CN114539247B - 一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及物化学技术领域，具体公开了一种[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其制备方法和应用。所述的[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶类化合物，其具有式Ⅰ所示的结构。其中，X选自‑NH‑或‑CH2‑；R1和R2分别独立地选自：氢、卤素、羟基、C6‑10芳基、取代的苯基C6‑10芳基、三氟甲基、醛基、硝基、C1‑8烷基、卤代的C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、氨基取代的C1‑8烷氧基、C1‑8烷基胺基、C1‑8烷酰基、氨基取代的C1‑8烷基、氨基砜基、C1‑8氨基羰基、C1‑8烷基氨基砜基、C1‑8烷基巯基、C1‑8烷基亚砜基、C1‑8烷基砜基、C1‑8烷基取代的C6‑10芳基、5‑10元杂芳基、C1‑8烷基取代的5‑10元杂芳基、3‑7元杂环烷基、3‑7元杂环烷氧基、3‑7元杂环氨酰基、直链或支链的饱和或不饱和C1‑12烷基、磺酸酯基、C1‑8酯基。研究表明，本发明所述的[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶类化合物具有优异的抗单纯疱疹病毒活性。

Description

一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及物化学技术领域，具体涉及一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物是构成许多天然生物碱及具有生物活性分子的核心结构单元，因其含有多个电负性较强的氮原子，与很多生物大分子之间具有较强的分子间作用力，是一类结构特殊的活性化合物，在药物设计中广受关注(Chem.Heterocycl.Compd.2019,55,695)。例如，化合物A对蛋白激酶JK2表现出了良好的抑制活性(J.Med.Chem.2012,55,5243)；化合物B是针对GPR40的激动剂(J.Med.Chem.2006,49,3614)；化合物C和D分别对ALK5和CRK3具有良好的抑制作用(J.Med.Chem.2014,57,4213；ChemMedChem 2011,6,2214)。
但是，目前[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物尚未报道具有抗病毒活性；因此，开发一类具有抗病毒作用的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物，尤其是开发一种具有优异抗病毒作用的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物具有重要的应用价值。
发明内容
为了克服现有技术中存在的至少之一的技术问题，本发明首先提供了一种全新的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物。研究表明，该类化合物具有抗病毒作用，可以用于进一步开发具有抗病毒作用的药物。
本发明所要解决的上述技术问题，通过以下技术方案予以实现：
一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物，其具有式Ⅰ所示的结构：
Figure BDA0003478353840000011
其中，X选自-NH-或-CH2-；
其中R1和R2分别独立地选自：氢、卤素、羟基、C6-10芳基、取代的苯基C6-10芳基、三氟甲基、醛基、硝基、C1-8烷基、卤代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基取代的C1-8烷氧基、C1-8烷基胺基、C1-8烷酰基、氨基取代的C1-8烷基、氨基砜基、C1-8氨基羰基、C1-8烷基氨基砜基、C1-8烷基巯基、C1-8烷基亚砜基、C1-8烷基砜基、C1-8烷基取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-8烷基取代的5-10元杂芳基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烷氧基、3-7元杂环氨酰基、直链或支链的饱和或不饱和C1-12烷基、磺酸酯基、C1-8酯基。
优选地，X选自-NH-或-CH2-；
R1选自C6-10芳基、C1-8烷基取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-8烷基取代的5-10元杂芳基、C1-8烷基或卤代的C1-8烷基；
R2选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或氨基取代的C1-8烷氧基。
进一步优选地，X选自-NH-；
R1选自C6-10芳基、C1-8烷基取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R2选自氢、卤素、C1-8烷基或C1-8烷氧基。
更进一步优选地，X选自-NH-；
R1选自C6-8芳基、C1-3烷基取代的C6-8芳基或5-6元杂芳基；
R2选自氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
最优选地，X选自-NH-；
R1选自C6芳基、C1-3烷基取代的C6芳基或5-6元杂芳基；
R2选自氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
进一步优选地，X选自-CH2-；
R1选自C1-8烷基或卤代的C1-8烷基；
R2选自氢、卤素、C1-8烷基或卤代的C1-8烷基。
最优选地，X选自-CH2-；
R1选自C2-5烷基；
R2选自氢、卤素或C1-3烷基。
最优选地，所述的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物，选自具有如下结构的化合物：
Figure BDA0003478353840000031
本发明还提供了一种上述[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的制备方法，其以3-氨基-4-氮杂异噁唑或3-氨基异噁唑衍生物、2-吡啶基三氟甲磺酸酯为原料，然后加入钯催化剂、碱及有机溶剂，于75～100℃反应12～24小时，反应结束后分离目标产物即得所述的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物。
优选地，3-氨基-4-氮杂异噁唑或3-氨基异噁唑衍生物和2-吡啶基三氟甲磺酸酯的摩尔比为1:1～1:3。
优选地，所述钯催化剂为Pd2(dba)2,Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)4和PdCl2(PPh3)Cl2中的至少一种。
更优选地，所述催化剂为Pd2(dba)3。
优选地，所述配体4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(2-呋喃基)膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、三环己基膦四氟硼酸盐、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯中的一种。
更优选地，所述配体为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
优选地，所述碱为tBuOLi、tBuONa、tBuOK、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOH、KOH、CSOH、CsF中的至少一种。
更优选地，所述碱为tBuOLi。
优选地，所述有机溶剂为甲苯、苯、氯苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜中的一种。
更优选地，所述有机溶剂为甲苯。
优选地，所述钯催化剂的摩尔质量为3-氨基-4-氮杂异噁唑或3-氨基异噁唑衍生物的1-5％。
优选地，所述配体的摩尔质量为3-氨基-4-氮杂异噁唑或3-氨基异噁唑衍生物的5-10％。
优选地，所述碱的摩尔质量为3-氨基-4-氮杂异噁唑或3-氨基异噁唑衍生物的2-4倍。
优选地，所述反应的温度为25～100℃，反应的时间为1～24h。
更优选地，所述反应的温度为80℃，反应的时间为12h。
优选地，采用柱色谱分离法分离目标产物。
该合成方法以3-氨基-4-氮杂异噁唑或3-氨基异噁唑衍生物和2-吡啶基三氟甲磺酸酯为原料，基于钯催化的碳-氮偶联联合Boulton-Katritzky重排反应为关键步骤，原料来源广泛，合成步骤简单；同时还具有良好的官能团兼容性的优点。
本发明还提供一种上述[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。
优选地，所述的病毒为单纯疱疹病毒。
发明人研究表明，本发明提供的全新的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物均具有抗病毒活性，尤其是具有抗单纯疱疹病毒活性；因此，可以进一步将该化合物用于开发具有抗单纯疱疹病毒作用的药物。发明人在进一步研究过程惊奇的发现：当X选自-CH2-；R1选自异丁基；R2选甲基时，其抗单纯疱疹病毒活性最为显著，远远好于X、R1和R2为其它基团的化合物。进一步地，R2中甲基的位置不同，得到的化合物其抗单纯疱疹病毒活性也是不同的，R2中甲基靠近[1,2,4]三唑环的位置的化合物，其抗单纯疱疹病毒活性要显著高于R2中甲基远离[1,2,4]三唑环的位置的化合物。
附图说明
图1为本发明[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成路径图。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
实施例1
Figure BDA0003478353840000051
分别依次向装有38.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1b和54mg(0.24mmol)2-吡啶基三氟甲磺酸酯2a的反应瓶中加入2mL干燥的甲苯、3.6mg(0.004mmol)三二亚苄基丙酮二钯、50mg(0.6mmol)叔丁醇锂和5.8mg(0.01mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽配体在80℃氮气氛围下搅拌12小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ba(35.4mg，收率：68％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),8.84(d,J＝6.8Hz,1H),7.71-7.55(m,2H),7.31-7.14(m,5H),7.10(t,J＝6.8Hz,1H),2.95-2.71(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ158.9,149.7,141.6,130.8,129.2,128.8,126.4,115.0,113.9,37.9,31.0.HRMS calcd for C15H15N4O+(M+H)+,267.1241,found 267.1240.
实施例2
Figure BDA0003478353840000061
分别依次向装有33.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1c和54mg(0.24mmol)2-吡啶基三氟甲磺酸酯2a的反应瓶中加入2mL干燥的甲苯、3.6mg(0.004mmol)三二亚苄基丙酮二钯、50mg(0.6mmol)叔丁醇锂和5.8mg(0.01mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽配体在80℃氮气氛围下搅拌12小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ca(37mg，收率：75％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),8.89(d,J＝6.8Hz,1H),8.16(d,J＝3.6Hz,1H),7.90(d,J＝5.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(t,J＝7.2Hz 1H),7.22(t,J＝4.4Hz 1H),7.16(t,J＝6.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.2,158.29,149.4,139.1,132.8,130.5,130.2,128.9,128.3,114.8,113.8.HRMS calcd forC11H9N4O+(M+H)+,245.0492,found 245.0495.
实施例3
Figure BDA0003478353840000062
分别依次向装有32.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1a和63mg(0.24mmol)2-吡啶基三氟甲磺酸酯2b的反应瓶中加入2mL干燥的甲苯、3.6mg(0.004mmol)三二亚苄基丙酮二钯、50mg(0.6mmol)叔丁醇锂和5.8mg(0.01mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽配体在80℃氮气氛围下搅拌12小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ab(43.2mg，收率：80％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.28(s,1H),8.96(s,1H),8.00(d,J＝16.0Hz,3H),7.55(d,J＝33.2Hz,3H),7.26(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.9,159.5,149.7,135.4,133.6,132.1,129.8,128.4,128.1,114.6,113.9.HRMS calcd forC13H10ClN4O+(M+H)+,273.0538,found 273.0535.
实施例4
Figure BDA0003478353840000071
分别依次向装有32.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1a和73mg(0.24mmol)2-吡啶基三氟甲磺酸酯2c的反应瓶中加入2mL干燥的甲苯、3.6mg(0.004mmol)三二亚苄基丙酮二钯、50mg(0.6mmol)叔丁醇锂和5.8mg(0.01mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽配体在80℃氮气氛围下搅拌12小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ac(50mg，收率：79％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),8.88(d,J＝6.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,2H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.0,159.3,150.0,133.6,132.1,129.7,128.4,128.1,123.5,117.1.HRMS calcd for C13H10BrN4O+(M+H)+,317.0033,found317.0035.
实施例5
Figure BDA0003478353840000072
分别依次向装有32.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1a和62mg(0.24mmol)2-吡啶基三氟甲磺酸酯2e的反应瓶中加入2mL干燥的甲苯、3.6mg(0.004mmol)三二亚苄基丙酮二钯、50mg(0.6mmol)叔丁醇锂和5.8mg(0.01mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽配体在80℃氮气氛围下搅拌12小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ae(34.5mg，收率：64％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),8.72(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,2H),7.63-7.49(m,3H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),3.90(s,3H).13C NMR(100z MHz,DMSO)δ165.5,161.4,159.34,151.6,134.3,132.5,129.6,128.9,128.5,107.40,94.1,56.7.HRMS calcd for C14H13N4O2 +(M+H)+,269.1034,found 269.2037.
实施例6
Figure BDA0003478353840000081
分别依次向装有32.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1a和58mg(0.24mmol)2-吡啶基三氟甲磺酸酯2h的反应瓶中加入2mL干燥的甲苯、3.6mg(0.004mmol)三二亚苄基丙酮二钯、50mg(0.6mmol)叔丁醇锂和5.8mg(0.01mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽配体在80℃氮气氛围下搅拌12小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ah(38.5mg，收率：77％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.73(s,1H),8.01(d,2H),7.61(dd,J＝16.4,9.2Hz,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,3H),2.36(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.1,158.3,148.1,133.8,132.85,132.0,128.4,128.0,126.7,123.5,114.1,17.3.HRMS calcd for C14H13N4O+(M+H)+,253.1084,found 253.1088.
实施例7
Figure BDA0003478353840000082
分别依次向装有32.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1a和57.8mg(0.24mmol)2-吡啶基三氟甲磺酸酯2k的反应瓶中加入2mL干燥的甲苯、3.6mg(0.004mmol)三二亚苄基丙酮二钯、50mg(0.6mmol)叔丁醇锂和5.8mg(0.01mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽配体在80℃氮气氛围下搅拌12小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ak(35.5mg，收率：71％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,2H),7.59(m,3H),7.52(t,7.2Hz,2H),7.04(d,J＝6.0Hz,1H),2.71(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.2,158.3,149.8,138.4,133.8,132.0,130.1,128.4,128.0,112.9,112.3,17.2.HRMS calcd for C13H10BrN4O+(M+H)+,253.2845,found 253.2859.
实施例8
Figure BDA0003478353840000091
分别依次向装有28.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1d和54mg(0.24mmol)2-吡啶基三氟甲磺酸酯2a的反应瓶中加入2mL干燥的甲苯、3.6mg(0.004mmol)三二亚苄基丙酮二钯、50mg(0.6mmol)叔丁醇锂和5.8mg(0.01mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽配体在80℃氮气氛围下搅拌12小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3da(34mg，收率：78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(t,J＝6.8Hz,1H),4.14(s,2H),1.23(s,9H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ210.2,161.4,151.2,129.3,128.1,116.2,113.3,44.6,37.2,26.3.HRMS calcd for C12H16N3O+(M+H)+,218.1288,found 218.1290.
实施例9
Figure BDA0003478353840000092
分别依次向装有28.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1d和63mg(0.24mmol)2-吡啶基三氟甲磺酸酯2b的反应瓶中加入2mL干燥的甲苯、3.6mg(0.004mmol)三二亚苄基丙酮二钯、50mg(0.6mmol)叔丁醇锂和5.8mg(0.01mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽配体在80℃氮气氛围下搅拌12小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3db(39mg，收率：75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),4.14(s,2H),1.26(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ210.1,162.7,151.5,136.2,128.3,115.4,115.0,44.7,37.18,26.4.HRMS calcdfor C12H15ClN3O+(M+H)+,252.0899,found 252.0902.
实施例10
Figure BDA0003478353840000101
分别依次向装有28.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1d和73mg(0.24mmol)2-吡啶基三氟甲磺酸酯2c的反应瓶中加入2mL干燥的甲苯、3.6mg(0.004mmol)三二亚苄基丙酮二钯、50mg(0.6mmol)叔丁醇锂和5.8mg(0.01mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽配体在80℃氮气氛围下搅拌12小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3dc(41mg，收率：70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),4.14(s,2H),1.26(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ210.0,162.5,151.80(s),128.3,123.6,118.7,117.4,44.7,37.2,26.4.HRMScalcd for C12H15BrN3O+(M+H)+,296.0393,found 296.0396.
实施例11
Figure BDA0003478353840000102
分别依次向装有28.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1d和58mg(0.24mmol)2-吡啶基三氟甲磺酸酯2d的反应瓶中加入2mL干燥的甲苯、3.6mg(0.004mmol)三二亚苄基丙酮二钯、50mg(0.6mmol)叔丁醇锂和5.8mg(0.01mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽配体在80℃氮气氛围下搅拌12小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3dd(41mg，收率：70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(s,1H),6.78(dd,J＝6.8,1.2Hz,1H),4.13(s,2H),2.45(s,3H),1.25(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ210.3,161.44,151.6,140.9,127.1,115.8,114.9,44.6,37.3,26.4,21.5.HRMScalcd for C13H18N3O+(M+H)+,232.1445,found 232.1447.
实施例12
Figure BDA0003478353840000111
分别依次向装有28.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1d和58mg(0.24mmol)2-吡啶基三氟甲磺酸酯2k的反应瓶中加入2mL干燥的甲苯、3.6mg(0.004mmol)三二亚苄基丙酮二钯、50mg(0.6mmol)叔丁醇锂和5.8mg(0.01mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽配体在80℃氮气氛围下搅拌12小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3dk(37mg，收率：67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(t,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝7.2Hz,1H),4.16(s,2H),2.73(s,3H),1.24(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ210.4,160.8,151.5,138.5,129.2,113.40,112.6,44.54,37.4,26.4,17.6.HRMS calcd for C13H18N3O+(M+H)+,232.1445,found 232.1443.
实验例1本发明[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物抗病毒活性测试
取MDCK细胞放入96孔细胞培养板中，待细胞长满单层后，用Eagle’s液进行清洗；清洗完成后弃去上清液，接着在96孔细胞培养板中每孔加入80μL100TCID50的I型单纯疱疹病毒液(SM44病毒株)，然后每孔再加入80μL用MEM倍比稀释的待测化合物；加药完成后，将细胞培养板放入培养箱中，在37℃、5％CO2以及饱和湿度下孵育48h；孵育结束后，弃去96孔板中的旧液，然后每孔加入10μL的CCK8溶液；继续孵育1h，然后采用酶标仪测试450nm下的吸光度；并计算IC50值；该实验同时设置病毒对照组和细胞对照组；测试结果见表1。
以药物浓度为X轴，细胞存活率为Y轴，在Origin作图，求出50％细胞存活率对应的药物浓度则为IC50；
细胞存活率＝(加药孔OD值－病毒对照组OD值)/(细胞对照组OD值－病毒对照组OD值)×100％。
表1.[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物抗病毒活性
Figure BDA0003478353840000112
Figure BDA0003478353840000121
Figure BDA0003478353840000131
由表1实验数据可以看出，本发明实施例1～12制备得到的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物抗病毒活性均显示出抗单纯疱疹病活性。尤其是实施例8～12所述结构的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物，其抗单纯疱疹病活性显著高于实施例1～7所述结构的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物。这说明：在本发明所述的结构中，X选自-CH2-时的化合物，其抗单纯疱疹病毒活性最为显著，远远好于X选自-NH-时的化合物。
从实施例8～12所述结构的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的抗单纯疱疹病活性可以看出，实施例11和12所述结构的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物，其具有十分优异的抗单纯疱疹病活性，其抗单纯疱疹病活性同样要显著高于实施例8～10所述结构的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物。这说明：在本发明所述的结构中，X选自-CH2-，R1选自异丁基时，当R2选甲基时，其抗单纯疱疹病毒活性要显著好于R2选择其它基团得到的化合物。
从实施例11和12所述结构的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的抗单纯疱疹病活性可以看出，实施例12所述结构的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物，其IC50达到了0.44μM，具有最好的抗单纯疱疹病活性，其抗单纯疱疹病活性要进一步高于实施例11所述结构的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物。这说明：R2中甲基的位置不同，得到的化合物其抗单纯疱疹病毒活性也是不同的，R2中甲基靠近[1,2,4]三唑环的位置的化合物，其抗单纯疱疹病毒活性要显著高于R2中甲基远离[1,2,4]三唑环的位置的化合物。

Claims (2)

1.一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，其特征在于，所述的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物具有式Ⅰ所示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅰ；
其中，X选自-NH-或-CH2-；
R1选自C6芳基、C1-3烷基取代的C6芳基、5-6元杂芳基或C2-5烷基；
R2选自氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
所述的病毒为抗单纯疱疹病。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，选自具有如下结构的化合物：
Figure 674465DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure 591606DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE005
Figure 699239DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE007
Figure 156765DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE009
Figure 33454DEST_PATH_IMAGE010
Figure DEST_PATH_IMAGE011
Figure 855917DEST_PATH_IMAGE012
。
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