 2 구획 젤 캡 등등. 장용 코팅 또는 지연 방출 경구 투여 형태가 또한 고려된다.
다른 생리학적으로 허용되는 화합물에는 미생물의 성장 또는 작용을 방지하는데 특히 유용한 습윤제, 유화제, 분산제 또는 방부제가 내포된다. 다양한 방부제들이 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 페놀 및 아스코르브산이 내포된다.
특정 구체예들에서, 상기 부형제는 무균이며 일반적으로 바람직하지 않은 물질이 없다. 이들 조성물은 종래의 잘 알려진 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 다양한 경구 투약형 부형제의 경우 멸균은 필요하지 않다. 일반적으로 USP/NF 표준으로 충분하다.
특정 구체예들에서, 고체 경구 투약형에는 상기 조성물을 화학적으로 및/또는 구조적으로 위 또는 하부 GI, 예를 들면, 상행 결장 및/또는 횡행 결장 및/또는 원위 결장 및/또는 소장으로 전달하기 위한 소인이 되는 하나 또는 그 이상의 성분이 추가로 내포될 수 있다. 예시적인 제형 기술은 예를 들면, Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry , 2013 , 13 , 776-802에서 기술되며, 이의 전문이 본원에 참고로 편입된다.
예를 들어, Accordion Pill(Intec Pharma), 플로팅 캡슐 및 점막 벽에 부착할 수 있는 물질과 같은 상부-GI 표적 기술이 내포된다.
다른 예시들에는 하부-GI 표적화 기술이 내포된다. 장관에서 다양한 영역을 표적으로 하기 위해, 여러 장용성/pH 반응성 코팅 및 부형제를 사용할 수 있다. 이러한 물질들은 일반적으로 원하는 약물 방출의 GI 영역에 따라 선택되는 특정 pH 범위에서 용해되거나 또는 침식되도록 설계된 폴리머다. 이러한 물질들은 또한 활성 성분이 상부 GI를 자극할 수 있는 경우, 위액으로부터 산 불안정성 약물을 보호하거나 노출을 제한하는 기능을 한다 (예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 시리즈, Coateric(폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit 시리즈(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체) 및 Marcoat). 다른 기술로는 위장관의 국소 식물상에 반응하는 제형, 압력 제어 결장 전달 캡슐 및 Pulsincap이 내포된다.
안구 조성물에는 다음의 것들이 하나 또는 그 이상 내포될 수 있지만, 이에 국한되지 않는다:비스코겐(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜); 안정화제(예를 들어, Pluronic(트리블록 공중합체), 사이클로덱스트린); 방부제(예: 벤잘코늄 클로라이드, ETDA, SofZia(붕산, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 염화아연; Alcon Laboratories, Inc.), Purite(안정화된 옥시클로로 착체; Allergan, Inc.))
국소 조성물에는 연고와 크림이 내포될 수 있다. 연고는 일반적으로 바셀린 또는 기타 석유 파생물을 기본으로 하는 반고체 조제물이다. 선택된 활성제를 함유하는 크림은 일반적으로 점성이 있는 액체 또는 반고체 에멀젼이며, 대개 수중유 또는 유중수다. 크림 베이스는 일반적으로 물-세척할 수 있으며 오일상, 유화제 및 수성상을 함유한다. 때때로 "내부(internal)" 상이라고도 불리는 오일상은 일반적으로 페트롤라툼과 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올로 구성되며; 반드시 그런 것은 아니지만 수성상은 일반적으로 부피가 오일상을 초과하고 일반적으로 습윤제를 함유한다. 크림 제형의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제다. 다른 담체 또는 비히클과 마찬가지로, 연고 베이스는 비활성이고 안정적이며 자극적이지 않고 민감하지 않아야 한다.
전술한 구체예들중 임의의 구체예에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물에는 다음의 것들 중 하나 또는 그 이상이 내포된다: 지질, 이중층 가교 다층 소포, 생분해성 폴리(D,L-락트-코-글리콜산)[PLGA] 기반 또는 폴리 무수물 기반 나노입자 또는 마이크로입자, 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층.
투여량(Dosage)
투여량은 환자의 요구사항, 치료 중인 상태의 중증도 및 사용되는 특정 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량은 의학 분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 총 1일 투여량은 하루 동안 또는 연속 전달을 제공하는 수단에 의해 분할되어 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 화합물들은 약 0.001 mg/Kg ~ 약500 mg/Kg (예를 들면, 약 0.001 mg/Kg ~ 약200 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약200 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약150 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약100 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약50 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약10 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약1 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약0.5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약0.1 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg ~ 약200 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg ~ 약150 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg ~ 약100 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg ~ 약50 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg ~ 약10 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg ~ 약 5 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg ~ 약1 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg ~ 약0.5 mg/Kg)의 투여량으로 투여된다.
요법
전술한 투여량은 매일 기준으로 (예를 들어, 단일 투여량 또는 2회 이상의 분할 투여량으로서) 또는 매일이 아닌 기준 (예를 들면, 격일, 이틀에 한 번, 사흘에 한 번, 주에 한 번, 주에 두 번, 이주에 한 번, 한 달에 한 번)으로 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 화합물의 투여 기간은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 1 1 일, 12 일, 13 일, 14 일, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 1 1 개월, 12 개월, 또는 그 이상 동안 투여된다. 추가 구체예에서, 투여를 중지하는 기간은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 1 1 일, 12 일, 13 일, 14 일, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 1 1 주, 12 주, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 1 1 개월, 12 개월, 또는 그 이상이다. 구체예에서, 치료 화합물은 일정 기간 동안 투여된 후, 이어서 별도의 기간을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 치료 화합물은 첫 번째 기간 동안 투여되고, 첫 번째 기간 이후 투여가 중단되는 두 번째 기간이 있으며, 이어서 치료 화합물의 투여가 시작되는 세 번째 기간이 있고, 그 다음 투여가 중단되는 네 번째 기간이 있다. 이 구체예의 한 측면에서, 치료 화합물의 투여 기간에 이어 투여가 중단되는 기간은 반복되는데, 이때 이러한 반복 횟수는 정해져 있거나, 또는 정해져 있지 않다. 추가 구체예에서, 투여 기간은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 또는 그 이상이다. 추가 구체예에서, 투여가 중단되는 기간은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 또는 그 이상이다.
치료 방법
적응증(Indications)
상피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 (EGFR) 및/또는 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2)를 억제하는 방법들이 본원에서 제공된다. 예를 들면, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연합된 질환 또는 장애 (즉, EGFR-연합된 질환 또는 장애), 이를 테면, 중주 신경계 질환, 폐 질환, 심혈관 질환, 허혈, 간질환, 위장 장애, 바이러스 또는 박테리아 감염, 염증성 및/또는 자가면역 질환, 또는 암 (예를 들면, EGFR-연합된 암)을 치료 또는 예방하는데 유용한 EGFR 억제제들이 본원에서 제공된다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준수준의 조절이상과 연합된 질환 또는 장애, 이를 테면, 암 (예를 들면, HER2-연합된 암)을 치료 또는 예방하는데 유용한 HER2 억제제들이 본원에서 제공된다. 일부 구체예들에서, EGFR 및 HER2의 억제제들이 본원에서 제공된다.
본원에서 사용된 바와 같이, “EGFR 억제제”에는 EGFR 비활성화 활성을 나타내는 (예를 들면, 억제 또는 감소) 임의의 화합물이 내포된다. 일부 구체예들에서, EGFR 억제제는 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 EGFR 키나아제에 대해 선택성일 수 있다. 예를 들면, EGFR 억제제는 티로신 키나아제 도메인에서 아데노신 삼인산염 (ATP)-결합 부위에 결합할 수 있다. 일부 구체예들에서, EGFR 억제제는 다른자리 입체성(allosteric) 억제제다.
본원에서 제공된 화합물들은 EGFR을 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 화합물들은 티로신 키나아제 도메인에서 EGFR 아데노신 삼인산염 (ATP)-결합 부위에 결합할 수 있다.
EGFR의 억제제로서 작용하는 테스트 화합물의 능력은 당업계에 공지된 검정에 의해 입증될 수 있다. EGFR 억제제로서 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관 내 분석에는 키나아제 및/또는 ATPase 활성의 억제를 결정하는 분석이 내포된다. 대안적인 체외 분석은 상기 단백질 키나아제에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하고, 결합 전에 화합물을 방사성 표지화하고, 화합물/키나제 복합체를 단리시키고, 그리고 결합된 방사성 표지의 양을 결정하여 측정할 수 있거나, 또는 새로운 화합물을 공지의 방사성 리간드에 결합된 키나아제와 함께 항온처리되는 경쟁 실험을 실행함으로써 측정될 수 있다. 일부 경우들에서, EGFR 억제제는 EGFR 티로신 키나아제 촉매 펩티드 인산화의 초기 속도에 미치는 영향으로 평가할 수 있다 (예를 들면, Yun et al. Cancer Cell. 2007;11(3):217-227). 일부 구체예들에서, EGFR 억제제의 결합 상수는 형광 동역학을 사용하여 결정할 수 있다. (예를 들면, Yun et al. Cancer Cell. 2007;11(3):217-227). 표면 플라즈몬 공명(SPR) 결합 검정의 예시에는 Li, Shiqing, et al. Cancer cell 7.4 (2005): 301-311에서 기술된 것들이 내포된다. 추가 EGFR 억제제 검정은 예를 들면, WO 2019/246541 및 WO 2019/165358에서 찾아 볼 수 있으며, 이들 두 자료는 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입된다.
검정에는 예를 들어, MTS 검정 또는 Cell Titer Glo Luminescent Cell viability assay(Promega®)과 같은 세포 성장 억제를 측정하는 것과 같은 증식 억제 검정이 내포될 수 있다. 이러한 분석을 수행하기 위해, 다양한 기간 동안 테스트 화합물에 노출되기 전, 세포를 세포 배양 플레이트에 접종하고 성장시킨다. 그런 다음, 이러한 노출 후 세포의 생존 능력 평가가 수행된다. 데이터는 처리되지 않은 세포에 대해 정규화되며, 그래픽으로 표시될 수 있다. 성장 곡선은 시그모이드(sigmoidal) 용량 반응이 있는 비선형 회귀 모델을 사용하여 핏팅시킬 수 있다. 또 다른 예로 Western Blot 분석을 사용할 수 있다. 이러한 분석에서, 배양 플레이트에서 세포를 시딩시키고, 성장시킨 후, 다음 날 다양한 기간 동안 테스트 화합물로 처리한다. 세포를 PBS로 세척하고, 용해시킨다. SDS-PAGE 겔은 니트로셀룰로스 막으로 전달되는 용해물 분리에, 적절한 항체 (예를 들면, 포스포-EGFR(Tyrl 068)(3777), 총 EGFR (2232), p-Akt(Ser473) (4060), 총 Akt (9272), p-ERK(Thr202/Tyr204)(4370), 총 ERK (9102), 및 HSP90 (SC-7947))로 프로브된다.
추가 검정에는 예를 들면, ALPHALISA TECHNOLOGY®(예를 들면, ALPHALISA®EGF/EGFR 결합 키트, Promega)에 기반된 검정이 내포될 수 있다. 이러한 검정은 예를 들어, 완충액, 세포 배양 배지, 혈청 및 혈장에서 관심대상 분자를 검출하기 위해 발광 산소 채널링 화학을 사용한다. 예를 들면, 바이오티닐화된 EGF는 스트렙타비딘 코팅된 알파 공여체 비드에 결합되고, EGFR-Fc는 항-인간 IgG Fc 특이적 AlphaLISA 수용체 비드에 의해 포획된다. EGF가 EGFR에 결합될 때, 공여 비드 또는 수용 비드가 근접해지고, 공여체 비드의 여기(excitation)수용체 비드에서 일련의 에너지 전달을 유발하는 일중항 산소 분자의 방출을 촉발시킨다. 그 결과, 615nm에서 뽀족한 발광 피크가 나타난다. 이러한 검증은 예를 들어, 경쟁적 결합 실험에서 사용될 수 있다.
검증의 추가 예시에는 Sox 기술 기반 분석이 내포될 수 있다 (예를 들면, PHOSPHOSENS®Sox-based Homogeneous, Kinetic 또는 Endpoint/Red Fluorescence-기반 검정, ASSAYQUANT®참고). 이러한 분석은 인산화의 실시간 센서를 생성하기 위해 펩티드 또는 단백질 기질에서 술폰아미도-옥신(Sox) 발색단을 사용하는 킬레이션 강화 형광(CHEF)을 활용한다. 예를 들면, U.S. 특허 번호 8,586,570 및 6,906,194 참고.
본원에 제공된 EGFR 억제제의 효능은 EC50 값에 의해 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건에서 측정했을 때, EC50 값이 더 낮은 화합물은 EC50 값이 더 높은 화합물에 비교하여, 더 강력한 억제제다. 일부 구체예들에서, 실질적으로 유사한 조건은 시험관내 또는 생체내에서 EGFR-의존성 인산화 수준을 결정하는 것을 포함한다 (예를 들면, 야생형 EGFR, 돌연변이 EGFR, 또는 이의 임의의 단편을 발현시키는 종양 세포, A431 세포, Ba/F3 세포, 또는 3T3 세포).
본원에 제공된 EGFR 억제제의 효능은 IC50 값에 의해 또한 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건에서 측정했을 때, IC50 값이 더 낮은 화합물은 IC50 값이 더 높은 화합물에 비교하여, 더 강력한 억제제다. 일부 구체예들에서, 실질적으로 유사한 조건은 시험관내 또는 생체내에서 EGFR-의존성 인산화 수준을 결정하는 것을 포함한다 (예를 들면, 야생형 EGFR, 돌연변이 EGFR, 또는 이의 임의의 단편을 발현시키는 종양 세포, A431 세포, Ba/F3 세포, 또는 3T3 세포).
본원에 기술된 바와 같은 야생형 EGFR과 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR 사이의 선택성은 또한 세포 증식이 키나아제 활성에 의존하는 세포 증식 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들면, 적합한 형태의 야생형 EGFR (이를 테면, VIII; 야생형 EGFR 키나아제 도메인을 함유하는)로 형질감염된 뮤린 Ba/F3, 또는 L858R/T790M, Del/T790M/L718Q, L858R/T790M/L718Q, L858R/T790M/C797S, Del/T790M/C797S, L858R/T790M/I941R, 엑손 19 결손/T790M, 또는엑손 20 삽입, 이를 테면, V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 또는 H773_V774insX (예를 들면, A767_V769dupASV, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insNPY, D770_N771insSVD, D770_N771insGL, N771_H773dupNPH, N771_P772insN, N771_P772insH, N771_P772insV, P772_H773insDNP, P772_H773insPNP, H773_V774insNPH, H773_V774insH, H773_V774insPH, H773_V774insAH, 또는 P772_H773insPNP)로 형질감염된 Ba/F3 세포들이 이용될 수 있다. 증식 검정은 다양한 억제제 농도 (예를 들면, 10 μM, 3 μM, 1.1 μM, 330 nM, 110 nM, 33 nM, 11 nM, 3 nM, 1 nM)에서 수행되고, EC50이 산출된다.
EGFR 활성에 대한 효과를 측정하는 대체 방법은 EGFR 인산화를 분석하는 것이다. 야생형 또는 돌연변이 (L858R/T790M, Del/T790M, Del/T790M/L718Q, L858R/T790M/C797S, Del/T790M/C797S, L858R/T790M/I941R, 또는 L858R/T790M/L718Q) EGFR는 내생성 EGFR을 정상적으로 발현시키지 않는 세포로 형질감염될 수 있고, 상기 억제제 (예를 들면, 상기 농도를 이용하여)가 EGFR 인산화를 억제시키는 능력이 검정될 수 있다. 세포는 증가하는 농도의 억제제에 노출되고, EGF로 자극된다. EGFR 인산화에 대한 효과는 포스포-특이적 EGFR 항체를 사용하여 Western Blotting에 의해 분석된다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 EGFR의 강력하고, 선택적인 억제를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공된 화합물들은 티로신 키나아제 도메인에서 EGFR 아데노신 삼인산염 (ATP)-결합 부위에 결합할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 관련된 키나아제에 대항하여 최소 활성을 갖고(예를 들면, 야생형 EGFR), 예를 들면, 표 2a 및 표 2b에서 저항성 돌연변이들을 비롯한 활성화 돌연변이 또는 EGFR 억제제 저항성 돌연변이, 예를 들면, L747S, D761Y, T790M, 및 T854A)를 갖는 EGFR 키나아제에 대항하여 나노몰 효능을 나타낼 수 있다. 야생형 EGFR의 억제는 삶의 질과 순응도에 영향을 미칠 수 있는 바람직하지 않은 부작용(예를 들면, 설사 및 피부 발진)을 유발할 수 있다. 일부 경우들에서, 야생형 EGFR의 억제는 용량 제한 독성을 유발할 수 있다. 예를 들면, Morphy. J. Med. Chem. 2010, 53, 4, 1413-1437 및 Peters. J. Med. Chem. 2013, 56, 22, 8955-8971 참고.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 EGFR 키나아제를 선택적으로 표적화시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 또는 비-키나아제 표적에 비해 EGFR 키나아제를 선택적으로 표적화시킬 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 야생형 EGFR 억제와 관련하여 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들 (예를 들면, 표 1a 및 표 1b에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들)을 함유하는 EGFR을 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 적어도 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 100-배 이상으로 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 최대 1000-배 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 최대 10000-배 억제할 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 약 2-배 ~ 약 10-배 이상 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 약 10-배 ~ 약 100-배 더 이상으로 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 약 100-배 ~ 약 1000-배 더 이상으로 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 약 1000-배 ~ 약 10000-배 더 이상으로 억제할 수 있다.
다른 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 야생형 EGFR 억제와 관련하여 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들 (예를 들면, 표 1a 및 표 1b에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들)을 함유하는 EGFR을 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 적어도 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 100-배 이상으로 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 최대 1000-배 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 최대 10000-배 억제할 수 있다.
다른 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 약 2-배 ~ 약 10-배 이상 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 약 10-배 ~ 약 100-배 더 이상으로 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 약 100-배 ~ 약 1000-배 더 이상으로 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 약 1000-배 ~ 약 10000-배 더 이상으로 억제할 수 있다.
화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들, 또는 약제학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 용매화물은 EGFR 억제제로 치료될 수 있는 질환 및 장애, 이를 테면, EGFR-연합된 질환 및 장애, 예를 들면, 중추 신경계 질환들 (예를 들면, 신경퇴행성 질환), 폐질환, 심혈관질환, 허혈, 간질환, 위장질환, 바이러스 또는 박테리아 감염, 염증성 및/또는 자가면역 질환 (예를 들면, 건선 및 아토피 성 피부염), 및 증식성 장애들 이를 테면, 혈액 암 및 고형 종양들 (예를 들면, 진행된 고형 종양들)을 비롯한 암의 치료에 유용하다.
본원에서 사용된 바와 같이, “HER2 억제제”에는 HER2 비활성화 활성을 나타내는 (예를 들면, 억제 또는 감소) 임의의 화합물이 내포된다. 일부 구체예들에서, HER2 억제제는 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 HER2 키나아제에 대해 선택성일 수 있다. 일부 구체예들에서, HER2 억제제는 티로신 키나아제 도메인 내 HER2 아데노신 삼인산염 (ATP)-결합 부위에 결합할 수 있다.
본원에서 제공된 화합물들은 HER2를 억제시킬 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물들은 티로신 키나아제 도메인 내 HER2 아데노신 삼인산염 (ATP)-결합 부위에 결합할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 야생형 HER2를 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 HER2를 억제시킬 수 있다.
HER2의 억제제로서 작용하는 테스트 화합물의 능력은 당업계에 공지된 검정에 의해 입증될 수 있다. HER2 억제제로서 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관 내 분석에는 키나아제 및/또는 ATPase 활성의 억제를 결정하는 분석이 내포된다. 대안적인 체외 분석은 상기 단백질 키나아제에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하고, 결합 전에 화합물을 방사성 표지화하고, 화합물/키나제 복합체를 단리시키고, 그리고 결합된 방사성 표지의 양을 결정하여 측정할 수 있거나, 또는 새로운 화합물을 공지의 방사성 리간드에 결합된 키나아제와 함께 항온처리되는 경쟁 실험을 실행함으로써 측정될 수 있다. 일부 경우들에서, HER2 억제제는 HER2 티로신 키나아제 촉매 펩티드 인산화의 초기 속도에 미치는 영향으로 평가할 수 있다 (예를 들면, Yun et al. Cancer Cell. 2007;11(3):217-227). 예를 들면, HER2 키나아제 반응으로 형성된 ADP를 간접적으로 측정하는 분석법을 사용할 수 있다. (예를 들면, Promega의 ADP-GLOTM 키나제 Assay와 같은 ATP/NADH 결합 검정 시스템 및 발광 키나아제 검정). 예를 들면, Hanker et al. Cancer Discov. 2017 Jun;7(6):575-585; Robichaux et al. Nat Med. 2018 May; 24(5): 638-646; 및 Yun et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 12;105(6):2070-5 참고. 일부 구체예들에서, 표지된 항-포스포-티로신 항체를 사용하여 기질 인산화를 검출하는 분석법을 사용할 수 있다 (예를 들면, Rabindran et al. Cancer Res. 2004 Jun 1;64(11):3958-65). 일부 구체예들에서, HER2 억제제의 결합 상수는 형광 동역학을 사용하여 결정할 수 있다. (예를 들면, Yun et al. Cancer Cell. 2007;11(3):217-227). SPR 결합 검정의 예시에는 Li, Shiqing, et al. Cancer cell 7.4 (2005): 301-311에서 기술된 것들이 내포된다. 일부 구체예들에서, HER2에 대한 HER2 억제제의 공유 결합은 질량 분석법, 예를 들면, Irie et al. Mol Cancer Ther. 2019 Apr;18(4):733-742를 사용하여 감지할 수 있다. 추가적인 HER2 억제제 분석은 예를 들어 미국 특허 번호 9,920,060, WO 2019/241715 및 미국 공개 번호 2017/0166598에서 찾을 수 있으며, 이들 두 자료는 각각 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입된다.
본원에 제공된 HER2 억제제의 효능은 EC50 값에 의해 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건에서 측정했을 때, EC50 값이 더 낮은 화합물은 EC50 값이 더 높은 화합물에 비교하여, 더 강력한 억제제다. 일부 구체예들에서, 실질적으로 유사한 조건은 시험관내 또는 생체내에서 (예를 들면, 야생형 HER2, 돌연변이 HER2, 또는 이들 중 임의의 것의 단편을 발현시키는 종양 세포 또는 Ba/F3 세포) HER2-의존적 인산화 수준을 결정하는 것을 포함한다.
본원에 제공된 HER2 억제제의 효능은 IC50 값에 의해 또한 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건에서 측정했을 때, IC50 값이 더 낮은 화합물은 IC50 값이 더 높은 화합물에 비교하여, 더 강력한 억제제다. 일부 구체예들에서, 실질적으로 유사한 조건은 시험관내 또는 생체내에서 (예를 들면, 야생형 HER2, 돌연변이 HER2, 또는 이들 중 임의의 것의 단편을 발현시키는 종양 세포 또는 Ba/F3 세포) HER2-의존적 인산화 수준을 결정하는 것을 포함한다.
검정에는 예를 들어, MTS 검정 또는 Cell Titer Glo Luminescent Cell viability assay(Promega®과 같은 세포 성장 억제를 측정하는 것과 같은 증식 억제 검정이 내포될 수 있다. 이러한 분석을 수행하기 위해, 다양한 기간 동안 테스트 화합물에 노출되기 전, 세포를 세포 배양 플레이트에 접종하고 성장시킨다. 그런 다음, 이러한 노출 후 세포의 생존 능력 평가가 수행된다. 데이터는 처리되지 않은 세포에 대해 정규화되며, 그래픽으로 표시될 수 있다. 성장 곡선은 시그모이드(sigmoidal) 용량 반응이 있는 비선형 회귀 모델을 사용하여 핏팅시킬 수 있다. 또 다른 예로 Western Blot 분석을 사용할 수 있다. 이러한 분석에서, 배양 플레이트에서 세포를 시딩시키고, 성장시킨 후, 다음 날 다양한 기간 동안 테스트 화합물로 처리한다. 세포를 PBS로 세척하고, 용해시킨다. SDS-PAGE 겔은 니트로셀룰로스 막으로 전달되는 용해물 분리에, 적절한 항체 (예를 들면, 포스포-HER2(Tyr1248)(2247), 포스포-EGFR-Tyr1173 포스포-HER2-Tyr877, 포스포-HER2-Tyr1221, 총 HER2, 포스포-AKT-Thr308, 포스포-AKT-Ser374, 총 AKT, 포스포-p44/42 MAPK-Thr202/Tyr204, 및 p44/42 MAPK)로 프로브된다.
본원에 기술된 바와 같은 야생형 HER2와 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 HER2 사이의 선택성은 또한 세포 증식이 키나아제 활성에 의존하는 세포 증식 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들면, 적합한 형태의 야생형 HER2로 형질감염된 뮤린 Ba/F3 세포, 또는 하나 또는 그 이상의 돌연변이들, 이를 테면, S310F, S310Y, R678Q, R678W, R678P, I767M, V773M, V777L, V842I, M774AYVM, M774del insWLV, A775_G776insYVMA, A775_G776insAVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVAG, A775insV G776C, A775_G776insI, G776del insVC2, G776del insVV, G776del insLC, G776C V777insC, G776C V777insV, V777_G778insCG, G778_S779insCPG, 또는 P780_Y781insGSP를 갖는 HER2로 형질감염된 Ba/F3 세포를 이용할 수 있다. 증식 검정은 다양한 억제제 농도 (예를 들면, 10 μM, 3 μM, 1.1 μM, 330 nM, 110 nM, 33 nM, 11 nM, 3 nM, 1 nM)에서 수행되고, EC50이 산출된다.
HER2 활성에 대한 효과를 측정하는 대체 방법은 HER2 인산화를 분석하는 것이다. 야생형 또는 돌연변이 (S310F, S310Y, R678Q, R678W, R678P, I767M, V773M, V777L, V842I, M774AYVM, M774del insWLV, A775_G776insYVMA, A775_G776insAVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVAG, A775insV G776C, A775_G776insI, G776del insVC2, G776del insVV, G776del insLC, G776C V777insC, G776C V777insV, V777_G778insCG, G778_S779insCPG, 또는 P780_Y781insGSP) HER2는 내생성 HER2을 정상적으로 발현시키지 않는 세포로 형질감염될 수 있고, 상기 억제제 (예를 들면, 상기 농도를 이용하여)가 HER2 인산화를 억제시키는 능력이 검정될 수 있다. 세포는 증가하는 농도의 억제제에 노출되고, EGF로 자극된다. HER2 인산화에 대한 효과는 포스포-특이적 HER2 항체를 사용하여 Western Blotting에 의해 분석된다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 HER2.의 강력하고, 선택적인 억제를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공된 화합물들은 티로신 키나아제 도메인에서 HER2 아데노신 삼인산염 (ATP)-결합 부위에 결합할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 관련된 키나아제에 대항하여 최소 활성을 갖고(예를 들면, 야생형 EGFR), 예를 들면, 표 5에서 엑손 20 삽입 및/또는 the 저항성 돌연변이들(예를 들면, L755S, L755P, T798I, 및 T798M)을 비롯한 활성화 돌연변이 또는 HER2 억제제 저항성 돌연변이가 내포된 HER2 키나아제에 대항하여 나노몰 효능을 나타낼 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 HER2 키나아제를 선택적으로 표적화시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적에 비해 HER2 키나아제를 선택적으로 표적화시킬 수 있다. 삶의 질과 순응도에 영향을 미칠 수 있는 바람직하지 않은 부작용(예를 들면, 설사 및 피부 발진)으로 인해 야생형 EGFR 키나아제보다 HER2 키나아제를 선택적으로 표적화하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, Morphy. J. Med. Chem. 2010, 53, 4, 1413-1437 및 Peters. J. Med. Chem. 2013, 56, 22, 8955-8971 참고.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들 (예를 들면, 표 3에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들)을 함유하는 HER2를 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 적어도 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 100-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 최대 1000-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 돌연변이들의 조합을 갖는 HER2를 최대 10000-배 더 억제시킬 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 2-배 ~ 약 10-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 것을 약 10-배 ~ 약100-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 100-배 ~ 약 1000-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 1000-배 ~ 약 10000-배 더 억제시킬 수 있다.
다른 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들 (예를 들면, 표 3에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들)을 함유하는 HER2를 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 HER2 억제제와 병용하여, 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 적어도 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 100-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 HER2 억제제와 병용하여, 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 최대 1000-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 HER2 억제제와 병용하여, 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 돌연변이들의 조합을 갖는 HER2를 최대 10000-배 더 억제시킬 수 있다.
다른 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 HER2 억제제와 병용하여, 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 2-배 ~ 약 10-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 HER2 억제제와 병용하여, 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 10-배 ~ 약 100-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 HER2 억제제와 병용하여, 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 100-배 ~ 약 1000-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 HER2 억제제와 병용하여, 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 1000-배 ~ 약 10000-배 더 억제시킬 수 있다.
화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 용매화물은 HER2 억제제로 치료될 수 있는 질환 및 장애, 이를 테면, HER2-연합된 질환 및 장애, 예를 들면, 증식성 장애들, 이를 테면, 혈액 암 및 고형 종양들 (예를 들면, 진행된 고형 종양들)을 비롯한 암 (예를 들면, HER2-연합된 암)의 치료에 유용하다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 본원에서 기술된 EGFR 및 HER2를 또한 억제시킬 수 있다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 EGFR 및 HER2의 강력하고, 선택적인 억제를 나타낼 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 관련 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR)에 대항하여 최소 활성을 갖고, 하나 또는 그 이상의 돌연변이들, 예를 들면, 표 1a, 1b, 그리고 표 2a 및 2b에서 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 EGFR 키나아제, 그리고 하나 또는 그 이상의 돌연변이들, 예를 들면, 표 3에서 돌연변이들을 갖는 HER2 키나아제에 대항하여 나노몰 효능을 나타낼 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 EGFR 및 HER2 키나아제를 선택적으로 표적화시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 또는 비-키나아제 표적에 비해 EGFR 키나제 및 HER2 키나제를 선택적으로 표적화시킬 수 있다.
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들를 함유하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들 (예를 들면, 표 3-5에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들)을 함유하는 HER2를 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 HER2를 적어도 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 100-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 HER2를 최대 1000-배 더 억제시킬 수 있다. 일일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 갖는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 HER2를 최대 10000-배 더 억제시킬 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 2-배 ~ 약 10-배 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 HER2를 약 10-배 ~ 약 100-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 HER2를 약 100-배 ~ 약 1000-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 HER2를 약 1000-배 ~ 약 10000-배 더 억제시킬 수 있다.
다른 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 및/또는 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들 (예를 들면, 표 3에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들)을 함유하는 HER2를 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 및/또는 제2 HER2 억제제와 병용하면, 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 HER2를 적어도 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 100-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 및/또는 제2 HER2 억제제와 병용하면, 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 HER2를 최대 1000-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 및/또는 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 돌연변이들의 조합을 갖는 HER2를 최대 10000-배 더 억제시킬 수 있다.
다른 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 및/또는 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 HER2를 약 2-배 ~ 약10-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 및/또는 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 HER2를 약 10-배 ~ 약100-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 및/또는 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 HER2를 약 100-배 ~ 약 1000-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 및/또는 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 HER2를 약 1000-배 ~ 약 10000-배 더 억제시킬 수 있다.
또한 BUB (벤즈이미다졸에 의해 억제되지 않는 버딩, BUB1-3) 키나제를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들면, 제어되지 않는 증식 세포 과정의 강화와 연합된 질환 또는 장애, 이를 테면, 예를 들면, 암, 염증, 관절염, 바이러스 질환, 심혈관 질환, 또는 곰팡이 질환의 치료 또는 예방에 유용한 BUB1 키나아제의 억제제들이 본원에서 제공된다. 예를 들면, WO 2013/050438, WO 2013/092512, WO 2013/167698, WO 2014/147203, WO 2014/147204, WO 2014/202590, WO 2014/202588, WO 2014/202584, WO 2014/202583, WO 2015/063003, WO2015/193339, WO 2016/202755, 및 WO 2017/021348 참고. 일부 구체예들에서, 상기 질환 또는 장애는 암이다.
본원에서 사용된 바와 같이, “억제제”에는 BUB1 비활성화 활성을 나타내는 (예를 들면, 억제 또는 감소) 임의의 화합물이 내포된다. 일부 구체예들에서, BUB1 억제제는 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 보다 BUN1에 대해 선택성일 수 있다.
본원에서 제공된 화합물들은 Bub 키나아제를 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 BUB1 키나아제를 억제시킬 수 있다.
BUB1의 억제제로서 작용하는 테스트 화합물의 능력은 당업계에 공지된 검정에 의해 입증될 수 있다. BUB1 억제제로서 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관 내 분석에는 키나아제 억제를 결정하는 분석이 내포된다. 예를 들면, 본원에서 제공된 BUB1 억제 화합물은 N-말단 His6-태그를 갖는 Hi5 곤충 세포에서 발현되고, 및 친화성-(Ni-NTA) 및 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제된 인간 BUB1의 (재조합) 촉매 도메인 (아미노산 704-1085)에 의한 합성 펩티드(예를 들면, 비오틴-AHX-VLLPKKSFAEPG(아미드 형태의 C-말단))의 인산화를 측정하는 시간 분해 형광 에너지 전달(TR-FRET) 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들면, WO 2017/021348 참고. 추가적으로, BUB1 활성은 위에서 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여, BUB1 TR-FRET 고 ATP 키나제 분석을 사용하여 고농도의 ATP에서 결정될 수 있다. 예를 들면, WO 2019/081486 참고.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 중추 신경계 (CNS) 침투를 나타낸다. 예를 들면, 이러한 화합물은 혈액 뇌 장벽(BBB)을 통과할 수 있고, 뇌 및/또는 다른 CNS 구조에서 EGFR 및/또는 HER2 키나제를 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 치료 유효량으로 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있다. 예를 들면, 암 (예를 들면, EGFR-연합된 암 또는 HER2-연합된 암 이를 테면, EGFR- 또는 HER2-연합된 뇌 또는 CNS 암 또는 뇌 또는 CNS로 전이된 EGFR-연합된 또는 HER2-연합된 암)에 걸린 환자의 치료에는 상기 화합물을 상기 환자에게 투여 (예를 들면, 경구 투여)하는 것이 내포될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 BBB를 통과하는 능력은 당업계에 공지된 검정에 의해 입증될 수 있다. 이러한 분석에는 트랜스웰 시스템, 중공 섬유(동적 시험관내 BBB) 모델, 기타 미세유체 BBB 시스템, BBB 회전 타원체 플랫폼 및 기타 세포 응집체 기반 BBB 모델과 같은 BBB 모델이 내포된다. 예를 들면, Cho et al. Nat Commun. 2017; 8: 15623; Bagchi et al. Drug Des Devel Ther. 2019; 13: 3591-3605; Gastfriend et al. Curr Opin Biomed Eng. 2018 Mar; 5: 6-12; and Wang et al. Biotechnol Bioeng. 2017 Jan; 114(1): 184-194. 참고. 일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 화합물들은 형광 라벨되고, 이러한 형광 라벨은 현미경(예를 들면, 공초점 현미경)을 사용하여 검출할 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 상기 모델의 표면 장벽을 관통하는 화합물의 능력은 표면 아래 주어진 깊이에서 형광 강도로 나타낼 수 있다. 일부 검정, 이를 테면, 칼세인(calcein)-AM 기반 분석에서 형광 라벨은 살아있는 세포에 침투하고, 세포 내 에스테라아제에 의해 가수분해되어 세포에 유지되고 분광광도계로 정량화할 수 있는 형광 화합물을 생성할 때까지 비-형광 라벨이다. 본원에 기술된 검정에 사용될 수 있는 형광 표지의 비-제한적 예시에는 Cy5, 로다민, 적외선 IRDye® CW-800(LICOR #929-71012), 원적외선 IRDye® 650(LICOR #929-70020), 소듐 플루오레세인(Na-F), 루시퍼 옐로우(LY), 5'카르복시플루오레세인 및 칼세인-아세톡시메틸에스테르(칼세인-AM)이 내포된다. 일부 구체예들에서, BBB 모델 (예를 들면, 조직 또는 세포 응집체)은 분할될 수 있고, 질량 분석 (예를 들면, MALDI-MSI 분석)을 이용하여 하나 또는 그 이상의 절편에서 본원에 기술된 화합물을 검출할 수 있다. 일부 구체예들에서, 세포간 수송 시스템, 이를 테면, 수용체-매개 수송(RMT), 담체-매개 수송(CMT) 또는 능동 유출 수송(AET)을 통해 BBB를 통과하는 본원에 기술된 화합물의 능력은 당분야에 공지된 검정에 의해 입증될 수 있다. 예를 들면, Wang et al. Drug Deliv. 2019; 26(1): 551-565 참고. 일부 구체예들에서, 화합물이 P-당단백질(Pgp)에 의해 유출될 수 있는지 확인하기 위한 분석에는 모델 Pgp 기질인 디곡신의 이동을 측정하여 Pgp를 통한 화합물의 이동을 정량화하는 단층 유출 분석이 내포된다 (예를 들면, Doan et al. 2002. J Pharmacol Exp Ther. 303(3):1029-1037). 혈뇌 장벽을 통과하는 화합물을 식별하기 위한 생체 내 대체 분석에는 파지 기반 시스템이 내포된다( 예를 들면, Peng et al. 2019. ChemRxiv. Preprint doi.org/10.26434/chemrxiv.8242871.v1 참고). 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 화합물의 뇌 조직에 대한 결합이 정량화된다. 예를 들면, 뇌 조직 결합 검정은 평형 투석을 사용하여 수행할 수 있으며, 뇌 조직에 결합되지 않은 본원에 기술된 화합물의 분획은 LC-MS/MS를 사용하여 검출할 수 있다(Cyprotex: Brain Tissue Binding Assay www.cyprotex.com/admepk/protein_binding/brain-tissue-binding/)..
화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 용매화물은 EGFR 억제제, HER2 억제제, EGFR 및 HER2 듀얼 억제제, 및/또는 BUB1 억제제, 이를 테면, 본원에서 기술된 것들로 치료될 수 있는 질환 및 장애, 예를 들면, 암을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본원에서 제공된 바와 같이, 질환 또는 장애의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 화학식 (I)의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 용매화물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 질환 또는 장애는 암이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료하다" 또는 "치료"라는 용어는 치료 또는 완화 조치를 의미한다. 유익한 또는 바람직한 임상 결과는 질환, 또는 장애 또는 상태와 관련된 증상의 전부 또는 일부분의 경감, 질환의 정도의 감소, 질환 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질환의 진행 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 완화, 그리고 차도(부분적으로 또는 전체적으로)를 포함할 수 있지만, 이에 국한되지는 않으며, 이들은 탐지가능하거나, 또는 탐지불가능하다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 때, 예상 생존과 비교하여 생존 연장을 의미할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체", "개체", 또는 "환자"는 호환사용되며, 그리고 포유동물, 이를 테면, 마우스, 랫(rats), 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 인간을 비롯한 임의의 동물을 지칭한다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 인간이다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 치료 및/또는 예방할 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험했거나 및/또는 나타내었다.
일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들의 임의의 수준의 조절이상과 관련된 암 (EGFR-연합된 암) (예를 들면, 감독기관 승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 측정하였을 때)을 가지고 있는 것으로 확인되었거나, 또는 진단을 받았다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준 (예를 들면, 감독기관 승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 측정하였을 때)의 조절이상에 대해 양성인 종양을 가지고 있다. 예를 들면, 상기 대상체는 표 1a 및 표 1b에서 기술된 돌연변이에 대해 양성인 종양을 가지고 있다. 상기 대상체는 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준 (예를 들면, 감독기관 승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 양성인 경우로 확인된)의 조절이상에 대해 양성인 종양(들)을 가지고 있는 대상체일 수 있다. 상기 대상체는 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것의 수준 (예를 들면, 상기 종양은 감독기관 승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 양성인 경우로 확인된)의 조절이상이 있는 종양을 가진 대상체일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR-연합된 암을 가진 것으로 의심된다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상이 있는 종양을 가지고 있는 임상 기록을 가지고 있다 (그리고 임의선택적으로 상기 임상 기록에는 상기 대상체를 본원에서 제공된 임의의 조성물로 치료해야만 한다는 것이 기록되어 있다).
일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준 (HER2-연합된 암) (예를 들면, 감독기관 승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 측정하였을 때)의 조절이상이 있는 암을 가지고 있는 것으로 확인되었거나, 또는 진단을 받았다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준 (예를 들면, 감독기관 승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 측정하였을 때)의 조절이상에 대해 양성인 종양을 가지고 있다. 예를 들면, 상기 대상체는 표 3에 기술된 돌연변이에 대해 양성인 종양을 가지고 있다. 상기 대상체는 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준 (예를 들면, 감독기관 승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 양성인 경우로 획인된)의 조절이상에 대해 양성인 종양(들)을 가지고 있다. 상기 대상체는 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것의 수준 (예를 들면, 상기 종양은 감독기관 승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 양성인 경우로 확인된)의 조절이상에 대해 양성인 종양들을 가지고 있는 대상체일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2-연합된 암을 가지고 있는 것으로 의심된다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이 대상체가 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상이 있는 종양을 가지고 있는 임상 기록을 가지고 있다 (그리고 임의선택적으로 상기 임상 기록에는 상기 대상체를 본원에서 제공된 임의의 조성물로 치료해야만 한다는 것이 기록되어 있다).
일부 구체예들에서, 상기 대상체는 소아 대상체다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “소아 대상체”란 진단 또는 치료 시점에서 21세 이하의 대상체를 지칭한다. 용어 "소아"라는 용어는 다음의 하위 집단을 비롯한 다양한 집단으로 더 나눌 수 있다: 신생아 (출생부터 생후 첫 달까지); 유아 (1개월에서 최대 2세까지); 어린이 (2세에서 최대 12세까지); 그리고 청소년(12세~21세 (최대, 그러나 22세 생일은 포함되지 않음)) Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; 그리고 Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. 일부 구체예들에서, 소아 대상체는 출생부터 생후 28일까지, 생후 29일부터 2세 미만, 2세부터 12세 미만, 또는 12세부터 21세까지 (최대, 그러나 22세 생일은 포함되지 않음))이다. 일부 구체예들에서, 소아 대상체는 출생부터 생후 28일까지, 생후 29일부터 1세 미만, 생후 1개월부터 4개월 미만, 생후 3개월부터 7개월 미만, 생후 6개월부터 1세 미만, 1세부터 2세 미만, 2세부터 3세 미만, 2세부터 미만 7세, 3세 이상 5세 미만, 5세 이상 10세 미만, 6세 이상 13세 미만, 10세 이상 15세 미만 또는 15세에서 22세 미만이다.
특정 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 용매화물은 본원에서 특정한 질환 또는 장애는 (예를 들면, 자가면역 질환, 염증성 질환, 폐 장애, 심혈관 질환, 허혈, 간 질환, 위장 장애, 바이러스 또는 박테리아 감염, 중추 신경계 질환들 (예를 들면, 신경퇴행성 질환), 및 암)을 예방하는데 유용하다. 본원에 사용된 "예방하는"이라는 용어는 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태 또는 그의 증상의 개시, 재발 또는 확산을 전체적으로 또는 부분적으로 지연시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "EGFR-연합된 질환 또는 장애"란 EGFR 유전자, EGFR 키나아제 (본원에서는 EGFR 키나아제 단백질로도 또한 지칭됨)의 조절이상, 또는 동일한 것중 임의의(예를 들면, 하나 또는 그 이상의)의 발현, 활성, 또는 수준(예를 들면, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, EGFR 키나아제 도메인의 임의의 조절이상 유형, 또는 본원에서 기술된 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상)과 함께, 또는 이러한 조절이상을 갖는 질환 또는 장애를 지칭한다. EGFR-연합된 질환 또는 장애의 비-제한적 예시에는 예를 들면, 암, 중추 신경계 질환, 폐 질환, 심혈관 질환, 허혈, 간질환, 위장장애, 바이러스 또는 박테리아 감염, 및 염증성 및/또는 자가면역 질환 (예를 들면, 건선, 습진, 아토피 피부염, 및 죽상동맥경화증)이 내포된다.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 염증성 및/또는 자가면역 질환은 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 죽상동맥경화증 및 피부 관련 장애, 이를 테면, 건선, 습진 및 아토피성 피부염으로부터 선택된다. 예를 들면, Wang et al. Am J Transl Res. 2019; 11(2): 520-528; Starosyla et al. World J Pharmacol. Dec 9, 2014; 3(4): 162-173; Choi et al. Biomed Res Int. 2018 May 15;2018:9439182; 및 Wang et al. Sci Rep. 2017; 7: 45917 참고.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 중추 신경계 질환은 신경퇴행성 질환이다. 일부 구체예들에서, 상기 중추 신경계 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭경화증, 척수손상, 말초신경병증, 뇌 허혈, 정신과 장애 이테면, 정신분열증으로부터 선택된다. 예를 들면, Iwakura and Nawa. Front Cell Neurosci. . 2013 Feb 13;7:4; 및 Chen et al. Sci Rep. 2019 Feb 21;9(1):2516 참고.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “EGFR-연합된 암”이란 EGFR 유전자, EGFR 키나아제 (본원에서 EGFR 키나아제 단백질이라고 또한 지칭됨), 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 갖는, 또는 이와 함께 연합된 암을 지칭한다. EGFR-연합된 암의 비-제한적 예시들이 본원에서 기술된다.
구절 “EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상”이란 유전적 돌연변이 (예를 들면, EGFR 유전자에서 야생형 EGFR 단백질과 비교하였을 때 적어도 하나의 아미노산 결손을 비롯한 EGFR 단백질 발현을 초래하는 돌연변이, EGFR 유전자에서 야생형 EGFR 단백질과 비교하였을 때 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들을 갖는 EGFR 단백질의 발현을 초래하는 돌연변이, EGFR 유전자에서 야생형 EGFR 단백질과 비교하였을 때 적어도 하나의 삽입된 아미노산을 갖는 EGFR 단백질 발현을 초래하는 돌연변이, 세포에서 EGFR 단백질의 수준 증가를 초래하는 유전자 복제, 또는 조절 서열 (예를 들면, 프로모터 및/또는 인헨서)에서 세포에서 EGFR 단백질의 수준 증가를 초래하는 돌연변이, 야생형 EGFR 단백질과 비교하였을 때, EGFR 단백질에서 적어도 하나의 아미노산 결손을 갖는 EGFR 단백질을 초래하는 EGFR의 대체 스플라이스된 형태, 또는 포유류 세포에서 비정상적인 세포 신호생성 및/또는 조절이상의 오토크린/파라크린 신호생성 (예를 들면, 대조군 비-암성 세포와 비교하였을 때)으로 인하여 야생형 EGFR 키나아제의 발현 증가 (예를 들면, 증가된 수준)를 지칭한다. 또 다른 예시로써, EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상은 구성적으로 활성인 EGFR 단백질을 인코드하는, 또는 해당 돌연변이가 내포되지 않은 EGFR 유전자에 의해 인코드된 단백질과 비교하였을 때, 증가된 활성을 보유한 EGFR 단백질을 인코드하는 EGFR 유전자에 돌연변이일 수 있다. EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손의 비-제한적 예시들은 표 1a 및 1b에서 기술된다. EGFR 키나아제 단백질 돌연변이들 (예를 들면, 점 돌연변이들)의 추가 예시는 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들 (예를 들면, EGFR 억제제 돌연변이들)이다. EGFR 억제제 저항성 돌연변이들의 비-제한적 예시는 표 2a 및 표 2b에 기술된다. 예를 들면, 상기 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들에는 아미노산 위치 718, 747, 761, 790, 797, 또는 854 (예를 들면, L718Q, L747S, D761Y, T790M, C797S, 또는 T854A)에 치환이 내포될 수 있다. 이러한 돌연변이 및 과다발현은 각종 암의 발달과 연합된다 (Shan et al., Cell 2012, 149(4) 860-870).
일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 EGFR 유전자에서 활성화 돌연변이에 의한 것일 수 있다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 야생형 EGFR 키나아제와 비교하였을 때 EGFR 억제제, 티로신 키나아제 억제제 (TKI), 및/또는 다중-키나아제 억제제 (MKI)에 대한 저항성이 증가된 EGFR 키나아제 발현을 초래하는 유전적 돌연변이에 의한 것일 수 있다 (예를 들면, 표 2a 및 표 2b에서의 아미노산 치환). 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 예를 들면, 야생형 EGFR 키나아제와 비교하였을 때 EGFR 억제제, a 티로신 키나아제 억제제 (TKI), 및/또는 다중-키나아제 억제제 (MKI)에 의한 억제에 저항성이 증가된 변경된 EGFR 단백질의 발현을 초래하는 변경된 EGFR 단백질 (예를 들면, 돌연변이 (예를 들면, 일차 돌연변이)를 갖는 EGFR 단백질)를 인코딩하는 핵산에서 돌연변이에 의한 것일 수 있다 (예를 들면, 표 2a 및 표 2b에서 아미노산 치환). 표 1a, 1b, 그리고 표 2a 및 2b에 나타낸 예시적인 EGFR 키나아제 점 돌연변이들, 삽입, 및 결손은 활성화 돌연변이에 의해 야기될 수 있거나, 및/또는 EGFR 억제제, 티로신 키나아제 억제제 (TKI), 및/또는 다중-키나아제 억제제 (MKI)에 대해 저항성이 증가된 EGFR 키나제의 발현을 초래할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 개체는 제1 EGFR 억제제에 대해 암의 저항성을 증가시키는 두 개 또는 그 이상 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는다. 예를 들면, 상기 개체는 두 가지 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 보유할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 두 가지 돌연변이는 동일한 EGFR 단백질에서 발생된다. 일부 구체예들에서, 상기 두 가지 돌연변이는 별개 EGFR 단백질에서 발생된다. 일부 구체예들에서, 상기 개체는 세 가지 EGFR 억제제 저항성 돌연변이을 보유할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 세 가지 돌연변이는 동일한 EGFR 단백질에서 발생된다. 일부 구체예들에서, 상기 세 가지 돌연변이들은 별개 EGFR 단백질에서 발생된다. 예를 들면, 상기 개체는 Del 19/L718Q, Del 19/T790M, Del 19/L844V, Del 19/T790M/L718Q, Del/T790M/C797S, Del 19/T790M/L844V, L858R/L718Q, L858R/L844V, L858R/T790M, L858R/T790M/L718Q, L858R/T790M/C797S, 및 L858R/T790M/I941R, 또는 이의 임의의 조합; 예를 들면, 전술한 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들 중 임의의 두 가지로부터 선택된 두 개 또는 그 이상 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는다.
EGFR와 관련하여, 용어 “활성화 돌연변이”란 예를 들면, 동일한 조건 하에서 검정하였을 때, 예를 들면, 야생형 EGFR 키나아제와 비교하여, 키나아제 활성이 증가된 EGFR 키나아제 발현을 초래하는 EGFR 유전자에서 돌연변이를 설명한다. 예를 들면, 활성화 돌연변이는 동일한 조건 하에서 검정하였을 때, 예를 들면, 야생형 EGFR 키나아제와 비교하여, 키나아제 활성이 증가된 하나 또는 그 이상의 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개) 아미노산 치환 (예를 들면, 본원에서 기술된 임의의 아미노산 치환의 조합)을 갖는 EGFR 키나아제의 발현을 초래하는 EGFR 유전자에서 돌연변이일 수 있다. 또 다른 예시에서, 활성화 돌연변이는 동일한 조건 하에서 검정하였을 때, 예를 들면, 야생형 EGFR 키나아제와 비교하여, 키나아제 활성이 증가된 하나 또는 그 이상의 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개) 아미노산 결손을 갖는 EGFR 키나아제의 발현을 초래하는 EGFR 유전자에서 돌연변이일 수 있다. 또 다른 예시에서, 활성화 돌연변이는 동일한 조건 하에서 검정하였을 때, 야생형 EGFR 키나아제, 예를 들면, 본원에서 기술된 예시적인 야생형 EGFR 키나아제와 비교하여, 적어도 하나의 (예를 들면, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 12, 적어도 14, 적어도 16, 적어도 18, 또는 적어도 20) 아미노산 삽입을 갖는 EGFR 키나아제 발현을 초래하는 EGFR 유전자에서 돌연변이일 수 있다. 활성화 돌연변이들의 추가 예시들이 당분야에 공지되어 있다.
용어 "야생형" 또는 "야생-유형"이란 참조 핵산 또는 단백질과 관련된 질환 또는 장애를 가지고 있지 않은 대상체에서 전형적으로 발견되는 핵산 (예를 들면, EGFR 유전자 또는 EGFR mRNA) 또는 단백질 (예를 들면, EGFR 단백질) 서열을 말한다.
용어 "야생형 EGFR" 또는 "야생-유형 EGFR"는 EGFR-연합된 질환, 예를 들면, EGFR-연합된 암 (그리고 임의선택적으로 또한 EGFR-연합된 질환의 발생 위험이 증가되지 않거나 및/또는 EGFR-연합된 질환을 가진 것으로 의심되지 않은)을 가지지 않는 대상체에서 발견되거나, 또는 EGFR-연합된 질환, 예를 들면, EGFR-연합된 암 (임의선택적으로 또한 EGFR-연합된 질환의 발생 위험이 증가되지 않거나 및/또는 EGFR-연합된 질환을 가진 것으로 의심되지 않은)을 가지지 않은 대상체의 세포 또는 조직에서 발견되는 EGFR 핵산 (예를 들면, EGFR 유전자 또는 EGFR mRNA) 또는 단백질 (예를 들면, EGFR 단백질)을 기술한다.
암 (예를 들면, EGFR-연합된 암)의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j)의 화합물 또는 (I-k)), 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들면, EGFR-연합된 암의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 a) 상기 대상체의 샘플 내 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하는 단계; 그리고 b) 화학식 (I), 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에는 하나 또는 그 이상의 EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입이 내포된다. EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손의 비-제한적 예시들은 표 1a 및 1b에서 기술된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손은 G719S, G719C, G719A, L747S, D761Y, T790M, T854A, L858R, L861Q, 엑손 19에서 결손 (예를 들면, L747_A750del), 및 엑손 20에서 삽입 (예를 들면, V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 또는 H773_V774insX)으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손은 L858R, 엑손 19에서 결손 (예를 들면, L747_A750del), L747S, D761Y, T790M, 및 T854A로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 삽입은 엑손 20 삽입이다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 삽입은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입이다: V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 및 H773_V774insX. 예를 들면, 상기 EGFR 키나아제 단백질 삽입은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입이다: A767_V769dupASV, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insNPY, D770_N771insSVD, D770_N771insGL, N771_H773dupNPH, N771_P772insN, N771_P772insH, N771_P772insV, P772_H773insDNP, P772_H773insPNP, H773_V774insNPH, H773_V774insH, H773_V774insPH, H773_V774insAH, 및 P772_H773insPNP; 또는 이의 임의의 조합; 예를 들면, 임의의 두 개 또는 그 이상 독립적으로 선택된 엑손 20 삽입; 예를 들면, 임의의 두 가지 독립적으로 선택된 엑손 20 삽입 (예를 들면, V769_D770insASV and D770_N771insSVD).
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 암 (예를 들면, EGFR-연합된 암)은 혈액암 (예를 들면, 급성 림프구성 암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 및 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 전골수성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)과 같은 백혈병), 중추 또는 말초 신경계 조직암, 다발성 신경내분비 유형 I 및 유형 II 종양을 포함하는 내분비 또는 신경내분비암, Li-Fraumeni 종양, 폐포 횡문근육종, 골암, 뇌암, 유방암, 항문암, 항문관 또는 항문직장암, 눈의 암, 간내 담관암, 관절암, 목암, 담낭암 또는 흉막암, 코암, 비강암 또는 중이암, 구강암, 구강인두암, 비인두암, 호흡기암, 비뇨생식기암, 외음부암, 대장암, 식도암, 기관암, 자궁경부암, 위장관 카르시노이드 종양, 하인두암, 신장암, 후두암, 간암, 폐암, 악성 중피종, 흑색종, 다발성 골수종, 비인두암, 난소암, 췌도세포암을 포함한 췌장암, 복막, 대망, 및 장간막암, 인두암, 전립선암, 직장암, 신장암(예: 신장 세포 암종(RCC)), 소장암, 연조직암, 위암, 고환암, 갑상선암, 부갑상선암, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 요관암, 담도암 및 방광암으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 두경부암, 난소암, 자궁경부암, 방광암 및 식도암, 췌장암, 위장관암, 위암, 유방암, 자궁내막암 및 결장직장암, 간세포 암종, 교모세포종, 방광암, 폐암, 예를 들어, 비-소 세포 폐암(NSCLC), 세기관지폐포 암종. 일부 구체예들에서, 상기 암은 췌장암, 두경부암, 흑색종, 결장암, 신장암, 백혈병, 폐암 또는 유방암이다. 일부 경우들에서, 암은 흑색종, 결장암, 신장암, 백혈병 또는 유방암이다.
이러한 구체예들 중 일부에서, 본원에서 제공되는 화합물은 원발성 뇌종양 또는 전이성 뇌종양 치료에 유용하다. 예를 들면, 상기 화합물은 신경교종 중 하나 또는 그 이상, 이를 테면, 교모세포종 (다형교모세포종으로도 알려짐), 성상세포종, 희소돌기교종, 뇌실막종 및 혼합 신경교종, 수막종, 수모세포종, 신경절신경교종, 신경초종(신경초종) 및 두개인두종 (예를 들면, Liu et al. J Exp Clin Cancer Res. 2019 May 23;38(1):219); 및 Ding et al. Cancer Res. 2003 Mar 1;63(5):1106-13 참고)의 치료에 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 뇌 종양은 원발성 뇌 종양이다. 일부 구체예들에서, 상기 뇌 종양은 전이성 뇌 종양, 예를 들면, 폐암, 흑색종, 유방암, 난소암, 결장직장암, 신장암, 방광암 또는 미분화 암종으로부터의 전이성 뇌종양이다. 일부 구체예들에서, 상기 뇌 종양은 폐암 (예를 들면, 비-소 세포 폐 암)로부터 전이된 전이성 뇌 종양이다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 뇌 및/또는 중추 신경계 (CNS) 침투를 나타낸다. 일부 구체예들에서, 상기 환자는 또 다른 항암제, 예를 들면, 또 다른 EGFR 및/또는 HER2 억제제 (예를 들면, 화학식 I의 화합물이 아닌 화합물) 또는 다중-키나아제 억제제로 이미 치료를 받았었다.
일부 구체예들에서, 상기 암은 B 세포 기원의 암이다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 혈통 의존적 암이다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 혈통적 의존 암이며, 이때 EGFR 또는 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 암의 시작 및/또는 발달에 역할을 한다.
일부 구체예들에서, 상기 암은 EGFR-연합된 암이다. 따라서, EGFR-연합된 암, 예를 들면, 본원에서 기술된 예시적인 EGFR-연합된 암들 중 임의의 암을 가진 것으로 진단받은, 또는 확인된 대상체를 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공되며, 이 방법은 본원에서 정의된 바의 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 EGFR 키나아제에서 하나 또는 그 이상의 결손 (예를 들면, 위치 4의 아미노산 결손), 삽입, 또는 점 돌연변이(들)가 내포된다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 EGFR 유전자에서 includes 적어도 하나의 결손, 삽입, 또는 점 돌연변이가 내포되며, 이는 표 1a 및 표 1b.에 있는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 갖는 EGFR 키나아제의 생산을 초래한다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 상기 EGFR 키나아제로부터 하나 또는 그 이상의 잔기들의 결손이 내포되며, 이로써 상기 EGFR 키나아제 도메인의 구성성 활성을 초래하게 된다.
일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 야생형 EGFR 키나아제와 비교하였을 때, 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 갖는 EGFR 키나아제의 생산을 초래하게 되는 적어도 하나의 점 돌연변이 (예를 들면, 표 1a 및 표 1b에 결거된 점 돌연변이들 참고)가 EGFR 유전자에 내포된다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 EGFR 유전자에 표 1a 및 표 1b에 있는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 갖는 EGFR 키나아제 생산을 초래하는 적어도 하나의 점 돌연변이가 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 상기 EGFR 유전자의 엑손 20 내 하나 또는 그 이상의 잔기들의 삽입 (예를 들면, 표 1a 및 표 1b에서 기술된 액손 20 삽입중 임의의 것)이 내포된다. EGFR의 엑손 20은 두 가지 주요 영역, 즉 c-헬릭스 (잔기들 762-766) 및 상기 c-헬릭스에 이어서 루프 (잔기들 767-774)를 갖는다. 연구에 따르면, 일부 엑손 20 삽입(예를 들면, 잔기 764 이후 삽입)의 경우, 안정화되고 융기된 활성 구조가 1세대 EGFR 억제제에 대한 내성을 유도한다고 제시된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 내 하나 또는 그 이상의 잔기들의 삽입이 내포된다: V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 및 H773_V774insX. 예를 들면, 상기 EGFR 키나아제 단백질 삽입은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입이다: A767_V769dupASV, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insNPY, D770_N771insSVD, D770_N771insGL, N771_H773dupNPH, N771_P772insN, N771_P772insH, N771_P772insV, P772_H773insDNP, P772_H773insPNP, H773_V774insNPH, H773_V774insH, H773_V774insPH, H773_V774insAH, 및 P772_H773insPNP H773insPNP; 또는 이의 임의의 조합; 예를 들면, 임의의 두 개 10 또는 그 이상 독립적으로 선택된 엑손 20 삽입; 예를 들면, 임의의 두 가지 독립적으로 선택된 엑손 20 삽입 (예를 들면, V769_D770insASV and D770_N771insSVD).
표 1a. EGFR 단백질 아미노산치환/삽입/결손A
Figure pct00836
Figure pct00837
Figure pct00838
Figure pct00839
Figure pct00840
Figure pct00841
A 표시된 EGFR 돌연변이는 활성화 돌연변이일 수 있고 및/또는 예를 들어, 야생형 EGFR과 비교하여 EGFR 억제제 및/또는 다중 키나제 억제제(MKI)에 대한 EGFR의 증가된 내성을 부여할 수 있다.
B 잠재적 발암성 변이체 예를 들면, 예를 들어, Kohsaka, Shinji, et al. Science translational medicine 9.416 (2017): eaan6566 참고.
1 PCT 특허 출원 공개 번호. WO2019/246541.
2 Grosse A, Grosse C, Rechsteiner M, Soltermann A. Diagn Pathol. 2019;14(1):18. 2019년 2월 11일 공개. doi:10.1186/s13000-019-0789-1.
3 Stewart EL, Tan SZ, Liu G, Tsao MS. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(1):67-81. doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06.
4 Pines, Gur, Wolfgang J.
Figure pct00842
, and Yosef Yarden. FEBS letters 584.12 (2010): 2699-2706.
5 Yasuda, Hiroyuki, Susumu Kobayashi, and Daniel B. Costa. The Lancet Oncology 13.1 (2012): e23-e31.
6 Kim EY, Cho EN, Park HS, et al. Cancer Biol Ther. 2016;17(3):237-245. doi:10.1080/15384047.2016.1139235.
7Shah, Riyaz, and Jason F. Lester. Clinical Lung Cancer (2019).
8 Aran, Veronica, and Jasminka Omerovic. International journal of molecular sciences 20.22 (2019): 5701. doi: 10.3390/ijms20225701.
9 Beau-Faller, Michele, et al. (2012): 10507-10507. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.09.015.
10 Masood, Ashiq, Rama Krishna Kancha, and Janakiraman Subramanian. Seminars in oncology. WB Saunders, 2019. doi: 10.1053/j.seminoncol.2019.08.004.
11 Kohsaka, Shinji, et al. Science translational medicine 9.416 (2017): eaan6566.
12 Vyse and Huang et al. Signal Transduct Target Ther. 2019 Mar 8;4:5. doi: 10.1038/s41392-019-0038-9.
13 PCT 특허 출원 공개 번호. WO2019/046775.
14 PCT 특허 출원 공개 번호. WO 2018/094225.
표 1b. EGFR 단백질 아미노산치환/삽입/결손A
Figure pct00843
Figure pct00844
Figure pct00845
Figure pct00846
Figure pct00847
Figure pct00848
A 표시된 EGFR 돌연변이는 활성화 돌연변이일 수 있고 및/또는 예를 들어, 야생형 EGFR과 비교하여 EGFR 억제제 및/또는 다중 키나제 억제제(MKI)에 대한 EGFR의 증가된 내성을 부여할 수 있다.
B 잠재적 발암성 변이체 예를 들면, 예를 들어, Kohsaka, Shinji, et al. Science translational medicine 9.416 (2017): eaan6566 참고.
1 PCT 특허 출원 공개 번호. WO2019/246541.
2 Grosse A, Grosse C, Rechsteiner M, Soltermann A. Diagn Pathol. 2019;14(1):18. Published 2019 Feb 11. doi:10.1186/s13000-019-0789-1.
3 Stewart EL, Tan SZ, Liu G, Tsao MS. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(1):67-81. doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06.
4 Pines, Gur, Wolfgang J.
Figure pct00849
, and Yosef Yarden. FEBS letters 584.12 (2010): 2699-2706.
5 Yasuda, Hiroyuki, Susumu Kobayashi, and Daniel B. Costa. The Lancet Oncology 13.1 (2012): e23-e31.
6 Kim EY, Cho EN, Park HS, et al. Cancer Biol Ther. 2016;17(3):237-245. doi:10.1080/15384047.2016.1139235.
7Shah, Riyaz, and Jason F. Lester. Clinical Lung Cancer (2019).
8 Aran, Veronica, and Jasminka Omerovic. International journal of molecular sciences 20.22 (2019): 5701. doi: 10.3390/ijms20225701.
9 Beau-Faller, Michele, et al. (2012): 10507-10507. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.09.015.
10 Masood, Ashiq, Rama Krishna Kancha, and Janakiraman Subramanian. Seminars in oncology. WB Saunders, 2019. doi: 10.1053/j.seminoncol.2019.08.004.
11 Kohsaka, Shinji, et al. Science translational medicine 9.416 (2017): eaan6566.
12 Vyse and Huang et al. Signal Transduct Target Ther. 2019 Mar 8;4:5. doi: 10.1038/s41392-019-0038-9.
13 PCT 특허 출원 공개 번호. WO2019/046775.
14 PCT 특허 출원 공개 번호. WO 2018/094225.
15Mondal, Gourish, et al. Acta Neuropathol. 2020; 139(6): 1071-1088
16Udager, Aaron M., et al. Cancer Res, 2015; 75(13): 2600-2606
일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 EGFR 키나아제 도메인의 구성적 활성을 초래하는 적어도 하나의 결손된 잔기를 갖는 대안적으로 스플라이스된 변이체 EGFR (야생형 EGFR 키나아제와 비교하였을 때)인 발현된 단백질이 되는 EGFR mRNA에서 스플라시스 변이가 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 야생형 EGFR 키나아제와 비교하였을 때, 삽입된 또는 제거된 하나 또는 그 이상의 EGFR 키나아제를 생산하게 되는 EGFR 유전자에서의 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환 또는 삽입 또는 결손을 갖는 EGFR 키나아제를 생산하는 EGFR 유전자에서 적어도 하나의 점 돌연변이가 내포된다. 일부 경우들에서, 생성된 EGFR 키나아제는 야생형 EGFR 키나아제 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 EGFR 키나아제에 비해, 하나 또는 그 이상의 제1 EGFR 억제제에 의한 억제(예를 들어, 이의 신호 활성의 억제)에 대해 내성이 더 크다. 이러한 돌연변이들은 임의선택적으로, 상기 EGFR 키나아제를 갖는 암 세포 또는 종양이 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, (예를 들면, 특정 EGFR 억제제 내성 돌연변이가 내포되지 않는 암 세포 또는 종양과 비교하여)의 치료에 대해 민감성이 감소되지 않는다.
다른 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 야생형 EGFR 키나아제와 비교하였을 때 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 갖는 EGFR 키나아제의 생산을 초래하고, 그리고 야생형 EGFR 키나아제 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 EGFR 키나아제와 비교하였을 때, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염에 대한 저항성이 증가된, 적어도 하나의 점 돌연변이가 EGFR 유전자에 내포된다. 이러한 구체예들에서, EGFR 억제제 저항성 돌연변이는 동일한 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염 존재 하에서 야생형 EGFR 키나아제 또는 동일한 돌연변이를 갖지 않는 EGFR 키나아제와 비교하였을 때, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염 존재 하에서 증가된 Vmax, 감소된 Km, 및 감소된 KD 중 하나 또는 그 이상을 갖는 EGFR 키나아제를 초래할 수 있다.
성숙 인간 EGFR 단백질의 예시적인 서열 (UniProtKB entry P00533) (서열 식별 번호:　1)
MRPSGTAGAA LLALLAALCP ASRALEEKKV CQGTSNKLTQ LGTFEDHFLS
LQRMFNNCEV VLGNLEITYV QRNYDLSFLK TIQEVAGYVL IALNTVERIP
LENLQIIRGN MYYENSYALA VLSNYDANKT GLKELPMRNL QEILHGAVRF
SNNPALCNVE SIQWRDIVSS DFLSNMSMDF QNHLGSCQKC DPSCPNGSCW
GAGEENCQKL TKIICAQQCS GRCRGKSPSD CCHNQCAAGC TGPRESDCLV
CRKFRDEATC KDTCPPLMLY NPTTYQMDVN PEGKYSFGAT CVKKCPRNYV
VTDHGSCVRA CGADSYEMEE DGVRKCKKCE GPCRKVCNGI GIGEFKDSLS
INATNIKHFK NCTSISGDLH ILPVAFRGDS FTHTPPLDPQ ELDILKTVKE
ITGFLLIQAW PENRTDLHAF ENLEIIRGRT KQHGQFSLAV VSLNITSLGL
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일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 EGFR 유전자에서 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이가 내포되며, 이는 표 2a 및 표 2b에 있는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 갖는 EGFR 키나아제의 생산을 초래한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염 그리고 이들의 용매화물은 기존 약물 치료에 대해 후속적 또는 추가(예를 들면, 추적)로 또는 조합으로 투약함으로써 (예를 들면, EGFR의 다른 억제제들; 예를 들면, 제1 및/또는 제2 EGFR 억제제들),EGFR 억제제 저항성 돌연변이들 (예를 들면, 제1 EGFR 억제제에 대해 저항성을 증가시키는, 예를 들면, 아미노산 위치 718, 747, 761, 790, 797, 또는 854에서 치환 (예를 들면, L718Q, L747S, D761Y, T790M, C797S, T854A), 및/또는 표 2a a및 표 2b)에서 열러된 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들)를 갖는 암이 발생된 대상체의 치료에 유용하다.
표 2a. EGFR 단백질 아미노산 저항성 돌연변이
Figure pct00850
1 PCT 특허 출원 공개 번호. WO2019/246541
2 Stewart EL, Tan SZ, Liu G, Tsao MS. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(1):67-81. doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06
3 Yasuda, Hiroyuki, Susumu Kobayashi, and Daniel B. Costa. The Lancet Oncology 13.1 (2012): e23-e31.
4 Kim EY, Cho EN, Park HS, et al. Cancer Biol Ther. 2016;17(3):237-245. doi:10.1080/15384047.2016.1139235
5Shah, Riyaz, and Jason F. Lester. Clinical Lung Cancer (2019).
6 Aran, Veronica, and Jasminka Omerovic. International journal of molecular sciences 20.22 (2019): 5701. doi: 10.3390/ijms20225701.
7 Beau-Faller, Michele, et al. (2012): 10507-10507. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.09.015
8 Masood, Ashiq, Rama Krishna Kancha, and Janakiraman Subramanian. Seminars in oncology. WB Saunders, 2019. doi: 10.1053/j.seminoncol.2019.08.004
표 2b. EGFR 단백질 아미노산저항성 돌연변이
Figure pct00851
1 PCT 특허 출원 공개 번호. WO2019/246541
2 Stewart EL, Tan SZ, Liu G, Tsao MS. Transl 폐암 Res. 2015;4(1):67-81. doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06
3 Yasuda, Hiroyuki, Susumu Kobayashi, and Daniel B. Costa. The Lancet Oncology 13.1 (2012): e23-e31.
4 Kim EY, Cho EN, Park HS, et al. Cancer Biol Ther. 2016;17(3):237-245. doi:10.1080/15384047.2016.1139235
5Shah, Riyaz, and Jason F. Lester. Clinical 폐암 (2019).
6 Aran, Veronica, and Jasminka Omerovic. International journal of molecular sciences 20.22 (2019): 5701. doi: 10.3390/ijms20225701.
7 Beau-Faller, Michele, et al. (2012): 10507-10507. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.09.015
8 Masood, Ashiq, Rama Krishna Kancha, and Janakiraman Subramanian. Seminars in oncology. WB Saunders, 2019. doi: 10.1053/j.seminoncol.2019.08.004
9Papadimitrakopoulou, V.A., et al. Annals of Oncology 2018; 29 Supplement 8 VIII741
일부 구체예들에서, 상기 EGFR 단백질 아미노산 치환/삽입/결손에는 임의의 하나 또는 그 이상의, 또는 임의의 두 개 또는 그 이상 (예를 들면, 표 1a, 1b 및/또는 표 2a, 2b에 열거된 EGFR 단백질 아미노산 치환/삽입/결손 중 임의의 두 개; 예를 들면, 다음의, 독립적으로 선택된 EGFR 단백질 아미노산 치환/삽입/결손 중 임의의 하나 또는 그 이상의, 또는 임의의 두 개 또는 그 이상 (예를 들면, 임의의 두 개)이 내포된다: V769L; V769M; M766delinsMASVx2; A767_V769dupASV; A767delinsASVDx3; A767delinsASVG; S768_V769insX; V769_D770insX; V769_D770insASV; D770delinsDN; D770delinsDNPH; D770_N771insSV; N771delinsNPH; N771_H773dup; L858R/C797S (or C797G); 또는 Del_19 및 C797S (or C797G), 또는 이의 임의의 조합.
본원에서 사용된 바와 같이, “EGFR의 제1 억제제” 또는 “제1 EGFR 억제제”란 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염,이 내포되지 않은, 본원에서 특정된 EGFR 억제제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, “EGFR의 제2 억제제” 또는 “제2 EGFR 억제제”란 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염,이 내포되지 않은, 본원에서 특정된 EGFR 억제제이다. EGFR의 제1 억제제 및 제2 억제제가 본원에 제공된 방법에 존재할 때, EGFR의 제1 억제제 및 제2 억제제는 상이하다. 일부 구체예들에서, EGFR의 상기 제1 및/또는 제2 억제제는 화학식 (I)의 화합물 이의외 상이한 위치에 결합한다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, EGFR의 상기 제1 및/또는 제2 억제제는 EGFR의 이량체화를 억제시킬 수 있지만, 한편 화학식 (I)의 화합물은 활성 부위를 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 제1 및/또는 제2 EGFR 억제제는EGFR의 다른자리 입체성 억제제일 수 있지만, 한편 화학식 (I)의 화합물은 상기 EGFR 활성 부위를 억제시킬 수 있다.
예시적인 EGFR의 제1 억제제 및/또는 제2 억제제는 본원에서 기술된다. 일부 구체예들에서, EGFR의 제1 억제제 또는 제2 억제제는 오시머티닙, 제피티닙, 엘로티닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, AZD-9291, CL-387785, CO-1686, 또는 WZ4002로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 염 및 이들의 용매화물은 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들 (EGFR의 제1 억제제 또는 제2 억제제에 대한 저항성이 증가된)(예를 들면, 아미노산 위치 747, 761, 790, 797, 또는 854에서 치환 (예를 들면, L718Q, L747S, D761Y, T790M, C797S, T854A))이 내포된, 표 2a 및 표 2b에서 기술된 치환)을 갖는 것으로, 확인된 암의 치료에 유용하다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들은 돌연변이 EGFR 단백질 (예를 들면, 표 2a 및 표 2b에서 기술된 임의의 돌연변이들을 갖는 돌연변이 EGFR 단백질, 이로 인하여 EGFR 억제제 저항성을 나타내는 돌연변이 EGFR 단백질이 되는)을 인코딩하는 핵산 서열에서 발생된다.
상피 성장 인자 수용체 (EGFR)는 수용체 티로신 키나아제(RTKs)의 ErbB 패밀리에 속하며, 상피 세포 생리학에서 중요한 기능을 제공한다 (Schlessinger J (2014)　Cold Spring Harb Perspect Biol　6, a008912). 다양한 유형의 인간 암에서 자주 돌연변이 및/또는 과발현되며 현재 임상 실습에서 채택된 여러 암 치료법의 표적이다(Yarden Y and Pines G (2012)　Nat Rev Cancer　12, 553-563).
따라서, 암으로 진단된(또는 암이 있는 것으로 확인된) 대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 이 방법에는 상기 대상체에게 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계가 내포된다.
EGFR-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체를 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공되며, 이 방법에는 상기 대상체에게 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 감독 기관 승인 사용된, 예를 들면, FDA-승인된 테스트 또는 검정을 통하여 대상체에서 또는 상기 대상체의 생검 샘플에서 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하거나, 또는 본원에서 기술된 검정들 중 비-제한적 예시중 임의의 것들 시행함으로써, EGFR-연합된 암을 가지고 있는 것으로 확인된 또는 진단을 받았다. 일부 구체예들에서, 상기 테스트 또는 검정은 키트로 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 EGFR-연합된 암이다. 예를 들면, 상기 EGFR-연합된 암은 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들이 내포된 암일 수 있다.
"감독 기관"이라는 용어는 해당 국가에서 약제의 의학적 사용을 승인하기 위한 해당 국가의 기관을 의미한다. 예를 들면, 감독 기관의 비제한적 예는 미국 식품의약국(FDA)이다.
암의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다: (a) 상기 대상체에서 EGFR-연합된 암을 탐지하는 단계; 그리고 (b) 상기 대상체에게 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계. 이들 방법의 일부 구체예들에는 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들면, 제2 EGFR 억제제, 제2 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 면역요법)의 투여 단계가 더 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이미 제1 EGFR 억제제로 치료를 받았거나, 또는 다른 항암 치료, 예를 들어, 종양의 적어도 부분 절제 또는 방사선 요법으로 이미 치료를 받았다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 감독 기관 승인 사용된, 예를 들면, FDA-승인된 테스트 또는 검정을 통하여 대상체에서 또는 상기 대상체의 생검 샘플에서 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하거나, 또는 본원에서 기술된 검정들 중 비-제한적 예시중 임의의 것들 시행함으로써, EGFR-연합된 암을 가지고 있는 것으로 파악된다. 일부 구체예들에서, 상기 테스트 또는 검정은 키트로 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 EGFR-연합된 암이다. 예를 들면, 상기 EGFR-연합된 암은 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들이 내포된 암일 수 있다.
대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법에는 상기 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 검정을 수행하고, 그리고 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 것으로 판단된 대상체에게 투여하는 (예를 들면, 특이적으로 또는 선택적으로 투여하고) 단계가 내포된다. 이들 방법의 일부 구체예들에는 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들면, 제2 EGFR 억제제, 제2 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 면역요법)의 투여 단계가 더 내포된다. 이들 방법의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이미 제1 EGFR 억제제로 치료를 받았거나, 또는 다른 항암 치료, 예를 들어, 종양의 적어도 부분 절제 또는 방사선 요법으로 이미 치료를 받았다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR-관련 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체, EGFR-관련 암의 하나 또는 그 이상의 증상을 나타내는 대상체, 또는 EGFR-관련 암 발병 위험이 높은 대상체이다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 차세대 시퀀싱, 파이로시퀀싱, 면역조직화학 또는 분해 FISH 분석을 활용한다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 감독기관-승인된 검정, 예를 들면, FDA-승인된 키트이다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 액체 생검이다. 이러한 방법에 사용될 수 있는 추가적인, 비-제한적 분석이 여기에 설명되어 있다. 추가 검정도 당업계에 공지되어 있다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들이 내포된다.
대상체가 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 검정 (예를 들면, 시험관내 검정)을 실행함으로써 EGFR-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체의 치료에 이용되는 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 본원에서 제공하며, 여기에서 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재는 상기 대상체가 EGFR-연합된 암을 가지고 있는 것을 나타낸다. 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 검정을 실행함으로써 EGFR-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체의 치료를 위하 약물 제작에 이용되는 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염을본원에서 제공하며, 여기에서 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재는 상기 대상체가 EGFR-연합된 암을 가지고 있는 것을 나타낸다. 본원에서 기술된 방법 또는 용도중 임의의 것의 일부 구체예들에는 상기 대상체의 임상 기록 (예를 들면, 컴퓨터로 판독할 수 있는 매체)에 상기 검정을 통하여 상기 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있으며, 이 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여해야 한다는 기록을 하는 단계가 더 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 차세대 시퀀싱, 파이로시퀀싱, 면역조직화학 또는 분해 FISH 분석을 활용한다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 감독기관-승인된 검정, 예를 들면, FDA-승인된 키트이다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 액체 생검이다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들이 내포된다.
암 치료를 요하는 대상체, 또는 EGFR-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체의 치료에 사용을 위한 용도의 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 또한 제공된다. EGFR-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에서 암을 치료하는 약물 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 또한 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 EGFR-연합된 암, 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는 EGFR-연합된 암이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 이 대상체 또는 이 대상체의 생검 샘플에서 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위한, 감독 기관 승인 사용, 예를 들면, FDA-승인된, 키트를 통하여 EGFR-연합된 암을 가지고 있는 것으로 확인되거나, 또는 진단된다. 본원에 제공된 바와 같이, EGFR-관련 암은 본원에 기술되고 당업계에 공지된 것들이 내포된다.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 암을 가지고 있는 것으로 확인되었거나, 또는 진단받았다. 본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양을 보유한다. 본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양(들)을 갖는 대상체일 수 있다 본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 종양을 가진 대상체일 수 있다. 본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR-연합된 암 (예를 들면, 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는 암)을 가지고 있는 것으로 의심된다. 일부 구체예들에서, EGFR-연합된 암의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 a) 상기 대상체의 샘플 내 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하는 단계; 그리고 b) 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j)의 화합물 또는 (I-k)), 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에는 하나 또는 그 이상의 EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손이 내포된다. EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손의 비-제한적 예시들은 표 1a 및 1b에서 기술된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손은 G719S, G719C, G719A, L747S, D761Y, T790M, T854A, L858R, L861Q, a 엑손 19에서 결손 (예를 들면, L747_A750del), 및 엑손 20에서 삽입으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손은 L858R, 엑손 19에서 결손 (예를 들면, L747_A750del), L747S, D761Y, T790M, 및 T854A로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들이 내포된다. EGFR 억제제 저항성 돌연변이들의 비-제한적 예시는 표 2a 및 표 2b에 기술된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 억제제 저항성 돌연변이는 아미노산 위치 718, 747, 761, 790, 797, 또는 854 (예를 들면, L718Q, L747S, D761Y, T790M, C797S, 및 T854A)에서 치환이다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에는 엑손 20에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들/삽입/결손이 내포된다. EGFR 엑손 20 돌연변이들의 비-제한적 예시들이 표 1a, 1b, 2a 및 2b에서 기술된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 엑손 20 돌연변이는 엑손 20 삽입, 이를 테면, V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 및 H773_V774insX이다. 예를 들면, 상기 EGFR 키나아제 단백질 삽입은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입이다: A767_V769dupASV, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insNPY, D770_N771insSVD, D770_N771insGL, N771_H773dupNPH, N771_P772insN, N771_P772insH, N771_P772insV, P772_H773insDNP, P772_H773insPNP, H773_V774insNPH, H773_V774insH, H773_V774insPH, H773_V774insAH, 및 P772_H773insPNP. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 암은 감독기관-승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 결정된다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양은 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들에 대해 양성인 종양이다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 종양은 감독기관-승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 결정된다.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애 (예를 들면, 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는 종양)를 갖고 있다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는다. 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 이 방법에는 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 치료요법적으로 효과량을 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖고 있는 대상체에게 투여하는 단계가 내포된다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 방법들에는 상기 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 가지고 있는 지를 결정하기 위해, 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 검정을 실행하는 단계가 내포된다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 상기 방법에는 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계가 또한 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법에는 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 수행된 검정을 통하여 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 갖는 지를 결정하는 단계가 내포된다. 이러한 구체예들에서, 상기 방법에는 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계가 또한 내포된다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 상기 EGFR 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이 (예를 들면, 본원에서 기술된 EGFR 점 돌연변이들 중 임의의 하나 또는 그 이상)이다. EGFR 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들로 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 다음 중 아미노산 치환, 결손, 및 삽입을 갖는 EGFR 단백질의 해독을 초래할 수 있다: G719S, G719C, G719A, L747S, D761Y, T790M, T854A, L858R, L861Q, 엑손 19에서 결손 (예를 들면, L747_A750del), 및 엑손 20에서 삽입 (예를 들면, V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 및 H773_V774insX). EGFR 유전자에서 하나 또는 그 이상의 돌연변이들로 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 다음 중 아미노산 치환 또는 결손을 갖는 EGFR 단백질의 해독을 초래할 수 있다: L858R, 엑손 19에서 결손 (예를 들면, L747_A750del), L747S, D761Y, T790M, 및 T854A. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들 (예를 들면, 본원에서 기술된 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들 중 임의의 하나 또는 그 이상의 조합)이다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나 또는 그 이상의 EGFR 엑손 20 삽입 (예를 들면, 본원에서 기술된 임의의 엑손 20 삽입)이다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 삽입은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입이다: V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 및 H773_V774insX. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 삽입은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입이다: V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 및 H773_V774insX. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 삽입은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입이다: A767_V769dupASV, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insNPY, D770_N771insSVD, D770_N771insGL, N771_H773dupNPH, N771_P772insN, N771_P772insH, N771_P772insV, P772_H773insDNP, P772_H773insPNP, H773_V774insNPH, H773_V774insH, H773_V774insPH, H773_V774insAH, 및 P772_H773insPNP. 이들 방법의 일부 구체예들에는 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들면, 제2 EGFR 억제제, 제2 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 면역요법)의 투여 단계가 더 내포된다.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 대상체로부터 취한 샘플을 이용하여, 상기 대상체가 EGFR 유전자, 또는 EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는지를 결정하는데 이용되는 검정에는 예를 들면, 차세대 시퀀싱, 면역조직화학, 형광현미경, 분해 FISH 분석, 서던 블로팅, 웨스턴 블로팅, FACS 분석, 노던 블로팅 및 PCR 기반 증폭(예를 들면, RT-PCR 및 정량적 실시간 RT-PCR)이 내포될 수 있다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 검정은 전형적으로 예를 들어, 적어도 하나의 라벨된 핵산 프로브 또는 적어도 하나의 라벨된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 수행된다. 검정에는 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 발현 또는 활성 또는 임의의 동일한 것들의 수준의 조절이상을 검출하기 위해 당분야에 공지된 다른 검출 방법을 이용할 수 있다 (예를 들면, 본원에 언급된 참고자료 참고). 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, 또는 EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 샘플은 상기 대상체의 생물학적 샘플 또는 생검 샘플 (예를 들면, 파라핀-매립된 생검 샘플)이다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR-관련 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체, EGFR-관련 암의 하나 또는 그 이상의 증상을 나타내는 대상체, 및/또는 EGFR-관련 암 발병 위험이 증가된 대상체이다.
일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 액체 생검 (유체 생검 또는 유체 상 생검으로 다양하게 불림)을 이용하여 확인될 수 있다. 예를 들면, Karachialiou et al., “Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment”Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016 참고. 액체 생검 방법들은 총 종양 부하 및/또는 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상를 탐지하기 위해 이용될 수 있다. 액체 생검은 피험자로부터 비교적 쉽게 얻은 생물학적 샘플에서 수행할 수 있고(예를 들면, 간단한 채혈을 통해), 종양 부하 및/또는 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하는데 이용되는 전통적인 방법들보다 덜 침습적이다 일부 구체예들에서, 액체 생검은 전통적인 방법보다 더 초기 단계에서 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상의 존재를 검출하는데 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 생검에 사용되는 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 소변, 뇌척수액, 타액, 가래, 기관지-폐포 세척액, 담즙, 림프액, 포낭액, 대변, 복수 및 이들의 조합들이 내포될 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 생검은 순회하는 종양 세포 (CTCs)를 검출하는데 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 생검을 사용하여 무-세포 DNA를 검출할 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 생검을 사용하여 검출된 무-세포 DNA는 종양 세포에서 유래한 순회 종양 DNA(ctDNA)이다. ctDNA의 분석 (예를 들면, 감각적 탐지 기술, 이를 테면, 차세대 시퀀싱(NGS), 기존 PCR, 디지털 PCR 또는 마이크로어레이 분석)을 이용하여 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "HER2-연합된 질환 또는 장애"란 HER2 유전자, HER2 키나아제의 조절이상, 또는 동일한 것중 임의의(예를 들면, 하나 또는 그 이상의)의 발현, 활성, 또는 수준(예를 들면, HER2 유전자, HER2 키나아제, HER2 키나아제 도메인의 임의의 조절이상 유형, 또는 본원에서 기술된 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상)과 함께, 또는 이러한 조절이상을 갖는 질환 또는 장애를 지칭한다. HER2-연합된 질환 또는 장애의 비-제한적 예시에는 예를 들면, 암이 내포된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “HER2 연합된 암”이란 HER2 유전자, HER2 키나아제 (본원에서 HER2 단백질이라고 또한 지칭됨), 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 갖는, 또는 이와 함께 연합된 암을 지칭한다. HER2-연합된 암의 비-제한적 예시들이 본원에서 기술된다.
일부 구체예들에서, 상기 EGFR-연합된 암은 또한HER2-연합된 암이다. 예를 들면, EGFR-연합된 암은 또한 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준을 가질 수 있다.
구절 “HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상”이란 유전적 돌연변이 (예를 들면, HER2 유전자에서 야생형 HER2 단백질과 비교하였을 때 적어도 하나의 아미노산 결손을 비롯한 HER2 단백질 발현을 초래하는 돌연변이, HER2 유전자에서 야생형 HER2 단백질과 비교하였을 때 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들을 갖는 HER2 단백질의 발현을 초래하는 돌연변이, HER2 유전자에서 야생형 HER2 단백질과 비교하였을 때 적어도 하나의 삽입된 아미노산을 갖는 HER2 단백질 발현을 초래하는 돌연변이, HER2 단백질의 수준 증가를 초래하는 유전자 복제, 또는 조절 서열 (예를 들면, 프로모터 및/또는 인헨서)에서 세포에서 HER2 단백질의 수준 증가를 초래하는 돌연변이, 야생형 HER2 단백질과 비교하였을 때, HER2 단백질에서 적어도 하나의 아미노산 결손을 갖는 HER2 단백질을 초래하는 HER2의 대체 스플라이스된 형태, 또는 포유류 세포에서 비정상적인 세포 신호생성 및/또는 조절이상의 오토크린/파라크린 신호생성 (예를 들면, 대조군 비-암성 세포와 비교하였을 때)으로 인하여 야생형 HER2 키나아제의 발현 증가 (예를 들면, 증가된 수준)를 지칭한다. 또 다른 예시로써, HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상은 구성적으로 활성인 HER2 단백질을 인코드하는, 또는 해당 돌연변이가 내포되지 않은 HER2 유전자에 의해 인코드된 단백질과 비교하였을 때, 증가된 활성을 보유한 HER2 단백질을 인코드하는 HER2 유전자에 돌연변이일 수 있다. HER2 키나아제 단백질 융합체 및 점 돌연변이들/삽입/결손의 비-제한적 예시들은 표 3-5에서 기술된다. 이러한 돌연변이 및 과다발현은 각종 암의 발달과 연합된다(Moasser. Oncogene. 2007 Oct 4; 26(45): 6469-6487).
화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 용매화물은 질환 및 장애, 이를 테면, HER2-연합된 질환 및 장애, 예를 들면, 증식성 장애들 이를 테면, 혈액 암 및 고형 종양들 (예를 들면, 진행된 고형 종양들)이 내포된 암의 치료에 유용하다.
일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 HER2 유전자에서 활성화 돌연변이에 의한 것일 수 있다. 표 3-5에 나타낸 예시적인 HER2 키나아제 융합체 또는 점 돌연변이들, 삽입, 및 결손은 활성화 돌연변이에 의해 야기될 수 있다.
HER2와 관련하여, 용어 “활성화 돌연변이”란 예를 들면, 동일한 조건 하에서 검정하였을 때, 예를 들면, 야생형 HER2 키나아제와 비교하여, 키나아제 활성이 증가된 HER2 키나아제 발현을 초래하는 HER2 유전자에서 돌연변이를 설명한다. 예를 들면, 활성화 돌연변이는 동일한 조건 하에서 검정하였을 때, 예를 들면, 야생형 HER2 키나아제와 비교하여, 키나아제 활성이 증가된 하나 또는 그 이상의 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개) 아미노산 치환 (예를 들면, 본원에서 기술된 임의의 아미노산 치환의 조합)을 갖는 HER2 키나아제의 발현을 초래하는 HER2 유전자에서 돌연변이일 수 있다. 또 다른 예시에서, 활성화 돌연변이는 동일한 조건 하에서 검정하였을 때, 예를 들면, 야생형 HER2 키나아제와 비교하여, 키나아제 활성이 증가된 하나 또는 그 이상의 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개) 아미노산 결손을 갖는 HER2 키나아제의 발현을 초래하는 HER2 유전자에서 돌연변이일 수 있다. 또 다른 예시에서, 활성화 돌연변이는 동일한 조건 하에서 검정하였을 때, 야생형 HER2 키나아제, 예를 들면, 본원에서 기술된 예시적인 야생형 HER2 키나아제와 비교하여, 적어도 하나의 (예를 들면, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 12, 적어도 14, 적어도 16, 적어도 18, 또는 적어도 20) 아미노산 삽입을 갖는 HER2 키나아제 발현을 초래하는 HER2 유전자에서 돌연변이일 수 있다. 활성화 돌연변이들의 추가 예시들이 당분야에 공지되어 있다.
용어 "야생형 HER2" 또는 "야생-유형 HER2"는 HER2-연합된 질환, 예를 들면, EGFR-연합된 암 (그리고 임의선택적으로 또한 HER2-연합된 질환의 발생 위험이 증가되지 않거나 및/또는 HER2-연합된 질환을 가진 것으로 의심되지 않은)을 가지지 않는 대상체에서 발견되거나, 또는 HER2-연합된 질환, 예를 들면, HER2-연합된 암 (임의선택적으로 또한 HER2-연합된 질환의 발생 위험이 증가되지 않거나 및/또는 HER2-연합된 질환을 가진 것으로 의심되지 않은)을 가지지 않은 대상체의 세포 또는 조직에서 발견되는 HER2 핵산 (예를 들면, HER2 유전자 또는 HER2 mRNA) 또는 단백질 (예를 들면, HER2 단백질)을 기술한다.
HER2-연합된 암의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j) 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들면, HER2-연합된 암의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 a) 상기 대상체의 샘플 내 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하는 단계; 그리고 b) 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에는 하나 또는 그 이상의 HER2 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입이 내포된다. HER2 키나아제 단백질 융합체 및 점 돌연변이들/삽입/결손의 비-제한적 예시들은 표 3-5에서 기술된다. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손은 S310F, S310Y, R678Q, R678W, R678P, I767M, V773M, V777L, V842I, Y772_A775dup, A775_G776insYVMA, G776delinsVC, G776delinsVV, V777_G778insGSP, 및 P780_Y781insGSP로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손은 V773M, G776C, G776V, G776S, V777L, V777M, S779T, P780L, S783P, M774AYVM, M774del insWLV, A775_G776insYVMA, A775_G776insAVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVAG, A775insV G776C, A775_G776insI, G776del insVC2, G776del insVV, G776del insLC, G776C V777insC, G776C V777insV, V777_G778insCG, G778_S779insCPG, 및 P780_Y781insGSP로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 점 돌연변이들/삽입/결손이다. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손은 Y772_A775dup, A775_G776insYVMA, G776delinsVC, G776delinsVV, V777_G778insGSP, 및 P780_Y781insGSP로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 점 돌연변이들/삽입/결손이다.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 암 (예를 들면, HER2-연합된 암)은 혈액암 (예를 들면, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 및 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 전골수성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)과 같은 백혈병), 폐포 횡문근육종, 중추 또는 말초 신경계 조직암, 다발성 신경내분비 유형 I 및 유형 II 종양을 포함하는 내분비 또는 신경내분비암, Li-Fraumeni 종양, 폐포 횡문근육종, 골암, 뇌암, 유방암, 항문암, 항문관 또는 항문직장암, 눈의 암, 간내 담관암, 관절암, 목암, 담낭암 또는 흉막암, 코암, 비강암 또는 중이암, 기관암, 구강암, 구강인두암, 비인두암, 호흡기암, 비뇨생식기암, 외음부암, 대장암, 식도암, 자궁경부암, 위장관 카르시노이드 종양, 하인두암, 신장암, 후두암, 간암, 폐암, 악성 중피종, 흑색종, 다발성 골수종, 비인두암, 비호지킨 림프종, 난소암, 췌도세포암을 포함한 췌장암, 복막, 대망, 및 장간막암, 인두암, 전립선암, 직장암, 신장암(예: 신장 세포 암종(RCC)), 소장암, 연조직암, 위암, 고환암, 갑상선암, 부갑상선암, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 요관암, 담도암 및 방광암으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 두경부암, 난소암, 자궁경부암, 방광암 및 식도암, 췌장암, 위장관암, 위암, 유방암, 자궁내막암 및 결장직장암, 간세포 암종, 교모세포종, 방광암, 폐암, 예를 들어, 비-소 세포 폐암(NSCLC), 세기관지폐포 암종. 일부 구체예들에서, 상기 암은 췌장암, 두경부암, 흑색종, 결장암, 신장암, 백혈병, 폐암 또는 유방암이다. 일부 경우들에서, 암은 흑색종, 결장암, 신장암, 백혈병 또는 유방암이다.
이러한 구체예들 중 일부에서, 본원에서 제공되는 화합물은 원발성 뇌종양 또는 전이성 뇌종양 치료에 유용하다. 예를 들면, 상기 화합물은 신경교종 중 하나 또는 그 이상, 이를 테면, 교모세포종 (다형교모세포종으로도 알려짐), 성상세포종, 희소돌기교종, 뇌실막종 및 혼합 신경교종, 수막종, 수모세포종, 신경절신경교종, 신경초종(신경종) 및 두개인두종 (예를 들면, Liu et al. J Exp Clin Cancer Res. 2019 May 23;38(1):219); 및 Ding et al. Cancer Res. 2003 Mar 1;63(5):1106-13 참고)의 치료에 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 뇌 종양은 원발성 뇌 종양이다. 일부 구체예들에서, 상기 뇌 종양은 전이성 뇌 종양, 예를 들면, 폐암, 흑색종, 유방암, 난소암, 결장직장암, 신장암, 방광암 또는 미분화 암종으로부터의 전이성 뇌종양이다. 일부 구체예들에서, 상기 뇌 종양은 폐암 (예를 들면, 비-소 세포 폐 암)로부터 전이된 전이성 뇌 종양이다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 뇌 및/또는 중추 신경계 (CNS) 침투를 나타낸다. 일부 구체예들에서, 상기 환자는 또 다른 항암제, 예를 들면, 또 다른 EGFR 및/또는 HER2 억제제 (예를 들면, 화학식 I의 화합물이 아닌 화합물) 또는 다중-키나아제 억제제로 이미 치료를 받았었다.
일부 구체예들에서, 상기 암은 B 세포 기원의 암이다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 혈통 의존적 암이다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 혈통 의존적 암이며, 이때 HER2 또는 상기 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 암의 시작 및/또는 발달에 역할을 한다.
HER2-연합된 암, 예를 들면, 본원에서 기술된 예시적인 HER2-연합된 암들 중 임의의 암을 가진 것으로 진단받은, 또는 확인된 대상체를 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공되며, 이 방법은 본원에서 정의된 바의 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 HER2 키나아제에서 하나 또는 그 이상의 결손 (예를 들면, 위치 4의 아미노산 결손), 삽입, 또는 점 돌연변이(들)가 내포된다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에는 하나 또는 그 이상의 HER2 키나아제의 하나 또는 그 이상의 잔기 결손이 내포되며, 이로 인하여 HER2의 신호전달 활성이 증가된다.
일부 구체예들에서, 상기 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 야생형 HER2 키나아제와 비교하였을 때, 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 갖는 HER2 키나아제의 생산을 초래하게 되는 적어도 하나의 점 돌연변이 (예를 들면, 표 3에 결거된 점 돌연변이들 참고)가 HER2 유전자에 내포된다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 HER2 유전자에 표 3에 있는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 갖는 HER2 키나아제 생산을 초래하는 적어도 하나의 점 돌연변이가 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 상기 HER2 유전자의 엑손 20 내 하나 또는 그 이상의 잔기들의 삽입 (예를 들면 표 1a 및 표 1b에서 기술된 액손 20 삽입중 임의의 것)이 내포된다. HER2의 엑손 20은 두 가지 주요 영역, 즉 c-헬릭스 (잔기들 770-774) 및 상기 c-헬릭스에 이어서 루프 (잔기들 775-783)를 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 내 하나 또는 그 이상의 잔기들의 삽입이 내포된다: Y772_A775dup, A775_G776insYVMA, G776delinsVC, G776delinsVV, V777_G778insGSP, 및 P780_Y781insGSP.
표 3. HER2 단백질 아미노산치환/삽입/결손A
Figure pct00852
Figure pct00853
Figure pct00854
Figure pct00855
Figure pct00856
A 표시된 HER2 돌연변이는 활성화 돌연변이일 수 있고 및/또는 예를 들어, 야생형 HER2과 비교하여 HER2 억제제 및/또는 다중 키나제 억제제(MKI)에 대한 EGFR의 증가된 내성을 부여할 수 있다.
1 Li et al. J Thorac Oncol. 2016 Mar;11(3):414-9.
2 Arcila et al. Clin Cancer Res. 2012 Sep 15; 18(18): 10.1158/1078-0432.CCR-12-0912.
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15 Sun et al. J Cell Mol Med. 2015 Dec; 19(12): 2691-2701.
16 Xu et al. Thorac Cancer. 2020 Mar;11(3):679-685.
일부 구체예들에서, 상기 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 HER2 키나아제 도메인의 구성적 활성을 초래하는 적어도 하나의 결손된 잔기를 갖는 대안적으로 스플라이스된 변이체 HER2 (야생형 HER2 키나아제와 비교하였을 때)인 발현된 단백질이 되는 HER2 mRNA에서 스플라시스 변이가 내포된다. 일부 구체예들에서, HER2의 스플라이스 변이체는 Δ16HER-3 또는 p95HER-2이다. 예를 들면, Sun et al. J Cell Mol Med. 2015 Dec; 19(12): 2691-2701 참고.
일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 예를 들면, 야생형 HER2 키나아제 (예를 들면, 본원에 기술된 HER2 변이체들)과 비교하였을 때, HER2 억제제, 티로신 키나아제 억제제 (TKI), 및/또는 다중-키나아제 억제제 (MKI)에 의한 억제에 대한 저항성이 증가된 변경된 HER2 단백질의 발현을 초래하는 HER2 mRNA에서 스플라이스 변이에 의해 야기될 수 있다. 예를 들면, Rexer and Arteaga. Crit Rev Oncog. 2012; 17(1): 1-16 참고.
일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에는 각각 HER2 유전자 융합체을 초래하는 각각 하나 또는 그 이상의 염색체 전좌 또는 역위가 내포된다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 유전적 전좌의 결과이며, 이때 상기 발현된 단백질은 비-HER2 파트너 단백질의 잔기들 및 HER2를 함유하고, 및 최소한의 기능성 HER2 키나아제 도메인을 함유하는 융합 단백질이다.
표 4. 예시적인 HER2 융합 단백질 및 암
Figure pct00857
일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 야생형 HER2 키나아제와 비교하였을 때, 삽입된 또는 제거된 하나 또는 그 이상의 HER2 키나아제를 생산하게 되는 HER2 유전자에서의 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환 또는 삽입 또는 결손을 갖는 HER2 키나아제를 생산하는 HER2 유전자에서 적어도 하나의 점 돌연변이가 내포된다.
다른 구체예들에서, 상기 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 야생형 HER2 키나아제와 비교하였을 때 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 갖는 HER2 키나아제의 생산을 초래하고, 그리고 야생형 HER2 키나아제 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 HER2 키나아제와 비교하였을 때, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염에 대한 저항성이 증가된, 적어도 하나의 점 돌연변이가 HER2 유전자에 내포된다.
성숙 인간 HER2 단백질의 예시적인 서열 (UniProtKB entry P04626)
(서열 식별 번호:　2)
Figure pct00858
일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 HER2 유전자에서 적어도 하나의 HER2 억제제 저항성 돌연변이가 내포되며, 이는 표 5에 있는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 갖는 HER2 키나아제의 생산을 초래한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염 그리고 이들의 용매화물은 기존 약물 치료에 대해 후속적 또는 추가(예를 들면, 추적)로 또는 조합으로 투약함으로써 (예를 들면, HER2의 다른 억제제들; 예를 들면, 제1 및/또는 제2 HER2 억제제들),EGFR 억제제 저항성 돌연변이들 (예를 들면, 제1 EGFR 억제제에 대해 저항성을 증가시키는, 예를 들면, 아미노산 위치 755 또는 798 (예를 들면, L755S, L755P, T798I, 및 T798M, 및/또는 표 5)에서 열러된 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이들)를 갖는 암이 발생된 대상체의 치료에 유용하다.
표 5. HER2 단백질 아미노산 저항성 돌연변이
Figure pct00859
1 Hanker et al. Cancer Discov. 2017 Jun;7(6):575-585.
2 Sun et al. J Cell Mol Med. 2015 Dec; 19(12): 2691-2701.
본원에서 사용된 바와 같이, “HER2의 제1 억제제” 또는 “제1 HER2 억제제”란 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 내포되지 않은, 본원에서 특정된 HER2 억제제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, “HER2의 제2 억제제” 또는 “제2 HER2 억제제”란 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 내포되지 않은, 본원에서 특정된 HER2 억제제이다. HER2의 제1 억제제 및 제2 억제제가 본원에 제공된 방법에 존재할 때, HER2의 제1 억제제 및 제2 억제제는 상이하다. 일부 구체예들에서, HER2의 상기 제1 및/또는 제2 억제제는 화학식 (I)의 화합물 이의외 상이한 위치에 결합한다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, HER2의 상기 제1 및/또는 제2 억제제는 HER2의 이량체화를 억제시킬 수 있지만, 한편 화학식 (I)의 화합물은 활성 부위를 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, HER2의 상기 제1 및/또는 제2 억제제는 HER2의 이량체화를 HER2의 알로스테틱 억제제일 수 있지만, 한편 화학식 (I)의 화합물은 활성 부위를 억제시킬 수 있다.
예시적인 HER2의 제1 억제제 및/또는 제2 억제제는 본원에서 기술된다. 일부 구체예들에서, HER2의 제1 억제제 또는 제2 억제제는 다음으로 구성된 군에서 선택될 수 있다: 트라스투주맙 (예를 들면, TRAZIMERA™, HERCEPTIN®), 페르투주맙 (예를 들면, PERJETA®), 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1 또는 아도-트라스투주맙 엠탄신, 예를 들면, KADCYLA®), 라파티닙, KU004, 네라티닙 (예를 들면, NERLYNX®), 다코미티닙 (예를 들면, VIZIMPRO®아파티닙), (GILOTRIF®투카티닙), (예를 들면, TUKYSA™), 에르로티닙(예를 들면, TARCEVA®), 파이로티닙, 포지오티닙, CP-724714, CUDC-101, 사피티닙 (AZD8931), 타네스피마이신 (17-AAG), IPI-504, PF299, 펠리티닙, S- 22261 1, 및 AEE-788.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 염 및 이들의 용매화물은 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이들 (HER2의 제1 억제제 또는 제2 억제제에 대한 저항성이 증가된)(예를 들면, 아미노산 위치 755 또는 798에서 치환 (예를 들면, L755S, L755P, T798I, 및 T798M))이 내포된, 표 5에서 기술된 치환)을 갖는 것으로, 확인된 암의 치료에 유용하다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이들은 돌연변이 HER2 단백질 (예를 들면, 표 3에서 기술된 임의의 돌연변이들을 갖는 돌연변이 HER2 단백질, 이로 인하여 HER2 억제제 저항성을 나타내는 돌연변이 HER2 단백질이 되는)을 인코딩하는 핵산 서열에서 발생된다.
EGFR과 마찬가지로, 상피 성장 인자 수용체 2(HER2)는수용체 티로신 키나아제(RTKs)의 ErbB 패밀리에 속하며, 상피 세포 생리학에서 중요한 기능을 제공한다(Schlessinger J (2014)　Cold Spring Harb Perspect Biol　6, a008912; 및 Moasser. Oncogene. 2007 Oct 4; 26(45): 6469-6487). 다양한 유형의 인간 암에서 자주 돌연변이 및/또는 과발현되며 현재 임상 실습에서 채택된 여러 암 치료법의 표적이다 (Moasser. Oncogene. 2007 Oct 4; 26(45): 6469-6487).
따라서, HER2-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체를 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공되며, 이 방법에는 상기 대상체에게 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 감독 기관 승인 사용된, 예를 들면, FDA-승인된 테스트 또는 검정을 통하여 대상체 또는 상기 대상체의 생검 샘플에서 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하거나, 또는 본원에서 기술된 검정들 중 비-제한적 예시중 임의의 것들 시행함으로써, HER2-연합된 암을 가지고 있는 것으로 확인된 또는 진단을 받았다. 일부 구체예들에서, 상기 테스트 또는 검정은 키트로 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 HER2-연합된 암이다. 암의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다: (a) 상기 대상체에서 HER2-연합된 암을 탐지하는 단계; 그리고 (b) 상기 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계. 이들 방법의 일부 구체예들에는 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들면, 제2 HER2 억제제, 제2 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 면역요법)의 투여 단계가 더 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이미 제1 HER2 억제제로 치료를 받았거나, 또는 다른 항암 치료, 예를 들어, 종양의 적어도 부분 절제 또는 방사선 요법으로 이미 치료를 받았다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 감독 기관 승인 사용된, 예를 들면, FDA-승인된 테스트 또는 검정을 통하여 대상체 또는 상기 대상체의 생검 샘플에서 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하거나, 또는 본원에서 기술된 검정들 중 비-제한적 예시중 임의의 것들 시행함으로써, HER2-연합된 암을 가지고 있는 것으로 결정된다. 일부 구체예들에서, 상기 테스트 또는 검정은 키트로 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 HER2-연합된 암이다.
대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법에는 상기 대상체가 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 검정을 수행하고, 그리고 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 것으로 판단된 대상체에게 투여하는 (예를 들면, 특이적으로 또는 선택적으로 투여하고) 단계가 내포된다. 이들 방법의 일부 구체예들에는 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들면, 제2 HER2 억제제, 제2 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 면역요법)의 투여 단계가 더 내포된다. 이들 방법의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이미 제1 HER2 억제제로 치료를 받았거나, 또는 다른 항암 치료, 예를 들어, 종양의 적어도 부분 절제 또는 방사선 요법으로 이미 치료를 받았다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2-관련 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체, HER2-관련 암의 하나 또는 그 이상의 증상을 나타내는 대상체, 또는 HER2-관련 암 발병 위험이 높은 대상체이다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 차세대 시퀀싱, 파이로시퀀싱, 면역조직화학 또는 분해 FISH 분석을 활용한다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 감독기관-승인된 검정, 예를 들면, FDA-승인된 키트이다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 액체 생검이다. 이러한 방법에 사용될 수 있는 추가적인, 비-제한적 분석이 여기에 설명되어 있다. 추가 검정도 당업계에 공지되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, “HER2의 제1 억제제” 또는 “제1 HER2 억제제”란 본원에서 특정된 HER2 억제제이지만, 그러나, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 내포되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, “HER2의 제2 억제제” 또는 “제2 HER2 억제제”란 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 내포되지 않은, 본원에서 특정된 HER2의 억제제이다. HER2의 제1 억제제 및 제2 억제제가 본원에 제공된 방법에 존재할 때, HER2의 제1 억제제 및 제2 억제제는 상이하다.
대상체가 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 검정 (예를 들면, 시험관내 검정)을 실행함으로써 HER2-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체의 HER2-연합된 암 치료에 이용되는 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 본원에서 제공하며, 여기에서 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재는 상기 대상체가 HER2-연합된 암을 가지고 있는 것을 나타낸다. 대상체가 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 검정 (예를 들면, 시험관내 검정)을 실행함으로써 HER2-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체의 HER2-연합된 암 치료를 위한 약물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 본원에서 제공하며, 여기에서 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재는 상기 대상체가 HER2-연합된 암을 가지고 있는 것을 나타낸다. 본원에서 기술된 방법 또는 용도중 임의의 것의 일부 구체예들에는 상기 대상체의 임상 기록 (예를 들면, 컴퓨터로 판독할 수 있는 매체)에 상기 검정을 통하여 상기 대상체가 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있으며, 이 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여해야 한다는 기록을 하는 단계가 더 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 차세대 시퀀싱, 파이로시퀀싱, 면역조직화학 또는 분해 FISH 분석을 활용한다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 감독기관-승인된 검정, 예를 들면, FDA-승인된 키트이다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 액체 생검이다.
암 치료를 요하는 대상체, 또는 HER2-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체의 치료에 사용을 위한 용도의 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 또한 제공된다. HER2-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에서 암을 치료하는 약물 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 또한 제공된다. 일부 구체예들에서, 대상체는 이 대상체 또는 이 대상체의 생검 샘플에서 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위한, 감독 기관 승인 사용, 예를 들면, FDA-승인된, 키트를 통하여 HER2-연합된 암을 가지고 있는 것으로 확인되거나, 또는 진단된다. 본원에 제공된 바와 같이, HER2-관련 암은 본원에 기술되고 당업계에 공지된 것들이 내포된다.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 암을 가지고 있는 것으로 확인되었거나, 또는 진단받았다. 본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양을 보유한다. 본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 기능이상에 대해 양성인 종양(들)을 갖는 대상체일 수 있다. 본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 기능이상에 대해 양성인 종양(들)을 갖는 대상체일 수 있다. 본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2-연합된 암을 갖는 것으로 의심된다. 일부 구체예들에서, HER2-연합된 암의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 a) 상기 대상체의 샘플 내 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하는 단계; 그리고 b) 화학식 (I) (이를 테면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j) 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에는 하나 또는 그 이상의 HER2 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손이 내포된다. HER2 키나아제 단백질 융합체 및 점 돌연변이들/삽입/결손의 비-제한적 예시들은 표 3-5에서 기술된다. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손은 아미노산 위치 310, 678, 755, 767, 773, 777, 또는 842에서 점 돌연변이 (예를 들면, S310F, S310Y, R678Q, R678W, R678P, I767M, V773M, V777L, 및 V842I) 및/또는 아미노산 위치 772, 775, 776, 777, 및 780에서 삽입 또는 결손 (예를 들면, Y772_A775dup, A775_G776insYVMA, G776delinsVC, G776delinsVV, V777_G778insGSP, 및 P780_Y781insGSP)으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 키나아제 단백질 점 돌연변이/삽입/결손은 엑손 20 점 돌연변이/삽입/결손이다. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 엑손 20 점 돌연변이/삽입/결손은 아미노산 위치 773, 776, 777, 779, 780, 및 783 (예를 들면, V773M, G776C, G776V, G776S, V777L, V777M, S779T, P780L, 및 S783P)에서 점 돌연변이 및/또는 엑손 20 삽입/결손, 이를 테면, 아미노산 위치 774, 775, 776, 777, 778, 및 780에서 삽입/결손이다. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 키나아제 단백질 삽입은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입이다: A775_G776insYVMA, A775_G776insAVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVAG, A775insV G776C, A775_G776insI, G776del insVC2, G776del insVV, G776del insLC, G776C V777insC, G776C V777insV, V777_G778insCG, G778_S779insCPG, 및 P780_Y781insGSP. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 키나아제 단백질 돌연변이/삽입/결손은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입/결손이다: Y772_A775dup, A775_G776insYVMA, G776delinsVC, G776delinsVV, V777_G778insGSP, 또는 P780_Y781insGSP. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 암은 감독기관-승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 결정된다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양은 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이들에 대해 양성인 종양이다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 종양은 감독기관-승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 결정된다.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이 대상체가 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 종양을 보유한다는 것이 기록된 임상 기록을 갖는다. 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 이 방법에는 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 치료요법적으로 효과량을 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖고 있는 대상체에게 투여하는 단계가 내포된다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 방법들에는 상기 대상체가 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 가지고 있는 지를 결정하기 위해, 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 검정을 실행하는 단계가 내포된다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 상기 방법에는 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계가 또한 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법에는 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 수행된 검정을 통하여 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 갖는 지를 결정하는 단계가 내포된다. 이러한 구체예들에서, 상기 방법에는 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계가 또한 내포된다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 상기 HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이 (예를 들면, 본원에서 기술된 HER2 점 돌연변이들 중 임의의 하나 또는 그 이상)이다. HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들로 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 다음 중 아미노산 치환을 갖는 HER2 단백질의 해독을 초래할 수 있다: S310F, S310Y, R678Q, R678W, R678P, I767M, V773M, V777L, 및 V842I. HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들로 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 다음 중 엑손 20 아미노산 치환을 갖는 HER2 단백질의 해독을 초래할 수 있다: V773M, G776C, G776V, G776S, V777L, V777M, S779T, P780L, 및 S783P. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 상기 HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 하나 또는 그 이상의 삽입(예를 들면, 본원에서 기술된 HER2 하나 또는 그 이상의 삽입 중 임의의 것)이다. HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 삽입은 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 다음 중 엑손 20 아미노산 삽입을 갖는 HER2 단백질의 해독을 초래할 수 있다: M774AYVM, M774del insWLV, A775_G776insYVMA, A775_G776insAVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVAG, A775insV G776C, A775_G776insI, G776del insVC2, G776del insVV, G776del insLC, G776C V777insC, G776C V777insV, V777_G778insCG, G778_S779insCPG, 및 P780_Y781insGSP. 일부 구체예들에서, HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 삽입은 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 다음 중 엑손 20 아미노산 삽입을 갖는 HER2 단백질의 해독을 초래할 수 있다: Y772_A775dup, A775_G776insYVMA, G776delinsVC, G776delinsVV, V777_G778insGSP, 및 P780_Y781insGSP. 이들 방법의 일부 구체예들에는 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들면, 제2 HER2 억제제, 제2 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 면역요법)의 투여 단계가 더 내포된다.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 대상체로부터 취한 샘플을 이용하여, 상기 대상체가 HER2 유전자, 또는 HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는지를 결정하는데 이용되는 검정에는 예를 들면, 차세대 시퀀싱, 면역조직화학, 형광현미경, 분해 FISH 분석, 서던 블로팅, 웨스턴 블로팅, FACS 분석, 노던 블로팅 및 PCR 기반 증폭(예를 들면, RT-PCR 및 정량적 실시간 RT-PCR)이 내포될 수 있다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 검정은 전형적으로 예를 들어, 적어도 하나의 라벨된 핵산 프로브 또는 적어도 하나의 라벨된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 수행된다. 검정에는 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 발현 또는 활성 또는 임의의 동일한 것들의 수준의 조절이상을 검출하기 위해 당분야에 공지된 다른 검출 방법을 이용할 수 있다 (예를 들면, 본원에 언급된 참고자료 참고). 일부 구체예들에서, 상기 샘플은 상기 대상체의 생물학적 샘플 또는 생검 샘플 (예를 들면, 파라핀-매립된 생검 샘플)이다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2-관련 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체, HER2-관련 암의 하나 또는 그 이상의 증상을 나타내는 대상체, 및/또는 HER2-관련 암 발병 위험이 증가된 대상체이다.
일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 액체 생검 (유체 생검 또는 유체 상 생검으로 다양하게 불림)을 이용하여 확인될 수 있다. 예를 들면, Karachialiou et al., “Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment”, Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016 참고. 액체 생검 방법들은 총 종양 부하 및/또는 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상를 탐지하기 위해 이용될 수 있다. 액체 생검은 피험자로부터 비교적 쉽게 얻은 생물학적 샘플에서 수행할 수 있고(예를 들면, 간단한 채혈을 통해), 종양 부하 및/또는 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하는데 이용되는 전통적인 방법들보다 덜 침습적이다. 일부 구체예들에서, 액체 생검은 전통적인 방법보다 더 초기 단계에서 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상의 존재를 검출하는데 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 생검에 사용되는 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 소변, 뇌척수액, 타액, 가래, 기관지-폐포 세척액, 담즙, 림프액, 포낭액, 대변, 복수 및 이들의 조합들이 내포될 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 생검은 순회하는 종양 세포 (CTCs)를 검출하는데 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 생검을 사용하여 무-세포 DNA를 검출할 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 생검을 사용하여 검출된 무-세포 DNA는 종양 세포에서 유래한 순회 종양 DNA(ctDNA)이다. ctDNA의 분석 (예를 들면, 감각적 탐지 기술, 이를 테면, 차세대 시퀀싱(NGS), 기존 PCR, 디지털 PCR 또는 마이크로어레이 분석)을 이용하여 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인할 수 있다.
세포에서 EGFR 활성을 억제시키는 방법이 또한 제공되며, 이 방법은 상기 세포에 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염을 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포에서 HER2 활성을 억제시키는 방법이 또한 제공되며, 이 방법은 상기 세포에 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염을 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포에서 EGFR ?? HER2 활성을 억제시키는 방법이 본원에서 더 제공되며, 이 방법은 상기 세포에 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염을 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 접촉단계는 시험관내 접촉이다. 일부 구체예들에서, 상기 접촉단계는 생체내 접촉이다. 일부 구체예들에서, 상기 접촉단계는 생체내 접촉이며, 이때 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 효과량을 비정상적인 EGFR 활성 및/또는 HER2 활성을 갖는 세포를 보유하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포는 암 세포이다. 일부 구체예들에서, 상기 암 세포는 본원에서 기술된 임의의 암이다. 일부 구체예들에서, 상기 암 세포는 EGFR-연합된 암 세포이다. 일부 구체예들에서, 상기 암 세포는 HER2-연합된 암 세포이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "접촉시키는(contacting)"이란 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 표시된 모이어 티를 함께 가져온다는 것을 의미한다. 예를 들면, EGFR 키나아제를 본 명세서에 제공된 화합물과 "접촉시키는" 것은 본 명세서에 제공된 EGFR 키나아제 화합물을 갖는 개체 또는 대상체, 예컨대 인간에게 투여하고, 예를 들어, 본원에 제공된 화합물을 EGFR 키나아제를 함유하는 세포 또는 정제된 조제물을 함유하는 샘플 안으로 도입시키는 것을 포함한다.
시험관내 또는 생체내에서 세포 증식을 억제시키는 방법이 또한 본원에서 제공되며, 상기 방법은 본원에서 정의된 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 효과량을 세포에 접촉시키는 단계를 포함한다.
시험관내 또는 생체내에서 세포 사멸을 증가시키는 방법이 본원에서 더 제공되며, 상기 방법은 본원에서 정의된 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 효과량을 세포에 접촉시키는 단계를 포함한다. 대상체에서 종양 세포 사멸을 증가시키는 방법이 또한 본원에서 제공된다. 상기 방법은 효과적인 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 종양 세포 사멸을 증가시키는데 효과적인 양으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구절 "치료요법적 효과량"이란 이러한 치료를 요하는 대상체에게 투여될 때, (i) EGFR 키나아제-연합된 질환 또는 장애 또는 HER2 키나아제-연합된 질환 또는 장애를 치료하는데, (ii) 본원에서 기술된 특정 질환, 상태, 또는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 감쇠시키거나, 개선시키거나, 또는 제거하는데, 또는 (iii) 본원에서 기술된 특정 질환, 상태, 또는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상의 개시를 지연시키는데 충분한 양을 의미한다. 상기 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 양은 인자들, 이를 테면, 특정 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 치료를 요하는 대상체의 실체 (예를 들면, 체중)에 따라 가변적일 수 있지만, 그러나 그럼에도 불구하고, 당업자가 통상적으로 결정할 수 있다.
약제로 이용될 때, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 및 이의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 용매화물은 본원에서 기술된 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 또한 본원에서 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 암을 가지고 있으며, 제1 EGFR 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계이며; 그리고
(b) 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염은 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여, 치료요법적으로 효과량으로 상기 대상체에게 투여되는 단계.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 본원에서 더 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 암을 가지고 있으며, 제1 EGFR 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있지 않는 지를 결정하는 단계이며; 그리고
(b) 상기 대상체에게 상기 제1 EGFR 억제제의 추가 용량을 투여하는 단계.
조합
의학 종양학 분야에서는 암을 가진 각 피험자를 치료하기 위해 다양한 형태의 치료법을 조합하여 사용하는 것이 일반적이다. 의학 종양학 분야에서, 여기에 제공된 구성물에 더하여, 이러한 공동 치료 또는 요법의 다른 구성요소(들)은 예를 들면, 수술, 방사선 요법 및 다른 키나제 억제제, 신호 전달 억제제 및/또는 단일클론 항체와 같은 화학요법제일 수 있다. 예를 들면, 수술은 개복 수술 또는 최소 침습 수술일 수 있다. 따라서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염또는 이들의 용매화물은 암 치료 보조제로도 유용할 수 있고, 즉, 이들은 하나 또는 그 이상의 추가 요법 또는 치료제, 예를 들어, 동일하거나 또는 상이한 작용 메카니즘에 의해 작용하는 화학요법제와 함께 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염은 추가 치료제 또는 추가 요법을 투여하기 전에 사용할 수 있다. 예를 들면, 이를 요하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 하나 또는 그 이상의 용량을 일정 기간 동안 투여할 수 있고, 그 다음 상기 종양의 적어도 부분적 절제술을 시행한다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염을 이용한 치료는 상기 종양의 적어도 부분 절제 전, 해당 종양 크기 (예를 들면, 상기 종양 부하)를 감소시킨다. 일부 구체예들에서, 이를 요하는 대상체에게 일정 기간 동안 그리고 한 번 또는 그 이상의 방사선 치료 동안, 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 하나 또는 그 이상의 용량을 투여할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염을 이용한 치료는 한 번 또는 그 이상의 방사선 치료 전에, 상기 종양 (예를 들면, 상기 종양 부하) 크기를 감소시킨다.
일부 구체예들에서, 대상체는 표준 요법 (예를 들면, 화학요법제, 이를 테면, 제1 EGFR 억제제, 제1 HER2 억제제, 또는 다중-키나아제 억제제, 면역요법의 투여, 또는 방사능 (예를 들면, 방사능활성 요오드))에 대해 불응성 또는 무반응성인 암 (예를 들면, 국소적으로 진행된 또는 전이성 종양)을 가지고 있다. 일부 구체예들에서, 대상체는 기존 요법 (예를 들면, 화학요법제, 이를 테면, 제1 EGFR 억제제, 제1 HER2 억제제, 또는 다중-키나아제 억제제, 면역요법의 투여, 또는 방사능 (예를 들면, 방사능활성 요오드))에 대해 불응성 또는 무반응성인 암 (예를 들면, 국소적으로 진행된 또는 전이성 종양)을 가지고 있다. 일부 구체예들에서, 대상체는 표준 요법이 없는 암 (예를 들면, 국소적으로 진행된 또는 전이성 종양)을 가지고 있다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EGFR 억제제의 경험이 없다. 예를 들면, 상기 대상체는 선택적 EGFR 억제제를 이용한 치료에 경험이 없다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EGFR 억제제 경험이 없지 않다. 일부 구체예들에서, 대상체는 HER2 억제제에 경험이 없다. 예를 들면, 상기 대상체는 선택적 HER2 억제제를 이용한 치료에 경험이 없다. 일부 구체예들에서, 대상체는 HER2 억제제에 경험이 없지 않다. 일부 구체예들에서, 대상체는 사전 치료를 받았다. 예를 들면, 다중-키나아제 억제제 (MKI), EGFR 티로신 키나아제 억제제 (TKI), 오시머티닙, 게피티닙, 에르로티닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, AZD-9291, CL-387785, CO-1686, 또는 WZ4002를 이용한 치료.
본원에서 기술된 방법들 중 임의의 방법의 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 (또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염)은 하나 또는 그 이상의 추가 요법 또는 치료 (예를 들면, 화학요법제)로부터 선택된 적어도 하나의 추가 치료제의 치료요법적으로 효과량과 병용하여 투여된다.
추가 치료제의 비-제한적 예시에는 다음의 것들이 내포된다: 기타 EGFR-표적화된 치료제 (즉, 제1 또는 제2 EGFR 억제제), 기타 HER2-표적화된 치료제 (즉, 제1 또는 제2 HER2 억제제), RAS 경로 표적화된 치료제, PARP 억제제들, 기타 키나아제 억제제들 (예를 들면, 수용체 티로신 키나아제-표적화된 치료제 (예를 들면, Trk 억제제들 또는 다중-키나아제 억제제들)), 파르네실 전이효소 억제제들, 신호 전달 경로 억제제들, 체크포인트 억제제들, 아팝토시스 경로 조절제 (예를 들면, 오바타클락스); 세포 독성 화학 요법, 혈관신생-표적화된 요법, 면역요법을 비롯한 면역-표적화된 제제, 및 방사능요법.
일부 구체예들에서, 상기 기타 EGFR-표적화된 치료는 EGFR 억제 활성을 나타내는 다중-키나아제 억제제다. 일부 구체예들에서, 상기 기타 EGFR-표적화된 치료 억제제는 EGFR 키나아제에 선택적이다.
EGFR-표적화된 치료제 (예를 들면, 제1 EGFR 억제제 또는 제2 EGFR 억제제)의 비-제한적 예시에는 EGFR-선택적 억제제, panHER 억제제, 및 항-EGFR 항체가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 억제제는 공유성 억제제다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR-표적화된 치료제는 오시머티닙 (AZD9291, 메레렉티닙, TAGRISSOTM), 에르로티닙 (TARCEVA®), 게피티닙 (IRESSA®), 세툭시맙 (ERBITUX®), 네시투무맙 (PORTRAZZATM, IMC-11F8), 네라티닙 (HKI-272, NERLYNX®), 라파티닙 (TYKERB®), 파니투무맙 (ABX-EGF, VECTIBIX®), 반데타닙 (CAPRELSA®), 로실레티닙 (CO-1686), 올무타닙 (OLITATM, HM61713, 바이-1482694), 나쿼티닙 (ASP8273), 나자르티닙 (EGF816, NVS-816), PF-06747775, 이코티닙 (BPI-2009H), 아파티닙 (BIBW 2992, GILOTRIF®), 다코미티닙 (PF-00299804, PF-804, PF-299, PF-299804), 아비티닙 (AC0010), AC0010MA EAI045, 마투주맙 (EMD-7200), 니모투주맙 (h-R3, BIOMAb EGFR®), 자루투맙, MDX447, 데파투시주맙 (인간화된 mAb 806, ABT-806), 데파투시주맙 마포도틴 (ABT-414), ABT-806, mAb 806, 카네르티닙 (CI-1033), 시코닌, 시코닌 유도체들 (예를 들면, 데옥시시코닌, 이소부티닐시코닌, 아세틸시코닌, β,β디메틸아크릴시코닌 및 아세틸알카닌), 포지오티닙 (NOV120101, HM781-36B), AV-412, 이부르티닙, WZ4002, 브리가티닙 (AP26113, ALUNBRIG®), 펠리티닙 (EKB-569), 타르록소티닙 (TH-4000, PR610), BPI-15086, Hemay022, ZN-e4, 테세바티닙 (KD019, XL647), YH25448, 에피티닙 (HMPL-813), CK-101, MM-151, AZD3759, ZD6474, PF-06459988, 바르린티닙 (ASLAN001, ARRY-334543), AP32788, HLX07, D-0316, AEE788, HS-10296, 아비티닙, GW572016, 파이로티닙 (SHR1258), SCT200, CPGJ602, Sym004, MAb-425, 모도투시맙 (TAB-H49), 푸투시맙 (992 DS), 자루투무맙, KL-140, RO5083945, IMGN289, JNJ-61186372, LY3164530, Sym013, AMG 595, BDTX-189, 아바티닙, 디스룹틴, CL-387785, EGFR바이-암(Armed) 자가형성 T 세포, 및 EGFR CAR-T 요법이다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR-표적화된 치료제는 오시머티닙, 게피티닙, 에르로티닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, AZD-9291, CL-387785, CO-1686, 또는 WZ4002로부터 선택된다.
추가 EGFR-표적화된 치료제 (예를 들면, 제1 EGFR 억제제 또는 제2 EGFR 억제제)에는 WO 2019/246541; WO 2019/165385; WO 2014/176475; 및 US 9,029,502에서 기술된 것들이 내포되며, 이들 각각은 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입된다.
일부 구체예들에서, 상기 기타 HER2-표적화된 치료 는 HER2 억제 활성을 나타내는 다중-키나아제 억제제다. 일부 구체예들에서, 상기 기타 HER2-표적화된 치료 억제제는 HER2 키나아제에 대해 선택적이다.
HER2-표적화된 치료제 (예를 들면, 제1 HER2 억제제 또는 제2 HER2 억제제)의 비-제한적 예시에는 HER2-선택적 억제제, panHER 억제제, 및 항-HER2 항체가 내포된다. 예시적인 HER2-표적화된 치료제에는 트라스투주맙 (예를 들면, TRAZIMERA™, HERCEPTIN®), 페르투주맙 (예를 들면, PERJETA®), 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1 또는 아도-트라스투주맙 엠탄신, 예를 들면, KADCYLA®), 라파티닙, KU004, 네라티닙 (예를 들면, NERLYNX®), 다코미티닙 (예를 들면, VIZIMPRO®아파티닙), (GILOTRIF®), 투카티닙 (예를 들면, TUKYSA™), 에르로티닙 (예를 들면, TARCEVA®), 파이로티닙, 포지오티닙, CP-724714, CUDC-101, 사피티닙 (AZD8931), 타네스피마이신 (17-AAG), IPI-504, PF299, 펠리티닙, S-222611, 및 AEE-788이 내포된다.
추가 HER2-표적화된 치료제 (예를 들면, 제1 HER2 억제제 또는 제2 HER2 억제제)에는 WO 2019/246541; WO 2019/165385; WO 2014/176475; 및 US 9,029,502에서 기술된 것들이 내포되며, 이들 각각은 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입된다.
본원에서 사용된 바와 같이, “RAS 경로 표적화된 치료제”에는 RAS 경로에서 임의의 단백질의 비활성화 (예를 들면, 키나아제 억제, 다른자리 입체성 억제, 이량체화 억제, 및 분해 유도)를 나타내는 임의의 화합물이 내포된다. RAS 경로에서 단백질의 비-제한적 예시에는 RAS-RAF-MAPK 경로 또는 PI3K/AKT 경로에서 임의의 하나의 단백질 이를 테면, RAS (예를 들면, KRAS, HRAS, 및 NRAS), RAF, BRAF, MEK, ERK, PI3K, AKT, 및 mTOR이 내포된다. 일부 구체예들에서, RAS 경로 조절자는 RAS 경로의 단백질에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 상기 RAS 경로 조절자는 RAS에 대해 선택적일 수 있다 (또는 RAS 조절자로도 지칭됨). 일부 구체예들에서, RAS 조절자는 공유성 억제제다. 일부 구체예들에서, RAS 경로 표적화된 치료제는 “RAS 경로 조절자”이다. KRAS 경로 조절자에는 KRAS 경로에서 임의의 단백질의 비활성화 (예를 들면, 키나아제 억제, 다른자리 입체성 억제, 이량체화 억제, 및 분해 유도)를 나타내는 임의의 화합물이 내포된다. KRAS 경로에서 단백질의 비-제한적 예시에는 KRAS-RAF-MAPK 경로 또는 PI3K/AKT 경로에 있는 단백질들 중 임의의 하나, 이를 테면, KRAS, RAF, BRAF, MEK, ERK, PI3K, AKT, 및 mTOR가 내포된다. 일부 구체예들에서, KRAS 경로 조절자는 KRAS 경로의 단백질에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 상기 KRAS 경로 조절자는 KRAS에 대해 선택적일 수 있다 (또는 RAS 조절자로도 지칭됨). 일부 구체예들에서, KRAS 조절자는 공유성 억제제이다. KRAS-표적화된 치료제 (예를 들면, KRAS 억제제들)의 비-제한적 예시에는 BI 1701963, AMG 510, ARS-3248, ARS1620, AZD4785, SML-8-73-1, SML-10-70-1, VSA9, AA12, 및 MRTX-849가 내포된다.
RAS-표적화된 치료제의 추가 비-제한적 예시에는 BRAF 억제제들, MEK 억제제들, ERK 억제제들, PI3K 억제제들, AKT 억제제들, 및 mTOR 억제제들이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 BRAF 억제제는 베무라페닙 (ZELBORAF®), 다브라페닙 (TAFINLAR®), 및 엔코라페닙 (BRAFTOVITM), BMS-908662 (XL281), 소라페닙, LGX818, PLX3603, RAF265, RO5185426, GSK2118436, ARQ 736, GDC-0879, PLX-4720, AZ304, PLX-8394, HM95573, RO5126766, LXH254, 또는 이들의 조합이다.
일부 구체예들에서, 상기 MEK 억제제는 트라메티닙 (MEKINIST®, GSK1120212), 코비메티닙 (COTELLIC®), 비니메티닙 (MEKTOVI®, MEK162), 셀루메티닙 (AZD6244), PD0325901, MSC1936369B, SHR7390, TAK-733, RO5126766, CS3006, WX-554, PD98059, CI1040 (PD184352), 하이포테마이신, 또는 이들의 조합이 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 ERK 억제제는 FRI-20 (ON-01060), VTX-11e, 25-OH-D3-3-BE (B3CD, 브로모아세톡시칼시디올), FR-180204, AEZ-131 (AEZS-131), AEZS-136, AZ-13767370, BL-EI-001, LY-3214996, LTT-462, KO-947, KO-947, MK-8353 (SCH900353), SCH772984, 울릭서티닙 (BVD-523), CC-90003, GDC-0994 (RG-7482), ASN007, FR148083, 5-7-옥소제놀, 5-요오도투베르시딘, GDC0994, ONC201, 또는 이들의 조합이 내포된다.
일부 구체예들에서, PI3K 억제제는 부팔리십 (BKM120), 알펠리십 (BYL719), WX-037, 코판리십 (ALIQOPATM, BAY80-6946), 닥토리십 (NVP-BEZ235, BEZ-235), 타세리십 (GDC-0032, RG7604), 소노리십 (PX-866), CUDC-907, PQR309, ZSTK474, SF1126, AZD8835, GDC-0077, ASN003, 픽틸리십 (GDC-0941), 필라랄리십 (XL147, SAR245408), 게다토리십 (PF-05212384, PKI-587), 세라베리십 (TAK-117, MLN1117, INK 1117), BGT-226 (NVP-BGT226), PF-04691502, 아피토리십 (GDC-0980), 오미팔리십 (GSK2126458, GSK458), 복스타리십 (XL756, SAR245409), AMG 511, CH5132799, GSK1059615, GDC-0084 (RG7666), VS-5584 (SB2343), PKI-402, 워트마닌, LY294002, PI-103, 기로세르팁, XL-765, LY2023414, SAR260301, KIN-193 (AZD-6428), GS-9820, AMG319, GSK2636771, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 AKT 억제제는 밀테포신 (IMPADIVO®), 워트마닌, NL-71-101, H-89, GSK690693, CCT128930, AZD5363, 아파타세르팁 (GDC-0068, RG7440), A-674563, A-443654, AT7867, AT13148, 우프로세르팁, 아푸레세르팁, DC120, 2-[4-(2-아미노프로프-2-일)페닐]-3-페닐퀴녹살린, MK-2206, 에델포신, 밀테포신, 페리포신, 에루실포포콜린, 에루포신, SR13668, OSU-A9, PH-316, PHT-427, PIT-1, DM-PIT-1, 트리시리빈 (트리시리빈 포스페이트 모노수화물), API-1, N-(4-(5-(3-아세타이도페닐)-2-(2-아미노피리딘-일)-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일)벤질)-3-플루오르벤자미드, ARQ092, BAY 1125976, 3-옥소-티루칼산, 락토퀴노마이신, boc-Phe-비닐 케톤, 페리포스핀 (D-21266), TCN, TCN-P, GSK2141795, ONC201, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 mTOR 억제제는 MLN0128, AZD-2014, CC-223, AZD2014, CC-115, 에베로리무스 (RAD001), 템시로리무스 (CCI-779), 리다포로리무스 (AP-23573), 시로리무스 (라파마이신), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
파르네실 전이효소 억제제들의 비-제한적 예시에는 로나파르닙, 티피파르닙, BMS-214662, L778123, L744832, 및 FTI-277이 내포된다.
일부 구체예들에서, 화학요법제는 안트라사이클린, 시클로포스파미드, 탁산, 백금계 제제, 미토마이신, 젬시타빈, 에리불린(HALAVENTM) 또는 이들의 조합이 내포된다.
탁산의 비제한적 예시에는 파클리탁셀, 도세탁셀, 아브락산 및 탁소테레가 내포된다.
일부 구체예들에서, 안트라사이클린은 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, 백금-계 작용제는 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 네드플라틴, 트리플라틴 테트라나이트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
PARP 억제제들의 비-제한적 예시에는 오라파립 (LYNPARZA®), 탈라조파립, 루카파립, 니라파립, 베리파립, BGB-290 (파미파립), CEP 9722, E7016, 이니파립, IMP4297, NOV1401, 2X-121, ABT-767, RBN-2397, BMN 673, KU-0059436 (AZD2281), BSI-201, PF-01367338, INO-1001, 및 JPI-289가 내포된다.
면역요법의 비-제한적 예시에는 면역 체크포인트 요법, 아테조리무밥(TECENTRIQ®), 알부민-결합된 파클리탁셀이 내포된다. 면역 체크포인트 요법의 비-제한적 예시에는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, BTLA, LAG-3, A2AR, TIM-3, B7-H3, VISTA, IDO, 및 이들의 조합들을 표적으로 하는 억제제들이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 CTLA-4 억제제는 이필리무맙 (YERVOY®)이다. 일부 구체예들에서, 상기 PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA®), 니볼루맙(OPDIVO®), 쎄미필리맙 (LIBTAYO®), 또는 이들의 조합들로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (TECENTRIQ®), 아벨루맙 (BAVENCIO®), 두르발루맙 (IMFINZI®), 또는 이들의 조합들로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 LAG-3 억제제는 IMP701 (LAG525)이다. 일부 구체예들에서, 상기 A2AR 억제제는 CPI-444이다. 일부 구체예들에서, 상기 TIM-3 억제제는 MBG453이다. 일부 구체예들에서, 상기 B7-H3 억제제는 에노블리투주맙이다. 일부 구체예들에서, 상기 VISTA 억제제는 JNJ-61610588이다. 일부 구체예들에서, 상기 IDO 억제제는 인독시모드이다. 예를 들면, Marin-Acevedo, et al., J Hematol Oncol. 11: 39 (2018) 참고.
일부 구체예들에서, 상기 추가 요법 또는 치료제는 아테졸리주맙과 nab-파클리탁셀의 조합이다.
따라서, 암을 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, (b) 추가 치료제, 및 (c) 암을 치료하기 위해 동시에, 별개도 또는 순차적으로 사용을 하기 위한 임의선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 암을 치료하기 위한 약제학적 조합을 이를 요하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 상기 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 및 추가 치료제의 양은 이들이 함께 상기 암으로 치료하는데 효과적인 양이다.
일부 구체예들에서, 상기 추가 치료제(들)에는 암의 표준 관리요법인 상기 열거된 요법 또는 치료제 중 임의의 하나가 내포되며, 이때 상기 암은 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 갖는다.
일부 구체예들에서, 상기 추가 치료제(들)에는 암의 표준 관리요법인 상기 열거된 요법 또는 치료제 중 임의의 하나가 내포되며, 이때 상기 암은 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 갖는다.
이들 추가 치료제는 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 하나 또는 그 이상의 용량과 함께 동일한 또는 상이한 투여 경로를 통하여, 및/또는 당업자에게 공지된 표준 제약 관행에 따라, 동일한 또는 상이한 투여 일정으로 동일한 또는 별개 투약형의 일부분으로 투여될 수 있다.
(i) 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 약제학적 조성물, 이 조성물은 (a) 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j) 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, (b) 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들면, 본원에서 기술된 또는 당분야에 공지된 임의의 예시적인 추가 치료제), 및 (c) 암 치료를 위해 동시에, 별개로, 또는 순차적 사용을 위한 임의선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 이때 상기 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 양, 및 상기 추가 치료제의 양은 함께 상기 암을 치료하는데 효과량이며; (ii) 이러한 조합을 포함하는 약제학적 조성물; (iii) 암 치료용 약을 조제하기 위한 이러한 조합의 용도; 및 (iv) 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합된 조제물과 같은 조합을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 암 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 또한 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 EGFR-연합된 암이다. 예를 들면, EGFR-연합된 암은 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 HER2-연합된 암이다. 예를 들면, HER2-연합된 암은 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조합"이란 하나 이상의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 발생하는 약제학적 요법을 말하며, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합이 모두 내포된다. 용어 "고정된 조합"이란 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 및 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들면, 화학요법제)가 모두 단일 조성물 또는 투여량의 형태로 대상체에게 동시에 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합"이란 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 및 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들면, 화학요법제)가 별개 조성물 또는 투약형으로 제형화되고, 이들은 이를 필요로 하는 대상체에게 동시에, 동시에, 겸임하여 또는 개입시간 제한은 가변적이면서 순차적으로 투여될 수 있고, 이때 이러한 투여는 상기 대상체의 신체에서 상기 두 개 또는 그 이상 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 이는 칵테일 요법, 예를 들자면, 3가지 이상의 활성 성분 투여에도 또한 적용된다.
따라서, 암 치료 방법이 또한 제공되는데, 이 방법은 이를 요하는 대상체에게 암 치료를 위한 약제학적 조합을 투여하는 것을 포함하며, 이 조합은 (a) 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 및 (b) 추가 치료제를 포함하며, 이때 상기 화학식 (I)의 화합물 및 추가 치료제는 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되며 이때 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 및 상기 추가 치료제는 함께 상기 암 치료에 효과적이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 및 상기 추가 치료제는 별도 투약형으로 동시에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 및 상기 추가 치료제는 공동 료요법적 효과량으로, 예를 들면, 매일 또는 간헐적 투약형으로, 임의의 순서로 순차적으로 별도 투약형으로 투여된다. 일일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 및 상기 추가 치료제는 복합된 투약형으로 동시에 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 EGFR-연합된 암이다. 예를 들면, EGFR-연합된 암은 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 HER2-연합된 암이다. 예를 들면, HER2-연합된 암은 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는다.
일부 구체예들에서, 종양에서 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들의 존재는 이 종양이 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 더욱 저항성이 되는 원인이 된다. EGFR 억제제 저항성 돌연변이로 인해 종양이 제1 EGFR 억제제를 사용한 치료에 더 저항성이 있는 경우 유용한 방법이 아래에 설명되어 있다. 예를 들면, 암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 이 방법에는 다음의 것들이 내포된다: 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는 암 세포를 가진 대상체를 확인하는 단계; 그리고 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 상기 확인된 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구체예들에서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은제1 EGFR 억제제와 조합하여 투여된다. 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는 암 세포를 가진 것으로 확인된 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 이 방법에는 상기 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 단계가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은제1 EGFR 억제제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들은 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여한다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들에는 표 2a 및 표 2b에 열거된 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들이 내포된다. 예를 들면, 상기 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들에는 아미노산 위치 718, 747, 761, 790, 797, 또는 854에서 치환 (예를 들면, L718Q, L747S, D761Y, T790M, C797S, 및 T854A)이 내포될 수 있다.
예를 들면, EGFR-연합된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 취한 샘플 내 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출해내는 단계; 그리고 (b) 상기 대상체에게 치료요법적으로 효과량의 제1 EGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 이때 상기 제1 EGFR 억제제는 오시머티닙, 게피티닙, 에르로티닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, AZD-9291, CL-387785, CO-1686, 또는 WZ4002로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 ((b) 단계 이후) (c) 상기 대상체로부터 취득한 샘플 내 암 세포가 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 그리고 (d) 만일 상기 대상체가 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하는 것으로 결정된 경우, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 상기 대상체에게 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여 투여하는 단계; 또는 (e) 만일 상기 대상체가 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하지 않은 것으로 결정된 경우, 상기 단계 (b)의 제1 EGFR 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
HER2 활성화 돌연변이가 종양에 존재할 때, 유용한 방법이 본원에 기술되어 있다. 예를 들면, 암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 이 방법에는 다음의 것들이 내포된다: 하나 또는 그 이상의 HER2 활성화 돌연변이들을 갖는 암 세포를 가진 대상체를 확인하는 단계; 그리고 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 상기 확인된 대상체에게 투여하는 단계. 하나 또는 그 이상의 HER2 활성화 돌연변이들을 갖는 암 세포를 가진 것으로 확인된 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 이 방법에는 상기 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 단계가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 HER2 활성화 돌연변이들에는 표 3-5에서 열거된 하나 또는 그 이상의 HER2 활성화 돌연변이들이 내포된다.
활성화 돌연변이(예를 들면, HER2 활성화 돌연변이)가 종양에 존재할 때, 유용한 방법이 본원에 기술되어 있다. 예를 들면, 암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 이 방법에는 다음의 것들이 내포된다: 하나 또는 그 이상의 HER2 활성화 돌연변이들을 갖는 암 세포를 가진 대상체를 확인하는 단계; 그리고 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 상기 확인된 대상체에게 투여하는 단계.
화합물 준비
본원에 개시된 화합물은 당업자에게 공지된, 또는 본원의 교시에 비추어 표준 합성 방법 및 절차를 사용함으로써, 시판되는 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조된 중간체를 사용하여 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 일반적으로 특정 원하는 치환기에 대한 변형과 함께 반응식 1에 따라 합성될 수 있다.
유기 분자의 준비를 위한 표준 합성 방법 및 절차와 작용기 변환 및 조작은 관련 과학 문헌이나 해당 분야의 표준 교과서에서 얻을 수 있다. 하나 또는 몇 가지 출처에 국한되지는 않지만, 고전적인 참고서, 이를 테면, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); Smith, M. B., March, J., March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; 그리고 Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999들이 당업자에게 공지된 유기 합성의 유용하고 인지된 참조 교과서이다. 합성 방법에 대한 하기 설명은 본 명세서의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차를 설명하기 위해 고안된 것이지만, 그러나 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 개시된 합성 공정은 매우 다양한 작용기를 허용할 수 있고; 따라서 다양한 대체 출발 물질을 사용할 수 있다. 상기 프로세스는 일반적으로 전체 프로세스의 끝에서 또는 그 근처에서 원하는 최종 화합물을 제공하지만, 특정 경우에 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다.
실시예 1: 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 148)의 합성
Figure pct00860
시아노피리미딘 Int1A는 극성 양성자성 용매, 예를 들면, MeOH에서 수소 가스 및 촉매, 가령, Raney Ni 존재하에 수소화되어, Int1B이 된다. Int1C는 수정된 Schotten-Baumann 조건, 예를 들면, 물/DCM이 있는 NaHCO3에서 티오포스겐과 반응하여, 상응하는 티오이소시아네이트 Int1D를 생성한다. Int1D를 강염기, 예를 들면, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, ACN 내 DBU 존재 하에서 Int1E로 처리하면 Int1F를 생성한다. 탈수제, 예를 들면, DMA 내 4Å 분자체 존재 하에서, 가열, 예를 들면, 120℃로 가열하면서, Int1B를 Int1F로 응축시키면, Int1G를 생성한다. 극성 양성자성 용매, 예를 들면, MeOH에서 약한 산화제, 예를 들면, H2O2 존재 하에서 예를 들면, 50℃로 가열하면서 산화성 고리화로 표제 화합물이 제공된다.
실시예 2: 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 149)의 합성
Figure pct00861
Int2A는 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMF에서 브롬화제, 예를 들면, PBr3로 처리하여 상응하는 브롬화물을 제공하고, 이는 다시 예를 들면, 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMF에서 구리 촉매화된 시안화 조건, 예를 들면, CuCN와 함께 예를 들면, 130℃에서 가열시킴으로써, 상응하는 시아노 부가생성물 Int2B로 전환된다. 극성 양성자성 용매 예를 들면, MeOH에서 수소 가스 및 촉매, 가령, Raney Ni 존재 하에서 아세트산을 이용하여 Int2B의 수소화 반응으로 Int2C가 제공된다. 탈수제 예를 들면, DMA 내 4Å 분자체 존재 하에서, 가열, 예를 들면, 120℃로 가열하면서, Int2C를 Int1F (실시예 1에서) 로 응축시키면, Int2D를 생성한다. 극성 양성자성 용매, 예를 들면, MeOH에서 TFA, 그리고 약한 산화제, 예를 들면, H2O2 존재 하에서 예를 들면, 40℃로 가열하면서 산화성 고리화로 표제 화합물이 제공된다.
실시예 3: 3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 150)의 합성
Figure pct00862
Int3A는 SPTS 존재 하에서, 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMSO에서 시안화물 공급원, 예를 들면, KCN과 함께 예를 들면, 130℃로 가열시킴으로써 상응하는 시아노 부가생성물 Int3B로 전환된다. Int3B는 극성 양성자성 용매 예를 들면, MeOH에서 수소 가스 및 촉매, 가령, Pd/C 존재 하에서 수소화되어 Int3C로 수소화된다. Int3D는 수정된 Schotten-Baumann 조건, 예를 들면, 물/DCM이 있는 NaHCO3에서 티오포스겐과 반응하여, 상응하는 티오이소시아네이트 Int3E를 생성한다. Int3E를 강염기, 예를 들면, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, ACN 내 DBU 존재 하에서 Int3F로 처리하면 Int1F를 생성한다. 극성 비양자성 용매, 가령, DMF에서 아미드 커플링 조건, 예를 들면, PyBOP, DIEA 하에서 Int3G와 Int3C의 축합은 Int3H를 제공한다. 극성 양성자성 용매, 예를 들면, MeOH에서 TFA, 그리고 약한 산화제, 예를 들면, H2O2 존재 하에서 실온에서 Int3H의 산화성 고리화로 표제 화합물이 제공된다.
실시예 4: 3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 151)의 합성
Figure pct00863
Int4A는 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMA에서 Pd-촉매화된 시안화, 예를 들면, Zn(CN)2, Zn, Pd2(dba)3, Pd(dppf)Cl2에 의해 상응하는 시아노 부가생성물 Int4B로 전환된다. 극성 양성자성 용매 예를 들면, MeOH에서 촉매, 예를 들면, Raney Ni 및 수소 가스에 의한 Int4B의 수소화로 Int4C를 제공한다. 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMF에서 아미드 커플링 조건, 예를 들면, PyBOP, DIEA 하에서 0℃에서 Int4C와 Int3G (실시예 3)의 축합은 Int4D를 제공한다. 극성 용매, 예를 들면, DMSO에서 약한 산화제, 예를 들면, H2O2 존재 하에서 예를 들면, 100℃로 가열하면서 산화성 고리화로 표제 화합물이 제공된다.
실시예 5: 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(6-(메틸아미노)-1,5-나프티리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 152)의 합성
Figure pct00864
Int5A는 극성 용매 혼합물, 예를 들면, DME/물에서 Suzuki 가교-커플링 조건, 예를 들면, Pd(dppf)Cl2, 조건 하에서 약 염기, 예를 들면, TEA와 함께, Int5B로 처리하면 Int5C가 제공된다. Int5C의 플루오르화물을 메틸아민으로 대체시키면 Int5D가 되고, 이는 다시 극성 비양성자성 용매(예: DMF)에서 NIS로 요오드화되어, Int5E가 된다. 극성 비양자성 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산 내 염기, 예를 들면, Cs2CO3 존재 하에서 Buchwald 조건, 예를 들면, Ephos, Ephos Pd G4에서 상승된 온도에서, 예를 들면, 100℃에서 Int5E 에 Int5E의 커플링에 의해 표제 화합물이 제공된다.
실시예 6: 3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 153)의 합성
Figure pct00865
Int6A는 상승된 온도에서, 예를 들면, 120℃에서 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMA 내 Pd-촉매화된 시안화, 예를 들면, Zn(CN)2, Pd(PPh3)4에 의해 상응하는 시아노 부가생성물 Int6B로 전환된다. 극성 비양자성 용매, 예를 들면, THF 내 강력한 환원제, 예를 들면, LAH로 실온 온도에서 Int6B를 환원시키면 Int6C가 된다. 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMA에서 탈수제, 예를 들면, 4Å 분자체(molecular sieves) 존재 하에서 예를 들면, 120℃로 가열시킴으로써 Int6C를 Int3G (실시예 3)와 응축시키면 Int6D를 생성한다. 극성 양성자성 용매, 예를 들면, MeOH에서 약한 산화제, 예를 들면, H2O2 존재 하에서 예를 들면, 50℃로 가열하면서 산화성 고리화로 표제 화합물이 제공된다.
실시예 7: 3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 154)의 합성
Figure pct00866
Int7A는극성 용매 혼합물, 예를 들면, 디옥산/물에서 Suzuki 가교-커플링 조건, 예를 들면, Pd(PPh3)4, K2CO3 하에서 Int5B로 처리하면, Int7B가 되고, 이를 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMF에서 NIS로 요오드화시키면 Int7C가 된다. 1,4-디옥산 내 염기, 예를 들면, Cs2CO3 존재 하에서 Buchwald 조건, 예를 들면, Ephos, Ephos Pd G4에서 상승된 온도에서, 예를 들면, 50℃에서 Int7C에 Int5F의 커플링에 의해 표제 화합물이 제공된다.
실시예 8: 4-(3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 155)의 합성
Figure pct00867
Int8A는 상승된 온도에서, 예를 들면, 120℃에서 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMF 내 Pd-촉매화된 시안화, 예를 들면, Zn(CN)2, Pd(PPh3)4에 의해 상응하는 시아노 부가생성물 Int8B로 전환된다. NH3/MeOH에서 수소 (예를 들면, 5 atm) 존재 하에서 실온 온도에서 촉매, 예를 들면, Int8B를 Raney Ni로 환원시키면 Int8C가 된다. 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMF에서 아미드 커플링 조건, 예를 들면, PyBOP, DIEA 하에서 0℃에서 Int8C와 Int3G (실시예 3)의 축합은 Int8D를 제공한다. 양성자성 용매에서 약한 산화제, 예를 들면, H2O2 존재 하에서 Int8D의 산화성 고리화로 표제 화합물이 제공된다.
실시예 9: 3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(이소티아졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 156)의 합성
Figure pct00868
Int9A는 극성 용매 혼합물, 예를 들면, 1,4-디옥산/물에서 약 염기, 가령, K2CO3 존재 하에서 Suzuki 가교-커플링 조건, 예를 들면, Pd(dppf)Cl2 하에서 Int5B로 처리하면 Int9B가 되고, 이는 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMF에서 NIS로 요오드화시키면 Int9C가 된다. 1,4-디옥산 내 강염기, 예를 들면, LiHMDS 존재 하에서 상승된 온도에서, 예를 들면, 100℃에서 Buchwald 조건, 예를 들면, E-phos Pd G4에서 Int9C와 Int5F의 커플링에 의해 표제 화합물이 제공된다.
실시예 10: 2-(벤조[c]이소티아졸-3-일)-3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 157)의 합성
Figure pct00869
Int10A는 극성 용매 혼합물, 예를 들면, 1,4-디옥산/물에서 약 염기, 가령, K2CO3 존재 하에서 Suzuki 가교-커플링 조건, 예를 들면, Pd(dppf)Cl2 하에서 Int5B로 처리하면 Int10B가 되고, 이는 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMF에서 NIS로 요오드화시키면 In10C가 된다. 극성 비양자성 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산 내 염기, 예를 들면, Cs2CO3 존재 하에서 Buchwald 조건, 예를 들면, E-phos Pd G4에서 상승된 온도에서, 예를 들면, 100℃에서 Int10C에 Int5F의 커플링에 의해 표제 화합물이 제공된다.
실시예 11: 3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 158)의 합성
Figure pct00870
Int11A는 극성 비양자성 용매 (예를 들면, THF)내 Mitsunobu 조건, 가령, PPh3/DIAD에서p-메톡시벤질 알코올로 처리함으로써 PMB-보호되어 Int11B가 되며, 이는 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMF에서 상승된 온도에서 (예를 들면, 60℃) 시안화물 공급원, 예를 들면, KCN에 의해 SNAr을 경유하여 시안화된다. 극성 양성자성 용매, 예를 들면, MeOH에서 수소 대기 하에 촉매 Pd, 예를 들면, Pd/C 존재 하에서 Int11C의 수소화로 Int11D가 된다. 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMF에서 아미드 커플링 조건, 예를 들면, PyBOP, DIEA 하에서 실온에서 Int11D와 Int3G (실시예 3)의 축합은 Int11E를 제공한다. 극성 양성자성 용매, 예를 들면, DMSO에서 약한 산화제, 예를 들면, H2O2 존재 하에서 예를 들면, 100℃로 가열하면서 Int11E의 산화성 고리화로 Int11F가 되며, 이는 강산, 예를 들면, TFA으로 탈보호되어, 표제 화합물이 제공된다.
실시예 12: 3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(2-페닐피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 159)의 합성
Figure pct00871
Int12A는 극성 용매 혼합물, 예를 들면, 1,4-디옥산/물에서 약 염기, 가령, K2CO3 존재 하에서 Suzuki 가교-커플링 조건, 예를 들면, Pd(dppf)Cl2 하에서 Int5B로 처리하면 Int12B가 되고, 이는 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMF에서 NIS로 요오드화시키면 In12C가 된다. 극성 비양자성 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산 내 염기, 예를 들면, Cs2CO3 존재 하에서 Buchwald 조건, 예를 들면, E-phos Pd G4에서 상승된 온도에서, 예를 들면, 100℃에서 Int12C에 Int5F의 커플링에 의해 표제 화합물이 제공된다.
실시예 13: 1-아크릴로일-3'-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-2'-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-5',6'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'(1'H)-온 (화합물 160)의 합성
Figure pct00872
상업적으로 이용가능한 Int13A는 극성 양성자성 용매, 예를 들면, EtOH 내 오르소포르메이트, 예를 들면, 트리에틸오르소포르메이트 존재 하에서 상승된 온도에서, 예를 들면, 78℃에서 Meldrum의 산 Int13B로 응축시키면 Int13C가 된다. 고비점 용매, 가령, Dowtherm에서 220℃에서 Int13C를 고리화한 다음, 생성된 페놀을 삼중 무수물로 처리하면 Int13D가 생성된다. Heck 조건, 가령, Pd(OAc)2 및 dppp 하에서 Int13D를 Int13E와 약한 염기, 가령, TEA)의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 (예를 들면, DMF, DMA)에서 80℃로 가열하면 Int13F가 제공된다. 낮아된 온도, 예를 들면, 0℃에서 할로겐화 용매, 예를 들면, NBS에서 브롬화제, 예를 들면, NBS로 Int13F를 브롬화하면 Int13G가 생성된다. 극성 양성자성 용매, 예를 들면, EtOH 내 NH4OAc 존재 하에서 실온 온도에서 Int13G를 Int13H로 처리함으로써, 피롤 Int13I를 제공하기 위한 텐덤 알킬화/고리화가 일어난다. 할로겐화된 용매, 예를 들면, DCM에서 브롬화제, 예를 들면, NBS로 Int13I를 브롬화시키면 Int13J,가 되며, 이는 고비점 반양성자성 용매, 예를 들면, 톨루엔 내 염기, 예를 들면, Cs2CO3 존재 하에서 상승된 온도에서, 예를 들면, 110℃에서 Buchwald 조건, 예를 들면, Pd3(dba)2 하에 Int5F로 커플링시키면 Int13K가 제공된다. Int13K를 강산, 예를 들면, TFA 또는 HCl으로 탈보호시킨 후, 아크릴 무수물로 처리하면 표제 화합물이 제공된다.
실시예 14: 1-아크릴로일-2'-(2-아미노피리딘-4-일)-3'-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-5',6'-디하이드로스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'(1'H)-온 (화합물 162)의 합성
Figure pct00873
상업적으로 이용가능한 Int14A는 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMF 내 Stille 조건, 예를 들면, Pd(dppf)Cl2 하에서 약하게 가열시키면서 상업적으로 이용가능한 Int14B로 커플링키시키면 Int14C가 제공된다. Int14C를 극성 양성자성 용매 혼합물, 예를 들면, THF-물 내에서 브롬화제, 예를 들면, NBS로 처리하면 Int14D가 제공된다. 극성 양성자성 용매, 예를 들면, EtOH 내 NH4OAc 존재 하에서 실온 온도에서 Int14D를 Int13H로 처리함으로써, 피롤 Int14E를 제공하기 위한 텐덤 알킬화/고리화가 일어난다. Int14E를 할로겐화된 용매, 예를 들면, DCM에서 낮아진 온도 (예를 들면, 0℃ )에서 브롬화제, 예를 들면, NBS로 처리하면 Int14F가 되고, 이는 고비점 반양성자성 용매, 예를 들면, 톨루엔 내 염기, 예를 들면, Cs2CO3 존재 하에서 상승된 온도에서, 예를 들면, 110℃에서 Buchwald 조건, 예를 들면, Pd3(dba)2 하에 Int5F로 커플링시키면 Int14G가 제공된다. Int14G를 강산, 예를 들면, TFA 또는 HCl으로 탈보호시킨 후, 아크릴 무수물로 처리하면 표제 화합물이 제공된다.
실시예 15: 1-아크릴로일-2'-(2-아미노피리딘-4-일)-3'-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-5',6'-디하이드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'(1'H)-온 (화합물 163)의 합성
Figure pct00874
낮아진 온도에서 (예를 들면, -78℃) 극성 비양자성 용매, 예를 들면, THF 내 강염기, 예를 들면, LiHMDS 존재 하에서 Int15A 및 Int15B의 반응에 이어, 극성 비양자성 용매 (예를 들면, DMF)내 약 염기, 예를 들면, Cs2CO3 존재 하에서 낮아진 온도에서, 예를 들면, 0℃, rt에서 MeI로 메틸화시키면, Int15C가 제공된다. 극성 양성자성 용매, 예를 들면, EtOH 내 촉매, 예를 들면, Pearlman의 촉매 Pd(OH)2 하에서 실온 온도에서 Int15C의 수소화로 Int15D가 제공된다. 상기 아민을 PMB 그룹으로 보호화는 Int15D를 Int15E (4-메톡시벤즈알데히드)로 처리를 경유하여 일어나고, 극성 양성자성 용매, 예를 들면, EtOH 내 약한 환원제, 예를 들면, NaCNBH3로 상승된 온도에서 (예를 들면, 45℃)에서 몇 시간에 걸쳐 처리함으로써 Int15F가 제공된다. Int15F를 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DCM 내 표준 아실화 조건, 예를 들면, 피리딘, DMAP 하에서 낮아진 온도,예를 들면, 0℃에서 Int15G로 처리하면 Int15H가 제공된다. 메탄올 내 NaOMe로 상승된 온도에서, 예를 들면, 60℃에서 몇 시간에 걸쳐 Int15H의 Dieckmann 고리화 및 이어서 탈카르복실화에 의해 Int15I가 제공된다. 극성 양성자성 용매, 예를 들면, EtOH 내 NH4OAc 존재 하에서 실온 온도에서 Int15I를 Int14D로 처리함으로써, 피롤 Int15J를 제공하기 위한 텐덤 알킬화/고리화가 일어난다. Int15J를 할로겐화된 용매, 예를 들면, DCM에서 낮아진 온도 (예를 들면, 0℃ )에서 브롬화제, 예를 들면, NBS로 처리하면 Int15K가 되고, 이는 고비점 반양성자성 용매, 예를 들면, 톨루엔 내 염기, 예를 들면, Cs2CO3 존재 하에서 상승된 온도에서, 예를 들면, 110℃에서 Buchwald 조건, 예를 들면, Pd3(dba)2 하에 Int5F로 커플링시키면 Int15L이 제공된다. 고비점 용매(예: 1,3-자일렌)에서 마이크로웨이브에서 가열(예를 들면, 140℃)하여 BOC 및 PMB 보호 그룹의 열분해를 통한 Int15L의 탈보호에 이어서 낮아진 온도에서 (예를 들면, 0℃) 물/THF 존재 하에 수정된 Schotten-Baumann 조건에서 아크릴 무수물로 처리하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 16. (S)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-(2-플루오로에틸)-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 744)
Figure pct00875
DMF (39.0 mL, 504 mmol, 44.4 equiv) 내 6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-올 (2.0 g, 11.4 mmol, 1.0 equiv)의 교반된 혼합물로 PBr3 (1.1 mL, 11.6 mmol, 1.0 equiv)를 질소 대기 하에 0도씨에서 일부분씩 첨가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 1 h 동안 45 도씨에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 rt로 냉각시켰다. 상기 침전물을 걸러내었고, 에테르 (100 mL)로 세척하였다. 상기 여과액 케이크에 물 (50 mL) 및 NaOH (100 mL, 1 M)을 추가하였고, 그 다음 DCM (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수 (2x70 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 EtO/AcPE (5%~ 60%)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모-2-메톡시-1,5-나프티리딘 (1.5 g, 46.0%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 239.0.
Figure pct00876
질소의 불활성 대기로 퍼지시켜, 유지되는 250-mL 밑-둥근 플라스크에 주변 온도에서 8-브로모-2-메톡시-1,5-나프티리딘 (5.0 g, 20.9 mmol, 1.0 equiv), DMF (60 mL), 트리부틸(1-에톡시에테닐)스테난 (9.06 g, 25.1 mmol, 1.2 equiv) 및 Pd(PPh3)4 (2.42 g, 2.09 mmol, 0.10 equiv)을 배치시켰다. 상기 생성 혼합물을 100 도씨에서 16 h 동안 교반하였다. 이 반응 공정은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 반응물을 rt로 냉각시키고, 그 다음 EA (300 mL)을 추가하여 희석시켰다. 상기 생성 용액을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하였고, 상기 유기 층들을 복합시켰고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰고, 그리고 상기 여과액을 진공에서 농축 건조시켰다. 상기 잔유물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0-8%)과 함께 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 상에 얹었다. 이로써 8-(1-에톡시에테닐)-2-메톡시-1,5-나프티리딘 (4.3 g, 93.9%) (황색 고체)이 생성되었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 231.1.
Figure pct00877
8-mL 바이알에 주변 온도에서 8-(1-에톡시에테닐)-2-메톡시-1,5-나프티리딘 (1.0 g, 4.34 mmol, 1.0 equiv), THF (15 mL), 물 (1.5 mL) 및 NBS (0.77 g, 4.34 mmol, 1.0 equiv)를 배치시켰다. 상기 생성 혼합물을 RT에서 20 분 동안 교반하였다. 이 반응 공정은 LCMS로 모니터링하였다. 그 다음, 상기 반응물을 DCM (80 mL)을 추가하여 희석시켰다. 상기 생성 용액은 물 (pH = 8)에서 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하였고, 상 유기 층들을 복합시켰고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰고, 그리고 상기 여과액을 진공에서 농축 건조시켰다. 이로써 (1.0 g, 정제안됨) (갈색 고체)이 생성되었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 281.0.
Figure pct00878
250-mL 밑-둥근 플라스크에 주변 온도에서 tert-부틸 5-(2-플루오로에틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 6.28 mmol, 1.0 equiv), EtOH (40 mL), 2-브로모-1-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)에타논 (1.77 g, 6.30 mmol, 1.0 equiv) 및 NH4OAc (4.84 g, 62.8 mmol, 10.0 equiv)을 배치시켰다. 상기 생성 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였고, 그 다음 50도씨에서 16h 동안 교반하였다. 이 반응 공정은 LCMS로 모니터링하였다. LCM에서 62% 원하는 산물이 나타났다. 그 다음, 상기 반응물을 EA (300 mL)을 추가하여 희석시켰다. 상기 생성 용액을 염수 (2 x 80 mL)로 추출하였고, 상기 유기 층들을 복합시켰고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 그리고 상기 여과액을 진공에서 농축 건조시켰다. 상기 잔유물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)과 함께, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 상에 얹었다. 이로써 7-(2-플루오로에틸)-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (390 mg, 18.2%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 341.1.
Figure pct00879
50-mL 밑-둥근 플라스크에 주변 온도에서 7-(2-플루오로에틸)-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (370 mg, 1.09 mmol, 1.0 equiv), DMF (10 mL) 및 NIS (318 mg, 1.41 mmol, 1.30 equiv)을 배치시켰다. 상기 생성 혼합물을 RT에서 16h 동안 교반하였다. 이 반응 공정은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 80% 원하는 산물이 나타났다. 그 다음, 상기 반응물을 EA (150 mL)을 추가하여 희석시켰다. 상기 생성 용액을 염수 (3 x 70 mL)로 세척하였고, 상기 유기 층들을 복합시켰고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰고, 그리고 상기 여과액을 진공에서 농축 건조시켰다. 상기 잔유물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)과 함께, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 상에 얹었다. 이로써 7-(2-플루오로에틸)-3-요오드-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (254 mg, 50.1%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 467.0.
Figure pct00880
질소의 불활성 대기로 퍼지시켜, 유지되는 8-mL 바이알에 주변 온도에서 7-(2-플루오로에틸)-3-요오드-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (239 mg, 0.513 mmol, 1.0 equiv), DMF (10 mL), 3-클로로-2-메톡시아닐린 (88.9 mg, 0.564 mmol, 1.1 equiv), Ephos Pd G4 (188.3 mg, 0.205 mmol, 0.4 equiv), Ephos (109.7 mg, 0.205 mmol, 0.4 equiv) 및 Cs2CO3 (501 mg, 1.54 mmol, 3.0 equiv)을 배치시켰다. 상기 생성 혼합물을 3 h 동안 50℃에서 교반하였다. 이 반응 공정은 LCMS로 모니터링하였다. 그 다음, 상기 반응물을 EA (150 mL)을 추가하여 희석시켰다. 상기 생성 용액을 염수 (3 x 80 mL)로 세척하였고, 상기 유기 층들을 복합시켰고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰고, 그리고 상기 여과액을 진공에서 농축 건조시켰다. 상기 잔유물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)과 함께, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 상에 얹었다. 이로써 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-플루오로에틸)-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (240 mg, 94.4%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 496.1.
Figure pct00881
240 mg의 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-플루오로에틸)-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온은 Chiral-Prep-HPLC에 의해 정제되었다. 상기 수집된 분취물을 복합시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 동결건조시켜, (S)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-(2-플루오로에틸)-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (추정됨) (57.9 mg, 0.038 mmol, 48.3 % 수율) (황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 496.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 12.17 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.76-6.61 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 4.79-4.43 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.69-3.51 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.24-1.96 (m, 2H).
실시예 17. (R)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-(2-플루오로에틸)-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 745)
Figure pct00882
240 mg의 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-플루오로에틸)-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온은 Chiral-Prep-HPLC에 의해 정제되었다. 상기 수집된 분취물을 복합시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 동결건조시켜, (R)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-7-(2-플루오로에틸)-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (추정됨) (65.0 mg, 54.2% 수율) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 496.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.76-6.61 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 4.79-4.62 (m, 1H), 4.62-4.43 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.33-3.14 (m, 2H), 2.24-1.96 (m, 2H).
실시예 18. 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-[6-(옥세탄-3-일옥시)-1,5-나프티리딘-4-일]-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 777)
Figure pct00883
THF (10 mL) 내 사이클로프로판올 (767.46 mg, 13.213 mmol, 1.5 equiv)의 용액에 0 도씨에서 NaH (704.67 mg, 17.618 mmol, 2 equiv, 60%)를 추가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 8-브로모-2-플루오로-1,5-나프티리딘 (2 g, 8.809 mmol, 1.00 equiv)을 추가하였고, 상기 혼합물을 RT가 되도록 두었으며, 그리고 2h 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰고, DCM (3*25 mL)으로 추출하였다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 PE/EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모-2-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘 (1.7 g, 72.79%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 282.
Figure pct00884
1,4-디옥산 (20 mL) 내 8-브로모-2-(옥세탄-3-일옥시)-1,5-나프티리딘 (1 g, 3.557 mmol, 1.00 equiv) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스테난 (1.54 g, 4.268 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 용액으로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 Pd(PPh3)4 (0.62 g, 0.534 mmol, 0.15 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 90°C, 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 수성 층은 EtOAc (3x10 mL)로 추출되었다. 상기 잔유물을 PE/EA (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-(1-에톡시에테닐)-2-(옥세탄-3-일옥시)-1,5-나프티리딘 (780 mg, 80.52%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 273.
Figure pct00885
DMF (10 mL) 내 8-(1-에톡시에테닐)-2-(옥세탄-3-일옥시)-1,5-나프티리딘 (765 mg, 2.809 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 NBS (500.02 mg, 2.809 mmol, 1 equiv) 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 수성 층은 EtOAc (3x10 mL)로 추출되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 2-브로모-1-[6-(옥세탄-3-일옥시)-1,5-나프티리딘-4-일]에타논 (720 mg, 79.31%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 324.
Figure pct00886
EtOH (1 mL) 내 5-아자스피로[2.5]옥탄-6,8-디온 (10 mg, 0.072 mmol, 1.00 equiv) 및 AcONH4 (33.24 mg, 0.432 mmol, 6 equiv)의 교반된 용액으로 2-브로모-1-[6-(옥세탄-3-일옥시)-1,5-나프티리딘-4-일]에타논 (34.83 mg, 0.108 mmol, 1.5 equiv)을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 점적시켰다. 상기 생성 혼합물을 50°C, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 수성 층은 EtOAc (3x10 mL)로 추출되었다. 상기 잔유물을 PE / EA (1:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2'-[6-(옥세탄-3-일옥시)-1,5-나프티리딘-4-일]-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (1.2 g, 42.67%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 363.
Figure pct00887
DMF (15 mL) 내 2'-[6-(옥세탄-3-일옥시)-1,5-나프티리딘-4-일]-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (900 mg, 2.484 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 NIS (558.75 mg, 2.484 mmol, 1 equiv)를 점적하였다 . 상기 생성 혼합물을 1h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 3'-요오드-2'-[6-(옥세탄-3-일옥시)-1,5-나프티리딘-4-일]-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (870 mg, 71.74%) (갈색 고체)를 얻었다. 　
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 489.
Figure pct00888
DMF (10 mL) 내 3'-요오드-2'-[6-(옥세탄-3-일옥시)-1,5-나프티리딘-4-일]-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (50 mg, 0.102 mmol, 1 equiv) 및 Cs2CO3 (66.73 mg, 0.204 mmol, 2 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 3-클로로-2-메톡시아닐린 (19.37 mg, 0.122 mmol, 1.2 equiv) 및 EPhos (10.95 mg, 0.020 mmol, 0.2 equiv) 및 EPhos Pd G4 (9.41 mg, 0.010 mmol, 0.1 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 3h 동안 50 도씨 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시키면 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-[6-(옥세탄-3-일옥시)-1,5-나프티리딘-4-일]-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (6.1 mg, 11.50%) (황색 고체)을 얻었다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeOH, 10 분 이내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ11.57 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 1.38 (s, 4H), 1.28 (s, 1H).
실시예 19. 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥산-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 778)
Figure pct00889
질소 하에서 -20도씨로 냉각시킨, 건 THF (600 mL)내 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (40 g, 187.588 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 LiHMDS (188.33 g, 1125.528 mmol, 6 equiv) (THF내 1 M 용액 0.47 mL)을 점적 추가하였다. 20분 교반 후, 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (174.02 g, 750.352 mmol, 4 equiv)을 추가하였고, 이 용액을 -20 °C에서 5 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 5% aq KHSO4을 이용하여 pH7로 중화시켰다. 상기 수성 층을 DCM (5x1000 mL)으로 추출하였다. 상기 수거된 유기 층들을 물로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 증발시켜 건조되도록 하였다. 상기 잔유물은 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeOH, 10분 내 10%~ 50% 구배 ; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 3,5-디옥소-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트 (5 g, 9.41%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 284.
Figure pct00890
　EtOH (12 mL, 206.562 mmol, 48.77 equiv) 내 tert-부틸 3,5-디옥소-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트 (1.2 g, 4.235 mmol, 1.00 equiv) 및 클로로아세트알데히드 (0.83 g, 4.235 mmol, 1 equiv), NH4OAc (8.16 g, 105.875 mmol, 25 equiv) 용액은 24h 동안 80 도씨에서 교반되었다. 상기 수성 층은 EA (3x200 mL)으로 추출하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 [ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN; 검출기, UV 254 nm], 5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥산-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (600 mg, 68.69%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 207.
Figure pct00891
디옥산 (5 mL, 59.020 mmol, 42.71 equiv) 내 5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥산-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (285 mg, 1.382 mmol, 1.00 equiv) 및 비스(피나콜라토)디보론 (701.81 mg, 2.764 mmol, 2 equiv)의 용액으로 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (22.25 mg, 0.083 mmol, 0.06 equiv) 및 (1,5-사이클로옥타디엔) (메톡시)이리디움 (I) 이량체 (27.48 mg, 0.041 mmol, 0.03 equiv)를 추가하였다. 질소 대기 하에서 50도씨에서 하룻밤 동안 교반 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 333.
Figure pct00892
디옥산 (15 mL, 177.061 mmol, 53.47 equiv) 내 2'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥산-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (1.1 g, 3.311 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-4-요오드피리딘 (0.81 g, 3.642 mmol, 1.1 equiv)의 용액으로 K2CO3 (1.37 g, 9.933 mmol, 3 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.24 g, 0.331 mmol, 0.1 equiv)를 추가하였다. 질소 대기 하에서 80도씨에서 3h 동안 교반 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수성 층을 EA (8x100 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN; 검출기, UV 254 nm], 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥산-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (280 mg, 28.06%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 302.
Figure pct00893
DMF (5 mL, 64.609 mmol, 87.91 equiv) 내 2'-(3-하이드록시피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥산-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (220 mg, 0.735 mmol, 1.00 equiv) 및 (요오드아미노)술파닐 (127.13 mg, 0.735 mmol, 1 equiv)의 용액을 1h 동안 rt에서 교반하였다. 상기 수성 층을 EA (8x100 mL)로 추출하였다. 이로써 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥산-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (310 mg, 98.73%) (갈색 오일)을 얻었다. 　
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 428.
Figure pct00894
DMF (8 mL, 103.374 mmol, 220.82 equiv) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥산-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (200 mg, 0.468 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (88.54 mg, 0.562 mmol, 1.2 equiv)의 용액으로 Cs2CO3 (305.06 mg, 0.936 mmol, 2 equiv), EPhos (50.07 mg, 0.094 mmol, 0.2 equiv) 및 EPhos Pd G4 (43.00 mg, 0.047 mmol, 0.1 equiv)를 추가하였다. 질소 대기 하에서 50도씨에서 2h 동안 교반 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수성 층을 EA (5x50 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN; 검출기, UV 254 nm], 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥산-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (24.4 mg, 11.32%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 457.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 6.09 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 5H), 3.61 - 3.47 (m, 4H), 2.13 (td, J = 13.0, 4.8 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 13.3 Hz, 2H).
실시예 20. 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥세탄-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 748)
Figure pct00895
DCM (50 mL) 내 메틸 3-(아미노메틸)옥세탄-3-카르복실레이트 염산염 (4 g, 22.024 mmol, 1 equiv) 및 Et3N (6.68 g, 66.072 mmol, 3 equiv)의 교반된 혼합물에 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (3 g, 22.024 mmol, 1 equiv)를 0°C, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 메틸 3-[(3-메톡시-3-옥소프로판아미도)메틸]옥세탄-3-카르복실레이트 (5 g, 92.58%) (밝은 황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 246.
Figure pct00896
톨루엔 (30 mL) 내 MeOH (20 mL) 에서 메틸 3-[(3-메톡시-3-옥소프로판아미도)메틸]옥세탄-3-카르복실레이트 (5 g, 20.389 mmol, 1 equiv) in MeOH (20 mL)의 교반된 혼합물로 MeONa (2.20 g, 40.778 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80°C에서 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 pH 7로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 7,9-디옥소-2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트 (2 g, 46.01%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 214.
Figure pct00897
MeCN (20 mL) 내 메틸 7,9-디옥소-2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트 (2 g, 9.381 mmol, 1 equiv) 및 H2O (2 mL)의 혼합물을 5 h 동안 90°C, 질소 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난-7,9-디온 (1.4 g, 96.18%) (황색 고체)를 얻었다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 156.
Figure pct00898
EtOH (15 mL) 내 2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난-7,9-디온 (1.4 g, 9.023 mmol, 1 equiv) 및 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (1.97 g, 9.023 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 EtOAc (3.18 g, 36.092 mmol, 4 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C에서 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm], 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥세탄-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (150 mg, 6.08%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 274.
Figure pct00899
DMF (3 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥세탄-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (150 mg, 0.549 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 NIS (123.50 mg, 0.549 mmol, 1 equiv)를 0°C, 질소 대기 하에서 천천히 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm], 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥세탄-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (65 mg, 29.67%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 400.
Figure pct00900
2 mL 밀봉된 튜브로 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥세탄-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (60 mg, 0.150 mmol, 1.00 equiv),3-클로로-2-메톡시아닐린 (28.43 mg, 0.180 mmol, 1.2 equiv), Ephos Pd G4 (20.71 mg, 0.022 mmol, 0.15 equiv), EPhos (24.12 mg, 0.045 mmol, 0.3 equiv), Cs2CO3 (97.95 mg, 0.300 mmol, 2 equiv), 및 DMF (2 mL)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeOH, 15분 내 10%~ 60% 구배, 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥세탄-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (11.1 mg, 17.03%) (백색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.75 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.51 (d, 2H), 4.96 (d, 2H), 6.11 (dd, 1H), 6.55 - 6.70 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 2H), 8.38 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 12.12 (s, 1H).
실시예 21. 메틸 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (화합물 490)
Figure pct00901
DCM (5 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (200 mg, 0.735 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (222.98 mg, 2.205 mmol, 3 equiv)의 교반된 혼합물로 메틸 클로로포르메이트 (83.29 mg, 0.882 mmol, 1.2 equiv)를 0 도씨, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 0 도씨에서 물을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 30분 내 10%~ 30% 구배; 검출기, UV 220 nm]. 이로써 메틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (120 mg, 49.46%) (백색 고체)를 얻었다.　
LC-MS: M+H 수득값: 331.
Figure pct00902
DMF (3 mL) 내 메틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c] 피리딘]-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.424 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (104.89 mg, 0.466 mmol, 1.1 equiv)의 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 생성 혼합물을 물로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)로 정제시켜, 메틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c] 피리딘]-1-카르복실레이트 (66 mg, 34.13%) (황색 고체)를 얻었다.　
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 457.
Figure pct00903
DMF (2 mL) 내 메틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.132 mmol, 1.00 equiv), 3-클로로-2-메톡시아닐린 (31.09 mg, 0.198 mmol, 1.5 equiv), EPhos Pd G4 (12.08 mg, 0.013 mmol, 0.1 equiv), EPhos (14.07 mg, 0.026 mmol, 0.2 equiv), 및 Cs2CO3 (128.55 mg, 0.396 mmol, 3 equiv) 의 혼합물을 1 h 동안 50 도씨, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 30 분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 메틸 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (27 mg, 42.25%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 486.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ9.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.27 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 19.8 Hz, 5H), 3.74 (d, J = 16.8 Hz, 5H).
실시예 22. (3S)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-N-메틸-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복스아미드 (화합물 500)
Figure pct00904
DCM (20 mL) 내 To a 교반된 혼합물 of 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (1 g, 3.493 mmol, 1 equiv) 및 N-메틸카르바모일 클로라이드 (0.33 g, 3.493 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물에 TEA (2.43 mL, 17.465 mmol, 5 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10%~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-N-메틸-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복스아미드 (500 mg, 41.69%) (황색 고체)를 얻었다.
Figure pct00905
DCM (10 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-N-메틸-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복스아미드 (400 mg, 1.165 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 NIS (262.10 mg, 1.165 mmol, 1 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10%~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-N-메틸-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복스아미드 (260 mg, 47.56%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
Figure pct00906
DMF (5 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-N-메틸-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복스아미드 (100 mg, 0.213 mmol, 1 equiv)　및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (33.58 mg, 0.213 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로　Cs2CO3 (138.87 mg, 0.426 mmol, 2 equiv), EPhos (22.79 mg, 0.043 mmol, 0.2 equiv) 및　EPhos Pd G4 (78.30 mg, 0.085 mmol, 0.4 equiv)를　일부분씩 실온에서　질소　대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 20분 내 0%~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: IPA--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 17분 내 30% B에서 30% B로; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 7.27; RT2(min): 13.92; 샘플 용매: ETOH: DCM=1: 1; 주입 용적: 1 mL; 운용 횟수: 8),　(3S)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-N-메틸-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복스아미드 (39.1 mg, 33.35%)　(백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 499.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ9.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.71 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 4H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 12.9, 7.8, 5.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H).
실시예 23. (3R)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-N-메틸-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복스아미드 (화합물 499)
Figure pct00907
DCM (20 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (1 g, 3.493 mmol, 1 equiv) 및 N-메틸카르바모일 클로라이드 (0.33 g, 3.493 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 TEA (2.43 mL, 17.465 mmol, 5 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10%~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-N-메틸-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복스아미드 (500 mg, 41.69%) (황색 고체)를 얻었다.
Figure pct00908
DCM (10 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-N-메틸-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복스아미드 (400 mg, 1.165 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 NIS (262.10 mg, 1.165 mmol, 1 equiv)을 일부분씩 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10%~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-N-메틸-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복스아미드 (260 mg, 47.56%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
Figure pct00909
DMF (5 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-N-메틸-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복스아미드 (100 mg, 0.213 mmol, 1 equiv)　및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (33.58 mg, 0.213 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로　Cs2CO3 (138.87 mg, 0.426 mmol, 2 equiv),　EPhos (22.79 mg, 0.043 mmol, 0.2 equiv) 및 EPhos Pd G4 (78.30 mg, 0.085 mmol, 0.4 equiv)를 일부분씩 실온에서　질소　대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2h 동안 50°C,　질소　대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 20분 내 0%~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 상기 미정제 산물 (100mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: IPA--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 17분 내 30% B ~ 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 7.27; RT2(min): 13.92; 샘플 용매: ETOH: DCM=1: 1; 주입 용적: 1 mL; 운용 횟수: 8),　(3R)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-N-메틸-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복스아미드 (24.8 mg, 23.11%)　(백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 499.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ9.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.1, 5.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 4H), 3.42 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 13.0, 7.9, 4.9 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H).
실시예 24. 메틸 (3R)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (화합물 498)
Figure pct00910
EtOH (20mL) 내 tert-부틸 8,10-디옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 (3 g, 11.181 mmol, 1 equiv) 및 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (2.44 g, 11.181 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 NH4OAc (3.45 g, 44.724 mmol, 4 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 50도씨에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10%~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (3.4 g, 78.69%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 387.2.
Figure pct00911
1,4-디옥산 (50 mL) 내 tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (3 g, 7.763 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 HCl(가스)를 일부분씩 실온 온도에서 추가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 물 (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (2.5 g, 112.47%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 273.1.
Figure pct00912
DCM (10 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (500 mg, 1.746 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 TEA (530.14 mg, 5.238 mmol, 3 equiv)로 30분 동안 0°C, 질소 대기 하에서 처리하였고, 이어서 메틸 클로로포르메이트 (165.01 mg, 1.746 mmol, 1 equiv)을 일부분씩 rt에서 추가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 수성 층을 DCM (3x20 mL)으로 추출하였다. 상기 복합된 유기상을 진공 하에서 농축시켜, 메틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (360 mg, 59.87%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 345.1.
Figure pct00913
DMF (4 mL) 내 메틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (350 mg, 1.016 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (274.41 mg, 1.219 mmol, 1.2 equiv)를 일부분씩 rt에서 추가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 3h 동안 rt에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 10ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 메틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (335 mg, 70.09%) (황갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 471.0.
Figure pct00914
DMF (4 mL) 내 메틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (310 mg, 0.659 mmol, 1.00 equiv), EPhos Pd G4 (60.55 mg, 0.066 mmol, 0.1 equiv) 및 EPhos (70.51 mg, 0.132 mmol, 0.2 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (429.58 mg, 1.318 mmol, 2 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (124.67 mg, 0.791 mmol, 1.2 equiv)를 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 5h 동안 50도씨에서 교반하였다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, MeOH (3x1mL)로 세척하였다. 상기 미정제 산물을 Pre-Chriral HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 23분 내 20% B ~ 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 12.71; RT2(min): 19.13; 샘플 용매: ETOH: DCM=1: 1; 주입 용적: 0.8 mL; 운용 횟수: 6), 메틸 (3R)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (25.1 mg, 7.57%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) 수득값: 500.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.44 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.08 (s, 1H).
실시예 25. 메틸 (3S)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (화합물 497)
Figure pct00915
EtOH (20 mL) 내 tert-부틸 8,10-디옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 (3 g, 11.181 mmol, 1 equiv) 및 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (2.44 g, 11.181 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 NH4OAc (3.45 g, 44.724 mmol, 4 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 50도씨에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10%~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (3.4 g, 78.69%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 387.2.
Figure pct00916
1,4-디옥산 (50 mL) 내 tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (3 g, 7.763 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 HCl(가스)을 일부분씩 실온 온도에서 추가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 물 (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (2.5 g, 112.47%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 273.1.
Figure pct00917
DCM (10 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (500 mg, 1.746 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 TEA (530.14 mg, 5.238 mmol, 3 equiv)로 30분 동안 0°C, 질소 대기 하에서 처리하였고, 이어서 메틸 클로로포르메이트 (165.01 mg, 1.746 mmol, 1 equiv)을 일부분씩 rt에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 1h 동안 교반하였고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 수성 층을 DCM (3x20 mL)으로 추출하였다. 상기 복합된 유기상을 진공 하에서 농축시켜 메틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (360 mg, 59.87%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 345.1.
Figure pct00918
DMF (4 mL) 내 메틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (350 mg, 1.016 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (274.41 mg, 1.219 mmol, 1.2 equiv)를 일부분씩 rt에서 추가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 3h 동안 rt에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 10ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 메틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (335 mg, 70.09%) (황갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 471.0.
Figure pct00919
DMF (4 mL) 내 메틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (310 mg, 0.659 mmol, 1.00 equiv), EPhos Pd G4 (60.55 mg, 0.066 mmol, 0.1 equiv), 및 EPhos (70.51 mg, 0.132 mmol, 0.2 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (429.58 mg, 1.318 mmol, 2 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (124.67 mg, 0.791 mmol, 1.2 equiv)를 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 5h 동안 50도씨에서 교반하였다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, MeOH (3x1mL)로 세척하였다. 상기 미정제 산물을 Pre-Chriral HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 23분 내 20% B ~ 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 12.71; RT2(min): 19.13; 샘플 용매: ETOH: DCM=1: 1; 주입 용적: 0.8 mL; 운용 횟수: 6), 메틸 (3S)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피롤리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (25.7 mg, 7.74%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 500.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.44 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.08 (s, 1H).
실시예 26 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1-(2,2-디플루오로에틸)-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 519)
Figure pct00920
EtOH (10 mL) 내 tert-부틸 7,9-디옥소-2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.966 mmol, 1.00 equiv) 및 NH4OAc (606.27 mg, 7.864 mmol, 4 equiv)의 혼합물을 하룻밤 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물로 세척하였다. 이로써 tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (470 mg, 64.19%) (백색 고체)를 얻었다.　
LC-MS: M+H 수득값: 373.
Figure pct00921
DMF (6 mL) 내 tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.806 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (199.37 mg, 0.887 mmol, 1.1 equiv)의 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 30 분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (300 mg, 74.73%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 499.
Figure pct00922
DMF (6 mL) 내 tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.602 mmol, 1.00 equiv), 3-클로로-2-메톡시아닐린 (142.32 mg, 0.903 mmol, 1.5 equiv), EPhos Pd G4 (55.30 mg, 0.060 mmol, 0.1 equiv), EPhos (64.39 mg, 0.120 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (588.48 mg, 1.806 mmol, 3 equiv)의 혼합물을 1 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 30 분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 tert-부틸 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (300 mg, 94.38%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 528.
Figure pct00923
1,4-디옥산 (6 mL) 내 HCl(가스)에서 tert-부틸 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.568 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물을 공기 대기 하에서 하룻밤 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 (aq.)을 이용하여 pH 8로 염기화시켰다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물로 세척하였다. 상기 미정제 산물/생성 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 이로써 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (200 mg, 82.27%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 428.
Figure pct00924
MeCN (4 mL) 내 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (200 mg, 0.467 mmol, 1 equiv), 1,1-디플루오로-2-요오드에탄 (107.67 mg, 0.560 mmol, 1.2 equiv), 및 DIEA (181.24 mg, 1.401 mmol, 3 equiv)의 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 30 분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1-(2,2-디플루오로에틸)-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (50 mg, 21.64%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 492.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ8.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.3, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 6.7, 5.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.48 (m, 2H), 6.27 - 5.77 (m, 2H), 4.03 - 3.79 (m, 9H), 3.36 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 3.7 Hz, 1H).
실시예 27. (6S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-6-(프리플루오로메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 508)
Figure pct00925
1,4-디옥산 (30 mL) 내 트리부틸(1-에톡시에테닐)스테난 (12.04 g, 33.326 mmol, 2.0 equiv)　및 8-브로모-2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘 (4 g, 16.663 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로　PPh3 (2.19 g, 8.332 mmol, 0.5 equiv)를　일부분씩 실온에서　질소　대기 하에서 추가하였다.　상기 생성 혼합물을 90°C, 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다.　상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc　(3　x 100　mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.　상기 잔유물을 PE/EA　(5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-(1-에톡시에테닐)-2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘 (3.2 g, 83.05%)　(미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 232.
Figure pct00926
THF (25 mL)　및 H2O (5 mL) 내 8-(1-에톡시에테닐)-2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘 (3 g, 12.973 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로　NBS (2.31 g, 12.973 mmol, 1.0 equiv)를　일부분씩 실온에서　공기 대기 하에서 추가하였다.　상기 생성 혼합물을 50 °C, 공기 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다.　상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA　(7:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-브로모-1-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}에타논 (2.6 g, 71.05%)　(백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 282.
Figure pct00927
EtOH (15 mL) 내 2-브로모-1-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}에타논 (1 g, 3.545 mmol, 1.0 equiv)　및 6-(프리플루오로메틸)피페리딘-2,4-디온 (0.71 g, 3.900 mmol, 1.1 equiv)의 교반된 용액으로NH4OAc (1.37 g, 17.725 mmol, 5.0 equiv)를　일부분씩 실온에서　질소　대기 하에서 추가하였다.　상기 생성 혼합물을 50°C, 질소 대기 하에서 6 h 동안 교반하였다.　상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 수성층은 EtOAc (3x30 mL)로 추출되었다.　상기 잔유물을 PE/EA　(1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-6-(프리플루오로메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (850 mg, 66.00%)　(옅은 황색 고체)를 얻었다.　
LC-MS: M+H 수득값: 364.
Figure pct00928
　DMF (10 mL) 내 2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-6-(프리플루오로메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (500 mg, 1.376 mmol, 1.0 equiv)의 교반된 용액으로　NIS (340.60 mg, 1.514 mmol, 1.1 equiv)를　일부분씩 실온에서　공기 대기 하에서 추가하였다.　상기 생성 혼합물을 50 °C, 공기 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다.　상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc　(3　x 50　mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.　상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH　(40:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-요오드-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-6-(프리플루오로메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (450 mg, 66.84%)　(옅은 황색 고체)를 얻었다.　
LC-MS: M+H 수득값: 490.
Figure pct00929
DMF (2 mL) 내 3-요오드-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-6-(프리플루오로메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (40 mg, 0.082 mmol, 1.00 equiv)　및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (25.77 mg, 0.164 mmol, 2.0 equiv)의 교반된 용액으로　EPhos (21.86 mg, 0.041 mmol, 0.5 equiv),　EPhos Pd G4 (37.55 mg, 0.041 mmol, 0.5 equiv)　및 Cs2CO3 (79.92 mg, 0.246 mmol, 3.0 equiv)를　일부분씩　실온에서　질소　대기 하에서 추가하였다.　상기 생성 혼합물을 50°C, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다.　상기 생성 혼합물을 CH2Cl2　(3　x 20　mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.　미정제 산물 (mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어(컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3um; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1)( 0.1%DEA ): EtOH=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL),　(6S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-6-(프리플루오로메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.1 mg, 18.98%)　(백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 520.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.06 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 6.75 - 6.62 (m, 2H), 6.15 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.24 (s, 1H).
실시예 28. (6R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-6-(프리플루오로메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 507)
Figure pct00930
DMF (2 mL) 내 3-요오드-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-6-(프리플루오로메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (40 mg, 0.082 mmol, 1.00 equiv)　및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (25.77 mg, 0.164 mmol, 2.0 equiv)의 교반된 용액으로　EPhos (21.86 mg, 0.041 mmol, 0.5 equiv),　EPhos Pd G4 (37.55 mg, 0.041 mmol, 0.5 equiv)　및 Cs2CO3 (79.92 mg, 0.246 mmol, 3.0 equiv)를　일부분씩　실온에서　질소　대기 하에서 추가하였다.　상기 생성 혼합물을 50°C, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다.　상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2　(3　x 20　mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.　미정제 산물 (mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어(컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3um; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1)( 0.1%DEA): EtOH=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL),　(6R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-6-(프리플루오로메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (13.6 mg, 25.44%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 520.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.06 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 6.75 - 6.62 (m, 2H), 6.15 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.24 (s, 1H).
실시예 29. 3'-[(3-브로모-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 561)
Figure pct00931
EtOH (50 mL) 내 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (5 g, 22.933 mmol, 1 equiv) 및 tert-부틸 3,5-디옥소-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (6.47 g, 22.933 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 NH4OAc (10.61 g, 137.598 mmol, 6 equiv)를 일부분씩 50도씨에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 수성 층을 EA (3x20mL)로 추출시켜, tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (7 g, 76.22%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 401.4.
Figure pct00932
DMF (50 mL) 내 이소프로필 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (5 g, 12.939 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (3.49 g, 15.527 mmol, 1.2 equiv)를 일부분씩 rt에서 추가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 50mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수 (3x150 mL)로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (6 g, 88.10%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 527.1.
Figure pct00933
반응 용기에서 1,4-디옥산 (50 mL)에서 tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (5 g, 1 equiv)의 교반된 용액으로 HCl(가스)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 NaHCO3을 이용하여 pH=7로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다 (3 x 25 mL). 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-1',4',5',6'-테트라히드로스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘] (3 g, 75.38%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 426.9.
Figure pct00934
DCM (20 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (1.6 g, 3.754 mmol, 1 equiv)의 용액을 30분 동안 0°C에서, 질소 대기 하에서 TEA (1.14 g, 11.262 mmol, 3 equiv)로 처리하고, 이어서 아크릴로일 클로라이드 (509.64 mg, 5.631 mmol, 1.5 equiv)를 일부분씩 rt에서 추가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 1h 동안 교반하였다. 상기 반응은 rt에서 이소프로판올로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM:EtOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (1.63 g, 90.56%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 481.2.
Figure pct00935
DMF (15 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (1 g, 2.082 mmol, 1 equiv) 및 3-브로모-2-메톡시아닐린 (546.90 mg, 2.707 mmol, 1.3 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (382.50 mg, 0.416 mmol, 0.2 equiv), EPhos (222.70 mg, 0.416 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (1.36 g, 4.164 mmol, 2 equiv)를 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 2h 동안 50도씨에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 EA (3x5mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM:MeOH=12:1)로 정제시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 미정제 산물 (130mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3*H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 24% B ~ 54% B, 54% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(min): 7.17), 3'-[(3-브로모-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (24.4 mg, 2.11%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) 수득값: 554.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.43 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 6.7, 5.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.93 - 6.74 (m, 2H), 6.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.20 - 6.08 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H),2.85 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.76 (s, 2H).
실시예 30. 3'-{[3-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]아미노}-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 560)
Figure pct00936
DMF (10 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (500 mg, 1.041 mmol, 1 equiv) 및 3-플루오로-2-(메틸술파닐)아닐린 (196.40 mg, 1.249 mmol, 1.2 equiv)의 용액으로 Cs2CO3 (678.39 mg, 2.082 mmol, 2 equiv) 및 EPhos Pd G4 (191.25 mg, 0.208 mmol, 0.2 equiv) 및 EPhos (111.35 mg, 0.208 mmol, 0.2 equiv)를 추가하였다. 질소 대기 하에서 50℃에서 3h 동안 교반한 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수성 층을 EA (6x100 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN; 검출기, UV 254 nm], 3'-{[3-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]아미노}-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (8.3 mg, 1.56%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 510.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.48 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 2H), 6.50 - 6.42 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 23.4, 10.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.98 (q, J = 12.6 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 12.1 Hz, 2H).
실시예 31. 3'-[(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 559)
Figure pct00937
DMF (6 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (500 mg, 1.041 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-5-플루오로-2-메톡시아닐린 (219.36 mg, 1.249 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (191.25 mg, 0.208 mmol, 0.2 equiv),EPhos (111.35 mg, 0.208 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (678.39 mg, 2.082 mmol, 2 equiv)를 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 2h 동안 50도씨에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 EA (3 x 5 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM:MeOH=15:1)로 정제시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3*H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 24% B ~ 54% B, 54% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(min): 7.32), 3'-[(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (21.9 mg, 3.95%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) 수득값: 528.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.53 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 6.6, 5.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 16.6, 2.5 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H),2.85 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (s, 2H).
실시예 32. 3'-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 558)
Figure pct00938
DMF (10 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (300 mg, 0.625 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-2-에틸아닐린 (116.65 mg, 0.750 mmol, 1.2 equiv)의 용액으로 Cs2CO3 (407.04 mg, 1.250 mmol, 2 equiv) 및 EPhos Pd G4 (114.75 mg, 0.125 mmol, 0.2 equiv), EPhos (66.81 mg, 0.125 mmol, 0.2 equiv)을 추가하였다. 질소 대기 하에서 50℃에서 5h 동안 교반한 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수성 층을 EA (6x50 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN; 검출기, UV 254 nm], 3'-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (10.8 mg, 3.32%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 508.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.39 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 2.7 Hz, 4H), 2.82 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.21 (q, J = 7.9 Hz, 3H).
실시예 33. 3'-[(2-에틸-3-플루오로페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 557)
Figure pct00939
DMF (1.5 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (100 mg, 0.208 mmol, 1 equiv) 및 2-에틸-3-플루오로아닐린 (34.77 mg, 0.250 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (38.25 mg, 0.042 mmol, 0.2 equiv), EPhos (22.27 mg, 0.042 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (135.68 mg, 0.416 mmol, 2 equiv)를 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 2h 동안 50도씨에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물을 역상 섬광(MeCN:H2O=47:53)에 의해 다음 조건으로 정제시켜, 3'-[(2-에틸-3-플루오로페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (8.7 mg, 8.08%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) 수득값: 492.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.35 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 2H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 6.66 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 16.7, 2.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.85 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.18 (q, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 34. 1-(부트-2-이노일)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 555)
Figure pct00940
5 mL 밑-둥근 플라스크로 1,4-디옥산 (6.12 mL, 201.540 mmol, 21.65 equiv) 내 tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (4.9 g, 9.309 mmol, 1 equiv) 및 HCl(가스)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온 온도에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (3.9 g, 98.29%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 427.
Figure pct00941
피리딘 (4 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (200 mg, 0.469 mmol, 1 equiv) 및 2-부티노산 (43.39 mg, 0.516 mmol, 1.1 equiv)의 교반된 용액으로 HOBT (76.08 mg, 0.563 mmol, 1.2 equiv) 및 EDC*HCl (107.94 mg, 0.563 mmol, 1.2 equiv)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 이 반응은 물로 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 20:1)로 정제시켜, 1-(부트-2-이노일)-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (160 mg, 69.27%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 493.
Figure pct00942
DMF (3 mL) 내 1-(부트-2-이노일)-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (150 mg, 0.305 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (144.06 mg, 0.915 mmol, 3 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (55.98 mg, 0.061 mmol, 0.2 equiv) 및 EPhos (32.59 mg, 0.061 mmol, 0.2 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50도씨에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 물로 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜, 1-(부트-2-이노일)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 522.
1H NMR 11.42(s, 1H), 8.48(d, 1H), 8.32(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.43-7.47(dd, 1H, J1=5.4Hz, J2=6.6Hz), 7.35 (s,1H), 6.58-6.67(m, 2H), 6.07-6.10(dd, 1H, J1=1.8Hz, J2=7.5Hz), 4.18-4.32(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.51(s, 2H), 2.84-2.92(t, 1H, J=18H), 2.04(s, 3H), 1.76-1.82(m, 3H), 1.24(s, 1H), 0.83-0.85(d, 1H, J=6H).
실시예 35. 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1-[4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 522)
Figure pct00943
DMF (5 mL, 64.609 mmol, 137.69 equiv) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (200 mg, 0.469 mmol, 1 equiv) 및 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에논산 (66.67 mg, 0.516 mmol, 1.1 equiv)의 교반된 용액으로 HATU (214.10 mg, 0.563 mmol, 1.2 equiv) 및 DIEA (90.97 mg, 0.704 mmol, 1.5 equiv)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 물로 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (210 mg, 83.28%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 538.
Figure pct00944
DMF (5 mL) 내 1-[4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (200 mg, 0.372 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (175.97 mg, 1.116 mmol, 3 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (68.37 mg, 0.074 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (363.79 mg, 1.116 mmol, 3 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 물로 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3*H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 35% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254；220 nm; RT1(min): 7.82), 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1-[4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (15.9 mg, 8.95%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 567.
1H NMR 11.43(s, 1H), 8.48(d, 1H, J=2.4Hz), 8.32(d, 1H, J=4.8Hz), 7.69(s, 1H), 7.42-7.46(dd, 1H, J1=5.1Hz, J2=6.6Hz), 7.34(s, 1H), 6.60-6.66(m, 4H), 6.07-6.10(dd, 1H, J1=1.8Hz, J2=7.8Hz), 4.42(d, 1H, J=2.4Hz), 4.03(d, 1H, J=1.8Hz), 3.84(s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.21-3.30(m, 1H), 3.03-3.04(m, 2H), 2.79-2.87(m, 1H), 2.15(s, 6H), 1.92-1.97(m, 2H), 1.70-1.77(m, 2H).
실시예 36. 3'-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 590)
Figure pct00945
DMF (4 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (300 mg, 0.625 mmol, 1 equiv) 및 3,4-디클로로아닐린 (121.44 mg, 0.750 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (114.75 mg, 0.125 mmol, 0.2 equiv), EPhos (66.81 mg, 0.125 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (407.04 mg, 1.250 mmol, 2 equiv)를 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 2h 동안 50도씨에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 10ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x50 mL)로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (90 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3*H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 28% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.43), 3'-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (12.5 mg, 3.86%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) 수득값: 514.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.47 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 6.6, 5.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.79 - 5.67 (m, 1H), 4.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H),2.84 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.76 (t, J = 12.3 Hz).
실시예 37. 3'-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 589)
Figure pct00946
DMF (10 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (300 mg, 0.625 mmol, 1.0 equiv)　및 2,3-디클로로아닐린 (202.39 mg, 1.250 mmol, 2.0 equiv)의 교반된 용액으로　Cs2CO3 (407.04 mg, 1.250 mmol, 2.0 equiv),　EPhos (66.81 mg, 0.125 mmol, 0.2 equiv)　및 EPhos Pd G4 (114.75 mg, 0.125 mmol, 0.2 equiv)를　일부분씩 실온에서　질소　대기 하에서 추가하였다.　상기 생성 혼합물을 50°C, 질소 대기 하에서 3 h 동안 교반하였다.　상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2　(3　x 100　mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.　상기 미정제 산물 (200 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3*H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 37% B ~ 48% B, 48% B; 파장: 254220 nm; RT1(min): 8.05),　3'-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (46.4 mg, 14.39%)　(미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 514.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.51 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 6.94 - 6.80 (m, 3H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 2.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.77 (s, 2H).
실시예 38. 3'-[(4-클로로-3-플루오로페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 588)
Figure pct00947
DMF (10 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (300 mg, 0.625 mmol, 1.0 equiv)　및 4-클로로-3-플루오로아닐린 (181.84 mg, 1.250 mmol, 2.0 equiv)의 교반된 용액으로　Cs2CO3 (407.04 mg, 1.250 mmol, 2.0 equiv),　EPhos (66.81 mg, 0.125 mmol, 0.2 equiv)　및 EPhos Pd G4 (114.75 mg, 0.125 mmol, 0.2 equiv)를　일부분씩 실온에서　질소　대기 하에서 추가하였다.　상기 생성 혼합물을 50°C, 질소 대기 하에서 3 h 동안 교반하였다.　상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2　(3　x 100　mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.　상기 미정제 산물 (200 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3*H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 35% B ~ 47% B, 47% B; 파장: 254220 nm; RT1(min): 7.7),　3'-[(4-클로로-3-플루오로페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (51.1 mg, 16.41%)　(백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 498.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.49 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 16.6, 2.5 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.27 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 11.9 Hz, 2H).
실시예 39. 3'-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 587)
Figure pct00948
DMF (4 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (300 mg, 0.625 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 (109.11 mg, 0.750 mmol, 1.2 equiv) 의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (114.75 mg, 0.125 mmol, 0.2 equiv), EPhos (66.81 mg, 0.125 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (407.04 mg, 1.250 mmol, 2 equiv)를 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 최종 반응 혼합물은 2h 동안 50도씨에서 마이크로파장 방사에 의해 조사되었다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 EA (3x5mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x20mL)로 추출하였다. 상상기 복합된 유기층들을 염수(3x50mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (60 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3*H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 35% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(min): 7.45), 3'-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (28.0 mg, 8.98%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) 수득값: 498.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.41 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.52 - 6.47 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.85 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.97 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 12.1 Hz, 2H).
실시예 40. 3'-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 586)
Figure pct00949
DMF (5 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (300 mg, 0.625 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-2-플루오로아닐린 (181.84 mg, 1.250 mmol, 2 equiv) 의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (86.06 mg, 0.094 mmol, 0.15 equiv), EPhos (100.22 mg, 0.188 mmol, 0.3 equiv) 및 Cs2CO3 (407.04 mg, 1.250 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 100mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 50%; 검출기, UV 254 nm). 3'-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온(100 mg)를 얻기 위해, 그 다음 상기 미정제 산물 (60 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3*H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 30% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(min): 6.57), 3'-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (19.1 mg, 6.09%) (미색 고체)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.75 (t, 2H), 1.91 - 2.03 (q, 2H), 2.85 (t, 1H), 3.28 (t, 1H), 3.49 - 3.55 (m, 2H), 4.05 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 5.71 (dd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 6.19 - 6.30 (m, 1H), 6.67 - 6.77 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.49 (s, 1H).
실시예 41. 3'-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 585)
Figure pct00950
DMF (5 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (300 mg, 0.625 mmol, 1 equiv) 및 2,3-디플루오로아닐린 (161.29 mg, 1.250 mmol, 2 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (86.06 mg, 0.094 mmol, 0.15 equiv), EPhos (100.22 mg, 0.188 mmol, 0.3 equiv) 및 Cs2CO3 (407.04 mg, 1.250 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 50 °C, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 100mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm], 3'-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온(100 mg)를 얻었다. 상기 반-정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3*H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 30% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(min): 6.57), 3'-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (41.6 mg, 13.75%) (미색 고체)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.75 (t, 2H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 2.85 (t, 1H), 3.28 (t, 1H), 3.52 (t, 2H), 4.05 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 5.71 (dd, 1H), 6.07 - 6.15 (m, 1H), 6.11 - 6.19 (m, 1H), 6.52 - 6.63 (m, 1H), 6.64 - 6.74 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 11.48 (s, 1H).
실시예 42. 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-6-(프리플루오로메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 595)
Figure pct00951
EtOH (15 mL) 내 2-브로모-1-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}에타논 (1 g, 3.545 mmol, 1.0 equiv)　및 6-(프리플루오로메틸)피페리딘-2,4-디온 (0.71 g, 3.900 mmol, 1.1 equiv)의 교반된 용액으로NH4OAc (1.37 g, 17.725 mmol, 5.0 equiv)를　일부분씩 실온에서　질소　대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C, 질소 대기 하에서 6 h 동안 교반하였다. 상기 수성 층은 EtOAc (3x30 mL)로 추출되었다. 상기 잔유물을 PE/EA　(1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-6-(프리플루오로메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (850 mg, 66.00%)　(옅은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 364.
Figure pct00952
DMF (5 mL) 내 2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-6-(프리플루오로메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 0.826 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (222.94 mg, 0.991 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 1h 동안 40 도씨에서 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN; 검출기, UV 254 nm], 3-요오드-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-6-(프리플루오로메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg, 22.28%) (황색 고체)를 얻었다.　
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 490.
Figure pct00953
DMF (2 mL) 내 3-요오드-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-6-(프리플루오로메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 0.143 mmol, 1 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (40.39 mg, 0.286 mmol, 2 equiv)의 용액으로 Cs2CO3 (139.87 mg, 0.429 mmol, 3 equiv) 및 EPhos Pd G4 (26.29 mg, 0.029 mmol, 0.2 equiv), EPhos (15.30 mg, 0.029 mmol, 0.2 equiv)을 추가하였다. 질소 대기 하에서 50℃에서 3h 동안 교반한 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN; 검출기, UV 254 nm], 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-6-(프리플루오로메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5 mg, 6.27%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 503.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ14.26 (s, 1H), 13.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 12.69 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 12.50 (s, 1H), 12.43 (s, 1H), 12.42 (s, 1H), 11.40 - 11.35 (m, 1H), 11.27 (dd, J = 10.7, 1.7 Hz, 1H), 10.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.97 (s, 3H), 8.63 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 5.99 (s, 2H).
실시예 43. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-플루오로에틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 473)
Figure pct00954
DMF (5 mL) 내 7-(2-플루오로에틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 0.992 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (646.51 mg, 1.984 mmol, 2 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (234.54 mg, 1.488 mmol, 1.5 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (91.13 mg, 0.099 mmol, 0.1 equiv) 및 EPhos (106.12 mg, 0.198 mmol, 0.2 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 20분 내 10% ~100% 구배; 검출기, UV 254 nm], 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-플루오로에틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.6 mg, 39.04%) (미색 고체)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.89 - 2.05 (m, 1H), 2.09 - 2.26 (m, 1H), 3.15 (dq, 1H), 3.23 - 3.32 (m, 1H), 3.54 - 3.61 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.55 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 6.13 (dd, 1H), 6.61 - 6.70 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 11.61 (s, 1H).
실시예 44. 2'-(2-아미노피리딘-4-일)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 556)
Figure pct00955
HOAc (50 mL) 내 1-(2-아미노피리딘-4-일) 에타논 (8.3 g, 60.521 mmol, 1 equiv) 및 물에서 HBr (2.45 g, 30.261 mmol, 0.5 equiv)의 교반된 혼합물로 Br2 (9.67 g, 60.521 mmol, 1 equiv)를 실온 온도에서 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, EtOAc로 세척하였다. 이로써 1-(2-아미노피리딘-4-일)-2-브로모에타논 (12.3 g, 94.07%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 216.
Figure pct00956
EtOH (20 mL) 내 1-(2-아미노피리딘-4-일)-2-브로모에타논 (1 g, 4.629 mmol, 1 equiv) 및 NH4OAc (1.43 g, 18.516 mmol, 4 equiv)의 혼합물은 60 °C, 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, MeOH로 세척하였다. 이로써 tert-부틸 2'-(2-아미노피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (1.2 g, 65.06%) (황색 고체)를 얻었다.　
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 399.
Figure pct00957
DMF (20 mL) 내 tert-부틸 2'-(2-아미노피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c] 피리딘]-1-카르복실레이트 (850 mg, 2.133 mmol, 1 equiv) 및 NIS (527.92 mg, 2.346 mmol, 1.1 equiv)의 혼합물을 2 h 동안 50 °C, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물로 세척하였다. 이로써 tert-부틸 2'-(2-아미노피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c] 피리딘]-1-카르복실레이트 (1.1 g, 98.34%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 525.
Figure pct00958
THF (20 mL) 내 tert-부틸 2'-(2-아미노피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (2 g, 3.814 mmol, 1 equiv) 및 DMAP (46.60 mg, 0.381 mmol, 0.1 equiv)의 혼합물을 대기 하에서 하룻밤 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1,1',5'-트리-tert-부틸 2'-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-4-일}-3'-요오드-4'-옥소-6'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1,1',5'-트리카르복실레이트 (2 g, 63.58%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 825.
Figure pct00959
DMF (9 mL) 내 1,1',5'-트리-tert-부틸 2'-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-4-일}-3'-요오드-4'-옥소-6'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1,1',5'-트리카르복실레이트 (380 mg, 0.461 mmol, 1 equiv), 3-클로로-2-메톡시아닐린 (217.85 mg, 1.383 mmol, 3 equiv), EPhos Pd G4 (42.32 mg, 0.046 mmol, 0.1 equiv), EPhos (49.28 mg, 0.092 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (450.38 mg, 1.383 mmol, 3 equiv)의 혼합물을 2 h 동안 50 °C, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1,1',5'-트리-tert-부틸 2'-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-4-일}-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4'-옥소-6'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1,1',5'-트리카르복실레이트 (160 mg, 40.64%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 854.
Figure pct00960
1,4-디옥산 (4 mL) 내 HCl(가스)에서 1,1',5'-트리-tert-부틸 2'-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-4-일}-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4'-옥소-6'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1,1',5'-트리카르복실레이트 (160 mg, 0.187 mmol, 1 equiv)의 혼합물을 실온 온도에서 공기 대기 하에서 교반된 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물/잔유물을 포화된 NaHCO3 (aq.)을 이용하여 pH 8로 산성화/염기화/중화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 이로써 2'-(2-아미노피리딘-4-일)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (70 mg, 82.35%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 454.
Figure pct00961
DCM (2 mL) 내 2'-(2-아미노피리딘-4-일)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (60 mg, 0.132 mmol, 1 equiv) 및 TEA (40.13 mg, 0.396 mmol, 3 equiv)의 교반된 혼합물로 아크릴로일 클로라이드 (14.36 mg, 0.158 mmol, 1.2 equiv)를 0 °C, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 0 °C에서 물/얼음을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2으로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3*H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 32% B ~ 42% B, 42% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(min): 7.58), 2'-(2-아미노피리딘-4-일)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (9.3 mg, 13.85%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 508.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.94 - 6.68 (m, 3H), 6.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 6.16 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 4.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 2.81 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.69 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
실시예 45. 1-(부트-2-이노일)-3'-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 609)
Figure pct00962
1,4-디옥산 (10 mL) 내 HCl(가스)에서 tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.950 mmol, 1 equiv)의 혼합물을 2 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (350 mg, 86.44%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 427.
Figure pct00963
피리딘 (6 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (300 mg, 0.704 mmol, 1 equiv) 및 EDC*HCl (202.39 mg, 1.056 mmol, 1.5 equiv)의 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 15:1)에 의해 정제시켜, 1-(부트-2-이노일)-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (300 mg, 86.58%) (황색 고체)를 얻었다.　
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 493.
Figure pct00964
DMF (6 mL) 내 1-(부트-2-이노일)-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (280 mg, 0.569 mmol, 1 equiv), 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (240.84 mg, 1.707 mmol, 3 equiv), EPhos Pd G4 (52.24 mg, 0.057 mmol, 0.1 equiv), EPhos (60.83 mg, 0.114 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (555.95 mg, 1.707 mmol, 3 equiv)의 혼합물을 2 h 동안 50 °C, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜, 1-(부트-2-이노일)-3'-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (120 mg, 41.74%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 506.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.39 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.7, 5.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.46 (ddd, J = 10.8, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 5.94 (dt, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.52 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.92 (td, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 13.3 Hz, 1H).
실시예 46. 3'-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1-(프로프-2-엔오일)-2'-(피리미딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 611)
Figure pct00965
EtOH (50 mL) 내 2-브로모-1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 (1.7 g, 6.880 mmol, 1 equiv), tert-부틸 3,5-디옥소-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (2.14 g, 7.568 mmol, 1.1 equiv) 및 NH4OAc (2.12 g, 27.520 mmol, 4 equiv)의 혼합물을 하룻밤 동안 50 °C에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 아세토나이트릴로 세척하였다. 상기 미정제 산물 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: M+H 수득값: 430.
Figure pct00966
DMF (100 mL) 내 tert-부틸 2'-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (6.3 g, 14.667 mmol, 1 equiv) 및 NIS (3.63 g, 16.134 mmol, 1.1 equiv)의 혼합물을 2 h 동안 50 °C, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (50:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3'-요오드-2'-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (7.8 g, 95.75%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 556.
Figure pct00967
DMF (30 mL) 내 tert-부틸 3'-요오드-2'-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (1.5 g, 2.701 mmol, 1 equiv) 및 Cs2CO3 (2.64 g, 8.103 mmol, 3 equiv)의 혼합물을 2 h 동안 50 °C, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (50:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3'-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (1.1 g, 71.63%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 569.
Figure pct00968
EtOH (16 mL) 내 tert-부틸 3'-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (800 mg, 1.407 mmol, 1 equiv) 및 Raney Nickel (180.79 mg, 2.111 mmol, 1.5 equiv)의 혼합물을 2 h 동안 80 °C에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 이로써 tert-부틸 3'-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4'-옥소-2'-(피리미딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (670 mg, 91.14%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 523.
Figure pct00969
DCM (16 mL) 내 tert-부틸 3'-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4'-옥소-2'-(피리미딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (800 mg, 1.531 mmol, 1 equiv) 및 TFA (1.75 g, 15.310 mmol, 10 equiv)의 혼합물을 2 h 동안 실온 온도에서 공기 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 (aq.)을 이용하여 pH 8로 염기화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 3'-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(피리미딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (500 mg, 77.31%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 423.
Figure pct00970
DCM (6 mL) 내 3'-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(피리미딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (300 mg, 0.710 mmol, 1 equiv) 및 TEA (215.57 mg, 2.130 mmol, 3 equiv)의 교반된 혼합물로 아크릴로일 클로라이드 (70.70 mg, 0.781 mmol, 1.1 equiv)를 0 °C에서 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 0 °C에서 물/얼음으로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2으로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (mg)은 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜, 3'-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1-(프로프-2-엔오일)-2'-(피리미딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (110 mg, 32.51%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 477.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.82 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.6, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.60 (ddd, J = 11.0, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.7, 2.6 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.52 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
실시예 47. 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온　 (화합물 676)
Figure pct00971
DMF (15.00 mL) 내 피리미딘-5-올 (2.00 g, 20.814 mmol, 1.00 equiv) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (3.47 g, 0.025 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물로 K2CO3 (5.75 g, 0.042 mmol, 2.0 equiv)를 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 60 °C에서 3 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시키고, 6x60 mL의 EA로 추출하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, DCM 내 MeOH, 10 분 내 0%~ 5% 구배; 검출기, UV 254 nm], 5-(2-메톡시에톡시) 피리미딘 (0.848 g, 26.4%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 155.1.
Figure pct00972
CHCl3 (8.00 mL) 내 5-(2-메톡시에톡시) 피리미딘 (848.00 mg, 5.500 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 m-CPBA (1423.74 mg, 8.251 mmol, 1.5 equiv)를 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 용액을 rt에서 우선 1h 동안 교반시켰고, 그러면 60 °C에서 1.5 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 포화된 NaHCO3 (30 mL)로 희석시켰고, 3x20 mL의 EA로 추출하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, DCM 내 MeOH, 10 CV에서 0%~ 10% 구배; 검출기, UV 254 nm], 5-(2-메톡시에톡시) 피리미딘-1-이움-1-올레이트 (400mg, 43.2%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 171.0.
Figure pct00973
ACN (6.00 mL) 내 5-(2-메톡시에톡시) 피리미딘-1-이움-1-올레이트 (1.26 g, 7.404 mmol, 1.00 equiv) 및 Et3N (1.51 g, 0.015 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액으로 트리메틸실일 시아나이드 (0.73 g, 7.404 mmol, 1.00 equiv)를 rt에서 추가하였다. 상기 용액을 rt에서 16h 동안 교반하였다. 상기 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, DCM 내 MeOH, 10 CV에서 0%~ 10% 구배; 검출기, UV 254 nm], 여분의 5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카르보니트릴 (523 mg, 39.42%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 180.15.
Figure pct00974
100 mL 스탠드-업 플라스크로 MeOH (15.00 mL) 내5-(2-메톡시에톡시) 피리미딘-4-카르보니트릴 (523.00 mg, 2.919 mmol, 1.00 equiv), Raney Ni (55.00 mg, 0.642 mmol, 0.22 equiv) 및 NH3(g)를 rt에서 추가하였다. 그러면, 상기 생성 용액에 수소로 다시 채웠다. 상기 용액을 rt에서 16h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 1-[5-(2-메톡시에톡시) 피리미딘-4-일] 메탄아민 (534 mg, 100%) (청색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 171.05.
Figure pct00975
DMA　(15.00　mL) 내 1-[5-(2-메톡시에톡시) 피리미딘-4-일] 메탄아민 (534.00 mg, 2.915 mmol, 1.00 equiv) 및 N-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-하이드록시-2-옥소-5,6-디하이드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드　(863.68　mg,　2.915　mmol,　1.0　equiv)의 교반된 용액으로　4A　분자체　(640.00　mg)를　rt에서,　N2　대기 하에서 추가하였다.　그 다음, 상기 용액은 120 °C에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성　혼합물을　물 (50 mL)로 희석시켰고,　EA (4x50　mL)로 세척하였다. 그 다음, 상기　유기 층을　감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, DCM 내 MeOH, 10 CV에서 0%~ 10% 구배; 검출기, UV 254 nm], N-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-([[5-(2-메톡시에톡시) 피리미딘-4-일] 메틸]아미노)-2-옥소-5,6-디하이드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (299 mg, 22.2%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 462.15.
Figure pct00976
DMSO (13.00 mL) 내 N-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-([[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일]메틸]아미노)-2-옥소-5,6-디하이드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (220.00 mg, 0.477 mmol, 1.00 equiv) 및 H2O2(30%) (81.10 mg, 2.384 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (59.80 mg, 0.524 mmol, 1.10 equiv)를 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 80 °C에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 물 (60 mL)로 희석시켰고, 4x60 mL의 EA로 추출하였다. 상기　여과물을　감압 하에서 농축시켰다.　상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[　컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 25% B ~ 35% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6], 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온　(19.0　mg,　9.04%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 428.15.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.11 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.73 (td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.55 (ddd, J = 11.1, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.41 - 6.32 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.94 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.45 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 48. (7R)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4 온 (화합물 726)
Figure pct00977
THF (20.00 mL) 내 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g, 23.449 mmol, 1.00 equiv) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (8.15 g, 58.623 mmol, 2.50 equiv)의 교반된 용액으로 LiHMDS (70.00 mL, 418.345 mmol, 17.84 equiv)를 -20 도씨, N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 -20 °C에서 1 h 동안 교반되었다. 상기 혼합물을 물 (50 ml)로 희석시켰고,　2M HCl를 추가하여 PH를 4로 조정하고, 그 다음 3×40 ml의 EA로 추출하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 5-(2-메톡시에틸)피페리딘-2,4-디온　(6.0　g,　149.47%)　(황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M-57 수득값: 216.2.
Figure pct00978
DCM (15.00 mL) 내 tert-부틸 5-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (3.00 mg, 0.011 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 1,4-디옥산 (15.00 mg, 0.219 mmol, 19.80 equiv) 내 HCl(가스)in 1,4-디옥산 (15.00 mg, 0.219 mmol, 19.80 equiv)를 0 도씨, N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 rt에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 약 3.2 g의 미정제 산물 (황색 오일)을 얻었다. LC-MS: M+CH3 수득값: 186.1.
Figure pct00979
EtOH (15.00 mL) 내 5-(2-메톡시에틸)피페리딘-2,4-디온 (1.90 mg, 0.011 mmol, 1.00 equiv) 및 NH4OAc (5.13 mg, 0.066 mmol, 6.00 equiv)의 교반된 용액으로 tert-부틸 N-[4-(2-브로모아세틸)피리미딘-2-일]-N-(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (4.62 mg, 0.011 mmol, 1.00 equiv)를 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 50 °C에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 물 (50 ml)로 희석시켰고, 일부 고체는 여과시켜, 약 2.6g (황색 고체)의 미정제 산물을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 488.15.
Figure pct00980
DMF (30.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-[7-(2-메톡시에틸)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일]카르바메이트 (1500.00 mg, 3.077 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (969.05 mg, 4.307 mmol, 1.40 equiv)를 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 용액을 rt에서 16h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (80 ml)로 희석시켰고, 2×70 ml의 EA로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, DCM 내 MeOH, 10분 내 0%~ 7% 구배; 검출기, UV 254 nm], tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-[3-요오드-7-(2-메톡시에틸)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일]카르바메이트 (650 mg, 34.44%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 614.05.
Figure pct00981
디옥산 (20.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-[3-요오드-7-(2-메톡시에틸)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일]카르바메이트 (650.00 mg, 1.060 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (250.48 mg, 1.589 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (690.46 mg, 2.119 mmol, 2.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (145.99 mg, 0.159 mmol, 0.15 equiv)를 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 50 °C에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM: MeOH= 20:1)에 의해 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (184 mg, 27.00%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M-53 수득값: 589.1.
Figure pct00982
EtOH (2.5. mL) 내 tert-부틸 4-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오닐]-3-([[3-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]메틸]아미노)-5-옥소-2,6-디하이드로피리딘-1-카르복실레이트 (100.00 mg, 0.165 mmol, 1.00 equiv) 및 H2O2 (11.24 mg, 0.330 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (20.73 mg, 0.182 mmol, 1.10 equiv)를 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 80 °C에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 물 (20ml)로 희석시켰고, EA (3x20 ml)로 추출하였다. 그 다음, 상기　유기 층을　감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어(컬럼: CHIRAL ART 셀룰로오스-SC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: IPA; 유속: 20 mL/min; 구배: 14분 내 20% B ~ 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 8.26; RT2(min): 11.54; tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-4-옥소-1H,5H,7H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-카르복실레이트(22.7 mg) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 443.2.
Figure pct00983
2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (213.00 mg)는 (7R)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4 온 (44.5 mg, 20.89%) (황색 고체)로 분할되었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 443.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.46 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.88 - 6.72 (m, 2H), 6.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.23(m, 1H), 3.07(M, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H).
실시예 49. (7S)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 727)
Figure pct00984
2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (213.00 mg)는 (HPLC 조건: 컬럼: CHIRAL ART 셀룰로오스-SC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: IPA; 유속: 20 mL/min; 구배: 14분 내 20% B ~ 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 8.26; RT2(min): 11.54
Figure pct00985
(7S)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (34.4 mg, 16.15%) (황색 고체)로 분할되었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 443.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.46 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.88 - 6.72 (m, 2H), 6.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.23(m, 1H), 3.07(M, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H).
실시예 50. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-7-(메톡시메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 765)
Figure pct00986
　
DCM (5.00 mL) 내 tert-부틸 5-(메톡시메틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.887 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 1,4-디옥산 (5.00 mL) 내 HCl(가스)를 rt에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 rt에서 약 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 5-(메톡시메틸)피페리딘-2,4-디온 (1.04 g, 170.25%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 158.10.
Figure pct00987
EtOH (10.00 mL) 내 5-(메톡시메틸)피페리딘-2,4-디온 (611.00 mg, 3.888 mmol, 1.00 equiv) 및 2-브로모-1-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)에타논 (1046.03 mg, 3.888 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NH4OAc (1498.30 mg, 19.438 mmol, 5.00 equiv)를 rt에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 50 °C에서 약 16 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 물 (200mL)로 희석시켰고, 여과시켰고, 상기 필터 케이크는 50 mL의 EA로 세척하였다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 22-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-7-(메톡시메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (474.7 mg, 37.42%) (적색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 327.05.
Figure pct00988
DMF (12.00 mL) 내 2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-7-(메톡시메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (348.40 mg, 1.068 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (360.30 mg, 1.601 mmol, 1.50 equiv)를 rt에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 rt에서 약 16 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 물 (100mL)로 희석시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-7-(메톡시메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (392.6 mg, 81.32%) (적색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 453.05.
Figure pct00989
DMF (2.00mL) 내 디옥산 (6.00 mL, 70.825 mmol, 320.29 equiv) 에서 2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-7-(메톡시메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.221 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (52.27 mg, 0.332 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (144.10 mg, 0.442 mmol, 2.00 equiv), 및 EPhos Pd G4 (40.62 mg, 0.044 mmol, 0.20 equiv)를 rt에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 50 °C에서 약 16 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 물 (50mL)로 희석시켰고, 2x40 mL의 EA로 세척하였다. 상기 복합된 유기 층들을 포화된 염 용액 (2x40mL)으로 세척하였고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (MeOH : DCM= 30:1)에 의해 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-7-(메톡시메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (85 mg, 79.76%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 482.15.
Figure pct00990
　
MeOH (4.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-7-(메톡시메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80.00 mg, 0.166 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 MeONa (10.76 mg, 0.199 mmol, 1.20 equiv)를 rt에서 추가하였다. 상기 용액을 80 도씨, N2 대기 하에서 약 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (50mL)로 희석시켰고, 3x40 mL의 EA로 세척하였다. 상기 복합된 유기 층들을 포화된 염 용액 (2x40mL)으로 세척하였고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-7-(메톡시메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (58.8 mg, 71.71%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 494.2.
Figure pct00991
3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-7-(메톡시메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30 mg, 0.061 mmol, 1.00 equiv)은　(7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-7-(메톡시메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.8 mg, 36.00%)　(황색 고체)로 분할되었다.
LC-MS: M+H 수득값 494.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.12 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.38 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).
실시예 51. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-7-(메톡시메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 764)
Figure pct00992
3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-7-(메톡시메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30 mg, 0.061 mmol, 1 equiv)은　(7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-7-(메톡시메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (7.8 mg, 26.00%)　　(황색 고체)로 분할되었다.
LC-MS: M+H 수득값 494.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.12 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.38 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).
실시예 52. (R)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(6-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-7-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 769)
Figure pct00993
DMF (1.5 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-7-메틸-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (700.24 mg, 1.550 mmol, 0.9 equiv)의 용액을 0도씨, 질소 대기 하에서 30분 동안 NaH (82.64 mg, 3.444 mmol, 2 equiv)로 처리하였고, 이어서 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-7-메틸-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (700.24 mg, 1.550 mmol, 0.9 equiv)를 일부분씩 rt에서 2h 동안 추가하였다. 상기 반응은 양호했다. 상기 수성 층을 EA (3x10ml)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM/MeOH=10:1)에 의해 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-7-메틸-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 490.
Figure pct00994
상기 미정제 산물 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-7-메틸-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (58.00 mg)은 Prep-chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3um; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1)( 0.1% DEA): EtOH=50: 50; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL)에 의해 정제시켰으며, 원하는 화합물을 합유하는 분획들을 기화시켜, 건조시키면 (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-7-메틸-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.1 mg) (황색 고체) 및 (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-7-메틸-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.1 mg) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 490.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.43 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.28 - 3.01 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 - 0.86 (m, 4H).
실시예 53. (S)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(6-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-7-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 770)
Figure pct00995
상기 미정제 산물 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-7-메틸-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (58.00 mg)을 Prep-chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3um; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1)( 0.1% DEA): EtOH=50: 50; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), 원하는 화합물을 함유하는 분획들을 건조되도록 기화시켜, (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-7-메틸-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.1 mg) (황색 고체) 및 (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-7-메틸-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.1 mg) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 490.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.43 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 - 0.88 (m, 4H).
실시예 54. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 772)
Figure pct00996
6-메톡시-1H-1,7-나프티리딘-4-온 (400 mg, 2.270 mmol, 1.00 equiv) 및 옥시염화인 (4 mL, 26.089 mmol, 11.49 equiv)의 교반된 혼합물을 2 시간 동안 100 도씨 N2 대기 하에서 교반시켰다. 상기 반응을 0 도씨에서 H2O로 켄칭시켰다. 상기 수성 층을 EA 및 H2O (3x1 150 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM:MeOH=18:1)로 정제시켜, 4-클로로-6-메톡시-1,7-나프티리딘 (420 mg, 95.05%) (밝은 황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 194.8.
Figure pct00997
디옥산 (1.2 mL, 14.165 mmol, 45.95 equiv) 및 H2O (0.3 mL, 16.653 mmol, 54.02 equiv) 내 4-클로로-6-메톡시-1,7-나프티리딘 (60 mg, 0.308 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (105.05 mg, 0.400 mmol, 1.3 equiv)의 교반된 혼합물로 XPhos Pd G3 (26.10 mg, 0.031 mmol, 0.1 equiv) 및 K2CO3 (85.22 mg, 0.616 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 rt에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80 도씨, N2 대기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 그 다음, 상기 필터 케이크를 EA (10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM 및 MeOH 10:1)로 정제시켜, 2-(6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (88 mg, 96.99%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 295.0.
Figure pct00998
DMF (1 mL, 12.922 mmol, 38.03 equiv) 내 2-(6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.340 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (91.73 mg, 0.408 mmol, 1.2 equiv)를 일부분씩 rt에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM 및 MeOH 15:1)에 의해 정제시켜, 3-요오드-2-(6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (96 mg, 67.24%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 420.95.
Figure pct00999
디옥산 (0.50 mL) 내 3-요오드-2-(6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (20.00 mg, 0.048 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (22.50 mg, 0.143 mmol, 3 equiv)의 교반된 혼합물로 Cs2CO3 (46.52 mg, 0.143 mmol, 3 equiv) 및 EPhos Pd G4 (8.74 mg, 0.010 mmol, 0.2 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, N2 대기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 그 다음, 상기 필터 케이크를 EA (1x1 10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM 및 MeOH 25:1)로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.8 mg, 8.11%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 449.95.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.80 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.25 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.92 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
실시예 55. (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-메틸-2-[6-(1-메틸사이클로프로폭시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (23 mg )(황색 고체) 및 (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-메틸-2-[6-(1-메틸사이클로프로폭시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 774)
Figure pct01000
DMF 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-7-메틸-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (564.02 mg, 1.248 mmol, 0.9 equiv)의 용액을 0도씨 질소 대기 하에서 NaH (66.56 mg, 2.774 mmol, 2 equiv)로 30분 동안 처리하고, 이어서 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-7-메틸-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (564.02 mg, 1.248 mmol, 0.9 equiv)를 점적으로/일부분씩 rt에서 2h 동안 추가하였다. 상기 반응은 양호하였다. 상기 수성 층을 EA (3x10ml)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM/MeOH=10:1)에 의해 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-메틸-2-[6-(1-메틸사이클로프로폭시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 7.15%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 504.
Figure pct01001
상기 미정제 산물 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-메틸-2-[6-(1-메틸사이클로프로폭시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50.00 mg)을 Prep-chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3um; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1)( 0.1% DEA): EtOH=50: 50; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), 원하는 화합물을 함유하는 분획들을 건조되도록 기화시켜, (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-메틸-2-[6-(1-메틸사이클로프로폭시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (23 mg )(황색 고체) 및 (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-메틸-2-[6-(1-메틸사이클로프로폭시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (23 mg) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 504.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.56 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 6.20 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 3.17 (ddt, J = 15.9, 12.1, 4.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 (dp, J = 18.0, 6.3, 5.6 Hz, 2H), 0.96 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
실시예 56. (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-메틸-2-[6-(1-메틸사이클로프로폭시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 775)
Figure pct01002
DMF 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-7-메틸-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (564.02 mg, 1.248 mmol, 0.9 equiv)의 용액을 0도씨 질소 대기 하에서 NaH (66.56 mg, 2.774 mmol, 2 equiv)로 30분 동안 처리하고, 이어서 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-7-메틸-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (564.02 mg, 1.248 mmol, 0.9 equiv)를 점적으로/일부분씩 rt에서 2h 동안 추가하였다. 상기 반응은 양호하였다. 상기 수성 층을 EA (3x10ml)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM/MeOH=10:1)에 의해 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-메틸-2-[6-(1-메틸사이클로프로폭시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 7.15%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 504.
Figure pct01003
상기 미정제 산물 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-메틸-2-[6-(1-메틸사이클로프로폭시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50.00 mg)를 Prep-chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3um; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1)( 0.1% DEA): EtOH=50: 50; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL)로 정제시키고, 원하는 화합물을 함유하는 분획들을 건조되도록 기화시켜, (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-메틸-2-[6-(1-메틸사이클로프로폭시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (23 mg) (황색 고체) 및 (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-메틸-2-[6-(1-메틸사이클로프로폭시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (23 mg) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 504.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.56 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 6.20 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.17 (ddt, J = 15.9, 12.2, 4.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 (tt, J = 10.5, 5.6 Hz, 2H), 0.96 (q, J = 4.9 Hz, 2H).
실시예 57. (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-7-메틸-1H,5H,6H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 780)
Figure pct01004
EtOH (10 mL, 172.135 mmol, 45.22 equiv) 내 5-(2-메톡시에틸)-5-메틸피페리딘-2,4-디온 (705 mg, 3.806 mmol, 1.00 equiv) 및 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (829.85 mg, 3.806 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 NH4OAc (1466.97 mg, 19.030 mmol, 5 equiv)를 일부분씩 rt에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, N2 대기 하에서 10 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 RT로 냉각되도록 두었다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 미정제 생성 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: M+H 수득값: 304.25.
Figure pct01005
DMF (10 mL, 129.218 mmol, 78.39 equiv) 내 비스(2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-7-메틸-1H,5H,6H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온) (1000 mg, 1.648 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (556.27 mg, 2.472 mmol, 1.5 equiv)를 일부분씩 rt에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM :MeOH 15:1)에 의해 정제시켜, 비스(2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-7-(2-메톡시에틸)-7-메틸-1H,5H,6H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온) (960 mg, 67.84%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 430.15.
Figure pct01006
DMF (5 mL) 내 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-7-(2-메톡시에틸)-7-메틸-1H,5H,6H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (480 mg, 1.118 mmol, 1.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (205.44 mg, 0.224 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (1093.06 mg, 3.354 mmol, 3 equiv)의 교반된 혼합물로 3-클로로-2-메톡시아닐린 (528.72 mg, 3.354 mmol, 3 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, N2 대기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 그 다음, 상기 필터 케이크를 EA (1x1 10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM 및 MeOH 20:1)에 의해 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-7-메틸-1H,5H,6H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (275 mg, 53.59%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 459.15.
Figure pct01007
상기 미정제 산물 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-7-메틸-1H,5H,6H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300.00 mg, 0.654 mmol, 1.00 equiv)을 Prep-Chiral-HPLC에 의해 정제시켜, (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-7-메틸-1H,5H,6H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (117 mg, 38.81%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 459.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.37 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.43 (td, J = 6.7, 2.8 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 4H), 3.17 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 1.99 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 13.6, 6.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H).
실시예 58. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-7-메틸-1H,5H,6H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 779)
Figure pct01008
상기 미정제 산물 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-7-메틸-1H,5H,6H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300.00 mg, 0.654 mmol, 1.00 equiv)을 Prep-Chiral-HPLC에 의해 정제시켜, (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-7-메틸-1H,5H,6H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (111.5 mg, 36.98%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 459. 0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.37 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.43 (dt, J = 6.8, 3.3 Hz, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 4H), 3.17 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 1.99 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 13.6, 6.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H).
실시예 59. (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-1-메틸-2-(피리미딘-4-일)-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (13.9 mg) (백색 고체) 및 (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-1-메틸-2-(피리미딘-4-일)-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 797)
Figure pct01009
EtOH (2 mL) 내 5-(2-메톡시에틸)피페리딘-2,4-디온 (1.5 g, 8.762 mmol, 1 equiv)의 혼합물로 암모니움 아세테이트 (1350.79 mg, 17.524 mmol, 2 equiv) 및 2-브로모-1-(피리미딘-4-일)에타논 (2113.61 mg, 10.514 mmol, 1.2 equiv)를 추가하였고, 상기 반응 혼합물을 교반된 50도씨에서 16h 동안 교반하였다. LCMS에서 양호하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 크로마토그래피 (9%DCM 내 MeOH)에 의해 정제시켜, 7-(2-메톡시에틸)-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (750 mg, 31.43%) (적색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 273.
Figure pct01010
DMF (7 mL) 내 7-(2-메톡시에틸)-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (750 mg, 2.754 mmol, 1 equiv)의 혼합물로 요오드(술파닐)아민 (575.02 mg, 3.305 mmol, 1.2 equiv)을 추가하였고, 상기 반응 혼합물을 교반된 50도씨에서 2h 동안 교반하였다. LCMS에서 반응은 양호하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 것에 추가하였고, DCM로 추출하였다. 상기 유기 상을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 크로마토그래피 (9% DCM 내 MeOH)로 정제시켜, 3-요오드-7-(2-메톡시에틸)-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (700 mg, 63.83%) (적색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 399.
Figure pct01011
20-mL 밀봉된 튜브에 3-요오드-7-(2-메톡시에틸)-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (750 mg, 1.883 mmol, 1 equiv) in DMF(7mL), 3-클로로-2-메톡시아닐린 (890.50 mg, 5.649 mmol, 3 equiv), EPhos Pd G4 (692.02 mg, 0.753 mmol, 0.4 equiv) 및 CS2CO3 (1227.33 mg, 3.766 mmol, 2 equiv)를 배치시켰다. 상기 반응 용액은 50℃에서　2 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물을 얼음 물에 추가하였고, EA로 추출하였다. 상기 유기 상을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-Flash-HPLC로 정제하였다(9% DCM 내 MeOH). 이로써 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (160 mg, 19.85%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
　LC-MS: M+H 수득값: 428
Figure pct01012
상기 반응 혼합물을 포화된 것에 추가하였고, DCM로 추출하였다. 상기 유기 상을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 크로마토그래피 (9% DCM 내 MeOH)에 의해 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-1-메틸-2-(피리미딘-4-일)-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 30.26%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 428.
Figure pct01013
상기 미정제 산물 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-1-메틸-2-(피리미딘-4-일)-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)을 Prep-chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm 3um; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1)( 0.1%DEA ): IPA=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL) 정제시켰고, 원하는 화합물을 함유하는 분획들을 건조되도록 기화시켜, (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-1-메틸-2-(피리미딘-4-일)-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (13.9 mg) (백색 고체) 및 (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-1-메틸-2-(피리미딘-4-일)-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.9 mg) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 442.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.14 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.13 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.55 - 3.35 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 2H).
실시예 60. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-1-메틸-2-(피리미딘-4-일)-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 화합물 796)
Figure pct01014
상기 미정제 산물 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-1-메틸-2-(피리미딘-4-일)-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)을 Prep-chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm 3um; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1)( 0.1%DEA ): IPA=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL) 정제시키고, 원하는 화합물을 함유하는 분획들을 건조되도록 기화시켜, (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-1-메틸-2-(피리미딘-4-일)-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (13.9 mg) (백색 고체) 및 (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2-메톡시에틸)-1-메틸-2-(피리미딘-4-일)-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.9 mg) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 442.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.14 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.54 - 3.37 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H).
실시예 61. (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 820)
Figure pct01015
DMF (15.00 mL, 193.826 mmol, 9.31 equiv) 내 피리미딘-5-올 (2.00 g, 20.814 mmol, 1.00 equiv) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (3.47 g, 0.025 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물로 K2CO3 (5.75 g, 0.042 mmol, 2.00 equiv)를 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 60 °C에서 3 h 동안 교반되었다. TLC: DCM: MeOH= 15:1. 상기 생성 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시키고, 6x60 mL의 EA로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, DCM 내 MeOH, 10분 내 0%~ 5% 구배; 검출기, UV 254 nm], 5-(2-메톡시에톡시) 피리미딘 (0.848g) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 221.95.
Figure pct01016
DCM (7.5 mL, 117.975 mmol, 31.15 equiv) 내 tert-부틸 5-(2,2-디플루오로에틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.05 g, 3.787 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 1,4-디옥산 (2.5 mL, 82.280 mmol, 21.73 equiv)에서 HCl(가스)를 rt에서 점적 추가하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 미정제 생성 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: M+H 수득값: 178.1.
Figure pct01017
EtOH (8 mL, 137.708 mmol, 30.49 equiv) 내 5-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-2,4-디온 (800 mg, 4.516 mmol, 1.00 equiv) 및 NH4OAc (1740.49 mg, 22.580 mmol, 5 equiv)의 교반된 용액으로 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (1181.50 mg, 5.419 mmol, 1.2 equiv)을 rt에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, N2 대기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 수성 층을 EA 및 H2O (3x150 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기상을 농축시켜, 7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (825 mg, 61.87%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 296.2.
Figure pct01018
DMF (8 mL, 103.374 mmol, 38.15 equiv) 내 7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (800 mg, 2.709 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (914.37 mg, 4.064 mmol, 1.5 equiv)를 일부분씩 rt에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM 및 MeOH 25:1)에 의해 정제시켜, 7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (358 mg, 31.37%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 243.05.
Figure pct01019
DMF (5 mL) 내 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (500 mg, 1.204 mmol, 1.00 equiv) 및 EPhos (128.80 mg, 0.241 mmol, 0.2 equiv) 및 EPhos Pd G4 (221.23 mg, 0.241 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (1177.07 mg, 3.612 mmol, 3 equiv)의 교반된 혼합물로 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (509.91 mg, 3.612 mmol, 3 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, N2 대기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 그 다음, 상기 필터 케이크를 EA (1x1 10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM 및 MeOH 20:1)로 정제시켜, 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (410 mg, 79.47%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 450.95.
Figure pct01020
DCM (150 mL, 2359.507 mmol, 55.49 equiv) 내 3-플루오로피리딘-4-카르복실산 (6 g, 42.523 mmol, 1.00 equiv) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 (3.90 g, 63.785 mmol, 1.5 equiv) 및 EDCI (8.97 g, 46.775 mmol, 1.1 equiv) 및 HOBT (6.32 g, 46.775 mmol, 1.1 equiv)의 교반된 혼합물로 TEA (17.21 g, 170.092 mmol, 4 equiv)를 rt에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT에서, N2 대기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 수성 층을 DCM 및 H2O (1x1 500 mL)로 추출하였다. 상기 미정제 산물을 Prep-HPLC로 정제시켜, 3-플루오로-N-메톡시-N-메틸피리딘-4-카르복스아미드 (4.37 g, 55.80%) (밝은 황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 185.1.
Figure pct01021
THF (40 mL) 내 3-플루오로-N-메톡시-N-메틸피리딘-4-카르복스아미드; 브로모(메틸)마그네슘 (3.87 g, 12.755 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 브로모(메틸)마그네슘 (2.28 g, 19.133 mmol, 1.5 equiv)을 0℃, N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0.5 시간 동안 rt에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 0℃에서 NH4Cl로 켄칭하였다. 상기 수성 층을 EA 및 H2O (1x1 300 mL)로 추출하였다. 1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (2.5 g, 91.57%) (밝은 황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 140.05.
Figure pct01022
HAc (11 mL, 191.967 mmol, 8.90 equiv) 내 1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (3 g, 21.563 mmol, 1.00 equiv) 및 수소 브롬화물 (3 mL, 37.077 mmol, 1.72 equiv)의 교반된 용액으로 Br2 (1.13 mL, 22.054 mmol, 1.02 equiv)를 rt에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2.5 시간 동안 60℃, N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 혼합물이 RT로 냉각되도록 두었다. EA를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과를 통하여 수거하여, 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (4.4 g, 93.59%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 450.95.
Figure pct01023
상기 미정제 산물 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.222 mmol, 1.00 equiv)를 Prep-Chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm 3um; 이동상 A: MtBE(0.1%DEA): EtOH=90: 10; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (33.4 mg, 33.30%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 450.95.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 2H), 6.29 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 6.12 (td, J = 8.0, 7.6, 3.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.39 (q, J = 17.8, 17.0 Hz, 2H).
실시예 62. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 819)
Figure pct01024
상기 미정제 산물 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.222 mmol, 1.00 equiv)을 Prep-Chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm 3um; 이동상 A: MtBE(0.1%DEA): EtOH=90: 10; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (35.4 mg, 35.29%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 450.95.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.72 - 6.59 (m, 2H), 6.50 - 6.06 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.03 (m, 2H).
실시예 63. (7R)-3-{[2-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]아미노}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 470)
Figure pct01025
　DMF (3 mL) 내 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 0.723 mmol, 1.00 equiv) 및 EPhos (77.28 mg, 0.145 mmol, 0.2 equiv) 및 EPhos Pd G4 (132.74 mg, 0.145 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (706.24 mg, 2.169 mmol, 3 equiv)의 교반된 혼합물로 2-(디플루오로메톡시)-3-플루오로아닐린 (383.94 mg, 2.169 mmol, 3 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, N2 대기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 그 다음, 상기 필터 케이크를 EA (1x1 10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM 및 MeOH 20:1)로 정제시켜, 3-{[2-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]아미노}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (263 mg, 78.38%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 464.95.
Figure pct01026
상기 미정제 산물 3-{[2-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]아미노}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.215 mmol, 1.00 equiv)를 Prep-Chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 11분 내 25% B ~ 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 7.57; RT2(min): 9.68; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 0.8 mL; 운용 횟수: 5), (7R)-3-{[2-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]아미노}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (28.9 mg, 27.66%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 464.95.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.55 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.35 - 6.96 (m, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.58 (ddd, J = 9.9, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.09 (dt, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 2.00 (dp, J = 17.5, 6.2, 5.6 Hz, 1H), 1.78 (ddt, J = 13.9, 8.3, 5.6 Hz, 1H).
실시예 64. (7S)-3-{[2-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]아미노}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 471)
Figure pct01027
상기 미정제 산물 3-{[2-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]아미노}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.215 mmol, 1.00 equiv)을 Prep-Chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 11분 내 25% B ~ 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 7.57; RT2(min): 9.68; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 0.8 mL; 운용 횟수: 5) to afford (7S)-3-{[2-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]아미노}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (38.2 mg, 37.93%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 464.95.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.55 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.36 - 6.97 (m, 2H), 6.84 (td, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 6.58 (ddd, J = 9.9, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.12 (dt, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 3H), 3.24 (ddd, J = 12.4, 5.9, 3.1 Hz, 1H), 3.08 (dq, J = 11.2, 5.5 Hz, 1H), 2.01 (dq, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H).
실시예 65. (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 483)
Figure pct01028
톨루엔 (70.0 mL) 내 1,4-디옥산-2-일메탄올 (1400 mg, 11.851 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 1H-이미다졸 (1678.13 mg, 24.650 mmol, 2.08 equiv) 및 I2 (3158.32 mg, 12.444 mmol, 1.05 equiv)를 rt에서 추가하였다. 상기 용액을 rt에서 1h 동안 N2 대기 하에서, THF (35.00 mL)를 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 N2 대기 하에서 rt에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 반응을 NaS2O3으로 rt에서 켄칭시켰고, 3x20 ml의 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 추출물을 염수 (1×30 ml)로 세척하였고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰고, 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE:EA=6:1로 용리시켜, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (1150 mg, 42.55%) (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M-56 수득값: 228.85.
Figure pct01029
THF (18.00 mL) 내 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 2.814 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 LDA (904.28 mg, 8.442 mmol, 3 equiv)를 -80 도씨, N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액을 2-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (769.96 mg, 3.377 mmol, 1.2 equiv)으로 -80 도씨 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 용액을 rt에서 16h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 HCl을 이용하여 pH 3-4로 산성화시켰다. 상기 잔유물을 EA (3x40 ml)로 세척하였다. 상기 추출물 감압 하에서 농축시켰고, 3차례 Prep-TLC (PE:EA=1:1)로 정제시켜, tert-부틸 5-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (230 mg, 26.09%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M-56 수득값: 257.95.
Figure pct01030
DCM (15 mL) 내 tert-부틸 5-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (690 mg, 2.202 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액로 1,4-디옥산 (7.89 mL, 259.528 mmol, 117.86 equiv)에서 HCl(가스)를 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 rt에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 5-(1,4-디옥산-2-일메틸)피페리딘-2,4-디온 (470 mg, 100.10%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+41 수득값: 254.2.
Figure pct01031
EtOH (13 mL) 내 5-(1,4-디옥산-2-일메틸)피페리딘-2,4-디온 (470 mg, 2.204 mmol, 1.00 equiv) 및 NH4OAc (849.51 mg, 11.020 mmol, 5.0 equiv)의 교반된 용액으로 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (480.56 mg, 2.204 mmol, 1.0 equiv)를 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 50 °C에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, Prep-TLC (DCM: MeOH=12:1)로 정제시켜, 7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (620 mg, 84.89%) (분홍색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 332.1.
Figure pct01032
DMF (14 mL) 내 7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (375 mg, 1.132 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (305.55 mg, 1.358 mmol, 1.2 equiv)를 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 rt에서 1 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, Prep-TLC (DCM:MeOH=15:1)로 정제시켜, 7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (485 mg, 93.72%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 458.0.
Figure pct01033
DMF (4.40 mL) 내 7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110 mg, 0.241 mmol, 1.00 equiv) 및 Cs2CO3 (36.63 mg, 0.482 mmol, 2.0 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (44.20 mg, 0.048 mmol, 0.2 equiv)　및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (113.74 mg, 0.723 mmol, 3.0 equiv)을　rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 50 °C에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, Prep-TLC (DCM: MeOH=20:1)로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (68 mg, 58.05%)　(황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 487.1.
Figure pct01034
상기 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (103 mg, 0.212 mmol, 1.00 equiv)을　다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[　컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 25% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 10.05],　(R)-7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (26.4 mg, 25.63%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 487.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.45 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.53 (m, 5H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.28 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 1.76 (dt, J = 14.1, 5.0 Hz, 1H), 1.60 (dt, J = 14.6, 8.0 Hz, 1H).
실시예 66. (S)-7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 482)
Figure pct01035
상기　3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (103 mg, 0.212 mmol, 1.00 equiv)를 역 섬광 크로마토그래피에 의해 다음 조건으로 정제시켜[　컬럼: YMC-Actus Triart C8, 20*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 25% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.56],　(S)-7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (23.1 mg, 22.43%)　(황색 고체)를 얻었다.　
LC-MS: M+H 수득값: 487.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.52 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.68 (ddt, J = 18.8, 11.3, 5.6 Hz, 4H), 3.50 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 3.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J = 14.1, 9.5, 4.9 Hz, 1H), 1.59 (ddd, J = 13.9, 8.6, 3.0 Hz, 1H).
실시예 67. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 481)
Figure pct01036
　I2 (6.78 g, 26.713 mmol, 1.05 equiv), Ph3P (7.02 g, 26.765 mmol, 1.05 equiv), 및　이미다졸 (3.54 g, 52.000 mmol, 2.06 equiv)을 톨루엔 (120 mL) 내　1,4-디옥산-2-일메탄올 (3g, 25.4 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 추가하였다. 10 분 동안 rt에서 교반시킨 후,　THF (60 mL)를 추가하였고, 이 용액을 10h 동안 교반되도록 두었다. 상기 생성 용액을 포화된 티오황산나트륨 용액 (120 mL)으로 켄칭시켰고, 디에틸 에테르 (3x120mL)로 추출시켰다. 상기 추출물을 염수(180mL)로 세척하였고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰고, 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 에테르-헥산(18ml:120mL)으로 추출하여, 고체의 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거하였다. 상기 추출물을 농축시켰고, 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA=6:1), 맑은 액체인　2-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (2.8 g, 48.27.%)　(백색 오일)을 얻었다.
GC-MS: M+H 수득값: 228.
Figure pct01037
.　
THF (24 mL) 내　tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 3.752 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 질소 대기 하에서, 이 온도가 -70 도씨가 될 때 처리하였고, 이어서　-70 도씨에서 LDA (5.6 mL, 41.298 mmol)를　점적 추가하고, 이 온도에서 약 30분 동안 유지시켰으며, 그다음 (2R)-2-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (1026.61 mg, 4.502 mmol, 1.20 equiv)를 추가하였고, 끝으로 이 혼합물을 rt에서 약 16h 동안 교반하였다. 상기 반응은 rt에서 H2O(5mL)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 HCl를 이용하여 pH3으로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA(3x15mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 포화된 염 용액(3x15mL)으로 세척하였고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE:EA=1:1)으로 정제시켜,　tert-부틸 5-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (306 mg, 26.03%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: 2M+Na 수득값: 649.5.
Figure pct01038
　
DCM (3.6 mL) 내 tert-부틸 5-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (306 mg, 0.977 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로　1,4-디옥산 (1.8 mL, 59.241 mmol, 60.66 equiv)에서 HCl(가스)을　rt에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 rt에서 약 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고,　5-(1,4-디옥산-2-일메틸)피페리딘-2,4-디온 (200 mg, 96.05%)　(황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 214.2.
Figure pct01039
　
EtOH (5.98 mL) 내 5-(1,4-디옥산-2-일메틸)피페리딘-2,4-디온 (306 mg, 1.435 mmol, 1.00 equiv)　및 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (375.45 mg, 1.722 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 용액으로　NH4OAc (553.09 mg, 7.175 mmol, 5.00 equiv)를　rt에서 추가하였다. 그 다음 상기 용액을 50도씨에서 약 16h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (MeOH: DCM=20:1)로 정제시켜,　7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (340 mg, 71.50%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 332.0.
Figure pct01040
　
DMF (5.40 mL) 내 7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (270 mg, 0.815 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로　(요오드아미노)술파닐 (211.42 mg, 1.222 mmol, 1.5 equiv)를　rt에서 추가하였고, 그 다음 그 다음 상기 용액을rt에서 약 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, 그 다음 Prep-TLC (DCM: MeOH=20:1)에 의해 정제시켜,　7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (230 mg, 61.73%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 457.9.
Figure pct01041
　
DMF (5.0 mL) 내 7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (235 mg, 0.514 mmol, 1.00 equiv)　및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (242.99 mg, 1.542 mmol, 3 equiv)의 교반된 용액으로d　Cs2CO3 (334.91 mg, 1.028 mmol, 2.00 equiv)　및 EPhos Pd G4 (94.42 mg, 0.103 mmol, 0.2 equiv)을　rt에서 추가하였고, 그 다음 상기 용액을 50도씨에서 N2 대기 하에서 약 3h동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA(3x20mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 포화된 염 용액 (3x20mL)으로 세척하였고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다.　여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM: MeOH=20:1)으로 정제시켜,　3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 51.95%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 487.3.
Figure pct01042
　
상기 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (140 mg, 0.288 mmol, 1.00 equiv)을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 35% B ~ 55% B, 55% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.10/8.48],　(7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (11.2 mg, 7.94%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 486.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.45 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.1, 2.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.66 - 3.33 (m, 7H), 3.30 - 3.09 (m, 3H), 1.77 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 1.60 (dt, J = 15.0, 8.1 Hz, 1H).
실시예 68. (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 480)
Figure pct01043
　
상기 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (140 mg, 0.288 mmol, 1.00 equiv)을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 35% B ~ 55% B, 55% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.10/8.48],　(7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.1 mg, 8.46%)　　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 486.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.45 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.1, 2.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.66 - 3.33 (m, 7H), 3.30 - 3.09 (m, 3H), 1.77 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 1.60 (dt, J = 15.0, 8.1 Hz, 1H).
실시예 69. 메틸 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (화합물 479)
Figure pct01044
DMF (4 mL) 내 tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.950 mmol, 1.00 equiv)　및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (449.13 mg, 2.850 mmol, 3 equiv)의 교반된 용액으로　Cs2CO3 (619.02 mg, 1.900 mmol, 2 equiv)　및 EPhos Pd G4 (174.51 mg, 0.190 mmol, 0.2 equiv)를　rt에서 추가하였고, 그 다음 상기 용액을 50　도씨, N2　대기 하에서 약 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3　x　20mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 포화된 염 용액 (3x20mL)으로 세척하였고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다.　여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM: MeOH =20:1)에 의해 정제시켜, tert-부틸 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (332 mg, 62.85%)　(황색 고체)를 얻었다.
GC-MS: M +H 수득값: 556.1.
Figure pct01045
.　
THF (24 mL) 내　tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 3.752 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 질소 대기 하에서, 이 온도가 -70 도씨가 될 때 처리하였고, 이어서　-70 도씨에서 LDA (5.6 mL, 41.298 mmol)를　점적 추가하고, 이 온도에서 약 30분 동안 유지시켰으며, 그다음 (2R)-2-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (1026.61 mg, 4.502 mmol, 1.20 equiv)를 추가하였고, 끝으로 이 혼합물을 rt에서 약 16h 동안 교반하였다. 상기 반응은 RT에서 H2O(5mL)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 HCl를 이용하여 pH3으로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA(3x15mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 포화된 염 용액(3x15mL)으로 세척하였고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE:EA=1:1)으로 정제시켜,　tert-부틸 5-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (306 mg, 26.03%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 455.9.
Figure pct01046
　
DCM (5 mL) 내 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (400 mg, 0.877 mmol, 1.00 equiv)　및 Et3N (177.56 mg, 1.754 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액으로　메틸 클로로포르메이트 (99.48 mg, 1.052 mmol, 1.2 equiv)를　rt에서 추가하였고, 그 다음 상기 용액을 rt에서 약 2h 동안 교반하였다.　상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM: MeOH= 15:1)에 의해 정제시켜,　미정제 산물　(황색 고체)를 얻었다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[　 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 26% B ~ 56%, 56% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(min): 7.25; 운용 횟수:],　메틸 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (53.7 mg, 11.85%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 514.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.38 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.73 - 6.52 (m, 2H), 6.09 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.48 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.70 (d, J = 13.3 Hz, 2H).
실시예 70. 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1-(프로프-2-엔오일)-2'-(피리미딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 478)
Figure pct01047
AcOH/HBr(0.6mL;0.5:0.1) 내 1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 (1000 mg, 5.945 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액/혼합물로　AcOH (0.1mL)내 Br2 (950.05 mg, 5.945 mmol, 1.00 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2.5H 동안 60°C, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA로 세척시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과에 의해 수거하였고, EA (3x5mL)로 세척하여,　2-브로모-1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 (1100 mg, 74.88%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 247.
Figure pct01048
EtOH(11mL) 내 2-브로모-1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 (1.1 g, 4.451 mmol, 1 equiv), tert-부틸 3,5-디옥소-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (1256.82 mg, 4.451 mmol, 1 equiv)　및 AcONH4 (1715.65 mg, 22.255 mmol, 5 equiv)의 교반된 용액/혼합물로. 상기 생성 혼합물을 16h 동안 50도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 MeOH (10 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고; 상기 필터 케이크를 MeOH (2x5 ml)로 세척하였다. 상기 필터 케이크를 수거하여,　tert-부틸 2'-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (1.1 g, 57.53%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 430.
Figure pct01049
40-mL 바이알로 DMF(10mL) 내 tert-부틸 2'-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (1.1 g, 2.561 mmol, 1 equiv) 및 NIS (864.24 mg, 3.841 mmol, 1.5 equiv)을 배치하였다. 상기 생성 용액을 2h 동안 50 도씨에서 교반하였다. 상기 반응은 LCMS을 통하여 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 H2O (60 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고; 상기 필터 케이크를 H2O (2x5 ml)로 세척하였다. 상기 필터 케이크를 수거하였다. 상기 미정제 산물을 Prep-Flash (DCM/MEOH; 20:1)로 정제시켜, tert-부틸 3'-요오드-2'-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (1.1 g, 77.33%) (미색 고체)를 얻었다.
　LC-MS: M+H 수득값: 556.
Figure pct01050
8-mL 바이알에 DMF(0.5mL) 내 tert-부틸 3'-요오드-2'-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (1.1 g, 1.980 mmol, 1 equiv)　, 3-클로로-2-메톡시아닐린 (936.34 mg, 5.940 mmol, 3 equiv),　EPhos Pd G4 (545.73 mg, 0.594 mmol, 0.3 equiv) 및　EPhos (635.47 mg, 1.188 mmol, 0.6 equiv))를 배치시켰다. 상기 생성 용액을 2h 동안 50 도씨에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 H2O (60 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고; 상기 필터 케이크를 H2O (2x5 ml)로 세척하였다. 상기 필터 케이크를 수거하였다. 상기 미정제 산물을 Prep-Flash (DCM/MEOH; 20:1)로 정제시켜, tert-부틸 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (1.0 g) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 585.
Figure pct01051
8-mL 바이알로 EtOH(1 mL) 내 tert-부틸 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.598 mmol, 1 equiv) 및 Raney Ni (2562.40 mg, 29.900 mmol, 50 equiv)를 배치시켰다. 상기 생성 용액을 2h 동안 90 도씨에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 MeOH (10 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고; 상기 필터 케이크를 MeOH (2x5 ml)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물을 Prep-Flash(DCM/MeOH: 20:1)로 정제시켜, tert-부틸 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4'-옥소-2'-(피리미딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (160 mg, 49.62%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 539.
Figure pct01052
8-mL 바이알로　DCM(4mL) 내 tert-부틸 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4'-옥소-2'-(피리미딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.278 mmol, 1 equiv)를 배치시키고, 그 다음 TFA(1mL)를 점적 추가하였다. 상기 생성 용액을 2h 동안 rt에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 혼합물을 NaHCO3(aq)를 이용하여 pH 7~8로 중화시켰다. 상기 수성 층을 EA (3x10mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물/생성 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: M+H 수득값: 439.
Figure pct01053
8 mL 밑-둥근 플라스크로　0 °C에서 THF/NaHCO3(aq)(4ml;11) 내 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(피리미딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (150 mg, 0.342 mmol, 1 equiv)을 추가하였고, 상기 혼합물에　아크릴로일 클로라이드 (46.40 mg, 0.513 mmol, 1.5 equiv)를　0°C에서 1분에 걸쳐 점적/일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0°C에서 추가 15분 동안 교반하였다. 상기 반응은 양호하였다. 상기 수성 층을 EA (3x10mL)로 추출하였다. 상기 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물/ 생성 혼합물로 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1-(프로프-2-엔오일)-2'-(피리미딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (100 mg, 59.36%)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 493.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.82 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 6.93 - 6.73 (m, 3H), 6.37 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.52 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 13.3 Hz, 2H).
실시예 71. (7S)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 531)
Figure pct01054
THF (15 mL)　및 H2O (1 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(1-에톡시에테닐)피리미딘-2-일]카르바메이트 (1250 mg, 3.421 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로　NBS (730.58 mg, 4.105 mmol, 1.2 equiv)를　rt,　N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 rt에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 물　(30ml)로 희석시켰고, 3x40ml의　EA로 추출하였다. 상기 추출물을 감압하여 농축시켜 미정제　tert-부틸 N-[4-(2-브로모아세틸)피리미딘-2-일]-N-(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (1300 mg, 91.30%)　(황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+35 수득값: 450.0.
Figure pct01055
DCM (15 mL) 내 tert-부틸 5-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (690 mg, 2.202 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액로 1,4-디옥산 (7.89 mL, 259.528 mmol, 117.86 equiv)에서 HCl(가스)를 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 rt에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 5-(1,4-디옥산-2-일메틸)피페리딘-2,4-디온 (470 mg, 100.10%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+15 수득값: 228.1.
Figure pct01056
EtOH (10 mL) 내 5-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]피페리딘-2,4-디온 (680.5 mg, 3.191 mmol, 1.00 equiv)　및 NH4OAc (1475.98 mg, 19.146 mmol, 6.0 equiv)의 교반된 용액으로　tert-부틸 N-[4-(2-브로모아세틸)피리미딘-2-일]-N-(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (1328.47 mg, 3.191 mmol, 1.00 equiv)를　rt에서 N2　대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 50 °C에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, DCM: MeOH=15:1으로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하면　tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{4-[7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트 (520 mg, 30.77%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 530.0.
Figure pct01057
DMF (5 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{4-[7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트 (520 mg, 0.982 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (287.18 mg, 1.277 mmol, 1.30 equiv)를　RT,　N2　대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 rt에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, Prep-TLC (DCM: MeOH=15:1)로 정제시켜,　tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{4-[7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트 (530 mg, 82.35%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 656.2.
Figure pct01058
DMF (1.5 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-{7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리미딘-2-일)카르바메이트 (400 mg, 0.610 mmol, 1 equiv)　및 Cs2CO3 (397.65 mg, 1.220 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액으로　3-클로로-2-메톡시아닐린 (384.69 mg, 2.441 mmol, 4.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (112.11 mg, 0.122 mmol, 0.20 equiv)를 RT,　N2　대기 하에서 추가하였다. 상기 용액은 50 °C에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, Prep-TLC (DCM:　MeOH=10:1)로 정제시켜,　tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리미딘-2-일)카르바메이트 (350 mg, 83.71%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 685.25.
Figure pct01059
DCM (0.5 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리미딘-2-일)카르바메이트 (90 mg, 0.131 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로　TFA (0.75 mL, 10.070 mmol, 76.87 equiv)를　RT,　N2　대기 하에서 추가하였다. 농축물상기 용액을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고,　Prep-TLC (DCM: MeOH=15:1)로 정제시켜,　2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 94.19%)　(옅은 황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 485.15.
Figure pct01060
상기 미정제 산물　2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 0.619 mmol, 1 equiv)을 다음 조건에서 Prep-HPLC로 정제하여 [컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 11 분 내 25% B ~ 50% B in 11 min, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.25/10.2],　(7S)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (57.6 mg, 19.20%)　(옅은 황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값 485.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.40 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 2H), 6.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 10.8, 9.9 Hz, 5H), 3.48 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 11.2, 9.7 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 1.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.59 (dt, J = 14.7, 7.8 Hz, 1H).
실시예 72. (7R*)-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 530)을 얻다
Figure pct01061
EtOH (2 mL) 내 7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.400 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 Raney Ni (51.45 mg, 0.600 mmol, 1.5 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 90 °C, N2 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 RT로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (3*10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 9분 내 24% B ~ 44% B, 44% B; 파장: 254;220 nm; RT1(min): 7.58/8.72), (7R*)-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (47.4 mg, 26.00%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 454.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.01 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 5.6, 1.4 Hz, 2H), 6.77 (td, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.67 - 6.54 (m, 1H), 6.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.80 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 3.51 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.59 (t, J = 10.2 Hz, 1H).
실시예 73. (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 527)
Figure pct01062
EtOH (3 mL) 내 Raney Nickel (99.62 mg, 1.162 mmol, 2 equiv)의 교반된 혼합물로 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 0.581 mmol, 1 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 90 °C, N2 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (200 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XSelect CSH 플루오르 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 20% B ~ 40% B, 40% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.65/8.83)), (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (113.6 mg, 41.21%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 470.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 6.29 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (ddd, J = 18.8, 11.0, 2.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 3H), 3.45 (ddd, J = 12.8, 9.3, 3.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 3H), 1.79 (ddd, J = 14.3, 9.2, 5.4 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H).
실시예 74. (7S)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (35.3 mg, 22.83%)　(7S)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 525)
Figure pct01063
　
DMF (7 mL) 내 7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (600 mg, 1.312 mmol, 1.00 equiv) 및　3-플루오로-2-메톡시아닐린 (555.64 mg, 3.936 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (855.09 mg, 2.624 mmol, 2.0 equiv)　및　EPhos Pd G4 (241.07 mg, 0.262 mmol, 0.2 equiv)　 및　EPhos (140.35 mg, 0.262 mmol, 0.20 equiv)을　rt에서 추가하였고, 그 다음 상기 용액을 50　°C, N2　대기 하에서 약 3h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3　x　20mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 포화된 염 용액 (3x20mL)으로 세척하였고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다.　여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM: MeOH=20:1)에 의해 정제시켜, 미정제 산물을 7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (160 mg, 25.92%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 471.0.
Figure pct01064
　
상기 미정제 산물　3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (160 mg, 0.329 mmol, 1.00 equiv)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: X Bridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19 250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3 H2O), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내 60% B ~ 74% B, 74% B; 파장: 254220 nm)),　(7S)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (35.3 mg, 22.83%)　(7S)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (35.3 mg, 22.83%)　(옅은 황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 471.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.39 (s, 1H), 8.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.65 - 6.55 (m, 1H), 6.52 - 6.44 (m, 1H), 5.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 25.1, 14.8 Hz, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H).
실시예 75. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 551)
Figure pct01065
THF (3 mL, 30.851 mmol, 20.27 equiv)　내 4-(1-에톡시에테닐)-2-메틸피리미딘 (250 mg, 1.522 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로　NBS (325.17 mg, 1.826 mmol, 1.2 equiv)를　rt에서 N2　대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 rt에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 물　(100 ml)로 희석시키고, EA(3x100 ml)로 추출하였다. 상기 추출물 감압 하에서 농축시켜,　2-브로모-1-(2-메틸피리미딘-4-일)에타논 (283 mg, 86.44%)　(황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M-18 수득값: 232.95.
Figure pct01066
DCM (14.79 mL, 232.575 mmol, 105.62 equiv) 내 tert-부틸 5-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (690 mg, 2.202 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 1,4-디옥산 (7.89 mL, 259.528 mmol, 117.86 equiv)에서 HCl(가스)를 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 rt에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 5-(1,4-디옥산-2-일메틸)피페리딘-2,4-디온 (470 mg, 100.10%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+1 수득값: 214.25.
Figure pct01067
EtOH (5 mL) 내 5-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]피페리딘-2,4-디온 (272 mg, 1.276 mmol, 1.00 equiv)　및 NH4OAc (589.96 mg, 7.656 mmol, 6.0 equiv)의 교반된 용액으로　2-브로모-1-(2-메틸피리미딘-4-일)에타논 (274.32 mg, 1.276 mmol, 1.0 equiv)를　RT,　N2　대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 50 °C에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, DCM: MeOH=7%로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜,　7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (140 mg, 33.42%)　(황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 329.0.
Figure pct01068
DMF (3 mg) 내 7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (140 mg, 0.426 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로　NIS (124.70 mg, 0.554 mmol, 1.3 equiv)　rt, N2　대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 rt에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, Prep-TLC (DCM: MeOH=15:1)에 의해 정제시켜,　7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-3-요오드-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 67.12%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 454.85.
Figure pct01069
DMF (1.5 mL) 내 7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 0.286 mmol, 1 equiv)　및 Cs2CO3 (186.48 mg, 0.572 mmol, 2.0 equiv)의 교반된 용액으로　3-클로로-2-메톡시아닐린 (180.40 mg, 1.144 mmol, 4.0 equiv)　및 EPhos Pd G4 (52.57 mg, 0.057 mmol, 0.2 equiv)를　RT,　N2　대기 하에서 추가하였다. 상기 용액은 50 °C에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, Prep-TLC (DCM: MeOH=15:1)에 의해 정제시켜,　3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 50.54%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 484.0.
Figure pct01070
상기 미정제 산물　3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 0.145 mmol, 1 equiv)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내 68% B ~ 78% B, 78% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(min): 6.42，7.18),　(7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.2 mg, 20.29%)　(옅은 황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: M 수득값 484.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.74 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.66 (d, J = 11.1 Hz, 4H), 3.49 (dd, J = 12.5, 3.8 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.75 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
실시예 76. (7R)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 575)
Figure pct01071
　
상기 미정제 산물　3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (160 mg, 0.329 mmol, 1.00 equiv)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내 60% B ~ 74% B, 74% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(min): 7.18，8.9),　(7R)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (26.6 mg, 17.21%)　(옅은 황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 471.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.49 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 1H), 6.56 - 6.46 (m, 1H), 6.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 3H), 3.83 - 3.66 (m, 5H), 3.51 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 3H), 1.80 (dd, J = 14.8, 9.6 Hz, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H).
실시예 77. (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 574)
Figure pct01072
AcOH(40%) (3 mL, 102.704 mmol, 5.76 equiv) 및 HAc (10 mL) 내 HBr에서 1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 (3 g, 17.835 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 Br2 (1.13 mL, 22.054 mmol, 1.24 equiv)를 0°C, N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80 °C, N2 대기 하에서 2.5 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 RT로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 EA 200 mL로부터 재-결정화시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과를 통하여 수거하여, 2-브로모-1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 (4 g, 90.76%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 246.95.
Figure pct01073
DCM (40 mL) 내 tert-부틸 5-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (4 g, 12.765 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (20 mL, 269.261 mmol, 21.09 equiv)를 rt에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT에서 1.5 h 동안 교반하였다. 상기 수성 층을 DCM 및 H2O (3x1 150 mL)로 추출하여, 5-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]피페리딘-2,4-디온 (2.6 g, 95.52%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M-H 수득값: 212.05.
Figure pct01074
EtOH (20 mL) 내 2-브로모-1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 (2.4 g, 9.712 mmol, 1 equiv) 및 5-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]피페리딘-2,4-디온 (2.07 g, 9.712 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 NH4OAc (3.74 g, 48.560 mmol, 5 equiv)를 일부분씩 rt에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 °C, N2 대기 하에서 20 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 RT로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 EA 및 물 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM 및 MeOH (95:5)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.15 g, 32.85%) (황색 고체)를 얻었다.
Figure pct01075
DMF (20 mL) 내 7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.4 g, 3.884 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (1.31 g, 5.826 mmol, 1.5 equiv)를 일부분씩 rt에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM 및 MeOH 15:1)로 정제시켜, 7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.65 g, 87.35%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M-H 수득값: 487.0.
Figure pct01076
DMF (10 mL) 내 7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1 g, 2.056 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (0.97 g, 6.168 mmol, 3 equiv)의 교반된 혼합물로 Cs2CO3 (2.01 g, 6.168 mmol, 3 equiv) 및 EPhos Pd G4 (0.19 g, 0.206 mmol, 0.1 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, N2 대기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 그 다음, 상기 필터 케이크를 EA (1x1 100 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM 및 MeOH 20:1)로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.04 g, 98.02%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 516.1.
Figure pct01077
EtOH (3 mL) 내 Raney Nickel (99.62 mg, 1.162 mmol, 2 equiv)의 교반된 혼합물로 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 0.581 mmol, 1 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 90 °C, N2 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (200 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XSelect CSH 플루오르 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 20% B ~ 40% B, 40% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.65/8.83), (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (109.8 mg, 39.34%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 470.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 6.29 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (ddd, J = 18.8, 11.0, 2.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 3H), 3.45 (ddd, J = 12.8, 9.3, 3.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 3H), 1.79 (ddd, J = 14.3, 9.2, 5.4 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H).
실시예 78 (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 573)
Figure pct01078
상기 미정제 산물　3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 0.145 mmol, 1 equiv)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내 68% B ~ 78% B, 78% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(min): 6.42，7.18),　(7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (17.3 mg, 24.71%)　(옅은 황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 484.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.83 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 6.36 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 11.7 Hz, 4H), 3.53 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.59 (s, 1H).
실시예 79. (7R*)-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 572)
Figure pct01079
DMF (5 mL) 내 7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 0.822 mmol, 1 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (348.27 mg, 2.466 mmol, 3 equiv)의 교반된 혼합물로 Cs2CO3 (803.95 mg, 2.466 mmol, 3 equiv) 및 EPhos Pd G4 (75.55 mg, 0.082 mmol, 0.1 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, N2 대기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 그 다음, 상기 필터 케이크를 EA (1x1 30 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM 및 MeOH 20:1)로 정제시켜, 7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (363 mg, 88.35%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 500.45.
Figure pct01080
EtOH (2 mL) 내 7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.400 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 Raney Ni (51.45 mg, 0.600 mmol, 1.5 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 90 °C, N2 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 RT로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (3*10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 9분 내 24% B ~ 44% B, 44% B; 파장: 254;220 nm; RT1(min): 7.58/8.72), (7R*)-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (42.9 mg, 23.37%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 454.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.01 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 5.6, 1.4 Hz, 2H), 6.77 (td, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.67 - 6.54 (m, 1H), 6.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.80 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 3.51 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.59 (t, J = 10.2 Hz, 1H).
실시예 80. (7R)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 571)
Figure pct01081
상기 미정제 산물　2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 0.619 mmol, 1 equiv)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 11분 내 25% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.25/10.2),　(7R)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (54.0 mg, 18.00%)　(옅은 황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: M 수득값 485.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.52 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.87 - 6.69 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.78 - 3.38 (m, 6H), 3.20 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 1.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
실시예 81. (7R)-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 606)
Figure pct01082
　
EtOH (10 mL) 내 5-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]피페리딘-2,4-디온 (1 g, 4.690 mmol, 1 equiv)　　and　2-브로모-1-(2-메틸피리미딘-4-일)에타논 (1.21 g, 5.628 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 용액으로 NH4OAc (1.81 g, 23.450 mmol, 5 equiv)를　rt에서 추가하였고, 그 다음 상기 용액을 50도씨에서 약 16h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다.　 상기 잔유물을 MeOH: DCM=15:1로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 25.97%)　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 329.2.
Figure pct01083
　
DMF (10 mL) 내 7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 1.218 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (356.28 mg, 1.583 mmol, 1.3 equiv))를　rt에서 교반하였고, 그 다음 상기 용액을 rt에서 약 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 (MeOH: DCM=15:1) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 　7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 72.29%)　　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 455.0.
Figure pct01084
　
DMF (4 mL) 내 7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 0.881 mmol, 1 equiv)　　and　3-플루오로-2-메톡시아닐린 (149.14 mg, 1.057 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 용액으로EPhos Pd G4 (80.88 mg, 0.088 mmol, 0.1 equiv)　및EPhos (94.18 mg, 0.176 mmol, 0.2 equiv)를　rt에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 N2 대기 하에서 50　°C에서 2h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 EA　(3　x　20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 포화된 염 용액 (3x20mL)으로 세척하였고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM: MeOH=20:1)로 정제시켜,　7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (350 mg, 85.02%)　　(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 468.4.
Figure pct01085
　
상기 잔유물　7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 0.856 mmol, 1 equiv)을　다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 65% B ~ 77% B, 77% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(min): 8.4, 9.43(min), (7R)-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (71.1 mg, 17.74%)　 (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 468.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.72 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 3H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.21 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.75 (dt, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 1.62 (dt, J = 14.7, 8.0 Hz, 1H).
실시예 82. (7S)-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 603)
Figure pct01086
　
상기 잔유물　7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 0.856 mmol, 1 equiv)을　다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[　컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 65% B ~ 77% B, 77% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(min): 8.4, 9.43(min)],　(7S)-7-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (85.5 mg, 21.31%)　 (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 468.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.72 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 3H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.21 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.75 (dt, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 1.62 (dt, J = 14.7, 8.0 Hz, 1H).
실시예 83. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 747)
Figure pct01087
THF (50 mL, 234.490 mmol) 내 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 23.449 mmol, 1.00 equiv) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (6.52 g, 46.898 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액으로 LiHMDS (9.81 g, 58.623 mmol, 2.50 equiv)를 -70 도씨, N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 혼합물을 1.5h 동안 -70°C ~ -10°C에서 교반하였다. 그 다음 상기 혼합물 용액을 pH=5로 조정하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 포화된 NaCl 용액 (2x100 ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH (99:1~15:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (4.7 g, 73.88%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: 2M+Na 수득값: 565.15.
Figure pct01088
DCM (15 mL) 내 tert-부틸 5-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 5.529 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 1,4-디옥산 (7 mL, 230.389 mmol, 41.67 equiv)에서 HCl (가스)를 0°C에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 5-(2-메톡시에틸) 피페리딘-2,4-디온 (1.5 g, 158.48%)를 얻었고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
LC-MS: M+H 수득값: 172.01.
Figure pct01089
EtOH (20 mL) 내 5-(2-메톡시에틸) 피페리딘-2,4-디온 (1.5 g, 8.762 mmol, 1.00 equiv), 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일) 에타논 (2.10 g, 9.632 mmol, 1.10 equiv) 및 NH4OAc (4.73 g, 61.334 mmol, 7 equiv)의 용액을 16h 동안 50 도씨에서 교반하였다. 상기 혼합물을 RT로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH (15:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (1.6 g, 63.12%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 290.05.
Figure pct01090
DMF (10 mL) 내 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (1000 mg, 3.456 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (1166.49 mg, 5.184 mmol, 1.50 equiv)를 일부분씩 rt에서 추가하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 반응이 완료되었을 때, 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 포화된 NaCl 용액 (2 x 40 ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH (99:1~15:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-7-(2-메톡시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (1.1g, 76.65%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 416.10.
Figure pct01091
DMF (4 mL) 내 3-요오드-7-(2-메톡시에틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (400 mg, 1.007 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (317.41 mg, 2.014 mmol, 2 equiv)의 혼합물을 Cs2CO3 (984.31 mg, 3.021 mmol, 3 equiv) 및 EPhos Pd G4 (185.00 mg, 0.201 mmol, 0.2 equiv)으로 3h 동안 50도씨에서 질소 대기 하에서 처리하였다. 상기 혼합물이 RT로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 10ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 포화된 NaCl 용액 (2x20ml)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH (99:1~15:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(2-메톡시에틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (370 mg)을 얻었다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 30% B ~ 60% B, 60% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.48), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(2-메톡시에틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (120 mg, 27.91%)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 445.10.
Figure pct01092
상기 미정제 산물 (170 mg, 0.383 mmol, 1.00 equiv)을 Prep-Chiral-HPLC (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm 3um; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1) (0.1% DEA): IPA=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL)로 정제시켜, (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (47.8 mg, 28.1%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값 445.00.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.49 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.57 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59 - 3.40 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (ddd, J = 12.5, 6.0, 3.1 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.78 (ddt, J = 13.8, 8.1, 5.5 Hz, 1H).
실시예 84. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 746)
Figure pct01093
상기 미정제 산물 (170 mg, 0.383 mmol, 1.00 equiv)을 Prep-Chiral-HPLC (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm 3um; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1) (0.1% DEA): IPA=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL)에 의해 정제시켜, (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (55.1 mg, 32.4%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값 445.00.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.49 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.60 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57 - 3.41 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (ddd, J = 12.5, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.09 (dq, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.78 (td, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H).
실시예 85. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 447a)
Figure pct01094
THF (50 mL) 내 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 23.449 mmol, 1.00 equiv) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (6.52 g, 46.898 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액으로 LiHMDS (9.81 g, 58.623 mmol, 2.50 equiv)를 -70 도씨, N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 혼합물을 1.5h 동안 -70°C ~ -10°C에서 교반하였다. 그 다음 상기 혼합물 용액을 pH=5로 조정하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 포화된 NaCl 용액 (2x100 ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH (99:1~15:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (4.7 g, 73.88%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: 2M+Na 수득값: 565.15.
Figure pct01095
DCM (15 mL) 내 tert-부틸 5-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 5.529 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 1,4-디옥산 (7 mL, 230.389 mmol, 41.67 equiv)에서 HCl (가스)를 0°C에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 5-(2-메톡시에틸) 피페리딘-2,4-디온 (1.5 g, 158.48%)를 얻었고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
LC-MS: M+H 수득값: 172.01.
Figure pct01096
EtOH (10 mL) 내 5-(2-메톡시에틸) 피페리딘-2,4-디온 (1000 mg, 5.841 mmol, 1 equiv), 2-브로모-1-(피리미딘-4-일) 에타논 (1291.65 mg, 6.425 mmol, 1.1 equiv) 및 NH4OAc (3151.83 mg, 40.887 mmol, 7 equiv)의 용액을 16h 동안 50 도씨에서 교반하였다. 상기 혼합물을 RT로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH (15:1)으로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-(2-메톡시에틸)-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (520 mg, 32.69%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 290.05.
Figure pct01097
To a 교반된 용액 of 7-(2-메톡시에틸)-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (520 mg, 1.910 mmol, 1 equiv) in DMF (5 mL) was added NIS (644.45 mg, 2.865 mmol, 1.5 equiv) 일부분씩 rt에서 추가하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 반응이 완료되었을 때, 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 포화된 NaCl 용액 (2 x 40 ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH (99:1~15:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-요오드-7-(2-메톡시에틸)-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (530 mg, 69.70%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 398.85.
DMF (2.5 mL) 내 3-요오드-7-(2-메톡시에틸)-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (200 mg, 0.502 mmol, 1 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (141.78 mg, 1.004 mmol, 2 equiv)의 용액을 50도씨에서 질소 대기 하에서 Cs2CO3 (490.93 mg, 1.506 mmol, 3 equiv) 및 EPhos Pd G4 (92.27 mg, 0.100 mmol, 0.2 equiv)로 3h 동안 처리하였다. 상기 혼합물이 RT로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 10ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 포화된 NaCl 용액 (2x20ml)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH (99:1~15:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 미정제 산물을 얻었다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼: XBridge Prep Amide OBD 컬럼, 19*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내 98% B ~ 50% B, 50% B; RT1(min): 3.82), 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(2-메톡시에틸)-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (35 mg, 16.94%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 412.30.
Figure pct01099
산물 5(35 mg, 0.079 mmol, 1.00 equiv)를 Prep-Chiral-HPLC (컬럼: CHIRALPAK IC-3, 4.6*50mm 3um; 이동상 A: Hex(0.1%DEA): EtOH=60: 40; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL)로 정제시켜, (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (8.9 mg, 25.4%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 412.30.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.00 (s, 1H), 9.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.89 - 6.70 (m, 1H), 6.67 - 6.47 (m, 1H), 6.29 - 6.03 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.48 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 3.33 - 3.16 (m, 4H), 3.08 (s, 1H), 2.13 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.66 (m, 1H).
실시예 86. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 447b)
Figure pct01100
산물 5(35 mg, 0.079 mmol, 1.00 equiv)를 Prep-Chiral-HPLC (컬럼: CHIRALPAK IC-3, 4.6*50mm 3um; 이동상 A: Hex(0.1%DEA): EtOH=60: 40; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL)로 정제시켜, (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (8.4 mg, 24.0%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값 412.30.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.00 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.88 - 6.70 (m, 1H), 6.62 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.18 (dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.48 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 3.25 (s, 4H), 3.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H).
실시예 87. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 489)
Figure pct01101
THF (30 ml) 내 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2500 mg, 11.724 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 LDA (3767.82 mg, 35.172 mmol, 3 equiv)를 -70°C, N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 30분 동안 추가 교반 후, 메틸 2-브로모아세테이트 (2690.28 mg, 17.586 mmol, 1.5 equiv)를 추가하였고, 2h 동안 -70°C에서 반응을 지속시켰다. 그 다음 상기 혼합물 용액의 pH를 5로 조정하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 100ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 포화된 NaCl 용액 (2x150ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH (99:1~15:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (820 mg, 24.52%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: 2M+Na 수득값: 593.45.
Figure pct01102
DCM (8 mL) 내 tert-부틸 5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (820 mg, 2.874 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 1,4-디옥산 (4 mL, 109.709 mmol, 38.17 equiv)에서 HCl (가스)를 0°C에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 메틸 2-(4,6-디옥소피페리딘-3-일) 아세테이트 (850 mg, 159.70%)을 얻었고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
LC-MS: M+H 수득값: 186.15.
Figure pct01103
EtOH (10 mL) 내 메틸 2-(4,6-디옥소피페리딘-3-일)아세테이트 (850 mg, 4.590 mmol, 1 equiv), 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (1200.92 mg, 5.508 mmol, 1.2 equiv) 및 NH4OAc (2476.76 mg, 32.130 mmol, 7 equiv)의 용액을 16h 동안 50 도씨에서 교반하였다. 상기 혼합물을 RT로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH (15:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 2-[2-(2-플루오로페닐)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일]아세테이트 (350 mg, 25.22%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 304.00.
Figure pct01104
DMF (4 mL) 내 메틸 2-[2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-7-일] 아세테이트 (410 mg, 1.352 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (456.21 mg, 2.028 mmol, 1.5 equiv)를 일부분씩 rt에서 추가하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 반응이 완료되었을 때, 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 포화된 NaCl 용액 (2 x 40 ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH (99:1~15:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 2-[2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-7-일] 아세테이트 (420 mg, 72.39%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 430.15.
Figure pct01105
DMF (4 mL) 내 메틸 2-[2-(2-플루오로페닐)-3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-7-일] 아세테이트 (420 mg, 0.981 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (309.16 mg, 1.962 mmol, 2 equiv)의 용액을 50도씨에서 질소 대기 하에서 Cs2CO3 (958.73 mg, 2.943 mmol, 3 equiv) 및 EPhos Pd G4 (180.20 mg, 0.196 mmol, 0.2 equiv)로 3h 동안 처리하였다. 상기 혼합물이 RT로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 10ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 포화된 NaCl 용액 (2x20ml)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH (99:1~15:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 2-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-7-일} 아세테이트 (400 mg, 88.87%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 459.00.
Figure pct01106
MeOH (0.2 mL, 7.046 mmol, 17.02 equiv) 내 NH3(g)에서 메틸 2-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-7-일} 아세테이트 (190 mg, 0.414 mmol, 1 equiv)를 3h 동안 rt에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 22% B ~ 42% B, 42% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.56), 2-[(7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일]아세트아미드 (50 mg, 27.21%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값 443.95.
Figure pct01107
상기 산물 6 (50 mg, 0.113 mmol, 1.00 equiv)을 Prep-Chiral-HPLC (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3um; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1) ( 0.1%DEA ): EtOH=80: 20; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL)으로 정제시켜, (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (19.9 mg, 39.8%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 443.90.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.38 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.74 - 6.58 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H).
실시예 88. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 488)
Figure pct01108
MeOH (1 mL) 내 메틸 2-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-7-일} 아세테이트 (170 mg, 0.370 mmol, 1 equiv) 및 디메틸아민 (2 M, 수성) (0.1 mL, 1.508 mmol, 4.07 equiv)의 용액을 3h 동안 50도씨에서 교반시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 22% B ~ 52% B, 52% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(min): 7.17), 2-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-7-일}아세트아미드 (50 mg, 30.41%)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값 472.10.
Figure pct01109
상기 산물 6 (50 mg, 0.106 mmol, 1.00 equiv)을 Prep-Chiral-HPLC (컬럼: CHIRALPAK IC-3, 4.6*50mm 3um; 이동상 A: Hex(0.1%DEA): EtOH=50: 50; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL)에 의해 정제시켜, (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (9.7 mg, 19.4%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값 472.10.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.46 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.24 - 6.05 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.20 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H).
실시예 89. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 487)
Figure pct01110
상기 산물 6 (50 mg, 0.106 mmol, 1.00 equiv)을 Prep-Chiral-HPLC (컬럼: CHIRALPAK IC-3, 4.6*50mm 3um; 이동상 A: Hex(0.1%DEA): EtOH=50: 50; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL)에 의해 정제시켜, (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (9.7 mg, 19.4%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값 472.15.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.46 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H).
실시예 90. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 474)
Figure pct01111
상기 산물 6 (50 mg, 0.113 mmol, 1.00 equiv)을 Prep-Chiral-HPLC (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3um; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1) ( 0.1%DEA ): EtOH=80: 20; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL)로 정제시켜, (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-7-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (19.7 mg, 39.4%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 443.90.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.75 - 6.59 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 3.18 (dt, J = 11.9, 4.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 2H).
실시예 91. 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-피롤로[2,3-c]피리딘]-7'-온 (화합물 831)
Figure pct01112
EtOH (3 mL) 내 tert-부틸 3,5-디옥소-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (20 mg, 0.071 mmol, 1 equiv) 및 암모니움 아세테이트 (18.82 mg, 0.319 mmol, 4.5 equiv), 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (23.17 mg, 0.106 mmol, 1.5 equiv)의 용액을 50도씨에서 N2 대기 하에서 6h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 35ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x2 20mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM:MeOH = 15:1)로 정제시켜, tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (15 mg, 53.86%) (황색 고체)를 얻었다.　
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 401.95.
Figure pct01113
DMF (2.3 mL) 내 tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.249 mmol, 1.0 equiv)의 용액으로 NIS (337.09 mg, 1.499 mmol, 1.2 equiv)를 일부분씩 rt에서 추가하였고, 상기 생성 혼합물을 rt에서 질소 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시켰고, EA (3 x 30ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수(1x30ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM: MeOH= 20:1)로 정제시켜, tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (406 mg, 61.86%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M-H)- 수득값: 526.95.
Figure pct01114
DMF (1 mL) 내 tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.057 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (17.97 mg, 0.114 mmol, 2 equiv) 및 Cs2CO3 (46.43 mg, 0.143 mmol, 2.5 equiv)의 혼합물로 EPhos Pd G4 (10.47 mg, 0.011 mmol, 0.2 equiv) 및 EPhos (6.10 mg, 0.011 mmol, 0.2 equiv)을 추가하였고, 상기 생성 혼합물을 50도씨에서 N2 대기 하에서 3h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시켰고, EA (3 x 30ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수(1x120ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM: MeOH= 20: 1)로 정제시켜, tert-부틸 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (17 mg, 54.55%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 556.20.
Figure pct01115
1,4-디옥산 (50.00 mL, 4M) 내 수소 클로라이드에서 tert-부틸 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.540 mmol, 1 equiv)의 용액을 25°C, 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 NaHCO3을 이용하여 pH 8로 염기화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 20ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수(50ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜. 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온) (206 mg, 84.86%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) + 수득값: 412.90.
Figure pct01116
THF (3.5 mL)/수성 NaHCO3 용액 (3.5 mL) 내 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-피롤로[2,3-c]피리딘]-7'-온 (70 mg, 0.154 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 프로프-2-엔오일 브롬화물 (12.43 mg, 0.092 mmol, 0.60 equiv)을 0℃에서 점적 추가하였고, 상기 생성 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 20ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수(50ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 상기 미정제 산물을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10 분내 20% B ~ 60% B, 60% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.47), 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-피롤로[2,3-c]피리딘]-7'-온 (5.5 mg, 6.93%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 509.95.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.44 (s, 1H), 8.42 (d, J = 49.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (d, J = 28.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.54 (m, 2H), 6.20 - 6.03 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (s, 2H).
실시예 92. 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-피롤로[2,3-c]피리딘]-7'-온 (화합물 830)
Figure pct01117
DMF (1 mL) 내 tert-부틸 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.097 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (17.97 mg, 0.194 mmol, 2 equiv) 및 Cs2CO3 (88.43 mg, 0.243 mmol, 2.5 equiv), EPhos Pd G4 (10.47 mg, 0.011 mmol, 0.2 equiv) 및 EPhos (6.10 mg, 0.011 mmol, 0.2 equiv)의 혼합물을 50도씨에서 N2 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 30)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수(3x20ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM: MeOH = 20:1)로 정제시켜, tert-부틸 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (25mg, 49.55%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) + 수득값: 541.32.
Figure pct01118
수소 클로라이드 디옥산 (5.00 mL) 내 tert-부틸 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.540 mmol, 1 equiv)의 용액을 25°C, 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 NaHCO3을 이용하여 pH 8로 염기화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 20ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수(50ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온) (210.0mg, 87.55%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) + 수득값: 440.10.
Figure pct01119
THF (3.5 mL)/NaHCO3(aq, 3.5mL) 내 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-피롤로[2,3-c]피리딘]-7'-온 (90 mg, 0.174 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 프로프-2-엔오일 브롬화물 (12.43 mg, 0.092 mmol, 0.60 equiv)을 0℃N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 20ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수(50ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 상기 미정제 산물을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10 분내 20% B ~ 60% B, 60% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.47), 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(프로프-2-엔오일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-피롤로[2,3-c]피리딘]-7'-온 (19.1 mg, 21.23%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 509.95.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.44 (s, 1H), 8.42 (d, J = 49.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (d, J = 28.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.54 (m, 2H), 6.20 - 6.03 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (s, 2H).
실시예 93. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-6-(하이드록시메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 751)
Figure pct01120
DCM (80mL) 내 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메톡시-4-옥소부탄산 (8 g, 32.356 mmol, 1 equiv), DMAP (5929.50 mg, 48.534 mmol, 1.5 equiv), EDCI (9304.06 mg, 48.534 mmol, 1.5 equiv) 및 meldrum의 산 (4663.39 mg, 32.356 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 RT에서 3h 동안 교반시켰고, KHSO4 용액(1M, 200 mL X 2) 상에서 건조시켰다. 상기 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 그리고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 EA(200mL)에 용해시켰고, 5 시간 동안 재환류되도록 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 1N KHSO4 용액 (100 mL) 및 염수 (10mL)로 세척하였고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 그리고 기화시켜 미정제 산물을 얻고, 이는 EA 및 PE (100mL,10%V/V)의 혼합물에 슬러리되어, 1-tert-부틸 2-메틸 4,6-디옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (4 g, 45.57%)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 216.
Figure pct01121
DCM (10mL) 내 1-tert-부틸 2-메틸 4,6-디옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (4 g, 14.746 mmol, 1 equiv)의 용액을　1,4-디옥산 (10mL) 내 HCl (가스)로 2h 동안 rt에서 처리하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이 산물을 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: M+H 수득값: 171.
Figure pct01122
EtOH (25 mL) 내 메틸 4,6-디옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (2.5 g, 14.607 mmol, 1 equiv),tert-부틸 N-[4-(2-브로모아세틸)피리미딘-2-일]카르바메이트 (5541.65 mg, 17.528 mmol, 1.2 equiv) 및 NH4OAc (5629.72 mg, 73.035 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 16h 동안 50도씨에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-4-일}-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (2.0 g, 35.34%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 488.
Figure pct01123
DMF (20 mL) 내 메틸 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-4-일}-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (2 g, 5.163 mmol, 1 equiv)의 혼합물로 NIS (1742.29 mg, 7.745 mmol, 1.5 equiv)를 추가하였고, 상기 반응 혼합물을 50도씨에서 2h 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화된 Na2S2O3으로 켄칭시켰고, 그 다음 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 상을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 크로마토그래피 (9% DCM 내 MeOH)에 의해 정제시켜, 메틸 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-4-일}-3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (1.7 g, 64.15%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 514.
Figure pct01124
20-mL 밀봉된 튜브로 디옥산(17mL) 내 메틸 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-4-일}-3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (1.7 g, 3.312 mmol, 1.0 equiv), 3-클로로-2-메톡시아닐린 (0.57 g, 3.643 mmol, 1.1 equiv),EPhos (0.89 g, 1.656 mmol, 0.5 equiv), EPhos Pd G4 (1.52 g, 1.656 mmol, 0.5 equiv) 및 Cs2CO3 (2.16 g, 6.624 mmol, 2 equiv)를 배치시켰다. 상기 반응 용액은 50℃에서　2 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물을 얼음 물에 추가하였고, EA로 추출하였다. 상기 유기 상을 진공 하에서 농축시켰고, 상기 잔유물을 다음 조건 (9% DCM 내 MeOH)으로 Prep-Flash-HPLC에 의해 정제시켰다. 이로써 메틸 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (1.4 g, 77.85%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 543.
Figure pct01125
THF(10 mL) 내 메틸 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (900 mg, 1.658 mmol, 1 equiv)의 용액을 -50도씨 질소 대기 하에서 교반시킨 후, 이어서 디이소부틸알루미늄 하이드리드 (1.2M, 9eq, 10.44mL)를 -50도씨에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 N2 대기 하에서 1h 동안 rt에서 교반하였다. 상기 반응을 포화된 NH4Cl 및 10%NaOH(aq)로 켄칭하였다. 상기 수성 층을 EA (3x10 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 DCM/MEOH (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-6-(하이드록시메틸)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리미딘-2-일)카르바메이트 (300 mg, 35.15%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 515.
Figure pct01126
8 mL-밀봉된 튜브로 CH2Cl2 (1.00 mL) 내 tert-부틸 N-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-6-(하이드록시메틸)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (25.00 mg)를 배치시키고, 그 다음 TFA (0.30 mL)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19*250 mm, 10
Figure pct01127
; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내 47% B ~ 72% B, 72% B; 파장: 254￡≫nm; RT1(min): 6.4), 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-6-(하이드록시메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.3 mg) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 415.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.65 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 16.6, 5.7 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H).
실시예 94. 3'-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2'-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-5',6'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'(1'H)-온 (화합물 760)
Figure pct01128
DCM (90.00 mL) 내 에틸 1-(아미노메틸)사이클로부탄-1-카르복실레이트 (9.00 g, 57.3 mmol, 1.00 equiv) 및 Et3N (7.00 g, 68.7 mmol, 1.20 equiv)의 혼합물로 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (7.85 g, 57.3 mmol, 1.00 equiv)를 0 도씨에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 1h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰디. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 1-((3-메톡시-3-옥소프로판아미도)메틸)사이클로부탄-1-카르복실레이트 (7.0 g, 50%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 258.0.
Figure pct01129
PhMe (70.00 mL) 내 에틸 1-((3-메톡시-3-옥소프로판아미도)메틸)사이클로부탄-1-카르복실레이트 (7.00 g, 27.1 mmol, 1.00 equiv) 및 MeONa (1.46 g, 27.1 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물을 3 h 동안 110 도씨에서 교반하였다. 상기　반응을 실온에서 물로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 농축된 HCl를 이용하여 pH5로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 15분 내 0%~ 10% 구배; 검출기, UV 220 nm), 메틸 7,9-디옥소-6-아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트 4 g (69.4%) (오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 212.
Figure pct01130
MeCN (40.00 mL) 및 물 (4.00 mL) 내 메틸 7,9-디옥소-6-아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트 (4.00 g, 18.8 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물을 80 도씨에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역상 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 15분 내 0%~ 20% 구배; 검출기, UV 220 nm), 6-아자스피로[3.5]노난-7,9-디온 2 g (68.9%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 154.
Figure pct01131
EtOH (15.00 mL) 내 6-아자스피로[3.5]노난-7,9-디온 (300 mg, 1.94 mmol, 1.00 equiv), 2-브로모-1-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)에탄-1-온 (656 mg, 2.33 mmol, 1.20 equiv), 및 NH4OAc (900 mg, 11.64 mmol, 6.00 equiv)의 혼합물을 50 도씨에서 3 h 동안 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을　Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH (10:1))로 정제시켜, 2'-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-5',6'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'(1'H)-온 (360 mg, 55%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 335.
Figure pct01132
DMF (2.00 mL) 내 2'-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-5',6'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'(1'H)-온 (360 mg, 1.07 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 NIS (186 mg, 1.07 mmol, 1.00 equiv)를 0 도씨에서 추가하였다. 상기 혼합물을 실온 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을　Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH (20:1))로 정제시켜, 3'-요오드-2'-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-5',6'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'(1'H)-온 (200 mg, 40%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 461.
Figure pct01133
1,4-디옥산(5.00 mL) 내 3'-요오드-2'-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-5',6'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'(1'H)-온 (200.00 mg, 0.433 mmol, 1.00 equiv), 3-클로로-2-메톡시아닐린(89.1 mg, 0.563 mmol, 1.3 equiv), 및 Cs2CO3 (282 mg, 0.867 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos (48.8 mg, 0.086 mmol, 0.20 equiv) 및 EPhos Pd G4 (41.12 mg, 0.043 mmol, 0.10 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-HPLC (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 58% B ~ 65% B, 65% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 9.30;)로 정제시켜, 3'-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2'-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-5',6'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'(1'H)-온 100 mg 정제안됨 (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 490.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.14 - 12.02 (m, 1H), 8.64 - 8.59 (m, 1H), 8.40 - 8.27 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 2H), 6.72 - 6.60 (m, 2H), 6.20 - 6.09 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 3H), 3.92 - 3.82 (m, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H).
실시예 95. (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 786)
Figure pct01134
THF (50 mL) 내 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (3.59 g, 16.836 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 LiHMDS (42.09 mL, 42.090 mmol, 2.5 equiv)를 -20 도씨에서 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 혼합물로 -20 도씨에서 2-(요오드메틸)옥세탄 (5.00 g, 25.254 mmol, 1.5 equiv)을 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -20 도씨에서 추가적으로 3 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 5% KHSO4 (aq.)를 이용하여 pH5로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EtOAc (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-(옥세탄-2-일메틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 52.41%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS (M+H)+ 수득값: 284.
Figure pct01135
EtOH (30 mL) 내 tert-부틸 5-(옥세탄-2-일메틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 7.059 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (1.85 g, 8.471 mmol, 1.2 equiv)으로 2분 동안 처리하였고, 이어서 NH4OAc (3.26 g, 42.354 mmol, 6 equiv)를　일부분씩 60　도씨에서 추가하였다.　상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10%~50% 구배 ; 검출기, UV 220 nm].　이로써 tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(옥세탄-2-일메틸)-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1 g, 35.29%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS (M+H)+ 수득값: 402.
Figure pct01136
DMF (15 mL) 내 tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(옥세탄-2-일메틸)-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2.491 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 0 도씨에서 질소 대기 하에서 NIS (0.56 g, 2.491 mmol, 1 equiv)로 30분 동안 처리하였다. 상기 생성 혼합물을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (12:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-7-(옥세탄-2-일메틸)-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (900 mg, 68.51%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS (M+H)+ 수득값: 528.
Figure pct01137
DCM (7 mL) 내 tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-7-(옥세탄-2-일메틸)-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (900 mg, 1.707 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 0　도씨에서 질소 대기 하에서 TFA (3 mL)로 2분 동안 처리하고, 이어서 0도씨에서 TFA (3 mL)를 점적 추가하였다.　상기 생성 혼합물을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 2　h 동안 교반하였다. 　상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50　mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.　상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (12:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-7-(옥세탄-2-일메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (580 mg, 79.55%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS (M+H)+ 수득값: 428.
Figure pct01138
디옥산 (10 mL) 내 tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-7-(옥세탄-2-일메틸)-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (500 mg, 0.948 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (373.58 mg, 2.370 mmol, 2.50 equiv)의 교반된 혼합물로 Ephos Pd G4 (87.09 mg, 0.095 mmol, 0.10 equiv) 및 Ephos (101.41 mg, 0.190 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (617.86 mg, 1.896 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(옥세탄-2-일메틸)-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 56.80%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS (M+H)+ 수득값: 457.
Figure pct01139
상기 산물을 Prep-Chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켰다 (컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 18분 내 30% B ~ 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 7.112; RT2(min): 13.349; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 1.5 mL; 운용 횟수: 4). 이로써 (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5.6 mg) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 457.00.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.56 (s, 1H), 8.52 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 4.62 (td, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.91 (m, 1H).
실시예 96. (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[(2R)-옥세탄-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 785)
Figure pct01140
상기 산물을 Prep-Chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켰다 (컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 18분 내 30% B ~ 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 7.112; RT2(min): 13.349; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 1.5 mL; 운용 횟수: 4). 이로써 (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[(2R)-옥세탄-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (23.7 mg) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 457.00.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (td, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 1.97 (m, 2H).
실시예 97. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[(2R)-옥세탄-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 784)
Figure pct01141
상기 산물을 Prep-Chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켰다 (컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 18분 내 30% B ~ 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 7.112; RT2(min): 13.349; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 1.5 mL; 운용 횟수: 4). 상기 산물을 Chiral-Sep로 분리시켰다. 이로써 (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[(2R)-옥세탄-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (20.7 mg) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 457.00.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (td, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.50 (ddd, J = 12.7, 5.3, 1.9 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J = 12.6, 5.6, 3.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.30 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 1H), 2.07 (ddt, J = 26.5, 13.9, 6.4 Hz, 2H).
실시예 98. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 783)
Figure pct01142
상기 산물을 Prep-Chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켰다 (컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 18분 내 30% B ~ 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 7.112; RT2(min): 13.349; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 1.5 mL; 운용 횟수: 4). 이로써 (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (6.1 mg) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 457.00.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.56 (s, 1H), 8.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.62 (td, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.91 (m, 1H).
실시예 99. (7R)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[(2R)-옥세탄-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 422a)
Figure pct01143
디옥산 (10 mL) 내 tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-7-(옥세탄-2-일메틸)-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (500 mg, 0.948 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (330.38 mg, 2.340 mmol, 2 equiv)의 교반된 혼합물로 Ephos Pd G4 (87.09 mg, 0.095 mmol, 0.10 equiv) 및 Ephos (101.41 mg, 0.190 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (617.86 mg, 1.896 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(옥세탄-2-일메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 58.20%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS (M+H)+ 수득값: 441.
Figure pct01144
3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(옥세탄-2-일메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg)은 Prep-Chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 분리되었다(컬럼: CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm, 3um; 이동상 A: MtBE(0.1%DEA): EtOH=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL). 이로써 (7R)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[(2R)-옥세탄-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.3 mg) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 440.95.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ11.45 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.49 (m, 2H), 6.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 5.00 - 4.78 (m, 2H), 4.13 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.27 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H).
실시예 100. (7R)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 422d)
Figure pct01145
3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(옥세탄-2-일메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg)은 Prep-Chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 분리되었다(컬럼: CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm, 3um; 이동상 A: MtBE(0.1%DEA): EtOH=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL). 이로써 (7R)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5 mg) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 440.95.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ10.97 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 6.72 - 6.49 (m, 2H), 6.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33 - 5.20 (m, 2H), 4.89 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.14 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.75 - 3.40 (m, 3H), 2.85 - 2.61 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H).
실시예 101. (7S)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[(2R)-옥세탄-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 422b)
Figure pct01146
3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(옥세탄-2-일메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg)은 Prep-Chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 분리되었다(컬럼: CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm, 3um; 이동상 A: MtBE(0.1%DEA): EtOH=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL). 이로써 (7S)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[(2R)-옥세탄-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (4.4 mg) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 440.95.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ11.44 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.58 (m, 1H), 6.55 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.23 - 5.11 (m, 1H), 5.00 - 4.78 (m, 2H), 4.13 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.44 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.36 (dt, J = 14.8, 10.6 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 14.5 Hz, 1H).
실시예 102. (7S)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 532)
Figure pct01147
AcOH (60 mL) 내 1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 (20 g, 118.899 mmol, 1 equiv.) 및 HBr (20.00 mL, 684.858 mmol, 5.76 equiv.)의 교반된 혼합물로 Br2 (24.70 g, 154.569 mmol, 1.3 equiv.)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 60 °C에서 3 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 에틸아세테이트 (3x20 mL)로 세척하였다. 이로써 2-브로모-1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 히드로브로마이드 (28 g, 71.79%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 246.95.
Figure pct01148
EtOH (30 mL) 내 5-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]피페리딘-2,4-디온 (3.2 g, 15.007 mmol, 1 equiv.)의 교반된 용액으로 2-브로모-1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 히드로브로마이드 (5.91 g, 18.008 mmol, 1.2 equiv.) 및 NH4OAc (11.57 g, 150.070 mmol, 10 equiv.)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 60 °C에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 수성 층을 CH2Cl2 (3x100 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (25:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2 g, 36.98%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 361.30.
Figure pct01149
DMF (20 mL) 내 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2 g, 5.549 mmol, 1 equiv.)의 교반된 용액으로 NIS (1.50 g, 6.659 mmol, 1.2 equiv.)를 0 °C에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x20 mL)로 추출되었다. 상기 생성 혼합물을 2x50 mL의 물로 세척하였다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.65 g, 61.14%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 487.15.
Figure pct01150
DMF (20 mL) 내 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.5 g, 3.084 mmol, 1 equiv.) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (1.46 g, 9.252 mmol, 3 equiv.)의 교반된 혼합물로 Cs2CO3 (3.01 g, 9.252 mmol, 3 equiv.) 및 Ephos Pd G4 (0.28 g, 0.308 mmol, 0.1 equiv.)을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 °C에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 40%~ 60% 구배 ; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1 g, 62.83%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 516.30.
Figure pct01151
DCM (5 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (350 mg, 0.678 mmol, 1 equiv.)의 교반된 용액으로 m-CPBA (234.10 mg, 1.356 mmol, 2 equiv.)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 수성 층은 EtOAc (3x10 mL)로 추출되었다. 상기 생성 혼합물을 3x10 mL의 sat.NaHCO3로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (370 mg, 92.28%) (붉은 빛을 띈 고체)를 얻는다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 532.45.
Figure pct01152
ACN (4 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (370 mg, 0.626 mmol, 1 equiv, 90%)의 교반된 용액으로 NH3.H2O (2 mL, 15.408 mmol, 24.62 equiv, 30%)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 80 °C에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 150 mg의 미정제 산물을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 485.2.
Figure pct01153
상기 미정제 산물 (150 mg)은 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 25% B ~ 35% B, 35% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.92), (7S)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (19.6 mg, 12.81%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 485.2.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ10.17 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.87 - 6.67 (m, 2H), 6.49 - 6.32 (m, 2H), 5.35 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.97 - 3.54 (m, 7H), 3.45 - 3.24 (m, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.8, 8.9, 4.8 Hz, 1H).
실시예 103. (7S)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 529)
Figure pct01154
AcOH (60 mL) 내 1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 (20 g, 118.899 mmol, 1 equiv.) 및 HBr (20.00 mL, 684.858 mmol, 5.76 equiv.)의 교반된 혼합물로 Br2 (24.70 g, 154.569 mmol, 1.3 equiv.)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 60 °C에서 3 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 에틸아세테이트 (3x20 mL)로 세척하였다. 이로써 2-브로모-1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 히드로브로마이드 (28 g, 71.79%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 246.95.
Figure pct01155
EtOH (30 mL) 내 5-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]피페리딘-2,4-디온 (3.2 g, 15.007 mmol, 1 equiv.)의 교반된 용액으로 2-브로모-1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 히드로브로마이드 (5.91 g, 18.008 mmol, 1.2 equiv.) 및 NH4OAc (11.57 g, 150.070 mmol, 10 equiv.)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 60 °C에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 수성 층을 CH2Cl2 (3x100 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (25:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2 g, 36.98%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 361.30.
Figure pct01156
DMF (20 mL) 내 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2 g, 5.549 mmol, 1 equiv.)의 교반된 용액으로 NIS (1.50 g, 6.659 mmol, 1.2 equiv.)를 0 °C에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x20 mL)로 추출되었다. 상기 생성 혼합물을 2x50 mL의 물로 세척하였다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.65 g, 61.14%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 487.15.
Figure pct01157
DMF (15 mL) 내 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.1 g, 2.262 mmol, 1 equiv.) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (0.96 g, 6.786 mmol, 3 equiv.)의 교반된 혼합물로 Cs2CO3 (2.21 g, 6.786 mmol, 3 equiv.) 및 Ephos Pd G4 (0.21 g, 0.226 mmol, 0.1 equiv.)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 °C에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 45%~ 70% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (810 mg, 71.69%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 500.10.
Figure pct01158
EtOH (30 mL) 내 (7S)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온, 1 equiv.)의 교반된 용액으로 Raney-Ni (2.78 g, 32.420 mmol, 20 equiv.)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 90 °C에서 24 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 EtOH (3x30 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (600 mg, 81.59%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 454.15.
Figure pct01159
상기 미정제 산물 (600mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 23% B ~ 37% B, 37% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7 10), (7S)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (92.4 mg, 15.37%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 454.10.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ10.35 (s, 1H), 8.75 (d, J = 177.8 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.61 - 6.45 (m, 1H), 6.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.10 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 4.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (ddt, J = 44.3, 34.9, 10.1 Hz, 6H), 3.49 - 3.14 (m, 3H), 1.98 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H).
실시예 104. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 528)
Figure pct01160
AcOH (3 mL) 내 1-(피리미딘-4-일)에타논 (1 g, 8.188 mmol, 1.00 equiv) 및 HBr (1.45 mL, 49.640 mmol, 6.06 equiv)의 교반된 용액으로 Br2 (1 g, 6.258 mmol, 0.76 equiv)를 실온 온도에서 점적하였다. 그다음 상기 혼합물을 60 도씨에서 3h 동안 교반시켰다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상기 용액을 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 고체를 여과로 걸러내고, 건조시키면 2-브로모-1-(피리미딘-4-일)에타논 (1.3 g, 78.98%) 갈색 고체 산물을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 200.95.
Figure pct01161
EtOH (50 mL) 내 2-브로모-1-(피리미딘-4-일)에타논 히드로브로마이드 (3 g, 10.641 mmol, 1 equiv)의 용액을 5-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]피페리딘-2,4-디온 (2.27 g, 10.641 mmol, 1 equiv)의 용액으로 2분 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 처리하였고, NH4OAc (8.20 g, 106.410 mmol, 10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 60°C, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (8 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.5 g, 44.84%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 315.10.
Figure pct01162
H2SO4 (10 mL) 내 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (700 mg, 2.227 mmol, 1 equiv)의 용액을 질산 발연(fuming) (140.32 mg, 2.227 mmol, 1 equiv)으로 2분 동안 -5°C, 질소 대기 하에서 처리하였다. 상기 생성 혼합물을 0°C, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다 (40 mL). 상기 혼합물을 NaOH(aq.)을 이용하여 pH 9로 염기화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (5 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-니트로-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (800 mg, 99.97%) (황갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 360.25.
Figure pct01163
HOAc (10 mL) 내 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-니트로-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (800 mg, 2.226 mmol, 1 equiv)의 용액을 Zn (728.10 mg, 11.130 mmol, 5 equiv)으로 1 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 처리하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 NaOH(aq.)을 이용하여 pH 8로 염기화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (5 x 300 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 3-아미노-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (500 mg, 68.19%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 330.30.
Figure pct01164
DCM (10 mL) 내 3-아미노-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (500 mg, 1.518 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시페닐보론산 (565.95 mg, 3.036 mmol, 2 equiv)의 용액을 피리딘 (240.16 mg, 3.036 mmol, 2 equiv) 및 TEA (307.23 mg, 3.036 mmol, 2 equiv)으로 2분 동안 0 °C에서 질소 대기 하에서 처리하고, 이어서 Cu(OAc)2 (275.74 mg, 1.518 mmol, 1 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 20% B ~ 50% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5. 이로써 (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (7.6 mg) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 470.35.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.00 (s, 1H), 9.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 6.31 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 - 3.39 (m, 8H), 3.19 (dd, J = 11.3, 9.7 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 1.78 (dt, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H).
실시예 105. (7S)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 526)
Figure pct01165
톨루엔 (1000 mL) 및 THF (500 mL) 내 (R)-(1,4-디옥산-2-일)메탄올 (100.00 g, 0.847 mol, 1.00 equiv)의 현탁액으로 이미다졸(115.2 g, 1.69 mol, 2.00 equiv), PPh3(214.4 g, 0.847 mol, 1.00 equiv)을 실온 온도에서 추가하였고, I2(214.4 g, 0.847 mol, 1.00 equiv)를 0 도씨에 추가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 2h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응을 GCMS로 모니터링하고, 원하는 산물을 GCMS로 탐지할 수 있다. 상기 생성 용액을 500 ml의 Na2S2O3 포화된 용액으로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 농축시켰다. 상기 생성 잔유물을 실리카 (EtOAc/PE=1:6) 상에서 정제시켜, 130 g (67%)의 표제 화합물 (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 229.
Figure pct01166
THF (1000 mL) 내 (S)-2-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (104.00 g, 0.457 mol, 1.40 equiv) 및 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (70.00 g, 0.327 mol, 1.00 equiv)의 현탁액으로 LiHMDS (1.37 L, 1.37 mol, 3.00 equiv)를 -60 도씨에서 점적 추가하였다. 상기 혼합물을 0 도씨, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하고, 원하는 산물을 LCMS로 탐지할 수 있다. 상기 생성 용액을 0 도씨에서 500 ml의 HCl (5%)로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 농축시켰다. 상기 생성 잔유물을 실리카 (0-80% PE /EtOAc) 상에서 정제시켜, 45 g (46%)의 표제 화합물(약한 갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 314.
Figure pct01167
DCM (300 mL) 내 tert-부틸 5-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (45.00 g)의 교반된 혼합물로 0 도씨, 질소 대기 하에서 HCl (150 mL)을 점적 추가하였다. 상기 혼합물을 0oC에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 30g의 미정제 산물을 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 214.
Figure pct01168
EtOH (40 mL) 내 5-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]피페리딘-2,4-디온 (1.5 g, 7.035 mmol, 1.00 equiv) 및 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (1.69 g, 7.739 mmol, 1.1 equiv)의 교반된 혼합물로 NH4OAc (5.42 g, 70.350 mmol, 10.00 equiv)을 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc (5x30 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.02 g, 43.76%) (백색 고체)를 얻었다.
LCMS: [M+H]+ 수득값: 332.
Figure pct01169
DMF (20 mL) 내 7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (970 mg, 2.927 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서NIS (790.36 mg, 3.512 mmol, 1.2 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 4 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 수성 층을 EtOAc (5x30 mL)로 추출하였다. 이로써 7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1 g, 74.71%) (황색 오일)을 얻었다. 상기 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: [M+H]+ 수득값: 458.
Figure pct01170
DMF (15 mL) 내 7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.17 g, 2.559 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (1.08 g, 7.677 mmol, 3 equiv)의 교반된 혼합물로 Cs2CO3 (1.67 g, 5.118 mmol, 2 equiv) 및 Ephos Pd G4 (0.47 g, 0.512 mmol, 0.2 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 60 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 수성 층을 EtOAc (5x50 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 PE/EA (0:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.07 g, 88.88%) (황색 고체)를 얻었다.이로써 7-(1,4-디옥산-2-일메틸)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.07 g, 88.88%) (황색 고체)를 얻었다.
LCMS: [M+H]+ 수득값: 471.
Figure pct01171
상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 30% B ~ 60% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), (7S)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (137.6 mg, NaN) (백색 고체)를 얻었다.
LCMS: [M+H]+ 수득값: 471.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ10.41 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 6.76 - 6.49 (m, 2H), 6.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 3H), 3.95 - 3.44 (m, 8H), 3.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H).
실시예 106. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 552)
Figure pct01172
톨루엔 (1000 mL) 및 THF (500 mL) 내　(R)-(1,4-디옥산-2-일)메탄올 (100.00　g,　0.847 mol,　1.00　equiv)의 현탁액으로 이미다졸(115.2　g,　1.69 mol,　2.00　equiv),　PPh3(214.4　g,　0.847 mol,　1.00　equiv)은　실온에서 추가하였고, I2(214.4　g,　0.847 mol,　1.00　equiv)는　0　도씨에서 추가하였다.　 상기 혼합물을 3 h 동안 실온에서　질소　대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 용액을 500 ml의 Na2S2O3 포화된 용액으로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였고, 건조시켰고(Na2SO4), 그리고농축시켰다. 상기 생성 잔유물을 실리카 (EtOAc/PE=1:6) 상에서 정제시켜, 130 g (67%)의 표제 화합물 (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 229.
Figure pct01173
THF (1000 mL) 내　(S)-2-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (104.00　g,　0.457 mol,　1.40　equiv) 및 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (70.00　g,　0.327 mol,　1.00　equiv)의 현탁액으로 LiHMDS (1.37 L,　1.37 mol,　3.00　equiv)을　-60°C에서 점적 추가하였다.　 상기 혼합물을 0　도씨,　질소　대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 용액을 0 도씨에서 500 ml의 HCl (5%)로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였고, 건조시켰고(Na2SO4), 그리고농축시켰다. 상기 생성 잔유물을 실리카 겔 컬럼 (PE /EtOAc, 1:1)으로 정제시켜, 45 g (46%)의 표제 화합물 (밝은 갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 314.
Figure pct01174
DCM (300 mL) 내 tert-부틸 5-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (45.00 g)의 교반된 혼합물로 0 도씨, 질소 대기 하에서 HCl (150 mL)을 점적 추가하였다. 상기 혼합물을 0oC에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 30g의 미정제 산물을 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 214.
Figure pct01175
DMF (200.00 mL) 내 4-클로로-2-메틸피리미딘 (20.00 g, 156.2 mmol, 1.00 equiv), 트리부틸(1-에톡시비닐)스테난 (45.82 g, 468 mmol, 3.00 equiv) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (8.86 g, 15.6 mmol, 0.10 equiv)의 혼합물을 12 h 동안 100 도씨에서 교반하였다. 상기　반응은　실온에서 물로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(1-에톡시비닐)-2-메틸피리미딘 17 g (66%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 165.0.
Figure pct01176
THF (150 mL) 내 4-(1-에톡시비닐)-2-메틸피리미딘 (17.00 g, 103.0 mmol, 1.00 equiv), NBS (30.13 g, 133.9 mmol, 1.30 equiv) 및 H2O (15 mL)의 혼합물을 1 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써　2-브로모-1-(2-메틸피리미딘-4-일) 에탄-1-온　18 g 정제안됨 (갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 215.
Figure pct01177
EtOH (150.0 mL) 내 5-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)피페리딘-2,4-디온 (14g, 83 mmol, 1.0 equiv), 2-브로모-1-(2-메틸피리미딘-4-일)에탄-1-온 (18g,107mmol, 1.3 equiv) 및 NH4OAc (50.3g, 830 mmol, 10 equiv)의 혼합물을 50 도씨에서, 3 h 동안 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을　Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH (10:1))로 정제시켜, 7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (9g, 57%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 329.
Figure pct01178
DMF (150 mL) 내 7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (17g, 51.6 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 NIS (15.1 g, 67.8 mmol, 1.3 equiv)를 0 도씨에서 추가하였다. 상기 혼합물을 실온 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을　Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH (20:1))에 의해 정제시켜, 7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3-요오드-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16 g, 53%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 455.
Figure pct01179
DMF 내 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (35 g, 77.047 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (50.21 g, 154 mmol, 2 equiv),3-클로로-2-메톡시아닐린 (14.57 g, 92.456 mmol, 1.2 equiv) 및 EPhos Pd G4 (10.62 g, 11.557 mmol, 0.15 equiv)의 혼합물을 3 h 동안 60 °C, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 실온 온도에서 물로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (2x200 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (5 g)을 Prep-SFC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IB N-3, 4.6*100mm, 3μm; 이동상 B: MeOH (0.1%DEA; 유속: 2 mL/min; 구배: 등용매 10% B; 파장: 220 nm), (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (3.3716 g, 9.04%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 484.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ11.30 - 11.26 (m, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 1H), 760 - 7.55 (m, 1H), 6.85 - 6.68 (m, 3H), 6.50 - 6.29 (m, 1H), 5.70 - 5.52 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 3H), 4.05 - 3.73 (m, 5H), 3.41 - 3.35 (m, 4H), 2.81 - 2.66 (m, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H).
실시예 107. (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2S,5R)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2.7 mg, 6.75%). 이로써 (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2S,5R)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 565)을 얻었다.
Figure pct01180
DCE (20 mL, 252.653 mmol, 27.32 equiv) 내 벤질 알코올 (1 g, 9.247 mmol, 1 equiv) 및 (-)-에피클로로히드린 (0.94 g, 10.172 mmol, 1.1 equiv)의 교반된 용액/혼합물로 BF3*Et2O (0.13 g, 0.925 mmol, 0.1 equiv) 0°C, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 0°C에서 물(20 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물은 역상 섬광 크로마토그래피에 의해 다음 조건으로 (ACN/H2O=3/7) 정제시켜, (2R)-1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-올 (800 mg, 43.11%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 201.
Figure pct01181
DCE (1.5 L) 내 (2R)-1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-올 (72 g, 358.816 mmol, 1 equiv) 및 (2R)-옥시란-2-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (24.57 g, 107.645 mmol, 0.3 equiv)의 교반된 용액으로 BF3*Et2O (4.55 mL, 35.882 mmol, 0.1 equiv)를 0 °C에서 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 상기 잔유물을 포화된 중탄산나트륨 용액(2x1 L)으로 세척하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10 분내 40%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm.이로써 (2R)-1-{[(2R)-1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-일]옥시}-3-[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]프로판-2-올 (34 g, 22.09%) (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 429.
Figure pct01182
NaOH (130 mL, 1.5N) 내 (2R)-1-{[(2R)-1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-일]옥시}-3-[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]프로판-2-올 (34 g, 79.269 mmol, 1 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 그 다음, 질소 대기 하에서 4 h 동안 90 °C로 사열하였다. 그 다음, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 다음 상기 혼합물을 약 2h 동안 90 °C로 재-가열시켰고, 끝으로 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 1N HCl (aq.)를 이용하여 pH6으로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x2 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10 분내 50%~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm.이로써 [(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (6.1 g, 32.29%) (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 239.
Figure pct01183
톨루엔 (8 mL) 내 [(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (1 g, 4.197 mmol, 1 equiv) 및 이미다졸 (0.57 g, 8.394 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액으로 PPh3 (1.10 g, 4.197 mmol, 1 equiv) 및 요오드 (1.07 g, 4.197 mmol, 1 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 교반된 1 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 혼합물로 실온 온도에서 THF (4 mL)를 점적 추가하였다 . 상기 생성 혼합물을 실온 온도에서 추가적으로 1 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 상기 반응은 실온 온도에서 sat. 치아황산나트륨 (aq.) (5 mL)를 추가하여 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x2 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (2R,5R)-2-[(벤질옥시)메틸]-5-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (1.3 g, 88.97%) (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 349.
Figure pct01184
THF (20 mL) 내 (2R,5R)-2-[(벤질옥시)메틸]-5-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (1 g, 2.872 mmol, 1 equiv) 및 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.73 g, 3.446 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물로 -20°C, 질소 대기 하에서 LiHMDS (1.44 g, 8.616 mmol, 3 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -20 °C에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 혼합물을 HCl (aq.)을 이용하여 pH 5로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 40mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (4:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 28.11%) (밝은 녹색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 434.
Figure pct01185
100 mL 밑-둥근 플라스크에 1,4-디옥산 (10 mL) 및 DCM (20 mL) 내 tert-부틸 5-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 2.307 mmol, 1 equiv), HCl(가스)를 추가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 1h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (1:2)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}피페리딘-2,4-디온 (650 mg, 84.52%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 334.
Figure pct01186
100 mL 밑-둥근 플라스크로 5-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}피페리딘-2,4-디온 (500 mg, 1.500 mmol, 1 equiv), 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (490.48 mg, 2.250 mmol, 1.5 equiv), NH4OAc (1156.07 mg, 15.000 mmol, 10 equiv) 및 EtOH (10 mL)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 혼합물을 5 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 59.07%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 452.
Figure pct01187
DMF (10 mL) 내 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (500 mg, 1.107 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (298.98 mg, 1.328 mmol, 1.2 equiv)를 -35°C에서 질소 대기 하에서 일부분씩 추가하였다. 상기 반응 용액을 실온 온도에서 1h 동안 교반하였고, 상기 생성 혼합물을 EtOAc (4 x 40mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE/EtOAc 1:1)로 정제시켜, 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (420 mg, 65.68%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 578.
Figure pct01188
DMF (10 mL) 내 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 0.693 mmol, 1 equiv) 및 Cs2CO3 (451.43 mg, 1.386 mmol, 2 equiv)의 용액으로 EPhos Pd G4 (63.64 mg, 0.069 mmol, 0.1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (131.02 mg, 0.832 mmol, 1.2 equiv)를 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, 아르곤 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (320 mg, 76.09%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 607.
Figure pct01189
100 mL 밑-둥근 플라스크에 1,4-디옥산 (10 mL)에서 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.165 mmol, 1 equiv) 및 HCl(가스)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 1h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (1:4)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-{[(2S,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 93.95%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 517.
Figure pct01190
50 mL 밑-둥근 플라스크에 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-{[(2S,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.193 mmol, 1 equiv), Dess-Martin (90.25 mg, 0.212 mmol, 1.1 equiv) 및 DCM (10 mL) 실온 온도에서 추가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 1h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, (2S,5S)-5-({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일}메틸)-1,4-디옥산-2-카르보알데히드 (95 mg, 95.37%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 515.
Figure pct01191
THF (5 mL) 내 (2S,5S)-5-({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일}메틸)-1,4-디옥산-2-카르보알데히드 (50 mg, 0.097 mmol, 1 equiv) 및 디메틸아민 (5.25 mg, 0.116 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물로 -20°C, 질소 대기 하에서 NaBH(OAc)3 (20.58 mg, 0.097 mmol, 1 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -20 °C에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 40mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (2:3)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2S,5R)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30 mg, 56.79%) (밝은 황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 544.
Figure pct01192
3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2S,5R)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (40 mg, 0.074 mmol, 1 equiv)를 키랄 분리(컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: IPA--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 19분 20% B ~ 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 7.92; RT2(min): 9.81; 샘플 용매: ETOH: DCM=1: 1; 주입 용적: 0.8 mL; 운용 횟수: 4)를 이용하였고, 이 물질로 부터 2개 피크가 분리되었고, 사전피크(prepeak)는 산물 (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2S,5R)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2.7 mg, 6.75%)이었다. 이로써 (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2S,5R)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2.7 mg, 6.75%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 544.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ8.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 2H), 6.23 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 3.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (td, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.41 (s, 6H), 1.87 (ddd, J = 14.3, 7.6, 3.5 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 14.6, 8.5, 6.7 Hz, 1H).
실시예 108. (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2S,5R)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5 mg, 12.50%). 이로써 (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2S,5R)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 564)
Figure pct01193
DCE (20 mL, 252.653 mmol, 27.32 equiv) 내 벤질 알코올 (1 g, 9.247 mmol, 1 equiv) 및 (-)-에피클로로히드린 (0.94 g, 10.172 mmol, 1.1 equiv)의 교반된 용액/혼합물로 BF3*Et2O (0.13 g, 0.925 mmol, 0.1 equiv)를 0°C, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 0°C에서 물(20 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물은 역상 섬광 크로마토그래피에 의해 다음 조건으로 (ACN/H2O=3/7) 정제시켜, (2R)-1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-올 (800 mg, 43.11%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 201.
Figure pct01194
DCE (1.5 L) 내 (2R)-1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-올 (72 g, 358.816 mmol, 1 equiv) 및 (2R)-옥시란-2-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (24.57 g, 107.645 mmol, 0.3 equiv)의 교반된 용액으로 BF3*Et2O (4.55 mL, 35.882 mmol, 0.1 equiv)를 0 °C에서 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 상기 잔유물을 포화된 중탄산나트륨 용액(2x1 L)으로 세척하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10 분내 40%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm.이로써 (2R)-1-{[(2R)-1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-일]옥시}-3-[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]프로판-2-올 (34 g, 22.09%) (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 429.
Figure pct01195
NaOH (130 mL, 1.5N) 내 (2R)-1-{[(2R)-1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-일]옥시}-3-[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]프로판-2-올 (34 g, 79.269 mmol, 1 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 그 다음, 질소 대기 하에서 4 h 동안 90 °C로 사열하였다. 그 다음, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 다음 상기 혼합물을 약 2h 동안 90 °C로 재-가열시켰고, 끝으로 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 1N HCl (aq.)를 이용하여 pH6으로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x2 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10 분내 50%~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm.이로써 [(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (6.1 g, 32.29%) (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 239.
Figure pct01196
톨루엔 (8 mL) 내 [(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (1 g, 4.197 mmol, 1 equiv) 및 이미다졸 (0.57 g, 8.394 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액으로 PPh3 (1.10 g, 4.197 mmol, 1 equiv) 및 요오드 (1.07 g, 4.197 mmol, 1 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 교반된 1 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 혼합물로 실온 온도에서 THF (4 mL)를 점적 추가하였다 . 상기 생성 혼합물을 실온 온도에서 추가적으로 1 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 상기 반응은 실온 온도에서 sat. 치아황산나트륨 (aq.) (5 mL)를 추가하여 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x2 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (2R,5R)-2-[(벤질옥시)메틸]-5-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (1.3 g, 88.97%) (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 349.
Figure pct01197
THF (20 mL) 내 (2R,5R)-2-[(벤질옥시)메틸]-5-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (1 g, 2.872 mmol, 1 equiv) 및 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.73 g, 3.446 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물로 -20°C, 질소 대기 하에서 LiHMDS (1.44 g, 8.616 mmol, 3 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -20 °C에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 혼합물을 HCl (aq.)을 이용하여 pH 5로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 40mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (4:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 28.11%) (밝은 녹색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 434.
Figure pct01198
100 mL 밑-둥근 플라스크에 1,4-디옥산 (10 mL) 및 DCM (20 mL) 내 tert-부틸 5-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 2.307 mmol, 1 equiv), HCl(가스)를 추가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 1h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (1:2)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}피페리딘-2,4-디온 (650 mg, 84.52%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 334.
Figure pct01199
100 mL 밑-둥근 플라스크로 5-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}피페리딘-2,4-디온 (500 mg, 1.500 mmol, 1 equiv), 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (490.48 mg, 2.250 mmol, 1.5 equiv), NH4OAc (1156.07 mg, 15.000 mmol, 10 equiv) 및 EtOH (10 mL)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 혼합물을 5 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 59.07%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 452.
Figure pct01200
DMF (10 mL) 내 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (500 mg, 1.107 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (298.98 mg, 1.328 mmol, 1.2 equiv)를 -35°C에서 질소 대기 하에서 일부분씩 추가하였다. 상기 반응 용액을 실온 온도에서 1h 동안 교반하였고, 상기 생성 혼합물을 EtOAc (4 x 40mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE/EtOAc 1:1)로 정제시켜, 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (420 mg, 65.68%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 578.
Figure pct01201
DMF (10 mL) 내 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 0.693 mmol, 1 equiv) 및 Cs2CO3 (451.43 mg, 1.386 mmol, 2 equiv)의 용액으로 EPhos Pd G4 (63.64 mg, 0.069 mmol, 0.1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (131.02 mg, 0.832 mmol, 1.2 equiv)를 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, 아르곤 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (320 mg, 76.09%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 607.
Figure pct01202
100 mL 밑-둥근 플라스크에 1,4-디옥산 (10 mL)에서 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.165 mmol, 1 equiv) 및 HCl(가스)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 1h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (1:4)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-{[(2S,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 93.95%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 517.
Figure pct01203
50 mL 밑-둥근 플라스크에 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-{[(2S,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.193 mmol, 1 equiv), Dess-Martin (90.25 mg, 0.212 mmol, 1.1 equiv) 및 DCM (10 mL) 실온 온도에서 추가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 1h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, (2S,5S)-5-({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일}메틸)-1,4-디옥산-2-카르보알데히드 (95 mg, 95.37%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 515.
Figure pct01204
THF (5 mL) 내 (2S,5S)-5-({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일}메틸)-1,4-디옥산-2-카르보알데히드 (50 mg, 0.097 mmol, 1 equiv) 및 디메틸아민 (5.25 mg, 0.116 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물로 -20°C, 질소 대기 하에서 NaBH(OAc)3 (20.58 mg, 0.097 mmol, 1 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -20 °C에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 40mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (2:3)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2S,5R)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30 mg, 56.79%) (밝은 황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 544.
Figure pct01205
3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2S,5R)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (40 mg, 0.074 mmol, 1 equiv)를 키랄 분리(컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: IPA--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 19분 20% B ~ 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 7.92; RT2(min): 9.81; 샘플 용매: ETOH: DCM=1: 1; 주입 용적: 0.8 mL; 운용 횟수: 4)에 이용하였고, 이 물질로 부터 2개 피크가 분리되었고, 사전피크(prepeak)는 상기 산물 (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2S,5R)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5 mg, 12.50%)이었다. 이로써 (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2S,5R)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5 mg, 12.50%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 544.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ8.44 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.0, 5.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (td, J = 8.5, 7.0, 4.3 Hz, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.83 - 1.67 (m, 2H).
실시예 109. (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2R,5S)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (9.2 mg, 4.35%). 이로써 (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2R,5S)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 563)을 얻었다.
Figure pct01206
DCE (20 mL, 252.653 mmol, 27.32 equiv) 내 벤질 알코올 (1 g, 9.247 mmol, 1 equiv) 및 (-)-에피클로로히드린 (0.94 g, 10.172 mmol, 1.1 equiv)의 교반된 용액/혼합물로 BF3*Et2O (0.13 g, 0.925 mmol, 0.1 equiv)를 0°C, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 0°C에서 물(20 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물은 역상 섬광 크로마토그래피에 의해 다음 조건으로 (ACN/H2O=3/7) 정제시켜, (2R)-1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-올 (800 mg, 43.11%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 201.
Figure pct01207
DCE (1.5 L) 내 (2R)-1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-올 (72 g, 358.816 mmol, 1 equiv) 및 (2R)-옥시란-2-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (24.57 g, 107.645 mmol, 0.3 equiv)의 교반된 용액으로 BF3*Et2O (4.55 mL, 35.882 mmol, 0.1 equiv)를 0 °C에서 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 상기 잔유물을 포화된 중탄산나트륨 용액(2x1 L)으로 세척하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10 분내 40%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm.이로써 (2R)-1-{[(2R)-1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-일]옥시}-3-[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]프로판-2-올 (34 g, 22.09%) (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 429.
Figure pct01208
NaOH (130 mL, 1.5N) 내 (2R)-1-{[(2R)-1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-일]옥시}-3-[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]프로판-2-올 (34 g, 79.269 mmol, 1 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 그 다음, 질소 대기 하에서 4 h 동안 90 °C로 사열하였다. 그 다음, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 다음 상기 혼합물을 약 2h 동안 90 °C로 재-가열시켰고, 끝으로 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 1N HCl (aq.)를 이용하여 pH6으로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x2 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10 분내 50%~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm.이로써 [(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (6.1 g, 32.29%) (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 239.
Figure pct01209
톨루엔 (8 mL) 내 [(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (1 g, 4.197 mmol, 1 equiv) 및 이미다졸 (0.57 g, 8.394 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액으로 PPh3 (1.10 g, 4.197 mmol, 1 equiv) 및 요오드 (1.07 g, 4.197 mmol, 1 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 교반된 1 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 혼합물로 실온 온도에서 THF (4 mL)를 점적 추가하였다 . 상기 생성 혼합물을 실온 온도에서 추가적으로 1 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 상기 반응은 실온 온도에서 sat. 치아황산나트륨 (aq.) (5 mL)를 추가하여 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x2 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (2R,5R)-2-[(벤질옥시)메틸]-5-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (1.3 g, 88.97%) (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 349.
Figure pct01210
THF (20 mL) 내 (2R,5R)-2-[(벤질옥시)메틸]-5-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (1 g, 2.872 mmol, 1 equiv) 및 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.73 g, 3.446 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물로 -20°C, 질소 대기 하에서 LiHMDS (1.44 g, 8.616 mmol, 3 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -20 °C에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 혼합물을 HCl (aq.)을 이용하여 pH 5로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 40mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (4:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 28.11%) (밝은 녹색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 434.
Figure pct01211
100 mL 밑-둥근 플라스크에 1,4-디옥산 (10 mL) 및 DCM (20 mL) 내 tert-부틸 5-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 2.307 mmol, 1 equiv), HCl(가스)를 추가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 1h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (1:2)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}피페리딘-2,4-디온 (650 mg, 84.52%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 334.
Figure pct01212
100 mL 밑-둥근 플라스크로 5-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}피페리딘-2,4-디온 (500 mg, 1.500 mmol, 1 equiv), 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (490.48 mg, 2.250 mmol, 1.5 equiv), NH4OAc (1156.07 mg, 15.000 mmol, 10 equiv) 및 EtOH (10 mL)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 혼합물을 5 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 59.07%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 452.
Figure pct01213
DMF (10 mL) 내 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (500 mg, 1.107 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (298.98 mg, 1.328 mmol, 1.2 equiv)를 -35°C에서 질소 대기 하에서 일부분씩 추가하였다. 상기 반응 용액을 실온 온도에서 1h 동안 교반하였고, 상기 생성 혼합물을 EtOAc (4 x 40mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE/EtOAc 1:1)로 정제시켜, 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (420 mg, 65.68%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 578.
Figure pct01214
DMF (10 mL) 내 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 0.693 mmol, 1 equiv) 및 Cs2CO3 (451.43 mg, 1.386 mmol, 2 equiv)의 용액으로 EPhos Pd G4 (63.64 mg, 0.069 mmol, 0.1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (131.02 mg, 0.832 mmol, 1.2 equiv)를 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, 아르곤 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (320 mg, 76.09%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 607.
Figure pct01215
100 mL 밑-둥근 플라스크에 1,4-디옥산 (10 mL)에서 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.165 mmol, 1 equiv) 및 HCl(가스)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 1h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (1:4)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-{[(2S,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 93.95%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 517.
Figure pct01216
50 mL 밑-둥근 플라스크에 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-{[(2S,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.193 mmol, 1 equiv), Dess-Martin (90.25 mg, 0.212 mmol, 1.1 equiv) 및 DCM (10 mL) 실온 온도에서 추가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 1h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, (2S,5S)-5-({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일}메틸)-1,4-디옥산-2-카르보알데히드 (95 mg, 95.37%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 515.
Figure pct01217
THF (5 mL) 내 (2S,5S)-5-({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일}메틸)-1,4-디옥산-2-카르보알데히드 (50 mg, 0.097 mmol, 1 equiv) 및 디메틸아민 (5.25 mg, 0.116 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물로 -20°C, 질소 대기 하에서 NaBH(OAc)3 (20.58 mg, 0.097 mmol, 1 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -20 °C에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 40mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (2:3)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2S,5R)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30 mg, 56.79%) (밝은 황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 544.
Figure pct01218
(2R,5R)-5-({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일}메틸)-1,4-디옥산-2-카르보알데히드 (200 mg, 0.388 mmol, 1 equiv)는 키랄 분리(컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: IPA--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 19분 20% B ~ 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 7.92; RT2(min): 9.81; 샘플 용매: ETOH: DCM=1: 1; 주입 용적: 0.8 mL; 운용 횟수: 4)에 이용되었고, 이 물질로 부터 2개 피크가 분리되었고, 상기 사전피크(prepeak)는 상기 산물 (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2R,5S)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (9.2 mg, 4.35%)이다. 이로써 (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2R,5S)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (9.2 mg, 4.35%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 544.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ8.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.9, 5.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 3H), 3.61 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 3H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.87 (ddd, J = 14.3, 7.6, 3.6 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 14.6, 8.4, 6.7 Hz, 1H).
실시예 110. (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2R,5S)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.9 mg, 7.05%). 이로써 (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2R,5S)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 562)을 얻었다.
Figure pct01219
DCE (20 mL, 252.653 mmol, 27.32 equiv) 내 벤질 알코올 (1 g, 9.247 mmol, 1 equiv) 및 (-)-에피클로로히드린 (0.94 g, 10.172 mmol, 1.1 equiv)의 교반된 용액/혼합물로 BF3*Et2O (0.13 g, 0.925 mmol, 0.1 equiv)를 0°C, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 0°C에서 물(20 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물은 역상 섬광 크로마토그래피에 의해 다음 조건으로 (ACN/H2O=3/7) 정제시켜, (2R)-1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-올 (800 mg, 43.11%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 201.
Figure pct01220
DCE (1.5 L) 내 (2R)-1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-올 (72 g, 358.816 mmol, 1 equiv) 및 (2R)-옥시란-2-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (24.57 g, 107.645 mmol, 0.3 equiv)의 교반된 용액으로 BF3*Et2O (4.55 mL, 35.882 mmol, 0.1 equiv)를 0 °C에서 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 상기 잔유물을 포화된 중탄산나트륨 용액(2x1 L)으로 세척하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10 분내 40%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm.이로써 (2R)-1-{[(2R)-1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-일]옥시}-3-[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]프로판-2-올 (34 g, 22.09%) (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 429.
Figure pct01221
NaOH (130 mL, 1.5N) 내 (2R)-1-{[(2R)-1-(벤질옥시)-3-클로로프로판-2-일]옥시}-3-[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]프로판-2-올 (34 g, 79.269 mmol, 1 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 그 다음, 질소 대기 하에서 4 h 동안 90 °C로 사열하였다. 그 다음, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 다음 상기 혼합물을 약 2h 동안 90 °C로 재-가열시켰고, 끝으로 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 1N HCl (aq.)를 이용하여 pH6으로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x2 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10 분내 50%~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm.이로써 [(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (6.1 g, 32.29%) (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 239.
Figure pct01222
톨루엔 (8 mL) 내 [(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (1 g, 4.197 mmol, 1 equiv) 및 이미다졸 (0.57 g, 8.394 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액으로 PPh3 (1.10 g, 4.197 mmol, 1 equiv) 및 요오드 (1.07 g, 4.197 mmol, 1 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 교반된 1 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 혼합물로 실온 온도에서 THF (4 mL)를 점적 추가하였다 . 상기 생성 혼합물을 실온 온도에서 추가적으로 1 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 상기 반응은 실온 온도에서 sat. 치아황산나트륨 (aq.) (5 mL)를 추가하여 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x2 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (2R,5R)-2-[(벤질옥시)메틸]-5-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (1.3 g, 88.97%) (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 349.
Figure pct01223
THF (20 mL) 내 (2R,5R)-2-[(벤질옥시)메틸]-5-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (1 g, 2.872 mmol, 1 equiv) 및 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.73 g, 3.446 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물로 -20°C, 질소 대기 하에서 LiHMDS (1.44 g, 8.616 mmol, 3 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -20 °C에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 혼합물을 HCl (aq.)을 이용하여 pH 5로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 40mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (4:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 28.11%) (밝은 녹색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 434.
Figure pct01224
100 mL 밑-둥근 플라스크에 1,4-디옥산 (10 mL) 및 DCM (20 mL) 내 tert-부틸 5-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 2.307 mmol, 1 equiv), HCl(가스)를 추가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 1h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (1:2)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}피페리딘-2,4-디온 (650 mg, 84.52%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 334.
Figure pct01225
100 mL 밑-둥근 플라스크로 5-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}피페리딘-2,4-디온 (500 mg, 1.500 mmol, 1 equiv), 2-브로모-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논 (490.48 mg, 2.250 mmol, 1.5 equiv), NH4OAc (1156.07 mg, 15.000 mmol, 10 equiv) 및 EtOH (10 mL)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 혼합물을 5 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 59.07%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 452.
Figure pct01226
DMF (10 mL) 내 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (500 mg, 1.107 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (298.98 mg, 1.328 mmol, 1.2 equiv)를 -35°C에서 질소 대기 하에서 일부분씩 추가하였다. 상기 반응 용액을 실온 온도에서 1h 동안 교반하였고, 상기 생성 혼합물을 EtOAc (4 x 40mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE/EtOAc 1:1)로 정제시켜, 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (420 mg, 65.68%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 578.
Figure pct01227
DMF (10 mL) 내 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 0.693 mmol, 1 equiv) 및 Cs2CO3 (451.43 mg, 1.386 mmol, 2 equiv)의 용액으로 EPhos Pd G4 (63.64 mg, 0.069 mmol, 0.1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (131.02 mg, 0.832 mmol, 1.2 equiv)를 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, 아르곤 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (320 mg, 76.09%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 607.
Figure pct01228
100 mL 밑-둥근 플라스크에 1,4-디옥산 (10 mL)에서 7-{[(2S,5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.165 mmol, 1 equiv) 및 HCl(가스)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 1h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (1:4)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-{[(2S,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 93.95%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 517.
Figure pct01229
50 mL 밑-둥근 플라스크에 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-{[(2S,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.193 mmol, 1 equiv), Dess-Martin (90.25 mg, 0.212 mmol, 1.1 equiv) 및 DCM (10 mL) 실온 온도에서 추가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 1h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, (2S,5S)-5-({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일}메틸)-1,4-디옥산-2-카르보알데히드 (95 mg, 95.37%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 515.
Figure pct01230
THF (5 mL) 내 (2S,5S)-5-({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일}메틸)-1,4-디옥산-2-카르보알데히드 (50 mg, 0.097 mmol, 1 equiv) 및 디메틸아민 (5.25 mg, 0.116 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물로 -20°C, 질소 대기 하에서 NaBH(OAc)3 (20.58 mg, 0.097 mmol, 1 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -20 °C에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 40mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (2:3)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2S,5R)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30 mg, 56.79%) (밝은 황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 544.
Figure pct01231
(2R,5R)-5-({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일}메틸)-1,4-디옥산-2-카르보알데히드 (200 mg, 0.388 mmol, 1 equiv)는 키랄 분리(컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: IPA--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 19분 20% B ~ 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 7.92; RT2(min): 9.81; 샘플 용매: ETOH: DCM=1: 1; 주입 용적: 0.8 mL; 운용 횟수: 4)에 이용되었고, 이 물질로 부터 2개 피크가 분리되었고, 사전피크(prepeak)는 상기 산물 (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2R,5S)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.9 mg, 7.05%)이었다. 이로써 (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2R,5S)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.9 mg, 7.05%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 544.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ8.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 5.3, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.33 (m, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.47 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.75 (s, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H).
실시예 111. (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 570)
Figure pct01232
톨루엔 (1000 mL) 및 THF (500 mL) 내　(R)-(1,4-디옥산-2-일)메탄올 (100.00　g,　0.847 mol,　1.00　equiv)의 현탁액으로 이미다졸(115.2　g,　1.69 mol,　2.00　equiv),　PPh3(214.4　g,　0.847 mol,　1.00　equiv)은　실온에서 추가하였고, I2(214.4　g,　0.847 mol,　1.00　equiv)는　0　도씨에서 추가하였다.　 상기 혼합물을 3 h 동안 실온에서　질소　대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 용액을 500 ml의 Na2S2O3 포화된 용액으로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였고, 건조시켰고(Na2SO4), 그리고농축시켰다. 상기 생성 잔유물을 실리카 (EtOAc/PE=1:6) 상에서 정제시켜, 130 g (67%)의 표제 화합물 (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 229.
Figure pct01233
THF (1000 mL) 내　(S)-2-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (104.00　g,　0.457 mol,　1.40　equiv) 및 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (70.00　g,　0.327 mol,　1.00　equiv)의 현탁액으로 LiHMDS (1.37 L,　1.37 mol,　3.00　equiv)을　-60°C에서 점적 추가하였다.　 상기 혼합물을 0　도씨,　질소　대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 용액을 0 도씨에서 500 ml의 HCl (5%)로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였고, 건조시켰고(Na2SO4), 그리고농축시켰다. 상기 생성 잔유물을 실리카 겔 컬럼 (PE /EtOAc, 1:1)으로 정제시켜, 45 g (46%)의 표제 화합물 (밝은 갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 314.
Figure pct01234
DCM (300 mL) 내 tert-부틸 5-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (45.00 g)의 교반된 혼합물로 0 도씨, 질소 대기 하에서 HCl (150 mL)을 점적 추가하였다. 상기 혼합물을 0oC에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 30g의 미정제 산물을 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 214.
Figure pct01235
DMF (200.00 mL) 내 4-클로로-2-메틸피리미딘 (20.00 g, 156.2 mmol, 1.00 equiv), 트리부틸(1-에톡시비닐)스테난 (45.82 g, 468 mmol, 3.00 equiv) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (8.86 g, 15.6 mmol, 0.10 equiv)의 혼합물을 12 h 동안 100 도씨에서 교반하였다. 상기　반응은　실온에서 물로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(1-에톡시비닐)-2-메틸피리미딘 17 g (66%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 165.0.
Figure pct01236
THF (150 mL) 내 4-(1-에톡시비닐)-2-메틸피리미딘 (17.00 g, 103.0 mmol, 1.00 equiv), NBS (30.13 g, 133.9 mmol, 1.30 equiv) 및 H2O (15 mL)의 혼합물을 1 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써　2-브로모-1-(2-메틸피리미딘-4-일) 에탄-1-온　18 g 정제안됨 (갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 215.
Figure pct01237
EtOH (150.0 mL) 내 5-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)피페리딘-2,4-디온 (14g, 83 mmol, 1.0 equiv), 2-브로모-1-(2-메틸피리미딘-4-일)에탄-1-온 (18g,107mmol, 1.3 equiv) 및 NH4OAc (50.3g, 830 mmol, 10 equiv)의 혼합물을 50 도씨에서, 3 h 동안 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을　Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH (10:1))로 정제시켜, 7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (9g, 57%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 329.
Figure pct01238
DMF (150 mL) 내 7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (17g, 51.6 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 NIS (15.1 g, 67.8 mmol, 1.3 equiv)를 0 도씨에서 추가하였다. 상기 혼합물을 실온 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을　Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH (20:1))에 의해 정제시켜, 7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3-요오드-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16 g, 53%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 455.
Figure pct01239
DMF 내 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (7 g, 15.409 mmol, 1 equiv)Cs2CO3 (10.04 g, 30.818 mmol, 2 equiv)　,3-클로로-2-메톡시아닐린 (3.16 g, 20.032 mmol, 1.3 equiv)　및 EPhos Pd G4 (2.12 g, 2.311 mmol, 0.15 equiv)의 혼합물을 60　°C　질소　대기 하에서 3　h 동안 교반하였다.　　　상기 반응을 실온 온도에서 물로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (2x200 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (5 g)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: MeOH-----예비; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 30% B ~ 60% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5;),　(7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (피크 2, 1.5814 g, 21.21%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 484.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ11.41 - 11.26 (m, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 6.85 - 6.68 (m, 3H), 6.37 - 6.29 (m, 1H), 5.61 - 5.52 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 3H), 4.05 - 3.73 (m, 5H), 3.50 - 3.35 (m, 4H), 2.78 - 2.66 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H).
실시예 112. (7R)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 569)
Figure pct01240
AcOH (60 mL) 내 1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 (20 g, 118.899 mmol, 1 equiv.) 및 HBr (20.00 mL, 684.858 mmol, 5.76 equiv.)의 교반된 혼합물로 Br2 (24.70 g, 154.569 mmol, 1.3 equiv.)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 60 °C에서 3 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 에틸아세테이트 (3x20 mL)로 세척하였다. 이로써 2-브로모-1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 히드로브로마이드 (28 g, 71.79%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 246.95.
Figure pct01241
EtOH (30 mL) 내 5-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]피페리딘-2,4-디온 (3.2 g, 15.007 mmol, 1 equiv.)의 교반된 용액으로 2-브로모-1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 히드로브로마이드 (5.91 g, 18.008 mmol, 1.2 equiv.) 및 NH4OAc (11.57 g, 150.070 mmol, 10 equiv.)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 60 °C에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 수성 층을 CH2Cl2 (3x100 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (25:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2 g, 36.98%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 361.30.
Figure pct01242
DMF (20 mL) 내 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2 g, 5.549 mmol, 1 equiv.)의 교반된 용액으로 NIS (1.50 g, 6.659 mmol, 1.2 equiv.)를 0 °C에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x20 mL)로 추출되었다. 상기 생성 혼합물을 2x50 mL의 물로 세척하였다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.65 g, 61.14%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 487.15.
Figure pct01243
DMF (15 mL) 내 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.1 g, 2.262 mmol, 1 equiv.) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (0.96 g, 6.786 mmol, 3 equiv.)의 교반된 혼합물로 Cs2CO3 (2.21 g, 6.786 mmol, 3 equiv.) 및 Ephos Pd G4 (0.21 g, 0.226 mmol, 0.1 equiv.)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 °C에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 45%~ 70% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (810 mg, 71.69%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 500.10
Figure pct01244
EtOH (30 mL) 내 (7S)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온, 1 equiv.)의 교반된 용액으로 Raney-Ni (2.78 g, 32.420 mmol, 20 equiv.)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 90 °C에서 24 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 EtOH (3x30 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (600 mg, 81.59%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 454.15.
Figure pct01245
상기 미정제 산물 (600mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 23% B ~ 37% B, 37% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7 10), (7R)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (169.8 mg, 26.29%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 454.10.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ11.29 (s, 1H), 8.72 (d, J = 179.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.14 - 6.92 (m, 1H), 6.68 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 - 6.43 (m, 1H), 6.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.12 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 4.01 - 3.73 (m, 5H), 3.50 - 3.25 (m, 4H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.54 (d, J = 14.7 Hz, 1H).
실시예 113. (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 568)
Figure pct01246
AcOH (3 mL) 내 1-(피리미딘-4-일)에타논 (1 g, 8.188 mmol, 1.00 equiv) 및 HBr (1.45 mL, 49.640 mmol, 6.06 equiv)의 교반된 용액으로 Br2 (1 g, 6.258 mmol, 0.76 equiv)를 실온 온도에서 점적하였다. 그다음 상기 혼합물을 60 도씨에서 3h 동안 교반시켰다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상기 용액을 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 고체를 여과로 걸러내고, 건조시키면 2-브로모-1-(피리미딘-4-일)에타논 (1.3 g, 78.98%) 갈색 고체 산물을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 200.95.
Figure pct01247
EtOH (50 mL) 내 2-브로모-1-(피리미딘-4-일)에타논 히드로브로마이드 (3 g, 10.641 mmol, 1 equiv)의 용액을 5-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]피페리딘-2,4-디온 (2.27 g, 10.641 mmol, 1 equiv)의 용액으로 2분 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 처리하였고, NH4OAc (8.20 g, 106.410 mmol, 10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 60°C, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (8 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.5 g, 44.84%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 315.10.
Figure pct01248
H2SO4 (10 mL) 내 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (700 mg, 2.227 mmol, 1 equiv)의 용액을 질산 발연(fuming) (140.32 mg, 2.227 mmol, 1 equiv)으로 2분 동안 -5°C, 질소 대기 하에서 처리하였다. 상기 생성 혼합물을 0°C, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다 (40 mL). 상기 혼합물을 NaOH(aq.)을 이용하여 pH 9로 염기화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (5 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-니트로-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (800 mg, 99.97%) (황갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 360.25.
Figure pct01249
HOAc (10 mL) 내 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-니트로-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (800 mg, 2.226 mmol, 1 equiv)의 용액을 Zn (728.10 mg, 11.130 mmol, 5 equiv)으로 1 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 처리하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 NaOH(aq.)을 이용하여 pH 8로 염기화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (5 x 300 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 3-아미노-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (500 mg, 68.19%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 330.30.
Figure pct01250
DCM (10 mL) 내 3-아미노-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (500 mg, 1.518 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시페닐보론산 (565.95 mg, 3.036 mmol, 2 equiv)의 용액을 피리딘 (240.16 mg, 3.036 mmol, 2 equiv) 및 TEA (307.23 mg, 3.036 mmol, 2 equiv)으로 2분 동안 0 °C에서 질소 대기 하에서 처리하고, 이어서 Cu(OAc)2 (275.74 mg, 1.518 mmol, 1 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 20% B ~ 50% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5. 이로써 (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.8 mg) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 470.35.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.04 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 6.34 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.56 (m, 5H), 3.50 (td, J = 10.6, 10.1, 3.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 3H), 1.84 (ddd, J = 14.3, 9.2, 5.3 Hz, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H).
실시예 114. (7R)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 567)
Figure pct01251
AcOH (60 mL) 내 1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 (20 g, 118.899 mmol, 1 equiv.) 및 HBr (20.00 mL, 684.858 mmol, 5.76 equiv.)의 교반된 혼합물로 Br2 (24.70 g, 154.569 mmol, 1.3 equiv.)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 60 °C에서 3 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 에틸아세테이트 (3x20 mL)로 세척하였다. 이로써 2-브로모-1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 히드로브로마이드 (28 g, 71.79%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 246.95.
Figure pct01252
EtOH (30 mL) 내 5-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]피페리딘-2,4-디온 (3.2 g, 15.007 mmol, 1 equiv.)의 교반된 용액으로 2-브로모-1-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]에타논 히드로브로마이드 (5.91 g, 18.008 mmol, 1.2 equiv.) 및 NH4OAc (11.57 g, 150.070 mmol, 10 equiv.)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 60 °C에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 수성 층을 CH2Cl2 (3x100 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (25:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2 g, 36.98%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 361.30.
Figure pct01253
DMF (20 mL) 내 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2 g, 5.549 mmol, 1 equiv.)의 교반된 용액으로 NIS (1.50 g, 6.659 mmol, 1.2 equiv.)를 0 °C에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x20 mL)로 추출되었다. 상기 생성 혼합물을 2x50 mL의 물로 세척하였다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.65 g, 61.14%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 487.15.
Figure pct01254
DMF (20 mL) 내 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.5 g, 3.084 mmol, 1 equiv.) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (1.46 g, 9.252 mmol, 3 equiv.)의 교반된 혼합물로 Cs2CO3 (3.01 g, 9.252 mmol, 3 equiv.) 및 Ephos Pd G4 (0.28 g, 0.308 mmol, 0.1 equiv.)을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 °C에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 40%~ 60% 구배 ; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1 g, 62.83%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 516.30.
Figure pct01255
DCM (5 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (350 mg, 0.678 mmol, 1 equiv.)의 교반된 용액으로 m-CPBA (234.10 mg, 1.356 mmol, 2 equiv.)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 수성 층은 EtOAc (3x10 mL)로 추출되었다. 상기 생성 혼합물을 3x10 mL의 sat.NaHCO3로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (370 mg, 92.28%) (붉은 빛을 띈 고체)를 얻는다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 532.45.
Figure pct01256
ACN (4 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (370 mg, 0.626 mmol, 1 equiv, 90%)의 교반된 용액으로 NH3.H2O (2 mL, 15.408 mmol, 24.62 equiv, 30%)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 80 °C에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 150 mg의 미정제 산물을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 485.2.
Figure pct01257
상기 미정제 산물 (150 mg)은 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 25% B ~ 35% B, 35% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.92), (7R)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (27.9 mg, 18.40%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 485.2
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ10.97 (s, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 2H), 6.87 - 6.68 (m, 2H), 6.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03 - 3.67 (m, 6H), 3.42 (dt, J = 20.4, 8.6 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.26 (s, 1H).
실시예 115. (7R)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 566)
Figure pct01258
상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 30% B ~ 60% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), (7R)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (257.2 mg) (백색 고체)를 얻었다.
LCMS: [M+H]+ 수득값: 471.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ11.06 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 6.69 - 6.48 (m, 2H), 6.11 - 6.03 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.11 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 3.95 - 3.69 (m, 5H), 3.51 - 3.21 (m, 4H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.52 (d, J = 14.8 Hz, 1H).
실시예 116. (R)-7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 605)
Figure pct01259
톨루엔 (1000 mL) 및 THF (500 mL) 내　(R)-(1,4-디옥산-2-일)메탄올 (100.00　g,　0.847 mol,　1.00　equiv)의 현탁액으로 이미다졸(115.2　g,　1.69 mol,　2.00　equiv),　PPh3(214.4　g,　0.847 mol,　1.00　equiv)은　실온에서 추가하였고, I2(214.4　g,　0.847 mol,　1.00　equiv)는　0　도씨에서 추가하였다.　 상기 혼합물을 3 h 동안 실온에서　질소　대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 용액을 500 ml의 Na2S2O3 포화된 용액으로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였고, 건조시켰고(Na2SO4), 그리고농축시켰다. 상기 생성 잔유물을 실리카 (EtOAc/PE=1:6) 상에서 정제시켜, 130 g (67%)의 표제 화합물 (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 229.
Figure pct01260
THF (1000 mL) 내　(S)-2-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (104.00　g,　0.457 mol,　1.40　equiv) 및 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (70.00　g,　0.327 mol,　1.00　equiv)의 현탁액으로 LiHMDS (1.37 L,　1.37 mol,　3.00　equiv)을　-60°C에서 점적 추가하였다.　 상기 혼합물을 0　도씨,　질소　대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 용액을 0 도씨에서 500 ml의 HCl (5%)로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였고, 건조시켰고(Na2SO4), 그리고농축시켰다. 상기 생성 잔유물을 실리카 겔 컬럼 (PE /EtOAc, 1:1)으로 정제시켜, 45 g (46%)의 표제 화합물 (밝은 갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 314.
Figure pct01261
DCM (300 mL) 내 tert-부틸 5-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (45.00 g)의 교반된 혼합물로 0 도씨, 질소 대기 하에서 HCl (150 mL)을 점적 추가하였다. 상기 혼합물을 0oC에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 30g의 미정제 산물을 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 214.
Figure pct01262
DMF (200.00 mL) 내 4-클로로-2-메틸피리미딘 (20.00 g, 156.2 mmol, 1.00 equiv), 트리부틸(1-에톡시비닐)스테난 (45.82 g, 468 mmol, 3.00 equiv) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (8.86 g, 15.6 mmol, 0.10 equiv)의 혼합물을 12 h 동안 100 도씨에서 교반하였다. 상기　반응은　실온에서 물로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(1-에톡시비닐)-2-메틸피리미딘 17 g (66%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 165.0.
Figure pct01263
THF (150 mL) 내 4-(1-에톡시비닐)-2-메틸피리미딘 (17.00 g, 103.0 mmol, 1.00 equiv), NBS (30.13 g, 133.9 mmol, 1.30 equiv) 및 H2O (15 mL)의 혼합물을 1 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써　2-브로모-1-(2-메틸피리미딘-4-일) 에탄-1-온　18 g 정제안됨 (갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 215.
Figure pct01264
EtOH (150.0 mL) 내 5-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)피페리딘-2,4-디온 (14g, 83 mmol, 1.0 equiv), 2-브로모-1-(2-메틸피리미딘-4-일)에탄-1-온 (18g,107mmol, 1.3 equiv) 및 NH4OAc (50.3g, 830 mmol, 10 equiv)의 혼합물을 50 도씨에서, 3 h 동안 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을　Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH (10:1))로 정제시켜, 7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (9g, 57%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 329.
Figure pct01265
DMF (150 mL) 내 7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (17g, 51.6 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 NIS (15.1 g, 67.8 mmol, 1.3 equiv)를 0 도씨에서 추가하였다. 상기 혼합물을 실온 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을　Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH (20:1))에 의해 정제시켜, 7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3-요오드-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16 g, 53%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 455.
Figure pct01266
DMF 내 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10 g, 22.013 mmol, 1 equiv),Cs2CO3 (10.04 g, 30.818 mmol, 2 equiv), 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (4.04 g, 28.617 mmol, 1.3 equiv) 및 EPhos Pd G4 (2.02 g, 2.201 mmol, 0.1 equiv)의 혼합물을 60 °C, 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 실온 온도에서 물로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (2x200 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (9 g)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 23% B ~ 53% B, 53% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 8.02), (R)-7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.2586 g, 11.86%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 468.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ11.42 - 11.20 (m, 1H), 8.43 - 8.25 (m, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 6.26 - 6.16 (m, 1H), 5.51 - 5.37 (m, 1H), 4.22 - 3.78 (m, 9H), 3.50 - 3.34 (m, 4H), 2.78 - 2.68 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H).
실시예 117. (7S)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 604)
Figure pct01267
톨루엔 (1000 mL) 및 THF (500 mL) 내　(R)-(1,4-디옥산-2-일)메탄올 (100.00　g,　0.847 mol,　1.00　equiv)의 현탁액으로 이미다졸(115.2　g,　1.69 mol,　2.00　equiv),　PPh3(214.4　g,　0.847 mol,　1.00　equiv)은　실온에서 추가하였고, I2(214.4　g,　0.847 mol,　1.00　equiv)는　0　도씨에서 추가하였다.　 상기 혼합물을 3 h 동안 실온에서　질소　대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 용액을 500 ml의 Na2S2O3 포화된 용액으로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였고, 건조시켰고(Na2SO4), 그리고농축시켰다. 상기 생성 잔유물을 실리카 (EtOAc/PE=1:6) 상에서 정제시켜, 130 g (67%)의 표제 화합물 (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 229.
Figure pct01268
THF (1000 mL) 내　(S)-2-(요오드메틸)-1,4-디옥산 (104.00　g,　0.457 mol,　1.40　equiv) 및 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (70.00　g,　0.327 mol,　1.00　equiv)의 현탁액으로 LiHMDS (1.37 L,　1.37 mol,　3.00　equiv)을　-60°C에서 점적 추가하였다.　 상기 혼합물을 0　도씨,　질소　대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 용액을 0 도씨에서 500 ml의 HCl (5%)로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였고, 건조시켰고(Na2SO4), 그리고농축시켰다. 상기 생성 잔유물을 실리카 겔 컬럼 (PE /EtOAc, 1:1)으로 정제시켜, 45 g (46%)의 표제 화합물 (밝은 갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 314.
Figure pct01269
DCM (300 mL) 내 tert-부틸 5-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (45.00 g)의 교반된 혼합물로 0 도씨, 질소 대기 하에서 HCl (150 mL)을 점적 추가하였다. 상기 혼합물을 0oC에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 30g의 미정제 산물을 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 214.
Figure pct01270
DMF (200.00 mL) 내 4-클로로-2-메틸피리미딘 (20.00 g, 156.2 mmol, 1.00 equiv), 트리부틸(1-에톡시비닐)스테난 (45.82 g, 468 mmol, 3.00 equiv) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (8.86 g, 15.6 mmol, 0.10 equiv)의 혼합물을 12 h 동안 100 도씨에서 교반하였다. 상기　반응은　실온에서 물로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(1-에톡시비닐)-2-메틸피리미딘 17 g (66%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 165.0.
Figure pct01271
THF (150 mL) 내 4-(1-에톡시비닐)-2-메틸피리미딘 (17.00 g, 103.0 mmol, 1.00 equiv), NBS (30.13 g, 133.9 mmol, 1.30 equiv) 및 H2O (15 mL)의 혼합물을 1 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써　2-브로모-1-(2-메틸피리미딘-4-일) 에탄-1-온　18 g 정제안됨 (갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 215.
Figure pct01272
EtOH (150.0 mL) 내 5-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)피페리딘-2,4-디온 (14g, 83 mmol, 1.0 equiv), 2-브로모-1-(2-메틸피리미딘-4-일)에탄-1-온 (18g,107mmol, 1.3 equiv) 및 NH4OAc (50.3g, 830 mmol, 10 equiv)의 혼합물을 50 도씨에서, 3 h 동안 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을　Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH (10:1))로 정제시켜, 7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (9g, 57%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 329.
Figure pct01273
DMF (150 mL) 내 7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (17g, 51.6 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 NIS (15.1 g, 67.8 mmol, 1.3 equiv)를 0 도씨에서 추가하였다. 상기 혼합물을 실온 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을　Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH (20:1))에 의해 정제시켜, 7-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3-요오드-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16 g, 53%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 455.
Figure pct01274
DMF 내 7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-요오드-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10 g, 22.013 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (10.04 g, 30.818 mmol, 2 equiv), 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (4.04 g, 28.617 mmol, 1.3 equiv) 및 EPhos Pd G4 (2.02 g, 2.201 mmol, 0.1 equiv)의 혼합물을 60 °C, 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 실온 온도에서 물로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (2x200 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (9 g)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 23% B ~ 53% B, 53% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 8.02), (7S)-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.5675 g, 15.00%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 468.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ11.42 - 11.20 (m, 1H), 8.43 - 8.25 (m, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 6.26 - 6.16 (m, 1H), 5.51 - 5.37 (m, 1H), 4.22 - 3.78 (m, 9H), 3.50 - 3.34 (m, 4H), 2.78 - 2.68 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H).
실시예 118. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 496)
Figure pct01275
DMF (10 mL) 내 3-브로모-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (460 mg, 1.299 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 3-클로로-2-메톡시아닐린 (225.16 mg, 1.429 mmol, 1.1 equiv) 및 Cs2CO3 (1269.50 mg, 3.897 mmol, 3 equiv)으로 2분 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 처리하였고, 이어서 EPhos (104.19 mg, 0.195 mmol, 0.15 equiv) 및 EPhos Pd G4 (178.95 mg, 0.195 mmol, 0.15 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 120 도씨 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 50%; 검출기, UV 254 nm). 이로써 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (170 mg, 30.38%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 431.30.
Figure pct01276
DCM (10 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시에틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (700 mg, 1.625 mmol, 1 equiv)의 용액을 Dess-Martin (826.90 mg, 1.950 mmol, 1.2 equiv)으로 2분 동안 0 도씨, 질소 대기 하에서 처리하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 NaHCO3 (aq.) (2 x 10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일}아세트알데히드 (400 mg, 57.41%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 429.00.
Figure pct01277
THF (10 mL) 내 2-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일}아세트알데히드 (400 mg, 0.933 mmol, 1 equiv)의 용액을 MeMgBr (222.44 mg, 1.866 mmol, 2 equiv)으로 2 h 동안 -5 °C, 질소 대기 하에서 처리하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석시켰다. 상기 반응은 sat. NH4Cl (aq.) (20 mL)을 0 °C에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / PE (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시프로필)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (170 mg, 40.97%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 444.95.
Figure pct01278
DCM (4 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시프로필)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (160 mg, 0.360 mmol, 1 equiv)의 용액을 Dess-Martin (51.46 mg, 0.432 mmol, 1.2 equiv)으로 10분 동안 0 °C에서 질소 대기 하에서 처리하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 DCM (10 mL)로 희석시켰다. 이 반응은 sat. NaHCO3 (aq.)를 이용하여 0°C에서 켄칭되었다. 상기 생성 혼합물은 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 442.95.
Figure pct01279
THF (5 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-옥소프로필)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (140 mg, 0.316 mmol, 1 equiv)의 용액을 MeMgBr (75.39 mg, 0.632 mmol, 2 equiv)로 2 h 동안 -5 °C, 질소 대기 하에서 처리하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석시켰다. 상기 반응은 sat. NH4Cl (aq.) (20 mL)을 0 °C에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 (), (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30 mg, 19.65%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 459.05.
Figure pct01280
미정제 산물 (30 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1)( 0.1%DEA): IPA=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.3 mg) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 459.00.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.85 (s, 1H), 8.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.60 (m, 2H), 6.16 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.24 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.26 (d, J = 9.7 Hz, 6H).
실시예 119. (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 495)
Figure pct01281
미정제 산물 (30 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1)( 0.1%DEA): IPA=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.7 mg) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 459.00.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.90 (s, 1H), 8.61 - 8.54 (m, 1H), 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 6.78 - 6.64 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 14.4, 6.1 Hz, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.26 (d, J = 9.7 Hz, 6H).
실시예 120. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 655)
Figure pct01282
디옥산 (3.75 mL, 0.084 mmol, 0.27 equiv) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 0.310 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 DDQ (105.54 mg, 0.465 mmol, 1.5 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 100°C, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다.여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10 분 내 30% B ~ 47% B, 47% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.17), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H,5H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (31.8 mg, 20.80%) (황색 고체)를 얻었다.
LCMS: [M+H]+ 수득값: 482.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.17 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.02 - 6.83 (m, 3H), 6.84 - 6.71 (m, 1H), 6.39 - 6.32 (m, 1H), 4.10 (s, 4H), 3.94 - 3.73 (m, 5H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
실시예 121. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(1,3-벤조티아졸-4-일아미노)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (화합물 718)
Figure pct01283
디옥산 (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (100.00 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (117.00 mg, 0.36 mmol, 2.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (33.00 mg, 0.03 mmol, 0.20 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 1,3-벤조티아졸-4-아민 (32.00 mg, 0.21 mmol, 1.20 equiv)을 일부분씩 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 3h 동안 50 ℃에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CHCl3 / MeOH 10:1)로 정제시켜, tert-부틸 N-[4-[3-(1,3-벤조티아졸-4-일아미노)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일]-N-(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (90.00 mg, 86.53%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 578.3.
Figure pct01284
DCM (1 mL) 내 tert-부틸 N-[4-[3-(1,3-벤조티아졸-4-일아미노)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일]-N-(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (90.00 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 TFA (1 mL)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 추가 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (60.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19*250mm, 10 um; 이동상 A: 물 (0.05%TFA ), 이동상 B: MeOH-----예비; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내 37% B ~ 49% B, 49% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 5.93), 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(1,3-벤조티아졸-4-일아미노)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (48.5mg,63.34%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 378.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 4H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69-6.62 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 122. (S)-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(2-((옥세탄-2-일메틸)아미노) 피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 719)
Figure pct01285
IPA (1.50 mL) 및 MeCN (1.50 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (270.00 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 1-(옥세탄-2-일)메탄아민 (796.00 mg, 9.16 mmol, 15.00 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 1h 동안 80 ℃에서 교반하였다. 상기 반응은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 상기 침전된 고체를 여과로 수거하였고, Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: 컬럼 크기: 4.6*50 mm,3 um, 이동상: (Hex: DCM = 3:1) (0.1% DEA): IPA=70 :30 유속: 1 mL/min 온도: 25 도씨: 파장1: 254nm), (R)-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(2-((옥세탄-2-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (51.70 mg, 18.20%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 455.1.
Figure pct01286
상기 미정제 산물 (51.70 mg)을 CHIRAL_HPLC에 의해 다음 조건으로 (컬럼: CHIRALPAK ID-3, 4.6*50 mm,3 um; 이동상 A: (Hex: DCM=3:1 )(0.1%DEA):IPA=70:30，유속: 1.0/min; 254m; 20 nm), (S)-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(2-((옥세탄-2-일메틸)아미노) 피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (11.10 mg, 4.10%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) + 수득값: 455.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.49 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.78 - 6.57 (m, 3H), 6.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.26 (dd, J =7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.29 (td, J = 6.7, 2.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H).
실시예 123. (R)-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(2-((옥세탄-2-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 720)
Figure pct01287
IPA (1.50 mL) 및 MeCN (1.50 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일) -1H,5H,6H,7H - 피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (270.00 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 1-(옥세탄-2-일)메탄아민 (796.00 mg, 9.16 mmol, 15.00 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 1h 동안 80 ℃에서 교반하였다. 상기 반응은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 상기 침전된 고체를 여과로 수거하였고, Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: 컬럼 크기: 4.6*50 mm,3 um, 이동상: (Hex: DCM=3:1) (0.1%DEA) : IPA=70:30 유속 1 mL/min 온도: 25 도씨: 파장1 : 254nm), (R)-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(2-((옥세탄-2-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (51.70 mg, 18.20%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 455.1.
Figure pct01288
상기 미정제 산물 (51.70 mg)을 CHIRAL_HPLC에 의해 다음 조건으로 (컬럼: CHIRALPAK ID-3, 4.6*50 mm,3 um; 이동상 A: (Hex : DCM=3:1)(0.1%DEA):IPA=70:30，유속:1.0/min; 254m; 20 nm), (R)-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(2-((옥세탄-2-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (9.40 mg, 3.50%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 455.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.61 (s, 1H), 8.07 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.75 - 6.85 (m, 3H), 6.50 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.36 - 6.39 (m, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.40 - 4.51 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 - 3.70 (m, 1H), 3.51 - 3.56 (m, 1H), 3.07 - 3.41 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H).
실시예 124. (R)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(2-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 721)
Figure pct01289
MeOH/ACN (1:1, 2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6-H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80.00 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv), 1-[(2R)-옥소란-2-일]메탄아민 (234.00 mg, 2.32 mmol, 10.0 equiv)의 교반된 혼합물로 일부분씩 질소 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 110°C, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Atlantis HILIC OBD 컬럼, 19*150mm*5μm; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 11% ~ 35% B, 35% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.32), (R)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(2-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30.00 mg, 34.00 %) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 469.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 3H), 6.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.42 - 6.35 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 3H), 1.45 - 1.63 (m, 1H).
실시예 125. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-[[(2S)-옥소란-2-일메틸]아미노]피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 722)
Figure pct01290
IPA (1.00 mL) 및 MeCN (1.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130.00 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 1-[(2S)-옥소란-2-일]메탄아민 (456.00 mg, 4.52 mmol, 15.00 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 80 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 반응물을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜((2#SHIMADZU (HPLC-01)): 컬럼, Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, 254 nm; 이동상, 물 (0.1%FA) 및 ACN (8분 내 11% ACN 최대 35%), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-[[(2S)-옥소란-2-일메틸]아미노]피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (32.80 mg, 23.00%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 469.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 - 7.87 (m, 2H), 7.16 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.61 (m, 3H), 6.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.49 - 3.30 (m, 4H), 2.87 (t, J =6.7 Hz, 2H), 1.96 - 1.71 (m, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 1H).
실시예 126. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-[[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]아미노]피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 723)
Figure pct01291
8 mL 압력 탱크 반응기로 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로 [3,2-c] 피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv), 1-[(2S)-1,4-디옥산-2-일] 메탄아민 (406.86 mg, 3.47 mmol, 15.00 equiv) 및 IPA (1 mL), ACN (1 mL)를 실온 온도에서 공기 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 110 ℃공기 대기 하에서 30 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (100.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 10% B ~ 32% B, 32% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.72), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-[[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]아미노]피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (15.70 mg, 13.98%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) + 수득값: 485.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 8.19 - 8.04 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.72 (m, 2H), 6.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 - 3.55 (m, 4H), 3.54 - 3.35 (m, 5H), 3.26 (dd, J = 11.4, 9.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 127. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 724)
Figure pct01292
IPA (1.00 mL) 및 MeCN (1.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 1-[(2R)-1,4-디옥산-2-일] 메탄아민 (271.00 mg, 2.31 mmol, 10.00 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 80 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 반응물을 Chiral-Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜((2#SHIMADZU (HPLC-01)): 컬럼, Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상, 물 (0.1% FA) 및 ACN (7분 내 13% ACN 최대 29%), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (11.80 mg, 9.60%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 485.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.59 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.13 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.71 (m, 3H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.34 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 128. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (화합물 725)
Figure pct01293
디옥산 (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (100.00 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) 및 2-메틸-3-클로로아닐린 (25.00 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (33.00 mg, 0.03 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (117.00 mg, 0.36 mmol, 2.00 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (50.00 mg, 48.80%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 569.1.
Figure pct01294
DCM (1.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (50.00 mg, 0.08 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0 ℃, 질소 대기 하에서 TFA (1.00 mL)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2h 동안 50 ℃에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (30.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물 (0.05%TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8 분 내 10% B ~ 35% B, 35% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.63), 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (13.20 mg, 31.11%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 369.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 6.77 (s, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
실시예 129. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 675)
Figure pct01295
DMF (40 mL) 내 1-(피리미딘-4-일)메탄아민 (1.20 g, 11.00 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오닐]-4-하이드록시-2-옥소-5,6-디하이드로피리딘-1-카르복실레이트 (4.54 g, 11.00 mmol, 1.00 equiv) 및 PyBOP (8.58 g, 16.49 mmol, 1.50 equiv) 및 DIEA (4.26 g, 33.00 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 혼합물로 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오닐]-2-옥소-4-[(피리미딘-4-일메틸)아미노]-5,6-디하이드로피리딘-1-카르복실레이트 (830.00 mg, 14.98%) (적색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 504.0.
Figure pct01296
MeOH (8 mL) 내 tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오닐]-2-옥소-4-[(피리미딘-4-일메틸)아미노]-5,6-디하이드로피리딘-1-카르복실레이트 (410.00 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (139.10 mg, 1.22 mmol, 1.50 equiv) 및 H2O2 (55.30 mg, 1.63 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 혼합물로 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 80C, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 미정제 산물 (70.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150mm, 5um; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 18% B ~ 40% B, 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 10.72), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (31.60 mg, 10.28%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 370.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.34 - 7.11 (m, 2H), 6.94 - 6.74 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.41 (td, J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 130. 3-[(3-아세틸-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 728)
Figure pct01297
3-브로모-2-메톡시아닐린 (1.00 g, 4.95 mmol, 1.00 equiv), Pd(PPh3)2Cl2 (347.39 mg, 0.50 mmol, 0.10 equiv) 및 CuI (377.03 mg, 1.98 mmol, 0.40 equiv)의 용액을 10분에 걸쳐 N2 하에서 버블화시켰다. 그러면 트리메틸실일아세틸렌 (2430.57 mg, 24.75 mmol, 5.00 equiv) 및 DIPA (1.54 mL)를 추가하였고, 상기 반응물을 105 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물을 EA (10 mL)로 희석시켰고, NH4OH/NH4Cl (1:1, 10ml), NH4Cl (10ml), 및 염수 (20ml)로 세척하였다. 상기 유기 상을 농축시켰다. 상기 잔유물을 헥산/EtOAc (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-메톡시-3-[2-(트리메틸실일)에티닐]아닐린 (930.00 mg, 85.66%) (갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 220.2.
Figure pct01298
1,4-디옥산 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (200.00 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv) 및 2-메톡시-3-[2-(트리메틸실일)에티닐]아닐린 (118.49 mg, 0.54 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (234.67 mg, 0.72 mmol, 2.00 equiv) 및 Ephos Pd G4 (66.16 mg, 0.07 mmol, 0.20 equiv)를 한 부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 ℃, 아르곤 대기 하에서 2.5 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH: 20:1)로 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-[3-([2-메톡시-3-[2-(트리메틸실일)에티닐]페닐]아미노)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일]카르바메이트 (118.00 mg, 50.66%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 647.1.
Figure pct01299
MeOH (10 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-[3-([2-메톡시-3-[2-(트리메틸실일) 에티닐]페닐]아미노)-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일]카르바메이트 （108.00 mg, 0.17 mol, 1.00 equiv)의 용액으로 K2CO3 (69.23 mg, 0.50 mmol, 3.00 equiv)를 rt에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 1 h 후, LC-MS를 통하여 원하는 산물을 검출할 수 있다. 반응은 마지막 배치(E10346-076)로 작업되었다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TTLC (CH2Cl2 / MeOH: 20:1)로 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-에티닐-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (99.00 mg, 103.18%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 575.1.
Figure pct01300
DCM 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-에티닐-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (113.00 mg, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 TFA (4.00 mL)를 점적 추가하였다. 상기 혼합물을 2 h 동안 rt에서 교반되었다. 출발 물질이 소모된 후, 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (80.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 (NH4HCO3) 정제시켜, 3-[(3-아세틸-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (7.70 mg) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 393.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.65 (s, 1H), 8.05 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.96 - 6.88(m, 2H), 6.61 - 6.59 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.19 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.57 (s, 3H).
실시예 131. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 730)
Figure pct01301
메탄올 (80 mL) 내 2-클로로-3-메톡시-5-니트로피리딘 (5.00 g, 26.52 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 메톡시드 나트륨 (2.29 g, 42.42 mmol, 1.60 equiv)을 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 추가 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (1x20 mL)로 세척하였다. 이로써 2,3-디메톡시-5-니트로피리딘 (4.63 g, 94.82%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 184.9.
Figure pct01302
EA (5 mL) 내 2,3-디메톡시-5-니트로피리딘 (400.00 mg, 2.17 mmol, 1.00 equiv), Pd/C (231.16 mg, 0.22 mmol, 0.10 equiv, 10%)의 교반된 혼합물로 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (3x30 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 5,6-디메톡시피리딘-3-아민 (318.00 mg, 94.96%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 155.2.
Figure pct01303
트리메틸 오르소포르메이트 (3 mL) 내 5,6-디메톡시피리딘-3-아민 (300.00 mg, 1.95 mmol, 1.00 equiv) 및 meldrum의 산 (280.46 mg, 1.95 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물을 2 h 동안 110 °C, 공기 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 5-[[(5,6-디메톡시피리딘-3-일)아미노]메틸리덴]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (495.00 mg, 82.51%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 309.1.
Figure pct01304
디페닐-에테르 (5 mL) 내 5-{[(5,6-디메톡시피리딘-3-일)아미노]메틸리덴}-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (200.00 mg, 0.65 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 250 ℃, 아르곤 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 Et2O (50 mL)로 희석시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, Et2O (2x100 mL)로 세척하였다. 이로써 6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-올 (80.00 mg, 59.80%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 207.1.
Figure pct01305
DMF (1 mL) 내 6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-올 (80.00 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액/혼합물로 PBr3 (136.52 mg, 0.50 mmol, 1.30 equiv)를 일부분씩 0 ℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2 h 동안 실온 온도에서 교바하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 혼합물이 0 ℃로 냉각되도록 두었다. 상기 반응을 0 ℃에서 얼음/염으로 켄칭시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 PE / EA (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모-2,3-디메톡시-1,5-나프티리딘 (60.00 mg, 57.47%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 269.0.
Figure pct01306
1,4-디옥산 (20 mL) 및 H2O (4 mL) 내 8-브로모-2,3-디메톡시-1,5-나프티리딘 (630.00 mg, 2.34 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1227.33 mg, 4.68 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Na2CO3 (744.41 mg, 7.02 mmol, 3.00 equiv) 및 Pd(PPh3)4 (270.53 mg, 0.23 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (570.00 mg, 75.07%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 325.1.
Figure pct01307
DMF (2 mL) 내 2-(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200.00 mg, 0.62 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (208.10 mg, 0.35 mmol, 1.50 equiv)의 혼합물을 2 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (12:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (190.00 mg, 68.44%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 450.9.
Figure pct01308
디옥산 (2 mL) 및 DMF (2 mL) 내 2-(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (160.00 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (168.02 mg, 1.07 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Cs2CO3 (231.57 mg, 0.71 mmol, 2.00 equiv) 및 Ephos Pd G4 (65.28 mg, 0.07 mmol, 0.20 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 50 °C에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 15% B ~ 39% B, 39% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.9), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (9.80 mg, 5.71%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 480.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 2H), 6.14 - 6.09 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 132. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(옥세탄-3-일옥시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 732)
Figure pct01309
THF (1.60 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70.00 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv) 및 옥세탄-3-올 (59.21 mg, 0.80 mmol, 5.00 equiv)의 용액으로 t-BuOK (53.80 mg, 0.48 mmol, 3.00 equiv)를 0 ℃에서 추가하였고, 0.5 h 동안 교반시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 29% B ~ 59% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(옥세탄-3-일옥시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (27.20 mg, 34.38%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 492.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.55 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.09 - 5.95 (m, 1H), 5.03 - 4.86 (m, 2H), 4.72 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (td, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 133. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 733)
Figure pct01310
THF (1.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50.00 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 2,2-디플루오로에탄올 (47.00 mg, 0.57 mmol, 5.00 equiv ) 및 t- BuOK (38.00 mg, 0.34 mmol, 3.00 equiv)을 0 ℃에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 36% B ~ 66% B, 66% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (29.60 mg, 59.36%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 500.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.80 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.69 - 6.55 (m, 3H), 6.17 - 6.15 (m, 1H), 4.94 - 4.86 (m,2H), 3.88 (s, 3H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 134. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온; 포름산 (화합물 736)
Figure pct01311
THF (4 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (80.00 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) 및 디메틸아미노에탄올 (81.00 mg, 0.91 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 용액으로 t-BuOK (62.00 mg, 0.55 mmol, 3.00 equiv)를 일부분씩 0 ℃에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 반응은 물 (1mL)을 0 ℃에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 11% B ~ 24% B, 24% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.18), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온; 포름산 (24.80 mg, 24.05%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 507.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 6.21 - 6.15 (m, 1H), 4.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H).
실시예 135. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(옥세탄-3-일메톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 737)
Figure pct01312
THF (3.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 옥세탄-3-일메탄올 (100.61 mg, 1.14 mmol, 5.00 equiv) 및 t-BuOK (76.88 mg, 0.69 mmol, 3.00 equiv)을 일부분씩 0 ℃, 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 실온에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 상기 미정제 산물 (100.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 28% B ~ 48% B, 48% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.28), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(옥세탄-3-일메톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (29.70 mg, 25.19%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 506.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.75 - 6.60 (m, 2H), 6.15 - 6.13 (m, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 4H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.62 - 3.43 (m, 3H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 136. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(1-메틸아제티딘-3-일)메톡시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 738)
Figure pct01313
THF (1.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (40.00 mg, 0.09 mmol, 1.00 equiv) 및 (1-메틸아제티딘-3-일)메탄올 (92.00 mg, 0.91 mmol, 10.00 equiv)의 교반된 용액으로 t-BuOK (31.00 mg, 0.27 mmol, 3.00 equiv)를 일부분씩 0 ℃에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT, N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰고, DMF에 용해시켰다. 상기 미정제 산물 (100.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 11% B ~ 25% B, 25% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.37), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(1-메틸아제티딘-3-일)메톡시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (15.90 mg, 33.54%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 519.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.18 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 - 6.54 (m, 2H), 6.17 (m, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.48 (m, J = 6.4, 3.3 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.92 (m, J = 12.4, 6.7 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 137. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-[6-[(3S)-옥소란-3-일옥시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 739)
Figure pct01314
THF (1.50 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (60.00 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 (3S)-옥소란-3-올 (60.00 mg, 0.90 mmol, 5.00 equiv) 및 t-BuOK (46.00 mg, 0.41 mmol, 3.00 equiv)를 0 ℃에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 33% B to 63% B in 7 min; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-[6-[(3S)-옥소란-3-일옥시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (15.40 mg, 22.06%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 447.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 2H), 6.17 - 6.14 (m, 1H), 5.84 - 5.83 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 3H), 3.91 (s, 3H),3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.28 - 2.17(m,1H).
실시예 138. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(옥산-4-일옥시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 740)
Figure pct01315
DMF (2.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv) 및 옥산-4-올 (116.63 mg, 1.14 mmol, 5.00 equiv)의 용액으로 t-BuOK (28.19 mg, 0.25 mmol, 1.10 equiv)를 0 ℃에서 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 28% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.58), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(옥산-4-일옥시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (18.40 mg, 14.72%) (적색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 520.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.90 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.75 - 6.56 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 5.60 - 5.44 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.62 - 3.43 (m, 4H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 2H).
실시예 139. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(3S)-옥산-3-일옥시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 포름산 (화합물 741)
Figure pct01316
THF (2.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70.00 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 t-BuOK (35.88 mg, 0.32 mmol, 2.00 equiv)를 일부분씩 0 ℃에서 질소 대기 하에서 0.5 h 동안 추가하였다. 상기 미정제 산물 (100.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10 분 내 18% B ~ 48% B, 48% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 9.35), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(3S)-옥산-3-일옥시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 포름산 (13.50 mg, 14.17%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 520.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 6.15 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 5.31 (tt, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (ddd, J = 14.5, 11.1, 5.1 Hz, 2H), 3.59 (ddd, J = 11.0, 7.5, 3.3 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21 (td, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.64 - 1.60 (m, 1H).
실시예 140. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(3R)-옥산-3-일옥시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 포름산 (화합물 742)
Figure pct01317
THF (2.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50.00 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 (3R)-옥산-3-올 (58.00 mg, 0.55 mmol, 5.00 equiv) 및 t-BuOK (38.00 mg, 0.33 mmol, 3.00 equiv)을 0 ℃에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 rt에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 30% B ~ 46% B, 46% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.8), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(3R)-옥산-3-일옥시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 포름산 (10.00 mg, 15.22%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 566.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.97 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 6.16 - 6.13 (m, 1H), 5.31 - 5.30 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 1H).
실시예 141. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(3R)-옥소란-3-일옥시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 743)
Figure pct01318
THF (3 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv) 및 (3R)-옥소란-3-올 (20.12 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 t-BuOK (76.88 mg, 0.69 mmol, 3.00 equiv)을 0 ℃에서 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 용액을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 3 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, DMF에 용해시켰다. 상기 잔유물을 실리카 겔 컬럼을 통하여 다음 조건으로 정제시켜 (컬럼, 실리카 겔; 이동상, MeOH에서 DCM, 10분 내 0%~ 10% 구배; 검출기, UV 254 nm), 미정제 산물100.00 mg). 그러면 상기 미정제 산물은 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 26% B ~ 56% B, 56% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(3R)-옥소란-3-일옥시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (4.80 mg, 4.10%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 506.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.72 - 6.49 (m, 2H), 6.29 - 6.08 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 7H), 3.47 (q, J = 6.2, 5.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 - 2.07 (m, 2H).
실시예 142. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 749)
Figure pct01319
POCl3 (5.00 mL) 내 6-메틸-1,5-나프티리딘-4-올 (300.00 mg, 1.00 equiv)의 교반된 용액을 질소 대기 하에서 재환류되도록 1 h 동안 교반시켰다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰고, 포화된 NaHCO3 (aq.)로 염기화시켜, 8-클로로-2-메틸-1,5-나프티리딘 (170.00 mg) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 179.0.
Figure pct01320
디옥산 (0.50 mL) 및 H2O (0.10 mg) 내 8-클로로-2-메틸-1,5-나프티리딘 (170.00 mg, 1.68 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (660.36 mg, 2.52 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액/혼합물로 Na2CO3 (356.02 mg, 3.36 mmol, 2.00 equiv) 및 XPhos-PdCl-2nd G (255.21 mg, 0.34 mmol, 0.20 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 60 ℃, 아르곤 대기 하에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 물 (5mL)로 희석시켰고, 20분 동안 교반하였다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (2x3 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 DCM (10 mL)으로 세척시켰고, 여과시켰고, 2-(6-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130.00 mg, 68.46%) (갈색 고체)를 얻었고, 이것은 다음 단계에 바로 이용되었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 279.0.
Figure pct01321
DMF 내 2-(6-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130.00 g, 0.47 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (126.00 mg, 0.56 mmol, 1.20 equiv)를 실온 온도에서 대기 하에서 2 부분으로 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온 온도에서 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. LC-MS로 원하는 제품을 검출할 수 있다. 상기 반응은 Na2SO3 (aq.)로 실온 온도에서 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 물 (3x10 mL) 및 DCM (5 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 3-요오드-2-(6-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (140.00 mg, 74.05%)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 405.0.
Figure pct01322
1,4-디옥산 내 3-요오드-2-(6-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (58.48 mg, 0.37 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (45.45 mg, 0.05 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (161.21 mg, 0.50 mmol, 2.00 equiv)을 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 ℃, 아르곤 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. LC-MS로 원하는 제품을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1) 및 HPLC로 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 34% B ~ 64% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (13.20 mg, 14.35%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 434.0.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.23 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.90 (s, 3H).
실시예 143. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 750)
Figure pct01323
디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 내 7-클로로푸로[3,2-b]피리딘 (400.00 mg, 2.60 mmol, 1.00 equiv), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.02 g, 3.91 mmol, 1.50 equiv) 및 Na2CO3 (323.00 mg, 3.05 mmol, 2.00 equiv)의 혼합물을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서. 상기 혼합물로 차세대 XPhos 전촉매 (232.00 mg, 0.31 mmol, 0.20 equiv)를 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가　하룻밤 동안　50℃에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 300mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (3x50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)로 정제시켜, 2-[푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (430.00 mg, 76.66%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 254.0.
Figure pct01324
DMF (6.00 mL) 내 2-[푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150.00 mg, 0.59 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 NIS (160.00 mg, 0.71 mmol, 1.20 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 3 부분으로 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 추가 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 물 (3x5 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 2-[푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (220.00 mg, 91.31%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 380.0.
Figure pct01325
디옥산 (3 mL) 내 2-[푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물 아르곤 대기 하에서. 상기 혼합물로 3-클로로-2-메톡시아닐린 (42.00 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv), Ephos Pd G4 (48.00 mg, 0.05 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (172.00 mg, 0.53 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가　하룻밤 동안　50℃에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 3x50mL의 CH2Cl2/MeOH=10/1로 세척하였다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)로 정제시켜, 산물을 얻었다. 상기 미정제 산물 (80.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 12분 내 23% B ~ 35% B, 35% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 11.65), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50.60 mg, 46.69%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 409.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1H), 8.39 - 8.27 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 - 6.57 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.44 (td, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 144. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(1S)-1-에톡시에틸]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (화합물 754)
Figure pct01326
40-mL 바이알 안에 8-클로로-1,5-나프티리딘-2-일 프리플루오로메탄술포네이트 (1.10 g, 3.52 mmol, 1.00 equiv), DMF (11.00 mL), LiCl (462.00 mg, 10.91 mmol, 3.10 equiv), Pd(PPh3)2Cl2 (247.00 mg, 0.35 mmol, 0.10 equiv), 트리부틸(1-에톡시에테닐)스테난 (1.14 g, 3.17 mmol, 0.90 equiv)를 배치시켰다. 상기 생성 용액을 하룻밤 동안 60 ℃에서 교반시켰다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 반응을 sat. KF (aq.)로 실온 온도에서 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)로 정제시켜, 8-클로로-2-(1-에톡시에테닐)-1,5-나프티리딘 (600.00 mg, 71.21%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 235.0.
Figure pct01327
40-mL 바이알 안에 8-클로로-2-(1-에톡시에테닐)-1,5-나프티리딘 (600.00 mg, 2.56 mmol, 1.00 equiv), 디옥산 (10 mL), H2O (2 mL), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.01 g, 3.84 mmol, 1.50 equiv), Na2CO3 (542.00 mg, 5.11 mmol, 2.00 equiv), XPhos 팔라디움(II) 바이페닐-2-아민 클로라이드 (402.00 mg, 0.51 mmol, 0.20 equiv)을 배치시켰다. 상기 생성 용액을 2h 동안 60 ℃에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (3x10 mL)로 세척하여, 2-[6-(1-에톡시에테닐)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (550.00 mg, 55.97%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 335.0.
Figure pct01328
MeOH (5.00 mL) 내 2-[6-(1-에톡시에테닐)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300.00 mg, 0.90 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Pd/C (477.39 mg, 0.45 mmol, 0.50 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였따. 상기 생성 혼합물 수소 대기 하에서 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (3x50 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 2-[6-(1-에톡시에틸)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (220.00 mg, 62.69%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 337.0.
Figure pct01329
40-mL 바이알 안에 2-[6-(1-에톡시에틸)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (360.00 mg, 1.07 mmol, 1.00 equiv), DMF (10 mL), NIS (289.00 mg, 1.28 mmol, 1.20 equiv)를 위치시켰다. 상기 생성 용액을 실온 온도에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 반응을 0 ℃에서 sat. Na2SO3 (aq.) (15 mL)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (3x50 mL)로 세척하여, 2-[6-(1-에톡시에틸)-1,5-나프티리딘-4-일]-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400.00 mg, 78.43%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 463.0.
Figure pct01330
40-mL 바이알 안에 2-[6-(1-에톡시에틸)-1,5-나프티리딘-4-일]-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400.00 mg, 0.87 mmol, 1.00 equiv), DMF (9 mL), 3-클로로-2-메톡시아닐린 (136.00 mg, 0.87 mmol, 1.00 equiv), Ephos Pd G4 (79.00 mg, 0.09 mmol, 0.10 equiv), Cs2CO3 (564.00 mg, 1.73 mmol, 2.00 equiv)를 위치시켰다. 상기 생성 용액을 3h 동안 50 ℃에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(1-에톡시에틸)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300.00 mg) (적색 고체)를 얻었다. 상기 미정제 산물 (300.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (0.05%TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 21% B ~ 51% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(1-에톡시에틸)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120.00 mg, 27.91%) (적색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 492.0.
Figure pct01331
상기 미정제 산물 (120.00 mg)을 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IH, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 19.5 분 내 10% B ~ 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 20.524; RT2(min): 24.81; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 1.5 mL; 운용 횟수: 17), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(1S)-1-에톡시에틸]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (37.80 mg, 25.29%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 492.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.84 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.66 (m, 2H), 6.20 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (dq, J = 9.2, 7.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 145. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(1R)-1-에톡시에틸]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (화합물 753)
Figure pct01332
상기 미정제 산물 (120.00 mg)을 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IH, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 19.5 분 내 10% B ~ 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 20.524; RT2(min): 24.81; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 1.5 mL; 운용 횟수: 17), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(1R)-1-에톡시에틸]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (41.70 mg, 28.04%) (적색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 492.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (dq, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 3.47 (dtd, J = 13.7, 6.9, 2.3 Hz, 3H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 146. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-사이클로프로필-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 752)
Figure pct01333
500-mL 밑-둥근 플라스크 안에 5-아미노-2-메톡시피리딘 (10.00 g, 80.55 mmol, 1.00 equiv), 에틸 알코올 (100 mL), meldrum (11.61 g, 80.55 mmol, 1.00 equiv), 트리에틸 오르소포르메이트 (11.94 g, 80.55 mmol, 1.00 equiv)를 배치시켰다. 상기 생성 용액을 4h 동안 85 ℃에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, EtOH (3x30 mL)로 세척하여, 5-[[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]메틸리덴]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (19.00 g, 84.77%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 279.0.
Figure pct01334
500-mL 3-가지 밑-둥근 플라스크 안에 디페닐-에테르 (110.25 mL), 디페닐 (39.75 mL)를 배치시켰다. 그 다음, 5-[[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]메틸리덴]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (12.00 g, 43.13 mmol, 1.00 equiv)를 250 ℃에서 추가하였다. 상기 생성 용액을 15 분 동안 250 ℃에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 헥산 (2x100 mL)으로 세척시켜, 6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-올 (6.00 g, 72.66%) (황갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 177.0.
Figure pct01335
40-mL 바이알 안에 6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-올 (5.00 g, 28.38 mmol, 1.00 equiv), 옥시염화인 (50 mL)을 배치시켰다. 상기 생성 용액을 1h 동안 100 ℃에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물을 NaOH를 이용하여 pH 7로 중성화시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고 물로 세척하였다 (2x50 mL), 8-클로로-2-메톡시-1,5-나프티리딘 (5.00 g, 84.19%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 195.0.
Figure pct01336
100-mL 밑-둥근 플라스크 안에 1,4-디옥산 (25 mL) 내 8-클로로-2-메톡시-1,5-나프티리딘 (2.00 g, 10.28 mmol, 1.00 equiv), HCl(가스)를 배치시켰다. 상기 생성 용액을 24h 동안 100 ℃에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, DCM (2x3 mL)으로 세척하여, 8-클로로-1,5-나프티리딘-2-올 (1.40 g, 73.93%) (황갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 181.0.
Figure pct01337
50-mL 밑-둥근 플라스크 안에 8-클로로-1,5-나프티리딘-2-올 (1.40 g, 7.75 mmol, 1.00 equiv), DMF (20 mL), K2CO3 (3.75 g, 27.13 mmol, 3.50 equiv), 1,1,1-프리플루오로-N-페닐-N-프리플루오로 메탄술포닐메탄술폰아미드 (2.91 g, 8.14 mmol, 1.05 equiv)를 배치시켰다. 상기 생성 용액을 실온 온도에서 4h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DMF (2x3 mL)로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다 (50 mL). 상기 수성 층을 EtOEt (3x50 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 8-클로로-1,5-나프티리딘-2-일 프리플루오로메탄술포네이트 (1.60 g, 63.37%) (황갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 313.0.
Figure pct01338
40-mL 바이알 안에 8-클로로-1,5-나프티리딘-2-일 프리플루오로메탄술포네이트 (500.00 mg, 1.60 mmol, 1.00 equiv), 톨루엔 (10 mL), 사이클로프로필보론산 (144.00 mg, 1.68 mmol, 1.05 equiv), K3PO4 (1.02 g, 4.80 mmol, 3.00 equiv), Sphos (328.00 mg, 0.80 mmol, 0.50 equiv), Pd2(dba)3 (293.00 mg, 0.32 mmol, 0.20 equiv)를 배치시켰다. 상기 생성 용액을 하룻밤 동안 40 ℃에서 교반시켰다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 8-클로로-2-사이클로프로필-1,5-나프티리딘 (300.00 mg, 49.50%) (황색 고체)를 얻었다. 상기 잔유물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 205.0.
Figure pct01339
40-mL 바이알 안에 8-클로로-2-사이클로프로필-1,5-나프티리딘 (300.00 mg, 1.47 mmol, 1.00 equiv), 톨루엔 (10 mL), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (576.00 mg, 2.20 mmol, 1.50 equiv), K3PO4 (933.00 mg, 4.40 mmol, 3.00 equiv), Sphos (301.00 mg, 0.73 mmol, 0.50 equiv), Pd2(dba)3 (268.00 mg, 0.29 mmol, 0.20 equiv)를 배치시켰다. 상기 생성 용액을 5h 동안 60 ℃에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 MeOH (3 mL)로 희석시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeOH, 10분 내 10%~ 50% 구배 ; 검출기, UV 254 nm), 2-(6-사이클로프로필-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130.00 mg, 25.35%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 305.0.
Figure pct01340
20-mL 바이알 안에 2-(6-사이클로프로필-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120.00 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv), DMF (5 mL), NIS (106.00 mg, 0.47 mmol, 1.20 equiv)를 위치시켰다. 상기 생성 용액을 실온 온도에서 3h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 반응을 0 ℃에서 sat. Na2SO3 (aq.)로 켄칭하였다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (3x6 mL)로 세척하여, 2-(6-사이클로프로필-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90.00 mg, 36.61%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 431.0.
Figure pct01341
20-mL 바이알 안에 2-(6-사이클로프로필-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90.00 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv), DMF (4 mL), 3-클로로-2-메톡시아닐린 (33.00 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv), Ephos Pd G4 (38.00 mg, 0.04 mmol, 0.20 equiv), Cs2CO3 (136.00 mg, 0.42 mmol, 2.00 equiv)를 위치시켰다. 상기 생성 용액을 3h 동안 50 ℃에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-사이클로프로필-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (45.00 mg) (황색 고체)를 얻었다. 상기 미정제 산물 (45.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 36% B ~ 66% B, 66% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 6.32), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-사이클로프로필-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (20.80 mg, 21.55%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 460.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.64 (m, 2H), 6.19 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.47 (td, J = 6.7, 2.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 1.32 - 1.13 (m, 4H).
실시예 147. 8-(3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-2-메톡시피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (화합물 729)
Figure pct01342
4-브로모피리딘-2,3-디아민 (3.00 g, 16.04 mmol, 1.00 equiv)을 디에틸 옥살레이트 (10 mL)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물을 130 ℃에서 16h 동안 교반하였다. 상기 반응은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 석유 에테르 (3x20 mL)로 세척하였다. 이로써 8-브로모-1,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온 (3.80 g, 77.69%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 242.0.
Figure pct01343
8-브로모-1,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온 (3.00 g, 0.20 mmol, 1.00 equiv)을 POCl3 (20.0 mL)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 130 ℃에서 교반하였고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 얼음 물 (100 mL)에 부었다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 석유 에테르 (3x20 mL)로 세척하여, 2,3,8-트리클로로피리도[2,3-b]피라진 (1.50 g, 51.72%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 234.0.
Figure pct01344
2,3,8-트리클로로피리도[2,3-b]피라진 (1.50 g, 6.44 mmol, 1.00 equiv)를 THF (20.0 mL) 및 H2O (8 mL)에 용해시켰다. 그 다음, LiOH (309.00 mg, 12.88 mmol, 2.00 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 ℃에서 3h 동안 교반하였다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 석유 에테르 (3x20 mL)로 세척하여, 2,8-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (1.10 g, 79.71%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 216.0.
Figure pct01345
2,8-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (1.00 g, 4.65 mmol, 1.00 equiv)를 MeOH (10.0 mL)에 용해시켰다. 그 다음, NaOMe (502.20 mg, 9.30 mmol, 2.00 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 50 ℃에서 교반하였고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 NH4Cl aq. (30 mL)에 부었다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 석유 에테르 (3x10 mL)로 세척하였다. 이로써 8-클로로-2-메톡시피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (500.00 mg, 51.0%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 212.0.
Figure pct01346
8-클로로-2-메톡시피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (250.00 mg, 1.18 mmol, 1.00 equiv)을 디옥산 (5.0 mL) 및 H2O (0.2 mL)에 용해시켰다. 그 다음 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (463.70 mg, 1.77 mmol, 1.50 equiv), XPhos Pd G 2 (94.30 mg, 0.12 mmol, 0.10 equiv) 및 Na2CO3 (375.20 mg, 3.54 mmol, 3.00 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 80 ℃, N2 하에서 교반하였고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 디옥산 (3x5 mL)으로 세척하여, 2-메톡시-8-(4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (260.00 mg, 70.7%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 312.0.
Figure pct01347
2-메톡시-8-(4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (260.00 mg, 0.84 mmol, 1.00 equiv)을 DMF에 용해시켰다 (3.0 mL). 그 다음, NIS (378.00 mg, 1.68 mmol, 2.00 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 RT 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물을 Na2SO3 aq. (0.5 mL)에 부었다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 석유 에테르 (3x3 mL)로 세척하여, 8-(3-요오드-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-2-메톡시피리도 [2,3-b]피라진-3(4H)-온 (160.00 mg, 43.8%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 438.0.
Figure pct01348
8-(3-요오드-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-2-메톡시피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (100.00 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv)을 DMF에 용해시켰다 (2 mL). 그 다음, 3-클로로-2-메톡시아닐린 (35.90 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv), EPhos Pd G 4 (21.01 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (149.05 mg, 0.46 mmol, 2.00 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 3 h 동안 50 ℃, N2 하에서 교반하였고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 미정제 산물은 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜((2# SHIMADZU HPLC-01): 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3) 및 CAN (7분 내 18% Phase B 최대 48%); 검출기, UV 254/210 nm), 8-(3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-2-메톡시피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (24.00 mg, 22.47%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 467.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.44 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.69 - 6.64 (m, 2H), 6.20 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 2.94 - 2.90 (m, 2H).
실시예 148. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-[[1-(프리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 758)
Figure pct01349
THF (1 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (45.00 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv) 및 [1-(프리플루오로메틸) 사이클로프로필]메탄올 (72.00 mg, 0.51 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 용액으로 t-BuOK (35.00 mg, 0.31 mmol, 3.00 equiv)를 0 ℃에서 점적 추가하였다 . 상기 생성 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 41% B ~ 63% B, 63% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-[[1-(프리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.70 mg, 25.15%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 558.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.88 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.69 - 6.58 (m, 2H), 6.15 - 6.12 (m, 1H), 4.78 (s, 2H) 3.88 (s, 3H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 4H).
실시예 149. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(2R)-옥세탄-2-일메톡시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 734)
Figure pct01350
THF (3 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (45.00 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv) 및 (2R)-옥세탄-2-일메탄올 (9.44 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 t-BuOK (36.08 mg, 0.32 mmol, 3.00 equiv)를 일부분씩 rt에서 Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 Ar 대기 하에서 50 ℃에서 1h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, DMF에 용해시켰다. 상기 잔유물을 실리카 겔 컬럼을 통하여 다음 조건으로 정제시켜 (컬럼, 실리카 겔; 이동상, MeOH에서 DCM, 10분 내 0%~ 10% 구배; 검출기, UV 254 nm) 미정제 산물45.00 mg). 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 26% B ~ 56% B, 56% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(2R)-옥세탄-2-일메톡시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (9.20 mg, 16.73%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 506.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 6.6, 5.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.25 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.95 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 2.51 (p, J = 1.9 Hz, 2H).
실시예 150. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-이소프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 762)
Figure pct01351
이소프로필 알코올 (0.50 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (40.00 mg, 0.09 mmol, 1.00 equiv) 및 Cs2CO3 (89.29 mg, 0.27 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 용액 으로 0 ℃에서 질소 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (60.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 47% B ~ 72% B, 72% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-이소프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.10 mg, 23.13%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 478.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.71-6.67 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.18 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 5.45-5.51 (m, J = 6.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.47 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
실시예 151. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-에톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 761)
Figure pct01352
EtOH (1.10 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50.00 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물에 EtONa (23.31 mg, 0.33 mmol, 3.00 equiv)를 0 ℃에서 추가하였고, 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 43% B ~ 60% B, 60% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-에톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.00 mg, 26.14%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 464.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.13 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.79 - 6.58 (m, 2H), 6.19 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.47 (td, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 152. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(2S)-옥세탄-2-일메톡시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H, 7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 735)
Figure pct01353
THF (1.50 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (65.00 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv) 및 (2S)-옥세탄-2-일메탄올 (65.40 mg, 0.75 mmol, 5.00 equiv)의 용액으로 Cs2CO3 (145.10 mg, 0.44 mmol, 3.00 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 33% B ~ 63% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(2S)-옥세탄-2-일메톡시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H, 7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (17.40 mg) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 506.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.06 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.55 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.13 (m, 1H), 4.90 - 4.40 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.84 - 2.59 (m, 2H).
실시예 153. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-[6-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 757)
Figure pct01354
THF (1 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (50.00 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv) 및 (3,3-디플루오로사이클로부틸) 메탄올 (69.72 mg, 0.57 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 용액으로 t-BuOK (38.44 mg, 0.34 mmol, 3.00 equiv)를 일부분씩 0 ℃에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 고체를 감압 하에서 오븐에서 건조시켰다. 상기 미정제 산물 (50.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 41% B ~ 54% B, 54% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 6.37), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-[6-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.90 mg,19.98%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 416.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 2H), 6.17 - 6.15 (m, 1H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.47 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 - 2.77 (m, 3H), 2.64 - 2.49 (m, 1H).
실시예 154. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(2,2,2-프리플루오로에톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 763)
Figure pct01355
THF (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (44.00 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 프리플루오로에탄올 (50.00 mg, 0.50 mmol, 5.00 equiv) 및 t-BuOK (34.00 mg, 0.30 mmol, 3.00 equiv)를 0 ℃에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 40% B ~ 70% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(2,2,2-프리플루오로에톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.70 mg) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 518.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.76 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.69 - 6.57 (m, 2H), 6.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.37 - 6.28 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 155. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(사이클로프로필메톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 755)
Figure pct01356
DMF (1.50 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60.00 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv) 및 사이클로프로필메탄올 (49.40 mg, 0.69 mmol, 5.00 equiv)의 용액으로 t-BuOK (16.91 mg, 0.15 mmol, 1.10 equiv)를 0 ℃에서 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 0 ℃에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 43% B ~ 68% B, 68% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 6.32), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(사이클로프로필메톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.30 mg, 24.04%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 490.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.14 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.84 - 6.56 (m, 2H), 6.16 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.47 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48 - 1.30 (m, 1H), 0.73 - 0.56 (m, 2H), 0.49 - 0.33 (m, 2H).
실시예 156. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(1-플루오로사이클로프로필)메톡시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 759)
Figure pct01357
DMF (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70.00 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv) 및 (1-플루오로사이클로프로필)메탄올 (72.02 mg, 0.80 mmol, 5.00 equiv)의 용액으로 t-BuOK (19.73 mg, 0.18 mmol, 1.10 equiv)를 0 ℃에서 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 0 ℃에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 37% B ~ 57% B, 57% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(1-플루오로사이클로프로필)메톡시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.70 mg, 20.50%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 508.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.94 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.80 - 6.51 (m, 2H), 6.15 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 23.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.47 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 2H).
실시예 157 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(사이클로부틸메톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 756)
Figure pct01358
DMF (1.80 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80.00 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) 및 사이클로부틸메탄올 (78.69 mg, 0.91 mmol, 5.00 equiv)의 용액으로 t-BuOK (22.55 mg, 0.20 mmol, 1.10 equiv)를 0 ℃에서 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 0 ℃에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 40% B ~ 60% B, 60% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 10.38), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(사이클로부틸메톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (19.20 mg, 19.95%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 504.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.18 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.77 - 6.58 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 3.04 - 2.78 (m, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.81 (m, 4H).
실시예 158. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-사이클로부톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 768)
Figure pct01359
DMF (0.50 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (10.00 mg, 0.02 mmol, 1.00 equiv) 및 사이클로부탄올 (8.23 mg, 0.11 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 용액으로 t-BuOK (2.82 mg, 0.03 mmol, 1.10 equiv)를 일부분씩 0 ℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 미정제 산물 (60.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 46% B ~ 76% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-사이클로부톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (9.90 mg, 17.59%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 490.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 6.17 - 6.15 (m, 1H), 5.53 (p, J = 7.2 Hz, 1H),3.90 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 (p, J = 1.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.13 (m, 2H), 1.99 - 1.68 (m, 2H).
실시예 159. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-[6-(1-메틸사이클로프로폭시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 767)
Figure pct01360
DMF (1.2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (80.00 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) 및 1-메틸사이클로프로판-1-올 (131.74 mg, 1.83 mmol, 10.00 equiv)의 교반된 용액으로 t-BuOK (24.60 mg, 0.22 mmol, 1.20 equiv)를 일부분씩 0 ℃에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 3h 동안 50 ℃에서 교반하였다. 상기 미정제 산물 (80.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 45% B ~ 75% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-[6-(1-메틸사이클로프로폭시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (15.00 mg, 16.54%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 490.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.87 - 6.63 (m, 2H), 6.21 - 6.19 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.48 (td, J = 6.7, 2.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.07 - 0.95 (m, 2H).
실시예 160. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3, 2 -c] 피리딘-4-온 (화합물 766)
Figure pct01361
DMF (1.20 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (80.00 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) 및 3,3-디플루오로사이클로부탄-1-올 (197.48 mg, 1.83 mmol, 10.00 equiv)의 교반된 용액으로 t-BuOK (22.55 mg, 0.20 mmol, 1.10 equiv)를 일부분씩 0 ℃에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 미정제 산물 (80.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 37% B ~ 57% B, 57% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3, 2 -c] 피리딘-4-온 (13.60 mg, 13.62%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 526.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.59 (m, 2H), 6.14 - 6.12 (m, 1H), 5.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (td, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 3.01 - 2.80 (m, 4H).
실시예 161. 3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-2-(6-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 810)
Figure pct01362
DMF 내 3-요오드-2-(6-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메틸-아닐린 (29 mg, 0.23 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (128.97 mg, 0.396 mmol, 2 equiv) 및 EPhos Pd G4 (36 mg, 0.04 mmol, 0.2 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C, 아르곤 대기 하에서 3 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM / MeOH 10:1)에 의해 정제시켜, 상기 미정제 산물을 얻었다. 그 다음, 상기 미정제 산물은 상기 미정제 산물 (40mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 28% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85), 3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-2-(6-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (28.4 mg, 35.24%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 402.30.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.72 (t, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.11 (d, 1H),3.48 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
실시예 162. 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 809)
Figure pct01363
DMF 내 3-요오드-2-(6-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (33 mg, 0.23 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 용액/혼합물로 Cs2CO3 (128 mg, 0.39 mmol, 2 equiv) 및 EPhos Pd G4 (36 mg, 0.04 mmol, 0.2 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, 아르곤 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1) 및 HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10 분 내 30% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.28), 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (37.0 mg, 44.16%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 418.00.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.48 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.67 (s, 3H).
실시예 163. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-사이클로프로폭시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 771)
Figure pct01364
EtOH (200 mL) 내 2-(메틸술파닐)-5-니트로피리미딘 (5 g, 29.21 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 AcOH (120 mL) 및 Fe (17 g, 292.11 mmol, 10 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 142. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 포화된 NaCl (3x100 ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 2-(메틸술파닐)피리미딘-5-아민 (3.5 g, 84.86%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 142.0.
Figure pct01365
DMF (80.00 mL) 내 2-(메틸술파닐)피리미딘-5-아민 (3.2 g, 22.66 mmol, 1.00 equiv) 및 5-(메톡시메틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.06 g, 27.18 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 MeOH(50 mL)에 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (3 x20 mL)로 세척하였다. 상기 필터 케이크 감압 하에서 농축시켜, 2,2-디메틸-5-[(1E)-[[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]이미노]메틸]-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.4 g, 80.68%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 296.0.
Figure pct01366
페녹시벤젠 (360 mL) 내 2,2-디메틸-5-[(1E)-{[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]이미노}메틸]-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.3 g, 17.95 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 230 도씨, N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 194. 상기 반응물에 헥산 (700 ml)을 rt에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고; 상기 필터 케이크를 헥산 (3x200 ml)으로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 194.0.
Figure pct01367
DMF (80 mL) 내 2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-올 (2.8 g, 14.49 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 PBr3 (4.3 g, 15.94 mmol, 1.1 equiv)를 0 도씨 N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT, N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 256. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 aq. NaCl (3 x 100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE:EA (4:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모-2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘 (1.6 g, 43.11%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 256.0.
Figure pct01368
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 내 8-브로모-2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘 (700 mg, 2.73 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1075 mg, 4.10 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액으로 Na2CO3 (869 mg, 8.19 mmol, 3.00 equiv) 및 XPhos Pd G2 (215 mg, 0.27 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH=24:1로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (700 mg, 82.26%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 312.0.
Figure pct01369
DMF (10 mL) 내 2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (600 mg, 1.93 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (650 mg, 2.89 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 30 도씨 N2 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 438. 상기 반응은 0도씨에서 포화된 aq. Na2SO3 (20 mL)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, H2O (20 mLx3)로 세척하였다. 상기 잔유물을 DCM:MeOH=10:1로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (650 mg, 77.14%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 438.0.
Figure pct01370
DMF (4 mL) 내 3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (370 mg, 0.85 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (134 mg, 0.85 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (78 mg, 0.08 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (827 mg, 2.54 mmol, 3 equiv)를 일부분씩 rt에서 Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1.5 h 동안 50 도씨에서 Ar 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM:MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (220 mg, 55.68%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 467.0.
Figure pct01371
DCM (2 mL, 31.46 mmol, 293.80 equiv) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 MCPBA (29 mg, 0.12 mmol, 1.1 equiv)를 0 도씨, N2 대기 하에서 일부분씩/점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 0 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 483. 상기 생성 혼합물을 DCM (3 x 4 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 483.0.
Figure pct01372
DMF (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-메탄술피닐피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv) 및 Cs2CO3 (162 mg, 0.49 mmol, 2.4 equiv)의 교반된 용액으로 사이클로프로판올 (14 mg, 0.25 mmol, 1.2 equiv)을 0 도씨 N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT, N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 DCM:MeOH=10:1 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 aq. NaCl (3x10 ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰고, DMF에 용해시켰다. 상기 미정제 산물 (50 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 42% B to 47% B in 10 min, 47% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 9.13), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-사이클로프로폭시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.6 mg, 8.71%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 477.25.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.48 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (m, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (m, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.00 - 0.94 (m, 4H).
실시예 164. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메톡시퀴놀린-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 773)
디옥산 내 4-브로모-6-메톡시퀴놀린 (250 mg, 1.05 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (412 mg, 1.57mmol, 1.50 equiv)의 교반된 혼합물로 Na2CO3 (333 mg, 3.15 mmol, 3.00 equiv) 및 Pd(PPh3)4 (121 mg, 0.10 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 H2O (1.5 mL, 83.26 mmol, 79.29 equiv)를 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 추가 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(6-메톡시퀴놀린-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (250 mg, 81.17%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 294.1.
Figure pct01374
DMF (10.00 mL) 내 2-(6-메톡시퀴놀린-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (250 mg, 0.85 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 N-요오드숙시니미드 (210 mg, 0.93 mmol, 1.10 equiv)를 일부분씩 0 도씨, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-요오드-2-(6-메톡시퀴놀린-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (220 mg, 61.57%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 419.95.
Figure pct01375
DMF (2.00 mL) 내 3-요오드-2-(6-메톡시퀴놀린-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (155 mg, 0.47 mmol, 2.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (43 mg, 0.04 mmol, 0.20 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 3-클로로-2-메톡시아닐린 (37 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv)을 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2 h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 상기 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물 60 mg (정제안됨)을 얻었다. 상기 미정제 산물 (60mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 24% B ~ 44% B, 44% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 10.85), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메톡시퀴놀린-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (39.7 mg, 37.07%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 449.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.73 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.19 (s,1H), 6.48-6.45 (m, 1H), 6.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07-6.07 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.88 (t, J = 8 Hz, 2H).
실시예 165. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-사이클로프로필피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 776)
Figure pct01376
DMF (10.00 mL) 내 2-사이클로프로필피리미딘-5-아민 (1.5 g, 11.09 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 5-(메톡시메틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (2.27 g, 12.20 mmol, 1.10 equiv)을 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80 °C, 공기 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 MeOH (20 mL)로 희석시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, MeOH (3x 10 mL)로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 5-[(1E)-[(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)이미노]메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (3 g, 93.45%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 289.90
Figure pct01377
디페닐-에테르 (50 mL)의 용액을 220 °C, 아르곤 대기 하에서 교반시켰다. 상기 용액으로 5-[(1E)-[(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)이미노]메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (3 g, 10.37 mmol, 1.00 equiv)을 220°C에서 10분에 걸쳐 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 220°C에서 추가적으로 5 분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 식도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 0°C에서 헥산 (200 mL)으로 희석시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 헥산 (3x20 mL)으로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 2-사이클로프로필피리도[3,2-d]피리미딘-8-올 (1.7 g, 정제안됨) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 290.00.
Figure pct01378
DMF (5.00 mL) 내 2-사이클로프로필피리도[3,2-d]피리미딘-8-올 (800 mg, 4.27 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 PBr3 (1.73 g, 6.41 mmol, 1.50 equiv)를 0°C, 아르곤 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0　°C, 아르곤 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 sat. NaHCO3 (aq.)를 이용하여 0°C에서 켄칭되었다. 상기 생성 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모-2-사이클로프로필피리도[3,2-d]피리미딘 (650 mg, 60.82%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 252.0
Figure pct01379
1,4-디옥산 (2.00 mL) 및 H2O (0.20 mL) 내 8-브로모-2-사이클로프로필피리도[3,2-d]피리미딘 (300 mg, 1.20 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (377 mg, 1.44 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 혼합물로 Pd(PPh3)4 (277 mg, 0.24 mmol, 0.20 equiv) 및 Na2CO3 (381 mg, 3.60 mmol, 3.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50°C에서 하룻밤 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-{2-사이클로프로필피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110 mg, 30.03%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 306.
Figure pct01380
DMF (1.00 mL) 내 2-{2-사이클로프로필피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (97 mg, 0.43 mmol, 1.20 equiv)를 0°C, 아르곤 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0°C, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 반응은 0°C에서 sat. Na2SO3 (aq.) (2.00 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-{2-사이클로프로필피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 32.18%) (밝은-황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 431.85.
Figure pct01381
DMF (1.00 mL) 내 2-{2-사이클로프로필피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (36 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (21 mg, 0.023 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (226.66 mg, 0.69 mmol, 3.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50°C에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-사이클로프로필피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.3 mg, 14.49%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 461.25.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.36 (s, 1H), 9.47 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.78-6.66 (m, 2H), 6.20-6.16 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 1.25 (d, 4H).
실시예 166. (3R)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥소란-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 782)
Figure pct01382
DCM (100 mL) 내 옥소란-3-카르보닐 클로라이드 (10 g, 74.32 mmol, 1.00 equiv) 및 SOCl2 (9.28 g, 78.03 mmol, 1.05 equiv) 및 피리딘 (118 mg, 1.48 mmol, 0.02 equiv)의 용액을 3h 동안 45 도씨, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 TLC로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로써 옥소란-3-카르보닐 클로라이드 (11.5 g, 115.00%) (황색 오일)을 얻었다. 상기 반응은 TLC로 확인되었다.
Figure pct01383
DCM (100 mL) 내 1,3,5-트리벤질-1,3,5-트리아지난 (10.3 g, 28.81 mmol, 1.00 equiv) 및 BF3.Et2O (12.27 g, 86.43 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 3h 동안 45 도씨, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로써 벤질(메틸리덴)아민 (11.5 g, 334.95%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 119.
Figure pct01384
DCM (100 mL) 내 옥소란-3-카르보닐 클로라이드 (11.5 g, 85.46 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NEt3 (34.59 g, 341.86 mmol, 4.00 equiv)을 -78 도씨, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -78 도씨, 질소 대기 하에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물로 DCM (20ml) 내 벤질(메틸리덴)아민 (11.20 g, 94.01 mmol, 1.1 equiv)을 -55 도씨에서 20분에 걸쳐 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 1h 동안 -45도씨에서 교반시켰다. 상기 혼합물로 -45 도씨에서 H2O (40ml)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서 교반시켰다. 이 반응은 sat. NH4Cl (aq.)를 이용하여 0°C에서 켄칭되었다. 상기 생성 혼합물은 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수(1x100ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN(NH4HCO3,5%), 30분 내 20%~ 60% 구배; 검출기, UV 220 nm]. 이로써 2-벤질-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-1-온 (14.7 g, 79.17%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 218.
Figure pct01385
MeOH (150 mL) 내 2-벤질-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-1-온 (14.7 g, 67.66 mmol, 1.00 equiv) 및 MeONa (4.02 g, 74.42 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 45 도씨, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 식도록 두었다. 상기 반응을 실온 온도에서 sat. NH4Cl (aq.) (100 mL)를 추가함으로써 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 100mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수(1x100ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeOH (NH4HCO3,5%), 30분 내 20%~ 80% 구배; 검출기, UV 254 nm.이로써 메틸 3-[(벤질아미노)메틸]옥소란-3-카르복실레이트 (12.7 g, 75.29%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 250.
Figure pct01386
DCM (150 mL) 내 메틸 3-[(벤질아미노)메틸]옥소란-3-카르복실레이트 (14.7 g, 58.96 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0 도씨, 질소 대기 하에서DIEA (8.00 g, 61.91 mmol, 1.05 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0 도씨 질소 대기 하에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물로 0 도씨에서 30분에 걸쳐 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (8.05 g, 58.96 mmol, 1 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 1h 동안 0 도씨 교반시켰다. 상기 반응을 0 도씨에서 물/얼음 (100mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수(1x100ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeOH(NH4HCO3,5%), 30분 내20%~ 80% 구배; 검출기, UV 210 nm]. 이로써 메틸 3-[(N-벤질-3-메톡시-3-옥소프로판아미도)메틸]옥소란-3-카르복실레이트 (18.2 g, 88.35%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 350.
Figure pct01387
톨루엔 (160 mL) 및 MeOH (25 mL) 내 메틸 3-[(N-벤질-3-메톡시-3-옥소프로판아미도)메틸]옥소란-3-카르복실레이트 (16.7 g, 47.80 mmol, 1.00 equiv) 및 메톡시드 나트륨 (3.87 g, 71.70 mmol, 1.50 equiv)의 용액/혼합물을 6h 동안, 85도씨 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 식도록 두었다. 상기 반응을 0도씨에서 물/얼음 (100mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x200 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.이로써 메틸 7-벤질-8,10-디옥소-2-옥사-7-아자스피로[4.5]데칸-9-카르복실레이트 (16.5 g, 108.78%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 318.
Figure pct01388
MeCN (100 mL) 및 H2O (100 mL)에서 메틸 7-벤질-8,10-디옥소-2-옥사-7-아자스피로[4.5]데칸-9-카르복실레이트 (16.5 g, 52.00 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2h 동안 85 도씨, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 식도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 200mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르 (50 mL)로부터 상기 미정제 산물을 재결정시켜, 7-벤질-2-옥사-7-아자스피로[4.5]데칸-8,10-디온 (10.5 g, 77.88%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 260.
Figure pct01389
EtOH (5 mL) 내 7-벤질-2-옥사-7-아자스피로[4.5]데칸-8,10-디온 (1.5g, 5.79 mmol, 1 equiv) 및 2-클로로-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에탄-1-온 (1.503g,.8.59 mmol, 1.50 equiv) 및 NH4OAc (2.67g, 34.75 mmol, 6.00 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 식도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 200mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN(NH4HCO3,5%), 30분 내20%~ 70% 구배; 검출기, UV 220 nm], 5'-벤질-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4,5,5',6'-테트라히드로-2H-스피로[푸란-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'(1'H)-온(1 g) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 378.
Figure pct01390
DMF (4 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥소란-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (110 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (86 mg, 0.38 mmol, 1 equiv)의 용액을 2 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm], 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥소란-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (130 mg, 82.17%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 414.
Figure pct01391
DMF (2.5 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥소란-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (110 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (42 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Ephos Pd G4 (24 mg, 0.03 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (173 mg, 0.53 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50°C에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰고, 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm], 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥소란-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (95 mg, 80.57%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 443.0.
Figure pct01392
상기 산물 (95 mg)을 Prep-Chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜 (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3um; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1)( 0.1%DEA): IPA=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), (3R)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥소란-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (28.8 mg, 30.10%) (황색 고체)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 6.11 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.85 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 3.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H).
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 443.
실시예 167. (3R)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥소란-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (화합물 781)
Figure pct01393
DCM (100 mL) 내 옥소란-3-카르보닐 클로라이드 (10 g, 74.32 mmol, 1.00 equiv) 및 SOCl2 (9.28 g, 78.03 mmol, 1.05 equiv) 및 피리딘 (118 mg, 1.48 mmol, 0.02 equiv)의 용액을 3h 동안 45 도씨, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 TLC로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로써 옥소란-3-카르보닐 클로라이드 (11.5 g, 115.00%) (황색 오일)을 얻었다. 상기 반응은 TLC로 확인되었다.
Figure pct01394
DCM (100 mL) 내 1,3,5-트리벤질-1,3,5-트리아지난 (10.3 g, 28.81 mmol, 1.00 equiv) 및 BF3.Et2O (12.27 g, 86.43 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 3h 동안 45 도씨, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다.이로써 벤질(메틸리덴)아민 (11.5 g, 334.95%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 119.
Figure pct01395
DCM (100 mL) 내 옥소란-3-카르보닐 클로라이드 (11.5 g, 85.46 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 -78 도씨, 질소 대기 하에서 NEt3 (34.59 g, 341.86 mmol, 4.00 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -78 도씨 질소 대기 하에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물로 DCM(20ml) 내 벤질(메틸리덴)아민 (11.20 g, 94.01 mmol, 1.1 equiv)을 -55 도씨에서 20분에 걸쳐 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 1h 동안 -45도씨 교반시켰다. 상기 혼합물로 H2O(40ml)을 -45 도씨에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서 교반시켰다. 상기 반응을 0 도씨에서 sat. NH4Cl (aq.)로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 3mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수(1x100ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN(NH4HCO3,5%), 30분 내 20%~ 60% 구배; 검출기, UV 220 nm]. 이로써 2-벤질-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-1-온 (14.7 g, 79.17%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 218.
Figure pct01396
MeOH (150 mL) 내 2-벤질-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-1-온 (14.7 g, 67.66 mmol, 1.00 equiv) 및 MeONa (4.02 g, 74.42 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 45 도씨, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 식도록 두었다. 상기 반응을 실온 온도에서 sat. NH4Cl (aq.) (100 mL)를 추가함으로써 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 100mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수(1x100ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeOH(NH4HCO3,5%), 20%~ 80% 구배 in 30 min; 검출기, UV 254 nm.이로써 메틸 3-[(벤질아미노)메틸]옥소란-3-카르복실레이트 (12.7 g, 75.29%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 250.
Figure pct01397
DCM (150 mL) 내 메틸 3-[(벤질아미노)메틸]옥소란-3-카르복실레이트 (14.7 g, 58.96 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0 도씨, 질소 대기 하에서DIEA (8.00 g, 61.91 mmol, 1.05 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0 도씨 질소 대기 하에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물로 0 도씨에서 30분에 걸쳐 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (8.05 g, 58.96 mmol, 1 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 1h 동안 0 도씨 교반시켰다. 상기 반응을 0 도씨에서 물/얼음 (100mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수(1x100ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeOH(NH4HCO3,5%), 30분 내20%~ 80% 구배; 검출기, UV 210 nm]. 이로써 메틸 3-[(N-벤질-3-메톡시-3-옥소프로판아미도)메틸]옥소란-3-카르복실레이트 (18.2 g, 88.35%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 350.
Figure pct01398
톨루엔 (160 mL) 및 MeOH (25 mL) 내 메틸 3-[(N-벤질-3-메톡시-3-옥소프로판아미도)메틸]옥소란-3-카르복실레이트 (16.7 g, 47.80 mmol, 1.00 equiv) 및 메톡시드 나트륨 (3.87 g, 71.70 mmol, 1.50 equiv)의 용액/혼합물을 6h 동안, 85도씨 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 반응을 0도씨에서 물/얼음 (100mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.이로써 메틸 7-벤질-8,10-디옥소-2-옥사-7-아자스피로[4.5]데칸-9-카르복실레이트 (16.5 g, 108.78%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 318.
Figure pct01399
MeCN (100 mL) 및 H2O (100 mL)에서 메틸 7-벤질-8,10-디옥소-2-옥사-7-아자스피로[4.5]데칸-9-카르복실레이트 (16.5 g, 52.00 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2h 동안 85 도씨, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 식도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 200mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르 (50 mL)로부터 상기 미정제 산물을 재결정시켜, 7-벤질-2-옥사-7-아자스피로[4.5]데칸-8,10-디온 (10.5 g, 77.88%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 260.
Figure pct01400
EtOH (5 mL) 내 7-벤질-2-옥사-7-아자스피로[4.5]데칸-8,10-디온 (1.5g, 5.79 mmol, 1 equiv) 및 2-클로로-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에탄-1-온 (1.50 g,.8.59 mmol, 1.50 equiv) 및 NH4OAc (2.67 g, 34.75 mmol, 6.00 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 식도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN(NH4HCO3,5%), 30분 내20%~ 70% 구배; 검출기, UV 220 nm], 5'-벤질-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-4,5,5',6'-테트라히드로-2H-스피로[푸란-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'(1'H)-온(1 g) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 378.
Figure pct01401
DMF (4 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥소란-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (110 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (86 mg, 0.38 mmol, 1 equiv)의 용액을 2 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm], 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥소란-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (130 mg, 82.17%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 414.
Figure pct01402
DMF (2.5 mL) 내 2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-3'-요오드-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥소란-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (110 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (42 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Ephos Pd G4 (24 mg, 0.03 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (173 mg, 0.53 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50°C에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰고, 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm], 3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥소란-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (95 mg, 80.57%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 443.0.
Figure pct01403
상기 산물 (95 mg)을 Prep-Chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜 (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3um; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1)( 0.1%DEA): IPA=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), (3R)-3'-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2'-(3-플루오로피리딘-4-일)-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[옥소란-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-4'-온 (29.5 mg, 30.87%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 443.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 6.11 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.85 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 3.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H).
실시예 168. 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(3-메틸옥세탄-3-일)옥시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 788)
Figure pct01404
DMF (13.00 mL, 171.15mmol, 131.86 equiv) 내 2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (530 mg, 1.29 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (846 mg, 2.59 mmol, 2.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (119 mg, 0.13 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (201 mg, 1.42 mmol, 1.10 equiv)을 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (320 mg, 58.48%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 422.1.
Figure pct01405
DMF (3.00 mL) 내 2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 3-메틸옥세탄-3-올 (75 mg, 0.85 mmol, 3.00 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 혼합물로 t-BuOK (35 mg, 0.31 mmol, 1.10 equiv)을 0 도씨에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 24 h 동안 실온 온도에서 추가하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 24% B ~ 42% B, 42% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.33), 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(3-메틸옥세탄-3-일)옥시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.1 mg, 11.55%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 490.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.53 - 6.36 (m, 2H), 5.98(d, J = 8.0 Hz ,1H), 4.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.48 (d, J =4.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.46-3.45 (m, 2H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H).
실시예 169. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-[6-[(3-메틸옥세탄-3-일) 옥시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 787)
Figure pct01406
DMF (1.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (80 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) 및 3-메틸옥세탄-3-올 (80 mg, 0.91 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 용액으로 t-BuOK (1M in THF) (0.20 mL, 0.20 mmol, 1.10 equiv)을 0 도씨, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 27% B ~ 47% B, 47% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.43), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-[6-[(3-메틸옥세탄-3-일) 옥시]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (13.0 mg,12.66%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 506.00.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.47 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 2H), 7.17 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.48 (m, 2H), 6.18 - 6.09 (m, 1H), 4.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H).
실시예 170. 3-{[2-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로페닐]아미노}-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 795)
Figure pct01407
1-플루오로-2-메틸-3-니트로벤젠 (10.00 g, 64.463 mmol, 1.00 equiv) 및 DMSO (100.00 mL)의 교반된 혼합물로 t-BuOK (1.16 g, 10.314 mmol, 0.16 equiv) 및 메톡시메탄올 아민 (2.84 g, 64.463 mmol, 1.00 equiv)을 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 70 도씨 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 TLC로 모니터링하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 혼합물을 HCl (aq.)을 이용하여 pH 7로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 물 (200 mL)로 희석시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 3x200 mL의 염수로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(2-플루오로-6-니트로페닐)에탄올 (8.3 g, 69.54%) (황색 오일)을 얻었다. H-NMR 분석에서 그것이 원하는 산물임을 나타내었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.73 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.22 (td, J = 6.6, 2.2 Hz, 2H).
Figure pct01408
DCM (88.00 mL) 내 2-(2-플루오로-6-니트로페닐)에탄올 (8.30 g, 44.828 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Dess-Martin (19.96 g, 47.069 mmol, 1.05 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응을 0도씨에서 Na2CO3 (aq.)로 켄칭시켰다. 상기 수성 층을 CH2Cl2 (3x100 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 3x100 mL의 염수로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(2-플루오로-6-니트로페닐)아세트알데히드 (5.10 g, 62.12%) (황색 오일)을 얻었다. H-NMR 분석에서 그것이 원하는 산물임을 나타내었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.47 (m, 2H), 4.20 (d, J = 1.5 Hz, 2H).
Figure pct01409
2-(2-플루오로-6-니트로페닐)아세트알데히드 (3.00 g, 16.381 mmol, 1.00 equiv) 및 DCM (40.00 mL)의 교반된 혼합물로 DAST (6.60 g, 40.953 mmol, 2.50 equiv)를 일부분씩 -30 도씨, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 TLC로 모니터링하였다. 상기 혼합물을 -30 도씨로 냉각되도록 두었다. 상기 반응을 MeOH (30 mL)을 추가시켜 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 포화된 Na2CO3 (aq.)로 pH8로 중화시켰다. 상기 생성 혼합물을 물(200 mL)로 희석시켰다 . 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3x200 mL))로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x200 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(2,2-디플루오로에틸)-1-플루오로-3-니트로벤젠 (300 mg, 8.93%) (황색 오일)을 얻었다. H-NMR 분석에서 그것이 원하는 산물임을 나타내었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.58 (m, 2H), 6.65 - 6.05 (m, 1H), 3.56 (tdd, J = 17.7, 4.0, 2.0 Hz, 2H).
Figure pct01410
MeOH (20.00 mL) 내 2-(2,2-디플루오로에틸)-1-플루오로-3-니트로벤젠 (300.00 mg, 1.462 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Pd/C (311.27 mg, 0.292 mmol, 0.20 equiv, 10%)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물 수소 대기 하에서 5 h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (3x50 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 2-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로아닐린 (180.00 mg, 59.59%) (황색 오일)을 얻었다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: M+H 수득값: 176.0.
Figure pct01411
DMF (2.00 ml) 내 3-요오드-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80.00 mg, 0.190 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로아닐린 (49.90 mg, 0.285 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (34.89 mg, 0.038 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (123.77 mg, 0.380 mmol, 2.00 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, 아르곤 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-{[2-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로페닐]아미노}-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg) (황색 고체)를 얻었다. 상기 미정제 산물 (80 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XSelect CSH 플루오르 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.05%TFA ), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 33% B ~ 49% B, 49% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.85), 3-{[2-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로페닐]아미노}-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.4 mg, 13.74%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 469.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.38 (m, 2H), 6.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.52 - 3.40 (m, 4H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 171. 3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 794)
Figure pct01412
디옥산 (15.00 mL, 177.06 mmol, 85.01 equiv) 내 8-브로모-2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘 (500 mg, 2.08 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (655 mg, 2.50 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 혼합물로 Na2CO3 (662 mg, 6.24mmol, 3.00 equiv) 및 Pd(PPh3)4 (240 mg, 0.20 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 H2O (3.00 mL)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 하룻밤 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (410 mg, 66.66%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 295.95.
Figure pct01413
DMF(25.00 mL) 내 2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(720 mg, 2.43 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 N-요오드숙시니미드(603 mg, 2.68 mmol, 1.10 equiv)를 일부분씩 0 도씨, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS으로 상기 반응이 완료되었음을 확인한다. 상기 반응은 sat. Na2SO3 (aq.) (10mL)를 0 도씨에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, CH2C2 / MeOH (10:1)로 용리시켜, 3-요오드-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(1 g, 97.38%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 421.95.
Figure pct01414
DMF (2.00 mL) 내 3-요오드-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (123 mg, 0.38 mmol, 2.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (174 mg, 0.19 mmol, 0.10 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 3-플루오로-2-메틸-아닐린 (71 mg, 0.57 mmol, 3.00 equiv)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 26% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85), 3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (18.5 mg, 22.11%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 419.25.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.62 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 2H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H).
실시예 172. 3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 793)
Figure pct01415
DMF (2.00 mL) 내 3-요오드-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (123 mg, 0.38 mmol, 2.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (17 mg, 0.01 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 2-메틸-3-클로로아닐린 (26 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)을 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 31% B ~ 56% B, 56% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.53), 3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (3.3mg,3.98%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 434.95.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.22-6.20 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40-2.32 (m, 3H).
실시예 173. 3-[(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 792)
Figure pct01416
DMF (2.00 mL) 내 3-요오드-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (123 mg, 0.38 mmol, 2.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (17 mg, 0.01 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 3-클로로-5-플루오로-2-메톡시아닐린 (33 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)을 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 31% B ~ 61% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.7mg,18.75%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 468.95.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.7 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 5.93-5.89 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 2H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 174. 3-[(2-에틸-3-플루오로페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 791)
Figure pct01417
DMF (2.00 mL) 내 3-요오드-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (123 mg, 0.38 mmol, 2.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (17 mg, 0.01 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 2-에틸-3-플루오로아닐린 (79 mg, 0.57 mmol, 3.00 equiv)을 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 배 32% B ~ 62% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(2-에틸-3-플루오로페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.7 mg, 10.59%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 433.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.77-6.72 (1H), 6.54-6.49 (m,1H), 6.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 1.26 (s, 3H).
실시예 175. 3-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 789)
Figure pct01418
DMF (2 mL) 내 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv) 및 MeI (19 mg, 0.13 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 K2CO3 (37 mg, 0.27 mmol, 2 equiv)을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 헥산 (20 mL)으로 희석시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 미정제 산물 (30.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9.4 분 내 23% B ~ 38% B, 38% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 9.40;), 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.3 mg, 19.72%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 385.00.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6.5, 4.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.55 (td, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.39 (ddd, J = 10.8, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 3.46 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 5H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 176. 3-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 800)
Figure pct01419
DMF (1.90 mL) 내 3-요오드-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.190 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-에틸아닐린 (29 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (17 mg, 0.019 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (123 mg, 0.38 mmol, 2 equiv)의 교반된 혼합물로 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 미정제 산물 (80 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 36% B ~ 55% B, 55% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85), 3-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (9.2 mg, 10.67%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 449.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.63 (m, 2H), 6.25 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.48 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 177. 3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 799)
Figure pct01420
DMF (2.00 mL) 내 3-요오드-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (123 mg, 0.38 mmol, 2.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (17 mg, 0.01 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 3-클로로-2-플루오로아닐린 (27 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)을 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 상기 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 36% B ~ 37% B, 37% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 10), 3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.8 mg, 17.45%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 438.95.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.78 - 6.76 (m, 2H), 6.32 - 6.27 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 178. 3-[(3-클로로페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 798)
Figure pct01421
DMF (1.90 mL) 내 3-요오드-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로아닐린 (24 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv) 및 Ephos Pd g4 (17 mg, 0.019 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (123 mg, 0.38 mmol, 2 equiv)의 교반된 혼합물로 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 미정제 산물 (80 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 14% B ~ 44% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (11.8 mg, 14.72%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 421.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 6.56 - 6.51 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.46 (td, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
실시예 179. 3-[(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 806)
Figure pct01422
DMF (2.00 mL) 내 3-요오드-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (123 mg, 0.38 mmol, 2.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (17 mg, 0.01 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 2,6-디플루오로아닐린 (73 mg, 0.57 mmol, 3.00 equiv)을 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 14% B ~ 38% B, 38% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67), 3-[(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.4 mg, 12.79%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 422.95.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.44-3.32 (m, 2H), 2.91 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
실시예 180. 3-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 805)
Figure pct01423
DMF (2.00 mL) 내 3-요오드-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (123 mg, 0.38 mmol, 2.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (17 mg, 0.01 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 2,3-디플루오로아닐린 (73 mg, 0.57 mmol, 3.00 equiv)을 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 23% B ~ 47% B, 47% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85), 3-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (11.8 mg, 14.52%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 423.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 2H), 6.20 - 6.14 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 181. 3-[(2-플루오로-3-메틸페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 804)
Figure pct01424
DMF (2.00 mL) 내 3-요오드-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (123 mg, 0.38 mmol, 2.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (17 mg, 0.01 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 2-플루오로-3-메틸아닐린 (71 mg, 0.57 mmol, 3.00 equiv)을 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 28% B ~ 58% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(2-플루오로-3-메틸페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.9mg,13.55%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 419.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 2H), 6.14-6.12 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 2H), 2.96 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
실시예 182. 3-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 803)
Figure pct01425
DMF (16.00 mL) 내 2-메톡시피리미딘-5-아민 (2.00 g, 15.983 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 5-(메톡시메틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (3.27 g, 17.582 mmol, 1.1 equiv)을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80 도씨 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 MeOH (50 ml)로 희석시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, MeOH (3x50 mL)로 세척하였다. 이로써 5-[(1E)-[(2-메톡시피리미딘-5-일)이미노]메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (3.9 g, 87.38%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 280.
Figure pct01426
디페닐-에테르(70.00 mL) 내 5-[(1E)-[(2-메톡시피리미딘-5-일)이미노]메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(2.00 g, 7.162 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1 h 동안 230 도씨, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 헥산 (50 mL)로 희석시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 헥산 (3x20 mL)으로 세척하였다. 상기 미정제 산물 (1.26 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: M+H 수득값: 178.
Figure pct01427
DMF (18.00 mL) 내 2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-올 (1.26 g, 7.112 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 삼브롬화물 인 (2.31 g, 8.535 mmol, 1.20 equiv)을 0 도씨 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS는 상기 반응이 완료되었음이 보여주었다. 상기 혼합물을 포화된 Na2CO3 (aq.)으로 pH7로 염기화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 150mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x250 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE/EtOAc 1:1)로 정제시켜, 8-브로모-2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘 (40 mg, 2.34%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 240.
Figure pct01428
디옥산 (3.50 mL) 내 8-브로모-2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘 (110 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (240 mg, 0.91 mmol, 2.00 equiv) 및 Na2CO3 (145 mg, 1.37 mmol, 3.00 equiv) 및 Pd(PPh3)4 (52 mg, 0.046 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였디. 상기 혼합물로 H2O (0.70 mL)를 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 하룻밤 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 88.68%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 296.
Figure pct01429
DMF (6.00 mL) 내 2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 N-요오드숙시니미드 (109 mg, 0.48 mmol, 1.20 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 24h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 반응은 실온에서 sat. Na2SO3 (aq.) (5mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 Na2CO3 (aq.)을 이용하여 pH 7로 염기화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2: MeOH (10:1) 3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 40분 내 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 3-요오드-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 58.42%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 422.
Figure pct01430
DMF (2.00 mL) 내 3-요오드-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv) 및 2,3-디클로로아닐린 (30 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (17 mg, 0.019 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (123 mg, 0.38 mmol, 2.00 equiv)를 Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2h 동안 50도씨에서 Ar 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 26% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67), 3-[(2,3-디클로로페닐)아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.3 mg, 9.30%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 454.95.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 183. 3-[[3-클로로-2-(프리플루오로메톡시)페닐]아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 802)
Figure pct01431
DMF (2.00 mL) 내 3-요오드-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (123 mg, 0.38 mmol, 2.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (17 mg, 0.01 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 3-클로로-2-(프리플루오로메톡시)아닐린 (40 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)을 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 32% B ~ 55% B, 55% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85), 3-[[3-클로로-2-(프리플루오로메톡시)페닐]아미노]-2-[2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2.4 mg, 2.48%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 504.95.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1H), 8.64 - 8.50 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.84 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.52 - 6.40 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 3H), 3.12-3.06 (m, 2H), 1.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 184. 3-{[3-클로로-2-(프리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 801)
Figure pct01432
2ml DMF 내 3-요오드-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (92 mg, 0.28 mmol, 2.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (13 mg, 0.01 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 3-클로로-2-(프리플루오로메틸)아닐린 (27 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv)을 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 35% B ~ 52% B, 52% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 7.97), 3-{[3-클로로-2-(프리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-{2-메톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2.3 mg, 3.27%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 488.9.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.47 (d, J = 8.0Hz, 2H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 185. 2-(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 808)
Figure pct01433
DMF (2.00 mL) 내 2-(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메틸-아닐린 (125 mg, 1.0 mmol, 5 equiv)의 교반된 혼합물로 Ephos Pd G4 (18 mg, 0.02 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (130 mg, 0.40 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 50 도씨에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 110 도씨, 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)로 정제시켜, 미정제 산물(밝은 황색 고체)를 얻었다. 상기 미정제 산물 (50 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 26% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.98), 2-(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (23.3 mg, 25.50%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 448.25.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.46 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 1.7 Hz, 3H).
실시예 186. 2-(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 807)
Figure pct01434
DMF (2.00 mL) 내 2-(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (157 mg, 1.1 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Ephos Pd G4 (20 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (145 mg, 0.44 mmol, 2.00 equiv)을 일부분씩 50 도씨에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 110 도씨, 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1) 미정제 산물(밝은 황색 고체)을 얻었다. 상기 미정제 산물 (50 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 23% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67), 2-(6,7-디메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (19.4 mg, 18.68%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 464.25.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.61 (m, J = 6.1 Hz, 1H), 6.48 (m, J = 1.5 Hz, 1H), 6.05 (m, J = 1.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.46 (m, J =4.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz,2H).
실시예 187. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 683)
Figure pct01435
1,4-디옥산 (5.00 mL) 내 4-브로모-1,5-나프티리딘 (500 mg,1.22 mmol, 1.00 equiv) 및 K2CO3 (956 mg, 6.80 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 용액으로 2-(디하이드록시메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (426 mg, 1.58 mmol, 1.20 equiv)을 일부분씩 실온 온도에서 Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 4 h 동안 80 도씨에서 Ar 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응은 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제시켜, 2-(1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (250 mg, 69.0%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 265.05.
Figure pct01436
DMF (6.00 mL) 내 2-(1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (200 mg, 0.75 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (170 mg, 0.75 mmol, 1.00 equiv)를 일부분씩 0 도씨, N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, CH2Cl2 (2 x 8 mL)로 세척하였다. 상기 미정제 산물 (450 mg)을 다음 조건으로 (DCM/MeOH = 10/1) 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-요오드-2-(1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (180 mg, 61.0%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 390.90.
Figure pct01437
DMF (3.00 mL) 내 3-요오드-2-(1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.03 mmol, 1.00 equiv) and3-클로로-2-메톡시아닐린 (40 mg, 0.03 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (45 mg, 3.00 equiv) 및 Ephos Pd G4 (9 mg, 0.15 equiv)를 Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 80 도씨에서 교반하였다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, MeOH로 세척하였다. 상기 미정제 산물 (80 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 ((2#SHIMADZU (HPLC-01): 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3) 및 ACN (7분 내 30% ACN 최대 60%), 이동상 B: ACN; 유속:60 mL/min; 구배: 8분 내 40 B ~ 55 B; 220 nm; RT: 6) 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (7.0 mg, 6.5%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) + 수득값: 420.20.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (s, 1H), 9.11 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.46 (td, J = 6.8, 2.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 188. 2-(7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 825)
Figure pct01438
디메틸포름아미드 (80 mL)로 5-플루오로피리딘-3-아민 (10 g, 89.2 mmol, 1.00 equiv) 및 5-(메톡시메틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (19.9 g, 107.04 mmol, 1.20 equiv)을 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 TLC로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 MeOH (160.00mL)로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH(10.00 mL)로 세척하였다. 상기 필터 케이크 감압 하에서 농축시켜, 5-{[(5-플루오로피리딘-3-일)아미노]메틸리덴}-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (23 g, 87.17%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 266.90.
Figure pct01439
디페닐-에테르 (200 mL)로 5-{[(5-플루오로피리딘-3-일)아미노]메틸리덴}-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (5 g, 18.78 mmol, 1.00 equiv)을 230 도씨에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 10 분 동안 230 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물을 50 도씨로 식도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 n-헥산 (400 mL)으로 희석시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, n-헥산 (10 mL), 7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-올 (3 g, 87.59%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 165.
Figure pct01440
DMF (36.00 mL)로 0 도씨에서 7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-올 (3.6 g, 21.93 mmol, 1.00 equiv) 및 PBr3 (6.53 g, 24.13 mmol, 1.10 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 N2 대기 하에서 실온에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 반응을 0 도씨에서 NaHCO3 용액 (50.00 mL)로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 100.00 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 NaCl 용액 (3 x 150 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 EA/PE (0 ~ 100%)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모-3-플루오로-1,5-나프티리딘 (3.5 g, 63.26%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 165.
Figure pct01441
디옥산 (20.00 mL) 및 H2O (4.00 mL) 내 8-브로모-3-플루오로-1,5-나프티리딘 (1 g, 4.40 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.73 g, 6.60 mmol, 1.5 equiv)의 교반된 용액으로 Pd(PPh3)4 (0.51 g, 0.44 mmol, 0.10 equiv) 및 Na2CO3 (1.40 g, 13.21 mmol, 3.00 equiv)를 rt에서 N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 50 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 MeOH/DCM (0 ~10%)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 22.92%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 283.
Figure pct01442
DMF (3.00 mL)으로 2-(7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 0.53 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (119 mg, 0.53 mmol, 1.00 equiv)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 MeOH/DCM (3%)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (160 mg, 70.08%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: MH (C15H10FIN4O) = 408; 408이어야 한다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 283.
Figure pct01443
DMF (1.00 mL) 내 2-(7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (83 mg, 0.59 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 용액으로 Ephos Pd G4 (18 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv)를 rt에서 Ar 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 50 도씨에서 Ar 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 30% B ~ 46% B, 46% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.8), 2-(7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (43.7 mg, 52.22%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 422.20.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.33- 8.31 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.66 - 6.10 (m, 1H), 6.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H),6.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 189. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-에톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 827)
Figure pct01444
EtOH (200 mL) 내 2-(메틸술파닐)-5-니트로피리미딘 (5 g, 29.211 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 AcOH (120 mL) 및 Fe (17 g, 292.11 mmol, 10 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 142. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 포화된 NaCl (3x100 ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 2-(메틸술파닐)피리미딘-5-아민 (3.5 g, 84.86%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 142.0.
Figure pct01445
DMF (80.00 mL) 내 2-(메틸술파닐)피리미딘-5-아민 (3.2 g, 22.66 mmol, 1.00 equiv) 및 5-(메톡시메틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.06 g, 27.18 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 296. 상기 생성 혼합물을 MeOH(50 mL)에 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (3 x20 mL)로 세척하였다. 상기 필터 케이크 감압 하에서 농축시켜, 2,2-디메틸-5-[(1E)-[[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]이미노]메틸]-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.4 g, 80.68%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 296.0.
Figure pct01446
페녹시벤젠 (360 mL) 내 2,2-디메틸-5-[(1E)-{[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]이미노}메틸]-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.3 g, 17.95 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 230 도씨, N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 194. 상기 반응물에 헥산 (700 ml)을 rt에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고; 상기 필터 케이크를 헥산 (3x200 ml)으로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 194.0.
Figure pct01447
DMF (80 mL) 내 2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-올 (2.8 g, 14.49 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액을 PBr3 (4.31 g, 15.94 mmol, 1.1 equiv)를 0 도씨 N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT, N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 256. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 aq. NaCl (3x100 mL)세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE:EA (4:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모-2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘 (1.6 g, 43.11%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 256.0.
Figure pct01448
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 내 8-브로모-2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘 (700 mg, 2.73 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1075 mg, 4.10 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액으로 Na2CO3 (869.03 mg, 8.199 mmol, 3.00 equiv) 및 XPhos Pd G2 (215 mg, 0.27 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 312. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH=24:1로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (700 mg, 82.26%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 312.0.
Figure pct01449
DMF (10 mL) 내 2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (600 mg, 1.93 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (650 mg, 2.89 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 30 도씨 N2 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 438. 상기 반응은 0도씨에서 포화된 aq. Na2SO3 (20 mL)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, H2O (20 mLx3)로 세척하였다. 상기 잔유물을 DCM:MeOH=10:1로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (650 mg, 77.14%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 438.0.
Figure pct01450
DMF (4 mL) 내 3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (370 mg, 0.85 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (134 mg, 0.85 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (78 mg, 0.08 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (827 mg, 2.54 mmol, 3 equiv)를 일부분씩 rt에서 Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1.5 h 동안 50 도씨에서 Ar 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 467. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM:MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (220 mg, 55.68%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 467.0.
Figure pct01451
DCM (2 mL, 31.46 mmol, 293.80 equiv) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 MCPBA (29 mg, 0.12 mmol, 1.1 equiv)를 0 도씨, N2 대기 하에서 일부분씩/점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 0 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 483. 상기 생성 혼합물을 DCM (3 x 4 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 483.0.
Figure pct01452
CH3CH2OH (2.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-메탄술피닐피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 EtONa (211.36 mg, 0.558 mmol, 3 equiv)를 0 도씨, N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 0 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰고, DMF에 용해시켰다. 상기 미정제 산물 (50 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 33% B ~ 63% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-에톡시피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.7 mg) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 465.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (m, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (m, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (m, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.47 (m, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 190. (S)-4-(7-알릴-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-3-플루오로피리딘 1-옥시드 (화합물 828)
Figure pct01453
H2O (10 mL) 내 (7S)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(프로프-2-엔-1-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 1.11 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액/혼합물로 NaHCO3 (743 mg, 8.85 mmol, 8 equiv) 및 옥손 (680 mg, 1.11 mmol, 1.00 equiv)을 일부분씩 0 도씨, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DCM / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, (S)-4-(7-알릴-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-3-플루오로피리딘 1-옥시드 (28 mg, 8.81%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 287.95.
Figure pct01454
DMF (1.00 mL) 내 (S)-4-(7-알릴-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-3-플루오로피리딘 1-옥시드 (28 mg, 0.097 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 NIS (24 mg, 0.11 mmol, 1.10 equiv)를 일부분씩 0 도씨, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DCM / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, (S)-4-(7-알릴-3-요오드-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-3-플루오로피리딘 1-옥시드 (26 mg, 64.56%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 413.85.
Figure pct01455
DMF (1 mL) 내 (S)-4-(7-알릴-3-요오드-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-3-플루오로피리딘 1-옥시드 (40 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (15 mg, 0.097 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (44 mg, 0.05 mmol, 0.50 equiv) 및 Cs2CO3 (65 mg, 0.19 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50°C에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, DCM / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, (S)-4-(7-알릴-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-3-플루오로피리딘 1-옥시드 (6.1 mg, 14.23%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 443.00
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.50 - 8.18 (m, 2H), 7.51 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.62 (m, 2H), 6.27 - 6.09 (m, 1H), 5.97 - 5.78 (m, 1H), 5.23 - 4.96 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 1H).
실시예 191. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 829)
Figure pct01456
디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 내 8-브로모-7-플루오로-2-메톡시-1,5-나프티리딘 (200 mg, 0.78 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (306 mg, 1.167 mmol, 1.5 equiv)의 교반된 용액으로 차세대 XPhos 전촉매/X-Phos 아미노바이페닐 팔라디움 클로라이드 전촉매 (62 mg, 0.08 mmol, 0.1 equiv) 및 Na2CO3 (247 mg, 2.33 mmol, 3 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 일부분씩/점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80 도씨, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 313. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 41.16%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 313.0.
Figure pct01457
DMF (4.5 mL) 내 2-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (130 mg, 0.58 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 50 도씨에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 439. 상기 생성 혼합물을 DCM:MeOH=10:1 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 NaCl (3x100ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM:MeOH=40:1로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 55.43%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 438.85.
Figure pct01458
DMF (1 mL) 내 2-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (22 mg, 0.14 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (12 mg, 0.014 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (133 mg, 0.41 mmol, 3 equiv)를 일부분씩 rt에서 Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 50 도씨에서 Ar 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰고, DMF에 용해시켰다. 상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 배 32% B ~ 62% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (19.4 mg, 30.28%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 438.85.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.48 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 192. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 472)
Figure pct01459
DCM (7 mL) 내 4-클로로피리미딘-2-카르보알데히드 (100 mg, 0.702 mmol, 1 equiv) 및 DAST (226.17 mg, 1.404 mmol, 2 equiv)의 혼합물을 -78°C, 질소 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 TLC로 탐지될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EA (8:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-2-(디플루오로메틸)피리미딘 (110 mg, 95.29%) (황색 오일)을 얻었다.
Figure pct01460
1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 내 4-클로로-2-(디플루오로메틸)피리미딘 (500 mg, 3.039 mmol, 1 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (955.83 mg, 3.647 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물로 Na2CO3 (644.15 mg, 6.078 mmol, 2 equiv) 및 XPhos 팔라디움(II) 바이페닐-2-아민 클로라이드 (239.09 mg, 0.304 mmol, 0.1 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 50도씨에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물 실리카겔을 CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (550 mg, 68.50%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 264.95.
Figure pct01461
DMF (2 mL) 내 2-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (133 mg, 0.50 mmol, 1 equiv) 및 NIS (135 mg, 0.60 mmol, 1.2 equiv)의 혼합물을 실온 온도에서 공기 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 반응을 sat. 아황산나트륨 (aq.) (0.5mL)을 실온 온도에서 추가시켜 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (15:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg, 45.83%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 390.85.
Figure pct01462
DMF (2 mL) 내 2-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (29 mg, 0.184 mmol, 0.9 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (18 mg, 0.021 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (133 mg, 0.410 mmol, 2.0 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 50 °C에서 아르곤 대기 하에서 교반시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물은 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 38% B ~ 54% B, 54% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (24.4 mg, 27.63%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 420.00.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 3.6 Hz, 3H), 6.34 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 193. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(프리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 476)
Figure pct01463
디옥산 (3.60 mL) 및 H2O (0.36 mL) 내 교반된 혼합물 of 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (345 mg, 1.31 mmol, 2.00 equiv) 및 4-클로로-2-(프리플루오로메틸)피리미딘 (120 mg, 0.66 mmol, 1.00 equiv)로 XPhos Pd G2 (52 mg, 0.07 mmol, 0.10 equiv)를 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[2-(프리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (160 mg, 86.23%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 282.90.
Figure pct01464
DMF (3 mL) 내 2-[2-(프리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (170 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 NIS (271 mg, 1.2 mmol, 2.00 equiv)를 0 도씨에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응은 0도씨에서 sat. Na2SO3 (aq.)로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-요오드-2-[2-(프리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 81.36%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 408.85.
Figure pct01465
DMF (5 mL) 내 3-요오드-2-[2-(프리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (39 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv)의 반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (45 mg, 0.05 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (160 mg, 0.49 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50°C에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, DCM / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(프리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (64.8 mg, 60.41%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 438.20.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 194. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(7-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 477)
Figure pct01466
MeOH (160 mL) 내 2,3-디플루오로-5-니트로피리딘 (2.5 g, 15.62 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 Pd/C (10%, 300 mg)를 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기 하에서 수소 풍선을 이용하여 실온에서 2.5 h 동안 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 131. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (3x50 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 5,6-디플루오로피리딘-3-아민 (2 g, 98.44%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 131.0.
Figure pct01467
DMF (40 mL) 내 5,6-디플루오로피리딘-3-아민 (1.93 g, 14.84 mmol, 1.00 equiv) 및 5-(메톡시메틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (3.31 g, 17.80 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M-H 수득값: 283. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, MeOH (3x100 ml)로 세척시켜, 5-[(1E)-[(5,6-디플루오로피리딘-3-일)이미노]메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (3.3 g, 78.27%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 283.0.
Figure pct01468
교반된 페녹시벤젠 (210 mL)으로 N2 대기 하에서 rt에서 230 도씨. 상기 용액으로 5-[(1E)-[(5,6-디플루오로피리딘-3-일)이미노]메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (3 g, 10.55 mmol, 1.00 equiv)을 일부분씩 230 도씨에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 5분 동안 230 도씨 교반시켰다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 183. 상기 혼합물을 15 ml의 n-헥산으로 점적 추가하였다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, n-헥산 (3x100 ml)으로 세척시켜, 6,7-디플루오로-1,5-나프티리딘-4-올 (1.6 g, 83.23%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 183.0.
Figure pct01469
DMF (30 mL) 내 6,7-디플루오로-1,5-나프티리딘-4-올 (1.66 g, 9.11 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 PBr3 (3.70 g, 13.67 mmol, 1.5 equiv)를 0 도씨, N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT, N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 245. 상기 생성 혼합물을 Na2CO3 aq (30 ml)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 80 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 NaCl (3x100 mL)세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE:EA (3:2)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모-2,3-디플루오로-1,5-나프티리딘 (2.1 g, 94.03%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 245.0.
Figure pct01470
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 내 8-브로모-2,3-디플루오로-1,5-나프티리딘 (500 mg, 2.04 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (641.86 mg, 2.449 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 용액으로 차세대 XPhos 전촉매 (161 mg, 0.20 mmol, 0.1 equiv) 및 Na2CO3 (649 mg, 6.12 mmol, 3 equiv)를 rt에서 N2 대기 하에서 일부분씩/점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1.5 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 301. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM:MeOH (95:5)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(6,7-디플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (180 mg, 29.38%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 301.0.
Figure pct01471
DMF (3 mL) 내 2-(6,7-디플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (180 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (202 mg, 0.90 mmol, 1.5 equiv)의 교반된 용액/혼합물을 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 RT, N2 대기 하에서 3 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 427. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM:MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(6,7-디플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (180 mg, 70.46%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 427.0.
Figure pct01472
MeOH (2.5 mL, 61.747 mmol) 내 2-(6,7-디플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110 mg, 0.258 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NaOMe (27.89 mg, 0.516 mmol, 2 equiv)을 0 도씨, N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 rt에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 439. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM:MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(7-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 61.89%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 439.0.
Figure pct01473
DMF (1.5 mL) 내 2-(7-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (65 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (24 mg, 0.15 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 Ephos Pd G4 (14 mg, 0.01 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (145 mg, 0.44 mmol, 3 equiv)을 일부분씩 rt에서 Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1.5 h 동안 50 도씨에서 Ar 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰고, DMF에 용해시켰다. 상기 미정제 산물 (60 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 44% B ~ 53% B, 53% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 8.23), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(7-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.4 mg, 20.75%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 468.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 (m, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (m, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 195. (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 486)
Figure pct01474
THF (600 mL) 내 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, 93.794 mmol, 1.00 equiv) 및 [(2-브로모에톡시)메틸]벤젠 (80.70 g, 375.192 mmol, 4.00 equiv)의 교반된 혼합물로 LiHMDS (235.00 mL, 235.000 mmol, 2.51 equiv)를 -20 도씨 아르곤 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -20 도씨, 아르곤 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 -20 도씨에서 물로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 5% KHSO4 용액을 이용하여 pH= 5로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EtOAc (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-[2-(벤질옥시)에틸]-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (17 g, 52.17%) (녹색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 348.
Figure pct01475
밑-둥근 플라스크로 tert-부틸 5-[2-(벤질옥시)에틸]-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 28.78 mmol, 1.00 equiv), 암모니아, 메탄올에서 7.0 M 용액, SpcSeal (10 mL), NH4OAc (11.09 g, 143.92 mmol, 5.0 equiv), EtOH (100 mL) 및 클로로아세트알데히드 (2.71 g, 34.54 mmol, 1.2 equiv)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x300 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE / EA (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1.45 g, 13.60%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 371.
Figure pct01476
DMF (10 mL) 내 tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1.05 g, 2.83 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 dbdmh (0.39 g, 1.36 mmol, 0.48 equiv)를 일부분씩 -50 도씨, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EA (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-브로모-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1200 mg, 83.86%) (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 449.0.
Figure pct01477
DCM (5.00 mL) 내 tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-브로모-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (500 mg, 1.11 mmol, 1.00 equiv) 및 (Boc)2O (267 mg, 1.224 mmol, 1.1 equiv) 및 TEA (135 mg, 1.34 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 2 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE / EA 5:1)로 정제시켜, 1,5-디-tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-브로모-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (590 mg, 92.64%) (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 549.0.
Figure pct01478
디옥산 (100 mL) 및 H2O (20 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-브로모-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (6.5 g, 11.83 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로피리딘-4-일보론산 (2.50 g, 17.74 mmol, 1.5 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (964 mg, 1.18 mmol, 0.1 equiv) 및 K3PO4 (7.53 g, 35.49 mmol, 3 equiv)의 용액을 1 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 PE / EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1,5-디-tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (5.6 g, 82.02%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 566.0.
Figure pct01479
500 mL 밑-둥근 플라스크 안에서 140 mL MeOH 내 1,5-디-tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (4 g, 7.072 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 건 Pd/C (10%, 1.6 g)를 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기 하에서 수소 풍선을 이용하여 실온에서 2 h 동안 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크는 MeOH (3x50 mL)로 추출하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (2.27 g, 57.38%) (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 476.0.
Figure pct01480
DCM (10 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (500 mg, 1.05 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 added Dess-Martin (535 mg, 1.26 mmol, 1.20 equiv)를 일부분씩 0 도씨 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서2 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-7-(2-옥소에틸)-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (235 mg, 37.29%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 474.0.
Figure pct01481
DCM (4 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-7-(2-옥소에틸)-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (170 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 디아세틸 퍼옥시드; 소디오보라닐 아세테이트 (91 mg, 0.43 mmol, 1.20 equiv)로 30분 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 처리하였고, 이어서 디메틸아민 (19 mg, 0.43 mmol, 1.20 equiv)를 실온에서 점적시켜 처리하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시켰다. 상기 수성 층을 CH2Cl2 (2x10 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: M+H 수득값: 503.0.
Figure pct01482
DCM (6 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (170 mg, 0.34 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (2 mL)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm], 7-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 97.78%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 303.
Figure pct01483
DMF (4 mL) 내 7-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 0.430 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (96.73 mg, 0.430 mmol, 1 equiv)의 용액을 2 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm], 7-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 70.60%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 429.0.
Figure pct01484
DMF (2.5 mL) 내 7-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (40 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (24 mg, 0.026 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (167 mg, 0.51 mmol, 2.00 equiv)을 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고, 50°C에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰고, 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm], 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 59.51%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 458.0.
Figure pct01485
상기 미정제 산물 (80 mg)을 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 다음 조건으로 (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex ( 0.1% DEA): EtOH=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (18.5 mg, 22.22%) (백색 고체)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.59 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.63 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.97 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 1H).
LCMS 수득값 458.
실시예 196. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 485)
Figure pct01486
THF (600 mL) 내 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, 93.794 mmol, 1.00 equiv) 및 [(2-브로모에톡시)메틸]벤젠 (80.70 g, 375.192 mmol, 4.00 equiv)의 교반된 혼합물로 LiHMDS (235.00 mL, 235.000 mmol, 2.51 equiv)를 -20 도씨 아르곤 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -20 도씨, 아르곤 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 -20 도씨에서 물로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 5% KHSO4 용액을 이용하여 pH= 5로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EtOAc (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-[2-(벤질옥시)에틸]-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (17 g, 52.17%) (녹색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 348.
Figure pct01487
밑-둥근 플라스크로 tert-부틸 5-[2-(벤질옥시)에틸]-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 28.78 mmol, 1.00 equiv), 암모니아, 메탄올에서 7.0 M 용액, SpcSeal (10 mL), NH4OAc (11.09 g, 143.92 mmol, 5.0 equiv), EtOH (100 mL) 및 클로로아세트알데히드 (2.71 g, 34.54 mmol, 1.2 equiv)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x300 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE / EA (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1.45 g, 13.60%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 371.
Figure pct01488
DMF (10 mL) 내 tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1.05 g, 2.83 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 dbdmh (0.39 g, 1.36 mmol, 0.48 equiv)를 일부분씩 -50 도씨, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EA (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-브로모-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1200 mg, 83.86%) (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 449.0.
Figure pct01489
DCM (5.00 mL) 내 tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-브로모-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (500 mg, 1.11 mmol, 1.00 equiv) 및 (Boc)2O (267 mg, 1.224 mmol, 1.1 equiv) 및 TEA (135 mg, 1.34 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 2 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE / EA 5:1)로 정제시켜, 1,5-디-tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-브로모-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (590 mg, 92.64%) (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 549.0.
Figure pct01490
디옥산 (100 mL) 및 H2O (20 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-브로모-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (6.5 g, 11.83 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로피리딘-4-일보론산 (2.50 g, 17.74 mmol, 1.5 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (964 mg, 1.18 mmol, 0.1 equiv) 및 K3PO4 (7.53 g, 35.49 mmol, 3 equiv)의 용액을 1 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 PE / EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1,5-디-tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (5.6 g, 82.02%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 566.0.
Figure pct01491
500 mL 밑-둥근 플라스크 안에서 140 mL MeOH 내 1,5-디-tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (4 g, 7.072 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 건 Pd/C (10%, 1.6 g)를 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기 하에서 수소 풍선을 이용하여 실온에서 2 h 동안 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크는 MeOH (3x50 mL)로 추출하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (2.27 g, 57.38%) (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 476.0.
Figure pct01492
DCM (10 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (500 mg, 1.05 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Dess-Martin (535 mg, 1.26 mmol, 1.20 equiv)를 일부분씩 0 도씨 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서2 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-7-(2-옥소에틸)-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (235 mg, 37.29%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 474.0.
Figure pct01493
DCM (7.00 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-7-(2-옥소에틸)-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (280 mg, 0.59 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 디아세틸 퍼옥시드; 소디오보라닐 아세테이트 (150 mg, 0.71 mmol, 1.20 equiv)로 30분 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 처리하였고, 이어서 몰포린(62 mg, 0.71 mmol, 1.20 equiv)을 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 2 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다.원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 반응을 0 도씨 물로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x5 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4. 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: M+H 수득값: 545.0.
Figure pct01494
DCM (7.5 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (280 mg, 0.514 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (2.5 mL)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10%~ 50% 구배 in 10 min; 검출기, UV 254 nm], 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (140 mg, 77.49%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 345.
Figure pct01495
DMF (7 mL) 내 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액로 NIS (85 mg, 0.38 mmol, 1 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 질소 대기 하에서 실온 온도에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10%~ 50% 구배 in 10 min; 검출기, UV 254 nm], 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (167 mg, 94.07%) (황색 고체)를 얻었다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다.
LC-MS: M+H 수득값: 471.0.
Figure pct01496
DMF (2 mL) 내 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (26.81 mg, 0.17 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (16 mg, 0.017 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (110mg, 0.34 mmol, 2 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고, 50°C에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰고, 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm], 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (42 mg, 49.38%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 500.0.
Figure pct01497
상기 산물 (42 mg)을 Prep-Chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3μm; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1)( 0.1%DEA ): EtOH=90: 10; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.2 mg, 37.34%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 500.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.62 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.65 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.51 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.03 (dq, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 2.40 (m, 6H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.67 (m, 1H).
실시예 197. (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 484)
Figure pct01498
THF (600 mL) 내 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, 93.794 mmol, 1.00 equiv) 및 [(2-브로모에톡시)메틸]벤젠 (80.70 g, 375.192 mmol, 4.00 equiv)의 교반된 혼합물로 LiHMDS (235.00 mL, 235.000 mmol, 2.51 equiv)를 -20 도씨 아르곤 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -20 도씨, 아르곤 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 -20 도씨에서 물로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 5% KHSO4 용액을 이용하여 pH= 5로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EtOAc (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-[2-(벤질옥시)에틸]-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (17 g, 52.17%) (녹색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 348.
Figure pct01499
밑-둥근 플라스크로 tert-부틸 5-[2-(벤질옥시)에틸]-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 28.78 mmol, 1.00 equiv), 암모니아, 메탄올에서 7.0 M 용액, SpcSeal (10 mL), NH4OAc (11.09 g, 143.92 mmol, 5.0 equiv), EtOH (100 mL) 및 클로로아세트알데히드 (2.71 g, 34.54 mmol, 1.2 equiv)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x300 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE / EA (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1.45 g, 13.60%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 371.
Figure pct01500
DMF (10 mL) 내 tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1.05 g, 2.83 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 dbdmh (0.39 g, 1.36 mmol, 0.48 equiv)를 일부분씩 -50 도씨, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EA (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-브로모-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1200 mg, 83.86%) (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 449.0.
Figure pct01501
DCM (5.00 mL) 내 tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-브로모-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (500 mg, 1.11 mmol, 1.00 equiv) 및 (Boc)2O (267 mg, 1.224 mmol, 1.1 equiv) 및 TEA (135 mg, 1.34 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 2 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE / EA 5:1)로 정제시켜, 1,5-디-tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-브로모-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (590 mg, 92.64%) (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 549.0.
Figure pct01502
디옥산 (100 mL) 및 H2O (20 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-브로모-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (6.5 g, 11.83 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로피리딘-4-일보론산 (2.50 g, 17.74 mmol, 1.5 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (964 mg, 1.18 mmol, 0.1 equiv) 및 K3PO4 (7.53 g, 35.49 mmol, 3 equiv)의 용액을 1 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 PE / EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1,5-디-tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (5.6 g, 82.02%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 566.0.
Figure pct01503
500 mL 밑-둥근 플라스크 안에서 140 mL MeOH 내 1,5-디-tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (4 g, 7.072 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 건 Pd/C (10%, 1.6 g)를 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기 하에서 수소 풍선을 이용하여 실온에서 2 h 동안 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크는 MeOH (3x50 mL)로 추출하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (2.27 g, 57.38%) (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 476.0.
Figure pct01504
DCM (10 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (500 mg, 1.05 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Dess-Martin (535 mg, 1.26 mmol, 1.20 equiv)를 일부분씩 0 도씨 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서2 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-7-(2-옥소에틸)-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (235 mg, 37.29%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 474.0.
Figure pct01505
DCM (7.00 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-7-(2-옥소에틸)-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (280 mg, 0.59 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 디아세틸 퍼옥시드; 소디오보라닐 아세테이트 (150 mg, 0.71 mmol, 1.20 equiv)로 30분 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 처리하였고, 이어서 몰포린(62 mg, 0.71 mmol, 1.20 equiv)을 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 2 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다.원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 반응을 0 도씨 물로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x5 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: M+H 수득값: 545.0.
Figure pct01506
DCM (7.5 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (280 mg, 0.514 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (2.5 mL)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10%~ 50% 구배 in 10 min; 검출기, UV 254 nm], 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (140 mg, 77.49%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 345.
Figure pct01507
DMF (7 mL) 내 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액로 NIS (85 mg, 0.38 mmol, 1 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 질소 대기 하에서 실온 온도에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10%~ 50% 구배 in 10 min; 검출기, UV 254 nm], 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (167 mg, 94.07%) (황색 고체)를 얻었다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다.
LC-MS: M+H 수득값: 471.0.
Figure pct01508
DMF (2 mL) 내 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (26.81 mg, 0.17 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (16 mg, 0.017 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (110mg, 0.34 mmol, 2 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고, 50°C에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰고, 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm], 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (42 mg, 49.38%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 500.0.
Figure pct01509
상기 산물 (42 mg)을 Prep-Chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3μm; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1)( 0.1%DEA ): EtOH=90: 10; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (13.6 mg, 32.19%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 500.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.62 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.64 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.51 m, 1H), 3.22 m, 1H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.26 (m, 6H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.67 (m, 1H).
실시예 198. (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 475)
Figure pct01510
THF (600 mL) 내 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, 93.794 mmol, 1.00 equiv) 및 [(2-브로모에톡시)메틸]벤젠 (80.70 g, 375.192 mmol, 4.00 equiv)의 교반된 혼합물로 LiHMDS (235.00 mL, 235.000 mmol, 2.51 equiv)를 -20 도씨 아르곤 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -20 도씨, 아르곤 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 -20 도씨에서 물로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 5% KHSO4 용액을 이용하여 pH= 5로 산성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EtOAc (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-[2-(벤질옥시)에틸]-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (17 g, 52.17%) (녹색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 348.
Figure pct01511
밑-둥근 플라스크로 tert-부틸 5-[2-(벤질옥시)에틸]-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 28.78 mmol, 1.00 equiv), 암모니아, 메탄올에서 7.0 M 용액, SpcSeal (10 mL), NH4OAc (11.09 g, 143.92 mmol, 5.0 equiv), EtOH (100 mL) 및 클로로아세트알데히드 (2.71 g, 34.54 mmol, 1.2 equiv)를 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x300 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE / EA (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1.45 g, 13.60%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 371.
Figure pct01512
DMF (10 mL) 내 tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1.05 g, 2.83 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 dbdmh (0.39 g, 1.36 mmol, 0.48 equiv)를 일부분씩 -50 도씨, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EA (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-브로모-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1200 mg, 83.86%) (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 449.0.
Figure pct01513
DCM (5.00 mL) 내 tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-브로모-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (500 mg, 1.11 mmol, 1.00 equiv) 및 (Boc)2O (267 mg, 1.224 mmol, 1.1 equiv) 및 TEA (135 mg, 1.34 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 2 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE / EA 5:1)로 정제시켜, 1,5-디-tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-브로모-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (590 mg, 92.64%) (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 549.0.
Figure pct01514
디옥산 (100 mL) 및 H2O (20 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-브로모-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (6.5 g, 11.83 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로피리딘-4-일보론산 (2.50 g, 17.74 mmol, 1.5 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (964 mg, 1.18 mmol, 0.1 equiv) 및 K3PO4 (7.53 g, 35.49 mmol, 3 equiv)의 용액을 1 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 PE / EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1,5-디-tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (5.6 g, 82.02%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 566.0.
Figure pct01515
500 mL 밑-둥근 플라스크 안에서 140 mL MeOH 내 1,5-디-tert-부틸 7-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (4 g, 7.072 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 건 Pd/C (10%, 1.6 g)를 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기 하에서 수소 풍선을 이용하여 실온에서 2 h 동안 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크는 MeOH (3x50 mL)로 추출하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (2.27 g, 57.38%) (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 476.0.
Figure pct01516
DCM (10 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (500 mg, 1.05 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Dess-Martin (535 mg, 1.26 mmol, 1.20 equiv)를 일부분씩 0 도씨 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서2 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-7-(2-옥소에틸)-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (235 mg, 37.29%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 474.0.
Figure pct01517
DCM (4 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-옥소-7-(2-옥소에틸)-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (170 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 디아세틸 퍼옥시드; 소디오보라닐 아세테이트 (91 mg, 0.43 mmol, 1.20 equiv)으로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 30분 동안 처리하고, 이어서 디메틸아민 (19 mg, 0.43 mmol, 1.20 equiv)으로 실온 온도에서 추가 점적시켜 처리하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 실온 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시켰다. 상기 수성 층을 CH2Cl2 (2x10 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: M+H 수득값: 503.0.
Figure pct01518
DCM (6 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[2-(몰포린-4-일)에틸]-4-옥소-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (170 mg, 0.34 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (2 mL)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm], 7-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 97.78%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 303.
Figure pct01519
DMF (4 mL) 내 7-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 0.430 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (96.73 mg, 0.430 mmol, 1 equiv)의 용액을 2 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm], 7-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 70.60%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 429.0.
Figure pct01520
DMF (2.5 mL) 내 7-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (40 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (24 mg, 0.026 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (167 mg, 0.51 mmol, 2.00 equiv)을 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고, 50°C에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰고, 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm], 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 59.51%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 458.0.
Figure pct01521
상기 미정제 산물 (80 mg)을 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex ( 0.1% DEA): EtOH=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), (7S)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (18.6 mg, 22.39%) (백색 고체)를 얻었다.
LCMS (M+H)+ 수득값: 458.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.59 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.63 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.97 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 1H).
실시예 199. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 502)
Figure pct01522
EtOH (200 mL) 내 2-(메틸술파닐)-5-니트로피리미딘 (5 g, 29.211 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 AcOH (120 mL) 및 Fe (17 g, 292.11 mmol, 10 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 142. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 포화된 NaCl (3x100 ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 2-(메틸술파닐)피리미딘-5-아민 (3.5 g, 84.86%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 142.0.
Figure pct01523
DMF (80.00 mL) 내 2-(메틸술파닐)피리미딘-5-아민 (3.2 g, 22.66 mmol, 1.00 equiv) 및 5-(메톡시메틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.06 g, 27.18 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 296. 상기 생성 혼합물을 MeOH(50 mL)에 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (3 x20 mL)로 세척하였다. 상기 필터 케이크 감압 하에서 농축시켜, 2,2-디메틸-5-[(1E)-[[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]이미노]메틸]-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.4 g, 80.68%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 296.0.
Figure pct01524
페녹시벤젠 (360 mL) 내 2,2-디메틸-5-[(1E)-{[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]이미노}메틸]-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.3 g, 17.95 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 230 도씨, N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 194. 상기 반응물에 헥산 (700 ml)을 rt에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고; 상기 필터 케이크를 헥산 (3x200 ml)으로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 194.0.
Figure pct01525
DMF (80 mL) 내 2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-올 (2.8 g, 14.49 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액을 PBr3 (4.31 g, 15.94 mmol, 1.1 equiv)를 0 도씨 N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT, N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 256. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 aq. NaCl (3x100 mL)세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE:EA (4:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모-2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘 (1.6 g, 43.11%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 256.0.
Figure pct01526
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 내 8-브로모-2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘 (700 mg, 2.73 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1075 mg, 4.10 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액으로 Na2CO3 (869.03 mg, 8.199 mmol, 3.00 equiv) 및 XPhos Pd G2 (215 mg, 0.27 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 312. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH=24:1로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (700 mg, 82.26%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 312.0.
Figure pct01527
DMF (10 mL) 내 2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (600 mg, 1.93 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (650.33 mg, 2.891 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 30 도씨 N2 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 438. 상기 반응은 0도씨에서 포화된 aq. Na2SO3 (20 mL)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, H2O (20 mLx3)로 세척하였다. 상기 잔유물을 DCM:MeOH=10:1로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (650 mg, 77.14%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 438.0.
Figure pct01528
DMF (4 mL) 내 3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (370 mg, 0.85 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (134 mg, 0.85 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (78 mg, 0.08 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (827 mg, 2.54 mmol, 3 equiv)를 일부분씩 rt에서 Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1.5 h 동안 50 도씨에서 Ar 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 467. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM:MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (220 mg, 55.68%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 467.0.
Figure pct01529
DCM (2 mL, 31.46 mmol, 293.80 equiv) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 MCPBA (29 mg, 0.12 mmol, 1.1 equiv)를 0 도씨, N2 대기 하에서 일부분씩/점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 0 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 483. 상기 생성 혼합물을 DCM (3 x 4 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 483.0.
Figure pct01530
DMF (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-메탄술피닐피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (145 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv) 및 Cs2CO3 (235 mg, 0.72 mmol, 2.4 equiv)의 교반된 용액으로 디메틸아미노에탄올 (33 mg, 0.36 mmol, 1.2 equiv)을 0 도씨, N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT, N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰고, DMF에 용해시켰다. 상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 11분 내 27% B ~ 42% B, 42% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (6.1 mg, 4.00%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 508.30.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (m, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 (m, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.43-3.51 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.29 (s, 6H).
실시예 200. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(메톡시메틸)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 679)
Figure pct01531
DMF (3 mL) 내 8-클로로-1,5-나프티리딘-2-일 프리플루오로메탄술포네이트 (100 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv) 및 트리부틸(메톡시메틸)스테난 (108 mg, 0.32 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 ZnCl2 (44 mg, 0.32 mmol, 1 equiv) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (33 mg, 0.03 mmol, 0.1 equiv) 및 PPh3 (8 mg, 0.03 mmol, 0.1 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 90 도씨, 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응은 0도씨에서 sat.KF (aq.) (5mL)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 10mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x5 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE / EA 3:1)로 정제시켜, 8-클로로-2-(메톡시메틸)-1,5-나프티리딘 (40 mg, 59.94%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 209.
Figure pct01532
디옥산 (1 mL) 및 H2O (0.2 mL) 내 8-클로로-2-(메톡시메틸)-1,5-나프티리딘 (30 mg, 0.144 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (45 mg, 0.17 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물로 XPhos Pd G2 (23 mg, 0.02 mmol, 0.2 equiv) 및 Na2CO3 (30 mg, 0.29 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 60 도씨, 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 10mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)로 정제시켜, 2-[6-(메톡시메틸)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (40 mg, 90.22%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 309.
Figure pct01533
DMF (1 mL) 내 2-[6-(메톡시메틸)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (26 mg, 0.12 mmol, 1.2 equiv)의 혼합물을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 10mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x5 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)로 정제시켜, 3-요오드-2-[6-(메톡시메틸)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (40 mg, 94.68%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 435.
Figure pct01534
DMF (1.00 mL) 내 3-요오드-2-[6-(메톡시메틸)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30 mg, 0.07 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (12 mg, 0.08 mmol, 1.10 equiv)의 교반된 혼합물로 Ephos Pd G4 (6 mg, 0.01 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (45 mg, 0.14 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 50 도씨에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(메톡시메틸)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30 mg) (밝은 황색 고체)를 얻었다. 미정제 산물 (30 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 9분 내 55% B ~ 57% B, 57% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.00), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(메톡시메틸)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.6 mg, 33.07%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 464.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.73 (m, J = 1.8 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (m, J = 1.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 5H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 201. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(2-메톡시에톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 678)
Figure pct01535
THF (22 mL) 내 8-브로모-2-플루오로-1,5-나프티리딘 (500 mg, 2.202 mmol, 1 equiv) 및 2-메톡시에탄올 (837.92 mg, 11.010 mmol, 5 equiv)의 용액으로 t-BuOK (741.38 mg, 6.606 mmol, 3 equiv)를 일부분씩 0°C에서 추가하였고, 그 다음 상기 반응물을 0°C에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (100:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모-2-(2-메톡시에톡시)-1,5-나프티리딘 (640 mg, 98.54%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 283.0.
Figure pct01536
DME (20 mL) 및 H2O (0.5 mL, 27.755 mmol, 13.10 equiv) 내 8-브로모-2-(2-메톡시에톡시)-1,5-나프티리딘 (600 mg, 2.119 mmol, 1 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (833.23 mg, 3.179 mmol, 1.5 equiv)의 교반된 혼합물로 Pd(dppf)Cl2 (155.06 mg, 0.212 mmol, 0.1 equiv), TEA (536.12 mg, 5.298 mmol, 2.5 equiv)를 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80°C에서 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 100mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (1x50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[6-(2-메톡시에톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (620 mg, 83.00%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 339.0.
Figure pct01537
DMF (10 mL) 내 2-[6-(2-메톡시에톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (350 mg, 1.034 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 NIS (279.26 mg, 1.241 mmol, 1.2 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 실온에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 sat. 아황산나트륨 (aq.) (50mL)을 실온 온도에서 추가시켜 켄칭하였다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (3x50 mL)로 세척하여, 3-요오드-2-[6-(2-메톡시에톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 78.71%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 464.85.
Figure pct01538
디옥산 (4.30 mL) 내 3-요오드-2-[6-(2-메톡시에톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200.00 mg, 0.430 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 3-클로로-2-메톡시아닐린 (68.00 mg, 0.430 mmol, 1.00 equiv), Ephos Pd G4 (79.00 mg, 0.086 mmol, 0.20 equiv) 및 케시오 메탄퍼옥소에이트 세슘 (281.00 mg, 0.859 mmol, 2.00 equiv)을 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 110 도씨, 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 잔유물을 에틸 아세테이트 (50mL)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물을 3x10 mL의 물로 세척하였다. 상기 미정제 산물 (mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜((컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 34% B ~ 64% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5;), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(2-메톡시에톡시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (33 mg) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 494.05.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.57 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.47 (td, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 202. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 677)
Figure pct01539
THF (5.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200.00 mg, 0.457 mmol, 1.00 equiv) 및 사이클로프로판올 (132.65 mg, 2.284 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 용액으로 t-BuOK (56.38 mg, 0.502 mmol, 1.1 0equiv)를 0 도씨, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 30분 내 10%~ 70% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (44.1 mg, 19.44%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 476.25.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.51-8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.26-8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44-7.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.28-7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 2H), 6.12-6.10 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.52-4.50 (dt, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.40 (dt, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H), 2.81-2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.82-0.90 (ddd, J = 15.2, 6.0, 3.8 Hz, 4H).
실시예 203. 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 681)
Figure pct01540
디옥산 (2.5 mL) 내 3-요오드-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (25 mg, 0.17 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 혼합물로 Cs2CO3 (93 mg, 0.28 mmol, 2.00 equiv), EPhos (8 mg, 0.01 mmol, 0.10 equiv) 및 EPhos Pd G4 (53 mg, 0.06 mmol, 0.40 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50°C에서 하룻밤 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 1.상기 잔유물을 DMF(0.5 mL)에 용해시켰다. 상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/min; 구배:7분 내 35% B ~ 60% B, 60% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.2), 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5.1 mg, 8.24%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 434.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (m, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.50 (m, J = 11.0, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.06 (m, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.87 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.46 (m, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 204. 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메톡시-7-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 682)
Figure pct01541
DMF(20.00 mL) 내 6-메톡시-5-메틸피리딘-3-아민 (1.00 g, 7.237 mmol, 1.00 equiv) 및 5-(메톡시메틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(1.62 g, 8.685 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 용액으로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 80 도씨, 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 MeOH (10 mL)으로 적정시키면서 정제하였다. 이로써 5-[[(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)아미노]메틸리덴]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(1.50 g,70.91%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 293.10.
Figure pct01542
디페닐-에테르(15.00 mL) 내 5-[[(6-메톡시-5-메틸-2,3-디하이드로피리딘-3-일)아미노]메틸리덴]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(1.00 g)의 교반된 용액으로 240 도씨, 공기 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 240 도씨, 공기 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 헥산 (10 mL)으로 적정시키면서 정제하였다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 이로써 6-메톡시-7-메틸-1,5-나프티리딘-4-올 (800.00 mg) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 191.20.
Figure pct01543
DMF (10.00 mL) 내 6-메톡시-7-메틸-1,5-나프티리딘-4-올 (800.00 mg, 4.206 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 PBr3 (1366.22 mg, 0.000 mmol, 1.20 equiv)를 0 도씨, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 얼음 물 (15 mL)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 포화된 Na2CO3 (aq.)을 이용하여 pH 8로 염기화시켰다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였다. 이로써 8-브로모-2-메톡시-3-메틸-1,5-나프티리딘 (750.00 mg) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 253.00.
Figure pct01544
디옥산 (4.00 mL) 및 H2O (1.00 mL) 내 8-브로모-2-메톡시-3-메틸-1,5-나프티리딘 (500.00 mg, 1.976 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (1930.98 mg, 5.928 mmol, 3.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (569.60 mg, 0.000 mmol, 1.10 equiv)의 교반된 용액으로 Pd(dppf)Cl2 (144.55 mg, 0.198 mmol, 0.10 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 95 도씨, 질소 대기 하에서 12h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시켰다. 상기 수성 층은 EtOAc (3x30 mL)로 추출되었다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)로 정제시켜, 2-(6-메톡시-7-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200.00 mg, 32.83%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 309.10.
Figure pct01545
DMF (3 mL) 내 2-(6-메톡시-7-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200.00 mg, 1.297 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (291.86 mg, 1.297 mmol, 1.00 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 반응을 0도씨에서 sat. Na2O3S(aq.) 3mL로 켄칭시켰다. 물을 추가시켜, 상기 산물을 침전시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 이로써 3-요오드-2-(6-메톡시-7-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg, 29.81%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 435.0.
Figure pct01546
디옥산 (2.00 mL) 내 3-요오드-2-(6-메톡시-7-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80.00 mg, 0.184 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (120.05 mg, 0.368 mmol, 2.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (28.60 mg, 0.000 mmol, 1.10 equiv)의 교반된 용액으로 BrettPhos Pd G3 (33.40 mg, 0.037 mmol, 0.20 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 70 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 미정제 산물 (40 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜( 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 35% B ~ 60% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6;), 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(6-메톡시-7-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.40 mg) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 448.10.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.62 - 6.60 (m, 1H), 6.51 - 6.49 (m, 1H), 6.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H),3.85 (s, 3H) 3.44-3.48 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
실시예 205. 3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 684)
Figure pct01547
디옥산 (2.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 내 8-브로모-2-메톡시-1,5-나프티리딘 (273 mg, 1.14 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(3,3,4,4-테트라메틸보로란-1-일)-octahydro-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-올 (302 mg, 1.14 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Na2CO3 (363 mg, 3.43 mmol, 3.00 equiv) 및 Pd(PPh3)4 (264 mg, 0.23 mmol, 0.20 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨 N2 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 10 ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 포화된 aq. NaCl (3x20 ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH=10:1로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 20.83%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 295.05.
Figure pct01548
DMF (2 mL) 내 2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (46 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 물을 추가시켜, 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, H2O (3x20 mL)로 세척하여, 3-요오드-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 58.37%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 420.9.
Figure pct01549
디옥산 (2.5 mL) 내 3-요오드-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메틸-아닐린 (21 mg, 0.17 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 혼합물로 Cs2CO3 (93 mg, 0.28 mmol, 2.00 equiv), EPhos (8 mg, 0.01 mmol, 0.10 equiv) 및 EPhos Pd G4 (53 mg, 0.06 mmol, 0.40 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50°C에서 하룻밤 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 1.상기 잔유물을 DMF(0.5 mL)에 용해시켰다. 상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10mmoL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/min; 구배:7분 내 40% B ~ 60% B, 60% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 5.82), 3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5.8 mg, 9.73%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 418.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.75 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.47 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 1.7 Hz, 3H).
실시예 206. 2-(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 687)
Figure pct01550
DMSO(45.00 mL) 내 2,3-디플루오로-4-요오드피리딘(4.60 g, 19.08 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 아세타미딘(2.19 g, 22.90 mmol, 1.20 equiv) 및 NaOH (1.91 g, 47.722 mmol, 2.50 equiv)을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 혼합물로 H2O(1.72 g, 95.47 mmol, 5.00 equiv)을 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 하룻밤 동안 130 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 상기 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x150 mL)로 추출시켰다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x200 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4. 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-플루오로-4-요오드피리딘-2-아민(1.725g, 37.97%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 238.85.
Figure pct01551
DMF(35.00 mL) 내 3-플루오로-4-요오드피리딘-2-아민(1.70 g, 7.14 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 DMAP(0.13 g, 1.07 mmol, 0.15 equiv)을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 혼합물로 디-tert-부틸 디카르보네이트(4.68 g, 21.42 mmol, 3.00 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 추가 3 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 상기 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x150 mL)로 추출시켰다. 상기 복합된 유기 층들을 염수(2x200mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE/EtOAc 3:1)로 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-플루오로-4-요오드피리딘-2-일)카르바메이트(2.38g,76.03%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 438.95.
Figure pct01552
디옥산 (20.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-플루오로-4-요오드피리딘-2-일)카르바메이트 (1.00 g, 2.28 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.20 g, 4.57 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액으로 Na2CO3 (725 mg, 6.84 mmol, 3.00 equiv) 및 Pd(PPh3)4 (264 mg, 0.22 mmol, 0.10 equiv)을 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 H2O (4.00 mL)를 50 도씨에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 하룻밤 동안 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, EtOAc (3x100 mL)로 세척하여, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-플루오로-4-[4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일)카르바메이트 (600 mg) (회색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 447.
Figure pct01553
DMF (15.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-플루오로-4-[4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일)카르바메이트 (690 mg, 1.54 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 N-요오드숙시니미드 (382 mg, 1.70 mmol, 1.10 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 반응은 실온 온도에서 Na2SO3 (10mL)를 추가하여 켄칭하였다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 (aq.)을 이용하여 pH 7로 중성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2:MeOH (3 x 100mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x300 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-플루오로-4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일)카르바메이트 (317 mg, 35.84%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 573.1.
Figure pct01554
디옥산 (2 mL, 0.047 mmol, 0.10 equiv) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-플루오로-4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일)카르바메이트 (270.00 mg, 0.472 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (199.74 mg, 1.416 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (86.66 mg, 0.094 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (307.39 mg, 0.944 mmol, 2.00 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 3h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다.
상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (12:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-플루오로-4-[3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일)카르바메이트 (260 mg, 94.12%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 486.15.
Figure pct01555
DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-플루오로-4-[3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일)카르바메이트 (240 mg, 0.41 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TEA (2.00 mL)를 0 도씨, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 추가 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 상기 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (150 mg)은 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5um; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 15% B ~ 45% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5;), 2-(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (96.5mg,61.10%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 386.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 2H), 6.48-6.45 (m, 1H), 6.09 - 6.03 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 207. 2-(2-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 688)
Figure pct01556
디옥산 (3 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-플루오로-4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (200 mg, 0.35 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (74 mg, 0.52 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 혼합물로 Ephos Pd G4 (64 mg, 0.07 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (227 mg, 0.70 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고, 50°C에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-플루오로-4-[3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (87 mg, 42.52%) (밝은 황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 587.0.
Figure pct01557
DCM (1.2 mL) 및 TFA (0.4 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-플루오로-4-[3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (87 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물을 1 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물은 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 19% B ~ 30% B, 30% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.07), 2-(2-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (13.7 mg, 23.67%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 387.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.38 - 6.21 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 208. 2-(2-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 689)
Figure pct01558
디옥산 (3 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-플루오로-4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (200 mg, 0.35 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메틸-아닐린 (65 mg, 0.52 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 혼합물로 Ephos Pd G4 (64 mg, 0.07 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (227.3 mg, 0.70 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고, 50°C에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 이를 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)로 정제시키면, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-플루오로-4-[3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (95 mg, 47.73%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 571.0.
Figure pct01559
DCM (1.2 mL) 및 TFA (0.4 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-플루오로-4-[3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (95 mg, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물을 1 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물은 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 19% B ~ 30% B, 30% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.13), 2-(2-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (13.7 mg, 23.67%)2-(2-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (17.8 mg, 28.52%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 371.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.87 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 3.40 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
실시예 209. 3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-2-[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 690)
Figure pct01560
DMF (40.00 mL) 내 4-클로로-N-메틸피리미딘-2-아민(2.00 g, 13.93 mmol, 1.00 equiv) 및 Boc2O(7.60 g, 34.83 mmol, 2.5 equiv)의 교반된 혼합물로 TEA(3.52 g, 34.83 mmol, 2.50 equiv) 및 DMAP(0.51 g, 4.18 mmol, 0.3 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-(4-클로로피리미딘-2-일)-N-메틸카르바메이트(3g,88.37%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 244.
Figure pct01561
디옥산 (100.00 mL) 및 H2O (20.00 mL) 내 tert-부틸 N-(4-클로로피리미딘-2-일)-N-메틸카르바메이트 (2.80 g, 11.49 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (6.02 g, 22.98 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 혼합물로 added Pd(PPh3)4 (1.33 g, 1.15 mmol, 0.1 equiv) 및 Na2CO3 (2.44 g, 23.0 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 60 도씨 아르곤 대기 하에서 교반시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 50mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-메틸-N-(4-[4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (4.5 g, 96.95%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 344.
Figure pct01562
DMF (20.00 mL) 내 tert-부틸 N-메틸-N-(4-[4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (2.00 g, 5.82 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (1.57 g, 6.98 mmol, 1.20 equiv)의 혼합물을 2h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 0도씨에서 sat. Na2SO3 (aq.) (10mL)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 물 (10mL)로 희석시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (1x5 mL)로 세척하여, tert-부틸 N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)-N-메틸카르바메이트 (2 g, 73.17%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 470.
Figure pct01563
디옥산 (6.00 mL) 내 tert-부틸 N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)-N-메틸카르바메이트 (300 mg, 0.64 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메틸-아닐린 (240 mg, 1.92 mmol, 3 equiv)의 교반된 혼합물로 Ephos Pd G4 (117 mg, 0.13 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (417 mg, 1.28 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 50 도씨에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 EtOAc (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)로 정제시켜, tert-부틸 N-(4-[3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)-N-메틸카르바메이트 (150 mg, 50.30%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 467.
Figure pct01564
TFA (2.00 mL) 및 DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(4-[3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)-N-메틸카르바메이트 (140 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물을 3 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (140mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 27% B ~ 57% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.68;), 3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-2-[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (53.7 mg, 47.81%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 367.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 (m, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 5.8 Hz, 5H), 2.20 (d, J = 1.7 Hz, 3H).
실시예 210. 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 691)
Figure pct01565
DMF (40.00 mL) 내 4-클로로-N-메틸피리미딘-2-아민(2.00 g, 13.93 mmol, 1.00 equiv) 및 Boc2O (7.60 g, 34.83 mmol, 2.5 equiv)의 교반된 혼합물로 TEA(3.52 g, 34.83 mmol, 2.50 equiv) 및 DMAP (0.51 g, 4.18 mmol, 0.3 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-(4-클로로피리미딘-2-일)-N-메틸카르바메이트 (3g, 88.37%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 244.
Figure pct01566
디옥산 (100.00 mL) 및 H2O (20.00 mL) 내 tert-부틸 N-(4-클로로피리미딘-2-일)-N-메틸카르바메이트 (2.80 g, 11.490 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (6.02 g, 22.98 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 혼합물로 added Pd(PPh3)4 (1.33 g, 1.15 mmol, 0.1 equiv) 및 Na2CO3 (2.44 g, 22.98 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 60 도씨 아르곤 대기 하에서 교반시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 50mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-메틸-N-(4-[4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (4.5 g, 96.95%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 344.
Figure pct01567
DMF (20.00 mL) 내 tert-부틸 N-메틸-N-(4-[4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (2.00 g, 5.82 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (1.57 g, 6.98 mmol, 1.20 equiv)의 혼합물을 2h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 0도씨에서 sat. Na2SO3 (aq.) (10mL)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 물 (10mL)로 희석시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (1x5 mL)로 세척하여, tert-부틸 N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)-N-메틸카르바메이트 (2 g, 73.17%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 470.
Figure pct01568
디옥산 (6.00 mL) 내 tert-부틸 N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)-N-메틸카르바메이트 (300 mg, 0.64 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (271 mg, 1.98 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Ephos Pd G4 (117 mg, 0.13 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (417 mg, 1.28 mmol, 2.00 equiv)를 일부분씩 50 도씨에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 110 도씨, 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 EtOAc(2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)로 정제시켜, tert-부틸 N-(4-[3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)-N-메틸카르바메이트 (170 mg, 55.11%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 483.
Figure pct01569
TFA (2.00 mL) 및 DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(4-[3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)-N-메틸카르바메이트 (160 mg, 0.33 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물을 2 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (170mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 27% B ~ 40% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(min): 6.35), 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50.1 mg, 39.35%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 383.15.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.13 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (m, J = 6.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.57 (m, J = 1.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.24 (m, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 5.7 Hz, 5H).
실시예 211. 2-(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 692)
Figure pct01570
1,4-디옥산 (5.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-플루오로-4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일)카르바메이트 (270 mg, 0.472 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메틸-아닐린 (177 mg, 1.42 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (87 mg, 0.09 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (308 mg, 0.94 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고, 50°C에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-플루오로-4-[3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일)카르바메이트 (250 mg, 92.94%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 570.35.
Figure pct01571
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-플루오로-4-[3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일)카르바메이트 (220 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (1 mL)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (150 mg)은 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 17% B ~ 47% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 2-(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (69.4 mg, 48.21%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 570.35.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.37 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J =20.1 Hz, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 6.55 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H).
실시예 212. 2-아미노-4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 693)
Figure pct01572
1,4-디옥산(10.00 mL) 및 H2O(2.00 mL) 내 2-아미노-4-클로로피리미딘-5-카르보니트릴(500 mg, 3.23 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(1.69 g, 6.47 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액으로 K2CO3(894 mg, 6.47 mmol, 2.00 equiv) 및 Pd(PPh3)4(747 mg, 0.64 mmol, 0.20 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 90°C, 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, CH2Cl2/MeOH = 10/1 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 생성 고체를 진공 하에서 건조시켜, 2-아미노-4-(4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (600 mg, 정제안됨) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 255.20.
Figure pct01573
DMF (5.00 mL) 내 2-아미노-4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리미딘-5-카르보니트릴 (500 mg, 1.96 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (663 mg, 2.95 mmol, 1.5 equiv)를 0°C, 아르곤 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0°C, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 반응은 0°C에서 sat. Na2SO3 (aq.) (2 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이트를 에틸아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 상기 생성 고체를 진공 하에서 건조시켜, 2-아미노-4-{3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리미딘-5-카르보니트릴 (230 mg, 정제안됨) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 380.10.
Figure pct01574
DMF (10 mL) 내 2-아미노-4-{3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리미딘-5-카르보니트릴 (220 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 (Boc)2O (315 mg, 1.45 mmol, 2.5 equiv)를 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C에서 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (10/1) (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 포화된 염수 (3 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)로 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-시아노-4-{3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리미딘-2-일)카르바메이트 (220 mg, 65.50%) (밝은 황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 581.00.
Figure pct01575
DMF (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-시아노-4-{3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리미딘-2-일)카르바메이트 (200 mg, 0.34 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (336 mg, 1.03 mmol, 3.00 equiv), Cs2CO3 (336 mg, 1.03 mmol, 3.00 equiv)를 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2/MeOH(10:1) (3 x 10mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 포화된 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-5-시아노피리미딘-2-일)카르바메이트 (90 mg, 42.81%) (밝은 황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 610.10.
Figure pct01576
DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-5-시아노피리미딘-2-일)카르바메이트 (90 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1.00 mL)를 0 ºC, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH-----예비; 유속: 25 mL/min; 구배: 10 분 내 25% B ~ 38% B, 38% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 8.67), 2-아미노-4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-5-카르보니트릴 (7.2 mg, 11.31%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 410.00.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4) δ 9.17 (s, 9H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H).
실시예 213. 2-[6-(tert-부틸아미노)-1,5-나프티리딘-4-일]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 694)
Figure pct01577
tert-부틸아민 보란(5.00 mL) 내 8-브로모-2-플루오로-1,5-나프티리딘 (500.00 mg, 2.202 mmol, 1.00 equiv) 및 t-BuOH(4897.13 mg, 66.069 mmol, 30.00 equiv)의 교반된 용액으로 일부분씩 100도씨에서 질소 대기 하에서. 상기 생성 고체를 진공 하에서 건조시켜, 8-브로모-N-tert-부틸-1,5-나프티리딘-2-아민 (650 mg,94.81%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 280.0.
Figure pct01578
DME (14.30 mL) 및 H2O (0.70 mL) 내 8-브로모-N-tert-부틸-1,5-나프티리딘-2-아민 (600.00 mg, 2.142 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (541.76 mg, 5.354 mmol, 2.50 equiv)의 교반된 용액으로 Pd(dppf)Cl2(156.70 mg, 0.214 mmol, 0.10 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (842.02 mg, 3.212 mmol, 1.50 equiv)를 일부분씩 80도씨에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)로 정제시켜, 2-[6-(tert-부틸아미노)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (230 mg, 27.54%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 336.0.
Figure pct01579
DMF (2.50 mL) 내 2-[6-(이소프로필아미노)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (120.00 mg, 0.373 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (168.01 mg, 0.747 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)로 정제시켜, 2-[6-(tert-부틸아미노)-1,5-나프티리딘-4-일]-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (60 mg, 37.62%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 462.0.
Figure pct01580
디옥산(1.00 mL) 내 2-[6-(tert-부틸아미노)-1,5-나프티리딘-4-일]-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘 -4-온 (50.00 mg, 0.108 mmol, 1.00 equiv) 및 Cs2CO3(70.63 mg, 0.217 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4(19.91 mg, 0.022 mmol, 0.20 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린(19.89 mg, 0.141 mmol, 1.30 equiv)을 일부분씩 50도씨에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)로 정제시켜, 2-[6-(tert-부틸아미노)-1,5-나프티리딘-4-일]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (50 mg, 68.05%) (황색 고체)를 얻었다. 상기 미정제 산물 (mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 20% B ~ 45% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 2-[6-(tert-부틸아미노)-1,5-나프티리딘-4-일]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 68.05%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 475.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.15 - 7.75 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 19.5, 12.4 Hz, 3H), 6.81 - 6.51 (m, 2H), 6.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H).
실시예 214. 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)아미노]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 포름산 (화합물 695)
Figure pct01581
t-BuOH (5 mL) 내 8-브로모-2-플루오로-1,5-나프티리딘 (400 mg, 1.762 mmol, 1.00 equiv) 및 1-메틸사이클로프로판-1-아민 (626.53 mg, 8.810 mmol, 5 equiv)의 교반된 용액으로 K2CO3 (1217.48 mg, 8.810 mmol, 5 equiv)를 0 도씨 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 5 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 물 (15 mL)로 희석시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 8-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-1,5-나프티리딘-2-아민 (500 mg, 102.03%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M-H]- 수득값: 278.05.
Figure pct01582
디옥산 (3 mL) 및 물 (0.6 mL) 내 8-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-1,5-나프티리딘-2-아민 (300 mg, 1.079 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (424.06 mg, 1.619 mmol, 1.5 equiv)의 용액으로 Na2CO3 (228.63 mg, 2.158 mmol, 2 equiv) 및 Pd(PPh3)4 (124.63 mg, 0.108 mmol, 0.1 equiv)을 추가하였다. 질소 대기 하에서 50도씨에서 하룻밤 동안 교반 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (15:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)아미노]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (420 mg, 116.80%) (밝은 갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M-H]- 수득값: 334.00.
Figure pct01583
DMF (3 mL) 내 2-{6-[(1-메틸사이클로프로필)아미노]-1,5-나프티리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 0.900 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (222.69 mg, 0.990 mmol, 1.1 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 용액을 역상 섬광에 의해 다음 조건으로 (10mmol/L NH4HCO3, 20분 내 40%ACN ~ 65%ACN ) 정제시켜, 3-요오드-2-{6-[(1-메틸사이클로프로필)아미노]-1,5-나프티리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (350 mg, 84.69%) (밝은 갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M-H]- 수득값: 459.95.
Figure pct01584
1,4-디옥산 (1.00 mL) 및 DMF (1.00 mL) 내 3-요오드-2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)아미노]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110.00 mg, 0.239 mmol, 1.00 equiv), 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (101.41 mg, 0.718 mmol, 3.00 equiv), Ephos Pd G4 (44.00 mg, 0.048 mmol, 0.20 equiv), Ephos (25.62 mg, 0.048 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (156.07 mg, 0.479 mmol, 2.00 equiv)의 혼합물을 하룻밤 동안 50 °C에서 아르곤 대기 하에서 교반시켰다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 17% B ~ 33% B, 33% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.48), 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)아미노]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 포름산 (30.8 mg, 24.48%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 473.10.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.07 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 6.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 0.89 (s, 4H).
실시예 215. 2-(6-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (화합물 696)
Figure pct01585
THF (13 mL) 내 8-브로모-2-플루오로-1,5-나프티리딘 (300 mg, 1.32 mmol, 1 equiv) 및 사이클로프로판올 (383.73 mg, 6.60 mmol, 5 equiv)의 교반된 용액으로 t-BuOK (444.83 mg, 3.96 mmol, 3 equiv)를 일부분씩 0°C, 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 실온에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (100:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모-2-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘 (360 mg, 99.89%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 266.8.
Figure pct01586
DME (4 mL) 및 H2O (0.1 mL) 내 8-브로모-2-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘 (670 mg, 2.527 mmol, 1 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (794.93 mg, 3.032 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물로 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (205.88 mg, 0.253 mmol, 0.1 equiv) 및 TEA (639.35 mg, 6.318 mmol, 2.5 equiv)를 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C에서 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 50mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (3x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(6-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (700 mg, 77.86%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 321.1.
Figure pct01587
DMF (11 mL, 142.14 mmol, 126.48 equiv) 내 2-(6-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 1.12 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 NIS (303.40 mg, 1.35 mmol, 1.2 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 실온에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 반응은 sat. 아황산나트륨 (aq.)로 실온에서 켄칭하였다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (3x10 mL)로 세척하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 446.85.
Figure pct01588
디옥산 (5.00 mL) 내 2-(6-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (75.91 mg, 0.54 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (41.17 mg, 0.045 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (438.08 mg, 1.34 mmol, 3.00 equiv)를 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C에서 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (300 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.05%TFA ), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 23% B ~ 40% B, 40% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.2), 2-(6-사이클로프로폭시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (56.3 mg, 21.68%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 460.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.73 (td, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 10.1, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.07 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (td, J = 6.8, 2.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.99 (td, J = 5.2, 4.4, 2.5 Hz, 2H), 0.93 (dq, J = 7.8, 3.5 Hz, 2H).
실시예 216. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(2-에톡시-3-플루오로페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (화합물 699)
Figure pct01589
디옥산 (1.80 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (100.00 mg, 0.180 mmol, 1.00 equiv) 및 2-에톡시-3-플루오로아닐린 (33.53 mg, 0.216 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 혼합물로 Ephos Pd G4 (33.08 mg, 0.036 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (117.33 mg, 0.360 mmol, 2.00 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (3x5 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (50:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(2-에톡시-3-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (66 mg) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 583.15.
Figure pct01590
DCM (1.13 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(2-에톡시-3-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (66.00 mg, 0.113 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1.13 mL)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.05%TFA ), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 12% B ~ 30% B, 30% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8), 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(2-에톡시-3-플루오로페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (34.8mg,61.88%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 383.05.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.00 - 6.05 (m, 4H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.41 (td, J = 6.7, 2.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -73.98, -131.81.
실시예 217. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-에톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (화합물 700)
Figure pct01591
1,4-디옥산 (1.80 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (100.00 mg, 0.180 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-에톡시아닐린 (30.90 mg, 0.180 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (33.08 mg, 0.036 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (234.67 mg, 0.720 mmol, 4 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였따. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고, 50°C에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-클로로-2-에톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (70 mg, 64.89%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 599.15.
Figure pct01592
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-클로로-2-에톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (53.00 mg, 0.088 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (1 mL) 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (40 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜( 컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm; 이동상 A: 물(0.05%TFA ), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분내 15% B ~ 34% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.5;), 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-에톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (25.2 mg, 55.15%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 399.30.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.62 - 6.53 (m, 2H), 6.11 - 6.06 (m, 2H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 3.5 Hz, 3H).
실시예 218. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-[(2,2,2-프리플루오로에틸)아미노]피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 701)
Figure pct01593
8-mL 밀봉된 튜브로 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130.00 mg, 0.301 mmol, 1.00 equiv), 2-부탄올 (3.00 mL), 2,2,2-프리플루오로에틸아민 (178.89 mg, 1.806 mmol, 6.00 equiv), TFA (68.64 mg, 0.602 mmol, 2.00 equiv)를 넣어 두었다. 상기 생성 용액을 하룻밤 동안 80 도씨에서 교반하였다. 상기 반응은 LCMS을 통하여 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (130 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내 25% B ~ 35% B, 35% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 8.83), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-[(2,2,2-프리플루오로에틸)아미노]피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (55.6 mg, 38.62%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 467.05.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 2H), 6.62 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.43 (dt, J = 6.3, 3.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 219. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 702)
Figure pct01594
8-mL 밀봉된 튜브로 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150.00 mg, 0.347 mmol, 1.00 equiv), 2-부탄올 (3.50 mL), 2,2-디플루오로에탄아민 (281.54 mg, 0.000 mmol, 10.00 equiv), TFA (118.80 mg, 1.041 mmol, 3.00 equiv)를 넣어 두었다. 상기 생성 용액을 하룻밤 동안 80 도씨에서 교반하였다. 상기 반응은 LCMS을 통하여 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (150 mg)은 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 23% B ~ 33% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.9;), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (23.9 mg, 14.89%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 449.05.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.88 - 6.73 (m, 2H), 6.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.37 - 6.22 (m, 1H), 6.07 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (dq, J = 15.2, 5.0 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 220. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-에티닐-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 703)
Figure pct01595
DCM (3mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (200.00 mg)의 교반된 용액으로 대기 하에서 실온에서 TFA (1.5 mL)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 포화된 NaHCO3 (aq.)로 염기화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2:MeOH (3 x 20mL)로 추출하여, 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (69 mg) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 356.05.
Figure pct01596
디옥산 (1.00 mL) 및 DMF (1.00 mL) 내 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (60.00 mg, 0.113 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 2-메톡시-3-[2-(트리메틸실일)에티닐]아닐린 (37.06 mg, 0.169 mmol, 1.5 equiv), Ephos Pd G4 (31.04 mg, 0.034 mmol, 0.30 equiv), Cs2CO3 (73.40 mg, 0.225 mmol, 2 equiv)를 순차적으로 추가하였다. LC-MS에 의해 3 시간 후에 원하는 제품을 검출할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰고, Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제시켰다. 상기 미정제 산물 (40mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 15% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-에티닐-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (3.2 mg, 7.21%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 375.10.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.51 (m, 2H), 4.10(s, 3H), 3.55 (t, 2H), 2.97 (t, 2H).
실시예 221. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[[2-메톡시-3-(프로프-1-인-1-일)페닐]아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 704)
Figure pct01597
질소의 불활성 대기로 퍼지시켜, 유지되는 8-mL 바이알에 3-브로모-2-메톡시아닐린 (250.00 mg, 1.237 mmol, 1.00 equiv), DMSO (2.50 mL), Pd(PPh3)2Cl2 (86.85 mg, 0.124 mmol, 0.1 equiv), DPPB (121.37 mg, 0.285 mmol, 0.23 equiv), 2-부티노산 (104.03 mg, 1.237 mmol, 1 equiv), TBAF (647.02 mg, 2.475 mmol, 2 equiv)를 넣었다. 상기 생성 용액을 2 시간 동안 110 도씨에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 50 mL의 sat. NH4Cl (aq.)로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 50 mL의 물로 세척하였다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE/EtOAc 4:1)로 정제시켜, 2-메톡시-3-(프로프-1-인-1-일)아닐린 (170 mg, 68.18%) (밝은 황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 162.
Figure pct01598
질소의 불활성 대기로 퍼지시켜, 유지되는 8-mL 바이알에 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (100.00 mg, 0.180 mmol, 1.00 equiv), 디옥산 (1.50 mL), 2-메톡시-3-(프로프-1-인-1-일)아닐린 (43.54 mg, 0.270 mmol, 1.5 equiv), Ephos Pd G4 (33.08 mg, 0.036 mmol, 0.20 equiv), Cs2CO3 (117.33 mg, 0.360 mmol, 2.00 equiv)를 넣었다. 상기 생성 용액을 4 시간 동안 50 도씨에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 30:1)로 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(3-[[2-메톡시-3-(프로프-1-인-1-일)페닐]아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일]카르바메이트 (70 mg, 62.74%) (적색 오일)을 얻었다.
LC-MS (M+H)+ 수득값: 589.
Figure pct01599
50-mL 밑-둥근 플라스크로 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(3-[[2-메톡시-3-(프로프-1-인-1-일)페닐]아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일]카르바메이트 (70.00 mg, 0.119 mmol, 1.00 equiv), DCM (2.50 mL), TFA (2.50 mL)를 넣었다. 상기 생성 용액을 2 시간 동안 실온 온도에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 7분 내 구배: 18% B ~ 48% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5;), 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[[2-메톡시-3-(프로프-1-인-1-일)페닐]아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (26.6 mg, 55.86%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS (M+H)+ 수득값: 389.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.61 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.78-6.69 (d, 2H), 6.44-6.36 (d, 2H), 6.18 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.39-3.37 (d, 2H), 2.86-2.82 (t, 2H), 2.09 (s, 3H).
실시예 222. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-메톡시-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 705)
Figure pct01600
디옥산 (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (117 mg, 0.36 mmol, 2 equiv), Ephos Pd G4 (33 mg, 0.036 mmol, 0.2 equiv) 및 3-메톡시-2-메틸아닐린 (30 mg, 0.22 mmol, 1.20 equiv)을 추가하였다. 상기 혼합물을 2 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 15:1)로 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-메톡시-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (59 mg, 58.03%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 565.20.
Figure pct01601
DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-메톡시-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트)의 교반된 용액으로 TFA (1.00 mL)를 일부분씩 추가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어(컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm; 이동상 A: 물(0.05%TFA), 이동상 B: MeOH; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 23% B ~ 49% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8;), 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-메톡시-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (31.5mg, 60.68%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 365.10.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4): δ 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).
실시예 223. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 706)
Figure pct01602
디옥산 (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (118 mg, 0.36 mmol, 2.00 equiv), Ephos Pd G4 (33 mg, 0.04 mmol, 0.20 equiv) 및 3-클로로-2-플루오로아닐린 (26 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)를 추가하였다. 상기 혼합물을 2 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 15:1)로 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (65 mg, 63.00%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 573.15.
Figure pct01603
DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (65 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1.00 mL)를 일부분씩 추가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (40 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH--예비; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내 56% B ~ 68% B, 68% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.42), 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (7.9 mg, 17.75%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 373.00.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 6.29 (s, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 224. 2-(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (화합물 686)
Figure pct01604
디옥산 (20.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-플루오로-4-요오드피리딘-2-일)카르바메이트 (1.00 g, 2.28 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.20 g, 4.56 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액으로 Na2CO3 (725 mg, 6.84 mmol, 3.00 equiv) 및 Pd(PPh3)4 (263 mg, 0.22 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 H2O (4.00 mL)를 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 하룻밤 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (12:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-플루오로-4-[4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일)카르바메이트 (890 mg, 87.36%) (회색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 477.20.
Figure pct01605
DMF (15.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-플루오로-4-[4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일)카르바메이트 (690 mg, 1.54 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 N-요오드숙시니미드 (382 mg, 1.70 mmol, 1.10 equiv)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 반응은 Na2SO3 (10mL)를 실온 온도에서 추가하여 켄칭하였다. 상기 혼합물을 포화된 Na2CO3 (aq.)을 이용하여 pH 7로 중성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2:MeOH (3 x 100mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x300 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-플루오로-4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일)카르바메이트 (317 mg, 35.84%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 573.1.
Figure pct01606
디옥산 (1.80 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-플루오로-4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (113 mg, 0.34 mmol, 2.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (32 mg, 0.03 mmol, 0.20 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 3-클로로-2-메톡시아닐린 (27 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 3h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)로 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트 (50 mg, 47.53%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 602.05.
Figure pct01607
DCM (1.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트 (50 mg, 0.08 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1.00 mL)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 추가 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (33mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 ( 컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm; 이동상 A: 물(0.05%TFA ), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 13% B ~ 30% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.42;), 2-(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (14.8mg,34.55%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 402.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 3H), 6.23-6.20 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 225. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (화합물 714)
Figure pct01608
디옥산 (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (33 mg, 0.03 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (117 mg, 0.36 mmol, 2.00 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 3-클로로-5-플루오로-2-메톡시아닐린 (31 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)를 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 10:1)로 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (96 mg, 88.41%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 603.05.
Figure pct01609
DCM (1.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (60 mg, 0.09 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1.00 mL)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (55 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.05%TFA ), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 15% B ~ 30% B, 30% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.43), 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (37.7 mg, 73.31%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 403.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 6.81 - 6.78 (m, 2H), 6.30-6.26 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.89 (t, J = 4 Hz, 2H).
실시예 226. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[[3-클로로-2-(메틸술파닐)페닐]아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 715)
Figure pct01610
디옥산 (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (33 mg, 0.03 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (117 mg, 0.36 mmol, 2.00 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 3-클로로-2-(메틸술파닐)아닐린 (31 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)을 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)로 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(3-[[3-클로로-2-(메틸술파닐)페닐]아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일]카르바메이트 (42 mg, 38.80%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 601.05.
Figure pct01611
DCM (1.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(3-[[3-클로로-2-(메틸술파닐)페닐]아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일]카르바메이트 (42 mg, 0.07 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0 도씨 질소 대기 하에서 TFA (1.00 mL)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 추가 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 상기 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (24mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150mm 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 22% B ~ 52% B, 52% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[[3-클로로-2-(메틸술파닐)페닐]아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.4 mg, 5.00%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 401.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.48 (d, J = 4.0Hz, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.40 - 3.33(m, 2H), 2.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 227. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[[3-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (화합물 716)
Figure pct01612
디옥산 (1.80 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (33 mg, 0.03 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (117 mg, 0.36 mmol, 2.00 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물로 3-플루오로-2-(메틸술파닐)아닐린 (84mg, 0.54 mmol, 3.00 equiv)을 실온 온도에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 3h 동안 50 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(3-[[3-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일]카르바메이트 (90 mg, 85.49%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 585.
Figure pct01613
DCM (1.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(3-[[3-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일]카르바메이트 (90 mg, 0.15mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1.00 mL)를 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 3 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 상기 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (60mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.05%TFA ), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 12% B ~ 30% B, 30% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.7), 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[[3-플루오로-2-(메틸술파닐)페닐]아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (45.5 mg, 59.30%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 385.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 2H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 228. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 717)
Figure pct01614
디옥산 (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (118 mg, 0.36 mmol, 2.00 equiv), Ephos Pd G4 (33 mg, 0.04 mmol, 0.20 equiv) 및 3-클로로-2-플루오로아닐린 (26 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)를 추가하였다. 상기 혼합물을 2 h 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 15:1)로 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (65 mg, 63.00%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 573.15.
Figure pct01615
DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (65 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1.00 mL)를 일부분씩 추가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (40 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH-----예비; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내 56% B ~ 68% B, 68% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.42), 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (7.9 mg, 17.75%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 373.00.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 6.29 (s, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 229. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(2-메톡시에틸)아미노]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 포름산 (화합물 680)
Figure pct01616
tert-부탄올 (4.00 mL) 내 8-브로모-2-플루오로-1,5-나프티리딘 (100.00 mg, 0.440 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 에탄아민, 2-메톡시- (264.67 mg, 3.528 mmol, 8.00 equiv)으로 아르곤 대기 하에서 처리하였다. 상기 생성 혼합물을 1.5 시간 동안 100 도씨, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. Tert-BuOH를 감압 하에서 제거하였고, 상기 잔유물을 DCM:CH3OH = 98:2로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모-N-(2-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-2-아민 (110 mg, 88.52%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 282 및 284.
Figure pct01617
DME:H2O=10:1 내 8- 브로모-N-(2-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-2-아민 (200.00 mg, 0.710 mmol, 1.00 equiv), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (460.00 mg, 1.770 mmol, 2.50 equiv) 및 트리에틸아민 (180.00 mg, 1.770 mmol, 2.50 equiv)의 용액으로 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (58.00 mg, 0.070 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 10 시간 동안 80 도씨, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 DME를 제거하였고, CH3OH:DCM=1:1로 분해하였다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM:CH3OH=10:1)로 정제시켜, 2-[6-[(2-메톡시에틸)아미노]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(210.00 mg, 0.623 mmol, 87.7%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 338.
Figure pct01618
DMF (3.00 mL) 내 2-[6-[(2-메톡시에틸)아미노]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.297 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (80.00 mg, 0.356 mmol, 1.20 equiv)를 0 도씨, 아르곤 대기 하에서 두 차례 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 실온에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 더 이상 침전물이 형성되지 않을 때까지, NaHSO3(aq)로 켄칭했다. 상기 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 과량의 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 3-요오드-2-[6-[(2-메톡시에틸)아미노]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 87.39%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: LC-MS: (M+H)+ 수득값: 464.
Figure pct01619
디옥산 (4.00 mL) 내 33-요오드-2-[6-[(2-메톡시에틸)아미노]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200.00 mg, 0.432 mmol, 1.00 equiv), 3-클로로-2-메톡시아닐린 (68.04 mg, 0.432 mmol, 1.00 equiv) 및 Ephos Pd G4 (79.31 mg, 0.086 mmol, 0.20 equiv)의 용액으로 탄산세슘 (281.32 mg, 0.864 mmol, 2.00 equiv)을 일부분씩 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 10 시간 동안 50 도씨, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC DCM:CH3OH=10:1로 정제시켰다. 상기 미정제 산물을 Prep-HPLC로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 20% B ~ 30%; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.07;), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[6-[(2-메톡시에틸)아미노]-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 포름산 (16 mg, 6.88%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: LC-MS: (M+H)+ 수득값: 540.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (s, 1H), 8.41 - 8.16 (m, 2H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.03 (m, 2H), 6.31 - 6.02 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 3.46 (td, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 230. 2-[6-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-4-일]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 697)
Figure pct01620
tert-부탄올 (20.0 mL) 내 8-브로모-2-플루오로-1,5-나프티리딘 (500 mg, 2.20 mmol, 1.00 equiv) 및 디메틸아민 (794 mg, 17.6 mmol, 8.00 equiv)의 혼합물을 1 h 동안 100 도씨 질소 대기 하에서 교반시켰다. 상기 수성 층을 CH2Cl2 (3x70mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 8-브로모-N,N-디메틸-1,5-나프티리딘-2-아민 (570 mg, 101.63%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 252.0.
Figure pct01621
v
디옥산 (20.0 mL) 및 H2O (4.00 mL) 내 8-브로모-N,N-디메틸-1,5-나프티리딘-2-아민 (520 mg, 2.06 mmol, 1.00 equiv) ,2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (810 mg, 3.00 mmol, 1.50 equiv) ,Na2CO3 (655 mg, 6.18 mmol, 3.00 equiv) 및 Pd(PPh3)4 (476 mg, 0.41 mmol, 0.20 equiv)를 질소 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (2x3 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 50%; 검출기, UV 254 nm). 이로써 2-[6-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (500 mg, 74.93%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 308.10.
Figure pct01622
DMF (20.00 mL) 내 2-[6-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.65 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물에 NIS (175 mg, 0.78 mmol, 1.20 equiv)를 세 부분씩 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 2h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 추가 1 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 0도씨에서 sat. Na2SO3 (aq.)로 켄칭시켰다. 상기 수성 층을 CH2Cl2 (3x100 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE/EtOAc 1:1), 2-[6-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-4-일]-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (118 mg, 35.12%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 433.95.
Figure pct01623
디옥산 (3.00 mL) 내 2-[6-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-4-일]-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv)의 디옥산 (3.00 mL)으로 아르곤 대기 하에서. 상기 혼합물로 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (97 mg, 0.69 mmol, 3.00 equiv), EPhos Pd G4 (42 mg, 0.04 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (150 mg, 0.46 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 하룻밤 동안 40 도씨 교반하였다. 상기 수성 층을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)로 정제시켜, 미정제 산물을 얻었다. 상기 미정제 산물 (60mg)을 by Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜( 컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH-----예비; 유속: 25 mL/min; 구배: 9분 내 71% B ~ 87% B, 87% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 7.97), 2-[6-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-4-일]-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (29.0 mg, 26.85%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 447.10.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.17 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (td, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.52 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.18 - 6.03 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (td, J = 6.9, 2.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 231. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[[2-메톡시-3-(프리플루오로메틸)페닐]아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 698)
Figure pct01624
디옥산 (2.00 mL) 내 tert-부틸 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (120 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물을 아르곤 대기 하에서. 상기 혼합물로 2-메톡시-3-(프리플루오로메틸) 아닐린 (124 mg, 0.65 mmol, 3.00 equiv), Ephos Pd G4 (40 mg, 0.04 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (140 mg, 0.43 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 하룻밤 동안 40 도씨 교반하였다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE/EtOAc 1:1)로 정제시켜, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(3-[[2-메톡시-3-(프리플루오로메틸)페닐]아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일]카르바메이트 (63 mg, 16.03%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 619.05.
Figure pct01625
DCM (1.00 mL) 내 tert-부틸 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(3-[[2-메톡시-3-(프리플루오로메틸)페닐]아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일]카르바메이트 (62 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv). 상기 혼합물로 TFA (1.00 mL)를 0 도씨에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 2 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (60 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: MeOH-예비; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내 56% B ~ 63% B, 63% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 9.5), 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[[2-메톡시-3-(프리플루오로메틸)페닐]아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (38.3 mg, 89.88%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 419.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.89 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.40 (td, J = 6.7, 2.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 232. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 707)
Figure pct01626
MeOH/ACN (1:1, 2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6-H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.186 mmol, 1.0 equiv), (2-아미노에틸)디메틸아민 (164 mg, 1.86 mmol, 10.0 equiv)의 교반된 혼합물로 일부분씩 질소 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 110 도씨 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 8% B ~ 20% B, 20% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7), 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5.9 mg, 7.0%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 456.10.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 2H), 6.61 - 6.32 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.57 - 3.32 (m, 6H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H).
실시예 233. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 708)
Figure pct01627
MeOH/ACN (1:1, 2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6-H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.186 mmol, 1.0 equiv), 옥산-4-아민 (188 mg, 1.86 mmol, 10.0 equiv)의 교반된 혼합물로 일부분씩 질소 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 110 도씨 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge BEH C18 OBD Prep 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 11 분 내 22% B ~ 39%, 39% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7), 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (7.3 mg, 8.3 %) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 469.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.54 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.88 - 6.71 (m, 3H), 6.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 2.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.55 - 1.37 (m, 2H).
실시예 234. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-[(2-플루오로에틸)아미노]피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 710)
Figure pct01628
ACN (1.00 mL) 및 IPA (1.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) 및 2-플루오로에탄아민 (116 mg, 1.85 mmol, 10.00 equiv)의 용액을 3 h 동안 110 도씨 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 수성 층을 CH2Cl2 (2x20 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (80 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 13% B ~ 29% B, 29% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 7.9), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-[(2-플루오로에틸)아미노]피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.1 mg, 10.00%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 431.30.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 7.94 (m, 1H), 6.87 - 6.70 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 47.7, 5.0 Hz, 2H), 3.62 (dt, J = 26.7, 5.0 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 235. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 713)
Figure pct01629
TFA (1.50 mL) 및 DCM (1.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-[3-[(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일)카르바메이트 (99.00 mg, 0.164 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 일부분씩 0 도씨 질소 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 11% B ~ 27% B, 27% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.23), 2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (18.1mg,26.63%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 403.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 - 8.00 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.58 (m, 3H), 6.51 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 13.4 Hz, 2H).
실시예 236. 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 593)
Figure pct01630
2-메틸-2-부탄올 (1 mL) 내 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.241 mmol, 1 equiv) 및 2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-아민 (47.23 mg, 0.482 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액/혼합물로 r.t에서 TFA (54.89 mg, 0.482 mmol, 2 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 용액을 100 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. LCMS에서 양호함을 보여주었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물/잔유물을 포화 NaHCO3를 이용하여 pH =10로 중화시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물(3x3 mL)로 세척하였고, 그리고 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 20% B ~ 42% B, 42% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67)로 정제시켜, 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.9 mg, 10.08%) (밝은-황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 450.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.45 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.21 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 1H), 6.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 6.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.41 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 237. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 592)
Figure pct01631
2-메틸-2-부탄올 (1 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.232 mmol, 1 equiv) and 2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-아민 (45.43 mg, 0.464 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액/혼합물로 r.t에서 TFA (52.80 mg, 0.464 mmol, 2 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 용액을 100 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. LCMS에서 양호하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물/잔유물을 포화 NaHCO3를 이용하여 pH =10로 중화시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (3x3 mL)로 세척하였고, 컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.05%TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 24% B ~ 42% B, 42% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8)로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (42.6 mg, 39.49%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 466.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 6.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 238. 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(3-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 591)
Figure pct01632
2-메틸-2-부탄올 (1 mL) 내 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.241 mmol, 1 equiv) 및 3-메틸-1,2,3-트리아졸-4-아민 (47.23 mg, 0.482 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액/혼합물로r.t에서 TFA (54.89 mg, 0.482 mmol, 2 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 용액을 100 °C에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS에서 양호하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물/잔유물 포화 NaHCO3를 이용하여 pH =10로 중화시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (3x3 mL)로 세척하였고, 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 25% B ~ 44% B, 44% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85)로 정제시켜, 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(3-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (21.2 mg, 19.03%) (밝은-황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 450.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.48 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.20 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 2H), 6.63 - 6.53 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 - 3.84 (m, 3H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 239. 2-{2-[(1,5-디메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 608)
Figure pct01633
2-메틸-2-부탄올 (1 mL) 내 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.241 mmol, 1 equiv) 및 디메틸-1,2,3-트리아졸-4-아민 (53.98 mg, 0.482 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액/혼합물로r.t에서 TFA (54.89 mg, 0.482 mmol, 2 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 용액을 100 °C에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS에서 양호하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물/잔유물 포화 NaHCO3를 이용하여 pH =10로 중화시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (3x3 mL)로 세척하였고, 컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 18% B ~ 35% B, 35% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85)으로 정제시켜, 2-{2-[(1,5-디메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (51.6 mg, 46.25%) (밝은-황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 464.10.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.81-6.751 (m, 1H), 6.66 - 6.50 (m, 2H), 6.22-6.19 (m, 1H), 3.90 (d, J = 10.0 Hz, 6H), 3.51 (s, 2H), 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H).
실시예 240. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(1,5-디메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 607)
Figure pct01634
2-메틸-2-부탄올 (1 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.232 mmol, 1 equiv) 및 디메틸-1,2,3-트리아졸-4-아민 (51.93 mg, 0.464 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액/혼합물로 r.t에서 TFA (52.80 mg, 0.464 mmol, 2 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 용액을 100 °C에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물/잔유물을 포화된 NaHCO3를 이용하여 pH =10로 중화시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물(3x3 mL)로 세척하였고, 컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 14% B ~ 32% B, 32% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8)로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(1,5-디메틸-1,2,3)-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (34.6 mg, 31.14%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 480.10
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.48 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.12 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.72 (m, 2H), 6.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.38-6.30 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H).
실시예 241. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 501)
Figure pct01635
1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL) 내 8-브로모-2-플루오로-3-메톡시-1,5-나프티리딘 (300 mg, 1.167 mmol, 1 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (367.08 mg, 1.400 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물로 Na2CO3 (247.38 mg, 2.334 mmol, 2 equiv) 및 XPhos 팔라디움(II) 바이페닐-2-아민 클로라이드 (91.82 mg, 0.117 mmol, 0.1 equiv)를 일부분씩 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 50도씨에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(6-플루오로-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (267 mg, 73.26%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M-H]- 수득값: 313.00.
Figure pct01636
DMF (6.5 mL) 내 2-(6-플루오로-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (185 mg, 0.592 mmol, 1 equiv) 및 NIS (199.91 mg, 0.888 mmol, 1.5 equiv)를 대기 하에서 하룻밤 동안 실온 온도에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 반응은 sat. 아황산나트륨 (aq.) (1mL)를 실온 온도에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 정제시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(6-플루오로-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (230 mg, 88.61%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M-H]- 수득값: 438.85.
Figure pct01637
DMF (1 mL) 내 2-(6-플루오로-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.137 mmol, 1 equiv) 및 디메틸아미노에탄올 (36.62 mg, 0.411 mmol, 3 equiv)의 교반된 혼합물로 THF (1 M) (0.16 mL, 0.164 mmol, 1.2 equiv) 내 tert-부톡시드 칼륨을 일부분씩 0°C, 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0°C 아르곤 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 반응은 0°C에서 물 (1mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일}-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (65 mg, 93.57%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 508.10.
Figure pct01638
DMF (2 mL) 내 2-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일}-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 0.138 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (19.57 mg, 0.124 mmol, 0.9 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 Cs2CO3 (89.91 mg, 0.276 mmol, 2 equiv) 및 EPhos Pd G4 (12.67 mg, 0.014 mmol, 0.1 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 50 °C에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물은 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분내 38% B ~ 54% B, 54%B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5.7 mg, 7.32%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 537.00.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.65-6.62 (m, 2H), 6.18-6.15 (m, 1H), 4.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 0H), 2.24 (s, 6H).
실시예 242. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[2-(몰포린-4-일)에톡시]피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 506)
Figure pct01639
EtOH (200 mL) 내 2-(메틸술파닐)-5-니트로피리미딘 (5 g, 29.211 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 AcOH (120 mL) 및 Fe (17 g, 292.11 mmol, 10 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 142. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 포화된 NaCl (3x100 ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 2-(메틸술파닐)피리미딘-5-아민 (3.5 g, 84.86%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 142.0.
Figure pct01640
DMF (80.00 mL) 내 2-(메틸술파닐)피리미딘-5-아민 (3.2 g, 22.66 mmol, 1.00 equiv) 및 5-(메톡시메틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.06 g, 27.18 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 296. 상기 생성 혼합물을 MeOH(50 mL)에 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (3 x20 mL)로 세척하였다. 상기 필터 케이크 감압 하에서 농축시켜, 2,2-디메틸-5-[(1E)-[[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]이미노]메틸]-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.4 g, 80.68%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 296.0.
Figure pct01641
페녹시벤젠 (360 mL) 내 2,2-디메틸-5-[(1E)-{[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]이미노}메틸]-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.3 g, 17.95 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 230 도씨, N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 194. 상기 반응물에 헥산 (700 ml)을 rt에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고; 상기 필터 케이크를 헥산 (3x200 ml)으로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 194.0.
Figure pct01642
DMF (80 mL) 내 2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-올 (2.8 g, 14.49 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액을 PBr3 (4.31 g, 15.94 mmol, 1.1 equiv)를 0 도씨 N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT, N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 256. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 aq. NaCl (3x100 mL)세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE:EA (4:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모-2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘 (1.6 g, 43.11%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 256.0.
Figure pct01643
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 내 8-브로모-2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘 (700 mg, 2.73 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1075 mg, 4.10 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액으로 Na2CO3 (869.03 mg, 8.199 mmol, 3.00 equiv) 및 XPhos Pd G2 (215 mg, 0.27 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 312. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH=24:1로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (700 mg, 82.26%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 312.0.
Figure pct01644
DMF (10 mL) 내 2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (600 mg, 1.93 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (650.33 mg, 2.891 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 30 도씨 N2 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 438. 상기 반응은 0도씨에서 포화된 aq. Na2SO3 (20 mL)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, H2O (20 mLx3)로 세척하였다. 상기 잔유물을 DCM:MeOH=10:1로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (650 mg, 77.14%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 438.0.
Figure pct01645
DMF (4 mL) 내 3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (370 mg, 0.85 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (134 mg, 0.85 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (78 mg, 0.08 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (827 mg, 2.54 mmol, 3 equiv)를 일부분씩 rt에서 Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1.5 h 동안 50 도씨에서 Ar 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 467. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM:MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (220 mg, 55.68%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 467.0.
Figure pct01646
DCM (2 mL, 31.46 mmol, 293.80 equiv) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 MCPBA (29 mg, 0.12 mmol, 1.1 equiv)를 0 도씨, N2 대기 하에서 일부분씩/점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 0 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 483. 상기 생성 혼합물을 DCM (3 x 4 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 483.0.
Figure pct01647
DMF (5 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-메탄술피닐피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (145 mg, 0.300 mmol, 1.00 equiv) 및 Cs2CO3 (234.78 mg, 0.72 mmol, 2.4 equiv)의 교반된 용액으로 0 도씨, N2 대기 하에서 4-몰포린에탄올 (47 mg, 0.36 mmol, 1.2 equiv)을 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 0 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰고, DMF에 용해시켰다. 상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 22% B ~ 43% B, 43% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[2-(몰포린-4-일)에톡시]피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (7.5 mg, 4.54%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 550.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 (m, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.7 Hz, 2H),2.49-2.50(m,4H).
실시예 243. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[3-(몰포린-4-일)프로폭시]피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 505)
Figure pct01648
EtOH (200 mL) 내 2-(메틸술파닐)-5-니트로피리미딘 (5 g, 29.211 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 AcOH (120 mL) 및 Fe (17 g, 292.11 mmol, 10 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 142. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 포화된 NaCl (3x100 ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 2-(메틸술파닐)피리미딘-5-아민 (3.5 g, 84.86%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 142.0.
Figure pct01649
DMF (80.00 mL) 내 2-(메틸술파닐)피리미딘-5-아민 (3.2 g, 22.66 mmol, 1.00 equiv) 및 5-(메톡시메틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.06 g, 27.18 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 296. 상기 생성 혼합물을 MeOH(50 mL)에 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (3 x20 mL)로 세척하였다. 상기 필터 케이크 감압 하에서 농축시켜, 2,2-디메틸-5-[(1E)-[[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]이미노]메틸]-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.4 g, 80.68%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 296.0.
Figure pct01650
페녹시벤젠 (360 mL) 내 2,2-디메틸-5-[(1E)-{[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]이미노}메틸]-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.3 g, 17.95 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 230 도씨, N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 194. 상기 반응물에 헥산 (700 ml)을 rt에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고; 상기 필터 케이크를 헥산 (3x200 ml)으로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.
Figure pct01651
DMF (80 mL) 내 2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-올 (2.8 g, 14.49 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액을 PBr3 (4.31 g, 15.94 mmol, 1.1 equiv)를 0 도씨 N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT, N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 256. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 aq. NaCl (3x100 mL)세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE:EA (4:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모-2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘 (1.6 g, 43.11%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 256.0.
Figure pct01652
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 내 8-브로모-2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘 (700 mg, 2.73 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1075 mg, 4.10 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액으로 Na2CO3 (869.03 mg, 8.199 mmol, 3.00 equiv) 및 XPhos Pd G2 (215 mg, 0.27 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 rt에서 N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 312. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM/MeOH=24:1로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (700 mg, 82.26%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 312.0.
Figure pct01653
DMF (10 mL) 내 2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (600 mg, 1.93 mmol, 1.00 equiv) 및 NIS (650.33 mg, 2.891 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액으로 rt에서 N2 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 30 도씨 N2 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 438. 상기 반응은 0도씨에서 포화된 aq. Na2SO3 (20 mL)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, H2O (20 mLx3)로 세척하였다. 상기 잔유물을 DCM:MeOH=10:1로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (650 mg, 77.14%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 438.0.
Figure pct01654
DMF (4 mL) 내 3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (370 mg, 0.85 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (134 mg, 0.85 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (78 mg, 0.08 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (827 mg, 2.54 mmol, 3 equiv)를 일부분씩 rt에서 Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1.5 h 동안 50 도씨에서 Ar 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 467. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM:MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (220 mg, 55.68%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 467.0.
Figure pct01655
DCM (2 mL, 31.46 mmol, 293.80 equiv) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 MCPBA (29 mg, 0.12 mmol, 1.1 equiv)를 0 도씨, N2 대기 하에서 일부분씩/점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 0 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 483. 상기 생성 혼합물을 DCM (3 x 4 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 483.0.
Figure pct01656
DMF (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-메탄술피닐피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (135 mg, 0.280 mmol, 1.00 equiv) 및 Cs2CO3 (218.59 mg, 0.672 mmol, 2.4 equiv)의 교반된 용액으로 0 도씨, N2 대기 하에서 3-(몰포린-4-일)프로판-1-올 (48.71 mg, 0.336 mmol, 1.2 equiv) 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT, N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. LC-MS: M+H 수득값: 564. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰고, DMF에 용해시켰다. 상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분내 22% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[3-(몰포린-4-일)프로폭시]피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.3 mg, 6.53%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 564.30.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.00 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.61-6.75 (m, 2H), 6.16 (m, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H),) 4.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.48 (s, 4H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.03 (m, J = 6.9 Hz, 2H).
실시예 244. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-{6-[2-(몰포린-4-일) 에톡시]-1,5-나프티리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 504)
Figure pct01657
DMF (1.5 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (80 mg, 0.183 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0 도씨, 질소 대기 하에서 4-몰포린에탄올 (119.83 mg, 0.915 mmol, 5 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 혼합물로 30분에 걸쳐 실온 온도에서 t-BuOK (22.55 mg, 0.201 mmol, 1.1 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 미정제 산물 (80 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 28% B ~ 58% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-{6-[2-(몰포린-4-일) 에톡시]-1,5-나프티리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 549.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.72 - 6.53 (m, 2H), 6.19 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.47 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.52 (s, 4H).
실시예 245. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-{6-[3-(몰포린-4-일) 프로폭시]-1,5-나프티리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 503)
Figure pct01658
DMF (1.5 mL, 19.383 mmol, 106.09 equiv) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(6-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (80 mg, 0.183 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0도씨에서 질소 대기 하에서 3-(몰포린-4-일) 프로판-1-올 (132.65 mg, 0.915 mmol, 5 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 혼합물로 30분에 걸쳐 실온 온도에서 t-BuOK (22.55 mg, 0.201 mmol, 1.1 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 미정제 산물 (80 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 배 32% B ~ 62% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-{6-[3-(몰포린-4-일) 프로폭시]-1,5-나프티리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (26.7 mg, 25.54%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 563.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.14 (m, 2H), 6.79 - 6.58 (m, 2H), 6.19 - 6.17 (m, 1H), 4.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 - 3.38 (m, 6H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 4H), 2.39 (s, 2H), 2.05 (s, 2H).
실시예 246. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-{[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 518)
Figure pct01659
부탄-2-올 (1.8 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.185 mmol, 1.00 equiv) 및 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민 (356.13 mg, 1.850 mmol, 10 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 TFA (42.24 mg, 0.370 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80 도씨, 질소 대기 하에서 2 일 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 50%; 검출기, UV 254 nm). 이로써 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-{[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (17.3 mg, 15.86%) (적색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 560.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.73 (m, 3H), 6.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.41 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 4H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.55 (s, 6H).
실시예 247. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-{[1-(옥산-4-일)피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 517)
Figure pct01660
부탄-2-올 (2.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv) 및 1-(옥산-4-일)피라졸-4-아민 (194 mg, 1.15 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 TFA (53 mg, 0.46 mmol, 2.00 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 80 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 25% B ~ 55% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-{[1-(옥산-4-일)피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (78.8 mg, 61.39%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 534.95.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.50 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 4.33 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 11.7, 3.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.52 - 3.37 (m, 4H), 2.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.96 (td, J = 7.2, 5.3, 2.9 Hz, 4H).
실시예 248. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(3-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 512)
Figure pct01661
2-부탄올 (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.185 mmol, 1.00 equiv) 및 3-메틸-1,2,3-트리아졸-4-아민 (182 mg, 1.850 mmol, 10 equiv)의 교반된 혼합물로 80 도씨, 질소 대기 하에서 TFA (42.24 mg, 0.370 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 80 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 22% B ~ 52% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(3-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5.7 mg, 6.58%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 466.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 6.36 - 6.26 (m, 1H), 4.06 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.90 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.92 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H).
실시예 249. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 511)
Figure pct01662
2-부탄올 (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.185 mmol, 1.00 equiv) 및 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-아민 (182 mg, 1.850 mmol, 10 equiv)의 교반된 혼합물로 80 도씨, 질소 대기 하에서 TFA (42.24 mg, 0.370 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 80 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 20% B ~ 44% B, 44% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.55), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.1 mg, 9.32%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 466.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.68 (m, 3H), 6.31 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (td, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 250. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 510)
Figure pct01663
부탄-2-올 (2.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.232 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 5-메틸-1,2-옥사졸-4-아민 (114 mg, 1.160 mmol, 5.00 equiv) 및 TFA (53 mg, 0.464 mmol, 2.00 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 80 도씨에서 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 28% B ~ 58% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (72.2 mg, 64.66%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 465.90.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.43 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 2H), 6.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 251. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(1-메틸피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 509)
Figure pct01664
2-부탄올 (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv) 및 1-메틸피라졸-3-아민 (180 mg, 1.85 mmol, 10 equiv)의 교반된 혼합물로 80 도씨, 질소 대기 하에서 TFA (42.24 mg, 0.370 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 80 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 12% B ~ 42% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(1-메틸피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.9 mg, 16.66%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 465.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 6.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 252. 2-{3-아미노-[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-7-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 524)
Figure pct01665
H2O (24 mL) 내 3-플루오로-4-요오드피리딘-2-카르보니트릴 (2 g, 8.06 mmol, 1.00 equiv), 아세토히드록삼산 (1.21 g, 16.13 mmol, 2.00 equiv) 및 K2CO3 (2.23 g, 16.13 mmol, 2 equiv)의 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 수성 층을 CH2Cl2 (3x100 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (12:1)로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-요오드-[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-아민 (2 g, 95.01%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M-H]- 수득값: 261.85.
Figure pct01666
DCM (12 mL) 내 7-요오드-[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-아민 (1.2 g, 4.59 mmol, 1.00 equiv), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.01 g, 13.79 mmol, 3.00 equiv), DMAP (0.28 g, 2.29 mmol, 0.50 equiv) 및 TEA (1.40 g, 13.79 mmol, 3.00 equiv)의 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (15:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{7-요오드-[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일}카르바메이트 (1.65 g, 77.81%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M-H]- 수득값: 461.90.
Figure pct01667
1,4-디옥산 (12.00 mL) 및 물 (3.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-{7-요오드-[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일}카르바메이트 (0.8 g, 1.73 mmol, 1.00 equiv), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5H,6H,7H,7aH-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (0.68 g, 2.60 mmol, 1.50 equiv), 차세대 XPhos 전촉매 (0.14 g, 0.17 mmol, 0.10 equiv) 및 Na2CO3 (0.37 g, 3.47 mmol, 2.00 equiv)의 혼합물을 2 h 동안 50 °C, 질소 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3'-요오드-2'-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-4'-옥소-5',6'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트 (7.8 g, 95.75%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M-H]- 수득값: 470.10.
Figure pct01668
DMF (10 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(7-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)카르바메이트 (0.7 g, 1.491 mmol, 1 equiv) 및 NIS (1.01 g, 4.473 mmol, 3 equiv)의 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다.원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(7-{3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)카르바메이트 (210 mg, 23.66%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 596.10.
Figure pct01669
DMF (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(7-{3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)카르바메이트 (180 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), 3-클로로-2-메톡시아닐린 (47 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), EPhos Pd G4 (27 mg, 0.03 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (197 mg, 0.60 mmol, 2.00 equiv)의 혼합물을 1 h 동안 50 °C에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (15:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(7-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)카르바메이트 (120 mg, 63.50%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 625.10.
Figure pct01670
TFA (2.00 mL) 및 DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(7-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)카르바메이트 (120 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물을 1 h 동안 실온 온도에서 공기 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 10 분 내 33% B ~ 47% B, 47% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 6.0), 2-{3-아미노-[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-7-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.4 mg, 19.79%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 424.90.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.77-6.63 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 6.19-6.13 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.08-2.89 (m, 2H).
실시예 253. 2-{3-아미노-[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-7-일}-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (화합물 523)
Figure pct01671
DMF (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(7-{3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)카르바메이트 (150 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv), 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (106 mg, 0.75 mmol, 3.00 equiv), EPhos Pd G4 (23 mg, 0.025 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (164 mg, 0.50 mmol, 2.00 equiv)의 혼합물을 2 h 동안 50도씨에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(7-{3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)카르바메이트 (110 mg, 71.74%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 609.10.
Figure pct01672
DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(7-{3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)카르바메이트 (110 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 TFA (2.00 mL)를 0 ℃에서 추가하였다. 상기 반응을 1 h 동안 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.05%TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 17% B ~ 47% B, 47% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.27), 2-{3-아미노-[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-7-일}-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (27.8 mg, 29.38%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 409.00.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.67-6.48 (m, 3H), 6.00 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 2.93 (t, 2H).
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.76, -132.60.
실시예 254. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(1-이소프로필피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 516)
Figure pct01673
부탄-2-올 (1.8 mL, 24.284 mmol) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 0.162 mmol, 1.00 equiv) 및 1-이소프로필피라졸-4-아민 (101.44 mg, 0.810 mmol, 5 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 TFA (36.96 mg, 0.324 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 80 도씨, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 80 도씨, 질소 대기 하에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (40 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150 mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 19% B ~ 43% B, 43% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(1-이소프로필피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.5 mg, 13.04%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 492.95.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 - 6.69 (m, 2H), 6.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 4.45 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H),2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 255. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 515)
Figure pct01674
H2O (40 mL) 및 디옥산 (200 mL) 내 4-브로모-2-(메틸술파닐)피리미딘 (4.00 g, 19.5 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (6.14 g, 23.4 mmol, 1.20 equiv)의 용액으로 Na2CO3 (4.13 g, 39.0 mmol, 2.00 equiv) 및 Pd(PPh3)4 (2.25 g, 1.95 mmol, 0.10 equiv)를 추가하였다. 질소 대기 하에서 50도씨에서 2h 동안 교반 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (4 g, 78.78%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 261.00.
Figure pct01675
40-mL 바이알 안에 2-[2-(메틸술파닐) 피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (1.00 g, 3.84 mmol, 1.00 equiv), DMF (10 mL), NIS (1.04 g, 4.61 mmol, 1.20 equiv)를 위치시켰다. 상기 생성 용액을 실온 온도에서 5h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 반응을 0도씨에서 sat. Na2SO3 (aq.)로 켄칭시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (3x50 mL)로 세척하였다. 이로써 1.3 g (85.87%)의 3-요오드-2-[2-(메틸술파닐) 피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (백색 고체)를 얻었다. LC-MS: (M+H)+ 수득값 386.80.
Figure pct01676
디옥산 (26 mL) 내 3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.00 g, 2.59 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (408 mg, 2.59 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 Ephos Pd G4 (2378 mg, 0.26 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (1.69 g, 5.18 mmol, 2.00 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 110 도씨, 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x50 mL)로 세척하였다 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 DMF(5mL)로 희석시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 NH3.H2O, 10 분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 580 mg (43.63%)의 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 416.10.
Figure pct01677
DCM (6 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (500 mg, 1.20 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 0°C, 공기 대기 하에서m-CPBA (311 mg, 1.80 mmol, 1.50 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0°C, 공기 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 반응은 0°C에서 sat. Na2SO3 (aq.) (5mL)를 추가함으로써 켄칭시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (1x5 mL)로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 1x5 mL의 MeOH로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 1x5 mL의 에틸 에테르로 세척하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 77.04%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 432.10.
Figure pct01678
부탄-2-올 (5.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (350 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv) 및 1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-3-아민 (596 mg, 4.05 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서TFA (185 mg, 1.62 mmol, 2.00 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 80 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (350 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내 34% B ~ 39% B, 39% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.88), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80.7 mg, 18.45%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 515.30.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.93 - 6.75 (m, 3H), 6.66 - 6.19 (m, 3H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.50 - 3.32 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 256. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 514)
Figure pct01679
부탄-2-올 (3.50 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 1-(2,2-디플루오로에틸) 피라졸-4-아민 (71 mg, 0.48 mmol, 3.00 equiv) 및 TFA (37 mg, 0.32 mmol, 2.00 equiv)를 실온 온도에서 N2 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 80 도씨에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 미정제 산물을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 29% B ~ 59% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수:2), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (22 mg, 26.44%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 514.95.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 6.60 - 6.54 (m, 1H), 6.37 - 6.30 (m, 2H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 257. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(1,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 513)
Figure pct01680
부탄-2-올 (1.8 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.185 mmol, 1.00 equiv) 및 1,5-디메틸피라졸-3-아민 (41.18 mg, 0.370 mmol, 2 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 TFA (42.24 mg, 0.370 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 .상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 80 도씨, 질소 대기 하에서 교반시켰다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (80 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 17% B ~ 27% B, 27% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.13), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(1,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30.2 mg, 33.06%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 478.95.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.95 - 6.73 (m, 2H), 6.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.47 - 6.28 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H).
실시예 258. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-{[3-(메탄술포닐메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 539)
Figure pct01681
DMF (20 mL) 내 4-니트로-3H-1,2,3-트리아졸 (2.00 g, 17.53 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 0 도씨 N2 대기 하에서 NaH (0.91 g, 22.79 mmol, 1.30 equiv, 60%)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0.5 h 동안 0 도씨에서 교반하였다. 상기 혼합물로 0 °C, N2 하에서 클로로메틸 메틸 황화물 (2.71 g, 28.05 mmol, 1.60 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 4 h 동안 실온 온도에서 교바하였다. 상기 반응은 TCL 및 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 용액을 H2O를 추가하여 탈색시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 60 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 NaCl (3 x 40 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (9/1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-[(메틸술파닐)메틸]-5-니트로-1,2,3-트리아졸 (900 mg, 29.17%) (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 175.00.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
Figure pct01682
EtOH (4 mL) 및 H2O (1 mL) 내 1-[(메틸술파닐)메틸]-5-니트로-1,2,3-트리아졸 (0.20 g, 1.15 mmol, 1.00 equiv) 및 Fe (320 mg, 5.74 mmol, 5.00 equiv)의 용액으로 NH4Cl (614 mg, 11.48 mmol, 10 equiv)를 추가하였고, 70 °C에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 3-[(메틸술파닐)메틸]-1,2,3-트리아졸-4-아민 (140 mg, 83.71%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 145.05.
Figure pct01683
2-부틸-알코올 (3 mL) 내 3-[(메틸술파닐)메틸]-1,2,3-트리아졸-4-아민 (100 mg, 0.69 mmol, 1.00 equiv) 및 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (75 mg, 0.17 mmol, 0.25 equiv)의 교반된 용액으로 100 도씨, N2 대기 하에서 2-부틸-알코올 (3 mL) 및 TFA (52.9 mg, 0.46 mmol, 0.67 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 100 도씨에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물을 Na2CO3을 이용하여 pH7로 중화시켰다. 상기 생성 혼합물을 DCM/MeOH=10/1 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 그리고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM (2mL)로 세척하였고, 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, DCM (3 x 2 mL)로 세척하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-({3-[(메틸술파닐)메틸]-1,2,3-트리아졸-4-일}아미노)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 9.01%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 512.05.
Figure pct01684
DCM (3 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-({3-[(메틸술파닐)메틸]-1,2,3-트리아졸-4-일}아미노)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0 도씨, N2 대기 하에서 m-CPBA (58.9 mg, 0.34 mmol, 2.50 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 25 도씨에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 TCL 및 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 용액을 Na2SO3를 추가하여 탈색시켰다. 상기 생성 혼합물을 DCM/MeOH=10/1 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 NaCl (3 x 50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (150 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜((2#SHIMADZU (HPLC-01)): 컬럼, XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상, 물(0.1%FA) 및 ACN (35% ACN, 7분 내 최대 65%) 검출기, UV(254 nm)), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-{[3-(메탄술포닐메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (4.5 mg, 5.81%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 544.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.85 - 6.68 (m, 3H), 6.31 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.43 (td, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 259. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(3-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 538)
Figure pct01685
디메틸포름아미드 (10 mL) 내 4-니트로-3H-1,2,3-트리아졸 (1.0 g, 8.76 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0 도씨, 아르곤 대기 하에서 NaH (0.37 g, 9.20 mmol, 1.05 equiv, 60%)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0 도씨, 아르곤 대기 하에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물로 0 도씨에서 에틸 요오드화물 (1.78 g, 11.39 mmol, 1.3 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 1 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 반응을 0°C에서 물(10 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (3x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-에틸-5-니트로-1,2,3-트리아졸 (700 mg, 56.18%) (황색 오일)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 4.59 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Figure pct01686
EtOH (10 mL) 내 1-에틸-5-니트로-1,2,3-트리아졸 (300 mg, 2.11 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 Pd/C (100 mg, 0.09 mmol, 0.04 equiv, 10%)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 EtOH (3 x 50 mL)로 세척하였다 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 3-에틸-1,2,3-트리아졸-4-아민 (170 mg, 71.82%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 112.95.
Figure pct01687
부탄-2-올 (2 mL) 내 3-에틸-1,2,3-트리아졸-4-아민 (64 mg, 0.58 mmol, 5 equiv) 및 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 0.116 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 TFA (52 mg, 0.46 mmol, 4 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80 도씨, 질소 대기 하에서 72 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰고, DMSO에 용해시켰다. 상기 미정제 산물 (100 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19*250 mm, 10μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH--예비; 유속: 25 mL/min; 구배: 11 분 내 61% B ~ 72% B, 72% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 9.48), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(3-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5.4 mg, 9.72%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 479.90.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.33 - 8.17 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.83 - 6.65 (m, 2H), 6.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.32 (m, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (m, J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 260. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-{[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피라졸-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 537)
Figure pct01688
DMF (20 mL) 내 3-니트로-1H-피라졸 (2 g, 17.69 mmol, 1.00 equiv) 및 2,2-디메틸옥시란 (2.55 g, 35.37 mmol, 2 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 K2CO3 (3.67 g, 26.53 mmol, 1.5 equiv)를 일부분씩 추가하였다.상기 생성 혼합물을 100 도씨 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE / EA 3:1)로 정제시켜, 2-메틸-1-(3-니트로피라졸-1-일)프로판-2-올 (3.1 g, 94.65%) (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 186.
Figure pct01689
감압 탱크 내 5 mL MeOH 내 2-메틸-1-(3-니트로피라졸-1-일)프로판-2-올 (1 g, 5.40 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 Pd/C (10%, 100mg)를 추가하였다. 상기 혼합물을 실온 온도에서 30 psi의 수소 압력 하에서 1h 동안 수소화시켰고, Celite pad를 통하여 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10%~ 50%; 검출기, UV 254 nm], 1-(3-아미노피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (250 mg, 20.88%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 156.
Figure pct01690
부탄-2-올 (4 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv) 및 1-(3-아미노피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (144 mg, 0.93 mmol, 5 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 TFA (42 mg, 0.37 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80 도씨, 질소 대기 하에서 3일 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (80mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 23% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 5.7), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-{[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피라졸-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.4 mg, 14.79%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 523.30.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.70 (m, 2H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 6.37-6.30 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.88 (d, J = 8.3 Hz, 5H), 3.39 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.06 (s, 6H).
실시예 261. 2-{[2,4'-바이피리미딘]-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 546)
Figure pct01691
DMF (2 mL) 내 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.804 mmol, 1.00 equiv), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (65.52 mg, 0.080 mmol, 0.1 equiv) 및 CuI (15.32 mg, 0.080 mmol, 0.1 equiv)의 교반된 용액으로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 4-(트리부틸스태닐)피리미딘 (326.58 mg, 0.884 mmol, 1.1 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 130 실온에서, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-{[2,4'-바이피리미딘]-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 51.04%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 292.95.
Figure pct01692
DMF (2 mL) 내 2-{[2,4'-바이피리미딘]-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120.00 mg, 0.411 mmol, 1 equiv) 및 NIS (92.36 mg, 0.411 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 30 °C, 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 반응은 0°C에서 sat. 아황산나트륨 (aq.) (0.5mL)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-{[2,4'-바이피리미딘]-4-일}-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150.00 mg, 87.37%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 419.00.
Figure pct01693
DMF (1.5 mL) 내 2-{[2,4'-바이피리미딘]-4-일}-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.239 mmol, 1.00 equiv) 및 ,3-클로로-2-메톡시아닐린 (37.69 mg, 0.239 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 아르곤 대기 하에서 EPhos Pd G4 (65.89 mg, 0.072 mmol, 0.3 equiv) 및 Cs2CO3 (155.82 mg, 0.478 mmol, 2 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고, 50°C에서 3 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (50.00 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 22% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.53), 2-{[2,4'-바이피리미딘]-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (13.1 mg, 12.21%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 448.20.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (s, 1H), 9.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 6.34 (d, J = 5.8, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.45 (t, J = 7.8, 3.9 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 262. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 545)
Figure pct01694
톨루엔 (1 mL) 및 H2O (0.1 mL) 내 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.402 mmol, 1.00 equiv) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3-트리아졸 (100.89 mg, 0.482 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 용액으로 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (32.76 mg, 0.040 mmol, 0.1 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C에서 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[2-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60.00 mg, 50.52%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 296.2.
Figure pct01695
DMF (1 mL) 내 2-[2-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50.00 mg, 0.169 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 0°C, 질소 대기 하에서 NIS (38.09 mg, 0.169 mmol, 1 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 40 °C, 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 3-요오드-2-[2-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70.00 mg, 98.15%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 421.90.
Figure pct01696
DMF (2 mL) 내 3-요오드-2-[2-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.142 mmol, 1.00 equiv) 및 ,3-클로로-2-메톡시아닐린 (22.45 mg, 0.142 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 아르곤 대기 하에서 EPhos Pd G4 (65.42 mg, 0.071 mmol, 0.50 equiv) 및 Cs2CO3 (92.83 mg, 0.284 mmol, 2.00 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고, 50°C에서 3 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 정제안된 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (40 mg) (황색 오일)을 얻었다. 상기 미정제 산물 (40.00mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 20% B ~ 49% B, 49% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 6.32), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2.8 mg, 4.21%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 451.05.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.97 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H),6.84-6.68(m, 2H), 6.38-6.32 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 263. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(1-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 544)
Figure pct01697
디옥산 (4.00 mL) 및 H2O (0.80 mL) 내 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.402 mmol, 1.00 equiv) 및 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (100.41 mg, 0.482 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 Pd(PPh3)4 (46.47 mg, 0.040 mmol, 0.10 equiv) 및 Na2CO3 (85.24 mg, 0.804 mmol, 2.00 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 90 도씨, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)로 정제시켜, 2-[2-(1-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 83.65%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 294.95.
Figure pct01698
DMF (3 mL) 내 2-[2-(1-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.340 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 0 도씨, 공기 대기 하에서 NIS (76.44 mg, 0.340 mmol, 1.00 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 반응을 0 도씨에서 sat. 치아황산나트륨 (aq.)로 켄칭시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (3x10 mL)로 세척하여, 3-요오드-2-[2-(1-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (105.00 mg, 69.86%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 420.85.
Figure pct01699
DMF (2.00 mL) 내 3-요오드-2-[2-(1-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.238 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (37.50 mg, 0.238 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 EPhos Pd G4 (12.73 mg, 0.024 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (155.07 mg, 0.476 mmol, 2.00 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(1-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50.0 mg) (밝은 황색 고체)를 얻었다. 상기 미정제 산물 (50 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 28% B ~ 58% B, 58% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 5.92), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(1-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (38.0 mg, 35.28%) (미색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 451.00.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.43 (td, J = 6.5, 2.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 264. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 543)
Figure pct01700
1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (1 mL) 내 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1626.14 mg, 6.204 mmol, 1.2 equiv) 및 4-브로모-2-클로로피리미딘 (1000 mg, 5.170 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 Pd(PPh3)4 (1194.84 mg, 1.034 mmol, 0.2 equiv) 및 Na2CO3 (1095.88 mg, 10.340 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 50 도씨에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, EtOAc (3x5 mL)로 세척하였다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (852 mg, 66.27%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 249.2.
Figure pct01701
1,4-디옥산 (5 mL, 0.06 mmol) 및 H2O (1 mL) 내 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.80 mmol, 1 equiv) 및 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3-트리아졸 (201.8 mg, 0.97 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 Pd(PPh3)4 (185.9 mg, 0.16 mmol, 0.2 equiv) 및 Na2CO3 (170.5 mg, 1.61 mmol, 2 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C에서 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc (3x20mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층들을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[2-(2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 63.16%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 296.
Figure pct01702
DMF (5 mL) 내 2-[2-(2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 0.51 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 NIS (137.14 mg, 0.61 mmol, 1.2 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 3h 동안 교반하였다. 상기 반응은 실온 온도에서 sat. 아황산나트륨 (aq.)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (3x10 mL)로 세척하였다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-요오드-2-[2-(2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 421.9.
Figure pct01703
DMF (2 mL) 내 3-요오드-2-[2-(2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.22 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (36.14 mg, 0.23 mmol, 1.05 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 Phos Pd G4 (20.06 mg, 0.02 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (142.33 mg, 0.44 mmol, 2 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50°C, 아르곤 대기 하에서 3h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (100mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 26% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.5 mg, 16.45%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 451.00.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.25 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.72 (m, 2H), 6.46 - 6.26 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.44 (td, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 265. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(피리다진-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 542)
Figure pct01704
DMF (2.00 mL) 내 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv), CuI (11 mg, 0.06 mmol, 0.10 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (49 mg, 0.06 mmol, 0.10 equiv)의 용액으로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 4-(트리부틸스태닐)피리다진 (240 mg, 0.65 mmol, 1.08 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 130 도씨에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 반응을 실온 온도에서 KF (sat.) (5.00 mL)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[2-(피리다진-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110 mg, 62.39%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 293.2.
Figure pct01705
DMF (2.00 mL) 내 2-[2-(피리다진-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0 °C에서 질소 대기 하에서 NIS (69 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv)를 점적하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 반응은 Na2SO3 (sat.) (2.00 mL)을 실온에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-요오드-2-[2-(피리다진-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 54.36%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 418.85.
Figure pct01706
DMF (2 mL) 내 3-요오드-2-[2-(피리다진-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.143 mmol, 1.00 equiv) Cs2CO3 (93.49 mg, 0.286 mmol, 2 equiv) 및 EPhos Pd G4 (39.54 mg, 0.043 mmol, 0.3 equiv)의 교반된 용액으로 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 3-클로로-2-메톡시아닐린 (20.35 mg, 0.129 mmol, 0.9 equiv)을 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 3 h 동안 50 °C에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 (30 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 23% B ~ 48% B, 48% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(피리다진-4-일)피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.5 mg, 25.14%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 447.90.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.45 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.55 - 8.49 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 6.34-6.31 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.48-3.46 (m, 2H), 2.97 (t, 2H).
실시예 266. 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(7-메톡시-6-{[1-(프로프-2-엔오일)피페리딘-4-일]옥시}-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 554)
Figure pct01707
NH3H2O (75 mL) 및 DMSO (75 mL) 내 2-클로로-3-메톡시-5-니트로피리딘 (6.6 g, 35.00 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 8h 동안 100 도씨에서 교반하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하여, 3-메톡시-5-니트로피리딘-2-아민 (5.6 g, 94.60%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M-H]- 수득값: 169.9.
Figure pct01708
70% wt. HF-피리딘 (110 mL) 내 3-메톡시-5-니트로피리딘-2-아민 (5.5 g, 32.5 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 0 도씨, 질소 대기 하에서 아질산나트륨 (2.7 g, 39.1 mmol, 1.2 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 0 도씨에서 얼음/물로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 포화된 Na2CO3 (aq.)을 이용하여 pH9로 염기화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 400mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을을2수 (3 x 200 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 헥산/ EtOAc (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-플루오로-3-메톡시-5-니트로피리딘 (4.2 g, 75%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M-H]- 수득값: 173.05.
Figure pct01709
THF (2 mL) 및 i-PrOH (2 mL) 내 2-플루오로-3-메톡시-5-니트로피리딘 (1 g, 5.81 mmol, 1.00 equiv) 및 Pt/C (1.13 g, 0.58 mmol, 0.1 equiv, 10%)의 용액을 45 도씨, 수소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크는 DCM (2 x 100 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 6-플루오로-5-메톡시피리딘-3-아민 (0.8 g, 96.88%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M-H]- 수득값 142.90.
Figure pct01710
트리메틸 오르소포르메이트 (20 mL) 내 6-플루오로-5-메톡시피리딘-3-아민 (3 g, 21.13 mmol, 1 equiv) 및 meldrum의 산 (3.2 g, 21.13 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2h 동안 108 도씨, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 5-{[(6-플루오로-5-메톡시피리딘-3-일)아미노]메틸리덴}-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (6.2 g, 99%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 295.1.
Figure pct01711
디페닐-에테르 (40 mL) 내 5-{[(6-플루오로-5-메톡시피리딘-3-일)아미노]메틸리덴}-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (6 g, 20.27 mmol, 1 equiv)의 용액을 250 도씨, 아르곤 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 Et2O (20 mL)로 희석시켰다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, Et2O (2 x 100 mL)로 세척하였다. 이로써 6-플루오로-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-올 (3.8 g, 26.33%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H ]+ 수득값: 195.2.
Figure pct01712
DMF (28.00 mL) 내 6-플루오로-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-올 (1 g, 5.15 mmol, 1.00 equiv) 및 PBr3 (1.39 g, 5.15 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2h 동안 45 도씨, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 반응을 0도씨에서 얼음/물로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1 x 60 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EtOAc (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모-2-플루오로-3-메톡시-1,5-나프티리딘 (1.1 g, 77.6%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 257.1.
Figure pct01713
1,4-디옥산 (4.00 mL) 및 물 (1.00 mL) 내 8-브로모-2-플루오로-3-메톡시-1,5-나프티리딘 (360 mg, 1.40 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (440 mg, 1.68 mmol, 1.20 equiv)의 용액으로 메탄과산화나트륨(299 mg, 2.80 mmol, 2.00 equiv) 및 차세대 XPhos 전촉매 (110 mg, 0.14 mmol, 0.10 equiv)을 추가하였다. 질소 대기 하에서 50도씨에서 4h 동안 교반 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 2-(6-플루오로-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (250 mg, 57.16%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 313.1.
Figure pct01714
t-BuOK (1M in THF, 0.35 mL, 0.352 mmol, 1.1 equiv) 내 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (193.34 mg, 0.960 mmol, 3 equiv)의 교반된 용액으로 2-(6-플루오로-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 0 °C에서 공기 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서 공기 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 실온에서 물(2 mL)로 켄칭하였다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[(3-메톡시-8-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-1,5-나프티리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 82.26%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 494.15.
Figure pct01715
디메틸포름아미드 (4.00 mL) 내 tert-부틸 4-[(3-메톡시-8-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-1,5-나프티리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0 °C에서 공기 대기 하에서 NIS (54 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서 공기 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 실온에서 치아황산나트륨 (sat.) (2 mL)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[(8-{3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-3-메톡시-1,5-나프티리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 86.32%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 620.05.
Figure pct01716
디메틸포름아미드 (2.00 mL) 내 케시오 메탄과산화물 tert-부틸 4-[(8-{3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-3-메톡시-1,5-나프티리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 세슘 (100 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (115 mg, 0.35 mmol, 2.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (50 mg, 0.35 mmol, 2 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 Ephos Pd G4 (16 mg, 0.018 mmol, 0.10 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 30분 동안 50도씨에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[(8-{3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-3-메톡시-1,5-나프티리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 97.91%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 633.15.
Figure pct01717
DCM (4.00 mL) 내 tert-부틸 4-[(8-{3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-3-메톡시-1,5-나프티리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0 °C에서 공기 대기 하에서 TFA (1.00 mL)를 점적 추가하였다 . 상기 생성 혼합물을 실온에서 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 533.15.
Figure pct01718
NaHCO3(sat.) (4.00 mL) 및 테트라히드로푸란 (4.00 mL) 내 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (84 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0°C 공기 대기 하에서 아크릴로일 클로라이드 (14.28 mg, 0.158 mmol, 1 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였고 (3 x 10 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 22% B ~ 46% B, 46% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.28), 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(7-메톡시-6-{[1-(프로프-2-엔오일)피페리딘-4-일]옥시}-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (19.1 mg, 20.06%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 586.95.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 6.69 - 6.48 (m, 3H), 6.31-6.37 (m, 1H), 6.03-6.07 (m, 1H), 5.73-5.77 (m, 1H), 5.50 - 5.44 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.14 (d, 3H), 3.88-4.02 (m, 6H), 3.64-3.74 (m, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.40-2.20 (d, 4H).
실시예 267. 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{푸로[3,2-b]피리딘-7-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 553)
Figure pct01719
디메틸포름아미드 (2 mL) 내 2-{푸로[3,2-b]피리딘-7-일}-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.211 mmol, 1.00 equiv) 및 케시오 메탄과산화물 세슘 (137.92 mg, 0.422 mmol, 2 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 Ephos Pd G4 (19.38 mg, 0.021 mmol, 0.1 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (26.80 mg, 0.190 mmol, 0.9 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 도씨, 아르곤 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DCM / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물(62 mg)을 얻었다. 상기 미정제 산물 (62 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 20% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 6.12), 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{푸로[3,2-b]피리딘-7-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (42.8 mg, 51.02%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 393.25.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 6.59 - 6.43 (m, 2H), 5.99 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H).
실시예 268. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(7-메톡시-6-{[1-(프로프-2-엔오일)피페리딘-4-일]옥시}-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 731)
Figure pct01720
THF(2.00 mL) 내 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (193 mg, 0.96 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 용액으로 0도씨에서 2-(6-플루오로-7-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv) 및 t-BuOK (THF에서 1M, 0.35 mL, 0.35 mmol, 1.10 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 공기 대기 하에서 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 4-[(3-메톡시-8-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-1,5-나프티리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 82.26%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M-H]- 수득값: 494.15.
Figure pct01721
디메틸포름아미드 (3.00 mL) 내 tert-부틸 4-[(8-{3-요오드-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-3-메톡시-1,5-나프티리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (30 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 Ephos Pd G4 (17 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (126 mg, 0.38 mmol, 2.00 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 30분 동안 50도씨에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[(8-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-3-메톡시-1,5-나프티리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 95.43%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M-H]- 수득값: 649.30.
Figure pct01722
DCM (0.8 mL) 내 tert-부틸 4-[(8-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}-3-메톡시-1,5-나프티리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0°C에서 TFA (0.20 mL)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 공기 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: [M-H]- 수득값: 549.10.
Figure pct01723
NaHCO3(sat.) (4.00 mL) 및 THF (4.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)-1,5-나프티리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (84 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0℃에서 아크릴로일 클로라이드 (14 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였고 (3 x 20 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 27% B ~ 46% B, 46% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(7-메톡시-6-{[1-(프로프-2-엔오일)피페리딘-4-일]옥시}-1,5-나프티리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (23.2 mg, 24.81%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값: 603.25.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.91-6.75 (m, 1H), 6.69-6.59 (m, 2H), 6.37-6.31 (m, 1H), 6.20-6.17 (m, 1H), 5.77-5.73 (m, 1H), 5.45 (t,1H), 5.28 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.99-3.80(m, 3H), 3.75-3.62 (m, 3H), 2.99 (t, 2H), 2.30-2.10 (m, 4H).
실시예 269. 2-(2-{4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일]피페라진-1-일}피리도[3,2-d]피리미딘-8-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 577)
Figure pct01724
THF (3 mL) 및 DMF 1 내 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에논산 염산염 (100 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0°C에서 (COCl)2 (84 mg, 0.66 mmol, 1.10 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 0°C에서 교반하였다. TLC (DCM:MeOH=5:1)에서 새로운 스팟이 탐지되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct01725
NMP (3 mL) 내 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0°C에서 1mL THF 내 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일 클로라이드 (30 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0°C에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 미정제 산물은 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 27% B ~ 40% B, 40% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67), 2-(2-{4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일]피페라진-1-일}피리도[3,2-d]피리미딘-8-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (19.0 mg, 14.78%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 600.05.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 12.71 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.02 - 6.90 (m, 1H), 6.73 - 6.40 (m, 3H), 6.08 - 6.01 (m, 1H), 5.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.29 - 3.73 (m, 11H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H).
실시예 270. 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 576)
Figure pct01726
DMF 내 3-요오드-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (330 mg, 0.75 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (117 mg, 0.83 mmol, 1.10 equiv)의 용액으로 Cs2CO3 (738 mg, 2.26 mmol, 3.00 equiv), EPhos Pd G4 (69 mg, 0.08 mmol, 0.10 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50 °C, 아르곤 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 2-브로모-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온 (226 mg, 66.47%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 451.
Figure pct01727
밀봉된 튜브로 0 °C에서 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(메틸술파닐)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (206 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv) 및 DCM (15 mL)를 추가하였고, DCM 내 m-CPBA (87 mg, 0.50 mmol, 1.10 equiv)를 실온에서 추가하여 1h 동안 교반하였다. 상기 반응을 25 °C에서 물 (20 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (2x50 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-메탄술피닐피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg)를 얻었다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 467.
Figure pct01728
밀봉된 튜브로 70 °C N2 대기 하에서 하룻밤 동안 교반시킨 IPA (5 mL) 및 ACN (5 mL) 내 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-메탄술피닐피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (206 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (411 mg, 2.21 mmol, 5.00 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, tert-부틸 4-(8-{3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 정제안됨) (황갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 589.
Figure pct01729
DCM (10 mL) 내 tert-부틸 4-(8-{3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 정제안됨)의 교반된 용액으로 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 TFA (3 mL)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물 수소 대기 하에서 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 역 섬광 크로마토그래피 (이동상, 물에서 MeCN, 0%~ 100%)로 정제시켜 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 프리플루오로아세트산 (300 mg, 73.27%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 489.
Figure pct01730
THF (3 mL) 내 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[2-(피페라진-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-8-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0°C에서 NaHCO3 (0.1 mL)를 추가하였다. 상기 혼합물로 0°C에서 아크릴로일 클로라이드 (17 mg, 0.184 mmol, 0.90 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0°C에서 2 h 동안 교반시켰다. 원하는 산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 27% B ~ 40% B, 40% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67), 3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]피리도[3,2-d]피리미딘-8-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (13.8 mg, 11.82%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 543.05.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 12.63 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.68 - 6.40 (m, 3H), 6.38 - 6.30 (m, 1H), 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.80 - 5.68 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.22 - 3.67 (m, 11H), 3.61 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 271. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 594)
Figure pct01731
DMF (10 mL) 내 4-니트로-3H-1,2,3-트리아졸 (1.0 g, 8.77 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0 도씨 아르곤 대기 하에서 NaH (0.37 g, 9.21 mmol, 1.05 equiv, 60%)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0 도씨, 아르곤 대기 하에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물로 0 도씨에서 에틸 요오드화물 (1.78 g, 11.40 mmol, 1.30 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가적으로 1 h 동안 실온 온도에서 교반시켰다. 상기 반응을 0°C에서 물(10 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (3x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-에틸-4-니트로-1,2,3-트리아졸 (700 mg, 56.18%) (황색 오일)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 4.59 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Figure pct01732
EtOH (6 mL) 내 1-에틸-4-니트로-1,2,3-트리아졸 (120 mg, 0.84 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 Pd/C (25 mg, 21% w/w)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물 수소 대기 하에서 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (3x30 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-아민 (90 mg, 95.05%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 113.4.
Figure pct01733
2-부탄올 (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 실온 온도에서 아르곤 대기 하에서 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-아민 (208 mg, 1.85 mmol, 10.00 equiv) 및 TFA (42 mg, 0.37 mmol, 2.00 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80 도씨, 아르곤 대기 하에서 36 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (400 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 32% B ~ 55% B, 55% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 6.62), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (21.2 mg, 23.13%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 479.95.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.20 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 6.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.36 - 6.27 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 272. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-[[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]아미노]피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 709)
Figure pct01734
ACN (1.00 mL) 및 i-PrOH (1.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv) 및 (1-메틸-1H-피라졸-3-일) 메탄아민 (206 mg, 1.85 mmol, 10.00 equiv) 의 용액을 하룻밤 동안 80 도씨, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (100mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 22% B ~ 52% B, 52% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(2-[[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]아미노]피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (4.2 mg, 4.71%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 479.30.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 3H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.38 - 6.36 (m, 1H), 6.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.89 - 2.87 (m, 2H).
실시예 273. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(2-[[(3,3-디플루오로사이클로부틸) 메틸] 아미노] 피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 711)
Figure pct01735
아르곤의 불활성 대기로 퍼지시켜, 유지되는 10-mL 밀봉된 튜브에 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (80.00 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv), ACN (1.00 mL, 0.024 mmol, 0.13 equiv), i-PrOH (1.00 mL), 1-(3,3-디플루오로사이클로부틸) 메탄아민 (224 mg, 1.85 mmol, 10.00 equiv)를 넣었다. 상기 생성 용액을 하룻밤 동안 110 도씨에서 교반시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (50mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 19% B ~ 37% B, 37% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.68), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(2-[[(3,3-디플루오로사이클로부틸) 메틸] 아미노] 피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (11.9 mg, 13.13%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 489.30.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.12 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 2H), 6.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.42 - 6.40 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 3H).
실시예 274. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-[2-[(3,3-디플루오로사이클로부틸) 아미노] 피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 712)
Figure pct01736
아르곤의 불활성 대기로 퍼지시켜, 유지되는 10-mL 밀봉된 튜브에 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (80.00 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv), ACN (1.00 mL), i-PrOH (1.00 mL), 3,3-디플루오로사이클로부탄-1-아민 (198 mg, 1.85 mmol, 10.00 equiv)를 넣었다. 상기 생성 용액을 하룻밤 동안 110 도씨에서 교반시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물 (75mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 22% B ~ 38% B, 38% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.55), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-[2-[(3,3-디플루오로사이클로부틸) 아미노] 피리미딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (4.6 mg, 5.18%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 475.30.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 6.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.34 - 6.32 (m, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 4H), 2.93 - 2.88 (m, 2H).
실시예 275. (7S)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 422c)
Figure pct01737
3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(옥세탄-2-일메틸)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg)은 Prep-Chiral-HPLC에 의해 다음 조건으로 분리되었다(컬럼: CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm, 3um; 이동상 A: MtBE(0.1%DEA): EtOH=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL). 이로써 (7S)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (4.9 mg) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 441.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.01 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.72 - 6.50 (m, 2H), 6.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.89 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 4.14 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.76 - 3.37 (m, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.23 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H).
실시예 276. 2-(7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 826)
Figure pct01738
DMF (1.00 mL) 내 2-(7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-3-요오드-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (35 mg, 0.22 mmol, 0.90 equiv)의 교반된 용액으로 실온 온도에서 Ar 대기 하에서Ephos Pd G4 (22 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv)를 점적 추가하였다 . 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 50 도씨에서 Ar 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 미정제 산물을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 30% B ~ 46% B, 46% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.8), 2-(7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)-3-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (23 mg, 27.49%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 438.20.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.71 - 6.67 (m, 2H), 6.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.98 (s, 2H).
실시예 277. (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2R)-4-메틸몰포린-2-일]메틸}-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 646)
Figure pct01739
실온 온도에서 500 mL 3-가지 밑-둥근 플라스크로 tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (20 g, 92.05 mmol, 1.00 equiv) 및 PPh3 (31.39 g, 119.67 mmol, 1.30 equiv) 및 이미다졸 (9.40 g, 138.08 mmol, 1.50 equiv) 및 DCM (200 mL)를 추가하였고, 이어서 I2 (28.04 g, 110.46 mmol, 1.20 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 5 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 에틸 에테르 (200 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 에틸 에테르 (3x50 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (2S)-2-(요오드메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (22.3 g, 74.05%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) + 수득값 328.
Figure pct01740
디옥산 (25.00 mL) 및 H2O (5.00 mL) 내 4-브로모피리딘 (5 g, 31.65 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (9.95 g, 37.98 mmol, 1.20 equiv) 및 Na2CO3 (10.16 g, 94.94 mmol, 3.00 equiv) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0) (3.66 g, 3.17 mmol, 0.10 equiv). 상기 혼합물은 50 도씨 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물로 세척하여, 2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5 g, 74.09%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 397
Figure pct01741
THF (100 mL) 내 2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (6.7 g, 31.42 mmol, 1.00 equiv) 및 Boc2O (17.14 g, 78.55 mmol, 2.50 equiv)의 교반된 용액으로 TEA (9.54 g, 94.26 mmol, 3.00 equiv) 및 DMAP (384 mg, 3.14 mmol, 0.10 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1,5-디-tert-부틸 4-옥소-2-(피리딘-4-일)-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (8.7 g, 66.97%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 414
Figure pct01742
50 mL 밑-둥근 플라스크로 THF (30 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 4-옥소-2-(피리딘-4-일)-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (1.5 g, 3.63 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 (2S)-2-(요오드메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (4.75 g, 14.51 mmol, 4.00 equiv)으로 -40 도씨, Ar2 대기 하에서 LiHMDS (5.44 mL, 5.44 mmol, 1.50 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 -40 도씨에서 5 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 -40°C에서 sat. NH4Cl (aq.)로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 spherical 컬럼; 이동상, 물에서 ACN, 40%~ 90% 구배 in 30 min; 검출기, UV 254 nm. 이로써 1,5-디-tert-부틸 7-{[(2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)몰포린-2-일]메틸}-4-옥소-2-(피리딘-4-일)-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (450 mg, 20.24%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 613.20
Figure pct01743
20 mL 바이알로 DCM (2 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 7-{[(2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)몰포린-2-일]메틸}-4-옥소-2-(피리딘-4-일)-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (400 mg, 0.65 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (0.4 mL)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DMSO에 용해시켰다. 상기 혼합물을 DIEA를 이용하여 pH 7로 중성화시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 구형 컬럼; 이동상, 물에서 ACN, 30분 내 0%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 7-[(2R)-몰포린-2-일메틸]-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (192 mg, 94.15%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 313.00
Figure pct01744
TFE (3 mL) 내 7-[(2R)-몰포린-2-일메틸]-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 포름알데히드 (94 mg, 1.04 mmol, 2.50 equiv)를 30분 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰고, 이어서 NaBH4 (31 mg, 0.83 mmol, 2.00 equiv)를 0 °C에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 2 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 반응을 0 °C에서 MeOH 켄칭하였다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1), 7-{[(2R)-4-메틸몰포린-2-일]메틸}-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 73.62%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 327.00.
Figure pct01745
ACN (0.3 mL) 및 DMF (0.3 mL) 내 7-{[(2R)-4-메틸몰포린-2-일]메틸}-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 0 °C에서 질소 대기 하에서 NIS (76 mg, 0.34 mmol, 1.10 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 반응을 0°C에서 sat. Na2SO3 (aq.)로 켄칭시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 20분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 3-요오드-7-{[(2R)-4-메틸몰포린-2-일]메틸}-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 57.73%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 452.95.
Figure pct01746
DMF (2 mL) 내 3-요오드-7-{[(2R)-4-메틸몰포린-2-일]메틸}-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (28 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (49 mg, 0.05 mmol, 0.30 equiv) 및 Cs2CO3 (115 mg, 0.35 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고, 50°C에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2R)-4-메틸몰포린-2-일]메틸}-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (78 mg, 82.35%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 482.00.
Figure pct01747
상기 미정제 산물 (78 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 11분 내 28% B ~ 42% B, 42% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 8.87), (7R*)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2R)-4-메틸몰포린-2-일]메틸}-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.6 mg, 16.11%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 482.05.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.08 (s, 1H), 8.45 - 8.44 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.80 - 6.56 (m, 2H), 6.21 - 6.19 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.13 - 4.11 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.95 - 3.74 (m, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.33 - 3.31 (m, 2H), 2.87 - 2.63 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H).
실시예 278. (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2R)-4-메틸몰포린-2-일]메틸}-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 645)
Figure pct01748
실온 온도에서 500 mL 3-가지 밑-둥근 플라스크로 tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (20 g, 92.05 mmol, 1.00 equiv) 및 PPh3 (31.39 g, 119.67 mmol, 1.30 equiv) 및 이미다졸 (9.40 g, 138.08 mmol, 1.50 equiv) 및 DCM (200 mL)를 추가하였고, 이어서 I2 (28.04 g, 110.46 mmol, 1.20 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 5 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 에틸 에테르 (200 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 에틸 에테르 (3x50 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (2S)-2-(요오드메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (22.3 g, 74.05%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) + 수득값 328.
Figure pct01749
디옥산 (25.00 mL) 및 H2O (5.00 mL) 내 4-브로모피리딘 (5 g, 31.65 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (9.95 g, 37.98 mmol, 1.20 equiv) 및 Na2CO3 (10.16 g, 94.94 mmol, 3.00 equiv) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0) (3.66 g, 3.17 mmol, 0.10 equiv). 상기 혼합물은 50 도씨 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물로 세척하여, 2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5 g, 74.09%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 397
Figure pct01750
THF (100 mL) 내 2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (6.7 g, 31.42 mmol, 1.00 equiv) 및 Boc2O (17.14 g, 78.55 mmol, 2.50 equiv)의 교반된 용액으로 TEA (9.54 g, 94.26 mmol, 3.00 equiv) 및 DMAP (384 mg, 3.14 mmol, 0.10 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE / EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1,5-디-tert-부틸 4-옥소-2-(피리딘-4-일)-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (8.7 g, 66.97%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 414
Figure pct01751
50 mL 밑-둥근 플라스크로 THF (30 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 4-옥소-2-(피리딘-4-일)-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (1.5 g, 3.63 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 (2S)-2-(요오드메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (4.75 g, 14.51 mmol, 4.00 equiv)으로 -40 도씨, Ar2 대기 하에서 LiHMDS (5.44 mL, 5.44 mmol, 1.50 equiv)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 -40 도씨에서 5 h 동안 교반하였다. 상기 반응을 -40°C에서 sat. NH4Cl (aq.)로 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 spherical 컬럼; 이동상, 물에서 ACN, 40%~ 90% 구배 in 30 min; 검출기, UV 254 nm. 이로써 1,5-디-tert-부틸 7-{[(2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)몰포린-2-일]메틸}-4-옥소-2-(피리딘-4-일)-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (450 mg, 20.24%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 613.20
Figure pct01752
20 mL 바이알로 DCM (2 mL) 내 1,5-디-tert-부틸 7-{[(2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)몰포린-2-일]메틸}-4-옥소-2-(피리딘-4-일)-6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5-디카르복실레이트 (400 mg, 0.65 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (0.4 mL)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DMSO에 용해시켰다. 상기 혼합물을 DIEA를 이용하여 pH 7로 중성화시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, C18 구형 컬럼; 이동상, 물에서 ACN, 30분 내 0%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 7-[(2R)-몰포린-2-일메틸]-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (192 mg, 94.15%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 313.00
Figure pct01753
TFE (3 mL) 내 7-[(2R)-몰포린-2-일메틸]-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 포름알데히드 (94 mg, 1.04 mmol, 2.50 equiv)를 30분 동안 실온 온도에서, 질소 대기 하에서 교반시켰고, 이어서 NaBH4 (31 mg, 0.83 mmol, 2.00 equiv)를 0 °C에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 2 h 동안 실온 온도에서 교반하였다. 상기 반응을 0 °C에서 MeOH 켄칭하였다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1), 7-{[(2R)-4-메틸몰포린-2-일]메틸}-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 73.62%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 327.00.
Figure pct01754
ACN (0.3 mL) 및 DMF (0.3 mL) 내 7-{[(2R)-4-메틸몰포린-2-일]메틸}-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 0 °C에서 질소 대기 하에서 NIS (76 mg, 0.34 mmol, 1.10 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 반응을 0°C에서 sat. Na2SO3 (aq.)로 켄칭시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 20분 내 10%~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 3-요오드-7-{[(2R)-4-메틸몰포린-2-일]메틸}-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 57.73%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 452.95.
Figure pct01755
DMF (2 mL) 내 3-요오드-7-{[(2R)-4-메틸몰포린-2-일]메틸}-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (28 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (49 mg, 0.05 mmol, 0.30 equiv) 및 Cs2CO3 (115 mg, 0.35 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고, 50°C에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2R)-4-메틸몰포린-2-일]메틸}-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (78 mg, 82.35%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 482.00.
Figure pct01756
상기 미정제 산물 (78 mg)을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켜(컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 11분 내 28% B ~ 42% B, 42% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 8.87), (7R)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-7-{[(2R)-4-메틸몰포린-2-일]메틸}-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.4 mg, 10.74%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 482.05.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.75 (s, 1H), 8.45 - 8.44 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.80 - 6.62 (m, 2H), 6.21 - 6.19 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.55 - 3.20 (m, 3H), 3.10 - 2.82 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.36 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H).
생물활성
실시예 A. EGFR-의존성 세포 성장에 대한 억제제 활성
Ba/F3 세포로 EGFR WT, EGFR L858R, EGFR 엑손 19del, EGFR L858R/C797S, EGFR 엑손 20 NPG Ins D770_N771, EGFR 엑손 20 ASV Ins V769_D770, EGFR 엑손 20 SVD Ins D770_N771, 또는 EGFR 엑손 20 FQEA Ins A763_V764 유전자 및 퓨로마이신 선별 마커를 함유하는 레트로바이러스를 형질도입시킴으로써 세포주가 생성되었다. 7일 동안 퓨로마이신으로 형질도입된 세포를 선별한 다음, 인터루킨 3(IL3)이 없는 배양 배지로 옮겼다. EGFR WT 세포는 보충 EGF로 유지된다. 생존 세포는 웨스턴 블롯에 의해 EGFR을 발현하는 것으로 확인되고, 풀(pool)로서 유지된다. IC50 데이터는 표 6 및 표 7 안에 내포되어 있었다.
연구 기획
1 세포 씨딩
1.1 세포를 플라스크에서 세포 배양 배지로 수확하였고, 세포를 계수했다.
1.2 세포를 원하는 밀도로 배양 배지로 희석하고, 40 μL의 세포 현탁액을 384-웰 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 씨딩 밀도는 웰당 800개 (FQEA, 엑손 19del), 600개 (WT, NPG, L858R/C797S), 또는 400개 (ASV, SVD, L858R)개 세포다.
2 화합물 준비 및 처리
2.1 테스트 화합물은 DMSO 스톡 용액에 10mM로 용해된다. 45μL의 스톡 용액을 384 폴리프로필렌 플레이트(pp-플레이트)로 옮긴다. TECAN(EVO200) 액체 처리기를 사용하여 15μL 화합물을 30μL DMSO로 옮겨 3-배, 10-포인트 희석을 수행한다.
2.2 실온에서 1분 동안 1,000 RPM으로 플레이트를 회전시킨다.
2.3 120 nL의 희석된 화합물을 화합물 소스 플레이트에서 셀 플레이트로 옮긴다.
2.4 72시간 동안 복합 처리한 후, "검출" 섹션에 설명된 대로 복합 처리 플레이트에 대해 CTG 검출을 수행한다.
3 검출
3.1 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내, 실온에서 15분 동안 평형화시킨다.
3.2 CellTiter Glo 시약을 해동시키고, 실험 전에 실온에서 평형을 이루도록 한다.
3.3 40 μL의 CellTiter-Glo 시약을 각 웰에 추가한다(배양 배지에 1:1). 그 다음, 플레이트를 실온에서 30분 동안 놓고, EnVision에서 판독한다.
4 데이터 분석
4.1 억제 활성은 다음 식으로 산출된다:
억제% = 100 x (LumHC - LumSample) / (LumHC -LumLC)
여기서 HC는 0.1% DMSO로만 처리된 세포에서 얻고; LC는 배양 배지에서만 얻는다.
4.2 2. Xlfit(v5.3.1.3), 방정식 201을 사용하여 곡선을 피팅하여 IC50을 산출한다:
Y = 하단 + (상단 - 하단)/(1 + 10^((LogIC50 - X)*기울기))
실시예 B. EGFR 인산화 (pEGFR)에서 억제제 활성
EGFR 돌연변이 Ba/F3 세포는 퓨로마이신 선별 마커를 갖고, EGFR L858R, EGFR 엑손 19del, EGFR L858R/C797S, EGFR 엑손 20 NPG Ins D770_N771, EGFR 엑손 20 ASV Ins V769_D770, 또는 EGFR 엑손 20 SVD Ins D770_N771 유전자를 발현시키는 벡터들을 함유하는 레트로바이러스로 형질도입에 의해 생성되었다. 7일 동안 퓨로마이신으로 형질도입된 세포를 선별한 다음, 인터루킨 3(IL3)이 없는 배양 배지로 옮겼다. 생존 세포는 웨스턴 블롯에 의해 EGFR을 발현하는 것으로 확인되고, 풀(pool)로서 유지된다. CUTO14 세포는 Dr. Robert C. Doebele, University of Colorado로부터 구했다. IC50 데이터는 표 6 및 표 7 안에 내포된다.
연구 기획
1 세포 씨딩
1.1 세포를 플라스크에서 세포 배양 배지로 수확하였고, 세포를 계수했다.
1.2 세포를 원하는 밀도로 배양 배지로 희석하고, 40 μL의 세포 현탁액을 384-웰 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 씨딩 밀도는 웰당 50K 세포 (Ba/F3) 또는 웰당 12.5K 세포 (CUTO14)이다.
2 화합물 준비 및 처리
2.1 테스트 화합물은 DMSO 스톡 용액에 10mM로 용해된다. 45μL의 스톡 용액을 384 폴리프로필렌 플레이트(pp-플레이트)로 옮긴다. TECAN(EVO200) 액체 처리기를 사용하여 15μL 화합물을 30μL DMSO로 옮겨 3-배, 10-포인트 희석을 수행한다.
2.2 실온에서 1분 동안 1,000 RPM으로 플레이트를 회전시킨다.
2.3 5 nL의 희석된 화합물을 화합물 소스 플레이트에서 셀 플레이트로 옮긴다.
2.4 2시간 동안 복합 처리한 후, "검출" 섹션에 설명된 대로 복합 처리 플레이트에 대해 CTG 검출을 수행한다.
3 pEGFR AlphaLISA (Perkin-Elmer)에 의한 검출
3.1 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내, 실온에서 15분 동안 평형화시키고, 배지는 제거한다.
3.2 10 μL의 용해 완충액을 첨가하고, 플레이트를 600 rpm에서 1시간 동안 진탕시킨다.
3.3 사용 직전에 억셉터(acceptor) 믹스를 준비하고, 모든 웰에 5 μL의 억셉터 믹스를 분배한다. 어두운 곳에서 1시간 동안 350rpm으로 흔든다.
3.4 사용하기 전에 저조도(low light) 조건에서 기증자 믹스를 준비한다. 모든 웰에 도너(donor) 믹스 5 μL를 분배한다. 쉐이커에서 잘 혼합하고, 알루미늄 호일로 밀봉 및 포장하고, 어두운 곳에서 실온에서 1.5시간 동안 항온처리한다.
3.5 18.5μL 혼합물을 OptiPlate 384로 옮기고, Envision을 사용하여 판독한다.
IC50 데이터는 표 6 및 표 7 안에 내포되어 있었다.
표 6. EGFR 포스포릴화(pEGFR)에서 EGFR 활성 및억제제 활성 에대한 IC50 데이터 1
Figure pct01757
Figure pct01758
Figure pct01759
Figure pct01760
Figure pct01761
Figure pct01762
Figure pct01763
Figure pct01764
Figure pct01765
Figure pct01766
1 "+++" 는 IC50 < 100 nM임을 나타낸다;
"++"는 100 nM <= IC50 < 1000 nM임을 나타낸다;
"+"는 IC50 >= 1000 nM임을 나타낸다.
"NA"는 해당 화합물의 경우 IC50 데이터가 없음을 나타낸다.
표 7. EGFR 포스포릴화(pEGFR)에서EGFR 활성 및 억제제 활성에 대한 IC50 데이터 1 - 계속
Figure pct01767
Figure pct01768
1 "+++" 는 IC50 < 100 nM임을 나타낸다;
"++"는 100 nM <= IC50 < 1000 nM임을 나타낸다;
"+"는 IC50 >= 1000 nM임을 나타낸다.
"NA"는 해당 화합물의 경우 IC50 데이터가 없음을 나타낸다.
SEQUENCE LISTING <110> Scorpion Therapeutics, Inc. <120> METHODS FOR TREATING CANCER <130> 50006-0060WO1 <150> 63/089,965 <151> 2020-10-09 <150> 63/151,468 <151> 2021-02-19 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1210 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Mature Human EGFR <400> 1 Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala 1 5 10 15 Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Val Cys Gln 20 25 30 Gly Thr Ser Asn Lys Leu Thr Gln Leu Gly Thr Phe Glu Asp His Phe 35 40 45 Leu Ser Leu Gln Arg Met Phe Asn Asn Cys Glu Val Val Leu Gly Asn 50 55 60 Leu Glu Ile Thr Tyr Val Gln Arg Asn Tyr Asp Leu Ser Phe Leu Lys 65 70 75 80 Thr Ile Gln Glu Val Ala Gly Tyr Val Leu Ile Ala Leu Asn Thr Val 85 90 95 Glu Arg Ile Pro Leu Glu Asn Leu Gln Ile Ile Arg Gly Asn Met Tyr 100 105 110 Tyr Glu Asn Ser Tyr Ala Leu Ala Val Leu Ser Asn Tyr Asp Ala Asn 115 120 125 Lys Thr Gly Leu Lys Glu Leu Pro Met Arg Asn Leu Gln Glu Ile Leu 130 135 140 His Gly Ala Val Arg Phe Ser Asn Asn Pro Ala Leu Cys Asn Val Glu 145 150 155 160 Ser Ile Gln Trp Arg Asp Ile Val Ser Ser Asp Phe Leu Ser Asn Met 165 170 175 Ser Met Asp Phe Gln Asn His Leu Gly Ser Cys Gln Lys Cys Asp Pro 180 185 190 Ser Cys Pro Asn Gly Ser Cys Trp Gly Ala Gly Glu Glu Asn Cys Gln 195 200 205 Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg 210 215 220 Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys 225 230 235 240 Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp 245 250 255 Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro 260 265 270 Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly 275 280 285 Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His 290 295 300 Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu 305 310 315 320 Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val 325 330 335 Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn 340 345 350 Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp 355 360 365 Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr 370 375 380 Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu 385 390 395 400 Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp 405 410 415 Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln 420 425 430 His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu 435 440 445 Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser 450 455 460 Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu 465 470 475 480 Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu 485 490 495 Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro 500 505 510 Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn 515 520 525 Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly 530 535 540 Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro 545 550 555 560 Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro 565 570 575 Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val 580 585 590 Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp 595 600 605 Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys 610 615 620 Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly 625 630 635 640 Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu 645 650 655 Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met Arg Arg Arg His 660 665 670 Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg Glu Leu 675 680 685 Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala Leu Leu 690 695 700 Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu Gly Ser 705 710 715 720 Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu Gly Glu 725 730 735 Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala Thr Ser 740 745 750 Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser 755 760 765 Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser 770 775 780 Thr Val Gln Leu Ile Thr Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu Asp 785 790 795 800 Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn 805 810 815 Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg 820 825 830 Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro 835 840 845 Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala 850 855 860 Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp 865 870 875 880 Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp 885 890 895 Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser 900 905 910 Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu 915 920 925 Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr 930 935 940 Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys 945 950 955 960 Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln 965 970 975 Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro 980 985 990 Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp Met Asp 995 1000 1005 Asp Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly Phe 1010 1015 1020 Phe Ser Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu 1025 1030 1035 Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn 1040 1045 1050 Gly Leu Gln Ser Cys Pro Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg 1055 1060 1065 Tyr Ser Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp 1070 1075 1080 Asp Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro 1085 1090 1095 Lys Arg Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn Pro Val Tyr His Asn Gln 1100 1105 1110 Pro Leu Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro 1115 1120 1125 His Ser Thr Ala Val Gly Asn Pro Glu Tyr Leu Asn Thr Val Gln 1130 1135 1140 Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala His Trp Ala 1145 1150 1155 Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gln 1160 1165 1170 Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys Pro Asn Gly Ile Phe Lys 1175 1180 1185 Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro Gln 1190 1195 1200 Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala 1205 1210 <210> 2 <211> 1255 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Mature Human HER2 <400> 2 Met Glu Leu Ala Ala Leu Cys Arg Trp Gly Leu Leu Leu Ala Leu Leu 1 5 10 15 Pro Pro Gly Ala Ala Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys 20 25 30 Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His 35 40 45 Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr 50 55 60 Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val 65 70 75 80 Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu 85 90 95 Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr 100 105 110 Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro 115 120 125 Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser 130 135 140 Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln 145 150 155 160 Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn 165 170 175 Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys 180 185 190 His Pro Cys Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser 195 200 205 Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys 210 215 220 Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys 225 230 235 240 Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu 245 250 255 His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val 260 265 270 Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg 275 280 285 Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu 290 295 300 Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln 305 310 315 320 Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys 325 330 335 Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu 340 345 350 Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys 355 360 365 Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp 370 375 380 Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe 385 390 395 400 Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro 405 410 415 Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg 420 425 430 Gly Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu 435 440 445 Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly 450 455 460 Leu Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val 465 470 475 480 Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr 485 490 495 Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His 500 505 510 Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys 515 520 525 Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys 530 535 540 Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys 545 550 555 560 Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys 565 570 575 Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp 580 585 590 Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu 595 600 605 Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln 610 615 620 Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys 625 630 635 640 Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr Ser Ile Ile Ser 645 650 655 Ala Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe Gly 660 665 670 Ile Leu Ile Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met Arg 675 680 685 Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly 690 695 700 Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu 705 710 715 720 Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys 725 730 735 Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile 740 745 750 Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu 755 760 765 Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg 770 775 780 Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu 785 790 795 800 Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg 805 810 815 Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala Lys Gly 820 825 830 Met Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala 835 840 845 Arg Asn Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe 850 855 860 Gly Leu Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp 865 870 875 880 Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu Arg 885 890 895 Arg Arg Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val 900 905 910 Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala 915 920 925 Arg Glu Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro 930 935 940 Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met 945 950 955 960 Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu Phe 965 970 975 Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn Glu 980 985 990 Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu Asp Ser Thr Phe Tyr Arg Ser Leu 995 1000 1005 Leu Glu Asp Asp Asp Met Gly Asp Leu Val Asp Ala Glu Glu Tyr 1010 1015 1020 Leu Val Pro Gln Gln Gly Phe Phe Cys Pro Asp Pro Ala Pro Gly 1025 1030 1035 Ala Gly Gly Met Val His His Arg His Arg Ser Ser Ser Thr Arg 1040 1045 1050 Ser Gly Gly Gly Asp Leu Thr Leu Gly Leu Glu Pro Ser Glu Glu 1055 1060 1065 Glu Ala Pro Arg Ser Pro Leu Ala Pro Ser Glu Gly Ala Gly Ser 1070 1075 1080 Asp Val Phe Asp Gly Asp Leu Gly Met Gly Ala Ala Lys Gly Leu 1085 1090 1095 Gln Ser Leu Pro Thr His Asp Pro Ser Pro Leu Gln Arg Tyr Ser 1100 1105 1110 Glu Asp Pro Thr Val Pro Leu Pro Ser Glu Thr Asp Gly Tyr Val 1115 1120 1125 Ala Pro Leu Thr Cys Ser Pro Gln Pro Glu Tyr Val Asn Gln Pro 1130 1135 1140 Asp Val Arg Pro Gln Pro Pro Ser Pro Arg Glu Gly Pro Leu Pro 1145 1150 1155 Ala Ala Arg Pro Ala Gly Ala Thr Leu Glu Arg Pro Lys Thr Leu 1160 1165 1170 Ser Pro Gly Lys Asn Gly Val Val Lys Asp Val Phe Ala Phe Gly 1175 1180 1185 Gly Ala Val Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Thr Pro Gln Gly Gly Ala 1190 1195 1200 Ala Pro Gln Pro His Pro Pro Pro Ala Phe Ser Pro Ala Phe Asp 1205 1210 1215 Asn Leu Tyr Tyr Trp Asp Gln Asp Pro Pro Glu Arg Gly Ala Pro 1220 1225 1230 Pro Ser Thr Phe Lys Gly Thr Pro Thr Ala Glu Asn Pro Glu Tyr 1235 1240 1245 Leu Gly Leu Asp Val Pro Val 1250 1255

Claims (521)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염:
    Figure pct01769

    화학식 (I)
    이때:
    링 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
    ㆍ
    Figure pct01770
    , 이때:
    o 각 X b 는 독립적으로 X 1 , R c , 또는 H이며; 그리고
    o 각 X a 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H, 할로; 시아노; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''이며; 그리고 -SF5;
    ㆍ 2-피리딜 또는 3-피리딜, 각각 임의선택적으로 X 1 로 치환되고, 1-4개의 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
    ㆍ 2-피리도닐 또는 4-피리도닐, 각각 임의선택적으로 X 1 로 치환되고, 1-4개의 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;이때 상기 링 질소 원자는 임의선택적으로 R d 로 치환되며;
    ㆍ 6개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 2-4개 링 원자는 각각 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
    ㆍ 5개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며;
    ㆍ 7-10개 링 원자가 내포된 이환 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환되며; 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 더 치환되며;
    ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 각각은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 더 치환되며;
    ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    ㆍ X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R c 로 임의선택적으로 더 치환된, C6-10 아릴;
    X 1 은 -(X 2 ) m -L 1 -R 5 이며, 이때: m은 0 또는 1이며;
    X 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
    ㆍ -O-, -N(R N )-, 또는 -S(O)0-2;
    ㆍ
    Figure pct01771
    ;
    ㆍ 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -C2-6 알케닐렌;
    ㆍ -C(=O)O-*, -C(=O)N(R N )-*, 또는 -S(O)1-2N(R N )-*;
    ㆍ -OC(=O)-*, -N(R N )C(=O)-*, 또는 -N(R N )S(O)1-2-*이며; 그리고
    ㆍ -OC(=O)N(R N )-*, -N(R N )C(=O)O-*, -N(R N )C(=O)N(R N )-*, 또는 -N(R N )S(O)1-2N(R N )-*,
    이때 상기 별표는 L 1 에 부착되는 점을 나타내고;
    L 1 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 결합 및 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌.
    R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
    ㆍ H;
    ㆍ 할로;
    ㆍ -OH;
    ㆍ -NR e R f ;
    ㆍ -C1-6 알콕시 또는 -S(O)0-2(C1-6 알킬), 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
    ㆍ -R g ;
    ㆍ -L 5 -R g ;
    ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y 이며; 그리고
    ㆍ -L 5 -R g2 -R W 또는 -L 5 -R g2 -R Y ;
    단서 조항으로:
    L 1 이 결합인 경우, 그러면 R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H, -R g , -R g2 -R W , 및 -R g2 -R Y 이며; 그리고
    X 1 은 H, -OH, 또는 NH2이 아니며;
    L 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -O-, -S(O)0-2, -NH-, 및 -N(R d )-;
    R W 는 -L W -W이며,
    이때 L W 는 C(=O), S(O)1-2, OC(=O)*, NHC(=O)*, NR d C(=O)*, NHS(O)1-2*, 또는 NR d S(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착 지점을 나타내며, 그리고
    W는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
    ㆍ W는 C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; 또는 C3-10 알레닐이며, 이들 각각은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, R g 로 추가적으로 임의선택적으로 치환되며, 이때 W 는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착되고, 이로 인하여 α, β불포화 시스템이 제공되며; 그리고
    ㆍ 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 바이사이클로[x.y.0]사이클로알킬, 이때 x는 1 또는 2이며; 그리고 y는 1 ~ 6의 정수이며;
    R Y 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -R g 및 -(L g ) g-R g ;
    각 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 할로; -OH; -C(O)OH 또는 -C(O)NH2; -CN; -R b ; -L b -R b ; -NR e R f ; -R g ; -(L g ) g-R g ; -(L g ) g -R W ; -(L g ) g -R g2 -R W 이며; 그리고 -C1-6 알콕시 또는 -C1-6 티오알콕시, 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, 단서 조항으로 R 1c 는 할로, -CN, 또는 -C(O)OH이 아니거나; 또는
    변수 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 중 임의의 두개 변수는 각각 이에 부착된 링 B 링 원자들과 함께 3-12개 링 원자의 융합된 포화된 또는 불포화된 링을 형성하고;
    ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 헤테로원자 (-N(R 1c )-에 추가적으로, -N(R 1c )-가 상기 융합된 포화된 또는 불포화된 링의 일부를 형성함)로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2;로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 또는
    R 2a 와 R 2b 중 하나, 그리고 R 3a 와 R 3b 중 하나는 복합되어, 이것들이 부착된 링 B 원자 사이에 이중 결합을 형성하고;
    링 A는 R g 이며;
    R 4 및 R 7 은 독립적으로 H 또는 R d 이며;
    각 R a 는 다음 -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    각 R b 는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이며, 이들 각각은 1-6개의 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
    각 L b 는 독립적으로 C(=O); C(=O)O; S(O)1-2; C(=O)NH*; C(=O)NR d *; S(O)1-2NH*; 또는 S(O)1-2N(R d )*, 이때 상기 별표는 R b 에 부착점을 나타내며;
    각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; 및 -SF5;
    각 R d 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
    각 R e 및 R f 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 치환체들로 임의선택적으로 치환된 1-3개 C1-6 알킬, 각 치환체는 NR'R'', -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
    각 R g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
    ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
    ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
    ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
    각 L g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d , -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
    각 g는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
    각 R g2 는 이가(divalent) R g 그룹이며;
    각 R' 및 R''는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH이며; 그리고 C1-4 알킬이며; 그리고
    각 R N 은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬이며,
    단서 조항으로, 다음 중 하나 또는 그 이상이 적용되는 것이 제공된다:
    ㆍ R 2a 및 R 2b 는 H 또는 메틸이며; R 3a 및 R 3b 는 H이며; 링 C는
    Figure pct01772
    이며; 그리고 X b 는 H, 메틸, NH2, NHC(=O)Me, NHC(=O)iPr, NHC(=O)NHEt,
    Figure pct01773
    ,
    Figure pct01774
    인 경우, 그러면 링 A는 치환안된 페닐은 아니며;
    ㆍ R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 가 각각 H이고; 링 C는
    Figure pct01775
    이며; 그리고 X a 는 메틸 또는 F인 경우, 그러면 링 A는 치환안된 페닐이 아니며;
    ㆍ R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 가 각각 H이며; 링 C는
    Figure pct01776
    인 경우, 그러면 링 A는 4-플루오로페닐이 아니고; 그리고
    ㆍ 상기 화합물은 다음의 것이 아니다:
    Figure pct01777
    ,
    Figure pct01778
    , 또는
    Figure pct01779
    .
  2. 청구항 1에 있어서, 이때 링 C는 6개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 2-4개 링 원자는 각각 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 링 C는 6개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 2-3개 링 원자는 각각 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-3개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  4. 청구항 1-3 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 1-3개 R cA 로 임의선택적으로 치환된 피리미딜, 이를 테면, 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된 피리미딜이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  5. 청구항 1-4 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C 는
    Figure pct01780
    , 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고 n 는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  6. 청구항 1-5 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C 는
    Figure pct01781
    , 이를 테면,
    Figure pct01782
    인, 화합물.
  7. 청구항 1-5 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C 는
    Figure pct01783
    , 이를 테면,
    Figure pct01784
    인, 화합물.
  8. 청구항 1-6 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C 는
    Figure pct01785
    , 이때 R cA 는 C1-3 알킬 임의선택적으로 치환된 1-3개의 독립적으로 선택된 할로인, 예를 들면, 링 C 는
    Figure pct01786
    인, 화합물.
  9. 청구항 1-4 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C 는
    Figure pct01787
    인, 화합물.
  10. 청구항 1-3 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된 트리아지닐이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c , 이를 테면, 이때 링 C 는
    Figure pct01788
    , 이를 테면,
    Figure pct01789
    인, 화합물.
  11. 청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 링 C는 6개 링 원자가 내포된 헤테로아릴, 이때 2-3개 링 원자는 각각 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 치환되며, 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  12. 청구항 1-2 또는 11 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 X 1 로 치환되며, 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환된 피리미딜이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  13. 청구항 1-2 또는 11-12 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C 는
    Figure pct01790
    이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고 n은 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  14. 청구항 1-2 또는 11-13 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는
    Figure pct01791
    인, 화합물.
  15. 청구항 1-2 또는 11-12 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는
    Figure pct01792
    이며, 이때 n은 0, 1, 또는 2이며; 그리고 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c , 이를 테면, 이때 링 C 는
    Figure pct01793
    인, 화합물.
  16. 청구항 1에 있어서, 이때 링 C는 7-10개의 링 원자가 내포된 이환 헤테로아릴이며, 이때 14개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  17. 청구항 1 또는 16에 있어서, 이때 링 C는 9-10개의 링 원자가 내포된 이환 헤테로아릴이며, 이때 14개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  18. 청구항 1 또는 16-17 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 9-10개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2,로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  19. 청구항 17 또는 18에 있어서, 이때 링 C는
    Figure pct01794
    6-개 구성원자로 된 링을 통하여 연결된, 화합물.
  20. 청구항 1 또는 16-19 중 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C 는
    Figure pct01795
    이며; 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, n은 0, 1, 또는 2이며; 그리고 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  21. 청구항 20에 있어서, 이때 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  22. 청구항 1 또는 16-21 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는
    다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01796
    ,
    Figure pct01797
    ,
    Figure pct01798
    ,
    Figure pct01799
    ,
    Figure pct01800
    ,
    Figure pct01801
    , 및
    Figure pct01802
    , 이때 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  23. 청구항 1 또는 16-21 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01803
    ,
    Figure pct01804
    ,
    Figure pct01805
    ,
    Figure pct01806
    ,
    Figure pct01807
    ,
    Figure pct01808
    ,
    Figure pct01809
    ,
    Figure pct01810
    ,
    Figure pct01811
    ,
    Figure pct01812
    , 및
    Figure pct01813
    ,
    이때 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  24. 청구항 1, 16-21, 또는 청구항 23중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는
    Figure pct01814
    또는
    Figure pct01815
    이며, 이때 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  25. 청구항 1, 16-21, 또는 청구항 23 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는
    Figure pct01816
    또는
    Figure pct01817
    이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  26. 청구항 1, 16-21, 또는 청구항 23 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01818
    ,
    Figure pct01819
    ,
    Figure pct01820
    , 및
    Figure pct01821
    ,
    이때:
    각 R cA 는 할로; NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬; 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬; C1-4 알콕시로 치환된 C1-3 알킬; 그리고 C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    이를 테면, 이때 각 R cA 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택되며: C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬; 그리고 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬.
  27. 청구항 20에 있어서, 이때 링 D는 6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  28. 청구항 1, 16-20, 또는 27 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01822
    ,
    Figure pct01823
    ,
    Figure pct01824
    (예를 들면,
    Figure pct01825
    ),
    Figure pct01826
    (예를 들면,
    Figure pct01827
    ),
    Figure pct01828
    ,
    Figure pct01829
    ,
    Figure pct01830
    ,
    Figure pct01831
    ,
    Figure pct01832
    ,
    Figure pct01833
    ,
    Figure pct01834
    , 및
    Figure pct01835
    ,
    이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며,
    이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  29. 청구항 1 또는 16-19 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는
    Figure pct01836
    이며;
    링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며,
    이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, n은 0 또는 1이며; 그리고 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  30. 청구항 29에 있어서, 이때 링 D는 6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  31. 청구항 1, 16-19, 또는 29-30 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01837
    ,
    Figure pct01838
    ,
    Figure pct01839
    (예를 들면,
    Figure pct01840
    ),
    Figure pct01841
    , 및
    Figure pct01842
    ,
    이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  32. 청구항 29에 있어서, 이때 링 D는 5개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  33. 청구항 1, 16-19, 29, 또는 32 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01843
    ,
    Figure pct01844
    ,
    Figure pct01845
    ,
    Figure pct01846
    ,
    Figure pct01847
    , 및
    Figure pct01848
    ,
    이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  34. 청구항 1 또는 16-19 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01849
    ,
    Figure pct01850
    ,
    Figure pct01851
    ,
    Figure pct01852
    ,
    Figure pct01853
    ,
    Figure pct01854
    , 및
    Figure pct01855
    , 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  35. 청구항 17 또는 18에 있어서, 이때 링 C는
    Figure pct01856
    5-개 구성원자로 된 링을 통하여 연결된, 화합물.
  36. 청구항 1, 16-18, 또는 35 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01857
    ,
    Figure pct01858
    ,
    Figure pct01859
    ,
    Figure pct01860
    ,
    Figure pct01861
    ,
    Figure pct01862
    ,
    Figure pct01863
    ,
    Figure pct01864
    ,
    Figure pct01865
    ,
    Figure pct01866
    ,
    Figure pct01867
    , 및
    Figure pct01868
    ,
    이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  37. 청구항 1 또는 16-17 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 9-10개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 으로 치환되며, 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  38. 청구항 1, 16-17, 19, 또는 37 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 이며;
    링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, n은 0, 1, 또는 2이며; 그리고 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  39. 청구항 38에 있어서, 이때 링 D는 5개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  40. 청구항 1, 16-17, 19, 또는 37-39 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01870
    ,
    Figure pct01871
    ,
    Figure pct01872
    , 및
    Figure pct01873
    ,
    이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  41. 청구항 1, 17, 또는 37 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    ,
    Figure pct01875
    ,
    Figure pct01876
    ,
    Figure pct01877
    , 및
    Figure pct01878
    , 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  42. 청구항 1, 17, 37, 또는 41 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는
    Figure pct01879
    인, 화합물.
  43. 청구항 1, 17, 37, 또는 41 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는
    Figure pct01880
    인, 화합물.
  44. 청구항 1, 17, 37, 또는 41 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는
    Figure pct01881
    이며, 이때 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  45. 청구항 38에 있어서, 이때 링 D는 5개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  46. 청구항 1, 16-17, 19, 37-38, 또는 45 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01882
    ,
    Figure pct01883
    ,
    Figure pct01884
    ,
    Figure pct01885
    , 및
    Figure pct01886
    ,
    이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  47. 청구항 1, 16-17, 19, 또는 37 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는
    Figure pct01887
    이며; 링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, n2는 0 또는 1이며; 그리고 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  48. 청구항 47에 있어서, 이때 링 D는 5개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  49. 청구항 1, 16-17, 19, 또는 47-48 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01888
    ,
    Figure pct01889
    , 및
    Figure pct01890
    ,
    이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  50. 청구항 47에 있어서, 이때 링 D는 5개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  51. 청구항 1에 있어서, 이때 링 C는 5개의 링 원자가 내포된 헤테로아릴이며, 이때 14개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  52. 청구항 1 또는 51에 있어서, 청구항 1에 있어서, 이때 링 C는 5개의 링 원자가 내포된 헤테로아릴이며, 이때 14개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  53. 청구항 1 또는 51-52 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물: 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 링 질소 원자는 R d 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  54. 청구항 1 또는 51-53 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01891
    ,
    Figure pct01892
    ,
    Figure pct01893
    ,
    Figure pct01894
    ,
    Figure pct01895
    (예를 들면,
    Figure pct01896
    ),
    Figure pct01897
    , 및
    Figure pct01898
    .
  55. 청구항 1 또는 51에 있어서, 청구항 1에 있어서, 이때 링 C는 5개의 링 원자가 내포된 헤테로아릴이며, 이때 14개 링 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 X 1 으로 치환되며, 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  56. 청구항 1, 51, 또는 55 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물: 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴, 이들 각각은 X 1 으로 치환되며, 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 링 질소 원자는 R d 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이고, 이를 테면, 이때 링 C 는
    Figure pct01899
    이다.
  57. 청구항 1에 있어서, 이때 링 C는 2-피리도닐 또는 4-피리도닐이며, 이들 각각 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 상기 링 질소 원자는 R d 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  58. 청구항 1 또는 57에 있어서, 이때 링 C는 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환된 2-피리도닐이며, 이때 상기 링 질소 원자는 R d 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  59. 청구항 1 또는 57-58 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환된 2-피리도닐이며, 이때 상기 링 질소 원자는 R d 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c , 이를 테면, 이때 링 C는
    Figure pct01900
    또는
    Figure pct01901
    인, 화합물.
  60. 청구항 1에 있어서, 이때 링 C는
    Figure pct01902
    인, 화합물.
  61. 청구항 1 또는 60에 있어서, 이때 링 C는
    Figure pct01903
    인, 화합물.
  62. 청구항 1 또는 60에 있어서, 이때 링 C는
    Figure pct01904
    , 이를 테면,
    Figure pct01905
    인, 화합물.
  63. 청구항 1 또는 60에 있어서, 이때 링 C는
    Figure pct01906
    이며, 이때 R cA 는 독립적으로 선택된 R c , 이를 테면, 이때 링 C는
    Figure pct01907
    인, 화합물.
  64. 청구항 1 또는 63에 있어서, 이때 각 X a 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물: H; 할로이며; 그리고 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬.
  65. 청구항 1 또는 63-64 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X a 중 1-2개, 이를 테면, 하나는 독립적으로 H 이외의 치환체인, 화합물.
  66. 청구항 1 또는 63-64 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X a 의 한 가지 경우는 할로, 이를 테면, -F 또는 -Cl인, 화합물.
  67. 청구항 1 또는 63-66 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X a 의 한 가지 경우는 -F인, 화합물.
  68. 청구항 1 또는 63-65 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X a 의 한 가지 경우는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬 화합물.
  69. 청구항 1 또는 63-65, 또는 68 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X a 의 한 가지 경우는 1-3개의 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -CF3 또는 -CHF2로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬인, 화합물.
  70. 청구항 1 또는 63-64 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 각 X a 는 -H인, 화합물.
  71. 청구항 1 또는 60-61 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 C는
    Figure pct01908
    이며; 이때 X a 는 -F; -Cl; -H 그리고 임의선택적으로 치환된 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬로 구성된 군에서 선택된, 화합물.
  72. 청구항 71에 있어서, 이때 X a 는 -F인, 화합물.
  73. 청구항 71에 있어서, 이때 X a 는 -Cl인, 화합물.
  74. 청구항 71에 있어서, 이때 X a 는 -H인, 화합물.
  75. 청구항 71에 있어서, 이때 X a 는 1-3개의 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -CF3 또는 -CHF2로 치환된 C1-3 알킬인, 화합물.
  76. 청구항 1에 있어서, 이때 링 C는 X 1 로 임의선택적으로 치환된, 그리고 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환된 C6-10 아릴이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  77. 청구항 1 또는 76에 있어서, 이때 링 C는 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환된 페닐이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며, 이를 테면, 이때 링 C는
    Figure pct01909
    , 이를 테면,
    Figure pct01910
    인, 화합물.
  78. 청구항 1에 있어서, 이때 링 C는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 옥소 및 R cA 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  79. 청구항 1 또는 78에 있어서, 이때 링 C는 4-8개, 이를 테면, 5-6개 링 원자이 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴은 X 1 로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 옥소 및 R cA 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며, 이를 테면, 이때 링 C 는
    Figure pct01911
    인, 화합물.
  80. 청구항 1-79 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 m은 1인, 화합물.
  81. 청구항 1-80 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물: -O-, -N(R N )-, 및 -S(O)0-2.
  82. 청구항 1-81 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -N(R N )-인, 화합물.
  83. 청구항 1-82 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -N(H)-인, 화합물.
  84. 청구항 1-81 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -O-인, 화합물.
  85. 청구항 1-80 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물: -OC(=O)-*, -N(R N )C(=O)-*, 및 -N(R N )S(O)1-2-*.
  86. 청구항 1-80 또는 85 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -N(R N )C(=O)-*인, 화합물.
  87. 청구항 1-80 또는 85-86 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -N(H)C(=O)-*인, 화합물.
  88. 청구항 1-80 또는 85 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -N(R N )S(O)2-*, 이를 테면, -NHS(O)2-인, 화합물.
  89. 청구항 1-57 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물: -OC(=O)N(R N )-*, -N(R N )C(=O)O-*, -N(R N )C(=O)N(R N )-*, 및 -N(R N )S(O)1-2N(R N )-*.
  90. 청구항 1-80 또는 89 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -N(R N )C(=O)O-*, 이를 테면, -N(H)C(=O)O-*인, 화합물.
  91. 청구항 1-80 또는 89 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -N(R N )C(=O)N(R N )-*, 이를 테면, -N(H)C(=O)N(H)-*인, 화합물.
  92. 청구항 1-80 또는 89 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -C(=O)O-*, -C(=O)N(R N )-*, 또는 -S(O)1-2N(R N )-*인, 화합물.
  93. 청구항 1-80 또는 92 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -C(=O)N(R N )-*, 이를 테면, -C(=O)N(H)-*인, 화합물.
  94. 청구항 1-80 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는
    Figure pct01912
    인, 화합물.
  95. 청구항 1-80 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌인, 화합물.
  96. 청구항 1-80 또는 95 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는
    Figure pct01913
    인, 화합물.
  97. 청구항 1-79 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 m은 0인, 화합물.
  98. 청구항 1-97 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 L 1 는 결합인, 화합물.
  99. 청구항 1-97 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 L 1 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌인, 화합물.
  100. 청구항 1-97 또는 99 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 L 1 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌, 이를 테면, 이때 L 1 는 치환안된 C1-3 알킬렌인, 화합물.
  101. 청구항 1-97 또는 99-100 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 L 1 는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CF2-, 또는 -CH(Me)-이며, 이를 테면, 이때 L 1 는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-인, 화합물.
  102. 청구항 1-97 또는 99 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 L 1 은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 분지형 C3-6 알킬렌이며, 이를 테면, 이때 L 1 은
    Figure pct01914
    또는
    Figure pct01915
    이며, 이때 aa 는 R 5 에 접착점인, 화합물.
  103. 청구항 1-97 또는 99-102 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -C1-6 알콕시 또는 -S(O)0-2(C1-6 알킬), 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  104. 청구항 1-97 또는 99-103 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된, -C1-6 알콕시인, 화합물.
  105. 청구항 1-97 또는 99-104 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -C1-3 알콕시, 이를 테면, 메톡시인, 화합물.
  106. 청구항 1-102 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 H 또는 할로, 이를 테면, 이때 R 5 는 H 또는 -F인, 화합물.
  107. 청구항 1-102 또는 106 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 H인, 화합물.
  108. 청구항 1-97 또는 99-102 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -OH 또는 -NR e R f 인, 화합물.
  109. 청구항 1-97, 99-102, 또는 108중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -OH인, 화합물.
  110. 청구항 1-97 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -R g 인, 화합물.
  111. 청구항 1-97 또는 110 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴.
  112. 청구항 1-97 또는 110-111 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴인, 화합물.
  113. 청구항 1-97 또는 110-112 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  114. 청구항 1-102 또는 110-113 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 1-2개 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -F로 임의선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  115. 청구항 1-97 또는 110-111 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  116. 청구항 1-97, 110-111, 또는 115 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 5-6개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  117. 청구항 1-97, 110-111, 또는 115-116 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 6개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 R 5 는
    Figure pct01916
    ,
    Figure pct01917
    , 또는
    Figure pct01918
    인, 화합물.
  118. 청구항 1-97, 110-111, 또는 115-116 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 5개 링 원자가 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개, 이를 테면, 2-4개 링 원자는 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로 원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 R 5 는
    Figure pct01919
    ,
    Figure pct01920
    ,
    Figure pct01921
    , 또는
    Figure pct01922
    인, 화합물.
  119. 청구항 1-97 또는 110 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
  120. 청구항 1-97, 110, 또는 119 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  121. 청구항 1-97, 110, 또는 119-120 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 C3-10 사이클로알킬, 이를 테면, 1-4개 R c 로 의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬이며, 이를 테면, 이때 R 5 는 사이클로프로필인, 화합물.
  122. 청구항 1-97, 110, 또는 119 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐이며, 이때 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  123. 청구항 1-97, 110, 119, 또는 122 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 4-8개, 이를 테면, 4-6개 링 원자가 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 이중 1-3개 링 원자는 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며 이때 상기 헤테로시클릴은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 R 5 는
    Figure pct01923
    ,
    Figure pct01924
    ,
    Figure pct01925
    이를 테면,
    Figure pct01926
    , 또는
    Figure pct01927
    인, 화합물.
  124. 청구항 1-97 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물: -R g2 -R W 및 -R g2 -R Y .
  125. 청구항 1-97, 또는 124 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -R g2 -R Y 인, 화합물.
  126. 청구항 124 또는 125에 있어서, 이때 R 5 에 있는 -R g2 그룹은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌인, 화합물.
  127. 청구항 124-126 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 에 있는 -R g2 그룹은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 페닐렌인, 화합물.
  128. 청구항 124-127 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 에 있는 -R g2 그룹은 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌이며, 이들 각각은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 -R g2 는
    Figure pct01928
    ,
    Figure pct01929
    ,
    Figure pct01930
    , 또는
    Figure pct01931
    이며, 이때 bb 는 R Y 에 접착점인, 화합물.
  129. 청구항 101-105 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 에 있는 R Y 그룹은 -R g 인, 화합물.
  130. 청구항 124-129 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 에 있는 R Y 그룹은 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  131. 청구항 124-130 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 에 있는 R Y 그룹은 4-8개, 이를 테면, 4-6개 링 원자가 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 R Y 는
    Figure pct01932
    인, 화합물.
  132. 청구항 1-97 또는 99-102 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -L 5 -R g 인, 화합물.
  133. 청구항 1-97, 99-102, 또는 132 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -O-R g 인, 화합물.
  134. 청구항 1-97, 99-102, 또는 132-133 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -O-(C6-10 아릴)이며, 이때 C6-10 아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  135. 청구항 1-97, 99-102, 또는 132-134 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -O-페닐이며, 이때 상기 페닐은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 R 5 는
    Figure pct01933
    인, 하합물.
  136. 청구항 1-79 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 1 는 -(X 2 ) m -L 1 -R 5 이며, 이때:
    ㆍ m은 0 또는 1이며;
    ㆍ X 2 는 -N(R N )- 또는 -O-이며;
    ㆍ L 1 은 결합 또는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
    ㆍ R 5 는 -R g 이다.
  137. 청구항 1-79 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 1 는 -X 2 -L 1 -R 5 이며, 이때:
    ㆍ X 2 는 -N(R N )C(=O)-*, -N(R N )S(O)2-*, -N(R N )C(=O)O-*, 또는 N(R N )C(=O)N(R N )*이며;
    ㆍ L 1 은 결합 또는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
    ㆍ R 5 는 -R g 이다.
  138. 청구항 1-79 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 1 는 -X 2 -L 1 -R 5 인, 화합물, 이때:
    ㆍ X 2 는
    Figure pct01934
    또는
    Figure pct01935
    이며;
    ㆍ L 1 은 결합 또는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
    ㆍ R 5 는 -R g 이다.
  139. 청구항 136-138 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐, 이를 테면, 이때 R 5 는 1-2개 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -F로 임의선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  140. 청구항 136-138 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 6개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 R 5 는
    Figure pct01936
    ,
    Figure pct01937
    , 또는
    Figure pct01938
    인, 화합물.
  141. 청구항 136-138 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 5개 링 원자가 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개, 이를 테면, 2-4개 링 원자는 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로 원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 R 5 는
    Figure pct01939
    ,
    Figure pct01940
    ,
    Figure pct01941
    , 또는
    Figure pct01942
    인, 화합물.
  142. 청구항 136-138 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 C3-10 사이클로알킬, 이를 테면, 1-4개 R c 로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬이며, 이를 테면, 이때 R 5 는 사이클로프로필인, 화합물.
  143. 청구항 136-138 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 4-8개, 이를 테면, 4-6개 링 원자가 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 이중 1-3개 링 원자는 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며 이때 상기 헤테로시클릴은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 R 5 는
    Figure pct01943
    ,
    Figure pct01944
    ,
    Figure pct01945
    , 이를 테면,
    Figure pct01946
    , 또는
    Figure pct01947
    인, 화합물.
  144. 청구항 1-79 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 1 는 -(X 2 ) m -L 1 -R 5 인, 화합물, 이때:
    ㆍ m은 0 또는 1이며;
    ㆍ X 2 는 -N(R N )- 또는 -O-이며;
    ㆍ L 1 은 결합 또는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
    ㆍ R 5 는 -R g2 -R Y 이다.
  145. 청구항 144에 있어서, 이때 R 5 에 있는 -R g2 그룹은 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌이며, 이들 각각은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 -R g2 는
    Figure pct01948
    ,
    Figure pct01949
    ,
    Figure pct01950
    , 또는
    Figure pct01951
    이며, 이때 bb 는 R Y 에 접착점인, 화합물.
  146. 청구항 144 또는 145에 있어서, 이때 R 5 에 있는 R Y 그룹은 -R g 인, 화합물.
  147. 청구항 144-146 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 에 있는 R Y 그룹은 4-8개, 이를 테면, 4-6개 링 원자가 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 R Y 는
    Figure pct01952
    인, 화합물.
  148. 청구항 1-79 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 1 는 -X 2 -L 1 -R 5 인, 화합물, 이때:
    ㆍ X 2 는 -N(R N )-, -O-, -N(R N )C(=O)-*, -N(R N )S(O)2-, -N(R N )C(=O)O-*, 또는 -N(R N )C(=O)N(R N )-*이며;
    ㆍ L 1 은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며, 그리고
    ㆍ R 5 는 H, 할로, 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 -OH이다.
  149. 청구항 148에 있어서, 이때 R 5 는 H인, 화합물.
  150. 청구항 148에 있어서, 이때 R 5 는 할로, 이를 테면, -F인, 화합물.
  151. 청구항 148에 있어서, 이때 R 5 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 이를 테면, 이때 R 5 는 C1-3 알콕시, 이를 테면, 메톡시인, 화합물.
  152. 청구항 148에 있어서, 이때 R 5 는 -OH인, 화합물.
  153. 청구항 136 또는 139-147 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 m은 0인, 화합물.
  154. 청구항 136 또는 139-147 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 m은 1인, 화합물.
  155. 청구항 136, 139-152, 또는 154 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -N(R N )-, 이를 테면, N(H)인, 화합물.
  156. 청구항 136, 139-152 또는 154 중 임의의 어느 한 항에 있어서, , 이때 X 2 는 -O-인, 화합물.
  157. 청구항 137, 139-143, 또는 148-152 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -N(R N )C(=O)-*, 이를 테면, -N(H)C(=O)-*인, 화합물.
  158. 청구항 137, 139-143, 또는 148-152 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -N(R N )S(O)2-, 이를 테면, -N(H)S(O)2-*인, 화합물.
  159. 청구항 137, 139-143, 또는 148-152 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -N(R N )C(=O)O-*, 또는 -N(R N )C(=O)N(R N )-*, 이를 테면, -N(H)C(=O)O-* 또는 -N(H)C(=O)N(H)-*인, 화합물.
  160. 청구항 138-143 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는
    Figure pct01953
    인, 화합물.
  161. 청구항 138-143 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는
    Figure pct01954
    인, 화합물.
  162. 청구항 136-147 또는 153-161 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 L 1 는 결합인, 화합물.
  163. 청구항 136-161 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 L 1 는 C1-3 알킬렌, 이를 테면, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-인, 화합물.
  164. 청구항 136-161 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 L 1 는 분지형 C3-6 알킬렌, 이를 테면,
    Figure pct01955
    또는
    Figure pct01956
    , 이때 aa 는 R 5 에 접착점인, 화합물.
  165. 청구항 1-79 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 1 는 -L 1 -R 5 , 이때 L 1 는 C1-6 알킬렌 임의선택적으로 치환된 1-3개 R a 이며; 그리고 R 5 는 -L 5 -R g 인, 화합물.
  166. 청구항 165에 있어서, 이때 R 5 는 -O-R g 인, 화합물.
  167. 청구항 165 또는 166에 있어서, 이때 R 5 는 -O-(페닐)이며, 이때 상기 페닐은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  168. 청구항 165-167 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 L 1 는 C1-3 알킬렌, 이를 테면, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-인, 화합물.
  169. 청구항 2-168 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 각 R cA 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물: 할로; 시아노; 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH이며; 그리고 -C(=O)NR'R''.
  170. 청구항 2-169 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 -NR e R f 인, 화합물.
  171. 청구항 2-170 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 -NH2인, 화합물.
  172. 청구항 2-170 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 -NH(C1-6 알킬)이며, 이때 C1-6 알킬은 NR'R'', -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 할로로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  173. 청구항 2-170 또는 172 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 -NHMe, -NHCH2CF3, -NHCH2CH2OH, 또는 -NHiPr인, 화합물.
  174. 청구항 2-170 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 -NHC(=O)C1-4 알킬, 이를 테면, NHC(=O)CH3; 또는 이때 R cA 는 N(C1-3 알킬)2 이를 테면, NMe2인, 화합물.
  175. 청구항 2-169 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시이며, 이를 테면, 이때 R cA 는 OMe 또는 OCH2CH2OMe인, 화합물.
  176. 청구항 2-169 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 C1-4 할로알콕시, 이를 테면, -OCH2CF3인, 화합물.
  177. 청구항 2-169 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 C1-4 티오알콕시, 이를 테면, -SCH3인, 화합물.
  178. 청구항 2-169 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 C1-6 알킬, 이를 테면, 메틸이며; 또는 이때 R cA 는 1-6개 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -CF3로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  179. 청구항 2-169 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 R a 로 치환된 C1-6 알킬, 이를 테면, C1-3 알콕시 또는 C(=O)NR'R"로 치환된 C1-6 알킬, 이를 테면, 이때 R cA 는
    Figure pct01957
    ,
    Figure pct01958
    , 또는
    Figure pct01959
    인, 화합물.
  180. 청구항 2-169 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 할로, 이를 테면, -F인, 화합물.
  181. 청구항 2-169 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 -OH인, 화합물.
  182. 청구항 2-169 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 C(=O)NR'R", 이를 테면, C(=O)NHMe인, 화합물.
  183. 청구항 1-182 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c 는 H인, 화합물.
  184. 청구항 1-183 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 는 모두 H인, 화합물.
  185. 청구항 1-183 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 중 1-2개는 H이외의 독립적으로 선택된 치환체인, 화합물.
  186. 청구항 1-183 또는 185 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 중 하나, 이를 테면, R 2a 는 H이외의 치환체인, 화합물.
  187. 청구항 1-183 또는 185-186 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 중 하나, 이를 테면, R 2a 는 R b 인, 화합물.
  188. 청구항 1-183 또는 185-187 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 중 하나, 이를 테면, R 2a 는 C1-6 알킬이며, 이것은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  189. 청구항 1-183 또는 185-188 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 중 하나, 이를 테면, R 2a 는 C1-3 알킬, 이를 테면, 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  190. 청구항 186-189 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 중 다른 하나, 이를 테면, R 2b 는 H인, 화합물.
  191. 청구항 1-190 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 모두 H인, 화합물.
  192. 청구항 1-190 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 의 1-2개는 H이외의 독립적으로 선택된 치환체인, 화합물.
  193. 청구항 1-190 또는 192 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 H이외의 치환체인, 화합물.
  194. 청구항 1-190 또는 192-193 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 R b 인, 화합물.
  195. 청구항 1-190 또는 192-194 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 C1-6 알킬이며, 이것은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  196. 청구항 1-190 또는 192-194 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 C1-3 알킬, 이를 테면, 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  197. 청구항 1-190 또는 192-195 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬인, 화합물.
  198. 청구항 1-190, 192-195, 또는 197 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CHF2, 또는 -CH2CH2F인, 화합물.
  199. 청구항 1-190 또는 192-195 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 NR e R f 로 치환된 C1-3 알킬인, 화합물.
  200. 청구항 1-190, 192-195, 또는 199 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2OMe, -CH2CH2OMe, -CH(Me)CH2OMe, -CH2CH(Me)OMe, -CH2OEt, -CH2CH2OCHF2 -CH2NR e R f (예를 들면, -CH2N(CF3)Me), 또는 -CH2CH2NR e R f (예를 들면, -CH2CH2NMe2)인, 화합물.
  201. 청구항 1-190, 192-195, 또는 199-200 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나 이를 테면, R 3a 는 C1-4 알콕시로 치환된 C1-3 알킬인, 화합물.
  202. 청구항 1-190, 192-195, 또는 199-201 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2OMe, -CH2CH2OMe, -CH(Me)CH2OMe, -CH2CH(Me)OMe, 또는 -CH2OEt, 이를 테면, -CH2OMe; 이를 테면, -CH2CH2OMe이며; 임의선택적으로 R 3a 및 R 3b 중 또다른 하나, 이를 테면, R 3b 는 H인, 화합물.
  203. 청구항 1-190 또는 192-193 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 R g 또는 -(L g ) g -R g 인, 화합물.
  204. 청구항 1-190, 192-193, 또는 203 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 그리고
    1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬.
  205. 청구항 1-190, 192-193, 또는 203-204 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 및 아제티디닐, 이들 각각은 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환된다: C1-3 알킬 및 할로, 이때 아제티디닐의 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환된다.
  206. 청구항 1-190, 192-193, 또는 203 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -(C1-3 알킬렌)-R g 또는 -(C1-3 알킬렌)-O-R g 이며, 임의선택적으로 R 3a 또는 R 3b 의 R g 그룹은 다음과 같은, 화합물:
    1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는
    4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
  207. 청구항 1-190, 192-193, 203, 또는 206 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2-R g , -CH2CH2 R g , 또는 -CH2-O-R g ,이며, 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R g 그룹은 다음과 같은, 화합물:
    1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는
    4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
  208. 청구항 1-190, 192-193, 203, 또는 206-207 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2-R g , -CH2CH2 R g , 또는 -CH2-O-R g 이며, 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R g 그룹은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 1,4-디옥사닐, 및 아제티디닐, 이들 각각은 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환된다: C1-3 알킬 및 할로, 이때 아제티디닐의 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환된다.
  209. 청구항 1-190, 192-193, 203 또는 206-208 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01960
    , 이를 테면,
    Figure pct01961
    ,
    Figure pct01962
    ,
    Figure pct01963
    , 또는
    Figure pct01964
    ;
    Figure pct01965
    ;
    Figure pct01966
    ;
    Figure pct01967
    , 이를 테면,
    Figure pct01968
    또는
    Figure pct01969
    ;
    Figure pct01970
    , 이를 테면,
    Figure pct01971
    또는
    Figure pct01972
    ;
    Figure pct01973
    , 이를 테면,
    Figure pct01974
    또는
    Figure pct01975
    ;
    Figure pct01976
    이며; 그리고
    Figure pct01977
    .
  210. 청구항 1-190, 192-193 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는s-(L g ) g -R W 인, 화합물.
  211. 청구항 1-190, 192-193 또는 210 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -(C1-3 알킬렌)-R W 이며; 임의선택적으로 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2-R W , 또는 -CH2CH2-R W 인, 화합물.
  212. 청구항 1-190, 192-193 또는 210-211 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 또는 R 3b 중 하나는 다음의 것인, 화합물: C(=O)-CH=CH2, 또는 -NHC(=O)-CH=CH2.
  213. 청구항 1-190, 192-193 또는 210-212 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는
    Figure pct01978
    , 이를 테면,
    Figure pct01979
    또는
    Figure pct01980
    인, 화합물.
  214. 청구항 1-190 또는 192-193 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -(L g ) g -R g2 -R W 인, 화합물.
  215. 청구항 1-190, 192-193 또는 214 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -(C1-3 알킬렌)-R g2 -R W 이며, 임의선택적으로 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2-R g2 -R W , 또는 -CH2CH2-R g2 -R W 인, 화합물.
  216. 청구항 1-190, 192-193 또는 214-215 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R g2 그룹은
    Figure pct01981
    , 이를 테면,
    Figure pct01982
    ,
    Figure pct01983
    Figure pct01984
    또는
    Figure pct01985
    이며,
    이때 파선은 L g 에 접착점(예를 들면, -CH2- 또는 -CH2CH2-)을 나타내고, 상기 별표는 R W 에 접착점을 나타내고; 그리고 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R W 그룹은 C(=O)-CH=CH2, 또는 -NHC(=O)-CH=CH2인, 화합물.
  217. 청구항 1-190, 192-193 또는 214-216 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R g2 그룹은
    Figure pct01986
    , 이를 테면,
    Figure pct01987
    ,
    Figure pct01989
    또는
    Figure pct01990
    이며,
    이때 파선은 L g 에 접착점(예를 들면, -CH2- 또는 -CH2CH2-)을 나타내고, 상기 별표는 R W 에 접착점을 나타내고; 그리고 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R W 그룹은 C(=O)-CH=CH2, 또는 -NHC(=O)-CH=CH2인, 화합물.
  218. 청구항 1-190, 192-193 또는 214-217 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는
    Figure pct01991
    , 이를 테면,
    Figure pct01992
    ,
    Figure pct01993
    ,
    Figure pct01994
    또는
    Figure pct01995
    인, 화합물.
  219. 청구항 1-190 또는 193-218 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 의 또다른 하나는 -H인, 화합물.
  220. 청구항 1-190 또는 193-218 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 또다른 하나는 C1-3 알킬, 이를 테면, 메틸이며; 또는 이때 R 3a 및 R 3b 의 다른 하나는 할로, 이를 테면, -F인, 화합물.
  221. 청구항 1-190 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께 융합된 3-12개 링 원자의 포화된 링 또는 불포화된 링을 형성하고;
    ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  222. 청구항 1-190 또는 221 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께 융합된 4-8개 링 원자의 포화된 링 또는 불포화된 링을 형성하고;
    ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    ㆍ 이때 상기 4-8개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
  223. 청구항 1-190 또는 221-222 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
    Figure pct01996
    를 형성하고, 이것은 옥소 및 R c ,로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이때:
    p1 및 p2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    R Z 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고
    cc 는 C(R 2a R 2b )에 접착점을 나타낸다.
  224. 청구항 1-190 또는 221-223 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
    Figure pct01997
    또는
    Figure pct01998
    를 형성하고, 이때 R Z 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고 cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타내는, 화합물.
  225. 청구항 1-190 또는 221-223 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
    Figure pct01999
    이를 테면,
    Figure pct02000
    ;
    Figure pct02001
    이를 테면,
    Figure pct02002
    ;
    Figure pct02003
    이를 테면,
    Figure pct02004
    (예를 들면,
    Figure pct02005
    );
    Figure pct02006
    이를 테면,
    Figure pct02007
    또는
    Figure pct02008
    ;
    Figure pct02009
    이를 테면,
    Figure pct02010
    ;
    Figure pct02011
    이를 테면,
    Figure pct02012
    ; 및
    Figure pct02013
    이를 테면,
    Figure pct02014
    (예를 들면,
    Figure pct02015
    )로 구성된 군에서 선택된 융합된 링을 형성하며, 이때 R Z 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고 cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타내는, 화합물.
  226. 청구항 223-225 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R Z 는 H인, 화합물.
  227. 청구항 223-225 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R Z 는 R d 인, 화합물.
  228. 청구항 223-225 또는 227 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R Z 는 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  229. 청구항 223-225 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R Z 는 C(=O)-W 또는 S(O)2 W인, 화합물.
  230. 청구항 223-225 또는 229 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 W 는 C2-4 알케닐인, 화합물.
  231. 청구항 223-225 또는 229-230 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R Z 는 C(=O)-CH2=CH2인, 화합물.
  232. 청구항 1-190 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 원자와 함께, 융합된 C3-6 사이클로알킬을 형성하고, 이때 융합된 C3-6 사이클로알킬은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  233. 청구항 1-190 또는 232 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 원자와 함께 융합된 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하는, 화합물.
  234. 청구항 1-190 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들 각각이 부착된 링 B 링 원자와 함께 4-6개 링 원자의 융합된 포화된 링을 형성하고;
    이때 상기 링 원자들 중 1-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    이때 4-6개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
  235. 청구항 1-190 또는 234 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 원자와 함께,
    Figure pct02016
    ,
    Figure pct02017
    , 또는
    Figure pct02018
    를 형성하는, 화합물.
  236. 청구항 1-183 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 중 하나, 이를 테면, R 2a , 그리고 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 탄소 원자와 함께, 3-12개 링의 융합된 포화된 또는 불포화 링을 형성하고;
    이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
  237. 청구항 1-183 또는 236 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 중 하나, 이를 테면, R 2a , 그리고 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 탄소 원자와 함께, 3-8개 링의 융합된 포화된 링을 형성하고;
    이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    이때 3-8개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
  238. 청구항 1-183 또는 236-237 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 중 하나 (이를 테면, R 2a ) 그리고 R 3a 및 R 3b 중 하나 (이를 테면, R 3a )는 이들 각각이 부착된 링 B 링 원자와 함께, 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 융합된 C3-6 사이클로알킬인, 화합물.
  239. 청구항 1-183 또는 236-238 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 중 하나 (이를 테면, R 2a ), 그리고 R 3a 및 R 3b 중 하나 (이를 테면, R 3a )는 이들이 부착된 링 B 링 원자와 함께, 융합된 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하는, 화합물.
  240. 청구항 1-183 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 중 하나(이를 테면, R 2a ) 그리고 R 3a 및 R 3b 중 하나(이를 테면, R 3a )는 복합되어, 이들이 각각 부착된 링 B 원자 사이에 이중 결합을 형성하는, 화합물.
  241. 청구항 236-240 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 중 하나와 R 3a 및 R 3b 중 다른 하나는 각각 H인, 화합물.
  242. 청구항 1-183 또는 240 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 다른 하나는 R g 또는 -(L g ) g -R g 인, 화합물.
  243. 청구항 1-183, 240 또는 242 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 다른 하나는 -(L g ) g -R g 인, 화합물.
  244. 청구항 1-183, 240 또는 242-243 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 다른 하나는 -(C1-3 알킬렌)-R g 또는 -(C1-3 알킬렌)-O-R g 이며, 임의선택적으로 R 3a 또는 R 3b 의 R g 그룹은 다음과 같은, 화합물:
    1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는
    4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
  245. 청구항 1-183, 240 또는 242-244 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2-R g , -CH2CH2 R g , 또는 -CH2-O-R g ,이며, 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R g 그룹은 다음과 같은, 화합물:
    1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는
    4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
  246. 청구항 1-183, 240 또는 242-245 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2-R g , -CH2CH2 R g , 또는 -CH2-O-R g 이며, 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R g 그룹은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 1,4-디옥사닐, 및 아제티디닐, 이들 각각은 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환된다: C1-3 알킬 및 할로, 이때 아제티디닐의 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환된다.
  247. 청구항 1-183, 240 또는 242-245 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 다른 하나, 이를 테면, R 3a 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct02019
    , 이를 테면,
    Figure pct02020
    ,
    Figure pct02021
    ,
    Figure pct02022
    , 또는
    Figure pct02023
    ;
    Figure pct02024
    ;
    Figure pct02025
    ;
    Figure pct02026
    , 이를 테면,
    Figure pct02027
    또는
    Figure pct02028
    ;
    Figure pct02029
    , 이를 테면,
    Figure pct02030
    또는
    Figure pct02031
    ;
    Figure pct02032
    , 이를 테면,
    Figure pct02033
    또는
    Figure pct02034
    ;
    Figure pct02035
    이며; 그리고
    Figure pct02036
    .
  248. 청구항 1-183 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 중 나머지 하나는 H이며, 임의선택적으로 R 3a 또는 R 3b 에 존재하는 각 R a 치환체는 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된, 화합물.
  249. 청구항 1-183 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 C1-4 알콕시로부터 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬이며; 임의선택적으로 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2CH2-OMe이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 중 나머지 하나는 H인, 화합물.
  250. 청구항 1-183 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 은 독립적으로 선택된 C1-3 알킬인, 화합물.
  251. 청구항 1-183 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -R g , -(C1-3 알킬렌)-R g , 또는 -(C1-3 알킬렌)-O-R g 이며, 임의선택적으로 이때 R 3a 또는 R 3b 의 R g 그룹은 다음과 같은, 화합물:
    1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는
    4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 그리고
    R 3a 및 R 3b 중 다른 하나는 -H이다.
  252. 청구항 1-183 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 탄소 원자와 함께, 융합된 C3-6 (이를 테면, C3 또는 C4) 사이클로알킬을 형성하며, 이때 융합된 사이클로알킬 링은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  253. 청구항 1-183 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 는 이들 각각이 부착된 링 B 링 원자와 함께 4-6개 링 원자의 융합된 포화된 링을 형성하고;
    ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 1-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    ㆍ 이때 4-6개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  254. 청구항 1-183 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c 는 H이며; R 2a 및 R 2b 중 하나 (이를 테면, R 2a ) 그리고 R 3a 및 R 3b 중 하나(이를 테면, R 3a )는 이들이 각각 부착된 링 B 링 원자와 함께, 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 융합된 C3-6 (이를 테면, C3 또는 C4) 사이클로알킬을 형성하고; 그리고 R 2a 및 R 2b 중 나머지 하나와 R 3a 및 R 3b 중 나머지 하나는 각각 H인, 화합물.
  255. 청구항 1-183 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 는 각각 H인, 화합물.
  256. 청구항 1-238 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 4 는 H이며; 그리고 R 7 은 H인, 화합물.
  257. 청구항 1-256 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 A 는
    Figure pct02037
    이며, 이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 이며, m 는 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물.
  258. 청구항 257에 있어서, 이때 m1은 1, 2, 또는 3인, 화합물.
  259. 청구항 257 또는 258에 있어서, 이때 m1은 1 또는 2, 이를 테면, 2인, 화합물.
  260. 청구항 1-259 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 A 는
    Figure pct02038
    또는
    Figure pct02039
    (예를 들면,
    Figure pct02040
    ), 이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  261. 청구항 1-259, 이때 링 A 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct02041
    ,
    Figure pct02042
    ,
    Figure pct02043
    ,
    Figure pct02044
    ,
    Figure pct02045
    ,
    Figure pct02046
    ,
    Figure pct02047
    , 및
    Figure pct02048
    이며,
    이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  262. 청구항 257-261 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 각 R cB 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물: -할로, 이를 테면, -Cl 및 -F; -CN; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬이며; 그리고 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬.
  263. 청구항 1-256 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 A는
    Figure pct02049
    이며, 이때 R cB1 은 R c 이며; 그리고 R cB2 는 H 또는 R c 이며, 임의선택적으로 이때 R cB1 및 R cB2 는 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물: -할로, 이를 테면, -Cl 및 -F; -CN; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬이며; 그리고 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬.
  264. 청구항 263에 있어서, 이때 R cB1 은 할로, 이를 테면, -F 또는 -Cl, 이를 테면, -F인, 화합물.
  265. 청구항 263에 있어서, 이때 R cB1 은 C1-3 알킬 또는 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬, 이를 테면, 이때 R cB1 은 메틸, -CHF2, 또는 -CF3인, 화합물.
  266. 청구항 263-265 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cB2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물: 할로; -CN; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬이며; 그리고 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬.
  267. 청구항 263-266 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cB2 는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시인, 화합물.
  268. 청구항 263-267 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cB2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된 화합물: 시아노; C1-3 알킬이며; 그리고 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬: 이를 테면, 이때 R cB2 는 시아노, 메틸, 에틸, -CHF2, -CF3, 또는 -CH2CHF2이다.
  269. 청구항 1-256, 또는 263-268 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 A 는
    Figure pct02050
    또는
    Figure pct02051
    인, 화합물.
  270. 청구항 1-256 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 A 는 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  271. 청구항 1-256 또는 270 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 A는 9-10개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  272. 청구항 1-256 또는 270-271 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 A 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct02052
    ,
    Figure pct02053
    ,
    Figure pct02054
    ,
    Figure pct02055
    ,
    Figure pct02056
    및
    Figure pct02057
    , 이때 이들 각각은 R c 로 임의선택적으로 더 치환된다.
  273. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물:
    Figure pct02058
    화학식 (I-a)
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때: 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고 n은 0, 1, 또는 2이다.
  274. 청구항 273에 있어서, 이때
    Figure pct02059
    는
    Figure pct02060
    , 이를 테면,
    Figure pct02061
    인, 화합물.
  275. 청구항 273 또는 274에 있어서, 이때
    Figure pct02062
    는
    Figure pct02063
    , 이를 테면,
    Figure pct02064
    인, 화합물.
  276. 청구항 273 또는 274에 있어서, 이때
    Figure pct02065
    는
    Figure pct02066
    이며, 이때 R cA 는 C1-3 알킬 임의선택적으로 치환된 1-3개의 독립적으로 선택된 할로; 임의선택적으로 이때
    Figure pct02067
    는
    Figure pct02068
    인, 화합물.
  277. 청구항 273-276 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b , 중 하나, 이를 테면, R 3a 는C1-4 알콕시로 치환된 C1-3 알킬이며; 임의선택적으로 이때 R 3a 및 R 3b 중 다른 하나, 이를 테면, R 3b 는 H인, 화합물.
  278. 청구항 276에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2OMe, -CH2CH2OMe, -CH(Me)CH2OMe, -CH2CH(Me)OMe, 또는 -CH2OEt이며; 임의선택적으로 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나, 이를 테면, R 3a 는 -CH2CH2OMe인, 화합물.
  279. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 화합물은 화학식 (I-b)의 화합물:
    Figure pct02069
    화학식 (I-b)
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이다.
  280. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 화합물은 화학식 (I-c)의 화합물:
    Figure pct02070
    화학식 (I-c)
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때: R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  281. 청구항 280에 있어서, 이때
    Figure pct02071
    는
    Figure pct02072
    인, 화합물.
  282. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 화합물은 화학식 (I-d)의 화합물:
    Figure pct02073
    화학식 (I-d)
    이때:
    X a 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H, -F, -Cl, C1-6 알킬, 및 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬.
  283. 청구항 282에 있어서, 이때 X a 는 -F인, 화합물.
  284. 청구항 82에 있어서, 이때 X a 는 1-3개의 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -CF2H 또는 -CF3로 치환된 C1-3인, 화합물.
  285. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 화합물은 화학식 (I-e)의 화합물:
    Figure pct02074
    화학식 (I-e)
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때:
    각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며;
    n은 0, 1, 또는 2이며; 그리고
    링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
  286. 청구항 285에 있어서, 이때 링 D는 6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  287. 청구항 285 또는 286에 있어서, 이때
    Figure pct02075
    는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct02076
    ,
    Figure pct02077
    ,
    Figure pct02078
    ,
    Figure pct02079
    ,
    Figure pct02080
    ,
    Figure pct02081
    , 및
    Figure pct02082
    ,
    이때 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  288. 청구항 285 또는 286에 있어서, 이때
    Figure pct02083
    는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct02084
    ,
    Figure pct02085
    ,
    Figure pct02086
    ,
    Figure pct02087
    ,
    Figure pct02088
    ,
    Figure pct02089
    ,
    Figure pct02090
    ,
    Figure pct02091
    ,
    Figure pct02092
    , 및
    Figure pct02093
    ,
    이때 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  289. 청구항 285-288 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때
    Figure pct02094
    는
    Figure pct02095
    또는
    Figure pct02096
    이며, 이때 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  290. 청구항 285-288 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때
    Figure pct02097
    는
    Figure pct02098
    또는
    Figure pct02099
    이며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  291. 청구항 285-288 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때
    Figure pct02100
    는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct02101
    ,
    Figure pct02102
    ,
    Figure pct02103
    , 및
    Figure pct02104
    ,
    이때:
    각 R cA 는 할로; NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬; 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬; C1-4 알콕시로 치환된 C1-3 알킬; 그리고 C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    이를 테면, 이때 각 R cA 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택되며: C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬; 그리고 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬.
  292. 청구항 285에 있어서, 이때 링 D는 6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  293. 청구항 285 또는 292에 있어서, 이때
    Figure pct02105
    는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct02106
    ,
    Figure pct02107
    ,
    Figure pct02108
    (예를 들면,
    Figure pct02109
    ),
    Figure pct02110
    (예를 들면,
    Figure pct02111
    ),
    Figure pct02112
    ,
    Figure pct02113
    ,
    Figure pct02114
    ,
    Figure pct02115
    ,
    Figure pct02116
    ,
    Figure pct02117
    ,
    Figure pct02118
    , 및
    Figure pct02119
    이며, 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  294. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 화합물은 화학식 (I-f)의 화합물:
    Figure pct02120
    화학식 (I-f)
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때:
    각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며;
    n은 0 또는 1이며; 그리고
    링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
  295. 청구항 294에 있어서, 이때 링 D는 6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  296. 청구항 294 또는 295에 있어서, 이때
    Figure pct02121
    는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct02122
    ,
    Figure pct02123
    ,
    Figure pct02124
    (예를 들면,
    Figure pct02125
    ),
    Figure pct02126
    , 및
    Figure pct02127
    ,
    이때 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  297. 청구항 294에 있어서, 이때 링 D는 6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  298. 청구항 294 또는 297에 있어서, 이때
    Figure pct02128
    는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct02129
    ,
    Figure pct02130
    ,
    Figure pct02131
    ,
    Figure pct02132
    ,
    Figure pct02133
    , 및
    Figure pct02134
    ,
    이때 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  299. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 화합물은 화학식 (I-g)의 화합물:
    Figure pct02135
    화학식 (I-g)
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때: 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고 n은 0, 1, 또는 2이다.
  300. 청구항 299에 있어서, 이때
    Figure pct02136
    는
    Figure pct02137
    인, 화합물.
  301. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 화합물은 화학식 (I-h)의 화합물:
    Figure pct02138
    화학식 (I-h)
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때: 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고 n은 0, 1, 또는 2이다.
  302. 청구항 301에 있어서, 이때
    Figure pct02139
    는
    Figure pct02140
    , 이를 테면,
    Figure pct02141
    인, 화합물.
  303. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 화합물은 화학식 (I-i)의 화합물:
    Figure pct02142
    화학식 (I-i)
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이다.
  304. 청구항 303에 있어서, 이때 각 X a 는 H인 화합물.
  305. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 화합물은 화학식 (I-j)의 화합물:
    Figure pct02143
    화학식 (I-j)
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며;
    이때 n은 0, 1, 또는 2이며;
    각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고
    링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
  306. 청구항 305에 있어서, 이때 링 D는 6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  307. 청구항 305 또는 306에 있어서, 이때
    Figure pct02144
    는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct02145
    ,
    Figure pct02146
    ,
    Figure pct02147
    , 및
    Figure pct02148
    , 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  308. 청구항 305 또는 306에 있어서, 이때
    Figure pct02149
    는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct02150
    ,
    Figure pct02151
    ,
    Figure pct02152
    ,
    Figure pct02153
    , 및
    Figure pct02154
    ,
    이때 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  309. 청구항 305, 306 또는 308 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때
    Figure pct02155
    는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct02156
    ,
    Figure pct02157
    , 및
    Figure pct02158
    .
  310. 청구항 305에 있어서, 이때 링 D는 6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  311. 청구항 305 또는 310에 있어서, 이때
    Figure pct02159
    는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct02160
    ,
    Figure pct02161
    ,
    Figure pct02162
    ,
    Figure pct02163
    , 및
    Figure pct02164
    ,
    이때 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  312. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 화합물은 화학식 (I-k)의 화합물:
    Figure pct02165
    화학식 (I-k)
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며;
    이때 n은 0 또는 1이며;
    각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고
    링 D는 5-6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
  313. 청구항 312에 있어서, 이때 링 D는 6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  314. 청구항 312 또는 313에 있어서, 이때
    Figure pct02166
    는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct02167
    ,
    Figure pct02168
    , 및
    Figure pct02169
    ,
    이때 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
  315. 청구항 312에 있어서, 이때 링 D는 6개 링 원자가 내포된 부분적으로 불포화 또는 방향족 링이며, 이때 상기 링 원자의 0-2개 원자는 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 링 D는 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  316. 청구항 273-315 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 각 R cA 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    할로; 시아노; 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH이며; 그리고 -C(=O)NR'R''.
  317. 청구항 273-316 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 -NR e R f 인, 화합물.
  318. 청구항 273-317 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 -NH2인, 화합물.
  319. 청구항 273-317 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 -NH(C1-6 알킬)이며, 이때 C1-6 알킬은 각각 NR'R'', -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 할로로 구성된 군에서 선택된 1-3개 치환체로 독립적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 R cA 는 -NHMe, -NHCH2CF3, -NHCH2CH2OH, 또는 -NHiPr인, 화합물.
  320. 청구항 273-317 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 -NHC(=O)C1-4 알킬, 이를 테면, NHC(=O)CH3이며, 또는 이때 R cA 는 N(C1-3 알킬)2 이를 테면, NMe2인, 화합물.
  321. 청구항 273-316 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시이며, 이를 테면, 이때 R cA 는 OMe 또는 OCH2CH2OMe이며; 또는 이때 R cA 는 C1-4 할로알콕시, 이를 테면, -OCH2CF3인, 화합물.
  322. 청구항 273-316 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 C1-4 티오알콕시, 이를 테면, -SCH3인, 화합물.
  323. 청구항 273-316 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 C1-6 알킬, 이를 테면, 메틸이며; 또는 이때 R cA 는 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-6 알킬, 이를 테면, -CF3인, 화합물.
  324. 청구항 273-316 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 R a 로 치환된 C1-6 알킬, 이를 테면, C1-3 알콕시 또는 C(=O)NR'R"로 치환된 C1-6 알킬, 이를 테면, 이때 R cA 는
    Figure pct02170
    ,
    Figure pct02171
    , 또는
    Figure pct02172
    인, 화합물.
  325. 청구항 273-316 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 할로, 이를 테면, -F인, 화합물.
  326. 청구항 273-316 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 -OH인, 화합물.
  327. 청구항 273-316 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R cA 는 C(=O)NR'R", 이를 테면, C(=O)NHMe인, 화합물.
  328. 청구항 299-327 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 1 는 -(X 2 ) m -L 1 -R 5 인, 화합물: 이때:
    ㆍ m은 0 또는 1이며;
    ㆍ X 2 는 -N(R N )- 또는 -O-이며;
    ㆍ L 1 은 결합 또는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
    ㆍ R 5 는 -R g 이다.
  329. 청구항 299-327 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 1 는 -X 2 -L 1 -R 5 인, 화합물: 이때:
    ㆍ X 2 는 -N(R N )C(=O)*, -N(R N )S(O)2*, -N(R N )C(=O)O-*, 또는 -N(R N )C(=O)N(R N )-*;
    ㆍ L 1 은 결합 또는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
    ㆍ R 5 는 -R g 이다.
  330. 청구항 299-327 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 1 는 -X 2 -L 1 -R 5 인, 화합물: 이때:
    ㆍ X 2 는
    Figure pct02173
    또는
    Figure pct02174
    이며;
    ㆍ L 1 은 결합 또는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
    ㆍ R 5 는 -R g 이다.
  331. 청구항 328-330 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐, 이를 테면, 이때 R 5 는 1-2개 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -F로 임의선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  332. 청구항 328-330 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 6개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), 및 N(R d )로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 R 5 는
    Figure pct02175
    ,
    Figure pct02176
    , 또는
    Figure pct02177
    인, 화합물.
  333. 청구항 328-330 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 5개 링 원자가 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개, 이를 테면, 2-4개 링 원자는 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로 원자이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 R 5 는
    Figure pct02178
    ,
    Figure pct02179
    ,
    Figure pct02180
    , 또는
    Figure pct02181
    인, 화합물.
  334. 청구항 328-330 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 C3-10 사이클로알킬, 이를 테면, 1-4개 R c 로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬이며, 이를 테면, 이때 R 5 는 사이클로프로필인, 화합물.
  335. 청구항 328-330 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 4-8개, 이를 테면, 4-6개 링 원자가 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 이중 1-3개 링 원자는 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며 이때 상기 헤테로시클릴은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 R 5 는
    Figure pct02182
    ,
    Figure pct02183
    ,
    Figure pct02184
    이를 테면,
    Figure pct02185
    , 또는
    Figure pct02186
    인, 화합물.
  336. 청구항 299-327 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 1 는 -(X 2 ) m -L 1 -R 5 인 화합물: 이때:
    ㆍ m은 0 또는 1이며;
    ㆍ X 2 는 -N(R N )- 또는 -O-이며;
    ㆍ L 1 은 결합 또는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
    ㆍ R 5 는 -R g2 -R Y 이다.
  337. 청구항 336에 있어서, 이때 R 5 에 있는 -R g2 그룹은 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌이며, 이들 각각은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 -R g2 는
    Figure pct02187
    ,
    Figure pct02188
    ,
    Figure pct02189
    , 또는
    Figure pct02190
    이며, 이때 bb 는 R Y 에 접착점인, 화합물.
  338. 청구항 336 또는 337에 있어서, 이때 R 5 에 있는 R Y 그룹은 -R g 인, 화합물.
  339. 청구항 336-338 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 5 에 있는 R Y 그룹은 4-8개, 이를 테면, 4-6개 링 원자가 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 R Y 는
    Figure pct02191
    인, 화합물.
  340. 청구항 329-337 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 1 는 -X 2 -L 1 -R 5 인, 화합물: 이때:
    ㆍ X 2 는 -N(R N )-, -O-, -N(R N )C(=O)-*, -N(R N )S(O)2-, -N(R N )C(=O)O-*, 또는 -N(R N )C(=O)N(R N )-*이며;
    ㆍ L 1 은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며, 그리고
    ㆍ R 5 는 H, 할로, 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 -OH이다.
  341. 청구항 340에 있어서, 이때 R 5 는 H인, 화합물.
  342. 청구항 340에 있어서, 이때 R 5 는 할로, 이를 테면, -F인, 화합물.
  343. 청구항 340에 있어서, 이때 R 5 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 이를 테면, 이때 R 5 는 C1-3 알콕시, 이를 테면, 메톡시인, 화합물.
  344. 청구항 340에 있어서, 이때 R 5 는 -OH인, 화합물.
  345. 청구항 329 또는 331-339 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 m은 0인, 화합물.
  346. 청구항 329 또는 331-339 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 m은 1인, 화합물.
  347. 청구항 329, 331-334 또는 346 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -N(R N )-, 이를 테면, N(H)인, 화합물.
  348. 청구항 329, 331-334 또는 346 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -O-인, 화합물.
  349. 청구항 329, 331-335 또는 340-344 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -N(R N )C(=O)-*, 이를 테면, -N(H)C(=O)-*인, 화합물.
  350. 청구항 329, 331-335 또는 340-344 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -N(R N )S(O)2-, 이를 테면, -N(H)S(O)2-*인, 화합물.
  351. 청구항 329, 331-335 또는 340-344 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는 -N(R N )C(=O)O-*, 또는 -N(R N )C(=O)N(R N )-*, 이를 테면, -N(H)C(=O)O-* 또는 -N(H)C(=O)N(H)-*인, 화합물.
  352. 청구항 330-335 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는
    Figure pct02192
    인, 화합물.
  353. 청구항 330-335 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 2 는
    Figure pct02193
    인, 화합물.
  354. 청구항 263-274 또는 280-288 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 L 1 은 결합인, 화합물.
  355. 청구항 328-353 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 L 1 은 C1-3 알킬렌, 이를 테면, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-인, 화합물.
  356. 청구항 328-353중 임의의 어느 한 항에 있어서 , 이때 L 1 는 분지형 C3-6 알킬렌, 이를 테면,
    Figure pct02194
    또는
    Figure pct02195
    이며, 이때 aa 는 R 5 에 접착점인, 화합물.
  357. 청구항 299-327 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 X 1 은 -L 1 -R 5 이며, 이때 L 1 은 C1-6 알킬렌 임의선택적으로 치환된 1-3개 R a 이며; 그리고 R 5 는 -L 5 -R g 인, 화합물.
  358. 청구항 357에 있어서, 이때 R 5 는 -O-R g 인, 화합물.
  359. 청구항 357 또는 358에 있어서, 이때 R 5 는 -O-(페닐)이며, 이때 상기 페닐은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  360. 청구항 357-359 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 L 1 은 C1-3 알킬렌이며, 이를 테면, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(Me)-인, 화합물.
  361. 청구항 273-360 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c 는 H인, 화합물.
  362. 청구항 273-361 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 는 모두 H인, 화합물.
  363. 청구항 273-361 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 는 H이외의 치환체인, 화합물.
  364. 청구항 273-361 또는 363 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이며, 이를 테면, 이때 R 2a 는 C1-3 알킬, 이를 테면, 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  365. 청구항 363 또는 364에 있어서, 이때 R 2b 는 H인, 화합물.
  366. 청구항 273-365 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 모두 H인, 화합물.
  367. 청구항 273-365 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 는 H이외의 치환체인, 화합물.
  368. 청구항 273-365 또는 367 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 는 1-6개 R a ,로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이며, 이를 테면, 이때 R 3a 는 C1-3 알킬, 이를 테면, 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  369. 청구항 273-365 또는 367 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 는 1-3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬, 이를 테면, 이때 R 3a 는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CHF2, 또는 -CH2CH2F인, 화합물.
  370. 청구항 273-365 또는 367 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 는 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 NR e R f ,로 치환된 C1-3 알킬이며, 이를 테면, 이때 R 3a 는 -CH2OMe, -CH2CH2OMe, -CH(Me)CH2OMe, -CH2CH(Me)OMe, -CH2OEt, -CH2NR e R f (예를 들면, -CH2N(CF3)Me), 또는 -CH2CH2NR e R f (예를 들면, -CH2CH2NMe2)인, 화합물.
  371. 청구항 273-365 또는 367 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 그리고
    1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬.
  372. 청구항 273-365 또는 367 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 는 -(C1-3 알킬렌)-R g 또는 -(C1-3 알킬렌)-O-R g 이며, 그리고 R 3a 의 R g 그룹은 다음과 같은, 화합물:
    1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는
    4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
  373. 청구항 273-365, 367 또는 372 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 는 -CH2-R g , 또는 -CH2CH2 R g 이며, 이때 R g 는 1,4-디옥사닐인, 화합물.
  374. 청구항 273-365 또는 367 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 는 -(L g ) g -R W 인, 화합물.
  375. 청구항 273-365, 367 또는 374 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 는 -CH2CH2 -R W 이며, 이때 R W 그룹은 C(=O)-CH=CH2, 또는 -NHC(=O)-CH=CH2인, 화합물.
  376. 청구항 273-365, 367 또는 374-375 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 는
    Figure pct02196
    , 이를 테면,
    Figure pct02197
    또는
    Figure pct02198
    인, 화합물.
  377. 청구항 273-365, 또는 367 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 는 -(L g ) g -R g2 -R W 인, 화합물.
  378. 청구항 273-365, 367 또는 377 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 는 -CH2-R g2 -R W 이며, 이때 R g2 그룹은
    Figure pct02199
    , 이를 테면,
    Figure pct02200
    ,
    Figure pct02201
    또는
    Figure pct02202
    이며, 이때 파선은 -CH2- 에 접착점을 나타내고, 상기 별표는 R W 에 접착점을 나타내고; 그리고 임의선택적으로 R W 그룹은 C(=O)-CH=CH2인, 화합물.
  379. 청구항 273-365, 367 또는 377-378 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 는
    Figure pct02203
    , 이를 테면,
    Figure pct02204
    ,
    Figure pct02205
    ,
    Figure pct02206
    또는
    Figure pct02207
    인, 화합물.
  380. 청구항 273-365, 또는 367-379 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3b 는 H인, 화합물.
  381. 청구항 273-365, 또는 367-379 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3b 는 C1-3 알킬, 이를 테면, 메틸인, 화합물.
  382. 청구항 273-365 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들 각각이 부착된 링 B 링 원자와 함께 4-8개 링 원자의 융합된 포화된 링을 형성하고;
    ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    ㆍ 이때 상기 4-8개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
  383. 청구항 273-365 또는 382 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
    Figure pct02208
    를 형성하고, 이것은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이때:
    p1 및 p2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    R Z 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고
    cc 는 C(R 2a R 2b )에 접착점을 나타낸다.
  384. 청구항 273-365 또는 382-383 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
    Figure pct02209
    또는
    Figure pct02210
    를 형성하고, 이때 R Z 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고 cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타내는, 화합물.
  385. 청구항 273-365 또는 382-383 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
    Figure pct02211
    이를 테면,
    Figure pct02212
    ;
    Figure pct02213
    이를 테면,
    Figure pct02214
    ;
    Figure pct02215
    이를 테면, (예를 들면,
    Figure pct02216
    );
    Figure pct02217
    이를 테면, 또는
    Figure pct02218
    ;
    Figure pct02219
    이를 테면,
    Figure pct02220
    ;
    Figure pct02221
    이를 테면,
    Figure pct02222
    이며; 그리고 이를 테면,
    Figure pct02223
    (예를 들면,
    Figure pct02224
    )로 구성된 군에서 선택된 융합된 링을 형성하며,이때 R Z 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고 cc 는 C(R 2a R 2b )의 부착점을 나타내는, 화합물.
  386. 청구항 383-385 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R Z 는 H인, 화합물.
  387. 청구항 383-385 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R Z 는 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  388. 청구항 383-385 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R Z 는 C(=O)-W 또는 S(O)2 W이며, 임의선택적으로 이때 W 는 C2-4 알케닐인, 화합물.
  389. 청구항 273-365 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 원자와 함께, 융합된 C3-6 사이클로알킬을 형성하고, 이때 융합된 C3-6 사이클로알킬은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  390. 청구항 273-365 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들 각각이 부착된 링 B 링 원자와 함께 4-6개 링 원자의 융합된 포화된 링을 형성하고;
    ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 1-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    ㆍ 이때 4-6개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  391. 청구항 273-361 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 3a 는 이들이 부착되 링 B 링 원자와 함꼐, 융합된 C3-6 (예를 들면, C3 또는 C4) 사이클로알킬을 형성하고, 이는 1-2개 R c .로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  392. 청구항 273-362 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2b 및 R 3b 는 각각 H인, 화합물.
  393. 청구항 273-362 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; R 3a 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬이며; 그리고 R 3b 는 H이며, 임의선택적으로 R 3a 에 존재하는 각 R a 치환체는 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된, 화합물
  394. 청구항 273-362 또는 393 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 는 독립적으로 선택된 C1-3 알킬인, 화합물.
  395. 청구항 273-362 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; R 3a 는 -R g , -(C1-3 알킬렌)-R g , 또는 -(C1-3 알킬렌)-O-R g 이며,
    임의선택적으로 이때 R 3a 의 R g 그룹은 다음과 같은, 화합물:
    1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는
    4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 그리고
    R 3b 는 H이다.
  396. 청구항 273-362 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 탄소 원자와 함께, 융합된 C3-6 (이를 테면, C3 또는 C4) 사이클로알킬을 형성하며, 이때 융합된 사이클로알킬 링은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  397. 청구항 273-362 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c , R 2a , 및 R 2b 는 각각 H이며; 그리고 R 3a 및 R 3b 는 이들 각각이 부착된 링 B 링 원자와 함께 4-6개 링 원자의 융합된 포화된 링을 형성하고;
    ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 1-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    ㆍ 이때 4-6개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  398. 청구항 273-361 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 3a 는 이들이 부착되 링 B 링 원자와 함꼐, 융합된 C3-6 (예를 들면, C3 또는 C4) 사이클로알킬을 형성하고, 이는 1-2개 R c .로 임의선택적으로 치환되며; 그리고 R 2b 및 R 3b 는 각각 H인, 화합물.
  399. 청구항 273-361 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c 는 H이며; R 2a 및 R 3a 는 복합되어, 이들이 각각 부착된 링 B 원자 사이에 이중 결합을 형성하고, 그리고 R 2b 는 H이며; 그리고 R 3b 는 -(L g ) g -R g 인, 화합물.
  400. 청구항 273-361 또는 399 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c 는 H이며; R 2a 및 R 3a 는 복합되어, 이들이 각각 부착된 링 B 원자 사이에 이중 결합을 형성하고, 그리고 R 2b 는 H이며; 그리고 R 3b 는
    Figure pct02225
    , 이를 테면,
    Figure pct02226
    ,
    Figure pct02227
    ,
    Figure pct02228
    , 또는
    Figure pct02229
    인, 화합물.
  401. 청구항 273-362 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 는 각각 H인, 화합물.
  402. 청구항 273-401 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 R 4 는 H인, 화합물.
  403. 청구항 273-402 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 A 는
    Figure pct02230
    이며, 이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고 m1은 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물.
  404. 청구항 403에 있어서, 이때 m1은 1, 2, 또는 3, 이를 테면, 1 또는 2인, 화합물.
  405. 청구항 273-404 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 A 는
    Figure pct02231
    또는
    Figure pct02232
    (예를 들면,
    Figure pct02233
    )이며, 이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  406. 청구항 273-405 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 A 는
    Figure pct02234
    또는
    Figure pct02235
    인, 화합물.
  407. 청구항 273-404 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 A 는
    Figure pct02236
    ,
    Figure pct02237
    ,
    Figure pct02238
    ,
    Figure pct02239
    ,
    Figure pct02240
    ,
    Figure pct02241
    ,
    Figure pct02242
    , 및
    Figure pct02243
    로 구성된 군에서 선택되며, 이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  408. 청구항 403-407 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 각 R cB 는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    -할로, 이를 테면, -Cl 및 -F; -CN; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬이며; 그리고 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬.
  409. 청구항 273-402 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 링 A 는 5-10개 링 원자들이 내포된 이환 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되고, 이를 테면, 이때: 링 A는
    Figure pct02244
    ,
    Figure pct02245
    ,
    Figure pct02246
    ,
    Figure pct02247
    ,
    Figure pct02248
    , 및
    Figure pct02249
    로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 R c 로 임의선택적으로 더 치환된, 화합물.
  410. 청구항 1-409 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기
    Figure pct02250
    모이어티는
    Figure pct02251
    인, 화합물.
  411. 청구항 1-409 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기
    Figure pct02252
    모이어티는
    Figure pct02253
    인, 화합물.
  412. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 화합물은 표 C1에 열거된 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염으로 구성된 군에서 선택된, 화합물.
  413. 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  414. 암 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에게 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 413에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  415. 암 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 (a) 상기 암이 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연합된 것인지를 결정하는 단계; 그리고 (b) 상기 대상체에게 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 413에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  416. 상기 대상체에서 EGFR-연합된 암을 치료하는 방법, 상기 방법은 EGFR-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에게 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 383에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  417. 상기 대상체에서 EGFR-연합된 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체에서 암이 EGFR-연합된 암인지를 결정하는 단계; 그리고
    (b) 상기 대상체에게 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 413에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계.
  418. 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 413에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있음을 나타내는 임상 병력을 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  419. 청구항 415 및 417 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체에서 암이 EGFR-연합된 암인지를 결정하는 단계에는 상기 대상체로부터 취한 샘플 내 EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하기 위한 검정을 실행하는 단계가 내포된, 방법.
  420. 청구항 419에 있어서, 상기 대상체로부터 샘플을 획득하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  421. 청구항 420에 있어서, 이때 상기 샘플은 생검 샘플인, 방법.
  422. 청구항 419-421 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기 검정은 시퀀싱, 면역조직화학, 효소 결합 면역흡착 분석, 형광 제자리 혼성화(FISH)로 구성된 군에서 선택된, 방법.
  423. 청구항 422에 있어서, 이때 상기 FISH는 브레이크 어파트 FISH 분석인, 방법.
  424. 청구항 422에 있어서, 이때 시퀀싱은 파이로시퀀싱 또는 차세대 시퀀싱인, 방법.
  425. 청구항 415, 418, 및 419 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 상기 EGFR 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들인, 방법.
  426. 청구항 425에 있어서, 이때 EGFR 유전자에서 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 표 1a 및 1b에서 구체화된 아미노산 위치 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 EGFR 단백질로 해독되는 결과를 갖는, 방법.
  427. 청구항 426에 있어서, 이때 청구항 426에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들은 표 1a 및 1b에 있는 돌연변이들 중에서 선택되는, (예를 들면, L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q, 엑손 19에서 결손 및/또는 엑손 20에서 삽입) 방법.
  428. 청구항 426에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들은 EGFR 억제제 저항성 돌연변이 (예를 들면, L718Q, L747S, D761Y, T790M, C797S, T854A)인, 방법.
  429. 청구항 426에 있어서, 이때 상기 EGFR 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이에는 인간 EGFR 유전자의 엑손 19에서 결손이 내포된, 방법.
  430. 청구항 426에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 돌연변이들 는 인간 EGFR 유전자의 EGFR 엑손 20에서 삽입인, 방법.
  431. 청구항 428에 있어서, 이때 인간 EGFR 유전자의 엑손 20에서 삽입은 다음으로부터 선택된, 방법: V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 및 H773_V774insX.
  432. 청구항 428 또는 429에 있어서, 이때 상기 인간 EGFR 유전자의 엑손 20에서 삽입은 다음으로부터 선택된, 방법: Y772_A775dup, A775_G776insYVMA, G776delinsVC, G776delinsVV, V777_G778insGSP, 및 P780_Y781insGSP.
  433. 청구항 426, 427 및 329-432 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기 EGFR-연합된 암은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 방법: 구강암, 구강인두암, 비인두암, 호흡기암, 비뇨생식기암, 위장관암, 중추 또는 말초신경계 조직암, 내분비 또는 신경내분비암, 조혈암, 신경아교종, 육종, 암종, 림프종, 흑색종, 섬유종, 수막종, 뇌암, 구강인두암, 비인두암, 신장암, 담도암, 갈색 세포종 Li-Fraumeni 종양, 갑상선암, 부갑상선암, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 골육종 종양, 유방암, 폐암, 두경부암 암, 전립선암, 식도암, 기관암, 간암, 방광암, 위암, 췌장암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 고환암, 결장암, 직장암 및 피부암.
  434. 청구항 417 및 419-433 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기 EGFR-연합된 암은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 방법: 폐암, 췌장암, 두경부암, 흑색종, 결장암, 신장암, 백혈병, 교모세포종 또는 유방암.
  435. 청구항 433 또는 434에 있어서, 이때 상기 폐암은 비-소 세포 폐암인, 방법.
  436. 청구항 414-435 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 HER2-연합된 암인, 방법.
  437. 청구항 436에 있어서, 이때 상기 HER2-연합된 암은 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연합된, 방법.
  438. 청구항 436 및 437 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체에서 암이 EGFR-연합된 암인지를 결정하는 단계에는 상기 대상체로부터 취한 샘플 내 EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하기 위한 검정을 실행하는 단계가 내포된, 방법.
  439. 청구항 438에 있어서, 상기 대상체로부터 샘플을 획득하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  440. 청구항 439에 있어서, 이때 상기 샘플은 생검 샘플인, 방법.
  441. 청구항 438-440 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기 검정은 시퀀싱, 면역조직화학, 효소 결합 면역흡착 분석, 형광 제자리 혼성화(FISH)로 구성된 군에서 선택된, 방법.
  442. 청구항 441에 있어서, 이때 시퀀싱은 파이로시퀀싱 또는 차세대 시퀀싱인, 방법.
  443. 청구항 437-442중 임의의 한 항에 있어서, 이때 HER2 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 상기 HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들인, 방법.
  444. 청구항 443에 있어서, 이때 HER2 유전자에서 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 표 3에서 구체화된 아미노산 위치 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 HER2 단백질로 해독되는 결과를 갖는, 방법.
  445. 청구항 444에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들은 표 3의 돌연변이 (예를 들면, S310F, S310Y, R678Q, R678W, R678P, I767M, V773M, V777L, 및 V842I)인, 방법.
  446. 청구항 414-445 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 방법: 비-소 세포 폐 암, 췌장암, 및 결정직장암.
  447. 청구항 414-446 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 추가 요법 또는 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  448. 청구항 447에 있어서, 이때 상기 추가 요법 또는 치료제는 방사능요법, 세포 독성 화학 요법, 키나아제 표적화된-치료, 아팝토시스 조절자, 신호전달 억제제들, 면역-표적화된 요법, 및 혈관신생-표적화된 요법으로부터 선택된, 방법.
  449. 청구항 448에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 하나 또는 그 이상의 키나아제 표적화된 치료로부터 선택된, 방법.
  450. 청구항 449에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 티로신 키나아제 억제제인, 방법.
  451. 청구항 450에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 제2 EGFR 억제제인, 방법.
  452. 청구항 447에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 오시머티닙, 게피티닙, 에르로티닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, AZD-9291, CL-387785, CO-1686, WZ4002, 및 이들의 조합들로부터 선택된, 방법.
  453. 청구항 447에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 제2 화합물또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 413에 따른 약제학적 조성물인, 방법.
  454. 청구항 447에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 HER2 억제제인, 방법.
  455. 청구항 454에 있어서, 이때 상기 HER2 억제제는 트라스투주맙, 페르투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 라파티닙, KU004, 네라티닙, 다코미티닙, 아파티닙, 투카티닙, 에르로티닙, 파이로티닙, 포지오티닙, CP-724714, CUDC-101, 사피티닙 (AZD8931), 타네스피마이신 (17-AAG), IPI-504, PF299, 펠리티닙, S-222611, 및 AEE-788로부터 선택된, 방법.
  456. 청구항 447-455 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 청구항 1-412 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 413에 따른 약제학적 조성물, 및 상기 추가 치료제는 별개 투약형으로 동시 투여되는, 방법.
  457. 청구항 447-455 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 청구항 1-412 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 413에 따른 약제학적 조성물, 및 상기 추가 치료제는 임의의 순서로 별개 투약형으로 순차적으로 투여되는 방법.
  458. 암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이때 상기 방법은 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 제1 EGFR 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 상기 대상체에게 일정 기간 동안 투여하는 단계;
    (b) (a) 단계 이후, 상기 대상체로부터 취득한 샘플 내 암 세포가 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있어서, 이 돌연변이가 단계 (a)의 상기 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 지를 결정하는 단계; 그리고
    (c) 만약 상기 대상체가 단계 (a)의 상기 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있는 것으로 판단된다면, 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 상기 대상체에게 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여 투여하는 단계; 또는
    (d) 만약 상기 대상체가 단계 (a)의 상기 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있는 것으로 판단되지 않았다면, 단계 (a)의 상기 제1 EGFR 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
  459. 청구항 458에 있어서, 이때 단계 (c)의 항암제는 제2 EGFR 억제제, 면역요법, HER2 억제제, 또는 이들의 조합인, 방법.
  460. 청구항 458에 있어서, 이때 단계 (c)의 항암제는 단계 (a)에 투여된 제1 EGFR 억제제인, 방법.
  461. 청구항 458에 있어서, 이때 상기 대상체에게 단계 (a)의 EGFR의 제1 억제제의 추가 용량을 투여받고, 상기 방법은 (e) 또 다른 항암제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  462. 청구항 461에 있어서, 이때 단계 (e)의 항암제는 제2 EGFR 억제제, 면역요법, 또는 이들의 조합인, 방법.
  463. 청구항 461에 있어서, 이때 단계 (e)의 항암제는 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염인, 방법.
  464. 청구항 458-463 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기 EGFR 억제제 저항성 돌연변이는 아미노산 위치 718, 747, 761, 790, 797, 또는 854에서 치환인, (예를 들면, L718Q, L747S, D761Y, T790M, C797S, T854A) 방법.
  465. 상기 대상체에서 EGFR-연합된 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는, EGFR-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에게 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 413에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  466. 상기 대상체에서 EGFR-연합된 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체에서 암이 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들를 갖는 지를 결정하는 단계; 그리고
    (b) 상기 대상체에게 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 413에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계.
  467. 암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이때 상기 방법은 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 암을 가지고 있으며, 제1 EGFR 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 그리고
    (b) 만일 상기 대상체가 이 대상체에게 기존에 투여된 EGFR의 제1 조절자로 치료한 것에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있는 것으로 판단된다면, 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 상기 대상체에게 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여 투여하는 단계; 또는
    (c) 만약 상기 대상체가 이 대상체에게 이미 투여된 제1 EGFR 조절제를 이용한 치료에 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 조절제 저항성 돌연변이를 가지는 것으로 판단되지 않았다면, 상기 제1 EGFR 조절제의 추가 용량 상기 대상체에게 투여하는 단계.
  468. 청구항 467에 있어서, 이때 단계 (b)의 항암제는 제2 EGFR 억제제, 면역요법, HER2 억제제, 또는 이들의 조합인, 방법.
  469. 청구항 467에 있어서, 이때 단계 (b)의 항암제는 이 대상체에게 이미 투여된 제1 EGFR 억제제인, 방법.
  470. 청구항 467에 있어서, 이때 상기 대상체는 이 대상체에게 이미 투여된 제1 EGFR 억제제의 추가 용량을 투여받고, 그리고 상기 방법은 (d) 또 다른 항암제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  471. 청구항 470에 있어서, 이때 단계 (d)의 항암제는 제2 EGFR 억제제, 면역요법, 또는 이들의 조합인, 방법.
  472. 청구항 470에 있어서, 이때 단계 (d)의 항암제는 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염인, 방법.
  473. 청구항 472에 있어서, 이때 제2 EGFR 억제제는 오시머티닙, 게피티닙, 에르로티닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, AZD-9291, CL-387785, CO-1686, WZ4002, 및 이들의 조합들로부터 선택된, 방법.
  474. 청구항 465-473 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 방법: 비-소 세포 폐 암, 췌장암, 및 결정직장암.
  475. 청구항 465-474 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연합된, 방법.
  476. 청구항 475에 있어서, 이때 HER2 유전자, HER2 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 상기 HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이인, 방법.
  477. 청구항 476에 있어서, 이때 HER2 유전자에서 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 표 3에서 구체화된 아미노산 위치 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 HER2 단백질로 해독되는 결과를 갖는, 방법.
  478. 청구항 477에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들은 표 3의 돌연변이 (예를 들면, S310F, S310Y, R678Q, R678W, R678P, I767M, V773M, V777L, 및 V842I)인, 방법.
  479. 포유류 세포에서 EGFR을 조절하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 포유류 세포에 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 효과량을 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  480. 청구항 479에 있어서, 이때 상기 접촉은 생체내에서 일어나는, 방법.
  481. 청구항 479에 있어서, 이때 상기 접촉은 시험관내에서 일어나는, 방법.
  482. 청구항 479-481 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기 포유류 세포는 포유류 암 세포인, 방법.
  483. 청구항 482에 있어서, 이때 상기 포유류 암 세포는 포유류 EGFR-연합된 암 세포인, 방법.
  484. 청구항 479-483 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 세포는 EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는, 방법.
  485. 청구항 484에 있어서, 이때 EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 상기 EGFR 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이인, 방법.
  486. 청구항 485에 있어서, 이때 EGFR 유전자에서 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 표 1a 및 1b에서 구체화된 아미노산 위치 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 EGFR 단백질로 해독되는 결과를 갖는, 방법.
  487. 청구항 486에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들은 표 1a 및 1b에 있는 돌연변이들 중에서 선택되는, (예를 들면, L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q, 엑손 19에서 결손 및/또는 엑손 20에서 삽입) 방법.
  488. 청구항 485에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들은 EGFR 억제제 저항성 돌연변이 (예를 들면, L718Q, L747S, D761Y, T790M, C797S, T854A)인, 방법.
  489. 청구항 485에 있어서, 이때 상기 EGFR 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이에는 인간 EGFR 유전자의 엑손 19에서 결손이 내포된, 방법.
  490. 청구항 485에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들은 인간 EGFR 유전자의 EGFR 엑손 20에서 삽입인, 방법.
  491. 청구항 490에 있어서, 이때 인간 EGFR 유전자의 엑손 20에서 삽입은 다음으로부터 선택된, 방법: A767_V769insX, V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 및 H773_V774insX.
  492. 청구항 491에 있어서, 이때 인간 EGFR 유전자의 엑손 20에서 삽입은 다음으로부터 선택된, 방법: A767_V769dupASV, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insNPY, D770_N771insSVD, D770_N771insGL, N771_H773dupNPH, N771_P772insN, N771_P772insH, N771_P772insV, P772_H773insDNP, P772_H773insPNP, H773_V774insNPH, H773_V774insH, H773_V774insPH, H773_V774insAH, 및 P772_H773insPNP.
  493. 암 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 (a) 상기 암이 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연합된 것인지를 결정하는 단계; 그리고 (b) 상기 대상체에게 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 413에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  494. 상기 대상체에서 HER2-연합된 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 HER2-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에게 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 413에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  495. 대상체에서 HER2-연합된 암을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체에서 암이 HER2-연합된 암인지를 결정하는 단계; 그리고
    (b) 상기 대상체에게 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 413에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계.
  496. 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 413에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 대상체가 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있음을 나타내는 임상 병력을 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  497. 청구항 493 및 495 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체에서 암이 EGFR-연합된 암인지를 결정하는 단계에는 상기 대상체로부터 취한 샘플 내 EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하기 위한 검정을 실행하는 단계가 내포된, 방법.
  498. 청구항 497에 있어서, 상기 대상체로부터 샘플을 획득하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  499. 청구항 498에 있어서, 이때 상기 샘플은 생검 샘플인, 방법.
  500. 청구항 493-499 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기 검정은 시퀀싱, 면역조직화학, 효소 결합 면역흡착 분석, 형광 제자리 혼성화(FISH)로 구성된 군에서 선택된, 방법.
  501. 청구항 500에 있어서, 이때 상기 FISH는 브레이크 어파트 FISH 분석인, 방법.
  502. 청구항 500에 있어서, 이때 시퀀싱은 파이로시퀀싱 또는 차세대 시퀀싱인, 방법.
  503. 청구항 493, 496, 및 497 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 HER2 유전자, HER2 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 상기 HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이인, 방법.
  504. 청구항 503에 있어서, 이때 HER2 유전자에서 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 표 3에서 구체화된 아미노산 위치 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 HER2 단백질로 해독되는 결과를 갖는, 방법.
  505. 청구항 503에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들은 표 3의 돌연변이 (예를 들면, S310F, S310Y, R678Q, R678W, R678P, I767M, V773M, V777L, 및 V842I)인, 방법.
  506. 청구항 492, 495, 및 496 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 HER2 유전자, HER2 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 인간 HER2 유전자의 엑손 20에서 삽입인, 방법.
  507. 청구항 506에 있어서, 이때 인간 HER2 유전자의 엑손 20에서 삽입은 다음으로부터 선택된 아미노산 위치에서 결손인, 방법: 774, 775, 776, 777, 778, 및 780.
  508. 청구항 507에 있어서, 이때 인간 HER2 유전자의 엑손 20에서 삽입은 다음으로부터 선택된, 방법: M774AYVM, M774del insWLV, A775_G776insYVMA, A775_G776insAVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVAG, A775insV G776C, A775_G776insI, G776del insVC2, G776del insVV, G776del insLC, G776C V777insC, G776C V777insV, V777_G778insCG, G778_S779insCPG, 및 P780_Y781insGSP.
  509. 청구항 494, 495, 및 497 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 상기 HER2-연합된 암은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 방법: 결정암, 폐암, 또는 유방암.
  510. 청구항 509에 있어서, 이때 폐암은 비-소 세포 폐암인, 방법.
  511. 청구항 496-510 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 추가 요법 또는 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  512. 청구항 511에 있어서, 이때 상기 추가 요법 또는 치료제는 방사능요법, 세포 독성 화학 요법, 키나아제 표적화된-치료, 아팝토시스 조절자, 신호전달 억제제들, 면역-표적화된 요법, 및 혈관신생-표적화된 요법으로부터 선택된, 방법.
  513. 청구항 511에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 청구항 1-412 중 임의의 한 항에 따른 제2 화합물또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 413에 따른 약제학적 조성물인, 방법.
  514. 청구항 511에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 하나 또는 그 이상의 키나아제 표적화된 치료로부터 선택된, 방법.
  515. 청구항 511에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 티로신 키나아제 억제제인, 방법.
  516. 청구항 511에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 EGFR 억제제인, 방법.
  517. 청구항 511에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 오시머티닙, 게피티닙, 에르로티닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, AZD-9291, CL-387785, CO-1686, WZ4002, 및 이들의 조합들로부터 선택된, 방법.
  518. 청구항 511에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 HER2 억제제인, 방법.
  519. 청구항 518에 있어서, 이때 상기 HER2 억제제는 트라스투주맙, 페르투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 라파티닙, KU004, 네라티닙, 다코미티닙, 아파티닙, 투카티닙, 에르로티닙, 파이로티닙, 포지오티닙, CP-724714, CUDC-101, 사피티닙 (AZD8931), 타네스피마이신 (17-AAG), IPI-504, PF299, 펠리티닙, S-222611, 및 AEE-788로부터 선택된, 방법.
  520. 청구항 514-519 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 청구항 1-412 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 413에 따른 약제학적 조성물, 및 상기 추가 치료제는 별개 투약형으로 동시 투여되는, 방법.
  521. 청구항 514-519 중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 청구항 1-412 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 413에 따른 약제학적 조성물, 및 상기 추가 치료제는 임의의 순서로 별개 투약형으로 순차적으로 투여되는 방법.
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