TW202227063A - 治療癌症之方法 - Google Patents

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佩雷斯 安傑爾 古茲曼
班傑明 Ｃ 米爾格拉姆
萊恩 Ｄ 懷特
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Abstract

本發明提供抑制表皮生長因子受體(EGFR、ERBB1)及/或人類表皮生長因子受體2 (HER2、ERBB2)之化學實體(例如化合物，或該化合物之醫藥學上可接受之鹽，及/或水合物，及/或共晶體，及/或藥物組合)。此等化學實體適用於例如治療其中增加(例如過度)的EGFR及/或HER2活化造成個體(例如人類)中之病狀、疾病或病症(例如癌症)之病理及/或症狀及/或進展的病狀、疾病或病症。本發明亦提供含有該等化學實體之組合物，以及使用及製備該等化學實體之方法。

Description

治療癌症之方法
本發明提供抑制表皮生長因子受體(EGFR、ERBB1)及/或人類表皮生長因子受體2 (HER2、ERBB2)之化學實體(例如化合物，或該化合物之醫藥學上可接受之鹽，及/或水合物，及/或共晶體，及/或藥物組合)。此等化學實體適用於例如治療其中增加(例如過度)的EGFR及/或HER2活化造成個體(例如人類)中之病狀、疾病或病症(例如癌症)之病理及/或症狀及/或進展的病狀、疾病或病症。本發明亦提供含有該等化學實體之組合物以及使用及製備該等化學實體之方法。
表皮生長因子受體(EGFR、ERBB1)及人類表皮生長因子受體2 (HER2、ERBB2)為調節涉及腫瘤生長之細胞過程(包括增殖及分化)之蛋白質家族之成員。若干研究者已證明EGFR及HER2在發育及癌症中之作用(評述於Salomon等人, Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232，Klapper等人, Adv. Cancer Res. (2000) 77, 25-79以及Hynes及Stern, Biochim. Biophys. Acta (1994) 1198:165-184中)。EGFR過表現存在於至少70%之人類癌症中，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、神經膠質瘤及前列腺癌。在約30%之所有乳癌中存在HER2過表現。其亦與其他人類癌症有牽連，包括結腸、卵巢、膀胱、胃、食道、肺、子宮及前列腺。HER2過表現亦與人類癌症之不良預後(包括轉移)及早期復發相關。
因此，EGFR及HER2被廣泛公認為設計及研發可特異性結合及抑制癌細胞中之酪胺酸激酶活性及其信號轉導路徑之療法的目標，且因此可充當診斷或治療劑。舉例而言，EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)為針對EGFR突變型晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者之有效臨床療法。然而，絕大部分患者在用EGFR TKI成功治療之後出現疾病進展。常見抗性機制包括獲得性、繼發突變T790M、C797S，及EGFR外顯子20插入突變。舉例而言，NSCLC腫瘤可具有EGFR外顯子20插入突變，其對當前EGFR TKI具有固有抗性。
另一種蛋白質，即BUB1 (出芽不受苯并咪唑抑制型(Budding uninhibited by benzimidazole)，BUB1)激酶之過表現通常與增殖性細胞(包括癌細胞)及組織相關聯(Bolanos-Garcia VM及Blundell TL, Trends Biochem. Sci. 36, 141, 2010)。此蛋白質為形成有絲分裂檢查點之蛋白質之複雜網路的必需部分。未滿足之有絲分裂檢查點之主要功能為保持促後期複合體/週期體(APC/C)處於非活性狀態。一旦檢查點得到滿足，則APC/C泛素連接酶靶向週期蛋白B及保全蛋白(securin)以進行蛋白水解降解，引起成對的染色體之分離且自有絲分裂退出。
不完全有絲分裂檢查點功能與非整倍性及致腫瘤性相關(參見Weaver BA及Cleveland DW, Cancer Res. 67, 10103, 2007；King RW, Biochim Biophys Acta 1786, 4, 2008)。相比之下，已認識到完全抑制有絲分裂檢查點會引起嚴重的染色體誤分離及誘導腫瘤細胞之細胞凋亡(參見Kops GJ等人, Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005；Schmidt M及Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006；Schmidt M及Bastians H, Drug Res. Updates 10, 162, 2007)。因此，經由抑制BUB1激酶來抑制有絲分裂檢查點代表了一種用於治療增生性病症之方法，該等增生性病症包括實體腫瘤(諸如癌瘤、肉瘤)、白血病及淋巴惡性疾病或其他與不受控的細胞增殖相關之病症。
本發明提供抑制表皮生長因子受體(EGFR、ERBB1)及/或人類表皮生長因子受體2 (HER2、ERBB2)之化學實體(例如，化合物或醫藥學上可接受之鹽，及/或水合物，及/或共晶體，及/或化合物之藥物組合)。此等化學實體適用於例如治療其中增加(例如，過度)的EGFR及/或HER2活化有助於個體(例如，人類)中之病狀、疾病或病症(例如，癌症)之病變及/或症狀及/或進展的病狀、疾病或病症。本發明亦提供含有該等化學實體之組合物以及使用及製備該等化學實體之方法。
在一個態樣中，本發明提供式 ( I )化合物：
Figure 02_image003
式 (I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C係選自由以下組成之群： ●
Figure 02_image005
，其中： o  各 X b 獨立地為 X 1 、 R c 或H；及 o  各 X a 係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 10烷基；C 2 - 6烯基；-S(O) 1 - 2(C 1 - 4烷基)；-S(O)(=NH)(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1 - 2N R'R''；-C 1 - 4硫烷氧基；-NO 2；-C(=O)(C 1 - 10烷基)；-C(=O)O(C 1 - 4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R'R''；及-SF 5； ●  2-吡啶基或3-吡啶基，各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； ●  2-吡啶酮基或4-吡啶酮基，各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代，其中環氮原子視情況經 R d 取代； ●  包括6個環原子之雜芳基，其中2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； ●  包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； ●  包括7-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  C 3 - 10環烷基或C 3 - 10環烯基，其各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 ●  C 6 - 10芳基，其視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； X 1 為-( X 2 ) m-L 1-R 5 ，其中： m為0或1； X 2 係選自由以下組成之群： ●  -O-、-N( R N )-或-S(O) 0-2； ●
Figure 02_image007
； ●  視情況經1-3個 R a 取代之C 2 - 6伸烯基； ●  -C(=O)O-*、-C(=O)N( R N )-*或-S(O) 1-2N( R N )-*； ●  -OC(=O)-*、-N( R N )C(=O)-*或-N( R N )S(O) 1-2-*；及 ●  -OC(=O)N( R N )-*、-N( R N )C(=O)O-*、-N( R N )C(=O)N( R N )-*或-N( R N )S(O) 1-2N( R N )-*， 其中星號表示與 L 1 之連接點； L 1 係選自由以下組成之群：一鍵及視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 10伸烷基； R 5 係選自由以下組成之群： ●  H； ●  鹵基； ●  -OH； ●  -N R eR f ； ●  -C 1-6烷氧基或-S(O) 0-2(C 1-6烷基)，各自視情況經1-6個 R a 取代； ●  - R g ； ●  - L 5 - R g ； ● -R g2 - R W 或- R g2 - R Y ；及 ●  - L 5 - R g2-R W 或- L 5 - R g2-R Y ； 限制條件為： 當 L 1 為一鍵時，則 R 5 係選自由以下組成之群：H、- R g 、 - R g2 - R W 及- R g2 - R Y ；及 X 1 不為H、-OH或NH 2； L 5 係選自由以下組成之群：-O-、-S(O) 0-2、-NH及-N( R d )-； R W 為- L W-W ， 其中 L W 為C(=O)、S(O) 1-2、OC(=O)*、NHC(=O)*、N R d C(=O) *、NHS(O) 1-2*或N R d S(O) 1-2*，其中星號表示與 W之連接點，及 W係選自由以下組成之群： ●  C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基或C 3 - 10重烯基(allenyl)，其各自視情況經1-3個 R a 取代且進一步視情況經 R g 取代，其中 W經由 sp 2 或 sp混成碳原子連接至 L W ，藉此產生α,β-不飽和系統；及 ●  視情況經1-2個 R c 取代之雙環[ x. y.0]環烷基，其中 x為1或2；且 y為1至6之整數； R Y 係選自由以下組成之群：- R g 及- (L g) g- R g ； R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 中之每一者係獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C(O)OH或-C(O)NH 2；-CN；- R b ； -L b-R b ；-N R eR f ；- R g ；- (L g) g- R g ；及-C 1-6烷氧基或-C 1-6硫烷氧基，各自視情況經1-6個 R a 取代；限制條件為 R 1c 不為鹵基、-CN或-C(O)OH；或 或變數 R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 中之兩者與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有3-12個環原子之稠合、飽和或不飽和環； ●  其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子(當-N( R 1c )-形成稠合、飽和或不飽和環之一部分時，排除-N( R 1c )-)，其中各獨立選擇之雜原子係選自由N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群；及 ●  其中具有3-12個環原子之稠合、飽和或不飽和環視情況經1-4個獨立地選自由側氧基、 R c 及 R W 組成之群之取代基取代； 環 A為 R g ； R 4 及 R 7 獨立地為H或 R d ； R a 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；-N R eR f ；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；及氰基； R b 在每次出現時獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基或C 2 - 6炔基，其各自視情況經1-6個 R a 取代； L b 在每次出現時獨立地為C(=O)；C(=O)O；S(O) 1-2；C(=O)NH*；C(=O)N R d *；S(O) 1-2NH*；或S(O) 1-2N( R d )*，其中星號表示與 R b 之連接點； R c 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；C 1 - 10烷基，其視情況經1至6個獨立選擇之 R a 取代；C 2 - 6烯基；C 2 - 6炔基；視情況經C 1 - 4烷氧基或C 1 - 4鹵烷氧基取代之C 1 - 4烷氧基；C 1 - 4鹵烷氧基；-S(O) 1 - 2(C 1 - 4烷基)；-S(O)(=NH)(C 1 - 4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1 - 2N R'R''；-C 1 - 4硫烷氧基；-NO 2；-C(=O)(C 1 - 10烷基)；-C(=O)O(C 1 - 4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R'R''；及-SF 5； R d 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1 - 6烷基，其視情況經1-3個獨立選擇之 R a 取代；-C(O)(C 1 - 4烷基)；-C(O)O(C 1 - 4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1 - 2N R'R''；- S(O) 1 - 2(C 1 - 4烷基)；-OH；及C 1 - 4烷氧基； R e 及 R f 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H；C 1 - 6烷基，其視情況經1-3個各自獨立地選自由N R'R''、-OH、C 1 - 6烷氧基、C 1 - 6鹵烷氧基及鹵基組成之群之取代基取代；-C(O)(C 1 - 4烷基)；-C(O)O(C 1 - 4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1 - 2N R'R''；- S(O) 1 - 2(C 1 - 4烷基)；-OH；及C 1 - 4烷氧基； R g 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群： ●  C 3 - 10環烷基或C 3 - 10環烯基，其各自視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代；及 ●  視情況經1-4個 R c 取代之C 6 - 10芳基； L g 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-N R d 、-S(O) 0 - 2、C(O)及視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 3伸烷基；各 g獨立地為1、2或3； 各 R g2 為二價 R g 基團； R'及 R ''在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C 1 - 4烷基；及 R N 在每次出現時獨立地為H、C 1 - 3烷基或C 3 - 6環烷基。
在一些實施例中，限制條件為以下中之一或多者適用： ●  當 R 2a 及 R 2b 為H或甲基； R 3a 及 R 3b 為H； 環 C為
Figure 02_image009
；且 X b 為H、甲基、NH 2、NHC(=O)Me、NHC(=O)iPr、NHC(=O)NHEt、
Figure 02_image011
時，則環 A不為未經取代之苯基； ●  當 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 和 R 3b 各自為H； 環 C為
Figure 02_image013
；且 X a 為甲基或F時，則 環 A不為未經取代之苯基； ●  當 R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 和 R 3b 各自為H； 環 C為
Figure 02_image015
時，則 環 A不為4-氟苯基；及 ●  化合物不為：
Figure 02_image017
Figure 02_image019
。
在一個態樣中，本發明提供式 ( I )化合物：
Figure 02_image021
式 (I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C係選自由以下組成之群： ●
Figure 02_image023
，其中： o  各 X b 獨立地為 X 1 、 R c 或H；及 o  各 X a 係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 10烷基；C 2-6烯基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-S(O)(=NH)(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-C 1-4硫烷氧基；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R'R''；及-SF 5； ●  2-吡啶基或3-吡啶基，各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； ●  2-吡啶酮基或4-吡啶酮基，各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代，其中環氮原子視情況經 R d 取代； ●  包括6個環原子之雜芳基，其中2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； ●  包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； ●  包括7-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  C 3 - 10環烷基或C 3 - 10環烯基，其各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 ●  C 6 - 10芳基，其視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； X 1 為- (X 2) m-L 1-R 5 ，其中： m為0或1； X 2 係選自由以下組成之群： ●  -O-、-N( R N )-或-S(O) 0-2； ●
Figure 02_image025
； ●  視情況經1-3個 R a 取代之-C 2 - 6伸烯基； ●  -C(=O)O-*、-C(=O)N( R N )-*或-S(O) 1-2N( R N )-*； ●  -OC(=O)-*、-N( R N )C(=O)-*或-N( R N )S(O) 1-2-*；及 ●  -OC(=O)N( R N )-*、-N( R N )C(=O)O-*、-N( R N )C(=O)N( R N )-*或-N( R N )S(O) 1-2N( R N )-*， 其中星號表示與 L 1 之連接點； L 1 係選自由以下組成之群：一鍵及視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 10伸烷基； R 5 係選自由以下組成之群： ●  H； ●  鹵基； ●  -OH； ●  -N R eR f ； ●  -C 1-6烷氧基或-S(O) 0-2(C 1-6烷基)，各自視情況經1-6個 R a 取代； ●  - R g ； ●  - L 5 - R g ； ● -R g2 - R W 或- R g2 - R Y ；及 ●  - L 5 - R g2-R W 或- L 5 - R g2-R Y ； 限制條件為： 當 L 1 為一鍵時，則 R 5 係選自由以下組成之群：H、- R g 、 -R g2 - R W 及- R g2 - R Y ；及 X 1 不為H、-OH或NH 2； L 5 係選自由以下組成之群：-O-、-S(O) 0-2、-NH-及-N( R d )-； R W 為- L W-W ， 其中 L W 為C(=O)、S(O) 1-2、OC(=O)*、NHC(=O)*、N R d C(=O) *、NHS(O) 1-2*或N R d S(O) 1-2*，其中星號表示與 W之連接點，及 W係選自由以下組成之群： ●  C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基或C 3 - 10重烯基，其各自視情況經1-3個 R a 取代且進一步視情況經 R g 取代，其中 W經由 sp 2 或 sp混成碳原子連接至 L W ，藉此產生α,β-不飽和系統；及 ●  視情況經1-2個 R c 取代之雙環[ x. y.0]環烷基，其中 x為1或2；且 y為1至6之整數； R Y 係選自由以下組成之群：- R g 及 (L g) g- R g ； R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 中之每一者係獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C(O)OH或-C(O)NH 2；-CN；- R b ； -L b-R b ；-N R eR f ；- R g ；- (L g) g- R g ；- (L g) g - R W ；- (L g) g -R g2 - R W ；及-C 1-6烷氧基或-C 1-6硫烷氧基，各自視情況經1-6個 R a 取代；限制條件為 R 1c 不為鹵基、-CN或-C(O)OH；或 變數 R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 中之兩者與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有3-12個環原子之稠合、飽和或不飽和環； ●  其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子(當-N( R 1c )-形成稠合、飽和或不飽和環之一部分時，排除-N( R 1c )-)，其中各獨立選擇之雜原子係選自由N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群；及 ●  其中具有3-12個環原子之稠合、飽和或不飽和環視情況經1-4個獨立地選自由側氧基、 R c 及 R W 組成之群之取代基取代；或 R 2a 及 R 2b 中之一者與 R 3a 及 R 3b 中之一者組合以形成各自所連接之 環 B原子之間的雙鍵； 環 A為 R g ； R 4 及 R 7 獨立地為H或 R d ； R a 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：-OH；鹵基；-N R eR f ；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；及氰基； R b 在每次出現時獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基或C 2 - 6炔基，其各自視情況經1-6個 R a 取代； L b 在每次出現時獨立地為C(=O)；C(=O)O；S(O) 1-2；C(=O)NH*；C(=O)N R d *；S(O) 1-2NH*；或S(O) 1-2N( R d )*，其中星號表示與 R b 之連接點； R c 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 10烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；視情況經C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基取代之C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-S(O)(=NH)(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-C 1-4硫烷氧基；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R'R''；及-SF 5； R d 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-3個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R e 及 R f 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H；視情況經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C 1 - 6烷基：N R'R''、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及鹵基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R g 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群： ●  C 3 - 10環烷基或C 3 - 10環烯基，其各自視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代；及 ●  視情況經1-4個 R c 取代之C 6 - 10芳基； L g 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-N R d 、-S(O) 0 - 2、C(O)及視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 3伸烷基； 各 g獨立地為1、2或3； 各 R g2 為二價 R g 基團； R '及 R ''在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C 1 - 4烷基；及 R N 在每次出現時獨立地為H、C 1 - 3烷基或C 3 - 6環烷基， 限制條件為以下中之一或多者適用： ●  當 R 2a 及 R 2b 為H或甲基； R 3a 及 R 3b 為H； 環 C為
Figure 02_image027
；且 X b 為H、甲基、NH 2、NHC(=O)Me、NHC(=O)iPr、NHC(=O)NHEt、
Figure 02_image029
時，則 環 A不為未經取代之苯基； ●  當 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 各自為H； 環 C為
Figure 02_image031
；且 X a 為甲基或F時，則 環 A不為未經取代之苯基； ●  當 R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 各自為H； 環 C為
Figure 02_image033
時，則 環 A不為4-氟苯基；及 ●  化合物不為：
Figure 02_image035
Figure 02_image037
。
本文中亦提供一種醫藥組合物，其包含式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
本文中提供一種用於治療有需要之個體中之癌症之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本文中亦提供一種用於治療有需要之個體中之癌症之方法，該方法包含：(a)測定癌症與 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關聯；及(b)向該個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本文中提供一種用於治療個體中之EGFR相關疾病或病症之方法，該方法包含向鑑別或診斷為患有EGFR相關疾病或病症之個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本發明亦提供一種用於治療個體中之EGFR相關疾病或病症之方法，該方法包含：測定個體中之癌症為EGFR相關疾病或病症；及向該個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。本文中亦提供一種用於治療個體中之EGFR相關癌症之方法，該方法包含向鑑別或診斷為患有EGFR相關癌症之個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本發明亦提供一種用於治療個體中之EGFR相關癌症之方法，該方法包含：測定個體中之癌症為EGFR相關癌症；及向該個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本文中提供一種用於治療個體之方法，該方法包含向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物，其中該臨床記錄指示該個體患有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
本文中亦提供一種用於治療患有癌症之個體之方法，其中該方法包含： (a) 在某一時段內向該個體投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑； (b) 在(a)之後，測定自該個體獲得之樣品中之癌細胞是否具有至少一種EGFR抑制劑抗性突變，其中該至少一種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用步驟(a)之該第一EGFR抑制劑進行之治療之抗性；及 (c) 若測定個體攜帶具有至少一種EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞，其中該至少一種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用步驟(a)之該第一EGFR抑制劑進行之治療之抗性，則以單藥療法形式或以與另一種抗癌劑結合之形式向該個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或 (d) 若未測定該個體攜帶具有至少一種EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞，其中該至少一種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用步驟(a)之該第一EGFR抑制劑進行之治療之抗性，則向該個體投與額外劑量之步驟(a)之該第一EGFR抑制劑。
本文中亦提供一種用於治療患有癌症之個體之方法，其中該方法包含： (a) 測定自患有癌症且先前已被投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體獲得之樣品中之癌細胞是否具有一或多種EGFR抑制劑抗性突變，其中該一或多種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用先前投與該個體之該第一EGFR抑制劑進行之治療之抗性；及 (b) 若測定該個體攜帶具有至少一種EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞，其中該至少一種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用先前投與該個體之該第一EGFR抑制劑進行之治療之抗性，則以單藥療法形式或以與另一種抗癌劑結合之形式向該個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或 (c) 若未測定該個體攜帶具有至少一種EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞，其中該至少一種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用先前投與該個體之該第一EGFR抑制劑進行之治療之抗性，則向該個體投與額外劑量之該第一EGFR抑制劑。
本文中亦提供一種用於治療患有癌症之個體之方法，其中該方法包含： (a) 測定自患有癌症且先前已被投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體獲得之樣品中之癌細胞具有一或多種EGFR抑制劑抗性突變，其中該一或多種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用先前投與該個體之該第一EGFR抑制劑進行之治療之抗性；及 (b) 以單一療法或以與另一種抗癌劑結合之形式向該個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中亦提供一種用於治療患有癌症之個體之方法，其中該方法包含： (a) 測定自患有癌症且先前已被投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體獲得之樣品中之癌細胞不具有一或多種EGFR抑制劑抗性突變，其中該一或多種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用先前投與該個體之該第一EGFR抑制劑進行之治療之抗性；及 (b) 向該個體投與額外劑量之該第一EGFR抑制劑。
本發明亦提供一種用於抑制哺乳動物細胞中之EGFR之方法，該方法包含使哺乳動物細胞與有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本文中亦提供一種用於治療有需要之個體中之癌症之方法，該方法包含(a)測定癌症與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關聯；及(b)向該個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本文中亦提供一種用於治療個體中之HER2相關癌症之方法，該方法包含向鑑別或診斷為患有HER2相關癌症之個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本發明亦提供一種用於治療個體中之HER2相關癌症之方法，該方法包含：測定個體中之癌症為HER2相關癌症；及向該個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本文中提供一種用於治療患有癌症之個體之方法，該方法包含向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物，其中該臨床記錄指示該個體患有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
本文中亦提供一種用於治療患有癌症之個體之方法，其中該方法包含： (a) 在某一時段內向該個體投與一或多個劑量之第一HER2抑制劑； (b) 在(a)之後，測定自該個體獲得之樣品中之癌細胞是否具有至少一種HER2抑制劑抗性突變，其中該至少一種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用步驟(a)之該第一HER2抑制劑進行之治療之抗性；及 (c) 若測定該個體攜帶具有至少一種HER2抑制劑抗性突變之癌細胞，其中該至少一種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用步驟(a)之該第一HER2抑制劑進行之治療之抗性，則以單藥療法形式或以與另一種抗癌劑結合之形式向該個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或 (d) 若未測定該個體攜帶具有至少一種HER2抑制劑抗性突變之癌細胞，其中該至少一種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用步驟(a)之該第一HER2抑制劑進行之治療之抗性，則向該個體投與額外劑量之步驟(a)之該第一HER2抑制劑。
本文中亦提供一種用於治療患有癌症之個體之方法，其中該方法包含： (a) 測定自患有癌症且先前已被投與一或多個劑量之第一HER2抑制劑之個體獲得之樣品中之癌細胞是否具有一或多種HER2抑制劑抗性突變，其中該一或多種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用先前投與該個體之該第一HER2抑制劑進行之治療之抗性；及 (b) 若測定該個體攜帶具有至少一種HER2抑制劑抗性突變之癌細胞，其中該至少一種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用先前投與該個體之該第一HER2抑制劑進行之治療之抗性，則以單藥療法形式或以與另一種抗癌劑結合之形式向該個體投與治療有效量之治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或 (c) 若未測定該個體攜帶具有至少一種HER2抑制劑抗性突變之癌細胞，其中該至少一種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用先前投與該個體之該第一HER2抑制劑進行之治療之抗性，則向該個體投與額外劑量之該第一HER2抑制劑。
本文中亦提供一種用於治療患有癌症之個體之方法，其中該方法包含： (a) 測定自患有癌症且先前已被投與一或多個劑量之第一HER2抑制劑之個體獲得之樣品中之癌細胞具有一或多種HER2抑制劑抗性突變，其中該一或多種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用先前投與該個體之該第一HER2抑制劑進行之治療之抗性；及 (b) 以單一療法或以與另一種抗癌劑結合之形式向該個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中亦提供一種用於治療患有癌症之個體之方法，其中該方法包含： (a) 測定自患有癌症且先前已被投與一或多個劑量之第一HER2抑制劑之個體獲得之樣品中之癌細胞不具有一或多種HER2抑制劑抗性突變，其中該一或多種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用先前投與該個體之該第一HER2抑制劑進行之治療之抗性；及 (b) 向該個體投與額外劑量之該第一HER2抑制劑。
本發明亦提供一種用於抑制哺乳動物細胞中之HER2之方法，該方法包含使哺乳動物細胞與有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本文中亦提供一種用於治療有需要之個體中之癌症之方法，該方法包含：(a)測定癌症與 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關聯及癌症與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關聯；及(b)向個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本文中亦提供一種用於治療個體中之EGFR相關及HER2相關癌症之方法，該方法包含向鑑別或診斷為患有EGFR相關及HER2相關癌症之個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本發明亦提供一種用於治療個體中之EGFR相關及HER2相關癌症之方法，該方法包含：測定個體中之癌症為EGFR相關及HER2相關癌症；及向個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本文中提供一種用於治療個體之方法，該方法包含向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物，其中該臨床記錄指示該個體患有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調以及 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
本發明亦提供一種用於抑制哺乳動物細胞中之EGFR及HER2之方法，該方法包含使哺乳動物細胞與有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
除上述內容以外，本文中提供一種用於抑制BUB (出芽不受苯并咪唑抑制型，BUB1-3)激酶之方法。在一些實施例中，本文中提供之方法包括用於抑制BUB11之方法。舉例而言，一種用於抑制哺乳動物細胞中之BUB1之方法，該方法包含使哺乳動物細胞與有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
其他實施例包含實施方式及/或申請專利範圍中所描述之實施例。
其他定義為有助於理解本文中所闡述之揭示內容，下文定義多個其他術語。通常，本文中所使用之命名法及本文中所描述之有機化學、藥物化學及藥理學中之實驗室程序為此項技術中熟知及常用的。除非另外規定，否則本文中所使用之所有技術及科學術語通常具有與一般熟習本發明所屬領域之技術者通常所理解相同之含義。在本說明書通篇及附件中提及之專利案、申請案、公開申請案以及其他出版物各自以全文引用之方式併入本文中。
如本文中所使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對所治療之個體的一般健康不具有持續有害作用。
「API」係指活性醫藥成分。
如本文中所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指在某種程度上緩解所治療之疾病或病狀之一或多種症狀的所投與之足夠量的化學實體。結果包括疾病之病徵、症狀或病因之減少及/或緩解，或生物系統之任何其他所需變化。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為提供疾病症狀之臨床上顯著減少所需之包含如本文中所揭示之化合物的組合物之量。在任何個別情況下的適當「有效」量係使用任何適合的技術確定，諸如劑量遞增研究。
術語「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封物質。在一個實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配。參見例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第 21 版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005； Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第 6 版; Rowe等人編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009； Handbook of Pharmaceutical Additives, 第 3 版; Ash及Ash編; Gower Publishing Company: 2007； Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第 2 版; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指滿足以下條件之化合物之調配物：不會對被投與其之生物體產生顯著刺激且不會消除該化合物之生物活性及特性。在某些情況下，醫藥上可接受之鹽係藉由使本文中所描述之化合物與酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及其類似物)之反應獲得。在一些情況下，醫藥學上可接受之鹽係藉由使本文中所描述之具有酸性基團之化合物與鹼反應以形成鹽(諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼(諸如二環己胺、 N-甲基-D-還原葡糖胺、參(羥基甲基)甲胺)之鹽；及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及其類似物)形成之鹽)或藉由預先確定之其他方法來獲得。藥理學上可接受之鹽不受特定限制，只要其可用於藥劑即可。本文中所描述之化合物與鹼形成的鹽的實例包括以下：其與無機鹼(諸如鈉、鉀、鎂、鈣及鋁)形成之鹽；其與有機鹼(諸如甲胺、乙胺及乙醇胺)形成之鹽；其與鹼性胺基酸(諸如離胺酸及鳥胺酸)形成之鹽；及銨鹽。鹽可為酸加成鹽，其特定實例為與以下形成之酸加成鹽：礦物酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸及乙烷磺酸；酸性胺基酸，諸如天冬胺酸及麩胺酸。
術語「醫藥組合物」係指本文中所描述之化合物與其他化學組分(在本文中統稱為「賦形劑」，諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑)之混合物。醫藥組合物有助於向生物體投與化合物。此項技術中存在多種投與化合物之技術，包括(但不限於)：經直腸、口服、靜脈內、噴霧劑、腸胃外、經眼、經肺及局部投藥。
術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如，人類)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中可互換地用於指例如哺乳動物個體，諸如人類。
術語「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
術語「側氧基」係指二價雙鍵鍵結之氧原子(亦即，「=O」)。如本文中所使用，側氧基連接至碳原子以形成羧基。
術語「烷基」係指含有所指示之數目之碳原子的直鏈或分支鏈飽和非環狀烴基。舉例而言，C 1 - 10指示基團可具有1至10個(包括端值)碳原子。烷基可未經取代或經一或多個取代基取代。非限制性實例包括甲基、乙基、異丙基、三級丁基、正己基。如上下文中所使用之術語「飽和」意謂在組成碳原子與由氫及/或如本文中所定義之其他取代基所佔據的其他可用原子價之間僅存在單鍵。
術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子經獨立選擇之鹵基置換之烷基。
術語「烷氧基」係指-O-烷基(例如，-OCH 3)。
術語「伸烷基」係指二價烷基(例如，-CH 2-)。類似地，諸如「伸環烷基」及「伸雜環基」之術語分別係指二價環烷基及雜環基。為避免疑問，在「伸環烷基」及「伸雜環基」中，兩個基團可位於同一環碳原子上(例如，偕位雙基，諸如
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)或位於不同環原子上(例如，環碳及/或氮原子(例如，鄰位環碳及/或氮原子))(例如，
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)。
術語「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈非環狀烴鏈。烯基部分含有所指示之數目之碳原子。舉例而言，C 2 - 6指示基團可具有2至6個(包括端值)碳原子。烯基可未經取代或經一或多個取代基取代。
術語「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈非環狀烴鏈。炔基部分含有所指示之數目之碳原子。舉例而言，C 2 - 6指示基團可具有2至6個(包括端值)碳原子。炔基可未經取代或經一或多個取代基取代。
術語「芳基」係指具有6-20個碳之單環、雙環、三環或多環基團，其中該系統中之至少一個環係芳族環(例如，具有6個碳之單環、具有10個碳之雙環或具有14個碳之三環芳族環系統)；且其中每個環之0、1、2、3或4個原子可經取代基取代。芳基之實例包括苯基、萘基、四氫萘基及其類似基團。
如本文中所使用，術語「環烷基」係指具有例如3至20個環碳，較佳3至16個環碳且更佳3至12個環碳或3-10個環碳或3-6個環碳之環狀飽和烴基，其中環烷基可視情況經取代。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。環烷基可包括多個稠合及/或橋聯環。稠合/橋聯環烷基之非限制性實例包括：雙環[1.1.0]丁烷、雙環[2.1.0]戊烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.1.0]己烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[3.2.0]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[4.2.0]辛烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷及其類似物。環烷基亦包括螺環(例如，螺環雙環，其中兩個環僅經由一個原子連接)。螺環狀環烷基之非限制性實例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷及其類似物。如上下文中所使用，術語「飽和」意謂在組成碳原子之間僅存在單鍵。
如本文中所使用，術語「環烯基」意謂具有3至20個環碳，較佳3至16個環碳且更佳3至12個環碳或3-10個環碳或3-6個環碳之部分不飽和環狀烴基，其中環烯基可視情況經取代。環烯基之實例包括(但不限於)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。作為部分不飽和環狀烴基，環烯基可具有任何不飽和度，限制條件為環中存在一或多個雙鍵、環系統中之環皆不為芳族環且環烯基整體上不完全飽和。環烯基可包括多個稠環及/或橋聯環及/或螺環。
如本文中所使用，術語「雜芳基」意謂具有5至20個環原子，或者5、6、9、10或14個環原子之單環、雙環、三環或多環基團；其中該系統中之至少一個環含有一或多個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子，且該系統中之至少一個環為芳族環(但不必為含有雜原子之環，例如四氫異喹啉基，例如四氫喹啉基)。雜芳基可未經取代或經一或多個取代基取代。雜芳基之實例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、㗁唑基、㗁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、異㗁唑基、噻二唑基、哌喃基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、三𠯤基、噻唑基苯并噻吩基、苯并㗁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、㖕啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、㖠啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3- c]吡啶基、吡唑并[3,4- b]吡啶基、吡唑并[3,4- c]吡啶基、吡唑并[4,3- c]吡啶、吡唑并[4,3- b]吡啶基、四唑基、𠳭烷、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯、苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[b][1,4]氧硫雜環己二烯、異吲哚啉等。在一些實施例中，雜芳基係選自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、異吲哚啉基、哌喃基、吡𠯤基及嘧啶基。出於說明目的，雜芳基亦包括芳族內醯胺、芳族環狀脲或其插烯類似物，其中與羰基相鄰之各環氮為三級的(亦即，全部三個原子價皆由非氫取代基佔據)，諸如以下中之一或多者：吡啶酮(例如，
Figure 02_image047
Figure 02_image049
)、嘧啶酮(例如，
Figure 02_image051
)、噠𠯤酮(例如，
Figure 02_image053
)、吡𠯤酮(例如，
Figure 02_image055
)及咪唑酮(例如，
Figure 02_image057
)，其中與羰基相鄰之各環氮為三級的(亦即，本文中之側氧基(亦即，「=O」)為雜芳基環之組成部分)。
術語「雜環基」係指具有3-16個環原子之單環、雙環、三環或多環飽和環系統(例如，5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環狀環系統)，若為單環，則其具有1-3個雜原子，若為雙環，則其具有1-6個雜原子，或若為三環或多環，則其具有1-9個雜原子，該等雜原子係選自O、N或S (例如，具有碳原子且在單環、雙環或三環之情況下分別具有1-3個、1-6個或1-9個N、O或S之雜原子)，其中每個環之0、1、2或3個原子可經取代基取代。雜環基之實例包括哌𠯤基、吡咯啶基、二氧雜環己烷基、𠰌啉基、四氫呋喃基及其類似基團。雜環基可包括多個稠合及橋聯環。稠合/橋聯雜環基之非限制性實例包括：2-氮雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氮雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氮雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷、3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、八氫環戊并[c]吡咯、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氮雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2-氧雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氧雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氧雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷、5-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[3.2.0]庚烷、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氧雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氧雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷及其類似物。雜環基亦包括螺環(例如，螺環雙環，其中兩個環僅經由一個原子連接)。螺環雜環基之非限制性實例包括2-氮雜螺[2.2]戊烷、4-氮雜螺[2.5]辛烷、1-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[4.4]壬烷、6-氮雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷、7-氮雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氮雜螺[3.6]癸烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷、2-氧雜螺[2.2]戊烷、4-氧雜螺[2.5]辛烷、1-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[4.4]壬烷、6-氧雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氧雜螺[3.6]癸烷、1-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷及其類似物。如上下文中所使用之術語「飽和」意謂在組成環原子與由氫及/或如本文中所定義之其他取代基所佔據的其他可用原子價之間僅存在單鍵。
如本文中所使用，術語「雜環烯基」意謂具有3-16個環原子之部分不飽和環狀環系統(例如，5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環狀環系統)，若為單環，則其具有1-3個雜原子，若為雙環，則其具有1-6個雜原子，或若為三環或多環，則其具有1-9個雜原子，該等雜原子係選自O、N或S (例如，具有碳原子且在單環、雙環或三環之情況下分別具有1-3個、1-6個或1-9個N、O或S之雜原子)，其中每個環之0、1、2或3個原子可經取代基取代。雜環烯基之實例包括(但不限於)四氫吡啶基、二氫吡𠯤基、二氫吡啶基、二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫噻吩基。作為部分不飽和環狀基團，雜環烯基可具有任何不飽和度，限制條件為環中存在一或多個雙鍵、環系統中之環皆不為芳族環且雜環烯基整體上不完全飽和。雜環烯基可包括多個稠環及/或橋聯環及/或螺環。
如本文中所使用，芳族環之實例包括：苯、吡啶、嘧啶、吡𠯤、嗒𠯤、吡啶酮、吡咯、吡唑、㗁唑、噻唑、異㗁唑、異噻唑及其類似物。
如本文中所使用，當將環描述為「部分不飽和」時，其意謂該環具有一或多個額外不飽和度(除了歸因於環本身之不飽和度以外；例如組成環原子之間的一或多個雙鍵或參鍵)，限制條件為該環不為芳族環。此類環之實例包括：環戊烯、環己烯、環庚烯、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡咯、二氫呋喃、二氫噻吩及其類似物。
為避免疑問且除非另外說明，否則對於含有足以形成雙環狀或高階環系統(例如，三環狀、多環狀環系統)之數目之環原子的環及環狀基團(例如，本文中所描述之芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、環烯基、環烷基及其類似物)而言，應理解，此類環及環狀基團涵蓋具有稠合環之環及環狀基團，包括其中稠合位點位於以下位置之環及環狀基團：(i)相鄰環原子上(例如，[x.x.0]環系統，其中0表示零個原子橋(例如，
Figure 02_image059
))；(ii) 單一環原子(螺稠合環系統)(例如，
Figure 02_image061
)，或(iii) 環原子之相鄰陣列(所有橋長度皆＞0之橋聯環系統)(例如，
Figure 02_image063
Figure 02_image065
)。
此外，構成本發明之實施例的化合物之原子意欲包括此類原子之所有同位素形式。如本文中所使用，同位素包括具有相同原子數，但不同質量數之此等原子。作為一般實例而非限制性，氫之同位素包括氚及氘，且碳之同位素包括 13C及 14C。
此外，本文中大體上或特定揭示之化合物意欲包括所有互變異構形式。因此，作為實例，含有
Figure 02_image067
部分之化合物涵蓋含有
Figure 02_image069
部分之互變異構形式。類似地，描述為視情況經羥基取代之吡啶基或嘧啶基部分涵蓋吡啶酮或嘧啶酮互變異構形式。
本文中所提供之化合物可涵蓋各種立體化學形式。化合物亦涵蓋非鏡像異構體以及光學異構體，例如包括外消旋混合物之鏡像異構體的混合物，以及由於某些化合物中之結構不對稱性而產生之個別鏡像異構體及非鏡像異構體。除非另外指示，否則當所揭示之化合物藉由未指定立體化學之結構命名或描繪且具有一或多個對掌性中心時，應理解為表示該化合物之所有可能的立體異構體。
本發明之一或多個實施例的細節闡述於隨附圖式及以下說明中。本發明之其他特徵及優點將自說明及圖式以及自申請專利範圍顯而易見。
相關申請案之交叉參考本申請案主張2020年10月9日申請之美國臨時申請案第63/089,965號；及2021年2月19日申請之美國臨時申請案第63/151,468號之權利；其各自以全文引用之方式併入本文中。 本發明提供抑制表皮生長因子受體(EGFR、ERBB1)及/或人類表皮生長因子受體2 (HER2、ERBB2)之化學實體(例如，化合物或醫藥學上可接受之鹽，及/或水合物，及/或共晶體，及/或化合物之藥物組合)。此等化學實體適用於例如治療其中增加(例如，過度)的EGFR及/或HER2活化有助於個體(例如，人類)中之病狀、疾病或病症(例如，癌症)之病變及/或症狀及/或進展的病狀、疾病或病症。在一些實施例中，本文中所提供之化學實體可抑制具有外顯子20突變(例如，本文中所描述之外顯子20突變中之任一者)之EGFR激酶及/或HER2激酶。外顯子20突變可賦予針對EGFR及/或HER2抑制劑之固有抗性，且當前僅存在有限的被批准用於具有此等突變之個體之靶向療法。本發明亦提供含有本文中所提供之化學實體之組合物以及使用及製備該等化學實體之方法。
式 ( I ) 化合物在一個態樣中，本發明提供式 ( I )化合物：
Figure 02_image071
式 (I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C係選自由以下組成之群： ●
Figure 02_image073
，其中： o  各 X b 獨立地為 X 1 、 R c 或H；及 o  各 X a 係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 10烷基；C 2-6烯基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-S(O)(=NH)(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-C 1-4硫烷氧基；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R'R''；及-SF 5； ●  2-吡啶基或3-吡啶基，各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； ●  2-吡啶酮基或4-吡啶酮基，各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代，其中環氮原子視情況經 R d 取代； ●  包括6個環原子之雜芳基，其中2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； ●  包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； ●  包括7-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  C 3 - 10環烷基或C 3 - 10環烯基，其各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 ●  C 6 - 10芳基，其視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； X 1 為-( X 2 ) m-L 1-R 5 ，其中： m為0或1； X 2 係選自由以下組成之群： ●  -O-、-N( R N )-或-S(O) 0-2； ●
Figure 02_image075
； ●  視情況經1-3個 R a 取代之C 2 - 6伸烯基； ●  -C(=O)O-*、-C(=O)N( R N )-*或-S(O) 1-2N( R N )-*； ●  -OC(=O)-*、-N( R N )C(=O)-*或-N( R N )S(O) 1-2-*；及 ●  -OC(=O)N( R N )-*、-N( R N )C(=O)O-*、-N( R N )C(=O)N( R N )-*或-N( R N )S(O) 1-2N( R N )-*， 其中星號表示與 L 1 之連接點； L 1 係選自由以下組成之群：一鍵及視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 10伸烷基； R 5 係選自由以下組成之群： ●  H； ●  鹵基； ●  -OH； ●  -N R eR f ； ●  -C 1-6烷氧基或-S(O) 0-2(C 1-6烷基)，各自視情況經1-6個 R a 取代； ●  - R g ； ●  - L 5 - R g ； ● -R g2 - R W 或- R g2 - R Y ；及 ●  - L 5 - R g2-R W 或- L 5 - R g2-R Y ； 限制條件為： 當 L 1 為一鍵時，則 R 5 係選自由以下組成之群：H、- R g 、 -R g2 - R W 及- R g2 - R Y ；及 X 1 不為H、-OH或NH 2； L 5 係選自由以下組成之群：-O-、-S(O) 0-2、-NH及-N( R d )-； R W 為- L W-W ， 其中 L W 為C(=O)、S(O) 1-2、OC(=O)*、NHC(=O)*、N R d C(=O) *、NHS(O) 1-2*或N R d S(O) 1-2*，其中星號表示與 W之連接點，及 W係選自由以下組成之群： ●  C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基或C 3 - 10重烯基，其各自視情況經1-3個 R a 取代且進一步視情況經 R g 取代，其中 W經由 sp 2 或 sp混成碳原子連接至 L W ，藉此產生α,β-不飽和系統；及 ●  視情況經1-2個 R c 取代之雙環[ x. y.0]環烷基，其中 x為1或2；且 y為1至6之整數； R Y 係選自由以下組成之群：- R g 及- (L g) g- R g ； R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 中之每一者係獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C(O)OH或-C(O)NH 2；-CN；- R b ； -L b-R b ；-N R eR f ；- R g ；- (L g) g- R g ；及-C 1-6烷氧基或-C 1-6硫烷氧基，各自視情況經1-6個 R a 取代；限制條件為 R 1c 不為鹵基、-CN或-C(O)OH；或 或變數 R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 中之兩者與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有3-12個環原子之稠合、飽和或不飽和環； ●  其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子(當-N( R 1c )-形成稠合、飽和或不飽和環之一部分時，排除-N( R 1c )-)，其中各獨立選擇之雜原子係選自由N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群；及 ●  其中具有3-12個環原子之稠合、飽和或不飽和環視情況經1-4個獨立地選自由側氧基、 R c 及 R W 組成之群之取代基取代； 環 A為 R g ； R 4 及 R 7 獨立地為H或 R d ； R a 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：-OH；鹵基；-N R eR f ；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；及氰基； R b 在每次出現時獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基或C 2 - 6炔基，其各自視情況經1-6個 R a 取代； L b 在每次出現時獨立地為C(=O)；C(=O)O；S(O) 1-2；C(=O)NH*；C(=O)N R d *；S(O) 1-2NH*；或S(O) 1-2N( R d )*，其中星號表示與 R b 之連接點； R c 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 10烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；視情況經C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基取代之C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-S(O)(=NH)(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-C 1-4硫烷氧基；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R'R''；及-SF 5； R d 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-3個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R e 及 R f 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H；視情況經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C 1 - 6烷基：N R'R''、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及鹵基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R g 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群： ●  C 3 - 10環烷基或C 3 - 10環烯基，其各自視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代；及 ●  視情況經1-4個 R c 取代之C 6 - 10芳基； L g 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-N R d 、-S(O) 0 - 2、C(O)及視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 3伸烷基； 各 g獨立地為1、2或3； 各 R g2 為二價 R g 基團； R '及 R ''在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C 1 - 4烷基；及 R N 在每次出現時獨立地為H、C 1 - 3烷基或C 3 - 6環烷基。
在一個態樣中，本發明提供式 ( I )化合物：
Figure 02_image077
式 (I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C係選自由以下組成之群： ●
Figure 02_image079
，其中： o  各 X b 獨立地為 X 1 、 R c 或H；及 o  各 X a 係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 10烷基；C 2-6烯基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-S(O)(=NH)(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-C 1-4硫烷氧基；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH; -C(=O)N R'R''；及-SF 5； ●  2-吡啶基或3-吡啶基，各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； ●  2-吡啶酮基或4-吡啶酮基，各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代，其中環氮原子視情況經 R d 取代； ●  包括6個環原子之雜芳基，其中2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； ●  包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； ●  包括7-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  C 3 - 10環烷基或C 3 - 10環烯基，其各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 ●  C 6 - 10芳基，其視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； X 1 為-( X 2 ) m-L 1-R 5 ，其中： m為0或1； X 2 係選自由以下組成之群： ●  -O-、-N( R N )-或-S(O) 0-2； ●
Figure 02_image081
； ●  視情況經1-3個 R a 取代之C 2 - 6伸烯基； ●  -C(=O)O-*、-C(=O)N( R N )-*或-S(O) 1-2N( R N )-*； ●  -OC(=O)-*、-N( R N )C(=O)-*或-N( R N )S(O) 1-2-*；及 ●  -OC(=O)N( R N )-*、-N( R N )C(=O)O-*、-N( R N )C(=O)N( R N )-*或-N( R N )S(O) 1-2N( R N )-*， 其中星號表示與 L 1 之連接點； L 1 係選自由以下組成之群：一鍵及視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 10伸烷基； R 5 係選自由以下組成之群： ●  H； ●  鹵基； ●  -OH； ●  -N R eR f ； ●  -C 1-6烷氧基或-S(O) 0-2(C 1-6烷基)，各自視情況經1-6個 R a 取代； ●  - R g ； ●  - L 5 - R g ； ● -R g2 - R W 或- R g2 - R Y ；及 ●  - L 5 - R g2-R W 或- L 5 - R g2-R Y ； 限制條件為： 當 L 1 為一鍵時，則 R 5 係選自由以下組成之群：H、- R g 、 -R g2 - R W 及- R g2 - R Y ；及 X 1 不為H、-OH或NH 2； L 5 係選自由以下組成之群：-O-、-S(O) 0-2、-NH及-N( R d )-； R W 為- L W-W ， 其中 L W 為C(=O)、S(O) 1-2、OC(=O)*、NHC(=O)*、N R d C(=O) *、NHS(O) 1-2*或N R d S(O) 1-2*，其中星號表示與 W之連接點，及 W為C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基或C 3 - 10重烯基，其各自視情況經1-3個 R a 取代且進一步視情況經 R g 取代，其中 W經由 sp 2 或 sp混成碳原子連接至 L W ，藉此產生α,β-不飽和系統；及 R Y 係選自由以下組成之群：- R g 及- (L g) g- R g ； R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 中之每一者係獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C(O)OH或-C(O)NH 2；-CN；- R b ； -L b-R b ；-N R eR f ；- R g ；- (L g) g- R g ；及-C 1-6烷氧基或-C 1-6硫烷氧基，各自視情況經1-6個 R a 取代；限制條件為 R 1c 不為鹵基、-CN或-C(O)OH；或 或變數 R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 中之兩者與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有3-12個環原子之稠合、飽和或不飽和環； ●  其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子(當-N( R 1c )-形成稠合、飽和或不飽和環之一部分時，排除-N( R 1c )-)，其中各獨立選擇之雜原子係選自由N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群；及 ●  其中具有3-12個環原子之稠合、飽和或不飽和環視情況經1-4個獨立地選自由側氧基、 R c 及 R W 組成之群之取代基取代； 環 A為 R g ； R 4 及 R 7 獨立地為H或 R d ； R a 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：-OH；鹵基；-N R eR f ；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；及氰基； R b 在每次出現時獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基或C 2 - 6炔基，其各自視情況經1-6個 R a 取代； L b 在每次出現時獨立地為C(=O)；C(=O)O；S(O) 1-2；C(=O)NH*；C(=O)N R d *；S(O) 1-2NH*；或S(O) 1-2N( R d )*，其中星號表示與 R b 之連接點； R c 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 10烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；視情況經C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基取代之C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-S(O)(=NH)(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-C 1-4硫烷氧基；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R'R''；及-SF 5； R d 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-3個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R e 及 R f 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H；視情況經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C 1 - 6烷基：N R'R''、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及鹵基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R g 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群： ●  C 3 - 10環烷基或C 3 - 10環烯基，其各自視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代；及 ●  視情況經1-4個 R c 取代之C 6 - 10芳基； L g 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-N R d 、-S(O) 0 - 2、C(O)及視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 3伸烷基； 各 g獨立地為1、2或3； 各 R g2 為二價 R g 基團； R '及 R ''在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C 1 - 4烷基；及 R N 在每次出現時獨立地為H、C 1 - 3烷基或C 3 - 6環烷基。
在一些實施例中，限制條件為以下中之一或多者適用： ●  當 R 2a 及 R 2b 為H或甲基； R 3a 及 R 3b 為H； 環 C為
Figure 02_image083
；且 X b 為H、甲基、NH 2、NHC(=O)Me、NHC(=O)iPr、NHC(=O)NHEt、
Figure 02_image085
時，則 環 A不為未經取代之苯基； ●  當 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 各自為H； 環 C為
Figure 02_image087
；且 X a 為甲基或F時，則 環 A不為未經取代之苯基； ●  當 R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 各自為H； 環 C為
Figure 02_image089
時，則 環 A不為4-氟苯基；及 ●  化合物不為：
Figure 02_image091
Figure 02_image093
。
在一個態樣中，本發明提供式 ( I )化合物：
Figure 02_image095
式 (I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C係選自由以下組成之群： ●
Figure 02_image097
，其中： o  各 X b 獨立地為 X 1 、 R c 或H；及 o  各 X a 係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 10烷基；C 2-6烯基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-S(O)(=NH)(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-C 1-4硫烷氧基；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R'R''；及-SF 5； ●  2-吡啶基或3-吡啶基，各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； ●  2-吡啶酮基或4-吡啶酮基，各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代，其中環氮原子視情況經 R d 取代； ●  包括6個環原子之雜芳基，其中2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； ●  包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； ●  包括7-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  C 3 - 10環烷基或C 3 - 10環烯基，其各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 ●  C 6 - 10芳基，其視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； X 1 為- (X 2) m-L 1-R 5 ，其中： m為0或1； X 2 係選自由以下組成之群： ●  -O-、-N( R N )-或-S(O) 0-2； ●
Figure 02_image099
； ●  視情況經1-3個 R a 取代之-C 2 - 6伸烯基； ●  -C(=O)O-*、-C(=O)N( R N )-*或-S(O) 1-2N( R N )-*； ●  -OC(=O)-*、-N( R N )C(=O)-*或-N( R N )S(O) 1-2-*；及 ●  -OC(=O)N( R N )-*、-N( R N )C(=O)O-*、-N( R N )C(=O)N( R N )-*或-N( R N )S(O) 1-2N( R N )-*， 其中星號表示與 L 1 之連接點； L 1 係選自由以下組成之群：一鍵及視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 10伸烷基； R 5 係選自由以下組成之群： ●  H； ●  鹵基； ●  -OH； ●  -N R eR f ； ●  -C 1-6烷氧基或-S(O) 0-2(C 1-6烷基)，各自視情況經1-6個 R a 取代； ●  - R g ； ●  - L 5 - R g ； ● -R g2 - R W 或- R g2 - R Y ；及 ●  - L 5 - R g2-R W 或- L 5 - R g2-R Y ； 限制條件為： 當 L 1 為一鍵時，則 R 5 係選自由以下組成之群：H、- R g 、 -R g2 - R W 及- R g2 - R Y ；及 X 1 不為H、-OH或NH 2； L 5 係選自由以下組成之群：-O-、-S(O) 0-2、-NH-及-N( R d )-； R W 為- L W-W ， 其中 L W 為C(=O)、S(O) 1-2、OC(=O)*、NHC(=O)*、N R d C(=O) *、NHS(O) 1-2*或N R d S(O) 1-2*，其中星號表示與 W之連接點，及 W係選自由以下組成之群： ●  C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基或C 3 - 10重烯基，其各自視情況經1-3個 R a 取代且進一步視情況經 R g 取代，其中 W經由 sp 2 或 sp混成碳原子連接至 L W ，藉此產生α,β-不飽和系統；及 ●  視情況經1-2個 R c 取代之雙環[ x. y.0]環烷基，其中 x為1或2；且 y為1至6之整數； R Y 係選自由以下組成之群：- R g 及- (L g) g- R g ； R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 中之每一者係獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C(O)OH或-C(O)NH 2；-CN；- R b ； -L b-R b ；-N R eR f ；- R g ；- (L g) g- R g ；- (L g) g - R W ；- (L g) g -R g2 - R W ；及-C 1-6烷氧基或-C 1-6硫烷氧基，各自視情況經1-6個 R a 取代；限制條件為 R 1c 不為鹵基、-CN或-C(O)OH；或 變數 R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 中之兩者與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有3-12個環原子之稠合、飽和或不飽和環； ●  其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子(當-N( R 1c )-形成稠合、飽和或不飽和環之一部分時，排除-N( R 1c )-)，其中各獨立選擇之雜原子係選自由N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群；及 ●  其中具有3-12個環原子之稠合、飽和或不飽和環視情況經1-4個獨立地選自由側氧基、 R c 及 R W 組成之群之取代基取代；或 R 2a 及 R 2b 中之一者與 R 3a 及 R 3b 中之一者組合以形成各自所連接之 環 B原子之間的雙鍵； 環 A為 R g ； R 4 及 R 7 獨立地為H或 R d ； R a 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：-OH；鹵基；-N R eR f ；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；及氰基； R b 在每次出現時獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基或C 2 - 6炔基，其各自視情況經1-6個 R a 取代； L b 在每次出現時獨立地為C(=O)；C(=O)O；S(O) 1-2；C(=O)NH*；C(=O)N R d *；S(O) 1-2NH*；或S(O) 1-2N( R d )*，其中星號表示與 R b 之連接點； R c 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 10烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；視情況經C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基取代之C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-S(O)(=NH)(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-C 1-4硫烷氧基；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R'R''；及-SF 5； R d 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-3個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R e 及 R f 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H；視情況經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C 1 - 6烷基：N R'R''、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及鹵基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R g 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群： ●  C 3 - 10環烷基或C 3 - 10環烯基，其各自視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； ●  包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代；及 ●  視情況經1-4個 R c 取代之C 6 - 10芳基； L g 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-N R d 、-S(O) 0 - 2、C(O)及視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 3伸烷基； 各 g獨立地為1、2或3； 各 R g2 為二價 R g 基團； R '及 R ''在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C 1 - 4烷基；及 R N 在每次出現時獨立地為H、C 1 - 3烷基或C 3 - 6環烷基， 限制條件為以下中之一或多者適用： ●  當 R 2a 及 R 2b 為H或甲基； R 3a 及 R 3b 為H； 環 C為
Figure 02_image101
；且 X b 為H、甲基、NH 2、NHC(=O)Me、NHC(=O)iPr、NHC(=O)NHEt、
Figure 02_image103
時，則 環 A不為未經取代之苯基； ●  當 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 各自為H； 環 C為
Figure 02_image105
；且 X a 為甲基或F時，則 環 A不為未經取代之苯基； ●  當 R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 各自為H； 環 C為
Figure 02_image107
時，則 環 A不為4-氟苯基；及 ●  化合物不為：
Figure 02_image109
Figure 02_image111
。
可變環 C 在一些實施例中， 環 C為包括6個環原子之雜芳基，其中2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些前述實施例中， 環 C為包括6個環原子之雜芳基，其中2-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-3個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些此等實施例中， 環 C為視情況經1-3個 R cA 取代之嘧啶基，諸如經1-2個 R cA 取代之嘧啶基，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些實施例中， 環 C為
Figure 02_image113
，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c ；且 n為0、1或2。
作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可為
Figure 02_image115
，諸如
Figure 02_image117
(例如，
Figure 02_image119
)。
在某些前述實施例中，n為0且 R cA 為視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 10烷基，例如，視情況經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。
作為非限制性實例， 環 C可為
Figure 02_image121
。
作為另一非限制性實例， 環 C可為
Figure 02_image123
，諸如
Figure 02_image125
(例如，
Figure 02_image127
)。
作為另一非限制性實例， 環 C可為
Figure 02_image129
。
在某些實施例中， 環 C為視情況經1-2個 R cA 取代之三𠯤基，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。舉例而言， 環 C可為
Figure 02_image131
，諸如
Figure 02_image133
(例如，
Figure 02_image135
)。
在某些實施例中， 環 C為包括6個環原子之雜芳基，其中2-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群 ，且其中該雜芳基經 X 1 取代且進一步視情況經1-2個 R cA 取代 ，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些前述實施例中， 環 C為經 X 1 取代且進一步視情況經1-2個 R cA 取代之嘧啶基，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些此等實施例中， 環 C為
Figure 02_image137
，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c ；且 n為0、1或2。
作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可為
Figure 02_image139
。
在某些實施例中， 環 C為
Figure 02_image141
，其中 n為0、1或2；且各 R cA 為獨立選擇之 R c 。作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可為
Figure 02_image143
(例如，
Figure 02_image145
(例如，
Figure 02_image147
))。
在一些實施例中， 環 C為包括7-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些前述實施例中， 環 C為包括9-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些前述實施例中， 環 C為包括9-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些此等實施例中， 環 C經由6員環連接至
Figure 02_image149
。
在某些實施例中， 環 C為
Figure 02_image151
； 環 D為包括5-6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代； n為0、1或2；且各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些此等實施例中， 環 D為包括6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：
Figure 02_image153
Figure 02_image155
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。舉例而言， 環 C可為
Figure 02_image157
Figure 02_image159
。
作為前述實施例之非限制性實例， 環 C係選自由以下組成之群：
Figure 02_image161
Figure 02_image163
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些此等實施例中， 環 C為
Figure 02_image165
，其中 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些此等實施例中， 環 C為
Figure 02_image167
，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些此等實施例中， 環 C為
Figure 02_image169
Figure 02_image171
，其中 R cA 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、N R eR f 、C 1 - 4烷氧基、C 1 - 4鹵烷氧基、C 1 - 3烷基、經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基、經C 1 - 4烷氧基取代之C 1 - 3烷基及經C 1 - 4烷氧基取代之C 1 - 4烷氧基，且其中 R cA 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1 - 4烷氧基；C 1 - 4鹵烷氧基；C 1 - 3烷基；及經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。
在某些實施例中(當 環 C為
Figure 02_image173
時)， 環 D為包括5個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：
Figure 02_image175
(例如，
Figure 02_image177
)、
Figure 02_image179
(例如，
Figure 02_image181
)、
Figure 02_image183
Figure 02_image185
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。舉例而言， 環 C可為
Figure 02_image187
Figure 02_image189
(例如，
Figure 02_image191
)、
Figure 02_image193
(例如，
Figure 02_image195
)、
Figure 02_image197
Figure 02_image199
。
作為另一非限制性實例， 環 C可為
Figure 02_image201
。
在某些實施例中， 環 C為
Figure 02_image203
； 環 D為包括5-6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代； n2為0或1；且各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些此等實施例中， 環 D為包括6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：
Figure 02_image205
(例如，
Figure 02_image207
)、
Figure 02_image209
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。舉例而言， 環 C可為
Figure 02_image211
Figure 02_image213
(例如，
Figure 02_image215
)、
Figure 02_image217
。
在某些實施例中(當 環 C為
Figure 02_image219
時)， 環 D為包括5個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：
Figure 02_image221
Figure 02_image223
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些實施例中， 環 C係選自由以下組成之群：
Figure 02_image225
Figure 02_image227
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些實施例中(當環 C為包括9-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 時)， 環 C經由5員環連接至
Figure 02_image229
。
作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：
Figure 02_image231
Figure 02_image233
Figure 02_image235
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些實施例中，環 C為包括9-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些此等實施例中， 環 C為
Figure 02_image237
； 環 D為包括5-6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代； n為0、1或2；且各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些前述實施例中， 環 D為包括6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：
Figure 02_image239
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。舉例而言， 環 C可為
Figure 02_image241
。
作為前述實施例之非限制性實例， 環 C為
Figure 02_image243
Figure 02_image245
，其各自進一步視情況經1-2個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些此等實施例中， 環 C為
Figure 02_image247
。
在某些此等實施例中， 環 C為
Figure 02_image249
。
在某些此等實施例中， 環 C為
Figure 02_image251
，其中 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些實施例中(當 環 C為
Figure 02_image253
時)， 環 D為包括5個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：
Figure 02_image255
Figure 02_image257
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。舉例而言， 環 C可為
Figure 02_image259
Figure 02_image261
。
在某些實施例中， 環 C為
Figure 02_image263
； 環 D為包括5-6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代； n2為0或1；且各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些此等實施例中， 環 D為包括6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：
Figure 02_image265
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些實施例中(當 環 C為
Figure 02_image267
時)， 環 D為包括5個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
在一些實施例中， 環 C為包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些此等實施例中， 環 C為包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中雜芳基視情況經1-4個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些前述實施例中， 環 C係選自由以下組成之群：吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、㗁二唑基及噻二唑基，各自視情況經1-2個 R cA 取代，其中環氮原子視情況經 R d 取代，且各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：
Figure 02_image269
Figure 02_image271
(例如，
Figure 02_image273
)、
Figure 02_image275
。
在某些實施例中， 環 C為包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基經 X 1 取代且進一步視情況經1-2個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些實施例中， 環 C係選自由以下組成之群：吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、㗁二唑基及噻二唑基，各自經 X 1 取代且進一步視情況經1-2個 R cA 取代，其中環氮原子視情況經 R d 取代，且各 R cA 為獨立選擇之 R c 。舉例而言， 環 C可為
Figure 02_image277
。
在一些實施例中， 環 C為2-吡啶酮基或4-吡啶酮基，各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R cA 取代，其中環氮原子視情況經 R d 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些此等實施例中， 環 C為視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R cA 取代之2-吡啶酮基，其中環氮原子視情況經 R d 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些前述實施例中， 環 C為視情況經1-4個 R cA 取代之2-吡啶酮基，其中環氮原子視情況經 R d 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。舉例而言， 環 C可為
Figure 02_image279
。
在一些實施例中， 環 C為
Figure 02_image281
。
在某些前述實施例中， 環 C為
Figure 02_image283
。
在某些此等實施例中，各 X a 係選自由以下組成之群：H；鹵基；及視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 6烷基。
在某些此等實施例中， X a 在1-2次(諸如1次)出現時獨立地為除H以外之取代基。
在某些此等實施例中， X a 在一次出現時為鹵基，諸如-F或-Cl。舉例而言，X a在一次出現時為-F。
在某些此等實施例中， X a 在一次出現時為視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 3烷基。舉例而言， X a 在一次出現時為經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基，諸如-CF 3或-CHF 2。
在某些此等實施例中，各 X a 為-H。
在某些前述實施例中，其中 環 C為
Figure 02_image285
，其中 X a 係選自由以下組成之群：-F、-Cl、-H及視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 6烷基。
在某些前述實施例中， X a 為-F。
在某些前述實施例中， X a 為-Cl。
在某些前述實施例中， X a 為-H。
在某些前述實施例中， X a 為經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基，諸如-CF 3或-CHF 2。
在某些前述實施例中， 環 C為
Figure 02_image287
。舉例而言， 環 C可為
Figure 02_image289
。
在某些實施例中， 環 C為
Figure 02_image291
，其中 R cA 為獨立選擇之 R c 。舉例而言， 環 C可為
Figure 02_image293
。
在某些前述實施例中，各 X a 係選自由以下組成之群：H；鹵基；及視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 6烷基。
在某些前述實施例中， X a 在1-2次(諸如1次)出現時獨立地為除H以外之取代基。
在某些前述實施例中， X a 在一次出現時為鹵基，諸如-F或-Cl。
在某些前述實施例中， X a 在一次出現時為-F。
在某些前述實施例中， X a 在一次出現時為視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 3烷基。
在某些前述實施例中， X a 在一次出現時為經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基，諸如(但不限於)-CF 3或-CHF 2。
在某些前述實施例中，各 X a 為-H。
在一些實施例中， 環 C為視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R cA 取代之C 6 - 10芳基，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些前述實施例中， 環 C為視情況經1-4個 R cA 取代之苯基，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。舉例而言， 環 C可為
Figure 02_image295
(例如，
Figure 02_image297
)。
在一些實施例中， 環 C為包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中雜環基或雜環烯基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R cA 組成之群之取代基取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些此等實施例中， 環 C為包括4-8個，諸如5-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中雜環基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R cA 組成之群之取代基取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。舉例而言， 環 C可為
Figure 02_image299
。
變數 m 、 X 2 、 L 1 及 R 5 在某些實施例中， m為1。在一些實施例中， m為0。
在某些實施例中， X 2 係選自由以下組成之群：-O-、-N( R N )-及-S(O) 0-2。在某些此等實施例中， X 2 為-N(R N)-。舉例而言， X 2 可為-N(H)-。作為另一非限制性實例， X 2 可為-O-。
在某些實施例中， X 2 係選自由以下組成之群：-OC(=O)-*、-N( R N )C(=O)-*及-N( R N )S(O) 1-2-*。在某些此等實施例中， X 2 為-N( R N )C(=O)-*。舉例而言， X 2 可為-N(H)C(=O)-*。在某些實施例中， X 2 為-N( R N )S(O) 2-*。舉例而言， X 2 可為-NHS(O) 2-。
在某些實施例中， X 2 係選自由以下組成之群：-OC(=O)N( R N )-*、-N( R N )C(=O)O-*、-N( R N )C(=O)N( R N )-*及-N( R N )S(O) 1-2N( R N )-*。在某些此等實施例中， X 2 為-N( R N )C(=O)O-*。舉例而言， X 2 可為-N(H)C(=O)O-*。 X 2 為-N( R N )C(=O)N( R N )-*，諸如-N(H)C(=O)N(H)-*。
在某些實施例中， X 2 為-C(=O)O-*、-C(=O)N( R N )-*或-S(O) 1-2N( R N )-*。在某些此等實施例中， X 2 為-C(=O)N( R N )-*。舉例而言， X 2 可為-C(=O)N(H)-*。
在某些實施例中， X 2 為
Figure 02_image301
。
在某些實施例中， X 2 為視情況經1-3個 R a 取代之C 2 - 6伸烯基。舉例而言， X 2 可為
Figure 02_image303
。
在某些實施例中， L 1 為一鍵。
在某些實施例中， L 1 為視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 10伸烷基。
在某些此等實施例中， L 1 為視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 3伸烷基。在某些前述實施例中， L 1 為未經取代之C 1 - 3伸烷基。作為前述實施例之非限制性實例， L 1 可為-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CF 2-或-CH(Me)-。舉例而言， L 1 可為-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-。
在某些實施例中， L 1 為視情況經1-6個 R a 取代之分支鏈C 3 - 6伸烷基。舉例而言， L 1 可為
Figure 02_image305
，其中 aa 為與 R 5 之連接點。
在某些實施例中， R 5 為-C 1-6烷氧基或-S(O) 0-2(C 1-6烷基)，各自視情況經1-6個 R a 取代。在某些此等實施例中， R 5 為視情況經1-6個 R a 取代之-C 1 - 6烷氧基。作為前述實施例之非限制性實例， R 5 可為-C 1 - 3烷氧基。舉例而言， R 5 可為甲氧基。
在某些實施例中， R 5 為H或鹵基。作為前述實施例之非限制性實例， R 5 可為H或-F。舉例而言， R 5 可為H。
在某些實施例中， R 5 為-OH或-N R eR f 。舉例而言， R 5 可為-OH。
在某些實施例中， R 5 為- R g 。
在某些此等實施例中， R 5 係選自由以下組成之群： ●  包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代；及 ●  視情況經1-4個 R c 取代之C 6 - 10芳基。
在某些前述實施例中， R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之C 6 - 10芳基。在某些此等實施例中， R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之苯基。作為前述實施例之非限制性實例， R 5 可為視情況經1-2個獨立選擇之鹵基(諸如-F)取代之苯基。
在某些實施例中， R 5 為包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代。
在某些前述實施例中， R 5 為包括5-6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代。
在某些此等實施例中， R 5 為包括6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代。舉例而言， R 5 可為
Figure 02_image307
。
在某些實施例中， R 5 為包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個，諸如2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代。舉例而言， R 5 可為
Figure 02_image309
Figure 02_image311
。
在某些實施例中， R 5 係選自由以下組成之群： ●  C 3 - 10環烷基或C 3 - 10環烯基，其各自視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 ●  包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。 在某些此等實施例中， R 5 為C 3 - 10環烷基或C 3 - 10環烯基，其各自視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。 在某些前述實施例中， R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 10環烷基(例如，C 3 - 6環烷基)，諸如其中 R 5 為環丙基。
在某些實施例中， R 5 為包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。
在某些此等實施例中 ， R 5 為包括4-8個，諸如4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。舉例而言， R 5 可為
Figure 02_image313
(例如，
Figure 02_image315
)。
在某些實施例中， R 5 係選自由以下組成之群： -R g2-R W 及 -R g2-R Y 。在某些此等實施例中， R 5 為 -R g2-R Y 。
在某些實施例中， R 5 中之 - R g2 基團為視情況經1-4個 R c 取代之C 6 - 10伸芳基。
在某些此等實施例中， R 5 中之- R g2 基團為視情況經1-4個 R c 取代之伸苯基。
在某些前述實施例中， R 5 中之- R g2 基團為1,3-伸苯基或1,4-伸苯基，各自視情況經1-4個 R c 取代。作為前述實施例之非限制性實例， - R g2 可為
Figure 02_image317
Figure 02_image319
，其中 bb 為與 R Y 之連接點。
在某些實施例中， R 5 中之 R Y 基團為- R g 。
在某些此等實施例中， R 5 中之 R Y 基團為包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。
在某些前述實施例中， R 5 中之 R Y 基團為包括4-8個，諸如4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代，諸如其中 R Y 為
Figure 02_image321
。
在某些實施例中， R 5 為 -L 5-R g 。
在某些此等實施例中， R 5 為-O- R g 。
在某些實施例中， R 5 為-O-(C 6 - 10芳基)，其中該C 6 - 10芳基視情況經1-4個 R c 取代。 作為前述實施例之非限制性實例， R 5 可為-O-苯基，其中該苯基視情況經1-2個 R c 取代。舉例而言， R 5 可為
Figure 02_image323
。
m 、 X 2 、 L 1 及 R 5 之非限制性組合 [AA] ： 在某些實施例中， X 1 為-( X 2 ) m- L 1 - R 5 ，其中： ● m為0或1； ● X 2 為-N( R N )-或-O-； ● L 1 為一鍵或視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 ● R 5 為- R g 。
在 [ AA ]之某些實施例中， R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之苯基，諸如其中 R 5 為視情況經1-2個獨立選擇之鹵基(諸如-F)取代之苯基。
在 [ AA ]之某些實施例中， R 5 為包括6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
Figure 02_image325
。
在 [ AA ]之某些實施例中， R 5 為包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個，諸如2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
Figure 02_image327
Figure 02_image329
。
在 [ AA ]之某些實施例中， R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 10環烷基，諸如C 3 - 6環烷基，諸如其中 R 5 為環丙基。
在 [ AA ]之某些實施例中， R 5 為包括4-8個，諸如4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。舉例而言， R 5 可為
Figure 02_image331
，諸如
Figure 02_image333
。
在 [ AA ]之某些實施例中， m為0。
在 [ AA ]之某些實施例中， m為1。
在 [ AA ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )- (例如，N(H))。
在 [ AA ]之某些實施例中， X 2 為-O-。
在 [ AA ]之某些實施例中， L 1 為一鍵。
在 [ AA ]之某些實施例中， L 1 is C 1-3伸烷基(例如，-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-)。
在 [ AA ]之某些實施例中， L 1 為分支鏈C 3 - 6伸烷基。舉例而言， L 1 可為
Figure 02_image335
，其中 aa 為與 R 5 之連接點。
[BB] ：在某些實施例中， X 1 為- X 2-L 1-R 5 ，其中： ● X 2 為-N( R N )C(=O)-*、-N( R N )S(O) 2-*、-N( R N )C(=O)O-*或N( R N )C(=O)N( R N )*； ● L 1 為一鍵或視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 ● R 5 為- R g 。
在 [ BB ]之某些實施例中， R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之苯基，諸如其中 R 5 為視情況經1-2個獨立選擇之鹵基(諸如-F)取代之苯基。
在 [ BB ]之某些實施例中， R 5 為包括6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
Figure 02_image337
。
在 [ BB ]之某些實施例中， R 5 為包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個，諸如2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
Figure 02_image339
Figure 02_image341
。
在 [ BB ]之某些實施例中， R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 10環烷基，諸如C 3 - 6環烷基，諸如其中 R 5 為環丙基。
在 [ BB ]之某些實施例中， R 5 為包括4-8個，諸如4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。舉例而言， R 5 可為
Figure 02_image343
，諸如
Figure 02_image345
。
在 [ BB ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )C(=O)-* (例如，-N(H)C(=O)-*)。
在 [ BB ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )S(O) 2-，諸如-N(H)S(O) 2-*。
在 [ BB ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )C(=O)O-*或-N( R N )C(=O)N( R N )-* (例如，-N(H)C(=O)O-*；例如，-N(H)C(=O)N(H)-*)。
在 [ BB ]之某些實施例中， L 1 為一鍵。
在 [ BB ]之某些實施例中， L 1 為C 1-3伸烷基(例如，-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-)。
在 [ BB ]之某些實施例中， L 1 為分支鏈C 3 - 6伸烷基。舉例而言， L 1 可為
Figure 02_image347
，其中 aa 為與 R 5 之連接點。
[CC] ：在某些實施例中， X 1 為- X 2-L 1-R 5 ，其中： ● X 2 為
Figure 02_image349
； ● L 1 為一鍵或視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 ● R 5 為- R g 。
在 [ CC ]之某些實施例中， R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之苯基，諸如其中 R 5 為視情況經1-2個獨立選擇之鹵基(諸如-F)取代之苯基。
在 [ CC ]之某些實施例中， R 5 為包括6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
Figure 02_image351
。
在 [ CC ]之某些實施例中， R 5 為包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個，諸如2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
Figure 02_image353
Figure 02_image355
。
在 [ CC ]之某些實施例中， R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 10環烷基，諸如C 3 - 6環烷基，諸如其中 R 5 為環丙基。
在 [ CC ]之某些實施例中， R 5 為包括4-8個，諸如4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。舉例而言， R 5 可為
Figure 02_image357
，諸如
Figure 02_image359
。
在 [ CC ]之一些實施例中， X 2 為
Figure 02_image361
。
在 [ CC ]之一些實施例中， X 2 為
Figure 02_image363
。
在 [ CC ]之某些實施例中， L 1 為一鍵。
在 [ CC ]之某些實施例中， L 1 為C 1-3伸烷基(例如，-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-)。
在 [ CC ]之某些實施例中， L 1 為分支鏈C 3 - 6伸烷基。舉例而言， L 1 可為
Figure 02_image365
，其中 aa 為與 R 5 之連接點。
[DD] ：在某些實施例中， X 1 為-( X 2) m-L 1-R 5 ，其中： ● m為0或1； ● X 2 為-N( R N )-或-O-； ● L 1 為一鍵或視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 ● R 5 為 -R g2-R Y 。
在 [ DD ]之某些實施例中， R 5 中之- R g2 基團為1,3-伸苯基或1,4-伸苯基，各自視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 - R g2 為
Figure 02_image367
，其中 bb 為與 R Y 之連接點。
在 [ DD ]之某些實施例中， R 5 中之 R Y 基團為- R g 。
在 [ DD ]之某些實施例中， R 5 中之 R Y 基團為包括4-8個，諸如4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。舉例而言， R Y 可為
Figure 02_image369
。
在 [ DD ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )- (例如，N(H))。
在 [ DD ]之某些實施例中， X 2 為-O-。
在 [ DD ]之某些實施例中， L 1 為一鍵。
在 [ DD ]之某些實施例中， L 1 為C 1-3伸烷基(例如，-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-)。
在 [ DD ]之某些實施例中， L 1 為分支鏈C 3 - 6伸烷基。舉例而言， L 1 可為
Figure 02_image371
，其中 aa 為與 R 5 之連接點。
[EE] ：在某些實施例中， X 1 為- X 2-L 1-R 5 ，其中： ● X 2 為-N( R N )-、-O-、-N( R N )C(=O)-*、-N( R N )S(O) 2-、-N( R N )C(=O)O-*或-N( R N )C(=O)N( R N )-*； ● L 1 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 ● R 5 為H、鹵基、視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6烷氧基或-OH。
在 [ EE ]之某些實施例中， R 5 為H。
在 [ EE ]之某些實施例中， R 5 為鹵基(例如，-F)。
在 [ EE ]之某些實施例中， R 5 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6烷氧基，諸如其中 R 5 為C 1 - 3烷氧基，諸如甲氧基。
在 [ EE ]之某些實施例中， R 5 為-OH。
在 [ EE ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )- (例如，N(H))。
在 [ EE ]之某些實施例中， X 2 為-O-。
在 [ EE ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )C(=O)-* (例如，-N(H)C(=O)-*)。
在 [ EE ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )S(O) 2-，諸如-N(H)S(O) 2-*。
在 [ EE ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )C(=O)O-*或-N( R N )C(=O)N( R N )-* (例如，-N(H)C(=O)O-*；例如，-N(H)C(=O)N(H)-*)。
在 [ EE ]之某些實施例中， L 1 為C 1-3伸烷基(例如，-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-)。
在 [ EE ]之某些實施例中， L 1 為分支鏈C 3 - 6伸烷基。舉例而言， L 1 可為
Figure 02_image373
，其中 aa 為與 R 5 之連接點。
[FF] ：在某些實施例中， X 1 為- L 1 - R 5 ，其中 L 1 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；且 R 5 為- L 5 - R g 。
在 [ FF ]之某些實施例中， R 5 為-O- R g 。
在 [ FF ]之某些實施例中， R 5 為-O-(苯基)，其中該苯基視情況經1-2個 R c 取代。
在 [ FF ]之某些實施例中， L 1 為C 1 - 3伸烷基(例如，-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-)。
變數 R cA 在某些實施例中， R cA 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 10烷基；視情況經C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基取代之C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-C 1-4硫烷氧基；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N R'R''。
在某些實施例中， R cA 在一次出現時為-N R eR f 。
在某些此等實施例中， R cA 在一次出現時為-NH 2。
在某些前述實施例中， R cA 在一次出現時為-NH(C 1 - 6烷基)，其中C 1 - 6烷基視情況經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：N R'R''、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及鹵基。舉例而言， R cA 在一次出現時可為-NHMe、-NHCH 2CF 3、-NHCH 2CH 2OH或-NHiPr。
在某些實施例中， R cA 在一次出現時為-NHC(=O)C 1-4烷基，諸如NHC(=O)CH 3。
在某些實施例中， R cA 在一次出現時為N(C 1-3烷基) 2，諸如NMe 2。
在某些實施例中， R cA 在一次出現時為視情況經C 1 - 4烷氧基或C 1 - 4鹵烷氧基取代之C 1 - 4烷氧基。舉例而言， R cA 可為OMe或OCH 2CH 2OMe。
在某些實施例中， R cA 在一次出現時為C 1-4鹵烷氧基(例如，-OCH 2CF 3)。
在某些實施例中， R cA 在一次出現時為C 1-4硫烷氧基(例如，-SCH 3)。
在某些實施例中， R cA 在一次出現時為C 1 - 6烷基，諸如甲基；或其中 R cA 在一次出現時為經1-6個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 6烷基。舉例而言， R cA 在一次出現時可為-CF 3。
在某些實施例中， R cA 在一次出現時為經 R a 取代之C 1 - 6烷基，諸如經C 1 - 3烷氧基或C(=O)N R ' R ''取代之C 1 - 6烷基。舉例而言， R cA 在一次出現時可為
Figure 02_image375
。
在某些實施例中， R cA 在一次出現時為鹵基(例如，-F)。
在某些實施例中， R cA 在一次出現時為-OH。
在某些實施例中， R cA 在一次出現時為C(=O)N R'R''(例如，C(=O)NHMe)。
變數 R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 在一些實施例中， R 1c 為H。
在一些實施例中， R 2a 及 R 2b 皆為H。
在一些實施例中， R 2a 及 R 2b 中之1-2 (例如，1或2)者為除H以外之獨立選擇之取代基。
在某些此等實施例中， R 2a 及 R 2b 中之一者(例如， R 2a )為除H以外之取代基。
在某些前述實施例中， R 2a 及 R 2b 中之一者(例如， R 2a )為 R b 。在某些此等實施例中， R 2a 及 R 2b 中之一者(例如， R 2a )為視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 6烷基。在某些此等實施例中， R 2a 及 R 2b 中之一者(例如， R 2a )為C 1 - 3烷基，諸如甲基或乙基。在某些實施例中(當 R 2a 及 R 2b 中之一者如上文所定義時)， R 2a 及 R 2b 中之另一者(例如， R 2b )為H。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 皆為H。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之1-2 (例如，1或2)者為除H以外之獨立選擇之取代基。
在某些前述實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者(例如， R 3a )為除H以外之取代基。在某些此等實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者(例如， R 3a )為 R b 。在某些此等實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者(例如， R 3a )為視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 6烷基。舉例而言， R 3a 及 R 3b 中之一者(例如， R 3a )可為C 1 - 3烷基，諸如甲基或乙基。在某些實施例中(當 R 3a 及 R 3b 中之一者如上文所定義時)， R 3a 及 R 3b 中之另一者(例如， R 3b )為H。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為視情況經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。作為前述實施例之非限制性實例， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CHF 2或-CH 2CH 2F。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為經C 1 - 4烷氧基、C 1 - 4鹵烷氧基或N R eR f 取代之C 1 - 3烷基。作為前述實施例之非限制性實例， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2OMe、-CH 2CH 2OMe、-CH(Me)CH 2OMe、-CH 2CH(Me)OMe、-CH 2OEt、-CH 2CH 2OCHF 2、-CH 2N R eR f (例如，-CH 2N(CF 3)Me)或-CH 2CH 2N R eR f (例如，-CH 2CH 2NMe 2)。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為經C 1 - 4烷氧基取代之C 1 - 3烷基。作為前述實施例之非限制性實例， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2OMe、-CH 2CH 2OMe、-CH(Me)CH 2OMe、-CH 2CH(Me)OMe或-CH 2OEt，諸如-CH 2OMe。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為經C 1 - 4烷氧基取代之C 1 - 3烷基。作為前述實施例之非限制性實例， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2OMe、-CH 2CH 2OMe、-CH(Me)CH 2OMe、-CH 2CH(Me)OMe或-CH 2OEt，諸如-CH 2OMe；諸如-CH 2CH 2OMe；視情況地， R 3a 及 R 3b 中之另一者，諸如 R 3b 為H。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為經C 1 - 4烷氧基、C 1 - 4鹵烷氧基或N R eR f 取代且進一步經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。在某些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為經C 1 - 4烷氧基取代且進一步經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。舉例而言， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 可為
Figure 02_image377
(例如，
Figure 02_image379
)或
Figure 02_image381
。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為經C 1 - 4烷氧基、C 1 - 4鹵烷氧基或N R eR f 取代之C 3 - 6烷基。在某些此等實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為經C 1 - 4烷氧基、C 1 - 4鹵烷氧基或N R eR f 取代之分支鏈C 3 - 6烷基。在某些前述實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為經C 1 - 4烷氧基取代之分支鏈C 3 - 6烷基。舉例而言， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 可為
Figure 02_image383
。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為 R g 或- (L g) g-R g 。
在某些前述實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 係選自由以下組成之群： 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基。
作為前述實施例之非限制性實例， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基及氮雜環丁烷基，其各自視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C 1 - 3烷基及鹵基，其中氮雜環丁烷基之環氮視情況經 R d 取代。
在某些前述實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-(C 1-3伸烷基)- R g 或-(C 1-3伸烷基)-O- R g 且視情況地， R 3a 或 R 3b 中之 R g 基團為： 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基，或 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。
在某些前述實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2- R g 、-CH 2CH 2 R g 或-CH 2-O- R g ，其中 R 3a 或 R 3b 中之 R g 基團係選自以下基團： 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基(例如，環丙基、環丁基)，或 包括4-6個環原子之雜環基(例如，氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基)，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c (例如C 1 - 3烷基、鹵基)組成之群之取代基取代。
在某些前述實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2- R g 、-CH 2CH 2 R g 或-CH 2-O- R g ，其中 R 3a 或 R 3b 中之 R g 基團係選自由以下組成之群： 環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基及氮雜環丁烷基，其各自視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C 1 - 3烷基及鹵基，其中氮雜環丁烷基之環氮視情況經 R d 取代。
在某些前述實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2- R g 、-CH 2CH 2 R g 或-CH 2-O- R g ，其中 R 3a 或 R 3b 中之 R g 基團係選自由以下組成之群： 環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、1,4-二氧雜環己烷基及氮雜環丁烷基，其各自視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C 1 - 3烷基及鹵基，其中氮雜環丁烷基之環氮視情況經 R d 取代。
作為前述實施例之非限制性實例， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 可選自由以下組成之群：
Figure 02_image385
，諸如
Figure 02_image387
，諸如
Figure 02_image389
，諸如
Figure 02_image391
Figure 02_image393
。
作為前述實施例之其他非限制性實例， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 可選自由以下組成之群：
Figure 02_image395
，諸如
Figure 02_image397
Figure 02_image399
，諸如
Figure 02_image401
，諸如
Figure 02_image403
Figure 02_image405
，諸如
Figure 02_image407
。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為- (L g) g - R W 。
在某些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-(C 1-3伸烷基)- R W ；視情況地， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2- R W 或-CH 2CH 2- R W 。
在某些實施例中， R 3a 或 R 3b 中之 R W 基團為：C(=O)-CH=CH 2或-NHC(=O)-CH=CH 2。
作為非限制性實例， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 可為
Figure 02_image409
，諸如
Figure 02_image411
。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為- (L g) g -R g2 - R W 。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-(C 1-3伸烷基)- R g2 - R W 且視情況地， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2- R g2 - R W 或-CH 2CH 2- R g2 - R W 。
在某些此等實施例中， R 3a 或 R 3b 中之 R g2 基團為
Figure 02_image413
，諸如
Figure 02_image415
，其中波浪線表示與 L g (例如，-CH 2-或-CH 2CH 2-)之連接點且星號表示與 R W 之連接點；且其中 R 3a 或 R 3b 中之 R W 基團為C(=O)-CH=CH 2或-NHC(=O)-CH=CH 2。
在某些此等實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2- R g2 - R W ，且其中 R 3a 或 R 3b 中之 R g2 基團為
Figure 02_image417
，諸如
Figure 02_image419
Figure 02_image421
，其中波浪線表示與 L g (例如，-CH 2-或-CH 2CH 2-)之連接點且星號表示與 R W 之連接點；且其中 R 3a 或 R 3b 中之 R W 基團為C(=O)-CH=CH 2或-NHC(=O)-CH=CH 2。
作為非限制性實例， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為
Figure 02_image423
，諸如
Figure 02_image425
。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之另一者為-H。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之另一者為C 1 - 3烷基，諸如甲基。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之另一者為鹵基，諸如-F。
在某些實施例中(當 R 3a 及 R 3b 中之一者如上文中任何地方所定義時)， R 3a 及 R 3b 中之另一者係選自由以下組成之群：-H；C 1 - 3烷基(例如，甲基)；及-F。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有3-12個環原子之稠合、飽和或不飽和環； ●  其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中各獨立選擇之雜原子係選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 ●  其中具有3-12個環原子之稠合、飽和或不飽和環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 及 R W 。
在某些此等實施例中， R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有4-8個環原子之稠合、飽和環； ●  其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中各獨立選擇之雜原子係選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 ●  其中具有4-8個環原子之稠合、飽和環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 及 R W 。 在某些此等實施例中， R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有4-6個環原子之稠合、飽和環； ●  其中1-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中各獨立選擇之雜原子係選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 ●  其中具有4-6個環原子之稠合、飽和環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基及 R c 。
作為前述實施例之非限制性實例， R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成
Figure 02_image427
。
在某些實施例中， R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成：
Figure 02_image429
，其視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基及 R c ，其中： p1及 p2獨立地為0、1或2； R Z 為H、 R d 、C(=O) -W或S(O) 2 W；及 cc 表示與C( R 2aR 2b )之連接點。
在某些此等實施例中， R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成
Figure 02_image431
，其中 R Z 為H、 R d 、C(=O) -W或S(O) 2 W；且 cc 表示與C( R 2aR 2b )之連接點。
在某些實施例中， R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成選自由以下組成之群之稠合環：
Figure 02_image433
(例如，
Figure 02_image435
)；
Figure 02_image437
(例如，
Figure 02_image439
)；
Figure 02_image441
，諸如
Figure 02_image443
(例如，
Figure 02_image445
)；
Figure 02_image447
(例如，
Figure 02_image449
)；
Figure 02_image451
(例如，
Figure 02_image453
)；
Figure 02_image455
(例如，
Figure 02_image457
)；及
Figure 02_image459
，諸如
Figure 02_image461
(例如，
Figure 02_image463
)，其中 R Z 為H、 R d 、C(=O) -W或S(O) 2 W；且 cc 表示與C( R 2aR 2b )之連接點。
在某些實施例中， R Z 為H。
在某些實施例中， R Z 為 R d 。在某些此等實施例中， R Z 為視情況經1-3個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 6烷基。
在某些實施例中， R Z 為C(=O) -W或S(O) 2 W。在某些實施例中， W為C 2 - 4烯基。作為前述實施例之非限制性實例， R Z 可為C(=O)-CH 2=CH 2。
在某些實施例中， R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成稠合C 3 - 6環烷基，其中該稠合C 3 - 6環烷基視情況經1-2個 R c 取代 。
作為前述實施例之非限制性實例， R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成
Figure 02_image465
。
在某些此等前述實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H；且 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環碳原子共同形成稠合C 3 - 6(諸如C 3或C 4)環烷基，其中稠合環烷基環視情況經1-2個 R c 取代。
在某些實施例中， R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )以及 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有3-12個環原子之稠合、飽和或不飽和環； ●  其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中各獨立選擇之雜原子係選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 ●  其中具有3-12個環原子之稠合、飽和或不飽和環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代；側氧基及 R c 。 在某些前述實施例中， R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )以及 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有3-8個環原子之稠合、飽和環； ●  其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中各獨立選擇之雜原子係選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 ●  其中具有3-8個環原子之稠合、飽和環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基及 R c 。
在某些此等前述實施例中， R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )以及 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )與各自所連接之 環 B環原子共同形成視情況經1-2個 R c 取代之稠合C 3 - 6環烷基。
作為前述實施例之非限制性實例， R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )以及 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )與各自所連接之 環 B環原子共同形成稠合環丁基或環丙基環，例如
Figure 02_image467
，諸如
Figure 02_image469
。
在一些實施例中， R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )與 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )組合以形成各自所連接之 環 B原子之間的雙鍵。
在某些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之另一者為 R g 或- (L g) g-R g 。
在某些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之另一者為- (L g) g-R g 。
在某些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之另一者為-(C 1-3伸烷基)- R g 或-(C 1-3伸烷基)-O- R g 且視情況地， R 3a 或 R 3b 中之 R g 基團為： 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基，或 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。
在某些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之另一者，諸如 R 3a 為-CH 2- R g 、-CH 2CH 2 R g 或-CH 2-O- R g ，其中 R 3a 或 R 3b 中之 R g 基團為： 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基，或 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。
在某些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之另一者，諸如 R 3a 為-CH 2- R g 、-CH 2CH 2 R g 或-CH 2-O- R g ，其中 R 3a 或 R 3b 中之 R g 基團係選自由以下組成之群： 環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、1,4-二氧雜環己烷基及氮雜環丁烷基，其各自視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C 1 - 3烷基及鹵基，其中氮雜環丁烷基之環氮視情況經 R d 取代。
在某些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之另一者，諸如 R 3a 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image471
，諸如
Figure 02_image473
Figure 02_image475
，諸如
Figure 02_image477
，諸如
Figure 02_image479
Figure 02_image481
，諸如
Figure 02_image483
。
在某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H，且 R 3a 及 R 3b 為獨立選擇之C 1 - 3烷基。
在某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H； R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 3烷基；且 R 3a 及 R 3b 中之另一者為H，視情況地， R 3a 或 R 3b 中之各 R a 取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1 - 4烷氧基及C 1 - 4鹵烷氧基。
在某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H； R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為視情況經C 1 - 4烷氧基取代之C 1 - 3烷基；視情況地， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2CH 2-OMe；且 R 3a 及 R 3b 中之另一者為H。
在某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H； R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 3烷基；且 R 3a 及 R 3b 中之另一者為-F，視情況地， R 3a 或 R 3b 中之各 R a 取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1 - 4烷氧基及C 1 - 4鹵烷氧基。
在某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H； R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 3烷基；且 R 3a 及 R 3b 中之另一者為C 1 - 3烷基(例如，甲基)，視情況地， R 3a 或 R 3b 中之各 R a 取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1 - 4烷氧基及C 1 - 4鹵烷氧基。
在某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H； R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為視情況經1-3個 R a 取代之C 3 - 6(例如C 4)烷基；且 R 3a 及 R 3b 中之另一者為H、-F或C 1 - 3烷基(例如，甲基)，視情況地， R 3a 或 R 3b 中之各 R a 取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1 - 4烷氧基及C 1 - 4鹵烷氧基。
在某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H，且 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為- R g 、-(C 1-3伸烷基)- R g 或-(C 1-3伸烷基)-O- R g ，視情況地，其中 R 3a 或 R 3b 中之 R g 基團為： 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基，或 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 R 3a 及 R 3b 中之另一者為H。
在一些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H；且 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有4-6個環原子之稠合、飽和環； ●  其中1-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中各獨立選擇之雜原子係選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 ●  其中具有4-6個環原子之稠合、飽和環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基及 R c 。
在某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H；且 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環碳原子共同形成稠合C 3 - 6(諸如C 3或C 4)環烷基，其中稠合環烷基環視情況經1-2個 R c 取代。
在某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H；且 R 3a 及 R 3b 為獨立選擇之C 1 - 3烷基。
在一些實施例中， R 1c 為H，且 R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )以及 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )與各自所連接之 環 B環原子共同形成視情況經1-2個 R c 取代之稠合C 3 - 6(諸如C 3或C 4)環烷基；且 R 2a 及 R 2b 中之另一者以及 R 3a 及 R 3b 中之另一者各自為H。
在一些實施例中， R 2a 及 R 2b 中之另一者以及 R 3a 及 R 3b 中之另一者各自為H。
在一些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之另一者為C 1 - 3烷基。作為前述實施例之非限制性實例， R 3a 及 R 3b 中之另一者為-CH 3、-CH 2CH 3。
在一些實施例中， R 1c 為H； R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )以及 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )與各自所連接之 環 B環原子共同形成視情況經1-2個 R c 取代之稠合C 3 - 6(諸如C 3或C 4)環烷基；且 R 2a 及 R 2b 中之另一者以及 R 3a 及 R 3b 中之另一者各自為H。
在一些實施例中， R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 各自為H。
在某些實施例中，
Figure 02_image485
部分為
Figure 02_image487
。
在某些實施例中，
Figure 02_image489
部分為
Figure 02_image491
。
變數 R 4 、 R 7 及環 A 在一些實施例中， R 4 為氫。
在一些實施例中， R 7 為氫。
在某些實施例中， R 4 為氫；且 R 4 為氫。
在一些實施例中， 環 A為
Figure 02_image493
，其中各 R cB 為獨立選擇之 R c ；且 m1為0、1、2、3或4。
在某些此等實施例中， m1為1、2或3。舉例而言， m1可為1或2 (例如，2)。
在某些實施例中， 環 A為
Figure 02_image495
(例如，
Figure 02_image497
)，其中各 R cB 為獨立選擇之 R c 。
作為非限制性實例， 環 A可為
Figure 02_image499
。
在某些實施例中， 環 A係選自由以下組成之群：
Figure 02_image501
Figure 02_image503
，其中各 R cB 為獨立選擇之 R c 。
在某些實施例中，各 R cB 係獨立地選自由以下組成之群：-鹵基，諸如-Cl及-F；-CN；C 1 - 4烷氧基；C 1 - 4鹵烷氧基；C 1 - 3烷基；及經1-6個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。
在某些實施例中， 環 A為
Figure 02_image505
，其中 R cB1 為 R c ；且 R cB2 為H或 R c ，視情況地，其中 R cB1 及 R cB2 各自獨立地選自由以下組成之群：-鹵基，諸如-Cl及-F；-CN；C 1 - 4烷氧基；C 1 - 4鹵烷氧基；C 1 - 3烷基；及經1-6個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。
在某些實施例中(當 環 A為
Figure 02_image507
時)， R cB1 為鹵基，諸如-F或-Cl，諸如-F。
在某些實施例中， R cB1 為C 1 - 3烷基或經1-6個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。舉例而言， R cB1 可為甲基、-CHF 2或-CF 3。
在某些實施例中， R cB2 係選自由以下組成之群：鹵基；-CN；C 1 - 4烷氧基；C 1 - 4鹵烷氧基；C 1 - 3烷基；及經1-6個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。在某些此等實施例中， R cB2 為C 1 - 4烷氧基或C 1 - 4鹵烷氧基。
在某些實施例中， R cB2 係選自由以下組成之群：氰基；C 1 - 3烷基；及經1-6個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。舉例而言， R cB2 可為氰基、甲基、乙基、-CHF 2、-CF 3或-CH 2CHF 2。
在一些實施例中， 環 A為包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由 R c 及側氧基組成之群之取代基取代。
在某些此等實施例中， 環 A為包括9-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由 R c 及側氧基組成之群之取代基取代。
在某些實施例中， 環 A係選自由以下組成之群：
Figure 02_image509
，其各自進一步視情況經 R c 取代。
非限制性組合 在某些實施例中，化合物為式 ( I - a ) 之化合物：
Figure 02_image511
式 (I-a)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：各 R cA 為獨立選擇之 R c ；且 n為0、1或2。
在式 ( I - a )之某些實施例中，
Figure 02_image513
為
Figure 02_image515
，諸如
Figure 02_image517
。
在某些此等前述實施例中， n為0；且 R cA 為視情況經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。
作為非限制性實例，
Figure 02_image519
可為
Figure 02_image521
。
在式 ( I - a )之某些實施例中，
Figure 02_image523
為
Figure 02_image525
，諸如
Figure 02_image527
。
在式 ( I - a )之某些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為經C 1 - 4烷氧基取代之C 1 - 3烷基；視情況地，其中 R 3a 及 R 3b 中之另一者，諸如 R 3b 為H。
在式 ( I - a )之某些實施例中， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2OMe、-CH 2CH 2OMe、-CH(Me)CH 2OMe、-CH 2CH(Me)OMe或-CH 2OEt；視情況地，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2CH 2OMe。
在某些實施例中，化合物為式 ( I - b)之化合物：
Figure 02_image529
式 (I-b)或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，化合物為式 ( I - c)之化合物：
Figure 02_image531
式 (I-c)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R cA 為獨立選擇之 R c 。
在式 ( I - c )之某些實施例中，
Figure 02_image533
為
Figure 02_image535
。
在某些實施例中，化合物為式 ( I - d)之化合物：
Figure 02_image537
式 (I-d)或其醫藥學上可接受之鹽。
在式 ( I - d )之某些實施例中， X a 係選自H、-F、-Cl、C 1 - 6烷基及經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。舉例而言， X a 為-F。在式 ( I - d )之某些實施例中， X a 為經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。作為式 ( I - d )之此等前述實施例之非限制性實例， X a 為-CF 2H或-CF 3。
在某些實施例中，化合物為式 ( I - e )之化合物：
Figure 02_image539
式 (I-e)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：各 R cA 為獨立選擇之 R c ； n為0、1或2；及 環 D為包括5-6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
在式 ( I - e )之某些實施例中， 環 D為包括6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
在某些此等實施例中，
Figure 02_image541
係選自由以下組成之群：
Figure 02_image543
Figure 02_image545
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些此等實施例中，
Figure 02_image547
係選自由以下組成之群：
Figure 02_image549
Figure 02_image551
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些前述實施例中，
Figure 02_image553
為
Figure 02_image555
，其中 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些前述實施例中，
Figure 02_image557
為
Figure 02_image559
，其中 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些前述實施例中，
Figure 02_image561
係選自由以下組成之群：
Figure 02_image563
，其中： R cA 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；N R eR f ；C 1 - 4烷氧基；C 1 - 4鹵烷氧基；C 1 - 3烷基；經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基；經C 1 - 4烷氧基取代之C 1 - 3烷基；及經C 1 - 4烷氧基取代之C 1 - 4烷氧基； 諸如其中 R cA 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1 - 4烷氧基；C 1 - 4鹵烷氧基；C 1 - 3烷基；及經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。
在式 ( I - e )之某些實施例中， 環 D為包括5個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
在某些此等實施例中，
Figure 02_image565
係選自由以下組成之群：
Figure 02_image567
(例如，
Figure 02_image569
)、
Figure 02_image571
(例如，
Figure 02_image573
)、
Figure 02_image575
Figure 02_image577
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些此等實施例中，
Figure 02_image579
係選自由以下組成之群：
Figure 02_image581
(例如，
Figure 02_image583
)、
Figure 02_image585
(例如，
Figure 02_image587
)、
Figure 02_image589
Figure 02_image591
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些實施例中，化合物為式 ( I - f)之化合物：
Figure 02_image593
式 (I-f)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：各 R cA 為獨立選擇之 R c ； n為0或1；及 環 D為包括5-6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
在式 ( I - f )之某些實施例中， 環 D為包括6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
在某些此等實施例中，
Figure 02_image595
係選自由以下組成之群：
Figure 02_image597
(例如，
Figure 02_image599
)、
Figure 02_image601
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在式 ( I - f )之某些實施例中， 環 D為包括5個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
在某些此等實施例中，
Figure 02_image603
係選自由以下組成之群：
Figure 02_image605
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些實施例中，化合物為式 ( I - g )之化合物：
Figure 02_image607
式 (I-g)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：各 R cA 為獨立選擇之 R c ；且 n為0、1或2。
在式 ( I - g )之某些實施例中，
Figure 02_image609
為
Figure 02_image611
。
在某些實施例中，化合物為式 ( I - h)之化合物：
Figure 02_image613
式 (I-h)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：各 R cA 為獨立選擇之 R c ；且 n為0、1或2。
在式 ( I - h )之某些實施例中，
Figure 02_image615
為
Figure 02_image617
，諸如
Figure 02_image619
。
在某些實施例中，化合物為式 ( I - I )之化合物：
Figure 02_image621
式 (I-i)或其醫藥學上可接受之鹽。
在式 ( I - i ) 之某些實施例中，各 X a 為H。
在某些實施例中，化合物為式 ( I - j)之化合物：
Figure 02_image623
式 (I-j)或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 n為0、1或2； 各 R cA 為獨立選擇之 R c ；及 環 D為包括5-6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
在式 ( I - j )之某些實施例中， 環 D為包括6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
在某些此等實施例中，
Figure 02_image625
係選自由以下組成之群：
Figure 02_image627
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些前述實施例中，
Figure 02_image629
係選自由以下組成之群：
Figure 02_image631
，其各自進一步視情況經1-2個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些前述實施例中，
Figure 02_image633
係選自由以下組成之群：
Figure 02_image635
。
在式 ( I - j )之某些實施例中， 環 D為包括5個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
在某些此等實施例中，
Figure 02_image637
係選自由以下組成之群：
Figure 02_image639
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在某些實施例中，化合物為式 ( I - k )之化合物：
Figure 02_image641
式 (I-k)或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 n為0或1； 各 R cA 為獨立選擇之 R c ；及 環 D為包括5-6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
在某些此等實施例中， 環 D為包括6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
在式 ( I - k )之某些實施例中，
Figure 02_image643
係選自由以下組成之群：
Figure 02_image645
，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
在式 ( I - k )之某些實施例中， 環 D為包括5個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R cA 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 10烷基；視情況經C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基取代之C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-C 1-4硫烷氧基；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N R'R''。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R cA 在一次出現時為-N R eR f 。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R cA 在一次出現時為-NH 2。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R cA 在一次出現時為-NH(C 1-6烷基)，其中C 1 - 6烷基視情況經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：N R'R''、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及鹵基。舉例而言， R cA 在一次出現時可為-NHMe、-NHCH 2CF 3、-NHCH 2CH 2OH或-NHiPr。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R cA 在一次出現時為-NHC(=O)C 1-4烷基，諸如NHC(=O)CH 3；或其中 R cA 在一次出現時為N(C 1-3烷基) 2，諸如NMe 2。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R cA 在一次出現時為視情況經C 1 - 4烷氧基或C 1 - 4鹵烷氧基取代之C 1 - 4烷氧基。舉例而言， R cA 在一次出現時可為OMe或OCH 2CH 2OMe。作為另一非限制性實例， R cA 可為C 1-4鹵烷氧基，諸如-OCH 2CF 3。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R cA 在一次出現時為C 1-4硫烷氧基(例如，SCH 3)。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R cA 在一次出現時為C 1-6烷基，諸如甲基；或其中 R cA 在一次出現時為經1-6個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 6烷基(例如， R cA 可為-CF 3)。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R cA 在一次出現時為經 R a 取代之C 1 - 6烷基，諸如經C 1 - 3烷氧基或C(=O)N R ' R ''取代之C 1 - 6烷基。舉例而言， R cA 在一次出現時可為
Figure 02_image647
。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R cA 在一次出現時為鹵基(例如，-F)。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R cA 在一次出現時為-OH。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R cA 在一次出現時為C(=O)N R'R''，諸如C(=O)NHMe。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)中， X 1 可如本文中任何地方所定義。在某些實施例中， X 1 可如以下 [ AA1 ]、 [ BB1 ]、 [ CC1 ]、 [ DD1 ]、 [ EE1 ]或 [ FF1 ]中所定義： [AA1] ：在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， X 1 為-( X 2 ) m- L 1 - R 5 ，其中： ● m為0或1； ● X 2 為-N( R N )-或-O-； ● L 1 為一鍵或視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 ● R 5 為- R g 。
在 [ AA1 ]之某些實施例中， R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之苯基，諸如其中 R 5 為視情況經1-2個獨立選擇之鹵基(諸如-F)取代之苯基。
在 [ AA1 ]之某些實施例中， R 5 為包括6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
Figure 02_image649
。
在 [ AA1 ]之某些實施例中， R 5 為包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個，諸如2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
Figure 02_image651
Figure 02_image653
。
在 [ AA1 ]之某些實施例中， R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 10環烷基，諸如C 3 - 6環烷基，諸如其中 R 5 為環丙基。
在 [ AA1 ]之某些實施例中， R 5 為包括4-8個，諸如4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。舉例而言， R 5 可為，諸如
Figure 02_image655
。
在 [ AA1 ]之某些實施例中， m為0。
在 [ AA1 ]之某些實施例中， m為1。
在 [ AA1 ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )- (例如，N(H))。
在 [ AA1 ]之某些實施例中， X 2 為-O-。
在 [ AA1 ]之某些實施例中， L 1 為一鍵。
在 [ AA1 ]之某些實施例中， L 1 為C 1-3伸烷基(例如，-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-)。
在 [ AA1 ]之某些實施例中， L 1 為分支鏈C 3 - 6伸烷基。舉例而言， L 1 可為
Figure 02_image657
，其中 aa 為與 R 5 之連接點。
[BB1] ：在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， X 1 為- X 2-L 1-R 5 ，其中： ● X 2 為-N( R N )C(=O)-*、-N( R N )S(O) 2-*、-N( R N )C(=O)O-*或N( R N )C(=O)N( R N )*； ● L 1 為一鍵或視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 ● R 5 為- R g 。
在 [ BB1 ]之某些實施例中， R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之苯基，諸如其中 R 5 為視情況經1-2個獨立選擇之鹵基(諸如-F)取代之苯基。
在 [ BB1 ]之某些實施例中， R 5 為包括6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
Figure 02_image659
。
在 [ BB1 ]之某些實施例中， R 5 為包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個，諸如2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
Figure 02_image661
Figure 02_image663
。
在 [ BB1 ]之某些實施例中， R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 10環烷基，諸如C 3 - 6環烷基，諸如其中 R 5 為環丙基。
在 [ BB1 ]之某些實施例中， R 5 為包括4-8個，諸如4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。舉例而言， R 5 可為
Figure 02_image665
，諸如
Figure 02_image667
。
在 [ BB1 ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )C(=O)-* (例如，-N(H)C(=O)-*)。
在 [ BB1 ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )S(O) 2-，諸如-N(H)S(O) 2-*。 在 [ BB1 ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )C(=O)O-*或-N( R N )C(=O)N( R N )-* (例如，-N(H)C(=O)O-*；例如，-N(H)C(=O)N(H)-*)。
在 [ BB1 ]之某些實施例中， L 1 為一鍵。
在 [ BB1 ]之某些實施例中， L 1 為C 1-3伸烷基(例如，-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-)。
在 [ BB1 ]之某些實施例中， L 1 為分支鏈C 3 - 6伸烷基。舉例而言， L 1 可為
Figure 02_image669
，其中 aa 為與 R 5 之連接點。
[CC1] ：在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， X 1 為- X 2-L 1-R 5 ，其中： ● X 2 為
Figure 02_image671
； ● L 1 為一鍵或視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 ● R 5 為- R g 。
在 [ CC1 ]之某些實施例中， R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之苯基，諸如其中 R 5 為視情況經1-2個獨立選擇之鹵基(諸如-F)取代之苯基。
在 [ CC1 ]之某些實施例中， R 5 為包括6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
Figure 02_image673
。
在 [ CC1 ]之某些實施例中， R 5 為包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個，諸如2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
Figure 02_image675
Figure 02_image677
。
在 [ CC1 ]之某些實施例中， R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 10環烷基，諸如C 3 - 6環烷基，諸如其中 R 5 為環丙基。
在 [ CC1 ]之某些實施例中， R 5 為包括4-8個，諸如4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。舉例而言， R 5 可為
Figure 02_image679
，諸如
Figure 02_image681
。
在 [ CC1 ]之一些實施例中， X 2 為
Figure 02_image683
。
在 [ CC1 ]之一些實施例中， X 2 為
Figure 02_image685
。
在 [ CC1 ]之某些實施例中， L 1 為一鍵。
在 [ CC1 ]之某些實施例中， L 1 為C 1-3伸烷基(例如，-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-)。
在 [ CC1 ]之某些實施例中， L 1 為分支鏈C 3 - 6伸烷基。舉例而言， L 1 可為
Figure 02_image687
，其中 aa 為與 R 5 之連接點。
[DD1] ：在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， X 1 為-( X 2) m-L 1-R 5 ，其中： ● m為0或1； ● X 2 為-N( R N )-或-O-； ● L 1 為一鍵或視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 ● R 5 為 -R g2-R Y 。
在 [ DD1 ]之某些實施例中， R 5 中之- R g2 基團為1,3-伸苯基或1,4-伸苯基，各自視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 - R g2 為
Figure 02_image689
，其中 bb 為與 R Y 之連接點。
在 [ DD1 ]之某些實施例中， R 5 中之 R Y 基團為- R g 。
在 [ DD1 ]之某些實施例中， R 5 中之 R Y 基團為包括4-8個，諸如4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。舉例而言， R Y 可為
Figure 02_image691
。
在 [ DD1 ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )- (例如，N(H))。
在 [ DD1 ]之某些實施例中， X 2 為-O-。
在 [ DD1 ]之某些實施例中， L 1 為一鍵。
在 [ DD1 ]之某些實施例中， L 1 為C 1-3伸烷基(例如，-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-)。
在 [ DD1 ]之某些實施例中， L 1 為分支鏈C 3 - 6伸烷基。舉例而言， L 1 可為
Figure 02_image693
，其中 aa 為與 R 5 之連接點。
[EE1] ：在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， X 1 為- X 2-L 1-R 5 ，其中： ● X 2 為-N( R N )-、-O-、-N( R N )C(=O)-*、-N( R N )S(O) 2-、-N( R N )C(=O)O-*或-N( R N )C(=O)N( R N )-*； ● L 1 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 ● R 5 為H、鹵基、視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6烷氧基或-OH。
在 [ EE1 ]之某些實施例中， R 5 為H。
在 [ EE1 ]之某些實施例中， R 5 為鹵基(例如，-F)。
在 [ EE1 ]之某些實施例中， R 5 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6烷氧基，諸如其中 R 5 為C 1 - 3烷氧基，諸如甲氧基。
在 [ EE1 ]之某些實施例中， R 5 為-OH。
在 [ EE1 ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )- (例如，N(H))。
在 [ EE1 ]之某些實施例中， X 2 為-O-。
在 [ EE1 ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )C(=O)-* (例如，-N(H)C(=O)-*)。
在 [ EE1 ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )S(O) 2-，諸如-N(H)S(O) 2-*。
在 [ EE1 ]之某些實施例中， X 2 為-N( R N )C(=O)O-*或-N( R N )C(=O)N( R N )-* (例如，-N(H)C(=O)O-*；例如，-N(H)C(=O)N(H)-*)。
在 [ EE1 ]之某些實施例中， L 1 為C 1-3伸烷基(例如，-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-)。
在 [ EE1 ]之某些實施例中， L 1 為分支鏈C 3 - 6伸烷基。舉例而言， L 1 可為
Figure 02_image695
，其中 aa 為與 R 5 之連接點。
[FF1] ：在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， X 1 為- L 1-R 5 ，其中 L 1 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；且 R 5 為- L 5 - R g 。
在 [ FF1 ]之某些實施例中， R 5 為-O- R g 。
在 [ FF1 ]之某些實施例中， R 5 為-O-(苯基)，其中該苯基視情況經1-2個 R c 取代。
在 [ FF1 ]之某些實施例中， L 1 為C 1-3伸烷基(例如，-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-)。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 為H。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 2a 及 R 2b 皆為H。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 2a 為除H以外之取代基。在某些此等實施例中， R 2a 為視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 6烷基，諸如其中 R 2a 為C 1 - 3烷基，諸如甲基或乙基。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 2b 為H。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3a 及 R 3b 皆為H。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3a 為除H以外之取代基。在某些此等實施例中， R 3a 為視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 6烷基，諸如其中 R 3a 為C 1 - 3烷基，諸如甲基或乙基。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些前述實施例中， R 3a 為經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。作為前述實施例之非限制性實例， R 3a 為-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CHF 2或-CH 2CH 2F。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3a 為經C 1 - 4烷氧基、C 1 - 4鹵烷氧基或N R eR f 取代之C 1 - 3烷基。此等實施例中之 R 3a 之非限制性實例包括-CH 2OMe、-CH 2CH 2OMe、-CH(Me)CH 2OMe、-CH 2CH(Me)OMe、-CH 2OEt、-CH 2CH 2OCHF 2、-CH 2N R eR f (例如，-CH 2N(CF 3)Me)或-CH 2CH 2N R eR f (例如，-CH 2CH 2NMe 2)。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3a 為經C 1 - 4烷氧基、C 1 - 4鹵烷氧基或N R eR f 取代且進一步經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。在某些此等實施例中， R 3a 為經C 1 - 4烷氧基取代且進一步經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。此等實施例中之 R 3a 之非限制性實例包括：
Figure 02_image697
(例如，
Figure 02_image699
)或
Figure 02_image701
。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3a 為經C 1 - 4烷氧基、C 1 - 4鹵烷氧基或N R eR f 取代之C 3 - 6烷基。在某些此等實施例中， R 3a 為經C 1 - 4烷氧基、C 1 - 4鹵烷氧基或N R eR f 取代之分支鏈C 3 - 6烷基。在某些前述實施例中， R 3a 為經C 1 - 4烷氧基取代之分支鏈C 3 - 6烷基。舉例而言， R 3a 可為
Figure 02_image703
。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些前述實施例中， R 3a 係選自由以下組成之群： 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些前述實施例中， R 3a 為-(C 1-3伸烷基)- R g 或-(C 1-3伸烷基)-O- R g 且視情況地， R 3a 中之 R g 基團為： 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基，或 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3a 為-CH 2- R g 或-CH 2CH 2 R g ，其中 R g 為1,4-二氧雜環己烷基。 在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3a 為- (L g) g - R W 。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3a 為-CH 2CH 2 - R W ，其中 R W 基團為C(=O)-CH=CH 2或-NHC(=O)-CH=CH 2。
作為式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例之非限制性實例， R 3a 為
Figure 02_image705
，諸如
Figure 02_image707
。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3a 為 -(L g) g-R g2-R W 。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3a 為-CH 2- R g2 - R W ，其中 R g2 基團為
Figure 02_image709
，諸如
Figure 02_image711
，其中波浪線表示與-CH 2-之連接點且星號表示與 R W 之連接點；且視情況地， R W 基團為C(=O)-CH=CH 2。
作為式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例之非限制性實例， R 3a 可為
Figure 02_image713
，諸如
Figure 02_image715
Figure 02_image717
。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3b 為H。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3b 為C 1-3烷基。作為前述實施例之非限制性實例， R 3b 為甲基、乙基或丙基。舉例而言， R 3b 為甲基。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3b 為H。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3b 為鹵基。舉例而言， R 3b 可為-F。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有4-8個環原子之稠合、飽和環； ●  其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中各獨立選擇之雜原子係選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 ●  其中具有4-8個環原子之稠合、飽和環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 及 R W 。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些前述實施例中， R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有4-6個環原子之稠合、飽和環； ●  其中1-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中各獨立選擇之雜原子係選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 ●  其中具有4-6個環原子之稠合、飽和環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基及 R c 。
在某些實施例中， R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成稠合C 3 - 6環烷基，其中該稠合C 3 - 6環烷基視情況經1-2個 R c 取代 。
作為前述實施例之非限制性實例， R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成
Figure 02_image719
。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成：
Figure 02_image721
，其視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基及 R c ，其中： p1及 p2獨立地為0、1或2； R Z 為H、 R d 、C(=O) -W或S(O) 2 W；及 cc 表示與C( R 2aR 2b )之連接點。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成：
Figure 02_image723
，其中 R Z 為H、 R d 、C(=O) - W或S(O) 2 W；且 cc 表示與C( R 2aR 2b )之連接點。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成選自由以下組成之群之稠合環：
Figure 02_image725
，諸如
Figure 02_image727
，諸如
Figure 02_image729
，諸如
Figure 02_image731
(例如，
Figure 02_image733
)；
Figure 02_image735
，諸如
Figure 02_image737
，諸如
Figure 02_image739
，諸如
Figure 02_image741
，諸如
Figure 02_image743
(例如，
Figure 02_image745
)，其中 R Z 為H、 R d 、C(=O) -W或S(O) 2 W；且 cc 表示與C( R 2aR 2b )之連接點。
在某些實施例中， R Z 為H。在某些實施例中， R Z 為視情況經1-3個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 6烷基。在某些實施例中， R Z 為C(=O) -W或S(O) 2 W，視情況地，其中 W為C 2-4烯基。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自H；且 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環碳原子共同形成稠合C 3 - 6(諸如C 3或C 4)環烷基，其中稠合環烷基環視情況經1-2個 R c 取代。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H；且 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有4-6個環原子之稠合、飽和環； ●  其中1-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中各獨立選擇之雜原子係選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 ●  其中具有4-6個環原子之稠合、飽和環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基及 R c 。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )以及 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有3-12個環原子之稠合、飽和或不飽和環； ●  其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中各獨立選擇之雜原子係選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 ●  其中具有3-12個環原子之稠合、飽和或不飽和環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代；側氧基及 R c 。 在某些前述實施例中， R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )以及 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有3-8個環原子之稠合、飽和環； ●  其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中各獨立選擇之雜原子係選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 ●  其中具有3-8個環原子之稠合、飽和環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基及 R c 。
在某些此等前述實施例中， R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )以及 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )與各自所連接之 環 B環原子共同形成視情況經1-2個 R c 取代之稠合C 3 - 6環烷基。
作為前述實施例之非限制性實例， R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )以及 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )與各自所連接之 環 B環原子共同形成稠合環丙基或環丁基環，例如
Figure 02_image747
，諸如
Figure 02_image749
。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 為H； R 2a 與 R 3a 組合以形成各自所連接之 環 B原子之間的雙鍵；且 R 2b 為H；且 R 3b 為- ( L g ) g - R g 。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 為H； R 2a 與 R 3a 組合以形成各自所連接之 環 B原子之間的雙鍵；且 R 2b 為H；且 R 3b 為
Figure 02_image751
，諸如
Figure 02_image753
Figure 02_image755
。
在某些此等前述實施例中， R 1c 為H，且 R 2b 及 R 3b 各自為H。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 2b 及 R 3b 各自為H。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H，且 R 3a 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 3烷基。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H； R 3a 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 3烷基；且 R 3b 為H，視情況地， R 3a 中之各 R a 取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1 - 4烷氧基及C 1 - 4鹵烷氧基。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H；且 R 3a 及 R 3b 為獨立選擇之C 1 - 3烷基。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 為H； R 2a 及 R 3a 與各自所連接之 環 B環原子共同形成視情況經1-2個 R c 取代之稠合C 3 - 6(例如，C 3或C 4)環烷基；且 R 2b 及 R 3b 各自為H。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 各自為H。
在某些此等前述實施例中， R 3b 為H，且 R 3a 中之各視情況存在之 R a 取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1 - 4烷氧基及C 1 - 4鹵烷氧基。
在某些實施例中， R 3b 為-F，且 R 3a 中之各視情況存在之 R a 取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1 - 4烷氧基及C 1 - 4鹵烷氧基。
在某些實施例中， R 3b 為C 1 - 3烷基(例如，甲基)，且 R 3a 中之各視情況存在之 R a 取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1 - 4烷氧基及C 1 - 4鹵烷氧基。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H； R 3a 為- R g 、-(C 1-3伸烷基)- R g 或-(C 1-3伸烷基)-O- R g ， 視情況地，其中 R 3a 中之 R g 基團為： 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基，或 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 R 3b 為H。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H； R 3a 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 3烷基；且 R 3b 為H，視情況地， R 3a 中之各 R a 取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1 - 4烷氧基及C 1 - 4鹵烷氧基。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H且 R 3a 為- R g 、-(C 1-3伸烷基)- R g 或-(C 1-3伸烷基)-O- R g ， 視情況地，其中 R 3a 中之 R g 基團為： 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基，或 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 R 3b 為H。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H；且 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環碳原子共同形成稠合C 3 - 6(諸如C 3或C 4)環烷基，其中稠合環烷基環視情況經1-2個 R c 取代。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H；且 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有4-6個環原子之稠合、飽和環； ●  其中1-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中各獨立選擇之雜原子係選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 ●  其中具有4-6個環原子之稠合、飽和環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基及 R c 。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 為H； R 2a 及 R 3a 與各自所連接之 環 B環原子共同形成視情況經1-2個 R c 取代之稠合C 3 - 6(例如，C 3或C 4)環烷基；且 R 2b 及 R 3b 各自為H。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 各自為H。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， R 4 為H。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， 環 A為
Figure 02_image757
，其中各 R cB 為獨立選擇之 R c ；且 m1為0、1、2、3或4。在某些此等實施例中， m1為1、2或3，諸如1或2。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， 環 A為
Figure 02_image759
(例如，
Figure 02_image761
)，其中各 R cB 為獨立選擇之 R c 。
作為式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例之非限制實例， 環 A可為
Figure 02_image763
。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， 環 A係選自由以下組成之群：
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Figure 02_image769
，其中各 R cB 為獨立選擇之 R c 。
在某些實施例中，各 R cB 係獨立地選自由以下組成之群：-鹵基，諸如-Cl及-F；-CN；C 1 - 4烷氧基；C 1 - 4鹵烷氧基；C 1 - 3烷基；及經1-6個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中， 環 A為包括9-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由 R c 及側氧基組成之群之取代基取代，諸如其中： 環 A係選自由以下組成之群：
Figure 02_image771
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，其各自進一步視情況經 R c 取代。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中，
Figure 02_image775
部分為
Figure 02_image777
。
在式 ( I - a ) 、 (I-b)、 (I-c)、 (I-d)、 (I-e)、 (I-f)、 (I-g)、 (I-h)、 (I-i)、 (I-j)或 (I-k)之某些實施例中，
Figure 02_image779
部分為
Figure 02_image781
。
非限制性例示性化合物 在某些實施例中，化合物係選自由 表 C1中所描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。 表 C1
對於某些化合物，對掌性中心處之符號*表示此對掌性中心已解析(亦即，為單一差向異構體)且該中心處之絕對立體化學尚未確定。
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醫藥組合物及投藥 綜述在一些實施例中，化學實體(例如，抑制EGFR及/或HER2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及/或水合物，及/或共晶體，及/或藥物組合)係以包括該化學實體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑以及視情況選用之一或多種如本文中所描述之額外治療劑的醫藥組合物形式投與。
在一些實施例中，化學實體可與一或多種習知醫藥賦形劑組合投與。醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；醫藥劑型中所用之界面活性劑，諸如Tweens、泊洛沙姆(poloxamer)或其他類似聚合物遞送基質；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及羊毛脂。環糊精，諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，或化學改質衍生物，諸如羥基烷基環糊精，包括2-羥基丙基-β-環糊精及3-羥基丙基-β-環糊精，或其他溶解的衍生物亦可用於增強本文中所描述之化合物之遞送。可製備含有在0.005%至100%範圍內之如本文中所描述之化學實體且其餘部分由無毒賦形劑組成的劑型或組合物。所涵蓋之組合物可含有0.001%-100%，在一個實施例中，含有0.1%-95%，在另一實施例中，含有75%-85%，在另一實施例中，含有20%-80%的本文中所提供之化學實體。用於製備此類劑型之實際方法為熟習此項技術者已知或將顯而易見的；例如參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)。
投藥途徑及組合物組分在一些實施例中，可藉由任何可接受的投藥途徑向有需要之個體投與本文中所描述之化學實體或其醫藥組合物。可接受的投藥途徑包括(但不限於)經頰、皮膚、子宮頸內、竇道內(endosinusial)、氣管內、經腸、硬膜外(epidural)、間質、腹內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、迴腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌肉內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內(intrasinal)、脊柱內、滑膜內、睾丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻、鼻胃管、經口、腸胃外、經皮、硬膜外(peridural)、經直腸、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、局部、經皮、經黏膜、經氣管、經輸尿管、經尿道及經陰道。在某些實施例中，較佳投藥途徑為腸胃外(例如，腫瘤內)。
組合物可經調配以用於腸胃外投藥，例如，經調配以用於經由靜脈內、肌肉內、皮下或甚至腹膜內途徑注射。通常，此類組合物可製備為可注射劑形式，如液體溶液或懸浮液形式；亦可製備為適用於在注射之前，在添加液體後得到溶液或懸浮液之固體形式；且亦可將製劑乳化。根據本發明，熟習此項技術者將已知此類調配物之製備。
適用於可注射用途之醫藥形式包括無菌水性溶液或分散液；調配物，包括芝麻油、花生油或水性丙二醇；及用於無菌可注射溶液或分散液的臨時製備之無菌粉末。在所有情況下，該形式必須為無菌的且必須為流體，達到其可易於注射之程度。其亦應在製造及儲存條件下穩定，且必須保護其免遭微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用。
載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)、其適合的混合物及植物油之溶劑或分散介質。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。可藉由各種抗微生物或抗真菌試劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物)來防止微生物之作用。在多種情況下，將較佳包括等張劑，例如糖或氯化鈉。可藉由在組合物中使用延遲吸收劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來實現可注射組合物之延長吸收。
無菌可注射溶液係如下製備：將所需量之活性化合物視需要與上文列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌。通常，藉由將各種滅菌活性成分併入含有鹼性分散介質及來自上文列舉之成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其由活性成分之預先無菌過濾溶液產生活性成分之粉末加任何其他所需成分。
腫瘤內注射論述於例如Lammers等人, 「 Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems」 Neoplasia. 2006, 10, 788-795中。
可用於呈凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑形式之直腸組合物中的藥理學上可接受之賦形劑包括(但不限於)以下中之任一或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮)、PEG(如PEG軟膏)、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇與聚乙二醇之脂肪酸酯的混合物、凡士林(Vaseline)、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸鈉、安諾希德(anoxid SBN)、香草精油、噴霧劑、含對羥基苯甲酸酯之苯氧基乙醇、甲基對氧基苯甲酸鈉、丙基對氧基苯甲酸鈉、二乙胺、卡波姆(carbomer)、卡波莫(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、辛醯基癸酸椰油醯酯(cocoyl caprylocaprate)、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、乙二胺四乙酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚種子提取物、甲基磺醯基甲烷(MSM)、乳酸、甘胺酸、維生素(諸如維生素A及E)以及乙酸鉀。
在某些實施例中，可藉由將本文中所描述之化學實體與適合的非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備栓劑，其在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸中熔融且釋放活性化合物。在其他實施例中，用於直腸投藥之組合物呈灌腸劑形式。
在其他實施例中，本文中所描述之化合物或其醫藥組合物適用於藉由經口投藥(例如，固體或液體劑型)來局部遞送至消化道或胃腸道。
用於口服投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，將化學實體與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧基甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠(acacia)，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，諸如石蠟，f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯，h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
在一個實施例中，組合物將呈諸如丸劑或錠劑之單位劑型的形式，且因此，該組合物除含有本文中所提供之化學實體以外，亦可含有稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似物；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。在另一種固體劑型中，粉末、球形粒(marume)、溶液或懸浮液(例如，在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)囊封於膠囊(明膠或纖維素類膠囊)中。亦涵蓋以物理方式分隔一或多種本文中所提供之化學實體或其他活性劑的單位劑型；例如，具有各藥物之顆粒之膠囊(或膠囊中之錠劑)；二層錠劑；二室膠囊錠等。亦涵蓋包覆腸溶包衣或延遲釋放型口服劑型。
其他生理學上可接受之化合物包括濕潤劑、乳化劑、分散劑或尤其適用於防止微生物生長或作用之防腐劑。各種防腐劑係熟知的且包括例如酚及抗壞血酸。
在某些實施例中，賦形劑係無菌的且通常不含不合需要的物質。此等組合物可藉由習知、熟知的滅菌技術來滅菌。對於各種口服劑型賦形劑，諸如錠劑及膠囊，無需為無菌的。USP/NF標準通常即足夠。
在某些實施例中，固體口服劑型可進一步包括在化學上及/或結構上使組合物易於將化學實體遞送至胃部或下部胃腸道(例如升結腸及/或橫結腸及/或遠端結腸及/或小腸)之一或多種組分。例示性調配技術描述於例如Filipski, K.J.等人, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013 , 13, 776 -802中，其以全文引用之方式併入本文中。
實例包括上部胃腸道靶向技術，例如Accordion Pill(Intec Pharma)、浮動膠囊及能夠黏附至黏膜壁之物質。
其他實例包括下部胃腸道靶向技術。對於靶向腸道中之各種區域，若干腸溶性/pH反應性包衣及賦形劑為可用的。基於所需藥物釋放之胃腸道區域來選擇，此等物質通常為經設計以在特定pH值範圍下溶解或腐蝕之聚合物。此等物質亦用於保護酸不穩定藥物免遭胃液破壞或在活性成分可能刺激上部胃腸道之情況下限制暴露量(例如，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯系列、Coateric (聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)及Marcoat)。其他技術包括對胃腸道中之局部菌群起反應之劑型、控壓式結腸遞送膠囊及脈衝塞囊(Pulsincap)。
眼部組合物可包括(但不限於)以下中之任一或多者：黏稠元(例如，羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如，普洛尼克(Pluronic)(三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如，苯紮氯銨(Benzalkonium chloride)、ETDA、SofZia (硼酸、丙二醇、山梨糖醇以及氯化鋅；Alcon Laboratories, Inc.)、Purite (穩定的氧氯複合物；Allergan, Inc.))。
局部用組合物可包括軟膏及乳膏。軟膏為通常基於石蠟脂或其他石油衍生物之半固體製劑。含有所選活性劑之乳膏通常為黏性液體或半固體乳液，通常為水包油或油包水的。乳膏基質可為可水洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相，有時亦稱為「內部」相，通常包含石蠟脂及脂肪醇，諸如十六醇或十八醇；儘管非必需，但水相之體積通常超過油相，且通常含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑通常為非離子性、陰離子性、陽離子性或兩性界面活性劑。與其他載劑或媒劑相同，軟膏基質應為惰性、穩定、無刺激性及非敏感性的。
在任何前述實施例中，本文中所描述之醫藥組合物可包括以下中之一或多者：脂質、雙層間交聯多層囊泡、生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]類或聚酐類奈米粒子或微米粒子，及奈米多孔粒子負載型脂質雙層。
劑量劑量可視患者需求、所治療之病狀之嚴重程度及所使用之特定化合物而變化。用於特定情況之適當劑量可由熟習醫學技術者來確定。總日劑量可分成多份且在一天內按多份投與或藉由提供連續遞送之方式投與。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物係以約0.001 mg/Kg至約500 mg/Kg之劑量投與(例如，約0.001 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約0.5 mg/Kg)。
方案前述劑量可每天(例如，以單次劑量或以兩個或更多個分次劑量)或非每天(例如，每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次)投與。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物的投藥時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，停止投藥之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一個實施例中，在某一時段內向個體投與治療性化合物，接著度過間隔時段。在另一實施例中，在第一時段內投與治療性化合物且在第一時段後為第二時段，其中在第二時段期間停止投藥，隨後為其中開始治療性化合物之投藥之第三時段，且接著在第三時段後為其中停止投藥之第四時段。在此實施例之態樣中，重複治療性化合物之投藥時段及隨後的停止投藥時段，以達到確定或未經確定的時段。在另一實施例中，投藥時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，停止投藥之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。
治療方法 適應症本文中提供用於抑制表皮生長因子受體酪胺酸激酶(EGFR)及/或人類表皮生長因子受體2 (HER2)之方法。舉例而言，本文中提供EGFR抑制劑，其適用於治療或預防與 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關之疾病或病症，該等疾病或病症諸如中樞神經系統疾病、肺部病症、心血管疾病、局部缺血、肝病、胃腸道病症、病毒或細菌感染、發炎性及/或自體免疫疾病或癌症(例如，EGFR相關癌症)。在一些實施例中，本文中提供HER2抑制劑，其適用於治療或預防與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關的疾病或病症，諸如癌症(例如，HER2相關癌症)。在一些實施例中，本文中提供EGFR及HER2之抑制劑。
如本文中所使用，「EGFR抑制劑」包括呈現EGFR失活活性(例如，抑制或降低)之任何化合物。在一些實施例中，EGFR抑制劑可對具有一或多種突變之EGFR激酶具有選擇性。舉例而言，EGFR抑制劑可結合於酪胺酸激酶域中之三磷酸腺苷(ATP)結合位點。在一些實施例中，EGFR抑制劑為別位抑制劑。
本文中所提供之化合物可抑制EGFR。在一些實施例中，化合物可結合於酪胺酸激酶域中之EGFR三磷酸腺苷(ATP)結合位點。
可藉由此項技術中已知之分析法來證實測試化合物充當EGFR抑制劑之能力。可在活體外、活體內或在細胞株中分析本文中所提供之作為EGFR抑制劑之化合物及組合物的活性。活體外分析法包括測定激酶及/或ATP酶活性之抑制的分析法。替代性活體外分析法定量抑制劑結合於蛋白質激酶之能力，且可藉由在結合之前放射性標記化合物、分離化合物/激酶複合物且測定所結合之放射性標記之量，或藉由進行其中將新穎化合物與結合於已知放射性配位體之激酶一起培育的競爭實驗來量測。在一些情況下，可藉由EGFR抑制劑對EGFR酪胺酸激酶催化肽磷酸化之起始速度之作用來評估EGFR抑制劑(例如，Yun等人, Cancer Cell. 2007;11(3):217-227)。在一些實施例中，可使用螢光動力學來測定EGFR抑制劑之結合常數(例如，Yun等人, Cancer Cell. 2007;11(3):217-227)。表面電漿子共振(SPR)結合分析法之實例包括Li, Shiqing等人, Cancer cell 7.4 (2005):301-311中所揭示之分析法。其他EGFR抑制劑分析法可見於例如WO 2019/246541及WO 2019/165358 (其皆以全文引用之方式併入)。
分析法可包括例如增殖抑制分析法，諸如量測細胞生長抑制之分析法，諸如MTS分析法或藉由Cell Titer Glo發光細胞存活率分析法(Promega®)。為進行此類分析法，將細胞接種且在細胞培養盤中生長，隨後暴露於測試化合物持續不同時間。接著，在此暴露之後進行細胞存活率之評估。針對未經處理之細胞將資料標準化且可以圖形方式顯示。可使用具有S形劑量反應之非線性回歸模型擬合生長曲線。作為另一實例，可使用西方墨點分析(Western Blot analysis)。在此類分析法中，將細胞接種且在培養盤中生長，且接著在第二天用測試化合物處理持續不同時間。細胞用PBS洗滌且溶解。使用SDS-PAGE凝膠分離溶解物，將其轉移至硝化纖維膜且用適當抗體(例如磷酸-EGFR (Tyrl 068) (3777)、總EGFR (2232)、p-Akt (Ser473) (4060)、總Akt (9272)、p-ERK (Thr202/Tyr204) (4370)、總ERK (9102)及HSP90 (SC-7947))進行探測。
其他分析法可包括例如基於ALPHALISA TECHNOLOGY®之分析法(例如，參見來自Promega之ALPHALISA® EGF/EGFR結合套組)。此類分析法使用發光氧通道化學法來偵測例如緩衝液、細胞培養基、血清及血漿中之相關分子。舉例而言，生物素化之EGF結合於鏈黴抗生物素蛋白塗佈之α供體珠粒，且EGFR-Fc係由抗人類IgG Fc特異性AlphaLISA接受體珠粒捕捉。當EGF結合至EGFR時，供體珠粒及接受體珠粒緊密靠近，且供體珠粒之激發引起單線態氧分子之釋放，該等單線態氧分子觸發接受體珠粒中之一連串能量轉移。此引起在615 nm處出現尖銳的光發射峰。此類分析法可用於例如競爭性結合實驗中。
分析法之其他實例可包括基於Sox技術之分析法(例如，參見來自ASSAYQUANT®之PHOSPHOSENS®基於Sox之均質、動力學或終點/紅色螢光類分析法)。此類分析法利用螯合增強螢光(CHEF)，在肽或蛋白質受質中使用磺醯胺基-奧辛(sulfonamido-oxine)(Sox)發色團產生磷酸化之即時感測器。參見例如美國專利案第8,586,570號及第6,906,194號。
可藉由EC 50值測定如本文中所提供之EGFR抑制劑之效能。如在實質上類似的條件下測定，與具有較高EC 50值之化合物相比，具有較低EC 50值之化合物為更強效的抑制劑。在一些實施例中，實質上類似的條件包含測定活體外或活體內EGFR依賴性磷酸化水準(例如，在表現野生型EGFR、突變型EGFR或其任何片段之腫瘤細胞、A431細胞、Ba/F3細胞或3T3細胞中)。
亦可藉由IC 50值來測定如本文中所提供之EGFR抑制劑之效能。如在實質上類似的條件下測定，與具有較高IC 50值之化合物相比，具有較低IC 50值之化合物為更強效的抑制劑。在一些實施例中，實質上類似的條件包含測定活體外或活體內EGFR依賴性磷酸化水準(例如，在表現野生型EGFR、突變型EGFR或其任何片段之腫瘤細胞、A431細胞、Ba/F3細胞或3T3細胞中)。
亦可使用其中細胞增殖依賴於激酶活性之細胞增殖分析法來量測如本文中所描述之野生型EGFR與含有一或多種突變之EGFR之間的選擇性。舉例而言，可使用經適合的版本之野生型EGFR (諸如VIII；含有野生型EGFR激酶域)轉染之鼠類Ba/F3細胞，或經以下轉染之Ba/F3細胞：L858R/T790M、Del/T790M/L718Q、L858R/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S、Del/T790M/C797S、L858R/T790M/I941R、外顯子19缺失/T790M或外顯子20插入，諸如V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX或H773_V774insX (例如A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH或P772_H773insPNP)。在一系列抑制劑濃度(例如，10 µM、3 µM、1.1 µM、330 nM、110 nM、33 nM、11 nM、3 nM、1 nM)下進行增殖分析法且計算EC 50。
量測對EGFR活性之作用的替代方法為分析EGFR磷酸化。可將野生型或突變型(L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S、Del/T790M/C797S、L858R/T790M/I941R或L858R/T790M/L718Q) EGFR轉染至通常不表現內源性EGFR之細胞中，且可分析抑制劑(例如，使用上述濃度)抑制EGFR磷酸化之能力。使細胞暴露於增加濃度之抑制劑且用EGF刺激。使用磷酸特異性EGFR抗體藉由西方墨點法來分析對EGFR磷酸化之作用。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物可呈現有效及選擇性EGFR抑制。舉例而言，本文中所提供之化合物可結合於酪胺酸激酶域中之EGFR三磷酸腺苷(ATP)結合位點。在一些實施例中，本文中所提供之化合物可呈現針對包括活化突變或EGFR抑制劑抗性突變之EGFR激酶的奈莫耳效力，且針對相關激酶(例如，野生型EGFR)之活性最小，該突變包括例如 表 2a及 表 2b中之抗性突變(例如，L747S、D761Y、T790M及T854A)。抑制野生型EGFR可能引起不合需要的副作用(例如，腹瀉及皮疹)，其可影響生活品質及順應性。在一些情況下，抑制野生型EGFR可能引起劑量限制性毒性。參見例如Morphy. J. Med. Chem. 2010, 53, 4, 1413-1437及Peters. J. Med. Chem. 2013, 56, 22, 8955-8971。
在一些實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地靶向EGFR激酶。舉例而言，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地靶向EGFR激酶而非另一種激酶或非激酶目標。
在一些實施例中，野生型EGFR之抑制相比，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現更大的對如本文中所描述之含有一或多種突變(例如， 表 1a及 表 1b中所描述之一或多種突變)之EGFR之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比野生型EGFR之抑制大至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比野生型EGFR之抑制大至多1000倍的對含有一或多種突變之EGFR之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比野生型EGFR之抑制大至多10000倍的對本文中所描述之具有突變之組合之EGFR之抑制。
在一些實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比野生型EGFR之抑制大約2倍至約10倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比野生型EGFR之抑制大約10倍至約100倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比野生型EGFR之抑制大約100倍至約1000倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR之抑制。在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比野生型EGFR之抑制大約1000倍至約10000倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR之抑制。
在其他實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可呈現比野生型EGFR之抑制大的對如本文中所描述之含有一或多種突變(例如， 表 1a及 表 1b中所描述之一或多種突變)之EGFR之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可呈現比野生型EGFR之抑制大至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可呈現比野生型EGFR之抑制大至多1000倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可呈現比野生型EGFR之抑制大至多10000倍的對本文中所描述之具有突變之組合之EGFR之抑制。
在其他實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可呈現比野生型EGFR之抑制大約2倍至約10倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可呈現比野生型EGFR之抑制大約10倍至約100倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可呈現比野生型EGFR之抑制大約100倍至約1000倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可呈現比野生型EGFR之抑制大約1000倍至約10000倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR之抑制。
式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療可用EGFR抑制劑治療之疾病或病症，諸如EGFR相關疾病及病症，例如中樞神經系統疾病(例如，神經退化性疾病)、肺部病症、心血管疾病、局部缺血、肝病、胃腸道病症、病毒或細菌感染、發炎性及/或自體免疫疾病(例如，牛皮癬及異位性皮炎)以及增殖性病症，諸如癌症，包括血液癌症及實體腫瘤(例如，晚期實體腫瘤)。
如本文中所使用，「HER2抑制劑」包括呈現HER2失活活性(例如，抑制或降低)之任何化合物。在一些實施例中，HER2抑制劑可對具有一或多種突變之HER2激酶具有選擇性。在一些實施例中，HER2抑制劑可結合於酪胺酸激酶域中之HER2三磷酸腺苷(ATP)結合位點。
本文中所提供之化合物可抑制HER2。舉例而言，化合物可結合於酪胺酸激酶域中之HER2三磷酸腺苷(ATP)結合位點。在一些實施例中，本文中所提供之化合物可抑制野生型HER2。在一些實施例中，本文中所提供之化合物可抑制如本文中所描述之具有一或多種突變之HER2。
可藉由此項技術中已知之分析法來證實測試化合物充當HER2抑制劑之能力。可在活體外、活體內或在細胞株中分析本文中所提供之作為HER2抑制劑之化合物或組合物的活性。活體外分析法包括測定激酶及/或ATP酶活性之抑制的分析法。替代性活體外分析法定量抑制劑結合於蛋白質激酶之能力，且可藉由在結合之前放射性標記化合物、分離化合物/激酶複合物且測定所結合之放射性標記之量，或藉由進行其中將新穎化合物與結合於已知放射性配位體之激酶一起培育的競爭實驗來量測。在一些情況下，可藉由HER2抑制劑對HER2酪胺酸激酶催化肽磷酸化之起始速度之作用來評估HER2抑制劑(例如，Yun等人, Cancer Cell. 2007;11(3):217-227)。舉例而言，可使用間接量測由HER2激酶反應形成之ADP的分析法(參見例如ATP/NADH偶合分析法系統及發光激酶分析法，諸如來自Promega之ADP-GLO TM激酶分析法)。參見例如Hanker等人, Cancer Discov. 2017年6月;7(6):575-585；Robichaux等人, Nat Med. 2018年5月; 24(5): 638-646；及Yun等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 2008年2月12日;105(6):2070-5。在一些實施例中，可使用偵測受質磷酸化之分析法，該分析法使用經標記之抗磷酸-酪胺酸抗體(參見例如Rabindran等人, Cancer Res. 2004年6月1日;64(11):3958-65)。在一些實施例中，可使用螢光動力學來測定HER2抑制劑之結合常數(例如，Yun等人, Cancer Cell. 2007;11(3):217-227)。SPR結合分析法之實例包括Li, Shiqing等人, Cancer cell 7.4 (2005): 301-311中所揭示之分析法。在一些實施例中，可使用質譜來偵測HER2抑制劑與HER2之共價結合，參見例如Irie等人, Mol Cancer Ther. 2019年4月;18(4):733-742。其他HER2抑制劑分析法可見於例如美國專利案第9,920,060號、WO 2019/241715及美國公開案第2017/0166598號中，其各自以全文引用之方式併入本文中。
可藉由EC 50值來測定如本文中所提供之HER2抑制劑之效能。如在實質上類似的條件下測定，與具有較高EC 50值之化合物相比，具有較低EC 50值之化合物為更強效的抑制劑。在一些實施例中，實質上類似的條件包含測定活體外或活體內HER2依賴性磷酸化水準(例如，在表現野生型HER2、突變型HER2或其任何片段之腫瘤細胞或Ba/F3細胞中)。
亦可藉由IC 50值來測定如本文中所提供之HER2抑制劑之效能。如在實質上類似的條件下測定，與具有較高IC 50值之化合物相比，具有較低IC 50值之化合物為更強效的抑制劑。在一些實施例中，實質上類似的條件包含測定活體外或活體內HER2依賴性磷酸化水準(例如，在表現野生型HER2、突變型HER2或其任何片段之腫瘤細胞或Ba/F3細胞中)。
分析法可包括例如增殖抑制分析法，諸如量測細胞生長抑制之分析法，諸如MTS分析法或藉由Cell Titer Glo發光細胞存活率分析法(Promega®)。為進行此類分析法，將細胞接種且在細胞培養盤中生長，隨後暴露於測試化合物持續不同時間。接著，在此暴露之後進行細胞存活率之評估。針對未經處理之細胞將資料標準化且可以圖形方式顯示。可使用具有S形劑量反應之非線性回歸模型擬合生長曲線。作為另一實例，可使用西方墨點分析。在此類分析法中，將細胞接種且在培養盤中生長，且接著在第二天用測試化合物處理持續不同時間。細胞用PBS洗滌且溶解。使用SDS-PAGE凝膠分離溶解物，將其轉移至硝化纖維膜且用適當抗體(例如，磷酸-HER2(Tyr1248) (2247)、磷酸-EGFR-Tyr1173、磷酸-HER2-Tyr877、磷酸-HER2-Tyr1221、總HER2、磷酸-AKT-Thr308、磷酸-AKT-Ser374、總AKT、磷酸-p44/42 MAPK-Thr202/Tyr204及p44/42 MAPK)進行探測。
亦可使用其中細胞增殖依賴於激酶活性之細胞增殖分析法來量測野生型HER2與如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之間的選擇性。舉例而言，可使用經適合的版本之野生型HER2轉染之鼠類Ba/F3細胞，或經具有一或多種突變之HER2轉染之Ba/F3細胞，該一或多種突變諸如S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L、V842I、M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG或P780_Y781insGSP。在一系列抑制劑濃度(例如，10 µM、3 µM、1.1 µM、330 nM、110 nM、33 nM、11 nM、3 nM、1 nM)下進行增殖分析法且計算EC 50。
量測對HER2活性之作用的替代方法為分析HER2磷酸化。可將野生型或突變型(S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L、V842I、M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG或P780_Y781insGSP) HER2轉染至通常不表現內源性HER2之細胞中，且可分析抑制劑(例如，使用上述濃度)抑制HER2磷酸化之能力。使細胞暴露於增加濃度之抑制劑且用EGF刺激。使用磷酸特異性HER2抗體藉由西方墨點法分析對HER2磷酸化之作用。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物可呈現有效及選擇性HER2抑制。舉例而言，本文中所提供之化合物可結合於酪胺酸激酶域中之HER2三磷酸腺苷(ATP)結合位點。在一些實施例中，本文中所提供之化合物可呈現針對包括活化突變或HER2抑制劑抗性突變之HER2激酶的奈莫耳效力，且針對相關激酶(例如，野生型EGFR)之活性最小，該突變包括例如外顯子20插入及/或 表 5中之抗性突變(例如，L755S、L755P、T798I及T798M)。
在一些實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地靶向HER2激酶。例如，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地靶向HER2激酶而非另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標。由於可影響生活品質及順應性之不合需要的副作用(例如，腹瀉及皮疹)，因此需要選擇性地靶向HER2激酶而非野生型EGFR激酶。參見例如Morphy. J. Med. Chem. 2010, 53, 4, 1413-1437及Peters. J. Med. Chem. 2013, 56, 22, 8955-8971。
在一些實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制更大的對野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變(例如， 表 3中所描述之一或多種突變)之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的對野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大至多1000倍的對野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大至多10000倍的對野生型HER2或本文中所描述之具有突變之組合之HER2之抑制。
在一些實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大約2倍至約10倍的對野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比對另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大約10倍至約100倍的對野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比對另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大約100倍至約1000倍的對野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比對另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大約1000倍至約10000倍的對野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。
在其他實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制更大的對野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變(例如， 表 3中所描述之一或多種突變)之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑之組合可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的對野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑之組合可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大至多1000倍的對野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑之組合可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大至多10000倍的對野生型HER2或如本文中所描述之具有突變之組合之HER2之抑制。
在其他實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑之組合可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大約2倍至約10倍的對野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑之組合可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大約10倍至約100倍的對野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑之組合可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大約100倍至約1000倍的對野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑之組合可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大約1000倍至約10000倍的對野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。
式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療可用HER2抑制劑治療之疾病或病症，諸如HER2相關疾病及病症，例如增殖性病症，諸如癌症(例如，HER2相關癌症)，包括血液癌症及實體腫瘤(例如，晚期實體腫瘤)。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物亦可抑制如本文中所描述之EGFR及HER2。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物可呈現有效及選擇性EGFR及HER2抑制。在一些實施例中，本文中所提供之化合物可呈現針對具有一或多種突變(包括例如 表 1a 、表 1b及 表 2a、 表 2b中之突變中之一或多者)之EGFR激酶及具有一或多種突變(包括例如 表 3中之突變)之HER2激酶的奈莫耳效力，且針對相關激酶(例如，野生型EGFR)之活性最小。
在一些實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性靶向EGFR及HER2激酶。舉例而言，式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地靶向EGFR激酶及HER2激酶而非另一種激酶或非激酶目標。
在一些實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制更大的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR及野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變(例如， 表 3 - 5中所描述之一或多種突變)之HER2抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR及野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大至多1000倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR及野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大至多10000倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR及野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。
在一些實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大約2倍至約10倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR及野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大約10倍至約100倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR及野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大約100倍至約1000倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR及野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大約1000倍至約10000倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR及野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。
在一些實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑之組合可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制更大的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR及野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變(例如， 表 3中所描述之一或多種突變)之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑之組合可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR及野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑之組合可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大至多1000倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR及野生型HER2或如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或HER2抑制劑之組合可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大至多10000倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR及野生型HER2或如本文中所描述之具有突變之組合之HER2之抑制。
在其他實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑之組合可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大約2倍至約10倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR及如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑之組合可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大約10倍至約100倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR及如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑之組合可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大約100倍至約1000倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR及如本文中所描述之含有一或多種突變之第二HER2之抑制。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑之組合可呈現比對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制大約1000倍至約10000倍的對如本文中所描述之含有一或多種突變之EGFR及如本文中所描述之含有一或多種突變之HER2之抑制。
本文中亦提供一種用於抑制BUB (出芽不受苯并咪唑抑制型，BUB1-3)激酶之方法。舉例而言，本文中提供BUB1激酶之抑制劑，其適用於治療或預防與增強之不受控增殖性細胞過程相關之疾病或病症，諸如癌症、炎症、關節炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌性疾病。參見例如WO 2013/050438、WO 2013/092512、WO 2013/167698、WO 2014/147203、WO 2014/147204、WO 2014/202590、WO 2014/202588、WO 2014/202584、WO 2014/202583、WO 2015/063003、WO2015/193339、WO 2016/202755及WO 2017/021348。在一些實施例中，疾病或病症為癌症。
如本文中所使用，「BUB1抑制劑」包括呈現BUB1失活活性(例如，抑制或降低)之任何化合物。在一些實施例中，BUB1抑制劑可對BUB1而非其他激酶(例如，野生型EGFR)具有選擇性。
本文中所提供之化合物可抑制Bub激酶。在一些實施例中，本文中所提供之化合物可抑制BUB1激酶。
可藉由此項技術中已知之分析法來證實測試化合物充當BUB1抑制劑之能力。本文中所提供之作為BUB1抑制劑之化合物及組合物的活性可在活體外、活體內或在細胞株中分析。活體外分析法包括測定激酶抑制之分析法。舉例而言，本文中所提供之化合物對BUB1之抑制可使用時間解析螢光能量轉移(TR-FRET)分析法測定，該分析法量測人類BUB1之(重組)催化域(胺基酸704-1085)對合成肽(例如，生物素-AHX-VLLPKKSFAEPG (呈醯胺形式之C端))之磷酸化，該合成肽表現於Hi5昆蟲細胞中，具有與N端His6標籤，且藉由親和力-(Ni-NTA)及尺寸排阻層析純化。參見例如WO 2017/021348。此外，可使用與上文所描述之方法類似的方法，使用BUB1 TR-FRET高ATP激酶分析法在高ATP濃度下測定BUB1活性。參見例如WO 2019/081486。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物呈現中樞神經系統(CNS)外顯率。例如，此類化合物能夠穿越血腦障壁(BBB)且抑制腦部及/或其他CNS結構中之EGFR及/或HER2激酶。在一些實施例中，本文中所提供之化合物能夠以治療有效量穿越血腦障壁。舉例而言，治療患有癌症(例如，EGFR相關癌症或HER2相關癌症，諸如EGFR或HER2相關腦癌或CNS癌症，或已轉移至腦部或CNS之EGFR相關癌症或HER2相關癌症)之患者可包括向患者投與(例如，經口投與)化合物。
可藉由此項技術中已知之分析法來證實本文中所描述之化合物穿越BBB之能力。此類分析法包括BBB模型，諸如transwell系統、中空纖維(動態活體外BBB)模型、其他微流BBB系統、BBB球形平台及其他基於細胞聚集物之BBB模型。參見例如Cho等人, Nat Commun. 2017; 8: 15623；Bagchi等人, Drug Des Devel Ther. 2019; 13: 3591-3605；Gastfriend等人, Curr Opin Biomed Eng. 2018年3月; 5: 6-12；及Wang等人, Biotechnol Bioeng. 2017年1月; 114(1): 184-194。在一些實施例中，本文中所描述之化合物經螢光標記，且可使用顯微法(例如，共軛焦顯微法)偵測螢光標記物。在一些此類實施例中，化合物滲透模型之表面障壁之能力可由表面下之既定深度處之螢光強度表示。在一些分析法，諸如基於鈣黃綠素-AM之分析法中，螢光標記物在其滲透活細胞且由細胞內酯酶水解以產生保留在細胞中且可用分光光度計定量之螢光化合物之前為非螢光的。可用於本文中所描述之分析法中之螢光標記物之非限制性實例包括Cy5、玫瑰紅(rhodamine)、紅外IRDye® CW-800 (LICOR #929-71012)、遠紅外IRDye® 650 (LICOR #929-70020)、螢光素鈉(Na-F)、螢光黃(LY)、5'羧基螢光素及鈣黃綠素-乙醯氧基甲基酯(鈣黃綠素-AM)。在一些實施例中，可對BBB模型(例如，組織或細胞聚集物)進行切片，且可使用質譜(例如，MALDI-MSI分析)在一或多個切片中偵測本文中所描述之化合物。在一些實施例中，可藉由此項技術中已知之分析法證明本文中所描述之化合物經由跨細胞轉運系統(諸如受體介導之轉運(RMT)、攜載體介導之轉運(CMT)或主動流出轉運(AET))穿越BBB之能力。參見例如Wang等人, Drug Deliv. 2019; 26(1): 551-565。在一些實施例中，用於測定化合物是否可藉由P-醣蛋白(Pgp)流出之分析法包括單層流出分析法，其中藉由量測地谷新(digoxin，一種模型化Pgp受質)之移動來定量化合物經由Pgp進行之移動(參見例如Doan等人, 2002. J Pharmacol Exp Ther. 303(3):1029-1037)。用於鑑別穿越血腦障壁之化合物之替代性活體內分析法包括基於噬菌體之系統(參見例如Peng等人, 2019. ChemRxiv. Preprint doi.org/10.26434/chemrxiv.8242871.v1)。在一些實施例中，對本文中所描述之化合物與腦組織之結合進行定量。舉例而言，可使用平衡透析進行腦組織結合分析法，且可使用LC-MS/MS偵測本文中所描述之化合物之未與腦組織結合之部分(Cyprotex: 腦組織結合分析法(Brain Tissue Binding Assay) www.cyprotex.com/admepk/protein_binding/brain-tissue-binding/)。
式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療可用EGFR抑制劑、HER2抑制劑、EGFR及HER2雙重抑制劑及/或BUB1抑制劑治療之疾病或病症，諸如本文中所描述之疾病或病症，例如癌症。因此，本文提供一種用於治療有需要之個體中之如本文中所提供之疾病或病症的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，疾病或病症為癌症。
如本文中所使用，術語「治療(treat/treatment)」係指治療性或姑息性措施。有利或所需臨床結果包括(但不限於)與疾病或病症或病狀相關之症狀的完全或部分緩解、疾病程度之減輕、疾病病況穩定(亦即，不惡化)、疾病進程之延遲或減緩、疾病病況(例如，疾病之一或多種症狀)之改善或緩和，以及緩解(無論部分或全部)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂與未接受治療之情況下的預期存活時間相比延長存活時間。
如本文中所使用，術語「個體」、「個體」或「患者」可互換使用，其係指任何動物，包含哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬、靈長類動物以及人類。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體已經歷及/或呈現所治療及/或預防之疾病或病症之至少一種症狀。
在一些實施例中，個體已鑑別或診斷為患有具有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(EGFR相關癌症)(例如，使用監管機構批准(例如，FDA批准)的分析法或套組測定)。在一些實施例中，個體患有對 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如，使用監管機構批准的分析法或套組測定)。舉例而言，個體患有對如 表 1a及 表 1b中所描述之突變呈陽性的腫瘤。個體可為患有對 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤的個體(例如，使用監管機構批准(例如，FDA批准)之分析法或套組鑑別為陽性)。個體可為其腫瘤具有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其表現或活性或含量之失調之個體(例如，使用監管機構批准(例如，FDA批准)之套組或分析法鑑別腫瘤具有此類失調)。在一些實施例中，個體疑似患有EGFR相關癌症。在一些實施例中，個體之臨床記錄表明，個體患有具有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的腫瘤(且視情況地，臨床記錄表明應使用本文中所提供之任何組合物治療個體)。
在一些實施例中，個體已經鑑別或診斷患有具有 HER2基因、HER2蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(HER2相關癌症) (例如，使用監管機構批准(例如，FDA批准)之分析法或套組測定)。在一些實施例中，個體患有對 HER2基因、HER2蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如，使用監管機構批准之分析法或套組測定)。舉例而言，個體患有對如 表 3中所描述之突變呈陽性的腫瘤。個體可為患有對 HER2基因、HER2蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤的個體(例如，使用監管機構批准(例如，FDA批准)之分析法或套組鑑別為陽性)。個體可為其腫瘤具有 HER2基因、HER2蛋白質或其表現或活性或含量之失調之個體(例如，使用監管機構批准(例如，FDA批准)之套組或分析法鑑別腫瘤具有此類失調)。在一些實施例中，個體疑似患有HER2相關癌症。在一些實施例中，個體之臨床記錄表明，個體患有具有 HER2基因、HER2蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的腫瘤(且視情況地，臨床記錄表明應使用本文中所提供之任何組合物治療個體)。
在一些實施例中，個體為兒科個體。
如本文中所使用，術語「兒科個體」係指在診斷或治療時，年齡小於21週歲之個體。術語「兒科」可進一步分成多個子群，包括：新生兒(自出生至生命第一個月)；嬰兒(1個月至兩週歲)；兒童(兩週歲至12週歲)；及青少年(12週歲至21週歲(直至但不包括第二十二個生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 第15版 Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph AM等人, Rudolph ' s Pediatrics, 第21版 New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 第2版 Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。在一些實施例中，兒科個體為出生至生命的前28天、29日齡至小於兩週歲、兩週歲至小於12週歲，或12週歲至21週歲(直至但不包括第二十二個生日)。在一些實施例中，兒科個體為出生至生命的前28天、29日齡至小於1週歲、一月齡至小於四月齡、三月齡至小於七月齡、六月齡至小於1週歲、1週歲至小於2週歲、2週歲至小於3週歲、2週歲至小於七週歲、3週歲至小於5週歲、5週歲至小於10週歲、6週歲至小於13週歲、10週歲至小於15週歲，或15週歲至小於22週歲。
在某些實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於預防如本文中所定義之疾病或病症(例如，自體免疫疾病、發炎性疾病、肺部病症、心血管疾病、局部缺血、肝病、胃腸道病症、病毒或細菌感染、中樞神經系統疾病(例如，神經退化性疾病)及癌症)。如本文中所使用，術語「預防」意謂延緩如本文中所描述之疾病或病狀或其症狀之全部或部分發作、復發或擴散。
如本文中所使用，術語「EGFR相關疾病或病症」係指與 EGFR基因、EGFR激酶(本文中亦稱為EGFR激酶蛋白質)或其中任一者(例如，一或多者)之表現或活性或含量之失調(例如，本文中所描述之 EGFR基因、EGFR激酶、EGFR激酶域或其中任一者之表現或活性或含量的任何類型之失調)相關或具有該失調的疾病或病症。EGFR相關疾病或病症之非限制性實例包括例如癌症、中樞神經系統疾病、肺部病症、心血管疾病、局部缺血、肝病、胃腸道病症、病毒或細菌感染以及發炎性及/或自體免疫疾病(例如，牛皮癬、濕疹、異位性皮炎及動脈粥樣硬化)。
在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，發炎性及/或自體免疫疾病係選自關節炎、全身性紅斑狼瘡、動脈粥樣硬化及皮膚相關病症，諸如牛皮癬、濕疹及異位性皮炎。參見例如Wang等人, Am J Transl Res. 2019; 11(2): 520-528；Starosyla等人, World J Pharmacol. 2014年12月9日; 3(4): 162-173；Choi等人, Biomed Res Int. 2018年5月15日;2018:9439182；及Wang等人, Sci Rep. 2017; 7: 45917。
在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，中樞神經系統疾病為神經退化性疾病。在一些實施例中，中樞神經系統疾病係選自阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨汀頓氏症(Huntington 's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、脊髓損傷、周邊神經病變、腦部局部缺血及精神病症，諸如精神分裂症。參見例如Iwakura及Nawa. Front Cell Neurosci. 2013年2月13日;7:4；及Chen等人, Sci Rep. 2019年2月21日;9(1):2516。
如本文中所使用，術語「EGFR相關癌症」係指與 EGFR基因、EGFR激酶(本文中亦稱為EGFR激酶蛋白質)或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關或具有該失調的癌症。EGFR相關癌症之非限制性實例係描述於本文中。
片語「 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如，引起與野生型EGFR蛋白質相比包括至少一個胺基酸缺失之EGFR蛋白質之表現的 EGFR基因突變；引起與野生型EGFR蛋白質相比具有一或多個點突變之EGFR蛋白質之表現的 EGFR基因突變；引起與野生型EGFR蛋白質相比具有至少一個插入胺基酸之EGFR蛋白質之表現的 EGFR基因突變；引起細胞中之EGFR蛋白質含量增加的基因複製；或引起細胞中之EGFR蛋白質含量增加的調節序列(例如，啟動子及/或強化子)突變；EGFR mRNA之替代剪接版本，其產生與野生型EGFR蛋白質相比在EGFR蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失的EGFR蛋白質)；或哺乳動物細胞中之野生型EGFR激酶之表現增加(例如，含量增加)，其係歸因於異常的細胞信號傳導及/或失調的自分泌/旁分泌信號傳導(例如，與對照性非癌細胞相比)。作為另一實例， EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為 EGFR基因中之突變，該 EGFR基因編碼具有組成性活性或與由不包括該突變之 EGFR基因編碼之蛋白質相比具有增加之活性之EGFR蛋白質。EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 1a及 表 1b中。EGFR激酶蛋白質突變(例如，點突變)之其他實例為EGFR抑制劑抗性突變(例如，EGFR抑制劑突變)。EGFR抑制劑抗性突變之非限制性實例描述於 表 2a及 表 2b中。舉例而言，一或多種EGFR抑制劑抗性突變可包括在胺基酸位置718、747、761、790、797或854處之取代(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S或T854A)。此類突變及過表現與各種癌症之發展相關聯(Shan等人, Cell2012, 149(4) 860-870)。
在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由 EGFR基因之活化突變引起。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由引起EGFR激酶之表現的基因突變引起，該EGFR激酶與例如野生型EGFR激酶相比對EGFR抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑(TKI)及/或多激酶抑制劑(MKI)具有增加之抗性(參見例如 表 2a及 表 2b中之胺基酸取代)。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由引起改變之EGFR蛋白質之表現的編碼改變之EGFR蛋白質(例如，具有突變(例如，原發性突變)之EGFR蛋白質))的核酸中的突變引起，該EGFR蛋白質與例如野生型EGFR激酶相比對EGFR抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑(TKI)及/或多激酶抑制劑(MKI)具有增加之抗性(參見例如 表 2a及 表 2b中之胺基酸取代)。 表 1a、 表 1b及 表 2a、 表 2b中所展示之例示性EGFR激酶點突變、插入及缺失可由活化突變引起及/或可引起對EGFR抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑(TKI)及/或多重激酶抑制劑(MKI)具有增加之抗性的EGFR激酶之表現。
在一些實施例中，個體具有兩種或更多種增加癌症對第一EGFR抑制劑之抗性的EGFR抑制劑抗性突變。舉例而言，個體可具有兩種EGFR抑制劑抗性突變。在一些實施例中，兩種突變存在於相同的EGFR蛋白質中。在一些實施例中，兩種突變存在於單獨的EGFR蛋白質中。在一些實施例中，個體可具有三種EGFR抑制劑抗性突變。在一些實施例中，三種突變存在於相同的EGFR蛋白質中。在一些實施例中，三種突變存在於單獨的EGFR蛋白質中。舉例而言，個體具有兩種或更多種選自以下之EGFR抑制劑抗性突變：Del 19/L718Q、Del 19/T790M、Del 19/L844V、Del 19/T790M/L718Q、Del/T790M/C797S、Del 19/T790M/L844V、L858R/L718Q、L858R/L844V、L858R/T790M、L858R/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S及L858R/T790M/I941R或其任何組合；例如上述EGFR抑制劑抗性突變中之任兩種。
關於EGFR之術語「活化突變」描述 EGFR基因中之突變，該突變引起與例如野生型EGFR激酶相比具有增加之激酶活性的EGFR激酶之表現，例如當在相同條件下分析時。舉例而言，活化突變可為 EGFR基因之突變，該突變引起具有一或多個(例如，兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)胺基酸取代之EGFR激酶之表現(例如，本文中所描述之任何胺基酸取代之任何組合)，該EGFR激酶與例如野生型EGFR激酶相比具有增加之激酶活性，例如當在相同條件下分析時。在另一實例中，活化突變可為 EGFR基因中之突變，該突變引起與例如野生型EGFR激酶相比具有一或多個(例如，兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)胺基酸缺失的EGFR激酶之表現，例如當在相同條件下分析時。在另一實例中，活化突變可為 EGFR基因中之突變，該突變引起與例如野生型EGFR激酶(例如，本文中所描述之例示性野生型EGFR激酶)相比具有至少一個(例如，至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個或至少20個)胺基酸插入的EGFR激酶之表現，例如當在相同條件下分析時。活化突變之其他實例為此項技術中已知的。
術語「野生型(wild type/wild-type)」描述通常在未患有與參考核酸或蛋白質相關之疾病或病症的個體中發現之核酸(例如， EGFR基因或EGFR mRNA)或蛋白質(例如，EGFR蛋白質)序列。
術語「野生型(wild type/wild-type)EGFR」描述一種EGFR核酸(例如， EGFR基因或EGFR mRNA)或蛋白質(例如，EGFR蛋白質)，其係在未患有EGFR相關疾病，例如EGFR相關癌症(且視情況亦不具有增加之發展EGFR相關疾病之風險及/或未疑似患有EGFR相關疾病)的個體中發現，或在來自未患有EGFR相關疾病，例如EGFR相關癌症(且視情況不具有增加之發展EGFR相關疾病之風險及/或未疑似患有EGFR相關疾病)之個體的細胞或組織中發現。
本文中提供一種用於治療需要此類治療之個體中之癌症(例如，EGFR相關癌症)之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。舉例而言，本文中提供一種用於治療需要此類治療之個體中之EGFR相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣品中之 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個EGFR激酶蛋白質點突變/插入。EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 1a及 表 1b中。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：G719S、G719C、G719A、L747S、D761Y、T790M、T854A、L858R、L861Q、外顯子19中之缺失(例如，L747_A750del)及外顯子20中之插入(例如，V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX或H773_V774insX)。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：L858R、外顯子19中之缺失(例如，L747_A750del)、L747S、D761Y、T790M及T854A。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質插入為外顯子20插入。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。舉例而言，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH及P772_H773insPNP；或其任何組合；例如，任兩個或更多個獨立選擇之外顯子20插入；例如，任兩個獨立選擇之外顯子20插入(例如，V769_D770insASV及D770_N771insSVD)。
在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，癌症(例如，EGFR相關癌症)係選自血液癌症，例如，急性淋巴細胞性癌症、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤及白血病，諸如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性前髓細胞性白血病及急性淋巴細胞性白血病(ALL)；中樞或周邊神經系統組織癌症；內分泌或神經內分泌癌症，包括I型及II型多發性神經內分泌腫瘤；李法美尼氏腫瘤(Li-Fraumeni tumors)；齒槽橫紋肌肉瘤；骨癌；腦癌；乳癌；肛門、肛管或肛腸之癌症；眼部癌症；肝內膽管之癌症；關節癌症；頸部、膽囊或胸膜之癌症；鼻、鼻腔或中耳之癌症；口部癌症；口咽癌；鼻咽癌；呼吸道癌症；泌尿生殖癌症；外陰癌症；大腸癌；食道癌；氣管癌；子宮頸癌；胃腸道類癌腫瘤；喉咽癌症；腎癌；喉癌；肝癌；肺癌；惡性間皮瘤；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；鼻咽癌症；卵巢癌；胰臟癌，包括胰島細胞癌症；腹膜、腸網膜及腸系膜癌症；咽癌；前列腺癌；直腸癌；腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))；小腸癌；軟組織癌症；胃癌；睪丸癌；甲狀腺癌；副甲狀腺癌；垂體腫瘤；腎上腺腫瘤；尿管癌症；膽癌；及膀胱癌。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：頭頸癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌及食道癌、胰臟癌、胃腸道癌症、胃癌、乳癌、子宮內膜癌及大腸直腸癌、肝細胞癌、神經膠母細胞瘤、膀胱癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))、細支氣管肺泡癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌、頭頸癌、黑色素瘤、大腸癌、腎癌、白血病、肺癌或乳癌。在一些情況下，癌症為黑色素瘤、大腸癌、腎癌、白血病或乳癌。
在一些此類實施例中，本文中所提供之化合物適用於治療原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤。舉例而言，化合物可用於治療以下中之一或多者：神經膠質瘤，諸如神經膠母細胞瘤(亦稱為多形性神經膠母細胞瘤)、星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤及混合性神經膠質瘤、腦脊髓膜瘤、神經管胚細胞瘤、神經節膠質瘤、許旺細胞瘤(schwannomas)(神經鞘瘤)及顱咽管瘤(參見例如Liu等人, J Exp Clin Cancer Res. 2019年5月23日;38(1):219)；及Ding等人, Cancer Res. 2003年3月1日;63(5):1106-13)。在一些實施例中，腦腫瘤為原發性腦腫瘤。在一些實施例中，腦腫瘤為轉移性腦腫瘤，例如來自肺癌、黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎癌、膀胱癌或未分化性瘤之轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，腦腫瘤為來自肺癌(例如，非小細胞肺癌)之轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，本文中所提供之化合物呈現腦部及/或中樞神經系統(CNS)外顯率。在一些實施例中，患者先前已用另一種抗癌劑治療，例如另一種EGFR及/或HER2抑制劑(例如，不為式I化合物之化合物)或多激酶抑制劑。
在一些實施例中，癌症為B細胞來源之癌症。在一些實施例中，癌症為譜系依賴性癌症。在一些實施例中，癌症為譜系依賴性癌症，其中EGFR或 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調在癌症之起始及/或進展中起作用。
在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症。因此，如本文所定義，本文中亦提供一種用於治療經診斷患有或鑑別患有EGFR相關癌症，例如本文中所揭示之任何例示性EGFR相關癌症的個體之方法，其包含向個體投與治療有效量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括在EGFR激酶中之一或多個缺失(例如位置4之胺基酸之缺失)、插入或點突變。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因中之至少一個缺失、插入或點突變，造成產生具有 表 1a及 表 1b中之一或多個胺基酸取代、插入或缺失的EGFR激酶。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括EGFR激酶之一或多個殘基的缺失，產生EGFR激酶域之組成活性。
在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因中之至少一個點突變，造成產生與野生型EGFR激酶相比具有一或多個胺基酸取代、插入或缺失的EGFR激酶(參見例如 表 1a及 表 1b中所列舉之點突變)。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因中之至少一個點突變，造成產生具有 表 1a及 表 1b中之一或多個胺基酸取代、插入或缺失的EGFR激酶。
在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因之外顯子20中之一或多個殘基之插入(例如 表 1a及 表 1b中所描述之任何外顯子20插入)。EGFR之外顯子20具有兩個主要區域：c-螺旋(殘基762-766)及在c-螺旋之後的環(殘基767-774)。研究表明，對於一些外顯子20插入(例如在殘基764之後的插入)，一種穩定及脊活性構形誘導對第一代EGFR抑制劑之抗性。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括外顯子20中之一或多個殘基之插入，該插入係選自由以下組成之群：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX，及H773_V774insX。舉例而言，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH及P772_H773insPNP H773insPNP；或其任何組合；例如，任兩個或更多個獨立選擇之外顯子20插入；例如，任兩個獨立選擇之外顯子20插入(例如V769_D770insASV及D770_N771insSVD)。 表 1a.EGFR蛋白質胺基酸取代/插入/缺失 A
胺基酸位置 非限制性例示性突變 非限制性例示性EGFR 相關癌症
62 L62R 11 、B
108 R108K 11 、B
216 A216T 11 、B
222 R222C 11 、B
252 R252C 11 、B   
289 A289D、A289T、A289V 11 、B   
292 V292L 11 、B   
304 H304Y 11 、B   
306 S306L 11 、B   
492 S492R 11 、B   
596 P596L 11 、B   
598 G598V 11 、B   
688 L688F 6 肺腺癌 6
689 V689L 6 肺腺癌 6
703 L703I、L703P 11 、B   
706 I706T 6 肺腺癌 6
709 E709A、E709G、E709K、E709H、E709V 2 、6 、9 肺腺癌 2 、6、NSCLC 9
709-710 (有時亦稱為外顯子18缺失或del_18) E709_T710delinsD 9 NSCLC 9
714 K714R 11 、B   
718 L718Q 1 、11 、B
719 G719S、G719C、G719A、G719D 1 、4 NSCLC 3
719及706 G719A/I706T 6 肺腺癌 6
719及709 G719S/E709K 6、G719S/E709A 11 、B、G719C/E709A 11 、B 肺腺癌 6
719及外顯子18缺失 G719X/del_18 9 NSCLC 9
720 S720F 11 、B   
735 G735S 11 、B   
741 P741L 11 、B   
744 I744M 11 、B   
747 L747S 11 、B   
749 E749Q 6 肺腺癌 6
750 A750P 5 、10 NSCLC 5、肺腺癌 10
750及749 A750P/E749Q 6   
751 T751I 11 、B   
752 S752F 10 肺腺癌 10
753 P753S 11 、B   
765 V765A 3、V765M 11 、B NSCLC 3
767 A767V 11 、B   
768 S768I 2 、9 肺腺癌 2、NSCLC 9
768及719 S768I/G719A 11 、B、S768I/G719C 11 、B、S768I/G719S 11 、B   
769 V769M 3、V769L 11 、B   
771 N771F 6 肺腺癌 6
773 H773Y 6、H773L 11 、B、H773Y 11 、B 肺腺癌 6
774 V774M、V774A 2 、3 肺腺癌 2、NSCLC 3
774及773 V774M/H773L 10 NSCLC 10
776 R776H、R776C 6、R776G 11 、B 肺腺癌 6
776及719 R776H/G719S 6 肺腺癌 6
779 G779S 11 、B   
783 T783A 3 NSCLC 3
784 S784P 3   
785 T785I 6 肺腺癌 6
786 V786M 11 、B   
790 T790M 3 NSCLC 3
790及719 T790M/G719A 11 、B   
790及948 T790M/V948R 1   
797及790 C797S/T790M 11 、B   
798 P798H 11 、B   
802 V802I 11 、B   
813 Y813H 6 肺腺癌 6
824 G824S 6 肺腺癌 6
824及688 G824S/L688F 6 肺腺癌 6
831 R831H、R831L 11 、B   
833 L833V 2 、8、L833F 11 、B 肺腺癌 2、NSCLC 8
834 V834L、V834M 11 、B   
835 H835L 11 、B   
835、833及670 H835L/L833V/R670W 8 NSCLC 8
838 L838V 11 、B   
843 V843I 3 NSCLC 3
844 L844V 1   
845 V845M 6 肺腺癌 6
848 P848L 11 、B   
851 V851I 6 肺腺癌 6
854 T854A 11 、B   
857 G857R 6 肺腺癌 6
857、851、845、813及785 G857R/V851I/V845M/Y813H/T785I 6 肺腺癌 6
858 L858R 1   
858及108 L858R/R108K 11 、B   
858及289 L858R/A289T 11 、B   
858及292 L858R/V292L 11 、B   
858及306 L858R/S306L 11 、B   
858及703 L858R/L703I 11 、B   
858及709 L858R/E709A 11 、B、L858R/E709G 11 、B、L858R/E709K 11 、B、L858R/E709V 11 、B   
858及714 L858R/K714R 11 、B   
858及718 L858R/L718Q 1   
858及720 L858R/S720F 11 、B   
858及744 L858R/I744M 11 、B   
858及768 L858R/S768I 11 、B   
858及769 L858R/V769L 6 肺腺癌 6
858及776 L858R/R776H 6、L858R/R776C 11 、B、L858R/R776G 11 、B 肺腺癌 6
858及790 L858R/T790M 11 、B   
858及833 L858R/L833V 6 肺腺癌 6
858及838 L858R/L838V 11 、B   
858及843 L858R/V843I 11 、B   
858及844 L858R/L844V 1   
858及外顯子18缺失 L858R/del_18 9 NSCLC 9
859 A859T 11 、B   
860 K860R 11 、B   
861 L861Q、L861R、L681G 1 、5 、6 、7 、9 肺腺癌 6、NSCLC 5 、9
861及719 L861Q/G719X 10、L861Q/G719A 11 、B、L861R/G719A 11 、B 肺腺癌 10
861及858 L861Q/L858R 11 、B   
861、768及719 L861Q/S768I/G719X 10 肺腺癌 10
864 A864T 11 、B   
865 E865K 11 、B   
870 H870R 6 肺腺癌 6
870及858 H870R/L858R   
871 A871E、A871G 3 、6、A871T 11 、B 肺腺癌 6
871及858 A871G/L858R 6 肺腺癌 6
873 G873E 11 、B   
874 G874S 11 、B   
941 I941R 1   
948 V948R 1   
1118 A1118T 11 、B   
1153 S1153I 11 、B   
外顯子19 插入 ( 有時亦稱為ins _19 )   
   V738_K739insKIPVAI 6 肺腺癌 6
   I744_K745insKIPVAI 9 、10 NSCLC 9 、10
   K745_E746insTPVAIK 9 、10 NSCLC 9 、10
   K745_E746insVPVAIK 10 NSCLC 10
   K745_E746insIPVAIK 9 、10 NSCLC 9 、10
外顯子19 缺失 ( 有時亦稱為del _19 ) 1 、 2   
   E746_A750del 1   
   E746_A750delinsP 1   
   E746_A750delinsIP 11 、B   
   E746_A750del/T790M 11 、B   
   E746_A750del/A1118T 11 、B   
   E746_T751delinsV 11 、B   
   E746_S752delinsV 2 肺腺癌 2
   E746_S752delinsV/A216T 11 、B   
   L747_E749del 5 NSCLC 5
   L747_A750del 3 NSCLC 3
   L747_A750delinsP 2 肺腺癌 2
   L747_T751del 2 肺腺癌 2
   L747_T751delinsA 10 NSCLC 10
   L747_T751delinsP 10 NSCLC 10
   L747_T751delinsS 11 、B   
   L747_T751delinsQ 2 肺腺癌 2
   L747_S752del 2 肺腺癌 2
   L747_P753del 10 NSCLC 10
   L747_P753delinsS 2 肺腺癌 2
   L747_P753delinsQ 11 、B   
   L747_P753delinsVS 10 NSCLC 10
   T751_I759delinsN 11 、B   
   S752_I759del 2 、10 肺腺癌 2、NSCLC 10
外顯子19缺失及706 Del_19及I706T 6 肺腺癌 6
外顯子19缺失及718 Del_19及L718Q 1   
外顯子19缺失及844 Del_19及L844V 1   
外顯子19缺失及858 Del_19及L858R 6 肺腺癌 6
外顯子19缺失及外顯子18缺失 Del_19及del_18 9 NSCLC 9
外顯子20 插入 ( 有時亦稱為ins _20 ) 1   
   D761_E762insX 5，例如D761_E762insEAFQ 10 NSCLC 5
   A763_Y764insX 5，例如A763_Y764insFQEA 5 、9 、10 NSCLC 5 、9 、10
   Y764_V765insX 5，例如V764_V765insHH 13 NSCLC 5
   V765_M766insX 5 NSCLC 5
   M766_A767insASV 6 肺腺癌 6
   A767_S768insX 5；A767insASV 14 NSCLC 5
   A767_V769dupASV 5 NSCLC 5
   S768_V769insX 12；S768dupSVD 14 NSCLC
   V769_D770insX 5，例如V769_D770insASV 8 、9 、10 NSCLC 5 、8 、10
   D770delinsGY 5 、10 NSCLC 5 、10
   D770_N771insX 5，例如D770_N771insNPG 2 、5 、9、D770_N771insG+N771T 6、D770_N771insNPY 6、D770_N771insSVD 9 、10、D770_N771insGL 13 NSCLC 3 、5 、10
   D770_N771insX及胺基酸位置773，例如D770_N771insNPY/H773Y 6 肺腺癌 6
   N771_P772insX 5，例如N771_P772insN 10、N771_P772insH 13、N771_P772insV 13 NSCLC 5 、10
   N771_H773dupNPH 5 NSCLC 5
   N771delinsGY 13；N771del insFH 14   
   P772_H773insX 5，例如P772_H773insDNP 9、P772_H773insPNP 9 NSCLC 5 、9
   H773_V774insX 5，例如H773_V774insNPH 9、H773_V774insH 10、H773_V774insPH 10、H773_V774insAH 10、P772_H773insPNP 13 NSCLC 5 、9 、10
   H773_dupH 13   
   V774_C775insX 5，例如V774_C775insHV 10 NSCLC 5
   A775_G776insX，例如A775_G776insYVMA 13   
激酶域複製(KDD) 外顯子18-25、18-26、14-26或17-25之複製 9 NSCLC 9
A所展示之EGFR突變可為活化突變及/或賦予EGFR增加之針對EGFR抑制劑及/或多激酶抑制劑(MKI)之抗性，例如與野生型EGFR相比。 B潛在致癌變異體。參見例如Kohsaka, Shinji等人, Science translational medicine 9.416 (2017): eaan6566。 1PCT專利申請公開案第WO2019/246541號。 2Grosse A, Grosse C, Rechsteiner M, Soltermann A. Diagn Pathol. 2019;14(1):18。2019年2月11日公開。doi:10.1186/s13000-019-0789-1。 3Stewart EL, Tan SZ, Liu G, Tsao MS. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(1):67-81。doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06。 4Pines, Gur, Wolfgang J. Köstler及Yosef Yarden. FEBS letters 584.12 (2010): 2699-2706。 5Yasuda, Hiroyuki, Susumu Kobayashi及Daniel B. Costa. The Lancet Oncology 13.1 (2012): e23-e31。 6Kim EY, Cho EN, Park HS等人, Cancer Biol Ther. 2016;17(3):237-245。doi:10.1080/15384047.2016.1139235。 7Shah, Riyaz及Jason F. Lester. Clinical Lung Cancer (2019)。 8Aran, Veronica及Jasminka Omerovic. International journal of molecular sciences 20.22 (2019): 5701。doi: 10.3390/ijms20225701。 9Beau-Faller, Michele等人, (2012): 10507-10507. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.09.015。 10Masood, Ashiq, Rama Krishna Kancha及Janakiraman Subramanian. Seminars in oncology. WB Saunders, 2019。doi: 10.1053/j.seminoncol.2019.08.004。 11Kohsaka, Shinji等人, Science translational medicine 9.416 (2017): eaan6566。 12Vyse及Huang等人, Signal Transduct Target Ther. 2019年3月8日;4:5。doi: 10.1038/s41392-019-0038-9。 13PCT專利申請公開案第WO2019/046775號。 14PCT專利申請公開案第WO 2018/094225號。 表 1b.EGFR蛋白質胺基酸取代/插入/缺失 A
胺基酸位置 非限制性例示性突變 非限制性例示性EGFR 相關癌症
62 L62R 11 、B
108 R108K 11 、B
216 A216T 11 、B
222 R222C 11 、B
252 R252C 11 、B   
289 A289D、A289T、A289V 11 、B   
292 V292L 11 、B   
304 H304Y 11 、B   
306 S306L 11 、B   
492 S492R 11 、B   
596 P596L 11 、B   
598 G598V 11 、B   
688 L688F 6 肺腺癌 6
689 V689L 6 肺腺癌 6
703 L703I、L703P 11 、B   
706 I706T 6 肺腺癌 6
709 E709A、E709G、E709K、E709H、E709V 2 、6 、9 肺腺癌 2 、6、NSCLC 9
709-710 (有時亦稱為外顯子18缺失或del_18) E709_T710delinsD 9 NSCLC 9
714 K714R 11 、B   
718 L718Q 1 、11 、B
719 G719S、G719C、G719A、G719D 1 、4 NSCLC 3
719及706 G719A/I706T 6 肺腺癌 6
719及709 G719S/E709K 6、G719S/E709A 11 、B、G719C/E709A 11 、B 肺腺癌 6
719及外顯子18缺失 G719X/del_18 9 NSCLC 9
720 S720F 11 、B   
735 G735S 11 、B   
741 P741L 11 、B   
744 I744M 11 、B   
747 L747S 11 、B   
749 E749Q 6 肺腺癌 6
750 A750P 5 、10 NSCLC 5、肺腺癌 10
750及749 A750P/E749Q 6   
751 T751I 11 、B   
752 S752F 10 肺腺癌 10
753 P753S 11 、B   
765 V765A 3、V765M 11 、B NSCLC 3
767 A767V 11 、B   
768 S768I 2 、9 肺腺癌 2、NSCLC 9
768及719 S768I/G719A 11 、B、S768I/G719C 11 、B、S768I/G719S 11 、B   
769 V769M 3、V769L 11 、B   
771 N771F 6 肺腺癌 6
773 H773Y 6、H773L 11 、B、H773Y 11 、B 肺腺癌 6
774 V774M、V774A 2 、3 肺腺癌 2、NSCLC 3
774及773 V774M/H773L 10 NSCLC 10
776 R776H、R776C 6、R776G 11 、B 肺腺癌 6
776及719 R776H/G719S 6 肺腺癌 6
779 G779S 11 、B   
783 T783A 3 NSCLC 3
784 S784P 3   
785 T785I 6 肺腺癌 6
786 V786M 11 、B   
790 T790M 3 NSCLC 3
790及719 T790M/G719A 11 、B   
790及948 T790M/V948R 1   
797及790 C797S/T790M 11 、B   
798 P798H 11 、B   
802 V802I 11 、B   
813 Y813H 6 肺腺癌 6
824 G824S 6 肺腺癌 6
824及688 G824S/L688F 6 肺腺癌 6
831 R831H、R831L 11 、B   
833 L833V 2 、8、L833F 11 、B 肺腺癌 2、NSCLC 8
834 V834L、V834M 11 、B   
835 H835L 11 、B   
835、833及670 H835L/L833V/R670W 8 NSCLC 8
838 L838V 11 、B   
843 V843I 3 NSCLC 3
844 L844V 1   
845 V845M 6 肺腺癌 6
848 P848L 11 、B   
851 V851I 6 肺腺癌 6
854 T854A 11 、B   
857 G857R 6 肺腺癌 6
857、851、845、813及785 G857R/V851I/V845M/Y813H/T785I 6 肺腺癌 6
858 L858R 1   
858及108 L858R/R108K 11 、B   
858及289 L858R/A289T 11 、B   
858及292 L858R/V292L 11 、B   
858及306 L858R/S306L 11 、B   
858及703 L858R/L703I 11 、B   
858及709 L858R/E709A 11 、B、L858R/E709G 11 、B、L858R/E709K 11 、B、L858R/E709V 11 、B   
858及714 L858R/K714R 11 、B   
858及718 L858R/L718Q 1   
858及720 L858R/S720F 11 、B   
858及744 L858R/I744M 11 、B   
858及768 L858R/S768I 11 、B   
858及769 L858R/V769L 6 肺腺癌 6
858及776 L858R/R776H 6、L858R/R776C 11 、B、L858R/R776G 11 、B 肺腺癌 6
858及790 L858R/T790M 11 、B   
858及833 L858R/L833V 6 肺腺癌 6
858及838 L858R/L838V 11 、B   
858及843 L858R/V843I 11 、B   
858及844 L858R/L844V 1   
858及外顯子18缺失 L858R/del_18 9 NSCLC 9
859 A859T 11 、B   
860 K860R 11 、B   
861 L861Q、L861R、L681G 1 、5 、6 、7 、9 肺腺癌 6、NSCLC 5 、9
861及719 L861Q/G719X 10、L861Q/G719A 11 、B、L861R/G719A 11 、B 肺腺癌 10
861及858 L861Q/L858R 11 、B   
861、768及719 L861Q/S768I/G719X 10 肺腺癌 10
864 A864T 11 、B   
865 E865K 11 、B   
870 H870R 6 肺腺癌 6
870及858 H870R/L858R   
871 A871E、A871G 3 、6、A871T 11 、B 肺腺癌 6
871及858 A871G/L858R 6 肺腺癌 6
873 G873E 11 、B   
874 G874S 11 、B   
941 I941R 1   
948 V948R 1   
1118 A1118T 11 、B   
1153 S1153I 11 、B   
外顯子19 插入 ( 有時亦稱為ins _19 )   
   V738_K739insKIPVAI 6 肺腺癌 6
   I744_K745insKIPVAI 9 、10 NSCLC 9 、10
   K745_E746insTPVAIK 9 、10 NSCLC 9 、10
   K745_E746insVPVAIK 10 NSCLC 10
   K745_E746insIPVAIK 9 、10 NSCLC 9 、10
外顯子19 缺失 ( 有時亦稱為del _19 ) 1 、 2   
   E746_A750del 1   
   E746_A750delinsP 1   
   E746_A750delinsIP 11 、B   
   E746_A750del/T790M 11 、B   
   E746_A750del/A1118T 11 、B   
   E746_T751delinsV 11 、B   
   E746_S752delinsV 2 肺腺癌 2
   E746_S752delinsV/A216T 11 、B   
   L747_E749del 5 NSCLC 5
   L747_A750del 3 NSCLC 3
   L747_A750delinsP 2 肺腺癌 2
   L747_T751del 2 肺腺癌 2
   L747_T751delinsA 10 NSCLC 10
   L747_T751delinsP 10 NSCLC 10
   L747_T751delinsS 11 、B   
   L747_T751delinsQ 2 肺腺癌 2
   L747_S752del 2 肺腺癌 2
   L747_P753del 10 NSCLC 10
   L747_P753delinsS 2 肺腺癌 2
   L747_P753delinsQ 11 、B   
   L747_P753delinsVS 10 NSCLC 10
   T751_I759delinsN 11 、B   
   S752_I759del 2 、10 肺腺癌 2、NSCLC 10
外顯子19缺失及706 Del_19及I706T 6 肺腺癌 6
外顯子19缺失及718 Del_19及L718Q 1   
外顯子19缺失及844 Del_19及L844V 1   
外顯子19缺失及858 Del_19及L858R 6 肺腺癌 6
外顯子19缺失及外顯子18缺失 Del_19及del_18 9 NSCLC 9
外顯子20 插入 ( 有時亦稱為ins _20 ) 1   
   D761_E762insX 5，例如D761_E762insEAFQ 10 NSCLC 5
   A763_Y764insX 5，例如A763_Y764insFQEA 5 、9 、10 NSCLC 5 、9 、10
   Y764_V765insX 5，例如V764_V765insHH 13 NSCLC 5
   V765_M766insX 5 NSCLC 5
   M766_A767insASV 6 肺腺癌 6
   M766delinsMASVx2 15 兒科雙丘腦神經膠質瘤 15
   A767_S768insX 5；A767insASV 14 NSCLC 5
   A767_V769dupASV 5 NSCLC 5
   A767delinsASVDx3；A767delinsASVG 15 兒科雙丘腦神經膠質瘤 15
   S768_V769insX 12；S768dupSVD 14 、16 NSCLC 12 、14；鼻竇鱗狀細胞癌 16
   V769_D770insX 5，例如V769_D770insASV 8 、9 、10 NSCLC 5 、8 、10
   D770delinsGY 5 、10；D770delinsDN；D770delinsDNPH 15 NSCLC 5 、10；兒科雙丘腦神經膠質瘤 15
   D770_N771insX 5 、16，例如D770_N771insNPG 2 、5 、9、D770_N771insG+N771T 6、D770_N771insNPY 6、 D770_N771insSVD 9 、10、D770_N771insGL 13 NSCLC 3 、5 、10；鼻竇鱗狀細胞癌 16
   D770_N771insX及胺基酸位置773，例如D770_N771insNPY/H773Y 6 肺腺癌 6
   N771_P772insX 5 、16，例如N771_P772insN 10、N771_P772insH 13、N771_P772insV 13 NSCLC 5 、10；鼻竇鱗狀細胞癌 16
   N771_H773dupNPH 5 NSCLC 5
   N771delinsGY 13；N771del insFH 14；N771delinsNPH 15 NSCLC 13 、14；兒科雙丘腦神經膠質瘤 15
   N771_H773dup 16 鼻竇鱗狀細胞癌 16
   P772_H773insX 5，例如P772_H773insDNP 9、P772_H773insPNP 9 NSCLC 5 、9
   H773_V774insX 5，例如H773_V774insNPH 9、H773_V774insH 10、H773_V774insPH 10、H773_V774insAH 10、P772_H773insPNP 13 NSCLC 5 、9 、10
   H773_dupH 13   
   V774_C775insX 5，例如V774_C775insHV 10 NSCLC 5
   A775_G776insX，例如A775_G776insYVMA 13   
激酶域複製(KDD) 外顯子18-25、18-26、14-26或17-25之複製 9 NSCLC 9
A所展示之EGFR突變可為活化突變及/或賦予EGFR增加之針對EGFR抑制劑及/或多激酶抑制劑(MKI)之抗性，例如與野生型EGFR相比。 B潛在致癌變異體。參見例如Kohsaka, Shinji等人, Science translational medicine 9.416 (2017): eaan6566。 1PCT專利申請公開案第WO2019/246541號。 2Grosse A, Grosse C, Rechsteiner M, Soltermann A. Diagn Pathol. 2019;14(1):18。2019年2月11日公開。doi:10.1186/s13000-019-0789-1。 3Stewart EL, Tan SZ, Liu G, Tsao MS. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(1):67-81。doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06。 4Pines, Gur, Wolfgang J. Köstler及Yosef Yarden. FEBS letters 584.12 (2010): 2699-2706。 5Yasuda, Hiroyuki, Susumu Kobayashi及Daniel B. Costa. The Lancet Oncology 13.1 (2012): e23-e31。 6Kim EY, Cho EN, Park HS等人, Cancer Biol Ther. 2016;17(3):237-245。doi:10.1080/15384047.2016.1139235。 7Shah, Riyaz及Jason F. Lester. Clinical Lung Cancer (2019)。 8Aran, Veronica及Jasminka Omerovic. International journal of molecular sciences 20.22 (2019): 5701。doi: 10.3390/ijms20225701。 9Beau-Faller, Michele等人, (2012): 10507-10507。doi: 10.1016/j.semcancer.2019.09.015。 10Masood, Ashiq, Rama Krishna Kancha及Janakiraman Subramanian. Seminars in oncology. WB Saunders, 2019。doi: 10.1053/j.seminoncol.2019.08.004。 11Kohsaka, Shinji等人, Science translational medicine 9.416 (2017): eaan6566。 12Vyse及Huang等人, Signal Transduct Target Ther. 2019年3月8日;4:5。doi: 10.1038/s41392-019-0038-9。 13PCT專利申請公開案第WO2019/046775號。 14PCT專利申請公開案第WO 2018/094225號。 15Mondal, Gourish等人, Acta Neuropathol. 2020; 139(6): 1071-1088 16Udager, Aaron M.等人, Cancer Res, 2015; 75(13): 2600-2606
在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括EGFR mRNA中之剪接變異，該剪接變異產生經表現之蛋白質，該經表現之蛋白質為具有至少一個殘基缺失(與野生型EGFR激酶相比)之EGFR之替代剪接變異體，從而產生EGFR激酶域之組成性活性。
在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因中之至少一個點突變，其引起產生在 EGFR基因中具有一或多個胺基酸取代或插入或缺失之EGFR激酶，從而引起產生與野生型EGFR激酶相比具有一或多個胺基酸插入或移除之EGFR激酶。在一些情況下，與野生型EGFR激酶或不包括相同突變之EGFR激酶相比，所得EGFR激酶對由一或多種第一EGFR抑制劑進行的抑制(例如，其信號傳導活性之抑制)之抗性較高。視情況地，此類突變不降低具有EGFR激酶之癌細胞或腫瘤對用式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行之治療之敏感性(例如，與不包括特定EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤相比)。
在其他實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因中之至少一個點突變，其引起產生一種EGFR激酶，該EGFR激酶與野生型EGFR激酶相比具有一或多個胺基酸取代且與野生型EGFR激酶或不包括相同突變之EGFR激酶相比具有增加之對式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之抗性。在此類實施例中，EGFR抑制劑抗性突變可產生一種EGFR激酶，該EGFR激酶與在存在式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之情況下的野生型EGFR激酶或不具有相同突變之EGFR激酶相比，在存在相同的式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之情況下具有增加之V max、減少之K m及減少之K D中之一或多者。
成熟人類EGFR蛋白質(UniProtKB條目P00533)之例示性序列(SEQ ID NO:1)
Figure 02_image1073
在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因中之至少一個EGFR抑制劑抗性突變，其引起產生具有一或多個 表 2a及 表 2b中之胺基酸取代、插入或缺失的EGFR激酶。在一些實施例中，藉由組合給藥或作為現有藥物治療(例如，其他EGFR抑制劑；例如，第一及/或第二EGFR抑制劑)的連續或額外(例如，後續)療法，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物適用於治療患有具有EGFR抑制劑抗性突變(例如，引起對第一EGFR抑制劑之抗性增加之突變，例如在胺基酸位置718、747、761、790、797或854處之取代(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)及/或一或多個 表 2a及 表 2b中所列舉之EGFR抑制劑抗性突變)之癌症的個體。 表 2a.EGFR蛋白質胺基酸抗性突變
胺基酸位置 非限制性例示性突變 非限制性例示性EGFR 相關癌症
747 L747S 2 、4 、6、L747P 6 NSCLC 2
761 D761Y 2 、4 NSCLC 2
769 V769M 2 NSCLC 2
790 T790M 1 、4 NSCLC 2
792 L792H 6 NSCLC 6
796 G796R 6 NSCLC 6
797 C797S 5 NSCLC 5
797及790 C797S/T790M 5 NSCLC 5
843 V843I 2 、5 NSCLC 2
854 T854A 2 、4 NSCLC 2
858及747 L858R/L747S 6 NSCLC 6
858及790 L858R/T790M 1   
858、797及790 L858R/C797S/T790M 1   
871 A871E 2 NSCLC 2
941、858及790 I941R/L858R/T790M 1   
外顯子19缺失及790 Del_19及T790M 1   
外顯子19缺失、844及790 Del_19及T790M/L844V 1   
外顯子19缺失、797及790 Del_19及C797S/T790M 1   
外顯子20 插入 ( 亦稱為ins _20 ) 2 、 3   
   A767_V769dupASV 5 NSCLC 5
   D770_N771insX 3，例如D770_N771insNPG 2 、3 、7 NSCLC 2 、3
   N771_H771dupNPH 3 NSCLC 3
   P772_H773insX 3，例如P772_H773insDNP 7 NSCLC 3 、7
   H773_V774insNPH 7 NSCLC 7
1PCT專利申請公開案第WO2019/246541號 2Stewart EL, Tan SZ, Liu G, Tsao MS. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(1):67-81。doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06 3Yasuda, Hiroyuki, Susumu Kobayashi及Daniel B. Costa. The Lancet Oncology 13.1 (2012): e23-e31。 4Kim EY, Cho EN, Park HS等人, Cancer Biol Ther. 2016;17(3):237-245。doi:10.1080/15384047.2016.1139235 5Shah, Riyaz及Jason F. Lester. Clinical Lung Cancer (2019)。 6Aran, Veronica及Jasminka Omerovic. International journal of molecular sciences 20.22 (2019): 5701. doi: 10.3390/ijms20225701。 7Beau-Faller, Michele等人, (2012): 10507-10507。doi: 10.1016/j.semcancer.2019.09.015 8Masood, Ashiq, Rama Krishna Kancha及Janakiraman Subramanian. Seminars in oncology. WB Saunders, 2019。doi: 10.1053/j.seminoncol.2019.08.004 表 2b.EGFR蛋白質胺基酸抗性突變
胺基酸位置 非限制性例示性突變 非限制性例示性EGFR 相關癌症
747 L747S 2 、4 、6、L747P 6 NSCLC 2
761 D761Y 2 、4 NSCLC 2
769 V769M 2 NSCLC 2
790 T790M 1 、4 NSCLC 2
792 L792H 6 NSCLC 6
796 G796R 6 NSCLC 6
797 C797S 5 NSCLC 5
797及790 C797S/T790M 5 NSCLC 5
843 V843I 2 、5 NSCLC 2
854 T854A 2 、4 NSCLC 2
858及747 L858R/L747S 6 NSCLC 6
858及790 L858R/T790M 1   
858及797 L858R/C797S (或C797G) 9 NSCLC 9
858、797及790 L858R/C797S/T790M 1   
871 A871E 2 NSCLC 2
941、858及790 I941R/L858R/T790M 1   
外顯子19缺失及790 Del_19及T790M 1   
外顯子19缺失及797 Del_19及C797S (或C797G) 9 NSCLC 9
外顯子19缺失、844及790 Del_19及T790M/L844V 1   
外顯子19缺失、797及790 Del_19及C797S/T790M 1   
外顯子20 插入 ( 亦稱為ins _20 ) 2 、 3   
   A767_V769dupASV 5 NSCLC 5
   D770_N771insX 3，例如D770_N771insNPG 2 、3 、7 NSCLC 2 、3
   N771_H771dupNPH 3 NSCLC 3
   P772_H773insX 3，例如P772_H773insDNP 7 NSCLC 3 、7
   H773_V774insNPH 7 NSCLC 7
1PCT專利申請公開案第WO2019/246541號 2Stewart EL, Tan SZ, Liu G, Tsao MS. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(1):67-81。doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06 3Yasuda, Hiroyuki, Susumu Kobayashi及Daniel B. Costa. The Lancet Oncology 13.1 (2012): e23-e31。 4Kim EY, Cho EN, Park HS等人, Cancer Biol Ther. 2016;17(3):237-245。doi:10.1080/15384047.2016.1139235 5Shah, Riyaz及Jason F. Lester. Clinical Lung Cancer (2019)。 6Aran, Veronica及Jasminka Omerovic. International journal of molecular sciences 20.22 (2019): 5701. doi: 10.3390/ijms20225701。 7Beau-Faller, Michele等人, (2012): 10507-10507。doi: 10.1016/j.semcancer.2019.09.015 8Masood, Ashiq, Rama Krishna Kancha及Janakiraman Subramanian. Seminars in oncology. WB Saunders, 2019。doi: 10.1053/j.seminoncol.2019.08.004 9Papadimitrakopoulou, V.A.等人, Annals of Oncology 2018; 29 增刊8 VIII741
在一些實施例中，EGFR蛋白質胺基酸取代/插入/缺失包括表1a、表1b及/或表2a、表2b中描繪之EGFR蛋白質胺基酸取代/插入/缺失中之任一或多個，或任何兩個或更多個(例如，任何兩個)；例如，以下獨立選擇之EGFR蛋白質胺基酸取代/插入/缺失中之任一或多個，或任何兩個或更多個(例如，任何兩個)：V769L；V769M；M766delinsMASVx2；A767_V769dupASV；A767delinsASVDx3；A767delinsASVG；S768_V769insX；V769_D770insX；V769_D770insASV；D770delinsDN；D770delinsDNPH；D770_N771insSV；N771delinsNPH；N771_H773dup；L858R/C797S (或C797G)；或Del_19及C797S (或C797G)，或其任何組合。
如本文中所使用，「EGFR之第一抑制劑」或「第一EGFR抑制劑」係如本文中所定義之EGFR抑制劑，但其不包括如本文所定義之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。如本文中所使用，「EGFR之第二抑制劑」或「第二EGFR抑制劑」係如本文中所定義之EGFR抑制劑，但其不包括如本文中所定義之式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。當本文中所提供之方法中存在EGFR之第一及第二抑制劑兩者時，EGFR之第一及第二抑制劑不同。在一些實施例中，與式 ( I )之化合物相比，EGFR之第一及/或第二抑制劑在不同位置結合。舉例而言，在一些實施例中，EGFR之第一及/或第二抑制劑可抑制EGFR之二聚作用，而式 ( I )之化合物可抑制活性位點。在一些實施例中，第一及/或第二EGFR抑制劑可為EGFR之別位抑制劑，而式 ( I )之化合物可抑制EGFR活性位點。
例示性EGFR之第一及第二抑制劑描述於本文中。在一些實施例中，EGFR之第一或第二抑制劑可選自由以下組成之群：奧希替尼(osimertinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來那替尼(neratinib)、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002。
在一些實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療已鑑別為具有一或多種EGFR抑制劑抗性突變之癌症(引起對EGFR之第一或第二抑制劑的抗性增加，例如 表 2a及 表 2b中所描述之取代，包括在胺基酸位置747、761、790、797或854處之取代(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A))。在一些實施例中，一或多種EGFR抑制劑抗性突變發生於編碼突變型EGFR蛋白質(例如，具有 表 2a及 表 2b中所描述之任何突變之突變型EGFR蛋白質)之核酸序列中，產生呈現EGFR抑制劑抗性之突變型EGFR蛋白質。
表皮生長因子受體(EGFR)屬於受體酪胺酸激酶(RTK)之ErbB家族且提供上皮細胞生理學中之重要功能(Schlessinger J, (2014) Cold Spring Harb Perspect Biol6, a008912)。其在不同類型之人類癌症中頻繁突變及/或過表現且為當前在臨床實踐中採用之多種癌症療法之目標(Yarden Y及Pines G (2012) Nat Rev Cancer12, 553-563)。
相應地，本文中提供用於治療經診斷患有(或經鑑別患有)癌症之個體之方法，其包括向個體投與治療有效量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中亦提供用於治療經鑑別或經診斷患有EGFR相關癌症之個體之方法，其包括向個體投與治療有效量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，已經由使用監管機構批准(例如，FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣品中之 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析法，或藉由進行本文中所描述之分析法之任何非限制性實例而將個體鑑別或診斷為患有EGFR相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症。舉例而言，EGFR相關癌症可為包括一或多種EGFR抑制劑抗性突變之癌症。
術語「監管機構」係指國家批准藥劑之醫療用途的國家機構。舉例而言，監管機構之非限制性實例為美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration；FDA)。
亦提供用於治療有需要之個體中之癌症之方法，該方法包含：(a)偵測個體中之EGFR相關癌症；及(b)向個體投與治療有效量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如，第二EGFR抑制劑、第二式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。在一些實施例中，先前已用第一EGFR抑制劑治療或先前已用另一種抗癌治療(例如，切除至少一部分腫瘤或放射療法)來治療個體。在一些實施例中，經由使用監管機構批准(例如，FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣品中之 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析法，或藉由進行本文中所描述之分析法之任何非限制性實例來確定個體患有EGFR相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症。舉例而言，EGFR相關癌症可為包括一或多種EGFR抑制劑抗性突變之癌症。
亦提供用於治療個體之方法，其包括對自個體獲得之樣品進行分析法以確定個體是否具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，及向確定具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與(例如，特定地或選擇性地投與)治療有效量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如，第二EGFR抑制劑、第二式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，先前已用第一EGFR抑制劑治療或先前已用另一種抗癌治療(例如，切除至少一部分腫瘤或放射療法)來治療個體。在一些實施例中，個體為懷疑患有EGFR相關癌症之個體、呈現EGFR相關癌症之一或多種症狀之個體，或具有升高的發展EGFR相關癌症之風險之個體。在一些實施例中，分析法使用下一代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為監管機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體活檢。可用於此等方法中之其他非限制性分析法描述於本文中。此項技術中亦已知其他分析法。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種EGFR抑制劑抗性突變。
亦提供式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其藥物組合物，其係用於治療經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症之個體中之EGFR相關癌症，該鑑別或診斷係經由對自個體獲得之樣品進行分析法(例如，活體外分析法)以確定該個體是否具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的步驟進行，其中 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在可鑑別該個體患有EGFR相關癌症。亦提供式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症之個體中之EGFR相關癌症之藥劑，該鑑別或診斷係經由對自個體獲得之樣品進行分析法以確定該個體是否具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的步驟進行，其中 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在可鑑別該個體患有EGFR相關癌症。本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例進一步包括在個體之臨床記錄(例如，電腦可讀媒體)中記錄個體經由進行分析法而確定具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，應投與式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，分析法使用下一代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為監管機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體活檢。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種EGFR抑制劑抗性突變。
亦提供式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療有需要之個體或經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症之個體中之癌症。亦提供式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症之個體中之癌症的藥劑。在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症，例如具有一或多種EGFR抑制劑抗性突變的EGFR相關癌症。在一些實施例中，經由使用監管機構批准(例如，FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣品中之 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的套組，將個體鑑別或診斷為患有EGFR相關癌症。如本文中所提供，EGFR相關癌症包括本文中所描述及此項技術中已知的癌症。
在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體已經鑑別或診斷患有具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體患有對 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤。在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體可為患有對 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤的個體。在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體可為其所攜帶之腫瘤具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體。在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體疑似患有EGFR相關癌症(例如，具有一或多種EGFR抑制劑抗性突變之癌症)。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之EGFR相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣品中之 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失。EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 1a及 表 1b中。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：G719S、G719C、G719A、L747S、D761Y、T790M、T854A、L858R、L861Q、外顯子19中之缺失(例如，L747_A750del)及外顯子20中之插入。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：L858R、外顯子19中之缺失(例如，L747_A750del)、L747S、D761Y、T790M及T854A。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種EGFR抑制劑抗性突變。EGFR抑制劑抗性突變之非限制性實例描述於 表 2a及 表 2b中。在一些實施例中，EGFR抑制劑抗性突變為胺基酸位置718、747、761、790、797或854處之取代(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S及T854A)。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括外顯子20中之一或多個點突變/插入/缺失。EGFR外顯子20突變之非限制性實例描述於 表 1a、 表 1b及 表 2a、 表 2b中。在一些實施例中，EGFR外顯子20突變為外顯子20插入，諸如V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。舉例而言，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群之外顯子20插入：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH及P772_H773insPNP。在一些實施例中，使用監管機構批准(例如，FDA批准)之分析法或套組測定具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之癌症。在一些實施例中，對 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤為對一或多種EGFR抑制劑抗性突變呈陽性的腫瘤。在一些實施例中，使用監管機構批准(例如，FDA批准)之分析法或套組測定具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之腫瘤。
在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體具有指示該個體患有具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的腫瘤(例如，具有一或多種EGFR抑制劑抗性突變之腫瘤)之臨床記錄。亦提供用於治療個體之方法，其包括向個體投與治療有效量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有指示其患有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之臨床記錄。
在一些實施例中，本文中所提供之方法包括對自個體獲得之樣品進行分析法以確定個體是否患有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在一些此類實施例中，方法亦包含向確定患有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與治療有效量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包括經由對自個體獲得之樣品進行分析法來確定該個體患有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在此類實施例中，該方法亦包括向個體投與治療有效量之式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為 EGFR基因中之一或多個點突變(例如，本文中所描述之一或多種EGFR點突變中之任一者)。 EGFR基因中之一或多個點突變可引起例如具有以下胺基酸取代、缺失及插入中之一或多者的EGFR蛋白質之轉譯：G719S、G719C、G719A、L747S、D761Y、T790M、T854A、L858R、L861Q、外顯子19中之缺失(例如，L747_A750del)及外顯子20中之插入(例如，V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX)。 EGFR基因中之一或多種突變可引起例如具有以下胺基酸取代或缺失中之一或多者的EGFR蛋白質之轉譯：L858R、外顯子19中之缺失(例如，L747_A750del)、L747S、D761Y、T790M及T854A。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為一或多種EGFR抑制劑抗性突變(例如，本文中所描述之一或多種EGFR抑制劑抗性突變之任何組合)。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為一或多個EGFR外顯子20插入(例如，本文中所描述之任何外顯子20插入)。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群之外顯子20插入：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH及P772_H773insPNP。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如，第二EGFR抑制劑、第二式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。
在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，用於使用來自個體之樣品測定個體是否患有 EGFR基因或EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的分析法可包括例如下一代定序、免疫組織化學、螢光顯微法、分離FISH分析、南方墨點法(Southern blotting)、西方墨點法(Western blotting)、FACS分析、北方墨點法(Northern blotting)及基於PCR之擴增(例如，RT-PCR及定量即時RT-PCR)。如此項技術中熟知的，典型地用例如至少一種經標記之核酸探針或至少一種經標記之抗體或其抗原結合片段進行分析法。分析法可使用此項技術中已知的其他用於偵測 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之偵測方法(參見例如本文中所引用之參考文獻)。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種EGFR抑制劑抗性突變。在一些實施例中，樣品為來自個體之生物樣品或活檢樣品(例如，石蠟包埋之活檢樣品)。在一些實施例中，個體為疑似患有EGFR相關癌症之個體、具有EGFR相關癌症之一或多種症狀之個體及/或具有增加的發展EGFR相關癌症之風險之個體。
在一些實施例中，可使用液體活檢(以不同方式稱為流體活檢或流體相活檢)鑑別 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。參見例如Karachialiou等人, 「Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment」, Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016。液體活檢方法可用於偵測總腫瘤負荷及/或 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。可對相對易於自個體獲得(例如，經由簡單的抽血)之生物樣品進行液體活檢且與用於偵測腫瘤負荷及/或 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的傳統方法相比，其侵襲性通常更低。在一些實施例中，液體活檢體可用於在比傳統方法更早的階段偵測是否存在 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。在一些實施例中，用於液體活檢之生物樣品可包括血液、血漿、尿液、腦脊髓液、唾液、痰液、支氣管肺泡灌洗物、膽汁、淋巴液、囊內液、糞便、腹水及其組合。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測循環腫瘤細胞(CTC)。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測游離DNA。在一些實施例中，使用液體活檢偵測的游離DNA為來源於腫瘤細胞之循環腫瘤DNA (ctDNA)。ctDNA之分析(例如，使用敏感性偵測技術，諸如(但不限於)下一代定序(NGS)、傳統PCR、數位PCR或微陣列分析)可用於鑑別 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
如本文中所使用，術語「HER2相關疾病或病症」係指與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者(例如，一或多者)之表現或活性或含量之失調(例如，本文中所描述之 HER2基因、HER2激酶、HER2激酶域或其中任一者之表現或活性或含量的任何類型之失調)相關或具有該失調的疾病或病症。HER2相關疾病或病症之非限制性實例包括例如癌症。
如本文中所使用，術語「HER2相關癌症」係指與 HER2基因、HER2激酶(本文中亦稱為HER2蛋白質)或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關或具有該失調的癌症。HER2相關癌症之非限制性實例描述於本文中。
在一些實施例中，EGFR相關癌症亦為HER2相關癌症。舉例而言，EGFR相關癌症亦可具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
片語「 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如，引起與野生型HER2蛋白質相比包括至少一個胺基酸之缺失的HER2蛋白質之表現的 HER2基因突變；引起與野生型HER2蛋白質相比具有一或多個點突變的HER2蛋白質之表現的 HER2基因突變；引起與野生型HER2蛋白質相比具有至少一個插入胺基酸的HER2蛋白質之表現的 HER2基因突變；引起細胞中之HER2蛋白質含量增加的基因複製；或引起細胞中之HER2蛋白質含量增加的調節序列(例如，啟動子及/或強化子)之突變；HER2 mRNA之替代剪接版本，其產生與野生型HER2蛋白質相比在HER2蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失的HER2蛋白質)；或哺乳動物細胞中之野生型HER2激酶之表現增加(例如，含量增加)，其係歸因於異常的細胞信號傳導及/或失調的自分泌/旁分泌信號傳導(例如，與對照性非癌細胞相比)。作為另一實例， HER2基因、HER2蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為編碼HER2蛋白質之 HER2基因之突變，該HER2蛋白質具有組成性活性或與由不包括該突變之 HER2基因編碼之蛋白質相比具有增加之活性。HER2激酶蛋白質融合及點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 3 - 5中。此類突變及過表現與多種癌症之發展相關(Moasser. Oncogene. 2007年10月4日; 26(45): 6469-6487)。
式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療疾病及病症，諸如HER2相關疾病及病症，例如增殖性病症，諸如癌症，包括血液癌症及實體腫瘤(例如，晚期實體腫瘤)。
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由 HER2基因中之活化突變引起。 表 3 - 5中所展示之例示性HER2激酶融合或點突變、插入及缺失可由活化突變引起。
關於HER2之術語「活化突變」描述 HER2基因中之突變，該突變引起與例如野生型HER2激酶相比具有增加之激酶活性的HER2激酶之表現，例如當在相同條件下分析時。舉例而言，活化突變可為 HER2基因中之突變，該突變引起具有一或多個(例如，兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)胺基酸取代之HER2激酶之表現(例如，本文中所描述之任何胺基酸取代之任何組合)，該HER2激酶與例如野生型HER2激酶相比具有增加之激酶活性，例如當在相同條件下分析時。在另一實例中，活化突變可為 HER2基因中之突變，該突變引起與例如野生型HER2激酶相比具有一或多個(例如，兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)胺基酸缺失的HER2激酶之表現，例如當在相同條件下分析時。在另一實例中，活化突變可為 HER2基因中之突變，該突變引起與例如野生型HER2激酶(例如，本文中所描述之例示性野生型HER2激酶)相比具有至少一個(例如，至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個或至少20個)胺基酸插入的HER2激酶之表現，例如當在相同條件下分析時。活化突變之其他實例為此項技術中已知的。
術語「野生型(wild type/wild-type) HER2」描述一種HER2核酸(例如， HER2基因或HER2 mRNA)或蛋白質(例如，HER2蛋白質)，其係在未患有HER2相關疾病(例如，HER2相關癌症)(且視情況亦不具有增加之產生HER2相關疾病之風險及/或未疑似患有HER2相關疾病)的個體中發現，或在來自未患有HER2相關疾病(例如，HER2相關癌症)(且視情況亦不具有增加之產生HER2相關疾病之風險及/或未疑似患有HER2相關疾病)之個體的細胞或組織中發現。
本文中提供一種用於治療需要此類治療之個體中之HER2相關癌症的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。舉例而言，本文中提供一種用於治療需要此類治療之個體中之HER2相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣品中之 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個HER2激酶蛋白質點突變/插入。HER2激酶蛋白質融合及點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 3 - 5中。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L、V842I、Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失為選自由以下組成之群之外顯子20點突變/插入/缺失：V773M、G776C、G776V、G776S、V777L、V777M、S779T、P780L、S783P、M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG及P780_Y781insGSP。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失為選自由以下組成之群的外顯子20點突變/插入/缺失：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP。
在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，癌症(例如，HER2相關癌症)係選自血液癌症(例如，霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤及白血病，諸如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性前髓細胞性白血病及急性淋巴細胞性白血病(ALL))；中樞或周邊神經系統組織癌症；內分泌或神經內分泌癌症，包括I型及II型多發性神經內分泌腫瘤；李法美尼氏腫瘤；齒槽橫紋肌肉瘤；骨癌；腦癌；乳癌；肛門、肛管或肛腸之癌症；眼部癌症；肝內膽管之癌症；關節癌症；頸部、膽囊或胸膜之癌症；鼻、鼻腔或中耳之癌症；口部癌症；口咽癌；鼻咽癌；呼吸道癌症；泌尿生殖癌症；外陰癌症；大腸癌；食道癌；子宮頸癌；胃腸道類癌腫瘤；喉咽癌症；腎癌；喉癌；肝癌；肺癌；惡性間皮瘤；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；鼻咽癌症；非霍奇金氏淋巴瘤；卵巢癌；胰臟癌，包括胰島細胞癌症；腹膜、腸網膜及腸系膜癌症；咽癌；前列腺癌；直腸癌；腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))；小腸癌；軟組織癌症；胃癌；睪丸癌；甲狀腺癌；副甲狀腺癌；垂體腫瘤；腎上腺腫瘤；尿管癌症；膽癌；及膀胱癌。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：頭頸癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌及食道癌、胰臟癌、胃腸道癌症、胃癌、乳癌、子宮內膜癌及大腸直腸癌、肝細胞癌、神經膠母細胞瘤、膀胱癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))、細支氣管肺泡癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌、頭頸癌、黑色素瘤、大腸癌、腎癌、白血病、肺癌或乳癌。在一些情況下，癌症為黑色素瘤、大腸癌、腎癌、白血病或乳癌。
在一些此類實施例中，本文中所提供之化合物適用於治療原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤。舉例而言，化合物可用於治療以下中之一或多者：神經膠質瘤，諸如神經膠母細胞瘤(亦稱為多形性神經膠母細胞瘤)、星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤及混合性神經膠質瘤、腦脊髓膜瘤、神經管胚細胞瘤、神經節膠質瘤、許旺細胞瘤(神經鞘瘤)及顱咽管瘤(參見例如Liu等人, J Exp Clin Cancer Res. 2019年5月23日;38(1):219)；及Ding等人, Cancer Res. 2003年3月1日;63(5):1106-13)。在一些實施例中，腦腫瘤為原發性腦腫瘤。在一些實施例中，腦腫瘤為轉移性腦腫瘤，例如來自肺癌、黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎癌、膀胱癌或未分化性瘤之轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，腦腫瘤為來自肺癌(例如，非小細胞肺癌)之轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，本文中所提供之化合物呈現腦部及/或中樞神經系統(CNS)外顯率。在一些實施例中，患者先前已用另一種抗癌劑治療，例如另一種EGFR及/或HER2抑制劑(例如，不為式I化合物之化合物)或多激酶抑制劑。
在一些實施例中，癌症為B細胞來源之癌症。在一些實施例中，癌症為譜系依賴性癌症。在一些實施例中，癌症為譜系依賴性癌症，其中HER2或 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調在癌症之起始及/或發展中起作用。
本文中亦提供一種用於治療被診斷或鑑別為患有HER2相關癌症(例如，本文中所揭示之任何例示性HER2相關癌症)之個體之方法，其包含向個體投與治療有效量之如本文中所定義之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括HER2激酶中之一或多個缺失(例如，位置12處之胺基酸缺失)、插入或點突變。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括來自HER2激酶之一或多個殘基的缺失，從而引起HER2之信號傳導活性增加。
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因中之至少一個點突變，其引起產生與野生型HER2激酶相比具有一或多個胺基酸取代、插入或缺失的HER2激酶(參見例如 表 3中所列舉之點突變)。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因中之至少一個點突變，其引起產生具有一或多個 表 3中之胺基酸取代、插入或缺失的HER2激酶。
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因之外顯子20中一或多個殘基插入(例如， 表 1a及 表 1b中所描述之外顯子20插入中之任一者)。HER2之外顯子20具有兩個主要區域：c-螺旋(殘基770-774)及在c-螺旋之後的環(殘基775-783)。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括外顯子20中之一或多個殘基之插入，該一或多個插入係選自由以下組成之群：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP。 表 3.HER2蛋白質胺基酸取代/插入/缺失 A
胺基酸位置 非限制性例示性突變 非限制性例示性HER2 相關癌症
122 P122L 11 轉移性大腸直腸癌
263 I263T 7 大腸直腸癌 7
265 E265K 11 轉移性大腸直腸癌
270 A270S 6 乳癌
292 G292R 11 轉移性大腸直腸癌
309 G309A 3、G309E 15 乳癌
310 S310F 7、S310Y 8 大腸直腸癌 7
311 C311R 8   
313 L313V 11 轉移性大腸直腸癌
429 S429R 15、S429H 15   
466 A466T 7 大腸直腸癌 7
648 A648V 10 泌尿系統癌症
650 P650L 10、P650S 10 黑色素瘤、泌尿系統癌症
651 L651V 10 乳癌、子宮頸癌
652 T652M 10、T652R 10 肺癌、大腸直腸癌、肝癌、頭頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌
653 S653C 10、S653P 10 乳癌 10、泌尿系統癌症、乳癌、大腸直腸癌、肝癌、轉移性大腸直腸癌 11
654 I654T 10、I654M 10、I654L 10 下部胃腸道癌症、神經內分泌癌症、乳癌、食道癌、軟組織癌症
655 I655M 10、I655V 14 肺癌、大腸直腸癌、卵巢癌、泌尿系統癌症
656 S656C 10 食道癌
657 A657V 10 前列腺癌、大腸直腸癌
659 V659E 10、V659D 10、V659L 10、V659F 10 肺癌 10、膽管癌、大腸直腸癌、乳癌、轉移性大腸直腸癌 11
659-661 V659_I661＞VVEGI 10 肺癌
659-660 V659_G660＞ER 10 肺癌
660 G660D 10 膽管癌 10、肺癌、泌尿系統癌症、大腸直腸癌、神經膠質瘤、下部胃腸道癌症、胃癌、肝癌、轉移性大腸直腸癌 11
661 I661V 10 大腸直腸癌
662 L662V 10 子宮頸癌、肺癌、乳癌
663 L663P 10 軟組織癌症
664 V664F 10、V664I 10 肺癌、乳癌、胃癌
665 V665M 10 前列腺癌、大腸直腸癌
665-666 V665_V666del 10 乳癌
666 V666I 10 大腸直腸癌
667 L667* 10、L667S 10 乳癌、軟組織癌症
668 G668E 10、G668R 10 神經膠質瘤、肺癌
669 V669A 10、V669L 10 膽管癌、乳癌、神經膠質瘤
672 G672R 10 其他SSC、肺癌
673 I673F 10、I673M 10、I673V 10 大腸直腸癌、肺癌
674 L674V 10、L674I 10 大腸直腸癌、肺癌
675 I675M 10、I675T 10、I675L 10 肺癌、泌尿系統癌症、甲狀腺癌
676 K676M 10 肺癌
677 R677* 10、R677L 10、R677Q 10 肺癌、子宮內膜癌、胰臟癌、神經內分泌癌症、大腸直腸癌、神經膠質瘤、骨髓瘤
678 R678Q 7、R678W 10、R678P 10 大腸直腸癌 7、胃癌 10、膽管癌 10、泌尿系統癌症 10、卵巢癌 10、子宮內膜癌 10、原發灶不明之癌瘤 10、肺癌 10、闌尾癌 10、胰臟癌 10、乳癌 10、神經內分泌癌症 10、子宮頸癌 10、下部胃腸道癌症 10、前列腺癌 10、肝癌 10、中樞神經系統癌症(非神經膠質瘤) 10、黑色素瘤 10、唾液管癌症 10、轉移性大腸直腸癌 11
679 Q679E 10、Q679H 10 胰臟癌、大腸直腸癌
680 Q680del 10 子宮頸癌
681 K681N 10 肺癌
682 I682T 10、I682M 10 子宮內膜癌、大腸直腸癌
683 R683W 10、R683Q 10 乳癌、胰臟癌、子宮內膜癌、骨癌、大腸直腸癌
684 K684N 10 大腸直腸癌
685 Y685H 10 大腸直腸癌、原發灶不明之癌瘤
686 T686M 10、T686A 10、T686R 10 大腸直腸癌、泌尿系統癌症、卵巢癌、子宮內膜癌
688 R688L 10、R688W 10、R688Q 10 皮膚癌、大腸直腸癌、黑色素瘤
689 R689K 10、R689I 10 肺癌、子宮內膜癌
691 L691R 10 子宮內膜癌
693 E693K 10、E693G 10 卵巢癌、黑色素瘤、大腸直腸癌、乳癌、原發灶不明之癌瘤
694 T694M 10、T694S 10 原發灶不明之癌瘤、大腸直腸癌、胰臟癌
695 E695K 10 黑色素瘤、泌尿系統癌症
697 V697L 10、V697M 10、V697del 10 乳癌、肺癌、卵巢癌、下部胃腸道癌症、大腸直腸癌、皮膚癌、胰臟癌、唾液管癌症、原發灶不明之癌瘤、子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌
699 P699del 10、P699S 子宮內膜癌
701 T701I 10 卵巢癌
702 P702S 10、P702L 10 胃癌、下部胃腸道癌症、原發灶不明之癌瘤、子宮內膜癌、乳癌、卵巢癌、肝癌
704 G704E 10、G704R 10 神經膠質瘤、大腸直腸癌
705 A705V 10 大腸直腸癌、軟組織癌症
706 M706V 10 乳癌
707 P707L 10 軟組織癌症
709 Q709L 10、Q709K 10 神經膠質瘤、肺癌、下部胃腸道癌症
710 A710V 10 肺癌
711 Q711H 10 乳癌、肺癌
712 M712L 10 神經內分泌癌症、食道癌
713 R713Q 10、R713W 10、R713L 10 前列腺癌、肺癌、子宮內膜癌
726 L726I 15、L726F 15   
733 733I 11 轉移性大腸直腸癌 11
755 L755S 2 、7、L755W 3、L755P 8、L755F 14 肺腺癌 2、乳癌 3、來自乳癌之骨轉移 5、大腸直腸癌 7、轉移性大腸直腸癌 11
755-759 del. 755-759 3 乳癌 3
760 S760A 15   
767 I767M 11 轉移性大腸直腸癌 11
769 D769H 2、D769Y 3、D769N 11 肺腺癌 2、乳癌 3、轉移性大腸直腸癌 11
773 V773M 11 轉移性大腸直腸癌 11
776 G776C 2、G776V 8、G776S 11 肺腺癌、轉移性大腸直腸癌 11
777 V777L 2 、7、V777M 2 肺腺癌 2、乳癌 3、來自乳癌之骨轉移 5、大腸直腸癌 7、轉移性大腸直腸癌 11
779 S779T 8 乳癌
780 P780ins 3、P780L 15 乳癌 3
783 S783P2 乳癌
784 R784G 12 轉移性大腸直腸癌 12
785 L785F 15 乳癌
798 T798I 4、T798M 15 乳癌
835 Y835F 15   
838 R838Q 15   
842 V842I 3 、7 乳癌 3、大腸直腸癌 7、轉移性大腸直腸癌 11
862 T862A 11 轉移性大腸直腸癌 11
866 866M 7 大腸直腸癌 7
868 R868W 7 大腸直腸癌 7
869 L869R 4 乳癌
869 + 798 L869R + T798I 4 乳癌
878 H878Y 11 轉移性大腸直腸癌 11
887 M887I 15   
896 R896C 3、R896H 11 乳癌 3、轉移性大腸直腸癌 11
896 + 755 R896C + L755W 3 乳癌 3
1136 Q1136fs*5 11 轉移性大腸直腸癌 11
1170 P1170fs*88+ 11 轉移性大腸直腸癌 11
1189 G1189fs*9 11 轉移性大腸直腸癌 11
1201 G1201V 15   
1219 N1219S 7 大腸直腸癌 7
1232 A1232fs*25+ 11 轉移性大腸直腸癌 11
外顯子16 缺失 11 轉移性大腸直腸癌 11
外顯子20 缺失及插入
   M774AYVM 13 非小細胞肺癌 13
   M774delinsWLV 9 非小細胞肺癌 9
   A775_G776insYVMA (c. 2324_2325ins12) 1 肺腺癌
   A775_G776insAVMA (c. 2324_2325ins12) 14 肺腺癌
   A775_G776insSVMA 9 非小細胞肺癌 9
   A775_G776insVAG 14 肺腺癌
   A775insV G776C 8   
   A775_G776insI 9 非小細胞肺癌 9
   G776delinsVC 2 、8；G776del insVV 8；G776delinsLC 9 肺腺癌
   G776C V777insC 8；G776C V777insV 8   
   V777_G778insCG 2、V777_G778insGSP 16 肺腺癌 2、非小細胞肺癌 16
   G778_S779insCPG 9 非小細胞肺癌 9
   P780_Y781insGSP 2 、8 肺腺癌
A所示HER2突變可為活化突變及/或賦予HER2增加之對HER2抑制劑及/或多激酶抑制劑(MKI)之抗性，例如與野生型HER2相比。 1Li等人, J Thorac Oncol. 2016年3月;11(3):414-9。 2Arcila等人, Clin Cancer Res. 2012年9月15日; 18(18): 10.1158/1078-0432.CCR-12-0912。 3Bose等人, Cancer Discov. 2013年2月;3(2):224-37。 4Hanker等人, Cancer Discov. 2017年6月;7(6):575-585。 5Christgen等人, Virchows Arch. 2018年11月;473(5):577-582。 6Si等人, Cancer Biomark. 2018;23(2):165-171。 7Kavuri等人, Cancer Discov. 2015年8月; 5(8): 832-841。 8Robichaux等人, Nat Med. 2018年5月; 24(5): 638-646。 9Kosaka等人, Cancer Res. 2017年5月15日; 77(10): 2712-2721。 10Pahuja等人, Cancer Cell. 2018年11月12日; 34(5): 792-806.e5。 11Ross等人, Cancer. 2018年4月1日;124(7):1358-1373。 12Gharib等人, J Cell Physiol. 2019年8月;234(8):13137-13144。 13Krawczyk等人, Oncol Lett. 2013年10月; 6(4): 1063-1067。 14Lai等人, Eur J Cancer. 2019年5月; 109: 28-35。 15Sun等人, J Cell Mol Med. 2015年12月; 19(12): 2691-2701。 16Xu等人, Thorac Cancer. 2020年5月;11(3):679-685。
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括HER2 mRNA中之剪接變異，該剪接變異產生經表現之蛋白質，該經表現之蛋白質為具有至少一個殘基缺失(與野生型HER2激酶相比)之HER2之替代剪接變異體，從而產生HER2激酶域之組成性活性。在一些實施例中，HER2之剪接變異體為Δ16HER-3或p95HER‐2。參見例如Sun等人, J Cell Mol Med. 2015年12月; 19(12): 2691-2701。
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由引起改變之HER2蛋白質(例如，本文中所描述之HER2變異體)之表現的HER2 mRNA中之剪接變異引起，該HER2蛋白質與例如野生型HER2激酶相比具有增加之對HER2抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑(TKI)及/或多激酶抑制劑(MKI)抗性。參見例如Rexer及Arteaga. Crit Rev Oncog. 2012; 17(1): 1-16。
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個分別產生 HER2基因融合物之染色體易位或倒位。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調為基因易位之結果，其中經表現之蛋白質為含有來自非HER2搭配物蛋白質及HER2之殘基的融合蛋白質，且分別包括最少的功能性HER2激酶域。 表 4. 例示性 HER2 融合蛋白質及癌症
非限制性例示性HER2 融合物 非限制性例示性HER2 相關癌症
ZNF207_ex2/HER2_ex18 1 胃癌
MDK_ex4/HER2_ex11 1 胃癌
NOS2_ex2/HER2_ex2 1 胃癌
1Yu等人, J Transl Med. 2015; 13: 116。
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因中之至少一個點突變，其引起產生在 HER2基因中具有一或多個胺基酸取代或插入或缺失之HER2激酶，從而引起產生與野生型HER2激酶相比具有一或多個胺基酸插入或移除之HER2激酶。
在其他實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因中之至少一個點突變，其引起產生一種HER2激酶，該HER2激酶與野生型HER2激酶相比具有一或多個胺基酸取代且與野生型HER2激酶或不包括相同突變之HER2激酶相比，具有增加之對式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽抗性。
成熟人類HER2蛋白質(UniProtKB條目P04626)之例示性序列(SEQ ID NO:2)
Figure 02_image1075
Figure 02_image1077
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因中之至少一種HER2抑制劑抗性突變，其引起產生具有一或多個如 表 5中所描述之胺基酸取代、插入或缺失的HER2激酶。在一些實施例中，藉由組合給藥或作為現有藥物治療(例如，其他HER2抑制劑；例如，第一及/或第二HER2抑制劑)的連續或額外(例如，後續)療法，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物適用於治療發展具有HER2抑制劑抗性突變(例如，引起對第一HER2抑制劑之抗性增加之突變，例如在胺基酸位置755或798處之取代(例如，L755S、L755P、T798I及T798M)及/或 表 5中所列舉之一或多種HER2抑制劑抗性突變)之癌症的個體。 表 5.HER2蛋白質胺基酸抗性突變
胺基酸位置 非限制性例示性突變 非限制性例示性HER2 相關癌症
726 L726I、L726F 2 乳癌
755 L755S 2、L755P 2 乳癌
780 P780L 2 乳癌
783 S783P 2 乳癌
785 L785F 2 乳癌
798 T798I 1、T798M 2 乳癌
1Hanker等人, Cancer Discov. 2017年6月;7(6):575-585。 2Sun等人, J Cell Mol Med. 2015年12月; 19(12): 2691-2701。 如本文中所使用，「HER2之第一抑制劑」或「第一HER2抑制劑」係如本文中所定義之HER2抑制劑，但其不包括如本文中所定義之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。如本文中所使用，「HER2之第二抑制劑」或「第二HER2抑制劑」係如本文中所定義之HER2抑制劑，但其不包括如本文中所定義之式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。當本文中所提供之方法中存在HER2之第一及第二抑制劑兩者時，HER2之第一及第二抑制劑不同。在一些實施例中，與式 ( I )之化合物相比，HER2之第一及/或第二抑制劑在不同位置處結合。舉例而言，在一些實施例中，HER2之第一及/或第二抑制劑可抑制HER2之二聚作用，而式 ( I )之化合物可抑制活性位點。在一些實施例中，HER2之第一及/或第二抑制劑可為HER2之別位抑制劑，而式 ( I )之化合物可抑制HER2活性位點。
例示性HER2之第一及第二抑制劑描述於本文中。在一些實施例中，HER2之第一或第二抑制劑可選自由以下組成之群：曲妥珠單抗(trastuzumab) (例如，TRAZIMERA™、HERCEPTIN®)、帕妥珠單抗(pertuzumab) (例如，PERJETA®)、曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine) (T-DM1或曲妥珠單抗-美坦新偶聯物，例如KADCYLA®)、拉帕替尼、KU004、來那替尼(例如，NERLYNX®)、達可替尼(dacomitinib) (例如，VIZIMPRO®)、阿法替尼(GILOTRIF®)、圖卡替尼(tucatinib) (例如，TUKYSA™)、埃羅替尼(例如，TARCEVA®)、比咯替尼(pyrotinib)、波奇替尼(poziotinib)、CP-724714、CUDC-101、沙匹替尼(sapitinib) (AZD8931)、坦螺旋黴素(tanespimycin) (17-AAG)、IPI-504、PF299、培利替尼(pelitinib)、S-222611及AEE-788。
在一些實施例中，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療已鑑別為具有一或多種HER2抑制劑抗性突變(引起對HER2之第一或第二抑制劑之抗性增加之突變，例如， 表 5中所描述之取代，包括胺基酸位置755或798處之取代(例如，L755S、L755P、T798I及T798M))之癌症。在一些實施例中，一或多種HER2抑制劑抗性突變發生於編碼突變型HER2蛋白質(例如，具有 表 3中所描述之任何突變的突變型HER2蛋白質)之核酸序列中，產生呈現HER2抑制劑抗性之突變型HER2蛋白質。
與EGFR相同，表皮生長因子受體2 (HER2)屬於受體酪胺酸激酶(RTK)之ErbB家族且提供上皮細胞生理學中之重要功能(Schlessinger J (2014) Cold Spring Harb Perspect Biol6, a008912；及Moasser. Oncogene. 2007年10月4日; 26(45): 6469-6487)。其在不同類型之人類癌症中頻繁突變及/或過表現且為當前在臨床實踐中採用之多種癌症療法之目標(Moasser. Oncogene. 2007 Oct 4; 26(45): 6469-6487)。
相應地，本文中提供用於治療經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體的方法，其包括向個體投與治療有效量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，已經由使用監管機構批准(例如，FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣品中之 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析法或藉由進行本文中所描述之任何分析法之非限制性實例而將個體鑑別或診斷為患有HER2相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為HER2相關癌症。亦提供用於治療有需要之個體中之癌症的方法，該方法包含：(a)偵測個體中之HER2相關癌症；及(b)向個體投與治療有效量之式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如，第二HER2抑制劑、第二式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。在一些實施例中，先前已用第一HER2抑制劑治療或先前已用另一種抗癌治療(例如，切除至少一部分腫瘤或放射療法)來治療個體。在一些實施例中，經由使用監管機構批准(例如，FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣品中之 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析法，或藉由進行本文中所描述之分析法之任何非限制性實例來確定個體患有HER2相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為HER2相關癌症。
亦提供用於治療個體之方法，其包括對自個體獲得之樣品進行分析法以確定個體是否患有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，及向確定患有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與(例如，特定地或選擇性地投與)治療有效量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如，第二HER2抑制劑、第二式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，先前已用第一HER2抑制劑治療或先前已用另一種抗癌治療(例如，切除至少一部分腫瘤或放射療法)來治療個體。在一些實施例中，個體為疑似患有HER2相關癌症之個體、呈現HER2相關癌症之一或多種症狀的個體，或具有增加之產生HER2相關癌症之風險的個體。在一些實施例中，分析法使用下一代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為監管機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體活檢。可用於此等方法中之其他非限制性分析法描述於本文中。此項技術中亦已知其他分析法。
如本文中所使用，「HER2之第一抑制劑」或「第一HER2抑制劑」係如本文中所定義之HER2抑制劑，但其不包括如本文中所定義之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。如本文中所使用，「HER2之第二抑制劑」或「第二HER2抑制劑」係如本文中所定義之HER2抑制劑，但其不包括如本文中所定義之式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。當本文中所提供之方法中存在HER2之第一及第二抑制劑兩者時，第一及第二HER2抑制劑不同。
亦提供式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其藥物組合物，其係用於治療經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體中之HER2相關癌症，此鑑別或診斷係經由對自個體獲得之樣品進行分析法(例如，活體外分析法)以確定個體是否患有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的步驟進行，其中 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在可鑑別該個體患有HER2相關癌症。亦提供式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於製造用以治療經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體中之HER2相關癌症的藥劑，此鑑別或診斷係經由對自個體獲得之樣品進行分析法以確定個體是否患有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的步驟進行，其中 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在可鑑別該個體患有HER2相關癌症。本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例進一步包括在個體之臨床記錄(例如，電腦可讀媒體)中記錄個體經由進行分析法而確定患有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，應投與式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，分析法使用下一代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為監管機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體活檢。
亦提供式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療有需要之個體或經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體中之癌症。亦提供式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於製造用以治療經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體中之癌症的藥劑。在一些實施例中，經由使用監管機構批准(例如，FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣品中之 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的套組，將個體鑑別或診斷為患有HER2相關癌症。如本文中所提供，HER2相關癌症包括本文中所描述及此項技術中已知的癌症。
在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體已經鑑別或診斷為患有具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體患有對 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤。在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為患有對 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤的個體。在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體可為其腫瘤具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體。在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體疑似患有HER2相關癌症。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之HER2相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣品中之 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失。HER2激酶蛋白質融合及點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 3 - 5中。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：胺基酸位置310、678、755、767、773、777或842處之點突變(例如，S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L及V842I)及/或胺基酸位置772、775、776、777及780處之插入或缺失(例如，Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP)。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失為外顯子20點突變/插入/缺失。在一些實施例中，HER2外顯子20點突變/插入/缺失為胺基酸位置773、776、777、779、780及783處之點突變(例如，V773M、G776C、G776V、G776S、V777L、V777M、S779T、P780L及S783P)及/或外顯子20插入/缺失，諸如在胺基酸位置774、775、776、777、778及780處之插入/缺失。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群之外顯子20插入：A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG及P780_Y781insGSP。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質突變/插入/缺失為選自由以下組成之群之外顯子20插入/缺失：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP或P780_Y781insGSP。在一些實施例中，使用監管機構批准(例如，FDA批准)之分析法或套組測定具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之癌症。在一些實施例中，對 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤為對一或多種HER2抑制劑抗性突變呈陽性的腫瘤。在一些實施例中，使用監管機構批准(例如，FDA批准)之分析法或套組測定具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之腫瘤。
在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體之臨床記錄表明該個體患有具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的腫瘤。亦提供用於治療個體之方法，其包括向具有指示該個體患有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的臨床記錄之個體投與治療有效量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文中所提供之方法包括對自個體獲得之樣品進行分析法以確定個體是否患有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或含量之失調。在一些此類實施例中，方法亦包括向確定患有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與治療有效量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包括經由對自個體獲得之樣品進行分析法來確定該個體患有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或含量之失調。在此類實施例中，該方法亦包括向個體投與治療有效量之式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調為 HER2基因中之一或多個點突變(例如，本文中所描述之一或多個HER2點突變中之任一者)。 HER2基因中之一或多個點突變可引起例如具有以下胺基酸取代中之一或多者的HER2蛋白質之轉譯：S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L及V842I。 HER2基因中之一或多個點突變可引起例如具有以下外顯子20胺基酸取代中之一或多者的HER2蛋白質之轉譯：V773M、G776C、G776V、G776S、V777L、V777M、S779T、P780L及S783P。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調為 HER2基因中之一或多個插入(例如，本文中所描述之一或多個HER2插入中之任一者)。 HER2基因中之一或多個插入可引起例如具有以下外顯子20插入中之一或多者之HER2蛋白質之轉譯：M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG及P780_Y781insGSP。在一些實施例中， HER2基因中之一或多個插入可引起例如具有以下外顯子20插入中之一或多者的HER2蛋白質之轉譯：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如，第二HER2抑制劑、第二式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。
在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，使用來自個體之樣品的用於測定個體是否患有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的分析法可包括例如下一代定序、免疫組織化學、螢光顯微法、分離FISH分析、南方墨點法、西方墨點法、FACS分析、北方墨點法及基於PCR之擴增(例如，RT-PCR及定量即時RT-PCR)。如此項技術中熟知的，典型地用例如至少一種經標記之核酸探針或至少一種經標記之抗體或其抗原結合片段進行分析法。分析法可使用此項技術中已知之其他偵測方法以偵測 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調(參見例如本文中所引用之參考文獻)。在一些實施例中，樣品為來自個體之生物樣品或活檢樣品(例如，石蠟包埋之活檢樣品)。在一些實施例中，個體為疑似患有HER2相關癌症之個體、具有HER2相關癌症之一或多種症狀的個體，及/或具有增加之發展HER2相關癌症之風險的個體。
在一些實施例中，可使用液體活檢(以不同方式稱為流體活檢或流體相活檢)鑑別 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。參見例如Karachialiou等人, 「Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment」, Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016。液體活檢方法可用於偵測總腫瘤負荷及/或 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。可對相對易於自個體獲得(例如，經由簡單的抽血)之生物樣品進行液體活檢且與用於偵測腫瘤負荷及/或 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的傳統方法相比，其侵襲性通常更低。在一些實施例中，液體活檢體可用於在比傳統方法更早的階段偵測 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在。在一些實施例中，用於液體活檢之生物樣品可包括血液、血漿、尿液、腦脊髓液、唾液、痰液、支氣管肺泡灌洗物、膽汁、淋巴液、囊內液、糞便、腹水及其組合。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測循環腫瘤細胞(CTC)。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測游離DNA。在一些實施例中，使用液體活檢偵測的游離DNA為來源於腫瘤細胞之循環腫瘤DNA (ctDNA)。ctDNA之分析(例如，使用敏感性偵測技術，諸如(但不限於)下一代定序(NGS)、傳統PCR、數位PCR或微陣列分析)可用於鑑別 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
亦提供一種用於抑制細胞中之EGFR活性之方法，其包含使細胞與式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。亦提供一種用於抑制細胞中之HER2活性之方法，其包含使細胞與式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。本文中亦提供一種用於抑制細胞中之EGFR及HER2活性之方法，其包含使細胞與式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，接觸為活體外的。在一些實施例中，接觸為活體內的。在一些實施例中，接觸為活體內的，其中該方法包含向攜帶具有異常EGFR活性及/或HER2活性之細胞的個體投與有效量之式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，細胞為癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為如本文中所描述之任何癌症。在一些實施例中，癌細胞為EGFR相關癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為HER2相關癌細胞。如本文中所使用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中使所指示之部分彙集在一起。舉例而言，使EGFR激酶與本文中提供之化合物「接觸」包括將本文中所提供之化合物投與具有EGFR激酶之個體或個體，諸如人類，以及例如將本文中所提供之化合物引入含有細胞或經純化之製劑之樣品中，該細胞或經純化之製劑含有EGFR激酶。
本文中亦提供一種用於抑制活體外或活體內細胞增殖之方法，該方法包含使細胞與有效量之如本文中所定義之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。
本文中亦提供一種用於增加活體外或活體內細胞死亡之方法，該方法包含使細胞與有效量之如本文中所定義之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。本文中亦提供一種用於增加個體中之腫瘤細胞死亡的方法。該方法包含向個體投與可有效增加腫瘤細胞死亡之量的有效的式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「治療有效量」意謂當向需要此類治療之個體投與時足以產生以下作用之化合物之量：(i)治療EGFR激酶相關疾病或病症或HER2激酶相關疾病或病症，(ii)緩解、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)延緩本文中所描述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀的發作。對應於此類量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量將視諸如以下因素而變化：特定化合物、疾病病狀及其嚴重程度、需要治療之個體之身分標識(例如，體重)，但仍然可由熟習此項技術者常規地確定。
當用作藥物時，式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)可以如本文中所描述之醫藥組合物的形式投與。
本文中亦提供一種用於治療患有癌症之個體之方法，其中該方法包含： (a) 測定自患有癌症且先前已被投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體獲得之樣品中之癌細胞具有一或多種EGFR抑制劑抗性突變，其中該一或多種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用先前投與該個體之該第一EGFR抑制劑進行之治療之抗性；及 (b) 以單一療法或以與另一種抗癌劑結合之形式向該個體投與治療有效量之式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中亦提供一種用於治療患有癌症之個體之方法，其中該方法包含： (a) 測定自患有癌症且先前已被投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體獲得之樣品中之癌細胞不具有一或多種EGFR抑制劑抗性突變，其中該一或多種突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用先前投與該個體之該第一EGFR抑制劑進行之治療之抗性；及 (b) 向該個體投與額外劑量之該第一EGFR抑制劑。
組合在醫學腫瘤學領域中，常規實踐為使用不同治療形式之組合來治療各患有癌症之個體。在醫學腫瘤學中，此類聯合治療或療法中之除本文中所提供之組合物以外的其他組分可為例如手術、放射療法及化學治療劑，諸如其他激酶抑制劑、信號轉導抑制劑及/或單株抗體。舉例而言，手術可為開放性手術或微創手術。因此，式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物亦可適用作癌症治療之佐劑，亦即，其可與一或多種其他療法或治療劑(例如，藉由相同或不同作用機制起作用之化學治療劑)組合使用。在一些實施例中，可在其他治療劑或其他療法之投藥之前使用式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。例如，可向有需要之個體投與一或多個劑量之式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續一段時間且接著切除至少一部分腫瘤。在一些實施例中，在切除至少一部分腫瘤之前，用一或多個劑量之式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行之治療使腫瘤尺寸(例如，腫瘤負荷)減小。在一些實施例中，可向有需要之個體投與一或多個劑量之式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續一段時間且進行一或多輪放射療法。在一些實施例中，在一或多輪放射療法之前，用一或多個劑量之式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行之治療使腫瘤尺寸(例如，腫瘤負荷)減小。
在一些實施例中，個體患有癌症(例如，局部晚期或轉移性腫瘤)，該癌症對於標準療法(例如，投與化學治療劑，諸如第一EGFR抑制劑、第一HER2抑制劑或多激酶抑制劑、免疫療法，或放射(例如，放射性碘))為難治性或不耐受的。在一些實施例中，個體患有癌症(例如，局部晚期或轉移性腫瘤)，該癌症對於先前療法(例如，投與化學治療劑，諸如第一EGFR抑制劑、第一HER2抑制劑或多激酶抑制劑、免疫療法或放射(例如放射性碘))為難治性或不耐受的。在一些實施例中，個體患有尚無標準療法之癌症(例如，局部晚期或轉移性腫瘤)。在一些實施例中，個體未曾用EGFR抑制劑進行治療。舉例而言，個體未曾用選擇性EGFR抑制劑進行治療。在一些實施例中，個體曾用EGFR抑制劑進行治療。在一些實施例中，個體未曾用HER2抑制劑進行治療。舉例而言，個體未曾用選擇性HER2抑制劑進行治療。在一些實施例中，個體曾用HER2抑制劑進行治療。在一些實施例中，個體已經歷先前療法。舉例而言，用多激酶抑制劑(MKI)、EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)、奧希替尼、吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、拉帕替尼、來那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002進行之治療。
在本文中所描述之任何方法之一些實施例中，式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)係與治療有效量之至少一種選自一或多種其他療法或治療劑(例如，化學治療劑)之其他治療劑組合投與。
其他治療劑之非限制性實例包括：其他靶向EGFR之治療劑(亦即，第一或第二EGFR抑制劑)、其他靶向HER2之治療劑(亦即，第一或第二HER2抑制劑)、靶向RAS路徑之治療劑、PARP抑制劑、其他激酶抑制劑(例如，靶向受體酪胺酸激酶之治療劑(例如，Trk抑制劑或多激酶抑制劑)、法呢基轉移酶抑制劑、信號轉導路徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡路徑之調節劑(例如，奧巴塔拉(obataclax))；細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向療法、免疫靶向藥劑，包括免疫療法及放射療法。
在一些實施例中，其他靶向EGFR之治療劑為呈現EGFR抑制活性之多激酶抑制劑。在一些實施例中，其他靶向EGFR之治療性抑制劑對EGFR激酶具有選擇性。
靶向EGFR之治療劑(例如，第一EGFR抑制劑或第二EGFR抑制劑)之非限制性實例包括EGFR選擇性抑制劑、泛HER抑制劑及抗EGFR抗體。在一些實施例中，EGFR抑制劑為共價抑制劑。在一些實施例中，靶向EGFR之治療劑為奧希替尼(osimertinib)(AZD9291、默來替尼(merelectinib)、TAGRISSOTM)、埃羅替尼(TARCEVA®)、吉非替尼(IRESSA®)、(cetuximab)(ERBITUX®)、萊西單抗(necitumumab) (PORTRAZZATM、IMC-11F8)、來那替尼(HKI-272、NERLYNX®)、拉帕替尼(TYKERB®)、帕尼單抗(panitumumab)(ABX-EGF、VECTIBIX®)、凡德他尼(vandetanib)(CAPRELSA®)、羅西替尼(rociletinib)(CO-1686)、奧莫替尼(olmutinib)(OLITATM、HM61713、BI-1482694)、納闊替尼(naquotinib)(ASP8273)、那紮替尼(nazartinib)(EGF816、NVS-816)、PF-06747775、埃克替尼(icotinib)(BPI-2009H)、阿法替尼(afatinib)(BIBW 2992、GILOTRIF®)、達可替尼(dacomitinib)(PF-00299804、PF-804、PF-299、PF-299804)、阿維替尼(avitinib)(AC0010)、AC0010MA EAI045、馬妥珠單抗(matuzumab)(EMD-7200)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)(h-R3、BIOMAb EGFR®)、紮魯目單抗(zalutumab)、MDX447、德帕土西珠單抗(depatuxizumab)(人類化mAb 806、ABT-806)、瑪汀-迪妥昔珠單抗(depatuxizumab mafodotin)(ABT-414)、ABT-806、mAb 806、卡奈替尼(canertinib)(CI-1033)、紫草素(shikonin)、紫草素衍生物(例如，脫氧紫草素、異丁醯基紫草素、乙醯基紫草素、β,β-二甲基丙烯醯基紫草素及乙醯基紫草紅(acetylalkannin))、波齊奧替尼(poziotinib)(NOV120101、HM781-36B)、AV-412、依魯替尼(ibrutinib)、WZ4002、布加替尼(brigatinib) (AP26113、ALUNBRIG®)、培利替尼(pelitinib)(EKB-569)、他索替尼(tarloxotinib)(TH-4000、PR610)、BPI-15086、Hemay022、ZN-e4、特伐替尼(tesevatinib)(KD019、XL647)、YH25448、依吡替尼(epitinib)(HMPL-813)、CK-101、MM-151、AZD3759、ZD6474、PF-06459988、瓦利替尼(varlintinib)(ASLAN001、ARRY-334543)、AP32788、HLX07、D-0316、AEE788、HS-10296、阿維替尼(avitinib)、GW572016、比咯替尼(pyrotinib)(SHR1258)、SCT200、CPGJ602、Sym004、MAb-425、莫多西單抗(Modotuximab)(TAB-H49)、弗妥昔單抗(futuximab)(992 DS)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、KL-140、RO5083945、IMGN289、JNJ-61186372、LY3164530、Sym013、AMG 595、BDTX-189、阿瓦替尼(avatinib)、迪魯普汀(Disruptin)、CL-387785、EGFRBi武裝自體T細胞及EGFR CAR-T療法。在一些實施例中，靶向EGFR之治療劑係選自奧希替尼、吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、拉帕替尼、來那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002。
其他靶向EGFR之治療劑(例如，第一EGFR抑制劑或第二EGFR抑制劑)包括WO 2019/246541；WO 2019/165385；WO 2014/176475；及US 9,029,502中所揭示之治療劑，其各自以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，其他靶向HER2之治療劑為呈現HER2抑制活性之多激酶抑制劑。在一些實施例中，其他靶向HER2之治療性抑制劑對HER2激酶具有選擇性。
靶向HER2之治療劑(例如，第一HER2抑制劑或第二HER2抑制劑)之非限制性實例包括HER2選擇性抑制劑、泛HER抑制劑及抗HER2抗體。例示性靶向HER2之治療劑包括曲妥珠單抗(例如，TRAZIMERA™、HERCEPTIN®)、帕妥珠單抗(例如，PERJETA®)、曲妥珠單抗美坦新(T-DM1或曲妥珠單抗-美坦新偶聯物，例如KADCYLA®)、拉帕替尼、KU004、來那替尼(例如，NERLYNX®)、達可替尼(例如，VIZIMPRO®)、阿法替尼(GILOTRIF®)、圖卡替尼(例如，TUKYSA™)、埃羅替尼(例如，TARCEVA®)、比咯替尼、波奇替尼、CP-724714、CUDC-101、沙匹替尼(AZD8931)、坦螺旋黴素(17-AAG)、IPI-504、PF299、培利替尼、S-222611及AEE-788。
其他靶向HER2之治療劑(例如，第一HER2抑制劑或第二HER2抑制劑)包括WO 2019/246541；WO 2019/165385；WO 2014/176475；及US 9,029,502中所揭示之治療劑，其各自以全文引用之方式併入本文中。
如本文中所使用，「靶向RAS路徑之治療劑」包括在RAS路徑中呈現任何蛋白質之失活活性(例如，激酶抑制、別位抑制、抑制二聚作用及誘導降解)的任何化合物。RAS路徑中之蛋白質之非限制性實例包括RAS-RAF-MAPK路徑或PI3K/AKT路徑中之蛋白質中之任一者，諸如RAS (例如，KRAS、HRAS及NRAS)、RAF、BRAF、MEK、ERK、PI3K、AKT及mTOR。在一些實施例中，RAS路徑調節劑可對RAS路徑中之蛋白質具有選擇性，例如，RAS路徑調節劑可對RAS具有選擇性(亦稱為RAS調節劑)。在一些實施例中，RAS調節劑為共價抑制劑。在一些實施例中，靶向RAS路徑之治療劑為「KRAS路徑調節劑」。KRAS路徑調節劑包括在KRAS路徑中呈現任何蛋白質之失活活性(例如，激酶抑制、別位抑制、抑制二聚作用及誘導降解)的任何化合物。KRAS路徑中之蛋白質之非限制性實例包括KRAS-RAF-MAPK路徑或PI3K/AKT路徑中之蛋白質中之任一者，諸如KRAS、RAF、BRAF、MEK、ERK、PI3K、AKT及mTOR。在一些實施例中，KRAS路徑調節劑可對RAS路徑中之蛋白質具有選擇性，例如，KRAS路徑調節劑可對KRAS具有選擇性(亦稱為KRAS調節劑)。在一些實施例中，KRAS調節劑為共價抑制劑。靶向KRAS之治療劑(例如，KRAS抑制劑)之非限制性實例包括BI 1701963、AMG 510、ARS-3248、ARS1620、AZD4785、SML-8-73-1、SML-10-70-1、VSA9、AA12及MRTX-849。
靶向RAS之治療劑之其他非限制性實例包括BRAF抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑及mTOR抑制劑。在一些實施例中，BRAF抑制劑為維羅非尼(vemurafenib) (ZELBORAF®)、達拉非尼(dabrafenib) (TAFINLAR®)及恩拉非尼(encorafenib) (BRAFTOVITM)、BMS-908662 (XL281)、索拉非尼(sorafenib)、LGX818、PLX3603、RAF265、RO5185426、GSK2118436、ARQ 736、GDC-0879、PLX-4720、AZ304、PLX-8394、HM95573、RO5126766、LXH254或其組合。
在一些實施例中，MEK抑制劑為曲美替尼(trametinib) (MEKINIST®、GSK1120212)、考比替尼(cobimetinib) (COTELLIC®)、貝美替尼(binimetinib) (MEKTOVI®、MEK162)、司美替尼(selumetinib) (AZD6244)、PD0325901、MSC1936369B、SHR7390、TAK-733、RO5126766、CS3006、WX-554、PD98059、CI1040 (PD184352)、寄端黴素(hypothemycin)或其組合。
在一些實施例中，ERK抑制劑為FRI-20 (ON-01060)、VTX-11e、25-OH-D3-3-BE (B3CD、溴乙醯氧基鈣二醇)、FR-180204、AEZ-131 (AEZS-131)、AEZS-136、AZ-13767370、BL-EI-001、LY-3214996、LTT-462、KO-947、KO-947、MK-8353 (SCH900353)、SCH772984、優立替尼(ulixertinib) (BVD-523)、CC-90003、GDC-0994 (RG-7482)、ASN007、FR148083、5-7-側氧基玉米赤黴醇(5-7-Oxozeaenol)、5-碘殺結核菌素(5-iodotubercidin)、GDC0994、ONC201或其組合。
在一些實施例中，PI3K抑制劑係選自布帕利塞(buparlisib) (BKM120)、阿吡利塞(alpelisib) (BYL719)、WX-037、考班昔布(copanlisib) (ALIQOPATM、BAY80-6946)、達托利塞(dactolisib) (NVP-BEZ235、BEZ-235)、他司利塞(taselisib) (GDC-0032、RG7604)、索諾昔布(sonolisib) (PX-866)、CUDC-907、PQR309、ZSTK474、SF1126、AZD8835、GDC-0077、ASN003、匹替利司(pictilisib) (GDC-0941)、皮拉昔布(pilaralisib) (XL147、SAR245408)、吉達力絲(gedatolisib) (PF-05212384、PKI-587)、塞雷利司(serabelisib) (TAK-117、MLN1117、INK 1117)、BGT-226 (NVP-BGT226)、PF-04691502、阿托昔布(apitolisib) (GDC-0980)、奧米力絲(omipalisib) (GSK2126458、GSK458)、伏他利塞(voxtalisib) (XL756、SAR245409)、AMG 511、CH5132799、GSK1059615、GDC-0084 (RG7666)、VS-5584 (SB2343)、PKI-402、渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、PI-103、利戈色替(rigosertib)、XL-765、LY2023414、SAR260301、KIN-193 (AZD-6428)、GS-9820、AMG319、GSK2636771或其組合。
在一些實施例中，AKT抑制劑係選自米替福新(miltefosine) (IMPADIVO®)、渥曼青黴素、NL-71-101、H-89、GSK690693、CCT128930、AZD5363、帕他色替(ipatasertib) (GDC-0068、RG7440)、A-674563、A-443654、AT7867、AT13148、阿瑟替布(uprosertib)、阿弗替布(afuresertib)、DC120、2-[4-(2-胺基丙-2-基)苯基]-3-苯基喹喏啉、MK-2206、依地福新(edelfosine)、米替福新(miltefosine)、哌立福新(perifosine)、芥子基磷酸膽鹼、依羅福新(erufosine)、SR13668、OSU-A9、PH-316、PHT-427、PIT-1、DM-PIT-1、曲西立濱(triciribine) (曲西立濱磷酸酯單水合物)、API-1、N-(4-(5-(3-乙醯胺基苯基)-2-(2-胺基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲基)-3-氟苯甲醯胺、ARQ092、BAY 1125976、3-側氧基-甘遂酸(3-oxo-tirucallic acid)、乳醌黴素(lactoquinomycin)、boc-Phe-乙烯基酮、哌立福新(Perifosine) (D-21266)、TCN、TCN-P、GSK2141795、ONC201或其組合。
在一些實施例中，mTOR抑制劑係選自MLN0128、AZD-2014、CC-223、AZD2014、CC-115、依維莫司(everolimus) (RAD001)、坦羅莫司(temsirolimus) (CCI-779)、地磷莫司(ridaforolimus) (AP-23573)、西羅莫司(sirolimus)(雷帕黴素(rapamycin))或其組合。
法呢基轉移酶抑制劑之非限制性實例包括洛那法尼(lonafarnib)、替吡法尼(tipifarnib)、BMS-214662、L778123、L744832及FTI-277。
在一些實施例中，化學治療劑包括蒽環黴素(anthracycline)、環磷醯胺、紫杉烷、基於鉑之藥劑、絲裂黴素(mitomycin)、吉西他濱(gemcitabine)、艾瑞布林(eribulin) (HALAVEN TM)或其組合。
紫杉烷之非限制性實例包括紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、阿布拉生(abraxane)及克癌易(taxotere)。
在一些實施例中，蒽環黴素係選自道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及其組合。
在一些實施例中，基於鉑之藥劑係選自卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)、賽特鉑(satraplatin)及其組合。
PARP抑制劑之非限制性實例包括奧拉帕尼(olaparib) (LYNPARZA®)、拉唑帕尼(talazoparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、維利帕尼(veliparib)、BGB-290 (帕米帕里pamiparib)、CEP 9722、E7016、依尼帕瑞(iniparib)、IMP4297、NOV1401、2X-121、ABT-767、RBN-2397、BMN 673、KU-0059436 (AZD2281)、BSI-201、PF-01367338、INO-1001及JPI-289。
免疫療法之非限制性實例包括免疫檢查點療法、阿特珠單抗(atezolizumab) (TECENTRIQ®)、白蛋白結合型紫杉醇。免疫檢查點療法之非限制性實例包括靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1、BTLA、LAG-3、A2AR、TIM-3、B7-H3、VISTA、IDO及其組合之抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY®)。在一些實施例中，PD-1抑制劑係選自派立珠單抗(pembrolizumab)(KEYTRUDA®)、尼沃單抗(nivolumab)(OPDIVO®)、測米匹單抗(cemiplimab)(LIBTAYO®)或其組合。在一些實施例中，PD-L1抑制劑係選自阿特珠單抗(atezolizumab)(TECENTRIQ®)、艾維路單抗(avelumab)(BAVENCIO®)、德瓦魯單抗(durvalumab)(IMFINZI®)或其組合。在一些實施例中，LAG-3抑制劑為IMP701 (LAG525)。在一些實施例中，A2AR抑制劑為CPI-444。在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453。在一些實施例中，B7-H3抑制劑為伊諾貝利圖珠單抗(enoblituzumab)。在一些實施例中，VISTA抑制劑為JNJ-61610588。在一些實施例中，IDO抑制劑為吲哚莫德(indoximod)。參見例如Marin-Acevedo等人, J Hematol Oncol. 11: 39 (2018)。 在一些實施例中，其他療法或治療劑為阿特珠單抗與白蛋白結合型紫杉醇之組合。
因此，本文中亦提供一種用於治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與用於治療癌症之醫藥組合，該醫藥組合包含供同時、分開或依序使用以用於治療癌症之(a)式( I)(例如，式 ( I - a )、 ( I - b )、 ( I - c )、 ( I - d )、 ( I - e )、 ( I - f )、 ( I - g )、 ( I - h )、 ( I - i )、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(b)其他治療劑，及(c)視情況選用之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其中式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及其他治療劑之總量可有效治療癌症。
在一些實施例中，其他治療劑包括作為癌症護理標準之上文所列舉之療法或治療劑中之任一者，其中該癌症具有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
在一些實施例中，其他治療劑包括作為癌症護理標準之上文所列舉之療法或治療劑中之任一者，其中該癌症具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
此等其他治療劑可與一或多個劑量之式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物一起作為相同或各別劑型的一部分，經由相同或不同投藥途徑及/或根據相同或不同投藥方案，根據熟習此項技術者已知的標準醫藥操作來投與。
本文中亦提供(i)用於治療有需要之個體中之癌症之醫藥組合，其包含供同時、分開或依序使用以用於治療癌症之(a)式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種其他治療劑，(例如，本文中所描述或此項技術中已知的任何例示性其他治療劑，及(c)視情況選用之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其中式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及其他治療劑之總量可有效治療癌症；(ii)包含此類組合之醫藥組合物；(iii)此類組合之用途，其係用於製備用以治療癌症之藥劑；及(iv)以供同時、分開或依序使用之組合製劑形式包含此類組合之市售封裝或產品；及用於治療有需要之個體中之癌症之方法。在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症。舉例而言，具有一或多種EGFR抑制劑抗性突變之EGFR相關癌症。在一些實施例中，癌症為HER2相關癌症。舉例而言，具有一或多種HER2抑制劑抗性突變之HER2相關癌症。
如本文中所使用，術語「醫藥組合」係指藉由混合或組合超過一種活性成分而產生的醫藥療法且包括活性成分之固定及非固定組合。術語「固定組合」意謂式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種其他治療劑(例如，化學治療劑)均以單一組合物或劑量形式同時向個體投與。術語「非固定組合」意謂式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種其他治療劑(例如，化學治療劑)調配為單獨的組合物或劑型，使得其可在不同介入時間限制下同時、並行或依序投與有需要之個體，其中此類投藥在個體體內提供有效含量之兩種或更多種化合物。此等組合亦適用於混合療法，例如投與三種或更多種活性成分。
因此，本文中亦提供用於治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與用於治療癌症之醫藥組合，該醫藥組合包含(a)式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及(b)其他治療劑，其中式 ( I )之化合物及其他治療劑係同時、分開或依序投與，其中式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他治療劑之總量可有效治療癌症。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他治療劑係以分開的劑量形式同時投與。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他治療劑係以聯合治療有效量，以分開的劑量(例如每天或間歇劑量)形式以任何順序依序投與。在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他治療劑係以組合劑量形式同時投與。在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症。舉例而言，具有一或多種EGFR抑制劑抗性突變之EGFR相關癌症。在一些實施例中，癌症為HER2相關癌症。舉例而言，具有一或多種HER2抑制劑抗性突變之HER2相關癌症。
在一些實施例中，腫瘤中存在一或多種EGFR抑制劑抗性突變可引起腫瘤對用第一EGFR抑制劑進行之治療的抗性更高。下文描述當EGFR抑制劑抗性突變引起腫瘤對用第一EGFR抑制劑進行之治療的抗性更高時適用的方法。舉例而言，本文中提供用於治療患有癌症之個體之方法，其包括：鑑別攜帶癌細胞之個體，該癌細胞具有一或多種EGFR抑制劑抗性突變；及向經鑑別之個體投與式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與第一EGFR抑制劑組合投與。亦提供用於治療經鑑別攜帶具有一或多種EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞之個體的方法，其包括向個體投與式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與第一EGFR抑制劑組合投與。在一些實施例中，一或多種EGFR抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用第一EGFR抑制劑進行之治療之抗性。在一些實施例中，一或多種EGFR抑制劑抗性突變包括 表 2a及 2b中所列舉之一或多種EGFR抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種EGFR抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置718、747、761、790、797或854處之取代(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S或T854A)。
舉例而言，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之EGFR相關癌症的方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣品中之 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之第一EGFR抑制劑，其中該第一EGFR抑制劑係選自由以下組成之群：奧希替尼、吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、拉帕替尼、來那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002。在一些實施例中，方法進一步包含(在(b)之後) (c)確定自個體獲得之樣品中之癌細胞是否具有至少一種EGFR抑制劑抗性突變；及(d)若已確定個體攜帶具有至少一種EGFR抑制劑抗性突變的癌細胞，則以單藥療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或(e)若未確定個體攜帶具有至少一種EGFR抑制劑抗性突變的癌細胞，則向個體投與額外劑量之步驟(b)中的第一EGFR抑制劑。
本文中描述當腫瘤中存在HER2活化突變時適用的方法。舉例而言，本文中提供用於治療患有癌症之個體的方法，其包括：鑑別攜帶癌細胞之個體，該等癌細胞具有一或多種HER2活化突變；及向經鑑別之個體投與式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供用於治療經鑑別攜帶具有一或多種HER2活化突變之癌細胞之個體的方法，其包括向個體投與式 ( I )之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，一或多種HER2活化突變包括 表 3 - 5中所列舉之一或多種HER2活化突變。
本文中描述當個體之腫瘤中存在活化突變(例如，HER2活化突變)時適用的方法。舉例而言，本文中提供用於治療患有癌症之個體的方法，其包括：鑑別攜帶癌細胞之個體，該等癌細胞具有一或多種HER2活化突變；及向經鑑別之個體投與式 ( I )(例如，式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - h ) 、 ( I - i ) 、 ( I - j )或 ( I - k ))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
化合物製備 本文中所揭示之化合物可使用市售起始物質、文獻中已知的化合物或易於製備之中間物，藉由使用熟習此項技術者已知或根據本文中之教示的標準合成方法及程序以多種方式製備。本文中所揭示之化合物之合成通常可藉由以下流程1來實現，其中對特定所需取代基進行修改。
用於製備有機分子及官能基轉型及操作之標準合成方法及程序可自相關科學文獻或自此項技術之標準教科書獲得。儘管不限於任一或若干個來源，但諸如以下之經典文獻為此項技術者已知的適用且公認的有機合成之參考教科書：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；Smith, M. B., March, J., March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第5版, John Wiley & Sons: New York, 2001；及Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons: New York, 1999。以下合成方法之描述係經設計以說明(但不限制)用於製備本發明之化合物之一般程序。
本文中所揭示之合成方法可容許廣泛多種官能基；因此，可使用各種經取代之起始物質。該等方法通常在整個過程結束或即將結束時提供所需最終化合物，但在某些情況下，可能需要將化合物進一步轉化成其醫藥學上可接受之鹽。
實例 1 ：合成2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 148)
Figure 02_image1079
氰基嘧啶 Int1A在存在氫氣及催化劑(例如，阮尼鎳(Raney Ni))之情況下，在極性質子性溶劑(例如，MeOH)中氫化，得到 Int1B 。使 Int1C與二氯硫化碳在經改良之肖頓-鮑曼條件(Schotten-Baumann conditions)(例如，NaHCO 3)下，在存在水/DCM之情況下反應，得到相應的硫異氰酸酯 Int1D 。在極性非質子性溶劑(例如，ACN)中，在存在之強鹼(例如，DBU)情況下，用 Int1E處理 Int1D，得到 Int1F。使 Int1F與 Int1B在加熱下，例如在120℃下，在存在脫水劑(例如，4Å分子篩)之情況下，在極性非質子性溶劑(例如，DMA)中縮合，得到 Int1G。在存在輕度氧化劑(例如，H 2O 2)之情況下，在極性質子性溶劑(例如，MeOH)中，在加熱(例如，50℃)下進行氧化性環化，得到標題化合物。
實例 2 ：合成3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 149)
Figure 02_image1081
在極性非質子性溶劑(例如，DMF)中用溴化劑(例如，PBr 3)處理 Int2A，得到相應的溴化物，在極性非質子性溶劑(例如，DMF)中藉由加熱(例如，在130℃下)，在銅催化之氯化條件下(例如，用CuCN)將其轉化成相應的氰基加合物 Int2B。在存在氫氣及催化劑(例如，阮尼鎳)之情況下，在極性質子性溶劑(例如，MeOH)中，用乙酸進行 Int2B之氫化，得到 Int2C 。 Int2C與 Int1F(來自 實例 1)在加熱(例如，120℃)下，在存在脫水劑(例如，4Å分子篩)之情況下，在極性非質子性溶劑(例如，DMA)中之縮合產生 Int2D。在存在TFA、一種輕度氧化劑(例如，H 2O 2)之情況下，在極性質子性溶劑(例如，MeOH)中，在加熱(例如，40℃)下進行氧化性環化，得到標題化合物。
實例 3：合成3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 150)
Figure 02_image1083
藉由在存在SPTS之情況下，與氰化物源(例如，KCN)一起在極性非質子性溶劑(例如，DMSO)中加熱(例如，130℃)來將 Int3A轉化成相應的氰基加合物 Int3B。在存在氫氣及催化劑(例如，Pd/C)之情況下，在極性質子性溶劑(例如，MeOH)中將 Int3B氫化，得到 Int3C 。使 Int3D與二氯硫化碳在經改良之肖頓-鮑曼條件(例如，NaHCO 3)下，在存在水/DCM之情況下反應，得到相應的硫異氰酸酯 Int3E。在存在強鹼(例如，DBU)之情況下，在極性非質子性溶劑(例如，ACN)中用 Int3F處理 Int3E，得到 Int3G。 Int3G與 Int3C在醯胺偶合條件(例如，PyBOP、DIEA)下，在極性非質子性溶劑(例如，DMF)中之縮合產生 Int3H。 Int3H在存在TFA、輕度氧化劑(例如，H 2O 2)之情況下，在極性質子性溶劑(例如，MeOH)中，在室溫下之氧化性環化產生標題化合物。
實例 4：合成3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 151)
Figure 02_image1085
在極性非質子性溶劑(例如，DMA)中，藉由Pd催化之氯化作用(例如，Zn(CN) 2、Zn、Pd 2(dba) 3、Pd(dppf)Cl 2)將 Int4A轉化成相應的氰基加合物 Int4B 。在極性質子性溶劑(例如，MeOH)中用催化劑(例如，阮尼鎳及氫氣)進行 Int4B之氫化，得到 Int4C。 Int4C與 Int3G(來自 實例 3)在醯胺偶合條件(例如，PyBOP、DIEA)下，在極性非質子性溶劑(例如，DMF)中，在0℃下之縮合產生 Int4D。在存在輕度氧化劑(例如，H 2O 2)之情況下，在極性溶劑(例如，DMSO)中，在加熱(例如，100℃)下進行氧化性環化，得到標題化合物。
實例 5：合成3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(6-(甲基胺基)-1,5-㖠啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 152)
Figure 02_image1087
在鈴木交叉偶合條件(Suzuki cross-coupling conditions)(例如，Pd(dppf)Cl 2)下，在存在弱鹼(例如，TEA)之情況下，在極性溶劑混合物(例如，DME/水)中用 Int5B處理 Int5A，得到 Int5C。用甲胺置換 Int5C中之氟，提供 Int5D，接著將其在極性非質子性溶劑(例如，DMF)中用NIS進行碘化，得到 Int5E。 Int5E與 Int5F在布克沃德條件(Buchwald conditions)(例如，Ephos、Ephos Pd G4)下，在存在鹼(例如，Cs 2CO 3)之情況下，在極性非質子性溶劑(例如，1,4-二㗁烷)中在高溫(例如，100℃)下之偶合產生標題化合物。
實例 6 ：合成3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 153)
Figure 02_image1089
在極性非質子性溶劑(例如，DMA)中，在高溫下，例如在120℃下，藉由Pd催化之氯化作用(例如，Zn(CN) 2、Pd(PPh 3) 4)將 Int6A轉化成相應的氰基加合物 Int6B。在極性非質子性溶劑(例如，THF)中，在室溫下用強還原劑(例如，LAH)進行 Int6B之還原，得到 Int6C。 Int6C與 Int3G(來自 實例 3)在加熱(例如，120℃)下，在存在脫水劑(例如，4Å分子篩)之情況下，在極性非質子性溶劑(例如，DMA)中之縮合產生 Int6D。在存在輕度氧化劑(例如，H 2O 2)之情況下，在極性質子性溶劑(例如，MeOH)中，在加熱(例如，50℃)下進行氧化性環化，得到標題化合物。
實例 7 ：合成3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 154)
Figure 02_image1091
在鈴木交叉偶合條件(例如，Pd(PPh 3) 4、K 2CO 3)下，在極性溶劑混合物(例如，二㗁烷/水)中用 Int5B處理 Int7A，得到 Int7B，將其在極性非質子性溶劑(例如，DMF)中用NIS進行碘化，得到 Int7C。 Int7C與 Int5F在布克沃德條件(例如，Ephos、Ephos Pd G4)下，在存在鹼(例如，Cs 2CO 3)之情況下，在1,4-二㗁烷中在高溫(例如，50℃)下之偶合產生標題化合物。
實例 8 ：合成4-(3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-甲基異喹啉-1 (2H)-酮 ( 化合物 155)
Figure 02_image1093
在極性非質子性溶劑(例如，DMF)中，在高溫下，例如在120℃下，藉由Pd催化之氯化作用(例如，Zn(CN) 2、Pd(PPh 3) 4)將 Int8A轉化成相應的氰基加合物 Int8B。在存在氫(例如，5 atm)之情況下，在NH 3/MeOH中，在室溫下用催化劑(例如，阮尼鎳)進行 Int8B之還原，得到 Int8C。 Int8C與 Int3G(來自實例3)在醯胺偶合條件(例如，PyBOP、DIEA)下，在極性非質子性溶劑(例如，DMF)中，在0℃下之縮合產生 Int8D。在存在輕度氧化劑(例如，H 2O 2)之情況下，在質子性溶劑中進行 Int8D之氧化性環化，得到標題化合物。
實例 9 ：合成3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(異噻唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 156)
Figure 02_image1095
在鈴木交叉偶合條件(例如，Pd(dppf)Cl 2)下，在存在弱鹼(例如，K 2CO 3)之情況下，在極性溶劑混合物(例如，1,4-二㗁烷/水)中用 Int5B處理 Int9A，得到 Int9B，將其在極性非質子性溶劑(例如，DMF)中用NIS進行碘化，得到 Int9C。 Int9C與 Int5F在布克沃德條件(例如，E-phos Pd G4)下，在存在強鹼(例如，LiHMDS)之情況下，在1,4-二㗁烷中在高溫(例如，100℃)下之偶合產生標題化合物。
實例 10 ：合成2-(苯并[c]異噻唑-3-基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 157)
Figure 02_image1097
在鈴木交叉偶合條件(例如，Pd(dppf)Cl 2)下，在存在弱鹼(例如，K 2CO 3)之情況下，在極性溶劑混合物(例如，1,4-二㗁烷/水)中用 Int5B處理 Int10A，得到 Int10B，將其在極性非質子性溶劑(例如，DMF)中用NIS進行碘化，得到 Int10C。 Int10C與 Int5F在布克沃德條件(例如，E-phos Pd G4)下，在存在鹼(例如，Cs 2CO 3)之情況下，在極性非質子性溶劑(例如，1,4-二㗁烷)中在高溫(例如，100℃)下之偶合產生標題化合物。
實例 11 ：合成3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 158)
Figure 02_image1099
藉由在光延條件(Mitsunobu conditions)(例如，PPh 3/DIAD)下，在極性非質子性溶劑(例如，THF)中用對甲氧基苯甲醇進行處理來對 Int11A進行PMB保護，得到 Int11B，其在極性非質子性溶劑(例如，DMF)中，在高溫(例如，60℃)下用氰化物源(例如，KCN)經由SNAr進行氰化。 Int11C在存在催化性Pd (例如，Pd/C)之情況下，在氫氣氛圍下，在極性質子性溶劑(例如，MeOH)中之氫化產生 Int11D。 Int11D與 Int3G(來自實例3)在醯胺偶合條件(例如，PyBOP、DIEA)下，在極性非質子性溶劑(例如，DMF)中，在室溫下之縮合產生 Int11E。在存在輕度氧化劑(例如，H 2O 2)之情況下，在極性非質子性溶劑(例如，DMSO)，在加熱(例如，100℃)下進行 Int11E之氧化性環化，得到 Int11F，用強酸(例如，TFA)脫除其保護基，得到標題化合物。
實例 12 ：合成3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-苯基吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 159)
Figure 02_image1101
在鈴木交叉偶合條件(例如，Pd(dppf)Cl 2)下，在存在弱鹼(例如，K 2CO 3)之情況下，在極性溶劑混合物(例如，1,4-二㗁烷/水)中用 Int5B處理 Int12A，得到 Int12B，將其在極性非質子性溶劑(例如，DMF)中用NIS進行碘化，得到 Int12C。 Int12C與 Int5F在布克沃德條件(例如，E-phos Pd G4)下，在存在鹼(例如，Cs 2CO 3)之情況下，在極性非質子性溶劑(例如，1,4-二㗁烷)中在高溫(例如，100℃)下之偶合產生標題化合物。
實例 13 ：合成1-丙烯醯基-3'-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2'-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-5',6'-二氫螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮 ( 化合物 160)
Figure 02_image1103
在存在原甲酸酯(例如，原甲酸三乙酯)之情況下，在極性質子性溶劑(例如，EtOH)中，在高溫(例如，78℃)下使市售 Int13A與米氏酸(米氏酸) Int13B縮合，得到 Int13C。在高溫下，在高沸點溶劑(例如，Dowtherm)中在220℃下進行 Int13C之環化，接著用三氟甲磺酸酐處理所得酚，得到 Int13D。 Int13D與 Int13E在赫克條件(Heck conditions)(例如，Pd(OAc) 2及dppp)下，在存在弱鹼(例如，TEA)之情況下，在加熱下，例如在80℃下，在極性非質子性溶劑(例如，DMF、DMA)中之偶合產生 Int13F。在鹵化溶劑(例如，DCM)中，在低溫(例如，0℃)下用溴化劑(例如，NBS)進行 Int13F之溴化，得到 Int13G。藉由在存在NH 4OAc之情況下，在極性質子性溶劑(例如，EtOH)中在室溫下用 Int13H處理 Int13G來進行串聯烷化/環化，得到吡咯 Int13I。在鹵化溶劑(例如，DCM)中，用溴化劑(例如，NBS)進行 Int13I之溴化，得到 Int13J，使其與 Int5F在布克沃德條件(例如，Pd 3(dba) 2、Xphos)下，在存在鹼(例如，Cs 2CO 3)之情況下，在高沸點非質子性溶劑(例如，甲苯)中，在高溫(例如，110℃)下偶合，得到 Int13K。用強酸(例如，TFA或HCl)脫除 Int13K之保護基，接著用丙烯酸酐處理，得到標題化合物。
實例 14 ：合成1-丙烯醯基-2'-(2-胺基嘧啶-4-基)-3'-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-5',6'-二氫螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮 ( 化合物 162)
Figure 02_image1105
使市售 Int14A與市售 Int14B在施蒂勒條件(Stille conditions)(例如，Pd(dppf)Cl 2)下，在極性非質子性溶劑(例如，DMF)中，在適度加熱下偶合，得到 Int14C。在極性質子性溶劑混合物(例如，THF-水)中，用溴化劑(例如，NBS)處理 Int14C，得到 Int14D。藉由在存在NH 4OAc之情況下，在極性質子性溶劑(例如，EtOH)中在室溫下用 Int13H處理 Int14D來進行串聯烷化/環化，得到吡咯 Int14E。在鹵化溶劑(例如，DCM)中，在低溫(例如，0℃)下用溴化劑(例如，NBS)處理 Int14E，得到 Int14F，使其與 Int5F在布克沃德條件(例如，Pd 3(dba) 2、Xphos)下，在存在鹼(例如，Cs 2CO 3)之情況下，在高沸點非質子性溶劑(例如，甲苯)中，在高溫(例如，110℃)下偶合，得到 Int14G。用強酸(例如，TFA或HCl)脫除 Int14G之保護基，接著用丙烯酸酐處理，得到標題化合物。
實例 15 ：合成1-丙烯醯基-2'-(2-胺基嘧啶-4-基)-3'-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-5',6'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮 ( 化合物 163)
Figure 02_image1107
在存在強鹼(例如，LiHMDS)之情況下，在極性非質子性溶劑(例如，THF)中，在低溫(例如，-78℃)下進行 Int15A與 Int15B之反應，接著在存在弱鹼(例如，Cs 2CO 3)之情況下，在極性非質子性溶劑(例如，DMF)中，在低溫(例如，0℃至室溫)下用MeI進行甲基化，得到 Int15C。在存在催化劑(例如，皮爾曼催化劑(Pearlman's catalysts)Pd(OH) 2)之情況下，在氫氣氛圍下，在極性質子性溶劑(例如，EtOH)中，在室溫下進行 Int15C之氫化，得到 Int15D。經由在極性質子性溶劑(例如，EtOH)中，在高溫(例如，45℃)下，經若干小時相繼用 Int15E(4-甲氧基苯甲醛)及適當還原劑(例如，NaCNBH 3)處理 Int15D來用PMB基團進行胺之保護，得到 Int15F。在標準醯化條件(例如，吡啶、DMAP)下，在極性非質子性溶劑(例如，DCM)中，在低溫(例如，0℃)下用 Int15G處理 Int15F，得到 Int15H。在甲醇中，在高溫(例如，60℃)下經若干小時用NaOMe進行 Int15H之狄克曼環化(Dieckmann cyclization)，接著進行脫羧基，得到 Int15I。藉由在存在NH 4OAc之情況下，在極性質子性溶劑(例如，EtOH)中在室溫下用 Int14D處理 Int15I來進行串聯烷化/環化，得到吡咯 Int15J。在鹵化溶劑(例如，DCM)中，在低溫(例如，0℃)下用溴化劑(例如，NBS)處理 Int15J，得到 Int15K，使其與 Int5F在布克沃德條件(例如，Pd 3(dba) 2、Xphos)下，在存在鹼(例如，Cs 2CO 3)之情況下，在高沸點非質子性溶劑(例如，甲苯)中，在高溫(例如，110℃)下偶合，得到 Int15L。藉由在高沸點溶劑(例如，1,3-二甲苯)中，在微波中進行高溫加熱(例如，140℃)，經由BOC及PMB保護基之熱分解來脫除 Int15L之保護基，接著在經改良之肖頓-鮑曼條件(例如，TEA)下，在存在水/THF之情況下，在低溫(例如，0℃)下用丙烯酸酐處理，得到標題化合物。
實例 16.(S)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 744)
Figure 02_image1109
在0℃下在氮氣氛圍下，向6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-醇(2.0 g，11.4 mmol，1.0當量)於DMF (39.0 mL，504 mmol，44.4當量)中之經攪拌之混合物中逐份添加PBr3 (1.1 mL，11.6 mmol，1.0當量)。將所得混合物在45℃下再攪拌1小時。將所得混合物冷卻至室溫。濾出沈澱物且用乙醚(100 mL)洗滌。向濾餅中添加水(50 mL)及NaOH (100 mL，1 M)，接著用DCM (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×70 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用EtO/AcPE (5%至60%)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之8-溴-2-甲氧基-1,5-㖠啶(1.5 g，46.0%)。
LC-MS: M+H實驗值: 239.0。
Figure 02_image1111
在環境溫度下，向用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之250 mL圓底燒瓶中添加8-溴-2-甲氧基-1,5-㖠啶(5.0 g，20.9 mmol，1.0當量)、DMF (60 mL)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(9.06 g，25.1 mmol，1.2當量)及Pd(PPh 3) 4(2.42 g，2.09 mmol，0.10當量)。將所得混合物在100℃下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應過程。將反應物冷卻至室溫且接著藉由添加EA (300 mL)來稀釋。所得溶液用鹽水(3×200 mL)洗滌且合併有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾且將濾液在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(0-8%)一起施用於矽膠管柱層析。得到呈黃色固體狀之8-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基-1,5-㖠啶(4.3 g，93.9%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 231.1。
Figure 02_image1113
在環境溫度下向8 mL小瓶中添加8-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基-1,5-㖠啶(1.0 g，4.34 mmol，1.0當量)、THF (15 mL)、水(1.5 mL)及NBS (0.77 g，4.34 mmol，1.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。藉由LCMS監測反應過程。接著藉由添加DCM (80 mL)來稀釋反應物。所得溶液用NaHCO 3水溶液(pH = 8) (3×50 mL)洗滌且合併有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾且將濾液在真空中濃縮至乾燥。得到棕色固體(1.0 g，粗物質)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 281.0。
Figure 02_image1115
在環境溫度下向250 mL圓底燒瓶中添加5-(2-氟乙基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，6.28 mmol，1.0當量)、EtOH (40 mL)、2-溴-1-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)乙酮(1.77 g，6.30 mmol，1.0當量)及NH 4OAc (4.84 g，62.8 mmol，10.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時且接著在50℃下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應過程。LCM展示62%所需產物。接著藉由添加EA (300 mL)來稀釋反應物。所得溶液用鹽水(2×80 mL)萃取且合併有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾且將濾液在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(10/1)一起施用於矽膠管柱層析。得到呈淺黃色固體狀之7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(390 mg，18.2%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 341.1。
Figure 02_image1117
在環境溫度下向50 mL圓底燒瓶中添加7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370 mg，1.09 mmol，1.0當量)、DMF (10 mL)及NIS (318 mg，1.41 mmol，1.30當量)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應過程。LCMS展示80%所需產物。接著藉由添加EA (150 mL)來稀釋反應物。所得溶液用鹽水(3×70 mL)洗滌且合併有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾且將濾液在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(10/1)一起施用於矽膠管柱層析。得到呈黃色固體狀之7-(2-氟乙基)-3-碘基-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(254 mg，50.1%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 467.0。
Figure 02_image1119
在環境溫度下向用氮氣之惰性氛圍吹掃及維持之8 mL小瓶中添加7-(2-氟乙基)-3-碘基-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(239 mg，0.513 mmol，1.0當量)、DMF (10 mL)、3-氯-2-甲氧基苯胺(88.9 mg，0.564 mmol，1.1當量)、Ephos Pd G4 (188.3 mg，0.205 mmol，0.4當量)、Ephos (109.7 mg，0.205 mmol，0.4當量)及Cs 2CO 3(501 mg，1.54 mmol，3.0當量)。將所得混合物在50℃下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應過程。接著藉由添加EA (150 mL)來稀釋反應物。所得溶液用鹽水(3×80 mL)洗滌且合併有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾且將濾液在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物與一起二氯甲烷/甲醇(10/1)施用於矽膠管柱層析。得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(240 mg，94.4%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 496.1。
Figure 02_image1121
藉由對掌性製備型HPLC純化240 mg 3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。將所收集之溶離份合併且在真空中濃縮。將殘餘物凍乾，得到呈黃色固體狀之(S)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(假設) (57.9 mg，0.038 mmol，48.3%產率)。 LC-MS: (M+H) +實驗值: 496.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) 12.17 (s, 1H), 8.59 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.76-6.61 (m, 2H), 6.17 (dd, J= 7.5, 2.2 Hz, 1H), 4.79-4.43 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.69-3.51 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.24-1.96 (m, 2H)。
實例 17.(R)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 745)
Figure 02_image1123
藉由對掌性製備型HPLC純化240 mg 3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。將所收集之溶離份合併且在真空中濃縮。將殘餘物凍乾，得到呈黃色固體狀之(R)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-7-(2-氟乙基)-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(假設) (65.0 mg，54.2%產率)。 LC-MS: (M+H) +實驗值: 496.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.17 (s, 1H), 8.59 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.76-6.61 (m, 2H), 6.17 (dd, J= 7.5, 2.2 Hz, 1H), 4.79-4.62 (m, 1H), 4.62-4.43 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.33-3.14 (m, 2H), 2.24-1.96 (m, 2H)。
實例 18.3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-5',6'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 777)
Figure 02_image1125
在0℃下向(767.46 mg，13.213 mmol，1.5當量)於THF (10 mL)中之溶液中環丙醇添加NaH (704.67 mg，17.618 mmol，2當量，60%)。將混合物攪拌15分鐘。添加8-溴-2-氟-1,5-㖠啶(2 g，8.809 mmol，1.00當量)且將混合物升溫至RT且攪拌2小時。反應混合物用水淬滅且用DCM (3×25 mL)萃取。水層用EtOAc (3×10 mL)萃取。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之8-溴-2-環丙氧基-1,5-㖠啶(1.7 g，72.79%)。
LC-MS: M+H實驗值: 282。
Figure 02_image1127
在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1,5-㖠啶(1 g，3.557 mmol，1.00當量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.54 g，4.268 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Pd(PPh 3) 4(0.62 g，0.534 mmol，0.15當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。水層用EtOAc (3×10 mL)萃取。用PE/EA (1:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之8-(1-乙氧基乙烯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1,5-㖠啶(780 mg，80.52%)。 LC-MS: (M+H) +實驗值: 273。
Figure 02_image1129
在室溫下在氮氣氛圍下向8-(1-乙氧基乙烯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1,5-㖠啶(765 mg，2.809 mmol，1.00當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NBS (500.02 mg，2.809 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。水層用EtOAc (3×10 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之2-溴-1-[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1,5-㖠啶-4-基]乙酮(720 mg，79.31%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 324。
Figure 02_image1131
在室溫下在氮氣氛圍下向5-氮雜螺[2.5]辛烷-6,8-二酮(10 mg，0.072 mmol，1.00當量)及AcONH 4(33.24 mg，0.432 mmol，6當量)於EtOH (1 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加2-溴-1-[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1,5-㖠啶-4-基]乙酮(34.83 mg，0.108 mmol，1.5當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。水層用EtOAc (3×10 mL)萃取。用PE/EA (1:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2'-[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-5',6'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(1.2 g，42.67%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 363。
Figure 02_image1133
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-5',6'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(900 mg，2.484 mmol，1.00當量)於DMF (15 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加NIS (558.75 mg，2.484 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。水層用EtOAc (3×10 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈棕色固體狀之3'-碘基-2'-[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-5',6'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(870 mg，71.74%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 489。
Figure 02_image1135
在室溫下在氮氣氛圍下向3'-碘基-2'-[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-5',6'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(50 mg，0.102 mmol，1當量)及Cs 2CO 3(66.73 mg，0.204 mmol，2當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加3-氯-2-甲氧基苯胺(19.37 mg，0.122 mmol，1.2當量)及EPhos (10.95 mg，0.020 mmol，0.2當量)及EPhos Pd G4 (9.41 mg，0.010 mmol，0.1當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。水層用EtOAc (3×10 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下，藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-5',6'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(6.1 mg，11.50%)：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 11.57 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 1.38 (s, 4H), 1.28 (s, 1H)。
實例 19.3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[㗁烷-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 778)
Figure 02_image1137
在氮氣下，向冷卻至-20℃之2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(40 g，187.588 mmol，1.00當量)於無水THF (600 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (188.33 g，1125.528 mmol，6當量) (0.47 Ml，於THF中之1 M溶液)。在攪拌20分鐘之後，添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(174.02 g，750.352 mmol，4當量)且將溶液在-20℃下攪拌5小時。用5% KHSO 4水溶液將混合物中和至pH 7。水層用DCM (5×1000 mL)萃取。收集之有機層用水洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3,5-二側氧基-9-氧-2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸三級丁酯(5 g，9.41%)：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: M+H實驗值: 284。
Figure 02_image1139
將3,5-二側氧基-9-氧-2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲三級丁酸酯(1.2 g，4.235 mmol，1.00當量)及氯乙醛(0.83 g，4.235 mmol，1當量)、NH 4OAc (8.16 g，105.875 mmol，25當量)於EtOH (12 mL，206.562 mmol，48.77當量)中之溶液在80℃下攪拌24小時。水層用EA (3×200 mL)萃取。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5',6'-二氫-1'H-螺[㗁烷-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(600 mg，68.69%)：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 207。
Figure 02_image1141
向5',6'-二氫-1'H-螺[㗁烷-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(285 mg，1.382 mmol，1.00當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(701.81 mg，2.764 mmol，2當量)於二㗁烷(5 mL，59.020 mmol，42.71當量)中之溶液中添加4,4'-二-三級丁基-2,2'-二吡啶基(22.25 mg，0.083 mmol，0.06當量)及(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(27.48 mg，0.041 mmol，0.03當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜之後，在減壓下濃縮所得混合物。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 333。
Figure 02_image1143
向2'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[㗁烷-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(1.1 g，3.311 mmol，1.00當量)及3-氟-4-碘基吡啶(0.81 g，3.642 mmol，1.1當量)於二㗁烷(15 mL，177.061 mmol，53.47當量)中之溶液中添加K 2CO 3(1.37 g，9.933 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(0.24 g，0.331 mmol，0.1當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時之後，在減壓下濃縮所得混合物。水層用EA (8×100 mL)萃取。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[㗁烷-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(280 mg，28.06%)：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 302。
Figure 02_image1145
將2'-(3-羥基吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[㗁烷-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(220 mg，0.735 mmol，1.00當量)及(碘基胺基)硫基(127.13 mg，0.735 mmol，1當量)於DMF (5 mL，64.609 mmol，87.91當量)中之溶液在室溫下攪拌1小時。水層用EA (8×100 mL)萃取。得到呈棕色油狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[㗁烷-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(310 mg，98.73%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 428。
Figure 02_image1147
向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[㗁烷-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(200 mg，0.468 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(88.54 mg，0.562 mmol，1.2當量)於DMF (8 mL，103.374 mmol，220.82當量)中之溶液中添加Cs 2CO 3(305.06 mg，0.936 mmol，2當量)、Ephos (50.07 mg，0.094 mmol，0.2當量)及EPhos Pd G4 (43.00 mg，0.047 mmol，0.1當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時之後，在減壓下濃縮所得混合物。水層用EA (5×50 mL)萃取。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[㗁烷-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(24.4 mg，11.32%)：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 457。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 6.09 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 5H), 3.61 - 3.47 (m, 4H), 2.13 (td, J = 13.0, 4.8 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 13.3 Hz, 2H)。
實例 20.3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 748)
Figure 02_image1149
在0℃下在氮氣氛圍下向3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(4 g，22.024 mmol，1當量)及Et3N (6.68 g，66.072 mmol，3當量)於DCM (50 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加3-氯-3-側氧基丙酸甲酯(3 g，22.024 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。所得混合物用CH 2Cl 2(2×250 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。得到呈淺黃色油狀之3-[(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)甲基]氧雜環丁烷-3-甲酸甲酯(5 g，92.58%)。
LC-MS: M+H實驗值: 246。
Figure 02_image1151
在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)甲基]氧雜環丁烷-3-甲酸甲酯(5 g，20.389 mmol，1當量)於含MeOH (20 mL)之甲苯(30 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加MeONa (2.20 g，40.778 mmol，2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將混合物酸化至pH 7。在真空中濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之7,9-二側氧基-2-氧-6-氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸甲酯(2 g，46.01%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 214。
Figure 02_image1153
將7,9-二側氧基-2-氧-6-氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸甲酯(2 g，9.381 mmol，1當量)及H 2O (2 mL)於MeCN (20 mL)中之混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之2-氧-6-氮雜螺[3.5]壬烷-7,9-二酮(1.4 g，96.18%)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: (M+H) +實驗值156。
Figure 02_image1155
在室溫下在氮氣氛圍下向2-氧-6-氮雜螺[3.5]壬烷-7,9-二酮(1.4 g，9.023 mmol，1當量)及2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(1.97 g，9.023 mmol，1當量)於EtOH (15 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加EtOAc (3.18 g，36.092 mmol，4當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。所得混合物用EtOAc (2×150 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(150 mg，6.08%)：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 274。
Figure 02_image1157
在0℃下在氮氣氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(150 mg，0.549 mmol，1.00當量)於DMF (3 mL)中之經攪拌之混合物中緩慢地添加NIS (123.50 mg，0.549 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(65 mg，29.67%)：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 400。
Figure 02_image1159
在室溫下向2 mL密封管中添加2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(60 mg，0.150 mmol，1.00當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(28.43 mg，0.180 mmol，1.2當量)、Ephos Pd G4 (20.71 mg，0.022 mmol，0.15當量)、Ephos (24.12 mg，0.045 mmol，0.3當量)、Cs 2CO 3(97.95 mg，0.300 mmol，2當量)及DMF (2 mL)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(11.1 mg，17.03%)：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10%至60%梯度，15 min。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.51 (d, 2H), 4.96 (d, 2H), 6.11 (dd, 1H), 6.55 - 6.70 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 2H), 8.38 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 12.12 (s, 1H)。
實例 21.3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯( 化合物 490)
Figure 02_image1161
在0℃下在氮氣氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(200 mg，0.735 mmol，1.00當量)及TEA (222.98 mg，2.205 mmol，3當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加氯甲酸甲酯(83.29 mg，0.882 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。在0℃下藉由添加水來淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯(120 mg，49.46%)：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，10%至30%梯度，30 min；偵測器，UV 220 nm。
LC-MS: M+H實驗值: 331。
Figure 02_image1163
在室溫下在氮氣氛圍下將2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯(140 mg，0.424 mmol，1.00當量)及NIS (104.89 mg，0.466 mmol，1.1當量)於DMF (3 mL)中之混合物攪拌隔夜。用水洗滌所得混合物。所得混合物用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯(66 mg，34.13%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 457。
Figure 02_image1165
將2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯(60 mg，0.132 mmol，1.00當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(31.09 mg，0.198 mmol，1.5當量)、Ephos Pd G4 (12.08 mg，0.013 mmol，0.1當量)、Ephos (14.07 mg，0.026 mmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(128.55 mg，0.396 mmol，3當量)於DMF (2 mL)中之混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。用水洗滌所得混合物。所得混合物用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯(27 mg，42.25%)：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度，30 min；偵測器，UV 254 nm。 LC-MS: (M+H) +實驗值: 486。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.27 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 19.8 Hz, 5H), 3.74 (d, J = 16.8 Hz, 5H)。
實例 22.(3S)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲醯胺 ( 化合物 500)
Figure 02_image1167
在室溫下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(1 g，3.493 mmol，1當量)及N-甲基胺甲醯氯(0.33 g，3.493 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加TEA (2.43 mL，17.465 mmol，5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲醯胺(500 mg，41.69%)：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，10%至100%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
Figure 02_image1169
在室溫下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲醯胺(400 mg，1.165 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加NIS (262.10 mg，1.165 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮所得混合物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-N-甲基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲醯胺(260 mg，47.56%)：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，10%至100%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
Figure 02_image1171
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-N-甲基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲醯胺(100 mg，0.213 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(33.58 mg，0.213 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Cs 2CO 3(138.87 mg，0.426 mmol，2當量)、Ephos (22.79 mg，0.043 mmol，0.2當量)及EPhos Pd G4 (78.30 mg，0.085 mmol，0.4當量)。在50℃下在氮氣氛圍下將所得混合物攪拌2小時。在真空中濃縮所得混合物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，0%至100%梯度，20 min；偵測器，UV 254 nm。在以下條件(管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：30% B至30% B，17 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：7.27；RT2(min)：13.92；樣品溶劑：ETOH:DCM=1:1；注入體積：1 mL；運作次數：8)下藉由製備型HPLC純化粗產物(100 mg)，得到呈白色固體狀之(3S)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲醯胺(39.1 mg，33.35%)。
LC-MS: M+H實驗值: 499。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.71 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 4H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 12.9, 7.8, 5.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H)。
實例 23.(3R)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲醯胺 ( 化合物 499)
Figure 02_image1173
在室溫下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(1 g，3.493 mmol，1當量)及N-甲基胺甲醯氯(0.33 g，3.493 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加TEA (2.43 mL，17.465 mmol，5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲醯胺(500 mg，41.69%)：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，10%至100%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
Figure 02_image1175
在室溫下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲醯胺(400 mg，1.165 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加NIS (262.10 mg，1.165 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮所得混合物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-N-甲基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲醯胺(260 mg，47.56%)：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，10%至100%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
Figure 02_image1177
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-N-甲基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲醯胺(100 mg，0.213 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(33.58 mg，0.213 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Cs2CO3 (138.87 mg，0.426 mmol，2當量)、Ephos (22.79 mg，0.043 mmol，0.2當量)及EPhos Pd G4 (78.30 mg，0.085 mmol，0.4當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。在真空中濃縮所得混合物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，0%至100%梯度，20 min；偵測器，UV 254 nm。在以下條件(管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：30% B至30% B，17 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：7.27；RT2(min)：13.92；樣品溶劑：ETOH:DCM=1:1；注入體積：1 mL；運作次數：8)下藉由製備型HPLC純化粗產物(100 mg)，得到呈白色固體狀之(3R)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲醯胺(24.8 mg，23.11%)。
LC-MS: M+H實驗值: 499。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.1, 5.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 4H), 3.42 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 13.0, 7.9, 4.9 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H)。
實例 24.(3R)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯( 化合物 498)
Figure 02_image1179
向8,10-二側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(3 g，11.181 mmol，1當量)及2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(2.44 g，11.181 mmol，1當量)於EtOH (20 mL)中之經攪拌之混合物中添加NH 4OAc (3.45 g，44.724 mmol，4當量)。將所得混合物在50℃下攪拌2小時。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，10%至100%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(3.4 g，78.69%)。
LC-MS: M+H實驗值: 387.2。
Figure 02_image1181
在室溫下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(3 g，7.763 mmol，1當量)之經攪拌之混合物中逐份添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(50 mL)。將最終反應混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。用水(2×10 mL)洗滌反應混合物。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(2.5 g，112.47%)。
LC-MS: M+H實驗值: 273.1。
Figure 02_image1183
在0℃下在氮氣氛圍下將2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(500 mg，1.746 mmol，1.00當量)於DCM (10 mL)中之溶液用TEA (530.14 mg，5.238 mmol，3當量)洗滌30分鐘，接著在室溫下逐份添加氯甲酸甲酯(165.01 mg，1.746 mmol，1當量)。將最終反應混合物攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物。水層用DCM (3×20 mL)萃取。在真空中濃縮合併之有機相，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯(360 mg，59.87%)。
LC-MS: M+H實驗值: 345.1。
Figure 02_image1185
在室溫下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯(350 mg，1.016 mmol，1.00當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (274.41 mg，1.219 mmol，1.2當量)。將最終反應混合物在室溫下攪拌3小時。所得混合物用EA (3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈棕黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯(335 mg，70.09%)。
LC-MS: M+H實驗值: 471.0。
Figure 02_image1187
在N 2氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯(310 mg，0.659 mmol，1.00當量)、Ephos Pd G4 (60.55 mg，0.066 mmol，0.1當量)及EPhos (70.51 mg，0.132 mmol，0.2當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌之溶液中添加Cs 2CO 3(429.58 mg，1.318 mmol，2當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(124.67 mg，0.791 mmol，1.2當量)。將最終反應混合物在50℃下攪拌5小時。藉由過濾來收集沈澱之固體且用MeOH (3×1 mL)洗滌。在以下條件(管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B，23 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：12.71；RT2(min)：19.13；樣品溶劑：ETOH:DCM=1:1；注入體積：0.8 mL；運作次數：6)下藉由製備型對掌性HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之(3R)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯(25.1 mg，7.57%)。
LC-MS: (M+H)實驗值: 500.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.44 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.08 (s, 1H)。
實例 25.(3S)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯( 化合物 497)
Figure 02_image1189
向8,10-二側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(3 g，11.181 mmol，1當量)及2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(2.44 g，11.181 mmol，1當量)於EtOH (20 mL)中之經攪拌之混合物中添加NH 4OAc (3.45 g，44.724 mmol，4當量)。將所得混合物在50℃下攪拌2小時。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，10%至100%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(3.4 g，78.69%)。
LC-MS: M+H實驗值: 387.2。
Figure 02_image1191
在室溫下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(3 g，7.763 mmol，1當量)之經攪拌之混合物中逐份添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(50 mL)。將最終反應混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。用水(2×10 mL)洗滌反應混合物。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(2.5 g，112.47%)。
LC-MS: M+H實驗值: 273.1。
Figure 02_image1193
在0℃下在氮氣氛圍下將2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(500 mg，1.746 mmol，1.00當量)於DCM (10 mL)中之溶液用TEA (530.14 mg，5.238 mmol，3當量)洗滌30分鐘，接著在室溫下逐份添加氯甲酸甲酯(165.01 mg，1.746 mmol，1當量)。將反應混合物攪拌1小時，接著在真空中濃縮。水層用DCM (3×20 mL)萃取。在真空中濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯(360 mg，59.87%)。
LC-MS: M+H實驗值: 345.1。
Figure 02_image1195
在室溫下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯(350 mg，1.016 mmol，1.00當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (274.41 mg，1.219 mmol，1.2當量)。將最終反應混合物在室溫下攪拌3小時。所得混合物用EA (3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈棕黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯(335 mg，70.09%)。
LC-MS: M+H實驗值: 471.0。
Figure 02_image1197
在N 2氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯(310 mg，0.659 mmol，1.00當量)、Ephos Pd G4 (60.55 mg，0.066 mmol，0.1當量)及EPhos (70.51 mg，0.132 mmol，0.2當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌之溶液中添加Cs 2CO 3(429.58 mg，1.318 mmol，2當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(124.67 mg，0.791 mmol，1.2當量)。將最終反應混合物在50℃下攪拌5小時。藉由過濾來收集沈澱之固體且用MeOH (3×1 mL)洗滌。在以下條件(管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B，23 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：12.71；RT2(min)：19.13；樣品溶劑：ETOH:DCM=1:1；注入體積：0.8 mL；運作次數：6)下藉由製備型對掌性HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之(3S)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[吡咯啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯(25.7 mg，7.74%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 500.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.44 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.08 (s, 1H)。
實例 263'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-1-(2,2-二氟乙基)-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 519)
Figure 02_image1199
將7,9-二側氧基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(500 mg，1.966 mmol，1.00當量)及NH 4OAc (606.27 mg，7.864 mmol，4當量)於EtOH (10 mL)中之混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。用水洗滌所得混合物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水洗滌。得到呈白色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(470 mg，64.19%)。
LC-MS: M+H實驗值: 373。
Figure 02_image1201
將2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.806 mmol，1.00當量)及NIS (199.37 mg，0.887 mmol，1.1當量)於DMF (6 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。用水洗滌所得混合物。所得混合物用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度，30 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈白色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(300 mg，74.73%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 499。
Figure 02_image1203
將2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.602 mmol，1.00當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(142.32 mg，0.903 mmol，1.5當量)、Ephos Pd G4 (55.30 mg，0.060 mmol，0.1當量)、Ephos (64.39 mg，0.120 mmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(588.48 mg，1.806 mmol，3當量)於DMF (6 mL)中之混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。用水洗滌所得混合物。所得混合物用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度，30 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈白色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(300 mg，94.38%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 528。
Figure 02_image1205
將3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.568 mmol，1.00當量)於含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(6 mL)中之混合物在室溫下在大氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。混合物用飽和NaHCO 3(水溶液)鹼化至pH 8。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水洗滌。粗產物/所得混合物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。得到呈棕色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(200 mg，82.27%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 428。
Figure 02_image1207
將3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(200 mg，0.467 mmol，1當量)、1,1-二氟-2-碘乙烷(107.67 mg，0.560 mmol，1.2當量)及DIEA (181.24 mg，1.401 mmol，3當量)於MeCN (4 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。用水洗滌所得混合物。所得混合物用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度，30 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈淺黃色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-1-(2,2-二氟乙基)-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(50 mg，21.64%)。 LC-MS: (M+H) +實驗值: 492。 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.3, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 6.7, 5.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.48 (m, 2H), 6.27 - 5.77 (m, 2H), 4.03 - 3.79 (m, 9H), 3.36 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 3.7 Hz, 1H)。
實例 27.(6S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 508)
Figure 02_image1209
在室溫下在氮氣氛圍下向三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(12.04 g，33.326 mmol，2.0當量)及8-溴-2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(4 g，16.663 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加PPh 3(2.19 g，8.332 mmol，0.5當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。用水洗滌所得混合物。所得混合物用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (5:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之8-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(3.2 g，83.05%)。
LC-MS: M+H實驗值: 232。
Figure 02_image1211
在室溫下在大氣氛圍下向8-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(3 g，12.973 mmol，1.00當量)於THF (25 mL)及H 2O (5 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NBS (2.31 g，12.973 mmol，1.0當量)。將所得混合物在50℃下在大氣氛圍下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。用PE/EA (7:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-溴-1-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}乙酮(2.6 g，71.05%)。
LC-MS: M+H實驗值: 282。
Figure 02_image1213
在室溫下在氮氣氛圍下向2-溴-1-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}乙酮(1 g，3.545 mmol，1.0當量)及6-(三氟甲基)哌啶-2,4-二酮(0.71 g，3.900 mmol，1.1當量)於EtOH (15 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NH 4OAc (1.37 g，17.725 mmol，5.0當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌6小時。用水洗滌所得混合物。水層用EtOAc (3×30 mL)萃取。用PE/EA (1:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(850 mg，66.00%)。
LC-MS: M+H實驗值: 364。
Figure 02_image1215
在室溫下在大氣氛圍下向2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500 mg，1.376 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (340.60 mg，1.514 mmol，1.1當量)。將所得混合物在50℃下在大氣氛圍下攪拌2小時。用水洗滌所得混合物。所得混合物用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (40:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-碘基-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(450 mg，66.84%)。
LC-MS: M+H實驗值: 490。
Figure 02_image1217
在室溫下在氮氣氛圍下向3-碘基-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40 mg，0.082 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(25.77 mg，0.164 mmol，2.0當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加EPhos (21.86 mg，0.041 mmol，0.5當量)、Ephos Pd G4 (37.55 mg，0.041 mmol，0.5當量)及Cs 2CO 3(79.92 mg，0.246 mmol，3.0當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。用水洗滌所得混合物。所得混合物用CH 2Cl 2(3×20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)下藉由製備型HPLC純化粗產物(mg)，得到呈白色固體狀之(6S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.1 mg，18.98%)。
LC-MS: M+H實驗值: 520。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 6.75 - 6.62 (m, 2H), 6.15 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.24 (s, 1H)。
實例 28.(6R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 507)
Figure 02_image1219
在室溫下在氮氣氛圍下向3-碘基-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40 mg，0.082 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(25.77 mg，0.164 mmol，2.0當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加EPhos (21.86 mg，0.041 mmol，0.5當量)、Ephos Pd G4 (37.55 mg，0.041 mmol，0.5當量)及Cs 2CO 3(79.92 mg，0.246 mmol，3.0當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。用水洗滌所得混合物。所得混合物用CH 2Cl 2(3×20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5ul mL)下藉由製備型HPLC純化粗產物(mg)，得到呈黃色固體狀之(6R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.6 mg，25.44%)。
LC-MS: M+H實驗值: 520。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 6.75 - 6.62 (m, 2H), 6.15 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.24 (s, 1H)。
實例 29.3'-[(3-溴-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 561)
Figure 02_image1221
在50℃下在N 2氛圍下向2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(5 g，22.933 mmol，1當量)及3,5-二側氧基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸三級丁酯(6.47 g，22.933 mmol，1當量)於EtOH (50 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NH 4OAc (10.61 g，137.598 mmol，6當量)。將最終反應混合物攪拌2小時。在真空中濃縮所得混合物。水層用EA (3×20 mL)萃取，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(7 g，76.22%)。
LC-MS: M+H實驗值: 401.4。
Figure 02_image1223
在室溫下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸異丙酯(5 g，12.939 mmol，1當量)於DMF (50 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (3.49 g，15.527 mmol，1.2當量)。將最終反應混合物攪拌2小時。所得混合物用EA (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(6 g，88.10%)。
LC-MS: M+H實驗值: 527.1。
Figure 02_image1225
在室溫下在N 2氛圍下向反應容器中之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(5 g，1當量)之經攪拌之溶液中逐份添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(50 mL)。將最終反應混合物攪拌2小時。在真空中濃縮所得混合物。殘餘物用NaHCO 3鹼化至pH=7。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×25 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-1',4',5',6'-四氫螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶] (3 g，75.38%)。
LC-MS: M+H實驗值: 426.9。
Figure 02_image1227
在0℃下在氮氣氛圍下將2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(1.6 g，3.754 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液用TEA (1.14 g，11.262 mmol，3當量)洗滌30分鐘，接著在室溫下逐份添加丙烯醯氯(509.64 mg，5.631 mmol，1.5當量)。將最終反應混合物攪拌1小時。在室溫下用異丙醇淬滅反應物。在真空中濃縮所得混合物。用DCM:EtOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(1.63 g，90.56%)。
LC-MS: M+H實驗值: 481.2。
Figure 02_image1229
在N 2氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(1 g，2.082 mmol，1當量)及3-溴-2-甲氧基苯胺(546.90 mg，2.707 mmol，1.3當量)於DMF (15 mL)中之經攪拌之溶液中添加EPhos Pd G4 (382.50 mg，0.416 mmol，0.2當量)、Ephos (222.70 mg，0.416 mmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(1.36 g，4.164 mmol，2當量)。將最終反應混合物在50℃下攪拌2小時。過濾所得混合物，濾餅用EA (3×5 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM:MeOH=12:1)純化殘餘物，得到粗產物。在以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO3+0.1% NH 3×H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：24% B至54% B，8 min，54% B；波長：254; 220 nm；RT1 (min)：7.17)下藉由製備型HPLC純化粗產物(130 mg)，得到呈白色固體狀之3'-[(3-溴-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(24.4 mg，2.11%)。
LC-MS: (M+H)實驗值: 554.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 6.7, 5.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.93 - 6.74 (m, 2H), 6.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.20 - 6.08 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H),2.85 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.76 (s, 2H)。
實例 30.3'-{[3-氟-2-(甲基硫基)苯基]胺基}-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 560)
Figure 02_image1231
向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(500 mg，1.041 mmol，1當量)及3-氟-2-(甲基硫基)苯胺(196.40 mg，1.249 mmol，1.2當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(678.39 mg，2.082 mmol，2當量)及EPhos Pd G4 (191.25 mg，0.208 mmol，0.2當量)及EPhos (111.35 mg，0.208 mmol，0.2當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時之後，在減壓下濃縮所得混合物。水層用EA (6×100 mL)萃取。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3'-{[3-氟-2-(甲基硫基)苯基]胺基}-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(8.3 mg，1.56%)：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: M+H實驗值: 510。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 2H), 6.50 - 6.42 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 23.4, 10.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.98 (q, J = 12.6 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 12.1 Hz, 2H)。
實例 31.3'-[(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 559)
Figure 02_image1233
在N 2氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(500 mg，1.041 mmol，1當量)及3-氯-5-氟-2-甲氧基苯胺(219.36 mg，1.249 mmol，1.2當量)於DMF (6 mL)中之經攪拌之溶液中添加EPhos Pd G4 (191.25 mg，0.208 mmol，0.2當量)、EPhos (111.35 mg，0.208 mmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(678.39 mg，2.082 mmol，2當量)。將最終反應混合物在50℃下攪拌2小時。過濾所得混合物，濾餅用EA (3×5 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化殘餘物得到粗產物。在以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3×H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：24% B至54% B，8 min，54% B；波長：254; 220 nm；RT1 (min)：7.32)下藉由製備型HPLC純化粗產物(100 mg)，得到呈白色固體狀之3'-[(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(21.9 mg，3.95%)。
LC-MS: (M+H)實驗值: 528.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 6.6, 5.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 16.6, 2.5 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H),2.85 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (s, 2H)。
實例 32.3'-[(3-氯-2-乙基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 558
Figure 02_image1235
向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300 mg，0.625 mmol，1當量)及3-氯-2-乙基苯胺(116.65 mg，0.750 mmol，1.2當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(407.04 mg，1.250 mmol，2當量)及EPhos Pd G4 (114.75 mg，0.125 mmol，0.2當量)、Ephos (66.81 mg，0.125 mmol，0.2當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時之後，在減壓下濃縮所得混合物。水層用EA (6×50 mL)萃取。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3'-[(3-氯-2-乙基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(10.8 mg，3.32%)：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: M+H實驗值: 508。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 2.7 Hz, 4H), 2.82 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.21 (q, J = 7.9 Hz, 3H)。
實例 33.3'-[(2-乙基-3-氟苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 557)
Figure 02_image1237
在N 2氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(100 mg，0.208 mmol，1當量)及2-乙基-3-氟苯胺(34.77 mg，0.250 mmol，1.2當量)於DMF (1.5 mL)中之經攪拌之溶液中添加EPhos Pd G4 (38.25 mg，0.042 mmol，0.2當量)、Ephos (22.27 mg，0.042 mmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(135.68 mg，0.416 mmol，2當量)。將最終反應混合物在50℃下攪拌2小時。過濾所得混合物，濾餅用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液。在以下條件(MeCN:H 2O=47:53)下藉由逆相急驟層析純化粗產物，得到呈白色固體狀之3'-[(2-乙基-3-氟苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(8.7 mg，8.08%)。
LC-MS: (M+H)實驗值: 492.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 2H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 6.66 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 16.7, 2.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.85 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.18 (q, J = 7.2 Hz, 3H)。
實例 34.1-(丁-2-炔醯基)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 555)
Figure 02_image1239
在室溫下向5 mL圓底燒瓶中添加2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(4.9 g，9.309 mmol，1當量)及含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(6.12 mL，201.540 mmol，21.65當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈淺黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(3.9 g，98.29%)。
LC-MS: M+H實驗值: 427。
Figure 02_image1241
在室溫下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(200 mg，0.469 mmol，1當量)及2-丁炔酸(43.39 mg，0.516 mmol，1.1當量)於吡啶(4 mL)中之經攪拌之溶液中添加HOBT (76.08 mg，0.563 mmol，1.2當量)及EDC×HCl (107.94 mg，0.563 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之1-(丁-2-炔醯基)-2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(160 mg，69.27%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 493。
Figure 02_image1243
在室溫下在氮氣氛圍下向1-(丁-2-炔醯基)-2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(150 mg，0.305 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(144.06 mg，0.915 mmol，3當量)於DMF (3 mL)中之經攪拌之溶液中添加EPhos Pd G4 (55.98 mg，0.061 mmol，0.2當量)及EPhos (32.59 mg，0.061 mmol，0.2當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(mg)，得到呈淺黃色固體狀之1-(丁-2-炔醯基)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 522。 1H NMR 11.42(s, 1H), 8.48(d, 1H), 8.32(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.43-7.47(dd, 1H, J1=5.4Hz, J2=6.6Hz), 7.35 (s,1H), 6.58-6.67(m, 2H), 6.07-6.10(dd, 1H, J1=1.8Hz, J2=7.5Hz), 4.18-4.32(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.84-2.92(t, 1H, J=18H), 2.04(s, 3H), 1.76-1.82(m, 3H), 1.24(s, 1H), 0.83-0.85(d, 1H, J=6H)。
實例 35.3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-1-[4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 522)
Figure 02_image1245
在室溫下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(200 mg，0.469 mmol，1當量)及(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸(66.67 mg，0.516 mmol，1.1當量)於DMF (5 mL，64.609 mmol，137.69當量)中之經攪拌之溶液中添加HATU (214.10 mg，0.563 mmol，1.2當量)及DIEA (90.97 mg，0.704 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (30:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(210 mg，83.28%)。
LC-MS: M+H實驗值: 538。
Figure 02_image1247
在室溫下在氮氣氛圍下向1-[4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(200 mg，0.372 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(175.97 mg，1.116 mmol，3當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌之溶液中添加EPhos Pd G4 (68.37 mg，0.074 mmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(363.79 mg，1.116 mmol，3當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件(管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3×H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至45% B，8 min，45% B；波長：254；220 nm；RT1 (min)：7.82)下藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-1-[4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(15.9 mg，8.95%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值567。 1H NMR 11.43(s, 1H), 8.48(d, 1H, J=2.4Hz), 8.32(d, 1H, J=4.8Hz), 7.69(s, 1H), 7.42-7.46(dd, 1H, J1=5.1Hz, J2=6.6Hz), 7.34(s, 1H), 6.60-6.66(m, 4H), 6.07-6.10(dd, 1H, J1=1.8Hz, J2=7.8Hz), 4.42(d, 1H, J=2.4Hz), 4.03(d, 1H, J=1.8Hz), 3.84(s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.21-3.30(m, 1H), 3.03-3.04(m, 2H), 2.79-2.87(m, 1H), 2.15(s, 6H), 1.92-1.97(m, 2H), 1.70-1.77(m, 2H)。
實例 36.3'-[(3,4-二氯苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 590)
Figure 02_image1249
在N 2氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300 mg，0.625 mmol，1當量)及3,4-二氯苯胺(121.44 mg，0.750 mmol，1.2當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌之溶液中添加EPhos Pd G4 (114.75 mg，0.125 mmol，0.2當量)、Ephos (66.81 mg，0.125 mmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(407.04 mg，1.250 mmol，2當量)。將最終反應混合物在50℃下攪拌2小時。所得混合物用EA (3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3×H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：28% B至50% B，8 min，50% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.43)下藉由製備型HPLC純化粗產物(90 mg)，得到呈白色固體狀之3'-[(3,4-二氯苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(12.5 mg，3.86%)。
LC-MS: (M+H)實驗值: 514.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 6.6, 5.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.79 - 5.67 (m, 1H), 4.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H),2.84 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.76 (t, J = 12.3 Hz)。
實例 37.3'-[(2,3-二氯苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 589)
Figure 02_image1251
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300 mg，0.625 mmol，1.0當量)及2,3-二氯苯胺(202.39 mg，1.250 mmol，2.0當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Cs 2CO 3(407.04 mg，1.250 mmol，2.0當量)、Ephos (66.81 mg，0.125 mmol，0.2當量)及EPhos Pd G4 (114.75 mg，0.125 mmol，0.2當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。用水洗滌所得混合物。所得混合物用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(200 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3×H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：37% B至48% B，8 min，48% B；波長：254；220 nm；RT1 (min)：8.05)，得到呈灰白色固體狀之3'-[(2,3-二氯苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(46.4 mg，14.39%)。
LC-MS: M+H實驗值: 514。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 6.94 - 6.80 (m, 3H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 2.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.77 (s, 2H)。
實例 38.3'-[(4-氯-3-氟苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 588)
Figure 02_image1253
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300 mg，0.625 mmol，1.0當量)及4-氯-3-氟苯胺(181.84 mg，1.250 mmol，2.0當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Cs 2CO 3(407.04 mg，1.250 mmol，2.0當量)、Ephos (66.81 mg，0.125 mmol，0.2當量)及EPhos Pd G4 (114.75 mg，0.125 mmol，0.2當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。用水洗滌所得混合物。所得混合物用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(200 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3×H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至47% B，8 min，47% B；波長：254；220 nm；RT1 (min)：7.7)，得到呈白色固體狀之3'-[(4-氯-3-氟苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(51.1 mg，16.41%)。
LC-MS: M+H實驗值: 498。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 16.6, 2.5 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.27 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 11.9 Hz, 2H)。
實例 39.3'-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 587)
Figure 02_image1255
在N 2氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300 mg，0.625 mmol，1當量)及3-氯-4-氟苯胺(109.11 mg，0.750 mmol，1.2當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌之溶液中添加EPhos Pd G4 (114.75 mg，0.125 mmol，0.2當量)、EPhos (66.81 mg，0.125 mmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(407.04 mg，1.250 mmol，2當量)。在50℃下用微波輻射將最終反應混合物照射2小時。過濾所得混合物，濾餅用EA (3×5 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。所得混合物用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(60 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3×H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至45% B，8 min，45% B；波長：254；220 nm；RT1 (min)：7.45)，得到呈白色固體狀之3'-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(28.0 mg，8.98%)。
LC-MS: (M+H)實驗值: 498.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.52 - 6.47 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.85 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.97 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 12.1 Hz, 2H)。
實例 40.3'-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 586)
Figure 02_image1257
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300 mg，0.625 mmol，1當量)及3-氯-2-氟苯胺(181.84 mg，1.250 mmol，2當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加EPhos Pd G4 (86.06 mg，0.094 mmol，0.15當量)、Ephos (100.22 mg，0.188 mmol，0.3當量)及Cs 2CO 3(407.04 mg，1.250 mmol，2當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到3'-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(100 mg)，接著粗產物(60 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3×H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至45% B，8 min，45% B；波長：254; 220 nm；RT1 (min)：6.57)，得到呈灰白色固體狀之3'-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(19.1 mg，6.09%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (t, 2H), 1.91 - 2.03 (q, 2H), 2.85 (t, 1H), 3.28 (t, 1H), 3.49 - 3.55 (m, 2H), 4.05 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 5.71 (dd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 6.19 - 6.30 (m, 1H), 6.67 - 6.77 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.49 (s, 1H)。
實例 41.3'-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 585)
Figure 02_image1259
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300 mg，0.625 mmol，1當量)及2,3-二氟苯胺(161.29 mg，1.250 mmol，2當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加EPhos Pd G4 (86.06 mg，0.094 mmol，0.15當量)、Ephos (100.22 mg，0.188 mmol，0.3當量)及Cs 2CO 3(407.04 mg，1.250 mmol，2當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到3'-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(100 mg)：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。半純產物(100 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3×H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至45% B，8 min，45% B；波長：254; 220 nm；RT1 (min)：6.57)，得到呈灰白色固體狀之3'-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(41.6 mg，13.75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (t, 2H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 2.85 (t, 1H), 3.28 (t, 1H), 3.52 (t, 2H), 4.05 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 5.71 (dd, 1H), 6.07 - 6.15 (m, 1H), 6.11 - 6.19 (m, 1H), 6.52 - 6.63 (m, 1H), 6.64 - 6.74 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 11.48 (s, 1H)。
實例 42.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 595)
Figure 02_image1261
在室溫下在氮氣氛圍下向2-溴-1-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}乙酮(1 g，3.545 mmol，1.0當量)及6-(三氟甲基)哌啶-2,4-二酮(0.71 g，3.900 mmol，1.1當量)於EtOH (15 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NH 4OAc (1.37 g，17.725 mmol，5.0當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌6小時。水層用EtOAc (3×30 mL)萃取。用PE/EA (1:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(850 mg，66.00%)。
LC-MS: M+H實驗值: 364。
Figure 02_image1263
將2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300 mg，0.826 mmol，1.00當量)及NIS (222.94 mg，0.991 mmol，1.2當量)於DMF (5 mL)中之溶液在40℃下攪拌1小時。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-碘基-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90 mg，22.28%)：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 490。
Figure 02_image1265
向3-碘基-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70 mg，0.143 mmol，1當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(40.39 mg，0.286 mmol，2當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(139.87 mg，0.429 mmol，3當量)及EPhos Pd G4 (26.29 mg，0.029 mmol，0.2當量)、Ephos (15.30 mg，0.029 mmol，0.2當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時之後，在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-6-(三氟甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5 mg，6.27%)：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: (M+H) +實驗值503。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 14.26 (s, 1H), 13.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 12.69 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 12.50 (s, 1H), 12.43 (s, 1H), 12.42 (s, 1H), 11.40 - 11.35 (m, 1H), 11.27 (dd, J = 10.7, 1.7 Hz, 1H), 10.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.97 (s, 3H), 8.63 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 5.99 (s, 2H)。
實例43. 3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 473)
Figure 02_image1267
在室溫下在氮氣氛圍下向7-(2-氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，0.992 mmol，1當量)、Cs 2CO 3(646.51 mg，1.984 mmol，2當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(234.54 mg，1.488 mmol，1.5當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加EPhos Pd G4 (91.13 mg，0.099 mmol，0.1當量)及EPhos (106.12 mg，0.198 mmol，0.2當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.6 mg，39.04%)：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，10% to100%梯度，20 min；偵測器，UV 254 nm。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.89 - 2.05 (m, 1H), 2.09 - 2.26 (m, 1H), 3.15 (dq, 1H), 3.23 - 3.32 (m, 1H), 3.54 - 3.61 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.55 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 6.13 (dd, 1H), 6.61 - 6.70 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 11.61 (s, 1H)。
實例 44.2'-(2-胺基嘧啶-4-基)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 556)
Figure 02_image1269
在室溫下在氮氣氛圍下向1-(2-胺基嘧啶-4-基)乙酮(8.3 g，60.521 mmol，1當量)及HBr於含水(2.45 g，30.261 mmol，0.5當量)之HOAc (50 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加Br 2(9.67 g，60.521 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。用EtOAc稀釋所得混合物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用EtOAc洗滌。得到呈黃色固體狀之1-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-溴乙酮(12.3 g，94.07%)。
LC-MS: M+H實驗值: 216。
Figure 02_image1271
將1-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-溴乙酮(1 g，4.629 mmol，1當量)及NH 4OAc (1.43 g，18.516 mmol，4當量)於EtOH (20 mL)中之混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。用水洗滌所得混合物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用MeOH洗滌。得到呈黃色固體狀之2'-(2-胺基嘧啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(1.2 g，65.06%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 399。
Figure 02_image1273
將2'-(2-胺基嘧啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(850 mg，2.133 mmol，1當量)及NIS (527.92 mg，2.346 mmol，1.1當量)於DMF (20 mL)中之混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。用水洗滌所得混合物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水洗滌。得到呈白色固體狀之2'-(2-胺基嘧啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(1.1 g，98.34%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 525。
Figure 02_image1275
將2'-(2-胺基嘧啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(2 g，3.814 mmol，1當量)及DMAP (46.60 mg，0.381 mmol，0.1當量)於THF (20 mL)中之混合物在室溫下在大氣氛圍下攪拌隔夜。用水洗滌所得混合物。所得混合物用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (5:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2'-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]嘧啶-4-基}-3'-碘基-4'-側氧基-6'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1,1',5'-三甲酸1,1',5'-三-三級丁酯(2 g，63.58%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 825。
Figure 02_image1277
將2'-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]嘧啶-4-基}-3'-碘基-4'-側氧基-6'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1,1',5'-三甲酸1,1',5'-三-三級丁酯(380 mg，0.461 mmol，1當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(217.85 mg，1.383 mmol，3當量)、Ephos Pd G4 (42.32 mg，0.046 mmol，0.1當量)、Ephos (49.28 mg，0.092 mmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(450.38 mg，1.383 mmol，3當量)於DMF (9 mL)中之混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。用水洗滌所得混合物。所得混合物用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (5:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2'-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]嘧啶-4-基}-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4'-側氧基-6'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1,1',5'-三甲酸1,1',5'-三-三級丁酯(160 mg，40.64%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 854。
Figure 02_image1279
將2'-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]嘧啶-4-基}-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4'-側氧基-6'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1,1',5'-三甲酸1,1',5'-三-三級丁酯(160 mg，0.187 mmol，1當量)於含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(4 mL)中之混合物在室溫下在大氣氛圍下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。用飽和NaHCO 3(水溶液)將混合物/殘餘物酸化/鹼化/中和至pH 8。所得混合物用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。得到呈棕色固體狀之2'-(2-胺基嘧啶-4-基)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(70 mg，82.35%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 454。
Figure 02_image1281
在0℃下在氮氣氛圍下向2'-(2-胺基嘧啶-4-基)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(60 mg，0.132 mmol，1當量)及TEA (40.13 mg，0.396 mmol，3當量)於DCM (2 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加丙烯醯氯(14.36 mg，0.158 mmol，1.2當量)。將所得混合物室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時在。藉由在0℃下添加水/冰來淬滅反應物。所得混合物用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3×H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至42% B，8 min，42% B；波長：254；220 nm；RT1 (min)：7.58)，得到呈淺黃色固體狀之2'-(2-胺基嘧啶-4-基)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(9.3 mg，13.85%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 508。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.94 - 6.68 (m, 3H), 6.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 6.16 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 4.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 2.81 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.69 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
實例 45.1-(丁-2-炔醯基)-3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 609)
Figure 02_image1283
將2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(500 mg，0.950 mmol，1當量)於含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。得到呈棕色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(350 mg，86.44%)。
LC-MS: M+H實驗值: 427。
Figure 02_image1285
將2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300 mg，0.704 mmol，1當量)及EDC×HCl (202.39 mg，1.056 mmol，1.5當量)於吡啶(6 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。用水洗滌所得混合物。所得混合物用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 15:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-(丁-2-炔醯基)-2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300 mg，86.58%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 493。
Figure 02_image1287
將1-(丁-2-炔醯基)-2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(280 mg，0.569 mmol，1當量)、3-氟-2-甲氧基苯胺(240.84 mg，1.707 mmol，3當量)、Ephos Pd G4 (52.24 mg，0.057 mmol，0.1當量)、Ephos (60.83 mg，0.114 mmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(555.95 mg，1.707 mmol，3當量)於DMF (6 mL)中之混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。用水洗滌所得混合物。所得混合物用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之1-(丁-2-炔醯基)-3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(120 mg，41.74%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 506。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.7, 5.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.46 (ddd, J = 10.8, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 5.94 (dt, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.52 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.92 (td, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 13.3 Hz, 1H)。
實例 46.3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1-(丙-2-烯醯基)-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 611)
Figure 02_image1289
將2-溴-1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(1.7 g，6.880 mmol，1當量)、三級丁3,5-二側氧基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(2.14 g，7.568 mmol，1.1當量)及NH 4OAc (2.12 g，27.520 mmol，4當量)於EtOH (50 mL)中之混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。用水洗滌所得混合物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用乙腈洗滌。粗產物混合物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: M+H實驗值: 430。
Figure 02_image1291
將2'-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(6.3 g，14.667 mmol，1當量)及NIS (3.63 g，16.134 mmol，1.1當量)於DMF (100 mL)中之混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。用水洗滌所得混合物。所得混合物用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (50:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3'-碘基-2'-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(7.8 g，95.75%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 556。
Figure 02_image1293
將3'-碘基-2'-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，2.701 mmol，1當量)及Cs 2CO 3(2.64 g，8.103 mmol，3當量)於DMF (30 mL)中之混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。用水洗滌所得混合物。所得混合物用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (50:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(1.1 g，71.63%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 569。
Figure 02_image1295
將3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(800 mg，1.407 mmol，1當量)及阮尼鎳(180.79 mg，2.111 mmol，1.5當量)於EtOH (16 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，濾餅用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮濾液。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物混合物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。得到呈棕色固體狀之3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4'-側氧基-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(670 mg，91.14%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 523。
Figure 02_image1297
將3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4'-側氧基-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(800 mg，1.531 mmol，1當量)及TFA (1.75 g，15.310 mmol，10當量)於DCM (16 mL)中之混合物在室溫下在大氣氛圍下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。用飽和NaHCO3 (水溶液)將混合物鹼化至pH 8。所得混合物用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。得到呈棕色固體狀之3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(500 mg，77.31%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 423。
Figure 02_image1299
在0℃下在氮氣氛圍下向3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(300 mg，0.710 mmol，1當量)及TEA (215.57 mg，2.130 mmol，3當量)於DCM (6 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加丙烯醯氯(70.70 mg，0.781 mmol，1.1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在0℃下用水/冰淬滅反應物。所得混合物用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之3'-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1-(丙-2-烯醯基)-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(110 mg，32.51%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 477。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.6, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.60 (ddd, J = 11.0, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.7, 2.6 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.52 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 13.2 Hz, 2H)。
實例 47.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮( 化合物 676)
Figure 02_image1301
在室溫下在N 2氛圍下向嘧啶-5-醇(2.00 g，20.814 mmol，1.00當量)及2-溴乙基甲基醚(3.47 g，0.025 mmol，1.2當量)於DMF (15.00 mL)中之經攪拌之混合物中添加K 2CO 3(5.75 g，0.042 mmol，2.0當量)。接著，將溶液在60℃下攪拌3小時。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用6×60 mL EA萃取。在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(0.848 g，26.4%)：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/DCM，0%至5%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: M+H實驗值: 155.1。
Figure 02_image1303
在室溫下在N 2氛圍下向5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(848.00 mg，5.500 mmol，1.00當量)於CHCl3 (8.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加m-CPBA (1423.74 mg，8.251 mmol，1.5當量)。首先將溶液在室溫下攪拌1小時，且接著在60℃下攪拌1.5小時。將所得混合物用飽和NaHCO 3(30 mL)稀釋且用3×20 mL EA萃取。在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-1-鎓-1-醇鹽(400 mg，43.2%)：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/DCM，0%至10%梯度，10 CV；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: M+H實驗值: 171.0。
Figure 02_image1305
在室溫下向5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-1-鎓-1-醇鹽(1.26 g，7.404 mmol，1.00當量)及Et3N (1.51 g，0.015 mmol，2.00當量)於ACN (6.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加氰化三甲基矽烷(0.73 g，7.404 mmol，1.00當量)。將溶液在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮溶液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到剩餘的呈黃色油狀之5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-甲腈(523 mg，39.42%)：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/DCM，0%至10%梯度，10 CV；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: M+H實驗值: 180.15。
Figure 02_image1307
在室溫下向100 mL直立式燒瓶中添加含5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-甲腈(523.00 mg，2.919 mmol，1.00當量)、阮尼鎳(55.00 mg，0.642 mmol，0.22當量)及NH3(g)之MeOH (15.00 mL)。接著，用氫氣回填所得溶液。將溶液在室溫下攪拌16小時。過濾所得混合物，在減壓下濃縮濾液，得到呈藍色油狀之1-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲胺(534 mg，100%)。
LC-MS: M+H實驗值: 171.05。
Figure 02_image1309
在室溫下在N 2氛圍下向1-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲胺(534.00 mg，2.915 mmol，1.00當量)及N-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基-2-側氧基-5,6-二氫-1H-吡啶-3-硫代碳醯胺(863.68 mg，2.915 mmol，1.0當量)於DMA (15.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加4A分子篩(640.00 mg)。接著，將溶液在120℃下攪拌2小時。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用EA (4×50 mL)洗滌。接著，在減壓下濃縮有機層。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-([[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲基]胺基)-2-側氧基-5,6-二氫-1H-吡啶-3-硫代碳醯胺(299 mg，22.2%)：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/DCM，0%至10%梯度，10 CV；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: M+H實驗值: 462.15。
Figure 02_image1311
在室溫下在N 2氛圍下向N-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-([[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲基]胺基)-2-側氧基-5,6-二氫-1H-吡啶-3-硫代碳醯胺(220.00 mg，0.477 mmol，1.00當量)及H 2O 2(30%) (81.10 mg，2.384 mmol，5.00當量)於DMSO (13.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加TFA (59.80 mg，0.524 mmol，1.10當量)。接著，將溶液在80℃下攪拌2小時。將所得混合物用水(60 mL)稀釋且用4×60 mL EA萃取。在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至35% B，8 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6；得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.0 mg，9.04%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值428.15。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.73 (td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.55 (ddd, J = 11.1, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.41 - 6.32 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.94 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.45 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
實例 48.(7R)-2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 726)
Figure 02_image1313
在-20℃下在N 2氛圍下向2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.00 g，23.449 mmol，1.00當量)及2-溴乙基甲基醚(8.15 g，58.623 mmol，2.50當量)於THF (20.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加LiHMDS (70.00 mL，418.345 mmol，17.84當量)。接著，將溶液在-20℃下攪拌1小時。混合物用水(50 ml)稀釋且添加2 M HCl以將PH值調節至4，接著用3×40 ml EA萃取。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之粗5-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮(6.0 g，149.47%)。 LC-MS: M-57實驗值: 216.2。
Figure 02_image1315
在0℃下在N 2氛圍下向5-(2-甲氧基乙基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.00 mg，0.011 mmol，1.00當量)於DCM (15.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(15.00 mg，0.219 mmol，19.80當量)。接著，將溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物，得到約3.2 g呈黃色油狀之粗產物。LC-MS: M+CH 3實驗值: 186.1。
Figure 02_image1317
在室溫下在N 2氛圍下向5-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮(1.90 mg，0.011 mmol，1.00當量)及NH 4OAc (5.13 mg，0.066 mmol，6.00當量)於EtOH (15.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加N-[4-(2-溴乙醯基)嘧啶-2-基]-N-(三級丁氧基羰基)胺基甲酸三級丁酯(4.62 mg，0.011 mmol，1.00當量)。接著，將溶液在50℃下攪拌2小時。所得混合物用水(50 mL)稀釋，藉由過濾獲得一些固體，得到約2.6 g呈黃色固體狀之粗產物。
LC-MS: M+H實驗值: 488.15。
Figure 02_image1319
在室溫下在N 2氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-[4-[7-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(1500.00 mg，3.077 mmol，1.00當量)於DMF (30.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加NIS (969.05 mg，4.307 mmol，1.40當量)。將溶液在室溫下攪拌16小時。將所得混合物用水(80 ml)稀釋且用2×70 ml EA萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-[4-[3-碘基-7-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(650 mg，34.44%)：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/DCM，0%至7%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: M+H實驗值: 614.05。
Figure 02_image1321
在室溫下在N 2氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-[4-[3-碘基-7-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(650.00 mg，1.060 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(250.48 mg，1.589 mmol，1.50當量)於二㗁烷(20.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加Cs 2CO 3(690.46 mg，2.119 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (145.99 mg，0.159 mmol，0.15當量)。接著，將溶液在50℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(184 mg，27.00%)。
LC-MS: M-53實驗值: 589.1。
Figure 02_image1323
在室溫下在N 2氛圍下向4-[(3-氯-2-甲氧基苯基)硫胺甲醯基]-3-([[3-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基]甲基]胺基)-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.165 mmol，1.00當量)及H 2O 2(11.24 mg，0.330 mmol，2.00當量)於EtOH (2.5. mL)中之經攪拌之溶液中添加TFA (20.73 mg，0.182 mmol，1.10當量)。接著，將溶液在80℃下攪拌2小時。將所得混合物用水(20 mL)稀釋且用EA (3×20 ml)萃取。接著，在減壓下濃縮有機層。粗產物(mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化管柱：CHIRAL ART Cellulose-SC，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH3-MeOH)，移動相B：IPA；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B，14 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：8.26；RT2(min)：11.54；得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-1H,5H,7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸三級丁酯(22.7 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值443.2。
Figure 02_image1325
將2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(213.00 mg)分離成呈黃色固體狀之(7R)-2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(44.5 mg，20.89%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值443.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.88 - 6.72 (m, 2H), 6.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.23(m, 1H), 3.07(M, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H)。
實例 49.(7S)-2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 727)
Figure 02_image1327
將2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(213.00 mg)分離(HPLC條件：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SC，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH3-MeOH)，移動相B：IPA；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B，14 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：8.26；RT2(min)：11.54)成呈黃色固體狀之(7S)-2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(34.4 mg，16.15%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值443.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.88 - 6.72 (m, 2H), 6.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.23(m, 1H), 3.07(M, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H)。
實例 50.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 765)
Figure 02_image1329
在室溫下向5-(甲氧基甲基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，3.887 mmol，1.00當量)於DCM (5.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(5.00 mL)。將溶液在室溫下攪拌約2小時。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈黃色油狀之5-(甲氧基甲基)哌啶-2,4-二酮(1.04 g，170.25%)。
LC-MS: M+H實驗值: 158.10。
Figure 02_image1331
在室溫下向5-(甲氧基甲基)哌啶-2,4-二酮(611.00 mg，3.888 mmol，1.00當量)及2-溴-1-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)乙酮(1046.03 mg，3.888 mmol，1.00當量)於EtOH (10.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加NH 4OAc (1498.30 mg，19.438 mmol，5.00當量)。接著將溶液在50℃下攪拌約16小時。將所得混合物用水(200 mL)稀釋且過濾，且濾餅用50 Ml EA洗滌.在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈紅色固體狀之22-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(474.7 mg，37.42%)。
LC-MS: M+H實驗值: 327.05。
Figure 02_image1333
在室溫下向2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(348.40 mg，1.068 mmol，1.00當量)於DMF (12.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加NIS (360.30 mg，1.601 mmol，1.50當量)。將溶液在室溫下攪拌約16小時。將所得混合物用水(100 mL)稀釋且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈紅色固體狀之2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(392.6 mg，81.32%)。
LC-MS: M+H實驗值: 453.05。
Figure 02_image1335
在室溫下向2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00 mg，0.221 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(52.27 mg，0.332 mmol，1.50當量)於含二㗁烷(6.00 mL，70.825 mmol，320.29當量)之DMF (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加Cs 2CO 3(144.10 mg，0.442 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (40.62 mg，0.044 mmol，0.20當量)。將溶液在50℃下攪拌約16小時。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用2×40 mL EA洗滌。合併之有機層用飽和鹽溶液(2×40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (MeOH:DCM=30:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(85 mg，79.76%)。
LC-MS: M+H實驗值: 482.15。
Figure 02_image1337
在室溫下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00 mg，0.166 mmol，1.00當量)於MeOH (4.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加MeONa (10.76 mg，0.199 mmol，1.20當量)。將溶液在80℃下在N 2氛圍下攪拌約1小時。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用3×40 mL EA洗滌。合併之有機層用飽和鹽溶液(2×40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(58.8 mg，71.71%)。
LC-MS: M+H實驗值: 494.2。
Figure 02_image1339
將3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30 mg，0.061 mmol，1.00當量)分離成呈黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.8 mg，36.00%)。
LC-MS: M+H實驗值494.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.38 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H)。
實例 51.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 764)
Figure 02_image1341
將3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30 mg，0.061 mmol，1當量)分離成呈黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-7-(甲氧基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7.8 mg，26.00%)。
LC-MS: M+H實驗值494.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.38 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H)。
實例 52.(R)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(6-環丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-7-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 769)
Figure 02_image1343
將3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700.24 mg，1.550 mmol，0.9當量)於DMF (1.5 mL)中之溶液在0℃下在氮氣氛圍下用NaH (82.64 mg，3.444 mmol，2當量)洗滌30分鐘，接著在室溫下逐份添加3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700.24 mg，1.550 mmol，0.9當量)保持2小時。反應完成。水層用EA (3×10 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-環丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。
LC-MS: M+H實驗值: 490。
Figure 02_image1345
粗產物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-環丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(58.00 mg)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5ul mL)，將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-環丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.1 mg)及呈黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-環丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.1 mg)。
LC-MS: M+H實驗值: 490。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.28 - 3.01 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 - 0.86 (m, 4H)。
實例 53.(S)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(6-環丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-7-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 770)
Figure 02_image1347
粗產物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-環丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(58.00 mg)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-環丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.1 mg)及呈黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-環丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.1 mg)。
LC-MS: M+H實驗值: 490。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 - 0.88 (m, 4H)。
實例 54.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 772)
Figure 02_image1349
6-甲氧基-1H-1,7-㖠啶-4-酮(400 mg，2.270 mmol，1.00當量)及氧氯化磷(4 mL，26.089 mmol，11.49當量)之經攪拌之混合物在100℃下在N 2氛圍下保持2小時。在0℃下用H2O萃取反應物。水層用EA及H2O (3×1，150 mL)萃取。藉由製備型TLC (DCM:MeOH=18:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之4-氯-6-甲氧基-1,7-㖠啶(420 mg，95.05%)。
LC-MS: M+H實驗值: 194.8。
Figure 02_image1351
在室溫下向4-氯-6-甲氧基-1,7-㖠啶(60 mg，0.308 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(105.05 mg，0.400 mmol，1.3當量)於二㗁烷(1.2 mL，14.165 mmol，45.95當量)及H 2O (0.3 mL，16.653 mmol，54.02當量)中之經攪拌之混合物中逐份添加XPhos Pd G3 (26.10 mg，0.031 mmol，0.1當量)及K 2CO 3(85.22 mg，0.616 mmol，2當量)。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，接著濾餅用EA (10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM及MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(88 mg，96.99%)。
LC-MS: M+H實驗值: 295.0。
Figure 02_image1353
在室溫下向2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.340 mmol，1.00當量)於DMF (1 mL，12.922 mmol，38.03當量)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (91.73 mg，0.408 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。所得混合物用EA (3×10 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由製備型TLC (DCM及MeOH 15:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-碘基-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(96 mg，67.24%)。
LC-MS: M+H實驗值: 420.95。
Figure 02_image1355
在室溫下在N 2氛圍下向3-碘基-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(20.00 mg，0.048 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(22.50 mg，0.143 mmol，3當量)於二㗁烷(0.50 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Cs2CO3 (46.52 mg，0.143 mmol，3當量)及EPhos Pd G4 (8.74 mg，0.010 mmol，0.2當量)。將所得混合物在50℃下在N 2氛圍下攪拌16小時。過濾所得混合物，接著濾餅用EA (1×1 10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM及MeOH 25:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.8 mg，8.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值449.95。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.25 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.92 (d, J = 7.4 Hz, 2H)。
實例 55.呈黃色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基環丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23 mg)及(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基環丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 774)
Figure 02_image1357
在0℃下在氮氣氛圍下將3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(564.02 mg，1.248 mmol，0.9當量)於DMF中之溶液用NaH (66.56 mg，2.774 mmol，2當量)洗滌30分鐘，接著在室溫下逐滴/逐份添加3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(564.02 mg，1.248 mmol，0.9當量)保持2小時。反應完成。水層用EA (3×10 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基環丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50 mg，7.15%)。
LC-MS: M+H實驗值: 504。
Figure 02_image1359
粗產物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基環丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.00 mg)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5ul mL)，將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基環丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23 mg)及呈黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基環丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23 mg)。
LC-MS: M+H實驗值: 504。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 6.20 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 3.17 (ddt, J = 15.9, 12.1, 4.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 (dp, J = 18.0, 6.3, 5.6 Hz, 2H), 0.96 (q, J = 4.8 Hz, 2H)。
實例 56.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基環丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 775)
Figure 02_image1361
在0℃下在氮氣氛圍下將3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(564.02 mg，1.248 mmol，0.9當量)於DMF中之溶液用NaH (66.56 mg，2.774 mmol，2當量)洗滌30分鐘，接著在室溫下逐滴/逐份添加3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-7-甲基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(564.02 mg，1.248 mmol，0.9當量)保持2小時。反應完成。水層用EA (3×10 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基環丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50 mg，7.15%)。
LC-MS: M+H實驗值: 504。
Figure 02_image1363
粗產物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基環丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.00 mg)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5ul mL)，將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基環丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23 mg)及呈黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-[6-(1-甲基環丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23 mg)。
LC-MS: M+H實驗值: 504。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 6.20 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.17 (ddt, J = 15.9, 12.2, 4.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 (tt, J = 10.5, 5.6 Hz, 2H), 0.96 (q, J = 4.9 Hz, 2H)。
實例 57.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 780)
Figure 02_image1365
在室溫下向5-(2-甲氧基乙基)-5-甲基哌啶-2,4-二酮(705 mg，3.806 mmol，1.00當量)及2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(829.85 mg，3.806 mmol，1當量)於EtOH (10 mL，172.135 mmol，45.22當量)中之經攪拌之溶液中逐份添加NH4OAc (1466.97 mg，19.030 mmol，5當量)。將所得混合物在50℃下在N 2氛圍下攪拌10小時。將混合物冷卻至RT。可藉由LCMS偵測所需產物。粗所得混合物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: M+H實驗值: 304.25。
Figure 02_image1367
在室溫下向雙(2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮) (1000 mg，1.648 mmol，1.00當量)於DMF (10 mL，129.218 mmol，78.39當量)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (556.27 mg，2.472 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。所得混合物用EA (3×10 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由製備型TLC (DCM:MeOH 15:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之雙(2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮) (960 mg，67.84%)。
LC-MS: M+H實驗值: 430.15。
Figure 02_image1369
在室溫下在N 2氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(480 mg，1.118 mmol，1.00當量)及EPhos Pd G4 (205.44 mg，0.224 mmol，0.2當量)及Cs2CO3 (1093.06 mg，3.354 mmol，3當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加3-氯-2-甲氧基苯胺(528.72 mg，3.354 mmol，3當量)。將所得混合物在50℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，接著濾餅用EA (1×1 10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM及MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(275 mg，53.59%)。
LC-MS: M+H實驗值: 459.15。
Figure 02_image1371
粗產物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300.00 mg，0.654 mmol，1.00當量)藉由製備型對掌性HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(117 mg，38.81%)。 LC-MS: (M+H) +實驗值459.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.43 (td, J = 6.7, 2.8 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 4H), 3.17 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 1.99 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 13.6, 6.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H)。
實例 58.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 779)
Figure 02_image1373
粗產物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300.00 mg，0.654 mmol，1.00當量)藉由製備型對掌性HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H,5H,6H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(111.5 mg，36.98%)。 LC-MS: (M+H) +實驗值: 459。0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.43 (dt, J = 6.8, 3.3 Hz, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 4H), 3.17 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 1.99 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 13.6, 6.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H)。
實例 59.呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.9 mg)及(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 797)
Figure 02_image1375
向5-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮(1.5 g，8.762 mmol，1當量)於EtOH (2 mL)中之混合物中添加乙酸銨(1350.79 mg，17.524 mmol，2當量)及2-溴-1-(嘧啶-4-基)乙酮(2113.61 mg，10.514 mmol，1.2當量)，將混合物在50℃下攪拌16小時，LCMS完成。在真空中濃縮反應混合物。藉由急驟層析(9% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(750 mg，31.43%)。
LC-MS: M+H實驗值: 273。
Figure 02_image1377
向7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(750 mg，2.754 mmol，1當量)於DMF (7 mL)中之混合物中添加碘基(硫基)胺(575.02 mg，3.305 mmol，1.2當量)，將反應混合物在50℃下攪拌2小時。LCMS完成。將反應混合物用DCM萃取。在真空中濃縮有機相。藉由急驟層析(9% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之3-碘基-7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700 mg，63.83%)。
LC-MS: M+H實驗值: 399。
Figure 02_image1379
向20 mL密封管中添加3-碘基-7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(750 mg，1.883 mmol，1當量)於DMF(7mL)、3-氯-2-甲氧基苯胺(890.50 mg，5.649 mmol，3當量)、EPhos Pd G4 (692.02 mg，0.753 mmol，0.4當量)及CS2CO3 (1227.33 mg，3.766 mmol，2當量)。將所得溶液在50℃下攪拌2小時。將反應混合物添加至冰水中且用EA萃取。在真空中濃縮有機相。殘餘物在以下條件下藉由製備型急驟HPLC純化(9% MeOH/DCM)。得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(160 mg，19.85%)。
LC-MS: M+H實驗值: 428
Figure 02_image1381
將反應混合物用DCM萃取。在真空中濃縮有機相。藉由急驟層析(9% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50 mg，30.26%)。
LC-MS: M+H實驗值: 428。
Figure 02_image1383
粗產物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm 3 μm；移動相A：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):IPA=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5ul mL)，將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.9 mg)及呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.9 mg)。
LC-MS: M+H實驗值: 442。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.13 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.55 - 3.35 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 2H)。
實例 60.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 796)
Figure 02_image1385
粗產物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm 3 μm；移動相A：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):IPA=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.9 mg)及呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(嘧啶-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.9 mg)。
LC-MS: M+H實驗值: 442。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.54 - 3.37 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H)。
實例 61.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 820)
Figure 02_image1387
在室溫下在N 2氛圍下向嘧啶-5-醇(2.00 g，20.814 mmol，1.00當量)及2-溴乙基甲基醚(3.47 g，0.025 mmol，1.2當量)於DMF (15.00 mL，193.826 mmol，9.31當量)中之經攪拌之混合物中添加K2CO3 (5.75 g，0.042 mmol，2.0當量)。接著，將溶液在60℃下攪拌3小時。TLC:DCM:MeOH=15:1。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用6×60 mL EA洗滌。在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(0.848g)：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/DCM，0%至5%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: M+H實驗值: 221.95。
Figure 02_image1389
在室溫下向5-(2,2-二氟乙基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.05 g，3.787 mmol，1.00當量)於DCM (7.5 mL，117.975 mmol，31.15當量)中之經攪拌之溶液中逐滴添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(2.5 mL，82.280 mmol，21.73當量)。可藉由LCMS偵測所需產物。粗所得混合物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: M+H實驗值: 178.1。
Figure 02_image1391
在室溫下向5-(2,2-二氟乙基)哌啶-2,4-二酮(800 mg，4.516 mmol，1.00當量)及NH4OAc (1740.49 mg，22.580 mmol，5當量)於EtOH (8 mL，137.708 mmol，30.49當量)中之經攪拌之溶液中逐滴添加2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(1181.50 mg，5.419 mmol，1.2當量)。將所得混合物在50℃下在N 2氛圍下攪拌16小時。水層用EA及H2O (3×150 mL)萃取。濃縮合併之有機相，得到呈淺黃色固體狀之7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(825 mg，61.87%)。
LC-MS: M+H實驗值: 296.2。
Figure 02_image1393
在室溫下向7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(800 mg，2.709 mmol，1.00當量)於DMF (8 mL，103.374 mmol，38.15當量)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (914.37 mg，4.064 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。所得混合物用EA (3×10 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由製備型TLC (DCM及MeOH 25:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(358 mg，31.37%)。
LC-MS: M+H實驗值: 243.05。
Figure 02_image1395
在室溫下在N 2氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500 mg，1.204 mmol，1.00當量)及EPhos (128.80 mg，0.241 mmol，0.2當量)及EPhos Pd G4 (221.23 mg，0.241 mmol，0.2當量)及Cs2CO3 (1177.07 mg，3.612 mmol，3當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加3-氟-2-甲氧基苯胺(509.91 mg，3.612 mmol，3當量)。將所得混合物在50℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，接著濾餅用EA (1×1 10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM及MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(410 mg，79.47%)。
LC-MS: M+H實驗值: 450.95。
Figure 02_image1397
在室溫下向3-氟吡啶-4-甲酸(6 g，42.523 mmol，1.00當量)及N,O-二甲基羥基胺(3.90 g，63.785 mmol，1.5當量)及EDCI (8.97 g，46.775 mmol，1.1當量)及HOBT (6.32 g，46.775 mmol，1.1當量)於DCM (150 mL，2359.507 mmol，55.49當量)中之經攪拌之混合物中逐滴添加TEA (17.21 g，170.092 mmol，4當量)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌16小時。水層用DCM及H2O (1×1 500 mL)萃取。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淺黃色油狀之3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-4-甲醯胺(4.37 g，55.80%)。
LC-MS: M+H實驗值: 185.1。
Figure 02_image1399
在0℃下在N 2氛圍下向3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-4-甲醯胺;溴(甲基)鎂(3.87 g，12.755 mmol，1.00當量)於THF (40 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加溴(甲基)鎂(2.28 g，19.133 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌0.5小時。在0℃下用NH 4Cl淬滅反應物。水層用EA及H2O (1×1 300 mL)萃取。得到呈淺黃色油狀之1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(2.5 g，91.57%)。
LC-MS: M+H實驗值: 140.05。
Figure 02_image1401
在室溫下向1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(3 g，21.563 mmol，1.00當量)及溴化氫(3 mL，37.077 mmol，1.72當量)於HAc (11 mL，191.967 mmol，8.90當量)中之經攪拌之溶液中逐滴添加Br2 (1.13 mL，22.054 mmol，1.02當量)。將所得混合物在60℃下在N 2氛圍下攪拌2.5小時。可藉由LCMS偵測所需產物。將混合物冷卻至RT。藉由添加EA來使產物沈澱。藉由過濾來收集沈澱之固體，得到呈淺黃色固體狀之2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(4.4 g，93.59%)。
LC-MS: M+H實驗值: 450.95。
Figure 02_image1403
粗產物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.222 mmol，1.00當量)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IA-3，4.6×50 mm 3 μm；移動相A：MtBE (0.1% DEA):EtOH=90:10；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，得到呈淺黃色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(33.4 mg，33.30%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 450.95。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 2H), 6.29 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 6.12 (td, J = 8.0, 7.6, 3.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.39 (q, J = 17.8, 17.0 Hz, 2H)。
實例 62.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 819)
Figure 02_image1405
粗產物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.222 mmol，1.00當量)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IA-3，4.6×50 mm 3 μm；移動相A：MtBE (0.1% DEA):EtOH=90:10；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5ul mL)，得到呈淺黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2,2-二氟乙基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(35.4 mg，35.29%)。 LC-MS: (M+H) +實驗值450.95。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.72 - 6.59 (m, 2H), 6.50 - 6.06 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.03 (m, 2H)。
實例 63.(7R)-3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 470)
Figure 02_image1407
在室溫下在N 2氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300 mg，0.723 mmol，1.00當量)及EPhos (77.28 mg，0.145 mmol，0.2當量)及EPhos Pd G4 (132.74 mg，0.145 mmol，0.2當量)及Cs2CO3 (706.24 mg，2.169 mmol，3當量)於DMF (3 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加2-(二氟甲氧基)-3-氟苯胺(383.94 mg，2.169 mmol，3當量)。將所得混合物在50℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，接著濾餅用EA (1×1 10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM及MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(263 mg，78.38%)。
LC-MS: M+H實驗值: 464.95。
Figure 02_image1409
粗產物3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.215 mmol，1.00當量)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：25% B至25% B，11 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：7.57；RT2(min)：9.68；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注入體積：0.8 mL；運作次數：5)，得到呈淺黃色固體狀之(7R)-3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(28.9 mg，27.66%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 464.95。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.35 - 6.96 (m, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.58 (ddd, J = 9.9, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.09 (dt, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 2.00 (dp, J = 17.5, 6.2, 5.6 Hz, 1H), 1.78 (ddt, J = 13.9, 8.3, 5.6 Hz, 1H)。
實例 64.(7S)-3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 471)
Figure 02_image1411
粗產物3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.215 mmol，1.00當量)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：25% B至25% B，11 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：7.57；RT2(min)：9.68；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注入體積：0.8 mL；運作次數：5)，得到呈淺黃色固體狀之(7S)-3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(38.2 mg，37.93%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 464.95。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.36 - 6.97 (m, 2H), 6.84 (td, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 6.58 (ddd, J = 9.9, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.12 (dt, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 3H), 3.24 (ddd, J = 12.4, 5.9, 3.1 Hz, 1H), 3.08 (dq, J = 11.2, 5.5 Hz, 1H), 2.01 (dq, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H)。
實例 65.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 483)
Figure 02_image1413
在室溫下向1,4-二氧雜環己烷-2-基甲醇(1400 mg，11.851 mmol，1.00當量)於甲苯(70.0 mL)中之經攪拌之溶液中添加1H-咪唑(1678.13 mg，24.650 mmol，2.08當量)及I2 (3158.32 mg，12.444 mmol，1.05當量)。在將溶液在室溫下在N 2氛圍下攪拌1小時之後，添加THF (35.00 mL)。接著，將溶液在室溫下在N 2氛圍下攪拌2小時。在室溫下用NaS2O3淬滅反應物且用3×20 ml乙醚萃取。萃取物用鹽水(1×30 ml)洗滌，經硫酸鈉脫水，且在減壓下濃縮。用PE:EA=6:1溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色油狀之2-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(1150 mg，42.55%)。
LC-MS: M-56實驗值: 228.85。
Figure 02_image1415
在-80℃下在N 2氛圍下向2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，2.814 mmol，1.00當量)於THF (18.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加LDA (904.28 mg，8.442 mmol，3當量)。接著，在-80℃下在N 2氛圍下向溶液中添加2-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(769.96 mg，3.377 mmol，1.2當量)。將溶液在室溫下攪拌16小時。用HCl將混合物酸化至pH 3-4。殘餘物用EA (3×40 ml)洗滌。萃取物在減壓下濃縮且藉由製備型TLC (PE:EA=1:1)純化3次，得到呈黃色固體狀之5-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(230 mg，26.09%)。
LC-MS: M-56實驗值: 257.95。
Figure 02_image1417
在室溫下在N 2氛圍下向5-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(690 mg，2.202 mmol，1.00當量)於DCM (15 mL)中之經攪拌之溶液中添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(7.89 mL，259.528 mmol，117.86當量)。接著，將溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈黃色油狀之粗5-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)哌啶-2,4-二酮(470 mg，100.10%)。
LC-MS: M+41實驗值: 254.2。
Figure 02_image1419
在室溫下在N 2氛圍下向5-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)哌啶-2,4-二酮(470 mg，2.204 mmol，1.00當量)及NH4OAc (849.51 mg，11.020 mmol，5.0當量)於EtOH (13 mL)中之經攪拌之溶液中添加2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(480.56 mg，2.204 mmol，1.0當量)。接著，將溶液在50℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物且藉由製備型TLC (DCM:MeOH=12:1)純化，得到呈粉紅色固體狀之7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(620 mg，84.89%)。
LC-MS: M+H實驗值: 332.1。
Figure 02_image1421
在室溫下在N 2氛圍下向7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(375 mg，1.132 mmol，1.00當量)於DMF (14 mL)中之經攪拌之溶液中添加NIS (305.55 mg，1.358 mmol，1.2當量)。接著，將溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物且藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化，得到呈黃色固體狀之7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(485 mg，93.72%)。
LC-MS: M+H實驗值: 458.0。
Figure 02_image1423
在室溫下在N 2氛圍下向7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(110 mg，0.241 mmol，1.00當量)及Cs2CO3 (36.63 mg，0.482 mmol，2.0當量)於DMF (4.40 mL)中之經攪拌之溶液中添加EPhos Pd G4 (44.20 mg，0.048 mmol，0.2當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(113.74 mg，0.723 mmol，3.0當量)。接著，將溶液在50℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物且藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化，得到呈黃色油狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(68 mg，58.05%)。
LC-MS: M+H實驗值: 487.1。
Figure 02_image1425
3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(103 mg，0.212 mmol，1.00當量)在以下條件下藉由逆相急驟層析純化，得到呈黃色固體狀之(R)-7-(((R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(26.4 mg，25.63%)：管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至45% B，10 min，45% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：10.05。
LC-MS: M+H實驗值: 487.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.53 (m, 5H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.28 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 1.76 (dt, J = 14.1, 5.0 Hz, 1H), 1.60 (dt, J = 14.6, 8.0 Hz, 1H)。
實例 66.(S)-7-(((R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 482)
Figure 02_image1427
3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(103 mg，0.212 mmol，1.00當量)在以下條件下藉由逆相急驟層析純化，得到呈黃色固體狀之(S)-7-(((R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23.1 mg，22.43%)：管柱：YMC-Actus Triart C8, 20×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至45% B，10 min，45% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9.56。
LC-MS: M+H實驗值: 487.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.68 (ddt, J = 18.8, 11.3, 5.6 Hz, 4H), 3.50 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 3.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J = 14.1, 9.5, 4.9 Hz, 1H), 1.59 (ddd, J = 13.9, 8.6, 3.0 Hz, 1H)。
實例 67.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 481)
Figure 02_image1429
向1,4-二氧雜環己烷-2-基甲醇(3g, 25.4 mmol，1.00當量)於甲苯(120 mL)中之溶液中添加I 2(6.78 g，26.713 mmol，1.05當量)、Ph 3P (7.02 g，26.765 mmol，1.05當量)及咪唑(3.54 g，52.000 mmol，2.06當量)。在室溫下攪拌10分鐘之後，添加THF (60 mL)，且將溶液攪拌10小時。所得溶液用飽和硫代硫酸鈉溶液(120 mL)淬滅且用乙醚(3×120 mL)萃取。萃取物用鹽水(180 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水且在減壓下濃縮。殘餘物用乙醚-己烷(18ml:120 mL)萃取以移除固體氧化三苯基膦。將萃取物濃縮且藉由管柱層析(PE: EA=6:1)純化，得到澄清液體呈白色油狀之2-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(2.8 g，48.27%)。
GC-MS: M+H實驗值: 228。
Figure 02_image1431
氮氣氛圍下處理2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，3.752 mmol，1.00當量)於THF (24 mL)中之溶液，當溫度達到-70℃時，接著在-70℃下逐滴添加LDA (5.6 mL，41.298 mmol)且將溫度保持約30分鐘，接著添加(2R)-2-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(1026.61 mg，4.502 mmol，1.20當量)，最終將混合物在室溫下攪拌約16小時。藉由在室溫下添加H2O (5 mL)來淬滅反應物。用HCl將混合物酸化至pH 3。所得混合物用EA (3×15 mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽溶液(3×15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(306 mg，26.03%)。
LC-MS: 2M+Na實驗值: 649.5。
Figure 02_image1433
在室溫下向5-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(306 mg，0.977 mmol，1.00當量)於DCM (3.6 mL)中之經攪拌之溶液中添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(1.8 mL，59.241 mmol，60.66當量)。接著，將溶液在室溫下攪拌約2小時。在減壓下濃縮所得混合物且得到呈黃色油狀之5-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)哌啶-2,4-二酮(200 mg，96.05%)。
LC-MS: M+H實驗值: 214.2。
Figure 02_image1435
在室溫下向5-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)哌啶-2,4-二酮(306 mg，1.435 mmol，1.00當量)及2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(375.45 mg，1.722 mmol，1.2當量)於EtOH (5.98 mL)中之經攪拌之溶液中添加NH4OAc (553.09 mg，7.175 mmol，5.00當量)。接著將溶液在50℃下攪拌約16小時。藉由製備型TLC (MeOH:DCM=20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(340 mg，71.50%)。
LC-MS: M+H實驗值: 332.0。
Figure 02_image1437
在室溫下向7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(270 mg，0.815 mmol，1.00當量)於DMF (5.40 mL)中之經攪拌之溶液中添加(碘基胺基)硫基(211.42 mg，1.222 mmol，1.5當量)，接著將溶液在室溫下攪拌約2小時。在減壓下濃縮所得混合物且接著藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化，得到呈黃色固體狀之7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(230 mg，61.73%)。
LC-MS: M+H實驗值: 457.9。
Figure 02_image1439
在室溫下向7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(235 mg，0.514 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(242.99 mg，1.542 mmol，3當量)於DMF (5.0 mL)中之經攪拌之溶液中添加Cs2CO3 (334.91 mg，1.028 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (94.42 mg，0.103 mmol，0.2當量)，接著將溶液在50℃下在N 2氛圍下攪拌約3小時。所得混合物用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽溶液(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130 mg，51.95%)。
LC-MS: M+H實驗值: 487.3。
Figure 02_image1441
3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(140 mg，0.288 mmol，1.00當量)在以下條件下藉由逆相急驟層析純化，得到呈黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(11.2 mg，7.94%)：管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至55% B，8 min，55% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.10/8.48。
LC-MS: M+H實驗值: 486.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.1, 2.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.66 - 3.33 (m, 7H), 3.30 - 3.09 (m, 3H), 1.77 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 1.60 (dt, J = 15.0, 8.1 Hz, 1H)。
實例 68.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 480)
Figure 02_image1443
3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(140 mg，0.288 mmol，1.00當量)在以下條件下藉由逆相急驟層析純化，得到呈黃色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.1 mg，8.46%)：管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至55% B，8 min，55% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.10/8.48。
LC-MS: M+H實驗值: 486.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.1, 2.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.66 - 3.33 (m, 7H), 3.30 - 3.09 (m, 3H), 1.77 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 1.60 (dt, J = 15.0, 8.1 Hz, 1H)。
實例 69.3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯( 化合物 479)
Figure 02_image1445
在室溫下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(500 mg，0.950 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(449.13 mg，2.850 mmol，3當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌之溶液中添加Cs2CO3 (619.02 mg，1.900 mmol，2當量)及EPhos Pd G4 (174.51 mg，0.190 mmol，0.2當量)，接著將溶液在50℃下在N 2氛圍下攪拌約2小時。所得混合物用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽溶液(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(332 mg，62.85%)。
GC-MS: M +H實驗值: 556.1。
Figure 02_image1447
在氮氣氛圍下處理2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，3.752 mmol，1.00當量)於THF (24 mL)中之溶液，當溫度達到-70℃時，接著在-70℃下逐滴添加LDA (5.6 mL，41.298 mmol)且將溫度保持約30分鐘，接著添加(2R)-2-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(1026.61 mg，4.502 mmol，1.20當量)，最終將混合物在室溫下攪拌約16小時。藉由在室溫下添加H2O(5 mL)來淬滅反應物。用HCl將混合物酸化至pH 3。所得混合物用EA (3×15 mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽溶液(3×15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(306 mg，26.03%)。
LC-MS: M+H實驗值: 455.9。
Figure 02_image1449
在室溫下向3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(400 mg，0.877 mmol，1.00當量)及Et3N (177.56 mg，1.754 mmol，2當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌之溶液中添加氯甲酸甲酯(99.48 mg，1.052 mmol，1.2當量)，接著將溶液在室溫下攪拌約2小時。藉由製備型TLC (DCM:MeOH= 15:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之粗產物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸甲酯(53.7 mg，11.85%)：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：26% B至56% B，8 min，56% B；波長：254; 220 nm；RT1 (min)：7.25；運作次數：。
LC-MS: M+H實驗值: 514.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.73 - 6.52 (m, 2H), 6.09 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.48 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.70 (d, J = 13.3 Hz, 2H)。
實例 70.3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-1-(丙-2-烯醯基)-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 478)
Figure 02_image1451
向1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(1000 mg，5.945 mmol，1.00當量)於ACOH/HBr(0.6mL;0.5:0.1)中之經攪拌之溶液/混合物中添加含Br2 (950.05 mg，5.945 mmol，1.00當量)之ACOH (0.1 mL)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2.5小時。用EA洗滌所得混合物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用EA (3×5 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之2-溴-1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(1100 mg，74.88%)。
LC-MS: M+H實驗值: 247。
Figure 02_image1453
2-溴-1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(1.1 g，4.451 mmol，1當量)、3,5-二側氧基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸三級丁酯(1256.82 mg，4.451 mmol，1當量)及AcONH4 (1715.65 mg，22.255 mmol，5當量)於EtOH(11 mL)中之經攪拌之溶液/混合物。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。將所得混合物用MeOH (10 mL)稀釋。過濾所得混合物；濾餅用MeOH (2×5 ml)洗滌。收集濾餅，得到呈灰白色固體狀之2'-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(1.1 g，57.53%)。
LC-MS: M+H實驗值: 430。
Figure 02_image1455
向40 mL小瓶中添加含2'-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(1.1 g，2.561 mmol，1當量)及NIS (864.24 mg，3.841 mmol，1.5當量)之DMF(10 mL)。將所得溶液在50℃下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。將所得混合物用H2O (60 mL)稀釋。過濾所得混合物；濾餅用H2O (2×5 ml)洗滌。收集濾餅。粗產物藉由製備型急驟(DCM/MEOH；20:1)純化，得到呈灰白色固體狀之3'-碘基-2'-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(1.1 g，77.33%)。
LC-MS: M+H實驗值: 556。
Figure 02_image1457
向8 mL小瓶中添加含3'-碘基-2'-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(1.1 g，1.980 mmol，1當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(936.34 mg，5.940 mmol，3當量)、EPhos Pd G4 (545.73 mg，0.594 mmol，0.3當量)及EPhos (635.47 mg，1.188 mmol，0.6當量)之DMF(0.5 mL)。將所得溶液在50℃下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。將所得混合物用H2O (60 mL)稀釋。過濾所得混合物；濾餅用H2O (2×5 ml)洗滌。收集濾餅。粗產物藉由製備型急驟(DCM/MEOH；20:1)純化，得到呈灰白色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(1.0 g )。
LC-MS: M+H實驗值: 585。
Figure 02_image1459
向8 mL小瓶中添加含3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(350 mg，0.598 mmol，1當量)及阮尼鎳(2562.40 mg，29.900 mmol，50當量)之EtOH(1 mL)。將所得溶液在90℃下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。將所得混合物用MeOH (10 mL)稀釋。過濾所得混合物；濾餅用MeOH (2×5 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液。粗產物藉由製備型急驟(DCM/MeOH：20:1)純化，得到呈灰白色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4'-側氧基-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(160 mg，49.62%)。
LC-MS: M+H實驗值: 539。
Figure 02_image1461
向8 mL小瓶中添加含3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4'-側氧基-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.278 mmol，1當量)之DCM(4mL)，接著逐滴添加TFA (1 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。用NaHCO3 (水溶液)將混合物中和至pH 7-8。水層用EA (3×10 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物/所得混合物未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS: M+H實驗值: 439。
Figure 02_image1463
在0℃下向8 mL圓底燒瓶中添加含3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(150 mg，0.342 mmol，1當量)之THF/NaHCO3 (水溶液)(4ml；1:1)，在0℃下經1分鐘向上述混合物中逐滴/逐份添加丙烯醯氯(46.40 mg，0.513 mmol，1.5當量)。將所得混合物在0℃下再攪拌15分鐘。反應完成。水層用EA (3×10 mL)萃取。在減壓下濃縮溶液。得到粗產物/所得混合物3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-1-(丙-2-烯醯基)-2'-(嘧啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(100 mg，59.36%)
LC-MS: M+H實驗值: 493。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 6.93 - 6.73 (m, 3H), 6.37 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.52 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 13.3 Hz, 2H)。
實例 71.(7S)-2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 531)
Figure 02_image1465
在室溫下在N 2氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-[4-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(1250 mg，3.421 mmol，1.00當量)於THF (15 mL)及H2O (1 mL)中之經攪拌之溶液中添加NBS (730.58 mg，4.105 mmol，1.2當量)。接著，將溶液在室溫下攪拌2小時。將所得混合物用水(30 mL)稀釋且用3×40 mL EA萃取。在減壓下濃縮萃取物，得到呈黃色油狀之粗N-[4-(2-溴乙醯基)嘧啶-2-基]-N-(三級丁氧基羰基)胺基甲酸三級丁酯(1300 mg，91.30%)。
LC-MS: M+35實驗值: 450.0。
Figure 02_image1467
在室溫下在N 2氛圍下向5-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(690 mg，2.202 mmol，1.00當量)於DCM (15 mL)中之經攪拌之溶液中添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(7.89 mL，259.528 mmol，117.86當量)。接著，將溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈黃色油狀之粗5-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)哌啶-2,4-二酮(470 mg，100.10%)。
LC-MS: M+15實驗值: 228.1。
Figure 02_image1469
在室溫下在N 2氛圍下向5-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(680.5 mg，3.191 mmol，1.00當量)及NH4OAc (1475.98 mg，19.146 mmol，6.0當量)於EtOH (10 mL)中之經攪拌之溶液中添加N-[4-(2-溴乙醯基)嘧啶-2-基]-N-(三級丁氧基羰基)胺基甲酸三級丁酯(1328.47 mg，3.191 mmol，1.00當量)。接著，將溶液在50℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物且用DCM:MeOH=15:1溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-{4-[7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}胺基甲酸三級丁酯(520 mg，30.77%)。
LC-MS: M+H實驗值: 530.0。
Figure 02_image1471
在室溫下在N 2氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-{4-[7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}胺基甲酸三級丁酯(520 mg，0.982 mmol，1.00當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌之溶液中添加NIS (287.18 mg，1.277 mmol，1.30當量)。接著，將溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物且藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化，得到呈黃色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-{4-[7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}胺基甲酸三級丁酯(530 mg，82.35%)。
LC-MS: M+H實驗值: 656.2。
Figure 02_image1473
在室溫下在N 2氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-{7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg，0.610 mmol，1當量)及Cs2CO3 (397.65 mg，1.220 mmol，2.00當量)於DMF (1.5 mL)中之經攪拌之溶液中添加3-氯-2-甲氧基苯胺(384.69 mg，2.441 mmol，4.00當量)及EPhos Pd G4 (112.11 mg，0.122 mmol，0.20當量)。將溶液在50℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物且藉由製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)純化，得到呈黃色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(350 mg，83.71%)。
LC-MS: M+H實驗值: 685.25。
Figure 02_image1475
在室溫下在N 2氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(90 mg，0.131 mmol，1當量)於DCM (0.5 mL)中之經攪拌之溶液中添加TFA (0.75 mL，10.070 mmol，76.87當量)。接著，將溶液在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮所得混合物且藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化，得到呈淺黃色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60 mg，94.19%)。
LC-MS: M+H實驗值: 485.15。
Figure 02_image1477
粗產物2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300 mg，0.619 mmol，1當量)在以下條件下藉由製備型HPLC分離，得到呈淺黃色固體狀之(7S)-2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(57.6 mg，19.20%)：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至50% B，11 min，50% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.25/10.2。
LC-MS: M+H實驗值485.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 2H), 6.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 10.8, 9.9 Hz, 5H), 3.48 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 11.2, 9.7 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 1.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.59 (dt, J = 14.7, 7.8 Hz, 1H)。
實例 72.得到(7R*)-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 530)
Figure 02_image1479
在室溫下在N 2氛圍下向7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200 mg，0.400 mmol，1當量)於EtOH (2 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加阮尼鎳(51.45 mg，0.600 mmol，1.5當量)。將所得混合物在90℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至RT。過濾所得混合物，接著濾餅用MeOH (3×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：24% B至44% B，9 min，44% B；波長：254;220 nm；RT1 (min)：7.58/8.72)，得到呈黃色固體狀之(7R*)-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(47.4 mg，26.00%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 454.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 5.6, 1.4 Hz, 2H), 6.77 (td, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.67 - 6.54 (m, 1H), 6.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.80 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 3.51 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.59 (t, J = 10.2 Hz, 1H)。
實例 73.(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 527)
Figure 02_image1481
在室溫下在N 2氛圍下向阮尼鎳(99.62 mg，1.162 mmol，2當量)於EtOH (3 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300 mg，0.581 mmol，1當量)。將所得混合物在90℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，濾餅用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液。粗產物(200 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XSelect CSH Fluoro Phenyl，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至40% B，10 min，40% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.65/8.83)，得到呈黃色固體狀之(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(113.6 mg，41.21%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 470.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 6.29 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (ddd, J = 18.8, 11.0, 2.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 3H), 3.45 (ddd, J = 12.8, 9.3, 3.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 3H), 1.79 (ddd, J = 14.3, 9.2, 5.4 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H)。
實例 74.(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(35.3 mg，22.83%)、(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 525)
Figure 02_image1483
在室溫下向7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(600 mg，1.312 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(555.64 mg，3.936 mmol，3.00當量)於DMF (7 mL)中之經攪拌之溶液中添加Cs2CO3 (855.09 mg，2.624 mmol，2.0當量)及EPhos Pd G4 (241.07 mg，0.262 mmol，0.2當量)及EPhos (140.35 mg，0.262 mmol，0.20當量)，接著將溶液在50℃下在N 2氛圍下攪拌約3小時。所得混合物用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽溶液(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之粗產物7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(160 mg，25.92%)。
LC-MS: M+H實驗值: 471.0。
Figure 02_image1485
粗產物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(160 mg，0.329 mmol，1.00當量)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：X Bridge Prep Phenyl OBD管柱，19 250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3 H2O)，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：25 mL/min；梯度：60% B至74% B，10 min，74% B；波長：254；220 nm)，得到呈淺黃色固體狀之(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(35.3 mg，22.83%)、(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(35.3 mg，22.83%)。
LC-MS: M+H實驗值: 471.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.65 - 6.55 (m, 1H), 6.52 - 6.44 (m, 1H), 5.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 25.1, 14.8 Hz, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H)。
實例 75.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 551)
Figure 02_image1487
在室溫下在N 2氛圍下向4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶(250 mg，1.522 mmol，1.00當量)於THF (3 mL，30.851 mmol，20.27當量)中之經攪拌之溶液中添加NBS (325.17 mg，1.826 mmol，1.2當量)。接著，將溶液在室溫下攪拌2小時。將所得混合物用水(100 ml)稀釋且用EA (3×100 ml)萃取。在減壓下濃縮萃取物，得到呈黃色油狀之2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙酮(283 mg，86.44%)。
LC-MS: M-18實驗值: 232.95。
Figure 02_image1489
在室溫下在N 2氛圍下向5-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(690 mg，2.202 mmol，1.00當量)於DCM (14.79 mL，232.575 mmol，105.62當量)中之經攪拌之溶液中添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(7.89 mL，259.528 mmol，117.86當量)。接著，將溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈黃色油狀之粗5-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)哌啶-2,4-二酮(470 mg，100.10%)。
LC-MS: M+1實驗值: 214.25。
Figure 02_image1491
在室溫下在N 2氛圍下向5-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(272 mg，1.276 mmol，1.00當量)及NH4OAc (589.96 mg，7.656 mmol，6.0當量)於EtOH (5 mL)中之經攪拌之溶液中添加2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙酮(274.32 mg，1.276 mmol，1.0當量)。接著，將溶液在50℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物且用DCM:MeOH=7%溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色油狀之7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(140 mg，33.42%)。
LC-MS: M+H實驗值: 329.0。
Figure 02_image1493
在室溫下在N 2氛圍下向7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(140 mg，0.426 mmol，1.00當量)於DMF (3 mg)中之經攪拌之溶液中添加NIS (124.70 mg，0.554 mmol，1.3當量)。接著，將溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物且藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化，得到呈黃色固體狀之7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-3-碘基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130 mg，67.12%)。
LC-MS: M+H實驗值: 454.85。
Figure 02_image1495
在室溫下在N 2氛圍下向7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130 mg，0.286 mmol，1當量)及Cs2CO3 (186.48 mg，0.572 mmol，2.0當量)於DMF (1.5 mL)中之經攪拌之溶液中添加3-氯-2-甲氧基苯胺(180.40 mg，1.144 mmol，4.0當量)及EPhos Pd G4 (52.57 mg，0.057 mmol，0.2當量)。將溶液在50℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物且藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70 mg，50.54%)。
LC-MS: M+H實驗值: 484.0。
Figure 02_image1497
粗產物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70 mg，0.145 mmol，1當量)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19×250 mm，5ul μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：25 mL/min；梯度：68% B至78% B，8 min，78% B；波長：254；220 nm；RT1 (min)：6.42，7.18)，得到呈淺黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.2 mg，20.29%)。
LC-MS: M實驗值484.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.66 (d, J = 11.1 Hz, 4H), 3.49 (dd, J = 12.5, 3.8 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.75 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H)。
實例 76.(7R)-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 575)
Figure 02_image1499
粗產物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(160 mg，0.329 mmol，1.00當量)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：25 mL/min；梯度：60% B至74% B，10 min，74% B；波長：254；220 nm；RT1 (min)：7.18，8.9)，得到呈淺黃色固體狀之(7R)-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(26.6 mg，17.21%)。
LC-MS: M+H實驗值: 471.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 1H), 6.56 - 6.46 (m, 1H), 6.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 3H), 3.83 - 3.66 (m, 5H), 3.51 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 3H), 1.80 (dd, J = 14.8, 9.6 Hz, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H)。
實例 77.(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 574)
Figure 02_image1501
在0℃下在N 2氛圍下向1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(3 g，17.835 mmol，1當量)於含HBr之AcOH(40%) (3 mL，102.704 mmol，5.76當量)及HAc (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加Br2 (1.13 mL，22.054 mmol，1.24當量)。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2.5小時。將混合物冷卻至RT。將所得混合物自200 mL EA再結晶。藉由過濾來收集沈澱之固體，得到呈黃色固體狀之2-溴-1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(4 g，90.76%)。
LC-MS: M+H實驗值: 246.95。
Figure 02_image1503
在室溫下向5-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(4 g，12.765 mmol，1當量)於DCM (40 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加TFA (20 mL，269.261 mmol，21.09當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。水層用DCM及H2O (3×1 150 mL)萃取。得到呈淺黃色固體狀之5-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(2.6 g，95.52%)。
LC-MS: M-H實驗值: 212.05。
Figure 02_image1505
在室溫下向2-溴-1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(2.4 g，9.712 mmol，1當量)及5-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(2.07 g，9.712 mmol，1當量)於EtOH (20 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NH4OAc (3.74 g，48.560 mmol，5當量)。將所得混合物在50℃下在N 2氛圍下攪拌20小時。將混合物冷卻至RT。所得混合物用EA及水(3×150 mL)萃取。合併之有機物經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用DCM及MeOH (95:5)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.15 g，32.85%)。
Figure 02_image1507
在室溫下向7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.4 g，3.884 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (1.31 g，5.826 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。所得混合物用EA (3×50 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由製備型TLC (DCM及MeOH 15:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.65 g，87.35%)。
LC-MS: M-H實驗值: 487.0。
Figure 02_image1509
在室溫下在N 2氛圍下向7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1 g，2.056 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(0.97 g，6.168 mmol，3當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Cs2CO3 (2.01 g，6.168 mmol，3當量)及EPhos Pd G4 (0.19 g，0.206 mmol，0.1當量)。將所得混合物在50℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，接著濾餅用EA (1×1 100 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM及MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.04 g，98.02%)。
LC-MS: M+H實驗值: 516.1。
Figure 02_image1511
在室溫下在N 2氛圍下向阮尼鎳(99.62 mg，1.162 mmol，2當量)於EtOH (3 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300 mg，0.581 mmol，1當量)。將所得混合物在90℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，接著濾餅用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液。粗產物(200 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XSelect CSH Fluoro Phenyl, 30×150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至40% B，10 min，40% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.65/8.83)，得到呈黃色固體狀之(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(109.8 mg，39.34%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值470.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 6.29 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (ddd, J = 18.8, 11.0, 2.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 3H), 3.45 (ddd, J = 12.8, 9.3, 3.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 3H), 1.79 (ddd, J = 14.3, 9.2, 5.4 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H)。
實例 78(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 573)
Figure 02_image1513
粗產物3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70 mg，0.145 mmol，1當量)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：25 mL/min；梯度：68% B至78% B，8 min，78% B；波長：254；220 nm；RT1 (min)：6.42，7.18)，得到呈淺黃色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(17.3 mg，24.71%)。
LC-MS: M+H實驗值: 484.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 6.36 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 11.7 Hz, 4H), 3.53 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.59 (s, 1H)。
實例 79.(7R*)-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 572)
Figure 02_image1515
在室溫下在N 2氛圍下向7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，0.822 mmol，1當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(348.27 mg，2.466 mmol，3當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Cs2CO3 (803.95 mg，2.466 mmol，3當量)及EPhos Pd G4 (75.55 mg，0.082 mmol，0.1當量)。將所得混合物在50℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，接著濾餅用EA (1×1 30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM及MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(363 mg，88.35%)。
LC-MS: M+H實驗值: 500.45。
Figure 02_image1517
在室溫下在N 2氛圍下向7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200 mg，0.400 mmol，1當量)於EtOH (2 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加阮尼鎳(51.45 mg，0.600 mmol，1.5當量)。將所得混合物在90℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至RT。過濾所得混合物，接著濾餅用MeOH (3×10 mL洗滌)。在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：24% B至44% B，9 min，44% B；波長：254;220 nm；RT1 (min)：7.58/8.72)，得到呈黃色固體狀之(7R*)-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(42.9 mg，23.37%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值454.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 5.6, 1.4 Hz, 2H), 6.77 (td, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.67 - 6.54 (m, 1H), 6.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.80 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 3.51 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.59 (t, J = 10.2 Hz, 1H)。
實例 80.(7R)-2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 571)
Figure 02_image1519
粗產物2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300 mg，0.619 mmol，1當量)在以下條件下藉由製備型HPLC分離，管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至50% B，11 min，50% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.25/10.2；得到呈淺黃色固體狀之(7R)-2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(54.0 mg，18.00%)。
LC-MS: M實驗值485.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.87 - 6.69 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.78 - 3.38 (m, 6H), 3.20 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 1.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H)。
實例 81.(7R)-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 606)
Figure 02_image1521
在室溫下向5-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(1 g，4.690 mmol，1當量)及2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙酮(1.21 g，5.628 mmol，1.2當量)於EtOH (10 mL)中之經攪拌之溶液中添加NH4OAc (1.81 g，23.450 mmol，5當量)，接著將溶液在50℃下攪拌約16小時。在減壓下濃縮所得混合物。用MeOH:DCM=15:1溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，25.97%)。
LC-MS: M+H實驗值: 329.2。
Figure 02_image1523
在室溫下向7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，1.218 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中添加NIS (356.28 mg，1.583 mmol，1.3當量)，接著將溶液在室溫下攪拌約2小時。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物在以下條件下藉由管柱層析純化(MeOH:DCM=15:1)，得到呈黃色固體狀之7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，72.29%)。
LC-MS: M+H實驗值: 455.0。
Figure 02_image1525
在室溫下向7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，0.881 mmol，1當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(149.14 mg，1.057 mmol，1.2當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌之溶液中添加EPhos Pd G4 (80.88 mg，0.088 mmol，0.1當量)及EPhos (94.18 mg，0.176 mmol，0.2當量)。接著，將溶液在50℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。所得混合物用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽溶液(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(350 mg，85.02%)。
LC-MS: M+H實驗值: 468.4。
Figure 02_image1527
殘餘物7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，0.856 mmol，1當量)在以下條件下藉由逆相急驟層析純化，得到呈黃色固體狀之(7R)-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(71.1 mg，17.74%)：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：60 mL/min；梯度：65% B至77% B，10 min，77% B；波長：254；220 nm；RT1 (min)：8.4，9.43 (min)。
LC-MS: M+H實驗值: 468.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 3H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.21 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.75 (dt, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 1.62 (dt, J = 14.7, 8.0 Hz, 1H)。
實例 82.(7S)-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 603)
Figure 02_image1529
殘餘物7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，0.856 mmol，1當量)在以下條件下藉由逆相急驟層析純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：60 mL/min；梯度：65% B至77% B，10 min，77% B；波長：254；220 nm；RT1 (min)：8.4, 9.43(min)；得到呈黃色固體狀之(7S)-7-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(85.5 mg，21.31%)。
LC-MS: M+H實驗值: 468.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 3H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.21 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.75 (dt, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 1.62 (dt, J = 14.7, 8.0 Hz, 1H)。
實例 83.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 747)
Figure 02_image1531
在-70℃下在N 2氛圍下向2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(5 g，23.449 mmol，1.00當量)及2-溴乙基甲基醚(6.52 g，46.898 mmol，2.00當量)於THF (50 mL，234.490 mmol)中之經攪拌之溶液中逐滴添加LiHMDS (9.81 g，58.623 mmol，2.50當量)。將混合物在-70℃至-10℃下攪拌1.5小時。接著將混合物溶液調節至pH=5。所得混合物用EA (3×50 ml)萃取。合併之有機層用飽和NaCl溶液(2×100 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用DCM/MeOH (99:1-15:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-(2-甲氧基乙基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.7 g，73.88%)。
LC-MS: 2M+Na實驗值: 565.15。
Figure 02_image1533
在0℃下向5-(2-甲氧基乙基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，5.529 mmol，1當量)於DCM (15 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(7 mL，230.389 mmol，41.67當量)。在減壓下濃縮所得混合物，得到5-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮(1.5 g，158.48%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: M+H實驗值: 172.01。
Figure 02_image1535
將5-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮(1.5 g，8.762 mmol，1.00當量)、2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(2.10 g，9.632 mmol，1.10當量)及NH4OAc (4.73 g，61.334 mmol，7當量)於EtOH (20 mL)中之溶液在50℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至RT。在減壓下濃縮所得混合物。用DCM/MeOH (15:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.6 g，63.12%)。
LC-MS: M+H實驗值: 290.05。
Figure 02_image1537
在室溫下向2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1000 mg，3.456 mmol，1.00當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (1166.49 mg，5.184 mmol，1.50當量)。藉由LCMS監測反應。當反應完成時，所得混合物用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl溶液(2×40 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用DCM/MeOH (99:1-15:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-7-(2-甲氧基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.1g, 76.65%)。
LC-MS: M+H實驗值: 416.10。
Figure 02_image1539
將3-碘基-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，1.007 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(317.41 mg，2.014 mmol，2當量)於DMF (4 mL)中之混合物在50℃下在氮氣氛圍下用Cs2CO3 (984.31 mg，3.021 mmol，3當量)及EPhos Pd G4 (185.00 mg，0.201 mmol，0.2當量)洗滌3小時。將混合物冷卻至RT。所得混合物用EA (3×10 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl溶液(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用DCM/MeOH (99:1-15:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370 mg)。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120 mg，27.91%)：管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至60% B，8 min，60% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.48。
LC-MS: M+H實驗值: 445.10。
Figure 02_image1541
粗產物(170 mg，0.383 mmol，1.00當量)藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm 3 μm；移動相A：(Hex:DCM=3:1) (0.1% DEA): IPA=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，得到呈淺黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(47.8 mg，28.1%)。
LC-MS: M+H實驗值445.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.57 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59 - 3.40 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (ddd, J = 12.5, 6.0, 3.1 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.78 (ddt, J = 13.8, 8.1, 5.5 Hz, 1H)。
實例 84.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 746)
Figure 02_image1543
粗產物(170 mg，0.383 mmol，1.00當量)藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm 3 μm；移動相A：(Hex:DCM=3:1) (0.1% DEA): IPA=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，得到呈淺黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(55.1 mg，32.4%)。
LC-MS: M+H實驗值445.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.60 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57 - 3.41 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (ddd, J = 12.5, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.09 (dq, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.78 (td, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H)。
實例 85.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 447a)
Figure 02_image1545
在-70℃下在N 2氛圍下向2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(5 g，23.449 mmol，1.00當量)及2-溴乙基甲基醚(6.52 g，46.898 mmol，2.00當量)於THF (50 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加LiHMDS (9.81 g，58.623 mmol，2.50當量)。將混合物在-70℃至-10℃下攪拌1.5小時。接著將混合物溶液調節至pH=5。所得混合物用EA (3×50 ml)萃取。合併之有機層用飽和NaCl溶液(2×100 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用DCM/MeOH (99:1-15:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-(2-甲氧基乙基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.7 g，73.88%)。
LC-MS: 2M+Na實驗值: 565.15。
Figure 02_image1547
在0℃下向5-(2-甲氧基乙基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，5.529 mmol，1當量)於DCM (15 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(7 mL，230.389 mmol，41.67當量)。在減壓下濃縮所得混合物，得到5-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮(1.5 g，158.48%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: M+H實驗值: 172.01。
Figure 02_image1549
將5-(2-甲氧基乙基)哌啶-2,4-二酮(1000 mg，5.841 mmol，1當量)、2-溴-1-(嘧啶-4-基)乙酮(1291.65 mg，6.425 mmol，1.1當量)及NH4OAc (3151.83 mg，40.887 mmol，7當量)於EtOH (10 mL)中之溶液在50℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至RT。在減壓下濃縮所得混合物。用DCM/MeOH (15:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(520 mg，32.69%)。
LC-MS: M+H實驗值: 290.05。
Figure 02_image1551
在室溫下向7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(520 mg，1.910 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (644.45 mg，2.865 mmol，1.5當量)。藉由LCMS監測反應。當反應完成時，所得混合物用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl溶液(2×40 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用DCM/MeOH (99:1-15:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-碘基-7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(530 mg，69.70%)。
LC-MS: M+H實驗值: 398.85。
Figure 02_image1553
將3-碘基-7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200 mg，0.502 mmol，1當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(141.78 mg，1.004 mmol，2當量)於DMF (2.5 mL)中之溶液在50℃下在氮氣氛圍下用Cs2CO3 (490.93 mg，1.506 mmol，3當量)及EPhos Pd G4 (92.27 mg，0.100 mmol，0.2當量)洗滌3小時。將混合物冷卻至RT。所得混合物用EA (3×10 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl溶液(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用DCM/MeOH (99:1-15:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到粗產物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(35 mg，16.94%)：管柱：XBridge Prep Amide OBD管柱，19×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：98% B至50% B，7 min，50% B；RT1 (min)：3.82。
LC-MS: M+H實驗值: 412.30。
Figure 02_image1555
產物5 (35 mg，0.079 mmol，1.00當量)藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm 3 μm；移動相A：Hex (0.1% DEA):EtOH=60:40；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，得到呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.9 mg，25.4%)。
LC-MS: M+H實驗值: 412.30。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 9.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.89 - 6.70 (m, 1H), 6.67 - 6.47 (m, 1H), 6.29 - 6.03 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.48 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 3.33 - 3.16 (m, 4H), 3.08 (s, 1H), 2.13 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.66 (m, 1H)。
實例 86.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 447b)
Figure 02_image1557
產物5 (35 mg，0.079 mmol，1.00當量)藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm 3 μm；移動相A：Hex (0.1% DEA):EtOH=60:40；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，得到呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.4 mg，24.0%)。
LC-MS: M+H實驗值412.30。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.88 - 6.70 (m, 1H), 6.62 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.18 (dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.48 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 3.25 (s, 4H), 3.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H)。
實例 87.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 489)
Figure 02_image1559
在-70℃下在N 2氛圍下向2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2500 mg，11.724 mmol，1.00當量)於THF (30 ml)中之經攪拌之溶液中逐滴添加LDA (3767.82 mg，35.172 mmol，3當量)。在再攪拌30分鐘之後，添加2-溴乙酸甲酯(2690.28 mg，17.586 mmol，1.5當量)且在-70℃下繼續反應2小時。接著將混合物溶液調節至pH=5。所得混合物用EA (3×100 ml)萃取。合併之有機層用飽和NaCl溶液(2×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用DCM/MeOH (99:1-15:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(820 mg，24.52%)。
LC-MS: 2M+Na實驗值: 593.45。
Figure 02_image1561
在0℃下向5-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(820 mg，2.874 mmol，1當量)於DCM (8 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(4 mL，109.709 mmol，38.17當量)。在減壓下濃縮所得混合物，得到2-(4,6-二側氧基哌啶-3-基)乙酸甲酯(850 mg，159.70%)，其未經純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: M+H實驗值: 186.15。
Figure 02_image1563
將2-(4,6-二側氧基哌啶-3-基)乙酸甲酯(850 mg，4.590 mmol，1當量)、2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(1200.92 mg，5.508 mmol，1.2當量)及NH4OAc (2476.76 mg，32.130 mmol，7當量)於EtOH (10 mL)中之溶液在50℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至RT。在減壓下濃縮所得混合物。用DCM/MeOH (15:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[2-(2-氟苯基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]乙酸甲酯(350 mg，25.22%)。
LC-MS: M+H實驗值: 304.00。
Figure 02_image1565
在室溫下向2-[2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]乙酸甲酯(410 mg，1.352 mmol，1當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (456.21 mg，2.028 mmol，1.5當量)。藉由LCMS監測反應。當反應完成時，所得混合物用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl溶液(2×40 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用DCM/MeOH (99:1-15:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]乙酸甲酯(420 mg，72.39%)。
LC-MS: M+H實驗值: 430.15。
Figure 02_image1567
將2-[2-(2-氟苯基)-3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]乙酸甲酯(420 mg，0.981 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(309.16 mg，1.962 mmol，2當量)於DMF (4 mL)中之溶液在50℃下在氮氣氛圍下用Cs2CO3 (958.73 mg，2.943 mmol，3當量)及EPhos Pd G4 (180.20 mg，0.196 mmol，0.2當量)洗滌3小時。將混合物冷卻至RT。所得混合物用EA (3×10 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl溶液(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用DCM/MeOH (99:1-15:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙酸甲酯(400 mg，88.87%)。
LC-MS: M+H實驗值: 459.00。
Figure 02_image1569
將2-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙酸甲酯(190 mg，0.414 mmol，1當量)於含NH3(g)之MeOH (0.2 mL，7.046 mmol，17.02當量)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-[(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]乙醯胺(50 mg，27.21%)：管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至42% B，10 min，42% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9.56。
LC-MS: M+H實驗值443.95。
Figure 02_image1571
產物6 (50 mg，0.113 mmol，1.00當量)藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：(Hex:DCM=3:1) (0.1% DEA):EtOH=80:20；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，得到呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.9 mg，39.8%)。
LC-MS: M+H實驗值: 443.90。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.38 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.74 - 6.58 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H)。
實例 88.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 488)
Figure 02_image1573
將2-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙酸甲酯(170 mg，0.370 mmol，1當量)及二甲基胺(2 M水溶液) (0.1 mL，1.508 mmol，4.07當量)於MeOH (1 mL)中之溶液在50℃下攪拌3小時。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到2-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙醯胺(50 mg，30.41%)：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至52% B，8 min，52% B；波長：254；220 nm；RT1 (min)：7.17
LC-MS: M+H實驗值472.10。
Figure 02_image1575
產物6 (50 mg，0.106 mmol，1.00當量)藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm 3 μm；移動相A：Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，得到呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.7 mg，19.4%)。
LC-MS: M+H實驗值472.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.24 - 6.05 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.20 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H)。
實例 89.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 487)
Figure 02_image1577
產物6 (50 mg，0.106 mmol，1.00當量)藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm 3 μm；移動相A：Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，得到呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.7 mg，19.4%)。
LC-MS: M+H實驗值472.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H)。
實例 90.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 474)
Figure 02_image1579
產物6 (50 mg，0.113 mmol，1.00當量)藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：(Hex:DCM=3:1) (0.1% DEA):EtOH=80:20；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，得到呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(甲氧基甲基)-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.7 mg，39.4%)。
LC-MS: M+H實驗值: 443.90。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.75 - 6.59 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 3.18 (dt, J = 11.9, 4.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 2H)。
實例 91.3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,4'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-7'-酮 ( 化合物 831)
Figure 02_image1581
將3,5-二側氧基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸三級丁酯(20 mg，0.071 mmol，1當量)及乙酸銨(18.82 mg，0.319 mmol，4.5當量)、2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(23.17 mg，0.106 mmol，1.5當量)於EtOH (3 mL)中之溶液在50℃下在N 2氛圍下攪拌6小時。所得混合物用EA (3×35 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(15 mg，53.86%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 401.95。
Figure 02_image1583
在室溫下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.249 mmol，1.0當量)於DMF (2.3 mL)中之溶液中逐份添加NIS (337.09 mg，1.499 mmol，1.2當量)，將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將所得混合物用水(20 mL)稀釋，用EA (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM:MeOH= 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(406 mg，61.86%)。
LC-MS: (M-H) -實驗值: 526.95。
Figure 02_image1585
向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(30 mg，0.057 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(17.97 mg，0.114 mmol，2當量)及Cs2CO3 (46.43 mg，0.143 mmol，2.5當量)於DMF (1 mL)中之混合物中添加EPhos Pd G4 (10.47 mg，0.011 mmol，0.2當量)及EPhos (6.10 mg，0.011 mmol，0.2當量)，將所得混合物在50℃下在N 2氛圍下攪拌3小時。將所得混合物用水(20 mL)稀釋，用EA (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×120 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM:MeOH= 20: 1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(17 mg，54.55%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 556.20。
Figure 02_image1587
將3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.540 mmol，1當量)於含氯化氫之1,4-二㗁烷(50.00 mL，4 M)中之溶液在25℃下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物。殘餘物用NaHCO 3鹼化至pH=8。所得混合物用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮) (206 mg，84.86%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 412.90。
Figure 02_image1589
在0℃下向3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,4'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-7'-酮(70 mg，0.154 mmol，1.00當量)於THF (3.5 mL)/NaHCO 3水溶液(3.5 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加丙-2-烯醯溴(12.43 mg，0.092 mmol，0.60當量)，將所得混合物攪拌2小時。所得混合物用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至60% B，10 min，60% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.47)，得到呈黃色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,4'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-7'-酮(5.5 mg，6.93%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 509.95。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 8.42 (d, J = 49.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (d, J = 28.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.54 (m, 2H), 6.20 - 6.03 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (s, 2H)。
實例 92.3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,4'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-7'-酮 ( 化合物 830)
Figure 02_image1591
將2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.097 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(17.97 mg，0.194 mmol，2當量)及Cs 2CO 3(88.43 mg，0.243 mmol，2.5當量)、Ephos Pd G4 (10.47 mg，0.011 mmol，0.2當量)及EPhos (6.10 mg，0.011 mmol，0.2當量)於DMF (1 mL)中之混合物在50℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。所得混合物用EA (3×30)萃取。合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 20:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(25mg, 49.55%)。
LC-MS: (M+H ) +實驗值: 541.32。
Figure 02_image1593
將3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4'-側氧基-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.540 mmol，1當量)於含氯化氫之二㗁烷(5.00 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。在真空中濃縮所得混合物。殘餘物用NaHCO 3鹼化至pH 8。所得混合物用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮) (210.0mg, 87.55%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 440.10。
Figure 02_image1595
在0℃下在N 2氛圍下向3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,4'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-7'-酮(90 mg，0.174 mmol，1.00當量)於THF (3.5 mL)/NaHCO3(水溶液，3.5 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加丙-2-烯醯溴(12.43 mg，0.092 mmol，0.60當量)。所得混合物用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至60% B，10 min，60% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.47)，得到呈黃色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-1-(丙-2-烯醯基)-5',6'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,4'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-7'-酮(19.1 mg，21.23%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 509.95。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 8.42 (d, J = 49.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (d, J = 28.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.54 (m, 2H), 6.20 - 6.03 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (s, 2H)。
實例 93.2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6-(羥基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 751)
Figure 02_image1597
將3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-甲氧基-4-側氧基丁酸(8 g，32.356 mmol，1當量)、DMAP (5929.50 mg，48.534 mmol，1.5當量)、EDCI (9304.06 mg，48.534 mmol，1.5當量)及米氏酸(meldrum's acid) (4663.39 mg，32.356 mmol，1.0當量)於DCM (80 mL)中之溶液在RT下攪拌3小時且用KHSO4溶液(1 M，200 mL×2)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA (200 mL)中且加熱至回流保持5小時。在冷卻至室溫之後，混合物用1 N KHSO4溶液(100 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到粗產物，將其在EA與PE之混合物(100 mL，10% V/V)中漿化，得到4,6-二側氧基哌啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(4 g，45.57%)。
LC-MS: M+H實驗值: 216。
Figure 02_image1599
在室溫下將4,6-二側氧基哌啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(4 g，14.746 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液用含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(10 mL)洗滌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物直接用於下一步驟中。
LC-MS: M+H實驗值: 171。
Figure 02_image1601
將4,6-二側氧基哌啶-2-甲酸甲酯(2.5 g，14.607 mmol，1當量)、N-[4-(2-溴乙醯基)嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(5541.65 mg，17.528 mmol，1.2當量)及NH4OAc (5629.72 mg，73.035 mmol，5.00當量)於EtOH (25 mL)中之溶液在50℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物。用DCM/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]嘧啶-4-基}-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯(2.0 g，35.34%)。
LC-MS: M+H實驗值: 488。
Figure 02_image1603
向2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]嘧啶-4-基}-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯(2 g，5.163 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之混合物中添加NIS (1742.29 mg，7.745 mmol，1.5當量)，將反應混合物在50℃下攪拌2小時。反應物用Na 2S 2O 3飽和淬滅，接著用DCM萃取。在真空中濃縮有機相。藉由急驟層析(9% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]嘧啶-4-基}-3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯(1.7 g，64.15%)。
LC-MS: M+H實驗值: 514。
Figure 02_image1605
向20 mL密封管中添加含2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]嘧啶-4-基}-3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯(1.7 g，3.312 mmol，1.0當量)之二㗁烷(17mL)、3-氯-2-甲氧基苯胺(0.57 g，3.643 mmol，1.1當量)、EPhos (0.89 g，1.656 mmol，0.5當量)、EPhos Pd G4 (1.52 g，1.656 mmol，0.5當量)及Cs2CO3 (2.16 g，6.624 mmol，2當量)。將所得溶液在50℃下攪拌2小時。將反應混合物添加至冰水中且用EA萃取。在真空中濃縮有機相，殘餘物在以下條件下藉由製備型急驟HPLC純化(9% MeOH/DCM)。得到呈淺黃色固體狀之2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]嘧啶-4-基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯(1.4 g，77.85%)。
LC-MS: M+H實驗值: 543。
Figure 02_image1607
將2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]嘧啶-4-基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯(900 mg，1.658 mmol，1當量)於THF(10 mL)中之溶液置放於-50℃下在氮氣氛圍下，接著在-50℃下逐滴添加氫化二異丁基鋁(1.2 M，9當量，10.44 mL)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌1小時。反應物用飽和NH4Cl及10% NaOH(水溶液)淬滅。水層用EA (3×10 mL)萃取。用DCM/MEOH (5:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6-(羥基甲基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，35.15%)。
LC-MS: M+H實驗值: 515。
Figure 02_image1609
向8 mL密封管中添加含N-(4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6-(羥基甲基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(25.00 mg)之CH 2Cl 2(1.00 mL)，接著添加TFA (0.30 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：25 mL/min；梯度：47% B至72% B，7 min，72% B；波長：254£»220 nm；RT1 (min)：6.4)，得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6-(羥基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.3 mg)。
LC-MS: M+H實驗值: 415。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 16.6, 5.7 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H)。
實例 94.3'-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2'-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1' H)-酮 ( 化合物 760)
Figure 02_image1611
在0℃下向1-(胺基甲基)環丁烷-1-甲酸乙酯(9.00 g，57.3 mmol，1.00當量)及Et3N (7.00 g，68.7 mmol，1.20當量)於DCM (90.00 mL)中之混合物中逐滴添加3-氯-3-側氧基丙酸甲酯(7.85 g，57.3 mmol，1.00當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。反應物在室溫下用水淬滅。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc (2:1)溶離，得到呈黃色油狀之1-((3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)甲基)環丁烷-1-甲酸乙酯(7.0 g，50%)。
LC-MS: M+H實驗值: 258.0。
Figure 02_image1613
將1-((3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)甲基)環丁烷-1-甲酸乙酯(7.00 g，27.1 mmol，1.00當量)及MeONa (1.46 g，27.1 mmol，1.00當量)於PhMe (70.00 mL)中之混合物在110℃向攪拌3小時。在室溫下用水淬滅反應物。混合物用濃HCl酸化至pH 5。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆相急驟層析純化殘餘物(在以下條件下：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，0%至10%梯度，15 min；偵測器，UV 220 nm)，得到4 g (69.4%)呈油狀之7,9-二側氧基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸甲酯。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 212。
Figure 02_image1615
將7,9-二側氧基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸甲酯(4.00 g，18.8 mmol，1.00當量)於MeCN (40.00 mL)及水(4.00 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。在室溫下用水淬滅反應物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析純化(在以下條件下：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，0%至20%梯度，15 min；偵測器，UV 220 nm)，得到呈白色固體狀之6-氮雜螺[3.5]壬烷-7,9-二酮2 g (68.9%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 154。
Figure 02_image1617
將6-氮雜螺[3.5]壬烷-7,9-二酮(300 mg，1.94 mmol，1.00當量)、2-溴-1-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)乙-1-酮(656 mg，2.33 mmol，1.20當量)及NH 4OAc (900 mg，11.64 mmol，6.00當量)於EtOH (15.00 mL)中之混合物在50℃下攪拌3小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH (10:1))純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2'-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1' H)-酮(360 mg，55%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值335。
Figure 02_image1619
在0℃下向2'-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1' H)-酮(360 mg，1.07 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之混合物中添加NIS (186 mg，1.07 mmol，1.00當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH (20:1))純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3'-碘基-2'-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1' H)-酮(200 mg，40%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值461。
Figure 02_image1621
在室溫下在氮氣氛圍下向3'-碘基-2'-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1' H)-酮(200.00 mg，0.433 mmol，1.00當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(89.1 mg，0.563 mmol，1.3當量)及Cs 2CO 3(282 mg，0.867 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(5.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加EPhos (48.8 mg，0.086 mmol，0.20當量)及EPhos Pd G4 (41.12 mg，0.043 mmol，0.10當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：58% B至65% B，10 min，65% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：9.30)純化，得到100 mg呈黃色固體狀之粗3'-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2'-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1' H)-酮。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 490。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.14 - 12.02 (m, 1H), 8.64 - 8.59 (m, 1H), 8.40 - 8.27 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 2H), 6.72 - 6.60 (m, 2H), 6.20 - 6.09 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 3H), 3.92 - 3.82 (m, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H)。
實例 95.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 786)
Figure 02_image1623
在-20℃下在氮氣氛圍下向2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.59 g，16.836 mmol，1.00當量)於THF (50 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加LiHMDS (42.09 mL，42.090 mmol，2.5當量)。在-20℃下向上述混合物中逐滴添加2-(碘基甲基)氧雜環丁烷(5.00 g，25.254 mmol，1.5當量)。將所得混合物在-20℃下再攪拌3小時。混合物用5% KHSO4 (水溶液)酸化至pH 5。所得混合物用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (2:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之5-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，52.41%)。
LC-MS (M+H) +實驗值: 284。
Figure 02_image1625
在室溫下在氮氣氛圍下將5-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，7.059 mmol，1.00當量)於EtOH (30 mL)中之溶液用2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(1.85 g，8.471 mmol，1.2當量)洗滌2分鐘，接著在60℃下逐份添加NH4OAc (3.26 g，42.354 mmol，6當量)。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 220 nm。得到呈黃色油狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(1 g，35.29%)。
LC-MS (M+H) +實驗值: 402。
Figure 02_image1627
在0℃下在氮氣氛圍下將2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(1 g，2.491 mmol，1.00當量)於DMF (15 mL)中之溶液用NIS (0.56 g，2.491 mmol，1當量)洗滌30分鐘。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。所得混合物用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (12:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-7-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(900 mg，68.51%)。
LC-MS (M+H) +實驗值: 528。
Figure 02_image1629
在0℃下在氮氣氛圍下將2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-7-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(900 mg，1.707 mmol，1.00當量)於DCM (7 mL)中之溶液用TFA (3 mL)洗滌2分鐘，接著在0℃下逐滴添加TFA (3 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (12:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-7-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(580 mg，79.55%)。
LC-MS (M+H) +實驗值: 428。
Figure 02_image1631
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-7-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(500 mg，0.948 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(373.58 mg，2.370 mmol，2.50當量)於二㗁烷(10 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Ephos Pd G4 (87.09 mg，0.095 mmol，0.10當量)及EPhos (101.41 mg，0.190 mmol，0.2當量)及Cs2CO3 (617.86 mg，1.896 mmol，2當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(300 mg，56.80%)。
LC-MS (M+H) +實驗值: 457。
Figure 02_image1633
產物在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC分離(管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2×25 cm，5 μm；移動相A：MtBE (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：30% B至30% B，18 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：7.112；RT2(min)：13.349；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注入體積：1.5 mL；運作次數：4)。得到呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5.6 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 457.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.52 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 4.62 (td, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.91 (m, 1H)。
實例 96.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2R)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 785)
Figure 02_image1635
產物在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC分離(管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2×25 cm，5 μm；移動相A：MtBE (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：30% B至30% B，18 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：7.112；RT2(min)：13.349；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注入體積：1.5 mL；運作次數：4)。得到呈黃色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2R)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23.7 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 457.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (td, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 1.97 (m, 2H)。
實例 97.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2R)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 784)
Figure 02_image1637
產物在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC分離(管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2×25 cm，5 μm；移動相A：MtBE (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：30% B至30% B，18 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：7.112；RT2(min)：13.349；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注入體積：1.5 mL；運作次數：4)。藉由對掌性分離來分離產物。得到呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2R)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(20.7 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 457.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (td, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.50 (ddd, J = 12.7, 5.3, 1.9 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J = 12.6, 5.6, 3.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.30 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 1H), 2.07 (ddt, J = 26.5, 13.9, 6.4 Hz, 2H)。
實例 98.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 783)
Figure 02_image1639
產物在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC分離(管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2×25 cm，5 μm；移動相A：MtBE (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：30% B至30% B，18 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：7.112；RT2(min)：13.349；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注入體積：1.5 mL；運作次數：4)。得到呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(6.1 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 457.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.62 (td, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.91 (m, 1H)。
實例 99.(7R)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2R)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 422a)
Figure 02_image1641
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-7-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(500 mg，0.948 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(330.38 mg，2.340 mmol，2當量)於二㗁烷(10 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Ephos Pd G4 (87.09 mg，0.095 mmol，0.10當量)及EPhos (101.41 mg，0.190 mmol，0.2當量)及Cs2CO3 (617.86 mg，1.896 mmol，2當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300 mg，58.20%)。
LC-MS (M+H) +實驗值: 441。
Figure 02_image1643
3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300 mg)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IA-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：MtBE (0.1% DEA):EtOH=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5ul mL)。得到呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2R)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.3 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 440.95。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 11.45 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.49 (m, 2H), 6.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 5.00 - 4.78 (m, 2H), 4.13 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.27 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H)。
實例 100.(7R)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 422d)
Figure 02_image1645
3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300 mg)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IA-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：MtBE (0.1% DEA):EtOH=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)。得到呈淺黃色固體狀之(7R)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 440.95。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 10.97 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 6.72 - 6.49 (m, 2H), 6.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33 - 5.20 (m, 2H), 4.89 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.14 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.75 - 3.40 (m, 3H), 2.85 - 2.61 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H)。
實例 101.(7S)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2R)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 422b)
Figure 02_image1647
3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300 mg)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IA-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：MtBE (0.1% DEA):EtOH=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)。得到呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2R)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(4.4 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 440.95。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 11.44 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.58 (m, 1H), 6.55 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.23 - 5.11 (m, 1H), 5.00 - 4.78 (m, 2H), 4.13 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.44 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.36 (dt, J = 14.8, 10.6 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 14.5 Hz, 1H)。
實例 102.(7S)-2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 532)
Figure 02_image1649
在室溫下在氮氣氛圍下向1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(20 g，118.899 mmol，1當量)及HBr (20.00 mL，684.858 mmol，5.76當量)於ACOH (60 mL)中之經攪拌之混合物中添加Br2 (24.70 g，154.569 mmol，1.3當量)。將所得混合物在60℃下攪拌3小時。可藉由LCMS偵測所需產物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用乙酸乙酯(3×20 mL)洗滌。得到呈黃色固體狀之氫溴酸2-溴-1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(28 g，71.79%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值246.95。
Figure 02_image1651
在室溫下在氮氣氛圍下向5-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(3.2 g，15.007 mmol，1當量)於EtOH (30 mL)中之經攪拌之溶液中添加氫溴酸2-溴-1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(5.91 g，18.008 mmol，1.2當量)及NH 4OAc (11.57 g，150.070 mmol，10當量)。將所得混合物在60℃下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。水層用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (25:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2 g，36.98%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 361.30。
Figure 02_image1653
在0℃下在氮氣氛圍下向7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2 g，5.549 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之經攪拌之溶液中添加NIS (1.50 g，6.659 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。水層用EtOAc (3×20 mL)萃取。所得混合物用2×50 mL水洗滌。用CH 2Cl 2/MeOH (30:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.65 g，61.14%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 487.15。
Figure 02_image1655
在室溫下在氮氣氛圍下向7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.5 g，3.084 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(1.46 g，9.252 mmol，3當量)於DMF (20 mL)中之經攪拌之混合物中添加Cs 2CO 3(3.01 g，9.252 mmol，3當量)及EPhos Pd G4 (0.28 g，0.308 mmol，0.1當量)。將所得混合物在50℃下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，40%至60%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1 g，62.83%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值516.30。
Figure 02_image1657
在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(350 mg，0.678 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌之溶液中添加m-CPBA (234.10 mg，1.356 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。可藉由LCMS偵測所需產物。水層用EtOAc (3×10 mL)萃取。所得混合物用3×10 mL飽和NaHCO 3洗滌。在減壓下濃縮所得混合物。得到呈微紅色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370 mg，92.28%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 532.45。
Figure 02_image1659
在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370 mg，0.626 mmol，1當量，90%)於ACN (4 mL)中之經攪拌之溶液中添加NH3.H2O (2 mL，15.408 mmol，24.62當量，30%)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。得到150 mg粗產物。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 485.2。
Figure 02_image1661
粗產物(150 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至35% B，10 min，35% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9.92)，得到呈黃色固體狀之(7S)-2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.6 mg，12.81%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 485.2。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.87 - 6.67 (m, 2H), 6.49 - 6.32 (m, 2H), 5.35 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.97 - 3.54 (m, 7H), 3.45 - 3.24 (m, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.8, 8.9, 4.8 Hz, 1H)。
實例 103.(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 529)
Figure 02_image1663
在室溫下在氮氣氛圍下向1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(20 g，118.899 mmol，1當量)及HBr (20.00 mL，684.858 mmol，5.76當量)於ACOH (60 mL)中之經攪拌之混合物中添加Br2 (24.70 g，154.569 mmol，1.3當量)。將所得混合物在60℃下攪拌3小時。可藉由LCMS偵測所需產物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用乙酸乙酯(3×20 mL)洗滌。得到呈黃色固體狀之氫溴酸2-溴-1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(28 g，71.79%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 246.95。
Figure 02_image1665
在室溫下在氮氣氛圍下向5-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(3.2 g，15.007 mmol，1當量)於EtOH (30 mL)中之經攪拌之溶液中添加氫溴酸2-溴-1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(5.91 g，18.008 mmol，1.2當量)及NH 4OAc (11.57 g，150.070 mmol，10當量)。將所得混合物在60℃下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。水層用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (25:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2 g，36.98%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 361.30。
Figure 02_image1667
在0℃下在氮氣氛圍下向7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2 g，5.549 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之經攪拌之溶液中添加NIS (1.50 g，6.659 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。水層用EtOAc (3×20 mL)萃取。所得混合物用2×50 mL水洗滌。用CH 2Cl 2/MeOH (30:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.65 g，61.14%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 487.15。
Figure 02_image1669
在室溫下在氮氣氛圍下向7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.1 g，2.262 mmol，1當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(0.96 g，6.786 mmol，3當量)於DMF (15 mL)中之經攪拌之混合物中添加Cs2CO3 (2.21 g，6.786 mmol，3當量)及EPhos Pd G4 (0.21 g，0.226 mmol，0.1當量)。將所得混合物在50℃下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，45%至70%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(810 mg，71.69%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 500.10。
Figure 02_image1671
在室溫下在氮氣氛圍下向(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1當量)於EtOH (30 mL)中之經攪拌之溶液中添加阮尼鎳(2.78 g，32.420 mmol，20當量)。將所得混合物在90℃下攪拌24小時。可藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，濾餅用EtOH (3×30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。得到呈黃色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(600 mg，81.59%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 454.15。
Figure 02_image1673
粗產物(600mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至37% B，10 min，37% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7 10)，得到呈黃色固體狀之(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(92.4 mg，15.37%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 454.10。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 10.35 (s, 1H), 8.75 (d, J = 177.8 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.61 - 6.45 (m, 1H), 6.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.10 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 4.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (ddt, J = 44.3, 34.9, 10.1 Hz, 6H), 3.49 - 3.14 (m, 3H), 1.98 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H)。
實例 104.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 528)
Figure 02_image1675
在室溫下向1-(嘧啶-4-基)乙酮(1 g，8.188 mmol，1.00當量)及HBr (1.45 mL，49.640 mmol，6.06當量)於ACOH (3 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加Br2 (1 g，6.258 mmol，0.76當量)。接著將混合物在60℃下攪拌3小時。在反應完成之後，混合物用乙酸乙酯稀釋。將溶液攪拌隔夜。將固體過濾且脫水，得到呈棕色固體狀之產物2-溴-1-(嘧啶-4-基)乙酮(1.3 g，78.98%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 200.95。
Figure 02_image1677
在室溫下在氮氣氛圍下將氫溴酸2-溴-1-(嘧啶-4-基)乙酮(3 g，10.641 mmol，1當量)於EtOH (50 mL)中之溶液用5-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(2.27 g，10.641 mmol，1當量)洗滌2分鐘，接著在室溫下逐份添加NH4OAc (8.20 g，106.410 mmol，10當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物用EtOAc (8×100 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.5 g，44.84%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 315.10。
Figure 02_image1679
在-5℃下在氮氣氛圍下將7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700 mg，2.227 mmol，1當量)於H2SO4 (10 mL)中之溶液用發煙硝酸(140.32 mg，2.227 mmol，1當量)洗滌2分鐘。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。將所得混合物用水(40 mL)稀釋。混合物用NaOH(水溶液)鹼化至pH 9。所得混合物用CH 2Cl 2(5×50 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。得到呈棕黃色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-硝基-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(800 mg，99.97%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 360.25。
Figure 02_image1681
在室溫下在氮氣氛圍下將7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-硝基-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(800 mg，2.226 mmol，1當量)於HOAc (10 mL)中之溶液用Zn (728.10 mg，11.130 mmol，5當量)洗滌1小時。將所得混合物用水(30 mL)稀釋。混合物用NaOH(水溶液)鹼化至pH 8。所得混合物用CH 2Cl 2(5×300 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。得到呈黃色固體狀之3-胺基-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500 mg，68.19%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 330.30。
Figure 02_image1683
在0℃下在氮氣氛圍下將3-胺基-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500 mg，1.518 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯基硼酸(3-chloro-2-methoxyphenylboronic acid) (565.95 mg，3.036 mmol，2當量)於DCM (10 mL)中之溶液用吡啶(240.16 mg，3.036 mmol，2當量)及TEA (307.23 mg，3.036 mmol，2當量)洗滌2分鐘，接著在室溫下逐份添加Cu(OAc)2 (275.74 mg，1.518 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至50% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5。得到呈黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7.6 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 470.35。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 9.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 6.31 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 - 3.39 (m, 8H), 3.19 (dd, J = 11.3, 9.7 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 1.78 (dt, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H)。
實例 105.(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 526)
Figure 02_image1685
在室溫下向(R)-(1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲醇(100.00 g，0.847 mol，1.00當量)於甲苯(1000 mL)及THF (500 mL)中之懸浮液中添加咪唑(115.2 g，1.69 mol，2.00當量)、PPh3(214.4 g，0.847 mol，1.00當量)，在0℃向添加I2 (214.4 g，0.847 mol，1.00當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。藉由GCMS監測反應，可藉由GCMS偵測所需產物。所得溶液用500 ml飽和Na2S2O3溶液淬滅。水層用EtOAc (3×250 mL)萃取，脫水(Na2SO4)且濃縮。在矽膠(EtOAc/PE=1:6)上純化所得殘餘物，得到130 g (67%)呈白色油狀之標題化合物。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 229。
Figure 02_image1687
在-60℃下向(S)-2-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(104.00 g，0.457 mol，1.40當量)及2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.00 g，0.327 mol，1.00當量)於THF (1000 mL)中之懸浮液中逐滴添加LiHMDS (1.37 L, 1.37 mol，3.00當量)。將混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應，可藉由LCMS偵測所需產物。所得溶液在0℃下用500 ml HCl (5%)淬滅。水層用EtOAc (3×250 mL)萃取，脫水(Na2SO4)且濃縮。在矽膠(0-80% PE/EtOAc)上純化所得殘餘物，得到45 g (46%)呈微棕色油狀之標題化合物。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 314。
Figure 02_image1689
在0℃下在氮氣氛圍下向5-(((R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(45.00 g)於DCM (300 mL)中之經攪拌之混合物中添加HCl (150 mL)逐滴。將混合物在0℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物，得到30 g粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 214。
Figure 02_image1691
在室溫下在氮氣氛圍下向5-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(1.5 g，7.035 mmol，1.00當量)及2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(1.69 g，7.739 mmol，1.1當量)於EtOH (40 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加NH4OAc (5.42 g，70.350 mmol，10.00當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。水層用EtOAc (5×30 mL)萃取。用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.02 g，43.76%)。
LCMS: [M+H] +實驗值: 332。
Figure 02_image1693
在室溫下在氮氣氛圍下向7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(970 mg，2.927 mmol，1.00當量)於DMF (20 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加NIS (790.36 mg，3.512 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4小時。水層用EtOAc (5×30 mL)萃取。得到呈黃色油狀之7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1 g，74.71%)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LCMS: [M+H] +實驗值: 458。
Figure 02_image1695
在室溫下在氮氣氛圍下向7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.17 g，2.559 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(1.08 g，7.677 mmol，3當量)於DMF (15 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Cs2CO3 (1.67 g，5.118 mmol，2當量)及EPhos Pd G4 (0.47 g，0.512 mmol，0.2當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。水層用EtOAc (5×50 mL)萃取。用PE/EA (0:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.07 g，88.88%)。得到呈黃色固體狀之7-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.07 g，88.88%)。
LCMS: [M+H] +實驗值: 471。
Figure 02_image1697
粗產物(100 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至60% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈白色固體狀之(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(137.6 mg，NaN)。
LCMS: [M+H] +實驗值: 471。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 10.41 (s, 1H), 8.46 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 6.76 - 6.49 (m, 2H), 6.06 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 3H), 3.95 - 3.44 (m, 8H), 3.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H)。
實例 106.(7 S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2 R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1 H,5 H,6 H,7 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 552)
Figure 02_image1699
在室溫下向(R)-(1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲醇(100.00 g，0.847 mol，1.00當量)於甲苯(1000 mL)及THF (500 mL)中之懸浮液中添加咪唑(115.2 g，1.69 mol，2.00當量)、PPh 3(214.4 g，0.847 mol，1.00當量)，在0℃下添加I 2(214.4 g，0.847 mol，1.00當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。可藉由LCMS偵測所需產物。所得溶液用500 ml飽和Na 2S 2O 3溶液淬滅。水層用EtOAc (3×250 mL)萃取，脫水(Na 2SO 4)且濃縮。在矽膠(EtOAc/PE=1:6)上純化所得殘餘物，得到130 g (67%)呈無色油狀之標題化合物。
LC-MS: (M+H) +229。
Figure 02_image1701
在-60℃下向(S)-2-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(104.00 g，0.457 mol，1.40當量)及2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.00 g，0.327 mol，1.00當量)於THF (1000 mL)中之懸浮液中逐滴添加LiHMDS (1.37 L, 1.37 mol，3.00當量)。將混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。所得溶液在0℃下用500 ml HCl (5%)淬滅。水層用EtOAc (3×250 mL)萃取，脫水(Na 2SO 4)且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc，1:1)純化，得到45 g (46%)呈淺棕色油狀之標題化合物。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 314。
Figure 02_image1703
在0℃下在氮氣氛圍下向5-(((R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(45.00 g)於DCM (300 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加HCl (150 mL)。將混合物在0℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物，得到30 g粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 214。
Figure 02_image1705
將4-氯-2-甲基嘧啶(20.00 g，156.2 mmol，1.00當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(45.82 g，468 mmol，3.00當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(8.86 g，15.6 mmol，0.10當量)於DMF (200.00 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (5:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到17 g (66%)呈黃色油狀之4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶。
LC-MS: M+H實驗值: 165.0。
Figure 02_image1707
將4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶(17.00 g，103.0 mmol，1.00當量)、NBS (30.13 g，133.9 mmol，1.30當量)及H 2O (15 mL)於THF (150 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。得到18 g呈棕色油狀之粗2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮。
LC-MS: (M+H) +實驗值215。
Figure 02_image1709
將5-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)哌啶-2,4-二酮(14g, 83 mmol，1.0當量)、2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(18g, 107mmol, 1.3當量)及NH 4OAc (50.3g, 830 mmol，10當量)於EtOH (150.0 mL)中之混合物在50℃下攪拌3小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH (10:1))純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡咯并[3,2-c]吡啶(9g, 57%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 329。
Figure 02_image1711
在0℃下向7-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(17g, 51.6 mmol，1.00當量)於DMF (150 mL)中之經攪拌之混合物中添加NIS (15.1 g，67.8 mmol，1.3當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH (20:1))純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-3-碘基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16 g，53%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 455。
Figure 02_image1713
將7-[(2 R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1 H,5 H,6 H,7 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(35 g，77.047 mmol，1當量)、Cs 2CO 3(50.21 g，154 mmol，2當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(14.57 g，92.456 mmol，1.2當量)及EPhos Pd G4 (10.62 g，11.557 mmol，0.15當量)於DMF中之混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (2×200 mL)萃取。合併之有機層用水(2×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(5 g)在以下條件下藉由製備型SFC純化(管柱：CHIRALPAK IB N-3，4.6×100 mm，3 μm；移動相B：MeOH (0.1% DEA；流動速率：2 mL/min；梯度：等度10% B；波長：220 nm)，得到呈黃色固體狀之(7 S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2 R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1 H,5 H,6 H,7 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(3.3716 g，9.04%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 484。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.30 - 11.26 (m, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 1H), 760 - 7.55 (m, 1H), 6.85 - 6.68 (m, 3H), 6.50 - 6.29 (m, 1H), 5.70 - 5.52 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 3H), 4.05 - 3.73 (m, 5H), 3.41 - 3.35 (m, 4H), 2.81 - 2.66 (m, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H)。
實例 107.(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2.7 mg，6.75%)。得到(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 565)
Figure 02_image1715
在0℃下在氮氣氛圍下向苯甲醇(1 g，9.247 mmol，1當量)及(-)-表氯醇(0.94 g，10.172 mmol，1.1當量)於DCE (20 mL，252.653 mmol，27.32當量)中之經攪拌之溶液/混合物中逐滴添加BF3×Et2O (0.13 g，0.925 mmol，0.1當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由在0℃下添加水(20 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化粗產物(ACN/H2O=3/7)，得到呈白色固體狀之(2R)-1-(苯甲氧基)-3-氯丙-2-醇(800 mg，43.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 201。
Figure 02_image1717
在0℃下在氮氣氛圍下向(2R)-1-(苯甲氧基)-3-氯丙-2-醇(72 g，358.816 mmol，1當量)及(2R)-4-甲基苯磺酸環氧乙烷-2-基甲酯(24.57 g，107.645 mmol，0.3當量)於DCE (1.5 L)中之經攪拌之溶液中逐滴添加BF3×Et2O (4.55 mL，35.882 mmol，0.1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液(2×1 L)洗滌。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，40%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈無色油狀之(2R)-1-{[(2R)-1-(苯甲氧基)-3-氯丙-2-基]氧基}-3-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]丙-2-醇(34 g，22.09%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 429。
Figure 02_image1719
將(2R)-1-{[(2R)-1-(苯甲氧基)-3-氯丙-2-基]氧基}-3-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]丙-2-醇(34 g，79.269 mmol，1當量)於NaOH (130 mL，1.5N)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。接著加熱至90℃，氮氣氛圍下攪拌4小時。接著將反應物冷卻至室溫且攪拌隔夜。將混合物再加熱至90℃保持約2小時且最終冷卻至室溫。混合物用1 N HCl (水溶液)酸化至pH 6。所得混合物用EtOAc (3×mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×2 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，50%至60%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈無色油狀之[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲醇(6.1 g，32.29%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 239。
Figure 02_image1721
在室溫下在氮氣氛圍下向[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲醇(1 g，4.197 mmol，1當量)及咪唑(0.57 g，8.394 mmol，2當量)於甲苯(8 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加PPh3 (1.10 g，4.197 mmol，1當量)及碘(1.07 g，4.197 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在室溫下向上述混合物中逐滴添加THF (4 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。藉由在室溫下添加飽和硫代硫酸鈉(水溶液) (5 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×2 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之(2R,5R)-2-[(苯甲氧基)甲基]-5-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(1.3 g，88.97%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 349。
Figure 02_image1723
在-20℃下在氮氣氛圍下向(2R,5R)-2-[(苯甲氧基)甲基]-5-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(1 g，2.872 mmol，1當量)及2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.73 g，3.446 mmol，1.2當量)於THF (20 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加LiHMDS (1.44 g，8.616 mmol，3當量)。將所得混合物在-20℃下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。混合物用HCl (水溶液)酸化至pH 5。所得混合物用EtOAc (2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，用PE/EA (4:1)溶離在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺綠色油狀之5-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg，28.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 434。
Figure 02_image1725
在室溫下向100 mL圓底燒瓶中添加5-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，2.307 mmol，1當量)、含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(10 mL)及DCM (20 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在反應之後，在減壓下濃縮混合物。用PE/EtOAc (1:2)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}哌啶-2,4-二酮(650 mg，84.52%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 334。
Figure 02_image1727
在室溫下向100 mL圓底燒瓶中添加5-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}哌啶-2,4-二酮(500 mg，1.500 mmol，1當量)、2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(490.48 mg，2.250 mmol，1.5當量)、NH4OAc (1156.07 mg，15.000 mmol，10當量)及EtOH (10 mL)。將混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時。在反應之後，在減壓下濃縮所得混合物。用PE/EtOAc (1:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，59.07%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 452。
Figure 02_image1729
在-35℃下在氮氣氛圍下向7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500 mg，1.107 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (298.98 mg，1.328 mmol，1.2當量)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時，所得混合物用EtOAc (4×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (PE/EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(420 mg，65.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 578。
Figure 02_image1731
在室溫下在氬氣氛圍下向7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，0.693 mmol，1當量)及Cs2CO3 (451.43 mg，1.386 mmol，2當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加EPhos Pd G4 (63.64 mg，0.069 mmol，0.1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(131.02 mg，0.832 mmol，1.2當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌4小時。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (30:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(320 mg，76.09%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 607。
Figure 02_image1733
在室溫下向100 mL圓底燒瓶中添加7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.165 mmol，1當量)及含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(10 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在反應之後，在減壓下濃縮混合物。用PE/EtOAc (1:4)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-{[(2S,5R)-5-(羥基甲基)-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，93.95%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 517。
Figure 02_image1735
在室溫下向50 mL圓底燒瓶中添加3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-{[(2S,5R)-5-(羥基甲基)-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.193 mmol，1當量)、戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin) (90.25 mg，0.212 mmol，1.1當量)及DCM (10 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在反應之後，在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之(2S,5S)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二㗁烷-2-甲醛(95 mg，95.37%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值515。
Figure 02_image1737
在-20℃下在氮氣氛圍下向(2S,5S)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二㗁烷-2-甲醛(50 mg，0.097 mmol，1當量)及二甲基胺(5.25 mg，0.116 mmol，1.2當量)於THF (5 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加NaBH(OAc)3 (20.58 mg，0.097 mmol，1當量)。將所得混合物在-20℃下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用EtOAc (2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (2:3)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30 mg，56.79%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 544。
Figure 02_image1739
3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40 mg，0.074 mmol，1當量)用於對掌性分離(管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B，19 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：7.92；RT2(min)：9.81；樣品溶劑：ETOH:DCM=1:1；注入體積：0.8 mL；運作次數：4)，且自材料分離2個峰，前峰為產物(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2.7 mg，6.75%)。得到呈黃色固體狀之(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2.7 mg，6.75%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 544。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 2H), 6.23 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 3.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (td, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.41 (s, 6H), 1.87 (ddd, J = 14.3, 7.6, 3.5 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 14.6, 8.5, 6.7 Hz, 1H)。
實例 108.(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5 mg，12.50%)。得到(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 564)
Figure 02_image1741
在0℃下在氮氣氛圍下向苯甲醇(1 g，9.247 mmol，1當量)及(-)-表氯醇(0.94 g，10.172 mmol，1.1當量)於DCE (20 mL，252.653 mmol，27.32當量)中之經攪拌之溶液/混合物中逐滴添加BF3×Et2O (0.13 g，0.925 mmol，0.1當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由在0℃下添加水(20 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化粗產物(ACN/H2O=3/7)，得到呈白色固體狀之(2R)-1-(苯甲氧基)-3-氯丙-2-醇(800 mg，43.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 201。
Figure 02_image1743
在0℃下在氮氣氛圍下向(2R)-1-(苯甲氧基)-3-氯丙-2-醇(72 g，358.816 mmol，1當量)及4-甲基苯磺酸(2R)-環氧乙烷-2-基甲酯(24.57 g，107.645 mmol，0.3當量)於DCE (1.5 L)中之經攪拌之溶液中逐滴添加BF3×Et2O (4.55 mL，35.882 mmol，0.1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液(2×1 L)洗滌。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，40%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈無色油狀之(2R)-1-{[(2R)-1-(苯甲氧基)-3-氯丙-2-基]氧基}-3-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]丙-2-醇(34 g，22.09%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 429。
Figure 02_image1745
將(2R)-1-{[(2R)-1-(苯甲氧基)-3-氯丙-2-基]氧基}-3-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]丙-2-醇(34 g，79.269 mmol，1當量)於NaOH (130 mL，1.5N)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。接著加熱至90℃，在氮氣氛圍下攪拌4小時。接著將反應物冷卻至室溫且攪拌隔夜。將混合物再加熱至90℃保持約2小時且最終冷卻至室溫。混合物用1 N HCl (水溶液)酸化至pH 6。所得混合物用EtOAc (3×mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×2 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，50%至60%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈無色油狀之[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲醇(6.1 g，32.29%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 239。
Figure 02_image1747
在室溫下在氮氣氛圍下向[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲醇(1 g，4.197 mmol，1當量)及咪唑(0.57 g，8.394 mmol，2當量)於甲苯(8 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加PPh3 (1.10 g，4.197 mmol，1當量)及碘(1.07 g，4.197 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在室溫下向上述混合物中逐滴添加THF (4 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。藉由在室溫下添加飽和硫代硫酸鈉(水溶液) (5 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×2 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之(2R,5R)-2-[(苯甲氧基)甲基]-5-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(1.3 g，88.97%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 349。
Figure 02_image1749
在-20℃下在氮氣氛圍下向(2R,5R)-2-[(苯甲氧基)甲基]-5-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(1 g，2.872 mmol，1當量)及2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.73 g，3.446 mmol，1.2當量)於THF (20 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加LiHMDS (1.44 g，8.616 mmol，3當量)。將所得混合物在-20℃下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。混合物用HCl (水溶液)酸化至pH 5。所得混合物用EtOAc (2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (4:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺綠色油狀之5-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg，28.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 434。
Figure 02_image1751
在室溫下向100 mL圓底燒瓶中添加5-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，2.307 mmol，1當量)、含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(10 mL)及DCM (20 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在反應之後，在減壓下濃縮混合物。用PE/EtOAc (1:2)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}哌啶-2,4-二酮(650 mg，84.52%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 334。
Figure 02_image1753
在室溫下向100 mL圓底燒瓶中添加5-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}哌啶-2,4-二酮(500 mg，1.500 mmol，1當量)、2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(490.48 mg，2.250 mmol，1.5當量)、NH4OAc (1156.07 mg，15.000 mmol，10當量)及EtOH (10 mL)。將混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時。在反應之後，在減壓下濃縮所得混合物。用PE/EtOAc (1:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，59.07%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 452。
Figure 02_image1755
在-35℃下在氮氣氛圍下向7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500 mg，1.107 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (298.98 mg，1.328 mmol，1.2當量)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時，所得混合物用EtOAc (4×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (PE/EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(420 mg，65.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 578。
Figure 02_image1757
在室溫下在氬氣氛圍下向7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，0.693 mmol，1當量)及Cs2CO3 (451.43 mg，1.386 mmol，2當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加EPhos Pd G4 (63.64 mg，0.069 mmol，0.1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(131.02 mg，0.832 mmol，1.2當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌4小時。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (30:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(320 mg，76.09%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 607。
Figure 02_image1759
在室溫下向100 mL圓底燒瓶中添加7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.165 mmol，1當量)及含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(10 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在反應之後，在減壓下濃縮混合物。用PE/EtOAc (1:4)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-{[(2S,5R)-5-(羥基甲基)-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，93.95%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 517。
Figure 02_image1761
在室溫下向50 mL圓底燒瓶中添加3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-{[(2S,5R)-5-(羥基甲基)-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.193 mmol，1當量)、戴斯-馬丁試劑(90.25 mg，0.212 mmol，1.1當量)及DCM (10 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在反應之後，在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之(2S,5S)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二㗁烷-2-甲醛(95 mg，95.37%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 515。
Figure 02_image1763
在-20℃下在氮氣氛圍下向(2S,5S)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二㗁烷-2-甲醛(50 mg，0.097 mmol，1當量)及二甲基胺(5.25 mg，0.116 mmol，1.2當量)於THF (5 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加NaBH(OAc)3 (20.58 mg，0.097 mmol，1當量)。將所得混合物在-20℃下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用EtOAc (2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (2:3)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30 mg，56.79%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 544。
Figure 02_image1765
3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40 mg，0.074 mmol，1當量)用於對掌性分離(管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B，19 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：7.92；RT2(min)：9.81；樣品溶劑：ETOH:DCM=1:1；注入體積：0.8 mL；運作次數：4)，且自材料分離2個峰，後峰為產物(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5 mg，12.50%)。得到呈黃色固體狀之(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5 mg，12.50%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 544。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.0, 5.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (td, J = 8.5, 7.0, 4.3 Hz, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.83 - 1.67 (m, 2H)。
實例 109.(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2R,5S)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.2 mg，4.35%)。得到(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2R,5S)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 563)
Figure 02_image1767
在0℃下在氮氣氛圍下向苯甲醇(1 g，9.247 mmol，1當量)及(-)-表氯醇(0.94 g，10.172 mmol，1.1當量)於DCE (20 mL，252.653 mmol，27.32當量)中之經攪拌之溶液/混合物中逐滴添加BF3×Et2O (0.13 g，0.925 mmol，0.1當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由在0℃下添加水(20 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化粗產物(ACN/H2O=3/7)，得到呈白色固體狀之(2R)-1-(苯甲氧基)-3-氯丙-2-醇(800 mg，43.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 201。
Figure 02_image1769
在0℃下在氮氣氛圍下向(2R)-1-(苯甲氧基)-3-氯丙-2-醇(72 g，358.816 mmol，1當量)及4-甲基苯磺酸(2R)-環氧乙烷-2-基甲酯(24.57 g，107.645 mmol，0.3當量)於DCE (1.5 L)中之經攪拌之溶液中逐滴添加BF3×Et2O (4.55 mL，35.882 mmol，0.1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液(2×1 L)洗滌。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，40%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈無色油狀之(2R)-1-{[(2R)-1-(苯甲氧基)-3-氯丙-2-基]氧基}-3-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]丙-2-醇(34 g，22.09%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 429。
Figure 02_image1771
將(2R)-1-{[(2R)-1-(苯甲氧基)-3-氯丙-2-基]氧基}-3-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]丙-2-醇(34 g，79.269 mmol，1當量)於NaOH (130 mL，1.5N)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。接著加熱至90℃，在氮氣氛圍下攪拌4小時。接著將反應物冷卻至室溫且攪拌隔夜。將混合物再加熱至90℃保持約2小時且最終冷卻至室溫。混合物用1 N HCl (水溶液)酸化至pH 6。所得混合物用EtOAc (3×mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×2 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，50%至60%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈無色油狀之[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲醇(6.1 g，32.29%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 239。
Figure 02_image1773
在室溫下在氮氣氛圍下向[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲醇(1 g，4.197 mmol，1當量)及咪唑(0.57 g，8.394 mmol，2當量)於甲苯(8 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加PPh3 (1.10 g，4.197 mmol，1當量)及碘(1.07 g，4.197 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在室溫下向上述混合物中逐滴添加THF (4 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。藉由在室溫下添加飽和硫代硫酸鈉(水溶液) (5 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×2 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之(2R,5R)-2-[(苯甲氧基)甲基]-5-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(1.3 g，88.97%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 349。
Figure 02_image1775
在-20℃下在氮氣氛圍下向(2R,5R)-2-[(苯甲氧基)甲基]-5-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(1 g，2.872 mmol，1當量)及2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.73 g，3.446 mmol，1.2當量)於THF (20 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加LiHMDS (1.44 g，8.616 mmol，3當量)。將所得混合物在-20℃下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。混合物用HCl (水溶液)酸化至pH 5。所得混合物用EtOAc (2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (4:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺綠色油狀之5-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg，28.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 434。
Figure 02_image1777
在室溫下向100 mL圓底燒瓶中添加5-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，2.307 mmol，1當量)、含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(10 mL)及DCM (20 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在反應之後，在減壓下濃縮混合物。用PE/EtOAc (1:2)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}哌啶-2,4-二酮(650 mg，84.52%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 334。
Figure 02_image1779
在室溫下向100 mL圓底燒瓶中添加5-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}哌啶-2,4-二酮(500 mg，1.500 mmol，1當量)、2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(490.48 mg，2.250 mmol，1.5當量)、NH4OAc (1156.07 mg，15.000 mmol，10當量)及EtOH (10 mL)。將混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時。在反應之後，在減壓下濃縮所得混合物。用PE/EtOAc (1:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，59.07%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 452。
Figure 02_image1781
在-35℃下在氮氣氛圍下向7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500 mg，1.107 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (298.98 mg，1.328 mmol，1.2當量)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時，所得混合物用EtOAc (4×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (PE/EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(420 mg，65.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 578。
Figure 02_image1783
在室溫下在氬氣氛圍下向7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，0.693 mmol，1當量)及Cs2CO3 (451.43 mg，1.386 mmol，2當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加EPhos Pd G4 (63.64 mg，0.069 mmol，0.1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(131.02 mg，0.832 mmol，1.2當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌4小時。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (30:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(320 mg，76.09%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 607。
Figure 02_image1785
在室溫下向100 mL圓底燒瓶中添加7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.165 mmol，1當量)及含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(10 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在反應之後，在減壓下濃縮混合物。用PE/EtOAc (1:4)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-{[(2S,5R)-5-(羥基甲基)-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，93.95%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 517。
Figure 02_image1787
在室溫下向50 mL圓底燒瓶中添加3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-{[(2S,5R)-5-(羥基甲基)-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.193 mmol，1當量)、戴斯-馬丁試劑(90.25 mg，0.212 mmol，1.1當量)及DCM (10 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在反應之後，在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之(2S,5S)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二㗁烷-2-甲醛(95 mg，95.37%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 515。
Figure 02_image1789
在-20℃下在氮氣氛圍下向(2S,5S)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二㗁烷-2-甲醛(50 mg，0.097 mmol，1當量)及二甲基胺(5.25 mg，0.116 mmol，1.2當量)於THF (5 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加NaBH(OAc)3 (20.58 mg，0.097 mmol，1當量)。將所得混合物在-20℃下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用EtOAc (2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (2:3)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30 mg，56.79%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 544。
Figure 02_image1791
(2R,5R)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二㗁烷-2-甲醛(200 mg，0.388 mmol，1當量)用於對掌性分離(管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B，19 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：7.92；RT2(min)：9.81；樣品溶劑：ETOH:DCM=1:1；注入體積：0.8 mL；運作次數：4)，且自材料分離2個峰，前峰為產物(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2R,5S)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.2 mg，4.35%)。得到呈黃色固體狀之(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2R,5S)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.2 mg，4.35%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 544。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.9, 5.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 3H), 3.61 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 3H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.87 (ddd, J = 14.3, 7.6, 3.6 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 14.6, 8.4, 6.7 Hz, 1H)。
實例 110.(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2R,5S)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.9 mg，7.05%)。得到(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2R,5S)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 562)
Figure 02_image1793
在0℃下在氮氣氛圍下向苯甲醇(1 g，9.247 mmol，1當量)及(-)-表氯醇(0.94 g，10.172 mmol，1.1當量)於DCE (20 mL，252.653 mmol，27.32當量)中之經攪拌之溶液/混合物中逐滴添加BF3×Et2O (0.13 g，0.925 mmol，0.1當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由在0℃下添加水(20 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化粗產物(ACN/H2O=3/7)，得到呈白色固體狀之(2R)-1-(苯甲氧基)-3-氯丙-2-醇(800 mg，43.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 201。
Figure 02_image1795
在0℃下在氮氣氛圍下向(2R)-1-(苯甲氧基)-3-氯丙-2-醇(72 g，358.816 mmol，1當量)及4-甲基苯磺酸(2R)-環氧乙烷-2-基甲酯(24.57 g，107.645 mmol，0.3當量)於DCE (1.5 L)中之經攪拌之溶液中逐滴添加BF3×Et2O (4.55 mL，35.882 mmol，0.1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液(2×1 L)洗滌。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，40%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈無色油狀之(2R)-1-{[(2R)-1-(苯甲氧基)-3-氯丙-2-基]氧基}-3-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]丙-2-醇(34 g，22.09%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 429。
Figure 02_image1797
將(2R)-1-{[(2R)-1-(苯甲氧基)-3-氯丙-2-基]氧基}-3-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]丙-2-醇(34 g，79.269 mmol，1當量)於NaOH (130 mL，1.5N)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。接著加熱至90℃，在氮氣氛圍下攪拌4小時。接著將反應物冷卻至室溫且攪拌隔夜。將混合物再加熱至90℃保持約2小時且最終冷卻至室溫。混合物用1 N HCl (水溶液)酸化至pH 6。所得混合物用EtOAc (3×mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×2 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，50%至60%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈無色油狀之[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲醇(6.1 g，32.29%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 239。
Figure 02_image1799
在室溫下在氮氣氛圍下向[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲醇(1 g，4.197 mmol，1當量)及咪唑(0.57 g，8.394 mmol，2當量)於甲苯(8 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加PPh3 (1.10 g，4.197 mmol，1當量)及碘(1.07 g，4.197 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在室溫下向上述混合物中逐滴添加THF (4 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。藉由在室溫下添加飽和硫代硫酸鈉(水溶液) (5 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×2 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之(2R,5R)-2-[(苯甲氧基)甲基]-5-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(1.3 g，88.97%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 349。
Figure 02_image1801
在-20℃下在氮氣氛圍下向(2R,5R)-2-[(苯甲氧基)甲基]-5-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(1 g，2.872 mmol，1當量)及2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.73 g，3.446 mmol，1.2當量)於THF (20 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加LiHMDS (1.44 g，8.616 mmol，3當量)。將所得混合物在-20℃下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。混合物用HCl (水溶液)酸化至pH 5。所得混合物用EtOAc (2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (4:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺綠色油狀之5-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg，28.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 434。
Figure 02_image1803
在室溫下向100 mL圓底燒瓶中添加5-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，2.307 mmol，1當量)、含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(10 mL)及DCM (20 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在反應之後，在減壓下濃縮混合物。用PE/EtOAc (1:2)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}哌啶-2,4-二酮(650 mg，84.52%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 334。
Figure 02_image1805
在室溫下向100 mL圓底燒瓶中添加5-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}哌啶-2,4-二酮(500 mg，1.500 mmol，1當量)、2-溴-1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(490.48 mg，2.250 mmol，1.5當量)、NH4OAc (1156.07 mg，15.000 mmol，10當量)及EtOH (10 mL)。將混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時。在反應之後，在減壓下濃縮所得混合物。用PE/EtOAc (1:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，59.07%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 452。
Figure 02_image1807
在-35℃下在氮氣氛圍下向7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500 mg，1.107 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (298.98 mg，1.328 mmol，1.2當量)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時，所得混合物用EtOAc (4×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (PE/EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(420 mg，65.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 578。
Figure 02_image1809
在室溫下在氬氣氛圍下向7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，0.693 mmol，1當量)及Cs2CO3 (451.43 mg，1.386 mmol，2當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加EPhos Pd G4 (63.64 mg，0.069 mmol，0.1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(131.02 mg，0.832 mmol，1.2當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌4小時。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (30:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(320 mg，76.09%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 607。
Figure 02_image1811
在室溫下向100 mL圓底燒瓶中添加7-{[(2S,5R)-5-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.165 mmol，1當量)及含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(10 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在反應之後，在減壓下濃縮混合物。用PE/EtOAc (1:4)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-{[(2S,5R)-5-(羥基甲基)-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，93.95%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 517。
Figure 02_image1813
在室溫下向50 mL圓底燒瓶中添加3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-{[(2S,5R)-5-(羥基甲基)-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.193 mmol，1當量)、戴斯-馬丁試劑(90.25 mg，0.212 mmol，1.1當量)及DCM (10 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在反應之後，在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之(2S,5S)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二㗁烷-2-甲醛(95 mg，95.37%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 515。
Figure 02_image1815
在-20℃下在氮氣氛圍下向(2S,5S)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二㗁烷-2-甲醛(50 mg，0.097 mmol，1當量)及二甲基胺(5.25 mg，0.116 mmol，1.2當量)於THF (5 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加NaBH(OAc)3 (20.58 mg，0.097 mmol，1當量)。將所得混合物在-20℃下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用EtOAc (2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (2:3)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2S,5R)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30 mg，56.79%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 544。
Figure 02_image1817
(2R,5R)-5-({3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}甲基)-1,4-二㗁烷-2-甲醛(200 mg，0.388 mmol，1當量)用於對掌性分離(管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B，19 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：7.92；RT2(min)：9.81；樣品溶劑：ETOH:DCM=1:1；注入體積：0.8 mL；運作次數：4)，且自材料分離2個峰，後峰為產物(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2R,5S)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.9 mg，7.05%)。得到呈黃色固體狀之(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2R,5S)-5-[(二甲基胺基)甲基]-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲基}-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.9 mg，7.05%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 544。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 5.3, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.33 (m, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.47 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.75 (s, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H)。
實例 111.(7 R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2 R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1 H,5 H,6 H,7 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 570)
Figure 02_image1819
在室溫下向(R)-(1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲醇(100.00 g，0.847 mol，1.00當量)於甲苯(1000 mL)及THF (500 mL)中之懸浮液中添加咪唑(115.2 g，1.69 mol，2.00當量)、PPh 3(214.4 g，0.847 mol，1.00當量)，在0℃下添加I 2(214.4 g，0.847 mol，1.00當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。可藉由LCMS偵測所需產物。所得溶液用500 ml飽和Na 2S 2O 3溶液淬滅。水層用EtOAc (3×250 mL)萃取，脫水(Na 2SO 4)且濃縮。在矽膠(EtOAc/PE=1:6)上純化所得殘餘物，得到130 g (67%)呈無色油狀之標題化合物。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 229。
Figure 02_image1821
在-60℃下向(S)-2-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(104.00 g，0.457 mol，1.40當量)及2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.00 g，0.327 mol，1.00當量)於THF (1000 mL)中之懸浮液中逐滴添加LiHMDS (1.37 L, 1.37 mol，3.00當量)。將混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。所得溶液在0℃下用500 ml HCl (5%)淬滅。水層用EtOAc (3×250 mL)萃取，脫水(Na 2SO 4)且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc，1:1)純化，得到45 g (46%)呈淺棕色油狀之標題化合物。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 314。
Figure 02_image1823
在0℃下在氮氣氛圍下向5-(((R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(45.00 g)於DCM (300 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加HCl (150 mL)。將混合物在0℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物，得到30g粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 214。
Figure 02_image1825
將4-氯-2-甲基嘧啶(20.00 g，156.2 mmol，1.00當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(45.82 g，468 mmol，3.00當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(8.86 g，15.6 mmol，0.10當量)於DMF (200.00 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (5:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到17 g (66%)呈黃色油狀之4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶。
LC-MS: M+H實驗值: 165.0。
Figure 02_image1827
將4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶(17.00 g，103.0 mmol，1.00當量)、NBS (30.13 g，133.9 mmol，1.30當量)及H 2O (15 mL)於THF (150 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。得到18 g呈棕色油狀之粗2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 215。
Figure 02_image1829
將5-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)哌啶-2,4-二酮(14g, 83 mmol，1.0當量)、2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(18g, 107mmol, 1.3當量)及NH 4OAc (50.3g, 830 mmol，10當量)於EtOH (150.0 mL)中之混合物在50℃下攪拌3小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH (10:1))純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡咯并[3,2-c]吡啶(9g, 57%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值329。
Figure 02_image1831
在0℃下向7-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(17g, 51.6 mmol，1.00當量)於DMF (150 mL)中之經攪拌之混合物中添加NIS (15.1 g，67.8 mmol，1.3當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH (20:1))純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-3-碘基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16 g，53%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 455。
Figure 02_image1833
將7-[(2 R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1 H,5 H,6 H,7 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7 g，15.409 mmol，1當量)、Cs 2CO 3(10.04 g，30.818 mmol，2當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(3.16 g，20.032 mmol，1.3當量)及EPhos Pd G4 (2.12 g，2.311 mmol，0.15當量)於DMF中之混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (2×200 mL)萃取。合併之有機層用水(2×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(5 g)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：MeOH-----製備型；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至60% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈橙色固體狀之(7 R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2 R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1 H,5 H,6 H,7 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(peak2, 1.5814 g，21.21%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 484。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.41 - 11.26 (m, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 6.85 - 6.68 (m, 3H), 6.37 - 6.29 (m, 1H), 5.61 - 5.52 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 3H), 4.05 - 3.73 (m, 5H), 3.50 - 3.35 (m, 4H), 2.78 - 2.66 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H)。
實例 112.(7R)-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 569)
Figure 02_image1835
在室溫下在氮氣氛圍下向1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(20 g，118.899 mmol，1當量)及HBr (20.00 mL，684.858 mmol，5.76當量)於ACOH (60 mL)添中之經攪拌之混合物中加Br2 (24.70 g，154.569 mmol，1.3當量)。將所得混合物在60℃下攪拌3小時。可藉由LCMS偵測所需產物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用乙酸乙酯(3×20 mL)洗滌。得到呈黃色固體狀之氫溴酸2-溴-1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(28 g，71.79%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 246.95。
Figure 02_image1837
在室溫下在氮氣氛圍下向5-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(3.2 g，15.007 mmol，1當量)於EtOH (30 mL)中之經攪拌之溶液中添加氫溴酸2-溴-1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(5.91 g，18.008 mmol，1.2當量)及NH 4OAc (11.57 g，150.070 mmol，10當量)。將所得混合物在60℃下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。水層用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (25:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2 g，36.98%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 361.30。
Figure 02_image1839
在0℃下在氮氣氛圍下向7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2 g，5.549 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之經攪拌之溶液中添加NIS (1.50 g，6.659 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。水層用EtOAc (3×20 mL)萃取。所得混合物用2×50 mL水洗滌。用CH 2Cl 2/MeOH (30:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.65 g，61.14%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 487.15。
Figure 02_image1841
在室溫下在氮氣氛圍下向7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.1 g，2.262 mmol，1當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(0.96 g，6.786 mmol，3當量)於DMF (15 mL)中之經攪拌之混合物中添加Cs2CO3 (2.21 g，6.786 mmol，3當量)及EPhos Pd G4 (0.21 g，0.226 mmol，0.1當量)。將所得混合物在50℃下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，45%至70%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(810 mg，71.69%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 500.10
Figure 02_image1843
在室溫下在氮氣氛圍下向(7S)-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1當量)於EtOH (30 mL)中之經攪拌之溶液中添加阮尼鎳(2.78 g，32.420 mmol，20當量)。將所得混合物在90℃下攪拌24小時。可藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，濾餅用EtOH (3×30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。得到呈黃色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(600 mg，81.59%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 454.15。
Figure 02_image1845
粗產物(600 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至37% B，10 min，37% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7 10)，得到呈黃色固體狀之(7R)-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(169.8 mg，26.29%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 454.10。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 11.29 (s, 1H), 8.72 (d, J= 179.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.14 - 6.92 (m, 1H), 6.68 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 6.61 - 6.43 (m, 1H), 6.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.12 (d, J= 12.4 Hz, 4H), 4.01 - 3.73 (m, 5H), 3.50 - 3.25 (m, 4H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.54 (d, J= 14.7 Hz, 1H)。
實例 113.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 568)
Figure 02_image1847
在室溫下向1-(嘧啶-4-基)乙酮(1 g，8.188 mmol，1.00當量)及HBr (1.45 mL，49.640 mmol，6.06當量)於ACOH (3 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加Br2 (1 g，6.258 mmol，0.76當量)。接著將混合物在60℃下攪拌3小時。在反應完成之後，混合物用乙酸乙酯稀釋。將溶液攪拌隔夜。將固體過濾且脫水，得到呈棕色固體狀之產物2-溴-1-(嘧啶-4-基)乙酮(1.3 g，78.98%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 200.95。
Figure 02_image1849
在室溫下在氮氣氛圍下將氫溴酸2-溴-1-(嘧啶-4-基)乙酮(3 g，10.641 mmol，1當量)於EtOH (50 mL)中之溶液用5-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(2.27 g，10.641 mmol，1當量)洗滌2分鐘，接著在室溫下逐份添加NH4OAc (8.20 g，106.410 mmol，10當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物用EtOAc (8×100 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.5 g，44.84%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 315.10。
Figure 02_image1851
在-5℃下在氮氣氛圍下將7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700 mg，2.227 mmol，1當量)於H2SO4 (10 mL)中之溶液用發煙硝酸(140.32 mg，2.227 mmol，1當量)洗滌2分鐘。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。將所得混合物用水(40 mL)稀釋。混合物用NaOH(水溶液)鹼化至pH 9。所得混合物用CH 2Cl 2(5×50 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。得到呈棕黃色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-硝基-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(800 mg，99.97%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 360.25。
Figure 02_image1853
在室溫下在氮氣氛圍下將7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-硝基-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(800 mg，2.226 mmol，1當量)於HOAc (10 mL)中之溶液用Zn (728.10 mg，11.130 mmol，5當量)洗滌1小時。將所得混合物用水(30 mL)稀釋。混合物用NaOH(水溶液)鹼化至pH 8。所得混合物用CH 2Cl 2(5×300 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。得到呈黃色固體狀之3-胺基-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500 mg，68.19%)。
LC-MS: (M+H)+實驗值: 330.30。
Figure 02_image1855
在0℃下在氮氣氛圍下將3-胺基-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500 mg，1.518 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯基硼酸(565.95 mg，3.036 mmol，2當量)於DCM (10 mL)中之溶液用吡啶(240.16 mg，3.036 mmol，2當量)及TEA (307.23 mg，3.036 mmol，2當量)洗滌2分鐘，接著在室溫下添加逐份Cu(OAc)2 (275.74 mg，1.518 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至50% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5。得到呈黃色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.8 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 470.35。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 6.34 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.56 (m, 5H), 3.50 (td, J = 10.6, 10.1, 3.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 3H), 1.84 (ddd, J = 14.3, 9.2, 5.3 Hz, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H)。
實例 114.(7R)-2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 567)
Figure 02_image1857
在室溫下在氮氣氛圍下向1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(20 g，118.899 mmol，1當量)及HBr (20.00 mL，684.858 mmol，5.76當量)於ACOH (60 mL)中之經攪拌之混合物中添加Br2 (24.70 g，154.569 mmol，1.3當量)。將所得混合物在60℃下攪拌3小時。可藉由LCMS偵測所需產物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用乙酸乙酯(3×20 mL)洗滌。得到呈黃色固體狀之2-溴-1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮hydrobromide (28 g，71.79%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 246.95。
Figure 02_image1859
在室溫下在氮氣氛圍下向5-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]哌啶-2,4-二酮(3.2 g，15.007 mmol，1當量)於EtOH (30 mL)中之經攪拌之溶液中添加氫溴酸2-溴-1-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]乙酮(5.91 g，18.008 mmol，1.2當量)及NH 4OAc (11.57 g，150.070 mmol，10當量)。將所得混合物在60℃下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。水層用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (25:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2 g，36.98%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 361.30。
Figure 02_image1861
在0℃下在氮氣氛圍下向7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2 g，5.549 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之經攪拌之溶液中添加NIS (1.50 g，6.659 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。水層用EtOAc (3×20 mL)萃取。所得混合物用2×50 mL水洗滌。用CH 2Cl 2/MeOH (30:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.65 g，61.14%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 487.15。
Figure 02_image1863
在室溫下在氮氣氛圍下向7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.5 g，3.084 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(1.46 g，9.252 mmol，3當量)於DMF (20 mL)添中之經攪拌之混合物中加Cs 2CO 3(3.01 g，9.252 mmol，3當量)及EPhos Pd G4 (0.28 g，0.308 mmol，0.1當量)。將所得混合物在50℃下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，40%至60%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1 g，62.83%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 516.30。
Figure 02_image1865
在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(350 mg，0.678 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌之溶液中添加m-CPBA (234.10 mg，1.356 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。可藉由LCMS偵測所需產物。水層用EtOAc (3×10 mL)萃取。所得混合物用3×10 mL飽和NaHCO 3洗滌。在減壓下濃縮所得混合物。得到呈微紅色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370 mg，92.28%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 532.45。
Figure 02_image1867
在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370 mg，0.626 mmol，1當量，90%)於ACN (4 mL)中之經攪拌之溶液中添加NH3.H2O (2 mL，15.408 mmol，24.62當量，30%)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。得到150 mg粗產物。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 485.2。
Figure 02_image1869
粗產物(150 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至35% B，10 min，35% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9.92)，得到呈黃色固體狀之(7R)-2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(27.9 mg，18.40%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 485.2 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 10.97 (s, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 2H), 6.87 - 6.68 (m, 2H), 6.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03 - 3.67 (m, 6H), 3.42 (dt, J = 20.4, 8.6 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.26 (s, 1H)。
實例 115.(7R)-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 566)
Figure 02_image1871
粗產物(100 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至60% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈白色固體狀之(7R)-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(257.2 mg)。
LCMS: [M+H] +實驗值: 471。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 11.06 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 6.69 - 6.48 (m, 2H), 6.11 - 6.03 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.11 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 3.95 - 3.69 (m, 5H), 3.51 - 3.21 (m, 4H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.52 (d, J = 14.8 Hz, 1H)。
實例 116.( R)-7-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 605)
Figure 02_image1873
在室溫下向(R)-(1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲醇(100.00 g，0.847 mol，1.00當量)於甲苯(1000 mL)及THF (500 mL)中之懸浮液中添加咪唑(115.2 g，1.69 mol，2.00當量)、PPh 3(214.4 g，0.847 mol，1.00當量)，在0℃下添加I 2(214.4 g，0.847 mol，1.00當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。可藉由LCMS偵測所需產物。所得溶液用500 ml飽和Na 2S 2O 3溶液淬滅。水層用EtOAc (3×250 mL)萃取，脫水(Na 2SO 4)且濃縮。在矽膠(EtOAc/PE=1:6)上純化所得殘餘物，得到130 g (67%)呈無色油狀之標題化合物。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 229。
Figure 02_image1875
在-60℃下向(S)-2-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(104.00 g，0.457 mol，1.40當量)及2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.00 g，0.327 mol，1.00當量)於THF (1000 mL)中之懸浮液中逐滴添加LiHMDS (1.37 L, 1.37 mol，3.00當量)。將混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。所得溶液在0℃下用500 ml HCl (5%)淬滅。水層用EtOAc (3×250 mL)萃取，脫水(Na 2SO 4)且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc，1:1)純化，得到45 g (46%)呈淺棕色油狀之標題化合物。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 314。
Figure 02_image1877
在0℃下在氮氣氛圍下向5-(((R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(45.00 g)於DCM (300 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加HCl (150 mL)。將混合物在0℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物，得到30g粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 214。
Figure 02_image1879
將4-氯-2-甲基嘧啶(20.00 g，156.2 mmol，1.00當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(45.82 g，468 mmol，3.00當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(8.86 g，15.6 mmol，0.10當量)於DMF (200.00 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (5:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到17 g (66%)呈黃色油狀之4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶。
LC-MS: M+H實驗值: 165.0。
Figure 02_image1881
將4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶(17.00 g，103.0 mmol，1.00當量)、NBS (30.13 g，133.9 mmol，1.30當量)及H 2O (15 mL)於THF (150 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。得到18 g呈棕色油狀之粗2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 215。
Figure 02_image1883
將5-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)哌啶-2,4-二酮(14g, 83 mmol，1.0當量)、2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(18g,107mmol, 1.3當量)，及NH 4OAc (50.3g, 830 mmol，10當量)於EtOH (150.0 mL)中之混合物在50℃下攪拌3小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH (10:1))純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡咯并[3,2-c]吡啶(9g, 57%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 329。
Figure 02_image1885
在0℃下向7-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(17g, 51.6 mmol，1.00當量)於DMF (150 mL)中之經攪拌之混合物中添加NIS (15.1 g，67.8 mmol，1.3當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH (20:1))純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-3-碘基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16 g，53%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 455。
Figure 02_image1887
將7-[(2 R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1 H,5 H,6 H,7 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10 g，22.013 mmol，1當量)、Cs 2CO 3(10.04 g，30.818 mmol，2當量)、3-氟-2-甲氧基苯胺(4.04 g，28.617 mmol，1.3當量)及EPhos Pd G4 (2.02 g，2.201 mmol，0.1當量)於DMF中之混合物在60℃在氮氣氛圍下攪拌過夜。在室溫用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (2×200 mL)萃取。合併之有機層用水(2×200 mL)洗，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(9 g)藉由製備型HPLC以下列條件純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至53% B於8 min內，53% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：8.02)，得到呈黃色固體之( R)-7-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.2586 g，11.86%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 468。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 11.42 - 11.20 (m, 1H), 8.43 - 8.25 (m, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 6.26 - 6.16 (m, 1H), 5.51 - 5.37 (m, 1H), 4.22 - 3.78 (m, 9H), 3.50 - 3.34 (m, 4H), 2.78 - 2.68 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。
實例 117.(7 S)-7-[(2 R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1 H,5 H,6 H,7 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 604)
Figure 02_image1889
在室溫下向(R)-(1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲醇(100.00 g，0.847 mol，1.00當量)於甲苯(1000 mL)及THF (500 mL)中之懸浮液中添加咪唑(115.2 g，1.69 mol，2.00當量)、PPh 3(214.4 g，0.847 mol，1.00當量)，在0℃下添加I 2(214.4 g，0.847 mol，1.00當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。可藉由LCMS偵測所需產物。所得溶液用500 ml飽和Na 2S 2O 3溶液淬滅。水層用EtOAc (3×250 mL)萃取，脫水(Na 2SO 4)且濃縮。在矽膠(EtOAc/PE=1:6)上純化所得殘餘物，得到130 g (67%)呈無色油狀之標題化合物。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 229。
Figure 02_image1891
在-60℃下向(S)-2-(碘基甲基)-1,4-二㗁烷(104.00 g，0.457 mol，1.40當量)及2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.00 g，0.327 mol，1.00當量)於THF (1000 mL)中之懸浮液中逐滴添加LiHMDS (1.37 L, 1.37 mol，3.00當量)。將混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。所得溶液在0℃下用500 ml HCl (5%)淬滅。水層用EtOAc (3×250 mL)萃取，脫水(Na 2SO 4)且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc，1:1)純化，得到45 g (46%)呈淺棕色油狀之標題化合物。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 314。
Figure 02_image1893
在0℃下在氮氣氛圍下向5-(((R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(45.00 g)於DCM (300 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加HCl (150 mL)。將混合物在0℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物，得到30g粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 214。
Figure 02_image1895
將4-氯-2-甲基嘧啶(20.00 g，156.2 mmol，1.00當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(45.82 g，468 mmol，3.00當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(8.86 g，15.6 mmol，0.10當量)於DMF (200.00 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (5:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到17 g (66%)呈黃色油狀之4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶。
LC-MS: M+H實驗值: 165.0。
Figure 02_image1897
將4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嘧啶(17.00 g，103.0 mmol，1.00當量)、NBS (30.13 g，133.9 mmol，1.30當量)及H 2O (15 mL)於THF (150 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。得到18 g呈棕色油狀之粗2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 215。
Figure 02_image1899
將5-(((R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)哌啶-2,4-二酮(14g, 83 mmol，1.0當量)、2-溴-1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(18g, 107mmol, 1.3當量)及NH 4OAc (50.3g, 830 mmol，10當量)於EtOH (150.0 mL)中之混合物在50℃下攪拌3小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH (10:1))純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡咯并[3,2-c]吡啶(9g, 57%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 329。
Figure 02_image1901
在0℃下向7-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(17g, 51.6 mmol，1.00當量)於DMF (150 mL)中之經攪拌之混合物中添加NIS (15.1 g，67.8 mmol，1.3當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH (20:1))純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-((( R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲基)-3-碘基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16 g，53%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 455。
Figure 02_image1903
將7-[(2 R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-碘基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1 H,5 H,6 H,7 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10 g，22.013 mmol，1當量)、Cs 2CO 3(10.04 g，30.818 mmol，2當量)、3-氟-2-甲氧基苯胺(4.04 g，28.617 mmol，1.3當量)及EPhos Pd G4 (2.02 g，2.201 mmol，0.1當量)於DMF中之混合物在60℃在氮氣氛圍下攪拌過夜。在室溫用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (2×200 mL)萃取。合併之有機層用水(2×200 mL)洗，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(9 g)藉由製備型HPLC以下列條件純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至53% B於8 min內，53% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：8.02)，得到呈黃色固體之(7 S)-7-[(2 R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1 H,5 H,6 H,7 H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.5675 g，15.00%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 468。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 11.42 - 11.20 (m, 1H), 8.43 - 8.25 (m, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 6.26 - 6.16 (m, 1H), 5.51 - 5.37 (m, 1H), 4.22 - 3.78 (m, 9H), 3.50 - 3.34 (m, 4H), 2.78 - 2.68 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。
實例 118.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 496)
Figure 02_image1905
在室溫在氮氣氛圍下將3-溴-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(460 mg，1.299 mmol，1.00當量)於DMF (10 mL)中之溶液用3-氯-2-甲氧基苯胺(225.16 mg，1.429 mmol，1.1當量)及Cs2CO3 (1269.50 mg，3.897 mmol，3當量)處理2分鐘，接著在室溫分成數份添加EPhos (104.19 mg，0.195 mmol，0.15當量)及EPhos Pd G4 (178.95 mg，0.195 mmol，0.15當量)。將所得混合物在120℃在氮氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆相急驟層析以下列條件純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN於水中，10%至50%梯度於10 min內；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(170 mg，30.38%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 431.30。
Figure 02_image1907
在0℃下在氮氣氛圍下將3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基乙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700 mg，1.625 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液用戴斯-馬丁試劑(826.90 mg，1.950 mmol，1.2當量)洗滌2分鐘。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取。合併之有機層用NaHCO3 (水溶液) (2×10 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙醛(400 mg，57.41%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 429.00。
Figure 02_image1909
在-5℃下在氮氣氛圍下將2-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙醛(400 mg，0.933 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液用MeMgBr (222.44 mg，1.866 mmol，2當量)洗滌2小時。將所得混合物用EtOAc (10 mL)稀釋。藉由在0℃下添加飽和NH4Cl (水溶液) (20 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/PE (1:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基丙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(170 mg，40.97%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 444.95。
Figure 02_image1911
在0℃下在氮氣氛圍下將3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基丙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(160 mg，0.360 mmol，1當量)於DCM (4 mL)中之溶液用戴斯-馬丁試劑(51.46 mg，0.432 mmol，1.2當量)洗滌10分鐘。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。將所得混合物用DCM (10 mL)稀釋。反應物在0℃下用飽和NaHCO3 (水溶液)淬滅。所得混合物用CH 2Cl 2(3×30 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 442.95。
Figure 02_image1913
在-5℃下在氮氣氛圍下將3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-側氧基丙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(140 mg，0.316 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液用MeMgBr (75.39 mg，0.632 mmol，2當量)洗滌2小時。將所得混合物用EtOAc (10 mL)稀釋。藉由在0℃下添加飽和NH4Cl (水溶液) (20 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(100 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化()，得到呈黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30 mg，19.65%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 459.05。
Figure 02_image1915
粗產物(30 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):IPA=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5ul mL)，得到呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.3 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 459.00。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.60 (m, 2H), 6.16 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.24 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.26 (d, J = 9.7 Hz, 6H)。
實例 119.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 495)
Figure 02_image1917
粗產物(30 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):IPA=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，得到呈黃色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.7 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 459.00。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.61 - 8.54 (m, 1H), 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 6.78 - 6.64 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 14.4, 6.1 Hz, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.26 (d, J = 9.7 Hz, 6H)。
實例 120.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 655)
Figure 02_image1919
在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(150 mg，0.310 mmol，1當量)於二㗁烷(3.75 mL，0.084 mmol，0.27當量)中之經攪拌之溶液中逐份添加DDQ (105.54 mg，0.465 mmol，1.5當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。所得混合物用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(100 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至47% B，10 min，47% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.17)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(31.8 mg，20.80%)。
LCMS: [M+H] +實驗值: 482。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ11.17 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.36 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.02 - 6.83 (m, 3H), 6.84 - 6.71 (m, 1H), 6.39 - 6.32 (m, 1H), 4.10 (s, 4H), 3.94 - 3.73 (m, 5H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.67 (d, J= 15.6 Hz, 1H)。
實例 121.2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-(1,3-苯并噻唑-4-基胺基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸 ( 化合物 718)
Figure 02_image1921
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.18 mmol，1.00當量)於二㗁烷(2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Cs 2CO 3(117.00 mg，0.36 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (33.00 mg，0.03 mmol，0.20當量)。在室溫下向上述混合物中逐份添加1,3-苯并噻唑-4-胺(32.00 mg，0.21 mmol，1.20當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。在真空中濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CHCl 3/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[4-[3-(1,3-苯并噻唑-4-基胺基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基]-N-(三級丁氧基羰基)胺基甲酸三級丁酯(90.00 mg，86.53%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 578.3。
Figure 02_image1923
在室溫下在氮氣氛圍下向N-[4-[3-(1,3-苯并噻唑-4-基胺基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基]-N-(三級丁氧基羰基)胺基甲酸三級丁酯(90.00 mg，0.15 mmol，1.00當量)於DCM (1 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(60.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 μm；移動相A：水(0.05%TFA )，移動相B：MeOH-----製備型；流動速率：25 mL/min；梯度：37% B至49% B，7 min，49% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5.93)，得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-(1,3-苯并噻唑-4-基胺基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸(48.5mg,63.34%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 378.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.10 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.02 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 4H), 7.23 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.69-6.62 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.92 (t, J= 8.0 Hz, 2H)。
實例 122.(S)-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 719)
Figure 02_image1925
向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(270.00 mg，0.63 mmol，1.00當量)於IPA (1.50 mL)及MeCN (1.50 mL)中之經攪拌之溶液中添加1-(氧雜環丁烷-2-基)甲胺(796.00 mg，9.16 mmol，15.00當量)。將所得混合物在80℃下再攪拌1小時。藉由TLC及LCMS監測反應。藉由過濾收集沈澱之固體且在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：管柱尺寸：4.6×50 mm，3 μm，移動相：(Hex:DCM = 3:1) (0.1% DEA):IPA=70 :30，流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；波長：254nm)，得到呈黃色固體狀之(R)-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(51.70 mg，18.20%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 455.1。
Figure 02_image1927
粗產物(51.70 mg)在以下條件下藉由對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK ID‐3, 4.6×50 mm，3 μm；移動相A：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):IPA=70:30，流動速率：1.0/min；254 m；20 nm)，得到呈黃色固體狀之(S)-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(11.10 mg，4.10%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 455.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ11.49 (s, 1H), 7.95 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.78 - 6.57 (m, 3H), 6.38 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.29 (td, J= 6.7, 2.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H)。
實例 123.(R)-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 720)
Figure 02_image1929
向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(270.00 mg，0.63 mmol，1.00當量)於IPA (1.50 mL)及MeCN (1.50 mL)中之經攪拌之溶液中添加1-(氧雜環丁烷-2-基)甲胺(796.00 mg，9.16 mmol，15.00當量)。將所得混合物在80℃下再攪拌1小時。藉由TLC及LCMS監測反應。藉由過濾來收集沈澱之固體且在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：管柱尺寸：4.6×50 mm，3 μm，移動相：(Hex:DCM=3:1) (0.1% DEA):IPA=70:30，流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；波長：254 nm)，得到呈黃色固體狀之(R)-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(51.70 mg，18.20%)。
LC-MS: M+H實驗值: 455.1。
Figure 02_image1931
粗產物(51.70 mg)在以下條件下藉由對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK ID‐3, 4.6×50 mm，3 μm；移動相A：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):IPA=70:30，流動速率：1.0/min；254 m；20 nm)，得到呈黃色固體狀之(R)-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.40 mg，3.50%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 455.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ11.61 (s, 1H), 8.07 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.75 - 6.85 (m, 3H), 6.50 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 6.36 - 6.39 (m, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.40 - 4.51 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 - 3.70 (m, 1H), 3.51 - 3.56 (m, 1H), 3.07 - 3.41 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H)。
實例 124.(R)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 721)
Figure 02_image1933
在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6-H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00 mg，0.19 mmol，1.00當量)之經攪拌之混合物中逐份添加含1-[(2R)-氧雜環戊烷-2-基]甲胺(234.00 mg，2.32 mmol，10.0當量)之MeOH/ACN (1:1, 2 mL)。將所得混合物在110℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：Atlantis HILIC OBD管柱，19×150 mm×5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：11% B至35% B，7 min，35% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.32)，得到呈黃色固體狀之(R)-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30.00 mg，34.00 %)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 469.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ11.63 (s, 1H), 8.08 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 3H), 6.51 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.42 - 6.35 (m, 1H), 3.96 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 4H), 2.88 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 3H), 1.45 - 1.63 (m, 1H)。
實例 125.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-[[(2S)-氧雜環戊烷-2-基甲基]胺基]嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 722)
Figure 02_image1935
向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130.00 mg，0.30 mmol，1.00當量)於IPA (1.00 mL)及MeCN (1.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加1-[(2S)-氧雜環戊烷-2-基]甲胺(456.00 mg，4.52 mmol，15.00當量)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫。在以下條件下藉由製備型HPLC直接純化反應物((2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，254 nm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (11% CAN至35%，8 min)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-[[(2S)-氧雜環戊烷-2-基甲基]胺基]嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(32.80 mg，23.00%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 469.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.63 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 - 7.87 (m, 2H), 7.16 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.61 (m, 3H), 6.51 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.38 (dd, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.49 - 3.30 (m, 4H), 2.87 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.96 - 1.71 (m, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 1H)。
實例 126.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-[[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]胺基]嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 723)
Figure 02_image1937
在室溫下在大氣氛圍下向8 mL壓力罐反應器中添加3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00 mg，0.23 mmol，1.00當量)、1-[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲胺(406.86 mg，3.47 mmol，15.00當量)及IPA (1 mL)、ACN (1 mL)。將所得混合物在110℃下在大氣氛圍下攪拌30小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在真空中濃縮所得混合物。粗產物(100.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10% B至32% B，8 min，32% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.72)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-[[(2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基]胺基]嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(15.70 mg，13.98%)。
LC-MS: (M+H) + 實驗值: 485.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ11.61 (s, 1H), 8.19 - 8.04 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.16 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.72 (m, 2H), 6.50 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.37 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 - 3.55 (m, 4H), 3.54 - 3.35 (m, 5H), 3.26 (dd, J= 11.4, 9.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 127.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 724)
Figure 02_image1939
向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00 mg，0.23 mmol，1.00當量)於IPA (1.00 mL)及MeCN (1.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加1-[(2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基]甲胺(271.00 mg，2.31 mmol，10.00當量)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC直接純化反應物(2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19×250 mm，5 µm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (13% ACN至29%，7 min)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(11.80 mg，9.60%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 485.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ11.59 (s, 1H), 8.05 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.13 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.71 (m, 3H), 6.48 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.34 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.86 (t, J= 6.7 Hz, 2H)。
實例 128.2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸 ( 化合物 725)
Figure 02_image1941
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.18 mmol，1.00當量)及2-甲基-3-氯苯胺(25.00 mg，0.18 mmol，1.00當量)於二㗁烷(2.00 mL)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (33.00 mg，0.03 mmol，0.20當量)及Cs 2CO 3(117.00 mg，0.36 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-甲基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(50.00 mg，48.80%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 569.1。
Figure 02_image1943
在0℃下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-甲基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(50.00 mg，0.08 mmol，1.00當量)於DCM (1.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加TFA (1.00 mL)。將所得混合物在50℃下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(30.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10% B至35% B，8 min，35% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.63)，得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸(13.20 mg，31.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 369.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.97 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 6.77 (s, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.85 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)。
實例 129.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 675)
Figure 02_image1945
在室溫下在氮氣氛圍下，逐份的1-(嘧啶-4-基)甲胺(1.20 g，11.00 mmol，1.00當量)及3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)硫胺甲醯基]-4-羥基-2-側氧基-5,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(4.54 g，11.00 mmol，1.00當量)及PyBOP (8.58 g，16.49 mmol，1.50當量)及DIEA (4.26 g，33.00 mmol，3.00當量)於DMF (40 mL)中之經攪拌之混合物。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物(管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm)，得到呈紅色油狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)硫胺甲醯基]-2-側氧基-4-[(嘧啶-4-基甲基)胺基]-5,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(830.00 mg，14.98%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 504.0。
Figure 02_image1947
在室溫下在氮氣氛圍下，逐份的3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)硫胺甲醯基]-2-側氧基-4-[(嘧啶-4-基甲基)胺基]-5,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(410.00 mg，0.81 mmol，1.00當量)及TFA (139.10 mg，1.22 mmol，1.50當量)及H 2O 2(55.30 mg，1.63 mmol，2.00當量)於MeOH (8 mL)中之經攪拌之混合物。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。粗產物(70.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：18% B至40% B，10 min，40% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：10.72)，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(31.60 mg，10.28%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 370.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.13 (s, 1H), 9.04 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.34 - 7.11 (m, 2H), 6.94 - 6.74 (m, 2H), 6.33 (dd, J= 7.0, 2.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.41 (td, J= 6.8, 2.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 130.3-[(3-乙醯基-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-胺基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 728)
Figure 02_image1949
將3-溴-2-甲氧基苯胺(1.00 g，4.95 mmol，1.00當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(347.39 mg，0.50 mmol，0.10當量)及CuI (377.03 mg，1.98 mmol，0.40當量)之溶液用N 2鼓泡10分鐘。接著，添加三甲基矽烷基乙炔(2430.57 mg，24.75 mmol，5.00當量)及DIPA (1.54 mL)，且將反應物在105℃下攪拌隔夜。在反應完成之後，在減壓下濃縮所得混合物。混合物用EA (10 mL)稀釋且用NH 4OH/NH 4Cl (1:1, 10 mL)、NH 4Cl (10 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。濃縮有機相。用己烷/EtOAc (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之2-甲氧基-3-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]苯胺(930.00 mg，85.66%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 220.2。
Figure 02_image1951
在室溫下在氬氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(200.00 mg，0.36 mmol，1.00當量)及2-甲氧基-3-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]苯胺(118.49 mg，0.54 mmol，1.50當量)於1,4-二㗁烷中之經攪拌之溶液中一次性添加Cs 2CO 3(234.67 mg，0.72 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (66.16 mg，0.07 mmol，0.20當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2.5小時。在真空中濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH:20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-[4-[3-([2-甲氧基-3-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]苯基]胺基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(118.00 mg，50.66%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 647.1。
Figure 02_image1953
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-[4-[3-([2-甲氧基-3-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]苯基]胺基)-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(108.00 mg，0.17 mol，1.00當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(69.23 mg，0.50 mmol，3.00當量)。在1小時後可藉由LC-MS偵測所需產物。用最後一批(E10346-076)處理反應物。在真空中濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TTLC (CH 2Cl 2/MeOH:20:1)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-乙炔基-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(99.00 mg，103.18%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 575.1。
Figure 02_image1955
在室溫下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-乙炔基-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(113.00 mg，1.00當量)於DCM中之經攪拌之溶液中逐滴添加TFA (4.00 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在起始物質耗盡後，在真空中濃縮所得混合物。粗產物(80.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(NH 4HCO 3)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-乙醯基-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-胺基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7.70 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 393.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ11.65 (s, 1H), 8.05 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.96 - 6.88(m, 2H), 6.61 - 6.59 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.19 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.57 (s, 3H)。
實例 131.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6,7-二甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 730)
Figure 02_image1957
在室溫下在氮氣氛圍下向2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡啶(5.00 g，26.52 mmol，1.00當量)於甲醇(80 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加甲醇鈉(2.29 g，42.42 mmol，1.60當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (1×20 mL)洗滌。得到呈黃色固體狀之2,3-二甲氧基-5-硝基吡啶(4.63 g，94.82%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 184.9。
Figure 02_image1959
在室溫下在氮氣氛圍下，逐份的2,3-二甲氧基-5-硝基吡啶(400.00 mg，2.17 mmol，1.00當量)、Pd/C (231.16 mg，0.22 mmol，0.10當量，10%)於EA (5 mL)中之經攪拌之混合物。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌隔夜。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (1:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之5,6-二甲氧基吡啶-3-胺(318.00 mg，94.96%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 155.2。
Figure 02_image1961
將5,6-二甲氧基吡啶-3-胺(300.00 mg，1.95 mmol，1.00當量)及米氏酸(280.46 mg，1.95 mmol，1.00當量)於原甲酸三甲酯(3 mL)中之混合物在110℃下在大氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。將混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈棕色固體狀之5-[[(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)胺基]亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(495.00 mg，82.51%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 309.1。
Figure 02_image1963
將5-{[(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)胺基]亞甲基}-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(200.00 mg，0.65 mmol，1.00當量)於二苯醚(5 mL)中之溶液在250℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫。將所得混合物用Et 2O (50 mL)稀釋。藉由過濾來收集沈澱之固體且用Et 2O (2×100 mL)洗滌。得到呈黃色固體狀之6,7-二甲氧基-1,5-㖠啶-4-醇(80.00 mg，59.80%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 207.1。
Figure 02_image1965
在0℃下在氮氣氛圍下向6,7-二甲氧基-1,5-㖠啶-4-醇(80.00 mg，0.39 mmol，1.00當量)於DMF (1 mL)中之經攪拌之溶液/混合物中逐份添加PBr 3(136.52 mg，0.50 mmol，1.30當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。將混合物冷卻至0℃。反應物在0℃下用冰/鹽淬滅。水層用EtOAc (3×200 mL)萃取。用PE/EA (1:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之8-溴-2,3-二甲氧基-1,5-㖠啶(60.00 mg，57.47%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 269.0。
Figure 02_image1967
在室溫下在氬氣氛圍下向8-溴-2,3-二甲氧基-1,5-㖠啶(630.00 mg，2.34 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1227.33 mg，4.68 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)及H 2O (4 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Na 2CO 3(744.41 mg，7.02 mmol，3.00當量)及Pd(PPh 3) 4(270.53 mg，0.23 mmol，0.10當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(6,7-二甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(570.00 mg，75.07%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 325.1。
Figure 02_image1969
將2-(6,7-二甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200.00 mg，0.62 mmol，1.00當量)及NIS (208.10 mg，0.35 mmol，1.50當量)於DMF (2 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (12:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(6,7-二甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(190.00 mg，68.44%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 450.9。
Figure 02_image1971
在室溫下在氬氣氛圍下向2-(6,7-二甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(160.00 mg，0.36 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(168.02 mg，1.07 mmol，3.00當量)於二㗁烷(2 mL)及DMF (2 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Cs 2CO 3(231.57 mg，0.71 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (65.28 mg，0.07 mmol，0.20當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：15% B至39% B，8 min，39% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.9)，得到呈橙色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6,7-二甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.80 mg，5.71%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 480.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.92 (s, 1H), 8.47 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 2H), 6.14 - 6.09 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.94 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 132.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 732)
Figure 02_image1973
在0℃下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70.00 mg，0.16 mmol，1.00當量)及氧雜環丁烷-3-醇(59.21 mg，0.80 mmol，5.00當量)於THF (1.60 mL)中之溶液中添加t-BuOK (53.80 mg，0.48 mmol，3.00當量)且攪拌0.5小時。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：29% B至59% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(27.20 mg，34.38%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 492.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ11.71 (s, 1H), 8.61 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.55 (m, 2H), 6.13 (dd, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.09 - 5.95 (m, 1H), 5.03 - 4.86 (m, 2H), 4.72 (dd, J= 7.6, 5.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (td, J= 6.9, 2.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 133.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(2,2-二氟乙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 733)
Figure 02_image1975
在0℃下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.00 mg，0.11 mmol，1.00當量)於THF (1.00 mL)中之溶液中逐滴添加2,2-二氟乙醇(47.00 mg，0.57 mmol，5.00當量)及t-BuOK (38.00 mg，0.34 mmol，3.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：36% B至66% B，7 min，66% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(2,2-二氟乙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(29.60 mg，59.36%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 500.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.80 (s, 1H), 8.62 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.69 - 6.55 (m, 3H), 6.17 - 6.15 (m, 1H), 4.94 - 4.86 (m,2H), 3.88 (s, 3H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 2.93 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 134.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;甲酸 ( 化合物 736)
Figure 02_image1977
在0℃下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00 mg，0.18 mmol，1.00當量)及二甲基胺基乙醇(81.00 mg，0.91 mmol，5.00當量)於THF (4 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加t-BuOK (62.00 mg，0.55 mmol，3.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。藉由在0℃下添加水(1 mL)來淬滅反應物。在真空中濃縮所得混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：11% B至24% B，8 min，24% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.18)，得到呈橙色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;甲酸(24.80 mg，24.05%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 507.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.04 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 6.21 - 6.15 (m, 1H), 4.67 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 2.93 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H)。
實例 135.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 737)
Figure 02_image1979
在0℃下在氬氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00 mg，0.23 mmol，1.00當量)於THF (3.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加氧雜環丁烷-3-基甲醇(100.61 mg，1.14 mmol，5.00當量)及t-BuOK (76.88 mg，0.69 mmol，3.00當量)。將所得混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌1小時。粗產物(100.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：28% B至48% B，10 min，48% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9.28)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(29.70 mg，25.19%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 506.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ12.07 (s, 1H), 8.59 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.75 - 6.60 (m, 2H), 6.15 - 6.13 (m, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 4H), 4.53 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.62 - 3.43 (m, 3H), 2.96 (t, J= 6.7 Hz, 2H)。
實例 136.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 738)
Figure 02_image1981
在0℃下在N 2氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40.00 mg，0.09 mmol，1.00當量)及(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇(92.00 mg，0.91 mmol，10.00當量)於THF (1.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加t-BuOK (31.00 mg，0.27 mmol，3.00當量)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。在真空中濃縮所得混合物且溶解於DMF中。粗產物(100.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：11% B至25% B，8 min，25% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.37)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(15.90 mg，33.54%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 519.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ12.08 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.18 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.75 - 6.54 (m, 2H), 6.17 (m, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.48 (m, J= 6.4, 3.3 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.09 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.92 (m, J= 12.4, 6.7 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H)。
實例 137.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(3S)-氧雜環戊烷-3-基氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 739)
Figure 02_image1983
在0℃下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60.00 mg，0.18 mmol，1.00當量)於THF (1.50 mL)中之溶液中逐滴添加(3S)-氧雜環戊烷-3-醇(60.00 mg，0.90 mmol，5.00當量)及t-BuOK (46.00 mg，0.41 mmol，3.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至63% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(3S)-氧雜環戊烷-3-基氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(15.40 mg，22.06%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 447.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.96 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 2H), 6.17 - 6.14 (m, 1H), 5.84 - 5.83 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 3H), 3.91 (s, 3H) ,3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 2.95 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.28 - 2.17(m,1H)。
實例 138.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(氧雜環己烷-4-基氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 740)
Figure 02_image1985
在0℃下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00 mg，0.23 mmol，1.00當量)及氧雜環己烷-4-醇(116.63 mg，1.14 mmol，5.00當量)於DMF (2.00 mL)中之溶液中逐滴添加t-BuOK (28.19 mg，0.25 mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。將混合物在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：28% B至45% B，8 min，45% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.58)，得到呈紅色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(氧雜環己烷-4-基氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(18.40 mg，14.72%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 520.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ11.90 (s, 1H), 8.57 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.75 - 6.56 (m, 2H), 6.13 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 5.60 - 5.44 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.62 - 3.43 (m, 4H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 2H)。
實例 139.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(3S)-氧雜環己烷-3-基氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;甲酸 ( 化合物 741)
Figure 02_image1987
在0℃下在氮氣氛圍下歷時0.5小時向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70.00 mg，0.16 mmol，1.00當量)於THF (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加t-BuOK (35.88 mg，0.32 mmol，2.00當量)。粗產物(100.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：18% B至48% B，10 min，48% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：9.35)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(3S)-氧雜環己烷-3-基氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;甲酸(13.50 mg，14.17%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 520.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.97 (s, 1H), 8.57 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 6.15 (dd, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 5.31 (tt, J= 7.1, 3.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (ddd, J= 14.5, 11.1, 5.1 Hz, 2H), 3.59 (ddd, J= 11.0, 7.5, 3.3 Hz, 1H), 3.47 (td, J= 6.9, 2.5 Hz, 1H), 2.95 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.21 (td, J= 8.1, 2.6 Hz, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.64 - 1.60 (m, 1H)。
實例 140.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(3R)-氧雜環己烷-3-基氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;甲酸 ( 化合物 742)
Figure 02_image1989
在0℃下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.00 mg，0.11 mmol，1.00當量)於THF (2.00 mL)中之溶液中逐滴添加(3R)-氧雜環己烷-3-醇(58.00 mg，0.55 mmol，5.00當量)及t-BuOK (38.00 mg，0.33 mmol，3.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至46% B，8 min，46% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.8)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(3R)-氧雜環己烷-3-基氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;甲酸(10.00 mg，15.22%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 566.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.97 (s, 1H), 8.57 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 6.16 - 6.13 (m, 1H), 5.31 - 5.30 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 2.94 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 1H)。
實例 141.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 743)
Figure 02_image1991
在0℃下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00 mg，0.23 mmol，1.00當量)及(3R)-氧雜環戊烷-3-醇(20.12 mg，0.23 mmol，1.00當量)於THF (3 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加t-BuOK (76.88 mg，0.69 mmol，3.00當量)。將溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物且溶解於DMF中。殘餘物在以下條件下藉由矽膠管柱純化(管柱，矽膠；移動相，DCM/MeOH，0%至10%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm)，得到粗產物(100.00 mg)。接著，在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：26% B至56% B，7 min，56% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(4.80 mg，4.10%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 506.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.96 (s, 1H), 8.59 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.72 - 6.49 (m, 2H), 6.29 - 6.08 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 7H), 3.47 (q, J= 6.2, 5.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.39 - 2.07 (m, 2H)。
實例 142.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 749)
Figure 02_image1993
將6-甲基-1,5-㖠啶-4-醇(300.00 mg，1.00當量)於POCl 3(5.00 mL)中之經攪拌之溶液在氮氣氛圍下攪拌1小時以回流。可藉由LCMS偵測所需產物。在真空中濃縮所得混合物且用飽和NaHCO 3(水溶液)鹼化，得到呈灰白色固體狀之8-氯-2-甲基-1,5-㖠啶(170.00 mg)。
LC-MS: (M+H)+實驗值: 179.0。
Figure 02_image1995
在室溫下在氬氣氛圍下向8-氯-2-甲基-1,5-㖠啶(170.00 mg，1.68 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(660.36 mg，2.52 mmol，1.50當量)於二㗁烷(0.50 mL)及H 2O (0.10 mg)中之經攪拌之溶液/混合物中逐份添加Na 2CO 3(356.02 mg，3.36 mmol，2.00當量)及XPhos-PdCl-2nd G (255.21 mg，0.34 mmol，0.20當量)。將所得混合物在60℃下在氬氣氛圍下攪拌3小時。在真空中濃縮所得混合物。將所得混合物用水(5 mL)稀釋且攪拌20分鐘。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(2×3 mL)洗滌。固體用DCM (10 mL)洗滌且過濾，得到呈棕色固體狀之2-(6-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130.00 mg，68.46%)，其直接用於下一步驟中。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 279.0。
Figure 02_image1997
在室溫下在空氣中向2-(6-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130.00 g，0.47 mmol，1.00當量)於DMF中之經攪拌之溶液中添加2份NIS (126.00 mg，0.56 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在空氣中攪拌2小時。可在LC-MS中偵測所需產物。反應物在室溫下用Na 2SO 3(水溶液)淬滅。過濾所得混合物，濾餅用水(3×10 mL)及DCM (5 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到3-碘基-2-(6-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(140.00 mg，74.05%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 405.0。
Figure 02_image1999
在室溫下在氬氣氛圍下向3-碘基-2-(6-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00 mg，0.25 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(58.48 mg，0.37 mmol，1.50當量)於1,4-二㗁烷中之經攪拌之溶液中逐份添加EPhos Pd G4 (45.45 mg，0.05 mmol，0.20當量)及Cs 2CO 3(161.21 mg，0.50 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌4小時。可藉由LC-MS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 20:1)及HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：34% B至64% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.20 mg，14.35%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 434.0。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.54 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.23 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.90 (s, 3H)。
實例 143.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 750)
Figure 02_image2001
在室溫下在氮氣氛圍下，7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶(400.00 mg，2.60 mmol，1.00當量)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.02 g，3.91 mmol，1.50當量)及Na 2CO 3(323.00 mg，3.05 mmol，2.00當量)於二㗁烷(15 mL)及水(3 mL)中之混合物。在氮氣氛圍下向上述混合物中添加第2代XPhos預催化劑(232.00 mg，0.31 mmol，0.20當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌隔夜。所得混合物用CH 2Cl 2(3×300 mL)萃取。合併之有機層用水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之2-[呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(430.00 mg，76.66%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 254.0。
Figure 02_image2003
在室溫下在氮氣氛圍下向2-[呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(150.00 mg，0.59 mmol，1.00當量)於DMF (6.00 mL)中之經攪拌之混合物中添加三份NIS (160.00 mg，0.71 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。過濾所得混合物，濾餅用水(3×5 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。得到呈黃色固體狀之2-[呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(220.00 mg，91.31%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 380.0。
Figure 02_image2005
在氬氣氛圍下，2-[呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00 mg，0.26 mmol，1.00當量)於二㗁烷(3 mL)中之混合物。在氬氣氛圍下向上述混合物中添加3-氯-2-甲氧基苯胺(42.00 mg，0.26 mmol，1.00當量)、Ephos Pd G4 (48.00 mg，0.05 mmol，0.20當量)及Cs 2CO 3(172.00 mg，0.53 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌隔夜。所得混合物用3×50 mL CH 2Cl 2/MeOH=10/1洗滌。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到產物。粗產物(80.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至35% B in 12 min, 35% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：11.65)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.60 mg，46.69%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 409.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ11.64 (s, 1H), 8.39 - 8.27 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.12 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.70 - 6.57 (m, 2H), 6.14 (dd, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.44 (td, J= 6.8, 2.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 144.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(1S)-1-乙氧基乙基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸 ( 化合物 754)
Figure 02_image2007
向40 mL小瓶中添加三氟甲烷磺酸8-氯-1,5-㖠啶-2-基酯(1.10 g，3.52 mmol，1.00當量)、DMF (11.00 mL)、LiCl (462.00 mg，10.91 mmol，3.10當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(247.00 mg，0.35 mmol，0.10當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.14 g，3.17 mmol，0.90當量)。將所得溶液在60℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。反應物在室溫下用飽和KF (水溶液)淬滅。將所得混合物用水(100 mL)稀釋。水層用EtOAc (3×100 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之8-氯-2-(1-乙氧基乙烯基)-1,5-㖠啶(600.00 mg，71.21%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 235.0。
Figure 02_image2009
向40 mL小瓶中添加8-氯-2-(1-乙氧基乙烯基)-1,5-㖠啶(600.00 mg，2.56 mmol，1.00當量)、二㗁烷(10 mL)、H 2O (2 mL)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.01 g，3.84 mmol，1.50當量)、Na 2CO 3(542.00 mg，5.11 mmol，2.00當量)、XPhos聯苯-2-胺氯化鈀(II) (402.00 mg，0.51 mmol，0.20當量)。將所得溶液在60℃下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。將混合物冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(3×10 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之2-[6-(1-乙氧基乙烯基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(550.00 mg，55.97%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 335.0。
Figure 02_image2011
在室溫下在氮氣氛圍下向2-[6-(1-乙氧基乙烯基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300.00 mg，0.90 mmol，1.00當量)於MeOH (5.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Pd/C (477.39 mg，0.45 mmol，0.50當量)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2-[6-(1-乙氧基乙基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(220.00 mg，62.69%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 337.0。
Figure 02_image2013
向40 mL小瓶中添加2-[6-(1-乙氧基乙基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(360.00 mg，1.07 mmol，1.00當量)、DMF (10 mL)、NIS (289.00 mg，1.28 mmol，1.20當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加飽和Na 2SO 3(水溶液) (15 mL)來淬滅反應物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(3×50 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之2-[6-(1-乙氧基乙基)-1,5-㖠啶-4-基]-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400.00 mg，78.43%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 463.0。
Figure 02_image2015
向40 mL小瓶中添加2-[6-(1-乙氧基乙基)-1,5-㖠啶-4-基]-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400.00 mg，0.87 mmol，1.00當量)、DMF (9 mL)、3-氯-2-甲氧基苯胺(136.00 mg，0.87 mmol，1.00當量)、Ephos Pd G4 (79.00 mg，0.09 mmol，0.10當量)、Cs 2CO 3(564.00 mg，1.73 mmol，2.00當量)。將所得溶液在50℃下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。將所得混合物用水(100 mL)稀釋。水層用EtOAc (3×100 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 15:1)純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(1-乙氧基乙基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300.00 mg)。粗產物(300.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：21% B至51% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈紅色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(1-乙氧基乙基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120.00 mg，27.91%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 492.0。
Figure 02_image2017
粗產物(120.00 mg)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IH, 3×25 cm，5 μm；移動相A：Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：10% B至10% B，19.5 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：20.524；RT2(min)：24.81；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注入體積：1.5 mL；運作次數：17)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(1S)-1-乙氧基乙基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸(37.80 mg，25.29%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 492.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ12.84 (s, 1H), 8.73 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.66 (m, 2H), 6.20 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 4.96 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (dq, J= 9.2, 7.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 3.01 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 145.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(1R)-1-乙氧基乙基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸 ( 化合物 753)
Figure 02_image2019
粗產物(120.00 mg)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IH, 3×25 cm，5 μm；移動相A：Hex (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：10% B至10% B，19.5 min；波長：220/254 nm；RT1 (min)：20.524；RT2(min)：24.81；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注入體積：1.5 mL；運作次數：17)，得到呈紅色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(1R)-1-乙氧基乙基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸(41.70 mg，28.04%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 492.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ12.85 (s, 1H), 8.75 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.73 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 4.97 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (dq, J= 9.1, 6.9 Hz, 1H), 3.47 (dtd, J= 13.7, 6.9, 2.3 Hz, 3H), 3.02 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 146.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-環丙基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 752)
Figure 02_image2021
向500 mL圓底燒瓶中添加5-胺基-2-甲氧基吡啶(10.00 g，80.55 mmol，1.00當量)、乙醇(100 mL)、米氏酸(11.61 g，80.55 mmol，1.00當量)、原甲酸三乙酯(11.94 g，80.55 mmol，1.00當量)。將所得溶液在85℃下攪拌4小時。藉由LCMS監測反應。將混合物冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱之固體且用EtOH (3×30 mL)洗滌，得到呈灰白色固體狀之5-[[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺基]亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(19.00 g，84.77%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 279.0。
Figure 02_image2023
向500 mL 3頸圓底燒瓶中添加二苯醚(110.25 mL)、聯苯(39.75 mL)。接著在250℃下添加5-[[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺基]亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(12.00 g，43.13 mmol，1.00當量)。將所得溶液在250℃下攪拌15分鐘。可藉由LCMS偵測所需產物。將混合物冷卻至室溫。將所得混合物用乙醚(100 mL)稀釋。藉由過濾來收集沈澱之固體且用己烷(2×100 mL)洗滌，得到呈棕黃色固體狀之6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-醇(6.00 g，72.66%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 177.0。
Figure 02_image2025
向40 mL小瓶中添加6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-醇(5.00 g，28.38 mmol，1.00當量)、氧氯化磷(50 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。將混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。用NaOH將混合物中和至pH 7。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(2×50 mL)洗滌，得到呈灰白色固體狀之8-氯-2-甲氧基-1,5-㖠啶(5.00 g，84.19%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 195.0。
Figure 02_image2027
向100 mL圓底燒瓶中添加8-氯-2-甲氧基-1,5-㖠啶(2.00 g，10.28 mmol，1.00當量)、含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(25 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌24小時。藉由LCMS監測反應。將混合物冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱之固體且用DCM (2×3 mL)洗滌，得到呈棕黃色固體狀之8-氯-1,5-㖠啶-2-醇(1.40 g，73.93%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 181.0。
Figure 02_image2029
向50 mL圓底燒瓶中添加8-氯-1,5-㖠啶-2-醇(1.40 g，7.75 mmol，1.00當量)、DMF (20 mL)、K 2CO 3(3.75 g，27.13 mmol，3.50當量)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲烷磺醯基甲烷磺醯胺(2.91 g，8.14 mmol，1.05當量)。將所得溶液在室溫下攪拌4小時。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，濾餅用DMF (2×3 mL)洗滌。所得混合物用水(50 mL)稀釋。水層用EtOEt (3×50 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈棕黃色固體狀之三氟甲烷磺酸8-氯-1,5-㖠啶-2-基酯(1.60 g，63.37%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 313.0。
Figure 02_image2031
向40 mL小瓶中添加三氟甲烷磺酸8-氯-1,5-㖠啶-2-基酯(500.00 mg，1.60 mmol，1.00當量)、甲苯(10 mL)、環丙基硼酸(144.00 mg，1.68 mmol，1.05當量)、K 3PO 4(1.02 g，4.80 mmol，3.00當量)、Sphos (328.00 mg，0.80 mmol，0.50當量)、Pd 2(dba) 3(293.00 mg，0.32 mmol，0.20當量)。將所得溶液在40℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之8-氯-2-環丙基-1,5-㖠啶(300.00 mg，49.50%)。殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 205.0。
Figure 02_image2033
向40 mL小瓶中添加8-氯-2-環丙基-1,5-㖠啶(300.00 mg，1.47 mmol，1.00當量)、甲苯(10 mL)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(576.00 mg，2.20 mmol，1.50當量)、K 3PO 4(933.00 mg，4.40 mmol，3.00當量)、Sphos (301.00 mg，0.73 mmol，0.50當量)、Pd 2(dba) 3(268.00 mg，0.29 mmol，0.20當量)。將所得溶液在60℃下攪拌5小時。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。將所得混合物用MeOH (3 mL)稀釋。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物(管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm)，得到呈黃色固體狀之2-(6-環丙基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130.00 mg，25.35%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 305.0。
Figure 02_image2035
向20 mL小瓶中添加2-(6-環丙基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120.00 mg，0.39 mmol，1.00當量)、DMF (5 mL)、NIS (106.00 mg，0.47 mmol，1.20當量)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。反應物在0℃下用飽和Na 2SO 3(水溶液)淬滅。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(3×6 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之2-(6-環丙基-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90.00 mg，36.61%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 431.0。
Figure 02_image2037
向20 mL小瓶中添加2-(6-環丙基-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90.00 mg，0.21 mmol，1.00當量)、DMF (4 mL)、3-氯-2-甲氧基苯胺(33.00 mg，0.21 mmol，1.00當量)、Ephos Pd G4 (38.00 mg，0.04 mmol，0.20當量)、Cs 2CO 3(136.00 mg，0.42 mmol，2.00當量)。將所得溶液在50℃下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物用水(50 mL)稀釋。水層用EtOAc (3×50 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 15:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-環丙基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(45.00 mg)。粗產物(45.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：36% B至66% B，7 min，66% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：6.32)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-環丙基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(20.80 mg，21.55%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 460.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ12.62 (s, 1H), 8.64 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.64 (m, 2H), 6.19 (dd, J= 7.3, 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.47 (td, J= 6.7, 2.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 1.32 - 1.13 (m, 4H)。
實例 147.8-(3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡𠯤-3(4H)-酮 ( 化合物 729)
Figure 02_image2039
將4-溴吡啶-2,3-二胺(3.00 g，16.04 mmol，1.00當量)溶解於草酸二乙酯(10 mL)中。將所得混合物在130℃下攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應。藉由過濾來收集沈澱之固體且用石油醚(3×20 mL)洗滌。得到呈黃色固體狀之8-溴-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡𠯤-2,3-二酮(3.80 g，77.69%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 242.0。
Figure 02_image2041
將8-溴-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡𠯤-2,3-二酮(3.00 g，0.20 mmol，1.00當量)溶解於POCl 3(20.0 mL)中。將所得混合物在130℃下攪拌隔夜且冷卻至室溫。將混合物倒入冰水(100 mL)中。藉由過濾來收集沈澱之固體且用石油醚(3×20 mL)洗滌，得到呈棕色固體狀之2,3,8-三氯吡啶并[2,3-b]吡𠯤(1.50 g，51.72%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 234.0。
Figure 02_image2043
將2,3,8-三氯吡啶并[2,3-b]吡𠯤(1.50 g，6.44 mmol，1.00當量)溶解於THF (20.0 mL)及H 2O (8 mL)中。接著，添加LiOH (309.00 mg，12.88 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下攪拌3小時。藉由過濾來收集沈澱之固體且用石油醚(3×20 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之2,8-二氯吡啶并[2,3-b]吡𠯤-3(4H)-酮(1.10 g，79.71%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 216.0。
Figure 02_image2045
將2,8-二氯吡啶并[2,3-b]吡𠯤-3(4H)-酮(1.00 g，4.65 mmol，1.00當量)溶解於MeOH (10.0 mL)中。接著，添加NaOMe (502.20 mg，9.30 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下攪拌隔夜且冷卻至室溫。將混合物倒入NH 4Cl水溶液(30 mL)中。藉由過濾來收集沈澱之固體且用石油醚(3×10 mL)洗滌。得到呈棕色固體狀之8-氯-2-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡𠯤-3(4H)-酮(500.00 mg，51.0%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 212.0。
Figure 02_image2047
將8-氯-2-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡𠯤-3(4H)-酮(250.00 mg，1.18 mmol，1.00當量)溶解於二㗁烷(5.0 mL)及H 2O (0.2 mL)中。接著，添加2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(463.70 mg，1.77 mmol，1.50當量)、XPhos Pd G 2 (94.30 mg，0.12 mmol，0.10當量)及Na 2CO 3(375.20 mg，3.54 mmol，3.00當量)。將所得混合物在80℃下在N 2下攪拌2小時且冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱之固體且用二㗁烷(3×5 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之2-甲氧基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤-3(4H)-酮(260.00 mg，70.7%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 312.0。
Figure 02_image2049
將2-甲氧基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤-3(4H)-酮(260.00 mg，0.84 mmol，1.00當量)溶解於DMF (3.0 mL)中。接著，添加NIS (378.00 mg，1.68 mmol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物倒入Na 2SO 3水溶液(0.5 mL)中。藉由過濾來收集沈澱之固體且用石油醚(3×3 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之8-(3-碘基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡𠯤-3(4H)-酮(160.00 mg，43.8%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 438.0。
Figure 02_image2051
將8-(3-碘基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡𠯤-3(4H)-酮(100.00 mg，0.23 mmol，1.00當量)溶解於DMF (2 mL)中。接著，添加3-氯-2-甲氧基苯胺(35.90 mg，0.23 mmol，1.00當量)、Ephos Pd G 4 (21.01 mg，0.02 mmol，0.10當量)及Cs 2CO 3(149.05 mg，0.46 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在N 2下攪拌3小時且冷卻至室溫。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物((2# SHIMADZU HPLC-01)：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及CAN (18% B相至48%，7 min)；偵測器，UV 254/210 nm)，得到呈黃色固體狀之8-(3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡𠯤-3(4H)-酮(24.00 mg，22.47%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 467.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ12.44 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.21 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.69 - 6.64 (m, 2H), 6.20 (dd, J= 5.7, 3.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 2.94 - 2.90 (m, 2H)。
實例 148.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 758)
Figure 02_image2053
在0℃下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(45.00 mg，0.10 mmol，1.00當量)及[1-(三氟甲基)環丙基]甲醇(72.00 mg，0.51 mmol，5.00當量)於THF (1 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加t-BuOK (35.00 mg，0.31 mmol，3.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：41% B至63% B，8 min，63% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.70 mg，25.15%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 558.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.88 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.69 - 6.58 (m, 2H), 6.15 - 6.12 (m, 1H), 4.78 (s, 2H) 3.88 (s, 3H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 2.92 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 4H)。
實例 149.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(2R)-氧雜環丁烷-2-基甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 734)
Figure 02_image2055
在室溫下在Ar氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(45.00 mg，0.11 mmol，1.00當量)及(2R)-氧雜環丁烷-2-基甲醇(9.44 mg，0.11 mmol，1.00當量)於THF (3 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加t-BuOK (36.08 mg，0.32 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在Ar氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物且溶解於DMF中。殘餘物在以下條件下藉由矽膠管柱純化(管柱，矽膠；移動相，DCM/MeOH，0%至10%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm)，得到粗產物(45.00 mg)。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：26% B至56% B，7 min，56% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(2R)-氧雜環丁烷-2-基甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.20 mg，16.73%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 506.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.06 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 6.18 (dd, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 5.20 (q, J= 6.6, 5.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.25 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.95 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 2.51 (p, J= 1.9 Hz, 2H)。
實例 150.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-異丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 762)
Figure 02_image2057
在0℃下在氮氣氛圍下，3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40.00 mg，0.09 mmol，1.00當量)及Cs 2CO 3(89.29 mg，0.27 mmol，3.00當量)於異丙醇(0.50 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在真空中濃縮所得混合物。粗產物(60.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：47% B至72% B，9 min，72% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.85)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-異丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.10 mg，23.13%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 478.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.18 (s, 1H), 8.56 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.71-6.67 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 6.18 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 5.45-5.51 (m, J= 6.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.47 (td, J= 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.47 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。
實例 151.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-乙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 761)
Figure 02_image2059
在0℃下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.00 mg，0.11 mmol，1.00當量)於EtOH (1.10 mL)中之混合物中添加EtONa (23.31 mg，0.33 mmol，3.00當量)且攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物且在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：43% B至60% B，8 min，60% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.5)，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-乙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.00 mg，26.14%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 464.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ12.13 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.79 - 6.58 (m, 2H), 6.19 (dd, J= 7.0, 2.6 Hz, 1H), 4.62 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.47 (td, J= 6.8, 2.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.48 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 152.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H, 7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 735)
Figure 02_image2061
在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(65.00 mg，0.15 mmol，1.00當量)及(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲醇(65.40 mg，0.75 mmol，5.00當量)於THF (1.50 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(145.10 mg，0.44 mmol，3.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至63% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈棕色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H, 7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(17.40 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 506.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ12.06 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.55 (m, 2H), 6.18 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.13 (m, 1H), 4.90 - 4.40 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (td, J= 6.9, 2.5 Hz, 2H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.84 - 2.59 (m, 2H)。
實例 153.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 757)
Figure 02_image2063
在0℃下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.00 mg，0.11 mmol，1.00當量)及(3,3-二氟環丁基)甲醇(69.72 mg，0.57 mmol，5.00當量)於THF (1 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加t-BuOK (38.44 mg，0.34 mmol，3.00當量)。將所得固體在烘箱中在減壓下脫水。粗產物(50.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：41% B至54% B，7 min，54% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：6.37)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.90 mg,19.98%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 416.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.03 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 2H), 6.17 - 6.15 (m, 1H), 4.66 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.47 (td, J= 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.79 - 2.77 (m, 3H), 2.64 - 2.49 (m, 1H)。
實例 154.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 763)
Figure 02_image2065
在0℃下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(44.00 mg，0.10 mmol，1.00當量)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙醇(50.00 mg，0.50 mmol，5.00當量)及t-BuOK (34.00 mg，0.30 mmol，3.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：40% B至70% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.70 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 518.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.76 (s, 1H), 8.63 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.69 - 6.57 (m, 2H), 6.13 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 5.37 - 6.28 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 2.93 (t, J= 6.6 Hz, 2H)。
實例 155.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(環丙基甲氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 755)
Figure 02_image2067
在0℃下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60.00 mg，0.14 mmol，1.00當量)及環丙基甲醇(49.40 mg，0.69 mmol，5.00當量)於DMF (1.50 mL)中之溶液中逐滴添加t-BuOK (16.91 mg，0.15 mmol，1.10當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。將混合物在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：43% B至68% B，7 min，68% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：6.32)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(環丙基甲氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.30 mg，24.04%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 490.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ12.14 (s, 1H), 8.57 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.84 - 6.56 (m, 2H), 6.16 (dd, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.47 (td, J= 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.48 - 1.30 (m, 1H), 0.73 - 0.56 (m, 2H), 0.49 - 0.33 (m, 2H)。
實例 156.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(1-氟環丙基)甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 759)
Figure 02_image2069
在0℃下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70.00 mg，0.16 mmol，1.00當量)及(1-氟環丙基)甲醇(72.02 mg，0.80 mmol，5.00當量)於DMF (2 mL)中之溶液中逐滴添加t-BuOK (19.73 mg，0.18 mmol，1.10當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。將混合物在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：37% B至57% B，10 min，57% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.85)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(1-氟環丙基)甲氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.70 mg，20.50%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 508.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ11.94 (s, 1H), 8.59 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.80 - 6.51 (m, 2H), 6.15 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 23.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.47 (td, J= 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 2H)。
實例 1573-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(環丁基甲氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 756
Figure 02_image2071
在0℃下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00 mg，0.18 mmol，1.00當量)及環丁基甲醇(78.69 mg，0.91 mmol，5.00當量)於DMF (1.80 mL)中之溶液中逐滴添加t-BuOK (22.55 mg，0.20 mmol，1.10當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。將混合物在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：40% B至60% B，10 min，60% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：10.38)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(環丁基甲氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.20 mg，19.95%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 504.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ12.18 (s, 1H), 8.57 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.77 - 6.58 (m, 2H), 6.17 (dd, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (td, J= 6.9, 2.5 Hz, 2H), 3.04 - 2.78 (m, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.81 (m, 4H)。
實例 158.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-環丁氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 768)
Figure 02_image2073
在0℃下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.00 mg，0.02 mmol，1.00當量)及環丁醇(8.23 mg，0.11 mmol，5.00當量)於DMF (0.50 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加t-BuOK (2.82 mg，0.03 mmol，1.10當量)。粗產物(60.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：46% B至76% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-環丁氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.90 mg，17.59%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 490.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.31 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 6.17 - 6.15 (m, 1H), 5.53 (p, J= 7.2 Hz, 1H),3.90 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.00 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.51 (p, J= 1.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.13 (m, 2H), 1.99 - 1.68 (m, 2H)。
實例 159.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(1-甲基環丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 767)
Figure 02_image2075
在0℃下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00 mg，0.18 mmol，1.00當量)及1-甲基環丙-1-醇(131.74 mg，1.83 mmol，10.00當量)於DMF (1.2 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加t-BuOK (24.60 mg，0.22 mmol，1.20當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌3小時。粗產物(80.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：45% B至75% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(1-甲基環丙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(15.00 mg，16.54%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 490.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ12.95 (s, 1H), 8.57 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.87 - 6.63 (m, 2H), 6.21 - 6.19 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.48 (td, J= 6.7, 2.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.07 - 0.95 (m, 2H)。
實例 160.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(3,3-二氟環丁氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3, 2 -c]吡啶-4-酮 ( 化合物 766)
Figure 02_image2077
在0℃下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00 mg，0.18 mmol，1.00當量)及3,3-二氟環丁-1-醇(197.48 mg，1.83 mmol，10.00當量)於DMF (1.20 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加t-BuOK (22.55 mg，0.20 mmol，1.10當量)。粗產物(80.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：37% B至57% B，8 min，57% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(3,3-二氟環丁氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.60 mg，13.62%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 526.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.90 (s, 1H), 8.62 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.59 (m, 2H), 6.14 - 6.12 (m, 1H), 5.58 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (td, J= 6.9, 2.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 3.01 - 2.80 (m, 4H)。
實例 161.3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-2-(6-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 810)
Figure 02_image2079
在室溫下在氬氣氛圍下向3-碘基-2-(6-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲基-苯胺(29 mg，0.23 mmol，1.2當量)於DMF中之經攪拌之溶液中逐份添加Cs 2CO 3(128.97 mg，0.396 mmol，2當量)及EPhos Pd G4 (36 mg，0.04 mmol，0.2當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌3小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在真空中濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到粗產物。接著，粗產物(40mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：28% B至50% B，9 min，50% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.85)，得到呈橙色固體狀之3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-2-(6-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(28.4 mg，35.24%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 402.30。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ12.62 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.72 (t, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.11 (d, 1H),3.48 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
實例 162.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 809)
Figure 02_image2081
在室溫下在氬氣氛圍下向3-碘基-2-(6-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(33 mg，0.23 mmol，1.2當量)於DMF中之經攪拌之溶液/混合物中逐份添加Cs 2CO 3(128 mg，0.39 mmol，2當量)及EPhos Pd G4 (36 mg，0.04 mmol，0.2當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌3小時。在真空中濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 20:1)及HPLC(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至50% B，10 min，50% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9.28)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(37.0 mg，44.16%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 418.00。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ12.48 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.67 (s, 3H)。
實例 163.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-環丙氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 771)
Figure 02_image2083
在室溫下在N 2氛圍下向2-(甲基硫基)-5-硝基嘧啶(5 g，29.21 mmol，1.00當量)於EtOH (200 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加AcOH (120 mL)及Fe (17 g，292.11 mmol，10當量)。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 142。在減壓下濃縮所得混合物。所得混合物用EA (3×100 ml)萃取。合併之有機層用飽和NaCl (3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2-(甲基硫基)嘧啶-5-胺(3.5 g，84.86%)。
LC-MS: M+H實驗值: 142.0。
Figure 02_image2085
在室溫下在N 2氛圍下，2-(甲基硫基)嘧啶-5-胺(3.2 g，22.66 mmol，1.00當量)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.06 g，27.18 mmol，1.20當量)於DMF (80.00 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。向所得混合物中添加MeOH(50 mL)。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾餅，得到呈黃色固體狀之2,2-二甲基-5-[(1E)-[[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]亞胺基]甲基]-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.4 g，80.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 296.0。
Figure 02_image2087
在室溫下在N 2氛圍下，2,2-二甲基-5-[(1E)-{[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]亞胺基}甲基]-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.3 g，17.95 mmol，1.00當量)於苯氧基苯(360 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在230℃下在N 2氛圍下攪拌。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 194。在室溫下向反應物中添加己烷(700 ml)。過濾所得混合物；濾餅用己烷(3×200 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 194.0。
Figure 02_image2089
在0℃下在N 2氛圍下向2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-醇(2.8 g，14.49 mmol，1.00當量)於DMF (80 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加PBr 3(4.3 g，15.94 mmol，1.1當量)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 256。所得混合物用EA (3×100 ml)萃取。合併之有機層用NaCl水溶液(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE:EA (4:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之8-溴-2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，43.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 256.0。
Figure 02_image2091
在室溫下在N 2氛圍下向8-溴-2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(700 mg，2.73 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1075 mg，4.10 mmol，1.50當量)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴/逐份添加Na 2CO 3(869 mg，8.19 mmol，3.00當量)及XPhos Pd G2 (215 mg，0.27 mmol，0.10當量)。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在真空中濃縮所得混合物。用DCM/MeOH=24:1溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700 mg，82.26%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值312.0。
Figure 02_image2093
在室溫下在N 2氛圍下，2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(600 mg，1.93 mmol，1.00當量)及NIS (650 mg，2.89 mmol，1.50當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在30℃下在N 2氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 438。藉由在0℃下添加飽和Na 2SO 3水溶液(20 mL)來淬滅反應物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用H 2O (20 mL×3)洗滌。用DCM:MeOH=10:1溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-碘基-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(650 mg，77.14%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 438.0。
Figure 02_image2095
在室溫下在Ar氛圍下向3-碘基-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370 mg，0.85 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(134 mg，0.85 mmol，1當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加EPhos Pd G4 (78 mg，0.08 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(827 mg，2.54 mmol，3當量)。將所得混合物在50℃下在Ar氛圍下攪拌1.5小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在真空中濃縮所得混合物。用DCM:MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(220 mg，55.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 467.0.
Figure 02_image2097
在0℃下在N 2氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50 mg，0.11 mmol，1.00當量)於DCM (2 mL，31.46 mmol，293.80當量)中之經攪拌之溶液中逐滴/逐份添加MCPBA (29 mg，0.12 mmol，1.1當量)。將所得混合物在0℃下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 483。所得混合物用DCM (3×4 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 483.0。
Figure 02_image2099
在0℃下在N 2氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲亞磺醯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.20 mmol，1.00當量)及Cs 2CO 3(162 mg，0.49 mmol，2.4當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加環丙醇(14 mg，0.25 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌1小時。所得混合物用DCM:MeOH=10:1 (3×5 mL)萃取。合併之有機層用NaCl水溶液(3×10 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液且溶解於DMF中。粗產物(50 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：42% B至47% B，10 min，47% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：9.13)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-環丙氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.6 mg，8.71%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 477.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.48 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.71 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.79 (m, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.17 (m, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 2.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.00 - 0.94 (m, 4H)。
實例 164.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 773)
Figure 02_image2101
在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-6-甲氧基喹啉(250 mg，1.05 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(412 mg，1.57mmol, 1.50當量)於二㗁烷中之經攪拌之混合物中逐份添加Na 2CO 3(333 mg，3.15 mmol，3.00當量)及Pd(PPh 3) 4(121 mg，0.10 mmol，0.10當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加H 2O (1.5 mL，83.26 mmol，79.29當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(250 mg，81.17%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 294.1。
Figure 02_image2103
在0℃下在氮氣氛圍下向2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(250 mg，0.85 mmol，1.00當量)於DMF (10.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加N-碘基丁二醯亞胺(210 mg，0.93  mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-碘基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(220 mg，61.57%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 419.95。
Figure 02_image2105
在室溫下在氮氣氛圍下向3-碘基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.23 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加Cs 2CO 3(155 mg，0.47 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (43 mg，0.04 mmol，0.20當量)。在室溫下向上述混合物中添加3-氯-2-甲氧基苯胺(37 mg，0.23 mmol，1.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到60 mg產物(粗物質)。粗產物(60mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：24% B至44% B，10 min，44% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：10.85)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(39.7 mg，37.07%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 449。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.70 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.19 (s,1H), 6.48-6.45 (m, 1H), 6.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.07-6.07 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.88 (t, J= 8 Hz, 2H)。
實例 165.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-環丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 776)
Figure 02_image2107
在室溫下在氬氣氛圍下向2-環丙基嘧啶-5-胺(1.5 g，11.09 mmol，1.00當量)於DMF (10.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(2.27 g，12.20 mmol，1.10當量)。將所得混合物在80℃下在大氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。將所得混合物用MeOH (20 mL)稀釋。藉由過濾來收集沈澱之固體且用MeOH (3×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之5-[(1E)-[(2-環丙基嘧啶-5-基)亞胺基]甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(3 g，93.45%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 289.90
Figure 02_image2109
將二苯醚(50 mL)之溶液在220℃下在氬氣氛圍下攪拌。在220℃下經10分鐘向上述溶液中逐滴添加5-[(1E)-[(2-環丙基嘧啶-5-基)亞胺基]甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(3 g，10.37 mmol，1.00當量)。將所得混合物在220℃下再攪拌5分鐘。將混合物冷卻至室溫。將所得混合物在0℃下用己烷(200 mL)稀釋。藉由過濾來收集沈澱之固體且用己烷(3×20 mL)洗滌。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈棕色固體狀之2-環丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-醇(1.7 g，粗物質)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 290.00。
Figure 02_image2111
在0℃下在氬氣氛圍下向2-環丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-醇(800 mg，4.27 mmol，1.00當量)於DMF (5.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加PBr 3(1.73 g，6.41 mmol，1.50當量)。將所得混合物在0℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。反應物在0℃下用飽和NaHCO 3(水溶液)淬滅。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (5/1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之8-溴-2-環丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶(650 mg，60.82%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 252.0
Figure 02_image2113
在氬氣氛圍下向8-溴-2-環丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶(300 mg，1.20 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(377 mg，1.44 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(2.00 mL)及H 2O (0.20 mL)中之經攪拌之混合物中添加Pd(PPh 3) 4(277 mg，0.24 mmol，0.20當量)及Na 2CO 3(381 mg，3.60 mmol，3.00當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌隔夜。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-{2-環丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(110 mg，30.03%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 306。
Figure 02_image2115
在0℃下在氬氣氛圍下向2-{2-環丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(110 mg，0.36 mmol，1.00當量)於DMF (1.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加NIS (97 mg，0.43 mmol，1.20當量)。將所得混合物在0℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由在0℃下添加飽和Na 2SO 3(水溶液) (2.00 mL)來淬滅反應物。所得混合物用CH 2Cl 2/MeOH (3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-{2-環丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50 mg，32.18%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 431.85。
Figure 02_image2117
在氬氣氛圍下向2-{2-環丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.23 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(36 mg，0.23 mmol，1.00當量)於DMF (1.00 mL)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (21 mg，0.023 mmol，0.10當量)及Cs 2CO 3(226.66 mg，0.69 mmol，3.00當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌2小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-環丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.3 mg，14.49%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 461.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.36 (s, 1H), 9.47 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.78-6.66 (m, 2H), 6.20-6.16 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 1.25 (d, 4H)。
實例 166.(3R)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 782)
Figure 02_image2119
將氧雜環戊烷-3-羰基氯(10 g，74.32 mmol，1.00當量)及SOCl 2(9.28 g，78.03 mmol，1.05當量)及吡啶(118 mg，1.48 mmol，0.02當量)於DCM (100 mL)中之溶液在45℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。藉由TLC監測混合物。在真空中濃縮所得混合物。得到呈黃色油狀之氧雜環戊烷-3-羰基氯(11.5 g，115.00%)。藉由TLC監測反應。
Figure 02_image2121
將1,3,5-三苯甲基-1,3,5-三氮雜環己烷(10.3 g，28.81 mmol，1.00當量)及BF3.Et2O (12.27 g，86.43 mmol，3.00當量)於DCM (100 mL)中之溶液在45℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。在真空中濃縮所得混合物。得到呈黃色油狀之苯甲基(亞甲基)胺(11.5 g，334.95%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 119。
Figure 02_image2123
在-78℃下在氮氣氛圍下向氧雜環戊烷-3-羰基氯(11.5 g，85.46 mmol，1.00當量)於DCM (100 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加NEt3 (34.59 g，341.86 mmol，4.00當量)。將所得混合物在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。在-55℃下經20分鐘向上述混合物中添加含苯甲基(亞甲基)胺(11.20 g，94.01 mmol，1.1當量)之DCM (20 mL)逐滴。將所得混合物在-45℃下再攪拌1小時。在-45℃下向上述混合物中添加H 2O (40 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物在0℃下用飽和NH4Cl (水溶液)淬滅。所得混合物用CH 2Cl 2(2×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水(NH4HCO3，5%)，20%至60%梯度，30 min；偵測器，UV 220 nm。得到呈黃色油狀之2-苯甲基-6-氧-2-氮雜螺[3.4]辛-1-酮(14.7 g，79.17%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 218。
Figure 02_image2125
將2-苯甲基-6-氧-2-氮雜螺[3.4]辛-1-酮(14.7 g，67.66 mmol，1.00當量)及MeONa (4.02 g，74.42 mmol，1.10當量)於MeOH (150 mL)中之溶液在45℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加飽和NH4Cl (水溶液) (100 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH於水(NH 4HCO 3，5%)，20%至80%梯度，30 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色油狀之3-[(苯甲基胺基)甲基]氧雜環戊烷-3-甲酸甲酯(12.7 g，75.29%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 250。
Figure 02_image2127
在0℃下在氮氣氛圍下向3-[(苯甲基胺基)甲基]氧雜環戊烷-3-甲酸甲酯(14.7 g，58.96 mmol，1.00當量)於DCM (150 mL)中之經攪拌之溶液中添加DIEA (8.00 g，61.91 mmol，1.05當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。在0℃下經30分鐘向上述混合物中逐滴添加3-氯-3-側氧基丙酸甲酯(8.05 g，58.96 mmol，1當量)。將所得混合物在0℃下再攪拌1小時。藉由在0℃下添加水/冰(100 mL)來淬滅反應物。所得混合物用CH 2Cl 2(2×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH於水(NH 4HCO 3，5%)，20%至80%梯度，30 min；偵測器，UV 210 nm。得到呈黃色油狀之3-[(N-苯甲基-3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)甲基]氧雜環戊烷-3-甲酸甲酯(18.2 g，88.35%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 350。
Figure 02_image2129
將3-[(N-苯甲基-3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)甲基]氧雜環戊烷-3-甲酸甲酯(16.7 g，47.80 mmol，1.00當量)及甲醇鈉(3.87 g，71.70 mmol，1.50當量)於甲苯(160 mL)及MeOH (25 mL)中之溶液/混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫。藉由在0℃下添加水/冰(100 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。得到呈黃色油狀之7-苯甲基-8,10-二側氧基-2-氧-7-氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸甲酯(16.5 g，108.78%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 318。
Figure 02_image2131
將7-苯甲基-8,10-二側氧基-2-氧-7-氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸甲酯(16.5 g，52.00 mmol，1.00當量)於MeCN (100 mL)及H 2O (100 mL)中之溶液在85℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。所得混合物用EtOAc (2×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。將粗產物自乙醚(50 mL)再結晶，得到呈白色固體狀之7-苯甲基-2-氧-7-氮雜螺[4.5]癸烷-8,10-二酮(10.5 g，77.88%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 260。
Figure 02_image2133
將7-苯甲基-2-氧-7-氮雜螺[4.5]癸烷-8,10-二酮(1.5g, 5.79 mmol，1當量)及2-氯-1-(3-氟吡啶-4-基)乙-1-酮(1.503g，8.59 mmol，1.50當量)及NH 4OAc (2.67g, 34.75 mmol，6.00當量)於EtOH (5 mL)中之溶液在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫。所得混合物用EtOAc (2×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之5'-苯甲基-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4,5,5',6'-四氫-2H-螺[呋喃-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(1 g)：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水(NH 4HCO 3，5%)，20%至70%梯度，30 min；偵測器，UV 220 nm。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 378。
Figure 02_image2135
將2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(110 mg，0.38 mmol，1.00當量)及NIS (86 mg，0.38 mmol，1當量)於DMF (4 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(130 mg，82.17%)：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: (M+H) +實驗值414。
Figure 02_image2137
在氬氣氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(110 mg，0.26 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(42 mg，0.26 mmol，1.00當量)於DMF (2.5 mL)中之經攪拌之混合物中添加Ephos Pd G4 (24 mg，0.03 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(173 mg，0.53 mmol，2.00當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌2小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，在以下條件下藉由逆相急驟層析純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(95 mg，80.57%)。
LC-MS: M+H實驗值: 443.0。
Figure 02_image2139
產物(95 mg)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):IPA=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，得到呈黃色固體狀之(3R)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(28.8 mg，30.10%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.50 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 6.11 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.85 (d, J= 7.0 Hz, 4H), 3.60 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 443。
實例 167.(3R)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮 ( 化合物 781)
Figure 02_image2141
將氧雜環戊烷-3-羰基氯(10 g，74.32 mmol，1.00當量)及SOCl 2(9.28 g，78.03 mmol，1.05當量)及吡啶(118 mg，1.48 mmol，0.02當量)於DCM (100 mL)中之溶液在45℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。藉由TLC監測混合物。在真空中濃縮所得混合物。得到呈黃色油狀之氧雜環戊烷-3-羰基氯(11.5 g，115.00%)。藉由TLC監測反應。
Figure 02_image2143
將1,3,5-三苯甲基-1,3,5-三氮雜環己烷(10.3 g，28.81 mmol，1.00當量)及BF 3.Et 2O (12.27 g，86.43 mmol，3.00當量)於DCM (100 mL)中之溶液在45℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。在真空中濃縮所得混合物。得到呈黃色油狀之苯甲基(亞甲基)胺(11.5 g，334.95%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 119。
Figure 02_image2145
在-78℃下在氮氣氛圍下向氧雜環戊烷-3-羰基氯(11.5 g，85.46 mmol，1.00當量)於DCM (100 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加NEt 3(34.59 g，341.86 mmol，4.00當量)。將所得混合物在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。在-55℃下經20分鐘向上述混合物中添加含苯甲基(亞甲基)胺(11.20 g，94.01 mmol，1.1當量)之DCM(20 mL)逐滴。將所得混合物在-45℃下再攪拌1小時。在-45℃下向上述混合物中添加H 2O(40 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物在0℃下用飽和NH 4Cl (水溶液)淬滅。所得混合物用CH 2Cl 2(2×3mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水(NH 4HCO 3，5%)，20%至60%梯度，30 min；偵測器，UV 220 nm。得到呈黃色油狀之2-苯甲基-6-氧-2-氮雜螺[3.4]辛-1-酮(14.7 g，79.17%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 218。
Figure 02_image2147
將2-苯甲基-6-氧-2-氮雜螺[3.4]辛-1-酮(14.7 g，67.66 mmol，1.00當量)及MeONa (4.02 g，74.42 mmol，1.10當量)於MeOH (150 mL)中之溶液在45℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加飽和NH 4Cl (水溶液) (100 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH於水(NH 4HCO 3，5%)，20%至80%梯度，30 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色油狀之3-[(苯甲基胺基)甲基]氧雜環戊烷-3-甲酸甲酯(12.7 g，75.29%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 250。
Figure 02_image2149
在0℃下在氮氣氛圍下向3-[(苯甲基胺基)甲基]氧雜環戊烷-3-甲酸甲酯(14.7 g，58.96 mmol，1.00當量)於DCM (150 mL)中之經攪拌之溶液中添加DIEA (8.00 g，61.91 mmol，1.05當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。在0℃下經30分鐘向上述混合物中逐滴添加3-氯-3-側氧基丙酸甲酯(8.05 g，58.96 mmol，1當量)。將所得混合物在0℃下再攪拌1小時。藉由在0℃下添加水/冰(100 mL)來淬滅反應物。所得混合物用CH 2Cl 2(2×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH於水(NH 4HCO 3，5%)，20%至80%梯度，30 min；偵測器，UV 210 nm。得到呈黃色油狀之3-[(N-苯甲基-3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)甲基]氧雜環戊烷-3-甲酸甲酯(18.2 g，88.35%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 350。
Figure 02_image2151
將於3-[(N-苯甲基-3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)甲基]氧雜環戊烷-3-甲酸甲酯(16.7 g，47.80 mmol，1.00當量)及甲醇鈉(3.87 g，71.70 mmol，1.50當量)於甲苯(160 mL)及MeOH (25 mL)中之溶液/混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫。藉由在0℃下添加水/冰(100 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。得到呈黃色油狀之7-苯甲基-8,10-二側氧基-2-氧-7-氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸甲酯(16.5 g，108.78%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 318。
Figure 02_image2153
將7-苯甲基-8,10-二側氧基-2-氧-7-氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸甲酯(16.5 g，52.00 mmol，1.00當量)於MeCN (100 mL)及H 2O (100 mL)中之溶液在85℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。所得混合物用EtOAc (2×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。將粗產物自乙醚(50 mL)再結晶，得到呈白色固體狀之7-苯甲基-2-氧-7-氮雜螺[4.5]癸烷-8,10-二酮(10.5 g，77.88%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 260。
Figure 02_image2155
將7-苯甲基-2-氧-7-氮雜螺[4.5]癸烷-8,10-二酮(1.5g, 5.79 mmol，1當量)及2-氯-1-(3-氟吡啶-4-基)乙-1-酮(1.50 g，8.59 mmol，1.50當量)及NH 4OAc (2.67 g，34.75 mmol，6.00當量)於EtOH (5 mL)中之溶液在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫。所得混合物用EtOAc (2×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之5'-苯甲基-2'-(3-氟吡啶-4-基)-4,5,5',6'-四氫-2H-螺[呋喃-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(1 g)：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水(NH 4HCO 3，5%)，20%至70%梯度，30 min；偵測器，UV 220 nm。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 378。
Figure 02_image2157
將2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(110 mg，0.38 mmol，1.00當量)及NIS (86 mg，0.38 mmol，1當量)於DMF (4 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(130 mg，82.17%)：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: (M+H) +實驗值414。
Figure 02_image2159
在氬氣氛圍下向2'-(3-氟吡啶-4-基)-3'-碘基-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(110 mg，0.26 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(42 mg，0.26 mmol，1.00當量)於DMF (2.5 mL)中之經攪拌之混合物中添加Ephos Pd G4 (24 mg，0.03 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(173 mg，0.53 mmol，2.00當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌2小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，在以下條件下藉由逆相急驟層析純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(95 mg，80.57%)。
LC-MS: M+H實驗值: 443.0。
Figure 02_image2161
產物(95 mg)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):IPA=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，得到呈白色固體狀之(3R)-3'-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2'-(3-氟吡啶-4-基)-5',6'-二氫-1'H-螺[氧雜環戊烷-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'-酮(29.5 mg，30.87%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 443。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.62 (s, 1H), 8.50 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 6.11 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.85 (d, J= 7.0 Hz, 4H), 3.60 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H)。
實例 168.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 788)
Figure 02_image2163
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(530 mg，1.29 mmol，1.00當量)於DMF (13.00 mL，171.15mmol, 131.86當量)中之經攪拌之溶液中逐份添加Cs 2CO 3(846 mg，2.59 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (119 mg，0.13 mmol，0.10當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加3-氟-2-甲氧基苯胺(201 mg，1.42 mmol，1.10當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(320 mg，58.48%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 422.1。
Figure 02_image2165
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120 mg，0.28 mmol，1.00當量)於DMF (3.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加3-甲基氧雜環丁烷-3-醇(75 mg，0.85 mmol，3.00當量)。在0℃下向上述混合物中逐滴添加t-BuOK (35 mg，0.31 mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌24小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。過濾所得混合物，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：24% B至42% B，8 min，42% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.33)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.1 mg，11.55%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 490.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.61 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.53 - 6.36 (m, 2H), 5.98(d, J= 8.0 Hz ,1H), 4.95 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.48 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.46-3.45 (m, 2H), 2.89 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H)。
實例 169.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 787)
Figure 02_image2167
在0℃下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.18 mmol，1.00當量)及3-甲基氧雜環丁烷-3-醇(80 mg，0.91 mmol，5.00當量)於DMF (1.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加t-BuOK (1M於THF中) (0.20 mL，0.20 mmol，1.10當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：27% B至47% B，8 min，47% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.43)，得到呈橙色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)氧基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.0 mg,12.66%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 506.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.47 (s, 1H), 8.64 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 2H), 7.17 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.48 (m, 2H), 6.18 - 6.09 (m, 1H), 4.96 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 4.50 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 2.90 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H)。
實例 170.3-{[2-(2,2-二氟乙基)-3-氟苯基]胺基}-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 795)
Figure 02_image2169
在室溫下在氮氣氛圍下向1-氟-2-甲基-3-硝基苯(10.00 g，64.463 mmol，1.00當量)及DMSO (100.00 mL)之經攪拌之混合物中逐份添加t-BuOK (1.16 g，10.314 mmol，0.16當量)及甲氧基甲醇胺(2.84 g，64.463 mmol，1.00當量)。將所得混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由TLC監測反應。將混合物冷卻至室溫。混合物用HCl (水溶液)酸化至pH 7。將所得混合物用水(200 mL)稀釋。水層用EtOAc (3×200 mL)萃取。所得混合物用3×200 mL鹽水洗滌。在減壓下濃縮所得混合物。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-(2-氟-6-硝基苯基)乙醇(8.3 g，69.54%)。H-NMR分析指示其為所需產物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ7.73 (dt, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 2H), 3.94 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.22 (td, J= 6.6, 2.2 Hz, 2H)。
Figure 02_image2171
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(2-氟-6-硝基苯基)乙醇(8.30 g，44.828 mmol，1.00當量)於DCM (88.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加戴斯-馬丁試劑(19.96 g，47.069 mmol，1.05當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由TLC監測反應。反應物在0℃下用Na2CO3 (水溶液)淬滅。水層用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取。所得混合物用3×100 mL鹽水洗滌。在減壓下濃縮所得混合物。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-(2-氟-6-硝基苯基)乙醛(5.10 g，62.12%)。H-NMR分析指示其為所需產物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.47 (m, 2H), 4.20 (d, J = 1.5 Hz, 2H)。
Figure 02_image2173
在-30℃下在氮氣氛圍下向2-(2-氟-6-硝基苯基)乙醛(3.00 g，16.381 mmol，1.00當量)及DCM (40.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加DAST (6.60 g，40.953 mmol，2.50當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由TLC監測反應。將混合物冷卻至30℃。藉由添加MeOH (30 mL)來淬滅反應物。用飽和Na2CO3 (水溶液)將混合物中和至pH 8。將所得混合物用水(200 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-(2,2-二氟乙基)-1-氟-3-硝基苯(300 mg，8.93%)。H-NMR分析指示其為所需產物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.58 (m, 2H), 6.65 - 6.05 (m, 1H), 3.56 (tdd, J = 17.7, 4.0, 2.0 Hz, 2H)。
Figure 02_image2175
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(2,2-二氟乙基)-1-氟-3-硝基苯(300.00 mg，1.462 mmol，1.00當量)於MeOH (20.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Pd/C (311.27 mg，0.292 mmol，0.20當量，10%)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌5小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之2-(2,2-二氟乙基)-3-氟苯胺(180.00 mg，59.59%)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: M+H實驗值: 176.0。
Figure 02_image2177
在室溫下在氬氣氛圍下向3-碘基-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00 mg，0.190 mmol，1.00當量)及2-(2,2-二氟乙基)-3-氟苯胺(49.90 mg，0.285 mmol，1.50當量)於DMF (2.00 ml)中之經攪拌之混合物中逐份添加EPhos Pd G4 (34.89 mg，0.038 mmol，0.20當量)及Cs 2CO 3(123.77 mg，0.380 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-{[2-(2,2-二氟乙基)-3-氟苯基]胺基}-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg)。粗產物(80 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XSelect CSH Fluoro Phenyl，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%TFA )，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至49% B，8 min，49% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.85)，得到呈黃色固體狀之3-{[2-(2,2-二氟乙基)-3-氟苯基]胺基}-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.4 mg，13.74%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 469.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.65 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.89 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.38 (m, 2H), 6.18 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.52 - 3.40 (m, 4H), 2.98 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 171.3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 794)
Figure 02_image2179
在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(500 mg，2.08 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(655 mg，2.50 mmol，1.20當量)於二㗁烷(15.00 mL，177.06 mmol，85.01當量)中之經攪拌之混合物中逐份添加Na 2CO 3(662 mg，6.24mmol, 3.00當量)及Pd(PPh 3) 4(240 mg，0.20 mmol，0.10當量)。在室溫下向上述混合物中添加H 2O (3.00 mL)。將所得混合物在50℃下再攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(410 mg，66.66%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 295.95。
Figure 02_image2181
在0℃下在氮氣氛圍下向2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(720 mg，2.43 mmol，1.00當量)於DMF(25.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加N-碘基丁二醯亞胺(603 mg，2.68 mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。藉由在0℃下添加飽和Na 2SO 3(水溶液) (10 mL)來淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2C 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-碘基-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1 g，97.38%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值421.95。
Figure 02_image2183
在室溫下在氮氣氛圍下向3-碘基-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加Cs 2CO 3(123 mg，0.38 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (174 mg，0.19 mmol，0.10當量)。在室溫下向上述混合物中添加3-氟-2-甲基-苯胺(71 mg，0.57 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到粗產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：26% B至50% B，9 min，50% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.85)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(18.5 mg，22.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 419.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (d, J= 4.0Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 2H), 2.97 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H)。
實例 172.3-[(3-氯-2-甲基苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 793)
Figure 02_image2185
在室溫下在氮氣氛圍下向3-碘基-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Cs 2CO 3(123 mg，0.38 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (17 mg，0.01 mmol，0.10當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加2-甲基-3-氯苯胺(26 mg，0.19 mmol，1.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到粗產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：31% B至56% B，9 min，56% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.53)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲基苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(3.3 mg，3.98%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 434.95。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.22-6.20 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.98 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.40-2.32 (m, 3H)。
實例 173.3-[(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 792)
Figure 02_image2187
在室溫下在氮氣氛圍下向3-碘基-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Cs 2CO 3(123 mg，0.38 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (17mg, 0.01 mmol，0.10當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加3-氯-5-氟-2-甲氧基苯胺(33 mg，0.19 mmol，1.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到粗產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：31% B至61% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.7mg,18.75%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 468.95。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.78 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.7 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 5.93-5.89 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 2H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H)。
實例 174.3-[(2-乙基-3-氟苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 791)
Figure 02_image2189
在室溫下在氮氣氛圍下向3-碘基-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Cs 2CO 3(123 mg，0.38 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (17 mg，0.01 mmol，0.10當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加2-乙基-3-氟苯胺(79 mg，0.57 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至62% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(2-乙基-3-氟苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.7 mg，10.59%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 433。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.77-6.72 (1H), 6.54-6.49 (m,1H), 6.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.97 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 1.26 (s, 3H)。
實例 175.3-[(3-氯-2-乙基苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 789)
Figure 02_image2191
在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50 mg，0.13 mmol，1.00當量)及MeI (19 mg，0.13 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之溶液中添加K 2CO 3(37 mg，0.27 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將所得混合物用己烷(20 mL)稀釋。水層用EtOAc (3×10 mL)萃取。粗產物(30.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH OBD Column 30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至38% B，9.4 min，38% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：9.40)，得到呈白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.3 mg，19.72%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 385.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.59 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 6.5, 4.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 6.55 (td, J= 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.39 (ddd, J= 10.8, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 5.96 (dt, J= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 0.7 Hz, 3H), 3.46 (dd, J= 6.5, 2.1 Hz, 5H), 2.90 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 176.3-[(3-氯-2-乙基苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 800)
Figure 02_image2193
在室溫下在氬氣氛圍下，逐份的3-碘基-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.190 mmol，1.00當量)及3-氯-2-乙基苯胺(29 mg，0.19 mmol，1.00當量)及EPhos Pd G4 (17 mg，0.019 mmol，0.1當量)及Cs2CO3 (123 mg，0.38 mmol，2當量)於DMF (1.90 mL)中之經攪拌之混合物。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。粗產物(80 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：36% B至55% B，10 min，55% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.85)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-乙基苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.2 mg，10.67%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 449。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ12.03 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.62 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.63 (m, 2H), 6.25 (dd, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.48 (td, J= 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.91 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
實例 177.3-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 799)
Figure 02_image2195
在室溫下在氮氣氛圍下向3-碘基-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Cs 2CO 3(123 mg，0.38 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (17 mg，0.01 mmol，0.10當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加3-氯-2-氟苯胺(27 mg，0.19 mmol，1.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到粗產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：Xselect CSH OBD Column 30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：36% B至37% B，10 min，37% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：10)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.8 mg，17.45%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 438.95。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.78 - 6.76 (m, 2H), 6.32 - 6.27 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.45 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J= 8.0 Hz, 2H)。
實例 178.3-[(3-氯苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 798)
Figure 02_image2197
在室溫下在氬氣氛圍下，逐份的3-碘基-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)及3-氯苯胺(24 mg，0.19 mmol，1.00當量)及EPhos Pd g4 (17 mg，0.019 mmol，0.1當量)及Cs2CO3 (123 mg，0.38 mmol，2當量)於DMF (1.90 mL)中之經攪拌之混合物。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。粗產物(80 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：14% B至44% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(11.8 mg，14.72%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 421。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 6.56 - 6.51 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.46 (td, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
實例 179.3-[(2,6-二氟苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 806)
Figure 02_image2199
在室溫下在氮氣氛圍下向3-碘基-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Cs 2CO 3(123 mg，0.38 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (17 mg，0.01 mmol，0.10當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加2,6-二氟苯胺(73 mg，0.57 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到粗產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：14% B至38% B，10 min，38% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9.67)，得到呈黃色固體狀之3-[(2,6-二氟苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.4 mg，12.79%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 422.95。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.63 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.44-3.32 (m, 2H), 2.91 (t, J= 4.0 Hz, 2H)。
實例 180.3-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 805)
Figure 02_image2201
在室溫下在氮氣氛圍下向3-碘基-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Cs 2CO 3(123 mg，0.38 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (17 mg，0.01 mmol，0.10當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加2,3-二氟苯胺(73 mg，0.57 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到粗產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至47% B，9 min，47% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.85)，得到呈黃色固體狀之3-[(2,3-二氟苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(11.8 mg，14.52%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 423。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 2H), 6.20 - 6.14 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H)。
實例 181.3-[(2-氟-3-甲基苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 804)
Figure 02_image2203
在室溫下在氮氣氛圍下向3-碘基-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Cs 2CO 3(123 mg，0.38 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (17 mg，0.01 mmol，0.10當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加2-氟-3-甲基苯胺(71 mg，0.57 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到粗產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：28% B至58% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(2-氟-3-甲基苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.9mg,13.55%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 419。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.66 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 2H), 6.14-6.12 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 2H), 2.96 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 2.22 (d, J= 4.0 Hz, 3H)。
實例 182.3-[(2,3-二氯苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 803)
Figure 02_image2205
在室溫下在氮氣氛圍下向2-甲氧基嘧啶-5-胺(2.00 g，15.983 mmol，1.00當量)於DMF (16.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(3.27 g，17.582 mmol，1.1當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。將所得混合物用MeOH (50 ml)稀釋。藉由過濾來收集沈澱之固體且用MeOH (3×50 mL)洗滌。得到呈淺黃色固體狀之5-[(1E)-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)亞胺基]甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(3.9 g，87.38%)。
LC-MS: M+H實驗值: 280。
Figure 02_image2207
將5-[(1E)-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)亞胺基]甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(2.00 g，7.162 mmol，1.00當量)於二苯醚(70.00 mL)中之溶液在230℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。將所得混合物用己烷(50 mL)稀釋。藉由過濾來收集沈澱之固體且用己烷(3×20 mL)洗滌。粗產物(1.26 g)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: M+H實驗值: 178。
Figure 02_image2209
在0℃下在氮氣氛圍下向2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-醇(1.26 g，7.112 mmol，1.00當量)於DMF (18.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加三溴化磷(2.31 g，8.535 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。混合物用飽和Na2CO3 (水溶液)鹼化至pH 7。所得混合物用EtOAc (3×150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×250 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (PE/EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之8-溴-2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(40 mg，2.34%)。
LC-MS: M+H實驗值: 240。
Figure 02_image2211
在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(110 mg，0.45 mmol，1.00當量)於二㗁烷(3.50 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(240 mg，0.91 mmol，2.00當量)及Na 2CO 3(145 mg，1.37 mmol，3.00當量)及Pd(PPh3)4 (52 mg，0.046 mmol，0.10當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加H2O (0.70 mL)。將所得混合物在50℃下再攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120 mg，88.68%)。
LC-MS: M+H實驗值: 296。
Figure 02_image2213
在室溫下在氮氣氛圍下向2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120 mg，0.40 mmol，1.00當量)於DMF (6.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加N-碘基丁二醯亞胺(109 mg，0.48 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌24小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。藉由在室溫下添加飽和Na2SO3 (水溶液) (5 mL)來淬滅反應物。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌10分鐘。混合物用飽和Na2CO3 (水溶液)鹼化至pH 7。所得混合物用CH 2Cl 2:MeOH (10:1) (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，0%至100%梯度，40 min；偵測器，UV 254 nm。在真空中濃縮所得混合物，得到呈橙色固體狀之3-碘基-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，58.42%)。
LC-MS: M+H實驗值: 422。
Figure 02_image2215
在Ar氛圍下向3-碘基-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)及2,3-二氯苯胺(30 mg，0.19 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加EPhos Pd G4 (17 mg，0.019 mmol，0.10當量)及Cs 2CO 3(123 mg，0.38 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在Ar氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在真空中濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到粗產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：26% B至50% B，9 min，50% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9.67)，得到呈橙色固體狀之3-[(2,3-二氯苯基)胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.3 mg，9.30%)。
LC-MS: M+H實驗值: 454.95。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
實例 183.3-[[3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 802)
Figure 02_image2217
在室溫下在氮氣氛圍下向3-碘基-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Cs 2CO 3(123 mg，0.38 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (17 mg，0.01 mmol，0.10當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加3-氯-2-(三氟甲氧基)苯胺(40 mg，0.19 mmol，1.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在真空中濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到粗產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至55% B，9 min，55% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.85)，得到呈黃色固體狀之3-[[3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]胺基]-2-[2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2.4 mg，2.48%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 504.95。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.40 (s, 1H), 8.64 - 8.50 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.84 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 6.52 - 6.40 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 3H), 3.12-3.06 (m, 2H), 1.18 (t, J= 8.0 Hz, 2H)。
實例 184.3-{[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]胺基}-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 801)
Figure 02_image2219
在室溫下在氮氣氛圍下向3-碘基-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60 mg，0.14 mmol，1.00當量)於2 ml DMF中之經攪拌之溶液中逐份添加Cs 2CO 3(92 mg，0.28 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (13 mg，0.01 mmol，0.10當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加3-氯-2-(三氟甲基)苯胺(27 mg，0.14 mmol，1.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到粗產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至52% B，8 min，52% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：7.97)，得到呈黃色固體狀之3-{[3-氯-2-(三氟甲基)苯基]胺基}-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2.3 mg，3.27%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 488.9。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.47 (d, J= 8.0Hz, 2H), 2.97 (t, J= 8.0 Hz, 2H)。
實例 185.2-(6,7-二甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 808)
Figure 02_image2221
在50℃下在氬氣氛圍下向2-(6,7-二甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90 mg，0.20 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲基-苯胺(125 mg，1.0 mmol，5當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Ephos Pd G4 (18 mg，0.02 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(130 mg，0.40 mmol，2當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之粗產物。粗產物(50 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：26% B至50% B，9 min，50% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.98)，得到呈淺黃色固體狀之2-(6,7-二甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23.3 mg，25.50%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 448.25。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.46 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 1.7 Hz, 3H)。
實例 186.2-(6,7-二甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 807)
Figure 02_image2223
在50℃下在氬氣氛圍下向2-(6,7-二甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.22 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(157 mg，1.1 mmol，5.00當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Ephos Pd G4 (20 mg，0.02 mmol，0.10當量)及Cs 2CO 3(145 mg，0.44 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之粗產物。粗產物(50 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至45% B，10 min，45% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9.67)，得到呈淺黃色固體狀之2-(6,7-二甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.4 mg，18.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值464.25。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.61 (m, J = 6.1 Hz, 1H), 6.48 (m, J = 1.5 Hz, 1H), 6.05 (m, J = 1.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.46 (m, J =4.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz,2H)。
實例 187.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 683)
Figure 02_image2225
在室溫下在Ar氛圍下向4-溴-1,5-㖠啶(500 mg,1.22 mmol，1.00當量)及K 2CO 3(956 mg，6.80 mmol，5.00當量)於1,4-二㗁烷(5.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加2-(二羥基甲基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(426 mg，1.58 mmol，1.20當量)。將所得混合物在80℃下在Ar氛圍下攪拌4小時。藉由TLC及LCMS監測反應。將混合物冷卻至室溫。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(250 mg，69.0%)。
LC-MS: M+H實驗值: 265.05。
Figure 02_image2227
在0℃下在N 2氛圍下向2-(1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200 mg，0.75 mmol，1.00當量)於DMF (6.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (170 mg，0.75 mmol，1.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。藉由過濾來收集沈澱之固體且用CH 2Cl 2(2×8 mL)洗滌。粗產物(450 mg)在以下條件下藉由矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH = 10/1)，得到呈白色固體狀之3-碘基-2-(1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(180 mg，61.0%)。
LC-MS: M+H實驗值: 390.90。
Figure 02_image2229
在Ar氛圍下向3-碘基-2-(1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.03 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(40 mg，0.03 mmol，1.00當量)於DMF (3.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加Cs 2CO 3(45 mg，3.00當量)及Ephos Pd G4 (9 mg，0.15當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2小時。藉由過濾來收集沈澱之固體且用MeOH洗滌。粗產物(80 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化((2#SHIMADZU (HPLC-01)：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 µm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (30% ACN至60%，7 min)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：40 B至55 B，8 min；220 nm；RT：6)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7.0 mg，6.5%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 420.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.61 (s, 1H), 9.11 (dd, J= 4.2, 1.8 Hz, 1H),  8.76 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H),  8.11 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 6.22 (dd, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.46 (td, J= 6.8, 2.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J= 6.7 Hz, 2H)。
實例 188.2-(7-氟-1,5-㖠啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 825)
Figure 02_image2231
在室溫下向二甲基甲醯胺(80 mL)中添加5-氟吡啶-3-胺(10 g，89.2 mmol，1.00當量)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(19.9 g，107.04 mmol，1.20當量)。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1小時。藉由TLC監測反應。所得混合物用MeOH (160.00 mL)洗滌。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (10.00 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾餅，得到呈白色固體狀之5-{[(5-氟吡啶-3-基)胺基]亞甲基}-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(23 g，87.17%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 266.90。
Figure 02_image2233
在230℃下向二苯醚(200 mL)中添加5-{[(5-氟吡啶-3-基)胺基]亞甲基}-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5 g，18.78 mmol，1.00當量)。將所得混合物在230℃下攪拌10分鐘。藉由LCMS監測反應。將混合物冷卻至50℃。將所得混合物用正己烷(400 mL)稀釋。藉由過濾來收集沈澱之固體且用正己烷(10 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之7-氟-1,5-㖠啶-4-醇(3 g，87.59%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 165。
Figure 02_image2235
在0℃下向DMF (36.00 mL)中添加7-氟-1,5-㖠啶-4-醇(3.6 g，21.93 mmol，1.00當量)及PBr 3(6.53 g，24.13 mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。反應物在0℃下用NaHCO 3溶液(50.00 mL)淬滅。所得混合物用EA (3×100.00 mL)萃取。合併之有機層用NaCl溶液(3×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用EA/PE (0至100%)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之8-溴-3-氟-1,5-㖠啶(3.5 g，63.26%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 165。
Figure 02_image2237
在室溫下在N 2氛圍下向8-溴-3-氟-1,5-㖠啶(1 g，4.40 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.73 g，6.60 mmol，1.5當量)於二㗁烷(20.00 mL)及H 2O (4.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加Pd(PPh 3) 4(0.51 g，0.44 mmol，0.10當量)及Na2CO3 (1.40 g，13.21 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在N 2氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。用MeOH/DCM (0至10%)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(7-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300 mg，22.92%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 283。
Figure 02_image2239
在室溫下向DMF (3.00 mL)中添加2-(7-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(150 mg，0.53 mmol，1.00當量)及NIS (119 mg，0.53 mmol，1.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。用MeOH/DCM (3%)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(7-氟-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(160 mg，70.08%)。
LC-MS: MH (C15H10FIN4O) = 408；應為408。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 283。
Figure 02_image2241
在室溫下在Ar氛圍下向2-(7-氟-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(83 mg，0.59 mmol，3.00當量)於DMF (1.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加Ephos Pd G4 (18 mg，0.02 mmol，0.10當量)。將所得混合物在50℃下在Ar氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至46% B，8 min，46% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.8)，得到呈黃色固體狀之2-(7-氟-1,5-㖠啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(43.7 mg，52.22%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 422.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.33- 8.31 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.66 - 6.10 (m, 1H), 6.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H),6.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
實例 189.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-乙氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 827)
Figure 02_image2243
在室溫下在N 2氛圍下向2-(甲基硫基)-5-硝基嘧啶(5 g，29.211 mmol，1.00當量)於EtOH (200 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加AcOH (120 mL)及Fe (17 g，292.11 mmol，10當量)。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 142。在減壓下濃縮所得混合物。所得混合物用EA (3×100 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl (3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2-(甲基硫基)嘧啶-5-胺(3.5 g，84.86%)。
LC-MS: M+H實驗值: 142.0。
Figure 02_image2245
在室溫下在N 2氛圍下，2-(甲基硫基)嘧啶-5-胺(3.2 g，22.66 mmol，1.00當量)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.06 g，27.18 mmol，1.20當量)於DMF (80.00 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 296。向所得混合物中添加MeOH(50 mL)。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾餅，得到呈黃色固體狀之2,2-二甲基-5-[(1E)-[[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]亞胺基]甲基]-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.4 g，80.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值296.0。
Figure 02_image2247
在室溫下在N 2氛圍下，2,2-二甲基-5-[(1E)-{[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]亞胺基}甲基]-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.3 g，17.95 mmol，1.00當量)於苯氧基苯(360 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在230℃下在N 2氛圍下。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 194。在室溫下向反應物中添加己烷(700 ml)。過濾所得混合物；濾餅用己烷(3×200 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 194.0。
Figure 02_image2249
向中之經攪拌之溶液中2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-醇(2.8 g，14.49 mmol，1.00當量)於DMF (80 mL)添加PBr 3(4.31 g，15.94 mmol，1.1當量)逐滴在0℃下在N 2氛圍下。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 256。所得混合物用EA (3×100 ml)萃取。合併之有機層用NaCl水溶液(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE:EA (4:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之8-溴-2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，43.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 256.0。
Figure 02_image2251
在室溫下在N 2氛圍下向8-溴-2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(700 mg，2.73 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1075 mg，4.10 mmol，1.50當量)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴/逐份添加Na 2CO 3(869.03 mg，8.199 mmol，3.00當量)及XPhos Pd G2 (215 mg，0.27 mmol，0.10當量)。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 312。在真空中濃縮所得混合物。用DCM/MeOH=24:1溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700 mg，82.26%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 312.0。
Figure 02_image2253
在室溫下在N 2氛圍下，2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(600 mg，1.93 mmol，1.00當量)及NIS (650 mg，2.89 mmol，1.50當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在30℃下在N 2氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 438。藉由在0℃下添加飽和Na 2SO 3水溶液(20 mL)來淬滅反應物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用H 2O (20 mL×3)洗滌。用DCM:MeOH=10:1溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-碘基-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(650 mg，77.14%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 438.0。
Figure 02_image2255
在室溫下在Ar氛圍下向3-碘基-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370 mg，0.85 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(134 mg，0.85 mmol，1當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加EPhos Pd G4 (78 mg，0.08 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(827 mg，2.54 mmol，3當量)。將所得混合物在50℃下在Ar氛圍下攪拌1.5小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 467。在真空中濃縮所得混合物。用DCM:MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(220 mg，55.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 467.0。
Figure 02_image2257
在0℃下在N 2氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50 mg，0.11 mmol，1.00當量)於DCM (2 mL，31.46 mmol，293.80當量)中之經攪拌之溶液中逐滴/逐份添加MCPBA (29 mg，0.12 mmol，1.1當量)。將所得混合物在0℃下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 483。所得混合物用DCM (3×4 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 483.0。
Figure 02_image2259
在0℃下在N 2氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲亞磺醯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90 mg，0.19 mmol，1.00當量)於CH 3CH 2OH (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加EtONa (211.36 mg，0.558 mmol，3當量)。將所得混合物在0℃下在N 2氛圍下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物且溶解於DMF中。粗產物(50 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至63% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-乙氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.7 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 465.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.00 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.70 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.73 (m, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.68 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.17 (m, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (m, J= 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.47 (m, J= 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.49 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 190.1-氧化(S)-4-(7-烯丙基-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟吡啶 ( 化合物 828)
Figure 02_image2261
在0℃下在氮氣氛圍下向(7S)-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(丙-2-en-1-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300 mg，1.11 mmol，1.00當量)於H 2O (10 mL)中之經攪拌之溶液/混合物中逐份添加NaHCO 3(743 mg，8.85 mmol，8當量)及過硫酸氫鉀(680 mg，1.11 mmol，1.00當量)。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用DCM/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-氧化(S)-4-(7-烯丙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟吡啶(28 mg，8.81%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 287.95。
Figure 02_image2263
在0℃下在氮氣氛圍下向1-氧化(S)-4-(7-烯丙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟吡啶(28 mg，0.097 mmol，1.00當量)於DMF (1.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加NIS (24 mg，0.11 mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。用DCM/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-氧化(S)-4-(7-烯丙基-3-碘基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟吡啶(26 mg，64.56%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 413.85。
Figure 02_image2265
在氬氣氛圍下向1-氧化(S)-4-(7-烯丙基-3-碘基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟吡啶(40 mg，0.10 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(15 mg，0.097 mmol，1.00當量)於DMF (1 mL)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (44 mg，0.05 mmol，0.50當量)及Cs2CO3 (65 mg，0.19 mmol，2.00當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌2小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，用DCM/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之1-氧化(S)-4-(7-烯丙基-3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟吡啶(6.1 mg，14.23%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 443.00 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ11.77 (s, 1H), 8.50 - 8.18 (m, 2H), 7.51 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.62 (m, 2H), 6.27 - 6.09 (m, 1H), 5.97 - 5.78 (m, 1H), 5.23 - 4.96 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 1H)。
實例 191.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 829)
Figure 02_image2267
在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-7-氟-2-甲氧基-1,5-㖠啶(200 mg，0.78 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(306 mg，1.167 mmol，1.5當量)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴/逐份添加第2代XPhos預催化劑/X-Phos胺基聯苯氯化鈀預催化劑(62 mg，0.08 mmol，0.1當量)及Na 2CO 3(247 mg，2.33 mmol，3當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 313。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，41.16%)。
LC-MS: M+H實驗值: 313.0。
Figure 02_image2269
在50℃下在N 2氛圍下向2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90 mg，0.29 mmol，1.00當量)於DMF (4.5 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (130 mg，0.58 mmol，2當量)。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 439。所得混合物用DCM:MeOH=10:1 (3×20 ml)萃取。合併之有機層用NaCl (3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用DCM:MeOH=40:1溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70 mg，55.43%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 438.85。
Figure 02_image2271
在室溫下在Ar氛圍下向2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60 mg，0.14 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(22 mg，0.14 mmol，1當量)於DMF (1 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加EPhos Pd G4 (12 mg，0.014 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(133 mg，0.41 mmol，3當量)。將所得混合物在50℃下在Ar氛圍下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。在真空中濃縮所得混合物且溶解於DMF中。粗產物(100 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至62% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.4 mg，30.28%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 438.85。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.58 (s, 1H), 8.73 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.32 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.46 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.14 (dd, J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.48 (td, J= 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 192.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(二氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 472)
Figure 02_image2273
將4-氯嘧啶-2-甲醛(100 mg，0.702 mmol，1當量)及DAST (226.17 mg，1.404 mmol，2當量)於DCM (7 mL)中之混合物在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。可藉由TLC偵測所需產物。在真空中濃縮所得混合物。用PE/EA (8:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-氯-2-(二氟甲基)嘧啶(110 mg，95.29%)。
Figure 02_image2275
在室溫下在氬氣氛圍下向4-氯-2-(二氟甲基)嘧啶(500 mg，3.039 mmol，1當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(955.83 mg，3.647 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(15 mL)及水(3 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Na2CO3 (644.15 mg，6.078 mmol，2當量)及XPhos聯苯-2-胺氯化鈀(II)(239.09 mg，0.304 mmol，0.1當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。在真空中濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[2-(二氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(550 mg，68.50%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 264.95。
Figure 02_image2277
將2-[2-(二氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(133 mg，0.50 mmol，1當量)及NIS (135 mg，0.60 mmol，1.2當量)於DMF (2 mL)中之混合物在室溫下在大氣氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。藉由在室溫下添加飽和亞硫酸鈉(水溶液) (0.5 mL)來淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (15:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[2-(二氟甲基)嘧啶-4-基]-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90 mg，45.83%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 390.85。
Figure 02_image2279
在室溫下在氬氣氛圍下向2-[2-(二氟甲基)嘧啶-4-基]-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.20 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(29 mg，0.184 mmol，0.9當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加EPhos Pd G4 (18 mg，0.021 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(133 mg，0.410 mmol，2.0當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：38% B至54% B，8 min，54% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(二氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(24.4 mg，27.63%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 420.00。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 3.6 Hz, 3H), 6.34 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。
實例 193.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 476)
Figure 02_image2281
在室溫下向2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(345 mg，1.31 mmol，2.00當量)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(120 mg，0.66 mmol，1.00當量)於二㗁烷(3.60 mL)及H 2O (0.36 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加XPhos Pd G2 (52 mg，0.07 mmol，0.10當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。用DCM/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(160 mg，86.23%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 282.90。
Figure 02_image2283
在0℃下向2-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(170 mg，0.60 mmol，1.00當量)於DMF (3 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加NIS (271 mg，1.2 mmol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。反應物在0℃下用飽和Na 2SO 3(水溶液)淬滅。在減壓下濃縮所得混合物。用DCM/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-碘基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200 mg，81.36%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 408.85。
Figure 02_image2285
在氬氣氛圍下向3-碘基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.25 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(39 mg，0.25 mmol，1.00當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (45 mg，0.05 mmol，0.20當量)及Cs2CO3 (160 mg，0.49 mmol，2.00當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌2小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，用DCM/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(64.8 mg，60.41%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 438.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.73 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.34 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.92 (t, J= 6.7 Hz, 2H)。
實例 194.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(7-氟-6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 477)
Figure 02_image2287
在氮氣氛圍下向2,3-二氟-5-硝基吡啶(2.5 g，15.62 mmol，1.00當量)於MeOH (160 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%, 300 mg)。使用氫氣球將混合物在室溫下在氫氣氛圍下氫化2.5小時，經矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 131。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×50 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之5,6-二氟吡啶-3-胺(2 g，98.44%)。
LC-MS: M+H實驗值: 131.0。
Figure 02_image2289
在室溫下在N 2氛圍下，5,6-二氟吡啶-3-胺(1.93 g，14.84 mmol，1.00當量)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(3.31 g，17.80 mmol，1.2當量)於DMF (40 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M-H實驗值: 283。藉由過濾來收集沈澱之固體且用MeOH (3×100 ml)洗滌，得到呈黃色固體狀之5-[(1E)-[(5,6-二氟吡啶-3-基)亞胺基]甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(3.3 g，78.27%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 283.0。
Figure 02_image2291
在室溫至230℃下在N 2氛圍下，經攪拌之苯氧基苯(210 mL)。在230℃下向上述溶液中逐份添加5-[(1E)-[(5,6-二氟吡啶-3-基)亞胺基]甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(3 g，10.55 mmol，1.00當量)。將所得混合物在230℃下再攪拌5分鐘。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 183。將上述混合物逐滴添加至15 ml正己烷中，藉由過濾來收集沈澱之固體且用正己烷(3×100 ml)洗滌，得到呈白色固體狀之6,7-二氟-1,5-㖠啶-4-醇(1.6 g，83.23%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 183.0。
Figure 02_image2293
在0℃下在N 2氛圍下向6,7-二氟-1,5-㖠啶-4-醇(1.66 g，9.11 mmol，1.00當量)於DMF (30 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加PBr 3(3.70 g，13.67 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 245。將所得混合物用Na 2CO 3水溶液(30 ml)稀釋。所得混合物用EA (3×80 mL)萃取。合併之有機層用NaCl (3×100 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE:EA (3:2)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之8-溴-2,3-二氟-1,5-㖠啶(2.1 g，94.03%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 245.0。
Figure 02_image2295
在室溫下在N 2氛圍下向8-溴-2,3-二氟-1,5-㖠啶(500 mg，2.04 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(641.86 mg，2.449 mmol，1.2當量)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴/逐份添加第2代XPhos預催化劑(161 mg，0.20 mmol，0.1當量)及Na 2CO 3(649 mg，6.12 mmol，3當量)。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1.5小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 301。在減壓下濃縮所得混合物。用DCM:MeOH (95:5)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(6,7-二氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(180 mg，29.38%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 301.0。
Figure 02_image2297
在室溫下在N 2氛圍下，2-(6,7-二氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(180 mg，0.60 mmol，1.00當量)及NIS (202 mg，0.90 mmol，1.5當量)於DMF (3 mL)中之經攪拌之溶液/混合物。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌3小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 427。在真空中濃縮所得混合物。用DCM:MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(6,7-二氟-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(180 mg，70.46%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 427.0。
Figure 02_image2299
在0℃下在N 2氛圍下向2-(6,7-二氟-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(110 mg，0.258 mmol，1.00當量)於MeOH (2.5 mL，61.747 mmol)中之經攪拌之溶液中逐滴添加NaOMe (27.89 mg，0.516 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 439。在真空中濃縮所得混合物。用DCM:MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(7-氟-6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70 mg，61.89%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 439.0。
Figure 02_image2301
在室溫下在Ar氛圍下向2-(7-氟-6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(65 mg，0.15 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(24 mg，0.15 mmol，1當量)於DMF (1.5 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Ephos Pd G4 (14 mg，0.01 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(145 mg，0.44 mmol，3當量)。將所得混合物在50℃下在Ar氛圍下攪拌1.5小時。在減壓下濃縮所得混合物。在真空中濃縮所得混合物且溶解於DMF中。粗產物(60 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：44% B至53% B，10 min，53% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：8.23)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(7-氟-6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.4 mg，20.75%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 468.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.61 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.51 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.16 (m, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (m, J= 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 195.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 486)
Figure 02_image2303
在-20℃下在氬氣氛圍下向2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 g，93.794 mmol，1.00當量)及[(2-溴乙氧基)甲基]苯(80.70 g，375.192 mmol，4.00當量)於THF (600 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加LiHMDS (235.00 mL，235.000 mmol，2.51當量)。將所得混合物在-20℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。反應物在-20℃下用水淬滅。混合物用5% KHSO4溶液酸化至pH=5。所得混合物用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (2:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈綠色油狀之5-[2-(苯甲氧基)乙基]-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(17 g，52.17%)。
LC-MS: M+H實驗值: 348。
Figure 02_image2305
在室溫下向圓底燒瓶中添加5-[2-(苯甲氧基)乙基]-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(10 g，28.78 mmol，1.00當量)、氨(於甲醇、SpcSeal中之7.0 M溶液) (10 mL)、NH 4OAc (11.09 g，143.92 mmol，5.0當量)、EtOH (100 mL)及氯乙醛(2.71 g，34.54 mmol，1.2當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在減壓下濃縮溶劑。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (2:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(1.45 g，13.60%)。
LC-MS: M+H實驗值: 371。
Figure 02_image2307
在-50℃下在氮氣氛圍下向7-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(1.05 g，2.83 mmol，1.00當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加dbdmh (0.39 g，1.36 mmol，0.48當量)。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。將所得混合物用水(10 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (5:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色油狀之7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-溴-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(1200 mg，83.86%)。
LC-MS: M+H實驗值: 449.0。
Figure 02_image2309
將7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-溴-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(500 mg，1.11 mmol，1.00當量)及(Boc) 2O (267 mg，1.224 mmol，1.1當量)及TEA (135 mg，1.34 mmol，1.2當量)於DCM (5.00 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (PE/EA 5:1)純化殘餘物，得到呈白色油狀之7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-溴-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(590 mg，92.64%)。
LC-MS: M+H實驗值: 549.0。
Figure 02_image2311
將中之溶液7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-溴-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(6.5 g，11.83 mmol，1.00當量)及3-氟吡啶-4-基硼酸(2.50 g，17.74 mmol，1.5當量)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(964 mg，1.18 mmol，0.1當量)及K 3PO 4(7.53 g，35.49 mmol，3當量)於二㗁烷(100 mL)及H2O (20 mL)在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在真空中濃縮所得混合物。水層用EtOAc (4×50 mL)萃取。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(5.6 g，82.02%)。
LC-MS: M+H實驗值: 566.0。
Figure 02_image2313
在500 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下向7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(4 g，7.072 mmol，1.00當量)於140 mL MeOH中之溶液中添加無水Pd/C (10%, 1.6 g)。使用氫氣球將混合物在室溫下在氫氣氛圍下氫化2天，經矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色油狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基乙基)-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(2.27 g，57.38%)。
LC-MS: M+H實驗值: 476.0。
Figure 02_image2315
在0℃下在氮氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基乙基)-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(500 mg，1.05 mmol，1.00當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加戴斯-馬丁試劑(535 mg，1.26 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在真空中濃縮所得混合物。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到黃色固體狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-7-(2-側氧基乙基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(235 mg，37.29%)呈。
LC-MS: M+H實驗值: 474.0。
Figure 02_image2317
在室溫下在氮氣氛圍下將2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-7-(2-側氧基乙基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(170 mg，0.36 mmol，1.00當量)於DCM (4 mL)中之溶液用過氧化二乙醯;硼基乙酸鈉(91 mg，0.43 mmol，1.20當量)洗滌30分鐘，接著在室溫下逐滴添加二甲基胺(19 mg，0.43 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。將所得混合物用水(10 mL)稀釋。水層用CH 2Cl 2(2×10 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: M+H實驗值: 503.0。
Figure 02_image2319
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(170 mg，0.34 mmol，1.00當量)於DCM (6 mL)中之經攪拌之混合物中添加TFA (2 mL)。將所得混合物攪拌1小時且在減壓下濃縮。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，97.78%)：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 303。
Figure 02_image2321
將7-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130 mg，0.430 mmol，1.00當量)及NIS (96.73 mg，0.430 mmol，1當量)於DMF (4 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130 mg，70.60%)：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: M+H實驗值: 429.0。
Figure 02_image2323
在氬氣氛圍下向7-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(110 mg，0.26 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(40 mg，0.26 mmol，1.00當量)於DMF (2.5 mL)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (24 mg，0.026 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(167 mg，0.51 mmol，2.00當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌2小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，在以下條件下藉由逆相急驟層析純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70 mg，59.51%)。
LC-MS: M+H實驗值: 458.0。
Figure 02_image2325
粗產物(80 mg)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：Hex (0.1% DEA):EtOH=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，得到呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(18.5 mg，22.22%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.59 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.63 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.97 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 1H)。
LCMS實驗值458。
實例 196.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 485)
Figure 02_image2327
在-20℃下在氬氣氛圍下向2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 g，93.794 mmol，1.00當量)及[(2-溴乙氧基)甲基]苯(80.70 g，375.192 mmol，4.00當量)於THF (600 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加LiHMDS (235.00 mL，235.000 mmol，2.51當量)。將所得混合物在-20℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。反應物在-20℃下用水淬滅。混合物用5% KHSO4溶液酸化至pH=5。所得混合物用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (2:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈綠色油狀之5-[2-(苯甲氧基)乙基]-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(17 g，52.17%)。
LC-MS: M+H實驗值: 348。
Figure 02_image2329
在室溫下向圓底燒瓶中添加5-[2-(苯甲氧基)乙基]-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(10 g，28.78 mmol，1.00當量)、氨(於甲醇、SpcSeal中之7.0 M溶液) (10 mL)、NH 4OAc (11.09 g，143.92 mmol，5.0當量)、EtOH (100 mL)及氯乙醛(2.71 g，34.54 mmol，1.2當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在減壓下濃縮溶劑。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (2:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(1.45 g，13.60%)。
LC-MS: M+H實驗值: 371。
Figure 02_image2331
在-50℃下在氮氣氛圍下向7-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(1.05 g，2.83 mmol，1.00當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加dbdmh (0.39 g，1.36 mmol，0.48當量)。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。將所得混合物用水(10 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (5:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色油狀之7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-溴-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(1200 mg，83.86%)。
LC-MS: M+H實驗值: 449.0。
Figure 02_image2333
將7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-溴-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(500 mg，1.11 mmol，1.00當量)及(Boc) 2O (267 mg，1.224 mmol，1.1當量)及TEA (135 mg，1.34 mmol，1.2當量)於DCM (5.00 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (PE/EA 5:1)純化殘餘物，得到呈白色油狀之7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-溴-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(590 mg，92.64%)。
LC -MS: M+H實驗值: 549.0。
Figure 02_image2335
將7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-溴-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(6.5 g，11.83 mmol，1.00當量)及3-氟吡啶-4-基硼酸(2.50 g，17.74 mmol，1.5當量)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(964 mg，1.18 mmol，0.1當量)及K 3PO 4(7.53 g，35.49 mmol，3當量)於二㗁烷(100 mL)及H2O (20 mL)中之溶液在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在真空中濃縮所得混合物。水層用EtOAc (4×50 mL)萃取。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(5.6 g，82.02%)。
LC-MS: M+H實驗值: 566.0。
Figure 02_image2337
在500 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下向7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(4 g，7.072 mmol，1.00當量)於140 mL MeOH中之溶液中添加無水Pd/C (10%, 1.6 g)。使用氫氣球將混合物在室溫下在氫氣氛圍下氫化2天，經矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色油狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基乙基)-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(2.27 g，57.38%)。
LC-MS: M+H實驗值: 476.0。
Figure 02_image2339
在0℃下在氮氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基乙基)-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(500 mg，1.05 mmol，1.00當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加戴斯-馬丁試劑(535 mg，1.26 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在真空中濃縮所得混合物。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-7-(2-側氧基乙基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(235 mg，37.29%)。
LC-MS: M+H實驗值: 474.0。
Figure 02_image2341
在室溫下在氮氣氛圍下將2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-7-(2-側氧基乙基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(280 mg，0.59 mmol，1.00當量)於DCM (7.00 mL)中之溶液用過氧化二乙醯;硼基乙酸鈉(150 mg，0.71 mmol，1.20當量)洗滌30分鐘，接著在室溫下逐滴添加𠰌啉(62 mg，0.71 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。反應物在0℃下用水淬滅。所得混合物用CH 2Cl 2(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: M+H實驗值: 545.0。
Figure 02_image2343
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(280 mg，0.514 mmol，1.00當量)於DCM (7.5 mL)中之經攪拌之混合物中添加TFA (2.5 mL)。將所得混合物攪拌1小時且在減壓下濃縮。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(140 mg，77.49%)：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 345。
Figure 02_image2345
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130 mg，0.38 mmol，1.00當量)於DMF (7 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (85 mg，0.38 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(167 mg，94.07%)：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。可藉由LCMS偵測所需產物。
LC-MS: M+H實驗值: 471.0。
Figure 02_image2347
在氬氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.17 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(26.81 mg，0.17 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (16 mg，0.017 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(110mg, 0.34 mmol，2當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌2小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，在以下條件下藉由逆相急驟層析純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(42 mg，49.38%)。
LC-MS: M+H實驗值: 500.0。
Figure 02_image2349
產物(42 mg)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=90:10；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，得到呈黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.2 mg，37.34%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值500。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.65 (s, 1H), 8.62 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.65 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.51 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.03 (dq, J= 10.4, 5.4 Hz, 1H), 2.40 (m, 6H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.67 (m, 1H)。
實例 197.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 484)
Figure 02_image2351
在-20℃下在氬氣氛圍下向2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 g，93.794 mmol，1.00當量)及[(2-溴乙氧基)甲基]苯(80.70 g，375.192 mmol，4.00當量)於THF (600 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加LiHMDS (235.00 mL，235.000 mmol，2.51當量)。將所得混合物在-20℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。反應物在-20℃下用水淬滅。混合物用5% KHSO4溶液酸化至pH=5。所得混合物用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (2:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈綠色油狀之5-[2-(苯甲氧基)乙基]-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(17 g，52.17%)。
LC-MS: M+H實驗值: 348。
Figure 02_image2353
在室溫下向圓底燒瓶中添加5-[2-(苯甲氧基)乙基]-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(10 g，28.78 mmol，1.00當量)、氨(於甲醇、SpcSeal中之7.0 M溶液) (10 mL)、NH 4OAc (11.09 g，143.92 mmol，5.0當量)、EtOH (100 mL)及氯乙醛(2.71 g，34.54 mmol，1.2當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在減壓下濃縮溶劑。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (2:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(1.45 g，13.60%)。
LC-MS: M+H實驗值: 371。
Figure 02_image2355
在-50℃下在氮氣氛圍下向7-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(1.05 g，2.83 mmol，1.00當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加dbdmh (0.39 g，1.36 mmol，0.48當量)。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。將所得混合物用水(10 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (5:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色油狀之7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-溴-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(1200 mg，83.86%)。
LC-MS: M+H實驗值: 449.0。
Figure 02_image2357
將7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-溴-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(500 mg，1.11 mmol，1.00當量)及(Boc) 2O (267 mg，1.224 mmol，1.1當量)及TEA (135 mg，1.34 mmol，1.2當量)於DCM (5.00 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (PE/EA 5:1)純化殘餘物，得到呈白色油狀之7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-溴-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(590 mg，92.64%)。
LC-MS: M+H實驗值: 549.0。
Figure 02_image2359
將7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-溴-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(6.5 g，11.83 mmol，1.00當量)及3-氟吡啶-4-基硼酸(2.50 g，17.74 mmol，1.5當量)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(964 mg，1.18 mmol，0.1當量)及K 3PO 4(7.53 g，35.49 mmol，3當量)於二㗁烷(100 mL)及H 2O (20 mL)中之溶液在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在真空中濃縮所得混合物。水層用EtOAc (4×50 mL)萃取。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(5.6 g，82.02%)。
LC-MS: M+H實驗值: 566.0。
Figure 02_image2361
在500 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下向7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(4 g，7.072 mmol，1.00當量)於140 mL MeOH中之溶液中添加無水Pd/C (10%, 1.6 g)。使用氫氣球將混合物在室溫下在氫氣氛圍下氫化2天，經矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色油狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基乙基)-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(2.27 g，57.38%)。
LC-MS: M+H實驗值: 476.0。
Figure 02_image2363
在0℃下在氮氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基乙基)-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(500 mg，1.05 mmol，1.00當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加戴斯-馬丁試劑(535 mg，1.26 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在真空中濃縮所得混合物。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-7-(2-側氧基乙基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(235 mg，37.29%)。
LC-MS: M+H實驗值: 474.0。
Figure 02_image2365
在室溫下在氮氣氛圍下將2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-7-(2-側氧基乙基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(280 mg，0.59 mmol，1.00當量)於DCM (7.00 mL)中之溶液用過氧化二乙醯;硼基乙酸鈉(150 mg，0.71 mmol，1.20當量)洗滌30分鐘，接著在室溫下逐滴添加𠰌啉(62 mg，0.71 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。反應物在0℃下用水淬滅。所得混合物用CH 2Cl 2(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: M+H實驗值: 545.0。
Figure 02_image2367
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(280 mg，0.514 mmol，1.00當量)於DCM (7.5 mL)中之經攪拌之混合物中添加TFA (2.5 mL)。將所得混合物攪拌1小時且在減壓下濃縮。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(140 mg，77.49%)：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 345。
Figure 02_image2369
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130 mg，0.38 mmol，1.00當量)於DMF (7 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (85 mg，0.38 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(167 mg，94.07%)：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。可藉由LCMS偵測所需產物。
LC-MS: M+H實驗值: 471.0。
Figure 02_image2371
在氬氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.17 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(26.81 mg，0.17 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (16 mg，0.017 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(110mg, 0.34 mmol，2當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌2小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，在以下條件下藉由逆相急驟層析純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(42 mg，49.38%)。
LC-MS: M+H實驗值: 500.0。
Figure 02_image2373
產物(42 mg)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=90:10；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，得到呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.6 mg，32.19%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 500。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1H), 8.62 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.64 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.51 m, 1H), 3.22 m, 1H), 3.03 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.26 (m, 6H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.67 (m, 1H)。
實例 198.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 475)
Figure 02_image2375
在-20℃下在氬氣氛圍下向2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 g，93.794 mmol，1.00當量)及[(2-溴乙氧基)甲基]苯(80.70 g，375.192 mmol，4.00當量)於THF (600 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加LiHMDS (235.00 mL，235.000 mmol，2.51當量)。將所得混合物在-20℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。反應物在-20℃下用水淬滅。混合物用5% KHSO4溶液酸化至pH=5。所得混合物用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (2:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈綠色油狀之5-[2-(苯甲氧基)乙基]-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(17 g，52.17%)。
LC-MS: M+H實驗值: 348。
Figure 02_image2377
在室溫下向圓底燒瓶中添加5-[2-(苯甲氧基)乙基]-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(10 g，28.78 mmol，1.00當量)、氨(於甲醇、SpcSeal中之7.0 M溶液) (10 mL)、NH 4OAc (11.09 g，143.92 mmol，5.0當量)、EtOH (100 mL)及氯乙醛(2.71 g，34.54 mmol，1.2當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在減壓下濃縮溶劑。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (2:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(1.45 g，13.60%)。
LC-MS: M+H實驗值: 371。
Figure 02_image2379
在-50℃下在氮氣氛圍下向7-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(1.05 g，2.83 mmol，1.00當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加dbdmh (0.39 g，1.36 mmol，0.48當量)。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。將所得混合物用水(10 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (5:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色油狀之7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-溴-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(1200 mg，83.86%)。
LC-MS: M+H實驗值: 449.0。
Figure 02_image2381
將7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-溴-4-側氧基-1H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(500 mg，1.11 mmol，1.00當量)及(Boc) 2O (267 mg，1.224 mmol，1.1當量)及TEA (135 mg，1.34 mmol，1.2當量)於DCM (5.00 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (PE/EA 5:1)純化殘餘物，得到呈白色油狀之7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-溴-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(590 mg，92.64%)。
LC-MS: M+H實驗值: 549.0。
Figure 02_image2383
將7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-溴-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(6.5 g，11.83 mmol，1.00當量)及3-氟吡啶-4-基硼酸(2.50 g，17.74 mmol，1.5當量)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(964 mg，1.18 mmol，0.1當量)及K 3PO 4(7.53 g，35.49 mmol，3當量)於二㗁烷(100 mL)及H2O (20 mL)中之溶液在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在真空中濃縮所得混合物。水層用EtOAc (4×50 mL)萃取。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(5.6 g，82.02%)。
LC-MS: M+H實驗值: 566.0。
Figure 02_image2385
在500 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下向7-[2-(苯甲氧基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(4 g，7.072 mmol，1.00當量)於140 mL MeOH中之溶液中添加無水Pd/C (10%, 1.6 g)。使用氫氣球將混合物在室溫下在氫氣氛圍下氫化2天，經矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色油狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基乙基)-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(2.27 g，57.38%)。
LC-MS: M+H實驗值: 476.0。
Figure 02_image2387
在0℃下在氮氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(2-羥基乙基)-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(500 mg，1.05 mmol，1.00當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加戴斯-馬丁試劑(535 mg，1.26 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在真空中濃縮所得混合物。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-7-(2-側氧基乙基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(235 mg，37.29%)。
LC-MS: M+H實驗值: 474.0。
Figure 02_image2389
在室溫下在氮氣氛圍下將2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-7-(2-側氧基乙基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(170 mg，0.36 mmol，1.00當量)於DCM (4 mL)中之溶液用過氧化二乙醯;硼基乙酸鈉(91 mg，0.43 mmol，1.20當量)洗滌30分鐘，接著在室溫下逐滴添加二甲基胺(19 mg，0.43 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。將所得混合物用水(10 mL)稀釋。水層用CH 2Cl 2(2×10 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: M+H實驗值: 503.0。
Figure 02_image2391
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-4-側氧基-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(170 mg，0.34 mmol，1.00當量)於DCM (6 mL)中之經攪拌之混合物中添加TFA (2 mL)。將所得混合物攪拌1小時且在減壓下濃縮。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，97.78%)：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 303。
Figure 02_image2393
將7-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130 mg，0.430 mmol，1.00當量)及NIS (96.73 mg，0.430 mmol，1當量)於DMF (4 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130 mg，70.60%)：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: M+H實驗值: 429.0。
Figure 02_image2395
在氬氣氛圍下向7-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(110 mg，0.26 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(40 mg，0.26 mmol，1.00當量)於DMF (2.5 mL)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (24 mg，0.026 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(167 mg，0.51 mmol，2.00當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌2小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，在以下條件下藉由逆相急驟層析純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70 mg，59.51%)。
LC-MS: M+H實驗值: 458.0。
Figure 02_image2397
粗產物(80 mg)在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：Hex (0.1% DEA):EtOH=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)，得到呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(18.6 mg，22.39%)。
LCMS (M+H) +實驗值: 458。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.59 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.63 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.97 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 1H)。
實例 199.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 502)
Figure 02_image2399
在室溫下在N 2氛圍下向2-(甲基硫基)-5-硝基嘧啶(5 g，29.211 mmol，1.00當量)於EtOH (200 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加AcOH (120 mL)及Fe (17 g，292.11 mmol，10當量)。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 142。在減壓下濃縮所得混合物。所得混合物用EA (3 ×100 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl (3×100 mL洗滌)，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2-(甲基硫基)嘧啶-5-胺(3.5 g，84.86%)。
LC-MS: M+H實驗值: 142.0。
Figure 02_image2401
在室溫下在N 2氛圍下，2-(甲基硫基)嘧啶-5-胺(3.2 g，22.66 mmol，1.00當量)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.06 g，27.18 mmol，1.20當量)於DMF (80.00 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 296。向所得混合物中添加MeOH(50 mL)。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾餅，得到呈黃色固體狀之2,2-二甲基-5-[(1E)-[[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]亞胺基]甲基]-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.4 g，80.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 296.0。
Figure 02_image2403
在室溫下在N 2氛圍下，2,2-二甲基-5-[(1E)-{[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]亞胺基}甲基]-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.3 g，17.95 mmol，1.00當量)於苯氧基苯(360 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在230℃下在N 2氛圍下攪拌。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 194。在室溫下向反應物中添加己烷(700 ml)。過濾所得混合物；濾餅用己烷(3×200 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 194.0。
Figure 02_image2405
在0℃下在N 2氛圍下向2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-醇(2.8 g，14.49 mmol，1.00當量)於DMF (80 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加PBr 3(4.31 g，15.94 mmol，1.1當量)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 256。所得混合物用EA (3×100 ml)萃取。合併之有機層用NaCl水溶液(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE:EA (4:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之8-溴-2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，43.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 256.0。
Figure 02_image2407
在室溫下在N 2氛圍下向8-溴-2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(700 mg，2.73 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1075 mg，4.10 mmol，1.50當量)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴/逐份添加Na 2CO 3(869.03 mg，8.199 mmol，3.00當量)及XPhos Pd G2 (215 mg，0.27 mmol，0.10當量)。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 312。在真空中濃縮所得混合物。用DCM/MeOH=24:1溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700 mg，82.26%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 312.0。
Figure 02_image2409
在室溫下在N 2氛圍下，2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(600 mg，1.93 mmol，1.00當量)及NIS (650.33 mg，2.891 mmol，1.50當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在30℃下在N 2氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 438。藉由在0℃下添加飽和Na 2SO 3水溶液(20 mL)來淬滅反應物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用H 2O (20 mL×3)洗滌。用DCM:MeOH=10:1溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-碘基-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(650 mg，77.14%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 438.0。
Figure 02_image2411
在室溫下在Ar氛圍下向3-碘基-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370 mg，0.85 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(134 mg，0.85 mmol，1當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加EPhos Pd G4 (78 mg，0.08 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(827 mg，2.54 mmol，3當量)。將所得混合物在50℃下在Ar氛圍下攪拌1.5小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 467。在真空中濃縮所得混合物。用DCM:MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(220 mg，55.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 467.0。
Figure 02_image2413
在0℃下在N 2氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50 mg，0.11 mmol，1.00當量)於DCM (2 mL，31.46 mmol，293.80當量)中之經攪拌之溶液中逐滴/逐份添加MCPBA (29 mg，0.12 mmol，1.1當量)。將所得混合物在0℃下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 483。所得混合物用DCM (3×4 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 483.0。
Figure 02_image2415
在0℃下在N 2氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲亞磺醯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(145 mg，0.30 mmol，1.00當量)及Cs 2CO 3(235 mg，0.72 mmol，2.4當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加二甲基胺基乙醇(33 mg，0.36 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物。在真空中濃縮所得混合物且溶解於DMF中。粗產物(100 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：27% B至42% B，11 min，42% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9.67)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(6.1 mg，4.00%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 508.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.95 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.70 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.72 (m, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.66 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.16 (m, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.43-3.51 (m, 2H), 2.95 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)。
實例 200.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(甲氧基甲基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 679)
Figure 02_image2417
在室溫下在氬氣氛圍下向三氟甲烷磺酸8-氯-1,5-㖠啶-2-基酯(100 mg，0.32 mmol，1.00當量)及三丁基(甲氧基甲基)錫烷(108 mg，0.32 mmol，1當量)於DMF (3 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加ZnCl2 (44 mg，0.32 mmol，1當量)及Pd2(dba)3CHCl3 (33 mg，0.03 mmol，0.1當量)及PPh3 (8 mg，0.03 mmol，0.1當量)。將所得混合物在90℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由在0℃下添加飽和KF (水溶液) (5 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (PE/EA 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之8-氯-2-(甲氧基甲基)-1,5-㖠啶(40 mg，59.94%)。
LC-MS: M+H實驗值: 209。
Figure 02_image2419
在60℃下在氬氣氛圍下向8-氯-2-(甲氧基甲基)-1,5-㖠啶(30 mg，0.144 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(45 mg，0.17 mmol，1.2當量)於二㗁烷(1 mL)及H 2O (0.2 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加XPhos Pd G2 (23 mg，0.02 mmol，0.2當量)及Na 2CO 3(30 mg，0.29 mmol，2當量)。所得混合物用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[6-(甲氧基甲基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40 mg，90.22%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 309。
Figure 02_image2421
將2-[6-(甲氧基甲基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30 mg，0.10 mmol，1.00當量)及NIS (26 mg，0.12 mmol，1.2當量)於DMF (1 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-碘基-2-[6-(甲氧基甲基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40 mg，94.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 435。
Figure 02_image2423
在50℃下在氬氣氛圍下向3-碘基-2-[6-(甲氧基甲基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30 mg，0.07 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(12 mg，0.08 mmol，1.10當量)於DMF (1.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Ephos Pd G4 (6 mg，0.01 mmol，0.1當量)及Cs2CO3 (45 mg，0.14 mmol，2當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(甲氧基甲基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30 mg)。粗產物(30 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：55% B至57% B，9 min，57% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.00)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(甲氧基甲基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.6 mg，33.07%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 464.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.73 (m, J = 1.8 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (m, J = 1.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 5H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
實例 201.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 678)
Figure 02_image2425
在0℃下向8-溴-2-氟-1,5-㖠啶(500 mg，2.202 mmol，1當量)及2-甲氧基乙醇(837.92 mg，11.010 mmol，5當量)於THF (22 mL)中之溶液中逐份添加t-BuOK (741.38 mg，6.606 mmol，3當量)，接著，將反應物在0℃下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (100:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之8-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-㖠啶(640 mg，98.54%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 283.0。
Figure 02_image2427
在室溫下在氬氣氛圍下向8-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-㖠啶(600 mg，2.119 mmol，1當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(833.23 mg，3.179 mmol，1.5當量)於DME (20 mL)、H 2O (0.5 mL，27.755 mmol，13.10當量)中之經攪拌之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 (155.06 mg，0.212 mmol，0.1當量)、TEA (536.12 mg，5.298 mmol，2.5當量)。將所得混合物在80℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用水(1×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(620 mg，83.00%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 339.0。
Figure 02_image2429
在室溫下在氬氣氛圍下向2-[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(350 mg，1.034 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加NIS (279.26 mg，1.241 mmol，1.2當量)。藉由LCMS監測反應。將所得混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由在室溫下添加飽和亞硫酸鈉(水溶液) (50 mL)來淬滅反應物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(3×50 mL)洗滌，得到呈淺黃色固體狀之3-碘基-2-[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，78.71%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 464.85。
Figure 02_image2431
在室溫下在氬氣氛圍下向3-碘基-2-[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200.00 mg，0.430 mmol，1.00當量)於二㗁烷(4.30 mL)中之經攪拌之混合物中添加3-氯-2-甲氧基苯胺(68.00 mg，0.430 mmol，1.00當量)、Ephos Pd G4 (79.00 mg，0.086 mmol，0.20當量)及銫甲烷過氧酸銫(281.00 mg，0.859 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中。所得混合物用3×10 mL水洗滌。粗產物(mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：34% B至64% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(33 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 494.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.57 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.47 (td, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
實例 202.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-環丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 677)
Figure 02_image2433
在0℃下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200.00 mg，0.457 mmol，1.00當量)及環丙醇(132.65 mg，2.284 mmol，5.00當量)於THF (5.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加t-BuOK (56.38 mg，0.502 mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，10%至70%梯度，30分鐘；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-環丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(44.1 mg，19.44%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值476.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.51-8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.26-8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44-7.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.28-7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 2H), 6.12-6.10 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.52-4.50 (dt, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.40 (dt, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H), 2.81-2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.82-0.90 (ddd, J = 15.2, 6.0, 3.8 Hz, 4H)。
實例 203.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 681)
Figure 02_image2435
在氬氣氛圍下向3-碘基-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60 mg，0.14 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(25 mg，0.17 mmol，1.20當量)於二㗁烷(2.5 mL)中之經攪拌之混合物中添加Cs 2CO 3(93 mg，0.28 mmol，2.00當量)、Ephos (8 mg，0.01 mmol，0.10當量)及EPhos Pd G4 (53 mg，0.06 mmol，0.40當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌隔夜。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於DMF(0.5 mL)中。粗產物(100 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：50 mL/min；梯度：35% B至60% B，7 min，60% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.2)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5.1 mg，8.24%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 434.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.12 (s, 1H), 8.59 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 6.62 (m, J= 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.50 (m, J= 11.0, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.06 (m, J= 8.2, 1.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.87 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 3.46 (m, J= 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 204.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-7-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 682)
Figure 02_image2437
在室溫下在氮氣氛圍下，6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-胺(1.00 g，7.237 mmol，1.00當量)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(1.62 g，8.685 mmol，1.20當量)於DMF(20.00 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由與MeOH (10 mL)一起研磨來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之5-[[(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)胺基]亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(1.50 g,70.91%)。
LC-MS: M+H實驗值: 293.10。
Figure 02_image2439
在240℃下在大氣氛圍下，5-[[(6-甲氧基-5-甲基-2,3-二氫吡啶-3-基)胺基]亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(1.00 g)於二苯醚(15.00 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在240℃下在大氣氛圍下攪拌1小時。藉由與己烷(10 mL)一起研磨來純化殘餘物。藉由過濾來收集沈澱之固體，得到呈棕色固體狀之6-甲氧基-7-甲基-1,5-㖠啶-4-醇(800.00 mg)。
LC-MS: M+H實驗值: 191.20。
Figure 02_image2441
在0℃下在氮氣氛圍下向6-甲氧基-7-甲基-1,5-㖠啶-4-醇(800.00 mg，4.206 mmol，1.00當量)於DMF (10.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加PBr3 (1366.22 mg，0.000 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將所得混合物用冰水(15 mL)稀釋。混合物用飽和Na2CO3 (水溶液)鹼化至pH 8。藉由過濾來收集沈澱之固體。得到呈棕色固體狀之8-溴-2-甲氧基-3-甲基-1,5-㖠啶(750.00 mg)。
LC-MS: M+H實驗值: 253.00。
Figure 02_image2443
在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-2-甲氧基-3-甲基-1,5-㖠啶(500.00 mg，1.976 mmol，1.00當量)、Cs2CO3 (1930.98 mg，5.928 mmol，3.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(569.60 mg，0.000 mmol，1.10當量)於二㗁烷(4.00 mL)及H2O (1.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (144.55 mg，0.198 mmol，0.10當量)。將所得混合物在95℃下在氮氣氛圍下攪拌12小時。將所得混合物用水(20 mL)稀釋。水層用EtOAc (3×30 mL)萃取。在真空中濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(6-甲氧基-7-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200.00 mg，32.83%)。
LC-MS: M+H實驗值: 309.10。
Figure 02_image2445
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(6-甲氧基-7-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200.00 mg，1.297 mmol，1.00當量)於DMF (3 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (291.86 mg，1.297 mmol，1.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。反應物在0℃下用3 mL飽和Na2O3S(水溶液)淬滅。藉由添加水使產物沈澱。藉由過濾來收集沈澱之固體，得到呈棕色固體狀之3-碘基-2-(6-甲氧基-7-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90 mg，29.81%)。
LC-MS: M+H實驗值: 435.0。
Figure 02_image2447
在室溫下在氮氣氛圍下向3-碘基-2-(6-甲氧基-7-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00 mg，0.184 mmol，1.00當量)、Cs 2CO 3(120.05 mg，0.368 mmol，2.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(28.60 mg，0.000 mmol，1.10當量)於二㗁烷(2.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加BrettPhos Pd G3 (33.40 mg，0.037 mmol，0.20當量)。將所得混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。粗產物(40 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至60% B，8 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6)，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-7-甲基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.40 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 448.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.62 - 6.60 (m, 1H), 6.51 - 6.49 (m, 1H), 6.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H),3.85 (s, 3H) 3.44-3.48 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。
實例 205.3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 684)
Figure 02_image2449
在室溫下在N 2氛圍下向8-溴-2-甲氧基-1,5-㖠啶(273 mg，1.14 mmol，1.00當量)及2-(3,3,4,4-硼㖦-1-基)-八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-醇(302 mg，1.14 mmol，1.00當量)於二㗁烷(2.5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Na 2CO 3(363 mg，3.43 mmol，3.00當量)及Pd(PPh 3) 4(264 mg，0.23 mmol，0.20當量)。將所得混合物在50℃下在N 2氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用EA (3×10 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl水溶液(3×20 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用DCM/MeOH=10:1溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70 mg，20.83%)。
LC-MS: M+H實驗值: 295.05。
Figure 02_image2451
在室溫下在N 2氛圍下，2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60 mg，0.20 mmol，1.00當量)及NIS (46 mg，0.21 mmol，1.00當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之溶液。可藉由LCMS偵測所需產物。添加水，藉由過濾來收集沈澱之固體且用H 2O (3×20 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之3-碘基-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50 mg，58.37%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 420.9。
Figure 02_image2453
在氬氣氛圍下向3-碘基-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60 mg，0.14 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲基-苯胺(21 mg，0.17 mmol，1.20當量)於二㗁烷(2.5 mL)中之經攪拌之混合物中添加Cs 2CO 3(93 mg，0.28 mmol，2.00當量)、Ephos (8 mg，0.01 mmol，0.10當量)及EPhos Pd G4 (53 mg，0.06 mmol，0.40當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌隔夜。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於DMF (0.5 mL)中。粗產物(100 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10mmoL/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：50 mL/min；梯度：40% B至60% B，7 min，60% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5.82)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5.8 mg，9.73%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 418.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.19 (s, 1H), 8.51 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.75 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 6.49 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.47 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.24 (d, J= 1.7 Hz, 3H)。
實例 206.2-(2-胺基-3-氟吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 687)
Figure 02_image2455
在室溫下在氮氣氛圍下向2,3-二氟-4-碘基吡啶(4.60 g，19.08 mmol，1.00當量)於DMSO(45.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加乙脒(2.19 g，22.90 mmol，1.20當量)及NaOH (1.91 g，47.722 mmol，2.50當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加H 2O(1.72 g，95.47 mmol，5.00當量)。將所得混合物在130℃下再攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。所得混合物用EtOAc (3×150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (1:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-氟-4-碘基吡啶-2-胺(1.725g,37.97%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 238.85。
Figure 02_image2457
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氟-4-碘基吡啶-2-胺(1.70 g，7.14 mmol，1.00當量)於DMF(35.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加DMAP(0.13 g，1.07 mmol，0.15當量)。在室溫下向上述混合物中逐份添加二碳酸二-三級丁酯(4.68 g，21.42 mmol，3.00當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。所得混合物用EtOAc (3×150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (PE/EtOAc 3:1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-碘基吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(2.38g,76.03%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 438.95。
Figure 02_image2459
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-碘基吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，2.28 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.20 g，4.57 mmol，2.00當量)於二㗁烷(20.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Na 2CO 3(725 mg，6.84 mmol，3.00當量)及Pd(PPh 3) 4(264 mg，0.22 mmol，0.10當量)。在50℃下向上述混合物中逐滴添加H 2O (4.00 mL)。將所得混合物在50℃下再攪拌隔夜。藉由過濾來收集沈澱之固體且用EtOAc (3×100 mL)洗滌。得到呈灰色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(600 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 447。
Figure 02_image2461
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(690 mg，1.54 mmol，1.00當量)於DMF (15.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加N-碘基丁二醯亞胺(382 mg，1.70 mmol，1.10當量)。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。藉由在室溫下添加Na 2SO 3(10 mL)來淬滅反應物。將混合物用飽和NaHCO3 (水溶液)中和至pH 7。所得混合物用CH 2Cl 2:MeOH (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(317 mg，35.84%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 573.1。
Figure 02_image2463
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(270.00 mg，0.472 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(199.74 mg，1.416 mmol，3.00當量)於二㗁烷(2 mL，0.047 mmol，0.10當量)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (86.66 mg，0.094 mmol，0.20當量)及Cs2CO3 (307.39 mg，0.944 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。
在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(260 mg，94.12%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 486.15。
Figure 02_image2465
在0℃下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(240 mg，0.41 mmol，1.00當量)於DCM (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加TEA (2.00 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在真空中濃縮所得混合物。粗產物(150mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：15% B至45% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈白色固體狀之2-(2-胺基-3-氟吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(96.5mg,61.10%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 386.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 2H), 6.48-6.45 (m, 1H), 6.09 - 6.03 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.83 (t, J= 8.0 Hz, 2H)。
實例 207.2-(2-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 688)
Figure 02_image2467
在氬氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(5-氟-4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.3 5mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(7 4mg，0.52 mmol，1.50當量)於二㗁烷(3 mL)中之經攪拌之混合物中添加Ephos Pd G4 (64 mg，0.07 mmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(227 mg，0.70 mmol，2.00當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌2小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到呈淺黃色油狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(5-氟-4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(87 mg，42.52%)。
LC-MS: M+H實驗值: 587.0。
Figure 02_image2469
將N-(三級丁氧基羰基)-N-(5-氟-4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(87 mg，0.15 mmol，1.00當量)於DCM (1.2 mL)及TFA (0.4 mL)中之經攪拌之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：19% B至30% B，8 min，30% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.07)，得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.7 mg，23.67%)。
LC-MS: M+H實驗值: 387.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.38 - 6.21 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
實例 208.2-(2-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 689)
Figure 02_image2471
在氬氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(5-氟-4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.35 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲基-苯胺(65 mg，0.52 mmol，1.50當量)於二㗁烷(3 mL)中之經攪拌之混合物中添加Ephos Pd G4 (64 mg，0.07 mmol，0.20當量)及Cs 2CO 3(227.3 mg，0.70 mmol，2.00當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌2小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 20:1)純化，得到呈黃色油狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(5-氟-4-[3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(95 mg，47.73%)。
LC-MS: M+H實驗值: 571.0。
Figure 02_image2473
將在室溫下在氮氣氛圍下N-(三級丁氧基羰基)-N-(5-氟-4-[3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(95 mg，1.00當量)於DCM (1.2 mL)及TFA (0.4 mL)中之經攪拌之混合物中攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：19% B至30% B，8 min，30% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.13)，得到呈橙色固體狀之2-(2-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.7 mg，23.67%)2-(2-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(17.8 mg，28.52%)。
LC-MS: M+H實驗值: 371.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.87 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 3.40 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 1.8 Hz, 3H)。
實例 209.3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-2-[2-(甲基胺基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 690)
Figure 02_image2475
在室溫下在氮氣氛圍下向4-氯-N-甲基嘧啶-2-胺(2.00 g，13.93 mmol，1.00當量)及Boc2O(7.60 g，34.83 mmol，2.5當量)於DMF (40.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加TEA (3.52 g，34.83 mmol，2.50當量)及DMAP(0.51 g，4.18 mmol，0.3當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (5:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-(4-氯嘧啶-2-基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(3 g，88.37%)。
LC-MS: M+H實驗值: 244。
Figure 02_image2477
在室溫下在氬氣氛圍下向N-(4-氯嘧啶-2-基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(2.80 g，11.49 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(6.02 g，22.98 mmol，2.00當量)於二㗁烷(100.00 mL)及H 2O (20.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Pd(PPh 3) 4(1.33 g，1.15 mmol，0.1當量)及Na 2CO 3(2.44 g，23.0 mmol，2當量)。將所得混合物在60℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。所得混合物用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之N-甲基-N-(4-[4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(4.5 g，96.95%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 344。
Figure 02_image2479
將N-甲基-N-(4-[4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(2.00 g，5.82 mmol，1.00當量)及NIS (1.57 g，6.98 mmol，1.20當量)於DMF (20.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由在0℃下添加飽和Na 2SO 3(水溶液) (10 mL)來淬滅反應物。將所得混合物用水(10 mL)稀釋。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(1×5 mL)洗滌，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(2 g，73.17%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 470。
Figure 02_image2481
在50℃下在氬氣氛圍下向N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(300 mg，0.64 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲基-苯胺(240 mg，1.92 mmol，3當量)於二㗁烷(6.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Ephos Pd G4 (117 mg，0.13 mmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(417 mg，1.28 mmol，2當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。過濾所得混合物，濾餅用EtOAc (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(4-[3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(150 mg，50.30%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 467。
Figure 02_image2483
將N-(4-[3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(140 mg，0.30 mmol，1.00當量)於TFA (2.00 mL)及DCM (2.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(140mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：27% B至57% B，8 min；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.68)，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-2-[2-(甲基胺基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(53.7 mg，47.81%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 367.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 (m, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 5.8 Hz, 5H), 2.20 (d, J = 1.7 Hz, 3H)。
實例 210.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基胺基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 691)
Figure 02_image2485
在室溫下在氮氣氛圍下向4-氯-N-甲基嘧啶-2-胺(2.00 g，13.93 mmol，1.00當量)及Boc 2O (7.60 g，34.83 mmol，2.5當量)於DMF (40.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加TEA (3.52 g，34.83 mmol，2.50當量)及DMAP (0.51 g，4.18 mmol，0.3當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。所得混合物用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (5:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-(4-氯嘧啶-2-基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(3 g，88.37%)。
LC-MS: M+H實驗值: 244。
Figure 02_image2487
在室溫下在氬氣氛圍下向N-(4-氯嘧啶-2-基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(2.80 g，11.490 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(6.02 g，22.98 mmol，2.00當量)於二㗁烷(100.00 mL)及H 2O (20.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Pd(PPh 3) 4(1.33 g，1.15 mmol，0.1當量)及Na 2CO 3(2.44 g，22.98 mmol，2當量)。將所得混合物在60℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。所得混合物用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之N-甲基-N-(4-[4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(4.5 g，96.95%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 344。
Figure 02_image2489
將N-甲基-N-(4-[4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(2.00 g，5.82 mmol，1.00當量)及NIS (1.57 g，6.98 mmol，1.20當量)於DMF (20.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由在0℃下添加飽和Na 2SO 3(水溶液) (10 mL)來淬滅反應物。將所得混合物用水(10 mL)稀釋。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(1×5 mL)洗滌，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(2 g，73.17%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 470。
Figure 02_image2491
在50℃下在氬氣氛圍下向N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(300 mg，0.64 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(271 mg，1.98 mmol，3.00當量)於二㗁烷(6.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Ephos Pd G4 (117 mg，0.13 mmol，0.20當量)及Cs 2CO 3(417 mg，1.28 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。過濾所得混合物，濾餅用EtOAc (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(170 mg，55.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 483。
Figure 02_image2493
將N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(160 mg，0.33 mmol，1.00當量)於TFA (2.00 mL)及DCM (2.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(170 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：27% B至40% B，8 min；波長：254; 220 nm；RT1 (min)：6.35)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基胺基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.1 mg，39.35%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 383.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.13 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (m, J = 6.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.57 (m, J = 1.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.24 (m, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40 (d, J =  2.6 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 5.7 Hz, 5H)。
實例 211.2-(2-胺基-3-氟吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 692)
Figure 02_image2495
在氬氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(270 mg，0.472 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲基-苯胺(177 mg，1.42 mmol，3.00當量)於1,4-二㗁烷(5.00 mL)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (87 mg，0.09 mmol，0.20當量)及Cs 2CO 3(308 mg，0.94 mmol，2.00當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌2小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(250 mg，92.94%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 570.35。
Figure 02_image2497
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(220 mg，0.39 mmol，1.00當量)於DCM (2 mL)中之經攪拌之混合物中添加TFA (1 mL)。將所得混合物攪拌1小時且在減壓下濃縮。粗產物(150 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：17% B至47% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈白色固體狀之2-(2-胺基-3-氟吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(69.4 mg，48.21%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 570.35。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.37 (s, 1H), 7.53 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=20.1 Hz, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 6.55 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 6.43 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 9.6 Hz, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 2.83 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H)。
實例 212.2-胺基-4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-5-甲腈( 化合物 693)
Figure 02_image2499
在室溫下在氮氣氛圍下向2-胺基-4-氯嘧啶-5-甲腈(500 mg，3.23 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.69 g，6.47 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(10.00 mL)及H 2O(2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加K 2CO 3(894 mg，6.47 mmol，2.00當量)及Pd(PPh 3) 4(747 mg，0.64 mmol，0.20當量)。將所得混合物在80℃下氮氣氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用CH 2Cl 2/MeOH = 10/1 (3×10 mL)洗滌。將所得固體在真空中脫水，得到呈黃色固體狀之2-胺基-4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲腈(600 mg，粗物質)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 255.20。
Figure 02_image2501
在0℃下在氬氣氛圍下向2-胺基-4-{4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-5-甲腈(500 mg，1.96 mmol，1.00當量)於DMF (5.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加NIS (663 mg，2.95 mmol，1.5當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由在0℃下添加飽和Na 2SO 3(水溶液) (2 mL)來淬滅反應物。過濾所得混合物，濾餅用乙酸乙酯(3×10 mL)洗滌。將所得固體在真空中脫水，得到呈黃色固體狀之2-胺基-4-{3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-5-甲腈(230 mg，粗物質)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 380.10。
Figure 02_image2503
在室溫下在氬氣氛圍下向2-胺基-4-{3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-5-甲腈(220 mg，0.57 mmol，1.00當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加(Boc) 2O (315 mg，1.45 mmol，2.5當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。所得混合物用CH 2Cl 2/MeOH (10/1) (3×30 mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(5-氰基-4-{3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(220 mg，65.50%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 581.00。
Figure 02_image2505
在室溫下在氬氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(5-氰基-4-{3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.34 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加Cs 2CO 3(336 mg，1.03 mmol，3.00當量)、Cs 2CO 3(336 mg，1.03 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物用CH 2Cl 2/MeOH(10:1) (3×10 mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-5-氰基嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(90 mg，42.81%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 610.10。
Figure 02_image2507
在0℃下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-5-氰基嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(90 mg，0.14 mmol，1.00當量)於DCM (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加TFA (1.00 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：MeOH-----製備型；流動速率：25 mL/min；梯度：25% B至38% B，10 min，38% B；波長：254 nm；RT1 (min)：8.67)，得到呈黃色固體狀之2-胺基-4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-5-甲腈(7.2 mg，11.31%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 410.00。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4) δ 9.17 (s, 9H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H)。
實例 213.2-[6-(三級丁基胺基)-1,5-㖠啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 694)
Figure 02_image2509
在100℃下在氮氣氛圍下，逐份的8-溴-2-氟-1,5-㖠啶(500.00 mg，2.202 mmol，1.00當量)及t-BuOH(4897.13 mg，66.069 mmol，30.00當量)於三級丁基胺硼烷(5.00 mL)中之經攪拌之溶液。將所得固體在真空中脫水，得到呈白色固體狀之8-溴-N-三級丁基-1,5-㖠啶-2-胺(650 mg,94.81%)。
LC-MS: M+H實驗值: 280.0。
Figure 02_image2511
在80℃下在氮氣氛圍下向8-溴-N-三級丁基-1,5-㖠啶-2-胺(600.00 mg，2.142 mmol，1.00當量)及TEA (541.76 mg，5.354 mmol，2.50當量)於DME (14.30 mL)及H2O (0.70 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Pd(dppf)Cl2(156.70 mg，0.214 mmol，0.10當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(842.02 mg，3.212 mmol，1.50當量)。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[6-(三級丁基胺基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(230 mg，27.54%)。
LC-MS: M+H實驗值: 336.0。
Figure 02_image2513
將2-[6-(異丙基胺基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120.00 mg，0.373 mmol，1.00當量)及NIS (168.01 mg，0.747 mmol，2.00當量)於DMF (2.50 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之2-[6-(三級丁基胺基)-1,5-㖠啶-4-基]-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60 mg，37.62%)。
LC-MS: M+H實驗值: 462.0。
Figure 02_image2515
在50℃下在氮氣氛圍下向2-[6-(三級丁基胺基)-1,5-㖠啶-4-基]-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.00 mg，0.108 mmol，1.00當量)及Cs2CO3(70.63 mg，0.217 mmol，2.00當量)於二㗁烷(1.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加EPhos Pd G4(19.91 mg，0.022 mmol，0.20當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(19.89 mg，0.141 mmol，1.30當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[6-(三級丁基胺基)-1,5-㖠啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50 mg，68.05%)。粗產物(mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至45% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之2-[6-(三級丁基胺基)-1,5-㖠啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50 mg，68.05%)。
LC-MS: M+H實驗值: 475.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.15 - 7.75 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 19.5, 12.4 Hz, 3H), 6.81 - 6.51 (m, 2H), 6.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H)。
實例 214.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(1-甲基環丙基)胺基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;甲酸 ( 化合物 695)
Figure 02_image2517
在0℃下在氮氣氛圍下向8-溴-2-氟-1,5-㖠啶(400 mg，1.762 mmol，1.00當量)及1-甲基環丙-1-胺(626.53 mg，8.810 mmol，5當量)於t-BuOH (5 mL)中之經攪拌之溶液中添加K2CO3 (1217.48 mg，8.810 mmol，5當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌5小時。可藉由LCMS偵測所需產物。將所得混合物用水(15 mL)稀釋。水層用EtOAc (3×15 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。得到呈白色固體狀之8-溴-N-(1-甲基環丙基)-1,5-㖠啶-2-胺(500 mg，102.03%)。
LC-MS: [M-H] -實驗值: 278.05。
Figure 02_image2519
向8-溴-N-(1-甲基環丙基)-1,5-㖠啶-2-胺(300 mg，1.079 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(424.06 mg，1.619 mmol，1.5當量)於二㗁烷(3 mL)及水(0.6 mL)中之溶液中添加Na2CO3 (228.63 mg，2.158 mmol，2當量)及Pd(PPh3)4 (124.63 mg，0.108 mmol，0.1當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜之後，在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (15:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之2-[6-[(1-甲基環丙基)胺基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(420 mg，116.80%)。
LC-MS: [M-H] -實驗值: 334.00。
Figure 02_image2521
將2-{6-[(1-甲基環丙基)胺基]-1,5-㖠啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300 mg，0.900 mmol，1.00當量)及NIS (222.69 mg，0.990 mmol，1.1當量)於DMF (3 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。所得溶液在以下條件下藉由逆相急驟層析純化(10 mmol/L NH4HCO3，40% CAN至65% CAN，20 min)，得到呈淺棕色固體狀之3-碘基-2-{6-[(1-甲基環丙基)胺基]-1,5-㖠啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(350 mg，84.69%)。
LC-MS: [M-H] -實驗值: 459.95。
Figure 02_image2523
將3-碘基-2-[6-[(1-甲基環丙基)胺基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(110.00 mg，0.239 mmol，1.00當量)、3-氟-2-甲氧基苯胺(101.41 mg，0.718 mmol，3.00當量)、Ephos Pd G4 (44.00 mg，0.048 mmol，0.20當量)、Ephos (25.62 mg，0.048 mmol，0.20當量)及Cs2CO3 (156.07 mg，0.479 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(1.00 mL)及DMF (1.00 mL)中之混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：17% B至33% B，9 min，33% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.48)，得到呈橙色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(1-甲基環丙基)胺基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;甲酸(30.8 mg，24.48%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 473.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.07 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 6.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 0.89 (s, 4H)。
實例 215.2-(6-環丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸 ( 化合物 696)
Figure 02_image2525
在0℃下在氬氣氛圍下向8-溴-2-氟-1,5-㖠啶(300 mg，1.32 mmol，1當量)及環丙醇(383.73 mg，6.60 mmol，5當量)於THF (13 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加t-BuOK (444.83 mg，3.96 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (100:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之8-溴-2-環丙氧基-1,5-㖠啶(360 mg，99.89%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 266.8。
Figure 02_image2527
在室溫下在氬氣氛圍下向8-溴-2-環丙氧基-1,5-㖠啶(670 mg，2.527 mmol，1當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(794.93 mg，3.032 mmol，1.2當量)於DME (4 mL) H 2O (0.1 mL)中之經攪拌之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(205.88 mg，0.253 mmol，0.1當量)及TEA (639.35 mg，6.318 mmol，2.5當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。將混合物冷卻至室溫。所得混合物用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層用水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(6-環丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700 mg，77.86%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 321.1。
Figure 02_image2529
在室溫下在氬氣氛圍下向2-(6-環丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，1.12 mmol，1當量)於DMF (11 mL，142.14 mmol，126.48當量)中之經攪拌之混合物中逐份添加NIS (303.40 mg，1.35 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。反應物在室溫下用飽和亞硫酸鈉(水溶液)淬滅。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(3×10 mL)洗滌。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 446.85。
Figure 02_image2531
在室溫下在氬氣氛圍下向2-(6-環丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200 mg，0.45 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(75.91 mg，0.54 mmol，1.2當量)於二㗁烷(5.00 mL)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (41.17 mg，0.045 mmol，0.10當量)及Cs 2CO 3(438.08 mg，1.34 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。將混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(300 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.05%TFA )，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至40% B，8 min，40% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.2)，得到呈橙色固體狀之2-(6-環丙氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸(56.3 mg，21.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 460.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.65 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.73 (td, J= 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J= 10.1, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.07 (dt, J= 8.0, 1.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (td, J= 6.8, 2.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 0.99 (td, J= 5.2, 4.4, 2.5 Hz, 2H), 0.93 (dq, J= 7.8, 3.5 Hz, 2H)。
實例 216.2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(2-乙氧基-3-氟苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸 ( 化合物 699)
Figure 02_image2533
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.180 mmol，1.00當量)及2-乙氧基-3-氟苯胺(33.53 mg，0.216 mmol，1.20當量)於二㗁烷(1.80 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Ephos Pd G4 (33.08 mg，0.036 mmol，0.20當量)及Cs2CO3 (117.33 mg，0.360 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×5 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (50:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(2-乙氧基-3-氟苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(66 mg)。
LC-MS: M+H實驗值: 583.15。
Figure 02_image2535
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(2-乙氧基-3-氟苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(66.00 mg，0.113 mmol，1.00當量)於DCM (1.13 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加TFA (1.13 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.05%TFA )，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：12% B至30% B，8 min，30% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8)，得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(2-乙氧基-3-氟苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸(34.8mg, 61.88%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 383.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.04 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.00 - 6.05 (m, 4H), 4.13 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.41 (td, J= 6.7, 2.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -73.98, -131.81。
實例 217.2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-乙氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸 ( 化合物 700)
Figure 02_image2537
在氬氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.180 mmol，1.00當量)及3-氯-2-乙氧基苯胺(30.90 mg，0.180 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(1.80 mL)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (33.08 mg，0.036 mmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(234.67 mg，0.720 mmol，4當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌2小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-乙氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(70 mg，64.89%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 599.15。
Figure 02_image2539
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-乙氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(53.00 mg，0.088 mmol，1.00當量)於DCM (2 mL)中之經攪拌之混合物中添加TFA (1 mL)。將所得混合物攪拌1小時且在減壓下濃縮。粗產物(40 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：15% B至34% B，8 min；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.5)，得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-乙氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸(25.2 mg，55.15%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 399.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.03 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.62 - 6.53 (m, 2H), 6.11 - 6.06 (m, 2H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 2.87 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.38 (t, J= 3.5 Hz, 3H)。
實例218. 3-[(3- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ]-2-[2-[(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ]-1H,5H,6H,7H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -4- 酮(化合物701)
Figure 02_image2541
向8 mL密封管中添加3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130.00 mg，0.301 mmol，1.00當量)、2-丁醇(3.00 mL)、2,2,2-三氟乙基胺(178.89 mg，1.806 mmol，6.00當量)、TFA (68.64 mg，0.602 mmol，2.00當量)。將所得溶液在80℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(130 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：25% B至35% B，10 min，35% B；波長：254 nm；RT1 (min)：8.83)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(55.6 mg，38.62%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 467.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 2H), 6.62 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.43 (dt, J = 6.3, 3.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
實例 219.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-[(2,2-二氟乙基)胺基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 702)
Figure 02_image2543
向8 mL密封管中添加3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(150.00 mg，0.347 mmol，1.00當量)、2-丁醇(3.50 mL)、2,2-二氟乙胺(281.54 mg，0.000 mmol，10.00當量)、TFA (118.80 mg，1.041 mmol，3.00當量)。將所得溶液在80℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(150 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至33% B，8 min；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.9)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-[(2,2-二氟乙基)胺基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23.9 mg，14.89%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值449.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.88 - 6.73 (m, 2H), 6.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.37 - 6.22 (m, 1H), 6.07 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (dq, J = 15.2, 5.0 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
實例 220.2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-乙炔基-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 703)
Figure 02_image2545
在室溫下在空氣中向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(200.00 mg)於DCM(3mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加TFA (1.5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在真空中濃縮所得混合物。殘餘物用飽和NaHCO3 (水溶液)鹼化。所得混合物用CH 2Cl 2:MeOH (3×20 mL)萃取，得到呈棕色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(69 mg)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 356.05。
Figure 02_image2547
向2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60.00 mg，0.113 mmol，1.00當量)於二㗁烷(1.00 mL)及DMF (1.00 mL)中之溶液中相繼添加2-甲氧基-3-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]苯胺(37.06 mg，0.169 mmol，1.5當量)、Ephos Pd G4 (31.04 mg，0.034 mmol，0.30當量)、Cs 2CO 3(73.40 mg，0.225 mmol，2當量)。在3小時之後可藉由LC-MS偵測所需產物。在真空中濃縮反應混合物且藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化。粗產物(40mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：15% B至45% B，7 min，45% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-乙炔基-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(3.2 mg，7.21%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 375.10。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.51 (m, 2H), 4.10(s, 3H), 3.55 (t, 2H), 2.97 (t, 2H)。
實例 221.2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[[2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)苯基]胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 704)
Figure 02_image2549
向用氬氣之惰性氛圍吹掃及維持之8 mL小瓶中添加3-溴-2-甲氧基苯胺(250.00 mg，1.237 mmol，1.00當量)、DMSO (2.50 mL)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(86.85 mg，0.124 mmol，0.1當量)、DPPB (121.37 mg，0.285 mmol，0.23當量)、2-丁炔酸(104.03 mg，1.237 mmol，1當量)、TBAF (647.02 mg，2.475 mmol，2當量)。將所得溶液在110℃下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。將所得混合物用EtOAc (50 mL)稀釋。所得混合物用50 mL飽和NH 4Cl (水溶液)洗滌。所得混合物用50 mL水洗滌。藉由製備型TLC (PE/EtOAc 4:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)苯胺(170 mg，68.18%)。
LC-MS: (M+H)+實驗值: 162。
Figure 02_image2551
向用氬氣之惰性氛圍吹掃及維持之8 mL小瓶中添加N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.180 mmol，1.00當量)、二㗁烷(1.50 mL)、2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)苯胺(43.54 mg，0.270 mmol，1.5當量)、Ephos Pd G4 (33.08 mg，0.036 mmol，0.20當量)、Cs 2CO 3(117.33 mg，0.360 mmol，2.00當量)。將所得溶液在50℃下攪拌4小時。可藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 30:1)純化殘餘物，得到呈紅色油狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-[4-(3-[[2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)苯基]胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(70 mg，62.74%)。
LC-MS (M+H) +實驗值: 589。
Figure 02_image2553
向50 mL圓底燒瓶中添加N-(三級丁氧基羰基)-N-[4-(3-[[2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)苯基]胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(70.00 mg，0.119 mmol，1.00當量)、DCM (2.50 mL)、TFA (2.50 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(100 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：18% B至48% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈白色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[[2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)苯基]胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(26.6 mg，55.86%)。
LC-MS (M+H) +實驗值: 389。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.61 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.78-6.69 (d, 2H), 6.44-6.36 (d, 2H), 6.18 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.39-3.37 (d, 2H), 2.86-2.82 (t, 2H), 2.09 (s, 3H)。
實例 222.2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 705)
Figure 02_image2555
向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.18 mmol，1.00當量)於二㗁烷(2.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加Cs 2CO 3(117 mg，0.36 mmol，2當量)、Ephos Pd G4 (33 mg，0.036 mmol，0.2當量)及3-甲氧基-2-甲基苯胺(30 mg，0.22 mmol，1.20當量)。將混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 15:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(59 mg，58.03%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 565.20。
Figure 02_image2557
向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯於DCM (2.00 mL)中之經攪拌之溶液逐份中添加TFA (1.00 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在真空中濃縮所得混合物。粗產物(mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：MeOH；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至49% B，8 min；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8)，得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸(31.5mg, 60.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 365.10。 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4): δ 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)。
實例 223.2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 706)
Figure 02_image2559
向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.18 mmol，1.00當量)於二㗁烷(2.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加Cs 2CO 3(118 mg，0.36 mmol，2.00當量)、Ephos Pd G4 (33 mg，0.04 mmol，0.20當量)及3-氯-2-氟苯胺(26 mg，0.18 mmol，1.00當量)。將混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 15:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(65 mg，63.00%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 573.15。
Figure 02_image2561
向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(65 mg，0.11 mmol，1.00當量)於DCM (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加TFA (1.00 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(40 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：MeOH--製備型；流動速率：25 mL/min；梯度：56% B至68% B，7 min，68% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.42)，得到呈白色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7.9 mg，17.75%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 373.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 6.29 (s, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
實例 224.2-(2-胺基-3-氟吡啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸 ( 化合物 686)
Figure 02_image2563
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-碘基吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，2.28 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.20 g，4.56 mmol，2.00當量)於二㗁烷(20.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Na 2CO 3(725 mg，6.84 mmol，3.00當量)及Pd(PPh 3) 4(263 mg，0.22 mmol，0.10當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加H 2O (4.00 mL)。將所得混合物在50℃下再攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈灰色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(890 mg，87.36%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 477.20。
Figure 02_image2565
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(690 mg，1.54 mmol，1.00當量)於DMF (15.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加N-碘基丁二醯亞胺(382 mg，1.70 mmol，1.10當量)。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。藉由在室溫下添加Na 2SO 3(10 mL)來淬滅反應物。將混合物用飽和Na2CO3 (水溶液)中和至pH 7。所得混合物用CH 2Cl 2:MeOH (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(317 mg，35.84%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 573.1。
Figure 02_image2567
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(3-氟-4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.17 mmol，1.00當量)於二㗁烷(1.80 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Cs 2CO 3(113 mg，0.34 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (32 mg，0.03 mmol，0.20當量)。在室溫下向上述混合物中逐份添加3-氯-2-甲氧基苯胺(27 mg，0.17 mmol，1.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，47.53%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 602.05。
Figure 02_image2569
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.08 mmol，1.00當量)於DCM (1.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加TFA (1.00 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(33mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm；移動相A：水(0.05%TFA )，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：13% B至30% B，8 min；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.42)，得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基-3-氟吡啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸(14.8mg,34.55%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 402。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 3H), 6.23-6.20 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H)。
實例 225.2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸 ( 化合物 714)
Figure 02_image2571
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.18 mmol，1.00當量)於二㗁烷(2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加EPhos Pd G4 (33 mg，0.03 mmol，0.20當量)及Cs 2CO 3(117 mg，0.36 mmol，2.00當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加3-氯-5-氟-2-甲氧基苯胺(31 mg，0.18 mmol，1.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在真空中濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(96 mg，88.41%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 603.05。
Figure 02_image2573
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(60 mg，0.09 mmol，1.00當量)於DCM (1.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加TFA (1.00 mL)。將所得混合物在50℃下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(55 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.05%TFA )，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：15% B至30% B，8 min，30% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.43)，得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸(37.7 mg，73.31%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 403。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 6.81 - 6.78 (m, 2H), 6.30-6.26 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.89 (t, J= 4 Hz, 2H)。
實例 226.2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[[3-氯-2-(甲基硫基)苯基]胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 715)
Figure 02_image2575
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.18 mmol，1.00當量)於二㗁烷(2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加EPhos Pd G4 (33 mg，0.03 mmol，0.20當量)及Cs 2CO 3(117 mg，0.36 mmol，2.00當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加3-氯-2-(甲基硫基)苯胺(31 mg，0.18 mmol，1.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-[4-(3-[[3-氯-2-(甲基硫基)苯基]胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(42 mg，38.80%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 601.05。
Figure 02_image2577
在0℃下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-[4-(3-[[3-氯-2-(甲基硫基)苯基]胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(42 mg，0.07 mmol，1.00當量)於DCM (1.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加TFA (1.00 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(24mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至52% B，7 min，52% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[[3-氯-2-(甲基硫基)苯基]胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.4 mg，5.00%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 401。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.48 (d, J= 4.0Hz, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.40 - 3.33(m, 2H), 2.84 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。
實例 227.2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[[3-氟-2-(甲基硫基)苯基]胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸 ( 化合物 716)
Figure 02_image2579
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.18 mmol，1.00當量)於二㗁烷(1.80 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加EPhos Pd G4 (33 mg，0.03 mmol，0.20當量)及Cs 2CO 3(117 mg，0.36 mmol，2.00當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加3-氟-2-(甲基硫基)苯胺(84mg, 0.54 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-[4-(3-[[3-氟-2-(甲基硫基)苯基]胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(90 mg，85.49%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 585。
Figure 02_image2581
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(三級丁氧基羰基)-N-[4-(3-[[3-氟-2-(甲基硫基)苯基]胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(90 mg，0.15mmol, 1.00當量)於DCM (1.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加TFA (1.00 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。LCMS展示反應完成。在真空中濃縮所得混合物。粗產物(60mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.05%TFA )，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：12% B至30% B，8 min，30% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.7)，得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[[3-氟-2-(甲基硫基)苯基]胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸(45.5 mg，59.30%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 385。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.06 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 2H), 6.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 2.90 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)。
實例 228.2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 717)
Figure 02_image2583
向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.18 mmol，1.00當量)於二㗁烷(2.00 mL)中之經攪拌之溶液中添加Cs 2CO 3(118 mg，0.36 mmol，2.00當量)、Ephos Pd G4 (33 mg，0.04 mmol，0.20當量)及3-氯-2-氟苯胺(26 mg，0.18 mmol，1.00當量)。將混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 15:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(65 mg，63.00%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 573.15。
Figure 02_image2585
向N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(65 mg，0.11 mmol，1.00當量)於DCM (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加TFA (1.00 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(40 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：MeOH-----製備型；流動速率：25 mL/min；梯度：56% B至68% B，7 min，68% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.42)，得到呈白色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7.9 mg，17.75%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 373.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 6.29 (s, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
實例 229.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(2-甲氧基乙基)胺基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;甲酸 ( 化合物 680)
Figure 02_image2587
在氬氣氛圍下將8-溴-2-氟-1,5-㖠啶(100.00 mg，0.440 mmol，1.00當量)於三級丁醇(4.00 mL)中之溶液用乙胺、2-甲氧基-(264.67 mg，3.528 mmol，8.00當量)洗滌。將所得混合物在100℃下在氬氣氛圍下攪拌1.5小時。在減壓下移除三級丁醇且用DCM:CH 3OH = 98:2溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之8-溴-N-(2-甲氧基乙基)-1,5-㖠啶-2-胺(110 mg，88.52%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 282及284。
Figure 02_image2589
在氬氣氛圍下向8-溴-N-(2-甲氧基乙基)-1,5-㖠啶-2-胺(200.00 mg，0.710 mmol，1.00當量)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(460.00 mg，1.770 mmol，2.50當量)及三乙胺(180.00 mg，1.770 mmol，2.50當量)於DME:H 2O=10:1中之溶液中一次性添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(58.00 mg，0.070 mmol，0.10當量)。將所得混合物在80℃下在氬氣氛圍下攪拌10小時。蒸發混合物以移除DME且用CH 3OH:DCM=1:1解析。藉由製備型TLC (DCM:CH 3OH=10:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之2-[6-[(2-甲氧基乙基)胺基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(210.00 mg，0.623 mmol，87.7%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 338。
Figure 02_image2591
在0℃下在氬氣氛圍下向2-[6-[(2-甲氧基乙基)胺基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00 mg，0.297 mmol，1.00當量)於DMF (3.00 mL)中之經攪拌之溶液中兩次逐滴添加NIS (80.00 mg，0.356 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌2小時。接著，用NaHSO3(水溶液)淬滅反應混合物直至不再形成沈澱物。藉由過濾來收集沈澱物，用過量的水洗滌且在真空中脫水，得到呈棕色固體狀之3-碘基-2-[6-[(2-甲氧基乙基)胺基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120 mg，87.39%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 464。
Figure 02_image2593
在氬氣氛圍下向33-碘基-2-[6-[(2-甲氧基乙基)胺基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200.00 mg，0.432 mmol，1.00當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(68.04 mg，0.432 mmol，1.00當量)及EPhos Pd G4 (79.31 mg，0.086 mmol，0.20當量)於二㗁烷(4.00 mL)中之溶液中一次性添加碳酸銫(281.32 mg，0.864 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌10小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM:CH3OH=10:1)純化殘餘物。粗產物藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至30% B，9 min；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.07)，得到呈橙色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[6-[(2-甲氧基乙基)胺基]-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;甲酸(16 mg，6.88%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 540。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.07 (s, 1H), 8.41 - 8.16 (m, 2H), 7.94 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.03 (m, 2H), 6.31 - 6.02 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (d, J= 11.8 Hz, 3H), 3.46 (td, J= 6.8, 2.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.94 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 230.2-[6-(二甲基胺基)-1,5-㖠啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 697)
Figure 02_image2595
將8-溴-2-氟-1,5-㖠啶(500 mg，2.20 mmol，1.00當量)及二甲基胺(794 mg，17.6 mmol，8.00當量)於三級丁醇(20.0 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。水層用CH 2Cl 2(3×70 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。得到呈黃色固體狀之8-溴-N,N-二甲基-1,5-㖠啶-2-胺(570 mg，101.63%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 252.0。
Figure 02_image2597
在氮氣氛圍下，8-溴-N,N-二甲基-1,5-㖠啶-2-胺(520 mg，2.06 mmol，1.00當量)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(810 mg，3.00 mmol，1.50當量)、Na 2CO 3(655 mg，6.18 mmol，3.00當量)及Pd(PPh 3) 4(476 mg，0.41 mmol，0.20當量)於二㗁烷(20.0 mL)及H 2O (4.00 mL)中之混合物。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (2×3 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體狀之2-[6-(二甲基胺基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500 mg，74.93%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 308.10。
Figure 02_image2599
在室溫下在氮氣氛圍下向2-[6-(二甲基胺基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200 mg，0.65 mmol，1.00當量)於DMF (20.00 mL)中之混合物中添加三份NIS (175 mg，0.78 mmol，1.20當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。反應物在0℃下用飽和Na 2SO 3(水溶液)淬滅。水層用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取。藉由製備型TLC (PE/EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-[6-(二甲基胺基)-1,5-㖠啶-4-基]-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(118 mg，35.12%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 433.95。
Figure 02_image2601
在氬氣氛圍下，2-[6-(二甲基胺基)-1,5-㖠啶-4-基]-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.23 mmol，1.00當量)於二㗁烷(3.00 mL)中之混合物。在氬氣氛圍下向上述混合物中添加3-氟-2-甲氧基苯胺(97 mg，0.69 mmol，3.00當量)、Ephos Pd G4 (42 mg，0.04 mmol，0.20當量)及Cs 2CO 3(150 mg，0.46 mmol，2.00當量)。將所得混合物在40℃下再攪拌隔夜。水層用CH 2Cl 2(3×30 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到粗產物。粗產物(60 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：MeOH-----製備型；流動速率：25 mL/min；梯度：71% B至87% B，9 min，87% B；波長：254 nm；RT1 (min)：7.97)，得到呈淺黃色固體狀之2-[6-(二甲基胺基)-1,5-㖠啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(29.0 mg，26.85%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 447.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.35 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.17 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 6.68 (td, J= 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.52 (ddd, J= 10.0, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.18 - 6.03 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (td, J= 6.9, 2.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 231.2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 698)
Figure 02_image2603
在氬氣氛圍下，N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(120 mg，0.21 mmol，1.00當量)於二㗁烷(2.00 mL)中之混合物。在氬氣氛圍下向上述混合物中添加2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺(124 mg，0.65 mmol，3.00當量)、Ephos Pd G4 (40 mg，0.04 mmol，0.20當量)及Cs 2CO 3(140 mg，0.43 mmol，2.00當量)。將所得混合物在40℃下再攪拌隔夜。水層用EtOAc (3×10 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (PE/EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-[4-(3-[[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(63 mg，16.03%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 619.05。
Figure 02_image2605
N-(三級丁氧基羰基)-N-[4-(3-[[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(62 mg，0.10 mmol，1.00當量)於DCM (1.00 mL)中之混合物。在0℃下向上述混合物中添加TFA (1.00 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(60 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3.H 2O)，移動相B：MeOH-製備型；流動速率：25 mL/min；梯度：56% B至63% B，10 min，63% B；波長：254 nm；RT1 (min)：9.5)，得到呈白色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(38.3 mg，89.88%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 419.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 11.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.89 (m, 2H), 6.75 (dd, J= 7.5, 2.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.40 (td, J= 6.7, 2.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J= 6.7 Hz, 2H)。
實例 232.3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 707)
Figure 02_image2607
在氮氣氛圍下，逐份的3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6-H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.186 mmol，1.0當量)、(2-胺基乙基)二甲基胺(164 mg，1.86 mmol，10.0當量)於MeOH/ACN (1:1, 2 mL)中之經攪拌之混合物。將所得混合物在110℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8% B至20% B，8 min，20% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7)，得到呈黃色固體狀之3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5.9 mg，7.0%)。
LC-MS: M+H實驗值: 456.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.08 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.16 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 2H), 6.61 - 6.32 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.57 - 3.32 (m, 6H), 2.87 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H)。
實例 233.3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-((四氫- 2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫- 4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 708)
Figure 02_image2609
在氮氣氛圍下，逐份的3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6-H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.186 mmol，1.0當量)、氧雜環己烷-4-胺(188 mg，1.86 mmol，10.0當量)於MeOH/ACN (1:1, 2 mL)中之經攪拌之混合物。將所得混合物在110℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge BEH C18 OBD Prep管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：22% B至39% B，11 min，39% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7)，得到呈黃色固體狀之3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-((四氫- 2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氫- 4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7.3 mg，8.3 %)。
LC-MS: M+H實驗值: 469.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.54 (s, 1H), 8.08 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.88 - 6.71 (m, 3H), 6.52 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.38 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 2.89 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.74 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.55 - 1.37 (m, 2H)。
實例 234.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-[(2-氟乙基)胺基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 710)
Figure 02_image2611
將3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.18 mmol，1.00當量)及2-氟乙胺(116 mg，1.85 mmol，10.00當量)於ACN (1.00 mL)及IPA (1.00 mL)中之溶液在110℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。水層用CH 2Cl 2(2×20 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(80 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：13% B至29% B，8 min，29% B；波長：254 nm；RT1 (min)：7.9)，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-[(2-氟乙基)胺基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.1 mg，10.00%)。
LC-MS: M+H實驗值: 431.30。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 8.24 - 7.94 (m, 1H), 6.87 - 6.70 (m, 2H), 6.48 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.32 (dd, J= 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (dt, J= 47.7, 5.0 Hz, 2H), 3.62 (dt, J= 26.7, 5.0 Hz, 2H), 3.40 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 235.2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 713)
Figure 02_image2613
在0℃下在氮氣氛圍下，逐份的N-(三級丁氧基羰基)-N-(4-[3-[(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(99.00 mg，0.164 mmol，1.00當量)於TFA (1.50 mL)及DCM (1.00 mL)中之經攪拌之混合物。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。粗產物(100 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：11% B至27% B，8 min，27% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.23)，得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-[(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(18.1mg,26.63%)。
LC-MS: M+H實驗值: 403。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 - 8.00 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.58 (m, 3H), 6.51 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 13.4 Hz, 2H)。
實例 236.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 593)
Figure 02_image2615
在室溫下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.241 mmol，1當量)及2-甲基-1,2,3-三唑-4-胺(47.23 mg，0.482 mmol，2當量)於2-甲基-2-丁醇(1 mL)中之經攪拌之溶液/混合物中逐滴添加TFA (54.89 mg，0.482 mmol，2當量)。將溶液在100℃下攪拌隔夜。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。混合物/殘餘物用飽和NaHCO3中和至pH=10。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(3×3 mL)洗滌且用管柱純化：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至42% B，9 min，42% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9.67，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.9 mg，10.08%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 450.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.45 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.25 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.21 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 1H), 6.71 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 6.16 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 3.41 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 237.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 592)
Figure 02_image2617
在室溫下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.232 mmol，1當量)及2-甲基-1,2,3-三唑-4-胺(45.43 mg，0.464 mmol，2當量)於2-甲基-2-丁醇(1 mL)中之經攪拌之溶液/混合物中逐滴添加TFA (52.80 mg，0.464 mmol，2當量)。將溶液在100℃下攪拌隔夜。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。混合物/殘餘物用飽和NaHCO3中和至pH=10。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(3×3 mL)洗滌且用管柱純化：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：24% B至42% B，8 min，42% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(42.6 mg，39.49%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 466.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.57 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.23 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 6.73 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 6.7 Hz, 2H)。
實例 238.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(3-甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 591)
Figure 02_image2619
在室溫下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.241 mmol，1當量)及3-甲基-1,2,3-三唑-4-胺(47.23 mg，0.482 mmol，2當量)於2-甲基-2-丁醇(1 mL)中之經攪拌之溶液/混合物中逐滴添加TFA (54.89 mg，0.482 mmol，2當量)。將溶液在100℃下攪拌隔夜。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。混合物/殘餘物用飽和NaHCO3中和至pH=10。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(3×3 mL洗滌)且用管柱純化：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至44% B，9 min，44% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.85，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(3-甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(21.2 mg，19.03%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 450.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.48 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.25 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.20 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 2H), 6.63 - 6.53 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 - 3.84 (m, 3H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.91 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 239.2-{2-[(1,5-二甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 608)
Figure 02_image2621
在室溫下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.241 mmol，1當量)及二甲基-1,2,3-三唑-4-胺(53.98 mg，0.482 mmol，2當量)於2-甲基-2-丁醇(1 mL)中之經攪拌之溶液/混合物中逐滴添加TFA (54.89 mg，0.482 mmol，2當量)。將溶液在100℃下攪拌隔夜。LCMS展示反應完成。在減壓下濃縮所得混合物。混合物/殘餘物用飽和NaHCO3中和至pH=10。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(3×3 mL)洗滌且用管柱純化：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：18% B至35% B，10 min，35% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.85，得到呈淺黃色固體狀之2-{2-[(1,5-二甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(51.6 mg，46.25%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 464.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.14 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.81-6.751 (m, 1H), 6.66 - 6.50 (m, 2H), 6.22-6.19 (m, 1H), 3.90 (d, J= 10.0 Hz, 6H), 3.51 (s, 2H), 2.85 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H)。
實例 240.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1,5-二甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 607)
Figure 02_image2623
在室溫下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.232 mmol，1當量)及二甲基-1,2,3-三唑-4-胺(51.93 mg，0.464 mmol，2當量)於2-甲基-2-丁醇(1 mL)中之經攪拌之溶液/混合物中逐滴添加TFA (52.80 mg，0.464 mmol，2當量)。將溶液在100℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。混合物/殘餘物用飽和NaHCO3中和至pH=10。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(3×3 mL)洗滌且用管柱純化：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：14% B至32% B，8 min，32% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1,5-二甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(34.6 mg，31.14%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 480.10 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.48 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.13 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.12 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.72 (m, 2H), 6.63 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.38-6.30 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.85 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H)。
實例 241.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 501)
Figure 02_image2625
在室溫下在氬氣氛圍下向8-溴-2-氟-3-甲氧基-1,5-㖠啶(300 mg，1.167 mmol，1當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(367.08 mg，1.400 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(12 mL)及水(3 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Na2CO3 (247.38 mg，2.334 mmol，2當量)及XPhos聯苯-2-胺氯化鈀(II) (91.82 mg，0.117 mmol，0.1當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(6-氟-7-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(267 mg，73.26%)。
LC-MS: [M-H] -實驗值: 313.00。
Figure 02_image2627
將2-(6-氟-7-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(185 mg，0.592 mmol，1當量)及NIS (199.91 mg，0.888 mmol，1.5當量)於DMF (6.5 mL)中之混合物在室溫下在大氣氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。藉由在室溫下添加飽和亞硫酸鈉(水溶液) (1 mL)來淬滅反應物。在真空中濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(6-氟-7-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(230 mg，88.61%)。
LC-MS: [M-H] -實驗值: 438.85。
Figure 02_image2629
在0℃下在氬氣氛圍下向2-(6-氟-7-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60 mg，0.137 mmol，1當量)及二甲基胺基乙醇(36.62 mg，0.411 mmol，3當量)於DMF (1 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加含三級丁醇鉀之THF (1 M) (0.16 mL，0.164 mmol，1.2當量)。將所得混合物在0℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。藉由在0℃下添加水(1 mL)來淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-{6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基}-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(65 mg，93.57%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 508.10。
Figure 02_image2631
在室溫下在氬氣氛圍下向2-{6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基}-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70 mg，0.138 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(19.57 mg，0.124 mmol，0.9當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Cs2CO3 (89.91 mg，0.276 mmol，2當量)及EPhos Pd G4 (12.67 mg，0.014 mmol，0.1當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：38% B至54% B，8 min，54% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5.7 mg，7.32%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 537.00。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.65-6.62 (m, 2H), 6.18-6.15 (m, 1H), 4.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 0H), 2.24 (s, 6H)。
實例 242.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[2-(𠰌啉-4-基)乙氧基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 506)
Figure 02_image2633
在室溫下在N 2氛圍下向2-(甲基硫基)-5-硝基嘧啶(5 g，29.211 mmol，1.00當量)於EtOH (200 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加AcOH (120 mL)及Fe (17 g，292.11 mmol，10當量)。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 142。在減壓下濃縮所得混合物。所得混合物用EA (3 ×100 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl (3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2-(甲基硫基)嘧啶-5-胺(3.5 g，84.86%)。
LC-MS: M+H實驗值: 142.0。
Figure 02_image2635
在室溫下在N 2氛圍下，2-(甲基硫基)嘧啶-5-胺(3.2 g，22.66 mmol，1.00當量)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.06 g，27.18 mmol，1.20當量)於DMF (80.00 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 296。向所得混合物中添加MeOH (50 mL)。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾餅，得到呈黃色固體狀之2,2-二甲基-5-[(1E)-[[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]亞胺基]甲基]-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.4 g，80.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 296.0。
Figure 02_image2637
在室溫下在N 2氛圍下，2,2-二甲基-5-[(1E)-{[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]亞胺基}甲基]-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.3 g，17.95 mmol，1.00當量)於苯氧基苯(360 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在230℃下在N 2氛圍下攪拌。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 194。在室溫下向反應物中添加己烷(700 ml)。過濾所得混合物；濾餅用己烷(3×200 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 194.0。
Figure 02_image2639
在0℃下在N 2氛圍下向2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-醇(2.8 g，14.49 mmol，1.00當量)於DMF (80 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加PBr 3(4.31 g，15.94 mmol，1.1當量)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 256。所得混合物用EA (3×100 ml)萃取。合併之有機層用NaCl水溶液(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE:EA (4:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之8-溴-2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，43.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 256.0。
Figure 02_image2641
在室溫下在N 2氛圍下向8-溴-2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(700 mg，2.73 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1075 mg，4.10 mmol，1.50當量)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴/逐份添加Na 2CO 3(869.03 mg，8.199 mmol，3.00當量)及XPhos Pd G2 (215 mg，0.27 mmol，0.10當量)。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 312。在真空中濃縮所得混合物。用DCM/MeOH=24:1溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700 mg，82.26%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 312.0。
Figure 02_image2643
在室溫下在N 2氛圍下，2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(600 mg，1.93 mmol，1.00當量)及NIS (650.33 mg，2.891 mmol，1.50當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在30℃下在N 2氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 438。藉由在0℃下添加飽和Na 2SO 3水溶液(20 mL)來淬滅反應物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用H 2O (20 mL×3)洗滌。用DCM:MeOH=10:1溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-碘基-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(650 mg，77.14%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 438.0。
Figure 02_image2645
在室溫下在Ar氛圍下向3-碘基-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370 mg，0.85 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(134 mg，0.85 mmol，1當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加EPhos Pd G4 (78 mg，0.08 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(827 mg，2.54 mmol，3當量)。將所得混合物在50℃下在Ar氛圍下攪拌1.5小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 467。在真空中濃縮所得混合物。用DCM:MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(220 mg，55.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 467.0。
Figure 02_image2647
在0℃下在N 2氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50 mg，0.11 mmol，1.00當量)於DCM (2 mL，31.46 mmol，293.80當量)中之經攪拌之溶液中逐滴/逐份添加MCPBA (29 mg，0.12 mmol，1.1當量)。將所得混合物在0℃下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 483。所得混合物用DCM (3×4 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 483.0。
Figure 02_image2649
在0℃下在N 2氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲亞磺醯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(145 mg，0.300 mmol，1.00當量)及Cs 2CO 3(234.78 mg，0.72 mmol，2.4當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加4-𠰌啉乙醇(47 mg，0.36 mmol，1.2當量)。將所得混合物在0℃下在N 2氛圍下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物。在真空中濃縮所得混合物且溶解於DMF中。粗產物(100 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至43% B，9 min，43% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.85)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[2-(𠰌啉-4-基)乙氧基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(7.5 mg，4.54%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 550.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.95 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.71 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.66 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.16 (m, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 4.72 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 2.95 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J= 5.7 Hz, 2H),2.49-2.50(m,4H)。
實例 243.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 505)
Figure 02_image2651
在室溫下在N 2氛圍下向2-(甲基硫基)-5-硝基嘧啶(5 g，29.211 mmol，1.00當量)於EtOH (200 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加AcOH (120 mL)及Fe (17 g，292.11 mmol，10當量)。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 142。在減壓下濃縮所得混合物。所得混合物用EA (3 ×100 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl (3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2-(甲基硫基)嘧啶-5-胺(3.5 g，84.86%)。
LC-MS: M+H實驗值: 142.0。
Figure 02_image2653
在室溫下在N 2氛圍下，2-(甲基硫基)嘧啶-5-胺(3.2 g，22.66 mmol，1.00當量)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.06 g，27.18 mmol，1.20當量)於DMF (80.00 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 296。向所得混合物中添加MeOH (50 mL)。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾餅，得到呈黃色固體狀之2,2-二甲基-5-[(1E)-[[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]亞胺基]甲基]-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.4 g，80.68%)。
LC-MS: (M+H)+實驗值: 296.0。
Figure 02_image2655
在室溫下在N 2氛圍下，2,2-二甲基-5-[(1E)-{[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]亞胺基}甲基]-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.3 g，17.95 mmol，1.00當量)於苯氧基苯(360 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在230℃下在N 2氛圍下攪拌。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 194。在室溫下向反應物中添加己烷(700 ml)。過濾所得混合物；濾餅用己烷(3×200 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液。
Figure 02_image2657
在0℃下在N 2氛圍下向2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-醇(2.8 g，14.49 mmol，1.00當量)於DMF (80 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加PBr 3(4.31 g，15.94 mmol，1.1當量)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 256。所得混合物用EA (3×100 ml)萃取。合併之有機層用NaCl水溶液(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE:EA (4:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之8-溴-2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，43.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值256.0。
Figure 02_image2659
在室溫下在N 2氛圍下向8-溴-2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(700 mg，2.73 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1075 mg，4.10 mmol，1.50當量)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴/逐份添加Na 2CO 3(869.03 mg，8.199 mmol，3.00當量)及XPhos Pd G2 (215 mg，0.27 mmol，0.10當量)。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 312。在真空中濃縮所得混合物。用DCM/MeOH=24:1溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(700 mg，82.26%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 312.0。
Figure 02_image2661
在室溫下在N 2氛圍下，2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(600 mg，1.93 mmol，1.00當量)及NIS (650.33 mg，2.891 mmol，1.50當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在30℃下在N 2氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 438。藉由在0℃下添加飽和Na 2SO 3水溶液(20 mL)來淬滅反應物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用H 2O (20 mL×3)洗滌。用DCM:MeOH=10:1溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-碘基-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(650 mg，77.14%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 438.0。
Figure 02_image2663
在室溫下在Ar氛圍下向3-碘基-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(370 mg，0.85 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(134 mg，0.85 mmol，1當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加EPhos Pd G4 (78 mg，0.08 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(827 mg，2.54 mmol，3當量)。將所得混合物在50℃下在Ar氛圍下攪拌1.5小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 467。在真空中濃縮所得混合物。用DCM:MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(220 mg，55.68%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 467.0。
Figure 02_image2665
在0℃下在N 2氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50 mg，0.11 mmol，1.00當量)於DCM (2 mL，31.46 mmol，293.80當量)中之經攪拌之溶液中逐滴/逐份添加MCPBA (29 mg，0.12 mmol，1.1當量)。將所得混合物在0℃下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 483。所得混合物用DCM (3×4 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 483.0。
Figure 02_image2667
在0℃下在N 2氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲亞磺醯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(135 mg，0.280 mmol，1.00當量)及Cs2CO3 (218.59 mg，0.672 mmol，2.4當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加3-(𠰌啉-4-基)丙-1-醇(48.71 mg，0.336 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。LC-MS: M+H實驗值: 564。在真空中濃縮所得混合物。在真空中濃縮所得混合物且溶解於DMF中。粗產物(100 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至45% B，10 min，45% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9.67)，得到呈橙色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.3 mg，6.53%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 564.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.00 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.70 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.61-6.75 (m, 2H), 6.16 (m, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H),) 4.63 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.48 (s, 4H), 2.96 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.03 (m, J= 6.9 Hz, 2H)。
實例 244.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{6-[2-(𠰌啉-4-基)乙氧基]-1,5-㖠啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 504)
Figure 02_image2669
在0℃下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.183 mmol，1.00當量)於DMF (1.5 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加4-𠰌啉乙醇(119.83 mg，0.915 mmol，5當量)。在室溫下經30分鐘向上述混合物中逐份添加t-BuOK (22.55 mg，0.201 mmol，1.1當量)。粗產物(80 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：28% B至58% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{6-[2-(𠰌啉-4-基)乙氧基]-1,5-㖠啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。
LC-MS: M+H實驗值: 549.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.72 - 6.53 (m, 2H), 6.19 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.47 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.52 (s, 4H)。
實例 245.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{6-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]-1,5-㖠啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 503)
Figure 02_image2671
在0℃下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.183 mmol，1.00當量)於DMF (1.5 mL，19.383 mmol，106.09當量)中之經攪拌之溶液中逐份添加3-(𠰌啉-4-基)丙-1-醇(132.65 mg，0.915 mmol，5當量)。在室溫下經30分鐘向上述混合物中逐份添加t-BuOK (22.55 mg，0.201 mmol，1.1當量)。粗產物(80 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至62% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{6-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]-1,5-㖠啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(26.7 mg，25.54%)。
LC-MS: M+H實驗值: 563.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.14 (m, 2H), 6.79 - 6.58 (m, 2H), 6.19 - 6.17 (m, 1H), 4.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 - 3.38 (m, 6H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 4H), 2.39 (s, 2H), 2.05 (s, 2H)。
實例 246.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-{[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 518)
Figure 02_image2673
在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.185 mmol，1.00當量)及6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-胺(356.13 mg，1.850 mmol，10當量)於丁-2-醇(1.8 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加TFA (42.24 mg，0.370 mmol，2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2天。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈紅色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-{[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(17.3 mg，15.86%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 560.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.53 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.43 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.19 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.73 (m, 3H), 6.65 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.34 (dd, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.41 (td, J= 6.9, 2.5 Hz, 4H), 2.89 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.55 (s, 6H)。
實例 247.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-{[1-(氧雜環己烷-4-基)吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 517)
Figure 02_image2675
在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.23 mmol，1.00當量)及1-(氧雜環己烷-4-基)吡唑-4-胺(194 mg，1.15 mmol，5.00當量)於丁-2-醇(2.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加TFA (53 mg，0.46 mmol，2.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(100 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至55% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈灰白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-{[1-(氧雜環己烷-4-基)吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(78.8 mg，61.39%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 534.95。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ11.50 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.20 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.21 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 1H), 6.75 (dd, J= 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.32 (dd, J= 7.5, 2.1 Hz, 1H), 4.33 (p, J= 8.2 Hz, 1H), 3.97 (dt, J= 11.7, 3.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.52 - 3.37 (m, 4H), 2.90 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.96 (td, J= 7.2, 5.3, 2.9 Hz, 4H)。
實例 248.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(3-甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 512)
Figure 02_image2677
在80℃下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.185 mmol，1.00當量)及3-甲基-1,2,3-三唑-4-胺(182 mg，1.850 mmol，10當量)於2-丁醇(2 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加TFA (42.24 mg，0.370 mmol，2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至52% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(3-甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5.7 mg，6.58%)。
LC-MS: M+H實驗值: 466.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 6.36 - 6.26 (m, 1H), 4.06 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.90 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.92 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H)。
實例 249.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 511)
Figure 02_image2679
在80℃下在氮氣氛圍下向中之經攪拌之混合物中3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.185 mmol，1.00當量)及1-甲基-1,2,3-三唑-4-胺(182 mg，1.850 mmol，10當量)於2-丁醇(2 mL)逐份添加TFA (42.24 mg，0.370 mmol，2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至44% B，8 min，44% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.55)，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.1 mg，9.32%)。
LC-MS: M+H實驗值: 466.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.68 (m, 3H), 6.31 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (td, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
實例 250.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(5-甲基-1,2-㗁唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 510)
Figure 02_image2681
在室溫下在氬氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.232 mmol，1.00當量)於丁-2-醇(2.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加5-甲基-1,2-㗁唑-4-胺(114 mg，1.160 mmol，5.00當量)及TFA (53 mg，0.464 mmol，2.00當量)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(100 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：28% B至58% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(5-甲基-1,2-㗁唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(72.2 mg，64.66%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 465.90。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ11.43 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.19 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.21 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 2H), 6.63 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.31 (dd, J= 7.3, 2.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.40 (dd, J= 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。
實例 251.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 509)
Figure 02_image2683
在80℃下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)及1-甲基吡唑-3-胺(180 mg，1.85 mmol，10當量)於2-丁醇(2 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加TFA (42.24 mg，0.370 mmol，2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：12% B至42% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.9 mg，16.66%)。
LC-MS: M+H實驗值: 465.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 6.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
實例 252.2-{3-胺基-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 524)
Figure 02_image2685
將3-氟-4-碘基吡啶-2-甲腈(2 g，8.06 mmol，1.00當量)、乙異羥肟酸(1.21 g，16.13 mmol，2.00當量)及K 2CO 3(2.23 g，16.13 mmol，2當量)於H 2O (24 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。水層用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (12:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-碘基-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-3-胺(2 g，95.01%)。
LC-MS: [M-H] -實驗值: 261.85。
Figure 02_image2687
將7-碘基-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-3-胺(1.2 g，4.59 mmol，1.00當量)、二-三級丁二碳酸酯(3.01 g，13.79 mmol，3.00當量)、DMAP (0.28 g，2.29 mmol，0.50當量)及TEA (1.40 g，13.79 mmol，3.00當量)於DCM (12 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (15:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-{7-碘基-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-3-基}胺基甲酸三級丁酯(1.65 g，77.81%)。
LC-MS: [M-H] -實驗值: 461.90。
Figure 02_image2689
將N-(三級丁氧基羰基)-N-{7-碘基-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-3-基}胺基甲酸三級丁酯(0.8 g，1.73 mmol，1.00當量)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5H,6H,7H,7aH-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(0.68 g，2.60 mmol，1.50當量)、第2代XPhos預催化劑(0.14 g，0.17 mmol，0.10當量)及Na 2CO 3(0.37 g，3.47 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(12.00 mL)及水(3.00 mL)中之混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(7-{4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.7 g，85.96%)。
LC-MS: [M-H] -實驗值: 470.10。
Figure 02_image2691
將N-(三級丁氧基羰基)-N-(7-{4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.7 g，1.491 mmol，1當量)及NIS (1.01 g，4.473 mmol，3當量)於DMF (10 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(7-{3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(210 mg，23.66%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 596.10。
Figure 02_image2693
將N-(三級丁氧基羰基)-N-(7-{3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg，0.30 mmol，1.00當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(47 mg，0.30 mmol，1.00當量)、Ephos Pd G4 (27 mg，0.03 mmol，0.10當量)及Cs 2CO 3(197 mg，0.60 mmol，2.00當量)於DMF (2.00 mL)中之混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (15:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(7-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(120 mg，63.50%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 625.10。
Figure 02_image2695
將N-(三級丁氧基羰基)-N-(7-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(120 mg，0.19 mmol，1.00當量)於TFA (2.00 mL)及DCM (2.00 mL)中之混合物在室溫下在大氣氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：33% B至47% B，10 min，47% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：6.0)，得到呈黃色固體狀之2-{3-胺基-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.4 mg，19.79%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 424.90。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.77-6.63 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 6.19-6.13 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.08-2.89 (m, 2H)。
實例 253.2-{3-胺基-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸 ( 化合物 523)
Figure 02_image2697
將N-(三級丁氧基羰基)-N-(7-{3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.25 mmol，1.00當量)、3-氟-2-甲氧基苯胺(106 mg，0.75 mmol，3.00當量)、Ephos Pd G4 (23 mg，0.025 mmol，0.10當量)及Cs 2CO 3(164 mg，0.50 mmol，2.00當量)於DMF (2.00 mL)中之混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(7-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(110 mg，71.74%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 609.10。
Figure 02_image2699
在0℃下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(7-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(110 mg，0.18 mmol，1.00當量)於DCM (2.00 mL)中之溶液中添加TFA (2.00 mL)。將反應物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.05%TFA )，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：17% B至47% B，7 min，47% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.27)，得到呈橙色固體狀之2-{3-胺基-[1,2]㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸(27.8 mg，29.38%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 409.00。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.67-6.48 (m, 3H), 6.00 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 2.93 (t, 2H)。 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.76, -132.60。
實例 254.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1-異丙基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 516)
Figure 02_image2701
在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70 mg，0.162 mmol，1.00當量)及1-異丙基吡唑-4-胺(101.44 mg，0.810 mmol，5當量)於丁-2-醇(1.8 mL，24.284 mmol)中之經攪拌之混合物中逐份添加TFA (36.96 mg，0.324 mmol，2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(40 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：19% B至43% B，8 min，43% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1-異丙基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.5 mg，13.04%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 492.95。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.19 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 - 6.69 (m, 2H), 6.57 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.32 (dd, J= 7.5, 2.1 Hz, 1H), 4.45 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40 (t, J= 6.8 Hz, 2H),2.90 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.41 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
實例 255.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-{[1-(2,2-二氟乙基)吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 515)
Figure 02_image2703
向4-溴-2-(甲基硫基)嘧啶(4.00 g，19.5 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(6.14 g，23.4 mmol，1.20當量)於H 2O (40 mL)及二㗁烷(200 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(4.13 g，39.0 mmol，2.00當量)及Pd(PPh 3) 4(2.25 g，1.95 mmol，0.10當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時之後，在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(4 g，78.78%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 261.00。
Figure 02_image2705
向40 mL小瓶中添加2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.00 g，3.84 mmol，1.00當量)、DMF (10 mL)、NIS (1.04 g，4.61 mmol，1.20當量)。將所得溶液在室溫下攪拌5小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。反應物在0℃下用飽和Na 2SO 3(水溶液)淬滅。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(3×50 mL)洗滌。得到1.3 g (85.87%)呈白色固體狀之3-碘基-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。LC-MS: (M+H) +實驗值386.80。
Figure 02_image2707
在室溫下在氬氣氛圍下向3-碘基-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.00 g，2.59 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(408 mg，2.59 mmol，1.00當量)於二㗁烷(26 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Ephos Pd G4 (2378 mg，0.26 mmol，0.10當量)及Cs 2CO 3(1.69 g，5.18 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，濾餅用DCM (2×50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。將所得混合物用DMF (5 mL)稀釋。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，NH3.H2O/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體狀之580 mg (43.63%) of 3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 416.10。
Figure 02_image2709
在0℃下在大氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500 mg，1.20 mmol，1.00當量)於DCM (6 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加含m-CPBA (311 mg，1.80 mmol，1.50當量)之DCM (6 mL)。將所得混合物在0℃下在大氣氛圍下攪拌1小時。藉由在0℃下添加飽和Na2SO3 (水溶液) (5 mL)來淬滅反應物。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(1×5 mL)洗滌。所得混合物用1×5 mL MeOH洗滌。所得混合物用1×5 mL乙醚洗滌，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(400 mg，77.04%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 432.10。
Figure 02_image2711
在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(350 mg，0.81 mmol，1.00當量)及1-(2,2-二氟乙基)吡唑-3-胺(596 mg，4.05 mmol，5.00當量)於丁-2-醇(5.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加TFA (185 mg，1.62 mmol，2.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(350 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% FA)，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：25 mL/min；梯度：34% B至39% B，8 min，39% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.88)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-{[1-(2,2-二氟乙基)吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.7 mg，18.45%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 515.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.76 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.21 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.93 - 6.75 (m, 3H), 6.66 - 6.19 (m, 3H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.50 - 3.32 (m, 2H), 2.90 (t, J= 6.7 Hz, 2H)。
實例 256.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-{[1-(2,2-二氟乙基)吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 514)
Figure 02_image2713
在室溫下在N 2氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70 mg，0.16 mmol，1.00當量)於丁-2-醇(3.50 mL)中之溶液中逐滴添加1-(2,2-二氟乙基)吡唑-4-胺(71 mg，0.48 mmol，3.00當量)及TFA (37 mg，0.32 mmol，2.00當量)。將所得混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。粗產物在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：29% B至59% B，7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5；運作次數：2)，得到呈灰白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-{[1-(2,2-二氟乙基)吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(22 mg，26.44%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 514.95。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.44 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.21 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 6.60 - 6.54 (m, 1H), 6.37 - 6.30 (m, 2H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 2.90 (t, J= 6.6 Hz, 2H)。
實例 257.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 513)
Figure 02_image2715
在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.185 mmol，1.00當量)及1,5-二甲基吡唑-3-胺(41.18 mg，0.370 mmol，2當量)於丁-2-醇(1.8 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加TFA (42.24 mg，0.370 mmol，2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(80 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：17% B至27% B，9 min，27% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.13)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(30.2 mg，33.06%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 478.95。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.95 - 6.73 (m, 2H), 6.60 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.47 - 6.28 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.88 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H)。
實例 258.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-{[3-(甲烷磺醯基甲基)-1,2,3-三唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 539)
Figure 02_image2717
在0℃下在N 2氛圍下向4-硝基-3H-1,2,3-三唑(2.00 g，17.53 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之經攪拌之溶液中添加NaH (0.91 g，22.79 mmol，1.30當量，60%)。將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時。在0℃下在N 2下向上述混合物中逐份添加氯甲基甲硫醚(2.71 g，28.05 mmol，1.60當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌4小時。藉由TCL及LCMS監測反應。藉由添加H2O將所得溶液脫色。所得混合物用EA (3×60 mL)萃取。合併之有機層用NaCl (3×40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (9/1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色油狀之1-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基-1,2,3-三唑(900 mg，29.17%)。
LC-MS: M+H實驗值: 175.00。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.15 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。
Figure 02_image2719
向1-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基-1,2,3-三唑(0.20 g，1.15 mmol，1.00當量)及Fe (320 mg，5.74 mmol，5.00當量)於EtOH (4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加NH 4Cl (614 mg，11.48 mmol，10當量)且在70℃下攪拌2小時。過濾所得混合物，在真空中濃縮濾液。用PE/EA (1/1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(甲基硫基)甲基]-1,2,3-三唑-4-胺(140 mg，83.71%)。
LC-MS: M+H實驗值: 145.05。
Figure 02_image2721
在100℃下在N 2氛圍下向3-[(甲基硫基)甲基]-1,2,3-三唑-4-胺(100 mg，0.69 mmol，1.00當量)及3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(75 mg，0.17 mmol，0.25當量)於2-丁基-乙醇(3 mL)中之經攪拌之溶液中添加2-丁基-乙醇(3 mL)及TFA (52.9 mg，0.46 mmol，0.67當量)。將所得混合物在100℃下攪拌隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應。在真空中濃縮所得混合物。用Na 2CO 3將混合物中和至pH 7。所得混合物用DCM/MeOH=10/1 (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。過濾所得混合物且在減壓下濃縮。殘餘物用DCM (2mL)洗滌，藉由過濾來收集沈澱之固體且用DCM (3×2 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-({3-[(甲基硫基)甲基]-1,2,3-三唑-4-基}胺基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，9.01%)。
LC-MS: M+H實驗值: 512.05。
Figure 02_image2723
在0℃下在N 2氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-({3-[(甲基硫基)甲基]-1,2,3-三唑-4-基}胺基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70 mg，0.14 mmol，1.00當量)於DCM (3 mL)中之經攪拌之溶液中添加m-CPBA (58.9 mg，0.34 mmol，2.50當量)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。藉由TCL及LCMS監測反應。藉由添加Na 2SO 3將所得溶液脫色。所得混合物用DCM/MeOH=10/1 (3×50 mL)萃取。合併之有機層用NaCl (3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在真空中濃縮所得混合物。粗產物(150 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化((2#SHIMADZU (HPLC-01))：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19×250 mm，5 µm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (35% CAN至65%，7 min)；偵測器，UV(254 nm)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-{[3-(甲烷磺醯基甲基)-1,2,3-三唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(4.5 mg，5.81%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 544.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.85 - 6.68 (m, 3H), 6.31 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.43 (td, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
實例 259.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(3-乙基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 538)
Figure 02_image2725
在0℃下在氬氣氛圍下向4-硝基-3H-1,2,3-三唑(1.0 g，8.76 mmol，1.00當量)於二甲基甲醯胺(10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NaH (0.37 g，9.20 mmol，1.05當量，60%)。將所得混合物在0℃下在氬氣氛圍下攪拌30分鐘。在0℃下向上述混合物中逐份添加碘代乙烷(1.78 g，11.39 mmol，1.3當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。藉由在0℃下添加水(10 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (1:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-乙基-5-硝基-1,2,3-三唑(700 mg，56.18%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.71 (s, 1H), 4.59 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Figure 02_image2727
在室溫下在氬氣氛圍下向1-乙基-5-硝基-1,2,3-三唑(300 mg，2.11 mmol，1.00當量)於EtOH (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Pd/C (100 mg，0.09 mmol，0.04當量，10%)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌隔夜。過濾所得混合物，濾餅用EtOH (3×50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-乙基-1,2,3-三唑-4-胺(170 mg，71.82%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 112.95。
Figure 02_image2729
在室溫下在氮氣氛圍下向3-乙基-1,2,3-三唑-4-胺(64 mg，0.58 mmol，5當量)及3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50 mg，0.116 mmol，1.00當量)於丁-2-醇(2 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加TFA (52 mg，0.46 mmol，4當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌72小時。在真空中濃縮所得混合物且溶解於DMSO中。粗產物(100 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：MeOH--製備型；流動速率：25 mL/min；梯度：61% B至72% B，11 min，72% B；波長：254 nm；RT1 (min)：9.48)，得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(3-乙基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5.4 mg，9.72%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 479.90。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.55 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.33 - 8.17 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.83 - 6.65 (m, 2H), 6.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.32 (m, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (m, J= 6.8, 2.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.46 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
實例 260.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-{[1-(2-羥基-2-甲基丙基)吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 537)
Figure 02_image2731
在室溫下在氮氣氛圍下向3-硝基-1H-吡唑(2 g，17.69 mmol，1.00當量)及2,2-二甲基環氧乙烷(2.55 g，35.37 mmol，2當量)於DMF (20 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加K 2CO 3(3.67 g，26.53 mmol，1.5當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (PE/EA 3:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-甲基-1-(3-硝基吡唑-1-基)丙-2-醇(3.1 g，94.65%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 186。
Figure 02_image2733
在壓力罐中，向2-甲基-1-(3-硝基吡唑-1-基)丙-2-醇(1 g，5.40 mmol，1.00當量)於5 mL MeOH中之溶液中添加Pd/C (10%, 100mg)。將混合物在室溫下在30 psi氫氣壓下氫化1小時，經矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之1-(3-胺基吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(250 mg，20.88%)：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度，10 min；偵測器，UV 254 nm。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 156。
Figure 02_image2735
在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)及1-(3-胺基吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(144 mg，0.93 mmol，5當量)於丁-2-醇(4 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加TFA (42 mg，0.37 mmol，2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3天。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(80 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至50% B，8 min，50% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：5.7)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-{[1-(2-羥基-2-甲基丙基)吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(14.4 mg，14.79%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 523.30。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.70 (m, 2H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 6.37-6.30 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.88 (d, J = 8.3 Hz, 5H), 3.39 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.06 (s, 6H)。
實例 261.2-{[2,4'-聯嘧啶]-4-基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 546)
Figure 02_image2737
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(2-氯嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200 mg，0.804 mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(65.52 mg，0.080 mmol，0.1當量)及CuI (15.32 mg，0.080 mmol，0.1當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之溶液中添加4-(三丁基錫烷基)嘧啶(326.58 mg，0.884 mmol，1.1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-{[2,4'-聯嘧啶]-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120 mg，51.04%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 292.95。
Figure 02_image2739
在室溫下在氮氣氛圍下，2-{[2,4'-聯嘧啶]-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120.00 mg，0.411 mmol，1當量)及NIS (92.36 mg，0.411 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之溶液。將所得混合物在30℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由在0℃下添加飽和亞硫酸鈉(水溶液) (0.5 mL)來淬滅反應物。在真空中濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之2-{[2,4'-聯嘧啶]-4-基}-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(150.00 mg，87.37%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 419.00。
Figure 02_image2741
在氬氣氛圍下向2-{[2,4'-聯嘧啶]-4-基}-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.239 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(37.69 mg，0.239 mmol，1當量)於DMF (1.5 mL)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (65.89 mg，0.072 mmol，0.3當量)及Cs 2CO 3(155.82 mg，0.478 mmol，2當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌3小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。粗產物(50.00 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至50% B，8 min，50% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.53)，得到呈黃色固體狀之2-{[2,4'-聯嘧啶]-4-基}-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.1 mg，12.21%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 448.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.06 (s, 1H), 9.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 6.34 (d, J = 5.8, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.45 (t, J = 7.8, 3.9 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
實例 262.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 545)
Figure 02_image2743
在室溫下在氬氣氛圍下向2-(2-氯嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00 mg，0.402 mmol，1.00當量)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,2,3-三唑(100.89 mg，0.482 mmol，1.2當量)於甲苯(1 mL)及H 2O (0.1 mL)中之經攪拌之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(32.76 mg，0.040 mmol，0.1當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。在真空中濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[2-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60.00 mg，50.52%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 296.2。
Figure 02_image2745
在0℃下在氮氣氛圍下向2-[2-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.00 mg，0.169 mmol，1當量)於DMF (1 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NIS (38.09 mg，0.169 mmol，1當量)。將所得混合物在40℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (30:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3-碘基-2-[2-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70.00 mg，98.15%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 421.90。
Figure 02_image2747
在氬氣氛圍下向3-碘基-2-[2-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60 mg，0.142 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(22.45 mg，0.142 mmol，1.00當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (65.42 mg，0.071 mmol，0.50當量)及Cs 2CO 3(92.83 mg，0.284 mmol，2.00當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌3小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色油狀之粗3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(40 mg)。粗產物(40.00mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至49% B，8 min，49% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：6.32)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2.8 mg，4.21%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 451.05。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ10.97 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H),6.84-6.68(m, 2H), 6.38-6.32 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
實例 263.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(1-甲基吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 544)
Figure 02_image2749
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(2-氯嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00 mg，0.402 mmol，1.00當量)及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑(100.41 mg，0.482 mmol，1.20當量)於二㗁烷(4.00 mL)及H2O (0.80 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Pd(PPh 3) 4(46.47 mg，0.040 mmol，0.10當量)及Na 2CO 3(85.24 mg，0.804 mmol，2.00當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[2-(1-甲基吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，83.65%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 294.95。
Figure 02_image2751
在0℃下在大氣氛圍下向2-[2-(1-甲基吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00 mg，0.340 mmol，1.00當量)於DMF (3 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加NIS (76.44 mg，0.340 mmol，1.00當量)。將所得混合物在室溫下在大氣氛圍下攪拌4小時。藉由LCMS監測反應。反應物在0℃下用飽和硫代硫酸鈉(水溶液)淬滅。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(3×10 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之3-碘基-2-[2-(1-甲基吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(105.00 mg，69.86%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 420.85。
Figure 02_image2753
在室溫下在氬氣氛圍下向3-碘基-2-[2-(1-甲基吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100.00 mg，0.238 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(37.50 mg，0.238 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加EPhos Pd G4 (12.73 mg，0.024 mmol，0.10當量)及Cs 2CO 3(155.07 mg，0.476 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(1-甲基吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(50.0 mg)。粗產物(50 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：28% B至58% B，7 min，58% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：5.92)，得到呈灰白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(1-甲基吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(38.0 mg，35.28%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 451.00。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.43 (td, J = 6.5, 2.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
實例 264.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 543)
Figure 02_image2755
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1626.14 mg，6.204 mmol，1.2當量)及4-溴-2-氯嘧啶(1000 mg，5.170 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Pd(PPh 3) 4(1194.84 mg，1.034 mmol，0.2當量)及Na 2CO 3(1095.88 mg，10.340 mmol，2當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將所得混合物用水(10 mL)稀釋。藉由過濾來收集沈澱之固體且用EtOAc (3×5 mL)洗滌。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-(2-氯嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(852 mg，66.27%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 249.2。
Figure 02_image2757
在室溫下在氬氣氛圍下向2-(2-氯嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200 mg，0.80 mmol，1當量)及2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,2,3-三唑(201.8 mg，0.97 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(5 mL，0.06 mmol)及H 2O (1 mL)中之經攪拌之混合物中添加Pd(PPh 3) 4(185.9 mg，0.16 mmol，0.2當量)及Na 2CO 3(170.5 mg，1.61 mmol，2當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。水層用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[2-(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(150 mg，63.16%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 296。
Figure 02_image2759
在室溫下在氬氣氛圍下向2-[2-(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(150 mg，0.51 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加NIS (137.14 mg，0.61 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌3小時。反應物在室溫下用飽和亞硫酸鈉(水溶液)淬滅。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水(3×10 mL)洗滌。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-碘基-2-[2-(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 421.9。
Figure 02_image2761
在室溫下在氬氣氛圍下向3-碘基-2-[2-(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.22 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(36.14 mg，0.23 mmol，1.05當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (20.06 mg，0.02 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(142.33 mg，0.44 mmol，2當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌3小時。在真空中濃縮所得混合物。粗產物(100mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：26% B至50% B，9 min，50% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.85)，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.5 mg，16.45%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 451.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.61 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.25 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.72 (m, 2H), 6.46 - 6.26 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.44 (td, J= 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J= 6.7 Hz, 2H)。
實例 265.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(嗒𠯤-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 542)
Figure 02_image2763
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(2-氯嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(150 mg，0.60 mmol，1.00當量), CuI (11 mg，0.06 mmol，0.10當量)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(49 mg，0.06 mmol，0.10當量)於DMF (2.00 mL)中之溶液中逐滴添加4-(三丁基錫烷基)嗒𠯤(240 mg，0.65 mmol，1.08當量)。將所得混合物在130℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由在室溫下添加KF (飽和) (5.00 mL)來淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[2-(嗒𠯤-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(110 mg，62.39%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 293.2。
Figure 02_image2765
在0℃下在氮氣氛圍下向2-[2-(嗒𠯤-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(90 mg，0.31 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加NIS (69 mg，0.31 mmol，1.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由在室溫下添加Na 2SO 3(飽和) (2.00 mL)來淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-碘基-2-[2-(嗒𠯤-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(70 mg，54.36%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 418.85。
Figure 02_image2767
在室溫下在氬氣氛圍下向3-碘基-2-[2-(嗒𠯤-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(60 mg，0.143 mmol，1.00當量)、Cs 2CO 3(93.49 mg，0.286 mmol，2當量)及EPhos Pd G4 (39.54 mg，0.043 mmol，0.3當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加3-氯-2-甲氧基苯胺(20.35 mg，0.129 mmol，0.9當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌3小時。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到粗產物。粗產物(30 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至48% B，8 min，48% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.85)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(嗒𠯤-4-基)嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(16.5 mg，25.14%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 447.90。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.17 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.45 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.55 - 8.49 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 6.34-6.31 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.48-3.46 (m, 2H), 2.97 (t, 2H)。
實例 266.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 554)
Figure 02_image2769
將2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡啶(6.6 g，35.00 mmol，1.00當量)於NH 3H 2O (75 mL)及DMSO (75 mL)中之溶液在100℃下攪拌8小時。將混合物冷卻至室溫。將所得混合物用H 2O (20 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物混合物未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈黃色固體狀之3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-胺(5.6 g，94.60%)。
LC-MS: [M-H] -實驗值: 169.9。
Figure 02_image2771
在0℃下在氮氣氛圍下向3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-胺(5.5 g，32.5 mmol，1當量)於70重量% HF-吡啶(110 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加亞硝酸鈉(2.7 g，39.1 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。反應物在0℃下用冰/水淬滅。混合物用飽和Na 2CO 3(水溶液)鹼化至pH 9。所得混合物用EtOAc (3×400 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用己烷/EtOAc (1:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氟-3-甲氧基-5-硝基吡啶(4.2 g，75%)。
LC-MS: [M-H] -實驗值: 173.05。
Figure 02_image2773
將2-氟-3-甲氧基-5-硝基吡啶(1 g，5.81 mmol，1.00當量)及Pt/C (1.13 g，0.58 mmol，0.1當量，10%)於THF (2 mL)及i-PrOH (2 mL)中之溶液在45℃下在氫氣氛圍下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物。濾餅用DCM (2×100 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。得到呈黃色固體狀之6-氟-5-甲氧基吡啶-3-胺(0.8 g，96.88%)。
LC-MS: [M-H] -實驗值142.90。
Figure 02_image2775
將6-氟-5-甲氧基吡啶-3-胺(3 g，21.13 mmol，1當量)及米氏酸(3.2 g，21.13 mmol，1.00當量)於原甲酸三甲酯(20 mL)中之溶液在108℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。得到呈棕色固體狀之5-{[(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)胺基]亞甲基}-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(6.2 g，99%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 295.1。
Figure 02_image2777
將5-{[(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)胺基]亞甲基}-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(6 g，20.27 mmol，1當量)於二苯醚(40 mL)中之溶液在250℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫。將所得混合物用Et 2O (20 mL)稀釋。藉由過濾來收集沈澱之固體且用Et 2O (2×100 mL)洗滌。得到呈棕色固體狀之6-氟-7-甲氧基-1,5-㖠啶-4-醇(3.8 g，26.33%)。
LC-MS: [M+H ] +實驗值: 195.2。
Figure 02_image2779
將6-氟-7-甲氧基-1,5-㖠啶-4-醇(1 g，5.15 mmol，1.00當量)及PBr 3(1.39 g，5.15 mmol，1.00當量)於DMF (28.00 mL)中之溶液在45℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。反應物在0℃下用冰/水淬滅。所得混合物用EtOAc (2×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (1:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之8-溴-2-氟-3-甲氧基-1,5-㖠啶(1.1 g，77.6%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 257.1。
Figure 02_image2781
向8-溴-2-氟-3-甲氧基-1,5-㖠啶(360 mg，1.40 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(440 mg，1.68 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(4.00 mL)及水(1.00 mL)中之溶液中添加鈉甲烷過氧酸鈉(299 mg，2.80 mmol，2.00當量)及第2代XPhos預催化劑(110 mg，0.14 mmol，0.10當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時之後，在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(6-氟-7-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(250 mg，57.16%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 313.1。
Figure 02_image2783
在0℃下在大氣氛圍下向4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(193.34 mg，0.960 mmol，3當量)於t-BuOK (1 M於THF中，0.35 mL，0.352 mmol，1.1當量)中之經攪拌之溶液中逐滴添加2-(6-氟-7-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.32 mmol，1.00當量)之溶液。將所得混合物在室溫下在大氣氛圍下攪拌隔夜。反應物在室溫下用水(2 mL)淬滅。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(3-甲氧基-8-{4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-1,5-㖠啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，82.26%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 494.15。
Figure 02_image2785
在0℃下在大氣氛圍下向4-[(3-甲氧基-8-{4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-1,5-㖠啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.24 mmol，1.00當量)於二甲基甲醯胺(4.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加NIS (54 mg，0.24 mmol，1.00當量)。將所得混合物在室溫下在大氣氛圍下攪拌隔夜。藉由在室溫下添加次硫酸鈉(飽和) (2 mL)來淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(8-{3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-3-甲氧基-1,5-㖠啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，86.32%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 620.05。
Figure 02_image2787
在室溫下在氬氣氛圍下向銫甲烷過氧酸銫4-[(8-{3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-3-甲氧基-1,5-㖠啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.16 mmol，1.00當量)、Cs 2CO 3(115 mg，0.35 mmol，2.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(50 mg，0.35 mmol，2當量)於二甲基甲醯胺(2.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Ephos Pd G4 (16 mg，0.018 mmol，0.10當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(8-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-3-甲氧基-1,5-㖠啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，97.91%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 633.15。
Figure 02_image2789
在0℃下在大氣氛圍下向4-[(8-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-3-甲氧基-1,5-㖠啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.15 mmol，1.00當量)於DCM (4.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加TFA (1.00 mL)。將所得混合物在室溫下在大氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 533.15。
Figure 02_image2791
在0℃下在大氣氛圍下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(84 mg，0.15 mmol，1.00當量)於NaHCO 3(飽和) (4.00 mL)及四氫呋喃(4.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加丙烯醯氯(14.28 mg，0.158 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下在大氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用CH 2Cl 2(3×10 mL)萃取，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至46% B，9 min，46% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9.28)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.1 mg，20.06%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 586.95。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.31 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 6.69 - 6.48 (m, 3H), 6.31-6.37 (m, 1H), 6.03-6.07 (m, 1H), 5.73-5.77 (m, 1H), 5.50 - 5.44 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.14 (d, 3H), 3.88-4.02 (m, 6H), 3.64-3.74 (m, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.40-2.20 (d, 4H)。
實例 267.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 553)
Figure 02_image2793
在室溫下在氬氣氛圍下向2-{呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.211 mmol，1.00當量)及銫甲烷過氧酸銫(137.92 mg，0.422 mmol，2當量)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Ephos Pd G4 (19.38 mg，0.021 mmol，0.1當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(26.80 mg，0.190 mmol，0.9當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。用DCM/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到粗產物(62 mg)。粗產物(62 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至50% B，7 min，50% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：6.12)，得到呈白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(42.8 mg，51.02%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 393.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 6.59 - 6.43 (m, 2H), 5.99 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H)。
實例 268.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 731)
Figure 02_image2795
在0℃下向4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(193 mg，0.96 mmol，3.00當量)於THF(2.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加2-(6-氟-7-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.32 mmol，1.00當量)及t-BuOK (1 M於THF中，0.35 mL，0.35 mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下在大氣氛圍下攪拌隔夜。在室溫下用水淬滅反應物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(3-甲氧基-8-{4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-1,5-㖠啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，82.26%)。
LC-MS: [M-H] -實驗值: 494.15。
Figure 02_image2797
在室溫下在氬氣氛圍下向4-[(8-{3-碘基-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-3-甲氧基-1,5-㖠啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.19 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(30 mg，0.19 mmol，1.00當量)於二甲基甲醯胺(3.00 mL)中之經攪拌之混合物中逐份添加Ephos Pd G4 (17 mg，0.02 mmol，0.10當量)及Cs 2CO 3(126 mg，0.38 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(8-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-3-甲氧基-1,5-㖠啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，95.43%)。
LC-MS: [M-H] -實驗值: 649.30。
Figure 02_image2799
在0℃下向4-[(8-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}-3-甲氧基-1,5-㖠啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.15 mmol，1.00當量)於DCM (0.8 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加TFA (0.20 mL)。將所得混合物在室溫下在大氣氛圍下攪拌1小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: [M-H] -實驗值: 549.10。
Figure 02_image2801
在0℃下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-1,5-㖠啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(84 mg，0.15 mmol，1.00當量)於NaHCO 3(飽和) (4.00 mL)及THF (4.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加丙烯醯氯(14 mg，0.15 mmol，1.00當量)。將所得混合物在室溫下在大氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物用CH 2Cl 2(3×20 mL)萃取，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：27% B至46% B，10 min，46% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9.67)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(7-甲氧基-6-{[1-(丙-2-烯醯基)哌啶-4-基]氧基}-1,5-㖠啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23.2 mg，24.81%)。
LC-MS: [M+H] +實驗值: 603.25。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.32 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.91-6.75 (m, 1H), 6.69-6.59 (m, 2H), 6.37-6.31 (m, 1H), 6.20-6.17 (m, 1H), 5.77-5.73 (m, 1H), 5.45 (t,1H), 5.28 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.99-3.80(m, 3H), 3.75-3.62 (m, 3H), 2.99 (t, 2H), 2.30-2.10 (m, 4H)。
實例 269.2-(2-{4-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]哌𠯤-1-基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 577)
Figure 02_image2803
在0℃下向(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(100 mg，0.60 mmol，1.00當量)於THF (3 mL)及1滴DMF中之經攪拌之溶液中逐滴添加(COCl)2 (84 mg，0.66 mmol，1.10當量)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時。TLC (DCM:MeOH=5:1)證實偵測到新的斑點。所得混合物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
Figure 02_image2805
在0℃下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(哌𠯤-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.21 mmol，1.00當量)於NMP (3 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基氯(30 mg，0.21 mmol，1.00當量)於1 mL THF中之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌2小時。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1% NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：27% B至40% B，10 min，40% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9.67)，得到呈黃色固體狀之2-(2-{4-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]哌𠯤-1-基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(19.0 mg，14.78%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 600.05。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 12.71 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.02 - 6.90 (m, 1H), 6.73 - 6.40 (m, 3H), 6.08 - 6.01 (m, 1H), 5.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.29 - 3.73 (m, 11H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H)。
實例 270.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[4-(丙-2-烯醯基)哌𠯤-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 576)
Figure 02_image2807
向3-碘基-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(330 mg，0.75 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(117 mg，0.83 mmol，1.10當量)於DMF中之溶液中添加Cs 2CO 3(738 mg，2.26 mmol，3.00當量)、Ephos Pd G4 (69 mg，0.08 mmol，0.10當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(226 mg，66.47%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 451。
Figure 02_image2809
在0℃下向密封管中添加3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(甲基硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(206 mg，0.46 mmol，1.00當量)及DCM (15 mL)，添加含m-CPBA (87 mg，0.50 mmol，1.10當量)之DCM且在室溫下攪拌1小時。藉由在25℃下添加水(20 mL)來淬滅反應物。所得混合物用CH 2Cl 2(2×50 mL)萃取，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲亞磺醯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(200 mg)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 467。
Figure 02_image2811
向密封管中添加含3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲亞磺醯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(206 mg，0.44 mmol，1.00當量)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(411 mg，2.21 mmol，5.00當量)之IPA (5 mL)及ACN (5 mL)，在70℃下在N 2氛圍下攪拌隔夜。在真空中濃縮所得混合物，得到呈棕黃色固體狀之4-(8-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，粗物質)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 589。
Figure 02_image2813
在室溫下在氮氣氛圍下向4-(8-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，粗物質)於DCM (10 mL)中之經攪拌之溶液中添加TFA (3 mL)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析(移動相，MeCN/水，0%至100%)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(哌𠯤-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;三氟乙酸(300 mg，73.27%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 489。
Figure 02_image2815
在0℃下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(哌𠯤-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.21 mmol，1.00當量)於THF (3 mL)中之經攪拌之溶液中添加NaHCO 3(0.1 mL)。在0℃下向上述混合物中逐滴添加丙烯醯氯(17 mg，0.184 mmol，0.90當量)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測所需產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30×100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：27% B至40% B，10 min，40% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9.67)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[4-(丙-2-烯醯基)哌𠯤-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(13.8 mg，11.82%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 543.05。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 12.63 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.68 - 6.40 (m, 3H), 6.38 - 6.30 (m, 1H), 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.80 - 5.68 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.22 - 3.67 (m, 11H), 3.61 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
實例 271.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1-乙基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 594)
Figure 02_image2817
在0℃下在氬氣氛圍下向4-硝基-3H-1,2,3-三唑(1.0 g，8.77 mmol，1.00當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加NaH (0.37 g，9.21 mmol，1.05當量，60%)。將所得混合物在0℃下在氬氣氛圍下攪拌30分鐘。在0℃下向上述混合物中逐份添加碘代乙烷(1.78 g，11.40 mmol，1.30當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。藉由在0℃下添加水(10 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用PE/EtOAc (1:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-乙基-4-硝基-1,2,3-三唑(700 mg，56.18%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.71 (s, 1H), 4.59 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.51 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
Figure 02_image2819
在室溫下在氬氣氛圍下向1-乙基-4-硝基-1,2,3-三唑(120 mg，0.84 mmol，1.00當量)於EtOH (6 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加Pd/C (25 mg，21% w/w)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (2:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-乙基-1,2,3-三唑-4-胺(90 mg，95.05%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 113.4。
Figure 02_image2821
在室溫下在氬氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)於2-丁醇(2 mL)中之經攪拌之溶液中逐份添加1-乙基-1,2,3-三唑-4-胺(208 mg，1.85 mmol，10.00當量)及TFA (42 mg，0.37 mmol，2.00當量)。將所得混合物在80℃下在氬氣氛圍下攪拌36小時。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(400 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至55% B，7 min，55% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：6.62)，得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1-乙基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(21.2 mg，23.13%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 479.95。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.20 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 6.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.36 - 6.27 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
實例 272.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-[[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]胺基]嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 709)
Figure 02_image2823
將3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.19 mmol，1.00當量)及(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(206 mg，1.85 mmol，10.00當量)於ACN (1.00 mL)及i-PrOH (1.00 mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(100mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至52% B，7 min，52% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.5)，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-[[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]胺基]嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(4.2 mg，4.71%)。 LC-MS: M+H實驗值: 479.30。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.08 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 3H), 6.47 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.38 - 6.36 (m, 1H), 6.12 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.89 - 2.87 (m, 2H)。
實例 273.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-[[(3,3-二氟環丁基)甲基]胺基]嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 711)
Figure 02_image2825
向用氬氣之惰性氛圍吹掃及維持之10 mL密封管中添加3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00 mg，0.19 mmol，1.00當量)、ACN (1.00 mL，0.024 mmol，0.13當量)、i-PrOH (1.00 mL)、1-(3,3-二氟環丁基)甲胺(224 mg，1.85 mmol，10.00當量)。將所得溶液在110℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(50mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：19% B至37% B，8 min，37% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.68)，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-[[(3,3-二氟環丁基)甲基]胺基]嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(11.9 mg，13.13%)。
LC-MS: M+H實驗值: 489.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.08 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.12 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 2H), 6.54 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.42 - 6.40 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 4H), 2.88 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 3H)。
實例 274.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-[(3,3-二氟環丁基)胺基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 712)
Figure 02_image2827
向用氬氣之惰性氛圍吹掃及維持之10 mL密封管中添加3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80.00 mg，0.19 mmol，1.00當量)、ACN (1.00 mL)、i-PrOH (1.00 mL)、3,3-二氟環丁-1-胺(198 mg，1.85 mmol，10.00當量)。將所得溶液在110℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(75mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至38% B，8 min，38% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.55)，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-[(3,3-二氟環丁基)胺基]嘧啶-4-基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(4.6 mg，5.18%)。
LC-MS: M+H實驗值: 475.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 6.52 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.34 - 6.32 (m, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 4H), 2.93 - 2.88 (m, 2H)。
實例 275.(7S)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 422c)
Figure 02_image2829
在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC分離3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(300 mg) (管柱：CHIRALPAK IA-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：MtBE (0.1% DEA):EtOH=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 mL)。得到呈黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(4.9 mg)。
LC-MS: (M+H)+實驗值: 441。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 11.01 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.72 - 6.50 (m, 2H), 6.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.89 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 4.14 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.76 - 3.37 (m, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.23 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H)。
實例 276.2-(7-氟-1,5-㖠啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 826)
Figure 02_image2831
在室溫下在Ar氛圍下向2-(7-氟-1,5-㖠啶-4-基)-3-碘基-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.25 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(35 mg，0.22 mmol，0.90當量)於DMF (1.00 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加Ephos Pd G4 (22 mg，0.02 mmol，0.10當量)。將所得混合物在50℃下在Ar氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。粗產物在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至46% B，8 min，46% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.8)，得到呈黃色固體狀之2-(7-氟-1,5-㖠啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(23 mg，27.49%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 438.20。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.71 - 6.67 (m, 2H), 6.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.98 (s, 2H)。
實例 277.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2R)-4-甲基𠰌啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 646)
Figure 02_image2833
在室溫下向500 mL 3頸圓底燒瓶中添加(2S)-2-(羥基甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(20 g，92.05 mmol，1.00當量)及PPh 3(31.39 g，119.67 mmol，1.30當量)及咪唑(9.40 g，138.08 mmol，1.50當量)及DCM (200 mL)，且接著添加I 2(28.04 g，110.46 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌5小時。藉由LCMS監測反應。在真空中濃縮所得混合物。將所得混合物用乙醚(200 mL)稀釋。過濾所得混合物，濾餅用乙醚(3×50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(2S)-2-(碘基甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(22.3 g，74.05%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值328。
Figure 02_image2835
4-溴吡啶(5 g，31.65 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.95 g，37.98 mmol，1.20當量)及Na 2CO 3(10.16 g，94.94 mmol，3.00當量)及肆(三苯基膦)鈀(0) (3.66 g，3.17 mmol，0.10當量)於二㗁烷(25.00 mL)及H 2O (5.00 mL)中之溶液。將混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水洗滌，得到呈黃色固體狀之2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5 g，74.09%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值397
Figure 02_image2837
向2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(6.7 g，31.42 mmol，1.00當量)及Boc 2O (17.14 g，78.55 mmol，2.50當量)於THF (100 mL)中之經攪拌之溶液中添加TEA (9.54 g，94.26 mmol，3.00當量)及DMAP (384 mg，3.14 mmol，0.10當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(8.7 g，66.97%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 414
Figure 02_image2839
在50 mL圓底燒瓶中，在-40℃下在Ar 2氛圍下將含4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(1.5 g，3.63 mmol，1.00當量)及(2S)-2-(碘基甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(4.75 g，14.51 mmol，4.00當量)之THF (30 mL)逐滴添加至LiHMDS (5.44 mL，5.44 mmol，1.50當量)中。將反應混合物在-40℃下攪拌5小時。反應物在-40℃下用飽和NH 4Cl (水溶液)淬滅。所得混合物用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到粗產物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18球形管柱；移動相，ACN/水，40%至90%梯度，30 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體狀之7-{[(2R)-4-(三級丁氧基羰基)𠰌啉-2-基]甲基}-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(450 mg，20.24%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值613.20
Figure 02_image2841
向20 mL小瓶中添加含7-{[(2R)-4-(三級丁氧基羰基)𠰌啉-2-基]甲基}-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(400 mg，0.65 mmol，1.00當量)及TFA (0.4 mL)之DCM (2 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於DMSO中。用DIEA將混合物中和至pH 7。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18球形管柱；移動相，ACN/水，0%至50%梯度，30 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體狀之7-[(2R)-𠰌啉-2-基甲基]-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(192 mg，94.15%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 313.00
Figure 02_image2843
在室溫下在氮氣氛圍下將7-[(2R)-𠰌啉-2-基甲基]-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130 mg，0.42 mmol，1.00當量)於TFE (3 mL)中之溶液用甲醛(94 mg，1.04 mmol，2.50當量)洗滌30分鐘，接著在0℃下添加NaBH 4(31 mg，0.83 mmol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。反應物在0℃下用MeOH淬滅。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-{[(2R)-4-甲基𠰌啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，73.62%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 327.00。
Figure 02_image2845
在0℃下在氮氣氛圍下向7-{[(2R)-4-甲基𠰌啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.31 mmol，1.00當量)於ACN (0.3 mL)及DMF (0.3 mL)中之經攪拌之混合物中添加NIS (76 mg，0.34 mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。反應物在0℃下用飽和Na 2SO 3(水溶液)淬滅。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度，20 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體狀之3-碘基-7-{[(2R)-4-甲基𠰌啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，57.73%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 452.95。
Figure 02_image2847
在氬氣氛圍下向3-碘基-7-{[(2R)-4-甲基𠰌啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.18 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(28 mg，0.18 mmol，1.00當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (49 mg，0.05 mmol，0.30當量)及Cs 2CO 3(115 mg，0.35 mmol，2.00當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌2小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2R)-4-甲基𠰌啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(78 mg，82.35%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 482.00。
Figure 02_image2849
粗產物(78 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：28% B至42% B，11 min，42% B；波長：254 nm；RT1 (min)：8.87)，得到呈黃色固體狀之(7R*)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2R)-4-甲基𠰌啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(12.6 mg，16.11%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 482.05。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.08 (s, 1H), 8.45 - 8.44 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.80 - 6.56 (m, 2H), 6.21 - 6.19 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.13 - 4.11 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.95 - 3.74 (m, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.33 - 3.31 (m, 2H), 2.87 - 2.63 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H)。
實例 278.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2R)-4-甲基𠰌啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮 ( 化合物 645)
Figure 02_image2851
在室溫下向500 mL 3頸圓底燒瓶中添加(2S)-2-(羥基甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(20 g，92.05 mmol，1.00當量)及PPh 3(31.39 g，119.67 mmol，1.30當量)及咪唑(9.40 g，138.08 mmol，1.50當量)及DCM (200 mL)，且接著添加I 2(28.04 g，110.46 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌5小時。藉由LCMS監測反應。在真空中濃縮所得混合物。將所得混合物用乙醚(200 mL)稀釋。過濾所得混合物，濾餅用乙醚(3×50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(2S)-2-(碘基甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(22.3 g，74.05%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值328。
Figure 02_image2853
4-溴吡啶(5 g，31.65 mmol，1.00當量)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(9.95 g，37.98 mmol，1.20當量)及Na 2CO 3(10.16 g，94.94 mmol，3.00當量)及肆(三苯基膦)鈀(0) (3.66 g，3.17 mmol，0.10當量)於二㗁烷(25.00 mL)及H 2O (5.00 mL)中之溶液。將混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱之固體且用水洗滌，得到呈黃色固體狀之2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5 g，74.09%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值397
Figure 02_image2855
向2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(6.7 g，31.42 mmol，1.00當量)及Boc 2O (17.14 g，78.55 mmol，2.50當量)於THF (100 mL)中之經攪拌之溶液中添加TEA (9.54 g，94.26 mmol，3.00當量)及DMAP (384 mg，3.14 mmol，0.10當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。用PE/EA (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(8.7 g，66.97%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 414
Figure 02_image2857
在50 mL圓底燒瓶中，在-40℃下在Ar 2氛圍下將含4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(1.5 g，3.63 mmol，1.00當量)及(2S)-2-(碘基甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(4.75 g，14.51 mmol，4.00當量)之THF (30 mL)逐滴添加至LiHMDS (5.44 mL，5.44 mmol，1.50當量)中。將反應混合物在-40℃下攪拌5小時。反應物在-40℃下用飽和NH 4Cl (水溶液)淬滅。所得混合物用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用CH 2Cl 2/MeOH (10:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到粗產物。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18球形管柱；移動相，ACN/水，40%至90%梯度，30 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體狀之7-{[(2R)-4-(三級丁氧基羰基)𠰌啉-2-基]甲基}-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(450 mg，20.24%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值613.20
Figure 02_image2859
向20 mL小瓶中添加含7-{[(2R)-4-(三級丁氧基羰基)𠰌啉-2-基]甲基}-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,5-二甲酸1,5-二-三級丁酯(400 mg，0.65 mmol，1.00當量)及TFA (0.4 mL)之DCM (2 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於DMSO中。用DIEA將混合物中和至pH 7。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，C18球形管柱；移動相，ACN/水，0%至50%梯度，30 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體狀之7-[(2R)-𠰌啉-2-基甲基]-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(192 mg，94.15%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 313.00
Figure 02_image2861
在室溫下在氮氣氛圍下將7-[(2R)-𠰌啉-2-基甲基]-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(130 mg，0.42 mmol，1.00當量)於TFE (3 mL)中之溶液用甲醛(94 mg，1.04 mmol，2.50當量)洗滌30分鐘，接著在0℃下添加NaBH 4(31 mg，0.83 mmol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。反應物在0℃下用MeOH淬滅。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-{[(2R)-4-甲基𠰌啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，73.62%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 327.00。
Figure 02_image2863
在0℃下在氮氣氛圍下向7-{[(2R)-4-甲基𠰌啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100 mg，0.31 mmol，1.00當量)於ACN (0.3 mL)及DMF (0.3 mL)中之經攪拌之混合物中添加NIS (76 mg，0.34 mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。反應物在0℃下用飽和Na 2SO 3(水溶液)淬滅。在以下條件下藉由逆相急驟層析純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度，20 min；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體狀之3-碘基-7-{[(2R)-4-甲基𠰌啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，57.73%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 452.95。
Figure 02_image2865
在氬氣氛圍下向3-碘基-7-{[(2R)-4-甲基𠰌啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(80 mg，0.18 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(28 mg，0.18 mmol，1.00當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌之混合物中添加EPhos Pd G4 (49 mg，0.05 mmol，0.30當量)及Cs 2CO 3(115 mg，0.35 mmol，2.00當量)。用氬氣將所得懸浮液回流三次且在50℃下攪拌2小時。LCMS證實反應完成且觀測到所需產物。所得混合物經二氧化矽墊過濾且濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，用CH 2Cl 2/MeOH (20:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2R)-4-甲基𠰌啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(78 mg，82.35%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 482.00。
Figure 02_image2867
粗產物(78 mg)在以下條件下藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：28% B至42% B，11 min，42% B；波長：254 nm；RT1 (min)：8.87)，得到呈黃色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-{[(2R)-4-甲基𠰌啉-2-基]甲基}-2-(吡啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(8.4 mg，10.74%)。
LC-MS: (M+H) +實驗值: 482.05。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.75 (s, 1H), 8.45 - 8.44 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.80 - 6.62 (m, 2H), 6.21 - 6.19 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.55 - 3.20 (m, 3H), 3.10 - 2.82 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.36 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H)。
生物活性 實例 A.針對EGFR依賴性細胞生長之抑制劑活性 藉由用含有反轉錄病毒之載體轉導Ba/F3細胞來產生細胞株，該等載體具有EGFR WT、EGFR L858R、EGFR外顯子19del、EGFR L858R/C797S、EGFR外顯子20 NPG Ins D770_N771、EGFR外顯子20 ASV Ins V769_D770、EGFR外顯子20 SVD Ins D770_N771或EGFR外顯子20 FQEA Ins A763_V764基因及嘌呤黴素(puromycin)選擇標記。經轉導之細胞用嘌呤黴素選擇7天且隨後轉移至不含介白素3 (IL3)之培養基中。用補充之EGF維持EGFR WT細胞。藉由西方墨點法確認存活細胞表現EGFR且以池形式維持。IC50資料包括於 表 6及 表 7中。
研究設計 1 細胞接種1.1 將細胞自燒瓶收集至細胞培養基中且對細胞數目進行計數。
1.2 細胞用培養基稀釋至所需密度且將40 μL細胞懸浮液添加至384孔細胞培養盤之各孔中，且接種密度為800 (FQEA、外顯子19del)、600 (WT、NPG、L858R/C797S)或400 (ASV、SVD、L858R)個細胞/孔。
2 化合物製備及處理2.1 將測試化合物在DMSO儲備溶液中溶解至10 mM。將45 μL儲備溶液轉移至384聚丙烯盤(pp盤)中。經由使用TECAN (EVO200)液體處理器將15 µL化合物轉移至30 μL DMSO中來進行3倍、10點稀釋。
2.2 在室溫下在1,000 RPM下旋轉盤1分鐘。
2.3 將120 nL經稀釋之化合物自化合物源盤轉移至細胞盤中。
2.4 在將化合物處理72小時之後，如「偵測」部分中所描述對化合物處理盤進行CTG偵測。
3 偵測3.1 將盤自培育箱移出且在室溫下平衡15分鐘。
3.2 將CellTiter Glo試劑解凍且在實驗之前平衡至室溫。
3.3 將40 μL CellTiter-Glo試劑添加至各孔中(與培養基之比為1:1)。接著將盤在室溫下置放30分鐘，接著用EnVision進行讀取。
4 資料分析4.1 根據下式計算抑制活性： 抑制% = 100 × (LumHC - LumSample)/(LumHC - LumLC) 其中HC係自僅用0.1% DMSO處理之細胞獲得；且LC係僅自培養基獲得。
4.2 2. 藉由使用Xlfit (v5.3.1.3)、方程式201擬合曲線來計算IC 50： Y = 底部值 + (頂部值 - 底部值)/(1 + 10^((LogIC 50- X)×希爾斜率(HillSlope)))
實例 B.針對EGFR磷酸化(pEGFR)之抑制劑活性 藉由用含有反轉錄病毒之載體進行轉導來產生EGFR突變型Ba/F3細胞，該等載體表現EGFR L858R、EGFR外顯子19del、EGFR L858R/C797S、EGFR外顯子20 NPG Ins D770_N771、EGFR外顯子20 ASV Ins V769_D770或EGFR外顯子20 SVD Ins D770_N771及嘌呤黴素選擇標記。經轉導之細胞用嘌呤黴素選擇7天且隨後轉移至不含介白素3 (IL3)之培養基中。藉由西方墨點法確認存活細胞表現EGFR且以池形式維持。CUTO14細胞係自科羅拉多大學(University of Colorado)的Dr. Robert C. Doebele獲得。IC50資料包括於 表 6及 表 7中。
研究設計 1 細胞接種1.1 將細胞自燒瓶收集至細胞培養基中且對細胞數目進行計數。
1.2 細胞用培養基稀釋至所需密度且將40 μL細胞懸浮液添加至384孔細胞培養盤之各孔中，且接種密度為50K個細胞/孔(Ba/F3)或12.5K個細胞/孔(CUTO14)。
2 化合物製備及處理2.1 將測試化合物在DMSO儲備溶液中溶解至10 mM。將45 μL儲備溶液轉移至384聚丙烯盤(pp盤)中。經由使用TECAN (EVO200)液體處理器將15 µL化合物轉移至30 μL DMSO中來進行3倍、10點稀釋。
2.2 在室溫下在1,000 RPM下旋轉盤1分鐘。
2.3 將5 nL經稀釋之化合物自化合物源盤轉移至細胞盤中。
2.4 在將化合物處理2小時之後，如「偵測」部分中所描述藉由AlphaLISA對化合物處理盤進行pEGFR偵測。
3 藉由 pEGFR AlphaLISA ( Perkin - Elmer ) 進行偵測3.1 將盤自培育箱移出且在室溫下平衡10分鐘，且移除培養基。
3.2 添加10 μL裂解緩衝液且在600 rpm下振盪盤1小時。
3.3 在即將使用之前製備接受體混合物，且將5 μL接受體混合物分配至所有孔中。在黑暗中在350 rpm下振盪1小時。
3.4 在使用之前，在低光條件下製備供體混合物。將5 μL供體混合物分配至所有孔中。在振盪器上充分混合、密封及包覆於鋁箔中且在室溫下，在黑暗中培育1.5小時。
3.5 將18.5 μL混合物轉移至OptiPlate 384中且使用Envision進行讀取。
IC50資料包括於 表 6及 表 7中。 表 6 . 針對 EGFR 磷酸化 ( pEGFR ) 之 EGFR 活性及抑制劑活性之 IC50 資料 1
化合物編號 BaF3 ASV IC50 BaF3 SVD IC50 BaF3 NPG IC50 BaF3 FQEA IC50 BaF3 WT IC50 ASV IC50 (pEGFR) SVD IC50 (pEGFR) NPG IC50 (pEGFR) CUTO14 IC50 (pEGFR)
102 ++ ++ ++ ++ + +++ NA NA NA
108 +++ +++ +++ ++ ++ +++ NA +++ NA
109 +++ +++ +++ +++ +++ +++ NA +++ NA
110 +++ +++ +++ +++ ++ +++ NA +++ NA
112 ++ ++ + ++ + +++ NA NA NA
121 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
138 NA NA + NA + NA NA + NA
148 +++ +++ +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++
149 +++ +++ +++ +++ +++ NA NA +++ NA
150 NA NA + NA + NA NA + NA
152 NA NA +++ NA +++ +++ NA +++ NA
154 NA NA + NA +++ + NA ++ NA
156 + + + + + + NA NA NA
157 NA NA + NA ++ NA NA + NA
158 NA NA + NA + NA NA ++ NA
159 NA NA + NA ++ NA NA + NA
160 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
162 +++ ++ ++ NA ++ NA NA NA NA
192 + + NA + + + NA NA NA
193 ++ +++ NA ++ ++ +++ NA NA NA
194 ++ ++ NA ++ ++ +++ NA NA NA
195 ++ ++ ++ ++ ++ +++ NA +++ NA
196 + + NA ++ + ++ NA NA NA
197 + + NA + + + NA NA NA
198 + + NA + + + NA NA NA
199 + + ++ ++ + ++ NA NA NA
200 + + NA + + ++ NA NA NA
201 + + NA + + + NA NA NA
202 ++ ++ ++ ++ ++ +++ NA +++ NA
203 + + NA ++ + + NA NA NA
204 ++ ++ NA ++ ++ ++ NA NA NA
206 NA NA ++ NA ++ ++ NA +++ NA
209 ++ ++ NA + + ++ NA NA NA
218 ++ ++ + ++ + +++ NA NA NA
219 +++ +++ +++ +++ +++ +++ NA NA NA
220 ++ ++ ++ ++ + ++ NA +++ NA
221 ++ ++ ++ ++ + ++ NA +++ NA
225 ++ ++ ++ + + ++ NA NA NA
239 + + NA + + NA NA NA NA
242 + + NA + + ++ NA NA NA
243 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
244 + + NA + + ++ NA NA NA
246 + + NA + + + NA NA NA
252 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
255 ++ ++ NA ++ ++ NA NA NA NA
259 + + NA + + NA NA NA NA
261 + + NA + + ++ NA NA NA
281 ++ ++ +++ ++ + NA NA +++ NA
282 NA NA ++ NA ++ +++ NA +++ NA
283 ++ ++ ++ +++ ++ ++ NA +++ NA
284 + + NA + + + NA NA NA
285 ++ ++ ++ ++ + +++ NA +++ NA
286 + + + + + + NA ++ NA
288 + + NA + + + NA NA NA
289 + + + + + + NA NA NA
290 +++ +++ ++ +++ ++ +++ NA +++ NA
292 ++ ++ ++ ++ + +++ NA NA NA
293 + + NA + + + NA NA NA
295 ++ + + ++ + ++ NA NA NA
297 +++ +++ ++ ++ + +++ NA NA NA
299 ++ ++ ++ ++ + NA NA +++ NA
301 + + NA + + + NA NA NA
302 + + NA + + + NA NA NA
303 + ++ NA + + ++ NA NA NA
304 ++ ++ NA ++ + +++ NA NA NA
305 ++ ++ NA ++ + +++ NA NA NA
306 + + NA ++ + ++ NA NA NA
307 + + NA + + ++ NA NA NA
308 ++ ++ ++ ++ + +++ NA +++ NA
316 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
323 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
379 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
408 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
409 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
410 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
413 +++ +++ NA +++ +++ NA NA NA NA
417 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
418 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
440 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
441 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA +++ NA
442 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA +++ NA
470 +++ +++ NA ++ ++ NA NA NA NA
471 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
472 ++ ++ NA + + NA NA NA NA
473 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
474 + + NA + + NA NA NA NA
475 + + NA + + NA NA NA NA
476 + + NA + + NA NA NA NA
477 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
478 +++ +++ +++ NA +++ NA NA NA NA
479 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
480 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA NA NA
481 +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++
482 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
483 +++ +++ +++ ++ + NA NA NA +++
484 + + NA + + NA NA NA NA
485 + + NA + + NA NA NA NA
486 + + NA + + NA NA NA NA
487 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
488 +++ +++ +++ ++ + NA NA NA NA
489 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
490 + + + NA + NA NA NA NA
491 + + NA + + NA NA NA NA
492 + + NA + + NA NA NA NA
493 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
494 + + NA + + NA NA NA NA
495 +++ +++ NA +++ + NA NA NA NA
496 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
497 ++ ++ +++ NA ++ NA NA NA NA
498 + + ++ NA + NA NA NA NA
499 + + + NA + NA NA NA NA
500 + + + NA + NA NA NA NA
501 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
502 ++ ++ ++ ++ + NA NA +++ NA
503 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
504 +++ +++ NA ++ ++ NA NA NA NA
505 +++ +++ NA ++ + NA NA NA NA
506 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
507 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
508 + ++ NA ++ + NA NA NA NA
509 +++ +++ +++ +++ +++ NA NA NA NA
510 +++ +++ NA ++ + NA NA NA NA
511 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA +++ NA
512 +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++
513 +++ +++ NA +++ +++ NA NA NA NA
514 +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ ++
515 +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++
516 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
517 +++ +++ NA ++ ++ NA NA NA NA
518 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
519 ++ ++ ++ NA + NA NA NA NA
520 ++ ++ NA +++ ++ NA NA NA NA
521 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
522 ++ ++ ++ NA + NA NA NA NA
523 ++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
524 +++ +++ +++ NA ++ +++ +++ +++ +++
525 +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++
526 ++ ++ ++ ++ + NA NA NA NA
527 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA +++
528 ++ ++ +++ NA + NA NA NA NA
529 ++ ++ ++ NA + NA NA NA NA
530 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
531 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA NA +++
532 +++ +++ +++ NA + NA NA +++ NA
537 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
538 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
539 ++ ++ ++ NA + NA NA NA NA
542 + + ++ NA + NA NA NA NA
543 ++ +++ +++ NA + NA NA NA NA
544 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
545 ++ ++ +++ NA + NA NA NA NA
546 + ++ ++ NA + NA NA NA NA
551 +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++
552 +++ +++ +++ NA + NA NA NA +++
553 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
554 +++ +++ +++ NA +++ NA NA NA NA
555 + + + NA + NA NA NA NA
556 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
557 +++ +++ +++ NA +++ NA NA +++ NA
558 +++ +++ +++ NA +++ NA NA NA NA
559 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA NA +++
560 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
561 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
562 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA +++
563 ++ ++ ++ NA + NA NA NA NA
564 ++ ++ ++ NA + NA NA NA NA
565 ++ ++ ++ NA + NA NA NA NA
566 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
567 +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++
568 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA NA +++
569 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA NA +++
570 +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++
571 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA NA +++
572 ++ +++ ++ NA + NA NA NA NA
573 +++ +++ +++ NA ++ NA NA +++ NA
574 +++ +++ +++ NA + NA NA NA NA
575 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
576 +++ +++ +++ NA +++ NA NA +++ NA
577 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
585 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
586 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
587 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
588 +++ +++ +++ NA +++ NA NA NA NA
589 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
590 + + ++ NA + NA NA NA NA
591 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
592 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA +++
593 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA +++
594 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
595 ++ ++ ++ NA ++ NA NA NA NA
603 +++ +++ +++ NA + NA NA NA NA
604 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA NA +++
605 ++ ++ ++ NA + NA NA NA NA
606 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA NA +++
607 + + + NA + NA NA NA NA
608 + + + NA + NA NA NA NA
609 ++ ++ + NA + NA NA NA NA
610 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA +++
611 +++ +++ +++ NA +++ NA NA NA +++
612 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA +++
641 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA +++
642 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
643 +++ +++ +++ NA +++ NA NA NA +++
644 +++ +++ +++ NA +++ NA NA NA +++
645 +++ +++ +++ NA + NA NA NA +++
646 + + + NA + NA NA NA +++
649 ++ ++ ++ NA + NA NA NA ++
650 ++ ++ ++ NA + NA NA NA +++
651 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA +++
652 ++ ++ ++ NA + NA NA NA +++
653 ++ ++ ++ NA + NA NA NA NA
654 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA NA
655 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA +++
656 +++ +++ +++ NA + NA NA NA +++
657 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA +++
658 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA +++
659 +++ +++ +++ NA + NA NA NA NA
675 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
676 NA NA + NA + NA NA NA NA
677 +++ +++ NA +++ +++ NA NA NA NA
678 +++ +++ +++ +++ +++ +++ NA +++ NA
679 +++ +++ +++ +++ +++ NA NA NA NA
680 +++ +++ +++ +++ +++ +++ NA +++ NA
681 +++ +++ +++ +++ +++ NA NA +++ NA
682 NA NA +++ NA +++ NA NA +++ NA
683 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA NA NA
684 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA +++ NA
685 NA NA ++ NA ++ +++ NA +++ NA
686 +++ +++ NA ++ ++ +++ NA NA NA
687 ++ ++ ++ ++ + ++ NA +++ NA
688 + + + + + + NA NA NA
689 + + + ++ NA ++ NA NA NA
690 NA NA ++ NA +++ +++ NA +++ NA
691 ++ ++ ++ ++ ++ +++ NA +++ NA
692 ++ ++ ++ ++ ++ ++ NA +++ NA
693 + + NA + + + NA NA NA
694 +++ +++ +++ +++ +++ +++ NA NA NA
695 +++ +++ NA +++ +++ +++ NA NA NA
696 +++ +++ +++ +++ +++ +++ NA NA NA
697 +++ +++ +++ +++ +++ +++ NA NA NA
698 ++ + ++ ++ + ++ NA NA NA
699 + + NA + + ++ NA NA NA
700 + + NA + + ++ NA NA NA
701 + + + + + ++ NA NA NA
702 ++ ++ ++ ++ + ++ NA NA NA
703 + + NA + + ++ NA NA NA
704 + + NA + + + NA NA NA
705 + + NA + + + NA NA NA
706 +++ +++ +++ ++ ++ +++ NA NA NA
707 + + + + + + NA NA NA
708 + + NA + + NA NA NA NA
709 +++ +++ NA ++ ++ NA NA NA NA
710 ++ ++ ++ ++ + +++ NA NA NA
711 + + NA + + ++ NA NA NA
712 + + NA + + ++ NA NA NA
713 ++ ++ ++ + + NA NA NA NA
714 ++ ++ +++ ++ + NA NA NA NA
715 ++ ++ NA ++ + +++ NA NA NA
716 ++ ++ ++ ++ + NA NA NA NA
717 ++ ++ NA ++ ++ +++ NA NA NA
718 + + NA ++ + ++ NA NA NA
719 ++ + ++ + + NA NA NA NA
720 + + NA + + NA NA NA NA
721 + + + + + ++ NA NA NA
722 + + + + + ++ NA NA NA
723 ++ + NA + + NA NA NA NA
724 ++ ++ NA + + NA NA NA NA
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728 + + NA + + + NA NA NA
729 ++ +++ NA ++ ++ NA NA NA NA
730 +++ +++ +++ +++ +++ NA NA +++ NA
731 +++ +++ +++ NA +++ NA NA +++ NA
732 +++ +++ +++ +++ +++ NA NA NA NA
733 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
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743 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA NA NA
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747 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
748 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
749 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA NA NA
750 +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++
751 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
752 +++ +++ NA +++ +++ NA NA NA NA
753 +++ +++ +++ +++ +++ NA NA NA NA
754 +++ +++ +++ +++ +++ NA NA NA NA
755 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
756 +++ ++ NA ++ ++ NA NA NA NA
757 +++ +++ ++ +++ ++ NA NA +++ NA
758 ++ ++ ++ ++ ++ NA NA NA NA
759 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
760 +++ +++ NA +++ +++ NA NA NA NA
761 +++ +++ +++ +++ +++ NA NA NA NA
762 +++ +++ NA +++ +++ NA NA NA NA
763 +++ +++ ++ ++ ++ NA NA NA NA
764 +++ +++ NA +++ +++ NA NA NA NA
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770 +++ +++ NA +++ +++ NA NA NA NA
771 +++ +++ NA +++ +++ NA NA NA NA
772 + + NA + + NA NA NA NA
773 + + NA + + NA NA NA NA
774 +++ +++ NA +++ +++ NA NA NA NA
775 +++ +++ NA +++ +++ NA NA NA NA
776 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
777 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
778 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
779 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA NA NA
780 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA NA NA
781 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
782 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
783 +++ +++ NA ++ + NA NA NA NA
784 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
785 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
786 +++ +++ NA ++ ++ NA NA NA NA
787 +++ +++ +++ +++ +++ NA NA NA NA
788 +++ +++ +++ +++ +++ NA NA NA NA
789 + + NA + + NA NA NA NA
790 +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA +++
791 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
792 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
793 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
794 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
795 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
796 + + NA + + NA NA NA NA
797 + + NA + + NA NA NA NA
798 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
799 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
800 +++ +++ NA ++ ++ NA NA NA NA
801 ++ + NA + + NA NA NA NA
802 + + NA + + NA NA NA NA
803 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
804 ++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
805 ++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
806 + + NA ++ + NA NA NA NA
807 +++ +++ NA +++ +++ NA NA NA NA
808 +++ +++ NA +++ +++ NA NA +++ NA
809 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
810 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
811 + + NA + + NA NA NA NA
812 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
813 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
814 +++ +++ NA +++ +++ NA NA NA NA
815 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
816 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
817 +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++
818 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
819 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
820 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
821 +++ +++ +++ +++ ++ NA NA NA NA
822 ++ +++ NA ++ + NA NA NA NA
823 +++ +++ NA +++ +++ NA NA NA NA
824 ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
825 ++ +++ NA ++ + NA NA NA NA
826 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
827 +++ +++ +++ +++ +++ NA NA NA NA
828 + + NA + + NA NA NA NA
829 + + NA + + NA NA NA NA
830 +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
831 +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++
186a +++ +++ NA +++ ++ +++ NA NA NA
186b +++ +++ NA ++ ++ +++ NA NA NA
187a ++ ++ NA ++ + +++ NA NA NA
187b +++ +++ NA ++ ++ +++ NA NA NA
189a +++ +++ +++ +++ ++ NA NA NA NA
189b +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
310a +++ +++ +++ +++ +++ NA NA NA NA
310b +++ +++ NA +++ +++ NA NA NA NA
421a ++ ++ ++ ++ + NA NA NA NA
421b +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++
422a +++ +++ +++ ++ ++ NA NA +++ NA
422b ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
422c ++ ++ ++ ++ + NA NA NA NA
422d +++ +++ +++ ++ ++ NA NA NA NA
445a +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++
445b ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
447a +++ +++ NA +++ ++ NA NA NA NA
447b ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
453a ++ ++ ++ NA + NA NA NA +++
453b +++ +++ +++ NA ++ NA NA NA +++
463a ++ +++ NA ++ + NA NA NA NA
463b +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++
468a + + ++ + + NA NA NA NA
468b ++ ++ NA ++ + NA NA NA NA
469a + + + + + NA NA NA NA
469b + + + + + NA NA NA NA
1「+++」指示IC50＜100 nM； 「++」指示100 nM≤IC50＜1000 nM； 「+」指示IC50≥1000 nM； 「NA」指示未獲得此化合物之IC50資料。 表 7 . 針對 EGFR 磷酸化 ( pEGFR ) 之 EGFR 活性及抑制劑活性之 IC50 資料 1 - 續
化合物編號 BaF3 L858R IC50 BaF3 Del19 IC50 BaF3 L858R/C797S IC50 L858R IC50 (pEGFR) Del19 IC50 (pEGFR) L858R/C797S IC50 (pEGFR)
290 +++ +++ NA NA NA NA
409 +++ +++ +++ +++ +++ +++
480 +++ +++ +++ +++ +++ +++
481 +++ +++ +++ +++ +++ +++
482 +++ +++ +++ +++ +++ +++
483 +++ +++ NA NA NA NA
515 +++ +++ NA NA NA NA
519 +++ +++ +++ +++ +++ +++
525 +++ +++ +++ +++ +++ +++
527 +++ +++ +++ +++ +++ +++
530 +++ +++ +++ +++ +++ +++
531 +++ +++ NA NA NA NA
551 +++ +++ +++ +++ +++ +++
553 +++ +++ NA NA NA NA
559 +++ +++ NA NA NA NA
566 +++ +++ +++ +++ +++ +++
567 +++ +++ NA NA NA NA
568 +++ +++ +++ +++ +++ +++
569 +++ +++ +++ +++ +++ +++
570 +++ +++ +++ +++ +++ +++
571 +++ +++ NA NA NA NA
572 +++ +++ +++ +++ +++ +++
573 +++ +++ NA NA NA NA
575 +++ +++ +++ +++ +++ +++
604 +++ +++ +++ +++ +++ +++
606 +++ +++ +++ +++ +++ +++
611 +++ +++ NA NA NA NA
651 NA NA +++ NA NA +++
655 +++ +++ NA NA NA NA
656 +++ +++ NA NA NA NA
657 +++ +++ +++ NA NA +++
658 +++ +++ +++ NA NA +++
679 +++ +++ NA NA NA NA
733 +++ +++ +++ +++ +++ +++
747 +++ +++ +++ +++ +++ +++
749 +++ +++ +++ +++ +++ +++
750 +++ +++ +++ +++ +++ +++
754 +++ +++ NA NA NA NA
766 +++ +++ NA NA NA NA
778 +++ +++ +++ +++ +++ +++
779 +++ +++ NA NA NA NA
780 +++ +++ NA NA NA NA
787 +++ +++ +++ +++ +++ +++
788 +++ +++ +++ +++ +++ +++
794 +++ +++ +++ +++ +++ +++
809 +++ +++ +++ +++ +++ +++
810 +++ +++ NA NA NA NA
817 +++ +++ +++ +++ +++ +++
819 +++ +++ +++ +++ +++ +++
820 +++ +++ +++ +++ +++ +++
821 +++ +++ +++ +++ +++ +++
822 +++ +++ +++ +++ +++ +++
823 +++ +++ NA NA NA NA
827 +++ +++ +++ +++ +++ +++
189a +++ +++ NA NA NA NA
310a +++ +++ NA NA NA NA
421b +++ +++ +++ +++ +++ +++
422a +++ +++ NA NA NA NA
445a +++ +++ +++ +++ +++ +++
445b +++ +++ +++ +++ +++ +++
447a +++ +++ +++ +++ +++ +++
453a +++ +++ NA NA NA NA
453b +++ +++ +++ NA NA +++
463b +++ +++ +++ +++ +++ +++
1「+++」指示IC50＜100 nM； 「++」指示100 nM≤IC50＜1000 nM； 「+」指示IC50≥1000 nM； 「NA」指示未獲得此化合物之IC50資料。 

          <![CDATA[<110>  美商史考皮恩治療有限公司(Scorpion Therapeutics, Inc.)]]>
          <![CDATA[<120>  治療癌症之方法]]>
          <![CDATA[<130>  50006-0060WO1]]>
          <![CDATA[<140>  TW 110137651 ]]>
          <![CDATA[<141>  2021-10-08]]>
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          <![CDATA[<151>  2021-02-19]]>
          <![CDATA[<160>  2     ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  1210]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
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          <![CDATA[<223>  成熟人類EGFR]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Val Cys Gln 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Asn Lys Leu Thr Gln Leu Gly Thr Phe Glu Asp His Phe 
                  35                  40                  45              
          Leu Ser Leu Gln Arg Met Phe Asn Asn Cys Glu Val Val Leu Gly Asn 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Ile Thr Tyr Val Gln Arg Asn Tyr Asp Leu Ser Phe Leu Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Ile Gln Glu Val Ala Gly Tyr Val Leu Ile Ala Leu Asn Thr Val 
                          85                  90                  95      
          Glu Arg Ile Pro Leu Glu Asn Leu Gln Ile Ile Arg Gly Asn Met Tyr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Glu Asn Ser Tyr Ala Leu Ala Val Leu Ser Asn Tyr Asp Ala Asn 
                  115                 120                 125             
          Lys Thr Gly Leu Lys Glu Leu Pro Met Arg Asn Leu Gln Glu Ile Leu 
              130                 135                 140                 
          His Gly Ala Val Arg Phe Ser Asn Asn Pro Ala Leu Cys Asn Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Ile Gln Trp Arg Asp Ile Val Ser Ser Asp Phe Leu Ser Asn Met 
                          165                 170                 175     
          Ser Met Asp Phe Gln Asn His Leu Gly Ser Cys Gln Lys Cys Asp Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Cys Pro Asn Gly Ser Cys Trp Gly Ala Gly Glu Glu Asn Cys Gln 
                  195                 200                 205             
          Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg 
              210                 215                 220                 
          Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly 
                  275                 280                 285             
          Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His 
              290                 295                 300                 
          Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val 
                          325                 330                 335     
          Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn 
                      340                 345                 350         
          Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp 
                  355                 360                 365             
          Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr 
              370                 375                 380                 
          Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp 
                          405                 410                 415     
          Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln 
                      420                 425                 430         
          His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser 
              450                 455                 460                 
          Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu 
                          485                 490                 495     
          Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro 
                      500                 505                 510         
          Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn 
                  515                 520                 525             
          Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly 
              530                 535                 540                 
          Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro 
                          565                 570                 575     
          Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val 
                      580                 585                 590         
          Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp 
                  595                 600                 605             
          Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys 
              610                 615                 620                 
          Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu 
                          645                 650                 655     
          Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met Arg Arg Arg His 
                      660                 665                 670         
          Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg Glu Leu 
                  675                 680                 685             
          Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala Leu Leu 
              690                 695                 700                 
          Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu Gly Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu Gly Glu 
                          725                 730                 735     
          Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala Thr Ser 
                      740                 745                 750         
          Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser 
                  755                 760                 765             
          Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser 
              770                 775                 780                 
          Thr Val Gln Leu Ile Thr Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu Asp 
          785                 790                 795                 800 
          Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn 
                          805                 810                 815     
          Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg 
                      820                 825                 830         
          Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro 
                  835                 840                 845             
          Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala 
              850                 855                 860                 
          Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp 
          865                 870                 875                 880 
          Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp 
                          885                 890                 895     
          Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser 
                      900                 905                 910         
          Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu 
                  915                 920                 925             
          Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr 
              930                 935                 940                 
          Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys 
          945                 950                 955                 960 
          Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln 
                          965                 970                 975     
          Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro 
                      980                 985                 990         
          Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala  Leu Met Asp Glu Glu  Asp Met Asp 
                  995                 1000                 1005             
          Asp Val  Val Asp Ala Asp Glu  Tyr Leu Ile Pro Gln  Gln Gly Phe 
              1010                 1015                 1020             
          Phe Ser  Ser Pro Ser Thr Ser  Arg Thr Pro Leu Leu  Ser Ser Leu 
              1025                 1030                 1035             
          Ser Ala  Thr Ser Asn Asn Ser  Thr Val Ala Cys Ile  Asp Arg Asn 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Leu  Gln Ser Cys Pro Ile  Lys Glu Asp Ser Phe  Leu Gln Arg 
              1055                 1060                 1065             
          Tyr Ser  Ser Asp Pro Thr Gly  Ala Leu Thr Glu Asp  Ser Ile Asp 
              1070                 1075                 1080             
          Asp Thr  Phe Leu Pro Val Pro  Glu Tyr Ile Asn Gln  Ser Val Pro 
              1085                 1090                 1095             
          Lys Arg  Pro Ala Gly Ser Val  Gln Asn Pro Val Tyr  His Asn Gln 
              1100                 1105                 1110             
          Pro Leu  Asn Pro Ala Pro Ser  Arg Asp Pro His Tyr  Gln Asp Pro 
              1115                 1120                 1125             
          His Ser  Thr Ala Val Gly Asn  Pro Glu Tyr Leu Asn  Thr Val Gln 
              1130                 1135                 1140             
          Pro Thr  Cys Val Asn Ser Thr  Phe Asp Ser Pro Ala  His Trp Ala 
              1145                 1150                 1155             
          Gln Lys  Gly Ser His Gln Ile  Ser Leu Asp Asn Pro  Asp Tyr Gln 
              1160                 1165                 1170             
          Gln Asp  Phe Phe Pro Lys Glu  Ala Lys Pro Asn Gly  Ile Phe Lys 
              1175                 1180                 1185             
          Gly Ser  Thr Ala Glu Asn Ala  Glu Tyr Leu Arg Val  Ala Pro Gln 
              1190                 1195                 1200             
          Ser Ser  Glu Phe Ile Gly Ala  
              1205                 1210 
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  1255]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  成熟人類HER2]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Met Glu Leu Ala Ala Leu Cys Arg Trp Gly Leu Leu Leu Ala Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Gly Ala Ala Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys 
                      20                  25                  30          
          Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His 
                  35                  40                  45              
          Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr 
              50                  55                  60                  
          Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr 
                      100                 105                 110         
          Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro 
                  115                 120                 125             
          Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn 
                          165                 170                 175     
          Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys 
                      180                 185                 190         
          His Pro Cys Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys 
              210                 215                 220                 
          Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu 
                          245                 250                 255     
          His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val 
                      260                 265                 270         
          Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg 
                  275                 280                 285             
          Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu 
              290                 295                 300                 
          Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys 
                  355                 360                 365             
          Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp 
              370                 375                 380                 
          Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro 
                          405                 410                 415     
          Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu 
                  435                 440                 445             
          Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Leu Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr 
                          485                 490                 495     
          Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His 
                      500                 505                 510         
          Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys 
                  515                 520                 525             
          Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys 
              530                 535                 540                 
          Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys 
                          565                 570                 575     
          Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp 
                      580                 585                 590         
          Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu 
                  595                 600                 605             
          Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln 
              610                 615                 620                 
          Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr Ser Ile Ile Ser 
                          645                 650                 655     
          Ala Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe Gly 
                      660                 665                 670         
          Ile Leu Ile Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met Arg 
                  675                 680                 685             
          Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly 
              690                 695                 700                 
          Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys 
                          725                 730                 735     
          Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile 
                      740                 745                 750         
          Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu 
                  755                 760                 765             
          Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg 
              770                 775                 780                 
          Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu 
          785                 790                 795                 800 
          Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg 
                          805                 810                 815     
          Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala Lys Gly 
                      820                 825                 830         
          Met Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala 
                  835                 840                 845             
          Arg Asn Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe 
              850                 855                 860                 
          Gly Leu Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu Arg 
                          885                 890                 895     
          Arg Arg Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val 
                      900                 905                 910         
          Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala 
                  915                 920                 925             
          Arg Glu Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro 
              930                 935                 940                 
          Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met 
          945                 950                 955                 960 
          Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu Phe 
                          965                 970                 975     
          Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn Glu 
                      980                 985                 990         
          Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu  Asp Ser Thr Phe Tyr  Arg Ser Leu 
                  995                 1000                 1005             
          Leu Glu  Asp Asp Asp Met Gly  Asp Leu Val Asp Ala  Glu Glu Tyr 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Pro Gln Gln Gly Phe  Phe Cys Pro Asp Pro  Ala Pro Gly 
              1025                 1030                 1035             
          Ala Gly  Gly Met Val His His  Arg His Arg Ser Ser  Ser Thr Arg 
              1040                 1045                 1050             
          Ser Gly  Gly Gly Asp Leu Thr  Leu Gly Leu Glu Pro  Ser Glu Glu 
              1055                 1060                 1065             
          Glu Ala  Pro Arg Ser Pro Leu  Ala Pro Ser Glu Gly  Ala Gly Ser 
              1070                 1075                 1080             
          Asp Val  Phe Asp Gly Asp Leu  Gly Met Gly Ala Ala  Lys Gly Leu 
              1085                 1090                 1095             
          Gln Ser  Leu Pro Thr His Asp  Pro Ser Pro Leu Gln  Arg Tyr Ser 
              1100                 1105                 1110             
          Glu Asp  Pro Thr Val Pro Leu  Pro Ser Glu Thr Asp  Gly Tyr Val 
              1115                 1120                 1125             
          Ala Pro  Leu Thr Cys Ser Pro  Gln Pro Glu Tyr Val  Asn Gln Pro 
              1130                 1135                 1140             
          Asp Val  Arg Pro Gln Pro Pro  Ser Pro Arg Glu Gly  Pro Leu Pro 
              1145                 1150                 1155             
          Ala Ala  Arg Pro Ala Gly Ala  Thr Leu Glu Arg Pro  Lys Thr Leu 
              1160                 1165                 1170             
          Ser Pro  Gly Lys Asn Gly Val  Val Lys Asp Val Phe  Ala Phe Gly 
              1175                 1180                 1185             
          Gly Ala  Val Glu Asn Pro Glu  Tyr Leu Thr Pro Gln  Gly Gly Ala 
              1190                 1195                 1200             
          Ala Pro  Gln Pro His Pro Pro  Pro Ala Phe Ser Pro  Ala Phe Asp 
              1205                 1210                 1215             
          Asn Leu  Tyr Tyr Trp Asp Gln  Asp Pro Pro Glu Arg  Gly Ala Pro 
              1220                 1225                 1230             
          Pro Ser  Thr Phe Lys Gly Thr  Pro Thr Ala Glu Asn  Pro Glu Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Leu Gly  Leu Asp Val Pro Val  
              1250                 1255
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 110137651-A0101-11-0002-1

Claims (521)

  1. 一種式 ( I )之化合物：
    Figure 03_image001
    式 (I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image2870
    ，其中： 各 X b 獨立地為 X 1 、 R c 或H；及 各 X a 係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 10烷基；C 2-6烯基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-S(O)(=NH)(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-C 1-4硫烷氧基；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R'R''；及-SF 5； 2-吡啶基或3-吡啶基，各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； 2-吡啶酮基或4-吡啶酮基，各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代，其中環氮原子視情況經 R d 取代； 包括6個環原子之雜芳基，其中2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； 包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； 包括7-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基(oxo)及 R c 組成之群之取代基取代； C 3 - 10環烷基或C 3 - 10環烯基，各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； 包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 C 6 - 10芳基，其視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R c 取代； X 1 為- (X 2) m-L 1-R 5 ，其中 m為0或1； X 2 係選自由以下組成之群： -O-、-N( R N )-或-S(O) 0-2；
    Figure 03_image2872
    ； 視情況經1-3個 R a 取代之-C 2 - 6伸烯基； -C(=O)O-*、-C(=O)N( R N )-*或-S(O) 1-2N( R N )-*； -OC(=O)-*、-N( R N )C(=O)-*或-N( R N )S(O) 1-2-*；及 -OC(=O)N( R N )-*、-N( R N )C(=O)O-*、-N( R N )C(=O)N( R N )-*或-N( R N )S(O) 1-2N( R N )-*， 其中星號表示與 L 1 之連接點； L 1 係選自由以下組成之群：一鍵及視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 10伸烷基； R 5 係選自由以下組成之群： H； 鹵基； -OH； -N R eR f ； -C 1 - 6烷氧基或-S(O) 0 - 2(C 1 - 6烷基)，各自視情況經1-6個 R a 取代； - R g ； - L 5 - R g ； -R g2 - R W 或- R g2 - R Y ；及 - L 5 - R g2-R W 或- L 5 - R g2-R Y ； 限制條件為： 當 L 1 為一鍵時，則 R 5 係選自由以下組成之群：H、- R g 、 - R g2 - R W 及- R g2 - R Y ；及 X 1 不為H、-OH或NH 2； L 5 係選自由以下組成之群：-O-、-S(O) 0-2、-NH-及-N( R d )-； R W 為- L W-W ， 其中 L W 為C(=O)、S(O) 1-2、OC(=O)*、NHC(=O)*、N R d C(=O) *、NHS(O) 1-2*或N R d S(O) 1-2*，其中星號表示與 W之連接點，及 W係選自由以下組成之群： C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基或C 3 - 10重烯基(allenyl)，各自視情況經1-3個 R a 取代且進一步視情況經 R g 取代，其中 W經由 sp 2 或 sp混成碳原子連接至 L W ，藉此產生α,β-不飽和系統；及 視情況經1-2個 R c 取代之雙環[ x. y.0]環烷基，其中 x為1或2；且 y為1至6之整數； R Y 係選自由以下組成之群：- R g 及- (L g) g- R g ； R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 各獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C(O)OH或-C(O)NH 2；-CN；- R b ； -L b-R b ；-N R eR f ；- R g ；- (L g) g- R g ；- (L g) g - R W ；- (L g) g -R g2 - R W ；及-C 1-6烷氧基或-C 1-6硫烷氧基，各自視情況經1-6個 R a 取代；限制條件為 R 1c 不為鹵基、-CN或-C(O)OH；或 變數 R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 中之兩者與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有3-12個環原子之稠合飽和或不飽和環； 其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子(當-N( R 1c )-形成稠合飽和或不飽和環之一部分時，排除-N( R 1c )-)，其中各獨立選擇之雜原子係選自由N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群；及 其中具有3-12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1-4個獨立地選自由側氧基、 R c 及 R W 組成之群之取代基取代；或 R 2a 及 R 2b 中之一者與 R 3a 及 R 3b 中之一者組合形成雙鍵在各自所連接之 環 B原子之間； 環 A為 R g ； R 4 及 R 7 獨立地為H或 R d ； R a 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：-OH；鹵基；-N R eR f ；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；及氰基； R b 在每次出現時獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基或C 2 - 6炔基，各自視情況經1-6個 R a 取代； L b 在每次出現時獨立地為C(=O)；C(=O)O；S(O) 1-2；C(=O)NH*；C(=O)N R d *；S(O) 1-2NH*；或S(O) 1-2N( R d )*，其中星號表示與 R b 之連接點； R c 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 10烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；視情況經C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基取代之C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-S(O)(=NH)(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-C 1-4硫烷氧基；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R'R''；及-SF 5； R d 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-3個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R e 及 R f 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H；視情況經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C 1 - 6烷基：N R'R''、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及鹵基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R g 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群： C 3 - 10環烷基或C 3 - 10環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； 包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代； 包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代；及 視情況經1-4個 R c 取代之C 6 - 10芳基； L g 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-N R d 、-S(O) 0 - 2、C(O)及視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 3伸烷基； 各 g獨立地為1、2或3； 各 R g2 為二價 R g 基團； R '及 R ''在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C 1 - 4烷基；及 R N 在每次出現時獨立地為H、C 1 - 3烷基或C 3 - 6環烷基， 限制條件為以下中之一或多者適用： 當 R 2a 及 R 2b 為H或甲基； R 3a 及 R 3b 為H； 環 C為
    Figure 03_image2874
    ；且 X b 為H、甲基、NH 2、NHC(=O)Me、NHC(=O)iPr、NHC(=O)NHEt、
    Figure 03_image2876
    時，則 環 A不為未經取代之苯基； 當 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 各自為H； 環 C為
    Figure 03_image2878
    ；且 X a 為甲基或F時，則 環 A不為未經取代之苯基； 當 R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 各自為H； 環 C為
    Figure 03_image2880
    時，則 環 A不為4-氟苯基；及 該化合物不為：
    Figure 03_image2882
    Figure 03_image2884
    。
  2. 如請求項1之化合物，其中 環 C為包括6個環原子之雜芳基，其中2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中 環 C為包括6個環原子之雜芳基，其中2-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-3個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 環 C為視情況經1-3個 R cA 取代之嘧啶基，諸如經1-2個 R cA 取代之嘧啶基，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2886
    ，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c ；且 n為0、1或2。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2888
    ，諸如
    Figure 03_image2890
    。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2892
    ，諸如
    Figure 03_image2894
    。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2896
    ，其中 R cA 為視情況經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基，諸如， R c 為
    Figure 03_image2898
    。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2900
    。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 環 C為視情況經1-2個 R cA 取代之三𠯤基，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c ，諸如其中 環 C為
    Figure 03_image2902
    ，諸如
    Figure 03_image2904
    。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中 環 C為包括6個環原子之雜芳基，其中2-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群 ，且其中該雜芳基經 X 1 取代且進一步視情況經1-2個 R cA 取代 ，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  12. 如請求項1至2或11中任一項之化合物，其中 環 C經 X 1 取代且進一步視情況經1-2個 R cA 取代之嘧啶基，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  13. 如請求項1至2或11至12中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2906
    ，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c ；且 n為0、1或2。
  14. 如請求項1至2或11至13中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2908
    。
  15. 如請求項1至2或11至12中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2910
    ，其中 n為0、1或2；且各 R cA 為獨立選擇之 R c ，諸如其中 環 C為
    Figure 03_image2912
    。
  16. 如請求項1之化合物，其中 環 C為包括7-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  17. 如請求項1或16之化合物，其中 環 C為包括9-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  18. 如請求項1或16至17中任一項之化合物，其中環 C為包括9-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  19. 如請求項17或18之化合物，其中 環 C經由6員環連接至
    Figure 03_image2914
    。
  20. 如請求項1或16至19中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2916
    ； 環 D為包括5-6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代； n為0、1或2；且各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  21. 如請求項20之化合物，其中 環 D為包括6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  22. 如請求項1或16至21中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image2918
    Figure 03_image2920
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  23. 如請求項1或16至21中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image2922
    Figure 03_image2924
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  24. 如請求項1、16至21或請求項23中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2926
    ，其中 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  25. 如請求項1、16至21或請求項23中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2928
    ，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  26. 如請求項1、16至21或請求項23中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image2930
    Figure 03_image2932
    ，其中： R cA 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；N R eR f ；C 1 - 4烷氧基；C 1 - 4鹵烷氧基；C 1 - 3烷基；經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基；經C 1 - 4烷氧基取代之C 1 - 3烷基；及經C 1 - 4烷氧基取代之C 1 - 4烷氧基； 諸如其中 R cA 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1 - 4烷氧基；C 1 - 4鹵烷氧基；C 1 - 3烷基；及經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。
  27. 如請求項20之化合物，其中 環 D為包括5個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  28. 如請求項1、16至20或27中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image2934
    (例如
    Figure 03_image2936
    )、
    Figure 03_image2938
    (例如
    Figure 03_image2940
    )、
    Figure 03_image2942
    Figure 03_image2944
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  29. 如請求項1或16至19中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2946
    ； 環 D為包括5-6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代； n2為0或1；且各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  30. 如請求項29之化合物，其中 環 D為包括6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  31. 如請求項1、16至19或29至30中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image2948
    (例如
    Figure 03_image2950
    )、
    Figure 03_image2952
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  32. 如請求項29之化合物，其中 環 D為包括5個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  33. 如請求項1、16至19、29或32中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image2954
    Figure 03_image2956
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  34. 如請求項1或16至19中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image2958
    Figure 03_image2960
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  35. 如請求項17或18之化合物，其中 環 C經由5員環連接至
    Figure 03_image2962
    。
  36. 如請求項1、16至18或35中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image2964
    Figure 03_image2966
    Figure 03_image2968
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  37. 如請求項1或16至17中任一項之化合物，其中 環 C為包括9-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  38. 如請求項1、16至17、19或37中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2970
    ； 環 D為包括5-6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代； n為0、1或2；且各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  39. 如請求項38之化合物，其中 環 D為包括6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  40. 如請求項1、16至17、19或37至39中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image2972
    Figure 03_image2974
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  41. 如請求項1、17或37中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image2976
    Figure 03_image2978
    ，各自進一步視情況經1-2個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  42. 如請求項1、17、37或41中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2980
    。
  43. 如請求項1、17、37或41中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2982
    。
  44. 如請求項1、17、37或41中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2984
    ，其中 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  45. 如請求項38之化合物，其中 環 D為包括5個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  46. 如請求項1、16至17、19、37至38或45中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image2986
    Figure 03_image2988
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  47. 如請求項1、16至17、19或37中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image2990
    ； 環 D為包括5-6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代； n2為0或1；且各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  48. 如請求項47之化合物，其中 環 D為包括6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  49. 如請求項1、16至17、19或47至48中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image2992
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  50. 如請求項47之化合物，其中 環 D為包括5個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  51. 如請求項1之化合物，其中 環 C為包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  52. 如請求項1或51之化合物，其中環 C為包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  53. 如請求項1或51至52中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、㗁二唑基及噻二唑基，各自視情況經1-2個 R cA 取代，其中環氮原子視情況經 R d 取代，且各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  54. 如請求項1或51至53中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image2994
    Figure 03_image2996
    (例如
    Figure 03_image2998
    )、
    Figure 03_image3000
    。
  55. 如請求項1或51之化合物，其中 環 C為包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基經 X 1 取代且進一步視情況經1-2個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  56. 如請求項1、51或55中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、㗁二唑基及噻二唑基，各自經 X 1 取代且進一步視情況經1-2個 R cA 取代，其中環氮原子視情況經 R d 取代，且各 R cA 為獨立選擇之 R c ，諸如其中 環 C為
    Figure 03_image3002
    。
  57. 如請求項1之化合物，其中 環 C為2-吡啶酮基或4-吡啶酮基，各自視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R cA 取代，其中環氮原子視情況經 R d 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  58. 如請求項1或57之化合物，其中 環 C為2-吡啶酮基，其視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R cA 取代，其中環氮原子視情況經 R d 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  59. 如請求項1或57至58中任一項之化合物，其中 環 C為視情況經1-4個 R cA 取代之2-吡啶酮基，其中環氮原子視情況經 R d 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c ，諸如其中 環 C為
    Figure 03_image3004
    。
  60. 如請求項1之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image3006
    。
  61. 如請求項1或60之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image3008
    。
  62. 如請求項1或60之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image3010
    ，諸如
    Figure 03_image3012
    。
  63. 如請求項1或60之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image3014
    ，其中 R cA 為獨立選擇之 R c ，諸如其中 環 C為
    Figure 03_image3016
    。
  64. 如請求項1或63中任一項之化合物，其中各 X a 係選自由以下組成之群：H；鹵基；及視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 6烷基。
  65. 如請求項1或63至64中任一項之化合物，其中 X a 在1-2次，諸如1次出現時獨立地為除H以外之取代基。
  66. 如請求項1或63至64中任一項之化合物，其中 X a 在一次出現時為鹵基，諸如-F或-Cl。
  67. 如請求項1或63至66中任一項之化合物，其中 X a 在一次出現時為-F。
  68. 如請求項1或63至65中任一項之化合物，其中 X a 在一次出現時為視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 3烷基。
  69. 如請求項1或63至65或68中任一項之化合物，其中 X a 在一次出現時為經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基，諸如-CF 3或-CHF 2。
  70. 如請求項1或63至64中任一項之化合物，其中各 X a 為-H。
  71. 如請求項1或60至61中任一項之化合物，其中 環 C為
    Figure 03_image3018
    ；其中 X a 係選自由以下組成之群：-F；-Cl；-H；及視情況經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。
  72. 如請求項71之化合物，其中 X a 為-F。
  73. 如請求項71之化合物，其中 X a 為-Cl。
  74. 如請求項71之化合物，其中 X a 為-H。
  75. 如請求項71之化合物，其中 X a 為經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基，諸如-CF 3或-CHF 2。
  76. 如請求項1之化合物，其中 環 C為視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個 R cA 取代之C 6 - 10芳基，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  77. 如請求項1或76之化合物，其中 環 C為視情況經1-4個 R cA 取代之苯基，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c ，諸如其中 環 C為
    Figure 03_image3020
    ，諸如
    Figure 03_image3022
    。
  78. 如請求項1之化合物，其中 環 C為包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R cA 組成之群之取代基取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  79. 如請求項1或78之化合物，其中 環 C為包括4-8個，諸如5-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基視情況經 X 1 取代且進一步視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R cA 組成之群之取代基取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c ，諸如其中 環 C為
    Figure 03_image3024
    。
  80. 如請求項1至79中任一項之化合物，其中 m為1。
  81. 如請求項1至80中任一項之化合物，其中 X 2 係選自由以下組成之群：-O-、-N( R N )-及-S(O) 0-2。
  82. 如請求項1至81中任一項之化合物，其中 X 2 為-N( R N )-。
  83. 如請求項1至82中任一項之化合物，其中 X 2 為-N(H)-。
  84. 如請求項1至81中任一項之化合物，其中 X 2 為-O-。
  85. 如請求項1至80中任一項之化合物，其中 X 2 係選自由以下組成之群：-OC(=O)-*、-N( R N )C(=O)-*及-N( R N )S(O) 1-2-*。
  86. 如請求項1至80或85中任一項之化合物，其中 X 2 為-N( R N )C(=O)-*。
  87. 如請求項1至80或85至86中任一項之化合物，其中 X 2 為-N(H)C(=O)-*。
  88. 如請求項1至80或85中任一項之化合物，其中 X 2 為-N( R N )S(O) 2-*，諸如-NHS(O) 2-。
  89. 如請求項1至57中任一項之化合物，其中 X 2 係選自由以下組成之群：-OC(=O)N( R N )-*、-N( R N )C(=O)O-*、-N( R N )C(=O)N( R N )-*及-N( R N )S(O) 1-2N( R N )-*。
  90. 如請求項1至80或89中任一項之化合物，其中 X 2 為-N( R N )C(=O)O-*，諸如-N(H)C(=O)O-*。
  91. 如請求項1至80或89中任一項之化合物，其中 X 2 為-N( R N )C(=O)N( R N )-*，諸如-N(H)C(=O)N(H)-*。
  92. 如請求項1至80或89中任一項之化合物，其中 X 2 為-C(=O)O-*、-C(=O)N( R N )-*或-S(O) 1-2N( R N )-*。
  93. 如請求項1至80或92中任一項之化合物，其中 X 2 為-C(=O)N( R N )-*，諸如-C(=O)N(H)-*。
  94. 如請求項1至80中任一項之化合物，其中 X 2 為
    Figure 03_image3026
    。
  95. 如請求項1至80中任一項之化合物，其中 X 2 為視情況經1-3個 R a 取代之C 2 - 6伸烯基。
  96. 如請求項1至80或95中任一項之化合物，其中 X 2 為
    Figure 03_image3028
    。
  97. 如請求項1至79中任一項之化合物，其中 m為0。
  98. 如請求項1至97中任一項之化合物，其中 L 1 為一鍵。
  99. 如請求項1至97中任一項之化合物，其中 L 1 為視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 10伸烷基。
  100. 如請求項1至97或99中任一項之化合物，其中 L 1 為視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 3伸烷基，諸如其中 L 1 為未經取代之C 1 - 3伸烷基。
  101. 如請求項1至97或99至100中任一項之化合物，其中 L 1 為-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CF 2-或-CH(Me)-，諸如其中 L 1 為-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-。
  102. 如請求項1至97或99中任一項之化合物，其中 L 1 為視情況經1-6個 R a 取代之分支鏈C 3 - 6伸烷基，諸如其中 L 1 為
    Figure 03_image3030
    Figure 03_image3032
    ，其中 aa 為與 R 5 之連接點。
  103. 如請求項1至97或99至102中任一項之化合物，其中 R 5 為-C 1 - 6烷氧基或-S(O) 0 - 2(C 1 - 6烷基)，各自視情況經1-6個 R a 取代。
  104. 如請求項1至97或99至103中任一項之化合物，其中 R 5 為視情況經1-6個 R a 取代之-C 1 - 6烷氧基。
  105. 如請求項1至97或99至104中任一項之化合物，其中 R 5 為-C 1 - 3烷氧基，諸如甲氧基。
  106. 如請求項1至102中任一項之化合物，其中 R 5 為H或鹵基，諸如其中 R 5 為H或-F。
  107. 如請求項1至102或106中任一項之化合物，其中 R 5 為H。
  108. 如請求項1至97或99至102中任一項之化合物，其中 R 5 為-OH或-N R eR f 。
  109. 如請求項1至97、99至102或108中任一項之化合物，其中 R 5 為-OH。
  110. 如請求項1至97中任一項之化合物，其中 R 5 為- R g 。
  111. 如請求項1至97或110中任一項之化合物，其中 R 5 係選自由以下組成之群： 包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代；及 視情況經1-4個 R c 取代之C 6 - 10芳基。
  112. 如請求項1至97或110至111中任一項之化合物，其中 R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之C 6 - 10芳基。
  113. 如請求項1至97或110至112中任一項之化合物，其中 R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之苯基。
  114. 如請求項1至102或110至113中任一項之化合物，其中 R 5 為視情況經1-2個獨立選擇之鹵基，諸如-F取代之苯基。
  115. 如請求項1至97或110至111中任一項之化合物，其中 R 5 為包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代。
  116. 如請求項1至97、110至111或115中任一項之化合物，其中 R 5 為包括5-6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代。
  117. 如請求項1至97、110至111或115至116中任一項之化合物，其中 R 5 為包括6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
    Figure 03_image3034
    Figure 03_image3036
    。
  118. 如請求項1至97、110至111或115至116中任一項之化合物，其中 R 5 為包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個，諸如2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
    Figure 03_image3038
    。
  119. 如請求項1至97或110中任一項之化合物，其中 R 5 係選自由以下組成之群： C 3 - 10環烷基或C 3 - 10環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。
  120. 如請求項1至97、110或119中任一項之化合物，其中 R 5 為C 3 - 10環烷基或C 3 - 10環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。
  121. 如請求項1至97、110或119至120中任一項之化合物，其中 R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 10環烷基，諸如C 3 - 6環烷基，諸如其中 R 5 為環丙基。
  122. 如請求項1至97、110或119中任一項之化合物，其中 R 5 為包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。
  123. 如請求項1至97、110、119或122中任一項之化合物，其中 R 5 為包括4-8個，諸如4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代，諸如其中 R 5 為
    Figure 03_image3040
    ，諸如
    Figure 03_image3042
    。
  124. 如請求項1至97中任一項之化合物，其中 R 5 係選自由以下組成之群： -R g2-R W 及 -R g2-R Y 。
  125. 如請求項1至97或124中任一項之化合物，其中 R 5 為 -R g2-R Y 。
  126. 如請求項124或125之化合物，其中 R 5 中存在之 - R g2 基團為視情況經1-4個 R c 取代之C 6 - 10伸芳基。
  127. 如請求項124至126中任一項之化合物，其中 R 5 中存在之- R g2 基團為視情況經1-4個 R c 取代之伸苯基。
  128. 如請求項124至127中任一項之化合物，其中 R 5 中存在之- R g2 基團為1,3-伸苯基或1,4-伸苯基，各自視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 - R g2 為
    Figure 03_image3044
    Figure 03_image3046
    ，其中 bb 為與 R Y 之連接點。
  129. 如請求項101至105中任一項之化合物，其中 R 5 中存在之 R Y 基團為- R g 。
  130. 如請求項124至129中任一項之化合物，其中 R 5 中存在之 R Y 基團為包括3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。
  131. 如請求項124至130中任一項之化合物，其中 R 5 中存在之 R Y 基團為包括4-8個，諸如4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代，諸如其中 R Y 為
    Figure 03_image3048
    。
  132. 如請求項1至97或99至102中任一項之化合物，其中 R 5 為 -L 5-R g 。
  133. 如請求項1至97、99至102或132中任一項之化合物，其中 R 5 為-O- R g 。
  134. 如請求項1至97、99至102或132至133中任一項之化合物，其中 R 5 為-O-(C 6 - 10芳基)，其中該C 6 - 10芳基視情況經1-4個 R c 取代。
  135. 如請求項1至97、99至102或132至134中任一項之化合物，其中 R 5 為-O-苯基，其中該苯基視情況經1-2個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
    Figure 03_image3050
    。
  136. 如請求項1至79中任一項之化合物，其中 X 1 為-( X 2 ) m-L 1-R 5 ，其中： m為0或1； X 2 為-N( R N )-或-O-； L 1 為一鍵或視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 R 5 為- R g 。
  137. 如請求項1至79中任一項之化合物，其中 X 1 為- X 2-L 1-R 5 ，其中： X 2 為-N( R N )C(=O)-*、-N( R N )S(O) 2-*、-N( R N )C(=O)O-*或N( R N )C(=O)N( R N )*； L 1 為一鍵或視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 R 5 為- R g 。
  138. 如請求項1至79中任一項之化合物，其中 X 1 為- X 2-L 1-R 5 ，其中： X 2 為
    Figure 03_image3052
    ； L 1 為一鍵或視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 R 5 為- R g 。
  139. 如請求項136至138中任一項之化合物，其中 R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之苯基，諸如其中 R 5 為視情況經1-2個獨立選擇之鹵基，諸如-F取代之苯基。
  140. 如請求項136至138中任一項之化合物，其中 R 5 為包括6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
    Figure 03_image3054
    Figure 03_image3056
    。
  141. 如請求項136至138中任一項之化合物，其中 R 5 為包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個，諸如2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
    Figure 03_image3058
    。
  142. 如請求項136至138中任一項之化合物，其中 R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 10環烷基，諸如C 3 - 6環烷基，諸如其中 R 5 為環丙基。
  143. 如請求項136至138中任一項之化合物，其中 R 5 為包括4-8個，諸如4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代，諸如其中 R 5 為
    Figure 03_image3060
    ，諸如
    Figure 03_image3062
    。
  144. 如請求項1至79中任一項之化合物，其中 X 1 為-( X 2) m-L 1-R 5 ，其中： m為0或1； X 2 為-N( R N )-或-O-； L 1 為一鍵或視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 R 5 為 -R g2-R Y 。
  145. 如請求項144之化合物，其中 R 5 中存在之- R g2 基團為1,3-伸苯基或1,4-伸苯基，各自視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 - R g2 為
    Figure 03_image3064
    ，其中 bb 為與 R Y 之連接點。
  146. 如請求項144或145之化合物，其中 R 5 中存在之 R Y 基團為- R g 。
  147. 如請求項144至146中任一項之化合物，其中 R 5 中存在之 R Y 基團為包括4-8個，諸如4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代，諸如其中 R Y 為
    Figure 03_image3066
    。
  148. 如請求項1至79中任一項之化合物，其中 X 1 為- X 2-L 1-R 5 ，其中： X 2 為-N( R N )-、-O-、-N( R N )C(=O)-*、-N( R N )S(O) 2-、-N( R N )C(=O)O-*或-N( R N )C(=O)N( R N )-*； L 1 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 R 5 為H、鹵基、視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6烷氧基，或-OH。
  149. 如請求項148之化合物，其中 R 5 為H。
  150. 如請求項148之化合物，其中 R 5 為鹵基，諸如-F。
  151. 如請求項148之化合物，其中 R 5 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6烷氧基，諸如其中 R 5 為C 1 - 3烷氧基，諸如甲氧基。
  152. 如請求項148之化合物，其中 R 5 為-OH。
  153. 如請求項136或139至147中任一項之化合物，其中 m為0。
  154. 如請求項136或139至147中任一項之化合物，其中 m為1。
  155. 如請求項136、139至152或154中任一項之化合物，其中 X 2 為-N( R N )-，諸如N(H)。
  156. 如請求項136、139至152或154中任一項之化合物，其中 X 2 為-O-。
  157. 如請求項137、139至143或148至152中任一項之化合物，其中 X 2 為-N( R N )C(=O)-*，諸如-N(H)C(=O)-*。
  158. 如請求項137、139至143或148至152中任一項之化合物，其中 X 2 為-N( R N )S(O) 2-，諸如-N(H)S(O) 2-*。
  159. 如請求項137、139至143或148至152中任一項之化合物，其中 X 2 為-N( R N )C(=O)O-*或-N( R N )C(=O)N( R N )-*，諸如-N(H)C(=O)O-*或-N(H)C(=O)N(H)-*。
  160. 如請求項138至143中任一項之化合物，其中 X 2 為
    Figure 03_image3068
    。
  161. 如請求項138至143中任一項之化合物，其中 X 2 為
    Figure 03_image3070
    。
  162. 如請求項136至147或153至161中任一項之化合物，其中 L 1 為一鍵。
  163. 如請求項136至161中任一項之化合物，其中 L 1 為C 1 - 3伸烷基，諸如-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-。
  164. 如請求項136至161中任一項之化合物，其中 L 1 為分支鏈C 3 - 6伸烷基，諸如
    Figure 03_image3072
    ，其中 aa 為與 R 5 之連接點。
  165. 如請求項1至79中任一項之化合物，其中 X 1 為- L 1 - R 5 ，其中 L 1 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；且 R 5 為- L 5 - R g 。
  166. 如請求項165之化合物，其中 R 5 為-O- R g 。
  167. 如請求項165或166之化合物，其中 R 5 為-O-(苯基)，其中該苯基視情況經1-2個 R c 取代。
  168. 如請求項165至167中任一項之化合物，其中 L 1 為C 1 - 3伸烷基，諸如-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-。
  169. 如請求項2至168中任一項之化合物，其中 R cA 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 10烷基；視情況經C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基取代之C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-C 1-4硫烷氧基；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N R'R''。
  170. 如請求項2至169中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為-N R eR f 。
  171. 如請求項2至170中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為-NH 2。
  172. 如請求項2至170中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為-NH(C 1 - 6烷基)，其中該C 1 - 6烷基視情況經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：N R'R''、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及鹵基。
  173. 如請求項2至170或172中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為-NHMe、-NHCH 2CF 3、-NHCH 2CH 2OH或-NHiPr。
  174. 如請求項2至170中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為-NHC(=O)C 1-4烷基，諸如NHC(=O)CH 3；或其中 R cA 在一次出現時為N(C 1-3烷基) 2，諸如NMe 2。
  175. 如請求項2至169中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為視情況經C 1 - 4烷氧基或C 1 - 4鹵烷氧基取代之C 1 - 4烷氧基，諸如其中 R cA 在一次出現時為OMe或OCH 2CH 2OMe。
  176. 如請求項2至169中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為C 1 - 4鹵烷氧基，諸如-OCH 2CF 3。
  177. 如請求項2至169中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為C 1-4硫烷氧基，諸如-SCH 3。
  178. 如請求項2至169中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為C 1 - 6烷基，諸如甲基；或其中 R cA 在一次出現時為經1-6個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 6烷基，諸如-CF 3。
  179. 如請求項2至169中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為經 R a 取代之C 1 - 6烷基，諸如經C 1 - 3烷氧基或C(=O)N R ' R ''取代之C 1 - 6烷基，諸如其中 R cA 在一次出現時為
    Figure 03_image3074
    Figure 03_image3076
    。
  180. 如請求項2至169中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為鹵基，諸如-F。
  181. 如請求項2至169中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為-OH。
  182. 如請求項2至169中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為C(=O)N R'R''，諸如C(=O)NHMe。
  183. 如請求項1至182中任一項之化合物，其中 R 1c 為H。
  184. 如請求項1至183中任一項之化合物，其中 R 2a 及 R 2b 皆為H。
  185. 如請求項1至183中任一項之化合物，其中 R 2a 及 R 2b 中之1-2者為除H以外的獨立選擇之取代基。
  186. 如請求項1至183或185中任一項之化合物，其中 R 2a 及 R 2b 中之一者，諸如 R 2a 為除H以外之取代基。
  187. 如請求項1至183或185至186中任一項之化合物，其中 R 2a 及 R 2b 中之一者，諸如 R 2a 為 R b 。
  188. 如請求項1至183或185至187中任一項之化合物，其中 R 2a 及 R 2b 中之一者，諸如 R 2a 為C 1 - 6烷基，其視情況經1-6個 R a 取代。
  189. 如請求項1至183或185至188中任一項之化合物，其中 R 2a 及 R 2b 中之一者，諸如 R 2a 為C 1 - 3烷基，諸如甲基或乙基。
  190. 如請求項186至189中任一項之化合物，其中 R 2a 及 R 2b 中之另一者，諸如 R 2b 為H。
  191. 如請求項1至190中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 皆為H。
  192. 如請求項1至190中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之1-2者為除H以外的獨立選擇之取代基。
  193. 如請求項1至190或192中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為除H以外之取代基。
  194. 如請求項1至190或192至193中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為 R b 。
  195. 如請求項1至190或192至194中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 6烷基。
  196. 如請求項1至190或192至194中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為C 1 - 3烷基，諸如甲基或乙基。
  197. 如請求項1至190或192至195中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。
  198. 如請求項1至190、192至195或197中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CHF 2或-CH 2CH 2F。
  199. 如請求項1至190或192至195中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為經C 1 - 4烷氧基、C 1 - 4鹵烷氧基或N R eR f 取代之C 1 - 3烷基。
  200. 如請求項1至190、192至195或199中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2OMe、-CH 2CH 2OMe、-CH(Me)CH 2OMe、-CH 2CH(Me)OMe、-CH 2OEt、-CH 2CH 2OCHF 2-CH 2N R eR f (例如-CH 2N(CF 3)Me)或-CH 2CH 2N R eR f (例如-CH 2CH 2NMe 2)。
  201. 如請求項1至190、192至195或199至200中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為經C 1 - 4烷氧基取代之C 1 - 3烷基。
  202. 如請求項1至190、192至195或199至201中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2OMe、-CH 2CH 2OMe、-CH(Me)CH 2OMe、-CH 2CH(Me)OMe或-CH 2OEt，諸如-CH 2OMe；諸如-CH 2CH 2OMe；視情況地， R 3a 及 R 3b 中之另一者，諸如 R 3b 為H。
  203. 如請求項1至190或192至193中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為 R g 或- (L g) g-R g 。
  204. 如請求項1至190、192至193或203中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 係選自由以下組成之群： 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基。
  205. 如請求項1至190、192至193或203至204中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基及氮雜環丁烷基，各自視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C 1 - 3烷基及鹵基，其中該氮雜環丁烷基之環氮視情況經 R d 取代。
  206. 如請求項1至190、192至193或203中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-(C 1 - 3伸烷基)- R g 或-(C 1 - 3伸烷基)-O- R g ，且視情況地， R 3a 或 R 3b 中之 R g 基團為： 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基，或 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。
  207. 如請求項1至190、192至193、203或206中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2- R g 、-CH 2CH 2 R g 或-CH 2-O- R g ，其中 R 3a 或 R 3b 中之 R g 基團為： 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基，或 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。
  208. 如請求項1至190、192至193、203或206至207中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2- R g 、-CH 2CH 2 R g 或-CH 2-O- R g ，其中 R 3a 或 R 3b 中之 R g 基團係選自由以下組成之群： 環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、1,4-二氧雜環己烷基及氮雜環丁烷基，各自視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C 1 - 3烷基及鹵基，其中該氮雜環丁烷基之環氮視情況經 R d 取代。
  209. 如請求項1至190、192至193、203或206至208中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3078
    ，諸如
    Figure 03_image3080
    Figure 03_image3082
    ，諸如
    Figure 03_image3084
    ，諸如
    Figure 03_image3086
    ，諸如
    Figure 03_image3088
    。
  210. 如請求項1至190、192至193中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為- (L g) g - R W 。
  211. 如請求項1至190、192至193或210中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-(C 1-3伸烷基)- R W ；視情況地， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2- R W 或-CH 2CH 2- R W 。
  212. 如請求項1至190、192至193或210至211中任一項之化合物，其中 R 3a 或 R 3b 中之 R W 基團為：C(=O)-CH=CH 2或-NHC(=O)-CH=CH 2。
  213. 如請求項1至190、192至193或210至212中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為
    Figure 03_image3090
    ，諸如
    Figure 03_image3092
    Figure 03_image3094
    。
  214. 如請求項1至190或192至193中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為- (L g) g -R g2 - R W 。
  215. 如請求項1至190、192至193或214中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-(C 1-3伸烷基)- R g2 - R W ，且視情況地， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2- R g2 - R W 或-CH 2CH 2- R g2 - R W 。
  216. 如請求項1至190、192至193或214至215中任一項之化合物，其中 R 3a 或 R 3b 中之 R g2 基團為
    Figure 03_image3096
    ，諸如
    Figure 03_image3098
    Figure 03_image3100
    ，其中波浪線表示與 L g (例如-CH 2-或-CH 2CH 2-)之連接點且星號表示與 R W 之連接點；且其中 R 3a 或 R 3b 中之 R W 基團為-C(=O)-CH=CH 2或-NHC(=O)-CH=CH 2。
  217. 如請求項1至190、192至193或214至216中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2- R g2 - R W ，且其中 R 3a 或 R 3b 中之 R g2 基團為
    Figure 03_image3102
    ，諸如
    Figure 03_image3104
    ，其中波浪線表示與 L g (例如-CH 2-或-CH 2CH 2-)之連接點且星號表示與 R W 之連接點；且其中 R 3a 或 R 3b 中之 R W 基團為-C(=O)-CH=CH 2或-NHC(=O)-CH=CH 2。
  218. 如請求項1至190、192至193或214至217中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為
    Figure 03_image3106
    ，諸如
    Figure 03_image3108
    Figure 03_image3110
    。
  219. 如請求項1至190或193至218中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之另一者為-H。
  220. 如請求項1至190或193至218中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之另一者為C 1 - 3烷基，諸如甲基；或其中 R 3a 及 R 3b 中之另一者為鹵基，諸如-F。
  221. 如請求項1至190中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有3-12個環原子之稠合飽和或不飽和環； 其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子各選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 其中該具有3-12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 及 R W 。
  222. 如請求項1至190或221中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有4-8個環原子之稠合飽和環； 其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子各選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 其中該具有4-8個環原子之稠合飽和環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 及 R W 。
  223. 如請求項1至190或221至222中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成：
    Figure 03_image3112
    ，其視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基及 R c ，其中： p1及 p2獨立地為0、1或2； R Z 為H、 R d 、C(=O) -W或S(O) 2 W；及 cc 表示與C( R 2aR 2b )之連接點。
  224. 如請求項1至190或221至223中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成
    Figure 03_image3114
    Figure 03_image3116
    ，其中 R Z 為H、 R d 、C(=O) -W或S(O) 2 W；且 cc 表示與C( R 2aR 2b )之連接點。
  225. 如請求項1至190或221至223中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成選自由以下組成之群之稠合環：
    Figure 03_image3118
    ，諸如
    Figure 03_image3120
    ；
    Figure 03_image3122
    ，諸如
    Figure 03_image729
    ，諸如
    Figure 03_image3125
    (例如
    Figure 03_image3127
    )；
    Figure 03_image3129
    ，諸如
    Figure 03_image3131
    ；
    Figure 03_image3133
    ，諸如
    Figure 03_image3135
    ；
    Figure 03_image3137
    ，諸如
    Figure 03_image3139
    ；
    Figure 03_image3141
    ，諸如
    Figure 03_image3143
    (例如
    Figure 03_image3145
    )，其中 R Z 為H、 R d 、C(=O) -W或S(O) 2 W；且 cc 表示與C( R 2aR 2b )之連接點。
  226. 如請求項223至225中任一項之化合物，其中 R Z 為H。
  227. 如請求項223至225中任一項之化合物，其中 R Z 為 R d 。
  228. 如請求項223至225或227中任一項之化合物，其中 R Z 為視情況經1-3個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 6烷基。
  229. 如請求項223至225中任一項之化合物，其中 R Z 為C(=O) -W或S(O) 2 W。
  230. 如請求項223至225或229中任一項之化合物，其中 W為C 2 - 4烯基。
  231. 如請求項223至225或229至230中任一項之化合物，其中 R Z 為C(=O)-CH 2=CH 2。
  232. 如請求項1至190中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成稠合C 3 - 6環烷基，其中該稠合C 3 - 6環烷基視情況經1-2個 R c 取代。
  233. 如請求項1至190或232中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成稠合環丙基或環丁基。
  234. 如請求項1至190中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有4-6個環原子之稠合飽和環； 其中1-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子各選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 其中該具有4-6個環原子之稠合飽和環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基及 R c 。
  235. 如請求項1至190或234中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成
    Figure 03_image3147
    Figure 03_image3149
    。
  236. 如請求項1至183中任一項之化合物，其中 R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )以及 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有3-12個環原子之稠合飽和或不飽和環； 其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子各選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 其中該具有3-12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代；側氧基及 R c 。
  237. 如請求項1至183或236中任一項之化合物，其中 R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )以及 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有3-8個環原子之稠合飽和環； 其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子各選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 其中該具有3-8個環原子之稠合飽和環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基及 R c 。
  238. 如請求項1至183或236至237中任一項之化合物，其中 R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )以及 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )與各自所連接之 環 B環原子共同形成視情況經1-2個 R c 取代之稠合C 3 - 6環烷基。
  239. 如請求項1至183或236至238中任一項之化合物，其中 R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )以及 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )與各自所連接之 環 B環原子共同形成稠合環丙基或環丁基。
  240. 如請求項1至183中任一項之化合物，其中 R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )與 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )組合形成各自所連接之 環 B原子之間的雙鍵。
  241. 如請求項236至240中任一項之化合物，其中 R 2a 及 R 2b 中之另一者以及 R 3a 及 R 3b 中之另一者各自為H。
  242. 如請求項1至183或240中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之另一者為 R g 或- (L g) g-R g 。
  243. 如請求項1至183、240或242中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之另一者為- (L g) g-R g 。
  244. 如請求項1至183、240或242至243中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之另一者為-(C 1-3伸烷基)- R g 或-(C 1-3伸烷基)-O- R g ，且視情況地， R 3a 或 R 3b 中之 R g 基團為： 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基，或 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。
  245. 如請求項1至183、240或242至244中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之另一者，諸如 R 3a 為-CH 2- R g 、-CH 2CH 2 R g 或-CH 2-O- R g ，其中 R 3a 或 R 3b 中之 R g 基團為： 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基，或 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。
  246. 如請求項1至183、240或242至245中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之另一者，諸如 R 3a 為-CH 2- R g 、-CH 2CH 2 R g 或-CH 2-O- R g ，其中 R 3a 或 R 3b 中之 R g 基團係選自由以下組成之群： 環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、1,4-二氧雜環己烷基，及氮雜環丁烷基，各自視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C 1 - 3烷基及鹵基，其中該氮雜環丁烷基之環氮視情況經 R d 取代。
  247. 如請求項1至183、240或242至245中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之另一者，諸如 R 3a 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3151
    ，諸如
    Figure 03_image3153
    ，諸如
    Figure 03_image3155
    ，諸如
    Figure 03_image3157
    ，諸如
    Figure 03_image3159
    。
  248. 如請求項1至183中任一項之化合物，其中 R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H； R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 3烷基；且 R 3a 及 R 3b 中之另一者為H，視情況地， R 3a 或 R 3b 中之各 R a 取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1 - 4烷氧基及C 1 - 4鹵烷氧基。
  249. 如請求項1至183中任一項之化合物，其中 R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H； R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為視情況經C 1 - 4烷氧基取代之C 1 - 3烷基；視情況地， R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2CH 2-OMe；且 R 3a 及 R 3b 中之另一者為H。
  250. 如請求項1至183中任一項之化合物，其中 R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H；且 R 3a 及 R 3b 為獨立選擇之C 1 - 3烷基。
  251. 如請求項1至183中任一項之化合物，其中 R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H； R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為- R g 、-(C 1-3伸烷基)- R g 或-(C 1-3伸烷基)-O- R g ， 視情況地，其中 R 3a 或 R 3b 中之 R g 基團為： 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基，或 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 R 3a 及 R 3b 中之另一者為H。
  252. 如請求項1至183中任一項之化合物，其中 R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H；且 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環碳原子共同形成稠合C 3 - 6(諸如C 3或C 4)環烷基，其中該稠合環烷基環視情況經1-2個 R c 取代。
  253. 如請求項1至183中任一項之化合物，其中 R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H；且 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有4-6個環原子之稠合飽和環； 其中1-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子各選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 其中該具有4-6個環原子之稠合飽和環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基及 R c 。
  254. 如請求項1至183中任一項之化合物，其中 R 1c 為H； R 2a 及 R 2b 中之一者(諸如 R 2a )以及 R 3a 及 R 3b 中之一者(諸如 R 3a )與各自所連接之 環 B環原子共同形成視情況經1-2個 R c 取代之稠合C 3 - 6(諸如C 3或C 4)環烷基；且 R 2a 及 R 2b 中之另一者以及 R 3a 及 R 3b 中之另一者各自為H。
  255. 如請求項1至183中任一項之化合物，其中 R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 各自為H。
  256. 如請求項1至238中任一項之化合物，其中 R 4 為H；且 R 7 為H。
  257. 如請求項1至256中任一項之化合物，其中環 A為
    Figure 03_image3161
    ，其中各 R cB 為獨立選擇之 R c ；且 m1為0、1、2、3或4。
  258. 如請求項257之化合物，其中 m1為1、2或3。
  259. 如請求項257或258之化合物，其中 m1為1或2，諸如2。
  260. 如請求項1至259中任一項之化合物，其中 環 A為
    Figure 03_image3163
    Figure 03_image3165
    (例如
    Figure 03_image3167
    )，其中各 R cB 為獨立選擇之 R c 。
  261. 如請求項1至259中任一項之化合物，其中 環 A係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3169
    Figure 03_image3171
    ，其中各 R cB 為獨立選擇之 R c 。
  262. 如請求項257至261中任一項之化合物，其中各 R cB 係獨立地選自由以下組成之群：-鹵基，諸如-Cl及-F；-CN；C 1 - 4烷氧基；C 1 - 4鹵烷氧基；C 1 - 3烷基；及經1-6個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。
  263. 如請求項1至256中任一項之化合物，其中 環 A為
    Figure 03_image3173
    ，其中 R cB1 為 R c ；且 R cB2 為H或 R c ，視情況地，其中 R cB1 及 R cB2 各自獨立地選自由以下組成之群：-鹵基，諸如-Cl及-F；-CN；C 1 - 4烷氧基；C 1 - 4鹵烷氧基；C 1 - 3烷基；及經1-6個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。
  264. 如請求項263之化合物，其中 R cB1 為鹵基，諸如-F或-Cl，諸如-F。
  265. 如請求項263之化合物，其中 R cB1 為C 1 - 3烷基或經1-6個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基，諸如其中 R cB1 為甲基、-CHF 2或-CF 3。
  266. 如請求項263至265中任一項之化合物，其中 R cB2 係選自由以下組成之群：鹵基；-CN；C 1 - 4烷氧基；C 1 - 4鹵烷氧基；C 1 - 3烷基；及經1-6個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。
  267. 如請求項263至266中任一項之化合物，其中 R cB2 為C 1 - 4烷氧基或C 1 - 4鹵烷氧基。
  268. 如請求項263至267中任一項之化合物，其中 R cB2 係選自由以下組成之群：氰基；C 1 - 3烷基；及經1-6個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基，諸如其中 R cB2 為氰基、甲基、乙基、-CHF 2、-CF 3或-CH 2CHF 2。
  269. 如請求項1至256或263至268中任一項之化合物，其中 環 A為
    Figure 03_image3175
    。
  270. 如請求項1至256中任一項之化合物，其中環 A為包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代。
  271. 如請求項1至256或270中任一項之化合物，其中 環 A為包括9-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代。
  272. 如請求項1至256或270至271中任一項之化合物，其中 環 A係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3177
    Figure 03_image3179
    ，各自進一步視情況經 R c 取代。
  273. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 ( I - a )之化合物：
    Figure 03_image3181
    式 (I-a)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：各 R cA 為獨立選擇之 R c ；且 n為0、1或2。
  274. 如請求項273之化合物，其中
    Figure 03_image3183
    為
    Figure 03_image3185
    ，諸如
    Figure 03_image3187
    。
  275. 如請求項273或274之化合物，其中
    Figure 03_image3189
    為
    Figure 03_image3191
    ，諸如
    Figure 03_image3193
    。
  276. 如請求項273或274中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image3195
    為
    Figure 03_image3197
    ，其中R cA 為視情況經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1-3烷基；視情況其中
    Figure 03_image3199
    為
    Figure 03_image3201
    。
  277. 如請求項273至276中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為經C 1 - 4烷氧基取代之C 1 - 3烷基；視情況地，其中 R 3a 及 R 3b 中之另一者，諸如 R 3b 為H。
  278. 如請求項276之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2OMe、-CH 2CH 2OMe、-CH(Me)CH 2OMe、-CH 2CH(Me)OMe或-CH 2OEt；視情況地，其中 R 3a 及 R 3b 中之一者，諸如 R 3a 為-CH 2CH 2OMe。
  279. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 ( I - b )之化合物：
    Figure 03_image3203
    式 (I-b)或其醫藥學上可接受之鹽。
  280. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 ( I - c )之化合物：
    Figure 03_image3205
    式 (I-c)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R cA 為獨立選擇之 R c 。
  281. 如請求項280之化合物，其中
    Figure 03_image3207
    為
    Figure 03_image3209
    。
  282. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 ( I - d )之化合物：
    Figure 03_image3211
    式 (I-d)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X a 係選自由以下組成之群：H；-F；-Cl；C 1 - 6烷基；及視情況經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。
  283. 如請求項282之化合物，其中 X a 為-F。
  284. 如請求項82之化合物，其中 X a 為經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基，諸如-CF 2H或-CF 3。
  285. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 ( I - e )之化合物：
    Figure 03_image3213
    式 (I-e)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： 各 R cA 為獨立選擇之 R c ； n為0、1或2；及 環 D為包括5-6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  286. 如請求項285之化合物，其中 環 D為包括6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  287. 如請求項285或286之化合物，其中
    Figure 03_image3215
    係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3217
    Figure 03_image3219
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  288. 如請求項285或286之化合物，其中
    Figure 03_image3221
    係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3223
    Figure 03_image3225
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  289. 如請求項285至288中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image3227
    為
    Figure 03_image3229
    ，其中 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  290. 如請求項285至288中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image3231
    為
    Figure 03_image3233
    ，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  291. 如請求項285至288中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image3235
    係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3237
    ，其中： R cA 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；N R eR f ；C 1 - 4烷氧基；C 1 - 4鹵烷氧基；C 1 - 3烷基；經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基；經C 1 - 4烷氧基取代之C 1 - 3烷基；及經C 1 - 4烷氧基取代之C 1 - 4烷氧基； 諸如其中 R cA 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1 - 4烷氧基；C 1 - 4鹵烷氧基；C 1 - 3烷基；及經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。
  292. 如請求項285之化合物，其中 環 D為包括5個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  293. 如請求項285或292之化合物，其中
    Figure 03_image3239
    係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3241
    (例如
    Figure 03_image3243
    )、
    Figure 03_image3245
    (例如
    Figure 03_image3247
    )、
    Figure 03_image3249
    Figure 03_image3251
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  294. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 ( I - f )之化合物：
    Figure 03_image3253
    式 (I-f)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： 各 R cA 為獨立選擇之 R c ； n為0或1；及 環 D為包括5-6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  295. 如請求項294之化合物，其中 環 D為包括6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  296. 如請求項294或295之化合物，其中
    Figure 03_image3255
    係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3257
    (例如
    Figure 03_image3259
    )、
    Figure 03_image3261
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  297. 如請求項294之化合物，其中 環 D為包括5個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  298. 如請求項294或297之化合物，其中
    Figure 03_image3263
    係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3265
    Figure 03_image3267
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  299. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 ( I - g )之化合物：
    Figure 03_image3269
    式 (I-g)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：各 R cA 為獨立選擇之 R c ；且 n為0、1或2。
  300. 如請求項299之化合物，其中
    Figure 03_image3271
    為
    Figure 03_image3273
    。
  301. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 ( I - h )之化合物：
    Figure 03_image3275
    式 (I-h)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：各 R cA 為獨立選擇之 R c ；且 n為0、1或2。
  302. 如請求項301之化合物，其中
    Figure 03_image3277
    為
    Figure 03_image3279
    ，諸如
    Figure 03_image3281
    。
  303. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 ( I - i )之化合物：
    Figure 03_image3283
    式 (I-i)或其醫藥學上可接受之鹽。
  304. 如請求項303之化合物，其中各 X a 為H。
  305. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 ( I - j )之化合物：
    Figure 03_image3285
    式 (I-j)或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 n為0、1或2； 各 R cA 為獨立選擇之 R c ；及 環 D為包括5-6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  306. 如請求項305之化合物，其中 環 D為包括6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  307. 如請求項305或306之化合物，其中
    Figure 03_image3287
    係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3289
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  308. 如請求項305或306中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image3291
    係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3293
    Figure 03_image3295
    ，各自進一步視情況經1-2個 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  309. 如請求項305、306或308中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image3297
    係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3299
    Figure 03_image3301
    。
  310. 如請求項305之化合物，其中 環 D為包括5個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  311. 如請求項305或310之化合物，其中
    Figure 03_image3303
    係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3305
    Figure 03_image3307
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  312. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 ( I - k )之化合物：
    Figure 03_image3309
    式 (I-k)或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 n為0或1； 各 R cA 為獨立選擇之 R c ；及 環 D為包括5-6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  313. 如請求項312之化合物，其中 環 D為包括6個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  314. 如請求項312或313之化合物，其中
    Figure 03_image3311
    係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3313
    ，各自進一步視情況經 R cA 取代，其中各 R cA 為獨立選擇之 R c 。
  315. 如請求項312之化合物，其中 環 D為包括5個環原子之部分不飽和或芳族環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群之雜原子，其中 環 D視情況經1-2個 R cA 取代。
  316. 如請求項273至315中任一項之化合物，其中 R cA 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 10烷基；視情況經C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基取代之C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-C 1-4硫烷氧基；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N R'R''。
  317. 如請求項273至316中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為-N R eR f 。
  318. 請求項273至317中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為-NH 2。
  319. 如請求項273至317中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為-NH(C 1 - 6烷基)，其中該C 1 - 6烷基視情況經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：N R ' R ''、-OH、C 1 - 6烷氧基、C 1 - 6鹵烷氧基及鹵基，諸如其中 R cA 在一次出現時為-NHMe、-NHCH 2CF 3、-NHCH 2CH 2OH或-NHiPr。
  320. 如請求項273至317中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為-NHC(=O)C 1 - 4烷基，諸如NHC(=O)CH 3；或其中 R cA 在一次出現時為N(C 1 - 3烷基) 2，諸如NMe 2。
  321. 如請求項273至316中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為視情況經C 1 - 4烷氧基或C 1 - 4鹵烷氧基取代之C 1 - 4烷氧基，諸如其中 R cA 在一次出現時為OMe或OCH 2CH 2OMe；或其中 R cA 在一次出現時為C 1 - 4鹵烷氧基，諸如-OCH 2CF 3。
  322. 如請求項273至316中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為C 1 - 4硫烷氧基，諸如-SCH 3。
  323. 如請求項273至316中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為C 1 - 6烷基，諸如甲基；或其中 R cA 在一次出現時為經1-6個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 6烷基，諸如-CF 3。
  324. 如請求項273至316中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為經 R a 取代之C 1 - 6烷基，諸如經C 1 - 3烷氧基或C(=O)N R ' R ''取代之C 1 - 6烷基，諸如其中 R cA 在一次出現時為
    Figure 03_image3315
    Figure 03_image3317
    。
  325. 如請求項273至316中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為鹵基，諸如-F。
  326. 如請求項273至316中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為-OH。
  327. 如請求項273至316中任一項之化合物，其中 R cA 在一次出現時為C(=O)N R'R''，諸如C(=O)NHMe。
  328. 如請求項299至327中任一項之化合物，其中 X 1 為-( X 2 ) m-L 1-R 5 ，其中： m為0或1； X 2 為-N( R N )-或-O-； L 1 為一鍵或視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 R 5 為- R g 。
  329. 如請求項299至327中任一項之化合物，其中 X 1 為- X 2-L 1-R 5 ，其中： X 2 為-N( R N )C(=O)*、-N( R N )S(O) 2*、-N( R N )C(=O)O-*或-N( R N )C(=O)N( R N )-*； L 1 為一鍵或視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 R 5 為- R g 。
  330. 如請求項299至327中任一項之化合物，其中 X 1 為- X 2-L 1-R 5 ，其中： X 2 為
    Figure 03_image3319
    ； L 1 為一鍵或視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 R 5 為- R g 。
  331. 如請求項328至330中任一項之化合物，其中 R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之苯基，諸如其中 R 5 為視情況經1-2個獨立選擇之鹵基，諸如-F取代之苯基。
  332. 如請求項328至330中任一項之化合物，其中 R 5 為包括6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
    Figure 03_image3321
    Figure 03_image3323
    。
  333. 如請求項328至330中任一項之化合物，其中 R 5 為包括5個環原子之雜芳基，其中1-4個，諸如2-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 R 5 為
    Figure 03_image3325
    。
  334. 如請求項328至330中任一項之化合物，其中 R 5 為視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 10環烷基，諸如C 3 - 6環烷基，諸如其中 R 5 為環丙基。
  335. 如請求項328至330中任一項之化合物，其中 R 5 為包括4-8個，諸如4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代，諸如其中 R 5 為
    Figure 03_image3327
    ，諸如
    Figure 03_image3329
    。
  336. 如請求項299至327中任一項之化合物，其中 X 1 為-( X 2) m-L 1-R 5 ，其中： m為0或1； X 2 為-N( R N )-或-O-； L 1 為一鍵或視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 R 5 為 -R g2-R Y 。
  337. 如請求項336之化合物，其中 R 5 中存在之- R g2 基團為1,3-伸苯基或1,4-伸苯基，各自視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中 - R g2 為
    Figure 03_image3331
    ，其中 bb 為與 R Y 之連接點。
  338. 如請求項336或337之化合物，其中 R 5 中存在之 R Y 基團為- R g 。
  339. 如請求項336至338中任一項之化合物，其中 R 5 中存在之 R Y 基團為包括4-8個，諸如4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代，諸如其中 R Y 為
    Figure 03_image3333
    。
  340. 如請求項329至337中任一項之化合物，其中 X 1 為- X 2-L 1-R 5 ，其中： X 2 為-N( R N )-、-O-、-N( R N )C(=O)-*、-N( R N )S(O) 2-、-N( R N )C(=O)O-*或-N( R N )C(=O)N( R N )-*； L 1 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；及 R 5 為H、鹵基、視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6烷氧基，或-OH。
  341. 如請求項340之化合物，其中 R 5 為H。
  342. 如請求項340之化合物，其中 R 5 為鹵基，諸如-F。
  343. 如請求項340之化合物，其中 R 5 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6烷氧基，諸如其中 R 5 為C 1 - 3烷氧基，諸如甲氧基。
  344. 如請求項340之化合物，其中 R 5 為-OH。
  345. 如請求項329或331至339中任一項之化合物，其中 m為0。
  346. 如請求項329或331至339中任一項之化合物，其中 m為1。
  347. 如請求項329、331至334或346中任一項之化合物，其中 X 2 為-N( R N )-，諸如N(H)。
  348. 如請求項329、331至334或346中任一項之化合物，其中 X 2 為-O-。
  349. 如請求項329、331至335或340至344中任一項之化合物，其中 X 2 為-N( R N )C(=O)-*，諸如-N(H)C(=O)-*。
  350. 如請求項329、331至335或340至344中任一項之化合物，其中 X 2 為-N( R N )S(O) 2-，諸如-N(H)S(O) 2-*。
  351. 如請求項329、331至335或340至344中任一項之化合物，其中 X 2 為-N( R N )C(=O)O-*或-N( R N )C(=O)N( R N )-*，諸如-N(H)C(=O)O-*或-N(H)C(=O)N(H)-*。
  352. 如請求項330至335中任一項之化合物，其中 X 2 為
    Figure 03_image3335
    。
  353. 如請求項330至335中任一項之化合物，其中 X 2 為
    Figure 03_image3337
    。
  354. 如請求項263至274或280至288中任一項之化合物，其中 L 1 為一鍵。
  355. 如請求項328至353中任一項之化合物，其中 L 1 為C 1 - 3伸烷基，諸如-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-。
  356. 如請求項328至353中任一項之化合物，其中 L 1 為分支鏈C 3 - 6伸烷基，諸如
    Figure 03_image3339
    ，其中 aa 為與 R 5 之連接點。
  357. 如請求項299至327中任一項之化合物，其中 X 1 為- L 1 - R 5 ，其中 L 1 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 6伸烷基；且 R 5 為- L 5 - R g 。
  358. 如請求項357之化合物，其中 R 5 為-O- R g 。
  359. 如請求項357或358之化合物，其中 R 5 為-O-(苯基)，其中該苯基視情況經1-2個 R c 取代。
  360. 如請求項357至359中任一項之化合物，其中 L 1 為C 1 - 3伸烷基，諸如-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(Me)-。
  361. 如請求項273至360中任一項之化合物，其中 R 1c 為H。
  362. 如請求項273至361中任一項之化合物，其中 R 2a 及 R 2b 皆為H。
  363. 如請求項273至361中任一項之化合物，其中 R 2a 為除H以外的取代基。
  364. 如請求項273至361或363中任一項之化合物，其中 R 2a 為視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 6烷基，諸如其中 R 2a 為C 1 - 3烷基，諸如甲基或乙基。
  365. 如請求項363或364之化合物，其中 R 2b 為H。
  366. 如請求項273至365中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 皆為H。
  367. 如請求項273至365中任一項之化合物，其中 R 3a 為除H以外的取代基。
  368. 如請求項273至365或367中任一項之化合物，其中 R 3a 為視情況經1-6個 R a 取代之C 1 - 6烷基，諸如其中 R 3a 為C 1 - 3烷基，諸如甲基或乙基。
  369. 如請求項273至365或367中任一項之化合物，其中 R 3a 為經1-3個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基，諸如其中 R 3a 為-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CHF 2或-CH 2CH 2F。
  370. 如請求項273至365或367中任一項之化合物，其中 R 3a 為經C 1 - 4烷氧基、C 1 - 4鹵烷氧基或N R eR f 取代之C 1 - 3烷基，諸如其中 R 3a 為-CH 2OMe、-CH 2CH 2OMe、-CH(Me)CH 2OMe、-CH 2CH(Me)OMe、-CH 2OEt、-CH 2N R eR f (例如-CH 2N(CF 3)Me)或-CH 2CH 2N R eR f (例如-CH 2CH 2NMe 2)。
  371. 如請求項273至365或367中任一項之化合物，其中 R 3a 係選自由以下組成之群： 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基。
  372. 如請求項273至365或367中任一項之化合物，其中 R 3a 為-(C 1-3伸烷基)- R g 或-(C 1-3伸烷基)-O- R g ，且視情況地， R 3a 中之 R g 基團為： 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基，或 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代。
  373. 如請求項273至365、367或372之化合物，其中 R 3a 為-CH 2- R g 或-CH 2CH 2 R g ，其中 R g 為1,4-二氧雜環己烷基。
  374. 如請求項273至365或367中任一項之化合物，其中 R 3a 為- (L g) g - R W 。
  375. 如請求項273至365、367或374中任一項之化合物，其中 R 3a 為-CH 2CH 2 - R W ，其中 R W 基團為C(=O)-CH=CH 2或-NHC(=O)-CH=CH 2。
  376. 如請求項273至365、367或374至375中任一項之化合物，其中 R 3a 為
    Figure 03_image3341
    ，諸如
    Figure 03_image3343
    。
  377. 如請求項273至365或367中任一項之化合物，其中 R 3a 為 -(L g) g-R g2-R W 。
  378. 如請求項273至365、367或377中任一項之化合物，其中 R 3a 為-CH 2- R g2 - R W ，其中 R g2 基團為
    Figure 03_image3345
    ，諸如
    Figure 03_image3347
    Figure 03_image3349
    ，其中波浪線表示與-CH 2-之連接點且星號表示與 R W 之連接點；且視情況地， R W 基團為C(=O)-CH=CH 2。
  379. 如請求項273至365、367或377至378中任一項之化合物，其中 R 3a 為
    Figure 03_image3351
    ，諸如
    Figure 03_image3353
    。
  380. 如請求項273至365或367至379中任一項之化合物，其中 R 3b 為H。
  381. 如請求項273至365或367至379中任一項之化合物，其中 R 3b 為C 1 - 3烷基，諸如甲基。
  382. 如請求項273至365中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有4-8個環原子之稠合飽和環； 其中0-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子各選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 其中該具有4-8個環原子之稠合飽和環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 及 R W 。
  383. 如請求項273至365或382中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成：
    Figure 03_image3355
    ，其視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基及 R c ，其中： p1及 p2獨立地為0、1或2； R Z 為H、 R d 、C(=O) -W或S(O) 2 W；及 cc 表示與C( R 2aR 2b )之連接點。
  384. 如請求項273至365或382至383中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成
    Figure 03_image3357
    Figure 03_image3359
    ，其中 R Z 為H、 R d 、C(=O) -W或S(O) 2 W；且 cc 表示與C( R 2aR 2b )之連接點。
  385. 如請求項273至365或382至383中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成選自由以下組成之群之稠合環：
    Figure 03_image3361
    ，諸如
    Figure 03_image3363
    ，諸如
    Figure 03_image3365
    ，諸如
    Figure 03_image3367
    (例如
    Figure 03_image3369
    )；
    Figure 03_image3371
    ，諸如
    Figure 03_image3373
    ，諸如
    Figure 03_image3375
    ，諸如
    Figure 03_image3377
    ；
    Figure 03_image3379
    ，諸如
    Figure 03_image3381
    (例如
    Figure 03_image3383
    )，其中 R Z 為H、 R d 、C(=O) -W或S(O) 2 W；且 cc 表示與C( R 2aR 2b )之連接點。
  386. 如請求項383至385中任一項之化合物，其中 R Z 為H。
  387. 如請求項383至385中任一項之化合物，其中 R Z 為視情況經1-3個獨立選擇之 R a 取代之C 1 - 6烷基。
  388. 如請求項383至385中任一項之化合物，其中 R Z 為C(=O) -W或S(O) 2 W，視情況地，其中 W為C 2 - 4烯基。
  389. 如請求項273至365中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成稠合C 3 - 6環烷基，其中該稠合C 3 - 6環烷基視情況經1-2個 R c 取代 。
  390. 如請求項273至365中任一項之化合物，其中 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有4-6個環原子之稠合飽和環； 其中1-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子各選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 其中該具有4-6個環原子之稠合飽和環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基及 R c 。
  391. 如請求項273至361中任一項之化合物，其中 R 2a 及 R 3a 與各自所連接之 環 B環原子共同形成視情況經1-2個 R c 取代之稠合C 3 - 6(例如C 3或C 4)環烷基。
  392. 如請求項273至362中任一項之化合物，其中 R 2b 及 R 3b 各自為H。
  393. 如請求項273至362中任一項之化合物，其中 R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H； R 3a 為視情況經1-3個 R a 取代之C 1 - 3烷基；且 R 3b 為H，視情況地， R 3a 中存在之各 R a 取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1 - 4烷氧基及C 1 - 4鹵烷氧基。
  394. 如請求項273至362或393中任一項之化合物，其中 R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H；且 R 3a 及 R 3b 為獨立選擇之C 1 - 3烷基。
  395. 如請求項273至362中任一項之化合物，其中 R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H； R 3a 為- R g 、-(C 1-3伸烷基)- R g 或-(C 1-3伸烷基)-O- R g ， 視情況地，其中 R 3a 中之 R g 基團為： 視情況經1-4個 R c 取代之C 3 - 6環烷基，或 包括4-6個環原子之雜環基，其中1-3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2，且其中該雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代；及 R 3b 為H。
  396. 如請求項273至362中任一項之化合物，其中 R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H；且 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環碳原子共同形成稠合C 3 - 6(諸如C 3或C 4)環烷基，其中該稠合環烷基環視情況經1-2個 R c 取代。
  397. 如請求項273至362中任一項之化合物，其中 R 1c 、 R 2a 及 R 2b 各自為H；且 R 3a 及 R 3b 與各自所連接之 環 B環原子共同形成具有4-6個環原子之稠合飽和環； 其中1-2個環原子各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子各選自由以下組成之群：N、NH、N( R d )、O及S(O) 0 - 2；及 其中該具有4-6個環原子之稠合飽和環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基及 R c 。
  398. 如請求項273至361中任一項之化合物，其中 R 1c 為H； R 2a 及 R 3a 與各自所連接之 環 B環原子共同形成視情況經1-2個 R c 取代之稠合C 3 - 6(例如C 3或C 4)環烷基；且 R 2b 及 R 3b 各自為H。
  399. 如請求項273至361中任一項之化合物，其中 R 1c 為H； R 2a 與 R 3a 組合形成雙鍵在各自所連接之 環 B原子之間；且 R 2b 為H；且 R 3b 為- (L g) g-R g 。
  400. 如請求項273至361或399中任一項之化合物，其中 R 1c 為H； R 2a 與 R 3a 組合形成雙鍵在各自所連接之 環 B原子之間；且 R 2b 為H；且 R 3b 為
    Figure 03_image3385
    ，諸如
    Figure 03_image3387
    Figure 03_image3389
    。
  401. 如請求項273至362中任一項之化合物，其中 R 1c 、 R 2a 、 R 2b 、 R 3a 及 R 3b 各自為H。
  402. 如請求項273至401中任一項之化合物，其中 R 4 為H。
  403. 如請求項273至402中任一項之化合物，其中 環 A為
    Figure 03_image3391
    ，其中各 R cB 為獨立選擇之 R c ；且 m1為0、1、2、3或4。
  404. 如請求項403之化合物，其中 m1為1、2或3，諸如1或2。
  405. 如請求項273至404中任一項之化合物，其中 環 A為
    Figure 03_image3393
    (例如
    Figure 03_image3395
    )，其中各 R cB 為獨立選擇之 R c 。
  406. 如請求項273至405中任一項之化合物，其中 環 A為
    Figure 03_image3397
    Figure 03_image3399
    。
  407. 如請求項273至404中任一項之化合物，其中 環 A係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3401
    Figure 03_image3403
    ，其中各 R cB 為獨立選擇之 R c 。
  408. 如請求項403至407中任一項之化合物，其中各 R cB 係獨立地選自由以下組成之群：-鹵基，諸如-Cl及-F；-CN；C 1 - 4烷氧基；C 1 - 4鹵烷氧基；C 1 - 3烷基；及經1-6個獨立選擇之鹵基取代之C 1 - 3烷基。
  409. 如請求項273至402中任一項之化合物，其中 環 A為包括9-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0 - 2組成之群，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代，諸如其中： 環 A係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3405
    Figure 03_image3407
    ，各自進一步視情況經 R c 取代。
  410. 如請求項1至409中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image3409
    部分為
    Figure 03_image3411
    。
  411. 如請求項1至409中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image3413
    部分為
    Figure 03_image3415
    。
  412. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自由 表 C1中所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  413. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  414. 一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物。
  415. 一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包含(a)測定該癌症與 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及(b)向該個體投與治療有效量之如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物。
  416. 一種用於治療個體之EGFR相關癌症之方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症之個體投與治療有效量之如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物。
  417. 一種用於治療個體之EGFR相關癌症之方法，該方法包含： (a) 測定該個體之癌症為EGFR相關癌症；及 (b) 向該個體投與治療有效量之如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物。
  418. 一種用於治療個體之方法，該方法包含將治療有效量之如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物投與具有臨床記錄指示該患有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量失調之個體。
  419. 如請求項415及417中任一項之方法，其中該測定該個體之癌症為EGFR相關癌症之步驟包括進行分析法以偵測來自該個體之樣品中的 EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
  420. 如請求項419之方法，其進一步包含獲得來自該個體之樣品。
  421. 如請求項420之方法，其中該樣品為活檢樣品。
  422. 如請求項419至421中任一項之方法，其中該分析法係選自由以下組成之群：定序、免疫組織化學、酶聯結免疫吸附分析法，及螢光原位雜交(FISH)。
  423. 如請求項422之方法，其中該FISH為分離FISH (break apart FISH)分析。
  424. 如請求項422之方法，其中該定序為焦磷酸定序或下一代定序。
  425. 如請求項415、418及419中任一項之方法，其中該 EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為 EGFR基因中之一或多個點突變。
  426. 如請求項425之方法，其中該 EGFR基因中之一或多個點突變造成具有一或多個胺基酸取代在 表 1a及 1b中例示之胺基酸位置中之一或多者之EGFR蛋白質之轉譯。
  427. 如請求項426之方法，其中該一或多個點突變係選自 表 1a及 1b中之突變(例如L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q、外顯子19中之缺失及/或外顯子20中之插入)。
  428. 如請求項426之方法，其中該一或多個點突變為EGFR抑制劑抗性突變(例如L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)。
  429. 如請求項426之方法，其中該 EGFR基因中之一或多個點突變包括人類 EGFR基因之外顯子19中之缺失。
  430. 如請求項426之方法，其中該一或多個突變為人類 EGFR基因之外顯子20中之EGFR插入。
  431. 如請求項428之方法，其中該人類EGFR基因之外顯子20中之插入係選自：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。
  432. 如請求項428或429之方法，其中該人類 EGFR基因之外顯子20中之插入係選自：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP，及P780_Y781insGSP。
  433. 如請求項426、427及429至432中任一項之方法，其中該EGFR相關癌症係選自由以下組成之群：口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸道癌症、泌尿生殖癌、胃腸道癌症、中樞或周邊神經系統組織癌症、內分泌或神經內分泌癌症、造血癌、神經膠質瘤、肉瘤、癌瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、纖維瘤、腦脊髓膜瘤、腦癌、口咽癌、鼻咽癌、腎癌、膽癌、嗜鉻細胞瘤李-佛美尼腫瘤(pheochromocytoma Li-Fraumeni tumor)、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、垂體瘤、腎上腺瘤、骨原性肉瘤、乳癌、肺癌、頭頸癌、前列腺癌、食道癌、氣管癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、睪丸癌、大腸癌、直腸癌及皮膚癌。
  434. 如請求項417及419至433中任一項之方法，其中該EGFR相關癌症係選自由以下組成之群：肺癌、胰臟癌、頭頸癌、黑色素瘤、大腸癌、腎癌、白血病、神經膠母細胞瘤或乳癌。
  435. 如請求項433或434之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
  436. 如請求項414至435中任一項之方法，其中該癌症為HER2相關癌症。
  437. 如請求項436之方法，其中該HER2相關癌症與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關。
  438. 如請求項436及437中任一項之方法，其中測定該個體之癌症為HER2相關癌症包括進行分析法以偵測來自該個體之樣品中的 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
  439. 如請求項438之方法，其進一步包含獲得來自該個體之樣品。
  440. 如請求項439之方法，其中該樣品為活檢樣品。
  441. 如請求項438至440中任一項之方法，其中該分析法係選自由以下組成之群：定序、免疫組織化學、酶聯結免疫吸附分析法，及螢光原位雜交(FISH)。
  442. 如請求項441之方法，其中該定序為焦磷酸定序或下一代定序。
  443. 如請求項437至442中任一項之方法，其中該 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為 HER2基因中之一或多個點突變。
  444. 如請求項443之方法，其中該 HER2基因中之一或多個點突變造成具有一或多個胺基酸取代在 表 3中所例示之胺基酸位置中之一或多者之HER2蛋白質之轉譯。
  445. 如請求項444之方法，其中該一或多個點突變係選自 表 3中之突變(例如S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L及V842I)。
  446. 如請求項414至445中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、胰臟癌及大腸直腸癌。
  447. 如請求項414至446中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與其他療法或治療劑。
  448. 如請求項447之方法，其中該其他療法或治療劑係選自放射療法、細胞毒性化學治療劑、靶向激酶之治療劑、細胞凋亡調節劑、信號轉導抑制劑、靶向免疫之療法，及靶向血管生成之療法。
  449. 如請求項448之方法，其中該其他治療劑係選自一或多種靶向激酶之治療劑。
  450. 如請求項449之方法，其中該其他治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。
  451. 如請求項450之方法，其中該其他治療劑為第二EGFR抑制劑。
  452. 如請求項447之方法，其中該其他治療劑係選自奧希替尼(osimertinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來那替尼(neratinib)、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002及其組合。
  453. 如請求項447之方法，其中該其他治療劑為第二種如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物。
  454. 如請求項447之方法，其中該其他治療劑為HER2抑制劑。
  455. 如請求項454之方法，其中該HER2抑制劑係選自曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine)、拉帕替尼、KU004、來那替尼、達可替尼(dacomitinib)、阿法替尼、圖卡替尼(tucatinib)、埃羅替尼、比咯替尼(pyrotinib)、波奇替尼(poziotinib)、CP-724714、CUDC-101、沙皮替尼(sapitinib)(AZD8931)、坦螺旋黴素(tanespimycin)(17-AAG)、IPI-504、PF299、培利替尼(pelitinib)、S-222611及AEE-788。
  456. 如請求項447至455中任一項之方法，其中如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物及該其他治療劑係以各別劑量形式同時投與。
  457. 如請求項447至455中任一項之方法，其中如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物及該其他治療劑係以各別劑量形式以任何順序依序投與。
  458. 一種用於治療患有癌症之個體之方法，其中該方法包含： (a)    內向該個體投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑一段時間； (b)    在(a)之後，測定自該個體獲得之樣品中之癌細胞是否具有至少一種EGFR抑制劑抗性突變，賦予癌細胞或腫瘤增加對於用步驟(a)之該第一EGFR抑制劑治療之抗性；及 (c)    若測定該個體具有至少一種EGFR抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加對於用步驟(a)之該第一EGFR抑制劑治療之抗性之癌細胞，則向該個體投與如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以單藥療法或與另一種抗癌劑連結；或 (d)    若未測定該個體具有至少一種EGFR抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加對於用步驟(a)之該第一EGFR抑制劑治療之抗性之癌細胞，則向該個體投與另外劑量之步驟(a)之該第一EGFR抑制劑。
  459. 如請求項458之方法，其中步驟(c)中之該抗癌劑為第二EGFR抑制劑、免疫療法、HER2抑制劑或其組合。
  460. 如請求項458之方法，其中步驟(c)中之該抗癌劑為在步驟(a)中投與之該第一EGFR抑制劑。
  461. 如請求項458之方法，其中向該個體投與另外劑量之步驟(a)之該第一EGFR抑制劑，且該方法進一步包含(e)向該個體投與另一種抗癌劑。
  462. 如請求項461之方法，其中步驟(e)之該抗癌劑為第二EGFR抑制劑、免疫療法或其組合。
  463. 如請求項461之方法，其中步驟(e)之該抗癌劑為如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  464. 如請求項458至463中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑抗性突變為胺基酸位置718、747、761、790、797或854之取代(例如L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)。
  465. 一種用於治療個體之EGFR相關癌症之方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症具有一或多種EGFR抑制劑抗性突變之個體投與治療有效量之如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物。
  466. 一種用於治療個體之EGFR相關癌症之方法，該方法包含： (a)    測定該個體之癌症具有一或多種EGFR抑制劑抗性突變；及 (b)    向該個體投與治療有效量之如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物。
  467. 一種用於治療患有癌症之個體之方法，其中該方法包含： (a)    測定自患有癌症且先前已投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體獲得之樣品中之癌細胞是否具有一或多種EGFR抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加對於用先前投與該個體之該第一EGFR抑制劑治療之抗性；及 (b)    若測定該個體具有至少一種EGFR抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加對於用先前投與該個體之第一EGFR調節劑治療抗性之癌細胞，則向該個體投與如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以單藥療法或與另一種抗癌劑連結；或 (c)    若未測定該個體具有至少一種EGFR調節劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加對於用先前投與該個體之該第一EGFR調節劑治療抗性之癌細胞，則向該個體投與另外劑量之該第一EGFR調節劑。
  468. 如請求項467之方法，其中步驟(b)之該抗癌劑為第二EGFR抑制劑、免疫療法、HER2抑制劑或其組合。
  469. 如請求項467之方法，其中步驟(b)之該抗癌劑為先前投與該個體之該第一EGFR抑制劑。
  470. 如請求項467之方法，其中向該個體投與另外劑量之先前投與該個體之該第一EGFR抑制劑，且該方法進一步包含(d)向該個體投與另一種抗癌劑。
  471. 如請求項470之方法，其中步驟(d)之該抗癌劑為第二EGFR抑制劑、免疫療法或其組合。
  472. 如請求項470之方法，其中步驟(d)之該抗癌劑為如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  473. 如請求項472之方法，其中該第二EGFR抑制劑係選自奧希替尼、吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、拉帕替尼、來那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002及其組合。
  474. 如請求項465至473中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、胰臟癌及大腸直腸癌。
  475. 如請求項465至474中任一項之方法，其中該癌症與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關。
  476. 如請求項475之方法，其中該 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為 HER2基因中之一或多個點突變。
  477. 如請求項476之方法，其中該 HER2基因中之一或多個點突變造成具有一或多個胺基酸取代在 表 3中所例示之胺基酸位置中之一或多者之HER2蛋白質之轉譯。
  478. 如請求項477之方法，其中該一或多個點突變係選自 表 3中之突變(例如S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L及V842I)。
  479. 一種用於調節哺乳動物細胞中之EGFR的方法，該方法包含使該哺乳動物細胞與有效量之如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
  480. 如請求項479之方法，其中該接觸在活體內進行。
  481. 如請求項479之方法，其中該接觸在活體外進行。
  482. 如請求項479至481中任一項之方法，其中該哺乳動物細胞為哺乳動物癌細胞。
  483. 如請求項482之方法，其中該哺乳動物癌細胞為哺乳動物EGFR相關癌細胞。
  484. 如請求項479至483中任一項之方法，其中該細胞具有 EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
  485. 如請求項484之方法，其中該 EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為 EGFR基因中之一或多個點突變。
  486. 如請求項485之方法，其中該 EGFR基因中之一或多個點突變造成具有一或多個胺基酸取代在 表 1a及 1b中例示之胺基酸位置中之一或多者之EGFR蛋白質之轉譯。
  487. 如請求項486之方法，其中該一或多個點突變係選自 表 1a及 1b中之突變(例如L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q、外顯子19中之缺失及/或外顯子20中之插入)。
  488. 如請求項485之方法，其中該一或多個點突變為EGFR抑制劑抗性突變(例如L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)。
  489. 如請求項485之方法，其中該 EGFR基因中之一或多個點突變包括人類 EGFR基因之外顯子19中之缺失。
  490. 如請求項485之方法，其中該一或多個點突變為人類 EGFR基因之外顯子20中之EGFR插入。
  491. 如請求項490之方法，其中該人類 EGFR基因之外顯子20中之插入係選自：A767_V769insX、V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX，及H773_V774insX。
  492. 如請求項491之方法，其中該人類 EGFR基因之外顯子20中之插入係選自：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH，及P772_H773insPNP。
  493. 一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包含(a)測定該癌症與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及(b)向該個體投與治療有效量之如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物。
  494. 一種用於治療個體之HER2相關癌症之方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體投與治療有效量之如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物。
  495. 一種用於治療個體之HER2相關癌症之方法，該方法包含： (a)    測定該個體之癌症為HER2相關癌症；及 (b)    向該個體投與治療有效量之如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物。
  496. 一種用於治療個體之方法，該方法包含將治療有效量之如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物投與具有指示患有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量失調之臨床記錄之個體。
  497. 如請求項493及495中任一項之方法，其中該測定該個體之癌症為HER2相關癌症之步驟包括進行分析法以偵測來自該個體之樣品中的 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
  498. 如請求項497之方法，其進一步包含獲得來自該個體之樣品。
  499. 如請求項498之方法，其中該樣品為活檢樣品。
  500. 如請求項493至499中任一項之方法，其中該分析法係選自由以下組成之群：定序、免疫組織化學、酶聯結免疫吸附分析法，及螢光原位雜交(FISH)。
  501. 如請求項500之方法，其中該FISH為分離FISH分析。
  502. 如請求項500之方法，其中該定序為焦磷酸定序或下一代定序。
  503. 如請求項493、496及497中任一項之方法，其中該 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為 HER2基因中之一或多個點突變。
  504. 如請求項503之方法，其中該 HER2基因中之一或多個點突變造成具有一或多個胺基酸取代在 表 3中所例示之胺基酸位置中之一或多者之HER2蛋白質之轉譯。
  505. 如請求項503之方法，其中該一或多個點突變係選自 表 3中之突變(例如S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L及V842I)。
  506. 如請求項492、495及496中任一項之方法，其中該 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為人類 HER2基因之外顯子20中之插入。
  507. 如請求項506之方法，其中該人類 HER2基因之外顯子20中之插入為選自以下之胺基酸位置之缺失：774、775、776、777、778及780。
  508. 如請求項507之方法，其中該人類 HER2基因之外顯子20中之插入係選自：M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG，及P780_Y781insGSP。
  509. 如請求項494、495及497中任一項之方法，其中該HER2相關癌症係選自由以下組成之群：大腸癌、肺癌或乳癌。
  510. 如請求項509之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
  511. 如請求項496至510中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與其他療法或治療劑。
  512. 如請求項511之方法，其中該其他療法或治療劑係選自放射療法、細胞毒性化學治療劑、靶向激酶之治療劑、細胞凋亡調節劑、信號轉導抑制劑、靶向免疫之療法，及靶向血管生成之療法。
  513. 如請求項511之方法，其中該其他治療劑為第二種如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物。
  514. 如請求項511之方法，其中該其他治療劑係選自一或多種靶向激酶之治療劑。
  515. 如請求項511之方法，其中該其他治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。
  516. 如請求項511之方法，其中該其他治療劑為EGFR抑制劑。
  517. 如請求項511之方法，其中該其他治療劑係選自奧希替尼、吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、拉帕替尼、來那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002及其組合。
  518. 如請求項511之方法，其中該其他治療劑為HER2抑制劑。
  519. 如請求項518之方法，其中該HER2抑制劑係選自曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗美坦新、拉帕替尼、KU004、來那替尼、達可替尼、阿法替尼、圖卡替尼、埃羅替尼、比咯替尼、波奇替尼、CP-724714、CUDC-101、沙皮替尼(AZD8931)、坦螺旋黴素(17-AAG)、IPI-504、PF299、培利替尼、S-222611及AEE-788。
  520. 如請求項514至519中任一項之方法，其中如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物及該其他治療劑係以各別劑量形式同時投與。
  521. 如請求項514至519中任一項之方法，其中如請求項1至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項413之醫藥組合物及該其他治療劑係以各別劑量形式以任何順序依序投與。
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