ES2626790T3

ES2626790T3 - Derivados de profármacos de triazlopiridinas sustituidas

Info

Publication number: ES2626790T3
Application number: ES14728949.0T
Authority: ES
Inventors: Volker Schulze; Hans-Georg Lerchen; Donald Bierer; Antje Margret Wengner; Gerhard Siemeister; Philip Lienau; Ursula Krenz; Dirk Kosemund; Detlef STÖCKIGT; Michael BRÜNING; Ulrich LÜCKING; Ildikó TEREBESI
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2013-06-11
Filing date: 2014-06-06
Publication date: 2017-07-26
Anticipated expiration: 2034-06-06
Also published as: EP3008062B1; WO2014198647A2; CR20150659A; JP2016526534A; PH12015502746A1; CN105377848A; CU20150176A7; AP2015008898A0; CL2015003605A1; MX2015017119A; PE20160156A1; LT3008062T; NI201500176A; EP3008062A2; AR096585A1; US20160207915A1; DK3008062T3; RS56034B1; DOP2015000299A; CA2914745A1

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que: RA representa un grupo seleccionado entre: - C(>=O)-(CH2)3-N(H)R3, - C(>=O)-(CR4R5)-N(R6)R7, - C(>=O)-O-(CH2)2-N(H)R3, - C(>=O)-O-(CR4R5)-O-P(>=O)(OH)2, - C(>=O)-O-(CR4R5)-O-C(>=O)-R8, - C(>=O)-O-(CR4R5)-O-C(>=O)-CH(R6)-NH-C(>=O)-R9; R1 representa un grupo seleccionado entre metoxi- y 2,2,2-trifluoroetoxi; R2 representa un grupo seleccionado entre:**Fórmula** en la que "*" indica el punto de unión al anillo fenilo al que se une R2; R3 representa un grupo seleccionado entre: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros; estando dicho grupo opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un grupo seleccionado entre: -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(>=O)(OH)2; R4 y R5, en forma independiente entre sí, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1-C3, o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-C6; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C(>=O)R9; R8 representa un grupo seleccionado entre: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros; estando dicho grupo opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un grupo seleccionado entre: -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(>=O)(OH)2; R9 representa un grupo**Fórmula** o R9 representa un grupo seleccionado entre:**Fórmula** en la que "**" indica el punto de unión al grupo carbonilo al que se une R9; R10 y R11, en forma independiente entre sí, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1-C3, o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros; R12 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, -OH, -NR10R11, -NH-C(>=NH)-NH2; n es el número entero 0, 1, 2, 3 o 4; o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.

Description

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hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C6; donde es posible que dicho grupo heterocicloalquilo se una al resto de la molécula por medio de cualquiera de los átomos de carbono o, si está presente, del átomo de nitrógeno.

En particular, dicho heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros puede contener 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, y uno o más de los grupos que contienen heteroátomos mencionados previamente (un "heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros"), más particularmente dicho heterocicloalquilo puede contener 5 o 6 átomos de carbono, y uno o más de los grupos que contienen heteroátomos mencionados previamente (un "heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros").

En particular, y en un sentido no taxativo, dicho heterocicloalquilo puede ser un anillo de 4 miembros, tal como un azetidinilo, oxetanilo, o un anillo de 5 miembros, tal como tetrahidrofuranilo, dioxolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, o un anillo de 6 miembros, tal como tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o tritianilo, o un anillo de 7 miembros, tal como, por ejemplo, un anillo diazepanilo.

La expresión "heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros", significa un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico, monovalente, insaturado, que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, y uno o más grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre: C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, N)Ra), en el que Ra representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C6; donde es posible que dicho grupo heterocicloalquenilo se una al resto de la molécula por medio de cualquiera de los átomos de carbono o, si está presente, del átomo de nitrógeno. Los ejemplos de dicho heterocicloalquenilo pueden contener una o más uniones dobles, por ejemplo, un grupo 4Hpiranilo, 2H-piranilo, 3H-diazirinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, [1,3]dioxolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotiofenilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 4,5-dihidrooxazolilo o 4H-[1,4]tiazinilo.

El término "arilo" debe entenderse preferentemente como un anillo hidrocarburo mono, bi o tricíclico monovalente aromático que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos de carbono (un grupo "arilo C6-C14"), particularmente un anillo que tiene 6 átomos de carbono (un grupo "arilo C6"), por ejemplo un grupo fenilo o un anillo que tiene 9 átomos de carbono (un grupo "arilo C9"), por ejemplo un grupo indanilo o indenilo, o un anillo que tiene 10 átomos de carbono (un grupo "arilo C10"), por ejemplo un grupo tetralinilo, dihidronaftilo, o naftilo, o un grupo bifenilo (un grupo "arilo C12") o un anillo que tiene 13 átomos de carbono, (un grupo "arilo C13"), por ejemplo un grupo fluorenilo, o un anillo que tiene 14 átomos de carbono, (un grupo "arilo C14"), por ejemplo un grupo antracenilo. Preferentemente, el grupo arilo es un grupo fenilo.

El término "heteroarilo" se entiende preferentemente como un sistema de anillos monovalente, mono, bi o tricíclico aromático que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos del anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 14 miembros"), particularmente 5 o 6 o 9 o 10 átomos, y el cual contiene al menos un heteroátomo el cual puede ser idéntico o diferente, donde dicho heteroátomo es tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, y además en cada caso puede ser benzocondensado. Particularmente, heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo etc., y benzo derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y benzo derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y benzo derivados de los mismos; o cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, o oxepinilo, etc.

En general, y a menos que se mencione de otra manera, los radicales heteroarílico o heteroarilénico incluyen todas las formas isoméricas posibles de los mismos, por ejemplo, los isómeros de posición de los mismos. Por consiguiente, a efectos de un ejemplo ilustrativo no restrictivo, el término piridilo incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo; o el término tienilo incluye tien-2-ilo y tien-3-ilo. Preferentemente, el grupo heteroarilo es un grupo piridinilo.

El término "C1-C6", según se utiliza a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de "alquilo C1-C6", "haloalquilo C1-C6", "alcoxi C1-C6", o "haloalcoxi C1-C6" debe entenderse como un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 6, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C1-C6" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido por el mismo, por ejemplo, C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; particularmente C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; más particularmente C1-C4; en el caso de "haloalquilo C1-C6" o "haloalcoxi C1-C6" aún más particularmente C1-C2.

De manera similar, según se utiliza en el presente documento, el término "C2-C6", según se utiliza a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "alquenilo C2-C6" y "alquinilo C2-C6", debe entenderse como un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 2 a 6, por ejemplo 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C2-C6" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido por el mismo, por ejemplo, C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; particularmente C2-C3.

Además, según se utiliza en el presente documento, el término "C3-C7", según se utiliza a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de "cicloalquilo C3-C7", debe entenderse como un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 7, por ejemplo 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C3-C7" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido por el mismo, por

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ejemplo, C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C7; particularmente C3-C6.

Como se lo usa en el presente documento, la expresión "grupo saliente" hace referencia a un átomo o un grupo de átomos que es desplazado en una reacción química, en forma de una especie estable que arrastra los electrones del enlace. Preferentemente, el grupo saliente se selecciona del grupo que comprende un grupo halógeno, particularmente cloro, bromo o yodo, metanosulfoniloxilo, p-toluenosulfoniloxilo, trifluorometanosulfoniloxilo, nonafluorobutanosulfoniloxilo, (4-bromo-benceno)sulfoniloxilo, (4-nitro-benceno)sulfoniloxilo, (2-nitro-benceno)sulfoniloxilo, (4-isopropil-benceno)sulfoniloxilo, (2,4,6-tri-isopropil-benceno)-sulfoniloxilo, (2,4,6-trimetilbenceno)sulfoniloxilo, (4-terc-butil-benceno)sulfoniloxilo, bencenosulfoniloxilo y (4-metoxi-benceno)sulfoniloxilo.

Según se usa en el presente documento, el término "PG1" se refiere a un grupo protector para grupos hidroxi, por ejemplo, un grupo TMS o un grupo TBDPS, como se describe por ejemplo en T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999 (TMS = trimetilsililo, TBDPS = terc-butildifenilsililo).

Según se usa en el presente documento, el término "PG2" se refiere a un grupo protector para grupos amino por ejemplo un grupo Boc como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999 (Boc = terc-butiloxicarbonilo).

Según se usa en el presente documento, la expresión "una o más veces", por ejemplo, en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, ha de interpretarse como "una, dos, tres, cuatro o cinco veces", particularmente una, dos, tres o cuatro veces, más particularmente una, dos o tres veces, más particularmente una o dos veces".

Los compuestos A1, A2, A3, A4 y A5, definidos en la Sección Experimental, son inhibidores muy eficaces de Mps-1. Sorprendentemente se encontró que estos compuestos se caracterizan por:

-una CI50 menor o igual a 1 nM (más potente que 1 nM) en un ensayo de Mps-1 quinasa con una concentración de ATP 10 µM, y -una CI50 menor que 2 nM (más potente que 2 nM) en un ensayo de Mps-1 quinasa con una concentración de ATP 2 mM, y -una biodisponibilidad oral máxima (Fmáx) en ratas que es mayor que un 70 % determinada por medio de microsomas de hígado de rata como se describirá más adelante, y -una biodisponibilidad oral máxima (Fmáx) en perros que es mayor que un 50 % determinada por medio de microsomas de hígado de perro como se describirá más adelante, y -una biodisponibilidad oral máxima (Fmáx) en humanos que es mayor que un 60 % determinada por medio de microsomas de hígado humanos como se describirá más adelante, y -una CI50 menor que 400 nM en un ensayo de proliferación de células HeLa como se describirá más adelante.

Sin embargo, estos compuestos solamente tienen una solubilidad limitada en agua y en medios fisiológicos, lo cual dificulta su administración por vía intravenosa.

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención se relaciona con derivados de profármaco que presentan una mayor solubilidad en agua y en medios fisiológicos que los compuestos A1, A2, A3, A4 y A5, lo cual las vuelve adecuadas para el uso terapéutico, en especial para una administración por vía intravenosa.

Los derivados de profármaco se definen por la fórmula general (I)

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(I)

en la que:

RA representa un grupo seleccionado entre:

-C(=O)-(CH2)3-N(H)R3, -C(=O)-(CR4R5)-N(R6)R7, -C(=O)-O-(CH2)2-N(H)R3,

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en la que "**" indica el punto de unión al grupo carbonilo al que se une R9; R10 y R11, en forma independiente entre sí, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1-C3, o 5 R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros; R12

representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, -OH, -NR10R11, -NH-C(=NH)-NH2; n es el número entero 0, 1, 2, 3 o 4;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. 10 En una forma de realización preferida, RA representa un grupo seleccionado entre: -C(=O)-(CH2)3-N(H)R3, -C(=O)-O-(CH2)2-N(H)R3, -C(=O)-O-(CR4R5)-O-P(=O)(OH)2, 15 -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8, -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9. En otra forma de realización preferida, RA representa un grupo seleccionado entre -C(=O)-(CH2)3-N(H)R3, -C(=O)-O-(CR4R5)-O-P(=O)(OH)2, 20 -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8, -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9. En otra realización preferida, RA representa un grupo seleccionado entre -C(=O)-O-(CR4R5)-O-P(=O)(OH)2, -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8, 25 -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9. En otra realización preferida, RA representa un grupo seleccionado entre -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8, -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9. En otra realización preferida, RA representa un grupo seleccionado entre 30 -C(=O)-(CH2)3-N(H)R3, -C(=O)-(CR4R5)-N(R6)R7. En otra realización preferida, RA representa un grupo seleccionado entre -C(=O)-(CH2)3-N(H)R3, -C(=O)-O-(CH2)2-N(H)R3. 35 En otra realización preferida, RA representa un grupo seleccionado entre -C(=O)-(CR4R5)-N(R6)R7,

-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9. En otra realización preferida, RA representa un grupo -C(=O)-(CH2)3-N(H)R3. En otra realización preferida, RA representa un grupo -C(=O)-(CR4R5)-N(R6)R7.

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alquilo C1-C6, sustituido una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un grupo seleccionado entre -NH2, N(H)R10, -N(R10)R11, un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, y piperazinilo.

En otra forma de realización preferida, R8 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.

En una forma de realización particularmente preferida, R8 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre:

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en la que "#" representa el punto de unión al grupo carbonilo al que se une R8. En una forma de realización particularmente preferida, R8 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre:

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en la que "#" representa el punto de unión al grupo carbonilo al que se une R8. En una forma de realización preferida, R9 representa

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en la que "**" indica el punto de unión al grupo carbonilo al que se une R9. 15 En otra forma de realización preferida, R9 representa un grupo seleccionado entre:

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en la que "**" indica el punto de unión al grupo carbonilo al que se une R9. En otra forma de realización preferida, R9 representa un grupo seleccionado entre:

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en la que "**" indica el punto de unión al grupo carbonilo al que se une R9. En otra forma de realización preferida, R9 representa un grupo:

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en la que "**" indica el punto de unión al grupo carbonilo al que se une R9. 15 En otra forma de realización preferida, R9 representa

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R10 y R11, en forma independiente entre sí, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1-C3, o

R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros;

R12

5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, -OH, -NR10R11, -NH-C(=NH)-NH2; n es el número entero 0, 1, 2, 3 o 4;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.

En otra forma de realización preferida,

RA representa un grupo seleccionado entre:

10 -C(=O)-(CH2)3-N(H)R3, -C(=O)-(CR4R5)-N(R6)R7, -C(=O)-O-(CH2)2-N(H)R3, -C(=O)-O-(CR4R5)-O-P(=O)(OH)2, -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8,

15 -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9;

R1 representa un grupo seleccionado entre metoxi-y 2,2,2-trifluoroetoxi-;

R2 representa un grupo seleccionado entre:

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en la que "*" indica el punto de unión al anillo fenilo al que se une R2;

20: R3 representa un grupo metilo;

R4: representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3;

R5: representa un átomo de hidrógeno;

R6: representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;

R7: representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C(=O)R9;

25: R8 representa un grupo seleccionado entre:

alquilo C1-C6, sustituido una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un grupo seleccionado entre: -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11;

heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros, opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica

o diferente, con un grupo seleccionado entre:

30: -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11;

R9: representa un grupo

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en la que "**" indica el punto de unión al grupo carbonilo al que se une R9;

R10 y R11, en forma independiente entre sí, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y un grupo metilo;

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o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. En una forma de realización particularmente preferida, RA representa un grupo seleccionado entre:

-C(=O)-(CH2)3-N(H)R3,

5 -C(=O)-(CR4R5)-N(R6)R7, -C(=O)-O-(CH2)2-N(H)R3, -C(=O)-O-(CR4R5)-O-P(=O)(OH)2, -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8, -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9;

10 R1 representa metoxi; R2 representa un grupo -S(=O)2CH3; R3 representa un grupo metilo; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R5 representa un átomo de hidrógeno;

15 R6 representa un grupo metilo; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C(=O)R9; R8 representa un grupo seleccionado entre:

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en la que "#" representa el punto de unión al grupo carbonilo al que se une R8; 20 R9 representa un grupo

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en la que "**" indica el punto de unión al grupo carbonilo al que se une R9;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. En otra forma de realización particularmente preferida,

25 RA representa un grupo: -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8,

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(continuación)

Abreviatura: Significado

a: amplio

Brett-Phos: 2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2'-4'-6'-tri-i-propil-1,1'-bifenilo

c: ciclo-

Cloroformiato de 1-cloroetilo: Carboclorhidrato de 1-cloroetilo

Cloroformiato de clorometilo: Carboclorihidrato de clorometilo

d: doblete

dd: doblete de doblete

DCM: diclorometano

DME: 1,2-dimetoxietano

DIPE: diisopropiléter

DIPEA: N,N-diisopropiletilamina

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

Dppf: 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno

equiv.: equivalente

IEN: ionización por electroatomización

HATU: Hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-iloxi)metilen]-N-metilmetanaminio

Base de Hünig: N,N-diisopropiletilamina

m: multiplete

p.f.: Punto de fusión en ºC

EM: espectrometría de masas

PM: Peso molecular

NaOtBu: terc-butóxido de sodio; 2-metilpropan-2-oleato de sodio

NMP: N-metilpirrolidinona

RMN: espectroscopía de resonancia magnética nuclear: los desplazamientos químicos (δ) se expresan en ppm

PdCl2(PPh3)2: diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II)

Pd(dba)2: complejo bis(dibencilidenacetona)paladio (0);

Pd2(dba)3: Complejo de cloroformo -tris-(dibencilidenacetona)dipaladio (0)

Pd(dppf)Cl2: dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)

Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2: aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II);

Pd-Brett-Phos-pre-cat: cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2'-4'-6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil][2-(2aminoetil)fenil]paladio(II)

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(continuación)

Abreviatura: Significado

Pd-tBu-X-Phos-pre-cat: cloro(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II),

Pd-X-Phos-pre-cat: aducto de metil-terc-butil-éterc-cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil1,1'-bifenilo)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio(II)

PPh3: trifenilfosfino

P(oTol)3: tri-o-tolilfosfino

q: cuadruplete

quin: quinteto

Rac: racémico

Ta: temperatura ambiente

t.a.: temperatura ambiente

TR: tiempo de retención en minutos

s: singlete

S-Phos: diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina

t: triplete

TBAF: Fluoruro de tetrabutilamonio

tBu-X-Phos: 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenilo

TBDPS: terc-butildifenilsililo

TBTU: tetrafluoroborato de N-[(1H-benzotriazol-1-iloxi)-(dimetilamino)metilen]-Nmetilmetanaminio

TEA: trietilamina

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetrahidrofurano

TMS: trimetilsililo

Ts: Para-toluenosulfonilo; (tosilo)

UPLC: cromatografía líquida de ultra presión

X-Fos: 2-diciclohexilfosfino-2′,4′,6′-triisopropilbifenilo

Puede ser necesario purificar los compuestos y los intermedios que se producen de acuerdo con los procedimientos de la invención. La purificación de los compuestos orgánicos ha de ser conocida para aquellos versados en la técnica, y puede haber diversas maneras para purificar un mismo compuesto. En algunos casos, puede no ser 5 necesaria una purificación. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por cristalización. En algunos casos, las impurezas pueden separarse utilizando un disolvente apropiado. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cromatografía, en particular cromatografía en columna flash, usando, por ejemplo, cartuchos de gel de sílice preempaquetados, por ejemplo, de Separtis, tales como el gel de sílice Isolute® Flash (cromatografía en gel de sílice) o el gel de sílice Isolute® Flash NH2 (cromatografía en gel de sílice y aminofase) en combinación con 10 un sistema cromatográfico adecuado tal como un Flashmaster II (Separtis) o un sistema Isolera (Biotage), y eluyentes tales como, por ejemplo, gradientes de hexano/acetato de etilo o DCM/metanol. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por HPLC preparativa utilizando, por ejemplo, un autopurificador Aguas equipado con un detector por conjunto de diodos y/o espectrómetro de masa de ionización por electroatomización en línea, en combinación con una columna de fase reversa preparada apropiada y eluyentes como, por ejemplo, gradientes de

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Ejemplo Intermedio IntP15.05

(1R o 1S)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-fluorofenil)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-α]piridin-2-il][2-metoxi-4(metilsulfonil)fenil]carbamoil}oxi)etil-N-(terc-butoxicarbonil)-L-isoleucinato (estereoisómero individual B)

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5 Se separó (1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-fluorofenil)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-α]piridin-2-il][2-metoxi-4(metilsulfonil)fenil]carbamoil}oxi)etilN-(terc-butoxicarbonil)-L-isoleucinato (mezcla de 2 epímeros) (523 mg) en los estereoisómeros individuales (Ejemplo Intermedio IntP15.04 y Ejemplo Intermedio IntP15.05) a través de HPLC quiral preparativa.

Sistema:: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler 215

Columna:: Chiralpak IB 5μm 250x30 mm

Disolvente:: Hexano / etanol 70:30 (v/v)

Flujo:: 50 ml/min

Temperatura:: TA

Solución:: 523 mg / 4 ml de DCM/MeOH

Inyección:: 8 x 0,5 ml

Detección:: UV 254 nm

Tiempo de retención en min: pureza en % rendimiento

Ejemplo Intermedio IntP15.04 Estereoisómero A: 10 -12,5 > 99,2 % 210 mg

Ejemplo Intermedio IntP15.05 Estereoisómero B: 15-20 98,45 % 235 mg

Ejemplo Intermedio IntP16.01 10 (6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-α]piridin-2-il)[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]carbamato de clorometilo

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Comenzando con el Ejemplo Intermedio Int05.04., el IntP16.01. se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo Intermedio IntP01.01.

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Ejemplo Intermedio IntP20.02

(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-fluorofenil)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-α]piridin-2-il][2-metoxi-4(metilsulfonil)fenil]carbamoil}oxi)-2-metilpropil-N-(terc-butoxicarbonil)-L-valinato (mezcla de 2 epímeros) y estereoisómeros individuales Ejemplo Intermedio IntP20.03 y Ejemplo Intermedio IntP20.04.

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A una suspensión en agitación de (1RS)-1-({(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-α]piridin-2-il)[2-metoxi-4(metilsulfonil)fenil]carbamoil}oxi)-2-metilpropil-N-(terc-butoxicarbonil)-L-valinato (2000 mg) en tolueno (60,0 ml) y NMP (10,0 ml) se le añadieron ácido (4-{[(2R)-2-(4-fluorofenil)propanoil]amino}fenil)borónico (1289 mg), monohidrato de fosfato de potasio en polvo (2541 mg), diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina

10 (246 mg) y acetato de paladio (67 mg) y el matraz se desgasificó dos veces y se rellenó con argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. La cromatografía sobre gel sílice dio 1500 mg del compuesto del título como una mezcla de 2 estereoisómeros (IntP20.02).

15 La mezcla se separó en los estereoisómeros individuales (Ejemplo Intermedio IntP20.03 y Ejemplo Intermedio IntP20.04.) a través de HPLC quiral preparativa.

Sistema:: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid

Handler 215

Columna:: Chiralpak IB 5μm 250x30 mm

Disolvente:: Hexano / etanol 70:30 (v/v)

Flujo:: 50 ml/min

Temperatura:: TA

Solución:: 1500 mg / 19 ml DCM/MeOH

Inyección:: 55 x 0,35 ml

Detección:: UV 280 nm

Tiempo de retención en min: pureza en % rendimiento

Ejemplo Intermedio IntP20.03 Estereoisómero A: 9,5 -10,7 > 99,9 % 700 mg

Ejemplo Intermedio IntP20.04 Estereoisómero B: 10,9 -12,4 97,1 725 mg

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Se analizan porciones de 10 µl de la solución de muestra por HPLC para determinar la cantidad del compuesto de prueba sobre un período de 24 horas a 37 ºC. Para la cuantificación se usan las áreas pico como un porcentaje.

Procedimiento de HPLC:

Agilent 1100 con DAD (G1315B), bomba binaria (G1312A), dosificador automático (G1329A), horno de columna 5 (G1316A), termostato (G1330B); columna: Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 µm; temperatura de columna: 37 ºC; eluyente A: agua + 5 ml de ácido perclórico/litro, eluyente B: acetonitrilo.

Gradiente:

0min A al 98%, B al 2%→ 0-3,0min A al 85%, B al 15%→ 3,0-8,0min A al 50%, B al 50% → 8,0-16,0min A al 50%, B al 50%→ 16,0-20,0min A al 10%, B al 90%→ 20,0-21,0 A al 10%, B al 90%→ 21,0-24,0min A al 98%, 10 B al 2 % → 24,0-25,0 min A al 98 %, B al 2 %; caudal: 1,5 ml/min; detección UV: 210 nm.

En la Tabla 2 se muestra la relación de las áreas pico (F) en diferentes puntos de tiempo con relación a las áreas pico del tiempo de partida para ejemplos representativos:

Tabla 2: Estabilidad en el amortiguador a pH 7,4

Ejemplo n.º: % del compuesto de [F(t=24h)x100/F(t=0h)] prueba después de 24 h

1.1.: 35,0 *)

1.2: 0,0

1.4: 0,0

1.5: 0,0

1.7: 0,0

1.8: 0,0

2.1: 0,0

2.2: 0,0

2.3: 16

2.4: 48

3.1: 0,0

3.2: 0,0

3.3: 0,0

3.4: 0,0

3.6: 0,0

3.7: 0,0

4.1: 23

4.1.1: 21

5.1: 21

5.2: 48

5.3: 11

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(continuación)

Fórmula: Especificación del ejemplo Microsomas de hígado de rata; Fmáx [%] Microsomas de hígado de perro; Fmáx [%]

ejemplo comparativo desvelado en WO2011/063908: 40

ejemplo comparativo desvelado en WO2011/063908: 19

ejemplo comparativo: 27

ejemplo comparitivo: 26

ejemplo comparativo desvelado en WO2011/157688: 48

ejemplo comparativo: 12

ejemplo comparativo: 40

97 (continuación)

imagen103: ejemplo comparativo desvelado en WO2011/157688 17

ejemplo comparativo desvelado en WO2012/143329: 10

imagen104: ejemplo comparativo desvelado en WO2012/143329 25

Compuesto A1: 92 64

Compuesto A2: 93 55

Compuesto A3: 83 86

98 (continuación)

imagen105: Compuesto A4 74 75

Compuesto A5: 89 57

Estructura: Especificación del ejemplo Inhibición de Mps-1,CI50 (Ensayo conATP 10 µM) Inhibición de la proliferació ncelular, línea de células HeLa; CI50

ejemplo comparativo: 1500 nM

ejemplo comparativo: 11 nM 1400 nM

ejemplo comparativo desvelado en WO2011/063908: 13 nM

ejemplo comparativo: 15 nM

Compuesto A1: < 1 nM < 400 nM

99 (continuación)

Estructura: Especificación del ejemplo Inhibición de Mps-1, CI50 (Ensayo con ATP 10 µM) Inhibición de la proliferació n celular, línea de células HeLa; CI50

Compuesto A2: < 1 nM < 200 nM

Compuesto A3: < 1 nM < 100 nM

Compuesto A4: < 1 nM < 100 nM

Compuesto A5: < 1 nM < 100 nM

Documento de la técnica anterior: Ejemplo n.º Inhibición de Mps-1, CI50 (Ensayo con ATP 10 µM) Inhibición de la proliferación celular,línea de células HeLa CI50

WO 2011/064328 A1: 11.001 20 nM

WO 2011/064328 A1: 11.002 21 nM

WO 2011/064328 A1: 11.005 27 nM

WO 2011/064328 A1: 11.006 28 nM

WO 2011/064328 A1: 11.007 66 nM

WO 2011/064328 A1: 11.018 58 nM

WO 2011/064328 A1: 11.028 1100 nM

WO 2011/064328 A1: 11.029 630 nM

WO 2011/064328 A1: 11.030 16 nM

WO 2011/064328 A1: 11.031 18 nM

100 (continuación)

Documento de la técnica anterior: Ejemplo n.º Inhibición de Mps-1, CI50 (Ensayo con ATP 10 µM) Inhibición de la proliferación celular, línea de células HeLa CI50

WO 2011/064328 A1: 11.032 20 nM

WO 2011/064328 A1: 11.033 23 nM

WO 2011/064328 A1: 11.037 1100 nM

WO 2011/064328 A1: 11.042 53 nM

WO 2011/064328 A1: 11.043 60 nM

WO 2011/064328 A1: 11.076 730 nM

WO 2011/064328 A1: 11.077 16 nM

WO 2011/064328 A1: 11.078 23 nM

WO 2011/064328 A1: 11.079 24 nM

WO 2011/064328 A1: 11.080 25 nM

WO 2011/064328 A1: 11.081 28 nM

WO 2011/064328 A1: 11.083 32 nM

WO 2011/064328 A1: 11.084 40 nM

WO 2011/064328 A1: 11.085 1800 nM

WO 2011/064328 A1: 11.086 2200 nM

WO 2011/064328 A1: 11.087 870 nM

WO 2011/064328 A1: 11.088 15 nM

WO 2011/064328 A1: 11.089 25 nM

WO 2011/064328 A1: 11.091 1300 nM

WO 2011/064328 A1: 11.092 820 nM

WO 2011/064328 A1: 11.093 2400 nM

WO 2011/064328 A1: 11.094 1400 nM

WO 2011/064328 A1: 11.095 2000 nM

WO 2011/064328 A1: 11.096 1900 nM

Documento de la técnica anterior: Ejemplo n.º Inhibición de la proliferación celular,línea de células HeLa; CI50 Microsomas de hígado de rata; Fmáx [%]

WO 2011/063908 A1: 3,3 1500 nM

WO 2011/063908 A1: 3,4 1300 nM

WO 2011/063908 A1: 3,5 27

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Claims

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