KR20100075881A - 트리아졸로피리딘 화합물 및 ａｓｋ 저해제로서 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식(I)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물, 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관성 질환 및/또는 퇴행성신경질환를 치료하기 위한 약제로서 이들의 용도 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식(I)]
[화학식(I)]
Description
본 발명은 화학식(I)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물, 자가면역 질환(autoimmune disorder), 염증성 질환(inflammatory disease), 심혈관성 질환(cardiovascular discease) 및/또는 퇴행성신경질환(neurodegenerative disease)을 치료하기 위한 약제로서 이의 용도, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
ASK(세포사멸 시그널-조절 키나아제, apoptosis signal-regulating kinase)는 미토겐-활성 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase)로 알려져 왔다. ASK-1 및 ASK-2는 ASK류의 종류로 알려져 왔다. ASK-1은 MAPKKK(미토겐-활성 단백질 키나아제 키나아제 키나아제, mitogen-activated protein kinase kinase kinase)이다. 인간 및 쥐 ASK-1은 각각 1374 및 1380아미노산으로 구성되고, 세린/트레오닌 키나아제(serine/threonine kinase)도메인을 가지고 있다. ASK-1는 환경적 스트레스에 의해서 활성화된다. 자극은 특히, H2O2, LPS, ROS(활성 산소종, reactive oxygen species), ER 스트레스, 칼슘 이온의 유입(influx) 및 자극이 되는 것으로 알려진 TNF(종양 괴사인자, tumor necrosis factor)와 같은 다양한 사이토카인(cytokines)을 포함한다. ASK-1는 세포사멸을 포함하는 다양한 스트레스 반응을 순차적으로 유도하고, 생존 및 분화(differentiation)를 포함하는 다양한 셀 반응을 중재하는 것으로 알려져 왔다. ASK-1는 JNK 및 p38 MAP 키나아제 캐스케이드(MAPKcascades)를 구성하는 MAPKKK류의 한 종류이다. Trx(티오레독신, thioredoxin)는 ASK-1의 억제물질(repressor)로 밝혀졌고 또한, 고분자량 복합체인 "ASK-1 신호전달 복합체(signalosome)"의 일부를 형성한다. ASK는 자가면역 질환 및 퇴행성신경질환에 관련된 다양한 질환에 관련되는 것으로 알려져 왔다(예를 들어, H. Nagai et al., J. Biochem. and Mol. Biol., Vol. 40, No. 1, January 2007, pp. 1-6).
본 발명의 하나의 양상은 화학식(I)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물이 제공한다.
[화학식(I)]
상기 화학식에서,
R1은 다음으로 선택되고:
a. 수소;
b. C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐(alkenyl);
d. -NR6R7;
e. C3-C8-사이클로알콕시, C1-C6-알콕시;
f. C3-C8-사이클로알킬 설파닐(cycloalkyl sulfanyl), C1-C6-알킬 설파닐; 및
g. N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 5 또는 6-원 헤테로아릴(6-membered heteroaryl), 상기 헤테로아릴이 C1-C6-알킬, 할로겐, 또는 C1-C6-알콕시로 선택적으로 치환되며;
R2은 다음으로 선택되며:
a. 수소;
b. 할로겐;
c. R10, R11 및/또는 R12로 선택적으로 치환된 아릴; 및
d. N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며, C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴;
또는,
R1 및 R2은 함께 -C=C-C=C-형태로 이루고;
R3는 다음으로 선택되며:
a. 수소;
b. 할로겐; 및
c. 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬;
R4는 다음으로 선택되고:
a.수소; 및
b. N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴;
R5 다음으로 선택되며:
a.다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬
i. 알콕시카르보닐,
ii. C1-C6-알콕시,
iii. -NC(O)R', 상기 R'는 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴,
iv. 벤질옥시(benzyloxy);
b. 아릴-C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴 -C1-C6-알킬;
d. 페닐로 선택적으로 치환된 C3-C6-사이클로알킬;
e. 아실기로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬(membered heterocycloalkyl);
f. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 아릴
i. C1-C6-알킬,
ii. 퍼플루오로(perfluoro)-C1-C6-알킬,
iii. C1-C6-알콕시 카르보닐로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C6-알콕시,
iv. 페닐,
v. C1-C6-알킬 설포닐,
vi. -NHC(O)C1-C6-알킬,
vii. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기는 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며,
viii. -N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬),
ix. N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 내지 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬,
x. 아미도-C1-C6-알킬,
xi. C1-C6-알콕시,
xii. 할로겐;
g. 할로겐으로 선택적으로 치환된 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 내지 10-원 헤테로아릴; 및
h. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐(pyridinyl):
i. 할로겐,
ii. C1-C6-알킬,
iii. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬 또는 -N(C1-C6-알킬)2로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기는 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며;
iv. -NH(하이드록시-C1-C6-알킬),
v. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴 -C1-C6-알킬),
vi. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
vii. 하이드록시, R'이 C1-C6-알킬인 -C(O)OR', 할로겐, 또는 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
viii. 아미노;
ix. -NH(아미노-C1-C6-알킬);
x. -N(C1-C6-알킬)2;
R6는 다음으로 선택되고:
a. 하나 또는 두 개의 하이드록시기로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
b. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 페닐:
i. 할로겐
ii. C1-C6-알킬,또는
iii. C1-C6-알콕시;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
d. R8로 선택적으로 치환된 C3-C8-사이클로알킬; 및
e. n이 1, 2 또는 3인 -(CH2)nR9 ;
R7은
a. 수소 또는
b. C1-C6-알킬이며;
또는 R6 및 R7은 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되고;
R8은 다음으로 선택되고:
a.수소;
b. 하이드록시;
c. 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬;
d. C(O)O-C1-C6-알킬; 및
e. -NH2;
R9는 다음으로 선택되고:
a. 비치환된 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 C3-C8-사이클로알킬;
b. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴;
d. 페닐;
R10, R11 및 R12 는 다음으로 각각 독립적으로 선택되며:
a. 수소;
b. 할로겐;
c. 하이드록시;
d. C1-C6-알킬;
e. C1-C6-알콕시;
f. 시아노;
g. 아미노가 -N(CH3)2)인 -C(O)NH(C1-C6-알킬)아미노; 및
h.-NH2.
상기 언급한 화학 작용기 중 어느 것이라도 다음의 정의에 제시된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 양상에 따라, 트리아졸로피리딘 화합물의 중간체가 제공된다.
본 발명의 다른 양상에 따라, 약제로서의 용도에 대한 화학식(I)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양상에 따라, 화학식(I)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물을 포함하는 약학적 제형(pharmaceutical formulation)이 제공된다.
본 발명의 다른 양상에 따라, 포유 동물, 특히, 인간의 질환 상태에서, ASK, 특히, ASK-1의 활성 또는 기능을 조절, 특히, 저해할 수 있는 화학식(I)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양상에 따라, 이를 필요로 하는 대상에게 화학식(I)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물의 유효량의 투여(administering)에 의해서 자가 면역 질환, 염증성 질환, 심혈관성 질환 및/또는 퇴행성신경질환의 방지 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양상에 따라, 화학식(I)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물의 유효량을 투입하여, ASK의 활성 또는 기능의 조절, 특히, 저해에 의해서 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관성 질환 및/또는 퇴행성신경질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양상에 따라, 화학식(I)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물의 제조 방법이 제공된다.
다음의 내용은 본 발명에 의한 화합물을 형성하는 다양한 화학적 모이어티의 정의를 제공하고, 설명적으로 제시된 정의가 보다 포괄적인 정의를 달리 제공하지 않는다면 상세한 설명 및 청구항 전체에서 동일하게 적용하도록 의도되어진다.
"알킬(Alkyl)"은 선형 또는 분지형(branched) 탄화수소 사슬을 나타낸다; 이 용어는 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 이소부틸; tert-부틸; n-헥실(n-hexyl)과 같은 작용기로 예시할 수 있다. "C1-C6-알킬"은 1 내지 6의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 나타낸다.
"알케닐(Alkenyl)"은 하나 이상의 이중 결합을 가지는 불포화 알킬기를 나타내고, 이러한 용어는 선형- 및 분지형 알케닐기를 모두 포함한다; 이 용어는 프로페닐(propenyl), 부테닐(but-3-enyl), 펜테닐(pent-4-enyl)과 같은 작용기로 예시될 수 있다.
"C2-C6-알케닐(alkenyl)"은 2 내지 6 탄소 원자를 가지는 알케닐기를 나타낸다.
"아릴(Aryl)"은 하나 이상의 방향족 고리(예를 들어, 페닐 또는 바이페닐(biphenyl)) 또는 하나 이상의 고리가 방향족(예를 들어, 나프틸(naphthyl), 안트릴(anthryl), 또는 펜안트릴(phenanthryl))인 다중 축합고리(multiple condensed ring)를 가지는 방향족 카르보닐 사이클릭기를 나타낸다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"은 모노사이클릭 헤테로방향족 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 고리 헤테로방향족기(tricyclic fused-ring heteroaromatic group)를 나타내고, 하나 이상의 헤테로원자가 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된다. C3-C8-헤테로아릴, C3-C10-헤테로아릴 등은 상응하는 헤테로아릴의 크기를 나타낸다. 헤테로방향족기의 일례는 예를 들어, 2,3-다이하이드로 벤조퓨라닐(2,3-dihydro benzofuranyl), 1-옥사이도피리디닐(1-oxidopyridinyl), 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥시닐(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔릴(2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl), 피리디닐, 피롤릴(pyrrolyl), 퓨라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 벤조퓨릴(benzofuryl), [2,3-다이하이드로]벤조퓨릴([2,3-dihydro]benzofuryl, benzoxazolyl), 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl)을 포함한다.
"사이클로알킬(cycloalkyl)"은 모노사이클릭 고리, 바이사이클릭 또는 다중 유합 알킬 고리(multiple fused alkyl ring)를 가지는 알킬기를 나타낸다; 상기 사이클로알킬 고리는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl); 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함하고; 상기 다중 고리 구조(multiple ring structures)는 예를 들어, 아다만타닐(adamantanyl); 및 바이사이클로[2.2. 1]헵탄(bicyclo[2.2. 1]heptane)을 포함한다. "C3-C8","C3-C10" 등은 상응하는 사이클로알킬의 사이클 크기를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)"은 탄소 및 수소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리(polycyclic ring)를 의미한다. "C3-C8-헤테로사이클로알킬", "C3-C10" 등은 상응하는 헤테로사이클로알킬의 크키를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬기의 일례는 예를 들어, 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로-2H-피라닐(tetrahydro-2H-pyranyl), 모폴리닐(morpholinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 2-옥소피롤리디닐(2-oxopyrrolidinyl), 피페라지닐(piperazinyl)을 포함한다.
"할로겐"은 Br, Cl, I, F를 나타낸다.
"시아노(Cyano)"는 -C≡N기를 나타낸다.
"퍼플루오로(perfluoro)C1-C6-알킬"은 각 수소 원자가 플루오로 원자에 의해서 치환된(replace) C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"아미노(amino)"는 -NRR'기를 나타내고, 상기 R 및 R'이 다음으로 서로 독립적으로 선택된다: a) 수소, b)하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, c)헤테로원자가 O인 헤테로아릴-C1-C6-알킬, d) 아실아미노-C1-C6-알킬, e)-C(O)OC1-C6-알킬.
"아실(Acyl)"은 -C(O)R기를 나타내고, 상기 R이 H, C1-C6-알킬 또는 페닐이다.
"아미도(Amido)"는 C(O)-NRR'기를 나타내고, 상기 R 및 R'이 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬이고, 이들이 결합되는 N과 함께 고리를 형성할 수 있다.
"C1-C6-알킬아미노(alkylamino)"는 아미노에 의해서 어미분자작용기(parent molecular group)에 부착되는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"아미노-C1-C6-알킬"은 C1-C6-알킬에 의해서 어미분자 작용기에 결합된 아미노기를 나타내고, 상기 아미노기는, -NH2, -NHC1-C6-알킬, 및 -N(C1-C6-알킬)2 으로부터 선택되고, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 상기 두 개의 치환기는 이들이 결합되는 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬옥시(Alkyloxy)" 또는 "알콕시(Alkoxy)"은 -OR(예를 들어, 메톡시, 에톡시)기를 나타내고, 상기 R은 알킬이다.
"사이클로알킬-옥시(cycloalkyl-oxy)" 또는 "사이클로알콕시(cycloalkoxy)"은 -O-R(예를 들어, 사이클로헥실옥시(cyclohexyloxy))기를 나타내고, 상기 R은 사이클로알킬이다.
"사이클로알킬-설파닐(cycloalkyl-sulfanyl)"은 -O-R(예를 들어,사이클로헥실설파닐(cyclohexylsulfanyl))기를 나타내고, 상기 R이 사이클로알킬이다.
"사이클로알킬-C1-C6-알킬"은 C1-C6-알킬에 의해 어미분자작용기에 결합된 사이클로알킬기를 나타낸다.
"아릴-C1-C6-알킬"은 C1-C6-알킬(예를 들어, 벤질)에 의해 어미분자작용기에 결합된 아릴기를 나타낸다.
"아릴-C1-C6-알킬옥시"라는 용어는 -O-R기를 나타내고, 상기 R이 아릴C1-C6-알킬(예를 들어, 벤질옥시)이다.
"헤테로아릴-C1-C6-알킬"은 C1-C6알킬에 의해 어미분자작용기에 결합된 헤테로아릴기를 나타낸다.
"-C(O)O알킬" 또는 "알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl)"은 -C(O)-O-R기를 나타내고, 상기 R이 C1-C6-알킬이다.
"카르복실산(carboxylic acid)" 은 -COOH를 나타낸다.
"하이드록시-C1-C6-알킬"은 하이드록실에 의해 치환된 C1-C6-알킬을 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬"은 C1-C6-알킬에 의해 어미분자작용기에 결합된 헤테로사이클로알킬기를 나타낸다.
"할로겐-아릴"은 할로겐(예를 들어, 4-클로로-페닐(4-chloro-phenyl), 3-아이오도-페닐(3-iodo-phenyl), 4-플루오로-페닐(4-fluoro-phenyl), 4-브로모-페닐(4-bromo-phenyl), 3-클로로-페닐(3-chloro-phenyl), 2-브로모-페닐(2-bromo-phenyl))에 의해 치환된 아릴기(예를 들어, 페닐)를 나타낸다.
"C1-C6-알킬-설포닐(C1-C6-alkyl-sulfonyl)"은 -S(O)2-R기를 나타내고, 상기 R이 C1-C6-알킬이다.
"아실아미노-C1-C6-알킬(acylamino-C1-C6-alkyl)"은 C1-C6-알킬에 의해서 어미분자작용기에 결합된 아실아미노기를 나타낸다.
"아실아미노(acylamino)"는 -NHC(O)R로도 정의될 수 있는 -NH-아실기를 나타내고, 상기 R은 C1-C6-알킬을 나타낸다.
상기 정의된 잔기들은 치환 또는 비치환될 수 있다; "비치환된 또는 치환" 또는 선택적으로 치환의 의미는 개별적 치환기의 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, "알킬", "알케닐", "알키닐", "아릴", "헤테로아릴", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬" 등와 같은 상기 언급한 작용기는 "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "C1-C6-알킬아릴(C1-C6-alkyl aryl)", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C1-C6-알킬사이클로알킬(C1-C6-alkyl cycloalkyl)", "C1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬(C1-C6-alkyl heterocycloalkyl)", "아미노", "암모늄(Ammonium)", "아실", "아실옥시(Acyloxy)", "아실아미노", "아미노카르보닐(aminocarbonyl)", "알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl)", "우레이도(Ureido)", "아릴(Aryl)", "-C(O)OC1-C6-알킬(C(O)OC1-C6-alkyl)", "헤테로아릴(heteroaryl)", "설포닐(sulfonyl)", "알콕시(alkoxy)", 특히, "C1-C6-알콕시", "설파닐(sulfanyl)", "할로겐", "카르복시(Carboxy)", "트리할로메틸(trihalomethyl)", "시아노", "하이드록시", "머르갑토(mercapto)", "니트로(nitro)", "할로겐-아릴","락탐(lactam)", 특히, "γ-락탐" 또는 "δ-락탐" 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염 또는 복합체"는 본 발명에서 개시된 화합물의 염 또는 복합체(complexes)를 나타낸다. 상기 염의 예로는, 라이신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산으로 형성된 염 뿐만 아니라, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 푸마르산, 말레산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 팔모산(palmoic acid), 알긴산, 폴리글루타민산, 나프탈렌 설폰산(naphthalene sulfonic acid)과 같은 유기산으로 형성된 염 뿐만 아니라 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 등)으로 형성되는 염일 수 있으나, 이에 제한하는 것은 아니다.
추가적으로, 카르복실산 또는 다른 산 작용기를 포함하는 염화합물은 적절한 염기의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 트리메틸아민(trimethylamine), 트리에틸아민(triethylamine), 모폴린(morpholine), 피리딘(pyridine), 피페리딘(piperidine), 피코린(picoline), 다이사이클로헥실아민(dicyclohexylamine), N,N'-다이벤질에틸렌다이아민(N,N'-dibenzylethylenediamine), 2-하이드록시에틸아민(2-hydroxyethylamine), 비스-(2-하이드록시에틸)아민(bis-(2-hydroxyethyl)amine), 트리-(2-하이드록시에틸)아민(tri-(2-hydroxyethyl)amine), 프로카인(Procaine), 다이벤질피페리딘(dibenzylpiperidine), N-벤질-b-펜에틸아민(N-benzyl-b-phenethylamine), 데하이드로아비에틸아민(dehydroabietylamine), N,N'-비스데하이드로아비에틸아민(N,N'-bisdehydroabietylamine), 글루카민(glucamine), N-메틸글루카민(N-methylglucamine), 콜리딘(collidine), 퀴닌(quinine), 퀴놀린(quinoline), 및 라이신(lysine) 및 아르기닌(arginine)와 같은 염기성 아미노산과 같은 생리학적으로 허용가능한 유기 염기로 형성되는 염만 아니라, 알카리 금속염(특히, 소듐 및 포타슘), 알칼리토금속염(특히, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염(aluminum salt) 및 암모늄염(ammonium salt)을 포함하는 약학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 염기로 형성될 수 있다.
본 발명의 하나의 양상에 따라, 화학식(I)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물이 제공된다:
[화학식(I)]
상기 화학식에서,
R1은 다음으로 선택되고:
a. 수소;
b. C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐;
d. -NR6R7;
e. C3-C8-사이클로알콕시, C1-C6-알콕시;
f. C3-C8-사이클로알킬 설파닐, C1-C6-알킬 설파닐 및
g. 헤테로아릴이 C1-C6-알킬, 할로겐, 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되고, N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴;
R2는 다음으로 선택되며:
a. 수소;
b. 할로겐;
c. R10, R11 및/또는 R12 로 선택적으로 치환된 아릴; 및
d. N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지고, C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴;
또는 R1 및 R2은 함께 -C=C-C=C-형태로 이루고;
R3는 다음으로 선택되며:
a. 수소;
b. 할로겐; 및
c. 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬;
R4는 다음으로 선택되고:
a. 수소; 및
b. N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴;
R5는 다음으로 선택되며:
a.다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬
i. 알콕시카르보닐,
ii. C1-C6-알콕시,
iii. R'이 C1-C6-알킬로부터 선택적으로 치환된 아릴인 -NC(O)R',
iv. 벤질옥시;
b. 아릴-C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬;
d. 페닐로 선택적으로 치환된 C3-C6-사이클로알킬;
e. 아실기로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬;
f. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 아릴
i. C1-C6-알킬,
ii. 퍼플루오로-C1-C6-알킬,
iii. C1-C6-알콕시 카르보닐로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C6-알콕시,
iv. 페닐,
v. C1-C6-알킬 설포닐,
vi. -NHC(O) C1-C6-알킬,
vii. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2,N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기C1-C6-알킬는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기는 이들이 결합되는 N 을 가진 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며;
viii. -N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬),
ix. N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 내지 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
x. 아미도-C1-C6-알킬,
xi. C1-C6-알콕시,
xii. 할로겐;
g. 할로겐으로 선택적으로 치환된 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 내지 10-원 헤테로아릴; 및
h.다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. 할로겐,
ii. C1-C6-알킬,
iii. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기는 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며:
iv. -NH(하이드록시-C1-C6-알킬),
v. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴 -C1-C6-알킬),
vi. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
vii. 하이드록시, R'이 C1-C6-알킬인-C(O)OR', 할로겐 또는 C1-C6-알킬로부터 선택적으로 치환된 O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
viii. 아미노;
ix. -NH(아미노 -C1-C6-알킬);
x. -N(C1-C6-알킬)2;
R6는 다음으로 선택되고:
a. 하나 또는 두 개의 하이드록시기로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
b. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 페닐:
i. 할로겐
ii. C1-C6-알킬, 또는
iii. C1-C6-알콕시;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 O 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
d. R8로 선택적으로 치환된 C3-C8-사이클로알킬; 및
e. n이 1, 2 또는 3인 -(CH2)nR9;
R7 은
a. 수소 또는
b. C1-C6-알킬이며;
또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬이 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되며;
R8는 다음으로 선택되고:
a.수소;
b.하이드록시;
c. 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬;
d.C(O)O-C1-C6-알킬; 및
e.-NH2;
R9는 다음으로 선택되며:
a. 비치환된 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 C3-C8-사이클로알킬;
b. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴;
d. 페닐;
R10, R11 및 R12은 각각 독립적으로 다음으로 선택되고:
a. 수소;
b. 할로겐;
c. 하이드록시;
d. C1-C6-알킬;
e. C1-C6-알콕시;
f. 시아노;
g. 아미노는 -N(CH3)2)인 -C(O)NH(C1-C6-알킬)아미노; 및
h.-NH2.
상기 화학 작용기 중 어떤 것이라도 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 ASK, 바람직하게는 ASK1를 현저하게 저해한다. 본 발명의 발명자는 본 발명에 의한 특정 화합물의 설계에 의해서 우수한 IC50 값을 얻을 수 있었다.
실시예에 기술된 바와 같은 방법에 의해서 측정된, 본 발명의 화합물의 IC50 값은 30 μM 이하, 바람직하게는 20 μM 이하, 더 바람직하게는 15 μM 이하, 더욱 바람직하게는 10 μM 이하, 보다 바람직하게는 5 μM 이하, 및 가장 바람직하게는 1 μM 이하이다.
다음의 설명으로부터 분명하게 나타나듯이 특정 위치에서 화학 작용기를 선택하는 화합물의 설계를 제시함으로써, 나노몰(nanomolar) 범위 내의 현저한 IC50 값을 획득될 수 있음이 본 발명의 발명자에 의해서 발견되었다. 본 발명의 바람직한 화합물은, 예를 들어, 900nM 이하, 700nM 이하, 500nM 이하, 200nM 이하, 100nM 이하, 50nM 이하의 IC50 값을 나타낸다.
또한, 본 발명에 의한 화합물은 다음의 실시예 부분에서 기술된 바와 같이 쥐 내부에서 지질다당류(Lipopolysaccharide, LPS)-유도 TNFα발현 어세이에 관련된 이들의 양성 저해 효과(positive inhibitory effect)에 의해 특징되어 진다. 본 발명의 바람직한 화합물은 30 % 또는 그 이상의 저해성을 나타내고, 바람직하게는 40 % 이상, 및 보다 바람직하게는 50 %이상이다.
이러한 어세이에 적용된 본 발명에 의한 화합물의 투여용량(dosage)은 일반적으로 10 내지 80 mg/kg 체중이고, 이용될 수 있는 다른 투여용량은 20 내지 60 mg/kg, 바람직하게는 30 내지40 mg/kg이다.
당업자에게 알려진 다른 체외 및 체내 어세이는 본 발명의 화합물의 양성 효과 및 다양한 질환에 대한 이들의 관련성을 나타내기 위해 적용될 수 있다. 이러한 모델은 당업자에게 명백하고, 잘 알려져 있다.
다음으로, 본 발명에 의한 화합물 및 화합물 작용기는 특정 구조 및 기능적 특성에 의해서 특징되어 지도록 기술되어진다. 각각 이러한 화합물 작용기는 당업자에게 가능한 통상적인 실험에 의해 증명될 수 있는 특정 적용, 예를 들어, 특히, 의학적 증후(medical indications)에서 이들을 유용하게 하는 특성을 나타낸다.
본 발명의 일구현예는 다음을 따르는 화학식 I에 따른 트리아졸로피리딘 화합물에 관한 것이다:
R1은 다음으로 선택되고:
a. 수소;
b. C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐;
d. -NR6R7;
e. C3-C8-사이클로알콕시;
f. C3-C8-사이클로알킬 설파닐; 및
g. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴;
R2는 다음으로 선택되며:
a. 수소;
b. Cl 또는 Br;
c. R10, R11 및/또는 R12로 선택적으로 치환된 아릴; 및
d. N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지며, C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5, 6 또는 9-원 헤테로아릴;
또는 R1 및 R2은 함께 -C=C-C=C-형태로 이루고;
R3는 다음으로 선택되고:
a.수소;
b.클로로; 브로모;
c.메틸; 및
d.CF3;
R4는 다음으로 선택되며:
a. 수소; 및
b. 퓨라닐(퓨라닐);
R5는 다음으로 선택되고:
a. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬:
i. 알콕시카르보닐,
ii. C1-C6-알콕시,
iii. R'이 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴인 -NHC(O)R',
iv. 벤질옥시;
b. 아릴-C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴 -C1-C6-알킬;
d. 페닐로 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬;
e. 아실기로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬;
f. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 아릴
i. C1-C6-알킬,
ii. 퍼플루오로-C1-C6-알킬,
iii. C1-C6-알콕시 카르보닐로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C6-알콕시,
iv. 페닐,
v. C1-C6-알킬 설포닐,
vi. -NC(O)C1-C6-알킬,
vii. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기는 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며,
viii. -N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬),
ix. N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 내지 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬,
x. 아미도-C1-C6-알킬,
xi. C1-C6-알콕시,
xii. 할로겐;
g. 할로겐으로 선택적으로 치환된 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 내지 10-원 헤테로아릴; 및
h. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. 할로겐,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
iii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iv. -NH(하이드록시-C1-C6-알킬),
v. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
vi. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
vii. 하이드록시, R'은 C1-C6-알킬인 -C(O)OR', 할로겐 또는 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
viii. 아미노,
ix. -NH(아미노-C1-C6-알킬),
x. -N(C1-C6-알킬)2;
R6는 다음으로 선택되며:
a. C1-C6-알킬 하나 또는 두 개의 하이드록시기로 선택적으로 치환된,
b. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 페닐:
i. 할로겐,
ii. C1-C6-알킬, 또는
iii. C1-C6-알콕시;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
d. R8로 선택적으로 치환된 C3-C8-사이클로알킬; 및
e. n이 1, 2 또는 3인-(CH2)nR9;
R7 은
a. 수소 또는
b. C1-C6-알킬이며; 또는
또는 R6 및 R7은 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있며, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되고;
R8는 다음으로 선택되며:
a.수소;
b.하이드록시;
c.비치환된 또는 치환기 하이드록실로 치환된 C1-C6-알킬;
d.C(O)O-C1-C6-알킬; 및
e.-NH2;
R9는 다음으로 선택되며:
a. 비치환된 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 C3-C8-사이클로알킬;
b. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴; 및
d.페닐.
R10, R11 및 R12는 다음으로 독립적으로 선택되며:
a. 수소;
b. 플루오로, 브로모;
c. 하이드록실;
d. C1-C6-알킬;
e. C1-C6-알콕시;
f. 시아노;
g. -C(O)NH(C1-C6-알킬)아미노, 아미노는 -N(CH3)2)이고; 및
h.-NH2.
본 발명의 다른 구현예는 다음의 화학식I-1에 따른 트리아졸로피리딘 화합물에 관한 것이다:
[화학식I-1]
상기 화학식에서,
R2는 수소 또는 브로모;
R3는 다음으로 선택되고:
a. 수소;
b. 할로겐; 및
c. 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬;
R5는 다음으로 선택되며:
a.다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬:
i. C1-C6-알콕시카르보닐,
ii. C1-C6-알콕시,
iii. R'이 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴인 -NHC(O)R',
iv. 벤질옥시;
b. 아릴-C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴 -C1-C6-알킬;
d. 페닐로 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬;
e. 아실기로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬;
f. 다음으로 선택적으로 치환된 아릴:
i. γ-락탐 또는 δ-락탐으로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
ii. 퍼플루오로-C1-C6-알킬,
iii. C1-C6-알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C6-알콕시,
iv. 페닐,
v. C1-C6-알킬 설포닐,
vi. -NHC(O)C1-C6-알킬,
vii. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기는 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며,
viii. -N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬),
ix. N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 내지 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬,
x. 아미도-C1-C6-알킬,
xi. C1-C6-알콕시,
xii. 할로겐;
g. 할로겐으로 선택적으로 치환된 N로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 내지 10-원 헤테로아릴; 및
h.다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. 할로겐,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
iii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iv. -NH(하이드록시-C1-C6-알킬),
v. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
vi. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
R6은 다음으로 선택되며:
a. 하나 또는 두 개의 하이드록시기로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬;
b. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 페닐:
i. 할로겐,
ii. C1-C6-알킬,
iii. C1-C6-알콕시;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
d. R8로 선택적으로 치환된 C3-C8-사이클로알킬; 및
e. n이 1, 2 또는 3인 -(CH2)nR9;
R7은
a. 수소 또는
b. C1-C6-알킬이다.
본 발명의 다른 구현예는 다음의 화학식I-2를 따른 트리아졸로피리딘 화합물에 관한 것이다:
[화학식I-2]
상기 화학식에서,
R3는 다음으로 선택되고:
a. 수소;
b. 할로겐; 및
c. 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬;
R5은 다음으로 선택되고:
a. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬
i. C1-C6-알콕시카르보닐,
ii. C1-C6-알콕시,
iii. -NHC(O)R', 상기 R'은 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴이며,
iv. 벤질옥시;
b. 아릴-C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴 -C1-C6-알킬;
d. 페닐로 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬;
e. 아실기로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬;
f. 다음으로 선택적으로 치환된 아릴:
i. γ-락탐 또는 δ-락탐으로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
ii. 퍼플루오로-C1-C6-알킬,
iii. C1-C6-알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C6-알콕시,
iv. 페닐,
v. C1-C6-알킬 설포닐,
vi. -NHC(O) C1-C6-알킬,
vii. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기는 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며,
viii. -N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬),
ix. N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 내지 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
x. 아미도-C1-C6-알킬,
xi. C1-C6-알콕시,
xii. 할로겐;
g. 할로겐으로 선택적으로 치환된 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 내지 10-원 헤테로아릴; 및
h. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. 할로겐,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
iii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iv. -NH(하이드록시-C1-C6-알킬),
v. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
vi. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
R6는 다음으로 선택되며:
a. 하나 또는 두 개의 하이드록시기로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
b. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 페닐:
i. 할로겐,
ii. C1-C6-알킬,
iii. C1-C6-알콕시;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
d. R8로 선택적으로 치환된 C3-C8-사이클로알킬; 및
e. n이 1, 2 또는 3인 -(CH2)nR9,
R8 및 R9은 상기 정의된 바와 같다.
상기 정의된 화학식I-2에 의한 화합물은 20 μM 이하, 바람직하게는 15 μM 이하, 보다 바람직하게는 10 μM 이하, 더 바람직하게는 5 μM 이하 및 보다더 바람직하게는 1 μM 이하의 IC50를 나타낸다.
상기 화학식I-2의 바람직한 구현예는 다음과 같다:
1. 상기 R3는 Cl, Br, -CH3 또는 -CF3;
2. 상기 R3는 Cl, Br, -CH3 또는 -CF3;
R5는 다음으로 선택되고:
a. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 페닐
i. C1-C6-알킬,
ii. C1-C6-알콕시 카르보닐로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C6-알콕시,
iii. -NHC(O)C1-C6-알킬,
iv. -N(C1-C6-알킬)2,
v. C1-C6-알킬, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 선택적으로 치환된 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 내지 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬,
vi. C1-C6-알콕시,
vii. 할로겐; 및
b. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iii. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
iv. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
R6가 다음으로 선택되며:
a. 비치환된 C1-C6-알킬,
b. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 페닐:
i. 할로겐, 바람직하게는 F, Cl,
ii. C1-C6-알킬,
iii. C1-C6-알콕시,
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 6-원-헤테로사이클로알킬;
d. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 C3-C8-사이클로알킬.
3. 상기 R3는 Cl, Br, -CH3 또는 -CF3이고;
R5는 다음으로 선택되고:
a. 아미노가 다음으로 선택되는 아미노-C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 페닐:
i.-NH2,
ii.-NHC1-C6-알킬,
iii.-N(C1-C6-알킬)2,및
iv. 헤테로원자 N 또는 O를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
b. 피리디닐; 및
c. 피리딘-C1-C6-알킬;
R6는 다음으로 선택되며:
a. 다음으로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬:
i.하이드록시, 또는
ii.C1-C6-알콕시;
b. C3-C8-사이클로알킬;
c. -CH2R9, 상기 R9은 C3-C6-사이클로알킬.
본 발명에 의한 바람직한 구현예는 5 μM 이하, 바람직하게는 1 μM 이하, 더 바람직하게는 0.9 μM 이하, 보다 바람직하게는 0.5 μM 이하, 더욱더 바람직하게는 0.3 μM 이하 및 더 바람직하게는 0.1 μM 이하의 IC50를 나타낸다.
본 발명의 다른 구현예는 다음의 화학식I-3에 따른 트리아졸로피리딘 화합물에 관한 것이다:
[화학식I-3]
상기 화학식에서,
R1은 다음으로 선택되고:
a. 수소;
b. 비치환된 C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐;
d. -NR6R7;
e. 비치환된 C3-C8-사이클로알콕시;
f. 비치환된 C3-C8-사이클로알킬 설파닐; 및
g. C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원 헤테로아릴;
R2는 수소 또한 브로모이며:
R5는 다음으로 선택되고:
a. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬
i. C1-C6-알콕시카르보닐,
ii. C1-C6-알콕시,
iii. R'이 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴인 -NHC(O)R',
iv. 벤질옥시;
b. 아릴-C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴 -C1-C6-알킬;
d. C3-C6 사이클로알킬 페닐로 선택적으로 치환된;
e. 아실기로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬;
f. 다음으로 선택적으로 치환된 아릴:
i. γ-락탐 또는 δ-락탐으로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
ii. 퍼플루오로-C1-C6-알킬,
iii. C1-C6-알콕시카르보닐로 하나 이상의 C1-C6-알콕시 선택적으로 치환된,
iv. 페닐,
v. C1-C6-알킬 설포닐,
vi. -NHC(O)C1-C6-알킬,
vii. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기는 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며,
viii. -N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬),
ix. N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 내지 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬,
x. 아미도-C1-C6-알킬,
xi. C1-C6-알콕시,
xii. 할로겐;
g. 할로겐으로 선택적으로 치환된 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 내지 10-원 헤테로아릴; 및
h. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. 할로겐,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
iii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iv. -NH(하이드록시-C1-C6-알킬),
v. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
vi. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬.
본 발명의 다른 구현예는 다음의 화학식I-4에 따른 트리아졸로피리딘 화합물에 관한 것이다:
[화학식I-4]
상기 화학식에서,
R1은 다음으로 선택되고:
a. 비치환된 C1-C6-알킬;
b. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐,
c. -NR6R7;
d. 비치환된 C3-C8-사이클로알콕시;
e. 비치환된 C3-C8-사이클로알킬 설파닐; 및
f. C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원 헤테로아릴;
R5는 다음으로 선택되며:
a. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬
i. C1-C6-알콕시카르보닐,
ii. C1-C6-알콕시,
iii. R'이 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴인 -NHC(O)R'
iv. 벤질옥시;
b. 아릴-C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬;
d. 페닐로 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬;
e. 아실기로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬;
f. 다음으로 선택적으로 치환된 아릴:
i. γ-락탐 또는 δ-락탐으로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
ii. 퍼플루오로-C1-C6-알킬,
iii. C1-C6-알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C6-알콕시,
iv. 페닐,
v. C1-C6-알킬 설포닐,
vi. -NHC(O)C1-C6-알킬,
vii. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기는 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며,
viii. -N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬),
ix. N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 내지 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬,
x. 아미도-C1-C6-알킬,
xi. C1-C6-알콕시,
xii. 할로겐;
g. 할로겐으로 선택적으로 치환된 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 내지 10-원 헤테로아릴; 및
h. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. 할로겐,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
iii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iv. -NH(하이드록시-C1-C6-알킬),
v. -NH-(헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬 O),
vi. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
바람직하게는, 이러한 화합물은 20 μM 이하, 바람직하게는 15 μM 이하, 더 바람직하게는 10 μM 이하, 보다더 바람직하게는 5 μM 이하의 IC50를 나타낸다.
상기 화학식I-4의 바람직한 구현예에서, R1은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 비치환된 5-원 헤테로아릴이고;
R5는 다음으로 선택되며:
a. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 페닐:
i. C1-C6-알킬,
ii. 퍼플루오로-C1-C6-알킬,
iii. C1-C6-알콕시;
iv. C1-C6-알콕시,
v. 할로겐; 및
b.다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. Cl,
ii. Br,
iii.-NH(하이드록시-C1-C6-알킬).
바람직하게는 이러한 화합물은 15 μM 이하, 더 바람직하게는 10 μM 이하, 더욱 바람직하게는 5 μM 이하, 더욱더 바람직하게는 1 μM 이하, 가장 바람직하게는 0,9μM 이하의 IC50을 나타낸다.
본 발명의 다른 구현예는 다음의 화학식I-5에 따른 트리아졸로피리딘 화합물에 관한 것이다:
[화학식I-5]
상기 화학식에서,
R2는 다음으로 선택되고:
a. 다음으로 선택적으로 치환된 페닐:
i. 하나 이상의 비치환된 C1-C6-알킬,
ii. 비치환된 C1-C6-알콕시,
iii. 플루오로,
iv. 브로모,
v. 하이드록시,
vi. 시아노, 또는
vii. -NH2; 및
b. N, S 및 O로 부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 5 또는 9-원 헤테로아릴;
R5는 다음으로 선택되고:
a. 비치환된 C1-C6-알킬;
b. 다음으로 선택된 아릴:
i.아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, 또는 -N(C1-C6-알킬)2로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬은 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬 선택적으로 치환되며; 또는
ii. 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
및
c.다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iii. -NH-(헤테로원자 O를 가진 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
iv. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬.
바람직하게는 이러한 화합물은 20 μM 이하, 더 바람직하게는 15 μM 이하, 보다 바람직하게는 10 μM 이하, 가장 바람직하게는 5 μM 이하의 IC50를 나타낸다.
상기 화학식I-5의 바람직한 구현예는 다음을 따른다:
R2은 다음으로 선택되고:
a.다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 페닐
i. 하나 이상의 비치환된 C1-C6-알킬,
ii. 비치환된 C1-C6-알콕시,
iii. 플루오로,
iv. 브로모,
v. 하이드록시,
vi. 시아노
vii. -NH2;
b. 퓨라닐; 및
c. 티에닐;
R5는 다음으로 선택되며:
a. 비치환된 C1-C6-알킬;
b. 다음으로 선택적으로 치환된 페닐:
i. 아미노가 다음으로 선택되는 아미노-C1-C6-알킬:
-NH2, -NHC1-C6-알킬 또는-N(C1-C6-알킬)2,
또는
ii. 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
c. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iii. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
iv. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬.
바람직하게는 이러한 화합물은 20 μM 이하, 더 바람직하게는 15 μM 이하, 보다 바람직하게는 10 μM 이하, 더우더 바람직하게는 5 μM 이하, 및 가장 바람직하게는 1 μM 이하의 IC50를 나타낸다.
본 발명의 다른 구현예는 하기의 화학식I-6에 따른 트리아졸로피리딘 화합물에 관한 것이다:
[화학식I-6]
상기 화학식에서,
R4는 퓨라닐이고;
R5는 비치환된 페닐; 및 N, S 및 O로 부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
상기 화학식I-6의 바람직한 구현예에서, R5는 페닐 및 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, R1은 수소; 퓨라닐, 바람직하게는 퓨란-2-일(furan-2-yl), 보다 바람직하게는 퓨란-3-일; 또는 -NR6R7이고; R2은 수소, 또는 메톡시-하이드록시-페, 바람직하게는 1H 피라졸-4-일(1H pyrazol-4-yl)이며; R3는 퍼플루오로메틸(perfluoromethyl), Cl 또는 Br이고; R4는 수소이며; R5는 비치환된 또는 치환기가 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 Br; 다이하이드로-1, 4-벤조다이옥신-6-일(4-benzodioxin-6-yl), 3, 5-비스(메톡시)페닐(3, 5-bis (methoxy) phenyl); 페닐; 또는 4-(모폴린-4-일 메틸)페닐(4-(morpholoin-4-yl methyl) phenyl)로 치환된 피리딘(pyridine)이고; R6 및 R7 중 하나는 수소; 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필(cyclopropyl), 보다 바람직하게는 사이클로헥실(cyclohexyl); 사이클로헥실 C1-C6-알킬(cyclohexyl C1-C6-alkyl); C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸, 보다 바람직하게는 이소부틸, 더욱 바람직하게는 이소프로필(isopropyl)이다. 나머지 화학 작용기는 이미 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 이러한 화합물은 5 μM 이하, 보다 바람직하게는 1 μM 이하의 IC50 로 특징지어지는 것을 바람직하다.
화학식 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5 및 I-6의 구현예 및 바람직하게 기술된 이들의 구현예는 상기 치환기에 관련된 정의에서 기술된 바와 같은 각 화학적 모이어티 치환기로 더 바람직한 구현예를 제시할 수 있다.
이러한 특정 화학 작용기의 조합이 이의 표적에, 예를 들어, ASK 표적, 특히, ASK1, 매우 우수한 저해성을 나타내는 트리아졸로피리딘 화합물을 본 발명의 발명자에 의해서 발견되었다.
본 발명에 따른 화합물의 하나의 구조는 R1 또는 R2 및 R5 에 대한 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 나머지 화학 치환기가 상기 정의된 것에 의해 특징지어진다. 다른 구조는 R1 또는 R2에 대해 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고, R5에 대해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이며, 상기 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물의 구조는 표적 ASK, 특히, ASK1의 양호한 저해성을 나타내며, 이는 이하 실시예에서 예시된 현저한 IC50값으로부터 자명하다. 더욱이, 상기 화합물은 LPS-유도 TNFα발현 어세이에 의해 예시된 바와 같은 체내 어세이에서, 예를 들어, 저해성과 같은 양성 결과를 보여준다.
이러한 어세이에서, 상기 기술된 구조적 특성에 의해 특징지어진 이 부분에서 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물은 적어도 약 40%, 바람직하게는 적어도 약 50%의 체내 저해성을 나타낸다. 특히 우수한 결과는 적어도 약 40%, 바람직하게는 적어도 약 42%, 더 바람직하게는 적어도 약 45%, 더욱더 바람직하게는 적어도 약 48%의 체내 저해성을 얻을 수 있는 화학식 I-3 및 화학식 I-4 에 따른 본 발명의 화합물로 얻을 수 있다. 화합물의 특정 작용기는 적어도 약 43%, 바람직하게는 적어도 약 48%의 체내 저해성을 나타내고, R1 위치에서 상기 정의된 바와 같은 R6 및 R7을 가진 -NR6R7 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 및 R5 위치에서 피리디닐에 의해서 특징지어진다.
상기 부분에 언급되어진 구조 모티프는 R2 또는 R3 위치에서 -CF3 또는 할로겐과 같은 추가 작용기에 의해서 특성을 보다 증대할 수 있다.
R3에 대한 퍼플루오로메틸기 및/또는 R1 대한 퓨라닐 및/또는 R5에 대한 피리딘이 특히 현저하다. 바람직하게는 상기 화합물은 예를 들어, 10 μM 이하, 바람직하는 5 μM 이하, 더 바람직하는 1 μM 이하, 보다 바람직하는 0.1 μM 이하 및 더욱더 바람직하게는 0.5 μM 이하인 양성 IC50 값으로 특징지어질 수 있다.
특히, 상기 특징지어진 위치는 표적 ASK에 대한 본 발명의 화합물의 양성 저해 효과면에서 중요한 작용을 하는 것을 본 발명의 발명자에 의해서 밝혀졌다.
본 발명은 다음의 트리아졸로피리딘 화합물로 더 예시된다:
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-페닐아세트아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2-phenylacetamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드)(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide);
에틸 3-{[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-옥소프로파노에이트(ethyl 3-{[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}-3-oxopropanoate);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-메톡시아세트아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide);
6-클로로-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(6-chloro-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
메틸 4-{[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-4-옥소부타노에이트(methyl 4-{[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}-4-oxobutanoate);
2-(벤질옥시)-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아세트아미드(2-(benzyloxy)-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]acetamide);
3-메톡시-N-[5-(1H-피롤l-2-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(3-methoxy-N-[5-(1H-pyrrol-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-[5-(1H-피롤l-2-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]
사이클로펩탄카르복스아미드(N-[5-(1H-pyrrol-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopentanecarboxamide);
N-[5-(1H-피롤l-2-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(1H-pyrrol-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-[5-(1H-피라졸-4-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-[5-(1H-피롤l-2-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(1H-pyrrol-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(2-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(2-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-[6-(3-플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[6-(3-fluorophenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-(6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드(N-(6-phenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide);
N-[6-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[6-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[6-(3-티에닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[6-(3-thienyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-메톡시벤즈아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-3-methoxybenzamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-(2-티에닐)아세트아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2-(2-thienyl)acetamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로펩탄카르복스아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopentanecarboxamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-메톡시벤즈아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-methoxybenzamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]이소니코틴아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]isonicotinamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]퀴녹살린-6-카르복스아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]quinoxaline-6-carboxamide);
N-[6-(3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[6-(3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[6-(3-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[6-(3-aminophenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[6-(3-사이아노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[6-(3-cyanophenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]이소옥사졸-5-카르복스아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]isoxazole-5-carboxamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카르복스아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carboxamide);
N-[5-(사이클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-(5-피롤리딘-1-일[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드(N-(5-pyrrolidin-1-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3,5-다이메톡시벤즈아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-3,5-dimethoxybenzamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]바이페닐-4-카르복스아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]biphenyl-4-carboxamide);
1-(4-클로로페닐)-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로펩탄카르복스아미드(1-(4-chlorophenyl)-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopentanecarboxamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-카르복스아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-퓨라미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-3-furamide);
1-아세틸-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복스아미드(1-acetyl-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide);
2,2-다이플루오로-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1,3-벤조다이옥솔-4-카르복스아미드(2,2-difluoro-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-1,3-benzodioxole-4-carboxamide);
N-[5-(3-티에닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(3-thienyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide;
N-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴놀린-2-일니코틴아미드(N-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-2-ylnicotinamide);
N-[5-(사이클로펜틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(cyclopentylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 1-옥사이드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide 1-oxide);
N-{5-[(3-메톡시프로필)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드(N-{5-[(3-methoxypropyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamide);
N-{5-[(2-퓨릴메틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드(N-{5-[(2-furylmethyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamide);
N-{5-[(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드(N-{5-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamide);
3-(아세틸아미노)-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(3-(acetylamino)-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(메틸설포닐)벤즈아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-3-(methylsulfonyl)benzamide);
3-(아미노메틸)-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(3-(aminomethyl)-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-(5-{[1-(하이드록시메틸)프로필]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드(N-(5-{[1-(hydroxymethyl)propyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)benzamide);
N-[6-(3-하이드록시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[6-(3-hydroxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
tert-부틸[4-({[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)벤질]카바메이트(tert-butyl[4-({[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}carbonyl)benzyl]carbamate);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-이소부틸벤즈아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-isobutylbenzamide);
tert-부틸[4-({[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)페녹시]아세테이트(tert-butyl[4-({[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}carbonyl)phenoxy]acetate);
4-부틸-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(4-butyl-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드 하이드로클로라이드(N-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide hydrochloride);
N-{5-[(2-메톡시에틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드(N-{5-[(2-methoxyethyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamide);
N-{5-[(2,3-다이하이드록시프로필)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드(N-{5-[(2,3-dihydroxypropyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamide);
N-[6-(2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[6-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-[5-(벤질아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(benzylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(시클로헵틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 di하이드로클로라이드(N-[5-(cycloheptylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide dihydrochloride);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-(5-{[(5-메틸-2-퓨릴)메틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드(N-(5-{[(5-methyl-2-furyl)methyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide);
N-{5-[(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드(N-{5-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}nicotinamide);
N-[6-(4-하이드록시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[6-(4-hydroxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 하이드로클로라이드(N-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide hydrochloride);
N-[5-(사이클로옥틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclooctylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-{5-[사이클로헥실(메틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드(N-{5-[cyclohexyl(methyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}nicotinamide);
N-[5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-{5-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드(N-{5-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}nicotinamide);
N-{5-[(3-아미노사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드(N-{5-[(3-aminocyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamide);
N-{5-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드(N-{5-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamide);
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(사이클로헵틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cycloheptylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(사이클로펜틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclopentylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-[(사이클로헥실메틸)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-[(cyclohexylmethyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-(6-브로모-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드(N-(6-bromo-5-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide);
N-{5-[(3-하이드록시사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드(N-{5-[(3-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}nicotinamide);
N-{5-[(4-tert-부틸사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드(N-{5-[(4-tert-butylcyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}nicotinamide);
N-[5-(테트라하이드로-2H-피란-3-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(tetrahydro-2H-pyran-3-ylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-[5-(시클로헵틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(모폴린-4-일메틸)벤즈아미드(N-[5-(cycloheptylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-(morpholin-4-ylmethyl)benzamide);
N-[5-(사이클로헥실티오)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylthio)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-{5-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드(N-{5-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}nicotinamide);
N-[5-(사이클로부틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclobutylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-모폴린-4-일니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-morpholin-4-ylnicotinamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(디메틸아미도)메틸]벤즈아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-[(dimethylamino)methyl]benzamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(모폴린-4-일메틸)벤즈아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)benzamide);
N-[5-[(사이클로프로필메틸)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-[(cyclopropylmethyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
메틸트랜스-4-{[2-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]아미노}사이클로헥산카르복실레이트(methyltrans-4-{[2-[(pyridin-3-ylcarbonyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]amino}cyclohexanecarboxylate);
N-[5-{[(1RS,2RS)-2-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-{[(1RS,2RS)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]amino}-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[6-브로모-5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[6-bromo-5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide); ;
N-[5-(시클로헵틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드(N-[5-(cycloheptylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide);
N-[5-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 다이하이드로클로라이드(N-[5-(2-methylprop-1-en-1-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide dihydrochloride);
N-(3-옥소-3-{[5-(1H-피라졸-1-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}프로필)벤즈아미드(N-(3-oxo-3-{[5-(1H-pyrazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}propyl)benzamide);
N-(3-{[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-옥소프로필)벤즈아미드(N-(3-{[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}-3-oxopropyl)benzamide);
N-(3-{[5-(2-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-옥소프로필)벤즈아미드(N-(3-{[5-(2-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}-3-oxopropyl)benzamide);
N-(3-{[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-옥소프로필)벤즈아미드(N-(3-{[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}-3-oxopropyl)benzamide);
N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(isopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(sec-butylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(메틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(methylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[8-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[8-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-[5-(사이클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-(3-메톡시페닐)아세트아미드(N-[5-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2-(3-methoxyphenyl)acetamide);
N-[5-(사이클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(2-피롤리딘-1-일에틸)니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)nicotinamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(모폴린-4-일메틸)니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-(morpholin-4-ylmethyl)nicotinamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복스아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide);
N-[5-(3-티에닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(3-thienyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아세트아미드(N-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]acetamide);
N-[6-(4-하이드록시-3,5-다이메틸페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[6-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
4-[2-(벤조일아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]벤즈아미드(4-[2-(benzoylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]benzamide);
N-[6-(1H-피라졸-4-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[6-(1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-{5-[(사이클로헥실메틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드(N-{5-[(cyclohexylmethyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}nicotinamide);
N-{5-[(4-하이드록시사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-메톡시벤즈아미드( N-{5-[(4-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}-3-methoxybenzamide);
N-[5-(사이클로펜틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-퓨라미드(N-[5-(cyclopentylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2-furamide);
N-[7-클로로-5-(사이클로부틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[7-chloro-5-(cyclobutylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[7-클로로-5-(사이클로펜틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[7-chloro-5-(cyclopentylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[7-클로로-5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[7-chloro-5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(sec-butylamino)-7-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[7-클로로-5-(사이클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[7-chloro-5-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-[(2-메톡시에틸)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-[(2-methoxyethyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-[(3-하이드록시프로필)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-[(3-hydroxypropyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-[(2-하이드록시에틸)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-[(2-hydroxyethyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(다이메틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(dimethylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-피리딘-3-일아세트아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2-pyridin-3-ylacetamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(피페리딘-1-일메틸)벤즈아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-(piperidin-1-ylmethyl)benzamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}벤즈아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]methyl}benzamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-메틸니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-methylnicotinamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(3-하이드록시프로필)아미노]니코틴아미드;(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]nicotinamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(2-퓨릴메틸)아미노]니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-[(2-furylmethyl)amino]nicotinamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 1-옥사이드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide 1-oxide);
N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-피리딘-3-일아세트아미드 트리하이드로클로라이(N-[5-(isopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2-pyridin-3-ylacetamide trihydrochloride);
N-[5-[(1-에틸프로필)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-[(1-ethylpropyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 1-옥사이드(N-[5-(isopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide 1-oxide);;
N-[5-[(3-하이드록시사이클로헥실)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 포름산(N-[5-[(3-hydroxycyclohexyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide formic acid)
N-{7-클로로-5-[(3-하이드록시사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드 포름산(N-{7-chloro-5-[(3-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}nicotinamide formic acid);
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(디메틸아미도)메틸]벤즈아미드(N-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-[(dimethylamino)methyl]benzamide);
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]벤즈아미드(N-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-[(2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]benzamide);
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드(N-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-pyrrolidin-1-ylnicotinamide);
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-메틸니코틴아미드(N-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-methylnicotinamide);
N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(피페리딘-1-일메틸)벤즈아미드(N-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-(piperidin-1-ylmethyl)benzamide);
N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-메틸니코틴아미드(N-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-methylnicotinamide);
N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]벤즈아미드(N-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-[(2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]benzamide);
4-[(디메틸아미도)메틸]-N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(4-[(dimethylamino)methyl]-N-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-[5-{[(1R,2S)-2-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 하이드로클로라이드(N-[5-{[(1R,2S)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]amino}-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide hydrochloride);
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]벤즈아미드(N-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]benzamide);
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈아미드(N-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzamide);
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)니코틴아미드(N-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-(4-hydroxypiperidin-1-yl)nicotinamide);
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-피페라진-1-일니코틴아미드(N-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-piperazin-1-ylnicotinamide);
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(다이메틸아미노)니코틴아미드(N-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-(dimethylamino)nicotinamide);
N-[6-브로모-5-(사이클로펜틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-모폴린-4-일니코틴아미드(N-[6-bromo-5-(cyclopentylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-morpholin-4-ylnicotinamide);
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-모폴린-4-일니코틴아미드(N-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-morpholin-4-ylnicotinamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(다이메틸아미노)니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-(dimethylamino)nicotinamide);
tert-부틸 4-[5-({[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-[5-({[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}carbonyl)pyridin-2-yl]piperazine-1-carboxylate);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]벤즈아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]benzamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(4-fluoro피페리딘-1-일)니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-(4-fluoropiperidin-1-yl)nicotinamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-(1H-pyrazol-1-yl)nicotinamide);
tert-부틸 4-[5-({[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-[5-({[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}carbonyl)pyridin-2-yl]piperazine-1-carboxylate);
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(3-하이드록시프로필)아미노]니코틴아미드(N-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]nicotinamide);
N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(모폴린-4-일메틸)니코틴아미드(N-[5-(isopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-(morpholin-4-ylmethyl)nicotinamide);
N-[5-[(피롤리딘-3-일메틸)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-[(pyrrolidin-3-ylmethyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(피페라진-1-일메틸)벤즈아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-(piperazin-1-ylmethyl)benzamide);
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(4-포르밀피페라진-1-일)메틸]벤즈아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-[(4-formylpiperazin-1-yl)methyl]benzamide);
N-[5-(피페리딘-3-일아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(piperidin-3-ylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]니코틴아미드(N-[5-(sec-butylamino)-7-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]nicotinamide);
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(3-하이드록시프로필)아미노]니코틴아미드(N-[5-(sec-butylamino)-7-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]nicotinamide);
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-모폴린-4-일니코틴아미드(N-[5-(sec-butylamino)-7-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-morpholin-4-ylnicotinamide);
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}벤즈아미드(N-[5-(sec-butylamino)-7-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]methyl}benzamide);
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-메틸니코틴아미드(N-[5-(sec-butylamino)-7-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-methylnicotinamide);
N-[7-클로로-5-(이소프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[7-chloro-5-(isopropylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-[(3-이소프로폭시페닐)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-[(3-isopropoxyphenyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-{[3-(벤질옥시)페닐]아미노}-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-{[3-(benzyloxy)phenyl]amino}-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(모폴린-4-일메틸)벤즈아미드(N-[5-(sec-butylamino)-7-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-(morpholin-4-ylmethyl)benzamide);
N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-메틸니코틴아미드(N-[5-(isopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-methylnicotinamide);
6-클로로-N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(6-chloro-N-[5-(isopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
6-[(2-아미노에틸)아미노]-N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(6-[(2-aminoethyl)amino]-N-[5-(isopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(sec-butylamino)-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N-[5-(이소프로필아미노)-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(isopropylamino)-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide).
본 발명의 다른 양상은 다음의 중간체 화합물에 관한 것이다:
5-(3-티에닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-(3-thienyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine);
5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine);
5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine);
5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine);
6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(6-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine);
tert-부틸 2-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트(tert-butyl 2-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-1-carboxylate);
5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-chloro-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine);
6-브로모-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(6-bromo-5-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine);
N5-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민(N5-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2,5-diamine);
N5-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민(N5-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2,5-diamine);
5-(사이클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-(1H-pyrazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine);
5-(1H-피라졸-1-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-(1H-pyrazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amide);
[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴놀린-2-아민( [1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-2-amine);
6-브로모-N5-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민(6-bromo-N5-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2,5-diamine);
6-브로모-N5-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민(6-bromo-N5-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2,5-diamine);
5-(2-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-(2-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine);
N5-이소프로필-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민(N5-isopropyl-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2,5-diamine);
N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드(N-(5-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)benzamide);
N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드(N-(5-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide);
N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드(N-(5-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)benzamide);
N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드(N-(5-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide);
N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드(N-(6-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)benzamide);
N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드하이드로클로라이드(N-(6-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide hydrochloride);
N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-chloro-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
4-(클로로메틸)-N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(4-(chloromethyl)-N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide);
N-(8-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드(N-(8-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)benzamide);
N-(5,7-다이클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드( N-(5,7-dichloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide);
6-클로로-N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(6-chloro-N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide);
N5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민(N5-cyclopropyl-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2,5-diamine);
5-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-chloro-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine);
N-(5-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드(N-(5-chloro-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide).
본 발명의 다른 양상은 약제로서의 용도에 대한 본 발명에 따른 트리아졸로피리딘 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 대상에서 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관성 질환 및/또는 퇴행성신경질환의 예방 및/또는 치료에 대한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 대상 내에서 ASK, 특히, ASK-1의 활성 또는 기능을 조절 및/또는 저해하고, 특히, 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관성 질환 및/또는 퇴행성신경질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 증대된 효율을 얻기 위해서 동일한 증후에서 유용한 다른 활성 화합물과 조합하여(combination) 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상(subject)에서 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관성 질환 및/또는 퇴행성신경질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 양상은 하나 이상의 상기 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서, ASK, 특히, ASK-1의 활성 또는 기능을 조절 및/또는 저해하기 위한 방법에서 유리하게 사용될 수 있는 것이다.
본 발명의 다른 양상은 하나 이상의 본 발명에 따른 트리아졸로피리딘 화합물 및 약학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 다른 양상은 염기 또는 커플링제(coupling agent)의 존재 하에서 화학식(IIIa 또는 IIIb)의 아실화제(acylating agent)와 화학식(II)의 화합물의 반응하는 단계를 포함 및 선택적으로, 획득된 화합물을 정제하는 단계를 더 포함하는 화학식(I)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물의 제조 방법이다:
상기 R1, R2, R3, R4,R5 은 상기 정의 중에서 정의된 바와 같고, 상기 염기는 DIEA, TEA, NMM 또는 피리딘와 같은 3차 아민 염기로부터 선택되며, 상기 커플링제는 DCM 또는 CH3CN와 같은 적절한 용매 내에서 DCC, HATU, EDC/HOBt, i-부틸클로로포름에이트(i-butylchloroformate), 카르보닐 다이이미다졸, Mukaiyamai 시약와 같은 펩티드 커플링제(peptide coupling agent)로부터 선택된다.
다른 양상은, 화학식(Ia) 또는 (Ic)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물의 제조 방법이다. 상기 제조 방법 A)는 R1, R2, R3, R4가 상기 정의된 바와 같으나, 적어도 하나는 F, Br, Cl, I와 같은 할로겐 또는 OTf와 같은 설포네이트 에스터(sulfonate ester)로부터 선택된 X기인 화학식(Ib)의 화합물과 R'1이 상기 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐기인 화학식(IVa) 또는 에스터(IVb)의 보론화제(boronic agent)가 반응 하는 단계, 상기 반응은 R1, R2, R3, R4 중 하나 이상이 R'1인 화학식(Ia) 화합물을 얻기 위해서, K2CO3, K3PO4 와 같은 염기 및 DPPF와 같은 리간드를 가진 PdCl2(PPh3)2 또는 Pd(OAc)2와 같은 팔라듐 촉매의 촉매량의 존재 하에 DMF, THF, 다이옥산 또는 톨루엔, DMF, THF 또는 다이옥산과 물의 혼합물 같은 적절한 용매 내에서 이루어지고,
또는
제조 방법 B)는 R1이 NR5R6인 화학식(Ic)의 화합물을 제공하기 위해서, 에탄올 또는 부탄올과 같은 극성 용매 또는 아민 그 자체로, R1 이 F, Cl, Br, I, OMs, OTf 또는 R13가 알킬기인 SR13와 같은 이탈기인 화학식(Id)의 화합물과 R6 및 R7 이 상기 정의된 바와 같은 화학식(V)의 2차 아민 NHR6R7이 반응하는 단계,
및 선택적으로, 획득된 화합물을 정제하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기 정의된 바와 같은 화학식(IIa)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물의 제조 방법이고, 상기 제조 방법은 R1이 NR5R6인 화학식(Ic) 화합물을 획득하기 위해, R1이 F, Cl, Br, I, OMs, OTf, 또는 R13이 알킬기인 SR13와 같은 이탈기인 화학식(IIb)의 트리아졸로피리딘 화합물과 R6 및 R7 이 상기 정의된 바와 같은 화학식(V)의 2차 아민 NHR6R7이 에탄올 또는 부탄올과 같은 극성 용매에서, 또는 아민 그 자체로 반응하는 단계;
및 선택적으로, 획득된 화합물을 정제하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 화합물 합성:
다음의 약어는 각각의 하기의 정의를 참조한다:
aq(수용성, aqueous), h(시간, hour), g(그램, gram), L(리터, liter), mg(밀리그램, milligram), MHz(메가헤르츠, Megahertz), min.(분, minute), mm(밀리미터, millimeter), mmol(밀리몰, millimole), mM(밀리몰농도, millimolar), m.p.(녹는점, melting point), eq.(당량, equivalent), mL(밀리미터, milliliter), μL(마이크로리터, microliter), ACN(아세토니트릴, acetonitrile), BINAP(2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌, 2,2'-bis(di phenylphosphino)-1,1'-binaphthalene), Boc(터트-부톡시카르보닐, tert-Butoxycarbonyl), BuLi(부틸 리튬, Butyl Lithium), HATU(O-(7-아조벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로-포스페이트O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluoro-phosphate), c-Hex(사이클로헥산), DCC(다이사이클로엑실카르보다이이미드, Dicycloexylcarbodiimide), DCM(다이클로로메탄, Dichloromethane), DEA(다이에틸아민, diethylamine), DIEA(다이이소프로필에틸아민, Diisopropylethylamine), DMF(다이메틸포름아미드, Dimethylformamide), DMSO(다이메틸 설폭사이드, Dimethyl sulfoxide), DMSO-d6(중소수로 처리된(Deuterated) 다이메틸설폭사이드), DPPF(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, EDC(1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드하이드로클로라이드,1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride), EtOAc(에틸 아세테이트), ESI(전자-분사 이온화, Electro-spray ionization), Et2O(다이에틸 에테르), EtOH(에탄올), HOBT(1-하이드록시벤즈트리아졸), HPLC(고성능 액체 크로마토그래피), i-PrOH(2-프로판올), MS(질량 분석), MTBE(메틸 tert-부틸 에테르), MW(마이크로-파 조사, micro-wave irradiation), NMM(N-메틸모폴린), NMR(핵자기공명), OTf(트리플루오로메탄설포네이트, trifluoromethanesulfonate), rt(상온, room temperature), SPE(고체상 추출, solid phase extraction), TEA(트리에틸아민), TFA(트리플루오로아세트산, trifluoromethanesulfonate), THF(테트라하이드로퓨란), TLC(박층 크로마토그래피).
화학식(I)에 따른 트리아졸로피리딘계 화합물은 다음의 일반적인 방법 및 절차를 이용하여 용이하게 구입가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 또는 바람직한 실험 조건(예를 들어, 반응온도, 시간, 시약의 몰, 용매 등)의 사용될 수 있고, 달리 언급하지 않는다면 다른 실험 조건도 이용될 수 있다.
일반적으로, 일반적인 화학식(I)에 의한 트리아졸로피리딘계 화합물은 용액-상 및 고체-상 화학 프로토콜 둘 다 사용하는 여러 방법들에 의해서 획득될 수 있다. 합성 경로의 예는 기술될 것이다. 최적의 반응 조건은 이용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변경될 수 있으나, 상기 조건은 통상적인 최적화 방법을 이용하여 당업자에 의해서 결정될 수 있다. R1, R2, R3, R4 및 R5의 특성(nature)에 따라, 화학식(I)을 합성하기 위해서 다른 합성 전략이 선택될 수 있다. 다음의 "scheme"에 묘사된 방법에서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 본문에서 정의된 바와 같다.
일반적으로, 화학식(I)의 개별적 화합물의 합성경로는 각 분자의 특정 치환기 및 필요한 중간체의 이용 가능성에 의존할 것이다; 또는, 이와 같은 인자는 당업자에 의해서 인식될 수 있는 인자이다. 모든 보호화(protection) 및 탈보호화 방법은, "Philip J. Kocienski, in "protecting Groups" Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "protective Groups in Organic Synthesis" Wiley Interscience, 3rd Edition 1999."에서 확인할 수 있다.
"scheme 1"와 같은 방법에 따라, R1, R2, R3, R4 및 R5 이 상기 정의 중 어떤 것에 따라 정의될 수 있는, 일반적인 화학식(I)에 따른 트리아졸로피리딘 화합은 화학식(II)의 이에 상응하는 트리아졸로피리딘 아미노 화합물과 LG가 Cl, OH와 같은 적절한 이탈기일 수 있고, 치환기 R5가 상기 정의 중 어떤 것에 따르는 일반적인 화학식(III)의 아실화제와의 반응에 의해서 제조될 수 있다. 바람직한 아실화제(III)는 3차 아민 염기(예를 들어, DIEA, TEA, NMM), 피리딘와 같은 염기와 함께 사용되는 산염화물(IIIa) 또는 DIEA, 소듐 터트-부톡사이드(sodium tert-butytoxide)와 같은 염기의 부재 또는 존재하에서 DCC, HATU, EDC/HOBt, i-부틸클로로포름에이트, 카르보닐 다이이미다졸, Mukaiyamai 시약과 같은 펩티드 커플링제(용액 상태 또는 고체 지지화된 상태)와 함께 사용되는 카르복실산(IIIb))이다.
R1, R2, R3, R4 및 R5이 상기 정의 중 어떤 것에 따르는 화학식(I)의 화합물의 바람직한 제조 조건은 피리딘의 존재 하에서 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도, DCM 또는 CH3CN와 같은 적절한 용매 내에서, 화학식(II)의 트리아졸로피리딘 아미노 유도체와 R5가 상기 정의된 바와 같은 산염화물(IIIa)과의 반응을 포함한다. 다른 일반적인 방법에 따라, 화학식(I) 화합물은 당업자에 의해서 잘 알려진 적합한 상호 전환 기술(interconversion techniques)을 이용하여 화학식(I)의 대체 화합물(alternative compound)로 전환될 수 있다.
R1, R2, R3, R4 이 상기 정의된 바와 같으나, 이들 중 하나 이상이 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐기R'1인 일반적인 화학식(Ia)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물의 제조하기 위한 "scheme 2"와 같은 바람직한 방법은 잘 알려진 Suzuki-Miyaura 반응 조건(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Re v. 1995, 95, 2457; Takahiro I. and Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577)을 이용하여, R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 상기 정의된 바와 같으나, 이들 중 하나 이상이 Cl, Br, I와 같은 할로겐 원자 또는 OTf와 같은 설포네이트 에스테르로부터 선택된 X 기인 일반적인 화학식(Ib)를 따른 트리아졸로피리딘 화합물과 R'1이 상기 정의된 바와 같은 보론산(IVa) 또는 에스테르(ester, IVb)와의 반응에 있다. 전형적인 절차에서, 트리아졸로피리딘 화합물(Ib) 및 보론산(IVa) 또는 에스테르(IVb)는, DMF 또는 실시예에서 기술된 바와 같은 THF 또는 다이옥산과 물의 혼합물과 같은 적절한 용매 내에서 K2CO3, K3PO4 또는 CsF와 같은 염기 및 DPPF와 같은 리간드를 가진 PdCl2(PPh3)2 또는 Pd(OAc)2와 같은 팔라듐 촉매의 촉매량의 존재 하에서 통상적인 가열 방법 또는 마이크로웨이브 기술을 이용하여 다양한 온도로 가열된다.
R2, R3, R4 및 NR6R7이 상기 정의된 바와 같은 일반적인 화학식(Ic)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물을 제조하기 위한 "scheme 3"로서 바람직한 방법은, R2, R3, R4 및 R5이 상기 정의된 바와 같고, R1이 F, Cl, Br, I, OMs, OTf 또는 R13이 알킬기인 SR13이 되는 일반적인 화학식(Id)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물과 아민 R6R7NH(V)의 반응에 있다. 전형적인 절차에서, 일반적인 화학식(Id)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물 및 아민 R6R7NH(V)은 실시예에서 기재된 것과 같이 에탄올, 부탄올 또는 아민 그 자체인 적절한 용매 내에서 통상적인 가열 방법 또는 마이크로웨이브 기술을 이용하여 다양한 온도로 가열된다.
치환기 R1, R2, R3, 및 R4 이 상기 정의된 바와 같은 화학식(II)의 트리아졸로피리딘 아미노화합물은 다음의 "Scheme 4"에서 나타낸 바와 같은 잘 알려진 프로토콜(Nettekoven M. et al., Synthesis 2003, 11, 1649-1652.)에 의해서 화학식(VI)의 2-아미노피리딘(2-aminopyridine)화합물로부터 제조되어진다. 전형적인 절차에서, R1, R2, R3, 및 R4이 상기 정의된 바와 같은 화학식(VI)의 2-아미노피리딘 화합물은 티오우레아(thiourea) 화합물(VII)을 제공하기 위해서 다이옥산과 같은 적절한 용매 내에서 R14가 메틸 또는 에틸과 같은 알킬기인 화학식(IX)의 알킬옥시카르보닐이소티오시아네이트(alkyloxycarbonylisothiocyanate)와 반응되어진다. 다음으로, 티오우레아 화합물(vii)에서 화학식(II) 트리아졸로피리딘 아민으로의 고리화 반응(Cyclisation)은 다이이소프로필에틸아민와 같은 적절한 염기와 함께 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 하이드로클로라이드(hydroxylamine hydrochloride)의 존재 하에 메탄올 및 에탄올과 같은 적절한 용매 내에서 행해진다.
다른 일반적인 방법에 따라서, 화학식(II)의 화합물은 당업자에게 알려진 적절한 상호전환 기술을 이용하여 화학식(II)의 대체 화합물로 전환될 수 있다.
R2, R3, R4 및 NR6R7이 상기 정의된 바와 같은 화학식(IIa)의 트리아졸로피리딘아민 화합물을 제조하기 위한 "scheme 5"로서 바람직한 방법은, R2, R3 및 R4이 상기 정의된 바와 같고, R1이 F, Cl, Br, I, OMs, OTf 또는 R13이 알킬기인 SR13인 일반적인 화학식(IIb)에 따른 트리아졸로피리딘아민 화합물과 아민 R6R7NH(V)의 반응에 있다. 전형적인 절차에서, 일반적인 화학식(IIb)에 따른 트리아졸로피리딘 아민 화합물 및 아민 R6R7NH(V)은 다음의 실시예에 기재된 것과 같은 에탄올, 부탄올 또는 아민 그 자체의 적절한 용매 내에서 통상적인 가열 방법 또는 마이크로웨이브 기술을 이용하여 다양한 온도로 가열된다.
R1, R2, R3, 및 R4 이 상기 정의된 바와 같은 화학식(VI)의 2-아미노피리딘 화합물은 상업적인 원료로부터 획득되거나 또는 다음의 실시예에서 기재된 것과 같은 방법 또는 당업자에 의해서 알려진 통상적인 방법을 이용하여 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다.
R1, R2, R3 및 R4 중에 하나는 상기 정의된 대로, 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐기 R'1인 2-아미노 피리딘 화합물(VIa)을 제조하기 위한 "scheme 6"으로서 바람직한 방법은 잘 알려진 "Suzuki-Miyaura "반응 조건(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Re v. 1995, 95, 2457; Takahiro I. and Toshiaki M., Terahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577)을 이용하여, R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 상기 정의된 바와 같이, Cl, Br, I와 같은 할로겐 원자 또는 OTf와 같은 설포네이트 에스테르로부터 선택된 X 기인 2-아미노피리딘 화합물(VIb)과 R'1이 상기 정의된 바와 같은 보론산(IVa) 또는 에스테르(IVb)와의 반응에 있다. 전형적인 절차에서, 화학식(VIb)의 2-아미노피리딘 화합물 및 보론산(IVa) 또는 에스테르(IVb)는 다음의 실시예에서 기술된 것과 같이 DMF 또는, THF 또는 다이옥산과 물의 혼합물과 같은 적절한 용매 내에서 DPPF를 가진 PdCl2(PPh3)2 또는 Pd(OAc)2와 같은 팔라듐 촉매의 촉매량 및 K2CO3, K3PO4 또는 CsF와 같은 염기의 존재 하에서 통상적인 가열 방법 또는 마이크로웨이브 기술을 이용하여 다양한 온도로 가열된다.
Scheme 6
만약 상기 나열한 일반적인 방법이 화학식(I)에 따른 화합물 및/또는 화학식(I) 화합물의 방법을 위해 필요한 중간체를 획득하는데 적용가능성이 없다면, 당업자에 의해서 알려진 적합한 제조 방법이 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 결정화에 의해 관련된 용매 분자와 분리될 수 있고, 또는 적절한 용매의 증발로 분리될 수 있다. 염기 중심을 포함하는 화학식(I) 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 자유 염기의 용액은 니트(neat) 또는 적합한 용매에서 적합한 산과 처리될 수 있고, 최종 염은 반응 용매의 여과 또는 진공 하에서 증발에 의해 분리되어 진다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 양이온 염은 공동 용매 (co-solvent) 내에서, 산류와 적절한 염기, 일반적으로 1당량과의 반응에 의해 용이하게 제조된다. 전형적인 염기는 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide), 소듐 메톡사이드(sodium methoxide), 소듐 에톡사이드(sodium ethoxide), 소듐 하이드라이드(sodium hydride), 포타슘 하이드록사이드(potassium hydroxide), 포타슘메톡사이드(potassium methoxide), 마그네슘 하이드록사이드(magnesium hydroxide), 칼슘 하이드록사이드(calcium hydroxide), 벤자틴(benzathine), 클로린(choline), 다이에탄올아민(diethanolamine), 에틸렌다이아민(ethylenediamine), 메글루민(meglumine), 베네스아민(benethamine), 다이에틸아민(diethylamine), 피페라진(piperazine) 및 트로메탄아민(tromethamine)이다. 상기 염은 건조 상태까지 농축하거나 또는 비용매의 첨가에 의해서 분리된다. 몇가지 경우에서, 경우에 따라서, 염은 원하는 양이온성염이 침전되어있는 용매를 이용하여, 양이온용액(소듐 에틸헥사노에이트(sodium ethylhexanoate), 마그네슘 올레이트(magnesium oleate)) 과 산용액의 혼합에 의해서 제조될 수 있고, 또는 그렇지 않다면, 농축 및 비용매의 첨가에 의해서 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 "Advanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs(7.00 Release). Product version: 7.10, build: 15 Sep 2003."에서 "ACD/Name Batch" 프로그램에서 사용된 기준에 따라 명명되었다.
[실시예]
화학식(I)에 의한 신규 화합물은 용액-상(solution-phase) 및 고체-상 화학 프로토콜 또는 용액 및 고체 상이 혼합된 프로토콜을 사용하는 다양한 합성 방법에 의해서 용이하게 구입가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 합성 경로의 예는 다음에 기술될 것이다.
다음의 실시에서 사용된 상업적으로 구입 가능한 출발 물질은 달리 언급되지 않는다면, "Aldrich, Fluka" 또는" Acros"에서 구입되었다. 하기의 실시예에서 제공된 HPLC, NMR 및 MS 데이타는 다음에 따라 획득되었다:
HPLC: "Waters X-Bridge 컬럼 C8 50 x 4.6 mm 3.5 mm"이 장착된 "Waters Alliance 2695"
조건: MeCN(0.05% TFA)/H2O(0.1% TFA), 5 내지 100%(8 min), 최대 플롯(max plot) 230-400 nm; LC/MS 스펙트라: "Waters X-Bridge 컬럼 C8 30 x 2.1 mm 3.5 mm"이 장착된 "Waters ZMD(ES)"; 1H-NMR: 달리 언급되지 않는다면 "Bruker DPX-300MHz"
분취용(preparative)HPLC 정제는, 달리 언급되지 않는다면, "sunfire prep C18 OBD 컬럼 19x100 mm 5 mm"이 장착된 "Waters"의 "mass directed autopurification Fractionlynx"으로 행해졌다. 모든 HPLC 정제는 ACN/H2O 또는 ACN/H2O/HCOOH(0.1%)의 그라디언트(gradient)로 행해졌다. 마이크로웨이브 화학은 "Personal Chemistry"사의 싱글 모드"microwave reactor EmrysTM Optimiser"로 행해졌다.
중간체
중간체 A
중간체 A1: 5-(3-티에닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-(3-thienyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)
단계 a) 6-(3-티에닐)피리딘-2-아민(6-(3-thienyl)pyridin-2-amine)의 제조
건조 다이옥산(dry dioxane, 150 mL) 내의 2-아미노-6-브로모피리딘(2-amino-6-bromopyridine, Lancaster, 5.0 g; 28.9 mmol; 1.0 eq.), 3-티에닐보론산(3-thienylboronic acid, 4.44 g; 34.7 mmol; 1.2 eq.), 포타슘 포스페이트(potassium phosphate, 12.27 g; 57.8 mmol; 2.0 eq.)의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센다이클로로팔라듐(1,1'-bis(diphenylphosphino) ferrocenedichloro palladium, 1.06 g; 1.44 mmol; 0.05 eq.)이 불활성 분위기 하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 하룻밤 동안 80 ℃로 가열되었고, 상온으로 냉각되어 셀라이트 배드에서 여과되고 여과액은 감압 하에서 증발되었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카상)(그라디언트 EtOAc/c-Hex, 5:95 내지 50:50)에 의한 조생성물(crude)의 정제는 베이지 고체의 표제 화합물을 제공하였다(3.71 g, 73%).
HPLC, Rt: 1.51 min.(순도 96.4%). LC/MS, M+(ESI): 177.4.
단계 b) 에틸({[6-(3-티에닐)피리딘-2-일]아미노}카르보노티오일)카바메이트(ethyl ({[6-(3-thienyl)pyridin-2-yl]amino}carbonothioyl)carbamate)의 제조
다이옥산(100 mL) 내에서 6-(3-티에닐)피리딘-2-아민(6-(3-thienyl)pyridin-2-amine, 3.70 g; 21.0 mmol; 1.0 eq.) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트(ethoxycarbonyl isothiocyanate, 2.73 mL; 24.1 mmol; 1.15 eq.)의 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물은 여과되고, 백색 고체의 표제 화합물을 획득하기 위해 c-Hex로 세척되었다 (4.73 g; 73%).
HPLC, Rt: 4.26 min.(순도 99.9%). LC/MS, M+(ESI): 308.3.
단계 c) 5-(3-티에닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-(3-thienyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)의 제조
중간체 A1
MeOH/EtOH(1:1, 120 mL) 내에서 에틸({[6-(3-티에닐)피리딘-2-일]아미노}카르보노티오일)카바메이트({[6-(3-thienyl)pyridin-2-yl]amino}carbonothioyl)carbamate, 4.0 g; 13.01 mmol; 1.0 eq.), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(hydroxylamine hydrochloride, 4.52 g; 65.1 mmol; 5.0 eq.) 및 DIEA(6.55 mL)의 서스펜션은 2시간 동안 상온에서 교반되었고, 다음으로, 3 시간 동안 70 ℃로 교반되었다. 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔여물에 다이옥산/물(1:1)가 부어지고, 백색 파우더의 표제 화합물((2.3 g; 82%)을 획득하기 위해서 여과되었다.
HPLC, Rt: 1.75 min.(순도 94.8%). LC/MS, M+(ESI): 217.3.
중간체 A2: 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)
단계 a) 6-(3-퓨릴)피리딘-2-아민(6-(3-furyl)pyridin-2-amine)의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 a)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 2-아미노-6-클로로피리딘(2-amino-6-chloropyridine, 25.0 g; 194.5 mmol; 1.0 eq.) 및 퓨란-3-보론산(furan-3-boronic acid, 26.11 g; 233.4 mmol; 1.2 eq.)으로부터 합성되고, 조생성물이 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/c-Hex, 50:50)로 여과되어 갈색 오일의 표제 화합물이 되었다.
(16.91 g; 54%). 1H NMR(DMSO-d6) δ 7.96(s, 1H), 7.42(m, 2H), 6.82(m, 2H), 6.37(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54(m, 2H). HPLC, Rt: 1.30 min.(순도 84.9%). LC/MS, M+(ESI): 161.4.
단계 b) 에틸({[6-(3-퓨릴)피리딘-2-일]아미노}카르보노티오일)카바메이트(ethyl ({[6-(3-furyl)pyridin-2-yl]amino}carbonothioyl)carbamate)의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 b)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 6-(3-퓨릴)피리딘-2-아민(6-(3-furyl)pyridin-2-amine, 16.0 g; 105.5 mmol; 1.0 eq.)으로부터 합성되고, 백색 고체에틸({[6-(3-퓨릴)피리딘-2-일]아미노}카르보노티오일)카바메이트(28.2 g; 92%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.98 min.(순도 99.7%). LC/MS, M+(ESI): 292.3, M-(ESI): 290.2.
단계 c)5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)의 제조
중간체 A2
표제 화합물은 중간체 A1 단계 c)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 에틸({[6-(3-퓨릴)피리딘-2-일]아미노}카르보노티오일)카바메이트(ethyl ({[6-(3-furyl)pyridin-2-yl]amino}carbonothioyl)carbamate, 28.1 g; 96.5 mmol; 1.0 eq.)로부터 합성되어, 클리어 베이지 파우더(17.26 g; 89%)로 획득되었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.92(s, 1H), 7.88(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.37(m, 3 H), 6.11(s, 2H). HPLC, Rt: 1.59 min.(순도 99.6%). LC/MS, M+(ESI): 201.3.
중간체 A3: 5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)
단계 a) 에틸 {[(6-브로모피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트(ethyl {[(6-bromopyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}carbamate)의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 b)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 2-아미노-6-브로모피리딘(20.0 g; 115.6 mmol; 1.0 eq.)으로부터 합성되어 백색 고체(36 g, quant. yield)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 4.17 min.(순도 99.8%). LC/MS, M+(ESI): 306.1.
단계 b) 5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)의 제조
중간체 A3
표제 화합물은 중간체 A1 단계 c)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나 에틸 {[(6-브로모피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트(36.0 g; 118.4 mmol; 1.0 eq.)로부터 합성되어, 노란빛 고체(20.65 g; 82%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.03 min.(순도 97.6%). LC/MS, M+(ESI): 215.2.
중간체 A4: 5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)
단계 a) 에틸 {[(6-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트(ethyl {[(6-chloropyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}carbamate)의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 b)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 2-아미노-6-클로로피리딘(2-amino-6-chloropyridine, 49.38 g; 384.1 mmol; 1.0 eq.)으로부터 합성되어 노란색 고체(107 g, quant. yield)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.93 min.(순도 94.5%). LC/MS, M+(ESI): 260.0.
단계 b)5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)의 제조
중간체 A4
표제 화합물은 중간체 A1 단계 c)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 에틸 {[(6-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트(ethyl {[(6-chloropyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}carbamate, 99.76 g; 384.1 mmol; 1.0 eq.)로부터 합성되어 초록빛 고체(51.19 g; 79.0 %)로 획득되었다. HPLC, Rt: 0.92 min.(순도 98.1%). LC/MS, M+(ESI): 169.0.
중간체 A5: 6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(6-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine )
단계 a)에틸 {[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트(ethyl {[(5-bromopyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}carbamate)의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 b)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 2-아미노-5-브로모피리딘(35.0 g; 202.3 mmol; 1.0 eq.)으로부터 합성되어 노란빛 고체로(60 g; 97%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 4.04 min.(순도 92.4%). LC/MS, M+(ESI): 305.9.
단계 b) 6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(6-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)의 제조
중간체 A5
표제 화합물은 중간체 A1 단계 c)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 에틸 {[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트(ethyl {[(5-bromopyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}carbamate, 61.0 g; 200.6 mmol; 1.0 eq.)로부터 합성되어 황백색 파우더(42.6 g; 99%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.18 min.(순도 97.3%). LC/MS, M+(ESI): 214.9.
중간체 A6: tert-부틸 2-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트(tert-butyl 2-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-1-carboxylate
)
단계 a)tert-부틸 2-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트(tert-butyl 2-(6-aminopyridin-2-yl)-1H-pyrrole-1-carboxylate)의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 a)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 2-아미노-6-클로로피리딘(2-amino-6-chloropyridine, 2.05 g; 16.0 mmol; 1.0 eq.) 및 에틸 1-(t-부톡시카르보닐)피롤-2-보론산(ethyl 1-(t-butoxycarbonyl)pyrrole-2-boronic acid, 5.06 g; 24.0 mmol; 1.5 eq.)으로부터 합성되어 베이지 파우더(1.15 g, 27%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.65 min.(순도 97.0%). LC/MS, M+(ESI): 204.3.
단계 b)tert-부틸 2-[6-({[(에톡시카르보닐)아미노]카르보노티오일}아미노)피리딘-2-일]-1H-피롤-1-카르복실레이트(tert-butyl 2-[6-({[(ethoxycarbonyl)amino]carbonothioyl}amino)pyridin-2-yl]-1H-pyrrole-1-carboxylate)의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 b)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, tert-부틸 2-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트(tert-butyl 2-(6-aminopyridin-2-yl)-1H-pyrrole-1-carboxylate, 1.15 g; 4.43 mmol; 1.0 eq.)로부터 합성되었고, 베이지 고체(1.47 g, 85 %)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 4.99 min.(순도 94.0%). LC/MS, M+(ESI): 335.2.
단계 c) tert-부틸 2-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트(tert-butyl 2-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-1-carboxylate)의 제조
중간체 A6
표제 화합물은 중간체 A1 단계 c)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, tert-부틸 2-[6-({[(에톡시카르보닐)아미노]카르보노티오일}아미노)피리딘-2-일]-1H-피롤-1-카르복실레이트(tert-butyl 2-[6-({[(ethoxycarbonyl)amino]carbonothioyl}amino)pyridin-2-yl]-1H-pyrrole-1-carboxylat, 1.47 g; 3.76 mmol; 1.0 eq.)으로부터 합성되어 베이지 고체를 제조하였다(870 mg, 77%).
HPLC, Rt: 2.68 min.(순도 98.5%). LC/MS, M+(ESI): 244.3.
중간체 A7: 5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-chloro-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine
)
단계 a) 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(6-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine)의 제조
암모늄 하이드록사이드(ammonium hydroxide, 물 내에서 ~25%)(40.0 mL; 4.0 V) 내에서 2,6-다이클로로-4-(트리플루오로메틸피리딘)(2,6-dichloro-4-(trifluoromethylpyridine), Fluorochem, 10.0 g; 46.30 mmol; 1.0 eq.)의 용액은 파르 장치(Parr apparatus)에서 3시간 동안 180 ℃로 가열되었고, 상온으로 냉각되었다. 이후에, 반응혼합물은 셀라이트 베드로 여과 되어 감압 하에서 건조 상태까지 증발되고, DCM으로 분쇄(triturate)되어 여과되어, 모액은 감압 하에서 농축되어 스탠딩(standing)에 의해 결정화되어 노란색 오일의 표제 화합물(4.83 g; 53%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.58 min.(순도 96.9%). LC/MS, M+(ESI): 196.8, M-(ESI): 194.8.
단계 b) 에틸({[6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보노티오일)카바메이트(ethyl ({[6-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}carbonothioyl)carbamate)의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 b)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(6-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine, 4.83 g; 24.57 mmol; 1.0 eq.)으로부터 합성되고, 베이지 고체(6.90 g; 86%)로 획득되었다. HPLC, Rt: 5.00 min.(순도 96.0%). LC/MS, M+(ESI): 327.9.
단계 c) 5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-chloro-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)의 제조
중간체 A7
표제 화합물은 중간체 A1 단계 c)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 에틸({[6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보노티오일)카바메이트(ethyl ({[6-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}carbonothioyl)carbamate, 6.90 g; 21.1 mmol; 1.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(3.6 g, 72%)로 획득되었다. HPLC, Rt: 2.45 min.(순도 98.9%). LC/MS, M+(ESI): 236.8, M-(ESI): 234.8.
중간체 A8: 6-브로모-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(6-bromo-5-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine )
단계 a) 에틸 {[(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트(ethyl {[(5-bromo-6-methylpyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}carbamate)의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 b)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 6-아미노-3-브로모-2-메틸피리딘(25.0 g; 133.7 mmol; 1.0 eq.)으로부터 합성되어 노란 파우더(41.80 g; 98%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 4.49 min.(순도 99.3%). LC/MS, M+(ESI): 319.9, M-(ESI): 317.9.
단계 b) 6-브로모-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(
6-bromo-5-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)의 제조
중간체 A8
표제 화합물은 중간체 A1 단계 c)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 에틸 {[(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트(ethyl {[(5-bromo-6-methylpyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}carbamate, 41.8 g; 131.4 mmol; 1.0 eq.)로부터 합성되어 백색 고체(23.90 g; 80%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.55 min.(순도 99.9%). LC/MS, M+(ESI): 228.9.
중간체 A9: N
5
-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민
중간체 A9
사이클로헥실아민(60 mL) 내에서 5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A4), 10.0 g; 59.32 mmol; 1.0 eq.)의 서스펜션은 52 시간 동안 환류하도록 가열되었다. 반응혼합물에 MTBE가 부어지고, 여과되었다. 최종 케익은 MTBE로 세척되고, 여과액은 건조 상태로 농축되엇다. 잔여물은 플래쉬 크로마토그래피(Hept/EtOAc, 1:1)로 정제되어 베이지 파우더의 표제 화합물(8.08 g, 59%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.46 min.(순도 98.9%). LC/MS, M+(ESI): 231.9.
중간체 A10: N
5
-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민(N
5
-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2,5-diamine)
중간체 A10
표제 화합물은 중간체 A9에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A4), 2.88 g; 17.1 mmol; 1.0 eq.) 및 사이클로헵틸아민(cycloheptylamine, 14 mL)으로부터 합성되고, 마이크파 조사 하에서 1 h 동안 180 ℃로 가열되어 베이지 오일의 표제 화합물(2.48 g; 59%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.90 min.(순도 97.2%). LC/MS, M+(ESI): 292.9.
중간체 A11: 5-(사이클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)
중간체 A11
사이클로헥사놀(Cyclohexanol, 1.68 mL; 15.84 mmol; 5.0 eq.)는 THF(6.0 mL) 내의 NaH(152 mg; 3.80 mmol; 1.2 eq.)의 서스펜션에 첨가되고, 0 ℃로 불활성 분위기 하에서 유지되었다. 반응혼합물은 상온으로 냉각되고 5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A4), 534 mg; 3.17 mmol; 1.0 eq.)의 첨가 이전에 1 시간 동안 교반 되었다. 반응혼합물은 3 시간 동안 환류하도록 가열되고, 다음으로, 물의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 이것은 EtOAc으로 추출되어, 식염수로 세척되고, 마그네슘 설페이트로 수분이 제거되고, 여과되어 농축되었다. 크로마토그래피(실리카겔)(DCM/MeOH, 95:5 내지 10:90)에 의한 정제는 백색 고체의 표제 화합물 (590 mg, 80%)을 제공하였다.
HPLC, Rt: 2.18 min.(순도 90.1%). LC/MS, M+(ESI): 233.0.
중간체 A12: 5-(1H-피라졸-1-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-(1H-pyrazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)
중간체 A12
5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A3); 1,06 g; 5.0 mmol; 1.0 eq.), 피라졸(pyrazole, 3.40 g; 50.0 mmol; 10 eq.) 및 포타슘 하이드록사이드(potassium hydroxide, 842 mg; 15.0 mmol; 3.0 eq.)은 녹여지고, 110 ℃로 하룻밤 동안 교반되었다. 다음으로, 반응혼합물은 물로 부어져 상온으로 냉각되고 Et2O로 추출되었다. 혼합 유기층은 물로 세척되었고, 마그네슘 설페이트로 수분이 제거되고, 여과되어 감압 하에서 증발되고, 백색 고체의 표제 화합물(650 mg, 65%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.22 min.(순도 96.6%). LC/MS, M+(ESI): 201.0.
중간체 A13: [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴놀린-2-아민([1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-2-amine
)
단계 a) 에틸 [(퀴놀린-2-일아미노)카르보노티오일]카바메이트(ethyl [(quinolin-2-ylamino)carbonothioyl]carbamate)의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 b)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 퀴놀린-2-아민(quinolin-2-amine, 1.06 g; 7.35 mmol; 1.0 eq.)으로부터 합성되어 노란 파우더(1.68 g, 83%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.66 min.(순도 97.8%). LC/MS, M-(ESI): 274.3.
단계 b) [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴놀린-2-아민([1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-2-amine)의 제조
중간체 A13
표제 화합물은 중간체 A1 단계 c)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 에틸 [(퀴놀린-2-일아미노)카르보노티오일]카바메이트(ethyl [(quinolin-2-ylamino)carbonothioyl]carbamate, 1.68 g; 6.10 mmol; 1.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(667 mg, 59%)로 획득되었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.26(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.45(d, J = 9.0 Hz, 1H). HPLC, Rt: 1.62 min.(순도 99.7%). LC/MS, M+(ESI): 185.4.
중간체 A14: 6-브로모-N
5
-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민(6-bromo-N
5
-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2,5-diamine)
단계 a)5-브로모-6-클로로피리딘-2-아민(5-bromo-6-chloropyridin-2-amine)의 제조
N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide, 16.45 g; 92.41 mmol; 1.10 eq.)는 상온에서 DMF(200 mL) 내에서 2-아미노-6-클로로피리딘(10.80 g; 84.01 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 부분적 적하(portionwise)로 첨가되었다. 반응혼합물 2시간 동안 상온에서 교반되었고, 용매는 감압하에서 제거되었고 잔여물은 EtOAc 및 암마니아 수에 부어졌다. 유기 층은 암마니아 수 및 식염수로 다시 세척되고, 마그네슘 설페이트로 수분이 제거되고, 여과되어 감압 하에서 농축되었다. 획득된 검은색 고체는 펜탄으로 세척되고, 진공 하에서 건조되어 베이지 파우더의 표제 화합물(12.5 g, 72%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.81 min.(순도 95.8%).
단계 b)에틸 {[(5-브로모-6-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트(
ethyl {[(5-bromo-6-chloropyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}carbamate)
의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 b)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-브로모-6-클로로피리딘-2-아민(7.09 g; 34.2 mmol; 1.0 eq.)으로부터 합성되어 황백색 고체(8.80 g; 76%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 4.65 min.(순도 100.0%).
단계 c)6-브로모-5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(6-bromo-5-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 c)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 에틸 {[(5-브로모-6-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트(ethyl {[(5-bromo-6-chloropyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}carbamate, 8.80 g; 26.0 mmol; 1.0 eq.)으로부터 합성되어 베이지 파우더(4.56 g; 70%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.96 min.(순도 91.5%). LC/MS, M+(ESI): 248.8.
단계 d) 6-브로모- N
5
-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민(6-bromo- N
5
-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2,5-diamine)의 제조
중간체 A14
표제 화합물은 중간체 A9에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 6-브로모-5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(6-bromo-5-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine, 3.0 g; 12.1 mmol; 1.0 eq.) 및 사이클로헥실아민(12.0 mL; 104.9 mmol; 8.65 eq.)으로 합성되어 어두운 폼(dark foam)의 표제 화합물(2.5 g, 66%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.21 min.(순도 76.6%). LC/MS, M+(ESI): 310.0.
중간체 A15: 6-브로모-N
5
-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민(6-bromo-N
5
-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2,5-diamine)
단계 a)에틸 {[(3-브로모피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트(ethyl {[(3-bromopyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}carbamate)의 제조
표제 화합물은 중간체 A1, 단계 b)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 2-아미노-3-브로모피리딘(2-amino-3-bromopyridine, 4.18 g; 24.16 mmol; 1.0 eq.)으으로부터 합성되어 밝은 노란빛 파우더(7.4 g, quant. yield)의 표제 화합물로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.72 min.(순도 99.7%). LC/MS, M+(ESI): 303.9.
단계 b)8-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(8-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)의 제조
중간체 A15
표제 화합물은 중간체 A1, 단계 c)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 에틸 {[(3-브로모피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트(ethyl {[(3-bromopyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}carbamate, 7.40 g; 24.33 mmol; 1.0 eq.)로부터 합성되어 백색 고체의 표제 화합물(4.4 g, 85%)으로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.16 min.(순도 99.8 %). LC/MS, M+(ESI): 212.9, 214.9.
중간체
A16: 5-(2-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-(2-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)
단계 a)6-(2-퓨릴)피리딘-2-아민(6-(2-furyl)pyridin-2-amine)의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 a)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 2-아미노-6-클로로피리딘(925.64 mg; 7.20 mmol; 1.0 eq.) 및 2-퓨란 보론산(1.21 g; 10.8 mmol; 1.5 eq.)으로부터 합성되었다. 조생성물은 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/c-Hex, 그라디언트 25:75 내지 40:60)로 여과되어 표제 화합물(990 mg; 86%)을 획득하였다.
HPLC, Rt: 1.33 min.(순도 99.9%). LC/MS, M+(ESI): 161.0.
단계 b)에틸({[6-(2-퓨릴)피리딘-2-일]아미노}카르보노티오일)카바메이트(ethyl ({[6-(2-furyl)pyridin-2-yl]amino}carbonothioyl)carbamate)의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 b)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 6-(2-퓨릴)피리딘-2-아민(970 mg; 6.06 mmol; 1.0 eq.)으로부터 합성되어 백색 고체(1.67 g; 94%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 4.07 min.(순도 98.4%). LC/MS, M+(ESI): 292.0, M-(ESI): 290.1.
단계 c) 5-(2-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-(2-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)의 제조
중간체 A16
표제 화합물은 중간체 A1 단계 c)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 에틸({[6-(2-퓨릴)피리딘-2-일]아미노}카르보노티오일)카바메이트(ethyl ({[6-(2-furyl)pyridin-2-yl]amino}carbonothioyl)carbamate, 1.65 g; 5.66 mmol; 1.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(1.13 g; 99%)로 획득되었다.
HPLC, Rt:1.75 min.(순도 98.4%). LC/MS, M+(ESI): 201.1.
중간체 A17: N
5
-이소프로필-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민(N
5
-isopropyl-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2,5-diamine)
중간체 A17
n-부탄올(1.50 mL) 내에서 5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A7), 183.00 mg; 0.77 mmol; 1.00 eq.) 및 이소프로필아민(664.58 ㎕; 7.74 mmol; 10.00 eq.)의 서스펜션은 MW 조사 하에서 1시간 30분 동안 120 ℃ 동안 가열되었다. 반응혼합물은 건조 상태로 될 때까지 진공 하에서 농축되었다. 획득된 고체는 물/MTBE 내에서 분쇄되고, 여과되었다. 모액 내에서 침전된 고체는 최종적으로 여과되고, 물로 세척되어 40 ℃로 진공 하에서 건조되어 황백색 고체(122 mg, 61%)의 표제 화합물을 획득하였다.
HPLC, Rt: 2.64 min.(순도 86.5%). LC/MS, M+(ESI): 259.9, M-(ESI): 257.9.
중간체 A18: N
5
-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민(
N
5
-cyclopropyl-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2,5-diamine)
중간체 A18
5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A7), 3.60 g; 15.22 mmol; 1.0 eq.), 사이클로프로필아민(5.27 mL; 76.1 mmol; 5.0 eq.), 및 N-에틸다이이소프로필아민(N-ethyldiisopropylamine, 26.22 mL; 152.2 mmol; 10. 0 eq.)의 서스펜션은 23 시간 동안 1-부탄올(36.0 mL) 내에서 80 ℃ 에서 가열되고 100 ℃로 15 시간 동안 가열되었다. 반응혼합물은 건조 상태가 될 때까지 진공 하에서 농축되었다. 다이에틸 에테르이 첨가되고 고체는 여과되고, 물로 세척되고 건조되었다. 생성물은 크로마토그래피(실리카겔)(c-Hex에 대한 EtOAc 5% 내지 95%)으로 정제되어 백색 고체의 표제 화합물(2.0 g; 51.1 %)을 획득하였다.
HPLC, Rt: 2.54 min.(순도 100%). LC/MS, M+(ESI): 258.0, M-(ESI): 256.0.
중간체 A19: 5-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-chloro-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)
단계 a)6-클로로-4-메틸피리딘-2-아민(6-Chloro-4-methylpyridin-2-amine)의 제조
암모늄 하이드록사이드(200mL, 25% solution in 물) 내에서 2,6-다이클로로-4-메틸피리딘(2,6-Dichloro-4-methylpyridine, Chem. Mater., 2004, 16, 1564-1572, 30g, 0.185mol)의 용액은 10시간 동안 압력 반응기(pressure vessel) 내에서 200 ℃로 가열되었다. 반응혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 획득된 갈색 고체는 25-26 ℃로 30 분 동안 DCM에서 분산되고, 여과되었다, 여과액은 감압 하에서 농축되었다. 그러므로, 플래쉬 크로마토그래피(펫 에테르(pet ether) 내에서 20% 에틸 아세테이트)에 의한 획득된 조생성물의 정제는 황백색 고체의 표제 화합물을 제공하였다(13.5g, Yield 51%).
LC/MS: M+(ESI): 142.7; 1H NMR(DMSO d6: 400MHz) δ 6.34(1H, s), 6.23(2H, s), 6.15(1H, s), 2.1(3 H, s).
단계 b)에틸 {[(6-클로로-4-메틸피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트(ethyl {[(6-chloro-4-methylpyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}carbamate)의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 b)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 2-아미노-4,6-다이클로로피리딘(2-amino-4,6-dichloropyridine, 2.5 g; 15.3 mmol; 1.0 eq.)으로부터 합성되어 황백색 고체(5.0 g; 64%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 4.36 min.(순도 98.3%). LC/MS, M+(ESI): 273.8, M-(ESI): 271.8.
단계 c) 5-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-chloro-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)의 제조
중간체 A19
표제 화합물은 중간체 A1 단계 c)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 에틸 {[(6-클로로-4-메틸피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트(ethyl {[(6-chloro-4-methylpyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}carbamate, 5.0 g; 18.4 mmol; 1.0 eq.)로부터 합성되어 백색 고체(3.34 g; 99.5%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.17 min.(순도 92.8%). LC/MS, M+(ESI): 282.8.
중간체 B
중간체 B1: N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드(N-(5-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)benzamide)
중간체 B1
벤조일 클로라이드(Benzoyl chloride, 4.40 g; 31.4 mmol; 2.0 eq.)는 피리딘(2.53 mL; 31.4 mmol; 2.0 eq.) 및 DCM(60 mL) 내에서 5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A3), 3.34 g; 15.7 mmol; 1.0 eq.)의 서스펜션에 첨가되었다. 반응혼합물은 4 시간 동안 환류 상태에서 가열되고, 이후에 상온으로 냉각되었다. 다이에틸 에테르는 반응혼합물에 첨가되었고 침전된 고체는 여과되었다. 침전물은 수용성 혼합물(pH 4/5)에서 재분산되고, 여과되어 진공 하에서 건조되어 백색 파우더의 표제 화합물(4.97 g, quant. yield)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.40 min.(순도 93.4%), LC/MS, M+(ESI): 317.1, M-(ESI): 315.1.
중간체 B2: N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드(N-(5-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide)
중간체 B2
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A3), 5.0 g; 23.5 mmol; 1.0 eq.) 및 니코틴오닐 클로라이드 하이드로클로라이드(nicotinoyl chloride hydrochloride, 8.36 g; 47.0 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 회색 파우더(5.86 g, 78%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.24 min.(순도 97.4%). LC/MS, M+(ESI): 319.0, M-(ESI): 318.3.
중간체 B3: N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드(N-(5-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)benzamide)
중간체 B3
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A4), 84.29 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.) 및 벤조일 클로라이드(70 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(136 mg, quant. yield)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.30 min.(순도 99.0%). LC/MS, M+(ESI): 273.0.
중간체 B4: N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드(N-(6-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)benzamide)
중간체 B4
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A4), 14.60 g; 86.60 mmol; 1.0 eq.) 및 니코틴오닐 클로라이드 하이드로클로라이드(18.5 g; 104 mmol; 1.2 eq.)로부터 합성되어 초록빛 고체(20.61 g; 87%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.19 min.(순도 99.4%). LC/MS, M+(ESI): 274.3, M+(ESI): 272.3.
중간체 B5: N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드(N-(6-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide
hydrochloride)
중간체 B5
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A5), 5.0 g; 23.47 mmol; 1.0 eq.) 및 벤조일 클로라이드(6.57 g; 46.9 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(6.5 g, 87%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.49 min.(순도 97.1%). LC/MS, M+(ESI): 317.0, M-(ESI): 316.9.
중간체 B6: N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드하이드로클로라이드(N-(6-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide
hydrochloride)
중간체 B6
표제 화합물은 중간체 B1 에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A5), 5.0 g; 23.5 mmol; 1.0 eq.) 및 니코틴오닐 클로라이드 하이드로클로라이드(nicotinoyl chloride hydrochloride 5.01 g; 28.2 mmol; 1.2 eq.)로부터 합성되어 밝은 노란색 고체(6.30 g; 84%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.32 min.(순도 99.6%). LC/MS, M+(ESI): 317.9. CHN analysis: [C12H8N5OBr·1.0 HCl·1.0 H20] Corrected: C 38.68%, H 2.98%, N 18.80%; Found: C 38.76%, H 3.11%, N 18.66%.
중간체 B7: N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-chloro-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
중간체 B7
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A7), 2.72 g; 11.5 mmol; 1.0 eq.) 및 니코틴오닐 클로라이드 하이드로클로라이드(2.46 g; 13.8 mmol; 1.2 eq.)로부터 합성되어 초록빛 고체(1.42 g; 36%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.16 min.(순도 100%). LC/MS, M+(ESI): 342.2, M-(ESI): 340.2.
중간체 B8: 4-(클로로메틸)-N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드( 4-(chloromethyl)-N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
중간체 B8
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N5-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민((A9), 800 mg; 3.46 mmol; 1.0 eq.) 및 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드(4-(chloromethyl)benzoyl chloride, 981 mg; 5.2 mmol; 1.5 eq.)로부터 합성되어 갈색 빛 폼(foam, 1.32 g, 99%)으로 획득되었다.
LC/MS, M+(ESI): 384.0, M-(ESI): 382.0.
중간체 B9: N-(8-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드(N-(8-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)benzamide)
중간체 B9
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 8-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A15), 4.40 g; 20.7 mmol; 1.0 eq.) 및 벤조일 클로라이드(5.81 g; 41.3 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 고체(4.9 g, 74%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.45 min.(순도 90.1%). LC/MS, M+(ESI): 318.9, M-(ESI): 316.9.
중간체 B10: N-(5,7-다이클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드(N-(5,7-dichloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide)
단계 a)에틸 {[(4,6-다이클로로피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 b)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 2-아미노-4,6-다이클로로피리딘(2-amino-4,6-dichloropyridine, J&W Pharma, 2.50 g; 15.34 mmol; 1.00 eq.)로부터 합성되어 백색 고체(4.27 g; 94%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 4.68 min.(순도 100%).
단계 b) 5,7-다이클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5,7-dichloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)의 제조
표제 화합물은 중간체 A1 단계 c)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 에틸 {[(4,6-다이클로로피리딘-2-일)아미노]카르보노티오일}카바메이트(ethyl {[(4,6-dichloropyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}carbamate, 4.27 g; 14.52 mmol; 1.00 eq.)로부터 합성되어 백색 고체(2.61 g; 88%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.78 min(순도 97.9%). LC/MS, M+(ESI): 202.8.
단계 c) N-(5,7-다이클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드(N-(5,7-dichloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide)의 제조
중간체 B10
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5,7-다이클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5,7-dichloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine, 1.00 g; 4.93 mmol; 1.00 eq.) 및 니코틴오닐 클로라이드 하이드로클로라이드(1 052.16 mg; 5.91 mmol; 1.20 eq.)로부터 합성되어 노란빛 고체(1.06 g, 70 %)로 획득되었다.
HPLC, Rt 1.61 min.(순도 92.4%). LC/MS, M+(ESI): 307.7, M-(ESI): 305.8.
중간체 B11: 6-클로로-N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(6-chloro-N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide
중간체(B11)
N-5-사이클로헥실-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민(N-5-cyclohexyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2,5-diamine, 500 mg, 2.16 mmol, 1 eq.) 및 트리에틸아민(0.75 mL, 5.40 mmol, 2.5 eq.)을 포함하는 반응조에 아세토니트릴(2 mL) 내의 6-클로로니코티닐 클로라이드(6-chloronicotinyl chloride, 952 mg, 5.40 mmol, 2.5 eq.)를 적하하였다. 상기 반응조는 뚜껑이 닫혀지고, 16 시간 동안 상온에서 교반되었다. 상기 용매는 진공 하에서 제거되고, 잔여 고체는 메탄올암모니아(methanolic ammonia, 15 mL, 7 N)에 녹여서 추가로 24 시간 동안 상온에서 교바되었다. 용매는 진공에서 제거되고, 고체는 에틸 아세테이트(40 mL)에서 용해되었다. 유기 층은 물(3 x 20 mL)로 세척되고, 건조되어(MgSO4) 농축되었다. 최종 고체는 다이클로로메탄과 함께 분쇄되어 백색 고체의 표제 화합물 (250 mg, 31%)를 획득하도록 여과되었다. 추가 정제는 실시하지 않았다.
중간체 B12: N-(5-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드(N-(5-chloro-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide)
중간체 B12
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5-chloro-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine, 282 mg; 1.54 mmol; 1.0 eq.) 및 니코틴오닐 클로라이드 하이드로클로라이드(330 mg; 1.85 mmol; 1.20eq.)로부터 합성되어 황백색 파우더(244 mg, 55%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.51 min.(순도 90.4%). LC/MS, M+(ESI): 288.1, M-(ESI): 286.2.
실시예 1 : N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-페닐아세트아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2-phenylacetamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 41 mg; 0.20 mmol; 1.0 eq.) 및 페닐아세틸 클로라이드(phenylacetyl chloride, 38 ㎕; 0.41 mmol; 2.0 eq)로부터 합성되었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카)(EtOAc/c-Hex, 50:50)에 의한 화합물의 정제는 백색 파우더의 표제 화합물(21 mg, 29%)을 제공하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.98(brs, 1H), 8.61(brs, 1H), 7.55(m, 3 H), 7.37(m, 5H), 7.22(m, 1H), 6.91(s, 1H), 3.96(brs, 2H), 1.99(brs, 3H, water). HPLC, Rt: 3.27 min.(순도 94.5%). LC/MS, M+(ESI): 319.3, M-(ESI): 317.3.
실시예 2 : N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
건조 THF(1 mL) 내에서 니코틴산(nicotinic acid, 74 mg, 0.6 mmol, 1.2 eq.) 및 1,1-카르보닐다이이미다졸(1,1-carbonyldiimidazole, 122 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)의 용액은 45 분 동안 상온에서 교반되었다. 동시에, 건조 THF(2 mL) 내에서 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 100 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.) 및 소듐 터트-부톡사이드(sodium tert-butoxide, 96 mg, 1.0 mmol, 2.0 eq.)의 용액은 상온에서 45분 동안 교반되었다. 상기 두 개의 용액은 서로 혼합되고, 이러한 반응 혼합물은 하룻밤 동안 상온에서 교반되었다. Et2O가 첨가되고 획득된 침전물은 여과되어 Et2O, THF, NaOH(5N) 용액 및 물로 세척되었다. 이것은 산성 수용액(acidic aqueous solution, pH 1)에 재분산되고 여과되어 백색 파우더의 표제 화합물(52.4 mg, 31%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.98 min.(순도 95.1%). LC/MS, M+(ESI): 306.1, M-(ESI): 304.1.
실시예 3: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 660 mg; 0.30 mmol; 1.0 eq.) 및 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(125 mg, 0.60 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(31.2 mg, 28%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 4.02 min.(순도 99.4%). LC/MS, M+(ESI): 373.2, M-(ESI): 373.1.
실시예 4: 에틸 3-{[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-옥소프로파노에이트(ethyl 3-{[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}-3-oxopropanoate)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 660 mg; 0.30 mmol; 1.0 eq.) 및 에틸 3-클로로-3-옥소프로피오네이트(ethyl 3-chloro-3-oxopropionate, 90 mg, 0.60 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(42 mg, 45%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.72 min.(순도 90.8%). LC/MS, M+(ESI): 315.3, M-(ESI): 313.3.
실시예 5: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-메톡시아세트아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 660 mg; 0.30 mmol; 1.0 eq.) 및 메톡시아세틸 클로라이드(methoxyacetyl chloride, 65 mg, 0.60 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(59 mg, 72%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.21 min.(순도 98.2%). LC/MS, M+(ESI): 273.4, M-(ESI): 271.4.
실시예 6: 6-클로로-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(6-chloro-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 660 mg; 0.30 mmol; 1.0 eq.) 및 6-클로로니코틴오닐 클로라이드(65 mg, 0.60 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(47.7 mg, 47%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.00 min.(순도 98.6%). LC/MS, M+(ESI): 340.2, M-(ESI): 338.2.
실시예 7: 메틸 4-{[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-4-옥소부타노에이트(methyl 4-{[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}-4-oxobutanoate)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 660 mg; 0.30 mmol; 1.0 eq.) 및 3-카르보메톡시프로피오닐 클로라이드(3-carbomethoxypropionyl chloride, 65 mg, 0.60 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(83.5 mg, 88%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.40 min.(순도 95.4%). LC/MS, M-(ESI): 313.2.
실시예 8: 2-(벤질옥시)-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아세트아미드(2-(benzyloxy)-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]acetamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 660 mg; 0.30 mmol; 1.0 eq.) 및 페녹시아세틸 클로라이드(65 mg, 0.60 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(61.3 mg, 58%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.59 min.(순도 96.1%). LC/MS, M+(ESI): 349.3, M-(ESI): 347.3.
실시예 9: 3-메톡시-N-[5-(1H-피롤l-2-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(3-methoxy-N-[5-(1H-pyrrol-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, tert-부틸 2-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트((A6), 50 mg; 0.17 mmol; 1.0 eq.) 및 m-아니소일 클로라이드(m-anisoyl chloride, 57 mg; 0.33 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되었다. DCM/TFA 용액(2:1)을 이용한 추가 처리 및 플래쉬 크로마토그래피(실리카)(EtOAc/c-Hex, 그라디언트 50:60 내지 80:20)에 의한 정제는 백색 고체의 표제 화합물(23.1 mg, 41%)을 제공하였다.
HPLC, Rt: 3.40 min.(순도 94.7%). LC/MS, M+(ESI): 334.3, M-(ESI): 332.3.
실시예 10: N-[5-(1H-피롤l-2-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로펩탄카르복스아미드(N-[5-(1H-pyrrol-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopentanecarboxamide)
표제 화합물은 실시예 9에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 tert-부틸 2-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트((A6), 50 mg; 0.17 mmol; 1.0 eq.) 및 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드(cyclopentanecarbonyl chloride, 44 mg; 0.33 mmol; 2.0 eq.)으로부터 합성되어 백색 고체(25.4 mg, 51%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.17 min.(순도 99.7%). LC/MS, M+(ESI): 296.4, M-(ESI): 294.3.
실시예 11: N-[5-(1H-피롤l-2-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(1H-pyrrol-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 실시예 9에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 tert-부틸 2-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트((A6), 50 mg; 0.17 mmol; 1.0 eq.) 및 벤조일 클로라이드(47 mg; 0.33 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 고체(22.7 mg, 45%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.23 min.(순도 91.6%). LC/MS, M+(ESI): 304.3, M-(ESI): 302.3.
실시예 12: N-[5-(1H-피라졸-4-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 중간체 A1 단계 a)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 14시간 동안 140 ℃로 N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B1), 75 mg; 0.24 mmol; 1.0 eq.) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스터(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyrazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester, 139 mg; 0.47 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되고, 1 N 메탄올 HCl 용액(methanolic HCl, 0.5 mL)에 의한 추가 처리 및 플래쉬 크로마토그래피(실리카)(EtOAc/c-Hex, 80:20)에 의한 정제는 백색 파우더의 표제 화합물(23 mg, 32%)을 제공하였다.
HPLC, Rt: 2.07 min.(순도 96.9%). LC/MS, M+(ESI): 305.3, M-(ESI): 303.3.
실시예 13: N-[5-(1H-피롤-2-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드
표제 화합물은 실시예 9에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, tert-부틸 2-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트((A6), 360 mg; 1.20 mmol; 1.0 eq.) 및 니코틴오닐 클로라이드 하이드로클로라이드(nicotinoyl chloride hydrochloride, 428 mg; 2.41 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 갈색 파우더(245 mg, 67%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.14 min.(순도 100.0%). LC/MS, M-(ESI): 303.3.
실시예 14: N-[5-(2-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(2-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 중간체 A1 단계 a)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B1), 75 mg; 0.24 mmol; 1.0 eq.) 및 2-퓨란보론산(2-furanboronic acid, 53 mg; 0.47 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카)(EtOAc/c-Hex, 45:55)에 의한 정제는 황백색 파우더의 표제 화합물(19 mg, 26%)을 제공하였다.
HPLC, Rt: 3.24 min.(순도 97.9%). LC/MS, M+(ESI): 305.3, M-(ESI): 303.2.
실시예 15: N-[6-(3-플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[6-(3-fluorophenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 중간체 A1 단계 a)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B6), 75 mg; 0.24 mmol; 1.0 eq.) 및 3-플루오로페닐보론산(3-fluorophenylboronic acid, 66 mg; 0.47 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카)(MeOH/EtOAc, 5:95)에 의한 정제는 베이지 파우더의 표제 화합물(42 mg, 53%)를 제공하였다.
HPLC, Rt: 2.40 min.(순도 99.7%). LC/MS, M+(ESI): 334.3, M-(ESI): 332.3.
실시예 16: N-(6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드 ( N-(6-phenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide) 
표제 화합물은 중간체 A1 단계 a)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B6), 75 mg; 0.24 mmol; 1.0 eq.) 및 페닐보론산(phenylboronic acid, 57 mg; 0.47 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카)(MeOH/EtOAc, 5:95)에 의한 정제는 베이지 파우더의 표제 화합물(42 mg, 56%)를 제공하였다.
HPLC, Rt: 2.26 min.(순도 98.7%).
실시예 17: N-[6-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[6-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 중간체 A1 단계 a)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B6), 75 mg; 0.24 mmol; 1.0 eq.) 및 퓨란-3-보론산(57 mg; 0.47 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카)(MeOH/EtOAc, 5:95)에 의한 정제는 베이지 파우더의 표제 화합물(15.6 mg, 21%)를 제공하였다.
HPLC, Rt: 1.82 min.(순도 92.2%). LC/MS, M+(ESI): 306.3, M-(ESI): 304.3.
실시예 18: N-[6-(3-티에닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[6-(3-thienyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 중간체 A1 단계 a)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B6), 75 mg; 0.24 mmol; 1.0 eq.) 및 3-티에닐보론산(60 mg; 0.47 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되었다 플래쉬 크로마토그래피(실리카)(MeOH/EtOAc, 5:95)에 의한 정제는 베이지 파우더의 표제 화합물(18.1 mg, 23%)을 제공하였다.
HPLC, Rt: 2.13 min.(순도 94.3%). LC/MS, M+(ESI): 322.3, M-(ESI): 320.2.
실시예 19: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-메톡시벤즈아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-3-methoxybenzamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 m-아니소일 클로라이드(m-anisoyl chloride, 85 mg; 0.50 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되었다. 조생성물은 SPE NH2 컬럼에 의해 정제되고, 표제 화합물은 백색 파우더(26.9 mg, 32%)로 분리되었다.
HPLC, Rt: 3.32 min.(순도 89.0%). LC/MS, M+(ESI): 306.4.
실시예 20: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-(2-티에닐)아세트아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2-(2-thienyl)acetamide)
표제 화합물은 실시예 19에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 2-티어펜아세틸 클로라이드(2-thiopheneacetyl chloride, 80 mg; 0.50 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(30.9 mg, 38%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.28 min.(순도 96.6%). LC/MS, M+(ESI): 357.2, M-(ESI): 355.2.
실시예 21: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로펩탄카르복스아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopentanecarboxamide)
표제 화합물은 실시예 19에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드(cyclopentanecarbonyl chloride, 66 mg; 0.50 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(64.1 mg, 86%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.11 min.(순도 82.7%). LC/MS, M+(ESI): 297.4, M-(ESI): 295.3.
실시예 22: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-메톡시벤즈아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-methoxybenzamide )
표제 화합물은 실시예 19에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 p-아니소일 클로라이드(p-anisoyl chloride, 66 mg; 0.50 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(58.2 mg, 69%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.19 min.(순도 97.0%).
실시예 23: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]이소니코틴아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]isonicotinamide)
표제 화합물은 실시예 19에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 이소니코틴오닐 클로라이드 하이드로클로라이드(89 mg; 0.50 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(39.4 mg, 51%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.90 min.(순도 97.2%). LC/MS, M+(ESI): 306.4, M-(ESI): 304.4.
실시예 24: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]퀴녹살린-6-카르복스아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]quinoxaline-6-carboxamide)
표제 화합물은 실시예 19에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 6-퀴녹살린카르보닐 클로라이드(6-quinoxalinecarbonyl chloride, 96 mg; 0.50 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(47.5 mg, 53%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.73 min.(순도 62.3%). LC/MS, M+(ESI): 357.4, M-(ESI): 355.3.
실시예 25: N-[6-(3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[6-(3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 중간체 A1 단계 a)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B6), 75 mg; 0.24 mmol; 1.0 eq.) 및 3-메톡시벤젠보론산(3-methoxybenzeneboronic acid, 71 mg; 0.47 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카)(MeOH/DCM, 그라디언트 0:100 to 10:90)에 의한 정제는 베이지 파우더의 표제 화합물 (43 mg, 53%)을 제공하였다.
HPLC, Rt: 2.41 min.(순도 99.2%). LC/MS, M+(ESI): 346.4, M-(ESI): 344.4.
실시예 26: N-[6-(3-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[6-(3-aminophenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 중간체 A1 단계 a)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B6), 75 mg; 0.24 mmol; 1.0 eq.) 및 3-아미노벤젠보론산(64 mg; 0.47 mmol; 2.0 eq.)으로부터 합성되었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카)(MeOH/DCM, 그라디언트 0:100 to 10:90)에 의한 정제는 어두운 붉은 고체의 표제 화합물(31 mg, 40%)을 제공하였다.
HPLC, Rt: 1.07 min.(순도 96.3%). LC/MS, M+(ESI): 331.4, M-(ESI): 329.4.
실시예 27: N-[6-(3-사이아노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[6-(3-cyanophenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)_
표제 화합물은 중간체 A1 단계 a)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B6), 75 mg; 0.24 mmol; 1.0 eq.) 및 3-시아노페닐보론산(69 mg; 0.47 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카)(MeOH/DCM, 그라디언트 0:100 내지 10:90)에 의한 정제는 갈색 파우더(6 mg, 7%)를 제공하였다.
HPLC, Rt: 2.09 min.(순도 92.5%). LC/MS, M+(ESI): 341.4.
실시예 28: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]이소옥사졸-5-카르복스아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]isoxazole-5-carboxamide)
표제 화합물은 실시예 19에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 이소옥사졸-5-카르보닐 클로라이드(isoxazole-5-carbonyl chloride, 49 mg; 0.37 mmol; 1.5 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(19.4 mg, 26%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.62 min.(순도 95.3%). LC/MS, M+(ESI): 296.4, M-(ESI): 294.3.
실시예 29: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카르복스아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carboxamide)
표제 화합물은 실시예 19에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카르보닐 클로라이드(2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbonyl chloride, 74 mg; 0.37 mmol; 1.5 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(34 mg, 37 %)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.17 min.(순도 81.5%). LC/MS, M+(ESI): 363.0.
실시예 30: N-[5-(사이클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
사이클로프로필아민(1 mL) 내에서 N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B2), 50 mg; 0.16 mmol; 1.0 eq.)는 하룻밤 동안 80 ℃로 가열되었다. 반응혼합물은 H2O로 묽혀지고 EtOAc으로 추출되었다. 혼합 유기 층은 식염수로 세척되고, 마그네슘 설페이트로 수분이 제거되고, 여과되어 농축되었다. 표제 화합물은 EtOAc/c-Hex에서 재결정하여 백색 파우더(16.60 mg; 35 %)를 획득하였다.
HPLC, Rt: 1.77 min.(순도 98.3%). LC/MS, M+(ESI): 295.4, M-(ESI): 293.4.
실시예 31: N-(5-피롤리딘-1-일[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드(N-(5-pyrrolidin-1-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B2), 50 mg; 0.16 mmol; 1.0 eq.) 및 피롤리딘(pyrrolidine, 1 mL)로부터 합성되어 백색 고체(1 mg, 2%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.81 min.(순도 97.3%). LC/MS, M+(ESI): 309.4, M-(ESI): 307.4.
실시예 32: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3,5-다이메톡시벤즈아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-3,5-dimethoxybenzamide)
(32)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 3,5-다이메톡시벤조일 클로라이드(3,5-dimethoxybenzoyl chloride, 60 mg; 0.30 mmol; 1.2 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(42.9 mg; 47%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.51 min.(순도 95.3%). LC/MS, M+(ESI): 365.3, M-(ESI): 363.3.
실시예 33: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]바이페닐-4-카르복스아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]biphenyl-4-carboxamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 4-바이페닐카르보닐 클로라이드(4-biphenylcarbonyl chloride, 87 mg; 0.37 mmol; 1.5 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(53.7 mg, 56%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 4.25 min.(순도 95.2%). LC/MS, M+(ESI): 381.4, M-(ESI): 379.4.
실시예 34: 1-(4-클로로페닐)-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로펜탄카르복스아미드(1-(4-chlorophenyl)-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopentanecarboxamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로펜탄카르보닐 클로라이드(1-(4-chlorophenyl)-1-cyclopentanecarbonyl chloride, Lancaster, 91 mg; 0.37 mmol; 1.5 eq.)로부터 합성되 백색 폼(61.1 mg, 60%)으로 획득되었다.
HPLC, Rt: 4.64 min.(순도 73.4%). LC/MS, M+(ESI): 407.4, M-(ESI): 405.4.
실시예 35: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-카르복스아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxamide)
표제 화합물은 실시예 19에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-카르보닐 클로라이드(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carbonyl chloride, 68 mg; 0.37 mmol; 1.5 eq.)로부터 합성되어 백색 고체(25.7 mg, 29%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.14 min.(순도 78.8%). LC/MS, M+(ESI): 347.4, M-(ESI): 345.3.
실시예 36: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-퓨라미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-3-furamide)
표제 화합물은 실시예 19에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 3-푸로일 클로라이드(3-furoyl chloride, 39 mg; 0.3 mmol; 1.2 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(45.3 mg, 61%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.65 min.(순도 97.5%). LC/MS, M+(ESI): 295.4, M-(ESI): 293.4.
실시예 37: 1-아세틸-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복스아미드(1-acetyl-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide)
표제 화합물은 실시예 19에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 1-아세틸피페리딘-4-카르보닐 클로라이드(1-acetylpiperidine-4-carbonyl chloride, 57 mg; 0.3 mmol; 1.2 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(41.3 mg, 46%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.15 min.(순도 93.3%). LC/MS, M+(ESI): 354.4, M-(ESI): 352.4.
실시예 38: 2,2-다이플루오로-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1,3-벤조다이옥솔-4-카르복스아미드(2,2-difluoro-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-1,3-benzodioxole-4-carboxamide)
표제 화합물은 실시예 19에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-4-카르보닐 클로라이드(2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbonyl chloride, Alpha, 66 mg; 0.3 mmol; 1.2 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(75.2 mg, 78%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 4.01 min.(순도 97.4%). LC/MS, M+(ESI): 385.3, M-(ESI): 383.3.
실시예 39: N-[5-(3-티에닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(3-thienyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 2에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-(3-티에닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A1), 82 mg; 0.38 mmol; 1.5 eq.) 및 니코틴오닐 클로라이드 하이드로클로라이드(nicotinoyl chloride hydrochloride, 55 mg; 0.3 mmol; 1.2 eq.)로부터 합성되어 베이지 고체(21 mg, 26%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.15 min.(순도 97.3%). LC/MS, M+(ESI): 322.0, M-(ESI): 320.0.
실시예 40: N-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴놀린-2-일니코틴아미드(N-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-2-ylnicotinamide)
표제 화합물은 실시예 2에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴놀린-2-아민((A13), 67 mg; 0.37 mmol; 1.5 eq.) 및 니코틴오닐 클로라이드 하이드로클로라이드(80 mg; 0.44 mmol; 1.2 eq.)로부터 합성되었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카)(DCM/MeOH, 그라디언트 98:2 내지 95:5)에 의한 정제는 오렌지색 오일의 표제 화합물(27 mg, 38%)을 제공하였다.
HPLC, Rt: 1.83 min.(순도 97.9%). LC/MS, M+(ESI): 290.0, M-(ESI): 288.0.
실시예 41: N-[5-(사이클로펜틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(cyclopentylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B3), 44 mg; 0.16 mmol; 1.0 eq.) 및 사이클로펜틸아민(cyclopentylamine, 1.0 mL)로부터 합성되어 백색 파우더(23 mg, 44%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.06 min.(순도 99.5%). LC/MS, M+(ESI): 322.1, M-(ESI): 320.1.
실시예 42: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 1-옥사이드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide 1-oxide)
표제 화합물은 실시예 2에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 100 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.) 및 니코틴산 N-옥사이드(83 mg, 0.6 mmol, 1.2 eq.)로부터 합성되어 밝은 노란색 고체(37.2 mg, 23%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.98 min.(순도 98.8%). LC/MS, M+(ESI): 322.1, M-(ESI): 320.1.
실시예 43: N-{5-[(3-메톡시프로필)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드(N-{5-[(3-methoxypropyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 90 ℃로 12 시간 동안, THF(3.0 mL) 내에서, N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B3), 50 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.) 및 3-메톡시프로필아민(3-methoxypropylamine, 195 ㎕; 1.91 mmol; 10.0 eq.)로부터 합성되어 백색 니들형(needles, 35 mg; 56%)으로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.95 min.(순도 99.3%). LC/MS, M+(ESI): 326.2.
실시예 44: N-{5-[(2-퓨릴메틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드(N-{5-[(2-furylmethyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B3), 50 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.) 및 퍼류릴아민(furfurylamine, 1.0 mL)으로부터 합성되어 베이지색 파우더(31 mg, 51%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.20 min.(순도 94.1%). LC/MS, M+(ESI): 334.1, M-(ESI): 332.1.
실시예 45: N-{5-[(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드(N-{5-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B3), 50 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.) 및 테트라하이드로퍼류릴아민(tetrahydrofurfurylamine, 1.0 mL)으로부터 합성되어 백색 파우더(32 mg, 52%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.34 min.(순도 91.7%). LC/MS, M+(ESI): 339.0, M-(ESI): 338.1.
실시예 46: 3-(아세틸아미노)-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(3-(acetylamino)-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 실시예 2 에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 100 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.) 및 이소프탈산(49 mg, 0.3 mmol, 1.2 eq.)으로부터 합성되어 베이지 파우더(20 mg, 23%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.64 min.(순도 90.7%). LC/MS, M+(ESI): 362.1, M-(ESI): 360.1.
실시예 47: N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B3), 50 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.) 및 사이클로헥실아민(1.0 mL)으로부터 합성되어 황백색 파우더(off-white, 50 mg, 81%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.33 min.(순도 94.3%). LC/MS, M+(ESI): 336.2, M-(ESI): 334.1.
실시예 48: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(메틸설포닐)벤즈아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-3-(methylsulfonyl)benzamide)
표제 화합물은 실시예 2에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 3-메틸설포닐벤조산(3-methylsulphonylbenzoic acid, 60 mg, 0.3 mmol, 1.2 eq.)으로부터 합성되어 황백색 고체(9 mg, 9%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.79 min.(순도 96.5%). LC/MS, M+(ESI): 383.0, M-(ESI): 381.0.
실시예 49: 3-(아미노메틸)-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(3-(aminomethyl)-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
단계 a) tert-부틸 [3-({[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)벤질]카바메이트(tert-butyl [3-({[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}carbonyl)benzyl]carbamate)의 제조
표제 화합물은 실시예 2에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 50 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq.) 및 boc-(3-아미노메틸)-벤조산(75 mg; 0.3 mmol; 1.2 eq.)으로부터 합성되어 백색 고체 20.0 mg, 18%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.86 min.(순도 75.6%). LC/MS, M+(ESI): 434.1, M-(ESI): 432.2.
단계 b) 3-(아미노메틸)-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(3-(aminomethyl)-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)의 제조
tert-부틸[4-({[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)벤질]카바메이트(20 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq.)는 DCM/TFA(50:1, 1mL) 내에서 분산되고, 1 시간 동안 상온에서 교반되었다. 반응혼합물은 진공 하에서 농축되고, 잔여물은 다이에틸 에테르(diethyl ether)를 이용하여 슬러리화되어 백색 고체의 표제 화합물(11 mg, 54%)로 획득하도록 여과되었다.
HPLC, Rt: 3.57 min.(순도 96.3%). LC/MS, M+(ESI): 334.1.
실시예 50: N-(5-{[1-(하이드록시메틸)프로필]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드(N-(5-{[1-(hydroxymethyl)propyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)benzamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B3), 52 mg; 0.19 mmol; 1.0 eq.) 및 2-아미노-1-부탄올(2-amino-1-butanol, 0.2 mL)로부터 합성되어 백색 파우더(13 mg, 22%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.25 min.(순도 90.7%). LC/MS, M+(ESI): 326.2.
실시예 51: N-[6-(3-하이드록시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[6-(3-hydroxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 중간체 A1, 단계 a)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B5), 75 mg; 0.24 mmol; 1.0 eq.) 및 3-하이드록시페닐보론산(65 mg; 0.47 mmol; 2.0 eq.)으로부터 합성되었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카)(EtOAc/c-Hex, 그라디언트 50:50 내지 100:0)에 의한 정제는 갈색 고체의 표제 화합물(9.5 mg, 12%)을 제공하였다.
HPLC, Rt: 2.59 min.(순도 91.6%). LC/MS, M+(ESI): 331.1, M-(ESI): 329.1.
실시예 52: tert-부틸 [4-({[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)벤질]카바메이트(tert-butyl [4-({[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}carbonyl)benzyl]carbamate)
표제 화합물은 실시예 2 에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 75 mg; 0.37 mmol; 1.0 eq.) 및 boc-(4-아미노메틸)-벤조산(boc-(4-aminomethyl)-benzoic acid, 113 mg; 0.45 mmol; 1.2 eq.)으로부터 합성되어 백색 foam(35.4 mg, 22%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.69 min.(순도 88.9%). LC/MS, M+(ESI): 434.1, M-(ESI): 432.1.
실시예 53: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-이소부틸벤즈아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-isobutylbenzamide)
표제 화합물은 실시예 2에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 75 mg; 0.37 mmol; 1.0 eq.) 및 4-이소부틸벤조산(4-isobutylbenzoic acid, 80 mg; 0.45 mmol; 1.2 eq.)로부터 합성되어 노란색 폼(foam, 25.5 mg, 19%)으로 획득되었다.
HPLC, Rt: 4.39 min.(순도 93.6%). LC/MS, M+(ESI): 361.1, M-(ESI): 359.1.
실시예 54: tert-부틸 [4-({[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)페녹시]아세테이트(tert-butyl [4-({[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}carbonyl)phenoxy]acetate)
표제 화합물은 실시예 2에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 75 mg; 0.37 mmol; 1.0 eq.) 및 4-(2-t-부톡시-2-옥소에톡시)벤조산(4-(2-t-butoxy-2-oxoethoxy)benzoic acid, 113 mg; 0.45 mmol; 1.2 eq.)로부터 합성되어 백색 폼(21.6 mg, 13%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.98 min.(순도 98.3%). LC/MS, M+(ESI): 435.1, M-(ESI): 433.1.
실시예 55: 4-부틸-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(4-butyl-N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 실시예 2에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 75 mg; 0.37 mmol; 1.0 eq.) 및 4-부틸벤조산(80 mg; 0.45 mmol; 1.2 eq.)로부터 합성되어 노란색 foam(20 mg, 15%)으로 획득되었다.
HPLC, Rt: 4.45 min.(순도 82.6%). LC/MS, M+(ESI): 361.1, M-(ESI): 359.1.
실시예 56: N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드 하이드로클로라이드(N-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide hydrochloride)
불활성 분위기의 밀폐관(sealed tube) 내의 N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B5), 400 mg; 1.26 mmol; 1.0 eq.), 세슘 플루오라이드(cesium fluoride, 383 mg; 2.52 mmol; 2.0 eq.) 다이클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, 89 mg; 0.13 mmol; 0.10 eq.) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페놀(2-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol, 631 mg; 2.52 mmol; 2.0 eq.)에 다이옥산(dioxane, 3.2 mL) 및 물(1.6 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 12 시간 동안 120 ℃로 가열되었다. 반응혼합물은 상온으로 냉각되고 셀라이트 패드를 통과하여 여과되었다. 상기 셀라이트는 조심스럽게 MeOH로 세척되었고, HCl 0.1N 용액이 여과액에 첨가되었다. 원하는 생성물은 EtOAc에 의해 침전되고, 이것은 여과되고, 감압 하에서 건조되어 베이지 고체(373 mg, 74%)를 제공하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ11.27(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.03-8.01(m, 3 H), 7.76(d, J = 9 Hz, 1H), 7.65-7.51(m, 3 H), 7.37(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.7-3.9(bs, 7H), 3.89(s, 3H). HPLC, Rt: 2.59 min.(순도 96.4%). LC/MS, M+(ESI): 361.03, M-(ESI): 359.05. CHN analysis: [C20H16N4O3·1.0 HCl·2.0 H20] Corrected: C 55.50%, H 4.89%, N 12.94%; Found: C 55.83%, H 4.84%, N 13.14%.
실시예 57: N-{5-[(2-메톡시에틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드(N-{5-[(2-methoxyethyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B3), 50 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.) 및 2-메톡시에틸아민(2-methoxyethylamine, 1.0 mL)으로부터 합성되어 황백색 고체(52 mg, 91%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.08 min.(순도 90.1%). LC/MS, M+(ESI): 312.1, M-(ESI): 310.1.
실시예 58: N-{5-[(2,3-다이하이드록시프로필)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드(N-{5-[(2,3-dihydroxypropyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나 N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B3), 50 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.) 및 3-아미노-1,2-프로판다이올(3-amino-1,2-propanediol, 1.0 mL)로부터 합성되어 백색 파우더(6 mg, 7%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.65 min.(순도 99.5%). LC/MS, M+(ESI): 328.1, M-(ESI): 326.1.
실시예 59: N-[6-(2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[6-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 실시예 56에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B5), 150 mg; 0.47 mmol; 1.0 eq.) 및 2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-일보론산(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylboronic acid, 155 mg; 0.95 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카)(EtOAc/c-Hex, 그라디언트 40:60 to 100:0)에 의한 정제는 백색 고체의 표제 화합물 (117.2 mg, 69%)를 제공하였다.
HPLC, Rt: 3.18 min.(순도 84.6%). LC/MS, M+(ESI): 357.1, M-(ESI): 355.1.
실시예 60: N-[5-(벤질아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(benzylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B2), 100 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.) 및 벤질아민(1.0 mL)로부터 합성되어 오일같은 고체(10 mg, 9%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.46 min.(순도 85.8%). LC/MS, M+(ESI): 345.1, M-(ESI): 343.1.
실시예 61: N-[5-(시클로헵틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 다이하이드로클로라이드(N-[5-(cycloheptylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide
dihydrochloride)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B4), 296 mg; 1.08 mmol; 1.0 eq.) 및 사이클로헵틸아민(cycloheptylamine, 1.0 mL)로부터 합성되었다 모화합물(parent compound)은 MeOH 및 Et2O/HCl에서 용해되었다. 획득된 침전물은 여과되어 Et2O로 세척되고 40 ℃로 감압 하에서 건조되어 백색 파우더의 표제 화합물(178 mg, 42%)를 제공하였다.
HPLC, Rt: 2.98 min.(순도 99.7%). LC/MS, M+(ESI): 351.4, M-(ESI): 349.4. CHN analysis: [C19H22N6O·2.0 HCl·1.5 H20] Corrected: C 50.67%, H 6.04%, N 18.66%; Found: C 50.69%, H 5.97%, N 18.61%.
실시예 62: N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B2), 100 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.) 및 사이클로헥실아민(1.0 mL)로부터 합성되어 백색 파우더(37 mg, 42%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.60 min.(순도 99.6%). LC/MS, M+(ESI): 337.1, M-(ESI): 335.2.
실시예 63: N-(5-{[(5-메틸-2-퓨릴)메틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드(N-(5-{[(5-methyl-2-furyl)methyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B2), 100 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.) 및 5-메틸퍼류릴아민(5-methylfurfurylamine, 1.0 mL)으로부터 합성되어 황백색 고체(40 mg, 37%)로 획득되었다.
HPLC, 2.38 min. Rt:(순도 98.6%). LC/MS, M-(ESI): 347.1.
실시예 64: N-{5-[(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드(N-{5-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B2), 100 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.) 및 테트라하이드로퍼류릴아민(tetrahydrofurfurylamine, 1.0 mL)으로부터 합성되어 백색 파우더(17 mg, 16%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.73 min.(순도 95.5%). LC/MS, M+(ESI): 339.1, M-(ESI): 337.1.
실시예 65: N-[6-(4-하이드록시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[6-(4-hydroxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 실시예 56에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B5), 150 mg; 0.47 mmol; 1.0 eq.) 및 4-하이드록시페닐보론산(4-hydroxyphenylboronic acid, 131 mg; 0.95 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 고체(15 mg, 9%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.60 min.(순도 97.2%). LC/MS, M+(ESI): 331.1, M-(ESI): 329.1.
실시예 66: N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 하이드로클로라이드(N-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide hydrochloride)
(66)
표제 화합물은 실시예 56에 기술된 절차에 따라 제조되었으나 N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B6), 400 mg; 1.26 mmol; 1.0 eq.) 및d 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페놀(2-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol, 629 mg; 2.51 mmol; 2.0 eq.)으로부터 합성되어 밝은 노란색 고체(249 mg, 55%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.71 min.(순도 60.7%). LC/MS, M+(ESI): 362.0, M-(ESI): 360.0. CHN 분석: [C19H15N5O3·1 HCl0·0.4 CH3CN·0.6 H20] Corrected: C 55.95%, H 4.36%, N 17.79%; Found: C 55.95%, H 4.76%, N 17.53%.
실시예 67: N-[5-(사이클로옥틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclooctylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B4), 58 mg; 0.21 mmol; 1.0 eq.) 및 사이클로옥틸아민(440 mL)으로부터 합성되어 백색 파우더(4 mg, 4%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.25 min.(순도 97.9%). LC/MS, M+(ESI): 365.4, M-(ESI): 363.4.
실시예 68: N-{5-[사이클로헥실(메틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드(N-{5-[cyclohexyl(methyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B4), 55 mg; 0.20 mmol; 1.0 eq.) 및 N-메틸사이클로헥실아민(N-methylcyclohexylamine, 1.0 mL)으로부터 합성되어 황백색 고체(30 mg, 43%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.67 min.(순도 97.8%). LC/MS, M+(ESI): 351.4, M-(ESI): 349.4.
실시예 69: N-[5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B2), 100 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.) 및 4-아미노테트라하이드로피란(4-aminotetrahydropyran, Apollo, 1.0 mL)으로부터 합성되어 백색 파우더(15 mg, 14%)로 획득되었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ11.27(s, 1H), 9.13(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.77(d, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.33(dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.58(m, 1H), 7.51(t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.38(d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.88(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.45(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.72(m, 2H). HPLC, Rt: 1.51 min.(순도 99.0%). LC/MS, M+(ESI): 339.4, M-(ESI): 337.4.
실시예 70: N-{5-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드(N-{5-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B2), 100 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.) 및 4-아미노-1-메틸-피페리딘(4-amino-1-methyl-piperidine, 1.0 mL)으로부터 합성되어 백색 파우더(30 mg, 27%)로 획득되었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ11.25(brs, 1H), 9.13(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.77(dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.51(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.46(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.312(d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.49(m, 1H), 2.77(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.05(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.70(m, 2H). HPLC, Rt: 1.07 min.(순도 100.0%). LC/MS, M+(ESI): 352.4, M-(ESI): 350.4.
실시예 71: N-{5-[(3-아미노사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드(N-{5-[(3-aminocyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamide)
표제 화합물은 실시예 30에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B3), 52 mg; 0.19 mmol; 1.0 eq) 및 1,3-사이클로헥산다이아민(1,3-cyclohexanediamine, 1.0 mL)으로부터 합성되었다 조생성물은 바로 분취(preparative) HPLC(5 분 동안 물 내에 45% ACN로 시작되고, 다음으로 10분 동안 60%로 증가시켰다)에 의해 정제되었다. 표제 화합물은 동결 건조(lyophilisation) 이후에 분리되어 백색 파우더(63 mg, 94%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.84 min.(순도 98.2%). LC/MS, M+(ESI): 351.4, M-(ESI): 349.4.
실시예 72: N-{5-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드(N-{5-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}benzamide)
표제 화합물은 실시예 71에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B3), 100 mg; 0.37 mmol; 1.0 eq.) 및 4-아미노-1-메틸-피페리딘(4-amino-1-methyl-piperidine, ABCR, 0.50 mL)으로부터 합성되어 백색 파우더(59 mg, 46%)로 획득되었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ10.91(brs, 1H), 8.00(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57(m, 4H), 6.87(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29(d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.84(m, 1H), 2.74(m, 2H), 2.16(s, 3H), 2.03(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.66(m, 2H). HPLC, Rt: 1.70 min.(순도 99.4%). LC/MS, M+(ESI): 351.4, M-(ESI). 349.4.
실시예 73: N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 71에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 50 mg; 0.14 mmol; 1.0 eq.) 및 사이클로프로필아민(1.0 mL)으로부터 합성되어 백색 파우더(30 mg, 59%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.98 min.(순도 99.6%). LC/MS, M+(ESI): 363.3, M-(ESI): 361.3.
실시예 74: N-[5-(사이클로헥실아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
(74)
표제 화합물은 실시예 71에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 상온에서 N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 50 mg; 0.14 mmol; 1.0 eq.) 및 사이클로헥실아민(1.0 mL)으로부터 합성되어 백색 파우더(3 mg, 5%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.78 min.(순도 100%). LC/MS, M+(ESI): 405.3, M-(ESI): 403.2.
실시예 75: N-[5-(사이클로헵틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cycloheptylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 71에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 상온에서 N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 50 mg; 0.14 mmol; 1.0 eq.) 및 사이클로헵틸아민(1.0 mL)으로부터 합성되어 백색 파우더(8 mg, 13%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.85 min.(순도 95.9%). LC/MS, M+(ESI): 419.3, M-(ESI): 417.4.
실시예 76: N-[5-(사이클로펜틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclopentylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
사이클로펜틸아민(1.0 mL) 내에서 N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 50 mg; 0.14 mmol; 1.0 eq.)가 하룻밤 동안 교반되었다. 반응혼합물은 포화된 NaHCO3(10 mL)용액 및 EtOAc(5 mL)으로 묽혀졌다. 두 개의 층이 분리되었고, 유기 층은 4번 포화된 NaHCO3용액으로 세척되고, 유기 층 내에서 생성물이 침전되었다. 이것은 여과되고, 포화된 NaHCO3용액 및 EtOAc으로 세척되어 진공 하에서 건조되었으며, 백색 고체(13 mg, 23%)로 분리되었다.
HPLC, Rt: 3.54 min.(순도 100%). LC/MS, M+(ESI): 391.3, M-(ESI): 389.3.
실시예 77: N-[5-[(사이클로헥실메틸)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-[(cyclohexylmethyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 76에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 50 mg; 0.14 mmol; 1.0 eq.) 및 사이클로헥산메틸아민(500 ㎕)으로부터 합성되어 백색 파우더(27 mg; 44%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 4.11 min.(순도 99.8%). LC/MS, M+(ESI): 419.4, M-(ESI): 417.4.
실시예 78: N-(6-브로모-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드(N-(6-bromo-5-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)nicotinamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 6-브로모-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A8), 4.0 g; 17.62 mmol; 1.0 eq.) 및 니코틴오닐 클로라이드 하이드로클로라이드(nicotinoyl chloride hydrochloride, 3.76 g; 21.1 mmol; 1.2 eq.)로 합성되어 노란색 고체(4.53 g; 77%)로 획득되었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ11.54(s, 1H), 9.13(d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.78(dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.34(dt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8 Hz, 1H), 7.63-7.54(m, 2H), 2.8(s, 3H). HPLC, Rt: 1.75 min.(순도 98.8%). LC/MS, M+(ESI): 334.2. CHN analysis: [C13H10N5OBr·1.0 H20] Corrected: C 44.59%, H 3.45%, N 20.00%; Found: C 44.68%, H 3.41%, N 19.97%.
실시예 79: N-{5-[(3-하이드록시사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드(N-{5-[(3-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}nicotinamide)
3-아미노-사이클로헥사놀(3-amino-cyclohexanol, Betapharma, 67.33 mg; 0.58 mmol; 2.0 eq.)이 tBuOH(0.8 mL) 내에서 N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B4), 80 mg; 0.29 mmol; 1.0 eq.), DIEA(76 mg; 0.58 mmol; 2.0 eq.) 및 활성화된 차콜(activated Charcoal, 8 mg)의 혼합물에 첨가되었다. 반응 혼합물은 마이크로파 조사(microwave irradiation) 상태에서 2 x 30 분 동안 200 ℃로 가열되었다. 이후에, 이것은 셀라이트 패드에서 여과되고, 케익은 ACN으로 세척되었다. 여과액은 바로 RP-HPLC(5 분 동안 물 내의 15% ACN으로 시작하여, 10 분 내에 30%까지 증가시켰다.)로 정제되었다. 표제 화합물은 분리되고, 동결 건조 이후에 백색 파우더(51 mg, 49%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.14 min.(순도 98.0%). LC/MS, M+(ESI): 353.0, M-(ESI): 351.0.
실시예 80: N-{5-[(4-tert-부틸사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드(N-{5-[(4-tert-butylcyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 79에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B4), 80 mg; 0.29 mmol; 1.0 eq.) 및 4-tert-부틸사이클로헥실아민(4-tert-butylcyclohexylamine, 91 mg; 0.58 mmol; 2.0 eq.)으로부터 합성되어 백색 파우더(32 mg, 27%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 4.63 min.(순도 99.3%). LC/MS, M+(ESI): 393.1, M-(ESI): 391.1.
실시예 81: N-[5-(테트라하이드로-2H-피란-3-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(tetrahydro-2H-pyran-3-ylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 실시예 30 에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 DMA(1 mL) 내에서 N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B3), 100 mg; 0.37 mmol; 1.0 eq.) 및 테트라하이드로-피란-3-일아민 하이드로클로라이드(tetrahydro-pyran-3-ylamine hydrochloride, CBI, 257 mg; 1.87 mmol; 5 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(32 mg, 26%)로 획득되었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ11.05(s, 1H), 8.00(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.48-7.63(m, 4H), 6.91(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.36(d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.86(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.50(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.22-1.97(m, 3 H). HPLC, Rt: 2.27 min.(순도 99.6%). LC/MS, M+(ESI): 338.1, M-(ESI): 336.0.
실시예 82: N-[5-(시클로헵틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(모폴린-4-일메틸)벤즈아미드(N-[5-(cycloheptylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-(morpholin-4-ylmethyl)benzamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N5-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민((A10), 123 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.) 및 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드(4-(chloromethyl)benzoyl chloride, 142 mg; 0.75 mmol; 1.5 eq.)로부터 합성되었다. 용매는 감압하에서 제거되어 구미 고체(gummy solid)로 획득되고 모폴린(1.74 g; 20.0 mmol; 10.0 eq.) 내에서 재분산되고 혼합물은 2시간 동안 60 ℃로 교반되었다. 다음으로, 반응혼합물은 상온으로 냉각되고, 용매는 감압 하에서 증박되어 잔여물은 Et2O(4 x 5 mL)로 세척되었다. Et2O상에서 결정화된 고체는 여과 이후에,백색 고체의 표제 화합물(90 mg, 40%)을 제공하였다.
HPLC, Rt: 3.99 min.(순도 98.9%). LC/MS, M+(ESI): 423.1, M-(ESI): 421.1.
실시예 83: N-[5-(사이클로헥실티오)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylthio)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
건조 THF(10 mL) 내에서 N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B4), 136 mg; 0.5 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 사이클로헥실 메르캅탄(58 mg; 0.5 mmol; 1.0 eq.) 원팟(one pot)으로 첨가되었다. 반응혼합물은 14 시간 동안 상온에서 교반되었다. 물의 첨가에 의해 침전된 생성물은 여과되고, MeOH 및 Et2O으로 세척되어 백색 고체의 표제 화합물(78 mg, 44%)을 제공하였다.
HPLC, Rt: 2.94 min.(순도 94.6%). LC/MS, M+(ESI): 354.1, M-(ESI): 352.0.
실시예 84: N-{5-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드(N-{5-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}nicotinamide)
n-부탄올(1.0 mL)에서 N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B4), 100 mg; 0.37 mmol; 1.0 eq.), 트랜스-4-아미노사이클로헥사놀 하이드로클로라이드(trans-4-aminocyclohexanol hydrochloride, ABCR, 277 mg; 1.83 mmol; 5.0 eq.), DIEA(472 mg; 3.65 mmol; 10.0 eq.)의 용액은 마이크로파 조사 상태에서 20분 동안 220 ℃로 가열되었다. 반응혼합물은 바로 역상 크로마토그래피(물에서 시작하여 물 내에서 60% ACN까지 증가 시켰다.)에 의해 정제되었다. 표제 화합물은 분리되어 동결 건조 이후에 백색 파우더(31 mg, 24%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.77 min.(순도 80.2%). LC/MS, M+(ESI): 353.1, M-(ESI): 351.1.
실시예 85: N-[5-(사이클로부틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclobutylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 84에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 마이크로파 조사 상태에 30분 동안 120 ℃로 N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 100 mg; 0.3 mmol; 1.0 eq.) 및 사이클로부틸아민(125 ㎕; 0.150 mmol; 5.0 eq.)으로부터 합성되었다. 용매는 진공 하에서 건조 상태까지 제거되었고, 이후에 물로 묽혀지고, 여과되어 EtOAc로 세척되어 백색 파우더의 표제 화합물(59 mg; 53%)이 제공되었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ11.4(s, 1H), 9.15(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.79(dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.35(dt, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.63-7.56(m, 2H), 7.32(bs, 1H), 6.36(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.32-4.24(m, 1H), 2.43-2.34(m, 2H), 2.25-2.18(m, 2H), 1.79-1.70(m, 2H). HPLC, Rt: 3.20 min.(순도 94.8%). LC/MS, M+(ESI): 377.0, M-(ESI): 375.0.
실시예 86: N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-모폴린-4-일니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-morpholin-4-ylnicotinamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N5-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민((A9), 174 mg; 0.75 mmol; 1.0 eq.) 및 6-모폴리노니코틴오닐 클로라이드(6-morpholinonicotinoyl chloride, 255 mg; 1.12 mmol; 1.5 eq.)로부터 합성되어 백색 고체(15 mg, 5%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.83 min.(순도 99.0%). LC/MS, M+(ESI): 422.2, M-(ESI): 420.1.
실시예 87: N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(디메틸아미도)메틸]벤즈아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-[(dimethylamino)methyl]benzamide)
표제 화합물은 실시예 82에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N5-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민((B8), 288 mg; 0.75 mmol; 1.0 eq.) 및 다이메틸아민(2 mL, THF 내에서 2M 용액)으로부터 합성되어 노란 파우더(91 mg, 31%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.65 min.(순도 97.4%). LC/MS, M+(ESI): 393.1, M-(ESI): 391.1.
실시예 88: N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(모폴린-4-일메틸)벤즈아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)benzamide)
표제 화합물은 실시예 82에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N5-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민((B8), 173 mg; 0.75 mmol; 1.0 eq.) 및 모폴린(653 mg, 7.5 mmol, 10 eq.)로부터 합성되어 황백색 파우더(120 mg, 37%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.69 min.(순도 99.3%). LC/MS, M+(ESI): 435.2, M-(ESI): 433.1.
실시예 89: N-[5-[(사이클로프로필메틸)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-[(cyclopropylmethyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 85에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 50 mg; 0.15 mmol; 1.0 eq.) 및 (아미노메틸)사이클로프로판((aminomethyl)cyclopropane, 52 ㎕; 0.73 mmol; 5.0 eq.)로부터 합성되어 백색 고체(43 mg, 78%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.19 min.(순도 78.6%). LC/MS, M+(ESI): 420.0, M-(ESI): 418.0.
실시예 90: 메틸 트랜스-4-{[2-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]아미노}사이클로헥산카르복실레이트(methyl trans-4-{[2-[(pyridin-3-ylcarbonyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]amino}cyclohexanecarboxylate)
표제 화합물은 실시예 85에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 50 mg; 0.15 mmol; 1.0 eq.) 및 트랜스-4-아미노-사이클로헥실카르복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(trans-4-amino-cyclohexylcarboxylic acid methyl ester hydrochloride, IRIS), 52 ㎕; 0.73 mmol; 5.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(23 mg, 34%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.33 min.(순도 96.4%). LC/MS, M+(ESI): 463.1, M-(ESI): 461.1.
실시예 91: N-[5-{[(1RS,2RS)-2-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-{[(1RS,2RS)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]amino}-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)_
표제 화합물은 실시예 85에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 50 mg; 0.15 mmol; 1.0 eq.) 및 트랜스-2-하이드록시메틸-1-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(trans-2-hydroxymethyl-1-cyclohexylamine hydrochloride, 121 mg; 0.73 mmol; 5.0 eq.)로부터 합성되어 백색 고체(32 mg, 50%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.00 min.(순도 89.6%). LC/MS, M+(ESI): 435.1, M-(ESI): 433.0.
실시예 92: N-[6-브로모-5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[6-bromo-5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 6-브로모-N5-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민((A14), 616 mg; 1.99 mmol; 1.0 eq.) 및 니코틴오닐 클로라이드 하이드로클로라이드(nicotinoyl chloride hydrochloride, 424 mg; 2.38 mmol; 1.2 eq.)로부터 합성되어 베이지 파우더(99 mg, 12%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.41 min.(순도 94.6%). LC/MS, M+(ESI): 416.9.
실시예 93: N-[5-(시클로헵틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드(N-[5-(cycloheptylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N5-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민((A10), 50 mg; 0.20 mmol; 1.0 eq.) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드(tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl chloride, 45 mg; 0.30 mmol; 1.5 eq.)로부터 합성되어 백색 고체(33 mg, 46%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.02 min.(순도 96.9%). LC/MS, M+(ESI): 358.0, M-(ESI): 356.0.
실시예 94: N-[5-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 di하이드로클로라이드(N-[5-(2-methylprop-1-en-1-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide dihydrochloride)
N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B4), 141.00 mg; 0.52 mmol; 1.00 eq.), 2,2-다이메틸에테닐보론산(2,2-dimethylethenylboronic acid, Synthonix, 102.96 mg; 1.03 mmol; 2.00 eq.), 세슘 플루오라이드(156.53 mg; 1.03 mmol; 2.00 eq.) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride, 36.16 mg; 0.05 mmol; 0.10 eq.)는 밀폐된 바이알 내에서 질소로 플러쉬(flushed)되었다. THF(질소로 가스가 제거된(degassed), 1.50 mL) 및 물(1 mL)가 첨가되고, 혼합물은 오일 배스 내에서 120 ℃ O/N에서 가열되었다. 포화된 NH4Cl의 용액이 첨가되고, 반응 혼합물은 EtOAc으로 추출되었다(2회). 혼합 유기 층은 식염수로 세척되고, 마그네슘 설페이트로 수분이 제거되고, 여과되어 농축되어 노란색 폼(186 mg)을 제공하였다. 하이드로클로라이드 염은 DCM 내에서의 상기 조생성물 용액에 Et2O/HCl(1 M 용액)의 첨가에 의해서 획득되어졌다. 획득된 침전물은 여과되고 40 ℃로 진공 하에서 건조되어 베이지 고체의 표제 화합물을 제공하였다(181 mg, 96%).
HPLC, Rt: 2.05 min.(순도 92.3%). LC/MS, M+(ESI): 293.9, M-(ESI): 291.9.
실시예 95: N-(3-옥소-3-{[5-(1H-피라졸-1-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}프로필)벤즈아미드(N-(3-oxo-3-{[5-(1H-pyrazol-1-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}propyl)benzamide)
표제 화합물은 실시예 94에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 5-(1H-피라졸-1-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A12), 43 mg; 0.27 mmol; 1.0 eq.)으로부터 합성되어 백색 고체(13 mg, 13%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.41 min.(순도 87.3%). LC/MS, M+(ESI): 376.0, M-(ESI): 374.0.
실시예 96: N-(3-{[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-옥소프로필)벤즈아미드(N-(3-{[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}-3-oxopropyl)benzamide)
표제 화합물은 실시예 94에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A2), 43 mg; 0.27 mmol; 1.0 eq.)으로부터 합성되어 백색 고체(52 mg, 51%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.72 min.(순도 84.8%). LC/MS, M+(ESI): 376.0, M-(ESI): 374.0.
실시예 97: N-(3-{[5-(2-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-옥소프로필)벤즈아미드(N-(3-{[5-(2-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}-3-oxopropyl)benzamide)
표제 화합물은 실시예 94에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, 5-(2-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A16), 43 mg; 0.27 mmol; 1.0 eq.)로부터 합성되어 백색 고체(51 mg, 42%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.85 min.(순도 92.7%). LC/MS, M+(ESI): 447.0, M-(ESI): 445.0.
실시예 98: N-(3-{[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-옥소프로필)벤즈아미드(N-(3-{[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}-3-oxopropyl)benzamide)
표제 화합물은 실시예 94에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 N5-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민((A9), 49 mg; 0.27 mmol; 1.0 eq.)로부터 합성되어 백색 고체(28 mg, 25%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.22 min.(순도 87.4%). LC/MS, M+(ESI): 407.1, M-(ESI): 405.0.
실시예 99: N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(isopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 85에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 50 mg; 0.15 mmol; 1.0 eq.) 및 이소프로필아민(43 mg, 0.73 mmol; 5.0 eq.)로부터 합성되어 백색 고체(8 mg, 15%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.09 min.(순도 87.7%). LC/MS, M+(ESI): 365.0, M-(ESI): 363.0.
실시예 100: N-[5-(세크-부틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(sec-butylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 85에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 50 mg; 0.15 mmol; 1.0 eq.) 및 세크-부틸아민(53.50 mg; 0.73 mmol; 5.0 eq.)으로부터 합성되어 백색 고체(4 mg, 7%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.44 min.(순도 89.4%). LC/MS, M+(ESI): 379.1, M-(ESI): 377.0.
실시예 101: N-[5-(메틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(methylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 85에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 50 mg; 0.15 mmol; 1.0 eq.) 및 메틸아민(MeOH 내에서 2M 용액 1.46 mL; 0.73 mmol; 5.0 eq.)로부터 합성되어 백색 고체(15 mg, 30%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.47 min.(순도 96.6%). LC/MS, M+(ESI): 337.0, M-(ESI): 335.0.
실시예 102: N-[8-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[8-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 실시예 56에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, N-(8-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드((B9), 159 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.) 및 퓨란-3-보론산(furan-3-boronic acid, 112 mg; 1.0 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(80 mg, 52 %)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.26 min.(순도 99.6%). LC/MS, M+(ESI): 305.0, M-(ESI): 303.1.
실시예 103: N-[5-(사이클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-(3-메톡시페닐)아세트아미드(N-[5-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2-(3-methoxyphenyl)acetamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 5-(사이클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A11), 80 mg; 0.34 mmol; 1.0 eq.) 및 3-메톡시페닐아세틸 클로라이드(3-methoxyphenylacetyl chloride, 64 ㎕; 0.41 mmol; 1.2 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(11 mg, 8%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.60 min.(순도 88.2%). LC/MS, M+(ESI): 381.1, M-(ESI): 379.1.
실시예 104: N-[5-(사이클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 5-(사이클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A11), 268 mg; 1.15 mmol; 1.0 eq.) 및 니코틴오닐 클로라이드 하이드로클로라이드(nicotinoyl chloride hydrochloride, 247 mg; 1.38 mmol; 1.2 eq.)로부터 합성되어 황백색 폼(230 mg, 59%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.36 min.(순도 94.7%). LC/MS, M-(ESI): 336.1.
실시예 105: N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(2-피롤리딘-1-일에틸)니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)nicotinamide)
표제 화합물은 중간체 B1에 기술된 절차에 따라 제조되었으나 N5-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민((A9), 116 mg; 0.5 mmol; 1.0 eq.) 및 6-(2-피롤리딘-1-일에틸)니코틴오닐 클로라이드(6-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)nicotinoyl chloride, 239 mg, 1.0 mmol; 2.0 eq.)로부터 합성되어 백색 파우더(130 mg, 60%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.67 min.(순도 99.9%). LC/MS, M+(ESI): 434.1, M-(ESI): 432.1.
실시예 106: N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(모폴린-4-일메틸)니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo
[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-(morpholin-4-ylmethyl)nicotinamide)
단계 a) 포타슘 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-카르복실레이트(potassium 6-(hydroxymethyl)pyridine-3-carboxylate)의 제조
포타슘 하이드록사이드(40.4 mmol, 8 mL, 5 N, 2.0 eq.)의 수용액은 THF(80 mL) 내의 에틸 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 6-(hydroxymethyl)pyridine-3-carboxylate, 3.7 g; 20.4 mmol; 1.0 eq.)(J. Med. Chem. 2004, 47, 5230-5234) 용액에 첨가되었다. 최종 반응 혼합물은 3시간 동안 상온에서 교반되었다. 침전물은 여과에 의해서 수집되고, 진공 하에서 건조되어 백색 파우더의 표제 화합물(3.6 g, 92%)를 제공하였다.
단계 b) 6-(클로로메틸)피리딘-3-카르보닐 클로라이드 하이드로클로라이드(6-(chloromethyl)pyridine-3-carbonyl chloride hydrochloride)의 제조
DCM(1 mL) 내에서 포타슘 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-카르복실레이트(potassium 6-(hydroxymethyl)pyridine-3-carboxylate, 96 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.)의 서스펜션이 DMF(0.07 mg; 0.02 eq., 0.01 mmol)에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃로 냉각되었다. 다음으로, 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride, 317 mg; 2.5 mmol; 5.0 eq.)가 적하되고, 최종 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반되었다. 용매의 증발은 다음 단계에서 추가 정제 없이 검정색 미세 파우더를 제공하였다.
단계 c) N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(모폴린-4-일메틸)니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-(morpholin-4-ylmethyl)nicotinamide)의 제조
피리딘(198 mg; 2.5 mmol; 5.0 eq.)은 DCM(2.0 mL) 내에서 N5-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민((A9), 116 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 첨가되었다. 6-(클로로메틸)피리딘-3-카르보닐 클로라이드 하이드로클로라이드(6-(chloromethyl)pyridine-3-carbonyl chloride hydrochloride, 190 mg; 1.0 mmol; 2.0 eq.)가 첨가되고, 14시간 동안 환류 하에서 최종 검은색 용액은 교반되었다. 용액은 검은색 오일을 얻도록 증발되었다. 모폴린(Morpholine, 218 mg; 2.5 mmol; 5.0 eq.) 및 THF(0.5 mL)은 이러한 잔여물에 첨가되고 혼합물은 교반되어 12 시간 동안 60 ℃로 가열되었다. RP-HPLC(Waters SunfireTM Prep C18 OBDTM 5mM, 100x49 mm)에 의한 정제는 12 분 동안 20/80(CH3CN 내에서 0.1% 포름산/H2O 내에서 0.1% 포름산)으로 시작되고 95/5까지 증가되는 그라디언트를 따른다. 분획(fractions)은 수집되고, 동결 건조되어 백색 파우더의 표제 화합물(20 mg, 9%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.11 min.(순도 100%). LC/MS, M+(ESI): 436.3.
실시예 107: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복스아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide)
표제 화합물은 "Biofocus DPI(UK) cat. number: 320_4252_0343"으로 부터 획득되었다.
실시예 108: N-[5-(3-티에닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(3-thienyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 "Biofocus DPI(UK) cat. Number: 320_4251_0074"으로 부터 획득되었다..
실시예 109: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 "Biofocus DPI(UK) cat. number: 320_4251_0343"으로 부터 획득되었다.
(109)
실시예 110: N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[5-(3-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 "Biofocus DPI(UK), cat. number: 320_4262_0343"으로 부터 획득되었다.
실시예 111: N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아세트아미드(N-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]acetamide)
표제 화합물은 "Biofocus DPI(UK), cat. number: 395_2182_0314"으로 부터 획득되었다.
실시예 112: N-[6-(4-하이드록시-3,5-다이메틸페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[6-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 113에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드((B5), 95 mg, 0.3 mmol, 1 mol eq.) 및 2,6-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페놀(2,6-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol, 89 mg, 0.36 mmol, 1.2 mol eq.)을 이용하여, 백색 고체(8.1 mg, 8 %)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.75 min(순도: 98 %). LC/MS M+(ESI): 360.3.
실시예 113: 4-[2-(벤조일아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]벤즈아미드(4-[2-(benzoylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]benzamide)
DMF(0.75 mL) 및 H2O(0.5 mL) 내에서 N-(6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드((B5), 95 mg, 0.3 mmol, 1 mol eq.), N-(2-다이메틸아미노-에틸)-4-보론산-벤즈아미드(N-(2-dimethylamino-ethyl)-4-boronic acid-benzamide, 85 mg, 0.36 mmol, 1.2 mol eq.) 및 세슘 플루오라이드(cesium fluoride, 135 mg, 0.9 mmol, 3 mol eq.)을 포함하는 반응조에 DMF(0.25 mL) 내에서 비스-트리페닐포스핀 팔라듐 다이클로라이드(bis-triphenylphosphine palladium dichloride, 0.009 mmol, 3 mol %)를 첨가하였다. 상기 반응조는 질소로 퍼징되었고, 입구가 닫혀지고 약 18시간 동안 95 ℃로 가열되었다. 반응혼합물은 상온으로 냉각되고 필터되어 잔여물은 DMSO(1.5 mL)에서 용해되고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제되어 백색 고체의 표제 화합물 (30.4 mg, 24%)를 제공하였다.
HPLC, Rt: 1.74 min(순도: 99 %). LC/MS M+(ESI): 429.3, M-(ESI) 427.4.
실시예 114: N-[6-(1H-피라졸-4-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(N-[6-(1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 실시예 112에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드((B5), 95 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1h-피라졸(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole, Boron-Mol, 85 mg, 0.36 mmol, 1.2 mol eq.)으로부터 합성되어 백색 고체(6.2 mg, 7 %)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.26 min(순도: 99 %). LC/MS M+(ESI): 305.2.
실시예 115: N-{5-[(사이클로헥실메틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드(N-{5-[(cyclohexylmethyl)amino][1,2,4]triazolo
[1,5-a]pyridin-2-yl}nicotinamide)
마이크로웨이브 바이알(0.5-2 mL)에 부탄올(0.6 mL) 내에서 N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드(중간체 B2, 60 mg, 0.19 mmol, 1 당량), 다이이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine, 0.05 mL, 0.30 mmol, 1.5 당량), 사이클로헥실-메틸아민(34 mg, 0.3 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물은 30 분 동안 220 ℃로 "Biotage initiator 60 microwave" 내에서 가열되었다. 반응혼합물 냉각되고 용매는 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 DMSO(1.5 mL)에서용해되고 역상 분취 HPLC에 의해 정제되어 백색 고체의 표제 화합물 (4.0 mg, 6%)를 제공하였다.
HPLC, Rt: 2.56 min(순도: 99 %). LC/MS M+(ESI): 351.2, M-(ESI) 349.2.
실시예 116: N-{5-[(4-하이드록시사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-메톡시벤즈아미드(N-{5-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}-3-methoxybenzamide)
N-(5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-3-메톡시-벤즈아미드(N-(5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)-3-methoxy-benzamide, 69 mg, 0.20 mmol, 1 mol eq.), 트랜스-아미노사이클로헥사놀(trans-aminocyclohexanol, 35 mg, 0.30 mmol, 1.5 mol eq.), 다이-이소-프로필에틸아민(di-iso-propylethylamine, 60 mL, 0.32 mmol, 1.6 mol eq.) 및 n-부탄올(0.75 mL)을 포함하는 밀폐된 반응조는 20분 동안 교반하면서 220 ℃로 마이크로파가 조사되었다. 용매는 진공 하에서 제거되고 잔여물은 DMSO(1.5 mL)에서 용해되고 역상 분취 HPLC에 의해 정제되어 베이지 고체의 표제 화합물(27.5 mg, 36 %)을 제공하였다.
HPLC, Rt: 1.86 min(순도: 100 %). LC/MS M+(ESI): 382.3, M-(ESI) 380.3.
실시예 117: N-[5-(사이클로펜틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-퓨라미드(N-[5-(cyclopentylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2-furamide)
퓨란-2-카르복실산(5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드(furan-2-carboxylic acid (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)-amide, 61 mg, 0.20 mmol, 1 mol eq.), 사이클로펜틸아민(cyclopentylamine, 26 mg, 0.30 mmol, 1.5 mol eq.), 다이-이소-프로필에틸아민(di-iso-propylethylamine, 60 mL, 0.32 mmol, 1.6 mol eq.) 및 n-부탄올(0.75 ml)을 포함하는 밀폐된 반응조는 20분 동안 교반하면서 220 ℃로 조사되었다(irradiated). 용매는 진공 하에서 제거되고 잔여물은 DMSO(1.5 mL)에서용해되고 역상 분취 HPLC에 의해 정제되어 백색 고체의 표제 화합물 (28.4 mg, 46 %)를 제공하였다.
HPLC, Rt: 2.32 min(순도: 97 %). LC/MS M+(ESI): 312.3.
실시예 118: N-[7-클로로-5-(사이클로부틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[7-chloro-5-(cyclobutylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 84에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, N-(5,7-다이클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B10), 100mg; 0.32 mmol; 1.0 eq) 및 사이클로부틸아민(cyclobutylamine, 139 mL; 1.62 mmol; 5.0 eq)로부터 합성되고, 1800초 동안 180 ℃로 가열되고, 용매는 진공 하에서 증발되며, 다음으로, 물 내에서 재분산되고 여과되어 EtOAc로 세척되었다. 백색 고체의 표제 화합물(23 mg, 21%)을 획득하였다.
HPLC, Rt: 2.95 min.(순도 96.7%). LC/MS, M+(ESI): 342.8, M-(ESI): 340.9.
실시예 119: N-[7-클로로-5-(사이클로펜틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[7-chloro-5-(cyclopentylamino)
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 118에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, N-(5,7-다이클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B10), 100 mg; 0.32 mmol; 1.0 eq) 및 사이클로펜틸아민(161 mL; 1.62 mmol; 5.0 eq)으로부터 합성되어, 백색 고체의 표제 화합물(5 mg, 4%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.20 min.(순도 92.3%). LC/MS, M+(ESI): 356.9, M-(ESI): 354.9.
실시예 120: N-[7-클로로-5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[7-chloro-5-(cyclohexylamino)[1,2,4]
triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 118에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, N-(5,7-다이클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B10), 100 mg; 0.32 mmol; 1.0 eq) 및 사이클로헥실아민(187 mL; 1.62 mmol; 5.0 eq)로부터 합성되어 백색 고체의 표제 화합물 (26 mg, 22%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.48 min.(순도 98.5%). LC/MS, M+(ESI): 370.9, M-(ESI): 368.9.
실시예 121: N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(sec-butylamino)-7-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 118에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, N-(5,7-다이클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B10), 100 mg; 0.32 mmol; 1.0 eq) 및 세크-부틸아민(sec-butylamine, 118 mg; 1.62 mmol; 5.0 eq)으로부터 합성되어 백색 고체의 표제 화합물(15 mg, 13%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.07 min.(순도 96.3%). LC/MS, M+(ESI): 344.8, M-(ESI): 342.9.
실시예 122: N-[7-클로로-5-(사이클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[7-chloro-5-
(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 118에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, N-(5,7-다이클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B10), 100 mg; 0.32 mmol; 1.0 eq) 및 사이클로프로필아민(113 mL; 1.62 mmol; 5.00 eq)로부터 합성되어 백색 고체의 표제 화합물(50 mg, 43%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.59 min.(순도 92.6%). LC/MS, M+(ESI): 328.8, M-(ESI): 326.9.
실시예 123: N-[5-[(2-메톡시에틸)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-[(2-methoxyethyl)amino]-7-
(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 118에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 50 mg; 0.14 mmol; 1.0 eq) 및 2-메톡시에틸아민(2-methoxyethylamine, 55.0 mg; 0.73 mmol; 5.0 eq)으로부터 합성되고, 120 ℃로 가열되어, 백색 고체의 표제 화합물 (23 mg, 40%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.70 min.(순도 98.1%). LC/MS, M+(ESI): 380.8, M-(ESI): 378.9.
실시예 124: N-[5-[(3-하이드록시프로필)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-[(3-hydroxypropyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 118에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 50 mg; 0.14 mmol; 1.0 eq) 및 3-아미노-1-프로판올(3-amino-1-propanol, 56 mL; 0.73 mmol; 5.0 eq)로부터 합성되고, 120 ℃로 가열되어, 황백색 고체의 표제 화합물은(22 mg, 40%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.05 min.(순도 96.2%). LC/MS, M+(ESI): 380.8, M-(ESI): 378.9.
실시예 125: N-[5-[(2-하이드록시에틸)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-[(2-hydroxyethyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 118에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 50 mg; 0.14 mmol; 1.0 eq) 및 에탄올아민(ethanolamin, 44 mL; 0.73 mmol; 5.0 eq)으로부터 합성되고, 120 ℃로 가열되어, 백색 고체의 표제 화합물 (15 mg, 28%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.91 min.(순도 97.9%). LC/MS, M+(ESI): 366.8, M-(ESI): 364.9.
실시예 126: N-[5-(다이메틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-(dimethylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 118에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 50 mg; 0.14 mmol; 1.0 eq) 및 다이메틸아민(43.0 mL; 0.73 mmol; 5.0 eq)로부터 합성되고, 120 ℃로 가열되어 백색 고체의 표제 화합물(20 mg, 39%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.52 min.(순도 99.7%). LC/MS, M+(ESI): 350.8, M-(ESI): 348.9.
실시예 127: N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-피리딘-3-일아세트아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo
[1,5-a]pyridin-2-yl]-2-pyridin-3-ylacetamide)
단계 a) 피리딘-3-일아세틸 클로라이드(pyridin-3-ylacetyl chloride)의 제조
옥살릴 클로라이드(211. ㎕; 2.23 mmol; 1.2 eq.)가 질소 분위기 하에서 0 ℃를 유지되면서 DCM/DMF(5 mL:3 mL) 내에서 3-피리딘아세트산(3-pyridineacetic, 255 mg; 1.86 mmol; 1.0 eq.)의 서스펜션에 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 상온에서 교반되었다. 다음으로, 이것은 감압 하에서 농축되었다. 획득된 고체는 아미드화 반응과 같은데 이용되어졌다.
단계 b)N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-피리딘-3-일아세트아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo
[1,5-a]pyridin-2-yl]-2-pyridin-3-ylacetamide)의 제조
(127)
피리딘(124 mL; 1.54 mmol; 3 eq.)의 존재 하에서 DCM(1mL)내의 피리딘-3-일아세틸 클로라이드(120.07 mg; 0.77 mmol; 1.50 eq.) 및 N5-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민((A9); 119 mg; 0.51 mmol; 1.0 eq.)은 밀폐관에서 3시간 동안 55 ℃로 가열되었다. Et2O 및 물가 혼합물에 첨가되고, 획득된 침전물은 여과되어 물, Et2O, 아세토니트릴로 세척되고, 40 ℃로 진공 하에서 건조되어 황백색 파우더의 표제 화합물(74 mg, 41%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.49 min.(순도 98.0%). LC/MS, M+(ESI): 350.9, M-(ESI): 348.9.
실시예 128: N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(피페리딘-1-일메틸)벤즈아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-(piperidin-1-ylmethyl)benzamide)
(128)
아세토니트릴(1 mL) 내에서 N-5-사이클로헥실-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민(N-5-cyclohexyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2,5-diamine, 69 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) 및 트리에틸아민(104 mL, 0.75 mmol, 2.5 eq.)을 포함하는 반응조에 아세토니트릴(2 mL) 내의 4-피페리딘-1-일메틸-벤조일 클로라이드(178 mg, 0.75 mmol, 2.5 eq)를 적하하였다. 상기 반응조는 입구가 닫혀지고 상온에서 약 16 시간 동안교반되었다. 용매는 진공 하에서 제거되고, 최종 고체는 메탄올 암모니아(methanolic ammonia, 4 mL, 7 N) 내에서 용해되고 16 시간 동안 더 상온에서 교반되었다. 용매는 진공 하에서 제거되고, 잔여물은 DMSO(1.5 mL) 내에서 용해되고 역상 분취 HPLC에 의해 정제되어 베이지 고체의 표제 화합물(15.3 mg, 12%)을 제공하였다.
Rt: 3.86 min(순도: 97 %). LC/MS M+(ESI): 433.2, M-(ESI) 431.2 .
실시예 129: N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]
triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzamide)
다이클로로메탄(1 mL) 내에서 N-5-사이클로헥실-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민(N-5-cyclohexyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2,5-diamine, 69 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) 및 피리딘(63 mL, 1.2 mmol, 4 eq.)을 포함하는 반응조에 다이클로로메탄(2 mL) 내의 용액으로 4-(피롤리딘-1-일메틸)벤조일 클로라이드 하이드로클로라이드(142 mg, 0.6 mmol, 2 eq., DCM 내에서 4-피롤리딘-1-일메틸-벤조산(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzoyl chloride hydrochloride), 촉매 작용의 DMF 및 옥살릴 클로라이드로 제조된)이 적하되었다. 상기 반응조는 입구가 닫혀지고 약 16 시간 동안 환류하도록 가열되었다. 반응혼합물은 냉각되고 용매는 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 DMSO(1.5 mL) 내에서 용해되고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제되어 베이지 고체의 표제 화합물(12.4 mg, 10%)을 제공하였다.
HPLC, Rt: 3.50 min(순도: 100 %). LC/MS M
+
(ESI): 419.2, M
-
(ESI) 417.2 .
실시예 130: N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}벤즈아미드(N-[5-(cyclohexylamino)
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]methyl}benzamide)
다이옥산(3 mL) 내에서 4-클로로메틸-N-(5-사이클로헥실아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드((B8), 90 mg, 0.23 mmol, 1 eq.) 및 N, N-다이이소프로필에틸아민(N, N- diiospropylethylamine, 0.35 mmol, 61 mL, 1.5 eq.)을 포함하는 반응조에 N-(2-메톡시에틸)메틸아민(N-(2-methoxyethyl)methylamine, 0.28 mmol, 25 mL, 1.2 eq.)을 적하하였다. 상기 반응조는 입구가 닫혀지고, 반응물은 1시간 동안 상온에서 교반되고 추가로 15 시간 동안 80 ℃로 가열되었다. 용매는 진공 하에서 제거되고 잔여물은 DMSO(1.5 mL)에서 용해되고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제되어 밝은 노란색 고체의 표제 화합물(3.9 mg, 4%)를 제공하였다.
HPLC, Rt: 3.46 min(순도: 93 %). LC/MS M+(ESI): 437.2, M-(ESI) 435.2 .
실시예 131: N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-메틸니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-methylnicotinamide)
이것은 N-(5-사이클로헥실아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-벤즈아미드에 대해 기술된 바와 같은 동일한 방법을 이용하여 제조되고, 갈색/노란색 고체의 N-(5-사이클로헥실아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-6-메틸-니코틴아미드(36.5 mg, 35%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.21 min(순도: 95 %). LC/MS M+(ESI): 351.1, M-(ESI) 349.1 .
실시예 132: N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(3-하이드록시프로필)아미노]니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]
triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]nicotinamide)
부탄올(2 mL) 내에서 6-클로로-N-(5-사이클로헥실아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-니코틴아미드((B11), 0.27 mmol, 100 mg, 1 eq.), 3-아미노프로판-1-올(3-aminopropan-1-ol, 0.54 mmol, 0.028 mL, 2 eq.) 및 N, N-다이이소프로필에틸아민(N, N-diiospropylethylamine, 0.54 mmol, 0.094 mL, 2 eq.)을 포함하는 "biotage initiator microvave vial(0.2-0.5 mL)"의 입구가 닫혀지고, 180 ℃로 30 분동안 및 추가로 10 분 동안 210 ℃로 "biotage initiator 60 microwave"에서 가열되었다. 용매는 진공 하에서 제거되고 잔여물은 DMSO(1.5 mL)에서 용해되고 역상 분취 HPLC에 의해서 정제되어 백색 고체의 표제 화합물(33.4 mg, 30%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.37 min(순도: 92 %). LC/MS M+(ESI): 410.2, M-(ESI) 408.2 .
실시예 133: N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(2-퓨릴메틸)아미노]니코틴아미드(N-[5-(cyclohexylamino)
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-[(2-furylmethyl)amino]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 132에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 2-아미노메틸퓨란 로부터 합성되어 갈색 고체(17.5 mg, 15%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.50 min(순도: 91 %). LC/MS M+(ESI): 432.2, M-(ESI) 430.2 .
실시예 134: N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 1-옥사이드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]
triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide 1-oxide)
단계 a)니코틴오닐 클로라이드 1-옥사이드(nicotinoyl chloride 1-oxide)의 제조
표제 화합물은 실시예 127, 단계 a)에 기술된 절차에 따라 제조되었으나, 니코틴산 N-옥사이드(255 mg; 1.83 mmol; 1.0 eq.)로부터 합성되었다 획득된 고체는 아미드화 반응(amidation reaction)과 같은 반응에 이용되어졌다.
단계 b) N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 1-옥사이드(N-[5-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo
[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide 1-oxide)의 제조
피리딘(113 mL; 1.40 mmol; 3 eq.)의 존재 하에서 DCM(1 mL) 내에서 N5-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민((A9), 108.00 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.) 및 니코틴오닐 클로라이드 1-옥사이드(nicotinoyl chloride 1-oxide, 125 mg; 0.79 mmol; 1.7 eq.)의 혼합물은 밀폐관에서 3시간 동안 55 ℃로 가열되었다. 물는 첨가되고 반응혼합물은 DCM(3회)으로 추출되었다. 다음으로, 혼합 유기 층은 식염수로 세척되고, 마그네슘 설페이트로 수분이 제거되어 여과되어 농축(con concentrated)되었다. 조생성물은 "Mass Directed AutoPrep"에 의해 정제되었다. 표제 화합물은 동결 건조(lyophilisation) 이후에 백색 파우더(36 mg, 22%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.64 min.(순도 99.4%). LC/MS, M+(ESI): 353.0, M-(ESI): 351.0.
실시예 135: N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-피리딘-3-일아세트아미드 트리하이드로클로라이드(N-[5-(isopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2-pyridin-3-ylacetamide trihydrochloride)
DCM(1.00 mL) 내에서 N5-이소프로필-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민((A17), 73 mg; 0.28 mmol; 1.0 eq.), 피리딘-3-일아세틸 클로라이드(pyridin-3-ylacetyl chloride, 90 mg; 0.58 mmol; 2.05 eq.) 및 피리딘(67.98 ㎕)의 혼합물은 밀폐관에서 3 시간 동안 55 ℃로 가열되었다. 물가 첨가되고 반응혼합은 DCM/MeOH(3:1, 3회)으로 추출되었다. 다음으로, 혼합 유기 층은 식염수로 세척되고, 마그네슘 설페이트로 수분이 제거되고, 여과되어 농축되어 노란빛 파우더(105 mg)를 제공하였다. 이 조생성물은 MeOH(5 mL)에서 용해되고, Et2O/HCl(9 mL of a 1 M solution)가 첨가되었다. 용액은 감압 하에서 농축되었다. 침전물은 DCM/Et2O(1:1)의 첨가에 의해서 획득되었다. 이것은 여과되고, 40 ℃로 감압 하에서 건조되어 황백색 고체의 표제 화합물(73 mg, 2%)를 제공하였다.
HPLC, Rt: 2.94 min.(순도 95.6%). LC/MS, M+(ESI): 379.0, M-(ESI): 377.0. CHN analysis: [C17H17N6OF3-3.0 HCl- H20] Corrected: C 40.37%, H 4.38%, N 16.62%; Found: C 40.52%, H 4.28%, N 16.71%.
실시예 136: N-[5-[(1-에틸프로필)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드(N-[5-[(1-ethylpropyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide)
표제 화합물은 실시예 118에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드((B7), 50 mg; 0.14 mmol; 1.0 eq) 및 3-아미노펜탄(86 mL; 0.73 mmol; 5.0 eq)으로부터 합성되어, 120 ℃로 가열되고, 백색 고체의 표제 화합물(23 mg, 40%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.66 min.(순도 96%). LC/MS, M+(ESI): 392.9, M-(ESI): 391.0.
실시예 ㅊ: N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 1-옥사이드(N-[5-(isopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide 1-oxide)
(137)
피리딘(80 mL; 1.0 mmol; 3 eq.)의 존재 하에서 DCM(1 mL) 내의 니코틴오닐 클로라이드 1-옥사이드(nicotinoyl chloride 1-oxide, 180.0 mg; 1.12 mmol; 3.4 eq.) 및 N5-이소프로필-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민((A17), 86.0 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.)의 혼합물은 3 시간 동안 55 ℃로 밀폐관 내에서 가열되었다. 물가 혼합물에 첨가되고, 획득된 침전물은 여과되며, 물 및 DCM로 세척되어 "Mass Directed AutoPrep"으로 정제되었다. 표제 화합물은 동결 건조 이후에 백색 파우더(19 mg, 15%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 3.13 min.(순도 99.4%). LC/MS, M+(ESI): 380.9, M-(ESI): 379.0.
실시예 138: N-[5-[(3-하이드록시사이클로헥실)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 포름산(N-[5-[(3-hydroxycyclohexyl)amino]-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]nicotinamide formic acid)
표제 화합물은 실시예 118에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]1니코틴아미드((B7), 50.0 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq) 및 3-아미노사이클로헥사놀(3-aminocyclohexanol, Betapharma, 84 mg; 0.73 mmol; 5.00 eq)로부터 합성되어, 120 ℃로 가열되고, MeOH(2 mL) 내에 HCl(1.5 M)을 고체 잔여물에 첨가되며, 염은 Et2O의 첨가로 침전되고, 여과되어 진공 하에서 건조되었으며, "Mass Directed AutoPrep"으로 정제되고 동결 건조되어 시스:트랜스 이성질체 혼합물인 백색 고체의 표제 화합물(11 mg, 18%)로 획득되었다.
HPLC, Rt : 1.72 min.(순도 48.9%, 이소mer A), 1.87 min.(순도 46.6%, 이소mer B). LC/MS, M+(ESI): 420.9, M-(ESI): 418.9.
실시예 139: N-{7-클로로-5-[(3-하이드록시사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드 포름산(N-{7-chloro-5-[(3-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}nicotinamide formic acid)
표제 화합물은 실시예 118에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만, N-(5,7-다이클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드((B10), 100 mg; 0.32 mmol; 1.0 eq) 및 3-아미노사이클로헥사놀(Betapharma, 187 mg; 1.62 mmol; 5.0 eq)로부터 합성되어 120 ℃로 가열되고, 여과되어 진공 하에서 건조되고 "Mass Directed AutoPrep"로 정제되고 동결 건조 하여 베이지 파우더(9 mg, 7%)의 시스:트랜스 이성질체 혼합물의 표제 화합물을 획득하였다.
HPLC, Rt : 2.15 min.(순도 57.4%, 이소mer A), 2.28 min.(순도 34.7%, 이소mer B). LC/MS, M+(ESI): 386.9, M-(ESI): 384.9.
실시예 140 : N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(디메틸아미도)메틸]벤즈아미드(N-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-[(dimethylamino)methyl]benzamide)
다이클로로메탄(1 mL) 내에서 N5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민((A18), 77 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) 및 피리딘(0.063 mL, 1.2 mmol, 4 eq.)을 포함하는 반응조에 다이클로로메탄(2 mL) 내에서 4-다이메틸아미노메틸-벤조일 클로라이드(4-dimethylaminomethyl-benzoyl chloride, 118 mg, 0.6 mmol, 2 eq.)의 용액을 적하하였다. 상기 반응조는 입구가 닫혀지고, 약 16시간 동안 환류하도록 가열되었다. 반응혼합물은 냉각되고 용매는 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 DMSO(1.5 mL) 내에서 용해되고 역상 분취 HPLC로 정제되어 백색 고체의 표제 화합물 (65.1 mg, 52%)을 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.59 min(순도: 100 %). LC/MS M+(ESI): 419.2, M-(ESI) 417.2.
실시예 141: N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]벤즈아미드(N-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-[(2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]benzamide)
표제 화합물은 실시예 140에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]벤조일 클로라이드(4-[(2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]benzoyl chloride, 실시예 127, 단계 a)에서 기술된 절차에 따라 4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]벤조산(4-[(2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]benzoic acid, Enamine), 옥살릴 클로라이드 및 DMF의 촉매량으로 DCM에서 제조된)로부터 합성되었다. 표제 화합물은 황백색 고체(73.6 mg, 27%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.43 min(순도: 94 %). LC/MS M+(ESI): 459.2, M-(ESI) 457.2.
실시예 142: N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드(N-[5-
(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-pyrrolidin-1-ylnicotinamide)
표제 화합물은 실시예 140에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 6-피롤리딘-1-일피리딘-3-카르보닐 클로라이드(실시예 127, 단계 a)에서 기술된 절차에 따라 6-(1-피롤리디닐)니코틴산(6-(1-pyrrolidinyl)nicotinic acid, ABCR), 옥살릴 클로라이드 및 DMF의 촉매량으로 DCM에서 제조된)로부터 합성되었다. 표제 화합물은 베이지 고체(18.5 mg, 14%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.70 min(순도: 97 %). LC/MS M+(ESI): 432.2, M-(ESI) 430.2.
실시예 143: N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-메틸니코틴아미드(N-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-methylnicotinamide)
표제 화합물은 실시예 140에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 6-메틸피리딘-3-카르보닐 클로라이드(6-methylpyridine-3-carbonyl chloride, 실시예 127, 단계 a)에서 기술된 절차에 따라 6-메틸니코틴산(6-methylnicotinic acid), 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride) 및 DMF의 촉매량으로 DCM에서 제조된)로부터 합성되었다. 표제 화합물은 크림색 고체(14.6 mg, 13%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 2.35 min(순도: 97 %). LC/MS M+(ESI): 377.2, M-(ESI) 375.2.
실시예 144: N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(피페리딘-1-일메틸)벤즈아미드(N-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-(piperidin-1-ylmethyl)benzamide)
단계 a) 6-{3-(메틸옥시)-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(6-{3-(methyloxy)-4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine)의 제조
다이메틸포름아미드(60 mL) 내에서 6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민((A5), 3.44 g, 16.1 mmol, 1 eq.), 4-벤질옥시-3-메톡시 보론산(4-benzyloxy-3-methoxy boronic acid, 5.0 g, 19.3 mmol, 1.2 eq., Synthonix) 및 세슘 플루오라이드(cesium fluoride, 7.34 g, 48.3 mmol, 3 eq.) 및 물(24 mL)를 포함하는 반응조에 비스-트리페닐포스핀 팔라듐 다이클로라이드(bis-triphenylphosphine palladium dichloride, 0.3 g, 0.4 mmol, 3%)가 첨가되었다. 상기 반응조는 질소로 퍼징(purge)되고 입구를 막고 약 18 시간 동안 80 ℃로 가열되었다. 다음으로, 조생성물 혼합물은 셀라이트를 통하여 여과되고, 에틸 아세테이트 및 물로 셀라이트를 세척하였다. 최종 여과액은 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출되고, 혼합 유기층에서 수분을 제거하여(MgSO4) 진공 하에서 농축되었다. 최종 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 석유 에테르; 1:1)에 의해 정제되어 갈색 고체의 표제 화합물(4.82 g, 86%)을 제공하였다.
HPLC, Rt: 2.55 min(순도 96%). LC/MS M+(ESI): 347, M-(ESI) 345.
단계 b)N-(6-{3-(메틸옥시)-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-4-(피페리딘-1-일메틸)벤즈아미드(N-(6-{3-(methyloxy)-4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)-4-(piperidin-1-ylmethyl)benzamide)의 제조
다이클로로메탄(1 mL) 내에서 6-{3-(메틸옥시)-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(6-{3-(methyloxy)-4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine, 104 mg, 0.3 mmol, 1 equivalent) 및 피리딘(0.063 mL, 1.2 mmol, 4 eq.)을 포함하는 반응조에 다이클로로메탄(2 mL)의 용액으로 4-피페리딘-1-일메틸-벤조일 클로라이드(4-piperidin-1-ylmethyl-benzoyl chloride, 142 mg, 0.6 mmol, 2 eq.)가 적하되었다. 상기 반응용기는 입구가 닫아지고, 약 16 시간 동안 환류하도록 가열되었다. 반응혼합물은 냉각되고, 용매는 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 DMSO(1.5 mL)에 용해되고, 백색 고체(14.9 mg, 9%)의 N-[6-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-피페리딘-1-일메틸-벤즈아미드 제공하도록 역상 분취 HPLC에 의해 정제되었다.
단계 c) N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(피페리딘-1-일메틸)벤즈아미드(N-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-(piperidin-1-ylmethyl)benzamide)의 제조
N-(6-{3-(메틸옥시)-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-4-(피페리딘-1-일메틸)벤즈아미드(N-(6-{3-(methyloxy)-4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)-4-(piperidin-1-ylmethyl)benzamide, 14.9 mg, 0.027 mmol)은 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid, 2 mL)으로 처리되고, 상기 반응 혼합물은 75 ℃로 1 시간 동안 교반되었다. 반응혼합물은 냉각되고 용매는 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 DMSO(1.5 mL)에서 용해되고 백색 고체의 표제 화합물(1.4 mg, 11%)을 제공하도록 역상 분취(reverse phase preparatory) HPLC로 정제되었다.
HPLC, Rt: 2.23 min(순도: 99 %). LC/MS M+(ESI): 458.2, M-(ESI) 456.2.
실시예 145: N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-메틸니코틴아미드(N-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-6-methylnicotinamide)
표제 화합물은 실시예 145에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 6-메틸피리딘-3-카르보닐 클로라이드(6-methylpyridine-3-carbonyl chloride)(실시예 127, 단계 a)에서 기술된 절차에 따라 6-메틸니코틴산(6-methylnicotinic acid), 옥살릴 클로라이드 및 DMF의 촉매량으로 DCM에서 제조된)로부터 합성되었다. 표제 화합물은 크림색 고체(5.2 mg, 24%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.52 min(순도: 98 %). LC/MS M+(ESI): 376.1, M-(ESI) 374.1.
실시예 146: N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]벤즈아미드(N-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-4-[(2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]benzamide)
표제 화합물은 실시예 144에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]벤조일 클로라이드(4-[(2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]benzoyl chloride)( 실시예 127, 단계 a)에서 기술된 절차에 따라 4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]벤조산(Enamine), 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride) 및 DMF의 촉매량으로 DCM에서 제조된)로부터 합성되어 백색 고체의 표제 화합물(4.1 mg, 28%)로 획득되었다.
HPLC, Rt: 1.68 min(순도: 98 %). LC/MS M+(ESI): 458.2, M-(ESI) 456.2.
실시예 147: 4-[(디메틸아미도)메틸]-N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드(4-[(dimethylamino)methyl]-N-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]benzamide)
표제 화합물은 실시예 144에 기술된 절차에 따라 제조되고 후처리(work up)되었지만 4-다이메틸아미노메틸-벤조일 클로라이드(실시예 127, 단계 a)에서 기술된 절차에 따라 4-[(디메틸아미도)메틸]벤조산(4-[(dimethylamino)methyl]benzoic acid, Enamine), 옥살릴 클로라이드 및 DMF의 촉매량(catalytic amount)으로 DCM 내에서 제조된)로부터 합성되어 백색 고체(13.7 mg, 45%)의 표제 화합물로 획득되었다. HPLC, Rt: 1.81 min(순도: 97 %). LC/MS M+(ESI): 418.2, M-(ESI) 416.2
다음의 표 1의 추가 화합물(실시예 148-182)은 상기 프로토콜에 따라 제조되어 졌다.
| 실시예 | 구조 | 명칭 | HPLC 순도 (%) |
Rt (min) |
M+H (ESI) |
색 | |
| 148 |
 |
N-[5-{[(1RS,2RS)-2-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드하이드로클로라이드 | 91.9 | 3.5 |
435 | 백색 파우더 | |
| 149 |
 |
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]벤즈아미드 | 93.6 | 2.4 | 475 | 노란 색고체 | |
| 150 |
 |
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈아미드 | 90.2 | 2.44 | 445 | 노란색고체 | |
| 151 |
 |
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(4하이드록시피페리딘-1-일)니코틴아미드 | 99 | 2.85 | 462 | 황백색고체 | |
| 152 |
 |
N-[5-(사이클로프로 필아미노)-7-(트리플루오로 메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-피페라진-1-일)니코틴아미드 |
90.1 | 2.4 | 447 | 노란색고체 | |
| 153 |
 |
N-[5-(사이클로프로 필아미노)-7-(트리플루오로메틸) [1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-6-(디메틸아미노)니코틴아미드 |
95.9 | 2.8 | 406 | 엷은 노란고체 |
|
| 154 |
 |
N-[6-브로모-5-(사이클로펜틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-모폴린-4-일니코틴아미드 | 93 | 3.6 | 486 | 백색고체 |
|
| 155 |
 |
N-[5-(사이클로프로필아미노) -7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-모폴린-4-일니코틴아미드 | 98 | 3.41 | 448 | 백색고체 |
|
| 156 |
 |
N-[5-(사이클로헥실 아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-디메틸아미도)니코틴아미드 |
96.4 | 2.65 | 380 | 황백색 고체 |
|
| 157 |
 |
tert-부틸4-[5-({[5-(사이 클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 |
98.8 | 4 | 547 | 갈색 고체 |
|
| 158 |
 |
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]벤즈아미드 | 93.4 | 2.35 | 449 | 노란 오일 |
|
| 159 |
 |
N-[5-(사이클로헥실아미 노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(4-플루오로피페리딘-1-일)니코틴아미드 |
94.7 | 3.47 | 438 | 백색 고체 |
|
| 160 |
 |
N-[5-(사이클로헥실아미 노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(1H-피라롤-1-일)니코틴아미드 |
95.7 | 3.68 | 403 | 갈색 고체 |
|
| 161 |
 |
tert-부틸4-({[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 | 95.4 | 3.85 | 521 | 황색 백고 체 |
|
| 162 |
 |
N-[5-(사이클로프로필아미 노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(3-하이드록시프로필)아미노]니코틴아미드 |
98.5 | 2.47 | 436 | 백색 고체 |
|
| 163 |
 |
N-[5-(아이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(3-모폴린-4-일메틸)니코틴아미드 | 97.7 | 3.00 | 463 | 황백 색고 체 |
|
| 164 |
 |
N-[5-[피롤리딘-3-일메틸) 아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 |
80.8 | 2.26 | 406 | 노란 색고 체 |
|
| 165 |
 |
N-[5-(사이클로헥실아미 노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(피페라진-1-일메틸)벤즈아미드 |
90.8 | 2.17 | 434 | 노란 색 오일 |
|
| 166 |
 |
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(4-포르밀피페라진-1-일)메틸]벤즈아미드 | 86.3 | 2.24 | 462 | 노란 색 오일 |
|
| 167 |
 |
N-[5-[피페라딘-3-일아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 | 92.2 | 2.37 | 406 | 노란 색 오일 |
|
| 168 |
 |
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]니코틴아미드 | 96.6 | 3.16 | 432 | 백색 고체 |
|
| 169 |
 |
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(3-하이드록시프로필)아미노]니코틴아미드 | 98.7 | 2.49 | 418 | 백색 고체 |
|
| 170 |
 |
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-모폴린-4-일니코틴아미드 | 98.2 | 3.5 | 430 | 백색 고체 |
|
| 171 |
 |
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-{[(2-메톡시메틸)(메틸)아미노]메틸}벤즈아미드 | 96.1 | 2.27 | 446 | 노란 색고 체 |
|
| 172 |
 |
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-메틸니코틴아미드 | 93 | 3.14 | 359 | 엷은 갈색 고체 |
|
| 173 |
 |
N-[7-클로로-5-(이소프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 | 98.1 | 2.99 | 331 | 백색 고체 |
|
| 174 |
 |
N-[5-(이소프로필페닐)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1, 5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 |
96 | 3.86 | 457 | 백색 고체 |
|
| 175 |
 |
N-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 | 98.4 | 3.43 | 447 | 노란 색 고체 |
|
| 176 |
 |
N-[5-{[3-(벤질옥시)페닐]아미노}-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 | 98.3 | 4.02 | 505 | 노란 색 고체 |
|
| 177 |
 |
N-[5-세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(모폴린-4-일메틸)벤즈아미드 | 93 | 2.46 | 443 | 백색 고체 |
|
| 178 |
 |
N-[5-이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-메틸니코틴아미드 | 92 | 3.11 | 379 | 엷은 갈색 조체 |
|
| 179 |
 |
6-클로로-N-[5-이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 | 99.2 | 3.69 | 399 | 백색 고체 |
|
| 180 |
 |
6-[(2-아미노에틸)아미노]N-[5-이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 | 96.3 | 2.37 | 423 | 노란 색 고체 |
|
| 181 |
 |
N-[5-세크-부틸아미노)-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미 | 84.5 |
2.47 | 325 | 황백 색 파우 더 |
|
| 182 |
 |
N-[5-이소프로필아미노)-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 | 67 |
2.15 | 311 | 황백 색 파우 더 |
|
어세이(Assay)
실시예 183: 효소 저해 어세이(체외 ASK1 어세이)
어세이는 효소로서 인간 재조합 ASK1 및 기질로서 ATP를 가진 MBP(myelin basic protein, Upstate/Millipore, #13-104)를 이용하여, 384 well plate(Corning, #3654)format 내에서 실시되었다. 획득된 어세이는 "luciferase-based kit from Cambrex"를 이용하여 반응이 정지된 이후에 남아 있는 ATP의 양을 측정하여 분석(read out)하였다.
물질 및 방법
테스트 되는 화합물은 10 mM의 농도로 100% DMSO 내에 용해되었다. 다음의 희석은 "Biomek FX Workstation"을 이용하여 100% DMSO 내에서 행해졌다. 희석된 화합물(5 μL) 또는 운반체(vehicle, 6% DMSO)는 384 well plate에 분산(distribute)되었다. ASK1 버퍼(20 mM Tris HCl pH 7.4, 0.001% Brij35, 0.01% BSA, 5mM MgCl2, 1 mM DL-다이티오트레이톨(DL-Dithiothreitol)) 내에서 희석된 기질(ATP 7.5 μM, MBP 450 ng/mL) 5 ㎕가 첨가되고, 다음으로 반응을 시작하기 위해서 ASK1버퍼 내에 묽혀진 인간 재조합 ASK1 효소 (22.5 ng/mL)5 ㎕이 첨가되었다. 정지 용액(Cambrex, #LT23-231)5μL의 첨가 이전에 30 ℃로 180분 동안 반응이 진행되었다. Pklight ATP 검출시약(Cambrex #LT23-233)10 μL가 첨가되었다. 120 분 배양 이후에, Perkin-Elmer Victor 2 spectrofluorimeter로 형광성이 특정되었다. 단독 용매(1% DMSO)의 존재 하에서 측정된 형광성에 대한 저해제의 백분율이 결정되었다. 저해성에 대한 IC50 값은 적어도 2개의 다른 상황(separate occasions)에서 3회 시행하여 결정되었다.
그 결과는 IC50(효소 활성에서 50% 감소에 필요한 화합물의 농도)으로 나타내었고, 화학식(I)의 화합물에 대해 다음의 표 2에 나타내었다.
| 실시예No. | IC50(nM) | 실시예No. | IC50(nM) |
| 2 | 700±200 | 86 | 110±50 |
| 3 | 8000±400 | 87 | 5960 |
| 5 | 17000±5000 | 89 | 460±50 |
| 7 | 7000±1000 | 90 | 700±100 |
| 10 | 16000±4000 | 94 | 5900 |
| 12 | 14800±200 | 96 | 990±110 |
| 30 | 1100±500 | 99 | 42±7 |
| 44 | 6900±50 | 100 | 56±8 |
| 45 | 3380 | 115 | 519±13 |
| 50 | 8000±1000 | 118 | 87±6 |
| 52 | 1700±200 | 120 | 67±2 |
| 56 | 990±40 | 124 | 197±6 |
| 61 | 180±20 | 130 | 531±18 |
| 63 | 9860 | 132 | 91±26 |
| 66 | 260±10 | 140 | 1140 |
| 72 | 4080 | 144 | 2000 |
| 74 | 120±10 | 146 | 138±30 |
| 81 | 1660±50 | 147 | 5500 |
| 83 | 1900±200 | 169 | 119±29 |
실시예 184: 쥐에서 지질다당류(Lipopolysaccharide, LPS)-유도 TNFα 발현 어세이
LPS의 투여는 백혈구 세포((단핵 백혈구(monocytes), 마크로파지(macrophages), 쿠퍼 세포(Kupffer cell) 등) 및 혈액 내로 내피 세포(endothelial cell)로부터 TNFα의 발현을 유도한다. 이것은 염증이 있는 동안 발생하는 사이토카이신(cytokine) 방출에 대한 모델이다. 자유 라디컬 스캐빈저(Free radical scavengers, 에다라본(Edaravone), N-아세틸시스테인 등)가 쥐 내부에서 LPS-유도 TNFα 발현을 줄이는 것으로 나타났다. ASK1은 자유 라디컬 경로를 매개한다. 이러한 메카니즘을 기반으로 하여, 특정 저해제에 의해 ASK1의 차단이 쥐에서 LPS-유도 TNFα 방출을 줄일 수 있다.
방법
암컷 C3 H 쥐(Elevage Janvier)(8 주)는 테스트 대상의 투여 이후에 대장균(E. Coli)LPS(O111:B4, Sigma, 0.3 mg/kg, ip)을 받았다. 90분 이후에, 상기 동물을 희생시키고, 혈액을 채취하였다. TNFα의 플라즈마 정도는 "ELISA kit(R&D)"을 이용하여 세럼에서 측정되었다. LPS는 멸균 식염수에 용해되었다.
프로토콜
테스트 대상(articles)은 0.5% CMC/0.25% Tween 20에 현탁되고, 3 내지 30 mg/kg의 투여 용량으로 경구(oral route)로 LPS의 투여(challenge) 15분 전에 투입하였다. 대조 동물은 운반체를 받았다. 실험 과정에서, 테스트 대상은 LPS의 투여 15분 내지 4시간 이전에 투여되었다. 덱사메타손(0.1 mg/kg, po)은 참조로 사용되었다.
실험 설계의 요약
동물은 5그룹으로 분류되었다(각 그룹당 쥐 6마리):
그룹 1: 0.5% CMC/0.25% Tween-20을 받은 (대조 LPS) 및 LPS의 주입;
그룹 2: 본 발명의 화합물을 받은 실험 그룹(본 발명의 화합물 투여 용량 1이 3 mg/kg) 및 LPS의 주입;
그룹 3: 본 발명의 화합물을 받은 실험 그룹(본 발명의 화합물 투여 용량 2이 10 mg/kg)및 LPS의 주입;
그룹 4: 본 발명의 화합물을 받은 실험 그룹(본 발명의 화합물 투여 용량 3이 30 mg/kg) 및 LPS의 주입;
그룹 5: 참조 화합물(덱사메타손, dexamethasone)을 받은 참조 그룹 및 LPS의 주입.
계산
TNFα 발현 저해성은 다음 식으로부터 계산되었다:
저해성(%)= 100 *(1 -(TNFα X) / TNFα 1))
상기 TNFα 1=그룹 1에서 TNFα 농도(pg/ml), TNFα X=X(pg/ml)그룹의 TNFα농도(pg/ml).
다음의 표 3은 본 발명의 화합물에 의해 쥐 내부에서 LPS-유도 TNFα 발현의 저해성의 백분율을 나타낸다.
| 실시예 | 투여량(dose(mg/kg)) | 투입경로 | 저해성(%) |
| 실시예 2 | 30 | po | 49±8 |
| 실시예 30 | 30 | po | 43±3 |
제형
약학적 제형(pharmaceutical formulation)의 제조
제형 1-테블릿(Tablet)
화학식(I)의 화합물이 약 1:2 (질량비)로 건조 젤라틴 바인더(dry gelatin binder)와 함께 건조 파우로서 혼합되었다. 마그네슘 스테아레이트의 여분이 윤활제로서 첨가되었다. 혼합물은 테블릿 성형기 내에서 (각 테블릿당 본 발명의 활성 화합물 80-90 mg)240-270 mg 테블릿으로 형성되었다.
제형 2-캡슐
화학식(I)의 화합물은 약 1:1(질량비)로 녹말(starch)희석제와 함께 건조 파우드로서 혼합되었다. 혼합물은 250 mg의 캡슐(각 캡슐당 본 발명에 의한 활성 화합물 125 mg)로 주입되었다.
제형 3-액체
화학식(I)의 화합물(1250 mg), 슈크로스(sucrose, 1.75 g) 및 잔탄검(xanthan gum, 4 mg)이 블렌드되고, No. 10 메시 U.S. 시브에 걸러지고, 미리 준비된 물 내에서 마이크로 결정 셀룰로오즈 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈(11:89, 50 mg)의 용액과 혼합되었다. 소듐 벤조에이트(Sodium benzoate, 10 mg), 향미료(flavor) 및 색소가 물로 묽혀지고 교반하면서 첨가되었다. 다음으로, 충분한 물가 첨가되어 전체부피 5 ml을 만들었다.
제형 4 -테블릿(Tablets)
화학식(I)의 화합물은 약 1:2(질량비)로 건조 젤라틴 바인더와 함께 건조 파우더로 혼합 되었다. 여분의 함량(minor amount)의 마그네슘 스테아레이트가 윤활제(lubricant)로서 첨가되었다. 상기 혼합물이 테블릿 성형기에서 450-900 mg 테블릿(본 발명에 따른 활성 화합물 150-300 mg)으로 형성되었다.
제형 5-삽입(Injection)
화학식(I)의 화합물은 버퍼화된 주입가능한 수용성 매질인 멸균 식염수(sterile saline injectable aqueous medium)에 약 5 mg/ml의 농도까지 용해되었다.
Claims (22)
- 화학식 I의 트리아졸로피리딘 화합물:
[화학식(I)]
상기 화학식에서,
R1이 다음으로 선택되고:
a. 수소;
b. C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐;
d. -NR6R7;
e. C3-C8-사이클로알콕시, C1-C6-알콕시;
f. C3-C8-사이클로알킬 설파닐, C1-C6-알킬 설파닐 및
g. N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴, 상기 헤테로아릴이 C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되며;
R2가 다음으로 선택되며:
a. 수소;
b. 할로겐;
c. R10, R11 및/또는 R12로 선택적으로 치환된 아릴; 및
d. N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지고, C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴;
또는
R1 및 R2가 함께 -C=C-C=C-형태로 이루고;
R3가 다음으로 선택되며:
a. 수소;
b. 할로겐; 및
c. 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬;
R4가 다음으로 선택되고:
a. 수소; 및
b. N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴;
R5가 다음으로 선택되고:
a. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬:
i. 알콕시카르보닐,
ii. C1-C6-알콕시,
iii. R'이 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴인 -NC(O)R',
iv. 벤질옥시;
b. 아릴-C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로 부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴 -C1-C6-알킬;
d. 페닐로 선택적으로 치환된 C3-C6-사이클로알킬;
e. 아실기로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬;
f. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 아릴:
i. C1-C6-알킬,
ii. 할로겐,
iii. C1-C6-알콕시,
iv. 퍼플루오로-C1-C6-알킬,
v. C1-C6-알콕시 카르보닐로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C6-알콕시,
vi. 페닐,
vii. C1-C6-알킬 설포닐,
viii. -NHC(O)C1-C6-알킬,
ix. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬이 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기가 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬이 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며,
x. -N( C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시- C1-C6-알킬),
xi. N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 내지 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬,
xii. 아미도-C1-C6-알킬;
g. 할로겐으로 선택적으로 치환된 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 5 내지 10-원 헤테로아릴; 및
h. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. 할로겐,
ii. C1-C6-알킬,
iii. 아미노는 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기는 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며,
iv. -NH(하이드록시-C1-C6-알킬),
v. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
vi. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬,
vii. 하이드록시, R'이 C1-C6-알킬인 C(O)OR', 할로겐 또는 C1-C6-알킬선택적으로 치환된 O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
viii. 아미노,
ix. -NH(아미노-C1-C6-알킬),
x. -N(C1-C6-알킬)2;
R6는 다음으로 선택되며:
a. 하나 또는 두 개의 하이드록시기로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
b. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 페닐:
i. 할로겐,
ii. C1-C6-알킬, 또는
iii. C1-C6-알콕시;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 O 및 N로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
d. R8로 선택적으로 치환된 C3-C8-사이클로알킬; 및
e. -(CH2)nR9, 상기 n이 1, 2 또는 3이며;
R7 은
a. 수소 또는
b. C1-C6-알킬이고;
또는
R6 및 R7이 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬이 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되며;
R8가 다음으로 선택되고:
a.수소;
b. 하이드록시;
c. 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬;
d. C(O)O-C1-C6-알킬; 및
e.-NH2;
R9이 다음으로 선택되며:
a. 비치환된 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 C3-C8-사이클로알킬;
b. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴;
d. 페닐;
R10, R11 및 R12이 각각 독립적으로 다음으로 선택되고:
a. 수소;
b. 할로겐;
c. 하이드록시;
d. C1-C6-알킬;
e. C1-C6-알콕시;
f. 시아노;
g. 아미노가 -N(CH3)2)인 -C(O)NH(C1-C6-알킬)아미노; 및
h.-NH2. - 제1항에 있어서,
R1이 다음으로 선택되고:
a. 수소;
b. C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐;
d. -NR6R7;
e. C3-C8-사이클로알콕시;
f. C3-C8-사이클로알킬 설파닐; 및
g. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴;
R2가 다음으로 선택되며:
a. 수소;
b. Cl 또는 Br;
c. R10, R11 및/또는 R12로 선택적으로 치환된 아릴; 및
d. N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지고, C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5, 6 또는 9-원 헤테로아릴;
또는
R1 및 R2가 함께 -C=C-C=C-형태로 이루고;
R3가 다음으로 선택되며:
a. 수소;
b. 클로로; 브로모;
c. 메틸; 및
d. CF3;
R4가 다음으로 선택되고:
a. 수소; 및
b. 퓨라닐;
R5가 다음으로 선택되며:
a. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬:
i. 알콕시카르보닐,
ii. C1-C6-알콕시,
iii. R'이 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴인 -NHC(O)R',
iv. 벤질옥시;
b. 아릴-C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴 -C1-C6-알킬;
d. 페닐로 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬;
e. 아실기로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬;
f. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 아릴:
i. C1-C6-알킬,
ii. 할로겐,
iii. C1-C6-알콕시,
iv. 퍼플루오로-C1-C6-알킬,
v. C1-C6-알콕시 카르보닐로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C6-알콕시,
vi. 페닐,
vii. C1-C6-알킬 설포닐,
viii. -NC(O)C1-C6-알킬,
ix. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬이 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기가 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬이 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며,
x. -N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬),
xi. N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 내지 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬,
xii. 아미도-C1-C6-알킬;
g. 할로겐으로 선택적으로 치환된 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 내지 10-원 헤테로아릴;
및
h.다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. 할로겐,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
iii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iv. -NH(하이드록시-C1-C6-알킬),
v. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
vi. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬,
vii. 하이드록시, R'가 C1-C6-알킬인 -C(O)OR', 할로겐 또는 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
viii. 아미노,
ix. -NH(아미노-C1-C6-알킬),
x. -N(C1-C6-알킬)2;
R6가 다음으로 선택되며:
a. 하나 또는 두 개의 하이드록시기로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
b. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 페닐:
i. 할로겐,
ii. C1-C6-알킬, 또는
iii. C1-C6-알콕시;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
d. R8로 선택적으로 치환된 C3-C8-사이클로알킬; 및
e. -(CH2)nR9, 상기 n이 1, 2 또는 3이며;
R7이
a. 수소 또는
b. C1-C6-알킬이고;
또는 R6 및 R7이 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬이 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되며;
R8가 다음으로 선택되고:
a. 수소;
b. 하이드록시;
c. 비치환된 또는 치환기 하이드록실로 치환된 C1-C6-알킬;
d. C(O)O-C1-C6-알킬; 및
e. -NH2;
R9이 다음으로 선택되며:
a. 비치환된 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 C3-C8-사이클로알킬;
b. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴; 및
d.페닐.
R10, R11 및 R12이 각각 독립적으로 다음으로 선택되며:
a. 수소;
b. 플루오로, 브로모;
c. 하이드록실;
d. C1-C6-알킬;
e. C1-C6-알콕시;
f. 시아노;
g. -C(O)NH(아미노가-N(CH3)2)인 (C1-C6-알킬)아미노); 및
h. -NH2
인 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 화합물. - 제1항에 있어서,
다음의 화학식I-1로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 화합물:
[화학식I-1]
상기 화학식에서,
R2 이 수소 또는 브로모이고;
R3가 다음으로 선택되며:
a. 수소;
b. 할로겐; 및
c. 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬;
R5가 다음으로 선택되고:
a. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬:
i. C1-C6-알콕시카르보닐,
ii. C1-C6-알콕시,
iii. R'가 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴인 -NHC(O)R',
iv. 벤질옥시;
b. 아릴-C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로 부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬;
d. 페닐로 선택적으로 치환된C3-C6 사이클로알킬;
e. 아실기로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬;
f. 다음으로 선택적으로 치환된 아릴:
i. γ-락탐 또는 δ-락탐으로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
ii. 할로겐,
iii. C1-C6-알콕시,
iv. 퍼플루오로-C1-C6-알킬,
v. C1-C6-알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C6-알콕시,
vi. 페닐,
vii. C1-C6-알킬 설포닐,
viii. -NHC(O)C1-C6-알킬,
ix. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬이 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기가 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬이 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며,
x. -N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬),
xi. N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 내지 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬,
xii. 아미도-C1-C6-알킬;
g. 할로겐으로 선택적으로 치환된 N 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 내지 10-원 헤테로아릴; 및
h.다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. 할로겐,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
iii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iv. -NH(하이드록시-C1-C6-알킬),
v. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
vi. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는
5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
R6가 다음으로 선택되며:
a. 하나 또는 두 개의 하이드록시기로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
b. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 페닐:
i. 할로겐,
ii. C1-C6-알킬,
iii. C1-C6-알콕시;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
d. R8로 선택적으로 치환된 C3-C8-사이클로알킬; 및
e. n이 1, 2 또는 3인 -(CH2)nR9;
R7이
a. 수소 또는
b. C1-C6-알킬이다. - 제3항에 있어서,
다음의 화학식I-2로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 화합물:
[화학식I-2]
상기 화학식에서,
R3가 다음으로 선택되고:
a. 수소;
b. 할로겐; 및
c. 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬;
R5가 다음으로 선택되고:
a. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된C1-C6-알킬:
i. C1-C6-알콕시카르보닐,
ii. C1-C6-알콕시,
iii. R'이 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴인 -NHC(O)R',
iv. 벤질옥시;
b. 아릴-C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로 부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬;
d. 페닐로 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬;
e. 아실기로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬;
f. 다음으로 선택적으로 치환된 아릴:
i. γ-락탐 또는 δ-락탐으로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
ii. 할로겐,
iii. C1-C6-알콕시,
iv. 퍼플루오로-C1-C6-알킬,
v. C1-C6-알콕시카르보닐 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C6-알콕시,
vi. 페닐,
vii. C1-C6-알킬 설포닐,
viii. -NHC(O)C1-C6-알킬,
ix. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬이 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기가 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬이 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며;
x. -N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬),
xi. N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 내지 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
xii. 아미도-C1-C6-알킬;
g. 할로겐으로 선택적으로 치환된 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 내지 10-원 헤테로아릴; 및
h. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. 할로겐,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
iii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iv. -NH(하이드록시-C1-C6-알킬),
v. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
vi. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
R6가 다음으로 선택되며:
a. 하나 또는 두 개의 하이드록시기로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
b. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 페닐:
i. 할로겐
ii. C1-C6-알킬,
iii. C1-C6-알콕시;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
d. R8로 선택적으로 치환된 C3-C8-사이클로알킬; 및
e. n이 1, 2 또는 3인 -(CH2)nR9. - 제3항에 있어서,
상기 R3가 Cl, Br, -CH3 또는 -CF3인 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 화합물. - 제3항에 있어서,
R3가 Cl, Br, -CH3 또는 -CF3이고,
R5가 다음으로 선택되며:
a. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 페닐:
i. C1-C6-알킬,
ii. 할로겐,
iii. C1-C6-알콕시,
iv. C1-C6-알콕시 카르보닐로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C6-알콕시,
v. -NHC(O)C1-C6-알킬,
vi. -N(C1-C6-알킬)2,
vii. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬이 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기가 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬이 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며,
viii. -N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬),
ix. C1-C6-알킬, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 선택적으로 치환된 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 내지 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬,
x. 아미도- C1-C6-알킬; 및
b. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iii. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
iv. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
R6가 다음으로 선택되고:
a.비치환된 C1-C6-알킬,
b. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 페닐:
i. 할로겐,
ii. C1-C6-알킬,
iii. C1-C6-알콕시;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 6-원-헤테로사이클로알킬;
d. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 C3-C8-사이클로알킬
인 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 화합물. - 제3항에 있어서,
R3가 Cl, Br, -CH3 또는 -CF3이고;
R5가 다음으로 선택되며:
a.아미노가 다음으로 선택되는 아미노-C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 페닐:
i. -NH2,
ii. -N(C1-C6-알킬)2,
iii. -NHC1-C6-알킬, 및
iv. 헤테로원자 N 또는 O를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬;
b. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iii. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
iv. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
c. 피리딘-C1-C6-알킬;
R6가 다음으로 선택되며:
a. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬:
i. 하이드록시,
ii. C1-C6-알콕시;
b. C3-C8-사이클로알킬;
c. R9이 C3-C6-사이클로알킬인 -CH2R9
인 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 트리아졸로피리딘 화합물이 다음의 화학식I-3로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 화합물:
[화학식I-3]
상기 화학식에서,
R1가 다음으로 선택되고:
a. 수소;
b. 비치환된 C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐;
d. -NR6R7;
e. 비치환된 C3-C8-사이클로알콕시;
f. 비치환된 C3-C8-사이클로알킬 설파닐; 및
g. C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원 헤테로아릴;
R2이 수소 또는 브로모이며;
R5가 다음으로 선택되고:
a. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬:
i. C1-C6-알콕시카르보닐,
ii. C1-C6-알콕시,
iii. R'이 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴인 -NHC(O)R',
iv. 벤질옥시;
b. 아릴-C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로 부터 선택된 헤테로 원자를 가진 5 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬;
d. 페닐로 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬;
e. 아실기로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 가진 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬;
f. 다음으로 선택적으로 치환된 아릴:
i. γ-락탐 또는 δ-락탐으로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
ii. 할로겐,
iii. C1-C6-알콕시,
iv. 퍼플루오로- C1-C6-알킬,
v. C1-C6-알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C6-알콕시,
vi. 페닐,
vii. C1-C6-알킬 설포닐,
viii. -NHC(O)C1-C6-알킬,
ix. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬이 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기가 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬이 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며,
x. -N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬),
xi. N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 내지 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬,
xii. 아미도-C1-C6-알킬;
g. 할로겐으로 선택적으로 치환된 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 내지 10-원 헤테로아릴; 및
h.다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. 할로겐,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
iii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iv. -NH(하이드록시-C1-C6-알킬),
v. -NH-(O 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
vi. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬. - 제8항에 있어서,
상기 트리아졸로피리딘 화합물이 다음의 화학식 I-4로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 화합물:
[화학식I-4]
상기 화학식에서,
R1이 다음으로 선택되고:
a. 비치환된 C1-C6-알킬;
b. C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐;
c. -NR6R7;
d. 비치환된 C3-C8-사이클로알콕시;
e. 비치환된 C3-C8-사이클로알킬 설파닐; 및
f. C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원 헤테로아릴;
R5가 다음으로 선택되고:
a. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬:
i. C1-C6-알콕시카르보닐,
ii. C1-C6-알콕시,
iii. R'이 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴인 -NHC(O)R',
iv. 벤질옥시;
b. 아릴-C1-C6-알킬;
c. C1-C6-알킬, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로 부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬;
d. 페닐로 선택적으로 치환된C3-C6 사이클로알킬;
e. 아실기로 선택적으로 치환된 N, S 및 O로 부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬;
f. 다음으로 선택적으로 치환된 아릴:
i. γ-락탐 또는 δ-락탐으로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
ii. 할로겐,
iii. C1-C6-알콕시,
iv. 퍼플루오로-C1-C6-알킬,
v. C1-C6-알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1-C6-알콕시,
vi. 페닐,
vii. C1-C6-알킬 설포닐,
viii. -NHC(O)C1-C6-알킬,
ix. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬이 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 두 개의 치환기가 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬이 C1-C6-알킬 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되며,
x. -N(C1-C6-알킬)(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬),
xi. N 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5 내지 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬,
xii. 아미도-C1-C6-알킬;
g. 할로겐으로 선택적으로 치환된 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 내지 10-원 헤테로아릴; 및
h. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. 할로겐,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
iii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iv. -NH(하이드록시-C1-C6-알킬),
v. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
vi. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬. - 제8항에 있어서,
R1이 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 비치환된 5-원 헤테로아릴이고;
R5가 다음으로 선택되며:
a. 다음으로 선택적으로 치환된 페닐
i. C1-C6-알킬,
ii. 퍼플루오로-C1-C6-알킬, 또는
iii. C1-C6-알콕시; 및
b. 다음으로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. Cl,
ii. Br, 또는
iii. -NH(하이드록시-C1-C6-알킬)
인 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 트리아졸로피리딘 화합물이 화학식I-5로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 화합물:
[화학식I-5]
R2가 다음으로 선택되고:
a. 다음으로 선택적으로 치환된 페닐:
i. 하나 이상의 비치환된 C1-C6-알킬,
ii. 비치환된 C1-C6-알콕시,
iii. 플루오로,
iv. 브로모,
v. 하이드록시,
vi. 시아노, 또는
vii. -NH2; 및
b. N, S 및 O로 부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 5 또는 9-원 헤테로아릴;
R5가 다음으로 선택되며:
a. 비치환된 C1-C6-알킬;
b. 다음으로 선택된 아릴:
i. 아미노가 -NH2, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2로부터 선택되는 아미노-C1-C6-알킬, 상기 두 개의 치환기 C1-C6-알킬이 이들이 결합된 N과 함께 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬이 C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되며;
또는
ii. 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬; 및
c. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iii. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
iv. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬. - 제11항에 있어서,
R2가 다음으로 선택되고:
a. 다음으로 선택적으로 치환된 페닐:
i. 하나 이상의 비치환된 C1-C6-알킬,
ii. 비치환된 C1-C6-알콕시,
iii. 플루오로,
iv. 브로모,
v. 하이드록시,
vi. 시아노 또는
vii. -NH2;
b.퓨라닐; 및
c.티에닐;
R5가 다음으로 선택되며:
a. 비치환된 C1-C6-알킬;
b. 다음으로 선택적으로 치환된 페닐:
i. 아미노-C1-C6-알킬, 상기 아미노가 -NH2, 또는 -N(C1-C6-알킬)2로부터 선택되고, 또는
ii. 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬;
c. 다음의 작용기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 피리디닐:
i. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬,
ii. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬,
iii. -NH-(헤테로원자 O를 가지는 5-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬),
iv. O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬
인 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 트리아졸로피리딘 화합물이 다음의 화학식I-6로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 화합물:
[화학식I-6]
R4가 퓨라닐이며;
R5이 비치환된 페닐; 및 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 가지는 5 또는 6-원 헤테로아릴로 선택된다. - 제13항에 있어서,
상기 R5가 비치환된 페닐 및 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 화합물. - 전항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 트리아졸로피리딘 화합물이 다음의 그룹으로 선택되는 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 화합물:
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-페닐아세트아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
에틸 3-{[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-옥소프로파노에이트;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-메톡시아세트아미드;
6-클로로-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
메틸 4-{[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-4-옥소부타노에이트;
2-(벤질옥시)-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아세트아미드;
3-메톡시-N-[5-(1H-피롤l-2-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[5-(1H-피롤l-2-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로펜탄카르복스아미드;
N-[5-(1H-피롤l-2-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[5-(1H-피라졸-4-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[5-(1H-피롤l-2-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(2-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[6-(3-플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-(6-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드;
N-[6-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[6-(3-티에닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-메톡시벤즈아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-(2-티에닐)아세트아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로펜탄카르복스아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-메톡시벤즈아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]이소니코틴아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]퀴녹살린-6-카르복스아미드;
N-[6-(3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[6-(3-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[6-(3-사이아노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]이소옥사졸-5-카르복스아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카르복스아미드;
N-[5-(사이클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-(5-피롤리딘-1-일[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3,5-다이메톡시벤즈아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]바이페닐-4-카르복스아미드;
1-(4-클로로페닐)-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로펜탄카르복스아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-카르복스아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-퓨라미드;
1-아세틸-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복스아미드;
2,2-다이플루오로-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1,3-벤조다이옥솔-4-카르복스아미드;
N-[5-(3-티에닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴놀린-2-일니코틴아미드;
N-[5-(사이클로펜틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 1-옥사이드;
N-{5-[(3-메톡시프로필)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드;
N-{5-[(2-퓨릴메틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드;
N-{5-[(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드;
3-(아세틸아미노)-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(메틸설포닐)벤즈아미드;
3-(아미노메틸)-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-(5-{[1-(하이드록시메틸)프로필]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-[6-(3-하이드록시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
tert-부틸[4-({[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)벤질]카바메이트;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-이소부틸벤즈아미드;
tert-부틸[4-({[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)페녹시]아세테이트;
4-부틸-N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드 하이드로클로라이드;
N-{5-[(2-메톡시에틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드;
N-{5-[(2,3-다이하이드록시프로필)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드;
N-[6-(2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[5-(벤질아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(시클로헵틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 di하이드로클로라이드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-(5-{[(5-메틸-2-퓨릴)메틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드;
N-{5-[(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드;
N-[6-(4-하이드록시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 하이드로클로라이드;
N-[5-(사이클로옥틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-{5-[사이클로헥실(메틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드;
N-[5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-{5-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드;
N-{5-[(3-아미노사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드;
N-{5-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}벤즈아미드;
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(사이클로헵틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(사이클로펜틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-[(사이클로헥실메틸)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-(6-브로모-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드;
N-{5-[(3-하이드록시사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드;
N-{5-[(4-tert-부틸사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드;
N-[5-(테트라하이드로-2H-피란-3-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[5-(시클로헵틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(모폴린-4-일메틸)벤즈아미드;
N-[5-(사이클로헥실티오)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-{5-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드;
N-[5-(사이클로부틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-모폴린-4-일니코틴아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(디메틸아미도)메틸]벤즈아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(모폴린-4-일메틸)벤즈아미드;
N-[5-[(사이클로프로필메틸)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
메틸트랜스-4-{[2-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]아미노}사이클로헥산카르복실레이트;
N-[5-{[(1RS,2RS)-2-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[6-브로모-5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(시클로헵틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드;
N-[5-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 di하이드로클로라이드;
N-(3-옥소-3-{[5-(1H-피라졸-1-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}프로필)벤즈아미드;
N-(3-{[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-옥소프로필)벤즈아미드;
N-(3-{[5-(2-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-옥소프로필)벤즈아미드;
N-(3-{[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-옥소프로필)벤즈아미드;
N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(메틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[8-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[5-(사이클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-(3-메톡시페닐)아세트아미드;
N-[5-(사이클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(2-피롤리딘-1-일에틸)니코틴아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(모폴린-4-일메틸)니코틴아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복스아미드;
N-[5-(3-티에닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아세트아미드;
N-[6-(4-하이드록시-3,5-다이메틸페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
4-[2-(벤조일아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]벤즈아미드;
N-[6-(1H-피라졸-4-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-{5-[(사이클로헥실메틸)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드;
N-{5-[(4-하이드록시사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-메톡시벤즈아미드;
N-[5-(사이클로펜틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-퓨라미드;
N-[7-클로로-5-(사이클로부틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[7-클로로-5-(사이클로펜틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[7-클로로-5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[7-클로로-5-(사이클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-[(2-메톡시에틸)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-[(3-하이드록시프로필)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-[(2-하이드록시에틸)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(다이메틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-피리딘-3-일아세트아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(피페리딘-1-일메틸)벤즈아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}벤즈아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-메틸니코틴아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(3-하이드록시프로필)아미노]니코틴아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(2-퓨릴메틸)아미노]니코틴아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 1-옥사이드;
N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-피리딘-3-일아세트아미드 트리하이드로클로라이드;
N-[5-[(1-에틸프로필)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 1-옥사이드;
N-[5-[(3-하이드록시사이클로헥실)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 포름산;
N-{7-클로로-5-[(3-하이드록시사이클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}니코틴아미드 포름산;
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(디메틸아미도)메틸]벤즈아미드;
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]벤즈아미드;
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드;
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-메틸니코틴아미드;
N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(피페리딘-1-일메틸)벤즈아미드;
N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-메틸니코틴아미드;
N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]벤즈아미드;
4-[(디메틸아미도)메틸]-N-[6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-[5-{[(1R,2S)-2-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드 하이드로클로라이드;
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]벤즈아미드;
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈아미드;
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)니코틴아미드;
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-피페라진-1-일니코틴아미드;
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(다이메틸아미노)니코틴아미드;
N-[6-브로모-5-(사이클로펜틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-모폴린-4-일니코틴아미드;
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-모폴린-4-일니코틴아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(다이메틸아미노)니코틴아미드;
tert-부틸 4-[5-({[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]벤즈아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(4-플루오로피페리딘-1-일)니코틴아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
tert-부틸 4-[5-({[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트;
N-[5-(사이클로프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(3-하이드록시프로필)아미노]니코틴아미드;
N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-(모폴린-4-일메틸)니코틴아미드;
N-[5-[(피롤리딘-3-일메틸)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(피페라진-1-일메틸)벤즈아미드;
N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-[(4-formyl피페라진-1-일)메틸]벤즈아미드;
N-[5-(피페리딘-3-일아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]니코틴아미드;
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-[(3-하이드록시프로필)아미노]니코틴아미드;
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-모폴린-4-일니코틴아미드;
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}벤즈아미드;
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-메틸니코틴아미드;
N-[7-클로로-5-(이소프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-[(3-이소프로폭시페닐)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-{[3-(벤질옥시)페닐]아미노}-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-(모폴린-4-일메틸)벤즈아미드;
N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-6-메틸니코틴아미드;
6-클로로-N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
6-[(2-아미노에틸)아미노]-N-[5-(이소프로필아미노)-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(세크-부틸아미노)-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N-[5-(이소프로필아미노)-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드. - 다음으로 선택되는 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 중간체화합물:
5-(3-티에닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(3-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
tert-부틸 2-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트;
5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-브로모-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N5-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민;
N5-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민;
5-(사이클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(1H-피라졸-1-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴놀린-2-아민;
6-브로모-N5-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민;
6-브로모-N5-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민;
5-(2-퓨릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N5-이소프로필-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민;
N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-(5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드;
N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드;
N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-(6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드하이드로클로라이드;
N-[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
4-(클로로메틸)-N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]벤즈아미드;
N-(8-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-(5,7-다이클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드;
6-클로로-N-[5-(사이클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]니코틴아미드;
N5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-다이아민;
5-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-(5-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)니코틴아미드. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 트리아졸로피리딘 화합물의 약제로서의 용도.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 대상에서 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관성 질환 및/또는 퇴행성신경질환의 예방 및/또는 치료 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 트리아졸로피리딘 아미드 화합물 하나 이상 및 이의 약학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 염기 및/또는 커플링제의 존재 하에서 화학식(II)의 화합물과 화학식(IIIa 또는 IIIb)의 아실화제(acylating agent)가 반응하는 단계; 및 선택적으로, 획득된 화합물을 정제하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 트리아졸로피리딘 화합물의 제조 방법:
R1, R2, R3, R4,R5 이 전항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고, 상기 염기가 DIEA, TEA, NMM 또는 피리딘와 같은 3차 아민 염기으로부터 선택되고, 상기 커플링제가 DCM 또는 CH3CN와 같은 적절한 용매에서 DCC, HATU, EDC/HOBt, i-부틸클로로포름에이트, 카르보닐 다이이미다졸, Mukaiyamai 시약과 같은 펩티드 커플링제로부터 선택된다. - A) DMF 또는, THF 또는 다이옥산과 물의 혼합물과 같은 적절한 용매 내에서 K2CO3, K3PO4와 같은 염기 및 DPPF와 같은 리간드를 가진 PdCl2(PPh3)2 또는 Pd(OAc)2와 같은 팔라듐 촉매의 촉매량의 존재 하에서, R1, R2, R3, R4 중 하나 이상이 Br, Cl, I와 같은 할로겐 또는 OTf와 같은 설포네이트 에스테르로부터 선택된 X기인 화학식(Ib)의 화합물과 R'1 이 상기 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식(IVa) 또는 에스테르(IVb)의 보론화제(boronic agent)가 반응하는 단계,
또는
B) R1이 Cl, Br, I, OMs, OTf로부터 선택된 화학식(Id)의 화합물과 R1이 화학식(Id) 내에 있는 2차 아민NHR6R7과 반응하는 단계, 상기 용매가 2차 아민 그 자체 또는 에탄올 또는 부탄올과 같은 극성 용매이며, 및
선택적으로, 획득된 화합물을 정제하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물의 제조 방법. - 2차 아민 그 자체 또는 에탄올 또는 부탄올과 같은 극성 용매인 적절한 용매 내에서 R1이 F, Cl, Br, OMs, OTf로부터 선택된 작용기인 화학식(IIb)의 트리아졸로피리딘 화합물과 화학식(V)의 2차 아민 NHR6R7이 반응하는 단계; 및
선택적으로, 획득된 화합물을 정제하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 R1이 NR6R7기인 화학식(IIa)에 따른 트리아졸로피리딘 화합물의 제조 방법:
.
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