KR20160019426A - 암의 치료를 위한 신규 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 Mps-1 키나제에 대한 억제 효과를 나타내는 신규 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 뿐만 아니라 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.

Description

암의 치료를 위한 신규 화합물 {NOVEL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 I의 신규 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 뿐만 아니라 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 Mps-1 (단극성 스핀들 1) 키나제 (티로신 트레오닌 키나제, TTK로도 공지됨)를 억제하는 화학적 화합물에 관한 것이다. Mps-1은 유사분열 체크포인트 (스핀들 체크포인트, 스핀들 어셈블리 체크포인트로도 공지됨)의 활성화에서 주요 역할을 하고 이에 따라 유사분열 동안 적절한 염색체 분리를 보장하는 이중 특이성 Ser/Thr 키나제이다 [Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]. 모든 분열 세포는 복제된 염색체의 2개의 딸세포로의 동등한 분리가 보장되어야 한다. 유사분열로의 진입 시에, 염색체는 그의 동원체에서 스핀들 장치의 미세관에 부착된다. 유사분열 체크포인트는 미부착 동원체가 존재하는 한 활성이고 유사분열 세포가 후기로 진입하여 미부착 염색체가 있는 채로 세포 분열이 완료되는 것을 방지하는 감시 메카니즘이다 [Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. 모든 동원체가 유사분열 방추와 정확한 암피텔릭, 즉 양극 방식으로 부착되면, 체크포인트가 충족되고, 세포는 후기에 진입하여 유사분열을 통해 진행된다. 유사분열 체크포인트는 MAD (유사분열 정지 결핍, MAD 1-3) 및 Bub (벤즈이미다졸에 의해 탈억제된 버딩, Bub 1-3) 패밀리의 구성원, 운동 단백질 CENP-E, Mps-1 키나제 뿐만 아니라 다른 성분을 포함하는 다수의 필수 단백질의 복합 네트워크로 구성되며, 이들 중 다수는 증식성 세포 (예를 들어 암 세포) 및 조직에서 과다발현된다 [Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. 유사분열 체크포인트 신호전달에서 Mps-1 키나제 활성의 본질적인 역할은 Mps-1 키나제의 shRNA-침묵, 화학적 유전학 뿐만 아니라 화학적 억제제에 의해 나타났다 [Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].
감소된 그러나 불완전한 유사분열 체크포인트 기능이 이수성 및 종양발생과 연관된다는 충분한 증거가 존재한다 [Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. 대조적으로, 유사분열 체크포인트의 완전한 억제는 심각한 염색체 오분리 및 종양 세포에서의 아폽토시스 유도를 유발하는 것으로 인식되어 있다 [Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81].
따라서, Mps-1 키나제 또는 유사분열 체크포인트의 다른 성분의 약리학적 억제를 통한 유사분열 체크포인트 폐기는 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프성 악성종양을 비롯한 증식성 장애, 또는 비제어된 세포 증식과 연관된 다른 장애의 치료에 대한 새로운 접근법을 제시한다.
Mps-1 키나제에 대한 억제 효과를 나타내는 다양한 화합물이 선행 기술에 개시되어 있다:
WO 2009/024824 A1은 증식성 장애의 치료를 위한 Mps-1의 억제제로서의 2-아닐리노퓨린-8-온을 개시하고 있다. WO 2010/124826 A1은 Mps-1 키나제의 억제제로서의 치환된 이미다조퀴녹살린 화합물을 개시하고 있다. WO 2011/026579 A1은 Mps-1 억제제로서의 치환된 아미노퀴녹살린을 개시하고 있다.
WO2011/157688(A1), WO2011/063908(A1), WO2011/064328(A1), WO2011063907(A1) 및 WO2012/143329(A1)는 Mps-1 키나제의 억제제로서의 치환된 트리아졸로피리딘 화합물을 개시하고 있다.
그러나, 상기 기재된 최신 기술은, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은, 및 이하에 "본 발명의 화합물"로 지칭된 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약리학적 활성을 기재하지 않는다. 본 발명에 이르러, 본 발명의 상기 화합물이 놀랍고 유리한 특성을 갖는다는 것을 발견하였으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 본 발명의 상기 화합물은 놀랍게도 Mps-1 키나제를 효과적으로 억제하고, 이에 따라 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 수반되는 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1 키나제에 의해 매개되는 질환, 예컨대, 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 비롯한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 비롯한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 비롯한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는
Figure pct00002
로부터 선택되고;
여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1은 페닐- 기를 나타내고,
- 이는 -OH, -N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NH2, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환되고;
- 이는 C1-C6-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자 또는 페닐-, 피리딜-로부터 선택된 기를 나타내고; 상기 기는 할로-, 히드록시-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R9-(C1-C6-알콕시)-, R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R9-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R9-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR9R7, R9-O-, -C(=O)R9, -C(=O)O-R9, -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R9, -N(R7)S(=O)R9, -S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR9R7, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9 또는 -N=S(=O)(R9)R7로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환되거나;
또는
R2는
Figure pct00003
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
B는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 이는 할로-, -CN, -OH, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-O-, -NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, (C3-C6-시클로알킬)-(CH2)n-O-로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
C는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 이는 할로-, -CN, -OH, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-O-, -NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, (C3-C6-시클로알킬)-(CH2)n-O-로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
각각의 R5a는 독립적으로 할로-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-O-, -NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, (C3-C6-시클로알킬)-(CH2)n-O-로부터 선택된 기를 나타내고;
R6은 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬),-(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 기는 할로-, 히드록시-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, 아릴-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7,-S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자, C1-C6-알킬-, 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내거나;
또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
R8은 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R9는 C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내거나;
또는
R9 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
이는 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
n, m, p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고;
t는 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 뿐만 아니라 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
본문에 언급된 용어는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자", "할로-" 또는 "Hal-"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 바람직하게는 플루오린, 염소 또는 브로민 원자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C1-C10-알킬"은 바람직하게는, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 ("C1-C6-알킬")를 갖고, 보다 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C1-C4-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 기; 보다 더 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C1-C3-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필 기를 갖는다.
용어 "C1-C10-알킬렌"은 바람직하게는, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 2가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, 2-메틸부틸렌, n-헥실렌, 3-메틸펜틸렌 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 선형이고, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자 ("C2-C5-알킬렌"), 예를 들어 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌 기, 보다 특히 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C3-C4-알킬렌"), 예를 들어 n-프로필렌 또는 n-부틸렌 기를 갖는다.
용어 "할로-C1-C6-알킬"은 바람직하게는, 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의되어 있고 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 동일하거나 상이하게 (즉 1개의 할로겐 원자가 또 다른 것으로부터 독립적임) 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알킬 기는, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, 또는 -CH2CF3이다.
용어 "히드록시-C1-C6-알킬-"은 바람직하게는, 용어 "C1-C6-알킬-"이 상기 정의되어 있고 수소 원자 중 1개 이상이 히드록시 기에 의해 대체되며, 단 단일 탄소 원자에 부착된 1개 이하의 수소 원자가 대체된 것인 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 히드록시-C1-C6-알킬- 기는, 예를 들어 -CH2OH, -CH2CH2-OH, -C(OH)H-CH3, 또는 -C(OH)H-CH2OH이다.
용어 "C1-C6-알콕시"는 바람직하게는, 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의되어 있는 화학식 -O-(C1-C6-알킬)의 선형 또는 분지형, 포화, 1가, 탄화수소 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 이소-펜톡시, 또는 n-헥속시 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로-C1-C6-알콕시"는 바람직하게는, 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하거나 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같이, 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알콕시 기는, 예를 들어 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, 또는 -OCH2CF3이다.
용어 "C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬"은 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같이, 수소 원자 중 1개 이상이 C1-C6-알콕시 기에 의해 동일하거나 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같이, 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알킬 기, 예를 들어 메톡시알킬, 에톡시알킬, 프로필옥시알킬, 이소-프로폭시알킬, 부톡시알킬, 이소-부톡시알킬, tert-부톡시알킬, sec-부톡시알킬, 펜틸옥시알킬, 이소-펜틸옥시알킬, 헥실옥시알킬 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬"은 바람직하게는, 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하거나 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같이, 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 기는, 예를 들어 -CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, 또는 -CH2CH2OCH2CF3이다.
용어 "C2-C10-알케닐"은 바람직하게는, 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자, 특히 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 ("C2-C6-알케닐"), 보다 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C2-C3-알케닐")를 갖는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 상기 알케닐 기가 1개 초과의 이중 결합을 함유하는 경우에, 상기 이중 결합은 서로 단리되거나 공액될 수 있는 것으로 이해된다. 상기 알케닐 기는, 예를 들어 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, 호모알릴, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, (E)-부트-1-에닐, (Z)-부트-1-에닐, 펜트-4-에닐, (E)-펜트-3-에닐, (Z)-펜트-3-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-펜트-1-에닐, 헥스-5-에닐, (E)-헥스-4-에닐, (Z)-헥스-4-에닐, (E)-헥스-3-에닐, (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, 이소-프로페닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, (E)-1-메틸프로프-1-에닐, (Z)-1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, (E)-2-메틸부트-2-에닐, (Z)-2-메틸부트-2-에닐, (E)-1-메틸부트-2-에닐, (Z)-1-메틸부트-2-에닐, (E)-3-메틸부트-1-에닐, (Z)-3-메틸부트-1-에닐, (E)-2-메틸부트-1-에닐, (Z)-2-메틸부트-1-에닐, (E)-1-메틸부트-1-에닐, (Z)-1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, 4-메틸펜트-4-에닐, 3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1-메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐, (E)-3-메틸펜트-3-에닐, (Z)-3-메틸펜트-3-에닐, (E)-2-메틸펜트-3-에닐, (Z)-2-메틸펜트-3-에닐, (E)-1-메틸펜트-3-에닐, (Z)-1-메틸펜트-3-에닐, (E)-4-메틸펜트-2-에닐, (Z)-4-메틸펜트-2-에닐, (E)-3-메틸펜트-2-에닐, (Z)-3-메틸펜트-2-에닐, (E)-2-메틸펜트-2-에닐, (Z)-2-메틸펜트-2-에닐, (E)-1-메틸펜트-2-에닐, (Z)-1-메틸펜트-2-에닐, (E)-4-메틸펜트-1-에닐, (Z)-4-메틸펜트-1-에닐, (E)-3-메틸펜트-1-에닐, (Z)-3-메틸펜트-1-에닐, (E)-2-메틸펜트-1-에닐, (Z)-2-메틸펜트-1-에닐, (E)-1-메틸펜트-1-에닐, (Z)-1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트-3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, (E)-3-에틸부트-2-에닐, (Z)-3-에틸부트-2-에닐, (E)-2-에틸부트-2-에닐, (Z)-2-에틸부트-2-에닐, (E)-1-에틸부트-2-에닐, (Z)-1-에틸부트-2-에닐, (E)-3-에틸부트-1-에닐, (Z)-3-에틸부트-1-에닐, 2-에틸부트-1-에닐, (E)-1-에틸부트-1-에닐, (Z)-1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐, 1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1-이소프로필프로프-2-에닐, (E)-2-프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-프로필프로프-1-에닐, (E)-1-프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-프로필프로프-1-에닐, (E)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, (Z)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 헥사-1,5-디에닐, 또는 메틸헥사디에닐 기이다. 특히, 상기 기는 비닐 또는 알릴이다.
용어 "C2-C10-알키닐"은 바람직하게는, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자, 특히 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 ("C2-C6-알키닐"), 보다 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C2-C3-알키닐")를 함유하는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C2-C10-알키닐 기는, 예를 들어 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐, 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐 기이다. 특히, 상기 알키닐 기는 에티닐, 프로프-1-이닐, 또는 프로프-2-이닐이다.
용어 "C3-C10-시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자 ("C3-C10-시클로알킬")를 함유하는 포화, 1가, 모노-, 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C3-C10-시클로알킬 기는, 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실, 또는 비시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 퍼히드로펜타레닐렌 또는 데칼린 고리이다. 특히, 상기 고리는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 ("C3-C6-시클로알킬")를 함유한다.
용어 "C3-C6-시클로알킬옥시"는 "C3-C6-시클로알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것인 (C3-C6-시클로알킬)-O- 기를 지칭한다. 그 예는 시클로프로판옥시 및 시클로부탄옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C4-C10-시클로알케닐"은 바람직하게는, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자 및 상기 시클로알케닐 고리의 크기가 허용하는 만큼 공액이거나 공액이 아닌 1, 2, 3 또는 4개의 이중 결합을 함유하는 비-방향족, 1가, 모노-, 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C4-C10-시클로알케닐 기는, 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 또는 시클로헥세닐 또는 비시클릭 탄화수소, 예를 들어
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이다.
용어 "C5-C8-시클로알케닐옥시"는 "C5-C8-시클로알케닐"이 본원에 정의된 바와 같은 것인 (C5-C8-시클로알케닐)-O- 기를 지칭한다.
용어 "3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(Ra)- (여기서 Ra는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 상기 헤테로시클로알킬 기가 탄소 원자 또는, 존재하는 경우에, 질소 원자 중 임의의 1개를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는 것이 가능하다.
특히, 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 2, 3, 4, 또는 5개의 탄소 원자, 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 ("3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬") 중 1개 이상을 함유할 수 있으며, 보다 특히 상기 헤테로시클로알킬은 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 ("5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬") 중 1개 이상을 함유할 수 있다.
특히, 이에 제한되지 않으면서, 상기 헤테로시클로알킬은, 예를 들어 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라히드로푸라닐, 디옥솔리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 트리티아닐, 또는 7-원 고리, 예컨대 디아제파닐 고리일 수 있다.
상기 헤테로시클로알킬은 비시클릭, 예컨대, 이에 제한되지 않으면서, 5,5-원 고리, 예를 들어 헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일 고리, 또는 5,6-원 비시클릭 고리, 예를 들어 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일 고리일 수 있다.
상기 헤테로시클로알킬은 스피로시클릭, 예컨대, 이에 제한되지 않으면서, 예를 들어 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 고리 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄 고리 또는 2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난 고리일 수 있다.
용어 "4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐"은 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(Ra)- (여기서, Ra는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 비-방향족, 불포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 헤테로시클로알케닐 기가 탄소 원자 또는, 존재하는 경우에, 질소 원자 중 임의의 1개를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는 것이 가능하다. 상기 헤테로시클로알케닐의 예는 예를 들어 4H-피라닐, 2H-피라닐, 3H-디아지리닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, [1,3]디옥솔릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로티오페닐, 2,3-디히드로티오페닐, 4,5-디히드로옥사졸릴, 또는 4H-[1,4]티아지닐 기이다.
용어 "4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리", 또는 "4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리" 또는 "4- 내지 5-원 헤테로시클릭 고리"에 사용된 바와 같이, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 정의에 사용된 용어 "헤테로시클릭 고리"는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, =N-, -N(H)-, -N(R")- (여기서, R"는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, -C(=O)-(C1-C6-알킬) 또는 -C(=O)-(C1-C6-시클로알킬) 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "아릴"은 바람직하게는, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자 ("C6-C14-아릴" 기)를 갖는 1가, 방향족 또는 부분적으로 방향족, 모노-, 또는 비- 또는 트리시클릭 탄화수소 고리, 특히 6개의 탄소 원자 ("C6-아릴" 기)를 갖는 고리, 예를 들어 페닐 기; 또는 비페닐 기, 또는 9개의 탄소 원자 ("C9-아릴" 기)를 갖는 고리, 예를 들어 인다닐 또는 인데닐 기, 또는 10개의 탄소 원자 ("C10-아릴" 기)를 갖는 고리, 예를 들어 테트랄리닐, 디히드로나프틸, 또는 나프틸 기, 또는 13개의 탄소 원자 ("C13-아릴" 기)를 갖는 고리, 예를 들어 플루오레닐 기, 또는 14개의 탄소 원자 ("C14-아릴" 기)를 갖는 고리, 예를 들어 안트라닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는, 아릴 기는 페닐 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 ("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 원자를 갖고 동일하거나 또는 상이할 수 있는 적어도 1개의 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 황을 함유하는 1가, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해되며, 추가로 각 경우에 이는 벤조축합될 수 있다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐 등, 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐, 또는 옥세피닐 등으로부터 선택된다.
본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C1-C6-알킬", "C1-C6-할로알킬", "C1-C6-알콕시", 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 정의의 문맥에 사용된 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C1-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; 특히 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 보다 특히 C1-C4; "C1-C6-할로알킬" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 경우에는 보다 더 특히 C1-C2로 해석되어야 하는 것이 추가로 이해되어야 한다.
유사하게는, 본원에 사용된 바와 같이, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C2-C6-알케닐" 및 "C2-C6-알키닐"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 또는 알키닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C2-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; 특히 C2-C3으로 해석되어야 하는 것이 추가로 이해되어야 한다.
추가로, 본원에 사용된 바와 같이, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C3-C6-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C3-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; 특히 C3-C6으로 해석되어야 하는 것이 추가로 이해되어야 한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 표시된 기로부터 선택되어 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티로의 임의적인 치환을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는 화학 반응에서 결합 전자를 갖는 채로 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 지칭한다. 바람직하게는, 이탈기는 할로, 특히 클로로, 브로모 또는 아이오도, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 및 (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "보호기"는 화학식 I의 화합물의 제조에 사용된 중간체에서의 질소에 부착된 보호기이다. 이러한 기는, 예를 들어 후속 화학 반응에서 화학선택성을 얻기 위해 각각의 아미노 기의 화학적 변형에 의해 도입된다. 아미노기를 위한 보호기는, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999]에 기재되어 있으며; 보다 구체적으로, 상기 기는 치환된 술포닐 기, 예컨대 메실-, 토실- 또는 페닐술포닐-, 아실 기, 예컨대 벤조일, 아세틸 또는 테트라히드로피라노일-, 또는 카르바메이트 기재 기, 예컨대 tert.-부톡시카르보닐 (Boc)로부터 선택될 수 있거나, 또는 예를 들어 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM)에서와 같이 규소를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서의 용어 "1개 이상"은 "1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2, 3 또는 4개, 보다 특히 1, 2 또는 3개, 보다 더 특히 1 또는 2개"를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 주로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I를 포함한다. 예를 들어, 1종 이상의 방사성 동위 원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형체는 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 통상의 기술자에게 공지된 통상의 절차에 의해, 예컨대 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 사용하여 예시적 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 제조법에 의해 제조될 수 있다.
복수형 단어인 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본원에 사용된 경우에, 이들은 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 여겨진다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 바람직한 다양한 치환기의 위치 및 특성에 따라 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배위로 존재할 수 있고, 단일 비대칭 중심의 경우에는 라세미 혼합물이, 다수의 비대칭 중심의 경우에는 부분입체이성질체 혼합물이 생성된다. 특정 경우에, 비대칭은 또한 주어진 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리와 인접한 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 구조의, 비대칭, 예컨대 비대칭 술폭시드 또는 술폭시민 기인 황 원자를 함유할 수 있다:
Figure pct00005
예를 들어, 여기서 *는 분자의 나머지 부분이 결합될 수 있는 원자를 나타낸다.
고리 상의 치환기는 또한 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 배위 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함)는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 화합물이다. 본 발명의 화합물의 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 수행될 수 있다.
순수한 입체이성질체는 통상의 방법에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기반하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별적 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 다른 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상의 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는, 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 다이셀(Daicel)에 의해 제조된 것으로, 예를 들어 특히 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ가 있으며, 이들 모두 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 마찬가지로 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.
서로 상이한 유형의 이성질체를 제한하기 위해, 문헌 [IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)]을 참조한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 (R) 또는 (S) 이성질체, 또는 (E) 또는 (Z) 이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대, 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기로서 피라졸 모이어티를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체 또는 2H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 2종의 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 트리아졸 모이어티를 함유하는 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체, 2H 호변이성질체 또는 4H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 1H, 2H 및 4H 호변이성질체, 즉:
Figure pct00006
의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의된 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및 공-침전물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 비 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 통상적으로 제약학에 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]를 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 쇄 또는 고리에 질소 원자를 보유하는, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 예컨대, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 이황산, 인산 또는 질산과의 산 부가염, 또는 유기 산, 예컨대, 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 디시클로헥실아민, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염, 또는 4급 암모늄 염, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라 (n-부틸)암모늄, 또는 N-벤질- N,N,N-트리메틸암모늄과의 염이다.
통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법들 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다:
<화학식 I>
Figure pct00007
상기 식에서,
A는
Figure pct00008
로부터 선택되고;
여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1은 페닐- 기를 나타내고,
- 이는 -OH, -N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NH2, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환되고;
- 이는 C1-C6-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자 또는 페닐-, 피리딜-로부터 선택된 기를 나타내고; 상기 기는 할로-, 히드록시-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R9-(C1-C6-알콕시)-, R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R9-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R9-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR9R7, R9-O-, -C(=O)R9, -C(=O)O-R9, -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R9, -N(R7)S(=O)R9, -S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR9R7, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9 또는 -N=S(=O)(R9)R7로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환되거나;
또는
R2는
Figure pct00009
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
B는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 이는 할로-, -CN, -OH, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-O-, -NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, (C3-C6-시클로알킬)-(CH2)n-O-로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
C는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 이는 할로-, -CN, -OH, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-O-, -NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, (C3-C6-시클로알킬)-(CH2)n-O-로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
각각의 R5a는 독립적으로 할로-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-O-, -NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, (C3-C6-시클로알킬)-(CH2)n-O-로부터 선택된 기를 나타내고;
R6은 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬),-(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 기는 할로-, 히드록시-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, 아릴-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7,-S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자, C1-C6-알킬-, 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내거나;
또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
R8은 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R9는 C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내거나;
또는
R9 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
이는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로로 임의로 치환되고;
n, m, p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고;
t는 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가
Figure pct00010
를 나타내고,
여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다,
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가
Figure pct00011
를 나타내고,
여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가
Figure pct00012
를 나타내고,
여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가
Figure pct00013
를 나타내고,
여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가
Figure pct00014
를 나타내고,
여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가
Figure pct00015
를 나타내고,
여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가
Figure pct00016
를 나타내고,
여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 페닐 기를 나타내고,
- 이는 -OH, -N(H)C(=O)R6, -NH2, -C(=O)N(H)R6으로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환되고;
- 이는 C1-C6-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 페닐 기를 나타내고,
- 이는 -N(H)C(=O)R6, -C(=O)N(H)R6으로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환된 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이
Figure pct00017
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R10이 C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, N(H)(R8)-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
R6a가
Figure pct00018
기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
여기서 상기 기는 할로겐 원자 또는 메틸- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이
Figure pct00019
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가 페닐 기 또는 피리딜 기를 나타내고,
- 이는 할로-, 히드록시-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, -C(=O)R9, -C(=O)O-R9, -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R9, -N(R7)S(=O)R9, -S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR9R7, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9 또는 -N=S(=O)(R9)R7로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환된 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가 페닐 기를 나타내고,
- 이는 할로-, 히드록시-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, -C(=O)R9, -C(=O)O-R9, -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R9, -N(R7)S(=O)R9, -S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR9R7, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9 또는 -N=S(=O)(R9)R7로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환된 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가 페닐 기를 나타내고,
- 이는 할로-, 시아노-, C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -NR9R7, -C(=O)NR9R7, R9-S(=O)2-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환된 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가
Figure pct00020
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R5a가 C1-C4-알콕시-, 할로-C1-C4-알콕시-, C1-C4-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
R5b가 -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, -NR9R7, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
Q1이 CH 또는 N을 나타내고;
Q2가 CH 또는 N을 나타내며;
단 Q2가 N을 나타내는 경우에 Q1은 CH를 나타내고, Q1이 N을 나타내는 경우에 Q2는 CH를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가
Figure pct00021
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R5a가 C1-C4-알콕시-, 바람직하게는 메톡시, -CN으로부터 선택된 기를 나타내고;
R5b가 수소 원자 또는 -NR9R7, -C(=O)NR9R7, R7-S(=O)2-, 히드록시-C1-C6-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
R5c가 할로, 바람직하게는 플루오로를 나타내고;
Q1이 CH 또는 N을 나타내고;
Q2가 CH 또는 N을 나타내며;
단 Q2가 N을 나타내는 경우에 Q1은 CH를 나타내고, Q1이 N을 나타내는 경우에 Q2는 CH를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가
Figure pct00022
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R5a가 C1-C4-알콕시-, 할로-C1-C4-알콕시-, C1-C4-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
R5b가 -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, -NR9R7, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가
Figure pct00023
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R5a가 C1-C4-알콕시-, 바람직하게는 메톡시, -CN으로부터 선택된 기를 나타내고;
R5b가 수소 원자 또는 -NR9R7, -C(=O)NR9R7, R7-S(=O)2-, 히드록시-C1-C6-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
R5c가 할로, 바람직하게는 플루오로를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가
Figure pct00024
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가
Figure pct00025
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가
Figure pct00026
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가
Figure pct00027
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가
Figure pct00028
로부터 선택되고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가
Figure pct00029
로부터 선택되고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가
Figure pct00030
로부터 선택되고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가
Figure pct00031
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가
Figure pct00032
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 B가 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 이는 C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 B가 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 B가 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 C가 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 이는 할로-, -CN, -OH, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, R8-(C1-C3-알콕시)-, R8-O-, -NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, (C3-C6-시클로알킬)-(CH2)n-O-로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 C가 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 이는 C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 C가 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 C가 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
t = 1이고;
R5a가 할로-, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-O-, R8-S-, R8-S(=O)2-, (C3-C6-시클로알킬)-(CH2)n-O-로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, R5a는 할로-, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, (C3-C6-시클로알킬)-(CH2)n-O-로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, R5a는 F-, 메틸-, 메톡시-, 에톡시-, n-프로폭시-, 이소-프로폭시-, 시클로프로필-O-, 시클로프로필-CH2-O-, CH3-O-CH2CH2-O-, CHF2-O-, CF3-O-, CF3CH2-O-로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
t = 1이고;
R5a가 C1-C6-알콕시- 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
t = 1이고;
R5a가 C1-C3-알콕시- 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
t = 1이고;
R5a가 할로-C1-C6-알콕시- 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
t = 1이고;
R5a가 할로-C1-C3-알콕시- 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
t = 1이고;
R5a가 (C3-C6-시클로알킬)-(CH2)n-O- 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 t = 1이고, R5a가 C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 t = 1이고, R5a가 C1-C2-알콕시-, 할로-C1-C2-알콕시-, C1-C2-알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 t = 1이고, R5a가 C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 t = 1이고, R5a가 C1-C2-알콕시-, 할로-C1-C2-알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 t = 1이고, R5a가 메톡시- 또는 에톡시- 기를 나타내고, 이는 할로겐 원자로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 할로겐 원자는 F이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 t = 1이고, R5a가 메톡시-, 에톡시-, F3C-CH2-O-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 t = 1이고, R5a가 메톡시-, F3C-CH2-O-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 t = 1이고, R5a가 메톡시-를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 t = 1이고, R5a가 F3C-CH2-O-를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5b가 -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, -NR9R7, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5b가 -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5b가 기 -NR9R7을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5b가 기 R9-S(=O)2-를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5b가 수소 원자 또는 -NR9R7, -C(=O)NR9R7, R7-S(=O)2-, 히드록시-C1-C6-알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5b가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5b가 기 히드록시-C1-C6-알킬-을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5c가 할로를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5c가 플루오로를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
R6은 C3-C6-시클로알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴, 또는 -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R6이 -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬)을 나타내고;
상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R6이 -(CH2)q-아릴을 나타내고;
상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R6이 -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R6이 -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬)을 나타내고;
상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R6이 -(CH2)q-아릴을 나타내고;
상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R6이 C1-C6-알킬, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬) 또는 -(CH2)q-아릴을 나타내고;
상기 기는 할로-로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이
Figure pct00033
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이
Figure pct00034
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 기
Figure pct00035
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 기
Figure pct00036
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 기
Figure pct00037
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R7이 수소 원자, C1-C6-알킬-, 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타낸다. 보다 바람직하게는 R7은 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R8이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, R8은 C1-C6-알킬- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R9가 C1-C6-알킬- 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R9 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로로 임의로 치환된 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R9 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00038
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R9 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00039
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R9 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00040
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 Q1이 CH를 나타내고, Q2가 CH를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
n, m, p가 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
q가 1 또는 2의 정수를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, q는 1이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
t가 1 또는 2의 정수를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, t는 1을 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바람직한 실시양태의 임의의 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
조합의 일부 예는 이후에 제공된다. 그러나, 본 발명은 이들 조합에 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00041
상기 식에서,
A는
Figure pct00042
로부터 선택되고;
여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1은 페닐- 기를 나타내고,
- 이는 -OH, -N(H)C(=O)R6, -NH2, -C(=O)N(H)R6으로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환되고;
- 이는 C1-C6-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자 또는 페닐- 기를 나타내고; 상기 페닐- 기는 할로-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, -NR9R7, -C(=O)NR9R7, R9-S(=O)2-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환되거나;
또는
R2는
Figure pct00043
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
B는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 이는 C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R5a는 할로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 기를 나타내고;
R6은 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 기는 플루오로-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R9 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
t는 1의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00044
상기 식에서,
A는
Figure pct00045
로부터 선택되고;
여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1은 페닐- 기를 나타내고,
- 이는 -OH, -N(H)C(=O)R6, -NH2, -C(=O)N(H)R6으로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환되고;
- 이는 C1-C6-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자 또는 페닐- 기를 나타내고; 상기 페닐- 기는 할로-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, -NR9R7, -C(=O)NR9R7, R9-S(=O)2-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환되거나;
또는
R2는
Figure pct00046
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
B는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 이는 C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R5a는 할로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 기를 나타내고;
R6은 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 기는 플루오로-, 메틸-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R9 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
t는 1의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00047
상기 식에서,
A는
Figure pct00048
를 나타내고;
여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1은 페닐- 기를 나타내고,
- 이는 -N(H)C(=O)R6, -C(=O)N(H)R6으로부터 선택된 치환기로 1회 치환되고;
R2는 페닐- 기를 나타내고; 상기 페닐- 기는 할로-, 히드록시-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R9, -N(R7)S(=O)R9, -S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR9R7, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9 또는 -N=S(=O)(R9)R7로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환되거나;
또는
R2는
Figure pct00049
를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
B는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 이는 할로-, -CN, -OH, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-O-, -NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, (C3-C6-시클로알킬)-(CH2)n-O-로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
각각의 R5a는 독립적으로 할로-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-O-, -NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, (C3-C6-시클로알킬)-(CH2)n-O-로부터 선택된 기를 나타내고;
R6은 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 기는 할로-, 히드록시-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, 아릴-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7,-S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자, C1-C6-알킬-, 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R8은 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R9는 C1-C6-알킬- 기를 나타내거나;
또는
R9 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
n, m, p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수를 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
t는 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00050
상기 식에서,
A는
Figure pct00051
로부터 선택되고;
여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1은
Figure pct00052
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 페닐 기를 나타내고, 이는 할로-, 시아노-, C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -NR9R7, -C(=O)NR9R7, R9-S(=O)2-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환되거나;
또는
R2는
Figure pct00053
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R5a는 C1-C3-알콕시- 또는 할로-C1-C3-알콕시-기를 나타내고;
R6a는
Figure pct00054
기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고; 여기서 상기 기는 할로겐 원자 또는 메틸- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자, C1-C6-알킬-, 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R8은 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R9는 C1-C6-알킬- 기를 나타내거나;
또는
R9 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
R10은 C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, N(H)(R8)-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00055
상기 식에서,
A는
Figure pct00056
를 나타내고,
여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1은
Figure pct00057
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는
Figure pct00058
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
본 발명은 하기 본문의 실시예 부분에 개시된 화학식 I의 화합물을 포괄한다.
상기 언급된 측면의 상기 언급된 실시양태 중 한 실시양태에서, 본 발명은 임의의 화학식 I의 화합물의 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 본원의 실험 섹션에 기재된 바와 같은 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리학적 효과를 달성하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 제약 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 구성된 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 유익한 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비교적 비-독성이고 무해한 담체이다. 화합물의 제약 유효량은 바람직하게는 치료할 특정한 상태에 대해 결과를 제공하거나 영향을 미치는 양이다. 본 발명의 화합물은 즉시 방출, 느린 방출 및 지연 방출 제제를 비롯한 임의의 유효한 통상의 투여 단위 형태를 사용하여 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께, 경구로, 비경구로, 국소로, 비강으로, 안과적으로, 눈으로, 설하로, 직장으로, 질 등으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약 작용제 단독으로, 또는 조합이 허용되지 않는 부작용를 유발하지 않는 경우에 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 항과다증식제 또는 다른 적응증 작용제 등, 뿐만 아니라 그의 혼합물 및 조합물과 조합될 수 있다. 다른 적응증 작용제는 항혈관신생제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, DNA-삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제 또는 항호르몬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 추가의 제약 작용제는 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시맙, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 카바지탁셀, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무맙, 오메프라졸, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 파미드론산, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레고라페닙, 리세드론산, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 사르그라모스팀, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신이다.
조성물에 첨가될 수 있는 임의적인 항과다증식성 작용제는 본원에 참조로 포함되는 문헌 [11th Edition of the Merck Index, (1996)]의 암 화학요법 약물 요법에 열거된 화합물, 예컨대 아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 히드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 빈데신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항과다증식제는 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)]에서 신생물 질환의 치료에 사용되는 것으로 공지된 화합물, 예컨대 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘 클라드리빈, 부술판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시시티딘, 도세탁셀, 에리트로히드록시노닐 아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트 (PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘, 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항과다증식제는 다른 항암제, 예컨대 에포틸론 및 그의 유도체, 이리노테칸, 랄록시펜 및 토포테칸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 단백질 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 암 또는 다른 혈관신생 장애의 치료에 적합하고 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 이러한 단백질 치료제는 인터페론 (예를 들어, 인터페론 .알파., .베타., 또는 .감마.) 과효능작용 모노클로날 항체, 튀빙겐, TRP-1 단백질 백신, 콜로스트리닌, 항-FAP 항체, YH-16, 겜투주맙, 인플릭시맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 데니류킨 디프티톡스, 리툭시맙, 티모신 알파 1, 베바시주맙, 메카세르민, 메카세르민 린파베이트, 오프렐베킨, 나탈리주맙, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, ErbB2-특이적 면역독소, SGN-35, MT-103, 린파베이트, AS-1402, B43-게니스테인, L-19 기반 방사선면역치료제, AC-9301, NY-ESO-1 백신, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, 아비스쿠민, MDX-1307, Her-2 백신, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, 엔도스타틴, 볼로식시맙, PRO-1762, 렉사투무맙, SGN-40, 페르투주맙, EMD-273063, L19-IL-2 융합 단백질, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, 티가포티드, CAT-3888, 라베투주맙, 알파-입자-발광 방사성동위원소-결합 린투주맙, EM-1421, 초급성 백신, 투코투주맙 셀모류킨, 갈릭시맙, HPV-16-E7, 자벨린(Javelin) - 전립선암, 자벨린 - 흑색종, NY-ESO-1 백신, EGF 백신, CYT-004-MelQbG10, WT1 펩티드, 오레고보맙, 오파투무맙, 잘루투무맙, 신트레데킨 베수도톡스, WX-G250, 알부페론, 아플리베르셉트, 데노수맙, 백신, CTP-37, 에펀구맙, 또는 131I-chTNT-1/B를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 단백질 치료제로서 유용한 모노클로날 항체는 무로모납-CD3, 압식시맙, 에드레콜로맙, 다클리주맙, 겐투주맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 세툭시맙, 베비시주맙, 에팔리주맙, 아달리무맙, 오말리주맙, 무로모맙-CD3, 리툭시맙, 다클리주맙, 트라스투주맙, 팔리비주맙, 바실릭시맙, 및 인플릭시맙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용하는 것은
(1) 어느 한 작용제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 종양의 성장을 감소시키거나 또는 심지어 종양을 제거하는데 있어서 우수한 효능을 제공하고/거나,
(2) 보다 적은 양의 투여된 화학요법제의 투여를 제공하고/거나,
(3) 단일 작용제 화학요법 및 특정의 다른 조합 요법에 의해 관찰되는 것보다 적은 유해한 약리학적 합병증과 함께 환자에서 우수한 내약성을 보이는 화학요법 치료를 제공하고/거나,
(4) 포유동물, 특히 인간에서 보다 광범위한 스펙트럼의 다양한 암 유형의 치료를 제공하고/거나,
(5) 치료된 환자들 중에 보다 높은 반응률을 제공하고/거나,
(6) 표준 화학요법 치료와 비교하여 치료된 환자들 중에 보다 긴 생존 기간을 제공하고/거나,
(7) 보다 긴 종양 진행 시간을 제공하고/거나,
(8) 다른 항암제 조합물이 길항 효과를 나타내는 공지된 경우와 비교하여, 단독으로 사용된 작용제의 것만큼 적어도 우수한 효능 및 내약성 결과를 제공하도록
작용할 것이다.
따라서, 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 상기 언급된 바와 같이 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
따라서 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 예방 또는 치료를 위한, 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
두 상기 단락에서 언급된 질환은 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응을 동반하는 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1에 의해 매개되는 질환, 예컨대, 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 비롯한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 비롯한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 비롯한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이이다.
본 발명의 문맥 내에서, 특히 "부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응"의 문맥에서 본원에 사용된 용어 "부적절한"은 바람직하게는, 정상보다 낮거나 높고, 상기 질환의 병리상태와 연관되거나, 그의 원인이 되거나, 그를 유발하는 반응을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
바람직하게는, 용도는, 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이인 질환의 치료 또는 예방에서의 용도이다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하여 포유동물의 과다증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열의 억제, 차단, 축소, 감소 등 및/또는 아폽토시스의 유발을 위해 이용될 수 있다. 이 방법은 인간을 비롯한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 장애의 치료에 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형태, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을 투여하는 것을 포함한다. 과다증식성 장애는, 예를 들어 건선, 켈로이드, 및 피부에 영향을 미치는 다른 증식증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선의 암 및 그의 원격 전이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관상피내 암종 및 상피내 소엽성 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기도암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖거나 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종), 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순 및 구강암, 및 편평세포암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병, 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나, 제한되지는 않는다.
이들 장애는 인간에서 잘 특성화되어 있을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인을 가지고 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 문헌 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 상태를 방지, 완화, 감소, 경감 또는 개선시키는 등의 목적을 위한 대상체의 관리 또는 치유로 사용된다.
본 발명은 또한, 졸중, 심부전, 간비대, 심장비대, 당뇨병, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 이종이식편 거부의 증상, 패혈성 쇼크 또는 천식을 포함하나 이에 제한되지는 않는 이상 미토겐 세포외 키나제 활성과 연관된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
유효량의 본 발명의 화합물은 상기 배경기술 섹션에 언급된 질환 (예를 들어, 암)을 비롯한 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 암 및 다른 질환은 작용 메카니즘 및/또는 키나제와 장애 사이의 관련성에 관계 없이 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다.
어구 "이상 키나제 활성" 또는 "이상 티로신 키나제 활성"은 키나제를 코딩하는 유전자 또는 이것이 코딩하는 폴리펩티드의 임의의 비정상적 발현 또는 활성을 포함한다. 이러한 이상 활성의 예는, 유전자 또는 폴리펩티드의 과다-발현; 유전자 증폭; 구조적-활성 또는 과다활성 키나제 활성을 일으키는 돌연변이; 유전자 돌연변이, 결실, 치환, 부가 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 본 발명의 유효량의 화합물 (그의 염, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 및 그의 부분입체이성질체 형태 포함)를 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성, 특히 미토겐 세포외 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 키나제 활성은 세포에서 (예를 들어, 시험관내에서), 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체, 특히 인간 환자의 세포에서 억제될 수 있다.
실험 섹션
하기 표는 본 단락 및 실시예 섹션에서 사용된 약어를 열거한다.
Figure pct00059
Figure pct00060
NMR 피크 형태는 이들이 스펙트럼에 나타난 바와 같이 언급되며, 가능한 더 높은 차원의 효과는 고려하지 않았다.
하기 기재된 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 I의 화합물로의 일반적인 합성 경로를 예시하는 것이며, 제한하려는 의도가 아니다. 반응식에 예시된 바와 같은 변환 순서가 다양한 방식으로 변형될 수 있음은 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 반응식에 예시된 변환 순서는 제한하려는 의도가 아니다. 추가로, 치환기 R1, R2, R5a, R5b, R6, R7, R8 또는 R9 중 임의의 것의 상호전환이 예시된 변환 이전에 및/또는 이후에 달성될 수 있다. 이러한 변형은, 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이러한 변환은 치환기의 추가 상호전환을 허용하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재되어 있다.
제1 반응식은 하기 요약되어 있다:
본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성
<반응식 1>
Figure pct00061
여기서 A, R1, 및 R2는 상기 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고, Y는 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 기를 나타내고, Z는 R1-Z 화합물의 R1이 커플링 반응에 의해 화합물 (4)의 Y-보유 탄소 원자 상에 커플링됨으로써 상기 Y를 상기 R1 모이어티로 대체할 수 있는 적합한 관능기를 나타낸다. 화학식 R2-Y의 많은 아릴 할라이드는 상업적으로 얻을 수 있다. 일반 구조 R1a-Z 및 R1-Z의 시약은, 예를 들어 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르일 수 있다. 일반 구조 R1a-Z 및 R1-Z의 많은 이러한 시약이 또한 상업적으로 입수가능하다. 일반 구조 R1a-Z 및 R1-Z의 시약은 아릴 할라이드로부터 제조할 수 있다 [예를 들어, 문헌 [K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 또는 T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34] 참조].
R1a는 1개 또는 여러 단계로 R1로 전환시킬 수 있다. 전형적으로, R1a는 보호된 페닐-아민, 특히 -페닐-NH-Boc, 또는 페닐-카르복실산, [-페닐-C(O)OH] 또는 -페닐-카르복실산 에스테르 [-페닐-C(O)O-알킬]일 수 있다. 예를 들어, R1a가 -NH2 치환기가 결합되어 있는 페닐 기인 경우에, 이 -NH2 치환기를 화학식 R1b-X의 화합물 7a (여기서, R1b는 -C(=O)R6 또는 -C(=O)NR6R7 (R6 및 R7은 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)이고, X는 적합한 관능기 (예를 들어 -OH, -O-C1-C6-알킬 기, 또는 할로겐 원자)임)와 반응시키고, 이를 통해 R1b-X 화합물 7a의 R1b를 커플링 반응, 예컨대, 예를 들어 아미드 커플링 반응을 통해 화합물 7의 페닐 기 R1a에 결합된 -NH2 치환기 상에 커플링시킴으로써 상기 X를 상기 R1a로 대체하고, 이에 따라 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 3의 중간체는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 NaOtBu 또는 탄산세슘 또는 인산칼륨, 및 적합한 촉매/리간드 시스템, 예컨대, 예를 들어 Pd2(dba)3/rac-BINAP, Pd2dba3/X-Phos, Pd2dba3/tBu-X-Phos, Pd2dba3/Brett-Phos, Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos, Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos, Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 THF, 톨루엔, 크실렌, DME, 또는 NMP, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 실온 내지 200℃ 범위의 온도에서, 적합한 아릴 화합물 R2-Y, 바람직하게는 아릴 브로민화물, 또는 아릴 요오드화물 또는 예를 들어 아릴 트리플루오로메틸술포네이트 또는 아릴 노나플루오로부틸술포네이트와 반응시켜 화학식 4의 중간체로 전환시킬 수 있다. 통상의 기술자는 반응 조건, 예컨대 온도의 적절한 선택, 용매 및 촉매 시스템의 선택이 화학식 3의 중간체의 아미노 기에서의 바람직한 유도체화에 중요하다는 것을 인지할 것이다.
대안적으로, 화학식 3의 중간체는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 THF, DMF, DME, 또는 NMP, 바람직하게는 THF 또는 NMP 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 실온 내지 200℃, 바람직하게는 130℃ 범위의 온도에서 마이크로웨이브 용기 내에서 적합한 페닐 또는 피리딜 화합물 R2-Y, 바람직하게는 페닐 염화물, 보다 바람직하게는 2-클로로-피리딘 또는 6-클로로-피리딘과 반응시켜 화학식 4의 중간체로 전환시킬 수 있다.
화학식 4의 중간체는 적합한 촉매 시스템, 예컨대, 예를 들어 Pd(OAc)2 및 P(oTol)3, 또는 PdCl2(PPh3)2 및 PPh3, 및 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수성 탄산칼륨의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 THF, DME, 에탄올 또는 1-프로판올 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 실온 내지 200℃ 범위의 온도, 바람직하게는 사용된 용매의 비점에서 적합한 시약, 예컨대, 예를 들어 보론산 유도체와 반응시켜 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성을 위한 대안적 경로에서, 화학식 3의 중간체는 적합한 촉매 시스템, 예컨대, 예를 들어 Pd(OAc)2 및 P(oTol)3, 또는 PdCl2(PPh3)2 및 PPh3, 및 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수성 탄산칼륨의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 THF, DME, 에탄올 또는 1-프로판올 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 실온 내지 200℃ 범위의 온도, 바람직하게는 사용된 용매의 비점에서 적합한 시약, 예컨대, 예를 들어 보론산 유도체와 반응시켜 화학식 5의 중간체를 생성할 수 있다.
화학식 5의 중간체는 화학식 I의 화합물을 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 NaOtBu 또는 탄산세슘 또는 인산칼륨, 및 적합한 촉매/리간드 시스템, 예컨대, 예를 들어 Pd2(dba)3/rac-BINAP, Pd2dba3/X-Phos, Pd2dba3/tBu-X-Phos, Pd2dba3/Brett-Phos, Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos, Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos, Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 THF, 톨루엔, 크실렌, DME, 또는 NMP, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 실온 내지 200℃ 범위의 온도에서 적합한 페닐 또는 피리딜 화합물 R2-Y, 바람직하게는 브로민화물, 요오드화물, 트리플루오로메틸술포네이트 또는 노나플루오로부틸술포네이트와 반응시켜 전환시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 합성에 대한 추가의 대안적 경로는 반응식 1에 도시된 바와 같다: 화학식 3의 중간체를 화학식 5의 중간체의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 커플링 반응에 의해 화학식 6의 중간체로 전환시킴으로써 화학식 3의 중간체의 상기 Y를 상기 R1a 모이어티로 대체할 수 있다.
이어서, 화학식 6의 중간체를 화학식 4의 중간체의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 커플링 반응에 의해 NH와 상기 R2 모이어티 사이의 결합을 형성하여 화학식 7의 중간체로 전환시킬 수 있다. 이어서, 화학식 7의 중간체를 하나 이상의 추가의 변환에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이는 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응, 예를 들어 아미드 결합의 형성, 우레아의 형성 또는 술폰아미드의 형성과 같은 변형일 수 있으며, 이에 의해 R1a를 상기 R1 모이어티로 전환시킬 수 있다.
추가로, 화학식 6의 중간체는 하나 이상의 추가의 변환에 의해 화학식 5의 중간체로 전환시킬 수 있다. 이는 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응, 예를 들어 아미드 결합의 형성, 우레아의 형성 또는 술폰아미드의 형성과 같은 변형일 수 있으며, 이에 의해 R1a를 상기 R1 모이어티로 전환시킬 수 있다.
이어서, 화학식 5의 중간체를 화학식 4의 중간체의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 커플링 반응에 의해 NH와 상기 R2 모이어티 사이의 결합을 형성하여 화학식 I의 중간체로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방식이 있을 수 있다. 일부 경우에, 정제는 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 불순물은 적합한 용매를 사용하여 교반으로 제거할 수 있다. 일부 경우에, 화합물은, 예를 들어 사전-패킹된 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 세파르티스(Separtis)로부터의 것, 예컨대 이솔루트(Isolute)® 플래쉬 실리카 겔 (실리카 겔 크로마토그래피) 또는 이솔루트® 플래쉬 NH2 실리카 겔 (아미노상-실리카-겔 크로마토그래피)을, 적합한 크로마토그래피 시스템, 예컨대 플래쉬마스터(Flashmaster) II (세파르티스) 또는 이솔레라(Isolera) 시스템 (바이오타지(Biotage)) 및 용리액, 예컨대, 예를 들어 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와 조합하여 사용하는 크로마토그래피, 특히 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 일부 경우에, 화합물은, 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온-라인 전기분무 이온화 질량 분광계가 구비된 워터스(Waters) 자동정제기를, 적합한 사전 패킹된 역상 칼럼 및 용리액, 예컨대, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아와 같은 첨가제를 함유할 수 있는 물 및 아세토니트릴의 구배와 조합하여 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
화합물의 명칭은 ACD/네임 배치(Name Batch) 버전 12.00 또는 ACD/네임 배치 버전 12.01을 사용하여 생성하였다. 표 형식에서의 화합물의 명칭은 ACD/네임 배치 버전 12.00을 사용하여 생성하였다.
본문에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로 언급되는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득된 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지의 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 화학 명칭 또는 구조 화학식에 대한 접미어, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는, 예를 들어 화학량론적 명시가 아니라, 단지 염 형태인 것으로 이해되어야 한다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해 (규정된다면) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득되는 경우에 유사하게 적용된다.
HPLC 방법:
방법 1:
기기: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLCMS ZQ4000; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.05vol% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05vol% 포름산 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 2:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산 (95%), 용리액 B: 아세토니트릴, 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 3:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS SQD; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.05vol% 포름산 (95%), 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05vol% 포름산 (95%), 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 4:
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 5:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol.% 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴, 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 6
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2% vol. 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 7
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS ZQ; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% vol. 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 8:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS SQD; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2% vol. 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
중간체
중간체 실시예 01.01.
에틸 [(6-브로모피리다진-3-일)카르바모티오일]카르바메이트
Figure pct00062
에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (9.12 g)를 디옥산 (113 mL) 중 6-브로모피리다진-3-아민 (11 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전하였다. 헥산 (110 mL)을 첨가하고, 백색 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 16.6 g을 수득하였다.
중간체 실시예 01.02.
6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-아민
Figure pct00063
히드록실암모늄 클로라이드 (13.7 g)를 메탄올 (70 mL) 중에 현탁시키고, 에탄올 (70 mL) 및 휘니그 염기 (20.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 에틸 [(6-브로모피리다진-3-일)카르바모티오일]카르바메이트 (10.0 g)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체가 침전하였고, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 수성 수산화나트륨 (100 mL, c = 1M)과 함께 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 5.1 g을 수득하였다.
중간체 실시예 01.03.
tert-부틸 [4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)페닐]카르바메이트
Figure pct00064
1-프로판올 (135 mL) 중 6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-아민 (5.0 g)의 교반 용액에 2M 탄산칼륨 용액 (35 mL), {4-[(tert-부톡시카르보닐) 아미노] 페닐} 보론산 (6.1 g), 트리페닐포스핀 (306 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (953 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 추가의 트리페닐포스핀 (306 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (953 mg)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였으며, 고체가 침전하였고, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물 (100 mL)과 함께 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 5.6 g을 수득하였다.
중간체 실시예 01.04.
6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-아민
Figure pct00065
디클로로메탄 (56 mL) 중 tert-부틸 [4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)페닐]카르바메이트 (5.6 g)의 교반 현탁액에 TFA (13.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 용액을 여과하였다. 수산화나트륨의 수용액을 pH 11이 도달할 때까지 첨가하였다. 고체가 침전하였고, 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 2.7 g을 수득하였다.
중간체 실시예 01.05.
N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00066
THF (135 mL) 중 6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-아민 (2.70 g)의 교반 용액에 휘니그 염기 (2.29 mL), (4-플루오로페닐)아세트산 (2.02 g), 및 HATU (4.99 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올 및 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 2.4 g을 수득하였다.
중간체 실시예 02.01.
에틸 [(5-브로모피라진-2-일)카르바모티오일]카르바메이트
Figure pct00067
에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (49.7 g)를 디옥산 (600 mL) 중 5-브로모피라진-2-아민 (60.0 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 78.5 g을 수득하였다.
중간체 실시예 02.02.
6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민
Figure pct00068
히드록실암모늄 클로라이드 (99.1 g)를 메탄올 (498 mL) 중에 현탁시키고, 에탄올 (450 mL) 및 휘니그 염기 (150 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 에틸 [(5-브로모피라진-2-일)카르바모티오일]카르바메이트 (75 g)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 헥산 (500 mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물 (75 mL)과 함께 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 46.2 g을 수득하였다.
중간체 실시예 02.03.
tert-부틸 [4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]카르바메이트
Figure pct00069
1-프로판올 (420 mL) 중 6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민 (10.0 g)의 교반 용액에 2M 탄산칼륨 용액 (70 mL), {4-[(tert-부톡시카르보닐) 아미노] 페닐} 보론산 (15.6 g), 트리페닐포스핀 (613 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (3.28 g)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 고체가 침전하였고, 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 14.7 g을 수득하였다.
중간체 실시예 02.04.
6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민
Figure pct00070
디클로로메탄 (115 mL) 중 tert-부틸 [4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]카르바메이트 (14.7 g)의 교반 현탁액에 TFA (52 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 대략 40 mL로 농축시켰다. 물을 첨가하고, 탄산칼륨의 수용액을 pH 11이 도달할 때까지 첨가하였다. 고체가 침전하였고, 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 8.7 g을 수득하였다.
중간체 실시예 02.05.
N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00071
THF (270 mL) 중 6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민 (4.00 g)의 교반 용액에 휘니그 염기 (5.4 mL), (4-플루오로페닐)아세트산 (3.48 g), 및 HATU (12.1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 5.4 g을 수득하였다.
중간체 실시예 02.06.
N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]-2-페닐아세트아미드
Figure pct00072
DMF (10 mL) 중 6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민 (300 mg)의 교반 현탁액에 탄산칼륨 (0.49 g), 페닐아세트산 (199 mg), 및 HATU (554 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 330 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 02.07.
N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00073
THF (25 mL) 중 6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민 (300 mg)의 교반 용액에 휘니그 염기 (0.25 mL), (3,4-디플루오로페닐)아세트산 (256 mg), 및 HATU (555 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올 및 에테르로 세척하였다. 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 500 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 02.08.
tert-부틸(4-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)카르바메이트
Figure pct00074
톨루엔 (10 mL) 및 NMP (0.4 mL) 중 tert-부틸 [4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]카르바메이트 (2.0 g)의 교반 현탁액에 2-브로모벤조니트릴 (1.57 g), rac-BINAP (389 mg) 및 Pd2dba3 (281 mg) 및 탄산세슘 (6.1 g)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄으로 연화처리하여 표제 화합물 1.3 g을 수득하였다.
중간체 실시예 02.09.
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-2,6-디메틸페놀
Figure pct00075
디클로로메탄 중 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (777 mg)의 용액에 수성 염산 (c=2N, 7.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 격렬히 5분 동안 진탕하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 및 메탄올 (100:1)의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다.
잔류물 (720 mg)을 1-프로판올 (35 mL) 및 2 M 탄산칼륨 용액 (3.5 mL) 중에 용해시키고, 6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민 (500 mg), 트리페닐포스핀 (13 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (164 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하고, 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (3:1)의 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 250 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 02.10.
N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]-2-시클로프로필아세트아미드
Figure pct00076
THF (27 mL) 중 6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민 (320 mg)의 교반 용액에 휘니그 염기 (0.27 mL), 시클로프로필아세트산 (156 mg), 및 HATU (592 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올 및 에테르로 세척하여 표제 화합물 420 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 02.11.
3-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조산
Figure pct00077
1-프로판올 (350 mL) 중 6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민 (5.0 g)의 교반 용액에 2M 탄산칼륨 용액 (35 mL), 3-(디히드록시보릴)벤조산 (5.04 g), 트리페닐포스핀 (306 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (1.64 g)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 시트르산의 수용액 (10% w/w)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 5.82 g을 수득하였다.
중간체 실시예 02.12.
에틸 3-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조에이트
Figure pct00078
에탄올 (120 mL) 중 3-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조산 (6.0 g)의 교반 현탁액에 빙조로 냉각시키면서 티오닐 디클로라이드 (15.4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 48시간 동안 가열하였다. 추가의 에탄올 (100 mL) 및 추가의 티오닐 디클로라이드 (15.4 mL)를 빙조로 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 추가로 64시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 디클로로메탄 및 메탄올 (10:1)의 혼합물 중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 4.31 g을 수득하였다.
중간체 실시예 02.13.
에틸 3-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}벤조에이트
Figure pct00079
톨루엔 (15 mL) 및 NMP (0.3 mL) 중 에틸 3-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조에이트 (500 mg)의 교반 현탁액에 2-브로모벤조니트릴 (662 mg), rac-BINAP (112 mg) 및 Pd2dba3 (81 mg) 및 탄산세슘 (1.76 g)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 548 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 02.14.
3-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}벤조산
Figure pct00080
메탄올 (14 mL) 및 테트라히드로푸란 (7.0 mL) 중 에틸 3-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}벤조에이트 (444 mg)의 교반 용액에 수산화나트륨의 수용액 (11.6 mL, c = 2.5 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염산의 수용액 (c = 2 N)을 pH 3이 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 407 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 03.01.
tert-부틸 [4-(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]카르바메이트
Figure pct00081
1-프로판올 (50 mL) 중 6-브로모-1,3-벤조티아졸-2-아민 (2.0 g)의 교반 용액에 2M 탄산칼륨 용액 (13 mL), {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}보론산 (2.28 g), 트리페닐포스핀 (343 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (919 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하여 표제 화합물 1.21 g을 수득하였다.
중간체 실시예 03.02.
6-(4-아미노페닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
Figure pct00082
디클로로메탄 (6.0 mL) 중 tert-부틸 [4-(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]카르바메이트 (1.2 g)의 교반 용액에 TFA (2.7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨의 포화 용액을 pH 9가 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 용액을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄으로 연화처리하여 표제 화합물 662 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 04.01.
메틸 4-브로모-3-메톡시벤조에이트
Figure pct00083
DMF (50 mL) 중 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트 (10.0 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (17.9 g) 및 아이오도메탄 (9.2 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 10 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00084
중간체 실시예 04.02.
4-브로모-3-메톡시벤조산
Figure pct00085
THF (130 mL), 메탄올 (45 mL) 및 물 (45 mL) 중 메틸 4-브로모-3-메톡시벤조에이트 (11.2 g)의 교반 용액에 물 중 수산화리튬의 1 M 용액 (140 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 1 N 염산을 빙조로 냉각시키면서 pH 4가 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 10.1 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00086
중간체 실시예 04.03.
(4-브로모-3-메톡시페닐)(모르폴린-4-일)메타논
Figure pct00087
디클로로메탄 (32 mL) 및 DMF (1.0 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (3.0 g)의 교반 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (1.78 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (62 mL) 및 휘니그 염기 (6.6 mL) 중에 용해시키고, 모르폴린 (1.66 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 3.76 g을 수득하였다.
Figure pct00088
중간체 실시예 04.04.
아제티딘-1-일(4-브로모-3-메톡시페닐)메타논
Figure pct00089
DMF (4.0 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (400 mg)의 교반 용액에 탄산칼륨 (720 mg), 아제티딘 (148 mg) 및 TBTU (890 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 370 mg을 수득하였다.
Figure pct00090
중간체 실시예 04.05.
(4-브로모-3-메톡시페닐)(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논
Figure pct00091
DMF (15 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (1.4 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (2.51 g), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (1.01 g) 및 HATU (3.69 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 1.25 g을 수득하였다.
Figure pct00092
중간체 실시예 05.01.
2-(4-브로모-3-메톡시페닐)프로판-2-올
Figure pct00093
THF (250 mL) 중 메틸 4-브로모-3-메톡시벤조에이트 (5.3 g)의 교반 용액에 실온에서 메틸 브로민화마그네슘 (21.5 mL; c = 3.0 M)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 염화암모늄의 반포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 3.09 g을 수득하였다.
중간체 실시예 06.01.
1-브로모-2-메톡시-4-(메틸술파닐)벤젠
Figure pct00094
DMF (40 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤젠 (4.0 mg)의 교반 용액에 소듐 메탄티올레이트 (2.76 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 280 mg을 수득하였다.
Figure pct00095
1-브로모-2-메톡시-4-(메틸술파닐)벤젠
Figure pct00096
DMF (100 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤젠 (10.0 g)의 교반 용액에 소듐 메탄티올레이트 (4.44 g)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (4.55 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 추가의 소듐 메탄티올레이트 (4.44 g)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (4.55 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 6.2 g을 출발 물질과의 2:1 혼합물로서 수득하였다. 혼합물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
중간체 실시예 06.02.
1-브로모-2-메톡시-4-(메틸술포닐)벤젠
Figure pct00097
클로로포름 (10 mL) 중 1-브로모-2-메톡시-4-(메틸술파닐)벤젠 (265 mg)의 교반 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (mCPBA) (890 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 252 mg을 수득하였다.
Figure pct00098
중간체 실시예 07.01.
1-(4-브로모-3-메톡시페닐)피페라진
Figure pct00099
1-(3-메톡시페닐)피페라진 디히드로클로라이드 (11.97 g, 45.1 mmol) 및 아세트산나트륨 (4.07 g, 49.7 mmol)을 5℃에서 물 (77 mL) 및 빙초산 (360 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 브로민 (7.93 g, 49.7 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 증발시켰다. HPLC 분리에 의해 표제 화합물 4.39 g을 수득하였다.
Figure pct00100
중간체 실시예 07.02.
1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진
Figure pct00101
메탄올 (60 mL) 중 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)피페라진 (1.0 g, 3.69 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (0.42 mL)을 첨가하고, 5분 후에 소듐 시아노보로히드라이드 (463 mg, 7.38 mmol)를 첨가하였다. 추가로 5분 후, 포름알데히드 용액 (물 중 33%; 0.59 mL, 7.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 증발시켰다. 펜탄/ tert-부틸 메틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 961 mg (91%)을 수득하였다.
Figure pct00102
중간체 실시예 08.01.
Rac-메틸 2-(4-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure pct00103
테트라히드로푸란 (160 mL) 중 디이소프로필아민 (13.0 g)의 교반 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-부틸리튬의 용액 (51.4 mL; c= 2.5 M)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (40 mL) 중에 용해시킨 메틸 (4-플루오로페닐)아세테이트 (18.0 g)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (10.0 mL)를 -78℃에서 첨가하고, 용액을 0℃로 1시간 이내에 가온되도록 하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 18.9 g을 수득하였다.
Figure pct00104
중간체 실시예 08.02.
Rac-2-(4-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00105
에탄올 (200 mL) 중 rac-메틸 2-(4-플루오로페닐)프로파노에이트 (18.9 g)의 교반 용액에 물 (200 mL) 중에 용해시킨 수산화칼륨 (35 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 염산 (c = 4.0 M)을 pH 5가 도달할 때까지 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 생성물 15.64 g을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00106
중간체 실시예 08.03.
(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00107
환류하는 에틸 아세테이트 (250mL) 중 Rac-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (23.6 g)의 교반 용액에 에틸 아세테이트 중 (1S)-1-페닐에탄아민 (17.35 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 1시간 내에 냉각되도록 하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 고체 27.5 g을 수득하였다. 고체를 400 mL 환류하는 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 고체 18.3 g을 수득하였다. 고체를 환류하는 에틸 아세테이트 (350 mL; 300 mL)로부터 2회 재결정화하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 고체 10.51 g을 수득하였다. 고체를 물 중에 용해시키고, 염산 (c = 2.0 M)을 pH 5가 도달할 때까지 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 생성물 5.6 g을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00108
[α]D 20 : -79.3° (DMSO 중)
칼럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ-H 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 헥산, B: 0.1% 포름산을 포함한 2-프로판올; 용매 혼합물: 80% A + 20% B. 실행 시간: 30분. 체류 시간: 3.41분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비: 99.8% : 0.2%.
중간체 실시예 08.04.
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로판아미드
Figure pct00109
DMF (45 mL) 및 디클로로메탄 (90 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.0 g)의 교반 용액에 중탄산나트륨 (766 mg), (2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (844 mg) 및 HATU (2.6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 1.53 g을 수득하였다.
Figure pct00110
중간체 실시예 08.05.
(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산
Figure pct00111
DMF (42 mL) 중 (4-아미노페닐)보론산 히드로클로라이드 (2.00 g)의 교반 용액에 중탄산나트륨 (2.9 g), (2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (2.04 g) 및 HATU (6.58 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 물 (140 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 2.86 g을 수득하였다.
Figure pct00112
중간체 실시예 09.01.
(2R)-N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00113
1-프로판올 (3 mL) 중 7-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (100 mg; CAS-RN [882521-63-3]; 알리켐 엘엘씨(Allichem LLC) (미국 메릴랜드주 볼티모어)로부터 상업적으로 입수가능함; WO2010/020363A1에 기재된 제조)의 교반 용액에 탄산칼륨 용액 (0.7 mL, c = 2 M), (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (202 mg), 트리페닐포스핀 (12 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (33 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 추가의 트리페닐포스핀 (12 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (33 mg)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 추가로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 150 mg을 수득하였다.
Figure pct00114
중간체 실시예 09.02.
에틸 [(4-클로로피리딘-2-일)카르바모티오일]카르바메이트
Figure pct00115
에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (11.1 g)를 디옥산 (100 mL) 중 2-아미노-4-클로로피리딘 (10.1 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전하였다. 헥산 (25 mL)을 첨가하고, 백색 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 8.0 g을 수득하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 추가의 표제 화합물 8.5 g을 수득하였다.
중간체 실시예 09.03.
7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
Figure pct00116
히드록실암모늄 클로라이드 (13.9 g)를 메탄올 (70 mL) 중에 현탁시키고, 에탄올 (65 mL) 및 휘니그 염기 (21.1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 에틸 [(4-클로로피리딘-2-일)카르바모티오일]카르바메이트 (9.0 g)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물 (150 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 4.2 g을 수득하였다.
Figure pct00117
중간체 실시예 09.04.
7-클로로-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
Figure pct00118
7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (300 mg) 및 1-브로모-2-메톡시-4-(메틸술포닐)벤젠 (543 mg)으로부터 출발하여, 중간체 실시예 09.04.를 중간체 실시예 09.05.의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 236 mg.
Figure pct00119
중간체 실시예 09.05.
{4-[(7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노]-3-메톡시페닐}(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논
Figure pct00120
톨루엔 (7 mL) 및 NMP (0.7 mL) 중 7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (190 mg)의 교반 현탁액에 (4-브로모-3-메톡시페닐)(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논 (373 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸) 페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (28 mg), X-Phos (16 mg) 및 분말 인산칼륨 1수화물 (0.60 g)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다.
탄산칼륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 120 mg을 수득하였다.
Figure pct00121
중간체 실시예 09.06.
7-클로로-N-[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
Figure pct00122
7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (100 mg) 및 1-브로모-4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠 (227 mg)으로부터 출발하여, 중간체 실시예 09.06.을 중간체 실시예 09.05.의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 50 mg.
Figure pct00123
중간체 실시예 09.07.
{4-[(7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논
Figure pct00124
7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (250 mg) 및 [4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐](3-플루오로아제티딘-1-일)메타논 (607 mg)으로부터 출발하여, 중간체 실시예 09.07.을 중간체 실시예 09.05.의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 198 mg.
Figure pct00125
중간체 실시예 09.08.
아제티딘-1-일{4-[(7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노]-3-메톡시페닐}메타논
Figure pct00126
7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (190 mg) 및 아제티딘-1-일(4-브로모-3-메톡시페닐)메타논 (350 mg)으로부터 출발하여, 중간체 실시예 09.08.을 중간체 실시예 09.05.의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 130 mg.
Figure pct00127
중간체 실시예 10.01.
6-클로로-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-2-아민
Figure pct00128
톨루엔 (10 mL) 및 NMP (1.0 mL) 중 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-아민 (250 mg; CAS-RN [887625-09-4]; 질렉사 파마 리미티드.(Zylexa Pharma Ltd.) (영국)로부터 상업적으로 입수가능함)의 교반 현탁액에 1-브로모-2-메톡시-4-(메틸술포닐)벤젠 (590 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸) 페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (123 mg), X-Phos (71 mg) 및 분말 인산칼륨 1수화물 (1.57 g)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 이어서 아미노상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 120 mg을 수득하였다.
Figure pct00129
중간체 실시예 11.01.
2-클로로-3-메톡시-5-(메틸술포닐)피리딘
Figure pct00130
물 (2.4 ml) 중 아황산나트륨 (448 mg) 및 중탄산나트륨 (313 mg)의 용액에 6-클로로-5-메톡시피리딘-3-술포닐 클로라이드 (430 mg; CAS-RN [75720-93-3]; 아블록 파마테크, 인크.(Ablock Pharmatech, Inc.) (미국)로부터 상업적으로 입수가능함) 및 에탄올 (1.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 45분 동안 가열하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMF (3.6 mL) 중에 현탁시키고, 아이오도메탄 (1261 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하여 이에 의해 목적 생성물이 침전하였다. 고체를 흡인 여과에 의해 분리하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 265 mg을 수득하였다.
Figure pct00131
중간체 실시예 11.02.
6-브로모-N-[3-메톡시-5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민
Figure pct00132
0℃에서 THF (10 mL) 중 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드 (144 mg; CAS-RN [947248-52-4]; 아폴로 사이언티픽 리미티드.(Apollo Scientific Ltd.) (영국)로부터 상업적으로 입수가능함)의 교반 현탁액에 수소화나트륨 (101 mg; 55%)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2-클로로-3-메톡시-5-(메틸술포닐)피리딘 (150 mg)을 첨가하고, 현탁액을 마이크로웨이브 오븐 내에서 밀폐 마이크로웨이브 용기 중에서 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨의 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 75 mg을 수득하였다.
Figure pct00133
중간체 실시예 12.01
5-브로모-6-메톡시-2,3-디히드로-1-벤조티오펜
Figure pct00134
중간체 12.01을 문헌 [David W. Robertson et al. in European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 21, p223-229]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 12.01은 또한 하기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있다:
중간체 실시예 12.01.a
1-[(2,2-디메톡시에틸)술파닐]-3-메톡시벤젠
Figure pct00135
아세토니트릴 (31 mL) 중 3-메톡시벤젠티올 (5.14 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (6.08 g)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 2-브로모-1,1-디메톡시에탄 (7.67 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)의 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 8.0 g을 수득하였다.
Figure pct00136
중간체 실시예 12.01.b
6-메톡시-1-벤조티오펜
Figure pct00137
클로로벤젠 (40 mL) 중 1-[(2,2-디메톡시에틸)술파닐]-3-메톡시벤젠 (1.0 g)의 교반 용액에 폴리인산 (1.0 g; CAS-RN: [8017-16-1]; 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터의 >83% 포스페이트 (P2O5로서); 주문 번호 04101)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙조로 0℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액을 빙조로 냉각시키면서 pH7이 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 제2 이성질체의 대략 20%를 함유하는 표제 화합물 407 mg을 수득하였다. 이 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00138
생성물은 제2 이성질체의 대략 20%를 함유하였다.
중간체 실시예 12.01.c
6-메톡시-1-벤조티오펜 1,1-디옥시드
Figure pct00139
0℃에서 클로로포름 (11 mL) 중 6-메톡시-1-벤조티오펜 (700 mg)의 교반 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (1.99 g)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이나트륨 술푸로티오에이트의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 및 디클로로메탄으로 연속적으로 추출하였다. 2개의 유기 상을 반포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 대략 20%의 제2 이성질체를 함유하는 표제 화합물 612 mg을 수득하였다. 이 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00140
중간체 실시예 12.01.d
6-메톡시-2,3-디히드로-1-벤조티오펜 1,1-디옥시드
Figure pct00141
에탄올 (10 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL) 중 6-메톡시-1-벤조티오펜 1,1-디옥시드 (605 mg)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (10% w/w 팔라듐) (147 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 248 mg을 단일 이성질체로서 수득하였다.
Figure pct00142
중간체 실시예 12.01.e
6-메톡시-2,3-디히드로-1-벤조티오펜
Figure pct00143
디에틸 에테르 (80 mL) 중 6-메톡시-2,3-디히드로-1-벤조티오펜 1,1-디옥시드 (224 mg)의 교반 용액에 수소화알루미늄리튬 (386 mg)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성 염산을 투명한 용액이 형성될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 용액을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 136 mg을 수득하였다.
Figure pct00144
중간체 실시예 12.01
5-브로모-6-메톡시-2,3-디히드로-1-벤조티오펜
Figure pct00145
트리클로로메탄 (9.5 mL) 중 6-메톡시-2,3-디히드로-1-벤조티오펜 (136 mg)의 교반 용액에 0℃에서 트리클로로메탄 중 브로민의 새로이 제조한 용액 (0.44 mL; c = 10% w/w)을 첨가하고, 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이나트륨 술푸로티오에이트의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 170 mg을 수득하였다.
Figure pct00146
중간체 실시예 12.02
5-브로모-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티오펜-6-일 메틸 에테르
Figure pct00147
클로로포름 (15 mL) 중 5-브로모-6-메톡시-2,3-디히드로-1-벤조티오펜 (200 mg)의 교반 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (380 mg)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이나트륨 술푸로티오에이트의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 반포화 탄산칼륨 용액으로 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 130 mg을 수득하였다.
Figure pct00148
중간체 실시예 13.01
1-브로모-4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠
Figure pct00149
마이크로웨이브 튜브에 들은 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 DMF (8.5 mL) 중 2-브로모-5-플루오로페놀 (1.5 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (2.1 g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (2.37 g)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 150℃로 30분 동안 가열하였다. 제2 마이크로웨이브 튜브에서 동일한 반응을 반복하였다. 혼합물 둘 다를 합하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 4.0 g을 수득하였다.
Figure pct00150
중간체 실시예 13.02
1-브로모-4-(메틸술파닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠
Figure pct00151
DMF (15 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠 (4.0 g)의 교반 용액에 소듐 메탄티올레이트 (1.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 표제 화합물 3.8 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00152
중간체 실시예 13.03
1-브로모-4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠
Figure pct00153
클로로포름 (100 mL) 중 1-브로모-4-(메틸술파닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠 (3.8 g)의 교반 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (mCPBA) (8.48 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 빙조로 냉각시키면서, 중탄산나트륨의 반포화 용액 및 티오황산나트륨의 0.2 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 티오황산나트륨 및 포화 염화나트륨 용액의 0.2 M 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 2.1 g을 수득하였다.
Figure pct00154
중간체 실시예 14.01
메틸 4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트
Figure pct00155
마이크로웨이브 튜브에 들은 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 DMF (10 mL) 중 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트 (2.5 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (2.93 g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (2.79 g)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 150℃로 30분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 1.2 g을 수득하였다. 모액을 진공 하에 농축시키고, 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후 메탄올 및 물로부터 재결정화하여 추가로 표제 화합물 0.64 g을 수득하였다.
Figure pct00156
중간체 실시예 14.02
4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산
Figure pct00157
THF (30 mL), 메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 메틸 4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트 (1.83 g)의 교반 용액에 물 중 수산화리튬의 1 M 용액 (18 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 2 N 염산을 pH 4가 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 톨루엔으로 현탁시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 표제 화합물 1.6 g을 수득하였다.
Figure pct00158
중간체 실시예 14.03
4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드
Figure pct00159
THF (20 mL) 중 4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 (0.50 g)의 교반 현탁액에 DMF (0.2 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (0.30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 빙조로 냉각시키면서, 암모니아 기체를 반응 혼합물을 통해 버블링하였다. 백색 고체가 침전하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 및 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 톨루엔으로 연화처리하고, 톨루엔 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물 0.27 g을 수득하였다.
Figure pct00160
중간체 실시예 14.04
[4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐](3-플루오로아제티딘-1-일)메타논
Figure pct00161
4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 및 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드로부터 출발하여, 중간체 실시예 14.04를 중간체 실시예 04.05.의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예
실시예 1.1.
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00162
톨루엔 (2.5 mL) 및 NMP (1.3 mL) 중 N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (100 mg)의 교반 현탁액에 (4-브로모-3-메톡시페닐)(모르폴린-4-일)메타논 (124 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (22.8 mg) 및 X-Phos (13.4 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 분말 인산칼륨 (293 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 79 mg을 수득하였다.
Figure pct00163
실시예 1.2.
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00164
톨루엔 (2.5 mL) 및 NMP (1.3 mL) 중 N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (100 mg)의 교반 현탁액에 2-(4-브로모-3-메톡시페닐)프로판-2-올 (101 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (22.8 mg) 및 X-Phos (13.4 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 분말 인산칼륨 (293 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 90 mg을 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 1.3.
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00166
톨루엔 (2.5 mL) 및 NMP (1.3 mL) 중 N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (100 mg)의 교반 현탁액에 1-브로모-2-메톡시-4-(메틸술포닐)벤젠 (110 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (22.8 mg) 및 X-Phos (13.4 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 분말 인산칼륨 (293 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 90 mg을 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 2.1.
N-(4-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00168
톨루엔 (100 mL) 및 NMP (8.0 mL) 중 N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (4.00 g)의 교반 현탁액에 2-브로모벤조니트릴 (4.10 g), (R)-BINAP (1.37 g) 및 Pd2dba3 (1.01 g) 및 탄산세슘 (17.98 g)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄에 이어서 뜨거운 에틸 아세테이트로 연화처리하여 조 표제 화합물 1.88 g을 고체로서 수득하였다. 고체를 DMF (50 mL) 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 (300 mL)를 첨가하고, 유기 상을 반포화 염화나트륨 용액으로 3회 동안 세척하였다. 유기 상 중에 침전된 화합물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 디클로로메탄 및 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 1.65 g을 수득하였다.
Figure pct00169
실시예 2.2.
N-(4-{2-[(2-시아노-3-플루오로페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00170
톨루엔 (2 mL) 및 NMP (0.2 mL) 중 N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (200 mg)의 교반 현탁액에 2-브로모-6-플루오로벤조니트릴 (227 mg), (rac)-BINAP (35 mg) 및 Pd2dba3 (25 mg) 및 탄산세슘 (551 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 메탄올 (100:1; 250 mL)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액으로, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 반복된 실리카겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 따뜻한 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 31 mg을 수득하였다.
Figure pct00171
실시예 2.3.
N-(4-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)-2-페닐아세트아미드
Figure pct00172
DMF (2.1 mL) 중 2-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]아미노}벤조니트릴 (70 mg)의 교반 용액에 탄산칼륨 (118 mg), 페닐아세트산 (43.7 mg) 및 TBTU (206 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 반복된 실리카겔 크로마토그래피에 이어서 정제용 역상 HPLC에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 따뜻한 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 11 mg을 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 2.4.
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00174
톨루엔 (7.0 mL) 및 NMP (3.4 mL) 중 N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (150 mg)의 교반 현탁액에 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진 (236 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (34.2 mg) 및 X-Phos (20.1 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (199 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 메탄올 (10:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 반복된 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄으로 연화처리하여 표제 화합물 28 mg을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 2.5.
N-(4-{2-[(2-시아노-3-플루오로페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)-2-페닐아세트아미드
Figure pct00176
톨루엔 (3.5 mL) 및 NMP (0.35 mL) 중 N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]-2-페닐아세트아미드 (330 mg)의 교반 현탁액에 2-브로모-6-플루오로벤조니트릴 (395 mg), (rac)-BINAP (61 mg) 및 Pd2dba3 (44 mg) 및 탄산세슘 (956 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 메탄올 (100:1; 250 mL)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액으로, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 이어서 반복된 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 DMF/THF/메탄올 중에 용해시키고, 이 용액을 과량의 물에 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 52 mg을 수득하였다.
실시예 2.6.
N-(4-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00178
톨루엔 (4.0 mL) 및 NMP (0.4 mL) 중 N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드 (270 mg)의 교반 현탁액에 2-브로모벤조니트릴 (196 mg), (rac)-BINAP (45.1 mg) 및 Pd2dba3 (32.5 mg) 및 탄산세슘 (708 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 메탄올 (100:1)을 첨가하고, 혼합물을 실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로 연화처리하여 고체를 수득하였다. 고체를 DMF 및 THF (1:1) 중에 용해시키고, 이 용액을 과량의 물에 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 17 mg을 수득하였다.
Figure pct00179
실시예 2.7.
N-(4-{2-[(2-시아노-3-플루오로페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00180
톨루엔 (4.0 mL) 및 NMP (0.4 mL) 중 N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드 (270 mg)의 교반 현탁액에 2-브로모-6-플루오로벤조니트릴 (220 mg), (rac)-BINAP (45.1 mg) 및 Pd2dba3 (32.5 mg) 및 탄산세슘 (708 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 메탄올 (100:1)을 첨가하고, 혼합물을 실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로 연화처리하여 고체를 수득하였다. 고체를 DMF 및 THF (1:1) 중에 용해시키고, 이 용액을 과량의 물에 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 80 mg을 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 2.8.
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00182
톨루엔 (3.0 mL) 및 NMP (1.5 mL) 중 N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (100 mg)의 교반 현탁액에 1-브로모-2-메톡시-4-(메틸술포닐)벤젠 (146 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (22.8 mg) 및 X-Phos (13.4 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 분말 인산칼륨 (293 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 88 mg을 수득하였다.
Figure pct00183
실시예 3.1.
2-{[6-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]아미노}벤조니트릴
Figure pct00184
톨루엔 (3.0 mL) 및 NMP (0.3 mL) 중 4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-2,6-디메틸페놀 (90 mg)의 교반 현탁액에 2-브로모벤조니트릴 (97.2 mg), (rac)-BINAP (22.4 mg) 및 Pd2dba3 (16.1 mg) 및 탄산세슘 (352 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 메탄올 (100:1)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액으로, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 따뜻한 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 80 mg을 수득하였다.
Figure pct00185
실시예 3.2.
N-(4-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)-2-시클로프로필아세트아미드
Figure pct00186
톨루엔 (1.65 mL) 및 NMP (0.165 mL) 중 N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]-2-시클로프로필아세트아미드 (140 mg)의 교반 현탁액에 2-브로모벤조니트릴 (125 mg), (rac)-BINAP (28.8 mg) 및 Pd2dba3 (20.8 mg) 및 탄산세슘 (453 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 메탄올 (100:1)을 첨가하고, 혼합물을 실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로 연화처리하여 고체를 수득하였다. 고체를 DMF 및 THF (1:1) 중에 용해시키고, 여과하고, 이 용액을 과량의 물에 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 87 mg을 수득하였다.
Figure pct00187
실시예 3.3.
3-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}-N-시클로프로필벤즈아미드
Figure pct00188
THF (3.0 mL) 중 3-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}벤조산 (88 mg)의 교반 현탁액에 휘니그 염기 (46 μL), 시클로프로판아민 (19 μL), 및 HATU (103 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올로 연화처리하여 표제 화합물 56 mg을 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 3.4.
3-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}-N-에틸벤즈아미드
Figure pct00190
THF (5.0 mL) 중 3-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}벤조산 (133 mg)의 교반 현탁액에 휘니그 염기 (70 μL), 에탄아민 (205 μL; THF 중 용액, c = 2M), 및 HATU (156 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 130 mg을 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 3.5.
3-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}-N-시클로펜틸벤즈아미드
Figure pct00192
THF (5.0 mL) 중 3-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}벤조산 (133 mg)의 교반 현탁액에 휘니그 염기 (70 μL), 시클로펜탄아민 (40 μL), 및 HATU (156 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 140 mg을 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 3.6.
N-(4-{2-[(2-시아노-3-플루오로페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)-2-시클로프로필아세트아미드
Figure pct00194
톨루엔 (3.3 mL) 및 NMP (0.33 mL) 중 N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]-2-시클로프로필아세트아미드 (280 mg)의 교반 현탁액에 2-브로모-6-플루오로벤조니트릴 (280 mg), (rac)-BINAP (57.7 mg) 및 Pd2dba3 (41.6 mg) 및 탄산세슘 (906 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 메탄올 (100:1)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 및 실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에탄올로 연화처리하여 고체를 수득하였다. 고체를 DMF 및 THF (1:1) 중에 용해시키고, 이 용액을 과량의 물에 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 258 mg을 수득하였다.
Figure pct00195
실시예 3.7.
2-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]아미노}벤조니트릴
Figure pct00196
디클로로메탄 (65 mL) 중 tert-부틸(4-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)카르바메이트 (1.3 g)의 교반 현탁액에 1,3 디메톡시벤젠 (3.89 mL) 및 빙초산 (43 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 보론트리플루오라이드 디에틸에테레이트 (1.54 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨의 수용액을 pH 11이 도달할 때까지 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 120 mg을 수득하였다.
Figure pct00197
실시예 3.8.
4-{2-[(2-메톡시페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}-2,6-디메틸페놀
Figure pct00198
톨루엔 (5.3 mL) 및 NMP (0.53 mL) 중 4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-2,6-디메틸페놀 (160 mg)의 교반 현탁액에 1-브로모-2-메톡시벤젠 (0.16 mL), (rac)-BINAP (39.8 mg) 및 Pd2dba3 (28.7 mg) 및 탄산세슘 (612 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 메탄올 (100:1)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액으로, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 디이소프로필 에테르 및 에탄올의 혼합물로 연화처리하여 표제 화합물 9 mg을 수득하였다.
Figure pct00199
실시예 3.9.
3-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}-N-시클로헥실벤즈아미드
Figure pct00200
THF (5.0 mL) 중 3-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}벤조산 (133 mg)의 교반 현탁액에 휘니그 염기 (70 μL), 시클로헥산아민 (41 μL), 및 HATU (156 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 고체 140 mg을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄으로 연화처리하여 109 mg 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00201
실시예 4.1.
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}-1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00202
톨루엔 (2.4 mL) 및 NMP (1.3 mL) 중 N-[4-(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (100 mg)의 교반 현탁액에 (4-브로모-3-메톡시페닐)(모르폴린-4-일)메타논 (119 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (21.9 mg) 및 X-Phos (12.9 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 분말 인산칼륨 (281 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 추가의 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (11 mg) 및 X-Phos (6.5 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 추가로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 이어서 정제용 역상 HPLC에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄으로 연화처리하여 표제 화합물 7 mg을 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 4.2.
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00204
톨루엔 (2.4 mL) 및 NMP (1.3 mL) 중 N-[4-(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (100 mg)의 교반 현탁액에 1-브로모-2-메톡시-4-(메틸술포닐)벤젠 (105 mg), 클로로(2-디시클로헥실-포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (21.9 mg) 및 X-Phos (12.9 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 분말 인산칼륨 (281 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 이어서 정제용 역상 HPLC에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄으로 연화처리하여 표제 화합물 25 mg을 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 4.3.
N-[4-(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00206
THF (33 mL) 중 6-(4-아미노페닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 (645 mg)의 교반 용액에 휘니그 염기 (0.50 mL), (4-플루오로페닐)아세트산 (454 mg) 및 HATU (1.12 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하여 표제 화합물 970 mg을 수득하였다.
Figure pct00207
실시예 5.1.
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)페닐]프로판아미드
Figure pct00208
톨루엔 (4 mL) 및 NMP (0.2 mL) 중 (2R)-N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드 (100 mg)의 교반 현탁액에 1-브로모-2-메톡시-4-(메틸술포닐)벤젠 (106 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (22 mg), X-Phos (13 mg) 및 분말 인산칼륨 1수화물 (283 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 이어서 정제용 역상 HPLC에 의해 표제 화합물 10 mg을 수득하였다.
Figure pct00209
실시예 5.2.
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00210
톨루엔 (4.0 mL) 및 NMP (0.4 mL) 중 {4-[(7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노]-3-메톡시페닐}(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논 (110 mg)의 교반 현탁액에 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (126 mg), 분말 인산칼륨 1수화물 (248 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (24 mg) 및 Pd(OAc)2 (6.6 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 150 mg을 수득하였다.
Figure pct00211
실시예 5.3.
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00212
{4-[(7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논 (70 mg) 및 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (61 mg)으로부터 출발하여, 실시예 5.3.을 실시예 5.2.의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 73 mg.
Figure pct00213
실시예 5.4.
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-(4-{2-[(6-메톡시-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티오펜-5-일)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}페닐)프로판아미드
Figure pct00214
실시예 5.4.의 화합물을 본원에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 5.5.
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)페닐]프로판아미드
Figure pct00215
7-클로로-N-[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (50 mg) 및 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (51 mg)으로부터 출발하여, 실시예 5.5.를 실시예 5.2.의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 20 mg.
Figure pct00216
실시예 5.6.
(2R)-N-[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00217
아제티딘-1-일{4-[(7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노]-3-메톡시페닐}메타논 (120 mg) 및 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (144 mg)로부터 출발하여, 실시예 5.6.을 실시예 5.2.의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 30 mg.
Figure pct00218
실시예 6.1.
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드
Figure pct00219
톨루엔 (4.0 mL) 및 NMP (0.4 mL) 중 6-클로로-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-2-아민 (100 mg)의 교반 현탁액에 (4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (122 mg), 분말 인산칼륨 1수화물 (240 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (23 mg) 및 Pd(OAc)2 (6.4 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 이어서 아미노상 실리카겔 크로마토그래피에 의해 및 정제용 역상 HPLC에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 따뜻한 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 35 mg을 수득하였다.
Figure pct00220
실시예 7.1.
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[3-메톡시-5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]아미노}이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드
Figure pct00221
1,2-디메톡시에탄 (1.29 mL) 및 탄산칼륨의 수용액 (2M, 0.26 mL) 중 6-브로모-N-[3-메톡시-5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 (70 mg), (4-{[2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)보론산 (56 mg) 및 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (14 mg)의 교반 현탁액을 아르곤 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 20 mg을 수득하였다.
Figure pct00222
추가로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 본원에 기재된 바와 같은 임의의 염으로 전환시킬 수 있다. 유사하게는, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 임의의 염은 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
생물학적 검정: 증식 검정
배양된 종양 세포 (MCF7, 호르몬 의존성 인간 유방 암종 세포, ATCC HTB22; NCI-H460, 인간 비소세포 폐 암종 세포, ATCC HTB-177; DU 145, 호르몬-비의존성 인간 전립선 암종 세포, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu, 인간 자궁경부 암종 세포, EPO-게엠베하(EPO-GmbH) (베를린); HeLa-MaTu-ADR, 다중약물-내성 인간 자궁경부 암종 세포, EPO-게엠베하 (베를린); HeLa 인간 자궁경부 종양 세포, ATCC CCL-2; B16F10 마우스 흑색종 세포, ATCC CRL-6475)를 10% 소 태아 혈청 보충된 그의 각각의 성장 배지 200 μl 중 96-웰 멀티타이터 플레이트에 5000개 세포/웰 (MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000개 세포/웰 (NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa) 또는 1000개 세포/웰 (B16F10)의 밀도로 플레이팅하였다. 24시간 후, 하나의 플레이트 (영점 플레이트)의 세포를 크리스탈 바이올렛 (하기 참조)으로 염색하는 한편, 다른 플레이트의 배지를 새로운 배양 배지 (200 μl)로 대체하고, 여기에 시험 물질을 다양한 농도 (0 μM, 뿐만 아니라 0.01-30 μM 범위; 용매 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 0.5%였음)로 첨가하였다. 세포를 시험 물질의 존재 하에 4일 동안 인큐베이션하였다. 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색함으로써 세포 증식을 결정하였으며: 20 μl/측정점의 11% 글루타르산 알데히드 용액을 실온에서 15분 동안 첨가함으로써 세포를 고정시켰다. 고정된 세포를 물로 3회 세척 사이클한 후, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 μl/측정점의 0.1% 크리스탈 바이올렛 용액 (pH 3.0)을 첨가함으로써 세포를 염색시켰다. 염색된 세포를 물로 3회 세척 사이클한 후, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 μl/측정점의 10% 아세트산 용액을 첨가함으로써 염료를 용해시켰다. 595 nm의 파장에서 광도측정법에 의해 흡광도를 결정하였다. 영점 플레이트의 흡광도 값 (=0%) 및 비처리 (0 μm) 세포의 흡광도 (=100%)에 대한 측정 값을 정규화함으로써 세포 수의 변화를 퍼센트로 계산하였다. 회사의 자체 소프트웨어를 사용하여 4 파라미터 피팅에 의해 IC50 값을 결정하였다.
본 발명의 화합물은 HeLa 세포 증식 검정 (상기 기재된 바와 같음)에서 결정된 하기 IC50 값을 특징으로 한다:
Figure pct00223
Mps-1 키나제 검정
인간 키나제 Mps-1은 비오티닐화 기질 펩티드를 인산화하였다. 인산화 생성물의 검출은 공여자로서의 유로퓸-표지된 항-포스포-세린/트레오닌 항체로부터 수용자로서의 가교 알로피코시아닌으로 표지된 스트렙타비딘 (SA-XLent)으로의 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET)에 의해 달성하였다. 화합물을 그의 키나제 활성 억제에 대해 시험하였다.
N-말단 GST-태그부착된 인간 전장 재조합 Mps-1 키나제 (인비트로젠(Invitrogen) (독일 카를스루에)으로부터 구입함, 카탈로그 번호 PV4071)를 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서 아미노산 서열 PWDPDDADITEILG의 비오티닐화 펩티드 (아미드 형태의 C-말단, 바이오신탄 게엠베하(Biosynthan GmbH) (베를린)로부터 구입함)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl를 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One) (독일 프리켄하우젠))에 피펫팅하고, 검정 완충제 [0.1 mM 소듐-오르토-바나데이트, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 25 mM Hepes pH 7.7, 0.05% BSA, 0.001% 플루로닉(Pluronic) F-127] 중 Mps-1의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물이 Mps-1에 미리 결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 16.7 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl 검정 부피 중 최종 농도는 10 μM임) 및 펩티드 기질 (1.67 μM => 5 μl 검정 부피 중 최종 농도는 1 μM임)의 용액 3 μl를 첨가하여 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 60분의 반응 시간 동안 인큐베이션하였다. 검정에서 Mps-1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위의 검정을 갖도록 적절하게 선택하였고, 전형적인 효소 농도는 약 1 nM (5 μl의 검정 부피 중 최종 농도)의 범위였다. 반응을 3 μl의 HTRF 검출 시약 용액 (100 mM Hepes pH 7.4, 0.1% BSA, 40 mM EDTA, 140 nM 스트렙타비딘-XLent [# 61GSTXLB, 회사 시스 바이오인터내셔널(Cis Biointernational) (프랑스 마르쿨)], 1.5 nM 항-포스포(Ser/Thr)-유로퓸-항체 [#AD0180, 퍼킨엘머 LAS(PerkinElmer LAS) (독일 로트가우-위게스하임)]를 첨가하여 중지시켰다.
생성된 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여 인산화 펩티드가 항-포스포(Ser/Thr)-유로퓸-항체에 결합하도록 하였다. 후속적으로 유로퓸-표지된 항-포스포(Ser/Thr) 항체로부터 스트렙타비딘-XLent로의 공명 에너지 전달을 측정함으로써 인산화 기질의 양을 평가하였다. 이에 따라, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 뷰럭스 TR-FRET 판독기 (퍼킨엘머 LAS (독일 로트가우-위게스하임))로 측정하였다. "블랭크-보정 정규화 비" (비를 계산하기 전에 블랭크 및 Eu-공여자 크로스토크를 665 nm 신호로부터 차감한 것인, 665 nm 및 622 nm에서의 방출의 전형적인 비와 유사한 뷰럭스 특이적 판독값)를 인산화 기질의 양에 대한 척도로서 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소만 결여된 모든 다른 검정 성분 = 100% 억제). 시험 화합물을 20 μM 내지 1 nM 범위의 10개의 상이한 농도 (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM, 연속 희석물은 검정 전에 100배 농축 원액의 수준에서 연속 1:3 희석에 의해 제조함)에서 동일한 마이크로타이터 플레이트 상에서 각 농도에 대해서 2중으로 시험하였으며, IC50 값을 사내 소프트웨어를 사용하여 4 파라미터 피팅에 의해 계산하였다.
Figure pct00224
스핀들 어셈블리 체크포인트 검정
스핀들 어셈블리 체크포인트는 유사분열 동안 적절한 염색체 분리를 보장하였다. 유사분열로의 진입 시에, 염색체는 세린 10 상의 히스톤 H3의 인산화를 동반하는 축합을 시작하였다. 세린 10 상의 히스톤 H3의 탈인산화는 후기에 시작하여 이른 말기에 종결하였다. 따라서, 세린 10 상의 히스톤 H3의 인산화를 유사분열 중인 세포의 마커로서 이용할 수 있었다. 노코다졸은 미세관 탈안정화 물질이다. 따라서, 노코다졸은 미세관 역학을 방해하고 스핀들 어셈블리 체크포인트를 동원하였다. 세포는 유사분열 중 G2/M 전이에서 정지하고, 세린 10 상의 인산화 히스톤 H3을 나타내었다. Mps-1 억제제에 의한 스핀들 어셈블리 체크포인트의 억제는 노코다졸의 존재 하에 유사분열 차단을 무효화하고, 세포는 유사분열을 조기에 완료하였다. 이 변경은 세린 10 상의 히스톤 H3의 인산화를 갖는 세포의 감소에 의해 검출되었다. 이 감소는 유사분열 파괴를 유도하는 본 발명의 화합물의 능력을 결정하는 마커로서 사용되었다.
인간 자궁경부 종양 세포주 HeLa (ATCC CCL-2)의 배양된 세포를 1% (v/v) 글루타민, 1% (v/v) 페니실린, 1% (v/v) 스트렙토마이신 및 10% (v/v) 소 태아 혈청으로 보충된 둘베코(Dulbeco) 배지 (페놀 레드 무함유, 피루브산나트륨 무함유, 1000 mg/mL 글루코스 함유, 피리독신 함유) 20 μl 중 384-웰 마이크로타이터 플레이트에 2500개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 밤새 37℃에서 인큐베이션한 후, 10 μl/웰 노코다졸을 0.1 μg/mL의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. 24시간 인큐베이션한 후, 세포는 세포 주기 진행의 G2/M 기에서 정지하였다. 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해시킨 시험 화합물을 다양한 농도 (0 μM, 뿐만 아니라 0.005 μM - 10 μM의 범위; 용매 DMSO의 최종 농도는 0.5% (v/v)였음)로 첨가하였다. 세포를 시험 화합물의 존재 하에 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 세포를 4℃에서 밤새 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중 4% (v/v) 파라포름알데히드 중에서 고정시킨 다음, 실온에서 20분 동안 PBS 중 0.1% (v/v) 트리톤 X(Triton X)™ 100 중에서 침투시키고, 실온에서 15분 동안 PBS 중 0.5% (v/v) 소 혈청 알부민 (BSA) 중에서 차단시켰다. PBS로 세척한 후, 20 μl/웰 항체 용액 (항-포스포-히스톤 H3 클론 3H10, FITC; 업스테이트(Upstate), Cat# 16-222; 1:200 희석)을 세포에 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이후에, 세포를 PBS로 세척하고, 20 μl/웰 훽스트(HOECHST) 33342 염료 용액 (5 μg/mL)을 세포에 첨가하고, 세포를 암실에서 12분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 2회 세척한 다음, PBS로 덮고, 분석 시까지 4℃에서 보관하였다. 퍼킨 엘머 오페라(OPERA)™ 하이-컨텐트(High-Content) 분석 판독기로 이미지를 수득하였다. 몰레큘라 디바이시스(Molecular devices)로부터의 이미지 분석 소프트웨어 메타엑스프레스(MetaXpress)™로 세포 주기 적용 모듈을 이용하여 이미지를 분석하였다. 본 검정에서는 표지 훽스트 33342 및 세린 10 상의 인산화 히스톤 H3 둘 다를 측정하였다. 훽스트 33342는 DNA를 표지하고, 세포 수를 계수하는데 사용하였다. 세린 10 상의 인산화 히스톤 H3의 염색으로는 유사분열 세포의 수를 결정하였다. Mps-1의 억제는 노코다졸의 존재 하에 유사분열 세포의 수를 감소시키고, 이는 부적절한 유사분열 진행을 나타내었다. 미가공 검정 데이터를 4 파라미터 로지스틱 회귀 분석에 의해 추가로 분석하여 각각의 시험 화합물에 대한 IC50 값을 결정하였다.
따라서, 본 발명의 화합물은 Mps-1 키나제를 효과적으로 억제하고, 이에 따라 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1에 의해 매개되는 질환, 보다 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환이 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 비롯한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 비롯한 흉곽 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 비롯한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종 및/또는 그의 전이인 질환의 치료 또는 예방에 적합하다.
SEQUENCE LISTING <110> Bayer Pharma Aktiengesellschaft <120> Novel compounds for the treatment of cancer <160> 1 <170> BiSSAP 1.2 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> biotinylated peptide of the amino-acid sequence PWDPDDADITEILG <400> 1 Pro Trp Asp Pro Asp Asp Ala Asp Ile Thr Glu Ile Leu Gly 1 5 10

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00225

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00226

    로부터 선택되고;
    여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내고;
    R1은 페닐- 기를 나타내고,
    - 이는 -OH, -N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NH2, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환되고;
    - 이는 C1-C6-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
    R2는 수소 원자 또는 페닐-, 피리딜-로부터 선택된 기를 나타내고; 상기 기는 할로-, 히드록시-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R9-(C1-C6-알콕시)-, R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R9-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R9-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR9R7, R9-O-, -C(=O)R9, -C(=O)O-R9, -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R9, -N(R7)S(=O)R9, -S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR9R7, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9 또는 -N=S(=O)(R9)R7로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환되거나;
    또는
    R2는
    Figure pct00227

    로부터 선택된 기를 나타내고;
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    B는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 이는 할로-, -CN, -OH, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-O-, -NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, (C3-C6-시클로알킬)-(CH2)n-O-로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
    C는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 이는 할로-, -CN, -OH, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-O-, -NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, (C3-C6-시클로알킬)-(CH2)n-O-로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
    각각의 R5a는 독립적으로 할로-, 시아노, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-O-, -NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, (C3-C6-시클로알킬)-(CH2)n-O-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R6은 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
    상기 기는 할로-, 히드록시-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, 아릴-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
    R7은 수소 원자, C1-C6-알킬-, 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내거나;
    또는
    R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
    R8은 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
    R9는 C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내거나;
    또는
    R9 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
    이는 할로겐으로 임의로 치환되고;
    n, m, p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수를 나타내고;
    q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고;
    t는 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 페닐 기를 나타내고,
    - 이는 -OH, -N(H)C(=O)R6, -NH2, -C(=O)N(H)R6으로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환되고;
    - 이는 C1-C6-알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
    R6이 -CH2-(C3-C6-시클로알킬), -CH2-아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
    여기서 상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00228
    를 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R10이 C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, N(H)(R8)-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R6a가
    Figure pct00229
    기를 나타내고;
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    여기서 상기 기는 할로겐 원자 또는 메틸- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인
    화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가
    Figure pct00230
    를 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R5a가 C1-C4-알콕시-, 할로-C1-C4-알콕시-, C1-C4-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
    R5b가 -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, -NR9R7, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
    Q1이 CH 또는 N을 나타내고;
    Q2가 CH 또는 N을 나타내며;
    단 Q2가 N을 나타내는 경우에 Q1은 CH를 나타내고, Q1이 N을 나타내는 경우에 Q2는 CH를 나타내는 것인
    화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가
    Figure pct00231
    를 나타내고;
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    B가 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 이는 C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
    t = 1이고;
    R5a가 할로-, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, (C3-C6-시클로알킬)-(CH2)n-O-로부터 선택된 기를 나타내고;
    n = 0 또는 1인
    화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬) 또는 -(CH2)q-아릴이고;
    상기 기는 할로- 또는 C1-C3-알킬-로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
    q = 0 또는 1인
    화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기; 바람직하게는 메틸- 기를 나타내고;
    R8이 C1-C6-알킬- 기를 나타내는 것인
    화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00232

    로부터 선택된 기를 나타내고;
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
    화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 C1-C6-알킬- 기를 나타내는 것인
    화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가
    Figure pct00233

    로부터 선택되고,
    여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
    화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가
    Figure pct00234
    를 나타내고;
    여기서 *는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고, **는 R1 기에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
    화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드,
    2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드,
    2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)페닐]아세트아미드,
    N-(4-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(2-시아노-3-플루오로페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)-2-페닐아세트아미드,
    2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]아세트아미드,
    N-(4-{2-[(2-시아노-3-플루오로페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)-2-페닐아세트아미드,
    N-(4-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(2-시아노-3-플루오로페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드,
    2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)페닐]아세트아미드,
    2-{[6-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]아미노}벤조니트릴,
    N-(4-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)-2-시클로프로필아세트아미드,
    3-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}-N-시클로프로필벤즈아미드,
    3-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}-N-에틸벤즈아미드,
    3-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}-N-시클로펜틸벤즈아미드,
    N-(4-{2-[(2-시아노-3-플루오로페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}페닐)-2-시클로프로필아세트아미드,
    2-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]아미노}벤조니트릴,
    4-{2-[(2-메톡시페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}-2,6-디메틸페놀,
    3-{2-[(2-시아노페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일}-N-시클로헥실벤즈아미드,
    2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}-1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]아세트아미드,
    2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]아세트아미드,
    N-[4-(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)페닐]프로판아미드,
    (2R)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드,
    (2R)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드,
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-(4-{2-[(6-메톡시-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티오펜-5-일)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}페닐)프로판아미드,
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)페닐]프로판아미드,
    (2R)-N-[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드,
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐]프로판아미드 및
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[3-메톡시-5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]아미노}이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. -　제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물;
    및
    -　탁산, 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀, 또는 탁솔; 에포틸론, 예컨대 익사베필론, 파투필론, 또는 사고필론; 미톡산트론; 프레디니솔론; 덱사메타손; 에스트라무스틴; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 독소루비신; 아드리아마이신; 이다루비신; 다우노루비신; 블레오마이신; 에토포시드; 시클로포스파미드; 이포스파미드; 프로카르바진; 멜팔란; 5-플루오로우라실; 카페시타빈; 플루다라빈; 시타라빈; Ara-C; 2-클로로-2'-데옥시아데노신; 티오구아닌; 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 시프로테론 아세테이트, 또는 비칼루타미드; 보르테조밉; 백금 유도체, 예컨대 시스플라틴, 또는 카르보플라틴; 클로람부실; 메토트렉세이트; 및 리툭시맙으로부터 선택된 1종 이상의 작용제
    를 포함하는 제약 조합물.
  16. 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도.
  17. 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 질환이 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1에 의해 매개되는 질환, 보다 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환이 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 비롯한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 비롯한 흉곽 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 비롯한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종 및/또는 그의 전이인 질환인 용도.
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