ES2652305T3 - Pirazoles heteroaril sustituidos - Google Patents
Pirazoles heteroaril sustituidos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2652305T3 ES2652305T3 ES14730544.5T ES14730544T ES2652305T3 ES 2652305 T3 ES2652305 T3 ES 2652305T3 ES 14730544 T ES14730544 T ES 14730544T ES 2652305 T3 ES2652305 T3 ES 2652305T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- intermediates
- salts
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que T es CH, CR17 o N, Y es CH, CR17 o N, por lo que uno o ambos de T e Y representan CH o CR17, R2 es heteroarilo, que está opcionalmente sustituido de manera independiente una o más veces con hidroxi, halógeno, ciano, alquilo 1-6C, alquenilo 2-6C, alquinilo 2-6C, haloalquilo 1-6C, hidroxialquilo 1-6C, alcoxi 1-6C, haloalcoxi 1-6C, -NR9R10, -C(O)OR13, -C(O)-(alquilo 1-6C), -C(O)NR11R12, cicloalquilo 3-6C, -S(O)2NH- (cicloalquilo 3-6C) o -S(O)2NR9R10, R3 es (a) hidrógeno, (b) NR9R10 o (c) **(Ver fórmula)** en la que el * es el punto de unión; R4 es (a) hidrógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi 1-6C opcionalmente sustituido con (c1) 1 o 2 grupos hidroxi, (c2) -NR9R10, (c3) -S-R14, (c4) -S(O)-R14, (c5) -S(O)2-R14, (c6) -S(>=O)(>=NR15)R14, (c7) -S(O)2NR9R10, (d) **(Ver fórmula)** en la que * es el punto de unión, (e) ...
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Otro aspecto de la invención son los compuestos de fórmula (I), en la que R13 es hidrógeno o alquilo 1-3C, especialmente hidrógeno o etilo.
Un aspecto adicional de la invención son los compuestos de fórmula (I), que están presentes en la forma de sus sales.
Otra realización de la invención son los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones tal como se desvelan en la sección Reivindicaciones en la cual las definiciones se limitan de acuerdo con las definiciones preferentes o más preferentes tal como se desvela a continuación o los residuos específicamente desvelados de los compuestos ejemplificados y las subcombinaciones de los mismos.
Definiciones
Los constituyentes que están opcionalmente sustituidos tal como se indica en el presente documento, pueden sustituirse, a menos que se indique otra cosa, una o más veces, cada uno independientemente en cualquier combinación posible. Cuando se produce cualquier variación más de una vez en cualquier sustituyente, cada definición es independiente. Por ejemplo, cuando R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, T e/o Y se produce más de una vez en cualquier compuesto de fórmula (I) cada definición de R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, T e Y es independiente.
A menos que se defina de otro modo en las reivindicaciones y en la descripción, los constituyentes definidos a continuación pueden sustituirse opcionalmente, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre:
hidroxi, halógeno, ciano, alquilo 1-6C, haloalquilo 1-4C, alcoxi 1-6C, -NR9R10, ciano, (=O), -C(O)NR11R12, C(O)OR13. Un constituyente alquilo sustituido de manera múltiple por halógeno incluye también un resto alquilo completamente halogenado tal como por ejemplo CF3.
Si un constituyente se compone de más de una parte, por ejemplo -O-(alquil 1-6C)-(cicloalquilo 3-7C), la posición de un posible sustituyente puede estar en cualquiera de estas partes en cualquier posición adecuada. Un guion al principio del constituyente marca el punto de unión al resto de la molécula. Si se sustituyera un anillo, el sustituyente podría estar en cualquier posición adecuada del anillo, incluso en un átomo de nitrógeno del anillo si es adecuado.
El término "que comprende" cuando se usa en la memoria descriptiva incluye "que consiste en".
Si en la divulgación se hace referencia a "como se ha mencionado anteriormente" o "mencionado anteriormente" se refiere a cualquiera de las divulgaciones realizadas en la presente memoria descriptiva en cualquiera de las páginas anteriores.
"Adecuado" dentro del sentido de la invención significa químicamente posible de realizar por los procedimientos conocidos por un experto en la técnica.
"Alquilo 1-6C" es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos metilo, etilo, n propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, hexilo, preferentemente 1-4 átomos de carbono (alquilo 1-4C), más preferentemente 1-3 átomos de carbono (alquilo 1-3C). Otros constituyentes alquilo mencionados en el presente documento que tienen otro número de átomos de carbono se definirán tal como se ha mencionado anteriormente teniendo en cuenta la diferente longitud de su cadena. Aquellas partes de constituyentes que contienen una cadena alquilo como un resto de unión entre otras dos partes del constituyente el cual habitualmente se denomina un resto "alquileno", se define en línea con la definición de alquilo anterior, incluyendo la longitud preferida de la cadena, por ejemplo, metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, isobutileno, terc-butileno.
"Alquenilo 2-6C” es un radical alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos el but-2-enilo, but-3-enilo (homoalilo), prop-1-enilo, prop-2-enilo (alilo) y los radicales etenilo (vinilo).
"Alquinilo 2-6" es un radical alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, particularmente 2 o 3 átomos de carbono ("alquinilo 2-3C"). Son ejemplos el etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex4-inilo, hex-5-inilo, 1-metil-prop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1-metilbut-3-inilo, 1-metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1-inilo, 1etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, 1-metilpent-3-inilo, 4metilpent-2-inilo, 1-metil-pent-2-inilo, 4-metilpent-1-inilo, 3-metilpent-1-inilo, 2-etilbut-3-inilo, 1-etilbut-3-inilo, 1-etilbut2-inilo, 1-propilprop-2-inilo, 1-isopropilprop-2-inilo, 2,2-dimetilbut-3-inilo, 1,1-dimetilbut-3-inilo, 1,1-dimetilbut-2-inilo o radicales 3,3-dimetil-but-1-inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop-1-inilo o prop-2-inilo.
"Halógeno" dentro del significado de la presente invención es yodo, bromo, cloro o flúor, preferentemente "halógeno" dentro del significado de la presente invención es cloro o flúor.
"Haloalquilo 1-6C” es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en el que al menos un hidrógeno se sustituye con un átomo de halógeno. Son ejemplos clorometilo o 2-bromoetilo. Para un
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
En el contexto de las propiedades de los compuestos de la presente invención el término "perfil farmacocinético" significa un parámetro único o una combinación de los mismos incluyendo permeabilidad, biodisponibilidad, exposición y parámetros farmacodinámicos tales como duración o magnitud del efecto farmacológico, como se mide en un experimento adecuado. Los compuestos con perfiles farmacocinéticos mejorados pueden, por ejemplo, usarse en dosis menores para conseguir el mismo efecto, pueden conseguir una mayor duración de la acción o pueden conseguir una combinación de ambos efectos.
Las sales de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen todas sales de adición de ácidos orgánicas e inorgánicas y las sales con bases, especialmente todas las sales de adición de ácidos inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables y sales con bases, particularmente todas las sales de adición de ácidos inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables y sales con bases habitualmente usadas en farmacia.
Un aspecto de la invención son las sales de los compuestos de acuerdo con la invención que incluyen todas las sales de adición de ácidos inorgánicas y orgánicas, especialmente todas las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables, particularmente todas las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables habitualmente usados en farmacia. Otro aspecto de la invención son las sales con ácidos di-y tricarboxílicos.
Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen, entre otras, clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, nitratos, sulfatos, sales del ácido sulfámico, formiatos, acetatos, propionatos, citratos, D-gluconatos, benzoatos, 2-(4hidroxibenzoil)-benzoatos, butiratos, salicilatos, sulfosalicilatos, lactatos, maleatos, lauratos, malatos, fumaratos, succinatos, oxalatos, malonatos, piruvatos, acetoacetatos, tartaratos, estearatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, 3-hidroxi-2-naftoatos, bencenosulfonatos, naftalindisulfonatos y trifluoroacetatos.
Los ejemplos de sales con bases incluyen, entre otras, litio, sodio, potasio, calcio, sales de aluminio, magnesio, titanio, meglumina, amonio, sales opcionalmente derivadas de NH3 o aminas orgánicas que tienen de 1 a 16 átomos de C tales como por ejemplo etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperindina y sales de guanidio.
Las sales incluyen sales insolubles en agua y, particularmente, solubles en agua.
En el presente texto, en particular en la Sección Experimental, para la síntesis de intermedios y de ejemplos de la presente invención, cuando un compuesto se menciona como una forma de sal con la base o ácido correspondiente, la composición estequiométrica exacta de dicha forma de sal, según se obtiene mediante el procedimiento de preparación y/o purificación respectivo, es, en la mayoría de los casos, desconocida.
A menos que se especifique lo contrario, los sufijos de nombres químicos o fórmulas estructurales tales como "clorhidrato", "trifluoroacetato", "sal sódica" o "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+", por ejemplo, no deben interpretarse como una especificación estequiométrica, sino únicamente como una forma de sal.
Esto se aplica de manera análoga a casos en los que los intermedios sintéticos o compuestos de ejemplo o sales de los mismos se han obtenido, mediante los procedimientos de preparación y/o purificación descritos, en forma de solvatos, tales como hidratos con una composición estequiométrica desconocida (si se define).
De acuerdo con los expertos en la técnica los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención así como sus sales pueden contener, por ejemplo cuando se aísla en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Por lo tanto se incluyen dentro del alcance de la invención todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con esta invención.
El término "combinación" en la presente invención se usa como es conocido por los expertos en la materia y puede estar presente como una combinación fija, una combinación no fija o kit de piezas.
Una "combinación fija" en la presente invención se usa como es conocido por los expertos en la materia y se define como una combinación en la que el dicho primer principio activo y el dicho segundo principio activo están presentes juntos en una dosificación unitaria o en una única entidad. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en la que el dicho primer principio activo y el dicho segundo principio activo están presentes en una mezcla para la administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una combinación farmacéutica en la que el dicho primer principio activo y el dicho segundo principio activo están presentes en una unidad sin ser una mezcla.
Una combinación no fija o "kit de partes" en la presente invención se usa como es conocido por los expertos en la materia y se define como una combinación en la que el dicho primer principio activo y el dicho segundo principio activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de una combinación no fija o kit de partes es una combinación en la que el dicho primer principio activo y el dicho segundo principio activo están presentes por separado. Los componentes de la combinación no fija o kit de partes pueden administrarse por separado, de manera
12
Esquema 2 (si R7 = alquenilo o cicloalquilo)
Esquema 2 Ruta para la preparación de compuestos de fórmula general (Ib), en la que R2, R4, R6, R8, m, T e Y tienen el significado que se ha dado para la fórmula general (I), anteriormente citada. X representa F, Cl, Br, I, ácido
5 borónico o un éster del ácido borónico, tal como, por ejemplo, 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioxaborolano (pinacol éster del ácido borónico). ORB representa un grupo saliente, tal como, por ejemplo, trifluorometilsulfonato. Además, la interconversión de cualquiera de los sustituyentes, R2, R4, R6, y R8 puede conseguirse antes y/o después de las transformaciones ilustradas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introducción de grupos protectores, escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación,
10 sustitución u otras reacciones conocidas por los expertos en la técnica. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una mayor interconversión de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introducción y escisión son bien conocidos para los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P. G. M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley 1999). En los párrafos posteriores se describen ejemplos específicos. El compuesto C está disponible comercialmente o puede
15 prepararse de acuerdo con procedimientos disponibles de dominio público, como es comprensible para un experto en la materia. En los párrafos posteriores se describen ejemplos específicos.
Los intermedios de fórmula general (1-1) pueden convertirse en intermedios de fórmula general (1-6) mediante reacción con un derivado de ácido sulfónico adecuado, tal como, por ejemplo, anhídrido tríflico, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, piridina, en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo,
20 diclorometano, a una temperatura entre 0 ºC y la temperatura de ebullición del disolvente respectivo, preferentemente la reacción se realiza a temperatura ambiente.
Los intermedios de fórmula general (1-6) pueden convertirse en intermedios de fórmula general (1-7a) mediante reacción con ácido borónico o pinacol éster del ácido borónico, tal como, por ejemplo ácido ciclopropilborónico, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo carbonato sódico y un catalizador de paladio adecuado, tal
17 5
10
15
20
25
30
35
40
como, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,2-dimetoxietano, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente respectivo, preferentemente la reacción se realiza a 75 ºC.
Los intermedios de fórmula general (1-7a) se tratan con el reactivo metilcloro-aluminioamida preparado in situ mediante la adición de cloruro de amonio a trimetilaluminio disponible comercialmente, en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura entre 0 ºC y el punto de ebullición del disolvente respectivo, preferentemente la reacción se realiza a 80 ºC y se interrumpe con un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol, para formar el intermedio deseado de fórmula general (1-3b).
Los intermedios de fórmula general (1-3b) pueden convertirse en intermedios de fórmula general (1-5b) mediante reacción con un 3,3-bis-(dimetilamino)propanonitrilo sustituido adecuadamente de fórmula general (1-4), tal como, por ejemplo 3,3-bis(dimetilamino)-2-metoxipropanonitrilo, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo piperidina, en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 3-metilbutan-1-ol, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente respectivo, preferentemente la reacción se realiza a 100 ºC.
Los intermedios de fórmula general (1-5b) pueden hacerse reaccionar con una 4-halopiridina o una 6-halopirimidina adecuada de fórmula general (C), tal como, por ejemplo 4-bromopiridina, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo 2-metilpropan-2-olato de sodio, y un catalizador de paladio adecuado, tal como, por ejemplo, (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona-paladio, en presencia de un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 1’binaftaleno-2,2’-diilbis(difenil-fosfano), en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,Ndimetilformamida, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente respectivo, preferentemente la reacción se realiza a 100 ºC para formar compuestos de fórmula general (Ib). Como alternativa pueden utilizarse los siguientes catalizadores de paladio: dímero de cloruro de alilpaladio, diclorobis(benzonitrilo)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o los siguientes ligandos: -2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo racémico, rac-BINAP, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, bis(2-difenilfosfinofenil)éter, tetrafluoroborato de di-terc-butilmetilfosfonio, 2(di-terc-butilfosfino)bifenilo, tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio, tri-2-furilfosfina, tris(2,4-di-terc-butilfenil)fosfito, tri-o-tolilfosfina, (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di-il)bis-(difenilfosfina).
Como alternativa los intermedios de fórmula general (1-5b) pueden hacerse reaccionar con un ácido borónico o éster pinacol de ácido borónico de fórmula general (C), tal como, por ejemplo ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo trietilamina, un agente de activación adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilpiridin-4-amina y una sal de cobre adecuada, tal como, por ejemplo, acetato de cobre (II), en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, triclorometano, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente respectivo, preferentemente la reacción se realiza a temperatura ambiente para formar compuestos de fórmula general (Ib).
Como alternativa los intermedios de fórmula general (1-5b) pueden hacerse reaccionar con una 4-halopiridina o una 6-halopirimidina adecuada de fórmula general (C), tal como, por ejemplo, 4-fluoropiridina, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo hidruro de sodio, en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,Ndimetilformamida, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente respectivo, preferentemente la reacción se realiza a 90 ºC para formar compuestos de fórmula general (Ib).
18
hidrógeno, en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0 ºC y el punto de ebullición del disolvente respectivo, preferentemente la reacción se realiza a temperatura ambiente.
Los intermedios de fórmula general (1-30) pueden convertirse en compuestos de fórmula general (I) por los procedimientos representados en los Esquemas 1-3, 4 y 12.
Esquema 3b (si R7= halógeno)
Esquema 3b Ruta para la preparación de compuestos de fórmula general (1-31), en la que R2 y R8 tienen el significado dado para la fórmula general (I), anteriormente citada. R7 tiene el significado de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y X’’ tiene el significado de flúor, cloro o bromo.
10 Los compuestos G están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos disponibles de dominio público, como es comprensible para un experto en la materia. En los párrafos posteriores se describen ejemplos específicos. X’ representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, un Cl, Br o I, o X representa un aril sulfonato tal como, por ejemplo, p-tolueno sulfonato, o un alquil sulfonato tal como, por ejemplo, metano sulfonato o trifluorometano sulfonato.
15 Los compuestos de fórmula L y M están disponibles en el mercado o se describen en las referencias(por ejemplo, CAS-Reg. n.º: 881668-70-8, 1378271-66-9, 1301742-22-2, 115964-19-7, 1301754-03-9, 1416371-96-4, 1328893-168, 1328893-17-9, 1392208-46-6, 13745-16-9, 1092791-47-3, 929554-40-5) o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos disponibles de dominio público, como es comprensible para un experto en la materia.
Los compuestos de fórmula L pueden esterificarse con un reactivo metilante o etilante, tal como, por ejemplo,
20 (trimetilsilil)diazometano), en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano y metanol, a temperaturas que varían de 0 ºC al punto de ebullición del disolvente respectivo, preferentemente la reacción se realiza a 0 ºC, para formar intermedios de fórmula general (M).
Los compuestos de fórmula general M pueden convertirse en intermedios de fórmula general (1-31) por el procedimiento representado en el Esquema 3a.
25 Los intermedios de fórmula general (1-31) pueden convertirse en compuestos de fórmula general (I) por los procedimientos representados en los Esquemas 1-3, 4 y 12.
22
Esquema 3c (si R7= ciano)
Esquema 3c Ruta para la preparación de compuestos de fórmula general (1-33), en la que R2, R4 y R8 tienen el significado dado para la fórmula general (I), anteriormente citada. X’’ tiene el significado de flúor, cloro o bromo.
5 Además, la interconversión de cualquiera de los sustituyentes, R2, R4 y R8 puede conseguirse antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introducción de grupos protectores, escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, sustitución u otras reacciones conocidas por los expertos en la técnica. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una mayor interconversión de los sustituyentes. Los grupos
10 protectores apropiados y su introducción y escisión son bien conocidas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P. G. M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley 1999). En los párrafos posteriores se describen ejemplos específicos.
Los intermedios de fórmula general (1-31) pueden convertirse en compuestos de fórmula general (1-32) por los procedimientos representados en los Esquemas 1, 2, 4 y 12. Los intermedios de fórmula general (1-32), pueden
15 convertirse en intermedios de fórmula general (1-33) mediante reacción con un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo cianuro de cobre (I), en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre ta y la temperatura de ebullición del disolvente respectivo, preferentemente la reacción se realiza a 150 ºC.
Los intermedios de fórmula general (1-32) pueden convertirse en compuestos de fórmula general (I) por los 20 procedimientos representados en los Esquemas 1-3, 4 y 12.
Esquema 3d (si R7 = hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y R8 = halógeno)
Esquema 3d Ruta para la preparación de compuestos de fórmula general (1-34), en la que R2 tiene el significado dado para la fórmula general (I), anteriormente citada. R7 tiene el significado de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y X’’ 25 tiene el significado de flúor, cloro o bromo. Los compuestos G están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos
23
5
10
15
20
25
30
Los compuestos G están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos disponibles de dominio público, como es comprensible para un experto en la técnica tal como se describe a continuación en el Esquema 1 anterior.
Los compuestos de fórmula general (1-37) pueden prepararse utilizando los procedimientos representados en el Esquema 4, cuando en la reacción de alquilación, que se representa en el Esquema 4, el compuesto de fórmula general (G) se reemplaza por un haluro de 4-alcoxibencilo. Esta secuencia de reacción procede, a través de los análogos N-bencilados correspondientes, de los compuestos de fórmula general 1-7a, 1-3b y 1-5b.
Los compuestos de fórmula general (1-37) se convierten en intermedios de fórmula general (1-16) por tratamiento con un sistema ácido adecuado, tal como, por ejemplo una mezcla de ácido trifluoroacético y ácido trifluorometanosulfónico, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dicloroetano, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente respectivo, preferentemente la reacción se realiza a temperatura ambiente.
Los intermedios de fórmula general (1-16) pueden hacerse reaccionar con un compuesto sustituido de manera adecuada de fórmula general (G), tal como, por ejemplo, un 5-(bromometil)-4-cloro-1-metil-1H-pirazol, en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente respectivo, preferentemente la reacción se realiza a temperatura ambiente, para formar compuestos de fórmula general (Id).
Los compuestos de fórmula general (Ie) y (If) pueden sintetizarse a partir de compuestos de fórmula general (Id-2) que es un compuesto de fórmula (Ib) en la que R4 = metoxi, de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema 6.
Esquema 6
Esquema 6 Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (If) mediante desmetilación de los compuestos de fórmula general (Id-2) para formar compuestos de fórmula general (Ie) y posterior eterificación para formar compuestos de fórmula general (If), en la que R2, R4, R6, R7, R8, m, T e Y tienen el significado que se ha dado para la fórmula general (I), anteriormente citada. Además, la interconversión de cualquiera de los sustituyentes, R2, R4, R6, R7 y R8 puede conseguirse antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introducción de grupos protectores, escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, sustitución u otras reacciones conocidas por los expertos en la técnica. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una mayor
28
5
10
15
20
25
30
(continuación)
- Abreviatura
- Significado
- ELSD
- Detector de dispersión de luz por evaporación
- equiv.
- equivalente
- ESI
- ionización por electronebulización (ES)
- HPLC
- cromatografía líquida de alto rendimiento
- LC-MS
- cromatografía líquida con espectrometría de masas
- m
- multiplete
- EM
- espectrometría de masas
- RMN
- espectroscopía de resonancia magnética nuclear: los desplazamientos químicos (δ) se dan en ppm. Los desplazamientos químicos se corrigieron ajustando la señal DMSO a 2,50 ppm utilizando a menos que se indique otra cosa.
- PDA
- fotomatriz de diodos
- PoraPak™;
- una columna de HPLC disponible en Waters
- c
- cuadruplete
- t.a. o ta
- temperatura ambiente
- TR
- tiempo de retención (como se mide con HPLC o UPLC) en minutos
- s
- singlete
- SM
- material de partida
- SQD
- detector cuadrupolar simple
- t
- triplete
- THF
- tetrahidrofurano
- UPLC
- cromatografía líquida de ultra rendimiento
Otras abreviaturas tienen sus significados habituales per se para el experto en la técnica. Los diversos aspectos de la invención descritos en la presente solicitud se ilustran en los siguientes ejemplos que no pretenden limitar la presente invención de ninguna manera.
Descripciones experimentales específicas
Las formas de pico de la RMN en las siguientes descripciones experimentales específicas se indican tal como apareen en el espectro, no se han considerado posibles efectos de orden superior. Las reacciones que emplean irradiación por microondas pueden llevarse a cabo con un horno microondas Biotage Initator@ opcionalmente equipado con una unidad robótica. Los tiempos de reacción indicados que emplean calentamiento de microondas están destinados a entenderse como tiempos de reacción fijos después de alcanzar la temperatura de reacción indicada. Los compuestos e intermedios producidos de acuerdo con los procedimientos de la invención pueden requerir purificación. La purificación de los compuestos orgánicos se conoce bien por el experto en la materia y puede haber diversas maneras de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede no ser necesaria ninguna purificación. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por cristalización. En algunos casos, las impurezas pueden retirarse utilizando un disolvente adecuado. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse mediante cromatografía, particularmente cromatografía en columna ultrarrápida, usando, por ejemplo, cartuchos de gel de sílice preenvasados, por ejemplo de Separtis tal como gel de sílice Isolute® Flash o gel de sílice Isolute® Flash NH2 junto con un autopurificador Isolera® (Biotage) y eluyentes tales como gradientes de, por ejemplo, hexano/acetato de etilo o DCM/metanol. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por HPLC preparativa usando por ejemplo un autopurificador Waters equipado con detector de matriz de diodos y/o un espectrómetro de masas de ionización por electronebulización junto con una columna de fase inversa preenvasada y eluyentes tales como gradientes de agua y acetonitrilo que pueden contener aditivos tales como ácido trifluoroacético, ácido fórmico
o amonio acuoso. En algunos casos, los procedimientos de purificación tal como se han descrito anteriormente cuyos compuestos de la presente invención que poseen una funcionalidad suficientemente básica o ácida en la forma de una sal, tal como, en el caso de un compuesto de la presente invención que es suficientemente básico, una sal de trifluoroacetato o formiato por ejemplo, o, en el caso de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácido, una sal de amonio por ejemplo. Una sal de este tipo puede transformarse en su forma tanto de base libre como de ácido libre, respectivamente, mediante diversos procedimientos conocidos por el experto en la técnica, o usarse como sales en los siguientes ensayos biológicos. Debe apreciarse que la forma específica (por ejemplo sal, base libre, etc) de un compuesto de la presente invención tan aislada como se ha descrito en el presente documento no es necesariamente la única forma en la que el compuesto puede aplicarse a un ensayo biológico para cuantificar la actividad biológica específica.
Los rendimientos de porcentaje indicados en los siguientes ejemplos se basan en el componente de partida que se
50
usó en la cantidad molar más baja. Las soluciones y líquidos sensibles al aire y la humedad se transfirieron mediante una jeringa o cánula, y se introdujeron en recipientes de reacción a través de un septo de caucho. Se usaron disolventes y reactivos de calidad comercial sin purificación adicional. La expresión "concentrado al vacío" se refiere al uso de un evaporador rotatorio Buchi a una presión mínima de aproximadamente 2 kPa (15 mmHg). Todas las
5 temperaturas se indican sin corregir en grados Celsius (ºC).
Para que la presente invención pueda comprenderse mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son únicamente para fines de ilustración y no deben interpretarse como limitantes del ámbito de la invención de ninguna manera. Todas las publicaciones mencionadas en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad.
10 Condiciones de LC-MS analítica
Los datos de la LC-MS proporcionados en las siguientes descripciones experimentales específicas se refieren (a menos que se indique otra cosa) a las siguientes condiciones:
- Sistema:
- Waters Acquity UPLC-MS: Director de disolventes binario, Director/Organizador de muestras, Director de columna, PDA, ELSD, SQD 3001 o ZQ4000
- Columna:
- Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm
- Disolvente:
- A1 = agua + 0,1 % vol. de ácido fórmico (99 %) A2 = agua + 0,2 % vol. amoniaco (32 %)
- B1 = acetonitrilo
- Gradiente:
- de 0-1,6 min de B al 1-99 %, de 1,6-2,0 min de B al 99 %
- Flujo:
- 0,8 ml/min
- Temperatura:
- 60 ºC
- Inyección:
- 2,0 µl
- Detección:
- Intervalo de exploración DAD 210-400 nm -> Tabla de picos
- ELSD
- Procedimientos:
- EM IEN+, ESI-Switch -> varios rangos de exploración (Encabezado del informe) Procedimiento 1: A1 + B1 = C:\MassLynx\Mass_100_1000.flp Procedimiento 2: A1 + B1 = C:\MassLynx\Mass_160_1000.flp Procedimiento 3: A1 + B1 = C:\MassLynx\Mass_160_2000.flp Procedimiento 4: A1 + B1 = C:\MassLynx\Mass_160_1000_BasicReport.flp Procedimiento 5: A2 + B1 = C:\MassLynx\NH3_Mass_100_1000.flp Procedimiento 6: A2 + B1 = C:\MassLynx\NH3_Mass_160-_1000_BasicReport.flp
Condiciones de HPLC preparativa
"Purificación por HPLC preparativa" en las siguientes descripciones experimentales específicas siguientes se refiere 15 (a menos que se indique otra cosa) a las siguientes condiciones:
Condiciones analíticas (condiciones pre-y postanalíticas: Procedimiento B):
- Sistema:
- Waters Aqc uity UPLC-MS: Director de disolventes binario, Director/Organizador de muestras, Director de columna, PDA, ELSD, SQD 3001
- Columna:
- Aqcuity BEH C18 1.7 50x2,1 mm
- Disolvente:
- A = agua + 0,1 % vol. de ácido fórmico (99 %)
- B = acetonitrilo
- Gradiente:
- de 0-1,6 min de B al 1-99 %, de 1,6-2,0 min de B al 99 %
- Flujo:
- 0,8 ml/min
- Temperatura:
- 60 ºC
- Inyección:
- 2,0 µl
- Detección:
- intervalo de exploración DAD 210-400 nm EM IEN+, IEN-, intervalo de exploración 160-1000 m/z ELSD
- Procedimientos:
- Pureza_pre.flp Pureza_post.flp
51
Intermedio 1-4-1
Preparación de 5-ciclopropil-1-(4-metoxibencil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
7,75 g de 5-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo 1-3-1 (40 mmol, 1,0 equiv.) en 97 ml de THF se
5 enfriaron a 0 ºC y se añadieron 1,91 g de hidruro sódico (60 %, 48 mmol, 1,2 equiv.) en porciones pequeñas. La suspensión resultante se agitó durante 5 min. Se añadieron lentamente 8,83 g de 1-(bromometil)-4-metoxibenceno (44 mmol, 1,1 equiv., disponible en el comercio). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua y el THF se evaporó al vacío. El residuo acuoso se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío.
10 El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar 8,32 g (22 mmol, 56 %) del compuesto diana 85 % puro.1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,53 -0,59 (m, 2H), 0,86 -0,97 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 1,39 -1,57 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,80 -6,91 (m, 2H), 7,04 -7,08 (m, 2H).
El siguiente intermedio se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento a partir del material de partida indicado 15 (SM = material de partida):
- 1-4-2
- 5-ciclopropil-1-[(3,5dimetil-1,2-oxazol-4- 1H-RMN (400MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0,59 -0,68 (m,
- SM=1-3-1 y CAS
- il)metil]-4-metil-1H 2H), 0,92 -1,03 (m, 2H),
- 19788-37-5
-
imagen50 pirazol-3-carboxilato de etilo 1,22 (t, 3H), 1,53 -1,60 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 5,20 (s, 2H).
- 1-4-3
- 5-ciclopropil-4-metil-1- 1H-RMN (300MHz,
- [(5-metil-1,3,4
- cloroformo-d): δ [ppm] = 0,73
- SM=1-3-1 y CAS
- oxadiazol-2-il)metil] (m, 2 H) 1,08 (m, 2 H) 1,40
- 944059-14-7
- 1H-pirazol-3 (t, 3 H) 1,65 (m, 1H) 2,30 (s,
- con 0,1 equiv. de tassuimio
- carboxilato de etilo 3H) 2,53 (s, 3H) 4,41 (c, 2H) 5,68 (s, 2H).
- suimiodide y 3,0 equiv. de carbonato de cesio, agitado a ta durante una noche
Intermedio 1-5-1
Preparación de clorhidrato de 5-ciclopropil-1-(4-metoxibencil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboximidamida 1:1
54
Se suspendieron 3,65 g de cloruro de amonio (68,3 mmol, 7,0 equiv.) en 10 ml de tolueno seco en atmósfera de argón y se enfrió en un baño a 0 ºC de temperatura. Se añadieron gota a gota 34,1 ml de una solución de trimetilaluminio 2 M en heptano (68,3 mmol, 7,0 equiv.). La mezcla se agitó a ta hasta la desaparición de los gases. 5 Se disolvieron 3,07 g de 5-ciclopropil-1-(4-metoxibencil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo 1-4-1 (9,76 mmol, 1,0 equiv.) en 22 ml de tolueno seco y se añadieron gota a gota a la mezcla de reacción y se agitó durante 24 horas en un baño a 80 ºC de temperatura. La mezcla se enfrió con un baño de hielo a una temperatura de baño de 0 ºC, Se añadieron 19,8 ml de metanol y se agitó durante una hora a ta. La suspensión resultante se retiró por filtración y se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío para dar 1,78 g (5,22 mmol, 53 %) del producto en bruto puro al
10 94 % que se usó sin purificación adicional.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,55 -0-59 (m, 2H), 0,95 -0,99 (m, 2H), 1,48 -1,58 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,83 -6,90 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 8,61 -9,12 (m, 3H).
El siguiente intermedio se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento a partir del material de partida indicado (SM = material de partida):
- 1-5-2
- Clorhidrato de 5ciclopropil-1-[(3,5- 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,55
- SM = 1-4-2
-
imagen52 dimetil-1,2-oxazol-4il)metil]-4-metil-1Hpirazol-3carboximidamida 1:1 -0,67 (m, 2H), 0,91 -1,03 (m, 2H), 1,46 -1,64 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,03 (s a., 4H).
- 1-5-3
- Clorhidrato de 5ciclopropil-4-metil-1-[(5- 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,65
- SM = 1-4-3
-
imagen53 metil-1,3,4-oxadiazol-2il)metil]-1H-pirazol-3carboximidamida (1:1) -0,72 (m, 2H), 0,97 -1,06 (m, 2H), 1,67 -1,78 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 8,32 (s, 2H).
15 Intermedio 1-6-1 Preparación de 3,3-bis(dimetilamino)-2-metoxipropanonitrilo
55
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13173298 | 2013-06-21 | ||
EP13173298 | 2013-06-21 | ||
PCT/EP2014/062689 WO2014202584A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-06-17 | Heteroaryl substituted pyrazoles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2652305T3 true ES2652305T3 (es) | 2018-02-01 |
Family
ID=48651939
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES14730544.5T Active ES2652305T3 (es) | 2013-06-21 | 2014-06-17 | Pirazoles heteroaril sustituidos |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9745285B2 (es) |
EP (1) | EP3010901B1 (es) |
JP (1) | JP2016525075A (es) |
CN (1) | CN105452237A (es) |
CA (1) | CA2916194A1 (es) |
ES (1) | ES2652305T3 (es) |
HK (1) | HK1223098A1 (es) |
WO (1) | WO2014202584A1 (es) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA111754C2 (uk) | 2011-10-06 | 2016-06-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань |
EP2794596B1 (en) | 2011-12-21 | 2017-05-31 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituted benzylpyrazoles |
EP2976335A1 (en) * | 2013-03-21 | 2016-01-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl substituted indazoles |
JP2016525076A (ja) | 2013-06-21 | 2016-08-22 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 置換されたベンジルピラゾール類 |
JP2016522232A (ja) * | 2013-06-21 | 2016-07-28 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヘテロアリール置換されたピラゾール類 |
JP2016536311A (ja) | 2013-10-30 | 2016-11-24 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヘテロアリール置換ピラゾール類 |
AR100886A1 (es) | 2014-06-17 | 2016-11-09 | Bayer Pharma AG | 3-amino-1,5,6,7-tetrahidro-4h-indol-4-onas |
PE20170697A1 (es) | 2014-09-19 | 2017-06-24 | Bayer Pharma AG | Indazoles sustituidos con benzilo como inhibidores de bub1 |
EA032530B1 (ru) | 2015-01-28 | 2019-06-28 | Байер Фарма Акциенгезельшафт | 4h-пирроло[3,2-c]пиридин-4-оновые производные |
WO2016202755A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones |
WO2017148995A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1-(pyrimidin-2-yl)-1h-indazoles having bub1 kinase inhibiting activity |
WO2017157992A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Annulated pyrazoles as bub1 kinase inhibitors for treating proliferative disorders |
WO2017157991A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1-alkyl-pyrazoles and -indazoles as bub1 inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
WO2018122168A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations of bub1 kinase and parp inhibitors |
WO2018158175A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 inhibitors |
WO2018206547A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and atr inhibitors |
WO2018215282A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and pi3k inhibitors |
WO2022066734A1 (en) | 2020-09-23 | 2022-03-31 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives useful in the treatment of cancer |
TW202229282A (zh) | 2020-09-30 | 2022-08-01 | 美商史考皮恩治療有限公司 | 治療癌症之方法 |
WO2022072645A2 (en) | 2020-09-30 | 2022-04-07 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Methods for treating cancer |
BR112023006531A2 (pt) | 2020-10-09 | 2023-10-03 | Scorpion Therapeutics Inc | Inibidores heterocílicos de egfr e/ou her2, para uso no tratamento de câncer |
WO2022094271A1 (en) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Methods for treating cancer |
WO2022098992A1 (en) | 2020-11-05 | 2022-05-12 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Use of macrocyclic compounds in methods of treating cancer |
WO2022197913A1 (en) | 2021-03-18 | 2022-09-22 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Bicyclic derivatives which can be used to treat cancer |
WO2023173083A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Tetrahydroindole derivatives as egfr and/or her2 inhibtors useful for the treatment of cancer |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7863282B2 (en) * | 2003-03-14 | 2011-01-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
EP2491033A4 (en) | 2009-10-20 | 2013-03-13 | Eiger Biopharmaceuticals Inc | AZAINDAZOLES FOR THE TREATMENT OF FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTION |
WO2011115804A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
RU2639876C2 (ru) | 2010-03-30 | 2017-12-25 | Версеон Корпорейшн | Мультизамещенные ароматические соединения в качестве ингибиторов тромбина |
KR101813931B1 (ko) * | 2010-06-30 | 2018-01-02 | 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | Sgc 자극제 |
UA111754C2 (uk) * | 2011-10-06 | 2016-06-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань |
EP2794596B1 (en) | 2011-12-21 | 2017-05-31 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituted benzylpyrazoles |
CA2861804C (en) | 2011-12-27 | 2021-10-26 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl,3(pyrimidin-2-yl)substituted pyrazoles useful as sgc stimulators |
US20150141372A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-05-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted cycloalkenopyrazoles as bub1 inhibitors for the treatment of cancer |
US9309235B2 (en) | 2012-09-18 | 2016-04-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | SGC stimulators |
US9487508B2 (en) | 2012-09-19 | 2016-11-08 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | SGC stimulators |
EP2976334A1 (en) | 2013-03-21 | 2016-01-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Diaminoheteroaryl substituted indazoles |
US20160046610A1 (en) | 2013-03-21 | 2016-02-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-heteroaryl substituted indazoles |
EP2976335A1 (en) | 2013-03-21 | 2016-01-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl substituted indazoles |
CA2916103A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Diaminoheteroaryl substituted pyrazoles |
JP2016525076A (ja) | 2013-06-21 | 2016-08-22 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 置換されたベンジルピラゾール類 |
CN105452236A (zh) | 2013-06-21 | 2016-03-30 | 拜耳制药股份公司 | 取代的苄基吡唑 |
JP2016522232A (ja) | 2013-06-21 | 2016-07-28 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヘテロアリール置換されたピラゾール類 |
JP2016536311A (ja) | 2013-10-30 | 2016-11-24 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヘテロアリール置換ピラゾール類 |
US20170275270A1 (en) | 2014-09-19 | 2017-09-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl substituted indazoles |
WO2016042080A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl substituted indazoles as bub1 kinase inhibitors |
PE20170697A1 (es) | 2014-09-19 | 2017-06-24 | Bayer Pharma AG | Indazoles sustituidos con benzilo como inhibidores de bub1 |
EP3194381A1 (en) | 2014-09-19 | 2017-07-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl substituted indazoles as bub1 kinase inhibitors |
-
2014
- 2014-06-17 US US14/900,548 patent/US9745285B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-17 WO PCT/EP2014/062689 patent/WO2014202584A1/en active Application Filing
- 2014-06-17 CN CN201480045754.7A patent/CN105452237A/zh active Pending
- 2014-06-17 EP EP14730544.5A patent/EP3010901B1/en not_active Not-in-force
- 2014-06-17 JP JP2016520440A patent/JP2016525075A/ja active Pending
- 2014-06-17 CA CA2916194A patent/CA2916194A1/en not_active Abandoned
- 2014-06-17 ES ES14730544.5T patent/ES2652305T3/es active Active
-
2016
- 2016-09-26 HK HK16111252.2A patent/HK1223098A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9745285B2 (en) | 2017-08-29 |
CN105452237A (zh) | 2016-03-30 |
CA2916194A1 (en) | 2014-12-24 |
WO2014202584A1 (en) | 2014-12-24 |
HK1223098A1 (zh) | 2017-07-21 |
JP2016525075A (ja) | 2016-08-22 |
EP3010901A1 (en) | 2016-04-27 |
US20160145238A1 (en) | 2016-05-26 |
EP3010901B1 (en) | 2017-09-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2652305T3 (es) | Pirazoles heteroaril sustituidos | |
ES2654161T3 (es) | Compuestos químicos | |
ES2647602T3 (es) | Derivados de ácido 5-((halofenil)-3-hidroxi-piridin-2-il)-carboxílico como intermedios para la preparación de sus ácidos carbonilamino alcanoicos, ésteres y amidas | |
ES2859749T3 (es) | Derivados de treprostinil y composiciones y usos de los mismos | |
ES2685025T3 (es) | Derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina | |
ES2439705T3 (es) | Proceso para la preparación de compuestos de tienopirimidina | |
ES2651165T3 (es) | 2-aminopirimidin-6-onas y análogos que presentan actividades anti-cáncer y antiproliferativa | |
ES2569483T3 (es) | Métodos para sintetizar cinacalcet y sales del mismo | |
ES2656712T3 (es) | Novedoso compuesto sustituido con quinolina | |
ES2859510T3 (es) | Compuestos tricíclicos fusionados de piridazinona útiles para tratar las infecciones por ortomixovirus | |
ES2592404T3 (es) | Benzotienopirimidinas sustituidas | |
ES2968804T3 (es) | Derivado de azaarilo, método de preparación del mismo y uso farmacéutico del mismo | |
ES2816376T3 (es) | Compuestos de 6-aril-4-(morfolin-4-il)-1H-piridin-2-ona útiles para el tratamiento del cáncer y la diabetes | |
BR112015032546B1 (pt) | Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina e composição farmacêutica que os compreende para o tratamento de infecções virais e outras doenças | |
KR20090080530A (ko) | 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴의 염 및 결정 형태 | |
WO2020234103A1 (en) | Identification and use of kras inhibitors | |
BR112016004593B1 (pt) | Métodos para reagir um composto, para hidrolisar um composto ou um sal do mesmo, para produzir um composto e para preparar um composto | |
EA021657B1 (ru) | Синтез динатриевой соли n4-(2,2-диметил-4-[(дигидрофосфонокси)метил]-3-оксо-5-пиридо[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-n2-(3,4,5-триметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина | |
ES2818529T3 (es) | Derivados de bencimidazol como inhibidores Nav 1.7 (subunidad alfa del canal de sodio, dependiente del voltaje, tipo IX (SCN9A)) para tratar el dolor, la disuria y la esclerosis múltiple | |
ES2818736T3 (es) | Método de fluoración aromática | |
Roberts et al. | Neopentyl ester protecting groups for arylsulfonic acids | |
ES2852098T3 (es) | Compuesto cíclico que actúa como inhibidor de PDE4 | |
ES2377610A1 (es) | Preparación de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-ona sustituidos. | |
JP2023076737A (ja) | 新規スルファミン酸リチウム | |
ES2626790T3 (es) | Derivados de profármacos de triazlopiridinas sustituidas |