CN109796412B - 5-（四取代烯基）-3,5-二氢-4h-咪唑-3-酮衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及5‑(四取代烯基)‑3,5‑二氢‑4H‑咪唑‑3‑酮衍生物及其合成方法和应用。本发明以具有N‑(异噁唑‑3‑基)‑炔酰胺或者N‑(1，2，4‑氧杂二唑‑3‑基)炔酰胺结构的化合物为原料，在碱性条件下，与亲核试剂反应，通过亲核试剂对炔酰胺的迈克尔加成反应以及Boulton‑Katritzky类重排反应直接生成为5‑(四取代烯基)‑3,5‑二氢‑4H‑咪唑‑3‑酮衍生物。该方法具有广泛的底物适用性，其制备方法简单高效，并具有良好的官能团兼容性。本发明合成的5‑(四取代烯基)‑3,5‑二氢‑4H‑咪唑‑3‑酮衍生物具有抗肿瘤的活性，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成及药物开发领域，特别是涉及一种5-(四取代烯基)-3,5- 二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
5-烯基-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物是许多天然产物以及具有重要生物活性的化合物中的关键结构，展现出广泛的生物活性(Ermoli,A.et al J.Med.Chem. 2009,52,4380-4390；Gadwood,R.et al J.Med.Chem.1993,36,1480-1487.)。同时，这类结构也是生物体内组氨酸解氨酶的关键片段(Sànchez-Murcia,P.A.et al Biochemistry 2016,55,5854-5864)。
文献中报道合成5-烯基-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮结构的方法并不多，通常采用咪唑酮与醛或亚胺等反应在5-位形成环外双键(Renault,S.et al J.Comb.Chem. 2007,9,935-942；Selvaraju,M.et al ACS Comb.Sci.2015,17,182-189.)，或者咪唑啉啶-2,4-二酮(又称为己内酰脲)等与醛、酮等反应生成5-位环外双键(Fraile, J.M.et alTetrahedron 2011,67,8639-8647；Coulibaly,W.K.et al Eur.J.Med. Chem.2012,58,581-590；Gutiérrez,S.Chem.Eur.J.2015,21,18758-18763.)，再通过后续反应进行转化。
已报道的方法对于5位形成的环外双键，其取代基往往受到很大限制，一般为三取代的末端双键，在形成四取代双键时，其顺反控制等非常困难。因此，对于含四取代双键的5-烯基-3，5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物合成困难，并且缺乏对四取代双键的5-烯基-3，5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物的活性研究。
发明内容
基于此，本发明的目的之一在于提供含有四取代双键的5-(四取代烯基)-3,5- 二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物。
上述目的通过下述技术方案实现：
一种具有式(III)和/或式(IV)和/或式(V)所示结构的5-(四取代烯基) -3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物，或者一种具有式VI所示结构的5-(四取代烯基) -3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物，或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，
其中，X为N或者C-R’；
R1和R’分别独立地选自：H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C12杂环基、 C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、乙烯基、乙炔基、含不饱和双键或三键的C3-C12烷基、硝基、或-C(＝O)OR5；其中所述C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C12杂环基、 C6-C10芳基、C2-C10杂芳基和含不饱和双键或三键的C3-C12烷基可以独立任选地被一个或多个R6取代；所述乙烯基和乙炔基可以独立任选地被一个或多个R7取代；
R2选自：H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C12杂环基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、乙烯基、乙炔基、或含不饱和双键或三键的C3-C12烷基；其中所述C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C12杂环基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基和含不饱和双键或三键的C3-C12烷基可以独立任选地被一个或多个R6取代；所述乙烯基和乙炔基可以独立任选地被一个或多个R7取代；
R3选自：H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C12杂环基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、或含不饱和双键或三键的C3-C12烷基；其中所述C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C2-C12杂环基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基和含不饱和双键或三键的C3-C12烷基可以独立任选地被一个或多个R6取代；
Y选自：NR8、O、S、或CR9R10；
R4选自：R11磺酰基、C1-C12烷氧酰基、C1-C12烷基氨基酰基、苄氧羰基、 C6-C10芳基氧酰基、C6-C10芳基氨基酰基、C1-C12烷基取代酰基、C3-C8环烷基取代酰基、C2-C12烯基烷基酰基、或C6-C10芳基酰基；所述C1-C12烷氧酰基、C1-C12烷基氨基酰基、苄氧羰基、C6-C10芳基氧酰基、C6-C10芳基氨基酰基、C1-C12烷基取代酰基、C3-C8环烷基取代酰基、C2-C12烯基烷基酰基和C6-C10芳基酰基可以独立任选地被一个或多个R6取代；
R5选自：H、或C1-C12烷基；
各R6分别独立地选自：H、苯基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C1-C12烷基氨基、烯基、炔基、卤素、氨基、-C(＝O)OR5、硝基、磺酰基、磺酰氨基、卤素取代的C1-C12烷基、卤素取代的C1-C12烷氧基、卤素取代的C1-C12烷基氨基、 C3-C12环烷基、或C2-C12杂环基；
各R7分别独立地选自：H、C1-C12烷基、卤素取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、或C2-C12杂环基；
R8选自：H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、含不饱和双键或三键的C3-C12烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、C2-C12杂环基、R11磺酰基、C1-C12烷氧酰基、 C1-C12烷基氨基酰基、苄氧羰基、C6-C10芳基氧酰基、C6-C10芳基氨基酰基、C1-C12烷基取代酰基、C3-C8环烷基取代酰基、C2-C12烯基烷基酰基、或C6-C10芳基酰基；所述C1-C12烷基、C3-C12环烷基、含不饱和双键或三键的C3-C12烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、C2-C12杂环基、C1-C12烷氧酰基、C1-C12烷基氨基酰基、苄氧羰基、C6-C10芳基氧酰基、C6-C10芳基氨基酰基、C1-C12烷基取代酰基、C3-C8环烷基取代酰基、C2-C12烯基烷基酰基和C6-C10芳基酰可以独立任选地被一个或多个R6取代；
R9和R10分别独立地选自：H、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、 C3-C12环烷氧基或胺基、C2-C12杂环基、含不饱和双键或三键的C3-C12烷基、含不饱和双键或三键的C3-C12烷氧或烷胺基、卤素、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、 C1-C12烷氧酰基、C1-C12烷基氨基酰基、苄氧羰基、C6-C10芳基氧酰基、C6-C10芳基氨基酰基、C1-C12烷基取代酰基、C3-C8环烷基取代酰基、C2-C12烯基烷基酰基、C6-C10芳基酰基、硝基、氰基、异氰基、R11磺酰基、R11氨基磺酰基、膦酰基、或氨基膦酰基；C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷氧基或胺基、C2-C12杂环基、含不饱和双键或三键的C3-C12烷基、含不饱和双键或三键的C3-C12烷氧或烷胺基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、C1-C12烷氧酰基、 C1-C12烷基氨基酰基、苄氧羰基、C6-C10芳基氧酰基、C6-C10芳基氨基酰基、C1-C12烷基取代酰基、C3-C8环烷基取代酰基、C2-C12烯基烷基酰基、C6-C10芳基酰基、膦酰基和氨基膦酰基可以独立任选地被一个或多个R6取代；
各R11分别独立地选自：C1-C12烷基、C3-C8环烷基、含不饱和双键或三键的C3-C12烷基、C6-C10芳基、或C2-C10杂芳基；其中所述C1-C12烷基、C3-C8环烷基、含不饱和双键或三键的C3-C12烷基、C6-C10芳基和C2-C10杂芳基可以独立任选地被一个或多个R6取代。
在其中一些实施例中，R1和R’分别独立地选自：H、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、C6-C10芳基、一个或多个R6取代C6-C10芳基。
在其中一些实施例中，R1和R’分别独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、苯基、对甲苯基、或对三氟甲基苯基。
在其中一些实施例中，R2选自：H、C1-C12烷基、或C3-C12环烷基。
在其中一些实施例中，R2选自：H、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基。
在其中一些实施例中，R2选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、或环已基。
在其中一些实施例中，R3选自：H、C6-C10芳基、或C2-C10杂芳基。
在其中一些实施例中，R3选自：H、苯基、或萘基。
在其中一些实施例中，Y为NR8、或CR9R10，R4为R11磺酰基、C1-C6烷氧酰基、或C6-C10芳基酰基。
在其中一些实施例中，各R11分别独立地选自：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、 C6-C10芳基、或C2-C8杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基和C2-C8杂芳基可以独立任选地被一个或多个R6取代。
在其中一些实施例中，各R11分别独立地选自：环丙基、环丁基、环戊基、环已基、苯基、萘基、噻吩基、或吡啶基；其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环已基、苯基、萘基、噻吩基和吡啶基可以独立任选地被一个或多个R6取代。
在其中一些实施例中，各R6分别独立地选自：H、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、卤素取代的C1-C12烷基、卤素取代的C1-C12烷氧基、或C3-C12环烷基。
在其中一些实施例中，各R6分别独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、或卤素取代的C1-C6烷氧基。
在其中一些实施例中，各R6分别独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、或三氟甲基。
在其中一些实施例中，所述5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物选自如下化合物：
本发明的目的之二在于提供上述5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物的生物的合成方法，具体技术方案如下：
一种上述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物的合成方法，包括如下步骤：在碱的作用下，具有式(I)结构的化合物与具有式(II)结构的化合物反应，得到式(III)和/或式(IV)所示结构或其可能的共振式结构的化合物，即得所述5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物；其反应式如下：
在其中一些实施例中，所述的碱选自K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、K3PO4、 Na3PO4、CsOH、NaOH、LiOH、KOH、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、三乙胺、吡啶、二乙胺和N,N-二甲基吡啶中的至少一种。优选为K2CO3、Cs2CO3或 K3PO4。
在其中一些实施例中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、甲苯和四氢呋喃中的至少一种。优选为DMF或DMSO。
在其中一些实施例中，所述反应的反应温度为0～150℃，反应时间为 0.1～72h。
在其中一些实施例中，所述反应的反应温度为80～130℃，反应时间为 0.2～8h。
在其中一些实施例中，所述反应的反应温度为110～125℃，反应时间为20～90 分钟。
在其中一些实施例中，所述具有式(I)结构的化合物与具有式(II)结构的化合物的摩尔比为1：0.8～1.5。
在其中一些实施例中，所述具有式(I)结构的化合物与具有式(II)结构的化合物的摩尔比为1:1。
在其中一些实施例中，所述具有式(I)结构的化合物与碱的摩尔比为1： 0.1～10。
在其中一些实施例中，所述具有式(I)结构的化合物与碱的摩尔比为1：0.5-2。
本发明还公开了具有式(VI)所示结构的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H- 咪唑-3-酮衍生物的合方法，包括如下步骤：氧化所述式(III)和/或式(IV)和 /或式(V)所示结构的化合物，即得具有式VI所示结构的5-(四取代烯基)-3,5- 二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物；其反应式如下：
其中，X为CH。
本发明的目的之三在于研究所合成的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3- 酮衍生物的生物活性，包括其抑制或杀死肿瘤细胞的生物活性。
上述的具有式(III)结构或其可能的共振式结构(IV)、(V)以及氧化结构(VI) 的含四取代双键的5-(四取代烯基)3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子在制备预防或治疗肿瘤的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述肿瘤为白血病。
本发明还提供了一种预防或治疗肿瘤的药物组合物，具体技术方案如下：
一种预防或治疗肿瘤的药物组合物，包括活性成分和药物中可接受的辅料，所述活性成分包含上述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子。
本发明的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物及其合成方法和应用具有如下的优点及有益效果：
本发明以具有式(I)结构的化合物(具有N-(异噁唑-3-基)-炔酰胺或者 N-(1，2，4-氧杂二唑-3-基)炔酰胺结构的化合物)为原料，在碱性条件下，与亲核试剂(R4YH2)反应，通过亲核试剂对炔酰胺的迈克尔加成反应以及 Boulton-Katritzky类重排反应直接生成为含四取代双键的5-(四取代烯基)-3,5- 二氢-4H-咪唑-3-酮化合物。本发明的方法原料简单易得，具有广泛的底物适用性，并具有良好的官能团兼容性，制备方法简单高效，收率较高。本发明合成的含四取代双键的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮化合物具有抑制或杀死肿瘤细胞的活性，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。
本发明中的术语“取代”表示所给结构中的一个或多个可被取代的氢原子被具体取代基所取代，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代，当所给出的结构式中不只一个位置能被具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“Ca-Cb”表示含有a个至b个碳原子，即“Ca-Cb烷基”表示含有a个至b 个碳原子的直链或支链的饱和烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、……，如“C1-C12烷基”是表示含有1个至12个碳原子的直链或支链的饱和烷基；“Ca-Cb环烷基”表示为包含a个-b个碳原子的只含碳氢两种元素的环状烷基，如环丙基、2-甲基环丙基、环戊基等；“Ca-Cb杂环基”表示包含a个-b个碳原子和1个以上杂原子 (包括但不限于氧原子(O)、硫原子(S)、氮原子(N))的环状烷基，如环氧乙烷基、环硫乙烷基等；“Ca-Cb烷氧基”表示含有a个至b个碳原子和一个氧原子的基团，如甲氧基，乙氧基、丙氧基、异丙氧基等；“Ca-Cb芳基”表示含有a 个至b个碳原子具有芳香性的环状基团，如苯环等；“Ca-Cb杂芳基”表示含有a 个至b个碳原子和1个以上杂原子(包括但不限于氧原子(O)、硫原子(S)、氮原子(N))具有芳香性的环状基团，如吡咯烷基、吡啶烷基等；“R11磺酰基”是指磺酸失去羟基后形成的基团，如苯磺酰基、环丙磺酰基、吡啶磺酰基等。
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得，所采用的异噁唑脲化合物原料可以商业采购或通过文献报道的简单步骤从3-氨基异噁唑化合物进行氮烷基化反应后与丙炔酸化合物通过缩合反应获得。
实施例1：化合物3a的合成
将化合物1a(1.0mmol)、苯磺酰胺2a(1mmol)、K2CO3(1mmol)于 DMF(2mL)中120℃下搅拌反应30分钟后，加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩，柱层析得化合物3a白色固体(307mg,70％yield)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.21(s,1H),9.72(s,1H),7.54-7.62(m,3H), 7.42-7.47(m,7H),5.17(s,1H),3.12(s,3H),1.13(s,9H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ203.5,153.8,152.5,138.7,133.3,130.8,130.7,129.5,129.0,128.9,128.8, 127.7,116.2,75.8,41.9,27.6,25.8；ESI-MS m/z 440.1(M+H+).
实施例2：化合物3b的合成
将化合物1a(1.0mmol)、对三氟甲基苯磺酰胺2b(1mmol)、K2CO3(0.5 mmol)于DMSO(2mL)中120℃下搅拌反应50分钟后，加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩，柱层析得化合物3b白色固体(431mg,85％ yield)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.24(s,1H),9.72(s,1H),7.65-7.74(m,4H), 7.40-7.47(m,5H),5.18(s,1H),3.10(s,3H),1.10(s,9H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δESI-MS m/z 508.1(M+H+).
实施例3：化合物3c的合成
将化合物1a(1.0mmol)、对甲氧基苯磺酰胺2c(1mmol)、Cs2CO3(1mmol) 于DMSO(2mL)中120℃下搅拌反应30分钟后，加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩，柱层析得化合物3c白色固体(329mg,70％ yield)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.21(s,1H),9.63(s,1H),7.41-7.49(m,7H), 6.84(d,J＝8.8Hz,2H),5.15(s,1H),3.83(s,3H),3.09(s,3H),1.10(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ203.3,163.7,163.1,152.4,130.8,130.6,130.1,129.7, 129.0,128.8,115.9,113.9,75.6,55.5,41.8,27.5,25.7；ESI-MS m/z 470.1(M+H+).
实施例4：化合物3d的合成
将化合物1a(1.0mmol)、吡啶3-磺酰胺2d(1mmol)、Cs2CO3(1mmol) 于DMSO(2mL)中120℃下搅拌反应30分钟后，加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩，柱层析得化合物3d白色固体(330mg,75％ yield)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.26(s,1H),9.69(s,1H),8.76-8.78(m,2H), 7.90-7.93(m,1H),7.30-7.49(m,6H),5.19(s,1H),3.11(s,3H),1.13(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ203.6,163.7,153.6,152.3,148.5,135.4,135.3,130.8, 130.7,129.1,128.8,127.8,123.4,117.0,76.1,41.9,27.5,25.8；ESI-MSm/z 441.1(M +H+).
实施例5：化合物3e的合成
将化合物1a(1.0mmol)、环丙磺酰胺2e(1mmol)、K2CO3(1mmol) 于DMSO(2mL)中120℃下搅拌反应60分钟后，加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩，柱层析得化合物3e白色固体(290mg,72％ yield)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.45(s,1H),9.39(s,1H),7.65-7.67(m,2H), 7.45-7.54(m,3H),5.26(s,1H),3.21(s,3H),2.41-2.43(m,1H),1.17(s,9H), 1.03-1.04(m,2H),0.92-0.93(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ203.4,164.0,152.6,131.5,130.7,129.4,129.0,128.9,116.5,75.8,41.9,30.8,27.6,25.8,5.7； ESI-MS m/z 403.1(M+H+).
实施例6：化合物3f的合成
将化合物1b(1.0mmol)、对甲苯磺酰胺2f(1mmol)、Cs2CO3(0.5mmol) 于DMSO(2mL)中120℃下搅拌反应60分钟后，加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩，柱层析得化合物3f白色固体(497mg,88％ yield)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),9.78(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz, 2H),7.45-7.52(m,7H),7.32-7.37(m,5H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0 Hz,2H),4.96(s,2H),2.40(s,3H),2.38(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 178.5,163.0,154.3,144.4,143.2,135.6,135.5,131.3,129.7,129.6,129.5,129.4, 129.1,129.0,128.9,128.8,128.7,128.2,127.6,113.6,43.0,21.7,21.6；ESI-MS m/z 565.1(M+H+).
实施例7：化合物3g的合成
将化合物1c(1.0mmol)、对甲苯磺酰胺2f(1mmol)、Cs2CO3(0.5mmol) 于DMSO(2mL)中120℃下搅拌反应60分钟后，加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩，柱层析得化合物3g白色固体(529mg,85％ yield)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),9.83(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz, 2H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.43-7.56(m,7H),7.32-7.39(m,5H),7.18(d,J＝8.4 Hz,2H),4.98(s,2H),2.39(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.1,162.8, 154.7,144.6,139.6,135.7,135.4,133.6(q,J＝32.2Hz)131.6,129.8,129.6,129.5, 129.2,129.1,128.9,128.8,128.4,127.7,125.2(q,J＝3.6Hz),113.0,43.1,21.6；ESI-MS m/z 619.1(M+H+).
实施例8：化合物3h的合成
将化合物1a(1.0mmol)、丙二酸二乙酯(1mmol)、Cs2CO3(1mmol)于 DMSO(2mL)中120℃下搅拌反应30分钟后，加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩，柱层析得化合物3h白色固体(376mg,85％yield)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.76(s,1H),7.40-7.47(m,4H),7.31-7.35(m,1H), 6.04(s,1H),5.17(s,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,4H),3.12(s,3H),1.09(t,J＝7.2Hz, 9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ205.1,167.9,162.3,152.0,135.2,129.0,128.9, 128.1,127.0,120.1,75.7,61.6,52.9,42.4,27.4,25.6,13.8；ESI-MS m/z443.1(M+ H+).
实施例9：化合物3i的合成
将化合物1a(1.0mmol)、1,3-二苯基-1,3-丙二酮(1mmol)、Cs2CO3(1mmol) 于DMSO(2mL)中120℃下搅拌反应60分钟后，加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩，柱层析得化合物3i白色固体(303mg,60％ yield).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.64(m,3H),7.35-7.45(m,5H), 7.15-7.24(m,4H),6.90-7.00(m,3H),6.35(s,1H),3.50(s,3H),3.31(s,1H),1.34(s, 9H)；ESI-MS m/z 507.1(M+H+).
实施例10：化合物3j的合成
将化合物1a(1.0mmol)、对三氟甲氧基苯磺酰胺(1mmol)、Cs2CO3(1mmol) 于DMSO(2mL)中120℃下搅拌反应30分钟后，加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩，柱层析得化合物3j白色固体(419mg,80％yield). 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.23(s,1H),9.65(s,1H),7.62-7.64(m,2H), 7.40-7.45(m,5H),7.20-7.22(m,2H),5.18(s,1H),3.10(s,3H),1.11(s,9H)； ESI-MS m/z 524.1(M+H+).
实施例11：化合物3k的合成
将化合物1a(1.0mmol)、噻吩-2-磺酰胺(1mmol)、Cs2CO3(1mmol)于 DMSO(2mL)中120℃下搅拌反应30分钟后，加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩，柱层析得化合物3j白色固体(335mg,75％yield).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.57(m,5H), 7.34-7.36(m,1H),6.98-7.01(m,1H),5.17(s,1H),3.11(s,3H),1.12(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ203.7,152.4,139.2,133.4,133.1,130.9,130.7,128.9, 128.8,127.3,116.7,75.9,42.0,27.6,25.8；ESI-MS m/z 446.1(M+H+).
实施例12抗癌细胞增殖活性检测(CCK-8)
本实施例检测实施例1-11合成的化合物对MV4-11细胞的抗癌活性，步骤如下：
1)细胞接种：处于细胞对数生长期的MV4-11细胞分别按同样密度接种在不同96孔板中(3000-10000个细胞/100μl/孔)。
2)工作液配制：以细胞培养所需相应培养基作为稀释液(含或不含溶媒 DMSO)，稀释受试物和对照化合物储备液，获得所需浓度为终浓度3倍的系列浓度的工作液，各浓度组中的溶媒DMSO含量与溶媒对照组相一致。
3)共孵育：接种24hr后，向96孔板加入化合物系列浓度的母液100μl/孔，混匀后共培养72hr。所有组别至少3个复孔，每个化合物6个浓度。空白对照组：只加培养基，不加细胞和药物，排除培养基对比色的干扰。
4)吸光度测定：从96孔板吸走培养基后，每孔加入10μlCCK-8溶液，共培养4hr后，充分振荡使其均匀，在酶标仪上测定A450及A650处的吸光值。
5)数据处理：得到的A450-A650原始数据，得到各处理孔的细胞存活率(计算方法如下)；然后将细胞存活率数据及其对应的化合物浓度输入GraphPad Prism 5Demo软件，使用非线性回归模型计算化合物对MV4-11细胞的IC50值。细胞存活率的计算：细胞存活率(％)＝[(As-Ac)/(Ab-Ac)]×100％](As：实验孔；Ab：溶媒对照孔；Ac：空白孔)。结果如表1所示。
表1化合物对癌细胞的抑制活性
由上表结果可知：本发明的化合物在细胞水平可有效抑制MV4-11肿瘤细胞的增殖。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (20)
1.一种具有式(III)和/或式(IV)和/或式(V)所示结构的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，X为N或者C-R’；
R1和R’分别独立地选自：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基；其中所述C6-C10芳基被一个或多个R6取代；
所述R1和R’中的R6独立地选自：C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或C3-C12环烷基、甲氧基、三氟甲氧基；
R2选自：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、苄基；
R3选自：C6-C10芳基；
Y选自：NR8或CR9R10；
R4选自：R11磺酰基、C1-C12烷氧酰基或C6-C10芳基酰基；
R8选自：H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基；
R9和R10分别独立地选自：H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C1-C12烷氧酰基、C6-C10芳基酰基；
各R11分别独立地选自：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基或C2-C8杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基和C2-C8杂芳基可以独立任选地被一个或多个R6取代；
所述R11中的R6独立地选自：甲基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1和R’中的R6独立地选自：甲基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
3.根据权利要求2所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R’分别独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、苯基、对甲苯基、或对三氟甲基苯基。
4.根据权利要求1所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、或环已基。
5.根据权利要求4所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为甲基或苄基。
6.根据权利要求1所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物，其特征在于，R3选自：H、苯基、或萘基。
7.根据权利要求1所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y为NH。
8.根据权利要求1所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物，其特征在于，所述R11中的R6独立地选自：甲基、甲氧基或三氟甲基。
9.根据权利要求1所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，各R11分别独立地选自：环丙基、环丁基、环戊基、环已基、苯基、萘基、噻吩基、或吡啶基；其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环已基、苯基、萘基、噻吩基和吡啶基可以独立任选地被一个或多个R6取代。
10.根据权利要求9所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，各R11分别独立地选自环丙基、苯基、噻吩基和吡啶基；其中，所述苯基可以被一个或多个R6取代。
11.根据权利要求10所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R11为苯基，所述苯基被一个R6取代。
12.根据权利要求1所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1和R’中的各R6分别独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基或三氟甲基。
13.根据权利要求12所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1和R’中的各R6分别独立地选自：甲基或三氟甲基。
14.根据权利要求1所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
15.权利要求1-13任一项所述的具有式(III)和/或式(IV)和/或式(V)所示结构的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在碱的作用下，具有式(I)结构的化合物与具有式(II)结构的化合物反应，得到式(III)和/或式(IV)和/或式(V)所示结构的化合物，即得所述5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物；其反应式如下：
所述的碱选自K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Na3PO4、CsOH、NaOH、LiOH、KOH、中的至少一种；
所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；
所述反应的反应温度为80～130℃，反应时间为0.2～8h；
所述具有式(I)结构的化合物与具有式(II)结构的化合物的摩尔比为1：0.8～1.5；所述具有式(I)结构的化合物与碱的摩尔比为1：0.5～2。
16.根据权利要求15所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述反应的反应温度为110～125℃，反应时间为20～90分钟。
17.根据权利要求15所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述具有式(I)结构的化合物与具有式(II)结构的化合物的摩尔比为1:1。
18.权利要求1-14任一项所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肿瘤的药物中的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为白血病。
20.一种预防或治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于，包括活性成分和药物中可接受的辅料；所述活性成分包含权利要求1-14任一项所述的5-(四取代烯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-3-酮衍生物或其药学上可接受的盐。
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