CN114644629B - 一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法 - Google Patents

一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物制备技术领域，具体公开了一种[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶类化合物的合成方法。所述的合成方法包括如下步骤：将3‑氨基‑4‑氮杂异噁唑或3‑氨基异噁唑衍生物以及2‑卤素取代吡啶加入到有机溶剂中，同时加入碱，在保护气体氛围下反应得到。该方法无需使用过渡金属催化剂及配体、操作简便、原料方便易得、底物官能团兼容性强，是一种应用前景广泛的合成[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶类化合物的新路径，可应用于药物、天然产物及功能材料合成中。

Description

一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法。
背景技术
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物是构成许多天然生物碱及具有生物活性分子的核心结构单元，因其含有多个电负性较强的氮原子，与很多生物大分子之间具有较强的分子间作用力，是一类结构特殊的活性化合物，在药物设计中广受关注(Chem.Heterocycl.Compd.2019,55,695)。例如，化合物A对蛋白激酶JK2表现出了良好的抑制活性(J.Med.Chem.2012,55,5243)；化合物B是针对GPR40的激动剂(J.Med.Chem.2006,49,3614)；化合物C和D分别对ALK5和CRK3具有良好的抑制作用(J.Med.Chem.2014,57,4213；ChemMedChem 2011,6,2214)。
Figure BDA0003513647510000011
合成化学家已经发展了多种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法。如上世纪六十年代Sletzinger与Bhattacharyya等人报道了以N-吡啶基脒为起始原料，在次氯酸钠、醋酸铅或二氧化锰等氧化剂的条件下进行氧化环化构建[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物(J.Org.Chem.1965,30,259；J.Org.Chem.1966,31,260)；2009年Nagasawa等人从2-氨基吡啶类化合物和有机腈出发，报道了一种构建[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的路线(J.Am.Chem.Soc.2009,131,15080)；最近杜和赵等人发现N-吡啶基脒，在高价碘做氧化剂的条件下也可以进行氧化环化构建[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物(J.Org.Chem.2014,79,4687)。这些已经报道的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的构建方法仍然存在一些不足之处需要克服，如反应过程中需要用到大量的对环境不友好的氧化剂、过渡金属催化剂、原料需要多步合成、底物官能团兼容性不够广普。为了克服传统工艺不足，开发从廉价易得的原料出发，高效绿色环保合成多官能化的噻唑并[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的新技术路线具有重要的应用价值。
发明内容
为了克服现有[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物合成过程中存在原料不易得、反应条件苛刻、官能团兼容性受到限制以及反应过程中需要用到大量的对环境不友好的氧化剂、过渡金属催化剂等技术问题中的至少一个以上的技术问题；本发明提供了一种全新的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法，包括如下步骤：将3-氨基-4-氮杂异噁唑或3-氨基异噁唑衍生物以及2-卤素取代吡啶加入到有机溶剂中，同时加入碱，在保护气体氛围下反应得到。
优选地，所述的3-氨基-4-氮杂异噁唑或3-氨基异噁唑衍生物具有式Ⅰ所示的结构；
Figure BDA0003513647510000021
其中，式Ⅰ中的R1选自：氢、卤素、羟基、C6-10芳基、取代的苯基C6-10芳基、三氟甲基、醛基、硝基、C1-8烷基、卤代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基取代的C1-8烷氧基、C1-8烷基胺基、C1-8烷酰基、氨基取代的C1-8烷基、氨基砜基、C1-8氨基羰基、C1-8烷基氨基砜基、C1-8烷基巯基、C1-8烷基亚砜基、C1-8烷基砜基、C1-8烷基取代的C6-10芳基、C1-8烷基取代的5-10元杂芳基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烷氧基、3-7元杂环氨酰基、直链或支链的饱和或不饱和C1-12烷基、磺酸酯基或C1-8酯基；
式Ⅰ中的X选自N或C。
进一步优选地，式Ⅰ中的R1选自C6-10芳基、C1-8烷基取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-8烷基取代的5-10元杂芳基、C1-8烷基或卤代的C1-8烷基。
更进一步优选地，式Ⅰ中的R1选自C6-8芳基、C1-3烷基取代的C6-8芳基、5-6元杂芳基。
优选地，所述的2-卤素取代吡啶碱具有式Ⅱ所示的结构；
Figure BDA0003513647510000031
其中，式Ⅱ中的R2选自：氢、卤素、羟基、C6-10芳基、取代的苯基C6-10芳基、三氟甲基、醛基、硝基、C1-8烷基、卤代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基取代的C1-8烷氧基、C1-8烷基胺基、C1-8烷酰基、氨基取代的C1-8烷基、氨基砜基、C1-8氨基羰基、C1-8烷基氨基砜基、C1-8烷基巯基、C1-8烷基亚砜基、C1-8烷基砜基、C1-8烷基取代的C6-10芳基、C1-8烷基取代的5-10元杂芳基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烷氧基、3-7元杂环氨酰基、直链或支链的饱和或不饱和C1-12烷基、磺酸酯基或C1-8酯基。
进一步优选地，式Ⅱ中的R2选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基取代的C1-8烷氧基。
更进一步优选地，式Ⅱ中的R2选自氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
优选地，所述的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物具有式Ⅲ所示的结构；
Figure BDA0003513647510000032
其中，式Ⅲ中的R1和R2分别独立地选自：氢、卤素、羟基、C6-10芳基、取代的苯基C6-10芳基、三氟甲基、醛基、硝基、C1-8烷基、卤代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基取代的C1-8烷氧基、C1-8烷基胺基、C1-8烷酰基、氨基取代的C1-8烷基、氨基砜基、C1-8氨基羰基、C1-8烷基氨基砜基、C1-8烷基巯基、C1-8烷基亚砜基、C1-8烷基砜基、C1-8烷基取代的C6-10芳基、C1-8烷基取代的5-10元杂芳基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烷氧基、3-7元杂环氨酰基、直链或支链的饱和或不饱和C1-12烷基、磺酸酯基或C1-8酯基；
式Ⅲ中的X选自-NH-或-CH2-。
进一步优选地，式Ⅲ中的R1选自C6-10芳基、C1-8烷基取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-8烷基取代的5-10元杂芳基、C1-8烷基或卤代的C1-8烷基。
更进一步优选地，式Ⅲ中的R1选自C6-8芳基、C1-3烷基取代的C6-8芳基、5-6元杂芳基。
进一步优选地，式Ⅲ中的R2选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基取代的C1-8烷氧基。
更进一步优选地，式Ⅲ中的R2选自氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
优选地，所述的有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲苯、苯、氯苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷和乙醇中的一种。
优选地，所述的碱选自tBuOLi、tBuONa、tBuOK、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOH、KOH、CsOH、CsF中的一种或一种以上的组合。
优选地，碱的摩尔质量为3-氨基-4-氮杂异噁唑或3-氨基异噁唑衍生物摩尔质量的2-4倍
优选地，所述的反应是指在75～150℃下进行反应。
最优选地，所述的反应是指在150℃下进行反应。
优选地，反应时间为12～24h。
有益效果：本发明创新的采用了以3-氨基-4-氮杂异噁唑或3-氨基异噁唑衍生物以及2-卤素取代吡啶为原料，在碱的作用下反应制备[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物；发明人在研究中惊奇的发现，该方法在反应过程中无需使用对环境不友好的氧化剂、过渡金属催化剂，是一种绿色的合成方法；此外，该方法还具有良好的官能团兼容性，合成步骤简单，原料来源广泛，反应条件温和，有利于降低该类化合物的生产成本，提高生产效率；是一种应用前景广泛的合成[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的新路径，可应用于药物、天然产物及功能材料合成中。
附图说明
图1为本发明[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成路径图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1
Figure BDA0003513647510000051
分别依次向装有32.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1a和24mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3aa(34mg，收率：75％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),8.89(d,J＝6.8Hz,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.57(m,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.16(t,J＝6.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.2,158.6,149.5,133.8,132.1,130.5,128.9,128.5,128.1,114.9,113.8.HRMS calcd for C13H11N4O+(M+H)+,239.0928,found 239.0926.
实施例2
Figure BDA0003513647510000052
分别依次向装有38.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1b和24mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ba(32.4mg，收率：61％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),8.84(d,J＝6.8Hz,1H),7.71-7.55(m,2H),7.31-7.14(m,5H),7.10(t,J＝6.8Hz,1H),2.95-2.71(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ158.9,149.7,141.6,130.8,129.2,128.8,126.4,115.0,113.9,37.9,31.0.HRMS calcd for C15H15N4O+(M+H)+,267.1241,found 267.1240.
实施例3
Figure BDA0003513647510000061
分别依次向装有33.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1c和24mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ca(33.3mg，收率：68％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),8.89(d,J＝6.8Hz,1H),8.16(d,J＝3.6Hz,1H),7.90(d,J＝5.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(t,J＝7.2Hz 1H),7.22(t,J＝4.4Hz 1H),7.16(t,J＝6.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.2,158.29,149.4,139.1,132.8,130.5,130.2,128.9,128.3,114.8,113.8.HRMS calcdfor C11H9N4O+(M+H)+,245.0492,found 245.0495.
实施例4
Figure BDA0003513647510000062
分别依次向装有32.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1a和31.4mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ab(40.2mg，收率：70％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.28(s,1H),8.96(s,1H),8.00(d,J＝16.0Hz,3H),7.55(d,J＝33.2Hz,3H),7.26(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.9,159.5,149.7,135.4,133.6,132.1,129.8,128.4,128.1,114.6,113.9.HRMS calcdfor C13H10ClN4O+(M+H)+,273.0538,found 273.0535.
实施例5
Figure BDA0003513647510000063
分别依次向装有32.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1a和42mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2c的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ac(42mg，收率：66％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),8.88(d,J＝6.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,2H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.0,159.3,150.0,133.6,132.1,129.7,128.4,128.1,123.5,117.1.HRMS calcd for C13H10BrN4O+(M+H)+,317.0033,found 317.0035.
实施例6
Figure BDA0003513647510000071
分别依次向装有32.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1a和27mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2d的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ad(35.5mg，收率：71％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.76(d,J＝6.8Hz,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,2H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,3H),7.00(d,J＝6.8Hz,1H),2.44(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.0,158.6,149.6,141.4,133.8,132.0,128.4,127.9,115.9,113.4,20.9.HRMS calcd for C14H13N4O+(M+H)+,253.1084,found 253.1080.
实施例7
Figure BDA0003513647510000072
分别依次向装有32.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1a和30.5mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2e的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ae(34.5mg，收率：64％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),8.72(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,2H),7.63-7.49(m,3H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),3.90(s,3H).13C NMR(100z MHz,DMSO)δ165.5,161.4,159.34,151.6,134.3,132.5,129.6,128.9,128.5,107.40,94.1,56.7.HRMS calcd for C14H13N4O2 +(M+H)+,269.1034,found 269.2037.
实施例8
Figure BDA0003513647510000081
分别依次向装有32.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1a和31.4mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2f的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3af(39.2mg，收率：70％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),9.30(d,J＝1.2Hz,1H),8.04-7.99(m,2H),7.81-7.72(m,2H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.0,159.3,148.3,133.7,132.1,131.3,128.4,128.1,127.4,120.1,115.4.HRMS calcd for C13H10ClN4O+(M+H)+,273.0538,found273.0542.
实施例9
Figure BDA0003513647510000082
分别依次向装有32.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1a和42mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2g的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ag(41mg，收率：65％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.28(s,1H),9.34(d,J＝1.2Hz,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,2H),7.81(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.5,159.54,148.9,134.13,133.9,132.6,129.8,128.9,128.5,116.2,107.3.HRMS calcd forC13H10BrN4O+(M+H)+,317.0033,found 317.0030.
实施例10
Figure BDA0003513647510000091
分别依次向装有32.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1a和27mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2h的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ah(38.5mg，收率：77％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.73(s,1H),8.01(d,2H),7.61(dd,J＝16.4,9.2Hz,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,3H),2.36(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ165.1,158.3,148.1,133.8,132.85,132.0,128.4,128.0,126.7,123.5,114.1,17.3.HRMS calcd for C14H13N4O+(M+H)+,253.1084,found 253.1088.
实施例11
Figure BDA0003513647510000092
分别依次向装有32.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1a和31.4mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2i的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ai(36.2mg，收率：67％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.38(s,1H),8.04(d,J＝7.2Hz2H),7.76(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.49(m,3H),7.41(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.1,158.6,150.8,133.6,132.2,130.8,128.4,128.1,114.0,113.6.HRMS calcd for C13H10ClN4O+(M+H)+,273.0538,found273.0536.
实施例12
Figure BDA0003513647510000101
分别依次向装有32.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1a和42mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2j的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3aj(38.4mg，收率：60％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,2H),7.79(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.57-7.50(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.6,158.6,150.9,134.1,132.64,131.5,128.92,128.5,118.4,117.6,114.5.HRMS calcd for C13H10BrN4O+(M+H)+,317.0033,found 317.0038.
实施例13
Figure BDA0003513647510000102
分别依次向装有32.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1a和27mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2k的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ak(35.5mg，收率：70％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,2H),7.59(m,3H),7.52(t,7.2Hz,2H),7.04(d,J＝6.0Hz,1H),2.71(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.2,158.3,149.8,138.4,133.8,132.0,130.1,128.4,128.0,112.9,112.3,17.2.HRMS calcd for C13H10BrN4O+(M+H)+,253.2845,found 253.2859.
实施例14
Figure BDA0003513647510000103
分别依次向装有28.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1d和23mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3da(32mg，收率：75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(t,J＝6.8Hz,1H),4.14(s,2H),1.23(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ210.2,161.4,151.2,129.3,128.1,116.2,113.3,44.6,37.2,26.3.HRMS calcd for C12H16N3O+(M+H)+,218.1288,found 218.1290.
实施例15
Figure BDA0003513647510000111
分别依次向装有28.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1d和25mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2b的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3db(37mg，收率：70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),4.14(s,2H),1.26(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ210.1,162.7,151.5,136.2,128.3,115.4,115.0,44.7,37.18,26.4.HRMScalcd for C12H15ClN3O+(M+H)+,252.0899,found 252.0902.
实施例16
Figure BDA0003513647510000112
分别依次向装有28.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1d和42mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2c的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3dc(41mg，收率：70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),4.14(s,2H),1.26(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ210.0,162.5,151.80(s),128.3,123.6,118.7,117.4,44.7,37.2,26.4.HRMS calcd for C12H15BrN3O+(M+H)+,296.0393,found 296.0396.
实施例17
Figure BDA0003513647510000121
分别依次向装有28.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1d和27mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2d的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3dd(42mg，收率：72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(s,1H),6.78(dd,J＝6.8,1.2Hz,1H),4.13(s,2H),2.45(s,3H),1.25(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ210.3,161.44,151.6,140.9,127.1,115.8,114.9,44.6,37.3,26.4,21.5.HRMS calcd for C13H18N3O+(M+H)+,232.1445,found 232.1447.
实施例18
Figure BDA0003513647510000122
分别依次向装有28.0mg(0.2mmol)3-氨基-4-氮杂异噁唑1d和27mg(0.24mmol)2-氟吡啶化合物2k的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜和50mg(0.6mmol)叔丁醇锂，上述反应液在150度油浴中反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，然后饱和食盐水洗涤有机相；向有机相中加入无水硫酸钠干燥；减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3dk(38mg，收率：68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(t,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝7.2Hz,1H),4.16(s,2H),2.73(s,3H),1.24(s,9H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ210.4,160.8,151.5,138.5,129.2,113.40,112.6,44.54,37.4,26.4,17.6.HRMS calcd for C13H18N3O+(M+H)+,232.1445,found 232.1443。

Claims (5)

1.一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将3-氨基-4-氮杂异噁唑或3-氨基异噁唑衍生物以及2-卤素取代吡啶加入到有机溶剂中，同时加入碱，在保护气体氛围下反应得到；
所述的3-氨基-4-氮杂异噁唑或3-氨基异噁唑衍生物具有式Ⅰ所示的结构；
Figure QLYQS_1
其中，式Ⅰ中的R1选自：氢、卤素、羟基、C6-10芳基、取代的苯基C6-10芳基、醛基、硝基、卤代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基取代的C1-8烷氧基、C1-8烷基胺基、C1-8烷酰基、氨基取代的C1-8烷基、氨基砜基、C1-8氨基羰基、C1-8烷基氨基砜基、C1-8烷基巯基、C1-8烷基亚砜基、C1-8烷基砜基、C1-8烷基取代的C6-10芳基、C1-8烷基取代的5-10元杂芳基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烷氧基、3-7元杂环氨酰基、直链或支链C1-12烷基、磺酸酯基或C1-8酯基；
式Ⅰ中的X选自N或C；
所述的2-卤素取代吡啶碱具有式Ⅱ所示的结构；
Figure QLYQS_2
其中，式Ⅱ中的R2选自：氢、卤素、羟基、C6-10芳基、取代的苯基C6-10芳基、醛基、硝基、卤代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基取代的C1-8烷氧基、C1-8烷基胺基、C1-8烷酰基、氨基取代的C1-8烷基、氨基砜基、C1-8氨基羰基、C1-8烷基氨基砜基、C1-8烷基巯基、C1-8烷基亚砜基、C1-8烷基砜基、C1-8烷基取代的C6-10芳基、C1-8烷基取代的5-10元杂芳基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烷氧基、3-7元杂环氨酰基、直链或支链C1-12烷基或磺酸酯基或C1-8酯基；
所述的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物具有式Ⅲ所示的结构；
Figure QLYQS_3
其中，式Ⅲ中的R1和R2分别独立地选自：氢、卤素、羟基、C6-10芳基、取代的苯基C6-10芳基、醛基、 硝基、卤代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基取代的C1-8烷氧基、C1-8烷基胺基、C1-8烷酰基、氨基取代的C1-8烷基、氨基砜基、C1-8氨基羰基、C1-8烷基氨基砜基、C1-8烷基巯基、C1-8烷基亚砜基、C1-8烷基砜基、C1-8烷基取代的C6-10芳基、C1-8烷基取代的5-10元杂芳基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烷氧基、3-7元杂环氨酰基、直链或支链C1-12烷基、磺酸酯基或C1-8酯基；
式Ⅲ中的X选自-NH-或-CH2-；
所述的有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲苯、苯、氯苯、四氢呋喃、1 ,2- 二氯乙烷和乙醇中的一种；
所述的碱选自tBuOLi、tBuONa、tBuOK、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOH、KOH、CsOH、CsF中的一种或一种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，碱的摩尔质量为3-氨基-4-氮杂异噁唑或3-氨基异噁唑衍生物摩尔质量的2-4倍。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的反应是指在75～150℃下进行反应。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的反应是指在150℃下进行反应。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应时间为12~24h。
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