TW201529560A - 治療癌症之新穎化合物 - Google Patents

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Dirk Kosemund
Hans Briem
Benjamin Bader
Ulf Bomer
Antje Margret Wengner
Gerhard Siemeister
Philip Lienau
Detlef Stockigt
Ulrich Lucking
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Abstract

本發明係關於顯示對Mps-1激酶之抑制效應之新穎化合物、製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物及組合、該等化合物用於製造用以治療或預防疾病之醫藥組合物的用途，以及可用於製備該等化合物之中間體化合物。

Description

治療癌症之新穎化合物
本發明係關於如本文所闡述及定義之通式(I)新穎化合物、製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物及組合、該等化合物用於製造用以治療或預防疾病之醫藥組合物的用途以及可用於製備該等化合物之中間體化合物。
本發明係關於抑制Mps-1(單極紡錘體1)激酶(亦稱為酪胺酸蘇胺酸激酶，TTK)之化學化合物。Mps-1係在有絲分裂檢查點(亦稱為紡錘體檢查點、紡錘體組裝檢查點)之活化中起關鍵作用之雙特異性Ser/Thr激酶，藉此確保在有絲分裂期間適當的染色體分離[Abrieu A等人，Cell,2001,106,83-93]。每一分裂細胞皆必須確保複製染色體相同地分離成兩個子細胞。在進入有絲分裂後，染色體於其著絲點處連接至紡錘體之微管上。有絲分裂檢查點係只要存在未連接著絲點即具有活性之監督機制且防止有絲分裂細胞進入後期並藉此完成未連接染色體之細胞分裂[Suijkerbuijk SJ及Kops GJ,Biochemica et Biophysica Acta,2008,1786,24-31；Musacchio A及Salmon ED,Nat Rev Mol Cell Biol.,2007,8,379-93]。在所有著絲點皆以正確兩極性(即雙極性)方式與有絲分裂紡錘體連接後，滿足檢查點且細胞進入後期並繼續進行有絲分裂。有絲分裂檢查點係由多個必需蛋白之複雜網絡組成，包括MAD(有絲分裂阻滯缺陷蛋白，MAD 1-3)及Bub(不受苯并咪唑抑制之出芽，Bub 1-3)家族成員、馬達蛋白CENP-E、Mps-1 激酶以及其他組份，其中許多在增殖細胞(例如癌細胞)及組織中過表現[Yuan B等人，Clinical Cancer Research,2006,12,405-10]。已藉由shRNA-沉默、化學遺傳學以及Mps-1激酶之化學抑制劑顯示Mps-1激酶活性在有絲分裂檢查點信號傳導中之重要作用[Jelluma N等人，PLos ONE,2008,3,e2415；Jones MH等人，Current Biology,2005,15,160-65；Dorer RK等人，Current Biology,2005,15,1070-76；Schmidt M等人，EMBO Reports,2005,6,866-72]。
有充足證據將降低但不完全之有絲分裂檢查點功能與非整倍性及腫瘤形成相關聯[Weaver BA及Cleveland DW,Cancer Research,2007,67,10103-5；King RW,Biochimica et Biophysica Acta,2008,1786,4-14]。相反，已認識到，完全抑制有絲分裂檢查點會導致嚴重的染色體錯分離及腫瘤細胞凋亡之誘導[Kops GJ等人，Nature Reviews Cancer,2005,5,773-85；Schmidt M及Medema RH,Cell Cycle,2006,5,159-63；Schmidt M及Bastians H,Drug Resistance Updates,2007,10,162-81]。
因此，經由Mps-1激酶或有絲分裂檢查點之其他組份之藥理學抑制廢除有絲分裂檢查點代表治療增殖病症(包括諸如癌及肉瘤等實體腫瘤及白血病以及淋巴惡性腫瘤或與失控細胞增殖相關之其他病症)之新方法。
在先前技術中已揭示顯示對Mps-1激酶之抑制效應之不同化合物：WO 2009/024824 A1揭示2-苯胺基嘌呤-8-酮作為Mps-1抑制劑用於治療增殖病症。WO 2010/124826 A1揭示作為Mps-1激酶抑制劑之經取代咪唑并喹喔啉化合物。WO 2011/026579 A1揭示經取代之胺基喹喔啉作為Mps-1抑制劑。
WO2011/157688(A1)、WO2011/063908(A1)、WO2011/064328(A1)、 WO2011063907(A1)及WO2012/143329(A1)揭示經取代之三唑并吡啶化合物作為Mps-1激酶之抑制劑。
然而，上文所闡述之技術狀態並未闡述本發明之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物，如本文所闡述且定義，且如下文稱作「本發明化合物」或其藥理學活性。現已發現，本發明之該等化合物具有令人驚奇且有利的特性，且此構成本發明之基礎。
特定而言，已驚奇地發現，本發明之該等化合物可有效地抑制Mps-1激酶，且因此可用於治療或預防失控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病或伴隨失控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，特定而言其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應係由Mps-1激酶介導之疾病，例如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎瘤、膀胱瘤及前列腺瘤)、皮膚瘤及肉瘤及/或其轉移。
本發明涵蓋通式(I)化合物：
其中：A係選自： 其中*代表與氮原子之連接點，且**代表與R1基團之連接點；R1 代表苯基-基團-其經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：-OH、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NH2、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7；且-其視情況經C1-C6-烷基-基團相同或不同地取代一或多次；R2 代表氫原子或選自苯基-、吡啶基-之基團；該基團經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R9-、R9-(C1-C6-烷基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R9-(C1-C6-烷氧基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R9-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R9-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR9R7、R9-O-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、 -N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9或-N=S(=O)(R9)R7；或R2 代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；B代表4至6員雜環；其視情況經以下基團相同或不同地取代一或多次：鹵基-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-O-；C代表4至6員雜環；其視情況經以下基團相同或不同地取代一或多次：鹵基-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、 鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-O-；每一R5a獨立地代表選自以下之基團：鹵基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-O-；R6 代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-環烷基)、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)、-(CH2)q-芳基；該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、 R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；R7 代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；或R6及R7，與其所連接之氮原子一起，代表3至10員雜環烷基-基團；R8 代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；R9 代表C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；或R9及R7，與其所連接之氮原子一起，代表3至10員雜環烷基-基團；其視情況經鹵素原子取代；n、m、p彼此獨立地代表0、1、2、3、4或5之整數；q代表0、1、2或3之整數；且 t代表0、1或2之整數；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
本發明進一步係關於製備通式(I)化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物及組合、該等化合物用於製造用以治療或預防疾病之醫藥組合物的用途以及可用於製備該等化合物之中間體化合物。
如本文所提及之術語較佳具有以下含義：術語「鹵素原子」、「鹵基-」或「鹵-」應理解為意指氟、氯、溴或碘原子，較佳氟、氯或溴原子。
術語「C1-C10-烷基」應理解為較佳意指具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個碳原子之直鏈或具支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其同分異構體。特定而言，該基團具有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子(「C1-C6-烷基」)，更佳地，該基團具有1個、2個、3個或4個碳原子(「C1-C4-烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基；甚至更特定而言1個、2個或3個碳原子(「C1-C3-烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基-或異丙基。
術語「C1-C10-伸烷基」應理解為較佳意指具有1個、2個、3個、 4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個碳原子之直鏈或具支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、伸乙基、正伸丙基、正伸丁基、正伸戊基、2-甲基伸丁基、正伸己基、3-甲基伸戊基或其同分異構體。特定而言，該基團為直鏈且具有2個、3個、4個或5個碳原子(「C2-C5-伸烷基」)，例如伸乙基、正伸丙基、正伸丁基、正伸戊基，更特定而言3或4個碳原子(「C3-C4-伸烷基」)，例如正伸丙基或正伸丁基。
術語「鹵基-C1-C6-烷基」應理解為較佳意指直鏈或具支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C6-烷基」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地(即一個鹵素原子獨立於另一者)替代。特定而言，該鹵素原子係F。該鹵基-C1-C6-烷基係例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
術語「羥基-C1-C6-烷基-」應理解為較佳意指直鏈或具支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C6-烷基-」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子經羥基替代，前提係不超過一個的連接至單一碳原子之氫原子經替代。該羥基-C1-C6-烷基-基團係例如-CH2OH、-CH2CH2-OH、-C(OH)H-CH3或-C(OH)H-CH2OH。
術語「C1-C6-烷氧基」應理解為較佳意指式-O-(C1-C6-烷基)之直鏈或具支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C6-烷基」係如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基或其同分異構體。
術語「鹵基-C1-C6-烷氧基」應理解為較佳意指直鏈或具支鏈飽和單價C1-C6-烷氧基，如上文所定義，其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地替代。特定而言，該鹵素原子係F。該鹵基-C1-C6-烷氧基係例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
術語「C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基」應理解為較佳意指直鏈或具支 鏈飽和單價C1-C6-烷基，如上文所定義，其中一或多個氫原子經C1-C6-烷氧基相同或不同地替代，如上文所定義，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基烷基、異丁氧基烷基、第三丁氧基烷基、第二丁氧基烷基、戊氧基烷基、異戊氧基烷基、己氧基烷基或其同分異構體。
術語「鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基」應理解為較佳意指直鏈或具支鏈飽和單價C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，如上文所定義，其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地替代。特定而言，該鹵素原子係F。該鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基係例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
術語「C2-C10-烯基」應理解為較佳意指直鏈或具支鏈單價烴基，其含有一或多個雙鍵且具有2個、3個、4個、5個、6個7個、8個、9個或10個碳原子、尤其2個、3個、4個、5個或6個碳原子(「C2-C6-烯基」)、更尤其2個或3個碳原子(「C2-C3-烯基」)，應理解，倘若該烯基含有一個以上的雙鍵，則該等雙鍵可彼此分離或共軛。該烯基係例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯 基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特定而言，該基團係乙烯基或烯丙基。
術語「C2-C10-炔基」應理解為較佳意指直鏈或具支鏈單價烴基，其含有一或多個三鍵且含有2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個碳原子、尤其2個、3個、4個、5個或6個碳原子(「C2- C6-炔基」)、更尤其2或3個碳原子(「C2-C3-炔基」)。該C2-C10-炔基係例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特定而言，該炔基係乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C3-C10-環烷基」應理解為意指含有3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個碳原子之飽和單價單環或二環烴環(「C3-C10-環烷基」)。該C3-C10-環烷基係例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基；或二環烴環，例如全氫并環戊二烯基或十氫萘環。特定而言，該環含有3個、4個、5個或6個碳原子(「C3-C6-環烷基」)。
術語「C3-C6-環烷氧基」係指(C3-C6-環烷基)-O-基團，其中「C3-C6-環烷基」係如本文所定義。實例包括(但不限於)環丙氧基及環丁氧基。
術語「C4-C10-環烯基」應理解為較佳意指視該環烯基環之大小所允許，含有4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個碳原子及1個、2個、3個或4個共軛或不共軛雙鍵之非芳香族單價單環或二環烴環。該C4-C10-環烯基係例如單環烴環(例如環丁烯基、環戊烯基或環己烯基)或二環烴環(例如
術語「C5-C8-環烯基氧基」係指(C5-C8-環烯基)-O-基團，其中「C5-C8-環烯基」係如本文所定義。
術語「3至10員雜環烷基」應理解為意指飽和單價單環或二環烴環，其含有2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個或9個碳原子及一或多個選自以下之含雜原子之基團：-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(Ra)-，其中Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-基團；該雜環烷基可經由碳原子或(若存在)氮原子中之任一者連接至分子之其餘部分。
特定而言，該3至10員雜環烷基可含有2個、3個、4個或5個碳原子及一或多個上文所提及含雜原子之基團(「3至6員雜環烷基」)，更特定而言該雜環烷基可含有4個或5個碳原子及一或多個上文所提及含雜原子之基團(「5至6員雜環烷基」)。
特定而言(但不限於)，該雜環烷基可係例如4員環，例如氮雜環丁基、氧雜環丁基；或5員環，例如四氫呋喃基、二氧雜環戊二烯基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基；或6員環，例如四氫吡喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、六氫吡基或三噻烷基；或7員環，例如二氮雜環庚基環。
該雜環烷基可為二環，例如(但不限於)5,5員環(例如六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基環)或5,6員二環(例如六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基環)。
該雜環烷基可為螺環，例如(但不限於)例如2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷環或2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷環或2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷環。
術語「4至10員雜環烯基」應理解為意指非芳香族不飽和單價單環或二環烴環，其含有3個、4個、5個、6個、7個、8個或9個碳原子 及一或多個選自以下之含雜原子之基團：-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(Ra)-，其中Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-基團；該雜環烯基可經由碳原子或(若存在)氮原子中之任一者連接至分子之其餘部分。該雜環烯基之實例係例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-二氮環丙烯基、2,5-二氫-1H-吡咯基、[1,3]二氧雜環戊烯基、4H-[1,3,4]噻二基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻基。
如用於術語「4員、5員或6員雜環」或「4至6員雜環」或「4至5員雜環」中、例如如用於如本文所定義之通式(I)化合物之定義中之術語「雜環」應理解為意指飽和、部分不飽和或芳香族單環烴環，其含有1個、2個、3個、4個或5個碳原子及一或多個選自以下之含雜原子之基團：-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、=N-、-N(H)-、-N(R”)-，其中R”代表C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、-C(=O)-(C1-C6-烷基)或-C(=O)-(C1-C6-環烷基)基團。
術語「芳基」應理解為較佳意指具有6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個或14個碳原子之單價芳香族或部分芳香族單環或二環或三環烴環(「C6-C14-芳基」)，尤其具有6個碳原子之環(「C6-芳基」)(例如苯基或聯苯基)或具有9個碳原子之環(「C9-芳基」)(例如二氫茚基或茚基)或具有10個碳原子之環(「C10-芳基」)(例如四氫化萘基、二氫萘基或萘基)或具有13個碳原子之環(「C13-芳基」)(例如茀基)或具有14個碳原子之環(「C14-芳基」)(例如蒽基)。較佳地，芳基為苯基。
術語「雜芳基」應理解為較佳意指具有5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個或14個環原子、尤其5個或6個或9個或10個原子且含有至少一個可相同或不同之雜原子的單價單環、二環或 三環芳香族環系統(「5至14員雜芳基」)，該雜原子係例如氧、氮或硫，且另外在每一情形下可經苯并稠合。特定而言，雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等及其苯并衍生物(例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等)；或吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基等及其苯并衍生物(例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等)；或氮基、吲基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或啉基、呔基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩基、吩噻基、吩喔基、基或氧呯基等。
如本文通篇所使用之術語「C1-C6」在例如「C1-C6-烷基」、「C1-C6-鹵烷基」、「C1-C6-烷氧基」或「C1-C6-鹵烷氧基」之定義的背景下應理解為意指具有1至6個有限數目之碳原子、即1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子的烷基。應進一步理解，該術語「C1-C6」應闡釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；尤其C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更尤其C1-C4；在「C1-C6-鹵烷基」或「C1-C6-鹵烷氧基」之情形下，甚至更特定而言C1-C2。
類似地，如本文所使用，如本文通篇所使用之術語「C2-C6」在例如「C2-C6-烯基」及「C2-C6-炔基」之定義的背景下應理解為意指具有2至6個之有限數目之碳原子、即2個、3個、4個、5個或6個碳原子的烯基或炔基。應進一步理解，該術語「C2-C6」應闡釋為其中所包含之任何子範圍，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；尤其C2-C3。
此外，如本文所使用，如本文通篇所使用之術語「C3-C6」在例 如「C3-C6-環烷基」之定義的背景下應理解為意指具有3至6個有限數目之碳原子、即3個、4個、5個或6個碳原子的環烷基。應進一步理解，該術語「C3-C6」應闡釋為其中所包含之任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；尤其C3-C6。
術語「經取代」意指指定原子上之一或多個氫係經選來自所指示基團之選擇替代，前提係不超過現有情況下該指定原子之正常價且該取代產生穩定化合物。取代基及/或變量之組合僅在該等組合產生穩定化合物時才容許存在。
術語「視情況經取代」意指使用指定基團(groups或radicals)或部分之可選取代。
如本文所使用，術語「離去基團」係指在化學反應中作為穩定物質帶著鍵結電子一同被置換的原子或原子團。較佳地，離去基團係選自包含以下各項之群：鹵基(尤其氯、溴或碘)、甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、九氟丁烷磺醯基氧基、(4-溴-苯)磺醯基氧基、(4-硝基-苯)磺醯基氧基、(2-硝基-苯)-磺醯基氧基、(4-異丙基-苯)磺醯基氧基、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺醯基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯基氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯基氧基、苯磺醯基氧基及(4-甲氧基-苯)磺醯基氧基。
如本文所使用，術語「保護基團」係連接至用於製備通式I化合物之中間體中之氮的保護基團。該等基團係例如藉由各別胺基之化學修飾來引入以獲得後續化學反應中之化學選擇性。胺基之保護基團闡述於例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999中；更具體而言，該等基團可選自經取代之磺醯基(例如甲磺醯基-、甲苯磺醯基-或苯基磺醯基-)、醯基(例如苯甲醯基、乙醯基或四氫吡喃醯基-)或基於胺基甲酸酯之基團(例如第三丁氧基羰基(Boc))，或可包括矽，如在例如2-(三甲基矽基)乙氧 基甲基(SEM)中。
如本文所使用，術語「一或多次」在例如本發明之通式化合物之取代基的定義中應理解為意指「1次、2次、3次、4次或5次，尤其1次、2次、3次或4次，更尤其1次、2次或3次，甚至更尤其1或2次」。
本發明亦包括本發明化合物之所有適宜同位素變化形式。本發明化合物之同位素變化形式定義為至少一個原子經具有相同原子序數但原子質量不同於通常或主要在自然界中發現之原子質量的原子替代者。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別為例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變化形式，例如彼等納入一或多個放射性同位素(例如3H或14C)者，可用於藥物及/或基質組織分佈研究中。含氚及碳-14(即，14C)之同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。此外，用諸如氘等同位素進行取代因具有更強之代謝穩定性而可提供某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需求減少，且因此可在一些情況下較佳。本發明化合物之同位素變化形式通常可藉由熟習此項技術者已知之習用程序(例如藉由說明性方法)或藉由下文實例中所闡述之製備使用適宜試劑之適宜同位素變化形式來製備。
在本文中使用詞語化合物、鹽、多晶形物、水合物、溶劑合物及諸如此類之複數形式時，此亦意指單一化合物、鹽、多晶形物、同分異構體、水合物、溶劑合物或諸如此類。
「穩定化合物」或「穩定結構」意指足夠穩健以經受自反應混合物至有用純度之分離並調配成有效治療劑之化合物。
本發明化合物可含有一或多個不對稱中心，此端視所期望各個取代基之位置及性質而定。不對稱碳原子可以(R)或(S)構型存在，從 而在單一不對稱中心之情形下產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情形下產生非鏡像異構體混合物。在某些情形下，不對稱亦可因圍繞給定鍵受限旋轉而存在，例如，毗連指定化合物之兩個經取代芳香族環之中心鍵。
本發明化合物可含有為具有以下結構之不對稱(例如不對稱亞碸或亞碸亞胺)基團之硫原子：
例如，其中*指示可結合至分子其餘部分之原子。
環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。所有該等構型(包括鏡像異構體及非鏡像異構體)皆意欲包括在本發明之範疇內。
較佳化合物係產生更合意生物活性之彼等。本發明化合物之單獨的、純淨的或經部分純化之同分異構體及立體異構體或外消旋或非鏡像異構體混合物皆亦包括在本發明之範疇內。該等材料之純化及分離可藉由業內已知之標準技術來完成。
純立體異構體可根據習用製程藉由拆分外消旋混合物來獲得，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非鏡像異構體鹽或形成共價非鏡像異構體。適宜酸之實例係酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非鏡像異構體之混合物可基於其物理及/或化學差異藉由業內已知之方法(例如，藉由層析或分級結晶)分離成其個別非鏡像異構體。然後自所分離非鏡像異構體鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構體之不同製程涉及使用利用或不利用習用衍生化之對掌性層析(例如，對掌性HPLC管柱)，其經最佳化選擇以使鏡像異構體之分離最大化。適宜對掌性HPLC管柱尤其係由Diacel(例如，Chiracel OD及Chiracel OJ)製造，其皆可經常規選擇。亦可使用利用或不利用衍 生化之酶分離。本發明之光學活性化合物同樣可利用光學活性起始材料藉由對掌性合成來獲得。
為限制彼此不同類型之同分異構體，參考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能的立體異構體，其呈單一立體異構體或呈該等立體異構體(例如(R)或(S)異構體或(E)或(Z)異構體)之任何比率的任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一鏡像異構體或單一非鏡像異構體)的分離可藉由任何適宜新式方法(例如層析，尤其對掌性層析)來達成。
此外，本發明化合物可以互變異構體形式存在。例如，含有(例如)吡唑部分作為雜芳基之本發明的任何化合物可以1H互變異構體或2H互變異構體或甚至該兩種互變異構體之任何量之混合物形式存在，或(例如)三唑部分可以1H互變異構體、2H互變異構體或4H互變異構體或甚至該等1H、2H及4H互變異構體之任何量之混合物形式存在，該等互變異構體即：
本發明包括本發明化合物之所有可能的互變異構體，其呈單一互變異構體或呈該等互變異構體之任何比率的任何混合物形式。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義在於本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括所有該等可能的N-氧化物。
本發明亦係關於如本文所揭示化合物之有用形式，例如代謝物、水合物、溶劑合物、鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)及共沈澱。
本發明化合物可以水合物或以溶劑合物形式存在，其中本發明 化合物含有極性溶劑、尤其例如水、甲醇或乙醇作為化合物之晶格的結構要素。極性溶劑、尤其水之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情形下，分別可為半-(hemi-、semi-)、單-、一個半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物。本發明包括所有該等水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物可以游離形式存在，例如以游離鹼或以游離酸或以兩性離子形式存在，或可以鹽形式存在。該鹽可係藥劑學中常用之任何鹽，即有機或無機加成鹽，尤其為任何醫藥上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒、無機或有機酸加成鹽。例如，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之適宜醫藥上可接受之鹽可係例如在鏈中或在環中具有(例如)氮原子且具有足夠鹼性之本發明化合物的酸加成鹽，例如與諸如以下等無機酸之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、重硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；或與諸如以下等有機酸之酸加成鹽：甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸酸、巴莫酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、伊康酸(itaconic acid)、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄糖酸、苦杏仁酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
此外，具有足夠酸性之本發明化合物之另一適宜醫藥上可接受之鹽係鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)、銨鹽或與提供生理學上可接受之陽離子之有機鹼的鹽，例如與以下各項之鹽：N-甲基-葡萄糖胺、二甲基-葡萄糖胺、乙基-葡萄糖胺、離胺酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡萄糖胺、肌胺酸、絲胺醇、叁-羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、蘇維克鹼(sovak-base)、1-胺基-2,3,4-丁三醇；或與四級銨之鹽，例如四甲基銨、四乙基銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或N-苄基-N,N,N-三甲基銨。
彼等熟習此項技術者應進一步認識到，所主張化合物之酸加成鹽可藉由使化合物與適宜無機或有機酸經由多種已知方法中之任一者反應來製備。另一選擇為，本發明之酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽係藉由使本發明化合物與適宜鹼經由多種已知方法來製備。
本發明包括本發明化合物之所有可能的鹽，其呈單一鹽或呈該等鹽之任何比率的任何混合物形式。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能的結晶形式或多晶形物，其呈單一多晶形物或呈任何比率之一種以上多晶形物之混合物。
根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物：
其中：A係選自： 其中*代表與氮原子之連接點，且**代表與R1基團之連接點；R1 代表苯基-基團-其經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：-OH、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NH2、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7；且-其視情況經C1-C6-烷基-基團相同或不同地取代一或多次；R2 代表氫原子或選自苯基-、吡啶基-之基團；該基團經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R9-、R9-(C1-C6-烷基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R9-(C1-C6-烷氧基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R9-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R9-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR9R7、R9-O-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、 -N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9或-N=S(=O)(R9)R7；或R2 代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；B代表4至6員雜環；其視情況經以下基團相同或不同地取代一或多次：鹵基-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-O-；C代表4至6員雜環；其視情況經以下基團相同或不同地取代一或多次：鹵基-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8- S(=O)2-、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-O-；每一R5a獨立地代表選自以下之基團：鹵基、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-O-；R6 代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-環烷基)、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)、-(CH2)q-芳基；該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、- N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；R7 代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；或R6及R7，與其所連接之氮原子一起，代表3至10員雜環烷基-基團；R8 代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；R9 代表C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；或R9及R7，與其所連接之氮原子一起，代表3至10員雜環烷基-基團；其視情況經鹵素原子、較佳經氟取代；n、m、p彼此獨立地代表0、1、2、3、4或5之整數；q代表0、1、2或3之整數；且t代表0、1或2之整數；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A代表：
其中*代表與氮原子之連接點，且**代表與R1基團之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A代表：
其中*代表與氮原子之連接點，且**代表與R1基團之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A代表：
其中*代表與氮原子之連接點，且**代表與R1基團之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A代表：
其中*代表與氮原子之連接點，且**代表與R1基團之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A代表：
其中*代表與氮原子之連接點，且**代表與R1基團之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A代表：
其中*代表與氮原子之連接點，且**代表與R1基團之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A代表：
其中*代表與氮原子之連接點，且**代表與R1基團之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1 代表苯基
-其經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：-OH、-N(H)C(=O)R6、-NH2、-C(=O)N(H)R6；且-其視情況經C1-C6-烷基-基團相同或不同地取代一或多次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1 代表苯基
-其經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1 代表
其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；R10代表選自以下之基團：C1-C3-烷基-、羥基-C1-C3-烷基-、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-；且R6a代表 基團； 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；其中該基團視情況經鹵素原子或甲基-基團相同或不同地取代一或多次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1 代表
其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2 代表苯基或吡啶基
-其經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、 -C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9或-N=S(=O)(R9)R7。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2 代表苯基
-其經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9或-N=S(=O)(R9)R7。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2 代表苯基
-其經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次： 鹵基-、氰基-、C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、-NR9R7、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)2-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2 代表
其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；R5a 代表選自以下之基團：C1-C4-烷氧基-、鹵基-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基；R5b 代表選自以下之基團：-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、-NR9R7、R9-S(=O)2-；Q1 代表CH或N；Q2 代表CH或N；前提係若Q2代表N則Q1代表CH，且若Q1代表N則Q2代表CH。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2 代表
其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；R5a 代表選自以下之基團：C1-C4-烷氧基-，較佳甲氧基、-CN；R5b 代表氫原子或選自以下之基團：-NR9R7、-C(=O)NR9R7、R7-S(=O)2-、羥基-C1-C6-烷基-； R5c 代表鹵基，較佳氟；Q1 代表CH或N；Q2 代表CH或N；前提係若Q2代表N則Q1代表CH，且若Q1代表N則Q2代表CH。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2 代表
其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；R5a 代表選自以下之基團：C1-C4-烷氧基-、鹵基-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基；R5b 代表選自以下之基團：-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、-NR9R7、R9-S(=O)2-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2 代表
其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；R5a 代表選自以下之基團：C1-C4-烷氧基-，較佳甲氧基、-CN；R5b 代表氫原子或選自以下之基團：-NR9R7、-C(=O)NR9R7、R7-S(=O)2-、羥基-C1-C6-烷基-；R5c 代表鹵基，較佳氟。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2 代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2 代表選自以下之基團：
其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2 代表 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2代 表： 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2係選自： 其中*指示該等基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2係選自： 其中*指示該等基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2係選自： 其中*指示該等基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2代表： 其中*指示該等基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中B代表5至6員雜環；其視情況經C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-相同或不同地取代一或多次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中B代表5至6員雜環。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中B代表5員雜環。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中C代表5至6員雜環；其視情況經以下基團相同或不同地取代一或多次：鹵基-、-CN、-OH、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R8-(C1-C3-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-O-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中C代表5 至6員雜環；其視情況經C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-相同或不同地取代一或多次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中C代表5至6員雜環。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中C代表5員雜環。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：t=1；且R5a 代表選自以下之基團：鹵基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、R8-S-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-O-。
較佳地，R5a係選自：鹵基、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-O-。
更佳地，R5a係選自：F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、異丙氧基-、環丙基-O-、環丙基-CH2-O-、CH3-O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：t=1；且R5a 代表C1-C6-烷氧基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： t=1；且R5a 代表C1-C3-烷氧基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：t=1；且R5a 代表鹵基-C1-C6-烷氧基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：t=1；且R5a 代表鹵基-C1-C3-烷氧基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：t=1；且R5a 代表(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-O-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中t=1，且R5a代表選自以下之基團：C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中t=1，且R5a代表選自以下之基團：C1-C2-烷氧基-、鹵基-C1-C2-烷氧基-、C1-C2-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中t=1，且R5a代表選自以下之基團：C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中t=1，且R5a代表選自以下之基團：C1-C2-烷氧基-、鹵基-C1-C2-烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中t=1，且R5a代表視情況經鹵素原子相同或不同地取代一或多次之甲氧基-或乙氧基-基團。較佳鹵素原子係F。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中t=1，且R5a代表選自以下之基團：甲氧基-、乙氧基-、F3C-CH2-O-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中t=1，且R5a代表選自以下之基團：甲氧基-、F3C-CH2-O-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中t=1，且R5a代表甲氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中t=1，且R5a代表F3C-CH2-O-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5b代表選自以下之基團：-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、-NR9R7、R9-S(=O)2-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5b代表選自以下之基團：-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5b代表以下基團：-NR9R7。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5b代表以下基團：R9-S(=O)2-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5b代表氫原子或選自以下之基團：-NR9R7、-C(=O)NR9R7、R7-S(=O)2-、羥基-C1-C6-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5b代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5b 代表以下基團：羥基-C1-C6-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5c代表鹵基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5c代表氟。
R6 代表選自以下之基團：C3-C6-環烷基-、-(CH2)q-(C3-C6-環烷基)、-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-雜芳基；該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6 代表-(CH2)q-(C3-C6-環烷基)；該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6 代表-(CH2)q-芳基；該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6 代表選自以下之基團：-(CH2)q-(C3-C6-環烷基)、-(CH2)q-芳基；該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、C1-C6-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6 代表-(CH2)q-(C3-C6-環烷基)；該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、C1-C6-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6 代表-(CH2)q-芳基；該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、C1-C6-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6 代表C1-C6-烷基、-(CH2)q-(C3-C6-環烷基)或-(CH2)q-芳基；該基團視情況經鹵基-相同或不同地取代一或多次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6 代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6代表以下基團： 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6代表以下基團： 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6代表以下基團： 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7 代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團。
較佳地，R7代表氫原子或C1-C6-烷基-基團。更佳地，R7代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6及R7，與其所連接之氮原子一起，代表3至10員雜環烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R8 代表氫原子或C1-C6-烷基-基團。
較佳地，R8代表C1-C6-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9 代表C1-C6-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9及R7，與其所連接之氮原子一起，代表3至10員雜環烷基-基團。
其視情況經鹵素原子、較佳經氟取代，在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9及R7，與其所連接之氮原子一起，代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9及R7，與其所連接之氮原子一起，代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9及R7，與其所連接之氮原子一起，代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Q1代表CH且Q2代表CH。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：n、m、p
彼此獨立地代表0、1、2或3之整數。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：q代表1或2之整數。
較佳地，q係1。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：t代表1或2之整數。
較佳地，t代表1。
應理解，本發明亦係關於上述較佳實施例之任何組合。
下文給出組合之一些實例。然而，本發明並不限於該等組合。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中：A係選自： 其中*代表與氮原子之連接點，且**代表與R1基團之連接點；R1 代表苯基-基團
-其經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：-OH、-N(H)C(=O)R6、-NH2、-C(=O)N(H)R6；且-其視情況經C1-C6-烷基-基團相同或不同地取代一或多次；R2 代表氫原子或苯基-基團；該苯基-基團經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次： 鹵基-、氰基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-NR9R7、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)2-；或R2 代表：
其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；B代表5至6員雜環；其視情況經以下基團相同或不同地取代一或多次：C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-。
R5a 代表選自以下之基團：鹵基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-；R6 代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基、-(CH2)q-(C3-C6-環烷基)、-(CH2)q-芳基；該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：氟-；R9及R7，與其所連接之氮原子一起， 代表3至10員雜環烷基-基團；q代表1之整數；且t代表1之整數；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中：A係選自： 其中*代表與氮原子之連接點，且**代表與R1基團之連接點；R1 代表苯基-基團
-其經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：-OH、-N(H)C(=O)R6、-NH2、-C(=O)N(H)R6；且-其視情況經C1-C6-烷基-基團相同或不同地取代一或多次；R2 代表氫原子或苯基-基團；該苯基-基團經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次： 鹵基-、氰基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-NR9R7、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)2-；或R2 代表：
其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；B代表5至6員雜環；其視情況經以下基團相同或不同地取代一或多次：C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-。
R5a 代表選自以下之基團：鹵基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-；R6 代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基、-(CH2)q-(C3-C6-環烷基)、-(CH2)q-芳基；該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：氟-、甲基-；R9及R7，與其所連接之氮原子一起， 代表3至10員雜環烷基-基團；q代表1之整數；且t代表1之整數；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中：A代表 其中*代表與氮原子之連接點，且**代表與R1基團之連接點；R1 代表苯基-基團
-其經選自以下之取代基取代一次：-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6；R2 代表苯基-基團；該苯基-基團經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、羥基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9- S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9或-N=S(=O)(R9)R7；或R2 代表 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；B代表4至6員雜環；其視情況經以下基團相同或不同地取代一或多次：鹵基-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-O-；每一R5a
獨立地代表選自以下之基團：鹵基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷 基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-O-；R6 代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-環烷基)、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)、-(CH2)q-芳基；該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7； R7 代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；R8 代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；R9 代表C1-C6-烷基-基團；或R9及R7，與其所連接之氮原子一起，代表3至10員雜環烷基-基團；n、m、p
彼此獨立地代表0、1、2、3、4或5之整數；q代表1之整數；且t代表0、1或2之整數；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中：A係選自： 其中*代表與氮原子之連接點，且**代表與R1基團之連接點；R1 代表
其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；R2 代表苯基，其經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、氰基-、C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、-NR9R7、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)2-；或R2 代表：
其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；R5a 代表C1-C3-烷氧基-或鹵基-C1-C3-烷氧基-基團； R6a 代表 基團； 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；其中該基團視情況經鹵素原子或甲基-基團相同或不同地取代一或多次；R7 代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；R8 代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；R9 代表C1-C6-烷基-基團； 或R9及R7，與其所連接之氮原子一起，代表3至10員雜環烷基-基團；且R10 代表選自以下之基團：C1-C3-烷基-、羥基-C1-C3-烷基-、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中：A代表
其中*代表與氮原子之連接點，且**代表與R1基團之連接點；R1 代表
其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；R2 代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
本發明涵蓋揭示於下文實例部分中之通式(I)化合物。
在上文所提及態樣之上文所提及實施例之實施例中，本發明係關於任一式(I)化合物之立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法，該等方法包含如本文實驗部分中所闡述之步驟。
本發明亦係關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。該等組合物可用於藉由投與有需要之患者而達成期望藥理學效應。出於本發明之目的，患者係需要治療特定病況或疾病之哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括包含醫藥上可接受之載劑及醫藥有效量之本發明化合物或其鹽之醫藥組合物。醫藥上可接受之載劑較佳係在與活性成份之有效活性一致之濃度下對患者相對無毒且無害、由此可歸因於載劑之任何副作用不會損害活性成份之有益效應的載劑。化合物之醫藥有效量較佳係對所治療之特定病況產生效果或施加影響的量。本發 明化合物可與業內所熟知之醫藥上可接受之載劑一起使用任何有效之習用劑量單元形式來投與，包括立即、緩慢及定時釋放製劑、經口、非經腸、局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼(optically)、經舌下、經直腸、經陰道及諸如此類。
本發明化合物可作為唯一醫藥劑或與一或多種其他醫藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不利效應。本發明亦係關於該等組合。例如，本發明化合物可與已知抗過度增殖劑或其他指示劑及諸如此類以及其混合物及組合組合。其他指示劑包括(但不限於)抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝劑、DNA-嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑或抗激素劑。
較佳其他醫藥劑係：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖珠單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿加來必(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酸酶、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來黴素、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑、克拉屈濱 (cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、克羅拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴仁(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達貝泊汀α(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、唐黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、德舍瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多西他賽(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內皮他丁(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、依他鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、惠爾血添(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、氧化型麩胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺酸二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125種子、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司 亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、利舒脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤、胺甲喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲基睪固酮、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝胺丙吖啶(nitracrine)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基團治療劑、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103種子、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、溶鏈菌素(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、多糖-K、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司 亭(sargramostim)、斯普列賽-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉、索拉非尼(sorafenib)、脲鏈黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那敏(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
可添加至組合物中之可選抗過度增殖劑包括(但不限於)Merck Index之第11版(1996)(其以引用方式併入本文中)中之癌症化學療法藥物方案中所列示之化合物，例如天冬醯胺酸酶、博來黴素、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、左旋天冬醯胺酸酶、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴、更生黴素(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、多柔比星(阿黴素(adriamycine))、表柔比星、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羥基脲、異環磷醯胺、伊立替康、甲醯四氫葉酸、洛 莫司汀、氮芥、6-巰嘌呤、美司鈉(mesna)、胺甲喋呤、絲裂黴素C、米托蒽醌、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、丙卡巴肼、雷洛昔芬、脲鏈黴素、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、托泊替康、長春鹼、長春新鹼及長春地辛。
適用於本發明組合物中之其他抗過度增殖劑包括(但不限於)Goodman及Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，Molinoff等人編輯，McGraw-Hill出版，第1225-1287頁(1996)(其以引用方式併入本文中)中認為可用於治療贅瘤性疾病之化合物，例如胺魯米特、L-天冬醯胺酸酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、克拉屈濱、白消安、乙烯雌酚(diethylstilbestrol)、2',2'-二氟去氧胞苷、多西他賽、赤羥基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟去氧尿苷、單磷酸5-氟去氧尿苷、磷酸氟達拉濱、氟甲睪固酮、氟他胺、己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、伊達比星、干擾素、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、太平洋紫杉醇、噴司他丁、N-膦醯基乙醯基-L-天冬胺酸(PALA)、普卡黴素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睪固酮、噻替派、三甲蜜胺、尿苷及長春瑞濱。
適用於本發明組合物中之其他抗過度增殖劑包括(但不限於)其他抗癌劑，例如埃博黴素(epothilone)及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬及托泊替康。
本發明化合物亦可與蛋白治療劑組合投與。適於治療癌症或其他血管生成病症且適於與本發明組合物一起使用之該等蛋白治療劑包括(但不限於)干擾素(例如，干擾素α、β或γ)、超激動性單株抗體、圖賓根(Tuebingen)、TRP-1蛋白疫苗、初乳素(Colostrinin)、抗FAP抗體、YH-16、吉妥珠單抗、英夫利昔單抗(infliximab)、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、地尼白介素、利妥昔單抗、胸腺素α 1、貝伐珠單抗、美卡舍明(mecasermin)、美卡舍明林菲培(mecasermin rinfabate)、奧普 瑞白介素、那他珠單抗(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特異性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-金雀異黃酮(genistein)、基於L-19之放射免疫治療劑、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿維庫明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、內皮他丁、伏洛昔單抗(volociximab)、PRO-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠單抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉貝珠單抗(labetuzumab)、發射α-粒子之放射性同位素連接之林妥珠單抗(alpha-particle-emitting radioisotope-llinked lintuzumab)、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素單抗(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔單抗(galiximab)、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧法木單抗、紮魯木單抗(zalutumumab)、貝辛白介素(cintredekin besudotox)、WX-G250、阿布非隆(Albuferon)、阿柏西普(aflibercept)、地諾單抗、疫苗、CTP-37、依芬古單抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。用作蛋白治療劑之單株抗體包括(但不限於)莫羅單抗-CD3(muromonab-CD3)、阿昔單抗(abciximab)、依決洛單抗、達克珠單抗(daclizumab)、吉妥珠單抗、阿侖珠單抗、替伊莫單抗、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、依法珠單抗(efalizumab)、阿達木單抗(adalimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、莫羅單抗-CD3、利妥昔單抗、達克珠單抗、曲妥珠單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、巴利昔單抗及英夫利昔單抗。
通常，細胞毒性劑及/或細胞生長抑制劑與本發明化合物或組合 物組合使用將用以：(1)與僅投與任一藥劑相比，在降低腫瘤生長方面獲得更佳功效或甚至消除腫瘤，(2)可投與較少量之所投與化學治療劑，(3)提供與用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀察到相比，在患者中耐受良好且有害藥理學併發症較少之化學治療性治療，(4)可治療哺乳動物、尤其人類之較廣譜之不同癌症類型，(5)在所治療患者中提供較高反應率，(6)與標準化學療法治療相比，在所治療患者中提供較長存活時間，(7)提供較長腫瘤進展時間，及/或(8)與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應之已知情形相比，獲得至少與單獨使用該等藥劑同樣良好之功效及耐受性結果。
因此，根據另一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物，如本文所述及定義，其用於治療或預防如上文所提及之疾病。
因此，本發明之另一特定態樣係上文所述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物用於預防或治療疾病的用途。
因此，本發明之另一特定態樣係上文所述通式(I)化合物用於製造用以治療或預防疾病之醫藥組合物的用途。
前兩段中所提及之疾病係失控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病或伴隨失控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾 病，特定而言其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應係由Mps-1介導之疾病，例如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎瘤、膀胱瘤及前列腺瘤)、皮膚瘤及肉瘤及/或其轉移。
如本文所使用之術語「不適當」在本發明上下文中、尤其在「不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應」之背景下應理解為較佳意指小於或大於正常且與該等疾病之病理有關、造成或導致該病理之反應。
較佳地，該用途係用於治療或預防疾病，其中該等疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
本發明係關於使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物過度增殖性病症之方法。可利用化合物來抑制、封阻、減少、降低(等)細胞增殖及/或細胞分裂及/或產生細胞凋亡。該方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與一定量之可有效治療該病症之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、同分異構體、多晶形物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等。過度增殖性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕疙瘩及侵襲皮膚之其他增生、良性前列腺增生(BPH)、實體腫瘤(例如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器癌、消化道癌、尿路癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌)及其遠端轉移。該等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、原位導管癌及原位小葉癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞及非小細胞肺癌以及支氣 管腺瘤及胸膜肺胚細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體瘤。
雄性生殖器之腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。雌性生殖器之腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道之腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾腺癌。
尿路之腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(具有或不具有纖維板層變體之肝細胞癌)、膽管癌(肝管膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、惡性黑素瘤、默克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、皮膚T-細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病及多毛細胞白血病。
該等病症已在人類中經充分表徵，而且亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，且其可藉由投與本發明醫藥組合物來治療。
如本文件通篇中所述之術語「治療(treating或treatment)」使用常規含義，例如管理或護理個體以達成抵抗、減輕、減少、解除、改良疾病或病症(例如癌)之病況之目的。
本發明亦提供治療與異常絲裂原細胞外激酶活性有關之病症的方法，該等病症包括(但不限於)中風、心臟衰竭、肝腫大、心臟擴大、糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、囊性纖維化、異種移植物注射之症狀、敗血性休克或氣喘。
可使用有效量之本發明化合物來治療該等病症，包括上文背景部分中所提及之彼等疾病(例如，癌症)。而且，不管作用機制及/或激酶與病症之間之關係如何，皆可使用本發明化合物來治療該等癌症及其他疾病。
片語「異常激酶活性」或「異常酪胺酸激酶活性」包括編碼激酶之基因或其所編碼之多肽的任何異常表現或活性。此異常活性之實例包括(但不限於)基因或多肽之過表現；基因擴增；產生組成型活性或過度活性激酶活性之突變；基因突變、缺失、取代、添加等。
本發明亦提供抑制激酶活性、尤其絲裂原細胞外激酶之方法，其包含投與有效量之本發明化合物，包括其鹽、多晶形物、代謝物、水合物、溶劑合物及其非鏡像異構形式。可在細胞中(例如，活體外)或在需要治療之哺乳動物個體、尤其人類患者之細胞中抑制激酶活性。
實驗部分
下表列示本段落及實例部分中所使用之縮寫。
NMR峰形式係按其在光譜中之表現來陳述，未考慮可能更高級之效應。
下文所述方案及程序說明本發明之通式(I)化合物的一般合成途徑且不意欲具有限制性。熟習此項技術者應明瞭，方案中所例示之轉換順序可以各種方式進行修改。因此方案中所例示之轉換順序不意欲具有限制性。另外，可在例示性轉換之前及/或之後達成取代基R1、R2、R5a、R5b、R6、R7、R8或R9中任一者之互變。該等修改可係例如保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。該等轉換包括彼等引入允許取代基之進一步互變之官能基者。適宜保護基團及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(例如，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。具體實例闡述於隨後段落中。
第一反應方案概述如下：
本發明之通式(I)化合物的合成 方案1
其中A、R1及R2係如針對上述通式(I)化合物所定義，且Y代表離去基團，例如鹵素原子或三氟甲基磺醯基氧基或九氟丁基磺醯基氧基，且z代表適宜官能基，R1-Z化合物之R1可經由該官能基藉由偶合反應偶合至化合物(4)之具有Y之碳原子上，藉此用該R1部分替代該Y。式R2-Y之許多芳基鹵化物可自市面獲得。一般結構R1a-Z及R1-Z之試劑可係例如芳基硼酸或芳基硼酸酯。一般結構R1a-Z及R1-Z之許多該等試劑亦可自市面購得。一般結構R1a-Z及R1-Z之試劑可自芳基鹵化物製備[例如參見K.L.Billingslay、T.E.Barde、S.L Buchwald，Angew.Chem.2007,119,5455或T.Graening,Nachrichten aus der Chemie,Jan 2009,57,34]。
可在一或若干個步驟中將R1a轉變成R1。通常，R1a可係受保護之苯基-胺，尤其-苯基-NH-Boc或苯基-羧酸、[-苯基-C(O)OH]或-苯基-甲酸酯[-苯基-C(O)O-烷基]。例如，當R1a係結合有-NH2取代基之苯基時，可使此-NH2取代基與通式R1b-X化合物(7a)反應，其中R1b係-C(=O)R6、-C(=O)NR6R7(R6及R7係如針對如申請專利範圍中所定義之本發明通式(I)化合物所定義)，且X係適宜官能基(例如-OH、-O-C1-C6-烷基或鹵素原子)，R1b-X化合物(7a)之R1b可經由該官能基經由偶合反應(例如醯胺偶合反應)偶合至與化合物(7)之苯基R1a結合的-NH2取代基上，藉此用該R1a替代該X，由此提供本發明之通式(I)化合物。
可藉由在適宜鹼(例如NaOtBu或碳酸銫或磷酸鉀)及適宜觸媒/配體系統(例如Pd2(dba)3/外消旋-BINAP、Pd2dba3/X-Phos、Pd2dba3/tBu-X-Phos、Pd2dba3/Brett-Phos、Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos、Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos、Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos)存在下在適宜溶劑(例如THF、甲苯、二甲苯、DME或NMP或該等溶劑之混合物)中在介於室溫至200℃範圍內之溫度下，與適宜芳基化合物R2-Y、較佳芳基溴化物或芳基碘化物或例如三氟甲基磺酸芳基酯或九氟丁基磺酸芳基酯反應，將通式(3)中間體轉變成通式(4)中間體。熟習此項技術者將認識到，適當選擇反應條件(例如溫度)、選擇溶劑及觸媒系統對通式(3)中間體之胺基處的較佳衍生化至關重要。
另一選擇為，可藉由在適宜鹼(例如氫化鈉)存在下在適宜溶劑(例如THF、DMF、DME或NMP，較佳THF或NMP或該等溶劑之混合物)中在介於室溫至200℃範圍內、較佳130℃之溫度下在微波容器中，與適宜苯基或吡啶基化合物R2-Y、較佳氯苯、且更佳2-氯-吡啶或6-氯-吡啶反應，將通式(3)中間體轉變成通式(4)中間體。
可藉由在適宜觸媒系統(如例如Pd(OAc)2及P(oTol)3或 PdCl2(PPh3)2及PPh3)及適宜鹼(如例如碳酸鉀水溶液)存在下在適宜溶劑(如例如THF、DME、乙醇或1-丙醇或該等溶劑之混合物)中在介於室溫至200℃範圍內之溫度、較佳所使用溶劑之沸點下，與適宜試劑(如例如硼酸衍生物)反應，將通式(4)中間體轉變成通式(I)化合物。
在合成通式(I)化合物之替代途徑中，可在適宜觸媒系統(如例如Pd(OAc)2及P(oTol)3或PdCl2(PPh3)2及PPh3)及適宜鹼(如例如碳酸鉀水溶液)存在下在適宜溶劑(如例如THF、DME、乙醇或1-丙醇或該等溶劑之混合物)中在介於室溫至200℃範圍內之溫度、較佳所使用溶劑之沸點下，使通式(3)中間體與適宜試劑(如例如硼酸衍生物)反應，以提供通式(5)中間體。
可藉由在適宜鹼(例如NaOtBu或碳酸銫或磷酸鉀)及適宜觸媒/配體系統(例如Pd2(dba)3/外消旋-BINAP、Pd2dba3/X-Phos、Pd2dba3/tBu-X-Phos、Pd2dba3/Brett-Phos、Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos、Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos、Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos)存在下在適宜溶劑(例如THF、甲苯、二甲苯、DME或NMP或該等溶劑之混合物)中在介於室溫至200℃範圍內之溫度下，與適宜苯基或吡啶基化合物R2-Y、較佳溴化物、碘化物、三氟甲基磺酸酯或九氟丁基磺酸酯反應，將通式(5)中間體轉變成通式(I)化合物。
方案1中亦亦繪示合成通式(I)化合物之另一替代途徑：可藉由如上文針對合成通式(5)中間體闡述之偶合反應將通式(3)中間體轉變成通式(6)中間體，由此用該R1a部分替代通式(3)中間體之該Y。
然後可藉由如上文針對合成通式(4)中間體闡述之偶合反應將通式(6)中間體轉變成通式(7)中間體，由此形成NH與該R2部分之間之鍵。然後可藉由一或多次其他轉換將通式(7)中間體轉變成通式(I)化合物。該等轉換可係諸如以下等修飾：保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應， 例如醯胺鍵之形成、脲之形成或磺醯胺之形成，由此將R1a轉變成該R1部分。
另一選擇為，可藉由一或多次其他轉換將通式(6)中間體轉變成通式(5)中間體。該等轉換可係諸如以下等修飾：保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應，例如醯胺鍵之形成、脲之形成或磺醯胺之形成，由此將R1a轉變成該R1部分。
然後可藉由如上文針對合成通式(4)中間體闡述之偶合反應將通式(5)中間體轉變成通式(I)化合物，由此形成NH與該R2部分之間之鍵。
根據本發明方法產生之化合物及中間體可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可存在若干種純化相同化合物之方式。在一些情形下，可能無需純化。在一些情形下，可藉由結晶純化化合物。在一些情形下，可使用適宜溶劑攪拌出雜質。在一些情形下，化合物可藉由層析、尤其急驟層析純化，其中使用(例如)來自(例如)Separtis之預填充矽膠柱(例如Isolute® Flash矽膠(矽膠層析)或Isolute® Flash NH2矽膠(胺基相矽膠層析))與適宜層析系統(例如Flashmaster II(Separtis)或Isolera系統(Biotage))及溶析劑(例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇梯度)之組合。在一些情形下，化合物可藉由製備型HPLC純化，其中使用(例如)配備有二極體陣列檢測器及/或在線電噴霧電離質譜儀之Waters自動純化器與適宜預填充反相管柱及溶析劑(例如水及乙腈梯度)之組合，該等溶析劑可含有添加劑，例如三氟乙酸、甲酸或氨水溶液。
化合物之名稱係使用ACD/Name Batch 12.00版或ACD/Name Batch 12.01版來產生。表格式中之化合物之名稱係使用ACD/Name Batch 12.00版來產生。
在本文中、尤其在合成本發明之中間體及實例之實驗部分中，當化合物作為與相應鹼或酸之鹽形式提及時，在大多數情形下未知如藉由各別製備及/或純化製程獲得之該鹽形式之確切化學計量組成。
除非另有說明，否則化學名稱或結構式之後綴(例如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」)應理解為非化學計量指定，而是僅呈鹽形式。
此同樣適用於以下情形：其中已藉由所闡述之製備及/或純化製程獲得合成中間體或實例化合物或其鹽之溶劑合物，例如具有未知化學計量組成之水合物(若定義)。
HPLC方法： 方法1：
儀器：Waters Acquity UPLCMS ZQ4000；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；溶析劑A：水+0.05vol%甲酸，溶析劑B：乙腈+0.05vol%甲酸，梯度：0-1.6min 1%-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速0.8mL/min；溫度：60℃；注射：2μL；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
方法2：
儀器：Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；溶析劑A：水+0.1vol%甲酸(95%)，溶析劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1%-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速0.8mL/min；溫度：60℃；注射：2μL；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
方法3：
儀器：Waters Acquity UPLCMS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 50×2.1mm；溶析劑A：水+0.05vol%甲酸(95%)，溶析劑B：乙腈+0.05vol%甲酸(95%)，梯度：0-1.6min 1%-99% B、1.6-2.0 min 99% B；流速0.8mL/min；溫度：60℃；注射：2μL；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
方法4：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶析劑A：水+0.1vol%甲酸(99%)，溶析劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1%-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速0.8mL/min；溫度：60℃；注射：2μL；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
方法5：
儀器：Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 50×2.1mm；溶析劑A：水+0.2vol.%氨(32%)，溶析劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1%-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速0.8mL/min；溫度：60℃；注射：2μL；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
方法6
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶析劑A：水+0.2vol%氨(32%)，溶析劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1%-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速0.8mL/min；溫度：60℃；注射：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
方法7
儀器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶析劑A：水+0.1vol%甲酸(99%)，溶析劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1%-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速0.8mL/min；溫度：60℃；注射：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
方法8：
儀器：Waters Acquity UPLCMS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；溶析劑A：水+0.2vol%氨(32%)，溶析劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1%-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速0.8mL/min；溫度：60℃；注射：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
中間體 中間體實例01.01. [(6-溴嗒 -3-基)硫代胺基甲醯基]胺基甲酸乙基酯
將乙氧基羰基異硫氰酸酯(9.12g)添加至6-溴嗒-3-胺(11g)於二噁烷(113mL)中之攪拌溶液中。在室溫下將混合物攪拌16h。白色固體發生沈澱。添加己烷(110mL)且藉由過濾收集白色固體，以獲得16.6g標題化合物。
中間體實例01.02. 6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒 -2-胺
將羥基氯化銨(13.7g)懸浮於甲醇(70mL)中，且在室溫下添加乙醇(70mL)及胡寧氏鹼(20.5mL)。將混合物加熱至60℃，逐份添加[(6-溴嗒-3-基)硫代胺基甲醯基]胺基甲酸乙基酯(10.0g)，且在60℃下將混合物攪拌2h。固體發生沈澱並藉由過濾收集。將固體與氫氧化鈉水溶液(100mL,c=1M)一起攪拌1h。藉由過濾收集固體且用水洗滌並在真空中乾燥，以獲得5.1g標題化合物。
中間體實例01.03. [4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒 -6-基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯
向6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒-2-胺(5.0g)於1-丙醇(135mL)中之攪拌溶液添加2M碳酸鉀溶液(35mL)、{4-[(第三丁氧基羰基)胺基]苯基}硼酸(6.1g)、三苯基膦(306mg)及PdCl2(PPh3)2(953mg)。將混合物加熱至回流並保持1h。再添加三苯基膦(306mg)及PdCl2(PPh3)2(953mg)，且將混合物加熱至回流並保持1h。在室溫下將混合物攪拌16h，固體發生沈澱且藉由過濾收集。將固體與水(100mL)一起攪拌1h。藉由過濾收集固體並在真空中乾燥，以獲得5.6g標題化合物。
中間體實例01.04. 6-(4-胺基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒 -2-胺
向[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒-6-基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯(5.6g)於二氯甲烷(56mL)中之攪拌懸浮液添加TFA(13.2mL)。在室溫下將混合物攪拌70h。在真空中濃縮混合物。添加水且過濾溶液。添加氫氧化鈉水溶液直至達到pH 11。固體發生沈澱且藉由過濾收集並在真空中乾燥，以獲得2.7g標題化合物。
中間體實例01.05. N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒 -6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺
向6-(4-胺基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒-2-胺(2.70g)於THF (135mL)中之攪拌溶液添加胡寧氏鹼(2.29mL)、(4-氟苯基)乙酸(2.02g)及HATU(4.99g)。在室溫下將混合物攪拌24h。添加水並在室溫下將混合物攪拌1h。藉由過濾收集沈澱固體，用乙醇及己烷洗滌且在真空中乾燥，以獲得2.4g標題化合物。
中間體實例02.01. [(5-溴吡 -2-基)硫代胺基甲醯基]胺基甲酸乙基酯
將乙氧基羰基異硫氰酸酯(49.7g)添加至5-溴吡-2-胺(60.0g)於二噁烷(600mL)中之攪拌溶液中。在室溫下將混合物攪拌48h。白色固體發生沈澱。藉由過濾收集白色固體，以獲得78.5g標題化合物。
中間體實例02.02. 6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -2-胺
將羥基氯化銨(99.1g)懸浮於甲醇(498mL)中，且在室溫下添加乙醇(450mL)及胡寧氏鹼(150mL)。將混合物加熱至60℃，逐份添加[(5-溴吡-2-基)硫代胺基甲醯基]胺基甲酸乙基酯(75g)，且在60℃下將混合物攪拌2h。添加己烷(500mL)，並藉由過濾收集固體。將固體與水(75mL)一起攪拌1h。藉由過濾收集固體且用水洗滌並在真空中乾燥，以獲得46.2g標題化合物。
中間體實例02.03. [4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯
向6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-胺(10.0g)於1-丙醇(420mL)中之攪拌溶液添加2M碳酸鉀溶液(70mL)、{4-[(第三丁氧基羰基)胺基]苯基}硼酸(15.6g)、三苯基膦(613mg)及PdCl2(PPh3)2(3.28g)。將混合物加熱至回流並保持2h。添加水且在室溫下將混合物攪拌15分鐘。固體發生沈澱且藉由過濾收集並在真空中乾燥，以獲得14.7g標題化合物。
中間體實例02.04. 6-(4-胺基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -2-胺
向[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯(14.7g)於二氯甲烷(115mL)中之攪拌懸浮液添加TFA(52mL)。在室溫下將混合物攪拌5h。在真空中將混合物濃縮至約40mL。添加水且添加碳酸鉀水溶液直至達到pH 11。固體發生沈澱且藉由過濾收集並在真空中乾燥，以獲得8.7g標題化合物。
中間體實例02.05. N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺
向6-(4-胺基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-胺(4.00g)於THF(270mL)中之攪拌溶液添加胡寧氏鹼(5.4mL)、(4-氟苯基)乙酸(3.48g)及HATU(12.1g)。在室溫下將混合物攪拌24h。添加水並在室溫下將混合物攪拌16h。藉由過濾收集沈澱固體，用甲醇及醚洗滌且在真空中乾燥，以獲得5.4g標題化合物。
中間體實例02.06. N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基)苯基]-2-苯基乙醯胺
向6-(4-胺基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-胺(300mg)於DMF(10mL)中之攪拌懸浮液添加碳酸鉀(0.49g)、苯基乙酸(199mg)及HATU(554mg)。在室溫下將混合物攪拌24h。添加水且在室溫下將混合物攪拌1h。用乙酸乙酯萃取混合物。乾燥(硫酸鈉)有機相且在真空中移除溶劑，以獲得固體，自乙醇重結晶該固體，以獲得330mg標題化合物。
中間體實例02.07. N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基)苯基]-2-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
向6-(4-胺基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-胺(300mg)於THF(25mL)中之攪拌溶液添加胡寧氏鹼(0.25mL)、(3,4-二氟苯基)乙酸(256mg)及HATU(555mg)。在室溫下將混合物攪拌16h。添加水且在室溫下將混合物攪拌1h。藉由過濾收集沈澱固體，並用乙醇及醚洗滌。自乙醇重結晶固體，以獲得500mg標題化合物。
中間體實例02.08. [4-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯
向[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯(2.0g)於甲苯(10mL)及NMP(0.4mL)中之攪拌懸浮液添加2-溴苯甲腈(1.57g)、外消旋-BINAP(389mg)及Pd2dba3(281mg)以及碳酸銫(6.1g)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。將混合物加熱至回流並保持16h。添加水並用乙酸乙酯萃取反應混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)且在真空中移除溶劑，以獲得固體，將該固體與二氯甲烷一起研磨，以獲得1.3g標題化合物。
中間體實例02.09. 4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基)-2,6-二甲基酚
向2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)酚於二氯甲烷中之溶液(777mg)添加鹽酸水溶液(c=2N,7.5mL)。將混合物劇烈振盪5分鐘，分離有機相，且用二氯甲烷與甲醇之混合物(100：1)萃取水相。乾燥(硫酸鈉)合併之有機相，並在真空中移除溶劑。
將殘餘物(720mg)溶解於1-丙醇(35mL)及2M碳酸鉀溶液(3.5mL)中，添加6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-胺(500mg)、三苯基膦(13mg)及PdCl2(PPh3)2(164mg)。將混合物加熱至回流並保持3h，添加水(100mL)，且用乙酸乙酯與己烷之混合物(3：1)萃取混合物。用水且用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得固體，將其與乙醇一起研磨，以獲得250mg標題化合 物。
中間體實例02.10. N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基)苯基]-2-環丙基乙醯胺
向6-(4-胺基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-胺(320mg)於THF(27mL)中之攪拌溶液添加胡寧氏鹼(0.27mL)、環丙基乙酸(156mg)及HATU(592mg)。在室溫下將混合物攪拌64h。添加水並在室溫下將混合物攪拌1h。藉由過濾收集沈澱固體，且用乙醇及醚洗滌，以獲得420mg標題化合物。
中間體實例02.11. 3-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基)苯甲酸
向6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-胺(5.0g)於1-丙醇(350mL)中之攪拌溶液添加2M碳酸鉀溶液(35mL)、3-(二羥基氧硼基)苯甲酸(5.04g)、三苯基膦(306mg)及PdCl2(PPh3)2(1.64g)。將混合物加熱至回流並保持2h。在真空中移除溶劑。添加檸檬酸水溶液(10% w/w)，且用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機相，過濾且在真空中移除溶劑，以獲得5.82g標題化合物。
中間體實例02.12. 3-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基)苯甲酸乙基酯
在冰浴冷卻的同時，向3-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)苯甲酸(6.0g)於乙醇(120mL)中之攪拌懸浮液添加亞硫醯氯(15.4mL)。將混合物加熱至回流並保持48h。在冰浴冷卻的同時再添加乙醇(100mL)及亞硫醯氯(15.4mL)，且將混合物加熱至回流並再保持64h。將混合物冷卻至室溫並藉由過濾收集固體。將固體溶解於二氯甲烷與甲醇之混合物(10：1)中，且用碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機相，過濾且在真空中移除溶劑，以獲得4.31g標題化合物。
中間體實例02.13. 3-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基}苯甲酸乙基酯
向3-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)苯甲酸乙基酯(500mg)於甲苯(15mL)及NMP(0.3mL)中之攪拌懸浮液添加2-溴苯甲腈(662mg)、外消旋-BINAP(112mg)及Pd2dba3(81mg)以及碳酸銫(1.76g)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。將混合物加熱至回流並保持3h。添加水且用乙酸乙酯萃取反應混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)且在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得548mg標題化合物。
中間體實例02.14. 3-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基}苯甲酸
向3-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基}苯甲酸乙基酯(444mg)於甲醇(14mL)及四氫呋喃(7.0mL)中之攪拌溶液添加氫氧化鈉水溶液(11.6mL,c=2.5M)。在室溫下將混合物攪拌2h。添加鹽酸水溶液(c=2N)直至達到pH 3。將混合物攪拌10分鐘且藉由過濾收集沈澱固體，以獲得407mg標題化合物。
中間體實例03.01. [4-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯
向6-溴-1,3-苯并噻唑-2-胺(2.0g)於1-丙醇(50mL)中之攪拌溶液添加2M碳酸鉀溶液(13mL)、{4-[(第三丁氧基羰基)胺基]苯基}硼酸(2.28g)、三苯基膦(343mg)及PdCl2(PPh3)2(919mg)。將混合物加熱至回流並保持3h。在真空中移除溶劑，添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)，經由矽藻土過濾且在真空中移除溶劑。將殘餘物與二氯甲烷一起研磨，以獲得1.21g標題化合物。
中間體實例03.02. 6-(4-胺基苯基)-1,3-苯并噻唑-2-胺
向[4-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯(1.2 g)於二氯甲烷(6.0mL)中之攪拌溶液添加TFA(2.7mL)。在室溫下將混合物攪拌3h。添加飽和碳酸鉀溶液直至達到pH 9。用二氯甲烷萃取混合物。乾燥(硫酸鈉)溶液並在真空中移除溶劑。藉由胺基相-矽膠層析獲得固體，將其與二氯甲烷一起研磨，以獲得662mg標題化合物。
中間體實例04.01. 4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲基酯
向4-溴-3-羥基苯甲酸甲基酯(10.0g)於DMF(50mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(17.9g)及碘甲烷(9.2mg)。在室溫下將混合物攪拌2h。添加乙酸乙酯並用水洗滌混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑，以獲得10g標題化合物，其未經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.82(s,3H),3.87(s,3H),7.41(dd,1H),7.47(d,1H),7.67(d,1H)。
中間體實例04.02. 4-溴-3-甲氧基苯甲酸
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(11.2g)於THF(130mL)、甲醇(45mL)及水(45mL)中之攪拌溶液添加氫氧化鋰於水(140mL)中之1M溶液。在室溫下將混合物攪拌1h。在真空中移除溶劑。添加水並在冰浴冷卻的同時添加1N鹽酸，直至達到pH 4。藉由過濾收集沈澱固體，用水洗滌並在真空中乾燥，以獲得10.1g標題化合物，其未經進 一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.87(s,3H),7.42(dd,1H),7.50(d,1H),7.68(d,1H),13.21(br.s.,1H)。
中間體實例04.03. (4-溴-3-甲氧基苯基)(嗎啉-4-基)甲酮
在0℃下，向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(3.0g)於二氯甲烷(32mL)及DMF(1.0mL)中之攪拌溶液添加草醯氯(1.78g)。在室溫下將混合物攪拌1h。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於THF(62mL)中，且添加胡寧氏鹼(6.6mL)及嗎啉(1.66g)。在室溫下將混合物攪拌1h。添加半飽和碳酸氫鈉溶液並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得3.76g標題化合物。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=3.74(br.s.,8H),3.92(s,3H),6.83(dd,1H),6.98(d,1H),7.56(d,1H)。
中間體實例04.04. 氮雜環丁-1-基(4-溴-3-甲氧基苯基)甲酮
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(400mg)於DMF(4.0mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(720mg)、氮雜環丁烷(148mg)及TBTU(890mg)。在室溫下 將混合物攪拌60h。添加水，將混合物攪拌15分鐘且在真空中移除溶劑。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得370mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.15-2.27(m,2H),3.85(s,3H),4.00(t,2H),4.26(t,2H),7.07(dd,1H),7.21(d,1H),7.61(d,1H)。
中間體實例04.05. (4-溴-3-甲氧基苯基)(3-氟氮雜環丁-1-基)甲酮
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.4g)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(2.51g)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.01g)及HATU(3.69g)。在室溫下將混合物攪拌18h。添加水，並將混合物攪拌15分鐘，且在真空中移除溶劑。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。用水、飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑，以獲得1.25g標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.90(s,3H),3.99-4.16(m,1H),4.31-4.65(m,3H),5.36(tt,0.5H),5.50(tt,0.5H),7.14(dd,1H),7.26(d,1H),7.66(d,1H)。
中間體實例05.01. 2-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙-2-醇
在室溫下向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(5.3g)於THF(250mL)中之攪拌溶液添加甲基溴化鎂(21.5mL；c=3.0M)，且將混合物加熱至回流並保持1h。添加半飽和氯化銨水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得3.09g標題化合物。
中間體實例06.01. 1-溴-2-甲氧基-4-(甲基硫基)苯
向1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(4.0mg)於DMF(40mL)中之攪拌溶液添加甲硫醇鈉(2.76g)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘且在85℃下攪拌2h。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得280mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.46(s,3H),3.82(s,3H),6.74(dd,1H),6.91(d,1H),7.44(d,1H)。
1-溴-2-甲氧基-4-(甲基硫基)苯
向1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(10.0g)於DMF(100mL)中之攪拌溶液添加甲硫醇鈉(4.44g)。在65℃下將混合物攪拌2h。將混合物冷卻至0℃並添加碘甲烷(4.55mL)。在室溫下將混合物攪拌1h且再添加甲硫醇鈉(4.44g)。在65℃下將混合物攪拌1h。將混合物冷卻至0℃並添加碘甲烷(4.55mL)。在室溫下將混合物攪拌1h。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得6.2g標題化合物，其呈與起始材料之2：1混合物。混合物未經純化即用於下一步驟。
中間體實例06.02. 1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯
向1-溴-2-甲氧基-4-(甲基硫基)苯(265mg)於氯仿(10mL)中之攪拌溶液添加3-氯過氧苯甲酸(mCPBA)(890mg)。在室溫下將混合物攪拌1h。添加半飽和碳酸氫鈉溶液並用二氯甲烷萃取混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得252mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.22(s,3H),3.93(s,3H),7.39(dd,1H),7.50(d,1H),7.84(d,1H)。
中間體實例07.01. 1-(4-溴-3-甲氧基苯基)六氫吡
在5℃下，將1-(3-甲氧基苯基)六氫吡二鹽酸鹽(11.97g,45.1mmol)及乙酸鈉(4.07g,49.7mmol)添加至水(77mL)與冰乙酸(360mL)之混合物中。緩慢添加溴(7.93g,49.7mmol)且在0℃下將混合物攪拌1h。隨後，在真空中移除溶劑。將此殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用1N氫氧化鈉溶液洗滌。乾燥(硫酸鈉)有機層，並蒸發溶劑。藉由HPLC分離獲得4.39g標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.79-2.83(4H),3.03-3.08(4H),3.33(1H),3.81(3H),6.42(1H),6.59(1H),7.30(1H)。
中間體實例07.02. 1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-甲基六氫吡
向1-(4-溴-3-甲氧基苯基)六氫吡(1.0g,3.69mmol)於甲醇(60mL)中之攪拌溶液添加乙酸(0.42mL)，且5min後添加氰基硼氫化鈉(463mg,7.38mmol)。再5min後，添加甲醛溶液(33%於水中；0.59mL,7.38mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌16h。隨後，在真空中移除溶劑。將此殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用1N氫氧化鈉溶液洗滌。乾燥(硫酸鈉)有機層，並蒸發溶劑。自戊烷/第三丁基甲基醚結晶以獲得961mg(91%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.21(3H),2.41-2.46(4H),3.12-3.17(4H),3.81(3H),6.44(1H),6.61(1H),7.30(1H)。
中間體實例08.01. 外消旋-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯
在-78℃下，向二異丙胺(13.0g)於四氫呋喃(160mL)中之攪拌溶液添加正丁基鋰於己烷中之溶液(51.4mL；c=2.5M)。在0℃下將溶液攪拌15分鐘。將溶液冷卻至-78℃，且添加(4-氟苯基)乙酸甲酯(18.0g)溶於四氫呋喃(40mL)中之溶液。在-78℃下將溶液攪拌30分鐘。在-78℃下添加碘甲烷(10.0mL)，且在1h內將溶液升溫至0℃。添加水並用乙酸乙酯萃取反應混合物。乾燥(硫酸鈉)有機相並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得18.9g標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.34(d,3H),3.55(s,3H),3.79(q,1H),7.08-7.15(m,2H),7.25-7.32(m,2H)。
中間體實例08.02. 外消旋-2-(4-氟苯基)丙酸
向外消旋-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯(18.9g)於乙醇(200mL)中之攪拌溶液添加氫氧化鉀(35g)溶於水(200mL)中之溶液。在0℃下將混合物攪拌4h。添加鹽酸(c=4.0M)直至達到pH 5，並用乙酸乙酯萃取反應 混合物。分離有機相，且在真空中移除溶劑，以獲得15.64g標題化合物。粗產物未經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(d,3H),3.66(q,1H),7.05-7.15(m,2H),7.24-7.33(m,2H),12.30(s,1H)。
中間體實例08.03. (2R)-2-(4-氟苯基)丙酸
向外消旋-2-(4-氟苯基)丙酸(23.6g)於回流乙酸乙酯(250mL)中之攪拌溶液添加(1S)-1-苯基乙胺(17.35g)於乙酸乙酯中之溶液。在1h內將混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集白色固體，用乙酸乙酯洗滌並在真空中乾燥，以獲得27.5g固體。自400mL回流乙酸乙酯重結晶固體。將混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集白色固體，用乙酸乙酯洗滌並在真空中乾燥，以獲得18.3g固體。自回流乙酸乙酯(350mL；300mL)將固體重結晶兩次。藉由過濾收集白色固體，用乙酸乙酯洗滌並在真空中乾燥，以獲得10.51g固體。將固體溶解於水中，添加鹽酸(c=2.0M)直至達到pH 5，且用二氯甲烷萃取反應混合物。乾燥(硫酸鈉)有機相，且在真空中移除溶劑，以獲得5.6g標題化合物。粗產物未經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(d,3H),3.66(q,1H),7.05-7.16(m,2H),7.24-7.33(m,2H),12.28(br.s.,1H)。
[α]D 20：-79.3°(於DMSO中)
管柱：Chiralcel OJ-H 150×4.6；流速：1.00mL/min；溶劑：A：己烷，B：含有0.1%甲酸之2-丙醇；溶劑混合物：80% A+20% B。運 行時間：30min。滯留時間：3.41min；UV 254nm；鏡像異構體比率：99.8%：0.2%。
中間體實例08.04. (2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基]丙醯胺
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺(1.0g)於DMF(45mL)及二氯甲烷(90mL)中之攪拌溶液添加碳酸氫鈉(766mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(844mg)及HATU(2.6g)。在室溫下將混合物攪拌4h。添加水，並將混合物攪拌30分鐘。添加半飽和碳酸氫鈉溶液並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得1.53g標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.23(12H),1.37(3H),3.74-3.87(1H),7.06-7.16(2H),7.31-7.42(2H),7.51-7.61(4H),10.12(1H)。
中間體實例08.05. (4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}苯基) 酸
向(4-胺基苯基)酸鹽酸鹽(2.00g)於DMF(42mL)中之攪拌溶液 添加碳酸氫鈉(2.9g)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(2.04g)及HATU(6.58g)。在室溫下將混合物攪拌72h。添加水(140mL)，且將混合物攪拌2h。藉由過濾收集白色沈澱並用水洗且在真空中乾燥，獲得2.86g標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.39(3H),3.84(1H),7.08-7.21(2H),7.35-7.44(2H),7.52(2H),7.69(2H),7.88(2H),10.07.(1H)。
中間體實例09.01. (2R)-N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙醯胺
向7-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg；CAS-RN[882521-63-3]；可自Allichem LLC,USA；Baltimore,MD購得；如WO2010/020363A1所述製備)於1-丙醇(3mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀溶液(0.7mL,c=2M)、(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}苯基)酸(202mg)、三苯基膦(12mg)及PdCl2(PPh3)2(33mg)。將混合物加熱至回流16h。再添加三苯基膦(12mg)及PdCl2(PPh3)2(33mg)且將混合物加熱至回流再4h。反應混合物經胺基相-矽膠管柱過濾且在真空中移除溶劑。矽膠層析獲得150mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.42(3H),3.86(1H),5.97(2H),7.08-7.25(3H),7.35-7.49(2H),7.58(1H),7.63-7.83(4H),8.53(1H),10.21(1H)。
中間體實例09.02. [(4-氯吡啶-2-基)硫代胺基甲醯基]胺基甲酸乙基酯
將乙氧基羰基異硫氰酸酯(11.1g)添加至2-胺基-4-氯吡啶(10.1g)於二噁烷(100mL)中之攪拌溶液中。在室溫下將混合物攪拌2h。白色固體發生沈澱。添加己烷(25mL)且藉由過濾收集白色固體，以獲得8.0g標題化合物。在真空中濃縮溶液且自乙酸乙酯重結晶殘餘物，以進一步獲得8.5g標題化合物。
中間體實例09.03. 7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
將羥基氯化銨(13.9g)懸浮於甲醇(70mL)中，且在室溫下添加乙醇(65mL)及胡寧氏鹼(21.1mL)。將混合物加熱至60℃，逐份添加[(4-氯吡啶-2-基)硫代胺基甲醯基]胺基甲酸乙基酯(9.0g)，且在60℃下將混合物攪拌2h。在真空中移除溶劑並添加水(150mL)。藉由過濾收集固體並用乙醇洗滌且在真空中乾燥。藉由矽膠層析獲得4.2g標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=6.14(2H),6.92(1H),7.50(1H),8.55(1H)。
中間體實例09.04. 7-氯-N-[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
自7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(300mg)及1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯(543mg)開始，以與製備中間體實例09.05.類似之程序製備中間體實例09.04.。產量：236mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.18(3H),3.97(3H),7.17(1H),7.44(1H),7.53(1H),7.86(1H),8.43(1H),8.75(1H),8.87(1H)。
中間體實例09.05. {4-[(7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基]-3-甲氧基苯基}(3-氟氮雜環丁-1-基)甲酮
向7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(190mg)於甲苯(7mL)及NMP(0.7mL)中之攪拌懸浮液添加(4-溴-3-甲氧基苯基)(3-氟氮雜環丁-1-基)甲酮(373mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(28mg)、X-Phos(16mg)及粉末狀磷酸鉀單水合物(0.60g)，並將燒瓶脫氣兩次且用氬回填。將混合物加熱至回流並保持16h。
添加半飽和碳酸鉀溶液，且用二氯甲烷與甲醇之混合物萃取混 合物。乾燥(硫酸鈉)有機相並在真空中移除溶劑。過濾混合物並在真空中濃縮。藉由矽膠層析獲得120mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.91(3H),3.94-4.80(4H),5.26-5.59(1H),7.15(1H),7.23-7.33(2H),7.82(1H),8.21-8.36(1H),8.46(1H),8.85(1H)。
中間體實例09.06. 7-氯-N-[4-(甲基磺醯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
自7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg)及1-溴-4-(甲基磺醯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(227mg)開始，以與製備中間體實例09.05.類似之程序製備中間體實例09.06.。產量：50mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.19(3H),5.00(2H),7.18(1H),7.58-7.71(2H),7.86(1H),8.44(1H),8.70(1H),8.81-8.92(1H)。
中間體實例09.07. {4-[(7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}(3-氟氮雜環丁-1-基)甲酮
自7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(250mg)及[4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](3-氟氮雜環丁-1-基)甲酮(607mg)開始，以與製備中間體實例09.05.類似之程序製備中間體實例09.07.。產量：198mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.93-4.72(4H),4.93(2H),5.32-5.55(1H),7.16(1H),7.36-7.43(2H),7.83(1H),8.27-8.33(1H),8.41(1H),8.81-8.90(1H)。
中間體實例09.08. 氮雜環丁-1-基{4-[(7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基]-3-甲氧基苯基}甲酮
自7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(190mg)及氮雜環丁-1-基(4-溴-3-甲氧基苯基)甲酮(350mg)開始，以與製備中間體實例09.05.類似之程序製備中間體實例09.08.。產量：130mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.27(2H),3.88-3.94(3H),3.97-4.47(4H),7.15(1H),7.23-7.31(2H),7.83(1H),8.28(1H), 8.42(1H),8.79-8.93(1H)。
中間體實例10.01. 6-氯-N-[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒 -2-胺
向6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-2-胺(250mg；CAS-RN[887625-09-4]；可自Zylexa Pharma有限公司；United Kingdom購得)於甲苯(10mL)及NMP(1.0mL)中之攪拌懸浮液添加1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯(590mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(123mg)、X-Phos(71mg)及粉末狀磷酸鉀單水合物(1.57g)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。將混合物加熱至回流並保持16h。將混合物過濾且在真空中濃縮。實施矽膠層析，然後進行胺基相矽膠層析，獲得120mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.15(3H),3.99(3H),7.26(1H),7.40(1H),7.46(1H),8.01(1H),8.05(1H),8.53(1H),8.92(1H)。
中間體實例11.01. 2-氯-3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)吡啶
向亞硫酸鈉(448mg)及碳酸氫鈉(313mg)於水(2.4ml)中之溶液添加6-氯-5-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(430mg；CAS-RN[75720-93-3]可自Ablock Pharmatech公司，USA購得)及乙醇(1.2mL)。將混合物加熱至50℃並保持45分鐘且濃縮至乾燥。將殘餘物懸浮於DMF(3.6mL)中，添加碘甲烷(1261mg)且在室溫下將混合物攪拌1小時。用水稀釋混合物，藉此期望產物發生沈澱。藉由抽吸過濾分離固體且在真空中乾燥，以獲得265mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ[ppm]=3.16(3H),4.04(3H),7.66(1H),8.55(1H)。
中間體實例11.02. 6-溴-N-[3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺
在0℃下，向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺鹽酸鹽(144mg；CAS-RN[947248-52-4]；可自Apollo Scientific有限公司；United Kingdom購得)於THF(10mL)中之攪拌懸浮液添加氫化鈉(101mg；55%)，且將混合物攪拌30分鐘。添加2-氯-3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)吡啶(150mg)，且在微波爐中在密封微波容器中在130℃下將懸浮液加熱1小時。冷卻後，用水稀釋混合物並用乙酸乙酯(3×)萃取。用氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由矽膠層析獲得75mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.24(3H),3.98(3H), 7.32(1H),7.40(1H),7.55(1H),8.29(1H),8.40(1H),8.93(1H),9.07(1H)。
中間體實例12.01 5-溴-6-甲氧基-2,3-二氫-1-苯并噻吩
Int12.01係如以下文獻中所闡述來製備：David W.Robertson等人，European Journal of Medicinal Chemistry,1986,21，第223-229頁。
Int12.01亦可以與下文所闡述類似之方式來製備：
中間體實例12.01.a 1-[(2,2-二甲氧基乙基)硫基]-3-甲氧基苯
向3-甲氧基硫酚(5.14g)於乙腈(31mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(6.08g)，且在室溫下將混合物攪拌2h。添加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(7.67g)且在室溫下將混合物攪拌70h。添加水，並用乙酸乙酯與己烷之混合物(1：1)萃取混合物。乾燥(硫酸鈉)有機相並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得8.0g標題化合物。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d),δ[ppm]=3.15(2H),3.40(6H),3.82(3H),4.56(1H),6.76(1H),6.92-7.01(2H),7.19-7.26(1H)。
中間體實例12.01.b 6-甲氧基-1-苯并噻吩
向1-[(2,2-二甲氧基乙基)硫基]-3-甲氧基苯(1.0g)於氯苯(40mL)中之攪拌溶液添加聚磷酸(1.0g；CAS-RN：[8017-16-1]；>83%磷酸鹽(以P2O5計)，來自Sigma-Aldrich；訂單號04101)，且將混合物加熱至80℃並保持1h。在冰浴的同時將混合物冷卻至0℃，且在冰浴冷卻的同時添加氫氧化鈉水溶液直至達到pH7。用二氯甲烷萃取混合物，乾燥(硫酸鈉)有機相並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得407mg含有約20%第二同分異構體之標題化合物。此混合物未經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.81(3H),6.99(1H),7.31-7.35(1H),7.51(1H),7.56(1H),7.74(1H)。產物含有約20%第二同分異構體。
中間體實例12.01.c 1,1-二氧化6-甲氧基-1-苯并噻吩
向6-甲氧基-1-苯并噻吩(700mg)於氯仿(11mL)中之攪拌溶液在0℃下添加3-氯過氧苯甲酸(1.99g)，且在室溫下將混合物攪拌2h。添加硫代硫酸二鈉水溶液，將混合物攪拌30分鐘，且連續用乙酸乙酯及二氯甲烷萃取。半飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液二者洗滌有機相。合併有機相，乾燥(硫酸鈉)，並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得612mg含有約20%第二同分異構體之標題化合物。此混合物未經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.86(3H),7.15-7.22(2H),7.45(1H),7.49(1H),7.54(1H)。
中間體實例12.01.d 1,1-二氧化6-甲氧基-2,3-二氫-1-苯并噻吩
向1,1-二氧化6-甲氧基-1-苯并噻吩(605mg)於乙醇(10mL)及二氯甲烷(10mL)中之攪拌溶液添加碳載鈀(10% w/w鈀)(147mg)，且在室溫下在氫氣氛中將混合物攪拌16h。將混合物過濾，並在真空中濃縮。藉由矽膠層析獲得固體，自乙醇重結晶該固體，以獲得248mg呈單一同分異構體形式之標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.20-3.29(2H),3.53-3.63(2H),3.82(3H),7.18-7.25(2H),7.42(1H)。
中間體實例12.01.e 6-甲氧基-2,3-二氫-1-苯并噻吩
向1,1-二氧化6-甲氧基-2,3-二氫-1-苯并噻吩(224mg)於二乙醚(80mL)中之攪拌溶液添加氫化鋰鋁(386mg)，且將混合物加熱至回流並保持4h。添加水，並添加鹽酸水溶液直至形成澄清溶液。用二乙醚萃取混合物，乾燥(硫酸鈉)溶液且在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得136mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.08-3.17(2H),3.28-3.37(2H),3.69(3H),6.55(1H),6.81(1H),7.11(1H)。
中間體實例12.01 5-溴-6-甲氧基-2,3-二氫-1-苯并噻吩
在0℃下，向6-甲氧基-2,3-二氫-1-苯并噻吩(136mg)於三氯甲烷(9.5mL)中之攪拌溶液添加剛剛製備之溴於三氯甲烷中之溶液(0.44mL；c=10% w/w)在0℃下，且將溶液攪拌1h。添加硫代硫酸二鈉水溶液，並用二氯甲烷萃取混合物。乾燥(硫酸鈉)有機相並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得170mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.13-3.19(2H),3.34-3.40(2H),3.78(3H),7.03(1H),7.33-7.45(1H)。
中間體實例12.02 5-溴-1,1-二氧離子基-2,3-二氫-1-苯并噻吩-6-基甲基醚
向5-溴-6-甲氧基-2,3-二氫-1-苯并噻吩(200mg)於氯仿(15mL)中之攪拌溶液添加3-氯過氧苯甲酸(380mg)，且在室溫下將混合物攪拌1h。添加硫代硫酸二鈉水溶液，將混合物攪拌30分鐘且用二氯甲烷萃取。用半飽和碳酸氫鉀溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得130mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.26(2H),3.59(2H),3.93(3H),7.40(1H),7.82(1H)。
中間體實例13.01 1-溴-4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
在微波管中向2-溴-5-氟苯酚(1.5g)於乙腈(0.5mL)及DMF(8.5mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(2.1g)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(2.37g)。在微波爐中將混合物加熱至150℃並保持30分鐘。在第二微波管中重複相同反應。合併兩種混合物。在真空中移除溶劑，添加乙酸乙酯及己烷(1：1)並用水洗滌混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得4.0g標題化合物。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=4.39(q,2H),6.62-6.78(m,2H),7.53(dd,1H)。
中間體實例13.02 1-溴-4-(甲基硫基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
向1-溴-4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(4.0g)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加甲硫醇鈉(1.0g)。在60℃下將混合物攪拌2h。將混合物冷卻至室溫。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑，獲得3.8g粗標題化合物，其未經純化即用於下一步驟。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=2.48(s,3H),4.39(q,2H), 6.78-6.88(m,2H),7.46(d,1H)。
中間體實例13.03 1-溴-4-(甲基磺醯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
向1-溴-4-(甲基磺醯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(3.8g)於氯仿(100mL)中之攪拌溶液添加3-氯過氧苯甲酸(mCPBA)(8.48g)。在室溫下將混合物攪拌16h。在冰浴冷卻的同時，添加半飽和碳酸氫鈉溶液及0.2M硫代硫酸鈉溶液，將混合物攪拌30分鐘並用二氯甲烷萃取混合物。用0.2M硫代硫酸鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得固體，將其與醚一起研磨，獲得2.1g標題化合物。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=3.06(s,3H),4.50(q,2H),7.45(d,1H),7.52(dd,1H),7.81(d,1H)。
中間體實例14.01 4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲基酯
在微波管中向4-溴-3-羥基苯甲酸甲基酯(2.5g)於乙腈(0.5mL)及DMF(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(2.93g)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(2.79g)。在微波爐中將混合物加熱至150℃並保持30分鐘。在真空中移除溶劑，添加乙酸乙酯並用水洗滌混合物。用飽和氯 化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。自乙醇重結晶殘餘物，獲得1.2g標題化合物。在真空中濃縮母液並藉由胺基相矽膠層析純化、然後自甲醇及水重結晶，以進一步獲得0.64g標題化合物。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=3.93(s,3H),4.47(q,2H),7.56(d,1H),7.58-7.70(m,2H)。
中間體實例14.02 4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
向4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲基酯(1.83g)於THF(30mL)、甲醇(10mL)及水(10mL)中之攪拌溶液添加氫氧化鋰於水(18mL)中之1M溶液。在室溫下將混合物攪拌1h。添加水並添加2N鹽酸直至達到pH 4。藉由過濾收集沈澱固體，用水洗滌。用甲苯懸浮固體並在真空中濃縮。將殘餘物與己烷一起研磨，獲得1.6g標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.95(q,2H),7.51(dd,1H),7.65(d,1H),7.74(d,1H),13.29(br.s.,1H)。
中間體實例14.03 4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺
向4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(0.50g)於THF(20mL)中之攪 拌懸浮液添加DMF(0.2mL)及草醯氯(0.30mL)。在室溫下將混合物攪拌0.5h。在冰浴冷卻的同時，使氨氣鼓泡通過反應混合物。白色固體發生沈澱。將混合物再攪拌15分鐘。添加乙酸乙酯，且用水及飽和氯化鈉溶液洗滌混合物。乾燥(硫酸鈉)有機相並在真空中移除溶劑，以獲得白色固體。將固體與甲苯一起研磨且用甲苯及己烷洗滌，以獲得0.27g標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.88(q,2H),7.45(dd,1H),7.50(br.s.,1H),7.64(d,1H),7.69(d,1H),8.00(br.s.,1H)。
中間體實例14.04 [4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](3-氟氮雜環丁-1-基)甲酮
自4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸及3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽開始，以與製備中間體實例04.05類似之程序製備中間體實例14.04。
實例 實例1.1. 2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒 -6-基)苯基]乙醯胺
向N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺(100mg)於甲苯(2.5mL)及NMP(1.3mL)中之攪拌懸浮液添加(4-溴-3-甲氧基苯基)(嗎啉-4-基)甲酮(124mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(22.8mg)及X-Phos(13.4mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。在室溫下將混合物攪拌5分鐘。添加粉末狀磷酸鉀(293mg)並將燒瓶脫氣兩次且用氬回填。將混合物加熱至回流並保持3h。經由胺基相-矽膠管柱過濾反應混合物並在真空中移除溶劑。藉由胺基相-矽膠層析獲得79mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.50(4H),3.58(4H),3.66(2H),3.89(3H),7.03-7.08(2H),7.09-7.18(2H),7.31-7.39(2H),7.76(2H),8.03(2H),8.07-8.12(1H),8.15-8.21(1H),8.26(1H),8.46(1H),10.38(1H)。
實例1.2. 2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(2-羥基丙-2-基)-2-甲氧基苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒 -6-基)苯基]乙醯胺
向N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺(100mg)於甲苯(2.5mL)及NMP(1.3mL)中之攪拌懸浮液添加2-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙-2-醇(101mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(22.8mg)及X-Phos(13.4mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。在室溫下將混合物攪拌5分鐘。添加粉末狀磷酸鉀(293mg)並將燒瓶脫氣兩次且用氬回填。將混合物加熱至回流並保持3h。經由胺基相-矽膠管柱過濾反應混合物並在真空中移除溶劑。藉由胺基相-矽膠層析獲得90mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.41(6H),3.66(2H),3.84(3H),4.93(1H),7.01(1H),7.07-7.18(3H),7.29-7.40(2H),7.75(2H),7.96-8.09(4H),8.09-8.17(2H),10.39(1H)。
實例1.3. 2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒 -6-基)苯基]乙醯胺
向N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺(100mg)於甲苯(2.5mL)及NMP(1.3mL)中之攪拌懸浮液添加1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯(110mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(22.8mg)及X-Phos(13.4mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。在室溫下將混合物攪拌5分鐘。添加粉末狀磷酸鉀(293mg)並將 燒瓶脫氣兩次且用氬回填。將混合物加熱至回流並保持3h。經由胺基相-矽膠管柱過濾反應混合物並在真空中移除溶劑。藉由胺基相-矽膠層析獲得90mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.17(3H),3.66(2H),3.96(3H),7.08-7.17(2H),7.31-7.39(2H),7.44(1H),7.55(1H),7.76(2H),8.04(2H),8.13(1H),8.19-8.27(1H),8.46(1H),8.85(1H),10.40(1H)。
實例2.1. N-(4-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基}苯基)-2-(4-氟苯基)乙醯胺
向N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺(4.00g)於甲苯(100mL)及NMP(8.0mL)中之攪拌懸浮液添加2-溴苯甲腈(4.10g)、(R)-BINAP(1.37g)及Pd2dba3(1.01g)以及碳酸銫(17.98g)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。將混合物加熱至回流並保持3h。添加水並用乙酸乙酯萃取反應混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得固體，將該固體與二氯甲烷一起研磨且此後與乙酸乙酯一起研磨，以獲得1.88g固體狀粗標題化合物。將固體溶解於DMF(50mL)中。添加乙酸乙酯(300mL)且用半飽和氯化鈉溶液將有機相洗滌三次。化合物在有機相中沈澱並藉由過濾收集。用二氯甲烷及己烷洗滌固體並在真空中乾燥，以獲得1.65g標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.65(2H),7.09-7.16 (2H),7.20(1H),7.31-7.38(2H),7.62-7.72(3H),7.76(1H),7.94(1H),8.01-8.08(2H),9.10(1H),9.43(1H),9.90(1H),10.33(1H)。
實例2.2. N-(4-{2-[(2-氰基-3-氟苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基}苯基)-2-(4-氟苯基)乙醯胺
向N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺(200mg)於甲苯(2mL)及NMP(0.2mL)中之攪拌懸浮液添加2-溴-6-氟苯甲腈(227mg)、(外消旋)-BINAP(35mg)及Pd2dba3(25mg)以及碳酸銫(551mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。將混合物加熱至回流並保持4h。添加乙酸乙酯與甲醇之混合物(100：1；250mL)，且經由矽藻土過濾混合物。用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由重複矽膠層析獲得固體，將其與溫乙醇一起研磨，以獲得31mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.64(2H),7.08-7.18(3H),7.30-7.39(2H),7.65-7.75(3H),7.80-7.87(1H),8.05(2H),9.15(1H),9.46(1H),10.23(1H),10.31(1H)。
實例2.3. N-(4-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基)苯基]-2-苯基乙醯胺
向2-{[6-(4-胺基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基]胺基}苯甲腈(70mg)於DMF(2.1mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(118mg)、苯基乙酸(43.7mg)及TBTU(206mg)。在室溫下將混合物攪拌64h。添加水，將混合物攪拌15分鐘，且用二氯甲烷及甲醇(100：1)萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由重複矽膠層析、然後藉由製備型反相HPLC獲得固體，將其與溫乙醇一起研磨，以獲得11mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.64(2H),7.16-7.25(2H),7.26-7.35(4H),7.62-7.73(3H),7.76(1H),7.94(1H),8.04(2H),9.11(1H),9.43(1H),9.90(1H),10.31(1H)。
實例2.4. 2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡 -1-基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基)苯基]乙醯胺
向N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺(150mg)於甲苯(7.0mL)及NMP(3.4mL)中之攪拌懸浮液添加1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-甲基六氫吡(236mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(34.2mg)及X-Phos(20.1mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。在室溫下將混合物攪拌5分鐘。添加2-甲基丙-2-醇酯鈉(199mg)並將燒瓶脫氣兩次且用氬回填。將混合物加熱至回流並保持2h。添 加水並用乙酸乙酯及甲醇(10：1)萃取反應混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由重複胺基相-矽膠層析獲得固體，將其與二氯甲烷一起研磨，以獲得28mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.19(3H),2.40-2.45(4H),3.02-3.12(4H),3.64(2H),3.79(3H),6.48(1H),6.62(1H),7.08-7.17(2H),7.30-7.38(2H),7.68(2H),7.72-7.77(1H),8.02(2H),8.20(1H),8.93-9.02(1H),9.35(1H),10.30(1H)。
實例2.5. N-(4-{2-[(2-氰基-3-氟苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基}苯基)-2-苯基乙醯胺
向N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)苯基]-2-苯基乙醯胺(330mg)於甲苯(3.5mL)及NMP(0.35mL)中之攪拌懸浮液添加2-溴-6-氟苯甲腈(395mg)、(外消旋)-BINAP(61mg)及Pd2dba3(44mg)以及碳酸銫(956mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。將混合物加熱至回流並保持4h。添加乙酸乙酯與甲醇之混合物(100：1；250mL)，且經由矽藻土過濾混合物。用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析、然後藉由重複胺基相-矽膠層析獲得固體，將其溶解於DMF/THF/甲醇中且藉由將此溶液溶液添加至過量水中來沈澱。藉由過濾收集沈澱，用水、乙醇及醚洗滌並在真空中乾燥，以獲得52mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.64(2H),7.13(1H), 7.19-7.25(1H),7.26-7.35(4H),7.65-7.75(3H),7.84(1H),8.05(2H),9.15(1H),9.47(1H),10.24(1H),10.32(1H)。
實例2.6. N-(4-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基}苯基)-2-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
向N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)苯基]-2-(3,4-二氟苯基)乙醯胺(270mg)於甲苯(4.0mL)及NMP(0.4mL)中之攪拌懸浮液添加2-溴苯甲腈(196mg)、(外消旋)-BINAP(45.1mg)及Pd2dba3(32.5mg)以及碳酸銫(708mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。將混合物加熱至回流並保持4h。添加乙酸乙酯及甲醇(100：1)，且經由矽膠管柱過濾混合物並在真空中移除溶劑。藉由胺基相-矽膠層析獲得固體，將其與乙醇一起研磨，以獲得固體。將固體溶解於DMF及THF(1：1)中且藉由將此溶液添加至過量水中來沈澱。藉由過濾收集沈澱，用水、乙醇及醚洗滌並在真空中乾燥以獲得固體，自乙醇重結晶該固體，以獲得17mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.68(2H),7.11-7.25(2H),7.31-7.42(2H),7.61-7.72(3H),7.76(1H),7.94(1H),8.05(2H),9.11(1H),9.43(1H),9.89(1H),10.31(1H)。
實例2.7. N-(4-{2-[(2-氰基-3-氟苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基}苯基)-2-(3,4-二氟苯基)乙醯胺
向N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)苯基]-2-(3,4-二氟苯基)乙醯胺(270mg)於甲苯(4.0mL)及NMP(0.4mL)中之攪拌懸浮液添加2-溴-6-氟苯甲腈(220mg)、(外消旋)-BINAP(45.1mg)及Pd2dba3(32.5mg)以及碳酸銫(708mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。將混合物加熱至回流並保持4h。添加乙酸乙酯及甲醇(100：1)，且經由矽膠管柱過濾混合物並在真空中移除溶劑。藉由胺基相-矽膠層析獲得固體，將其與乙醇一起研磨，以獲得固體。將固體溶解於DMF及THF(1：1)中且藉由將此溶液添加至過量水中來沈澱。藉由過濾收集沈澱，用水、乙醇及醚洗滌並在真空中乾燥，以獲得80mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.67(2H),7.06-7.19(2H),7.29-7.43(2H),7.63-7.76(3H),7.78-7.88(1H),8.06(2H),9.15(1H),9.46(1H),10.22(1H),10.32(1H)。
實例2.8. 2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基)苯基]乙醯胺
向N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺(100mg)於甲苯(3.0mL)及NMP(1.5mL)中之攪拌懸浮液添加 1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯(146mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(22.8mg)及X-Phos(13.4mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。在室溫下將混合物攪拌5分鐘。添加粉末狀磷酸鉀(293mg)並將燒瓶脫氣兩次且用氬回填。將混合物加熱至回流並保持2h。經由胺基相-矽膠管柱過濾反應混合物並在真空中移除溶劑。藉由胺基相-矽膠層析獲得88mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.17(3H),3.65(2H),3.95(3H),7.06-7.19(2H),7.35(2H),7.44(1H),7.53(1H),7.70(2H),8.07(2H),8.46(1H),9.06(1H),9.17(1H),9.47(1H),10.32(1H)。
實例3.1. 2-{[6-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -2-基[胺基}苯甲腈
向4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)-2,6-二甲酚(90mg)於甲苯(3.0mL)及NMP(0.3mL)中之攪拌懸浮液添加2-溴苯甲腈(97.2mg)、(外消旋)-BINAP(22.4mg)及Pd2dba3(16.1mg)以及碳酸銫(352mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。將混合物加熱至回流並保持5h。添加乙酸乙酯及甲醇(100：1)，且經由矽藻土過濾混合物。用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得固體，將其與溫乙醇一起研磨，以獲得80mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.14-2.25(6H),7.19 (1H),7.61-7.71(3H),7.75(1H),7.94(1H),8.52(1H),9.06(1H),9.30(1H),9.86(1H)。
實例3.2. N-(4-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基}苯基)-2-環丙基乙醯胺
向N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)苯基]-2-環丙基乙醯胺(140mg)於甲苯(1.65mL)及NMP(0.165mL)中之攪拌懸浮液添加2-溴苯甲腈(125mg)、(外消旋)-BINAP(28.8mg)及Pd2dba3(20.8mg)以及碳酸銫(453mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。將混合物加熱至回流並保持4h。添加乙酸乙酯及甲醇(100：1)，且經由矽膠管柱過濾混合物並在真空中移除溶劑。藉由胺基相-矽膠層析獲得固體，將其與乙醇一起研磨，以獲得固體。將固體溶解於DMF及THF(1：1)中，過濾且且藉由將此溶液添加至過量水中來沈澱。藉由過濾收集沈澱，用水、乙醇及醚洗滌並在真空中乾燥，以獲得87mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.13-0.22(2H),0.41-0.51(2H),0.98-1.11(1H),2.21(2H),7.21(1H),7.63-7.72(3H),7.76(1H),7.94(1H),7.99-8.08(2H),9.11(1H),9.44(1H),9.91(1H),9.95(1H)。
實例3.3. 3-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基)-N-環丙基苯甲醯胺
向3-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基}苯甲酸(88mg)於THF(3.0mL)中之攪拌懸浮液添加胡寧氏鹼(46μL)、環丙胺(19μL)及HATU(103mg)。在室溫下將混合物攪拌16h。添加水，並在室溫下將混合物攪拌15分鐘。在真空中移除溶劑且將殘餘物與甲醇一起研磨，以獲得56mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.53-0.61(2H),0.65-0.74(2H),2.85(1H),7.22(1H),7.55(1H),7.67(1H),7.77(1H),7.83(1H),7.94(1H),8.22(1H),8.45-8.59(2H),9.17(1H),9.56(1H),9.96(1H)。
實例3.4. 3-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基)-N-乙基苯甲醯胺
向3-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基}苯甲酸(133mg)於THF(5.0mL)中之攪拌懸浮液添加胡寧氏鹼(70μL)、乙胺(205μL；於THF中之溶液，c=2M)及HATU(156mg)。在室溫下將混合物攪拌64h。添加水並在室溫下將混合物攪拌1h。藉由過濾收集沈澱固體，用乙醇及醚洗滌且在真空中乾燥，以獲得130mg標題化合 物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，所檢測信號),δ[ppm]=1.13(3H),7.22(1H),7.56(1H),7.67(1H),7.77(1H),7.85(1H),7.94(1H),8.22(1H),8.49-8.61(2H),9.17(1H),9.57(1H),9.97(1H)。
實例3.5. 3-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基)-N-環戊基苯甲醯胺
向3-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基}苯甲酸(133mg)於THF(5.0mL)中之攪拌懸浮液添加胡寧氏鹼(70μL)、環戊胺(40μL)及HATU(156mg)。在室溫下將混合物攪拌64h。添加水並在室溫下將混合物攪拌1h。藉由過濾收集沈澱固體，用乙醇及醚洗滌且在真空中乾燥，以獲得140mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.40-1.61(4H),1.62-1.77(2H),1.81-1.99(2H),4.13-4.33(1H),7.22(1H),7.55(1H),7.67(1H),7.77(1H),7.85(1H),7.94(1H),8.17-8.26(1H),8.37(1H),8.50(1H),9.18(1H),9.59(1H),9.96(1H)。
實例3.6. N-(4-{2-[(2-氰基-3-氟苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基}苯基)-2-環丙基乙醯胺
向N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)苯基]-2-環丙基乙醯胺(280mg)於甲苯(3.3mL)及NMP(0.33mL)中之攪拌懸浮液添加2-溴-6-氟苯甲腈(280mg)、(外消旋)-BINAP(57.7mg)及Pd2dba3(41.6mg)以及碳酸銫(906mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。將混合物加熱至回流並保持4h。添加乙酸乙酯及甲醇(100：1)，且經由矽藻土過濾混合物並經由矽膠管柱過濾，且在真空中移除溶劑。將殘餘物與乙醇一起研磨，以獲得固體。將固體溶解於DMF及THF(1：1)中且藉由將此溶液添加至過量水中來沈澱。藉由過濾收集沈澱，用水、乙醇及醚洗滌並在真空中乾燥以獲得固體，自乙醇重結晶該固體，以獲得258mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.10-0.24(2H),0.38-0.52(2H),0.94-1.13(1H),2.20(2H),7.07-7.19(1H),7.63-7.77(3H),7.80-7.88(1H),8.05(2H),9.15(1H),9.46(1H),9.95(1H),10.23(1H)。
實例3.7. 2-{[6-(4-胺基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -2-基]胺基}苯甲腈
向(4-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基}苯基)胺基甲酸第三丁基酯(1.3g)於二氯甲烷(65mL)中之攪拌懸浮液添加1,3二甲氧基苯(3.89mL)及冰乙酸(43mL)。在室溫下攪拌混合物直至 形成澄清溶液。將溶液冷卻至0℃且添加三氟化硼二乙醚(1.54mL)。在室溫下將混合物攪拌2h。添加碳酸鉀水溶液直至達到pH 11，且用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得120mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=5.40(2H),6.61(2H),7.19(1H),7.66(1H),7.72-7.82(3H),7.94(1H),9.03(1H),9.21(1H),9.81(1H)。
實例3.8. 4-{2-[(2-甲氧基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基}-2,6-二甲酚
向4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)-2,6-二甲酚(160mg)於甲苯(5.3mL)及NMP(0.53mL)中之攪拌懸浮液添加1-溴-2-甲氧基苯(0.16mL)、(外消旋)-BINAP(39.8mg)及Pd2dba3(28.7mg)以及碳酸銫(612mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。將混合物加熱至回流並保持5h。添加乙酸乙酯及甲醇(100：1)，且經由矽藻土過濾混合物。用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析獲得固體，將其與二異丙基醚及乙醇之混合物一起研磨，以獲得9mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.21(6H),3.84(3H),6.88-7.08(3H),7.69(2H),8.08-8.22(1H),8.36(1H),8.51(1H),9.03(1H),9.29(1H)。
實例3.9. 3-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -6-基)-N-環己基苯甲 醯胺
向3-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基}苯甲酸(133mg)於THF(5.0mL)中之攪拌懸浮液添加胡寧氏鹼(70μL)、環己胺(41μL)及HATU(156mg)。在室溫下將混合物攪拌64h。添加水且在室溫下將混合物攪拌1h。藉由過濾收集沈澱固體，用乙醇及醚洗滌，且在真空中乾燥，以獲得140mg固體，將其與二氯甲烷一起研磨，以獲得109mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4),δ[ppm]=1.85-1.99(1H),2.02-2.19(4H),2.41(1H),2.53(2H),2.65(2H),4.49-4.67(1H),8.03(1H),8.37(1H),8.48(1H),8.58(1H),8.64-8.69(1H),8.75(1H),9.00-9.06(1H),9.10(1H),9.26-9.36(1H),9.99(1H),10.40(1H),10.78(1H)。
實例4.1. 2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]胺基}-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]乙醯胺
向N-[4-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺(100mg)於甲苯(2.4mL)及NMP(1.3mL)中之攪拌懸浮液添加(4-溴-3-甲氧 基苯基)(嗎啉-4-基)甲酮(119mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(21.9mg)及X-Phos(12.9mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。在室溫下將混合物攪拌5分鐘。添加粉末狀磷酸鉀(281mg)並將燒瓶脫氣兩次且用氬回填。將混合物加熱至回流並保持3h。再添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(11mg)及X-Phos(6.5mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。將混合物加熱至回流並再保持2h。經由胺基相-矽膠管柱過濾反應混合物並在真空中移除溶劑。藉由胺基相-矽膠層析、然後藉由製備型反相HPLC獲得固體，將其與二氯甲烷一起研磨，以獲得7mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.44-3.66(10H),3.89(3H),7.00-7.19(4H),7.34(2H),7.51-7.72(6H),8.07(1H),8.62(1H),10.03(1H),10.20(1H)。
實例4.2. 2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]乙醯胺
向N-[4-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺(100mg)於甲苯(2.4mL)及NMP(1.3mL)中之攪拌懸浮液添加1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯(105mg)、氯(2-二環己基-膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(21.9 mg)及X-Phos(12.9mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。在室溫下將混合物攪拌5分鐘。添加粉末狀磷酸鉀(281mg)並將燒瓶脫氣兩次且用氬回填。將混合物加熱至回流並保持3h。經由胺基相-矽膠管柱過濾反應混合物並在真空中移除溶劑。藉由胺基相-矽膠層析、然後藉由製備型反相HPLC獲得固體，將其與二氯甲烷一起研磨，以獲得25mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.18(3H),3.63(2H),3.98(3H),7.09-7.17(2H),7.29-7.39(2H),7.46(1H),7.55(1H),7.57-7.70(6H),8.12(1H),8.88(1H),10.24(1H),10.33(1H)。
實例4.3. N-[4-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺
向6-(4-胺基苯基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(645mg)於THF(33mL)中之攪拌溶液添加胡寧氏鹼(0.50mL)、(4-氟苯基)乙酸(454mg)及HATU(1.12g)，且在室溫下將混合物攪拌16h。添加水，將混合物攪拌1h，並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，乾燥(硫酸鈉)並在真空中移除溶劑。將殘餘物與二氯甲烷一起研磨，以獲得970mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.62(2H),7.08-7.16(2H),7.29-7.37(3H),7.45(1H),7.48(2H),7.53-7.59(2H),7.60-7.64(2H),7.90(1H),10.20(1H)。
實例5.1. (2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺 基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基]丙醯胺
向(2R)-N-[4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙醯胺(100mg)於甲苯(4mL)及NMP(0.2mL)中之攪拌懸浮液添加1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯(106mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(22mg)、X-Phos(13mg)及粉末狀磷酸鉀單水合物(283mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。將混合物加熱至回流並保持16h。將混合物過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析、然後藉由製備型反相HPLC獲得10mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.44(3H),3.20(3H),3.88(1H),4.00(3H),7.12-7.24(2H),7.40-7.50(4H),7.56(1H),7.75(2H),7.86(2H),7.92(1H),8.52(1H),8.63(1H),8.86(1H),10.28(1H)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)m/z=560[M+H]+。
實例5.2. (2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙醯胺
向{4-[(7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基]-3-甲氧基苯基}(3-氟氮雜環丁-1-基)甲酮(110mg)於甲苯(4.0mL)及NMP(0.4mL)中之攪拌懸浮液添加(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}苯基)酸(126mg)、粉末狀磷酸鉀單水合物(248mg)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(24mg)及Pd(OAc)2(6.6mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。將混合物加熱至回流並保持2h。過濾反應混合物並在真空中移除溶劑。藉由胺基相矽膠層析獲得固體，將其與醚一起研磨，以獲得150mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.44(3H),3.82-3.98(4H),3.98-4.77(4H),5.31-5.59(1H),7.18(2H),7.24-7.35(2H),7.37-7.50(3H),7.75(2H),7.80-7.95(3H),8.29-8.48(2H),8.83(1H),10.27(1H)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)m/z=583[M+H]+。
實例5.3. (2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}胺基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙醯胺
自{4-[(7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}(3-氟氮雜環丁-1-基)甲酮(70mg)及(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}苯基)酸(61mg)開始，以與製備實例5.2.類似之程序製備實例5.3.。產量：73mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.44(3H),3.89(1H),3.96-4.76(4H),4.96(2H),5.34-5.59(1H),7.13-7.22(2H),7.39-7.48(5H),7.75(2H),7.81-7.87(2H),7.89(1H),8.28(1H),8.38-8.44(1H),8.84(1H),10.28(1H)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)m/z=651[M+H]+。
實例5.4. (2R)-2-(4-氟苯基)-N-(4-{2-[(6-甲氧基-1,1-二氧離子基-2,3-二氫-1-苯并噻吩-5-基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}苯基)丙醯胺
實例5.4.之化合物可以與本文所闡述類似之方法製備。
實例5.5. (2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲基磺醯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯 基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基]丙醯胺
自7-氯-N-[4-(甲基磺醯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(50mg)及(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}苯基)酸(51mg)開始，以與製備實例5.2.類似之程序製備實例5.5.。產量：20mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.42(3H),3.19(3H),3.87(1H),5.02(2H),7.12-7.20(2H),7.39-7.46(3H),7.62-7.67(2H),7.74(2H),7.81-7.88(2H),7.91(1H),8.53(1H),8.60(1H),8.85(1H),10.27(1H)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)m/z=628[M+H]+。
實例5.6. (2R)-N-[4-(2-{[4-(氮雜環丁-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙醯胺
自氮雜環丁-1-基{4-[(7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基]-3-甲氧基苯基}甲酮(120mg)及(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}苯 基)酸(144mg)開始，以與製備實例5.2.類似之程序製備實例5.6.。產量：30mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.42(3H),2.25(2H),3.82-3.94(4H),4.03(2H),4.36(2H),7.12-7.20(2H),7.22-7.29(2H),7.35-7.46(3H),7.73(2H),7.80-7.89(3H),8.29(1H),8.33(1H),8.81(1H),10.26(1H)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)m/z=565[M+H]+。
實例6.1. (2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒 -6-基)苯基]丙醯胺
向6-氯-N-[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-2-胺(100mg)於甲苯(4.0mL)及NMP(0.4mL)中之攪拌懸浮液添加(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}苯基)酸(122mg)、粉末狀磷酸鉀單水合物(240mg)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(23mg)及Pd(OAc)2(6.4mg)，且將燒瓶脫氣兩次並用氬回填。將混合物加熱至回流並保持2h。過濾反應混合物並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析、然後藉由胺基相矽膠層析且藉由製備型反相HPLC獲得固體，將其與溫乙醇一起研磨，以獲得35mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.44(3H),3.17(3H),3.89(1H),4.01(3H),7.12-7.24(2H),7.38-7.53(4H),7.70(1H),7.77 (2H),7.97-8.08(4H),8.57(1H),8.84(1H),10.31(1H)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)m/z=560[M+H]+。
實例7.1. (2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]胺基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺
在90℃下在氬下，將6-溴-N-[3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(70mg)、(4-{[2-(4-氟苯基)丙醯基]胺基}苯基)酸(56mg)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(14mg)於1,2-二甲氧基乙烷(1.29mL)及碳酸鉀水溶液(2M,0.26mL)中之攪拌懸浮液攪拌過夜。冷卻後，用水稀釋混合物並用乙酸乙酯(3×)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾並濃縮。藉由製備型反相HPLC純化殘留物，以獲得20mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.43(3H),3.26(3H),3.87(1H),4.01(3H),7.13-7.20(2H),7.42-7.46(2H),7.47-7.50(1H),7.53-7.57(2H),7.64(2H),7.69-7.72(2H),8.32(1H),8.42(1H),8.92(1H),8.99(1H),10.18(1H)。
此外，可藉由熟習此項技術者已知之任何方法將本發明之式(I)化合物轉變成如本文所闡述之任何鹽。類似地，可藉由熟習此項技術者已知之任何方法將本發明之式(I)化合物之任何鹽轉變成游離化合物。
生物學分析：增殖分析
將經培育之腫瘤細胞(MCF7，激素依賴性人類乳癌細胞ATCC HTB22；NCI-H460，人類非小細胞肺癌細胞ATCC HTB-177；DU 145，激素非依賴性人類前列腺癌細胞ATCC HTB-81；HeLa-MaTu，人類宮頸癌細胞EPO-GmbH，Berlin；HeLa-MaTu-ADR，多重耐藥性人類宮頸癌細胞EPO-GmbH，Berlin；HeLa人類宮頸瘤細胞ATCC CCL-2；B16F10小鼠黑素瘤細胞ATCC CRL-6475)以5000個細胞/孔(MCF7、DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3000個細胞/孔(NCI-H460、HeLa-MaTu、HeLa)或1000個細胞/孔(B16F10)之密度平鋪於96孔滴定板中之200μl補充有10%胎牛血清之各別生長培養基中。在24小時後，用結晶紫將一個板(0點板)之細胞染色(參見下文)，同時用新鮮培養基(200μl)更換其他板之培養基，向新鮮培養基添加不同濃度(0μM，以及在0.01-30μM範圍內；溶劑二甲基亞碸之最終濃度係0.5%)之測試物質。在測試物質存在下將細胞培育4天。藉由用結晶紫將細胞染色來測定細胞增殖：藉由在室溫下添加20μl/量測點之11%戊二醛溶液並保持15分鐘來將細胞固定。在用水將已固定細胞洗滌三個循環後，在室溫下乾燥各板。藉由添加100μl/量測點之0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)對細胞實施染色。在用水將經染色細胞洗滌三個循環後，在室溫下乾燥各板。藉由添加100μl/量測點之10%乙酸溶液來溶解染料。在595nm波長下藉由光度測定法來測定消光。藉由將量測值正規化至0點板之消光值(=0%)及未處理(0μm)細胞之消光值(=100%)來計算細胞數目變化(%)。使用該公司之自有軟體藉助4參數擬合來測定IC50值。
本發明化合物之特徵在於在HeLa細胞增殖分析(如上文所闡述)中測定之以下IC50值：
Mps-1激酶分析
人類激酶Mps-1使生物素化受質肽磷酸化。磷酸化產物之檢測係藉由自作為供體之經銪標記之抗磷酸-絲胺酸/蘇胺酸抗體至作為受體之經交聯別藻藍蛋白(SA-XLent)標記之抗生蛋白鏈菌素的時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)來達成。測試化合物對激酶活性之抑制。
使用N端帶GST標籤之人類全長重組Mps-1激酶(購自Invitrogen,Karslruhe,Germany，目錄編號為PV4071)。作為激酶反應之受質，使用胺基酸序列PWDPDDADITEILG之生物素化肽(呈醯胺形式之C端，購自Biosynthan GmbH,Berlin)。
就分析而言，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl Mps-1於分析緩衝液[0.1mM正鋇酸鈉、10mM MgCl2、2mM DTT，25mM HepespH 7.7、0.05% BSA(w/v)、0.001%普流尼克(Pluronic)F-127]中之溶液，並在22℃下將混合物培育15min，以允許在開始激酶反應前使測試化合物與Mps-1預結合。然後藉由添加16.7μM腺苷三磷酸(ATP,16.7μM=>5μl分析體積中之最終濃度係10μM)及肽受質(1.67μM=>5μl分析體積中之最終濃度係1μM)於分析緩衝液中之3μl溶液來開始激酶反應，並在22℃下將所得混合物 培育60min之反應時間。分析中Mps-1之濃度係根據酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析介於線性範圍內，典型酶濃度介於約1nM(5μl分析體積中之最終濃度)之範圍內。藉由添加HTRF檢測試劑(100mM Hepes pH 7.4、0.1% BSA、40mM EDTA、140nM抗生蛋白鏈菌素-XLent[編號61GSTXLB,Fa.Cis Biointernational,Marcoule,France]、1.5nM抗磷酸(Ser/Thr)-銪抗體[編號AD0180,PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany]之3μl溶液來終止反應。
在22℃下將所得混合物培育1h，以允許磷酸化肽與抗磷酸(Ser/Thr)-銪抗體結合。隨後，藉由量測經銪標記之抗磷酸(Ser/Thr)抗體至抗生蛋白鏈菌素-XLent之共振能量轉移來評價磷酸化受質之量。因此，在Viewlux TR-FRET讀數器(PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany)中量測在350nm下激發後在620nm及665nm下之螢光發射。將「經空白校正之正規化比率」(Viewlux比讀出值，此與665nm及622nm下之發射之傳統比率相似，其中自665nm信號減去空白及Eu-供體串擾，然後計算比率)視為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份=100%抑制)。測試化合物係在相同微量滴定板上以10種介於20μM至1nM之範圍內(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，在分析前以100倍濃縮母液之濃度藉由1：3連續稀釋來製備稀釋系列)之不同濃度一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。
紡錘體組裝檢查點分析
紡錘體組裝檢查點確保染色體在有絲分裂期間之恰當分離。在 進入有絲分裂後，染色體開始濃縮，此伴隨組蛋白H3之絲胺酸10上之磷酸化。組蛋白H3之絲胺酸10上之去磷酸化始於後期且在早末期結束。因此，可利用組蛋白H3之絲胺酸10上之磷酸化作為細胞處於有絲分裂之標記物。諾考達唑(Nocodazole)係使微管不穩定之物質。因此，諾考達唑干擾微管動力學並調動紡錘體組裝檢查點。細胞於有絲分裂中在G2/M過渡期停止並展現絲胺酸10上經磷酸化之組蛋白H3。在諾考達唑存在下，Mps-1抑制劑對紡錘體組裝檢查點之抑制會克服有絲分裂阻礙，且細胞過早地完成有絲分裂。藉由在組蛋白H3之絲胺酸10上磷酸化之細胞的減少來檢測此改變。使用此下降作為標記物來測定本發明化合物誘導有絲分裂突破之能力。
將人類宮頸瘤細胞系HeLa(ATCC CCL-2)之經培育細胞以2500個細胞/孔之密度平鋪於384孔微量滴定板中之20μl補充有1%(v/v)麩醯胺酸、1%(v/v)青黴素(penicillin)、1%(v/v)鏈黴素(streptomycin)及10%(v/v)胎牛血清之杜貝克氏培養基(Dulbeco's Medium)(w/o苯酚紅、w/o丙酮酸鈉、w 1000mg/mL蔗糖、w吡多辛(pyridoxine))中。在37℃下培育過夜後，將10μl/孔諾考達唑以0.1μg/mL之最終濃度添加至細胞中。在24h培育後，細胞停止於細胞周斯進展之G2/M階段。以不同濃度(0μM以及在0.005μM-10μM範圍內；溶劑DMSO之最終濃度係0.5%(v/v))添加溶於二甲基亞碸(DMSO)中之測試化合物。在測試化合物存在下在37℃下將細胞培育4h。此後，在4℃下在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之4%(v/v)多聚甲醛中將細胞固定過夜，然後在室溫下在PBS中之0.1%(v/v)Triton XTM 100中滲透化處理20min且在室溫下在PBS中之0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)中封阻15min。在用PBS洗滌後，將20μl/孔抗體溶液(抗磷酸-組蛋白H3純系3H10,FITC；Upstate，目錄編號為16-222；1：200稀釋)添加至細胞中，在室溫下將該等細胞培育2h。此後，用PBS洗滌細胞且將20μl/孔HOECHST 33342染料溶液(5μg/mL)添加至細胞中並在室溫下在黑暗中將細胞培育12min。用PBS將細胞洗滌兩次，然後用PBS覆蓋並儲於4℃下直至分析。利用Perkin Elmer OPERATM高含量分析讀數器獲得影像。使用來自Molecular devices之影像分析軟體MetaXpressTM利用Cell Cycle應用模組來分析影像。在此分析中，量測兩種標記，即HOECHST 33342及絲胺酸10上磷酸化組蛋白H3。HOECHST 33342標記DNA且用於對細胞數目計數。絲胺酸10上磷酸化組蛋白H3之染色確定有絲分裂細胞之數目。在諾考達唑存在下，Mps-1之抑制會降低有絲分裂細胞之數目，從而指示不適當有絲分裂進展。藉由4參數邏輯斯諦迴歸分析(logistic regression analysis)進一步分析原始分析數據，以測定每一測試化合物之IC50值。
因此，本發明化合物可有效地抑制Mps-1激酶，且因此適於治療或預防失控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，特定而言其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應係由Mps-1介導，更特定而言其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎瘤、膀胱瘤及前列腺瘤)、皮膚瘤及肉瘤及/或其轉移。
<110> 德商拜耳製藥公司
<120> 治療癌症之新穎化合物
<160> 1
<170> BiSSAP 1.2
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 胺基酸序列PWDPDDADITEILG之生物素化肽
<400> 1

Claims (17)

  1. 一種通式(I)化合物， 其中：A係選自： 其中*代表與氮原子之連接點，且**代表與R1基團之連接點；R1 代表苯基-基團其經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：-OH、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NH2、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7；且其視情況經C1-C6-烷基-基團相同或不同地取代一或多次；R2 代表氫原子或選自苯基-、吡啶基-之基團；該基團經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷 基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R9-、R9-(C1-C6-烷基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R9-(C1-C6-烷氧基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R9-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R9-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR9R7、R9-O-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9或-N=S(=O)(R9)R7；或R2 代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；B代表4至6員雜環；其視情況經以下基團相同或不同地取代一或多次：鹵基-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-O-；C代表4至6員雜環；其視情況經以下基團相同或不同地取代 一或多次：鹵基-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-O-；各R5a獨立地代表選自以下之基團：鹵基-、氰基、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-O-；R6 代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-環烷基)、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)、-(CH2)q-芳基；該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、- C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N R8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；R7 代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；或R6及R7，與其所連接之氮原子一起代表3至10員雜環烷基-基團；R8 代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；R9 代表C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；或R9及R7，與其所連接之氮原子一起代表3至10員雜環烷基-基團，其視情況經鹵素取代；n、m、p彼此獨立地代表0、1、2、3、4或5之整數；q 代表0、1、2或3之整數；及t 代表0、1或2之整數；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R1 代表苯基其經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：-OH、-N(H)C(=O)R6、-NH2、-C(=O)N(H)R6；且 其視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：C1-C6-烷基-；且R6 代表選自以下之基團：-CH2-(C3-C6-環烷基)、-CH2-芳基；其中該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中：R1 代表 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；R10 代表選自以下之基團：C1-C3-烷基-、羥基-C1-C3-烷基-、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-；且R6a代表 基團； 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；其中該基團視情況經鹵素原子或甲基-基團相同或不同地取代一或多次。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中：R2 代表 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；R5a代表選自以下之基團：C1-C4-烷氧基-、鹵基-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基；R5b代表選自以下之基團：-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、-NR9R7、R9-S(=O)2-；Q1代表CH或N；Q2代表CH或N；限制條件為若Q2代表N則Q1代表CH，且若Q1代表N則Q2代表CH。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中：R2 代表 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點；B代表5至6員雜環；其視情況經C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-相同或不同地取代一或多次；t=1；R5a代表選自以下之基團：鹵基、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(C3-C6-環烷基)-(CH2)n-O-；且n=0或1。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中：R6為-(CH2)q-(C3-C6-環烷基)或-(CH2)q-芳基；該基團視情況經鹵基-或C1-C3-烷基-相同或不同地取代一或多次；且q=0或1。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中：R7 代表氫原子或C1-C6-烷基-基團；較佳甲基-基團；且R8 代表C1-C6-烷基-基團。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中：R9及R7與其所連接之氮原子一起代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中：R9 代表C1-C6-烷基-基團。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中：A係選自： 其中*代表與氮原子之連接點，且**代表與該R1基團之連接點。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中：A代表 其中*代表與該氮原子之連接點，且**代表與該R1基團之連接點。
  12. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒-6-基)苯基]乙醯胺，2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(2-羥基丙-2-基)-2-甲氧基苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒-6-基)苯基]乙醯胺，2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒-6-基)苯基]乙醯胺，N-(4-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基}苯基)-2-(4-氟苯基)乙醯胺，N-(4-{2-[(2-氰基-3-氟苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基}苯基)-2-(4-氟苯基)乙醯胺，N-[4-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)苯 基]-2-苯基乙醯胺，2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡-1-基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)苯基]乙醯胺，N-(4-{2-[(2-氰基-3-氟苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基}苯基)-2-苯基乙醯胺，N-(4-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基}苯基)-2-(3,4-二氟苯基)乙醯胺，N-(4-{2-[(2-氰基-3-氟苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基}苯基)-2-(3,4-二氟苯基)乙醯胺，2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)苯基]乙醯胺，2-{[6-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基]胺基}苯甲腈，N-(4-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基}苯基)-2-環丙基乙醯胺，3-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)-N-環丙基苯甲醯胺，3-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)-N-乙基苯甲醯胺，3-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基)-N-環戊基苯甲醯胺，N-(4-{2-[(2-氰基-3-氟苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基}苯基)-2-環丙基乙醯胺，2-{[6-(4-胺基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基]胺基}苯甲腈，4-{2-[(2-甲氧基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基}-2,6- 二甲酚，3-{2-[(2-氰基苯基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-6-基}-N-環己基苯甲醯胺，2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]胺基}1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]乙醯胺，2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]乙醯胺，N-[4-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙醯胺，(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基]丙醯胺，(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙醯胺，(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}胺基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙醯胺，(2R)-2-(4-氟苯基)-N-(4-{2-[(6-甲氧基-1,1-二氧離子基(dioxido)-2,3-二氫-1-苯并噻吩-5-基)胺基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}苯基)丙醯胺，(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲基磺醯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基]丙醯胺，(2R)-N-[4-(2-{[4-(氮雜環丁-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙醯胺，(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)苯基]丙醯胺，及(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]胺基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙醯胺， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  13. 如請求項1或2之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物，其用於治療或預防疾病。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
  15. 一種醫藥組合，其包含：一或多種如請求項1至12中任一項之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物；及一或多種選自以下之藥劑：紫杉烷(taxane)，例如多西他賽(Docetaxel)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)或紫杉醇(Taxol)；埃博黴素(Epothilone)，例如易莎平(Ixabepilone)、帕土匹隆(Patupilone)或沙戈匹隆(Sagopilone)；米托蒽醌(Mitoxantrone)；潑尼松龍(Prednisolone)；地塞米松(Dexamethasone)；雌莫司汀(Estramustin)；長春鹼(Vinblastin)；長春新鹼(Vincristin)；多柔比星(Doxorubicin)；阿黴素(Adriamycin)；艾達黴素(Idarubicin)；唐黴素(Daunorubicin)；博來黴素(Bleomycin)；依託泊苷(Etoposide)；環磷醯胺；異環磷醯胺(Ifosfamide)；丙卡巴肼(Procarbazine)；美法侖(Melphalan)；5-氟尿嘧啶；卡培他濱(Capecitabine)；氟達拉濱(Fludarabine)；阿糖胞苷(Cytarabine)；Ara-C；2-氯-2'-去氧腺苷；硫鳥嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺 (Flutamide)、乙酸環丙孕酮(Cyproterone acetate)或比卡魯胺(Bicalutamide)；硼替佐米(Bortezomib)；鉑衍生物，例如順鉑或卡鉑；苯丁酸氮芥(Chlorambucil)；胺甲喋呤(Methotrexate)；及利妥昔單抗(Rituximab)。
  16. 一種如請求項1至12中任一項之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於製備用以預防或治療疾病之藥劑。
  17. 如請求項16之用途，其中該疾病係失控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，特別是其中該失控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應係由Mps-1介導，更特別是其中該失控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、包括腦腫瘤及腦轉移之頭頸部腫瘤、包括非小細胞及小細胞肺瘤之胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤，包括腎瘤、膀胱瘤及前列腺瘤之泌尿系統腫瘤，皮膚瘤，及肉瘤，及/或其轉移。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014198647A2 (en) * 2013-06-11 2014-12-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
KR102549952B1 (ko) 2017-02-13 2023-06-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 키나제 억제제로서의 아미노트리아졸로피리딘
PT3704118T (pt) 2017-10-30 2022-02-14 Bristol Myers Squibb Co Inibidores de aminoimidazopiridazinas como inibidores de quinase
CN109045036B (zh) * 2018-07-19 2020-10-02 中山大学 [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN111393405B (zh) * 2019-01-02 2022-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类含氟取代的苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用
BR112021013637A2 (pt) 2019-01-11 2021-09-14 Naegis Pharmaceuticals Inc. Inibidores da síntese de leucotrieno
AR123793A1 (es) 2020-10-19 2023-01-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de triazolopiridinilo como inhibidores de quinasas

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2444403A1 (en) * 2008-04-18 2012-04-25 Shionogi Co., Ltd. Heterocyclic compound having inhibitory activity on PI3K
AR071523A1 (es) * 2008-04-30 2010-06-23 Merck Serono Sa Compuestos biciclicos fusionados, un proceso para su preparacion, el compuesto para ser utilizado como medicamento en el tratamiento y profilaxis de enfermedades, una composicion farmaceutica y un conjunto que comprende paquetes separados del compuesto y de un ingrediente activo del medicamento
WO2010007100A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Ltd 7-substituted amino triazoles as pi3k inhibitors
KR20110046503A (ko) * 2008-07-24 2011-05-04 지멘스 메디컬 솔루션즈 유에스에이, 인크. Ａｄ 병인을 확인하기에 유용한 영상화제
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
WO2011110575A1 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
TW201204723A (en) * 2010-06-22 2012-02-01 Fovea Pharmaceuticals Heterocyclic compounds, their preparation and their therapeutic application
EP2651950A1 (en) * 2010-12-17 2013-10-23 Bayer Intellectual Property GmbH 6 substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
ES2545135T3 (es) * 2011-04-06 2015-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopiridinas sustituidas y compuestos intermedios de las mismas
AP3491A (en) * 2011-04-21 2015-12-31 Bayer Ip Gmbh Triazolopyridines
WO2012160029A1 (en) * 2011-05-23 2012-11-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted triazolopyridines
US20150051202A1 (en) * 2012-03-07 2015-02-19 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives

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