KR20160019492A - 치환된 트리아졸로피리딘의 전구약물 유도체 - Google Patents

치환된 트리아졸로피리딘의 전구약물 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 Mps-1 키나제 억제제의 전구약물 유도체, 그의 제조 방법, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

치환된 트리아졸로피리딘의 전구약물 유도체 {PRODRUG DERIVATIVES OF SUBSTITUTED TRIAZOLOPYRIDINES}
본 발명은 Mps-1 키나제 억제제의 전구약물 유도체, 그의 제조 방법, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Mps-1 (단극성 스핀들 1) 키나제 (또한, 티로신 트레오닌 키나제, TTK로 알려져 있음)은 유사분열 체크포인트 (스핀들 체크포인트, 스핀들 어셈블리 체크포인트로도 알려져 있음)의 활성화에서 주요 역할을 하고, 이에 따라 유사분열 동안 적절한 염색체 분리를 보장하는 이중 특이성 Ser/Thr 키나제이다 [Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]. 모든 분열 세포는 복제된 염색체의 2개의 딸세포로의 동등한 분리가 보장되어야 한다. 유사분열로의 진입 시에, 염색체는 그의 동원체에서 스핀들 장치의 미세관에 부착된다. 유사분열 체크포인트는 미부착 동원체가 존재하는 한 활성이고 유사분열 세포가 후기로 진입하여 미부착 염색체가 있는 상태로 세포 분열이 완료되는 것을 방지하는 감시 메카니즘이다 [Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. 모든 동원체가 유사분열 방추와 정확한 정중배열(amphitelic) 방식, 즉 양극 방식으로 부착되면, 체크포인트가 충족되고, 세포는 후기에 진입하여 유사분열을 통해 진행된다. 유사분열 체크포인트는 MAD (유사분열 정지 결핍, MAD 1-3) 및 Bub (벤즈이미다졸에 의해 탈억제된 출아, Bub 1-3) 패밀리의 구성원, 운동 단백질 CENP-E, Mps-1 키나제 뿐만 아니라 다른 성분을 포함하는 수많은 필수 단백질의 복합 네트워크로 구성되며, 이들 중 다수는 증식성 세포 (예를 들어, 암 세포) 및 조직에서 과다-발현된다 [Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. 유사분열 체크포인트 신호전달에서 Mps-1 키나제 활성의 본질적인 역할은 Mps-1 키나제의 shRNA-침묵, 화학적 유전학 뿐만 아니라 화학적 억제제에 의해 나타났다 [Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].
감소되었지만 불완전한 유사분열 체크포인트 기능이 이수성 및 종양발생과 연관된다는 충분한 증거가 존재한다 [Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. 대조적으로, 유사분열 체크포인트의 완전한 억제는 심각한 염색체 오분리 및 종양 세포에서의 아폽토시스 유도를 유발하는 것으로 인식되어 있다 [Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81].
따라서, Mps-1 키나제 또는 유사분열 체크포인트의 다른 성분의 약리학적 억제를 통한 유사분열 체크포인트 폐기는 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프성 악성종양을 비롯한 증식성 장애, 또는 비제어된 세포 증식과 연관된 다른 장애의 치료를 위한 새로운 접근법을 제시한다.
Mps-1 키나제에 대한 억제 효과를 나타내는 다양한 화합물이 선행 기술에 개시되어 있다: WO 2009/024824 A1은 증식성 장애의 치료를 위한 Mps-1 억제제로서의 2-아닐리노퓨린-8-온을 개시하고 있다. WO 2010/124826 A1은 Mps-1 키나제의 억제제로서의 치환된 이미다조퀴녹살린 화합물을 개시하고 있다. WO 2011/026579 A1은 Mps-1 억제제로서의 치환된 아미노퀴녹살린을 개시하고 있다. WO 2011/064328 A1, WO 2011/063907 A1, WO 2011/063908 A1, 및 WO 2012/143329 A1은 [1,2,4]-트리아졸로-[1,5-α]-피리딘, 및 Mps-1 키나제의 억제를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
[1,2,4]-트리아졸로-[1,5-α]-피리딘과 관련된 상기 언급된 특허 출원은 주로 화합물의 반수 최대 억제 농도 (IC50)에 의해 표현되는, Mps-1 키나제를 억제하는데 있어서의 화합물의 유효성에 초점을 맞춘다. 예를 들어, WO 2011/063908 A1에서 Mps-1 키나제를 억제하는데 있어서의 유효성은 10 μM 아데노신 트리포스페이트 (ATP)의 농도를 사용하는 Mps-1 키나제 검정에서 측정되었다. 포유동물에서 ATP의 세포 농도는 밀리몰 범위에 있다. 따라서 약물 물질이 세포 검정에서 항증식성 효과를 잠재적으로 달성하기 위해, 밀리몰 범위의 ATP의 농도, 예를 들어 2 mM ATP를 사용하는 키나제 검정에서 Mps-1 키나제를 억제하는데 있어서 또한 유효하다는 것이 중요하다.
또한, 통상의 기술자가 알고 있는 바와 같이, 화합물의 약물유사성을 결정하는 더 많은 요인들이 있다. 전임상 개발의 목적은 인간 임상 시험 전에 예를 들어 안전성, 독성, 약동학 및 대사 파라미터를 평가하는 것이다. 화합물의 약물유사성을 평가하기 위한 하나의 중요한 요소는 대사 안정성이다. 화합물의 대사 안정성은 예를 들어 래트, 개 및/또는 인간으로부터의 간 마이크로솜의 현탁액과 함께 화합물을 인큐베이션함으로써 결정될 수 있다 (세부사항에 대해서는 실험 섹션 참조).
암의 치료를 위한 화합물의 약물유사성을 평가하기 위한 또 다른 중요한 요인은 예를 들어 HeLa 세포 증식 검정에서 결정될 수 있는 세포 증식의 억제이다 (세부사항에 대해서는 실험 섹션 참조).
환자에게로의 제약의 성공적 전달은 또한 장애의 치료에서 결정적으로 중요하다. 기지의 생물활성 특성을 갖는 다수의 임상 약물의 사용은, 예를 들어 활성 성분의 정맥내 투여를 어렵게 만드는, 약물의 매우 낮은 수용해도에 의해 제한된다.
정맥내 (i.v.) 의약 투여는 의약을 환자의 정맥에 직접 제공하는 과정을 지칭한다. 의약의 정맥내 투여 방법은 시린지를 사용하여 신속 주입 (투입)에 의해 정맥으로 의약을 제공하는 것, 정맥내 2차 라인을 이용하여 특정 기간에 걸쳐 간헐적으로 의약을 제공하는 것, 또는 주 정맥내 용액에 연속적으로 혼합시켜 의약을 제공하는 것을 포함할 수 있다.
정맥내 의약을 제공하는 주요 목적은 의약에 대한 신속한 전신 반응을 개시하는 것이다. 이는 의약을 전달하는 가장 빠른 방법 중 하나이다. 약물은 신체에 즉시 이용가능하다. 정맥내 방법을 이용하면 신체에 전달되는 약물 실제량의 제어가 더 용이해지고, 또한 치료 반응을 위한 혈중 약물 수준의 유지가 더 용이해진다.
낮은 수용해도로 인해, 다수의 약물은 종종 공-용매 제약 비히클에 또는 전구약물로서 제제화된다.
전구약물은 화학적 또는 효소적 공격으로 인해 작용 부위에 도달하기 전에 또는 그 후에 신체 내에서 모 약물로 전환되는 유도체로 화학적으로 변환된 활성 약물이다. 활성 약물을 불활성 형태로 전환시키는 과정은 약물 잠복화(latentiation)로 지칭된다. 전구약물은 담체-연결된-전구약물 및 생체전구체일 수 있다. 담체-연결된 전구약물은 활성 분자와 수송 모이어티의 일시적 연결로부터 생성된다. 이러한 전구약물은 모 활성 약물과 비교하여 덜 활성이거나 또는 불활성이다. 수송 모이어티는 비-독성, 및 효율적 동역학을 갖는 활성 성분의 방출을 보장하는 능력에 대하여 선택될 것이다. 반면에 생체전구체는 활성 성분을 대사물로서 방출하는 대사 효소에 대한 기질일 수 있는 새로운 분자의 생성에 의한 활성 성분 그 자체의 분자 변형으로부터 생성된다.
전구약물은 약물 약동학의 변경, 안정성 및 용해도의 개선, 독성의 감소, 특이성의 증가, 및/또는 약물의 약리학적 효과의 지속기간의 증가를 위해 제조된다. 약동학의 변경에 의해, 약물의 흡수, 분포, 생체변환 및/또는 방출이 증가하여 약물 생체이용률이 증가한다.
전구약물 설계시에, 다음과 같은 요인을 고려하는 것이 중요하다: a) 담체와 약물 사이의 연결은 대개 공유 결합임, b) 전구약물은 불활성이거나 또는 활성 성분보다 덜 활성임, c) 전구약물 합성은 비용이 많이 들지 않아야 함, d) 전구약물은 약물의 가역적 또는 생체가역적 유도체이어야 함, 및 e) 담체 모이어티는 방출시에 비-독성 및 불활성이어야 함.
전구약물은 통상적으로 a) 활성 약물의 에스테르, 헤미에스테르, 카르보네이트 에스테르, 니트레이트 에스테르, 아미드, 히드록삼산, 카르바메이트, 이민, 만니히 염기 및 엔아민의 형성, b) 아조, 글리코시드, 펩티드, 및 에테르 관능기를 사용한 약물의 관능화, c) 약물의 중합체, 염, 복합체, 포스포르아미드, 아세탈, 헤미아세탈, 및 케탈 형태의 사용에 의해 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Andrejus Korolkovas's, "Essentials of Medicinal Chemistry", pp. 97-118] 참조).
따라서, 본 발명의 목적은 높은 약물유사성을 특징으로 하며 정맥내로 투여될 수 있는 Mps-1 키나제 억제 화합물 또는 그의 전구약물 유도체를 확인하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
RA는
-C(=O)-(CH2)3-N(H)R3,
-C(=O)-(CR4R5)-N(R6)R7,
-C(=O)-O-(CH2)2-N(H)R3,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-P(=O)(OH)2,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9
로부터 선택된 기를 나타내고;
R1은 메톡시- 및 2,2,2-트리플루오로에톡시-로부터 선택된 기를 나타내고;
R2는
Figure pct00002
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 "*"는 R2가 페닐 고리에 부착되는 부착 지점을 나타내고;
R3은 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; 상기 기는 임의적으로 -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(=O)(OH)2로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C3-알킬- 기로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 기 -C(=O)R9를 나타내고;
R8은 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; 상기 기는 임의적으로 -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(=O)(OH)2로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환되고;
R9는 기
Figure pct00003
를 나타내거나,
또는 R9는
Figure pct00004
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타내고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C3-알킬- 기로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R12는 수소 원자, -OH, -NR10R11, -NH-C(=NH)-NH2로부터 선택된 기를 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.
본문에 언급된 용어는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자" 또는 "할로-"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C1-C6-알킬"은 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, neo-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가지며 ("C1-C4-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 기이고, 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지며 ("C1-C3-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필 기이다.
용어 "C1-C6-알킬렌"은 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 2가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 이소-프로필렌, 이소-부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 이소-펜틸렌, 2-메틸부틸렌, 1-메틸부틸렌, 1-에틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, neo-펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 4-메틸펜틸렌, 3-메틸펜틸렌, 2-메틸펜틸렌, 1-메틸펜틸렌, 2-에틸부틸렌, 1-에틸부틸렌, 3,3-디메틸부틸렌, 2,2-디메틸부틸렌, 1,1-디메틸부틸렌, 2,3-디메틸부틸렌, 1,3-디메틸부틸렌, 또는 1,2-디메틸부틸렌 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 ("C2-C6-알킬렌"), 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 이소-프로필렌, 이소-부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌 기이고, 보다 특히 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가지며 ("C2-C4-알킬렌"), 예를 들어 에틸렌, 프로필렌-, 이소-프로필렌, 부틸렌, 또는 이소-부틸렌 기이다.
용어 "할로-C1-C6-알킬"은 바람직하게는 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의된 바와 같고 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알킬 기는, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, 또는 -CH2CF3이다.
용어 "C1-C6-알콕시"는 바람직하게는 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의된 바와 같은, 화학식 -O-(C1-C6-알킬)의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 이소-펜톡시 또는 n-헥속시 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로-C1-C6-알콕시"는 바람직하게는 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알콕시 기는, 예를 들어 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, 또는 -OCH2CF3이다.
용어 "C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬"은 바람직하게는 수소 원자 중 1개 이상이 C1-C6-알콕시 기에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알킬 기, 예를 들어 메톡시알킬, 에톡시알킬, 프로필옥시알킬, 이소-프로폭시알킬, 부톡시알킬, 이소-부톡시알킬, tert-부톡시알킬, sec-부톡시알킬, 펜틸옥시알킬, 이소-펜틸옥시알킬, 헥실옥시알킬 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬"은 바람직하게는 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 기는, 예를 들어 -CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, 또는 -CH2CH2OCH2CF3이다.
용어 "C2-C6-알케닐"은 바람직하게는 1개 이상의 이중 결합을 함유하며 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C2-C3-알케닐")를 갖는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 상기 알케닐 기가 1개 초과의 이중 결합을 함유하는 경우에는, 상기 이중 결합이 서로 분리되거나 또는 공액되어 있을 수 있는 것으로 이해된다. 상기 알케닐 기는, 예를 들어 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, 호모알릴, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, (E)-부트-1-에닐, (Z)-부트-1-에닐, 펜트-4-에닐, (E)-펜트-3-에닐, (Z)-펜트-3-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-펜트-1-에닐, 헥스-5-에닐, (E)-헥스-4-에닐, (Z)-헥스-4-에닐, (E)-헥스-3-에닐, (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, 이소-프로페닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, (E)-1-메틸프로프-1-에닐, (Z)-1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, (E)-2-메틸부트-2-에닐, (Z)-2-메틸부트-2-에닐, (E)-1-메틸부트-2-에닐, (Z)-1-메틸부트-2-에닐, (E)-3-메틸부트-1-에닐, (Z)-3-메틸부트-1-에닐, (E)-2-메틸부트-1-에닐, (Z)-2-메틸부트-1-에닐, (E)-1-메틸부트-1-에닐, (Z)-1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, 4-메틸펜트-4-에닐, 3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1-메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐, (E)-3-메틸펜트-3-에닐, (Z)-3-메틸펜트-3-에닐, (E)-2-메틸펜트-3-에닐, (Z)-2-메틸펜트-3-에닐, (E)-1-메틸펜트-3-에닐, (Z)-1-메틸펜트-3-에닐, (E)-4-메틸펜트-2-에닐, (Z)-4-메틸펜트-2-에닐, (E)-3-메틸펜트-2-에닐, (Z)-3-메틸펜트-2-에닐, (E)-2-메틸펜트-2-에닐, (Z)-2-메틸펜트-2-에닐, (E)-1-메틸펜트-2-에닐, (Z)-1-메틸펜트-2-에닐, (E)-4-메틸펜트-1-에닐, (Z)-4-메틸펜트-1-에닐, (E)-3-메틸펜트-1-에닐, (Z)-3-메틸펜트-1-에닐, (E)-2-메틸펜트-1-에닐, (Z)-2-메틸펜트-1-에닐, (E)-1-메틸펜트-1-에닐, (Z)-1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트-3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, (E)-3-에틸부트-2-에닐, (Z)-3-에틸부트-2-에닐, (E)-2-에틸부트-2-에닐, (Z)-2-에틸부트-2-에닐, (E)-1-에틸부트-2-에닐, (Z)-1-에틸부트-2-에닐, (E)-3-에틸부트-1-에닐, (Z)-3-에틸부트-1-에닐, 2-에틸부트-1-에닐, (E)-1-에틸부트-1-에닐, (Z)-1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐, 1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1-이소프로필프로프-2-에닐, (E)-2-프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-프로필프로프-1-에닐, (E)-1-프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-프로필프로프-1-에닐, (E)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, (Z)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 헥사-1,5-디에닐, 또는 메틸헥사디에닐 기이다. 특히, 상기 기는 비닐 또는 알릴이다.
용어 "C2-C6-알키닐"은 바람직하게는 1개 이상의 삼중 결합을 함유하며 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C2-C3-알키닐")를 함유하는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C2-C6-알키닐 기는, 예를 들어 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐, 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐 기이다. 특히, 상기 알키닐 기는 에티닐, 프로프-1-이닐, 또는 프로프-2-이닐이다.
용어 "C3-C7-시클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 상기 C3-C7-시클로알킬 기는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리이다. 특히, 상기 고리는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다 ("C3-C6-시클로알킬").
용어 "C4-C8-시클로알케닐"은 바람직하게는 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자, 및 상기 시클로알케닐 고리의 크기가 허용하는 만큼 공액되거나 공액되지 않은 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 고리는 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다 ("C4-C6-시클로알케닐"). 상기 C4-C8-시클로알케닐 기는 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐 기이다.
용어 "3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa (여기서, Ra는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타냄)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자 또는 존재하는 경우에는 질소 원자 중 어느 1개를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
특히, 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 중 하나 이상을 함유할 수 있고 ("3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬"), 보다 특히 상기 헤테로시클로알킬은 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 중 하나 이상을 함유할 수 있다 ("4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬").
특히, 비-제한적으로, 상기 헤테로시클로알킬은 예를 들어 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라히드로푸라닐, 디옥솔리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 트리티아닐 또는 7-원 고리, 예컨대 디아제파닐 고리일 수 있다.
용어 "4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐"은 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa (여기서, Ra는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 불포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되고; 상기 헤테로시클로알케닐 기는 탄소 원자 또는 존재하는 경우에는 질소 원자 중 어느 1개를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 상기 헤테로시클로알케닐의 예는 1개 이상의 이중 결합를 함유할 수 있으며, 예를 들어 4H-피라닐, 2H-피라닐, 3H-디아지리닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, [1,3]디옥솔릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로티오페닐, 2,3-디히드로티오페닐, 4,5-디히드로옥사졸릴 또는 4H-[1,4]티아지닐 기이다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 1가, 방향족, 모노- 또는 비- 또는 트리시클릭 탄화수소 고리 ("C6-C14-아릴" 기), 특히 6개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C6-아릴" 기), 예를 들어 페닐 기; 또는 9개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C9-아릴" 기), 예를 들어 인다닐 또는 인데닐 기, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C10-아릴" 기), 예를 들어 테트랄리닐, 디히드로나프틸 또는 나프틸 기, 또는 비페닐 기 ("C12-아릴" 기), 또는 13개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C13-아릴" 기), 예를 들어 플루오레닐 기, 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C14-아릴" 기), 예를 들어 안트라닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는, 아릴 기는 페닐 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 ("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 원자를 가지며, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 황을 함유하는 1가, 모노시클릭-, 비시클릭- 또는 트리시클릭 방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 또한 각 경우에 벤조축합될 수 있다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대 예를 들어 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐 등, 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐 또는 옥세피닐 등으로부터 선택된다.
일반적으로 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 라디칼은 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어 그의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비-제한적 예의 경우, 용어 피리딜은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하거나; 또는 용어 티에닐은 티엔-2-일 및 티엔-3-일을 포함한다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 피리디닐 기이다.
본원 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C1-C6-알킬", "C1-C6-할로알킬", "C1-C6-알콕시" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 상기 용어 "C1-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 특히 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 보다 특히 C1-C4; "C1-C6-할로알킬" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 경우에는 보다 더 특히 C1-C2로 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, 본원 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C2-C6-알케닐" 및 "C2-C6-알키닐"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 또는 알키닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 상기 용어 "C2-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; 특히 C2-C3으로 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 "C3-C7-시클로알킬"의 정의와 관련하여, 본문 전반에 걸쳐 사용된 용어 "C3-C7"은 3 내지 7개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 상기 용어 "C3-C7"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예를 들어 C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C7; 특히 C3-C6으로 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는 화학 반응에서 결합 전자를 갖는 상태로 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 지칭한다. 바람직하게는, 이탈기는 할로, 특히 클로로, 브로모 또는 아이오도, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 및 (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "PG1"은 히드록시 기에 대한 보호기, 예를 들어 TMS 기 또는 TBDPS 기 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999]에 기재됨) (TMS = 트리메틸실릴, TBDPS = tert-부틸디페닐실릴)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "PG2"는 아미노 기에 대한 보호기, 예를 들어 Boc 기 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999]에 기재됨) (Boc = tert-부틸옥시카르보닐)를 지칭한다.
예를 들어, 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서, 본원에 사용된 용어 "1회 이상"은 "1, 2, 3, 4 또는 5회, 특히 1, 2, 3 또는 4회, 보다 특히 1, 2 또는 3회, 보다 더 특히 1 또는 2회"를 의미하는 것으로 이해된다.
실험 섹션에 정의된 바와 같은 화합물 A1, A2, A3, A4, 및 A5는 매우 효과적인 Mps-1 억제제이다. 놀랍게도, 이들 화합물은 하기를 특징으로 하는 것으로 밝혀졌다:
- 10 μM ATP의 농도를 사용한 Mps-1 키나제 검정에서의 1 nM 이하의 (1 nM보다 강력한) IC50, 및
- 2 mM ATP의 농도를 사용한 Mps-1 키나제 검정에서의 2 nM 미만의 (2 nM보다 강력한) IC50, 및
- 하기 기재된 바와 같은 래트 간 마이크로솜에 의해 결정된 70% 초과의, 래트에서의 최대 경구 생체이용률 (Fmax), 및
- 하기 기재된 바와 같은 개 간 마이크로솜에 의해 결정된 50% 초과의, 개에서의 최대 경구 생체이용률 (Fmax), 및
- 하기 기재된 바와 같은 인간 간 마이크로솜에 의해 결정된 60% 초과의, 인간에서의 최대 경구 생체이용률 (Fmax), 및
- 하기 기재된 바와 같은 HeLa 세포 증식 검정에서의 400 nM 미만의 IC50.
그러나, 이들 화합물은 물 및 생리학적 매질에서 단지 제한된 용해도를 가져, 정맥내 투여하기 어렵게 된다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 물 및 생리학적 매질 중에서 화합물 A1, A2, A3, A4 및 A5보다 높은 용해도를 나타내어, 치료 용도, 특히 정맥내 투여에 적합하게 되는 전구약물 유도체에 관한 것이다.
전구약물 유도체는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 의해 정의된다:
<화학식 I>
Figure pct00005
상기 식에서,
RA는
-C(=O)-(CH2)3-N(H)R3,
-C(=O)-(CR4R5)-N(R6)R7,
-C(=O)-O-(CH2)2-N(H)R3,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-P(=O)(OH)2,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9
로부터 선택된 기를 나타내고;
R1은 메톡시- 및 2,2,2-트리플루오로에톡시-로부터 선택된 기를 나타내고;
R2는
Figure pct00006
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 "*"는 R2가 페닐 고리에 부착되는 부착 지점을 나타내고;
R3은 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; 상기 기는 임의적으로 -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(=O)(OH)2로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C3-알킬- 기로부터 선택된 기를 나타내거나,
또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 기 -C(=O)R9를 나타내고;
R8은 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; 상기 기는 임의적으로 -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(=O)(OH)2로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환되고;
R9는 기
Figure pct00007
를 나타내거나
또는 R9는
Figure pct00008
로부터 선택된 기를 나타내고:
여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타내고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C3-알킬- 기로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R12는 수소 원자, -OH, -NR10R11, -NH-C(=NH)-NH2로부터 선택된 기를 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.
바람직한 실시양태에서,
RA는
-C(=O)-(CH2)3-N(H)R3,
-C(=O)-O-(CH2)2-N(H)R3,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-P(=O)(OH)2,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9
로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, RA는
-C(=O)-(CH2)3-N(H)R3,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-P(=O)(OH)2,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9
로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, RA는
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-P(=O)(OH)2,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9
로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, RA는
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9
로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, RA는
-C(=O)-(CH2)3-N(H)R3,
-C(=O)-(CR4R5)-N(R6)R7
로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, RA는
-C(=O)-(CH2)3-N(H)R3,
-C(=O)-O-(CH2)2-N(H)R3
으로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, RA는
-C(=O)-(CR4R5)-N(R6)R7,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9
로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, RA는 -C(=O)-(CH2)3-N(H)R3 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, RA는 -C(=O)-(CR4R5)-N(R6)R7 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, RA는 -C(=O)-O-(CH2)2-N(H)R3 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, RA는 -C(=O)-O-(CR4R5)-O-P(=O)(OH)2 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, RA는 -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, RA는 -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R1은 메톡시- 및 2,2,2-트리플루오로에톡시-로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R1은 2,2,2-트리플루오로에톡시- 기를 나타낸다.
보다 바람직한 실시양태에서, R1은 메톡시- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R2는
Figure pct00009
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 "*"는 R2가 페닐 고리에 부착되는 대한 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R2는
Figure pct00010
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 "*"는 R2가 페닐 고리에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R2는
Figure pct00011
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 "*"는 R2가 페닐 고리에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R2는
Figure pct00012
를 나타내고; 여기서 "*"는 R2가 페닐 고리에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R2는
Figure pct00013
를 나타내고; 여기서, "*"는 R2가 페닐 고리에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R2는
Figure pct00014
를 나타내고; 여기서 "*"는 R2가 페닐 고리에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
특히 바람직한 실시양태에서, R2는 -S(=O)2CH3 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R3은 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; 상기 기는 임의적으로 -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(=O)(OH)2로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된다.
바람직한 실시양태에서, R3은 C1-C6-알킬 기를 나타내고, 상기 기는 임의적으로 -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(=O)(OH)2로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R3은 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 임의적으로 -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(=O)(OH)2로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R3은 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 임의적으로 -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(=O)(OH)2로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R3은 C1-C3-알킬- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R3은 C1-C2-알킬- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R3은 에틸- 기를 나타낸다.
특히 바람직한 실시양태에서, R3은 메틸- 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C3-알킬- 기로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C3-알킬- 기로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 형성한다.
바람직한 실시양태에서, R4는 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고, R5는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R4는 수소 원자 또는 메틸- 또는 이소-프로필- 기를 나타내고, R5는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 수소 원자를 나타낸다.
특히 바람직한 실시양태에서, R4는 메틸- 기를 나타내고, R5는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, R4는 이소-프로필- 기를 나타내고, R5는 수소 원자를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, R4는 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타낸다.
특히 바람직한 실시양태에서, R4는 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타낸다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, R4는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, R4는 메틸- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R6은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, R6은 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R6은 수소 원자를 나타낸다.
특히 바람직한 실시양태에서, R6은 메틸- 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R7은 수소 원자 또는 기 -C(=O)R9를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, R7은 기 -C(=O)R9를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R7은 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R8은 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; 상기 기는 임의적으로 -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(=O)(OH)2로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된다.
바람직한 실시양태에서, R8은 C1-C6-알킬 기를 나타내고, 상기 기는 임의적으로 -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(=O)(OH)2로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R8은 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 임의적으로 -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(=O)(OH)2로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R8은 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 임의적으로 -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(=O)(OH)2로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R8은
-NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된 C1-C6-알킬,
임의적으로 -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-
로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R8은 -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된 C1-C6-알킬 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R8은 임의적으로 -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R8은
-NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된 C1-C6-알킬,
피롤리디닐-, 피페리디닐-, 모르폴리닐-, 및 피페라지닐-로부터 선택된 헤테로시클로알킬 기
로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R8은 피롤리디닐-, 피페리디닐-, 모르폴리닐-, 및 피페라지닐-로부터 선택된 헤테로시클로알킬 기를 나타낸다.
특히 바람직한 실시양태에서, R8은
Figure pct00015
로부터 선택된 헤테로시클로알킬 기를 나타내고; 여기서 "#"은 R8이 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, R8은
Figure pct00016
로부터 선택된 헤테로시클로알킬 기를 나타내고; 여기서 "#"은 R8이 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, R9는
Figure pct00017
를 나타내고, 여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R9는
Figure pct00018
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R9는
Figure pct00019
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R9는 기
Figure pct00020
를 나타내고; 여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R9는
Figure pct00021
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R9는
Figure pct00022
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R9는
Figure pct00023
를 나타내고; 여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R9는
Figure pct00024
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
특히 바람직한 실시양태에서, R9는
Figure pct00025
를 나타내고; 여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, R9는
Figure pct00026
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C3-알킬- 기로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
바람직한 실시양태에서, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C3-알킬- 기로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
바람직한 실시양태에서, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C2-알킬- 기로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 및 메틸- 기로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R12는 수소 원자, -OH, -NR10R11, -NH-C(=NH)-NH2로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R12는 수소 원자, -OH로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R12는 -OH 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R12는 수소 원자를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, R12는 -NR10R11, -NH-C(=NH)-NH2로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R12는 -N(H)R10, -NH-C(=NH)-NH2로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R12는 -NH2, -NH-C(=NH)-NH2로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R12는 -NH-C(=NH)-NH2를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R12는 -NR10R11을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R12는 -N(H)R10을 나타낸다.
특히 바람직한 실시양태에서, R12는 -NH2를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물 형태의, 상기 언급된 실시양태 중 어느 것에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바람직한 실시양태의 임의의 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
조합의 일부 예가 하기에 제공된다. 그러나, 본 발명은 이들 조합으로 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다:
여기서
RA는
-C(=O)-(CH2)3-N(H)R3,
-C(=O)-(CR4R5)-N(R6)R7,
-C(=O)-O-(CH2)2-N(H)R3,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-P(=O)(OH)2,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9
로부터 선택된 기를 나타내고;
R1은 메톡시- 및 2,2,2-트리플루오로에톡시-로부터 선택된 기를 나타내고;
R2는
Figure pct00027
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 "*"는 R2가 페닐 고리에 부착되는 부착 지점을 나타내고;
R3은 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C3-알킬- 기로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 기 -C(=O)R9를 나타내고;
R8은 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; 상기 기는 임의적으로 -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(=O)(OH)2로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환되고;
R9는 기
Figure pct00028
를 나타내고;
여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타내고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C3-알킬- 기로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R12는 수소 원자, -OH, -NR10R11, -NH-C(=NH)-NH2로부터 선택된 기를 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서,
RA는
-C(=O)-(CH2)3-N(H)R3,
-C(=O)-(CR4R5)-N(R6)R7,
-C(=O)-O-(CH2)2-N(H)R3,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-P(=O)(OH)2,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9
로부터 선택된 기를 나타내고;
R1은 메톡시- 및 2,2,2-트리플루오로에톡시-로부터 선택된 기를 나타내고;
R2는
Figure pct00029
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 "*"는 R2가 페닐 고리에 부착되는 부착 지점을 나타내고;
R3은 메틸- 기를 나타내고;
R4는 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 기 -C(=O)R9를 나타내고;
R8은
-NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된 C1-C6-알킬;
임의적으로 -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-
로부터 선택된 기를 나타내고;
R9는 기
Figure pct00030
를 나타내고;
여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타내고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 및 메틸- 기로부터 선택된 기를 나타내고;
R12는 수소 원자, -OH, -NR10R11, -NH-C(=NH)-NH2로부터 선택된 기를 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다
(또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물).
또 다른 바람직한 실시양태에서,
RA는
-C(=O)-(CH2)3-N(H)R3,
-C(=O)-(CR4R5)-N(R6)R7,
-C(=O)-O-(CH2)2-N(H)R3,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-P(=O)(OH)2,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9
로부터 선택된 기를 나타내고;
R1는 메톡시-를 나타내고;
R2는 -S(=O)2CH3 기를 나타내고;
R3은 메틸- 기를 나타내고;
R4는 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 기 -C(=O)R9를 나타내고;
R8은
-NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된 C1-C6-알킬;
피롤리디닐-, 피페리디닐-, 모르폴리닐-, 및 피페라지닐-로부터 선택된 헤테로시클로알킬 기
로부터 선택된 기를 나타내고;
R9는
Figure pct00031
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타내고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 및 메틸- 기로부터 선택된 기를 나타낸다
(또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물).
특히 바람직한 실시양태에서,
RA는
-C(=O)-(CH2)3-N(H)R3,
-C(=O)-(CR4R5)-N(R6)R7,
-C(=O)-O-(CH2)2-N(H)R3,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-P(=O)(OH)2,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8,
-C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9
로부터 선택된 기를 나타내고;
R1은 메톡시-를 나타내고;
R2는 -S(=O)2CH3 기를 나타내고;
R3은 메틸- 기를 나타내고;
R4는 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 메틸- 기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 기 -C(=O)R9를 나타내고;
R8은
Figure pct00032
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 "#"은 R8이 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타내고;
R9는 기
Figure pct00033
를 나타내고;
여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타낸다
(또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물).
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서,
RA는 기 -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8을 나타내고;
R1은 메톡시-를 나타내고;
R2는 -S(=O)2CH3 기를 나타내고;
R4는 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R8은
Figure pct00034
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 "#"은 R8이 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타낸다
(또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물).
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
보다 더 특히, 본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형, 예를 들어 1종 이상의 방사성 동위 원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 또한, 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 통상의 기술자에게 공지된 통상의 절차에 의해, 예컨대 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 예시적 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 제조법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기로서 피라졸 모이어티를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체 또는 2H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 2종의 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 트리아졸 모이어티를 함유하는 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체, 2H 호변이성질체 또는 4H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 1H, 2H 및 4H 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다:
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.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 1개 이상의 질소가 산화된 것으로 정의된 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 수화물, 용매화물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및 공-침전물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 비 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 통상적으로 제약학에 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 쇄 또는 고리에 질소 원자를 보유하는, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 예컨대, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 이황산, 인산 또는 질산과의 산 부가염, 또는 유기 산, 예컨대, 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 디시클로헥실아민, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염이다. 추가로, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 염기성 질소 함유 기와 저급 알킬할라이드, 예컨대 메틸-, 에틸-, 프로필-, 및 부틸클로라이드, -브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬술페이트, 예컨대 디메틸-, 디에틸-, 디부틸- 및 디아밀술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실-, 라우릴-, 미리스틸- 및 스테아릴클로라이드, -브로마이드 및 -아이오다이드, 아르알킬할라이드, 예컨대 벤질- 및 페네틸브로마이드 등과 같은 작용제와의 4급화에 의해 수득가능한 4급 암모늄 이온과의 염을 형성할 수 있다. 적합한 4급 암모늄 이온의 예는 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라(n-부틸)암모늄, 또는 N-벤질-N,N,N-트리메틸암모늄이다.
통상의 기술자는 또한 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법들 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
보다 더 특히, 본 발명은 하기 본 명세서의 실시예 섹션에 개시된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본원의 실험 섹션에 기재된 바와 같은 단계를 포함하는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리학적 효과를 달성하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 제약 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 구성된 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 유익한 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비교적 비-독성이고 무해한 담체이다. 화합물의 제약 유효량은 바람직하게는 치료할 특정한 상태에 대해 결과를 제공하거나 영향을 미치는 양이다.
본 발명의 화합물은 또한 무균 액체 또는 액체의 혼합물, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈, 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 제약 담체와 함께, 바람직하게는 생리학상 허용되는 희석제 중 화합물의 주사가능한 투여량으로, 제약상 허용되는 계면활성제, 예컨대, 비누 또는 세제, 현탁화제, 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약 아주반트를 첨가하거나 첨가하지 않고 비경구로, 즉 피하로, 정맥내로, 안내로, 활액막내로, 근육내로 또는 복강내로 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충제가 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화 또는 제거하기 위해서, 이러한 조성물은, 바람직하게는 약 12 내지 약 17의 친수성-친지성 평형 (HLB)을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나, 또는 목적하는 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 부류, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트 및 에틸렌 옥시드와 소수성 염기의 고분자량 부가물 (프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성됨)이다.
제약 조성물은 무균 주사가능한 수성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 방법에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검을 사용하여 제제화될 수 있으며; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카-에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
무균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 하기와 같이 예시될 수 있다:
무균 정맥내 용액: 본 발명의 목적 화합물의 5 mg/mL 용액은 무균 주사가능한 물을 사용하여 제조할 수 있으며, 필요할 경우 pH를 조정하였다. 용액을 투여를 위해 무균 5% 덱스트로스를 이용하여 1 - 2 mg/mL로 희석하고, 약 60분에 걸쳐 정맥내 주입으로 투여한다.
상기 언급된 바와 같이, 화합물 A는 Mps-1을 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 이에 따라 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응을 동반하는 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1에 의해 매개되는 질환, 예컨대, 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함하는 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함하는 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함하는 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 예방 또는 치료를 위한, 상기 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한, 상기 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 문맥 내에서, 특히 "부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응"의 문맥에서 본원에 사용된 용어 "부적절한"은 바람직하게는, 정상보다 낮거나 높고, 상기 질환의 병리상태와 연관되거나, 그의 원인이 되거나, 그를 유발하는 반응을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 포유동물의 과다증식성 장애를 치료하기 위해 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열의 억제, 차단, 축소, 감소 등 및/또는 아폽토시스의 유발을 위해 이용될 수 있다. 이러한 방법은 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간에게 장애의 치료에 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을 투여하는 것을 포함한다. 과다증식성 장애는, 예를 들어 건선, 켈로이드, 및 피부에 영향을 미치는 다른 증식증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선의 암 및 그의 원격 전이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관상피내 암종 및 상피내 소엽성 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기도의 암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖거나 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종), 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순 및 구강암, 및 편평세포암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병, 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나, 제한되지는 않는다.
이들 장애는 인간에서 잘 특성화되어 있을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 문헌 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 상태를 방지, 완화, 감소, 경감 또는 개선시키는 등의 목적을 위한 대상체의 관리 또는 치유로 사용된다.
본 발명은 또한, 졸중, 심부전, 간비대, 심장비대, 당뇨병, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 이종이식편 거부의 증상, 패혈성 쇼크 또는 천식을 포함하나 이에 제한되지는 않는 이상 미토겐 세포외 키나제 활성과 연관된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
유효량의 본 발명의 화합물은 상기 배경기술 섹션에 언급된 질환 (예를 들어, 암)을 비롯한 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 암 및 다른 질환은 작용 메카니즘 및/또는 키나제와 장애 사이의 관련성에 관계 없이 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다.
어구 "이상 키나제 활성" 또는 "이상 세린-트레오닌 키나제 활성"은 키나제를 코딩하는 유전자 또는 이것이 코딩하는 폴리펩티드의 임의의 비정상적 발현 또는 활성을 포함한다. 이러한 이상 활성의 예는, 유전자 또는 폴리펩티드의 과다-발현; 유전자 증폭; 구성적-활성 또는 과다활성 키나제 활성을 일으키는 돌연변이; 유전자 돌연변이, 결실, 치환, 부가 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 본 발명의 유효량의 화합물 (그의 염, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물 (예를 들어: 에스테르) 및 그의 부분입체이성질체 형태 포함)를 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성, 특히 미토겐 세포외 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 키나제 활성은 세포에서 (예를 들어, 시험관내에서), 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체, 특히 인간 환자의 세포에서 억제될 수 있다.
화학식 I의 전구약물 화합물의 일반적 합성
하기 단락은 모두 기 RA의 상이한 실시양태를 특징으로 하는 화학식 I의 하위세트를 구성하는, 하기 반응식에 도시된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 및 Ie의 화합물을 제조하기에 적합한 다양한 합성 접근법의 개요를 기재한다.
하기 기재된 경로에 더하여, 또한 유기 합성 분야의 통상의 기술자의 공통의 일반적 지식에 따라, 목적 화합물을 합성하기 위해 다른 경로를 사용할 수 있다. 따라서, 하기 반응식에서 예시된 변환의 순서는 제한하는 것을 의도하지 않고, 다양한 반응식으로부터의 적합한 합성 단계를 조합하여 추가의 합성 순서를 형성할 수 있다. 또한, 제시된 임의의 치환기의 상호전환은 예시된 변환 이전 및/또는 이후에 달성될 수 있다. 이러한 변형은 예컨대 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 금속 촉매된 커플링 반응, 치환 또는 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이러한 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 허용하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 특히, 합성 경로는 하기 보호기의 도입 및 절단을 포괄한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 통상의 기술자에 널리 공지되어 있고 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조); 보다 구체적으로, 보호기는 PG1 (상기 정의된 바와 같은 히드록시에 대한 보호기) 및 PG2 (상기 정의된 바와 같은 아미노에 대한 보호기)와 같은 기를 포함한다. 적절한 경우에, 이는 각각의 잔기의 각각의 명칭에 " ' "를 포함시켜 나타내고, 예를 들어 하기 제시된 반응식에서 각각 R8의 보호된 등가물은 R8'로, R9의 경우에는 R9'로 나타낸다.
구체적 예는 후속 단락에 기재되어 있다. 또한, 둘 이상의 연속 단계를 상기 단계 사이에 후처리를 수행하지 않고, 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 예를 들어 "원-포트" 반응으로 수행할 수 있다.
반응식 1에 개략된 바와 같이, R1, R2 및 R3이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물은, R1 및 R2가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 II의 출발 물질을, R3이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, PG2가 상기 정의된 바와 같은 아미노 기에 대한 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Z) 또는 p-메톡시벤질 (PMB)을 나타내는 화학식 III의 무수물과, 적합한 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 IV의 중간체를 수득함으로써 제조될 수 있다. 상기 중간체는 통상의 기술자에게 공지된 탈보호 방법을 이용하여 PG2를 제거함으로써 화학식 Ia의 화합물로 전환될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 보호기 PG2는, 1개의 분자에서 1회 초과하여 나타나는 경우에, 동일하거나 상이할 수 있다. 화학식 Ia의 전구약물 화합물은 전형적으로 염, 바람직하게는 HCl 염 또는 TFA-염으로 단리된다.
출발 물질 (II)의 제조는 여러 경우에 실험 섹션에 기재되어 있고, 대안적으로 예를 들어 WO2012/143329(A1)에 따라 수행될 수 있다. 무수물, 예컨대 (III)은 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 접근할 수 있고, 또한 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Y. Armaki et al., Chem. Pharm. Bull. 52, 258 (2004)] 참조).
Figure pct00036
반응식 1: 중간체 (II)로부터의 화학식 Ia의 전구약물 화합물의 합성
반응식 2는 R1 및 R2이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 V의 중간체로부터의 R1, R2, R4, R5 및 R8이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 전구약물 유도체 (Ic)의 합성의 개요를 기재한다. 중간체 (V)의 제조는 실험 섹션에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 중간체 (V)는 적합한 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨에 의해 탈양성자화되고, 이후에 R4 및 R5가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 상기 정의된 바와 같은 이탈기, 바람직하게는 클로로를 나타내는 화학식 VI의 클로로포로미에이트와 반응하여 카르바메이트 (VII)를 생성한다. 화학식 VI의 클로로포르미에이트는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 몇몇 경우에 상업적으로 입수가능하다. 상기 카르바메이트 (VII)는, M+가 1가 양이온, 예컨대 알칼리 양이온 또는 암모늄 염, 바람직하게는 세슘을 나타내고 R8'가 필요한 경우에 상기 기재된 바와 같은 추가의 보호기를 특징으로 하는 R8의 등가물을 나타내는 화학식 VIII의 카르복실레이트 염과 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 반응하여 화학식 IX의 중간체를 생성한다. 이러한 치환은 또한 촉매량의 아이오다이드 염, 예컨대 아이오딘화나트륨 또는 아이오딘화칼륨의 존재 하에 수행될 수 있으며, 이에 의해 이탈기 LG가 제자리에서 아이오다이드로 변환된다. 대안적으로, 이탈기 LG는 치환 반응 이전에 아이오다이드로 변환될 수 있다. 이어서, 중간체 IX는, RE가 수소를 나타내거나 또는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬-을 나타내거나, 또는 함께 C2-C6-알킬렌- 기를 형성하는 보론산 유도체 (X)가 관여하는 스즈키 커플링에 적용된다. 스즈키 커플링은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 반응식 2에 도시된 바와 같은 커플링은 리간드로서 S-Phos, 팔라듐 공급원으로서 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3, 염기로서 인산칼륨 1수화물 또는 인산칼륨, 및 용매로서 톨루엔 또는 N-메틸피롤리딘 또는 톨루엔과 N-메틸피롤리딘의 혼합물을 사용한다. 커플링 생성물 (XI)은 이후에, (필요한 경우에) 예를 들어 염산으로 처리하여 Boc 기를 제거함으로써 탈보호되어, 화학식 Ic의 전구약물 화합물을 생성한다. 화학식 Ic의 전구약물 화합물은 전형적으로 염, 바람직하게는 HCl 염 또는 TFA-염으로 단리된다.
Figure pct00037
반응식 2: 중간체 (V)로부터의 화학식 Ic의 전구약물 화합물의 합성
포스페이트 단위를 특징으로 하는 화학식 Id의 전구약물 화합물은, R1, R2, R4 및 R5가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고 LG가 상기 정의된 바와 같은 이탈기, 바람직하게는 클로로를 나타내는 화학식 VII의 카르바메이트로부터 합성될 수 있다. 상기 카르바메이트는 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 카르바메이트 (VII)는 디-tert-부틸 포스페이트의 알칼리 염, 예를 들어 상업적으로 입수가능한 칼륨 염 (XII)과 반응하여 포스페이트 중간체 (XIII)를 생성한다. 이러한 치환은 또한 촉매량의 아이오다이드 염, 예컨대 아이오딘화나트륨 또는 아이오딘화칼륨의 존재 하에 수행될 수 있으며, 이에 의해 이탈기 LG는 제자리에서 아이오다이드로 변환된다. 대안적으로, 이탈기 LG는 치환 반응 이전에 아이오다이드로 변환될 수 있다. 포스페이트 중간체 (XIII)는 이어서 RE가 수소를 나타내거나 또는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬-을 나타내거나, 또는 함께 C2-C6-알킬렌- 기를 형성하는 보론산 유도체 (X)를 사용하는 스즈키 커플링에 적용된다. 스즈키 커플링은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 반응식 3에 도시된 바와 같은 커플링은 리간드로서 S-Phos, 팔라듐 공급원으로서 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3, 염기로서 인산칼륨 1수화물 또는 인산칼륨, 및 용매로서 톨루엔 또는 N-메틸피롤리딘을 사용한다. 이어서, 커플링 생성물 (XIV)은, 예를 들어 디옥산 및 디클로로메탄 중 염화수소의 용액을 사용하는, tert-부틸 포스페이트 에스테르 기의 산성 절단에 적용되어, 화학식 Id의 포스페이트 전구약물 화합물을 생성한다.
Figure pct00038
반응식 3: 카르바메이트 (VII)로부터의 화학식 Id의 포스페이트 전구약물 화합물의 합성
디펩티드 또는 디펩티드-유사 기를 특징으로 하는 화학식 Ie의 전구약물 화합물은, R1, R2, R4, R5, 및 R6이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 아민 (XV)으로부터, R9'가 필요한 경우 상기 기재된 바와 같이 추가의 보호기를 특징으로 하는 R9의 등가물을 나타내는 임의적으로 보호된 아미노산 (XVI)과의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 커플링은 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 표준 펩티드 커플링 시약, 예컨대 HATU를 사용하여 수행될 수 있고; 임의적으로 화학식 XVI의 보호된 아미노산은 다수의 경우에 상업적으로 입수가능하다. 화학식 XV의 아민에 반응식 2 (화학식 XV의 화합물은 R8이 -CH(R6)-NH2를 나타내는 화학식 Ic의 화합물로서 이해될 수 있음) 및 실험 섹션에 기재된 방법으로 접근하여 화학식 XVII의 중간체를 생성할 수 있으며, 이는 이후에, (필요한 경우) 예를 들어 염산으로 처리하여 Boc 기를 제거함으로써 탈보호되어, 화학식 Ie의 전구약물 화합물을 생성한다. 화학식 Ie의 전구약물 화합물은 전형적으로 염, 바람직하게는 HCl 염 또는 TFA-염으로 단리된다.
Figure pct00039
반응식 4: 아민 (XV)으로부터의 화학식 Ie의 전구약물 화합물의 합성
실험 섹션
하기 표는 본 단락 및 실시예 섹션에 사용된 약어를 나열한다. NMR 피크 형태는 이들이 스펙트럼에 나타난 바와 같이 언급되며, 가능한 더 높은 차원의 효과는 고려하지 않았다.
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
본 발명의 방법에 따라 생성된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방법이 존재할 수 있다. 일부 경우에서, 정제는 전혀 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에서, 적합한 용매를 사용하여 불순물을 교반해 낼 수 있다. 일부 경우에, 화합물은, 예를 들어 사전 패킹된 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 세파르티스(Separtis)로부터의 것, 예컨대 이솔루트(Isolute)® 플래쉬 실리카 겔 (실리카 겔 크로마토그래피) 또는 이솔루트® 플래쉬 NH2 실리카 겔 (아미노상-실리카-겔 크로마토그래피)을, 적합한 크로마토그래피 시스템, 예컨대 플래쉬마스터(Flashmaster) II (세파르티스) 또는 이솔레라(Isolera) 시스템 (바이오타지(Biotage)) 및 용리액, 예컨대 예를 들어 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와 조합하여 사용하는 크로마토그래피, 특히 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은, 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온라인 전기분무 이온화 질량 분광계가 구비된 워터스(Waters) 자동정제기를, 적합한 사전 패킹된 역상 칼럼 및 용리액, 예컨대, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아와 같은 첨가제를 함유할 수 있는 물 및 아세토니트릴의 구배와 조합하여 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기반하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별적 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 다른 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는, 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 디아셀(Diacel)에 의해 제조된 것, 예를 들어 특히 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ이며, 모두 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해서도 마찬가지로 수득될 수도 있다.
본원에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로 언급될 때, 각각의 제조 및/또는 정제 과정에 의해 수득된 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우 미지의 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 화학 명칭 또는 구조 화학식에 대한 접미어, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는 예를 들어 화학량론적 명시가 아니라, 단지 염 형태인 것으로 이해된다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해 (규정된다면) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득되는 경우에 유사하게 적용된다.
분석용 UPLC-MS는 하기와 같이 수행하였다:
방법 A: 시스템: UPLC 액퀴티(Acquity) (워터스) - PDA 검출기 및 워터스 ZQ 질량 분광계; 칼럼: 액퀴티 BEH C18 1.7μm 2.1x50mm; 온도: 60℃; 용매 A: 물 + 0.1% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 99% A → 1% A (1.6분) → 1% A (0.4분); 유량: 0.8 mL/분; 주입 부피: 1.0 μl (0.1mg-1mg/mL 샘플 농도); 검출: PDA 스캔 범위 210-400 nm - 고정 및 ESI (+), 스캔 범위 170-800 m/z
LC-MS 방법:
방법 1:
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 와서(Wasser) + 0.25 ml 99%ige 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99%ige 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A Ofen: 50℃; 유량: 0.40 mL/분; UV-검출: 208-400 nm.
화합물 A1의 제조
경로 I
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드
Figure pct00044
DMF (48 mL) 및 디클로로메탄 (96 mL) 중 Int08.011 (6.0 g)의 교반된 현탁액에 중탄산나트륨 (3.69 g), (2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (2.71 g) 및 HATU (8.36 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 연화처리하여 7.44 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00045
분석용 키랄 HPLC에 의한 거울상이성질체 순도의 결정:
칼럼: 키랄셀(Chiralcel) OD-RH 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 0.1% 포름산을 포함하는 물, B: 아세토니트릴; 용매 혼합물: 40% A + 60% B. 실행 시간: 30분. 체류 시간: 12.83분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비: <1% : >99%.
중간체 Int08.011
6-(4-아미노페닐)-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-아민
Figure pct00046
디클로로메탄 (40 mL) 중 Int08.010 (12.3 g)의 교반된 현탁액에 TFA (46 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA를 첨가하고 (1 mL), 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨의 포화 용액을 pH 9에 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올 (10:1 혼합물)로 추출하였다. 용액을 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에탄올로 연화처리하여 9.2 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00047
중간체 Int08.010
tert-부틸 [4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)페닐]카르바메이트
Figure pct00048
톨루엔 (250 mL) 및 NMP (25 mL) 중 Int01.03 (4.0 g)의 교반된 현탁액에 Int03.02 (8.31 g), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (1.08 g), X-Phos (0.64 g) 및 분말화된 인산칼륨 (16.6 g)을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 마이크로필터를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하여 12.3 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00049
중간체 Int01.03
tert-부틸 [4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)페닐]카르바메이트
Figure pct00050
1-프로판올 (400 mL) 중 Int01.02 (5.82 g)의 교반된 용액에 2M 탄산칼륨 용액 (41 mL), {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}보론산 (8.6 g), 트리페닐포스핀 (150 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (1.9 g)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하고, 용매를 진공에서 제거하고, 물 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (황산나트륨), 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 7.2 g.
Figure pct00051
중간체 Int01.02
6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-아민
Figure pct00052
히드록실염화암모늄 (39.8 g)을 메탄올 (200 mL) 및 에탄올 (190 mL)에 현탁시키고, 휘니그(Hunig) 염기 (59 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, Int01.01 (30 g)을 나누어 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물 (150 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다.
수득량: 표제 화합물 19.3 g.
Figure pct00053
중간체 Int01.01
에틸 [(5-브로모피리딘-2-일)카르바모티오일]카르바메이트
Figure pct00054
에톡시카르보닐이소티오시아네이트 (16.7 g)를 디옥산 (200 mL) 중 2-아미노-5-브롬피리딘 (20 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 백색 고체가 침전되었다. 헥산 (20 mL)을 첨가하고, 백색 고체를 여과에 의해 수집하였다.
수득량: 표제 화합물 30.4 g.
Figure pct00055
중간체 Int03.02
1-브로모-2-메톡시-4-(메틸술포닐)벤젠
Figure pct00056
클로로포름 (10 mL) 중 Int03.01 (265 mg)의 교반된 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (mCPBA) (890 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 252 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00057
중간체 Int03.01
1-브로모-2-메톡시-4-(메틸술파닐)벤젠
Figure pct00058
DMF (40 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤젠 (4.0 g)의 교반된 용액에 소듐 메탄티올레이트 (2.76 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 및 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 280 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00059
중간체 Int03.00
1-브로모-2-메톡시-4-(메틸술파닐)벤젠 (대안적 절차)
Figure pct00060
DMF (100 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤젠 (10.0 g)의 교반된 용액에 소듐 메탄티올레이트 (4.44 g)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (4.55 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 추가의 소듐 메탄티올레이트 (4.44 g)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (4.55 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 6.2 g의 표제 화합물을 출발 물질과의 2:1 혼합물로서 수득하였다. 혼합물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
경로 II
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드
Figure pct00061
톨루엔 (18 mL) 중 Int21.06 (550 mg)의 교반된 현탁액에 플루오린화칼륨 (260 mg) 및 분말화된 인산칼륨 (842 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. Int21.03 (350 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (81 mg) 및 아세트산팔라듐 (22 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄과 헥산의 혼합물로 연화처리하여 452 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00062
분석용 키랄 HPLC에 의한 거울상이성질체 순도의 결정:
칼럼: 키랄셀 OD-RH 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 0.1% 포름산을 포함하는 물, B: 아세토니트릴; 용매 혼합물: 40% A + 60% B. 실행 시간: 30분. 체류 시간: 12.83분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비: <1% : >99%.
중간체 Int21.06
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로판아미드
Figure pct00063
DMF (45 mL) 및 디클로로메탄 (90 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.0 g)의 교반된 용액에 중탄산나트륨 (766 mg), Int09.03 (844 mg) 및 HATU (2.6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 1.53 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00064
중간체 실시예 Int21.05
(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산
Figure pct00065
DMF (42 mL) 중 (4-아미노페닐)보론산 히드로클로라이드 (2.00 g)의 교반된 용액에 중탄산나트륨 (2.9 g), (2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (2.04 g) 및 HATU (6.58 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 물 (140 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2.86 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00066
중간체 Int09.03
(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00067
환류 에틸 아세테이트 (250 mL) 중 Int09.02 (23.6 g)의 교반된 용액에 에틸 아세테이트 중 (1S)-1-페닐에탄아민 (17.35 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 내에 실온으로 냉각시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조시켜 27.5 g의 고체를 수득하였다. 고체를 400 mL 환류 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조시켜 18.3 g의 고체를 수득하였다. 고체를 환류 에틸 아세테이트 (350 mL; 300 mL)로부터 2회 재결정화하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조시켜 10.51 g의 고체를 수득하였다. 고체를 물에 용해시키고, 염산 (c=2.0 M)을 pH 5에 도달할 때까지 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하여 5.6 g의 표제 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure pct00068
분석용 키랄 HPLC에 의한 거울상이성질체 순도의 결정:
칼럼: 키랄셀 OJ-H 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 헥산, B: 0.1% 포름산을 포함하는 2-프로판올; 용매 혼합물: 80% A + 20% B. 실행 시간: 30분. 체류 시간: 3.41분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비: 99.8% : 0.2%.
중간체 Int09.02
rac-2-(4-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00069
에탄올 (200 mL) 중 Int09.01 (18.9 g)의 교반된 용액에 물 (200 mL)에 용해된 수산화칼륨 (35 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 염산 (c=4.0 M)을 pH 5에 도달할 때까지 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 용매를 진공에서 제거하여 15.64 g의 표제 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure pct00070
중간체 Int09.01
rac-메틸 2-(4-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure pct00071
테트라히드로푸란 (160 mL) 중 디이소프로필아민 (13.0 g)의 교반된 용액에 헥산 중 n-부틸리튬 (51.4 mL; c= 2.5 M)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (40 mL)에 용해된 메틸 (4-플루오로페닐)아세테이트 (18.0 g)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (10.0 mL)를 -78℃에서 첨가하고, 용액을 1시간 내에 0℃까지 가온하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 18.9 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00072
중간체 Int21.03
6-클로로-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-아민
Figure pct00073
톨루엔 (28 mL) 중 Int21.02 (0.7 g)의 교반된 현탁액에 Int03.02 (1.27 g), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (343 mg), X-Phos (202 mg) 및 분말화된 인산칼륨 (3.09 g)을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 추가의 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (30 mg) 및 X-Phos (19 mg)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 15시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 연화처리하여 1.0 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00074
중간체 Int21.02
6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-아민
Figure pct00075
히드록실염화암모늄 (4.4 g)을 메탄올 (35 mL) 및 에탄올 (35 mL)에 현탁시키고, 휘니그 염기 (10.2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, Int21.01 (4.4 g)을 나누어 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물 (150 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다.
수득량: 표제 화합물 2.0 g.
Figure pct00076
중간체 Int21.01
에틸 [(5-클로로피리딘-2-일)카르바모티오일]카르바메이트
Figure pct00077
에톡시카르보닐이소티오시아네이트 (3.37 g)를 디옥산 (100 mL) 중 2-아미노-5-클로로피리딘 (3.0 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 고체를 디클로로메탄 및 메탄올 (100 : 1)에 용해시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 4.4 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00078
화합물 A2의 제조
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드
Figure pct00079
DMF (45 mL) 및 디클로로메탄 (90 mL) 중 Int08.021 (5.6 g)의 교반된 현탁액에 중탄산나트륨 (1.97 g), (2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (2.17 g) 및 HATU (6.69 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물로 연화처리하여 6.60 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00080
분석용 키랄 HPLC에 의한 거울상이성질체 순도의 결정:
칼럼: 키랄셀 OD-RH 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 0.1% 포름산을 포함하는 물, B: 아세토니트릴; 용매 혼합물: 40% A + 60% B. 실행 시간: 20분. 체류 시간: 12.28분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비: <1% : >99%.
중간체 실시예 Int08.021
6-(4-아미노페닐)-N-[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-아민
Figure pct00081
디클로로메탄 (80 mL) 중 Int08.020 (11.9 g)의 교반된 현탁액에 TFA (40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다.
용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 pH 9에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 9.7 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00082
중간체 실시예 Int08.020
tert-부틸 [4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)페닐]카르바메이트
Figure pct00083
톨루엔 (77 mL) 및 NMP (7.7 mL) 중 Int01.03 (4.0 g)의 교반된 현탁액에 Int05.03 (4.91 g), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (254 mg) 및 X-Phos (150 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 분말화된 인산칼륨 (9.13 g)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 헥산과 디클로로메탄의 혼합물로 연화처리하여 6.05 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00084
중간체 실시예 Int05.03
1-브로모-4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠
Figure pct00085
클로로포름 (100 mL) 중 Int05.02 (3.8 g)의 교반된 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (mCPBA) (8.48 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 빙조에서 냉각시키면서, 중탄산나트륨의 반포화 용액 및 티오황산나트륨의 0.2 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 티오황산나트륨의 0.2 M 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하여 2.1 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00086
중간체 실시예 Int05.02
1-브로모-4-(메틸술파닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠
Figure pct00087
DMF (15 mL) 중 Int05.01 (4.0 g)의 교반된 용액에 소듐 메탄티올레이트 (1.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하여 3.8 g의 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00088
중간체 실시예 Int05.01
1-브로모-4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠
Figure pct00089
마이크로웨이브 튜브 내의 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 DMF (8.5 mL) 중 2-브로모-5-플루오로페놀 (1.5 g)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (2.1 g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (2.37 g)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃로 마이크로웨이브 오븐에서 30분 동안 가열하였다. 제2 마이크로웨이브 튜브에서 동일한 반응을 반복하였다. 두 혼합물을 합하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 4.0 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00090
중간체 실시예 Int05.04.
6-클로로-N-[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-아민
Figure pct00091
중간체 Int21.02 (1.4 g) 및 중간체 실시예 Int05.03 (3.18 g)으로 출발하여, 중간체 실시예 Int05.04를 중간체 Int21.03의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
수득량: 표제 화합물 3.49 g.
화합물 A3의 제조
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00092
DMF (8.5 mL) 및 디클로로메탄 (17 mL) 중 Int08.061 (1.10 g)의 교반된 현탁액에 중탄산나트륨 (427 mg), (2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (470 mg) 및 HATU (1.45 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 1.13 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00093
분석용 키랄 HPLC에 의한 거울상이성질체 순도의 결정:
칼럼: 키랄셀 OD-RH 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 0.1% 포름산을 포함하는 물, B: 아세토니트릴; 용매 혼합물: 40% A + 60% B. 실행 시간: 20분. 체류 시간: 13.88분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비: <1% : >99%.
중간체 실시예 Int08.061
(4-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시페닐)(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논
Figure pct00094
디클로로메탄 (55 mL) 중 Int08.060 (7.8 g)의 교반된 현탁액에 TFA (28 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 중탄산나트륨의 포화 용액을 pH 9에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 5.2 g의 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00095
중간체 실시예 Int08.060
tert-부틸 {4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일]페닐}카르바메이트
Figure pct00096
톨루엔 (350 mL) 및 NMP (29 mL) 중 Int01.03 (6.0 g)의 교반된 현탁액에 Int02.05 (6.91 g), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (610 mg) 및 X-Phos (359 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 분말화된 인산칼륨 (13.7 g)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 7.9 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00097
중간체 실시예 Int02.05
(4-브로모-3-메톡시페닐)(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논
Figure pct00098
DMF (15 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (1.4 g)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (2.51 g), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (1.01 g) 및 HATU (3.69 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하여 1.25 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00099
화합물 A4의 제조
(2R)-N-[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00100
DMF (1.6 mL) 및 디클로로메탄 (3.2 mL) 중 Int08.071 (200 mg)의 교반된 현탁액에 중탄산나트륨 (122 mg), (2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (89 mg) 및 HATU (275 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 이어 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하여 250 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00101
분석용 키랄 HPLC에 의한 거울상이성질체 순도의 결정:
칼럼: 키랄셀 OD-RH 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 0.1% 포름산을 포함하는 물, B: 아세토니트릴; 용매 혼합물: 40% A + 60% B. 실행 시간: 30분. 체류 시간: 14.22분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비: <2% : >98%.
중간체 실시예 Int08.071
(4-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시페닐)(아제티딘-1-일)메타논
Figure pct00102
디클로로메탄 (12 mL) 중 Int08.070 (600 mg)의 교반된 현탁액에 TFA (2.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨의 포화 용액을 pH 9에 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올 (10:1 혼합물)로 추출하였다. 반응 혼합물을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에탄올로 추출하여 475 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00103
중간체 실시예 Int08.070
tert-부틸 [4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)페닐]카르바메이트
Figure pct00104
톨루엔 (13 mL) 및 NMP (1.3 mL) 중 Int01.03 (672 mg)의 교반된 현탁액에 Int02.04 (670 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (85 g), X-Phos (50 mg) 및 분말화된 인산칼륨 (1.32 g)을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 조 혼합물의 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 소량의 Int08.071을 함유하는, 600 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
중간체 실시예 Int02.04
아제티딘-1-일(4-브로모-3-메톡시페닐)메타논
Figure pct00105
DMF (4.0 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (400 mg)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (720 mg), 아제티딘 (148 mg) 및 TBTU (890 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 370 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00106
화합물 A5의 제조
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00107
DMF (6.0 mL) 및 디클로로메탄 (12 mL) 중 Int08.111 (300 mg)의 교반된 현탁액에 중탄산나트륨 (151 mg), (2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (111 mg) 및 HATU (296 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 이어 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로 연화처리하여 240 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00108
분석용 키랄 HPLC에 의한 거울상이성질체 순도의 결정:
칼럼: 키랄셀 OD-RH 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 0.1% 포름산을 포함하는 물, B: 아세토니트릴; 용매 혼합물: 40% A + 60% B. 실행 시간: 30분. 체류 시간: 12.44분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비: <2% : >98%.
중간체 실시예 Int08.111
[4-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일]아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐](3-플루오로아제티딘-1-일)메타논
Figure pct00109
Int08.110으로 출발하여, Int08.111을 Int08.071의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 Int08.110
tert-부틸 {4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일]페닐}카르바메이트
Figure pct00110
톨루엔 (12 mL) 및 NMP (0.6 mL) 중 Int01.03의 교반된 현탁액에 Int06.04, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물, X-Phos 및 분말화된 인산칼륨을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하였다.
중간체 실시예 Int06.04
[4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐](3-플루오로아제티딘-1-일)메타논
Figure pct00111
DMF (15 mL) 중 4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산의 교반된 용액에 탄산칼륨 (2.51 g), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 및 HATU (3.69 g)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다.
중간체 실시예 Int06.05
{4-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논
Figure pct00112
중간체 Int21.02 (280 g) 및 중간체 실시예 Int06.04 (680 mg)로 출발하여, 중간체 실시예 Int06.05를 중간체 Int21.03의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
수득량: 표제 화합물 548 mg.
중간체 실시예 IntP01.01
클로로메틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트
Figure pct00113
THF (100 mL) 중 6-클로로-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-아민 (Int21.03) (2.00 g)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (오일 중 55%w/w; 1.24 g)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 클로로메틸 클로로포르메이트 (1.29 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 1.66 g의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP01.02
1-tert-부틸 4-[({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸] 피페리딘-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00114
DMF (10 mL) 중 클로로메틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 (200 mg)의 교반된 용액에 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (257 mg) 및 탄산세슘 (731 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 250 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP01.03
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드
Figure pct00115
톨루엔 (10 mL) 및 NMP (0.5 mL) 중 1-tert-부틸 4-[({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸] 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (250 mg)의 교반된 현탁액에 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (167 mg), 분말화된 인산칼륨 1수화물 (329 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (31.8 mg) 및 아세트산팔라듐 (8.7 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 이어 정제용 역상 HPLC에 의해 90 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP02.01
세슘 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노에이트
Figure pct00116
메탄올 (7.6 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발린 (400 mg)의 교반된 용액에 물 중 탄산세슘의 용액을 pH 7에 도달할 때까지 첨가하고 (1.52 mL 물 중 대략 300 mg 탄산세슘), 용액을 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 다시 진공에서 제거하여 644 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP02.02
({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트
Figure pct00117
DMF (25 mL) 중 클로로메틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 (500 mg)의 교반된 용액에 세슘 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노에이트 (627 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 568 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP02.03
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트
Figure pct00118
톨루엔 (20.5 mL) 및 NMP (2.0 mL) 중 ({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트 (580 mg)의 교반된 현탁액에 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (399 mg), 분말화된 인산칼륨 1수화물 (787 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (76 mg) 및 아세트산팔라듐 (20.8 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 284 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP03.01
세슘 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸펜타노에이트
Figure pct00119
메탄올 (18.0 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류신 (1.0 g)의 교반된 용액에 물 중 탄산세슘의 용액을 pH 7에 도달할 때까지 첨가하고 (3.6 mL 물 중 대략 704 mg 탄산세슘), 용액을 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 다시 진공에서 제거하여 1.59 g의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP03.02
({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시네이트
Figure pct00120
DMF (7.5 mL) 중 클로로메틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 (150 mg)의 교반된 용액에 세슘 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸펜타노에이트 (196 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 179 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP03.03
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시네이트
Figure pct00121
톨루엔 (6.0 mL) 및 NMP (0.6 mL) 중 ({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시네이트 (170 mg)의 교반된 현탁액에 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (114 mg), 분말화된 인산칼륨 1수화물 (225 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (21.8 mg) 및 아세트산팔라듐 (6.0 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 76 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP04.01
세슘 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-3-메틸부타노에이트
Figure pct00122
메탄올 (18.0 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-발린 (1.0 g)의 교반된 용액에 물 중 탄산세슘의 용액을 pH 7에 도달할 때까지 첨가하고 (3.5 mL 물 중 대략 704 mg 탄산세슘), 용액을 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 다시 진공에서 제거하여 1.55 g의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP04.02
({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트
Figure pct00123
DMF (11 mL) 중 클로로메틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 (220 mg)의 교반된 용액에 세슘 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-3-메틸부타노에이트 (278 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 298 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP04.03
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트
톨루엔 (10 mL) 및 NMP (1.0 mL) 중 ({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (292 mg)의 교반된 현탁액에 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (196 mg), 분말화된 인산칼륨 1수화물 (387 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (37.5 mg) 및 아세트산팔라듐 (10.2 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 110 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP05.01
세슘 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노에이트
Figure pct00125
메탄올 (36 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-발린 (4.08 g)의 교반된 용액에 물 중 탄산세슘의 용액을 pH 7에 도달할 때까지 첨가하고 (36 mL 물 중 대략 2.85 g 탄산세슘), 용액을 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 다시 진공에서 제거하여 6.34 g의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP05.02
({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트
Figure pct00126
DMF (83 mL) 중 클로로메틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 (1.66 g)의 교반된 용액에 세슘 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노에이트 (2.17 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 2.30 g의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP05.03
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트
Figure pct00127
톨루엔 (11.5 mL) 중 ({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트 (404 mg)의 교반된 현탁액에 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (245 mg), 분말화된 인산칼륨 1수화물 (482 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (46.6 mg) 및 아세트산팔라듐 (12.8 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 100℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 헥산과 디클로로메탄의 혼합물로 연화처리하여 223 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP06.01
[(디-tert-부톡시포스포릴)옥시]메틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트
Figure pct00128
DMF (6.0 mL) 중 클로로메틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 (200 mg)의 교반된 용액에 포타슘 디-tert-부틸 포스페이트 (278 mg)를 첨가하고, 혼합물을 75℃로 75분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 80 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP06.02
[(디-tert-부톡시포스포릴)옥시]메틸 [6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트
Figure pct00129
톨루엔 (3.0 mL) 및 NMP (0.3 mL) 중 [(디-tert-부톡시포스포릴)옥시]메틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 (77 mg)의 교반된 현탁액에 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (53.6 mg), 분말화된 인산칼륨 1수화물 (106 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (10.2 mg) 및 아세트산팔라듐 (2.8 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 100℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 헥산과 디클로로메탄의 혼합물로 연화처리하여 35 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP07.01
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리실-L-발리네이트
Figure pct00130
DMF (2.6 mL) 및 디클로로메탄 (1.3 mL) 중 ({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 L-발리네이트 히드로클로라이드 (122 mg)의 교반된 현탁액에 중탄산나트륨 (37 mg), N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 (56 mg) 및 HATU (84 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하여 61 mg의 표제 생성물을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
중간체 실시예 IntP08.01
1-클로로에틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트
Figure pct00131
THF (100 mL) 중 6-클로로-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-아민 (Int21.03) (1.00 g)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (오일 중 55%w/w; 618 mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.78 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 1.03 g의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP08.02
(1RS)-1-({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00132
DMF (24 mL) 중 1-클로로에틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 (500 mg)의 교반된 용액에 세슘 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노에이트 (608 mg)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 626 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP08.03
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00133
톨루엔 (20 mL) 및 NMP (2.0 mL) 중 1-({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트 (595 mg)의 교반된 현탁액에 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (400 mg), 분말화된 인산칼륨 1수화물 (789 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (76.3 mg) 및 아세트산팔라듐 (20.9 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 100℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 341 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP09.01
(1RS)-1-({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00134
DMF (24 mL) 중 1-클로로에틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 (500 mg)의 교반된 용액에 세슘 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노에이트 (633 mg)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 548 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP09.02
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00135
톨루엔 (3.4 mL) 및 NMP (0.34 mL) 중 (1RS)-1-({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트 (2종의 에피머의 혼합물) (100 mg)의 교반된 현탁액에 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (65.8 mg), 분말화된 인산칼륨 1수화물 (130 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (12.6 mg) 및 아세트산팔라듐 (3.4 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 42 mg의 표제 화합물을 2종의 에피머의 혼합물로서 수득하였다.
대규모 절차:
톨루엔 (250 mL) 및 NMP (12 mL) 중 1-({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트 (8830 mg)의 교반된 현탁액에 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (4558 mg), 분말화된 인산칼륨 1수화물 (9627 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (931 mg) 및 아세트산팔라듐 (255 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카-겔 칼럼을 통해 2회 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 5035 mg의 표제 화합물을 2종의 에피머의 혼합물로서 수득하였다.
중간체 실시예 IntP09.03
(1R 또는 1S)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트 (단일 입체이성질체 A)
Figure pct00136
중간체 실시예 IntP09.04
(1S 또는 1R)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트 (단일 입체이성질체 B)
Figure pct00137
7.96g의 (1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트 (2종의 에피머의 혼합물)를 정제용 키랄 HPLC를 통해 단일 입체이성질체 (중간체 실시예 IntP09.03 및 중간체 실시예 IntP09.04)로 분리하였다.
Figure pct00138
중간체 실시예 IntP10.01
세슘 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3-디메틸부타노에이트
Figure pct00139
중간체 실시예 IntP10.01을 중간체 실시예 IntP02.01의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 IntP10.02
({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-이소발리네이트
Figure pct00140
클로로메틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 및 세슘 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3-디메틸부타노에이트로 출발하여, 중간체 실시예 IntP10.02를 중간체 실시예 IntP02.02의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 IntP10.03
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-이소발리네이트
Figure pct00141
중간체 실시예 IntP10.02 및 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산으로 출발하여, 중간체 실시예 IntP10.03을 중간체 실시예 IntP02.03의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 IntP11.01
세슘 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00142
중간체 실시예 IntP11.01을 중간체 실시예 IntP02.01의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 IntP11.02
({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00143
중간체 실시예 IntP11.02를 중간체 실시예 IntP02.02의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 IntP11.03
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00144
중간체 실시예 IntP11.02 및 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산으로 출발하여, 중간체 실시예 IntP11.03을 중간체 실시예 IntP02.03의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 IntP12.01
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리실-L-발리네이트 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00145
DMF (3.2 mL) 및 디클로로메탄 (3.2 mL) 중 (1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 L-발리네이트 히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물) (150 mg)의 교반된 현탁액에 N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 (93 mg) 및 HATU (115 mg)를 첨가하였다. 이어서, 중탄산나트륨 (75 mg)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 이어 정제용 역상 HPLC에 의해 76 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP13.01
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발릴-L-발리네이트
Figure pct00146
중간체 실시예 IntP13.01을 중간체 실시예 IntP12.01의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 IntP14.01
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발릴-L-발리네이트 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00147
중간체 실시예 IntP14.01을 중간체 실시예 IntP12.01의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 IntP15.01
세슘 (2S,3S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸펜타노에이트
Figure pct00148
중간체 실시예 IntP15.01을 중간체 실시예 IntP02.01의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 IntP15.02
(1RS)-1-({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-이소류시네이트 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00149
중간체 실시예 IntP15.02를 중간체 실시예 IntP09.01의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 IntP15.03
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-이소류시네이트 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00150
중간체 실시예 IntP15.02 (1.37 g)로 출발하여, 중간체 실시예 IntP15.03을 중간체 실시예 IntP09.02의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다. 수득량: 표제 화합물 623 mg.
중간체 실시예 IntP15.04
(1S 또는 1R)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-이소류시네이트 (단일 입체이성질체 A)
Figure pct00151
중간체 실시예 IntP15.05
(1R 또는 1S)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-이소류시네이트 (단일 입체이성질체 B)
Figure pct00152
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-이소류시네이트 (2종의 에피머의 혼합물) (523 mg)를 정제용 키랄 HPLC를 통해 단일 입체이성질체 (중간체 실시예 IntP15.04 및 중간체 실시예 IntP15.05)로 분리하였다.
Figure pct00153
중간체 실시예 IntP16.01
클로로메틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]카르바메이트
Figure pct00154
중간체 실시예 Int05.04로 출발하여, IntP16.01을 중간체 실시예 IntP01.01의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 IntP16.02
({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트
Figure pct00155
DMF (8.3 mL) 중 클로로메틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]카르바메이트 (220 mg)의 교반된 용액에 세슘 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노에이트 (249 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 260 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP16.03
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트
Figure pct00156
중간체 실시예 IntP16.02 및 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산으로 출발하여, 중간체 실시예 IntP16.03을 중간체 실시예 IntP02.03의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 IntP17.01
({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트
Figure pct00157
중간체 실시예 IntP16.01 (230 mg) 및 IntP02.01 (250 mg)로 출발하여, 중간체 실시예 IntP17.01을 중간체 실시예 IntP16.02의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
수득량: 표제 화합물 240 mg.
중간체 실시예 IntP17.02
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트
Figure pct00158
중간체 실시예 IntP17.01 및 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산으로 출발하여, 중간체 실시예 IntP17.02를 중간체 실시예 IntP02.03의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 IntP18.01
클로로메틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일){4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}카르바메이트
Figure pct00159
THF (10 mL) 및 NMP (2.0 mL) 중 중간체 실시예 Int06.05 (200 mg)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (오일 중 55%w/w; 98 mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 클로로메틸 클로로포르메이트 (0.12 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 153 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP18.02
{[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일){4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}카르바모일]옥시}메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트
Figure pct00160
중간체 실시예 IntP18.01 (150 mg) 및 세슘 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노에이트 (234 mg)로 출발하여, 중간체 실시예 IntP18.02를 중간체 실시예 IntP16.02의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
수득량: 표제 화합물 153 mg.
중간체 실시예 IntP18.03
[({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일]카르바모일)옥시]메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트
Figure pct00161
중간체 실시예 IntP18.02 및 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산으로 출발하여, 중간체 실시예 IntP18.03을 중간체 실시예 IntP02.03의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 IntP19.01
1-클로로-2-메틸프로필 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트
Figure pct00162
THF (200 mL) 중 6-클로로-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-아민 (Int21.03) (4.00 g)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (오일 중 55%w/w; 2.47 g)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 1-클로로-2-메틸프로필 카르보노클로리데이트 (4.13 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 염화나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 3.00 g의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP19.02
(1RS)-1-({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트
Figure pct00163
DMF (125 mL) 중 1-클로로-2-메틸프로필 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 (2500 mg)의 교반된 용액에 세슘 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노에이트 (2981 mg)를 첨가하고, 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 염화나트륨의 반포화 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 2240 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP19.03
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00164
톨루엔 (64.6 mL) 및 NMP (10.8 mL) 중 (1RS)-1-({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-발리네이트 (2200 mg)의 교반된 현탁액에 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (1389 mg), 분말화된 인산칼륨 1수화물 (2738 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (265 mg) 및 아세트산팔라듐 (72 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합한 유기 상을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 2200 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP20.01
(1RS)-1-({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00165
DMF (150 mL) 중 1-클로로-2-메틸프로필 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 (5000 mg)의 교반된 용액에 세슘 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노에이트 (5373 mg)를 첨가하고, 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨의 반포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 정제용 HPLC 분리에 의해 4300 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP20.02
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트 (2종의 에피머의 혼합물)
및 단일 입체이성질체 중간체 실시예 IntP20.03 및 중간체 실시예 IntP20.04
Figure pct00166
톨루엔 (60.0 mL) 및 NMP (10.0 mL) 중 (1RS)-1-({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트 (2000 mg)의 교반된 현탁액에 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (1289 mg), 분말화된 인산칼륨 1수화물 (2541 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (246 mg) 및 아세트산팔라듐 (67 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 45분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합한 유기 상을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 1500 mg의 표제 화합물을 2종의 입체이성질체의 혼합물 (IntP20.02)로서 수득하였다.
혼합물을 정제용 키랄 HPLC를 통해 단일 입체이성질체 (중간체 실시예 IntP20.03 및 중간체 실시예 IntP20.04)로 분리하였다.
Figure pct00167
중간체 실시예 IntP21.01
세슘 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00168
메탄올 (76 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸알라닌 (4.00 g)의 교반된 용액에 물 중 탄산세슘의 용액을 pH 7에 도달할 때까지 첨가하고 (15 mL 물 중 대략 3.21 g 탄산세슘), 용액을 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 다시 진공에서 제거하여 7.00 g의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP21.02
(rac)-1-({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필 N-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸알라니네이트
Figure pct00169
DMF (70 mL) 중 1-클로로-2-메틸프로필 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 (2000 mg)의 교반된 용액에 세슘 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로파노에이트 (2063 mg)를 첨가하고, 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨의 반포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 정제용 HPLC 분리에 의해 1140 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP21.03
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸알라니네이트 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00170
톨루엔 (18.4 mL) 및 NMP (3.1 mL) 중 1-({(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필 N-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸알라니네이트 (600 mg)의 교반된 현탁액에 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (395 mg), 분말화된 인산칼륨 1수화물 (779 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (75 mg) 및 아세트산팔라듐 (21 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합한 유기 상을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 30 mg의 표제 화합물을 2종의 에피머의 혼합물로서 수득하였다.
중간체 실시예 IntP22.01
4-니트로페닐 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트
Figure pct00171
THF (50 mL) 중 6-클로로-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-아민 (Int21.03) (500 mg)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (오일 중 55%w/w; 1.24 g)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트(0.29 mL)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 수성 염산 (c = 2M)을 산성 pH에 도달할 때까지 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 725 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP22.02
tert-부틸 (2-히드록시에틸)메틸카르바메이트
Figure pct00172
물 (75 mL) 중 2-(메틸아미노)에탄올 (5.0 g)의 교반된 현탁액에 탄산칼륨 (15.3 g) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (12.1 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 6.6 g의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP22.03
2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트
Figure pct00173
DMF (40 mL) 중 4-니트로페닐 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 (720 mg)의 교반된 용액에 탄산세슘 (4.53 g), 및 tert-부틸(2-히드록시에틸)메틸카르바메이트 (487 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 425 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP22.04
2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸 [6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트
Figure pct00174
톨루엔 (3.2 mL) 중 2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 (100 mg)의 교반된 현탁액에 플루오린화칼륨 (47.2 mg) 및 분말화된 인산칼륨 (153 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로판아미드 (100 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (14.8 mg) 및 아세트산팔라듐 (4.1 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 85℃로 5시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 이어 정제용 역상 HPLC (물 및 아세토니트릴 (첨가물로서 진한 수산화암모늄 함유)의 구배)에 의해 28 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP23.01
2,5-디옥소피롤리딘-1-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리시네이트
Figure pct00175
-5℃에서의 THF (100 mL) 중 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (6.0 g)의 교반된 용액에 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (5.0 g) 및 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온 (4.7 g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용액을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 5.0 g의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP23.02
tert-부틸 (2-{(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-2-옥소에틸)메틸카르바메이트
Figure pct00176
THF (140 mL) 중 6-클로로-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-아민 (Int21.03) (1.0 g)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (오일 중 55%w/w; 1.36 g)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리시네이트 (1.62 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 반포화 수성 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카겔을 통해 여과하고, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (95:5)로 용리하여 조 생성물을 고체로서 수득하였다. 고체를 따뜻한 에탄올로 연화처리하고, 용해되지 않은 물질을 여과에 의해 제거하고, 용액을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 1.2 g의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 IntP23.03
tert-부틸 (2-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-2-옥소에틸)메틸카르바메이트
Figure pct00177
톨루엔 (11.7 mL) 및 NMP (0.58 mL) 중 tert-부틸 (2-{(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일)[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-2-옥소에틸)메틸카르바메이트 (350 mg)의 교반된 현탁액에 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (249 mg), 분말화된 인산칼륨 1수화물 (567 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (54.8 mg) 및 Pd2(dba)3 (30.6 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 90℃로 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 이어 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 170 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 4.01A
벤질 (4-클로로-4-옥소부틸)메틸카르바메이트
출발 물질인 4-[[(벤질옥시)카르보닐](메틸)아미노]부티르산을, 상업적으로 입수가능한 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}부티르산으로부터 문헌 [Y. Aramaki et al., Chem. Pharm. Bull. 52, 258 (2004)]의 절차에 의해 제조하였다. 대안적 제조는 또한 벤질옥시카르보닐 보호기를 문헌 [P. Quitt et al. [Helv. Chim. Acta 46, 327 (1963)]]에 따라 수득가능한 ω-N-메틸아미노알킬카르복실산에 도입하기 위한 것이었다.
1.74 g (6.92 mmol)의 4-[[(벤질옥시)카르보닐](메틸)아미노]부티르산을 35 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 3.5 ml (48 mmol)의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 다시 디클로로메탄과 혼합하고, 다시 한 번 농축시켰다. 점성 오일이 남았으며, 이를 고진공 하에 건조시켰다. 1.8 g (이론치의 96%)의 목적 화합물을 수득하였고, 이를 추가로 정제 및 특성화하지 않고 추가로 반응시켰다.
중간체 실시예 4.02A
4-{[(벤질옥시)카르보닐](메틸)아미노}부탄산 무수물
Figure pct00179
출발 물질인 4-[[(벤질옥시)카르보닐](메틸)아미노]부티르산을, 상업적으로 입수가능한 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}부티르산으로부터 문헌 [Y. Aramaki et al., Chem. Pharm. Bull. 52, 258 (2004)]의 절차에 의해 제조하였다. 대안적 제조는 또한 벤질옥시카르보닐 보호기를 문헌 [P. Quitt et al. [Helv. Chim. Acta 46, 327 (1963)]]에 따라 수득가능한 ω-N-메틸아미노알킬카르복실산에 도입하기 위한 것이었다.
2.36 g (9.39 mmol)의 4-[[(벤질옥시)카르보닐](메틸)아미노]부티르산를 30 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.969 g (4.7 mmol)의 디시클로헥실 카르보디이미드를 첨가하였다. 혼합물을 초음파 장치에서 2시간 동안 처리하였다. 이어서, 진공에서 본래 부피의 약 절반으로 농축시키고, 침전물을 여과하여 제거하였다. 나머지 용액을 진공에서 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 2.33 g (이론치의 84%)의 목적 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
Figure pct00180
중간체 실시예 4.03A
5-{[(벤질옥시)카르보닐](4-메톡시벤질)아미노}부탄산 무수물
Figure pct00181
단계 a): 4-[(4-메톡시벤질)아미노]부탄산:
20 g (194 mmol)의 4-아미노부탄산, 39.6 g (291 mmol)의 p-아니스알데히드 및 14 g (116 mmol)의 황산마그네슘을 300 ml의 에탄올에 녹이고, 환류 하에 밤새 가열하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 이후에, 총 4.4 g (116 mmol)의 수소화붕소나트륨을 여과물에 15분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 이어서 582 ml의 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 5분 후에 혼합물을 500 ml 디클로로메탄으로 및 매회마다 200 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성 상을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 반응시켰다.
단계 b): 4-{[(벤질옥시)카르보닐](4-메톡시벤질)아미노}부탄산:
이러한 방식으로 수득한 43 g의 조 p-메톡시벤질 보호된 4-아미노부탄산 유도체를 디옥산/2M NaOH (1:1)에 녹였다. 49 g (288 mmol)의 벤질 클로로카르보네이트를 적가하고, 2M NaOH를 첨가하여 pH를 11-12에서 유지시켰다. RT에서 30분 동안 교반한 후에, 디옥산을 진공에서 제거하고, 나머지 용액을 2 M 염산을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 용액을 500 ml 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 염화암모늄의 포화 용액으로 세척하고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 반응시켰다.
단계 c): 5-{[(벤질옥시)카르보닐](4-메톡시벤질)아미노}부탄산 무수물
1920 mg (5.372 mmol)의 조 4-[[(벤질옥시)카르보닐](4-메톡시벤질)아미노] 부탄산을 20 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 554 mg (2.69 mmol)의 디시클로헥실 카르보디이미드를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공에서 본래 부피의 절반으로 농축시키고, 침전물을 여과하여 제거하였다. 나머지 용액을 진공에서 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 1900 mg (이론치의 97%)의 목적 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
Figure pct00182
본 발명의 화합물
실시예 1.1
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00183
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중 중간체 실시예 IntP01.03 (90 mg)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산의 용액 (2.66 mL; c = 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 정제용 역상 HPLC에 이어 동결건조에 의해 14 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 1.2
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 L-발리네이트 히드로클로라이드
Figure pct00185
디클로로메탄 (3.5 mL) 및 메탄올 (0.35 mL) 중 중간체 실시예 IntP02.03 (284 mg)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산의 용액 (1.1 mL; c = 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 3회 연화처리하고, 용매를 매회마다 제거하고, 고체를 진공에서 건조시켜 255 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00186
실시예 1.3
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 L-류시네이트 히드로클로라이드
Figure pct00187
디클로로메탄 (0.8 mL) 중 중간체 실시예 IntP03.03 (69 mg)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산의 용액 (0.41 mL; c = 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 고체가 침전되었다. 용매를 경사분리에 의해 제거하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 3회 연화처리하고, 용매를 매회마다 제거하고, 고체를 진공에서 건조시켜 56 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 1.4
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드
Figure pct00189
디클로로메탄 (2.5 mL) 및 메탄올 (0.76 mL) 중 중간체 실시예 IntP04.03 (108 mg)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산의 용액 (1.28 mL; c = 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 3회 연화처리하고, 용매를 매회마다 제거하고, 고체를 진공에서 건조시켜, 일부 나머지 출발 물질이 포함된 표제 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 (0.5 mL) 및 디옥산 중 염산의 용액 (0.25 mL; c = 4.0 M)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 3회 연화처리하고, 용매를 매회마다 제거하고, 고체를 진공에서 건조시켜 58 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00190
실시예 1.5
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 3-메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드
Figure pct00191
디클로로메탄 (4.0 mL) 및 메탄올 (0.4 mL) 중 중간체 실시예 IntP05.03 (218 mg)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산의 용액 (1.3 mL; c = 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 3회 연화처리하고, 용매를 매회마다 제거하고, 고체를 진공에서 건조시켜 170 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 1.6
(포스포노옥시)메틸 [6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트
Figure pct00193
디클로로메탄 (250 μL) 중 중간체 실시예 IntP06.02 (33 mg)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산의 용액 (30 μL; c = 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 고체가 침전되었다. 용매를 경사분리에 의해 제거하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 2회 연화처리하고, 용매를 매회마다 제거하고, 고체를 진공에서 건조시켜 22 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00194
실시예 1.7
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 3-메틸-L-이소발리네이트 히드로클로라이드
Figure pct00195
중간체 실시예 IntP10.03으로 출발하여, 실시예 1.7을 실시예 1.5의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00196
실시예 1.8
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 3-아미노-2,2-디메틸프로파노에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00197
중간체 실시예 IntP11.03으로 출발하여, 실시예 1.8을 실시예 1.5의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다. 정제용 역상 HPLC (물 및 아세토니트릴 (첨가물로서 트리플루오로아세트산 함유)의 구배)에 의해 최종 정제하고, 동결건조 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 2.1
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 L-리실-L-발리네이트 디히드로클로라이드
Figure pct00199
디클로로메탄 (1.1 mL) 및 메탄올 (0.3 mL) 중 중간체 실시예 IntP07.01 (57 mg)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산의 용액 (0.36 mL; c = 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 3회 연화처리하고, 용매를 매회마다 제거하고, 고체를 진공에서 건조시켜 27 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 2.2
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 L-리실-L-발리네이트 디히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00201
중간체 실시예 IntP12.01로 출발하여, 실시예 2.2를 실시예 2.1의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00202
실시예 2.3
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 L-발릴-L-발리네이트 히드로클로라이드
Figure pct00203
중간체 실시예 IntP13.01로 출발하여, 실시예 2.3을 실시예 2.1의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00204
실시예 2.4
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 L-발릴-L-발리네이트 히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00205
중간체 실시예 IntP14.01로 출발하여, 실시예 2.4를 실시예 2.1의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00206
실시예 3.1
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 L-발리네이트 히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00207
디클로로메탄 (4.0 mL) 및 메탄올 (0.4 mL) 중 중간체 실시예 IntP08.03 (337 mg)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산의 용액 (1.3 mL; c = 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 3회 연화처리하고, 용매를 매회마다 제거하고, 고체를 진공에서 건조시켜 309 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00208
실시예 3.2
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 3-메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00209
디클로로메탄 (0.45 mL) 및 메탄올 (0.045 mL) 중 중간체 실시예 IntP09.02 (39 mg)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산의 용액 (0.15 mL; c = 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 3회 연화처리하고, 용매를 매회마다 제거하고, 고체를 진공에서 건조시켜 36 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00210
실시예 3.3
(1R 또는 1S)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸-3-메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드 (단일 입체이성질체 A)
Figure pct00211
중간체 실시예 IntP09.03 (2.99 g)으로 출발하여, 실시예 3.3을 실시예 3.2의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
수득량: 표제 화합물 2.76 g.
Figure pct00212
실시예 3.4
(1S 또는 1R)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸-3-메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드 (단일 입체이성질체 B)
Figure pct00213
중간체 실시예 IntP09.04 (3.38 g)로 출발하여, 실시예 3.4를 실시예 3.2의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
수득량: 표제 화합물 3.13 g.
Figure pct00214
실시예 3.5
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸-L-이소류시네이트 히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00215
중간체 실시예 IntP15.03 (100 mg)으로 출발하여, 실시예 3.5를 실시예 3.2의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
수득량: 표제 화합물 55 mg.
Figure pct00216
실시예 3.6
(1S 또는 1R)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸-L-이소류시네이트 히드로클로라이드 (단일 입체이성질체 B)
Figure pct00217
중간체 실시예 IntP15.04 (205 mg)로 출발하여, 실시예 3.6을 실시예 3.2의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
수득량: 표제 화합물 145 mg.
Figure pct00218
실시예 3.7
(1R 또는 1S)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸-L-이소류시네이트 히드로클로라이드 (단일 입체이성질체 A)
Figure pct00219
중간체 실시예 IntP15.05 (230 mg)로 출발하여, 실시예 3.7을 실시예 3.2의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
수득량: 표제 화합물 155 mg.
Figure pct00220
실시예 4.1
N-[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일]-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]-4-(메틸아미노)부탄아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00221
400 mg (0.715 mmol)의 (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드 (화합물 A1 참조) 및 4156 mg (8.58 mmol) 4-{[(벤질옥시)카르보닐](메틸)아미노}부탄산 무수물을 35 ml 피리딘에 용해시키고, 12 mg (0.071 mmol) DMAP를 첨가하였다. 두 부분에서 혼합물을 마이크로웨이브에서 85℃로 18시간 동안 가열하였다. 두 부분을 모으고, 또 다른 20 mg의 DMAP를 첨가하고, 혼합물을 추가의 20시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 나머지 잔류물을 300 ml 디클로로메탄에 용해시켰다. 이를 매회마다 50 ml의 5% 시트르산으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 나머지 잔류물을 100 ml 디에틸 에테르로 2회 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 50 ml 트리플루오로 아세트산을 첨가하고, 혼합물을 초음파 장치에서 18시간 동안 처리하였다. 트리플루오로 아세트산을 진공에서 제거하고, 나머지 잔류물을 100 ml 디에틸 에테르로 2회 세척하고, 이후에, HPLC (레프로실(Reprosil) C18-10/ 250-30 (유량 16mL/분; 용매 A: 물 (0, 1% TFA); 용매 B: 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 10 ml DMF를 첨가하고, 이후에 용매를 진공에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 100 ml디에틸 에테르로 2회 세척하고, 진공에서 건조시켰다.
수득량: 273 mg (49%)
Figure pct00222
실시예 4.1.1
N-[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일]-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]-4-(메틸아미노)부탄아미드 히드로클로라이드
Figure pct00223
273 mg (0.353 mmol)의 N-[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일]-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]-4-(메틸아미노)부탄아미드 트리플루오로아세테이트를 100 ml의 0.1 M 수성 HCl 용액에 용해시키고, 용액을 동결건조시켰다. 이 절차를 또 다른 100 ml의 0.1 M 수성 HCl 용액을 사용하여 반복하였다. 나머지 잔류물을 100 ml의 아세토니트릴과 물의 혼합물에 용해시키고, 다시 동결건조시켰다. 192 mg (78%)의 목적 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00224
참조 실시예 R4.2
4-아미노-N-[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일]-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]부탄아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00225
단계 a) 벤질 (4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)카르바메이트:
210 mg (0.38 mmol)의 (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드 및 2615 mg (3.75 mmol) 5-{[(벤질옥시)카르보닐](4-메톡시벤질)아미노}부탄산 무수물을 13 ml 피리딘에 용해시키고, 6.4 mg (0.04 mmol) DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 또 다른 60 mg의 (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드, 1922 mg의 5-{[(벤질옥시)카르보닐](4-메톡시벤질)아미노}부탄산 무수물 및 5 mg의 DMAP를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 85℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 나머지 잔류물을 300 ml 디클로로메탄에 용해시켰다. 매회마다 50 ml의 5% 시트르산으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 나머지 잔류물을 50 ml 디에틸 에테르로 2회 세척하고, 진공에서 건조시켰다. HPLC (크로마토렉스(Chromatorex) C18-10/ 125-40 (유량 16mL/분; 용매 A: 물 (0, 1% TFA); 용매 B: 아세토니트릴)에 의해 정제하고 고진공에서 건조시킨 후에 61 mg (10%)의 목적 화합물의 보호된 중간체를 수득하였다.
Figure pct00226
단계 b) 4-아미노-N-[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일]-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]부탄아미드 트리플루오로아세테이트:
단계 a)에서 수득한 35 mg (0.039 mmol)의 생성물을 7 ml 트리플루오로 아세트산에 용해시키고, 혼합물을 초음파 장치에서 6시간 동안 처리하였다. 트리플루오로 아세트산을 진공에서 제거하고, 나머지 잔류물을 HPLC (크로마토렉스 C18-10/ 125-40 (유량 16mL/분; 용매 A: 물 (0.1% TFA); 용매 B: 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 아세토니트릴과 물의 1:1 혼합물로부터 동결건조시키고, 23 mg (77%)의 백색 분말을 수득하였다.
Figure pct00227
참조 실시예 R4.2.1
4-아미노-N-[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일]-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]부탄아미드 히드로클로라이드
Figure pct00228
22 mg (0.024 mmol)의 4-아미노-N-[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일]-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]부탄아미드 트리플루오로아세테이트를 2 ml의 0.1 M 수성 HCl 용액에 용해시키고, 용액을 동결건조시켰다. 이 절차를 또 다른 2 ml의 0.1 M 수성 HCl 용액을 사용하여 반복하였다. 나머지 잔류물을 5 ml의 아세토니트릴과 물의 혼합물에 용해시키고, 다시 동결건조시켰다. 17 mg (99%)의 목적 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00229
실시예 5.1
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필 3-메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00230
디클로로메탄 (2.80 mL) 및 메탄올 (0.28 mL) 중 중간체 실시예 IntP19.03 (250 mg)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산의 용액 (0.94 mL; c = 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 3회 연화처리하고, 용매를 매회마다 제거하고, 고체를 진공에서 건조시켜 230 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00231
실시예 5.2
(1R 또는 S)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필-L-발리네이트 히드로클로라이드 (단일 입체이성질체 A)
Figure pct00232
디클로로메탄 (2.00 mL) 및 메탄올 (0.17 mL) 중 중간체 실시예 IntP20.03 (100 mg)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산의 용액 (0.38 mL; c = 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 3회 연화처리하고, 용매를 매회마다 제거하고, 고체를 진공에서 건조시켜 90 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00233
실시예 5.3
(1S 또는 R)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필-L-발리네이트 히드로클로라이드 (단일 입체이성질체 B)
Figure pct00234
디클로로메탄 (2.00 mL) 및 메탄올 (0.17 mL) 중 중간체 실시예 IntP20.04 (100 mg)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산의 용액 (0.38 mL; c = 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 3회 연화처리하고, 용매를 매회마다 제거하고, 고체를 진공에서 건조시켜 93 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00235
실시예 5.4
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필-L-발리네이트 히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00236
디클로로메탄 (0.28 mL) 및 메탄올 (0.03 mL) 중 중간체 실시예 IntP20.02 (25 mg)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산의 용액 (0.10 mL; c = 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 3회 연화처리하고, 용매를 매회마다 제거하고, 고체를 진공에서 건조시켜 22 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00237
실시예 5.5
(1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필-2-메틸알라니네이트 히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물)
Figure pct00238
디클로로메탄 (1.00 mL) 및 메탄올 (0.05 mL) 중 중간체 실시예 IntP21.03 (30 mg)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산의 용액 (0.13 mL; c = 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 3회 연화처리하고, 용매를 매회마다 제거하고, 고체를 진공에서 건조시켜 14 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00239
실시예 6.1
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]카르바모일}옥시)메틸 3-메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드
Figure pct00240
중간체 실시예 IntP16.03 (80 mg)으로 출발하여, 실시예 6.1을 실시예 1.5의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
수득량: 표제 화합물 25 mg.
Figure pct00241
실시예 6.2
({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]카르바모일}옥시)메틸 L-발리네이트 히드로클로라이드
Figure pct00242
중간체 실시예 IntP17.02 (140 mg)로 출발하여, 실시예 6.2를 실시예 1.5의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
수득량: 표제 화합물 50 mg.
Figure pct00243
실시예 6.3
[({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일]카르바모일)옥시]메틸 3-메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드
Figure pct00244
중간체 실시예 IntP18.03 (160 mg)으로 출발하여, 실시예 6.3을 실시예 1.5의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
수득량: 표제 화합물 130 mg.
Figure pct00245
실시예 7.1
2-(메틸아미노)에틸 [6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00246
중간체 실시예 IntP22.04 (25 mg)로 출발하여, 실시예 7.1을 실시예 1.5의 제조를 위한 절차와 유사하게 제조하였다.
수득량: 표제 화합물 25 mg.
Figure pct00247
실시예 8.1
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐](N-메틸글리실)아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00248
디클로로메탄 (20 mL) 중 중간체 실시예 IntP23.03 (500 mg)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (2.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 이어 정제용 역상 HPLC (물 및 아세토니트릴 (첨가물로서 트리플루오로아세트산 함유)의 구배)를 수행하고, 동결건조 후에 110 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00249
용해도
25℃에서 상이한 용매 중의 화합물 A1의 용해도가 표 1에 제시된다:
표 1: 25℃에서의 화합물 A1의 용해도
Figure pct00250
생물학적 검정: 증식 검정
배양된 종양 세포 (MCF7, 호르몬 의존성 인간 유방 암종 세포, ATCC HTB22; NCI-H460, 인간 비소세포 폐 암종 세포, ATCC HTB-177; DU 145, 호르몬-비의존성 인간 전립선 암종 세포, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu, 인간 자궁경부 암종 세포, EPO-게엠베하(EPO-GmbH) (베를린); HeLa-MaTu-ADR, 다중약물-내성 인간 자궁경부 암종 세포, EPO-게엠베하 (베를린); HeLa 인간 자궁경부 종양 세포, ATCC CCL-2; B16F10 마우스 흑색종 세포, ATCC CRL-6475)를 96-웰 멀티타이터 플레이트에서 10% 소 태아 혈청이 보충된 그의 각각의 성장 배지 200 μl 중 5000개 세포/웰 (MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000개 세포/웰 (NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa) 또는 1000개 세포/웰 (B16F10)의 밀도로 플레이팅하였다. 24시간 후, 하나의 플레이트 (영점 플레이트)의 세포를 크리스탈 바이올렛 (하기 참조)으로 염색하는 한편, 다른 플레이트의 배지를 새로운 배양 배지 (200 μl)로 대체하고, 여기에 시험 물질을 다양한 농도 (0 μM, 뿐만 아니라 0.01-30 μM 범위; 용매 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 0.5%임)로 첨가하였다. 세포를 시험 물질의 존재 하에 4일 동안 인큐베이션하였다. 세포 증식은 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색하여 결정하였다: 20 μl/측정점의 11% 글루타르산 알데히드 용액을 15분 동안 실온에서 첨가하여 세포를 고정시켰다. 고정된 세포를 물로 3회 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 μl/측정점의 0.1% 크리스탈 바이올렛 용액 (pH 3.0)을 첨가하여 세포를 염색시켰다. 염색된 세포를 물로 3회 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 μl/측정점의 10% 아세트산 용액을 첨가하여 염료를 용해시켰다. 595 nm의 파장에서 광도측정법에 의해 흡광도를 결정하였다. 측정 값을 영점 플레이트의 흡광도 값 (=0%) 및 비처리 (0 μm) 세포의 흡광도 (=100%)에 대해 정규화시켜 세포 수의 변화를 퍼센트로 계산하였다. IC50 값은 4 파라미터 핏팅에 의해 결정하였다.
화합물 A1, A2, A3, A4 및 A5는 HeLa-MaTu-ADR 세포 증식 검정 (상기 기재된 바와 같음)에서 결정된 IC50 (10 μM 미만)을 특징으로 한다. 바람직한 화합물의 IC50은 2.0 μM보다도 낮다. 보다 바람직한 화합물의 IC50은 500 nM보다도 낮다. 보다 더 바람직한 화합물의 IC50은 250 nM보다도 낮다. 가장 바람직한 화합물의 IC50은 200 nM보다도 낮다.
화합물 A1, A2, A3, A4 및 A5는 HeLa 세포 증식 검정 (상기 기재된 바와 같음)에서 결정된, 하기 IC50 값을 특징으로 한다:
Figure pct00251
Mps-1 키나제 검정
인간 키나제 Mps-1은 비오티닐화 기질 펩티드를 인산화한다. 인산화 생성물의 검출은 공여자로서의 유로퓸-표지된 항-포스포-세린/트레오닌 항체로부터 수용자로서의 가교된 알로피코시아닌으로 표지된 스트렙타비딘 (SA-XLent)으로의 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET)에 의해 달성된다. 화합물을 그의 키나제 활성 억제에 대해 시험하였다.
N-말단 GST-태그부착된 인간 전장 재조합 Mps-1 키나제 (인비트로젠(Invitrogen) (독일 카를스루에)으로부터 구입함, 카탈로그 번호 PV4071)를 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서 아미노산 서열 PWDPDDADITEILG의 비오티닐화 펩티드 (아미드 형태의 C-말단, 바이오신탄 게엠베하(Biosynthan GmbH) (베를린)로부터 구입함)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl을 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One) (독일 프리켄하우젠))에 피펫팅하고, 검정 완충제 [0.1 mM 소듐-오르토-바나데이트, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 25 mM Hepes pH 7.7, 0.05% BSA, 0.001% 플루로닉(Pluronic) F-127] 중 Mps-1의 용액 2 μl을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 Mps-1에 미리 결합시켰다. 이어서, 검정 완충제 중 16.7 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl 검정 부피 중 최종 농도는 10 μM임) 및 펩티드 기질 (1.67 μM => 5 μl 검정 부피 중 최종 농도는 1 μM임)의 용액 3 μl을 첨가하여 키나제 반응을 개시하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 60분의 반응 시간 동안 인큐베이션하였다. 검정에서 Mps-1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위에서 검정되도록 적절하게 선택하였고, 전형적인 효소 농도는 약 1 nM (5 μl의 검정 부피 중 최종 농도)의 범위였다. HTRF 검출 시약의 용액 (100 mM Hepes pH 7.4, 0.1% BSA, 40 mM EDTA, 140 nM 스트렙타비딘-XLent [# 61GSTXLB, Fa. 시스 바이오인터내셔널(Cis Biointernational) (프랑스 마르쿨)], 1.5 nM 항-포스포(Ser/Thr)-유로퓸-항체 [#AD0180, 퍼킨엘머 LAS (PerkinElmer LAS) (독일 로트가우-위게스하임)] 3 μl을 첨가하여 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여 인산화 펩티드를 항-포스포(Ser/Thr)-유로퓸-항체에 결합시켰다. 이후에, 유로퓸-표지된 항-포스포(Ser/Thr) 항체로부터 스트렙타비딘-XLent로의 공명 에너지 전달을 측정하여 인산화 기질의 양을 평가하였다. 이에 따라, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 뷰럭스(Viewlux) TR-FRET 판독기 (퍼킨엘머 LAS, 독일 로트가우-위게스하임)에서 측정하였다. "블랭크-보정된 정규화 비" (665 nm 및 622 nm에서의 방출의 종래의 비와 유사한 뷰럭스 특이적 판독값, 여기서 블랭크 및 Eu-공여자 크로스토크는 비를 계산하기 전에 665 nm 신호로부터 차감됨)를 인산화 기질의 양에 대한 척도로 사용하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 시험 화합물을 동일한 마이크로타이터 플레이트 상에서 20 μM 내지 1 nM 범위의 10가지 상이한 농도 (검정 전에 100배 농축 원액의 수준에서 연속적 1:3 희석에 의해 제조된 일련의 희석 농도인, 20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM)에서 각 농도에 대해 2중 값으로 시험하고, 4 파라미터 핏팅에 의해 IC50 값을 계산하였다.
화합물 A1, A2, A3, A4 및 A5는 Mps-1 키나제 검정 (상기 기재된 바와 같음)에서 결정된, 하기 IC50 값을 특징으로 한다:
Figure pct00252
스핀들 어셈블리 체크포인트 검정
스핀들 어셈블리 체크포인트는 유사분열 동안 적절한 염색체 분리를 보장한다. 유사분열로의 진입 시에, 염색체는 세린 10 상의 히스톤 H3의 인산화를 동반하면서 응축을 시작한다. 세린 10 상의 히스톤 H3의 탈인산화는 후기에 시작하여 이른 말기에 종결된다. 따라서, 세린 10 상의 히스톤 H3의 인산화를 유사분열 중인 세포의 마커로서 이용할 수 있다. 노코다졸은 미세관 탈안정화 물질이다. 따라서, 노코다졸은 미세관 동태를 방해하고 스핀들 어셈블리 체크포인트를 동원한다. 세포는 유사분열 중 G2/M 이행기에서 정지하고, 세린 10 상에 인산화 히스톤 H3이 나타난다. Mps-1 억제제에 의한 스핀들 어셈블리 체크포인트의 억제는 노코다졸의 존재 하에 유사분열 차단을 무효화하고, 세포는 유사분열을 조기에 완료한다. 이러한 변경은 세린 10 상의 히스톤 H3이 인산화된 세포의 감소에 의해 검출된다. 이러한 감소는 유사분열 파괴를 유도하는 본 발명의 화합물의 능력을 결정하는 마커로서 사용된다.
인간 자궁경부 종양 세포주 HeLa (ATCC CCL-2)의 배양된 세포를 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 1% (v/v) 글루타민, 1% (v/v) 페니실린, 1% (v/v) 스트렙토마이신 및 10% (v/v) 소 태아 혈청이 보충된 둘베코 배지 (페놀 레드 무함유, 피루브산나트륨 무함유, 1000 mg/ml 글루코스 함유, 피리독신 함유) 20 μl 중 2500개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 밤새 37℃에서 인큐베이션한 후, 10 μl/웰 노코다졸을 0.1 μg/ml의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. 24시간 인큐베이션한 후, 세포는 세포 주기 진행 중 G2/M 기에서 정지하였다. 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해시킨 시험 화합물을 다양한 농도 (0 μM, 뿐만 아니라 0.005 μM - 10 μM의 범위; 용매 DMSO의 최종 농도는 0.5% (v/v)임)로 첨가하였다. 세포를 시험 화합물의 존재 하에 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 세포를 4℃에서 밤새 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중 4% (v/v) 파라포름알데히드에서 고정시킨 다음, 실온에서 20분 동안 PBS 중 0.1% (v/v) 트리톤 X(Triton X)™ 100에서 침투시키고, 실온에서 15분 동안 PBS 중 0.5% (v/v) 소 혈청 알부민 (BSA)에서 차단시켰다. PBS로 세척한 후, 20 μl/웰 항체 용액 (항-포스포-히스톤 H3 클론 3H10, FITC; 업스테이트(Upstate), Cat# 16-222; 1:200 희석)을 세포에 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이후에, 세포를 PBS로 세척하고, 20 μl/웰 훽스트(HOECHST) 33342 염료 용액 (5 μg/ml)을 세포에 첨가하고, 세포를 어두운 곳에서 12분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 2회 세척한 다음, PBS로 덮고, 분석 시까지 4℃에 저장하였다. 퍼킨 엘머 오페라(OPERA)™ 하이-콘텐트(High-Content) 분석 판독기로 영상을 얻었다. 몰레큘라 디바이시스(Molecular devices)로부터의 영상 분석 소프트웨어 메타엑스프레스(MetaXpress)™로 세포 주기 적용 모듈을 이용하여 영상을 분석하였다. 본 검정에서, 표지 훽스트 33342 및 세린 10 상의 인산화 히스톤 H3 둘 다를 측정하였다. 훽스트 33342는 DNA를 표지하여, 세포 수를 계수하는데 사용된다. 세린 10 상의 인산화 히스톤 H3의 염색은 유사분열 세포의 수를 결정한다. Mps-1의 억제는 노코다졸의 존재 하에 유사분열 세포의 수를 감소시키고, 이는 부적절한 유사분열 진행을 나타낸다. 미가공 검정 데이터를 4 파라미터 로지스틱 회귀 분석에 의해 추가로 분석하여 각각의 시험 화합물에 대한 IC50 값을 결정하였다.
pH 7.4의 완충제 중에서의 안정성
0.3 mg의 시험 화합물을 0.1 ml 디메틸술폭시드 및 0.4 ml 아세토니트릴에 용해시킨다. 완전 용해를 위해 샘플 용액이 들어있는 HPLC 바이알을 약 20초 동안 초음파처리한다. 이어서, 1.0 ml의 완충제 용액을 첨가하고, 샘플을 다시 초음파 조에서 처리한다.
완충제 용액의 제조:
90 g의 염화나트륨, 13.61 g의 인산이수소칼륨 및 83.35 g의 1 M 수산화나트륨 용액을 밀리포어(Millipore) 물과 함께 1 리터로 만든 후, 1:10 희석한다.
샘플 용액의 10 μl 부분을 37℃에서 24시간의 기간에 걸쳐 HPLC에 의해 분석하여 시험 화합물의 양을 결정한다. 피크 면적 (백분율)이 정량화에 사용된다.
HPLC 방법:
애질런트(Agilent) 1100 - DAD (G1315B), 이원 펌프 (G1312A), 오토샘플러 (G1329A), 칼럼 오븐 (G1316A), 온도조절장치 (G1330B); 칼럼: 크로마실(Kromasil) 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 μm; 칼럼 온도: 37℃; 용리액 A: 물 + 5 ml의 과염소산/리터, 용리액 B: 아세토니트릴.
구배:
0분 98% A, 2% B → 0-3.0분 85% A, 15% B → 3.0-8.0분 50% A, 50% B → 8.0-16.0분 50% A, 50% B → 16.0-20.0분 10% A, 90% B → 20.0-21.0 10% A, 90% B → 21.0-24.0분 98% A, 2% B → 24.0-25.0분 98% A, 2% B; 유량: 1.5 mL/분; UV 검출: 210 nm.
대표적인 실시예에 대하여, 출발 시점에서의 피크 면적에 대한 다양한 시점에서의 피크 면적 (F)의 비가 표 2에 제시된다:
표 2: pH 7.4의 완충제 중에서의 안정성
Figure pct00253
*) 포름산 염에 대한 측정치
래트 및 인간 혈장에서의 시험관내 안정성 (HPLC 검출)
1 mg의 시험 화합물을 1.25 ml 디메틸술폭시드에 용해시킨다. 이어서, 1.25 ml 물을 첨가한다. 0.5 ml의 이 샘플 용액을 0.5 ml 헤파린처리 및 37℃ 가온된 혈장 (위스타 래트 혈장 또는 인간 혈장)과 혼합한다. HPLC 분석을 위해 제1 샘플 (10 μl)을 바로 취한다. 인큐베이션 시작 후 최대 4시간의 기간에서, 30, 60, 90, 120 및 240분 후에 추가의 10 μl 분취물을 취하고, 시험 화합물의 양을 결정한다.
HPLC 방법:
애질런트 1100 - DAD (G1315A), 이원 펌프 (G1312A), 오토샘플러 (G1329A), 칼럼 오븐 (G1316A), 온도조절장치 (G1330B); 칼럼: 크로마실 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 μm; 칼럼 온도: 45℃; 용리액 A: 물 + 5 ml의 과염소산/리터, 용리액 B: 아세토니트릴.
구배:
0분 98% A, 2% B → 0-3.0분 85% A, 15% B → 3.0-8.0분 55% A, 45% B → 8.0-16.0분 55% A, 45% B → 16.0-20.0분 10% A, 90% B → 20.0-21.0 10% A, 90% B → 21.0-24.0분 98% A, 2% B → 24.0-25.0분 98% A, 2% B; 유량 : 1.5 mL/분; UV 검출: 222 nm.
출발 시점에서의 피크 면적에 대한 각 시점에서의 피크 면적 (F)의 비는 잔류 모 화합물을 나타내며, 이에 따라 기재된 실험 조건 하에서의 안정성을 나타낸다.
표 3: 래트 혈장에서의 시험관내 안정성
Figure pct00254
Figure pct00255
시험관내 대사 안정성의 결정
(간 생체내 혈액 클리어런스 (CL) 및 최대 경구 생체이용률 (Fmax)의 계산 포함)
시험 화합물의 시험관내 대사 안정성은 1 μM의 시험 화합물을 100 mM 포스페이트 완충제, pH7.4 (NaH2PO4 x H2O + Na2HPO4 x 2H2O) 중 간 마이크로솜 현탁액과 함께 0.5 mg/mL의 단백질 농도 및 37℃에서 인큐베이션하여 결정하였다. 포스페이트 완충제, pH 7.4 중 1.2 mg NADP, 3 IU 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제, 14.6 mg 글루코스-6-포스페이트 및 4.9 mg MgCl2를 함유하는 보조-인자 믹스를 첨가함으로써 반응을 활성화시켰다. 인큐베이션에서의 유기 용매는 <0.2% 디메틸술폭시드 (DMSO) 및 <1% 메탄올로 제한되었다. 인큐베이션 동안, 마이크로솜 현탁액을 계속해서 진탕시키고, 제2, 8, 16, 30, 45 및 60분에 분취하고, 여기에 동등 부피의 냉각된 메탄올을 즉시 첨가하였다. 샘플을 -20℃에서 밤새 동결시킨 후, 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하고, LCMS/MS 검출과 애질런트 1200 HPLC-시스템으로 상청액을 분석하였다.
농도-시간 플롯으로부터 시험 화합물의 반감기를 결정하였다. 반감기로부터 고유 클리어런스를 계산하였다. 추가의 파라미터인 간 혈류, 간 비중량 및 마이크로솜 단백질 함량과 함께, 간 생체내 혈액 클리어런스 (CL) 및 최대 경구 생체이용률 (Fmax)을 다양한 종에 대하여 계산하였다. 하기 파라미터 값이 사용되었다: 간 혈류 - 1.3 L/h/kg (인간), 2.1 L/h/kg (개), 4.2 L/h/kg (래트); 간 비중량 - 21 g/kg (인간), 39 g/kg (개), 32 g/kg (래트); 마이크로솜 단백질 함량 - 40 mg/g.
기재된 검정에서, 단지 마이크로솜의 I상 대사, 예를 들어 전형적으로 시토크롬 P450 효소 및 플라빈 모노-옥시게나제 (FMO)에 의한 산화환원 반응 및 에스테라제 (에스테르 및 아미드)에 의한 가수분해 반응만이 반영된다.
화합물 A1, A2, A3 및 A4는 하기 표에 제시된, 래트, 개 및 인간에서의 최대 경구 생체이용률 (Fmax)의 값 (상기 기재된 바와 같이 간 마이크로솜에 의해 결정됨)을 특징으로 한다:
Figure pct00256
놀랍게도, 화합물 A1, A2, A3, A4 및 A5가 최신 기술의 화합물보다 우수한 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
화합물 A1, A2, A3, A4 및 A5는 하기 속성을 특징으로 한다:
- 10 μM ATP 농도를 사용한 Mps-1 키나제 검정 (상기 기재된 바와 같음)에서 결정된 IC50은 1 nM 이하이다.
- 2 mM ATP 농도를 사용한 Mps-1 키나제 검정 (상기 기재된 바와 같음)에서 결정된 IC50은 2 nM 미만이다.
- 래트에서의 최대 경구 생체이용률 (Fmax) (상기 기재된 바와 같이 래트 간 마이크로솜에 의해 결정됨)은 70% 초과이다.
- 개에서의 최대 경구 생체이용률 (Fmax) (상기 기재된 바와 같이 개 간 마이크로솜에 의해 결정됨)은 50% 초과이다.
- 인간에서의 최대 경구 생체이용률 (Fmax) (상기 기재된 바와 같이 인간 간 마이크로솜에 의해 결정됨)은 60% 초과이다.
- HeLa 세포 증식 검정 (상기 기재된 바와 같음)에서 결정된 IC50은 400 nM 미만이다.
하기 표는 상기 화합물과 구조적으로 유사한 화합물 뿐만 아니라 선행 기술로부터 화합물과 비교하여 화합물 A1, A2, A3, A4 및 A5의 우수성을 입증한다.
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
SEQUENCE LISTING <110> Bayer Pharma Aktiengesellschaft <120> Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines <160> 1 <170> BiSSAP 1.2 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> biotinylated peptide of the amino-acid sequence PWDPDDADITEILG <400> 1 Pro Trp Asp Pro Asp Asp Ala Asp Ile Thr Glu Ile Leu Gly 1 5 10

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00268

    상기 식에서,
    RA는
    -C(=O)-(CH2)3-N(H)R3,
    -C(=O)-(CR4R5)-N(R6)R7,
    -C(=O)-O-(CH2)2-N(H)R3,
    -C(=O)-O-(CR4R5)-O-P(=O)(OH)2,
    -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8,
    -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9
    로부터 선택된 기를 나타내고;
    R1은 메톡시- 및 2,2,2-트리플루오로에톡시-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R2는
    Figure pct00269
    로부터 선택된 기를 나타내고;
    여기서 "*"는 R2가 페닐 고리에 부착되는 부착 지점을 나타내고;
    R3은 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; 상기 기는 임의적으로 -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(=O)(OH)2로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환되고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C3-알킬- 기로부터 선택된 기를 나타내거나,
    또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 형성하고;
    R6은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
    R7은 수소 원자 또는 기 -C(=O)R9를 나타내고;
    R8은 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; 상기 기는 임의적으로 -OH, -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11, -O-P(=O)(OH)2로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환되고;
    R9는 기
    Figure pct00270
    를 나타내거나,
    또는 R9는
    Figure pct00271
    로부터 선택된 기를 나타내고;
    여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타내고;
    R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C3-알킬- 기로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는
    R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R12는 수소 원자, -OH, -NR10R11, -NH-C(=NH)-NH2로부터 선택된 기를 나타내고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    RA가
    -C(=O)-(CH2)3-N(H)R3,
    -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8,
    -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-CH(R6)-NH-C(=O)-R9
    로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  3. 제1항에 있어서, RA가 기 -C(=O)-O-(CR4R5)-O-C(=O)-R8을 나타내는 것인 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메톡시- 기를 나타내는 것인 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -S(=O)2CH3 기를 나타내는 것인 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고,
    R5가 수소 원자를 나타내는 것인 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내는 것인 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R8이
    -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된 C1-C6-알킬,
    임의적으로 -NH2, -N(H)R10, -N(R10)R11로부터 선택된 기로 1회 이상 동일하게 또는 상이하게 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-
    로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가
    Figure pct00272

    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 "**"는 R9가 카르보닐 기에 부착되는 부착 지점을 나타내는 것인 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C3-알킬- 기로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 기 -NR10R11을 나타내는 것인 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  13. 제1항에 있어서,
    ({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트,
    ({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 L-발리네이트 히드로클로라이드,
    ({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 L-류시네이트 히드로클로라이드,
    ({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 N-메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드,
    ({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 3-메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드,
    (포스포노옥시)메틸 [6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트,
    ({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 3-메틸-L-이소발리네이트 히드로클로라이드,
    ({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 3-아미노-2,2-디메틸프로파노에이트 트리플루오로아세테이트,
    ({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 L-리실-L-발리네이트 디히드로클로라이드,
    (1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 L-리실-L-발리네이트 디히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물),
    ({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)메틸 L-발릴-L-발리네이트 히드로클로라이드,
    (1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 L-발릴-L-발리네이트 히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물),
    (1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 L-발리네이트 히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물),
    (1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸 3-메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물),
    (1R 또는 1S)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸-3-메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드 (단일 입체이성질체 A),
    (1S 또는 1R)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸-3-메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드 (단일 입체이성질체 B),
    (1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸-L-이소류시네이트 히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물),
    (1S 또는 1R)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸-L-이소류시네이트 히드로클로라이드 (단일 입체이성질체 B),
    (1R 또는 1S)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)에틸-L-이소류시네이트 히드로클로라이드 (단일 입체이성질체 A),
    N-[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일]-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]-4-(메틸아미노)부탄아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일]-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]-4-(메틸아미노)부탄아미드 히드로클로라이드,
    (1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필 3-메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물),
    (1R 또는 S)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필-L-발리네이트 히드로클로라이드 (단일 입체이성질체 A),
    (1S 또는 R)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필-L-발리네이트 히드로클로라이드 (단일 입체이성질체 B),
    (1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필-L-발리네이트 히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물),
    (1RS)-1-({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}옥시)-2-메틸프로필-2-메틸알라니네이트 히드로클로라이드 (2종의 에피머의 혼합물),
    ({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]카르바모일}옥시)메틸 3-메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드,
    ({[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]카르바모일}옥시)메틸 L-발리네이트 히드로클로라이드,
    [({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일]카르바모일)옥시]메틸 3-메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드,
    2-(메틸아미노)에틸 [6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-2-일][2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]카르바메이트 히드로클로라이드,
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐](N-메틸글리실)아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드 트리플루오로아세테이트
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도.
  17. 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도.
  18. 제14항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환이고, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1에 의해 매개되는 질환이고, 보다 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환이 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함하는 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함하는 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함하는 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이인 용도.
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