CN107602570A - 一种合成含氮多元并杂环化合物的方法 - Google Patents

一种合成含氮多元并杂环化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学合成领域，公开了一种合成含氮多元并杂环化合物的方法。该方法包括以下步骤；(1)在溶剂存在条件下，醛RCHO、异腈类化合物RˊNC、邻卤代芳胺以及取代的丙炔酸R2‑C≡C‑CO2H发生Ugi四组分反应，反应结束后旋去溶剂即得步骤(1)的产物；(2)惰性气氛下，在溶剂存在条件下，将步骤(1)中所得产物与1,3‑偶极子反应试剂在铜盐催化下发生串连反应，然后将所得反应液纯化，得步骤(2)产物；(3)在溶剂或无溶剂存在条件下，将步骤(2)中的产物与酸在加热条件下发生酸促进反应，反应结束后将所得反应液纯化即得目标产物。该方法具有广泛的底物适用性，其制备方法简单高效，并具有良好的官能团兼容性，具有广阔的推广前景。

Description

一种合成含氮多元并杂环化合物的方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及一种合成含氮多元并杂环化合物的方法。
背景技术
含氮的多元并杂环结构如[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、[1，2，3]三唑并[4，5-c]喹啉-4-酮、吡咯并[3，2-c]喹啉-4-酮等，是许多具有重要生物活性的化合物中的关键结构[(a)Biagi,G.；Giorgi,I.；Livi,O.；Scartoni,V.；Betti,L.；Giannaccini,G.；Trincavelli,M.L.Eur.J.Med.Chem.2002,37,565.(b)Suzuki,F.；Kuroda,T.；Nakasato,Y.；Manabe,H.；Ohmori,K.；Kitamura,S.；Ichikawa,S.；Ohno,T.J.Med.Chem.1992,35,4045.(c)Leach,C.A.；Brown,T.H.；Ife,R.J.；Keeling,D.J.；Laing,S.M.；Parsons,M.E.；Price,C.A.；Wiggall,K.J.J.Med.Chem.1992,35,1845.]。这些结构的合成文献中报道的方法较少，并且通过已报道的传统合成方法来合成这些结构，存在步骤繁杂、收率低、适用范围窄等不利因素。
近期有文献报道使用Sonogashira环化反应(Chatterjee,N.TetrahedronLett.2015,56,3886)得到此类结构骨架，但该方法需要使用纳米级催化剂，且原料难以商业化获取，需要多步反应才能得到，并且需要超声处理，步骤繁杂。
我们课题组基于有机亚铜中间体捕捉的策略，报道了通过邻卤代炔酰胺分别与叠氮化钠、有机叠氮以及异氰基乙酸乙酯等结构在铜催化下的[3+2]环化/偶联串联反应来合成[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物、[1，2，3]三唑并[4，5-c]喹啉-4-酮衍生物、吡咯并[3，2-c]喹啉-4-酮衍生物[(a)Yan,J.；Zhou,F.；Qin,D.；Cai,T.；Ding,K.；Cai,Q.Org.Lett.2012,14,1262.(b)Cai,Q.；Yan,J.；Ding,K.Org.Lett.2012,14,3332.(c)Zhou,F.；Liu,J.；Ding,K.；Liu,J.；Cai,Q.J.Org.Chem.2011,76,5346.]。但在这些方法中，所使用的原料邻卤代炔酰胺难以从商业途径获得，需要多步反应进行合成，因此使底物的范围受到极大限制，难以广泛应用。而我们发现通过Ugi四组分反应和铜催化的[3+2]环化/偶联串联反应，可以高效快速的合成2-位取代芳基乙酰胺类衍生物，其中2-位取代基为[1,2,3]三唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、吡咯并[3,2-c]喹啉-4-酮核心结构[(a)An,Y.；He,H.；Liu,T.；Zhang,Y.；Lu,X.；Cai,Q.Synthesis 2017,49,3863.(b)Zhou,F.；Liu,J.；Ding,K.；Liu,J.；Cai,Q.J.Org.Chem.2011,76,5346.]。但是通过这类结构如何获得含氮多元并杂环核心结构[1,2,3]三唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4-酮以及吡咯并[3,2-c]喹啉-4-酮衍生物，在前面的工作中没有找到合适的方法。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种合成含氮多元并杂环化合物的方法。该方法基于组合三类反应，即Ugi四组分反应、铜催化的串联反应以及酸促进的反应，可以从简单的商业化原料，高效快速的构建三种含氮多元并杂环结构，如[1,2,3]三唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物、[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4-酮衍生物、吡咯并[3,2-c]喹啉-4-酮衍生物。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种合成含氮多元并杂环化合物的方法，其主要包括以下步骤：
(1)在溶剂存在条件下，醛RCHO、异氰类化合物RˊNC、邻卤代芳胺以及取代的丙炔酸R2-C≡C-CO2H发生Ugi四组分反应，反应结束后旋去溶剂即得步骤(1)的产物；
(2)惰性气体保护下，在溶剂存在条件下，将步骤(1)中所得产物与1,3-偶极子反应试剂(X＝Y＝Z)在铜盐催化下发生串连反应，然后将所得反应液纯化，得步骤(2)产物；或者，惰性气体保护下，在溶剂和碱存在条件下，将步骤(1)中所得产物与1,3-偶极子反应试剂(X＝Y＝Z)在铜盐催化下发生串连反应，然后将所得反应液纯化，得步骤(2)产物；
(3)在溶剂或无溶剂存在条件下，将步骤(2)中的产物与酸在加热条件下发生酸促进反应，反应结束后将所得反应液纯化即得目标产物；
上述合成含氮多元并杂环化合物的方法可用下列反应通式来表示：
步骤(1)中的醛RCHO中的R选自苯基、取代苯基(取代基可为烷氧基、烷基、卤基等中的至少一种)、取代芳基(取代基可为烷氧基、烷基、卤基等中的至少一种)、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、直链或支链的饱和C3-C12烷基、直链或支链的不饱和C3-C12烷基等；异氰类化合物RˊNC中的Rˊ选自叔丁基、环己基、苯基、苄基、乙酸乙酯基、2,6-二甲基苯基；取代的丙炔酸R2-C≡C-CO2H中的R2选自氢、芳基、三氟甲基、氰基、C1-C12烷氧基、甲基、乙基、直链或支链的饱和C3-C12烷基、乙烯基、乙炔基、直链或支链的不饱和C3-C12烷基、酯基等；
步骤(1)中的邻卤代芳胺中的R1选自氢、卤素、芳基、三氟甲基、氰基、C1-C12烷氧基、甲基、乙基、直链或支链的饱和C3-C12烷基、乙烯基、乙炔基、直链或支链的不饱和C3-C12烷基、硝基、酯基等；X代表卤素，为碘、溴、氯或者拟卤素，如OTf等；与R1基团相连的Ar为芳基，包括苯环、萘环、吡啶环等。
步骤(1)中所述的溶剂可为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，EtOH(乙醇),MeOH(甲醇),i-PrOH(异丙醇)，MeCN(乙腈)等，优选为MeOH或EtOH。
步骤(1)中所述的Ugi四组分反应的反应温度为0～90℃，反应时间为1～48h。所述的反应时间优选为室温～50℃，反应时间优选为6～24h。
步骤(1)中所用的四组分的摩尔比为1:(1～2):(1～2):(1～2)，优选为1:1:1:1。
步骤(2)中所述的溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，EtOH(乙醇),MeOH(甲醇),MeCN(乙腈)等，优选为DMF或DMSO；所述的铜盐为一价或二价铜盐，包括CuI,CuBr,CuCl,CuCN,CuOTf,CuSO4,CuCl2,Cu(OAc)2等；所述的碱为K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOH、KOH、CSOH、CSF等中的至少一种。
步骤(2)中所述的1,3-偶极子反应试剂为NaN3，有机叠氮化合物(如BnN3(苄基叠氮)、2-甲基苄基叠氮、3,5-二甲基苄基叠氮、3,5-二三氟甲基苄基叠氮)以及含异氰基的化合物(如异氰基乙酸乙酯)等。
步骤(2)中所述的串连反应是指反应温度为40～150℃，反应时间为1～72h；反应温度优选为90～120℃，反应时间优选为6～24h；
步骤(2)中所用的步骤(1)中所得产物与1,3-偶极子反应试剂的摩尔比为1：(1～2)，优选为1:1.2。
步骤(2)中所用的铜盐催化剂的量为步骤(1)中邻卤代芳胺的摩尔量的1％～100％。
步骤(2)中所用的碱的量为步骤(1)中邻卤代芳胺的摩尔量的1～2倍。
步骤(2)中所述的纯化是指向所得反应液中加入乙酸乙酯萃取，合并有机相后水洗并干燥即得步骤(2)产物；
步骤(3)是为了去掉酰胺氮上的取代基，其中所述的酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、氯化亚砜、三氯化铝等，所述的盐酸、硫酸优选为2mol/L的水溶液。
步骤(3)中所述的溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、H2O、三氟乙酸等，步骤(3)也可以在无外加溶剂条件下反应。
步骤(3)中所用的步骤(2)中的产物与酸的用量为每1mmol的步骤(2)中的产物对应使用1～10mL的酸，优选为每1mmol的步骤(2)中的产物对应使用3mL的酸。
步骤(3)中所述的酸促进反应是指反应温度为20～150℃，反应时间为1～48h；反应温度优选为60～120℃，反应时间优选为6～24h。
步骤(3)中所述的纯化是指加碱调节pH值为8-9，并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗并干燥，浓缩过滤得到的固体即为目标产物。
所述的含氮多元并杂环化合物优选为(I)[1,2,3]三唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物，(II)[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4-酮衍生物,(III)吡咯并[3,2-c]喹啉-4-酮衍生物，其中式(II)中的R2为H，结构式如下：
其中，结构式中的R1、R2的定义同原料，R3为三氟甲基、甲基、乙基、直链或支链的饱和C3-C12烷基、乙烯基、乙炔基、直链或支链的不饱和C3-C12烷基、苯基及取代芳基等；R4为氢、三氟甲基、氰基、C1-C12烷氧基、甲基、乙基、直链或支链的饱和C3-C12烷基、乙烯基、乙炔基、直链或支链的不饱和C3-C12烷基、酯基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、膦酸酯基、苯基及取代芳基等。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明的原料简单易得，具有广泛的底物适用性，并具有良好的官能团兼容性，制备方法简单高效，具有广阔的推广前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。
实施例1：化合物6a的合成
将化合物1a(1.0mmol)、2a(1.0mmol)于EtOH中搅拌0.5h后加入3a(1.0mmol)继续室温搅拌0.5h后加入4a(1.0mmol),四组分在室温下搅拌24h。旋去溶剂后加入NaN3(1.2mmol)和CuI(5mol％)，氩气保护下加入DMSO，90℃反应完全(18h)。加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩得化合物5a粗品。
将化合物5a溶于三氟乙酸中80℃搅拌至反应完全(28h)，加入饱和NaHCO3调节pH值为8-9并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗并干燥，浓缩过滤得黄色固体，即为化合物6a，总收率约45％。化合物6a的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.13(s,1H),8.36(dd,J＝7.0,1.2Hz,3H),7.61–7.50(m,3H),7.47(t,J＝7.3Hz,2H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ154.7,145.0,129.9,129.8,129.6,129.5,129.2,128.8,124.1,123.4,121.5,117.1,116.1.说明本实施例成功合成了6a化合物。
实施例2：化合物6b的合成
将化合物1b(1.0mmol)、2b(1.0mmol)溶于MeOH中搅拌0.5h后加入3a(1.0mmol)继续搅拌0.5h后加入4b(1.0mmol),四组分搅拌24h。旋去溶剂，加入NaN3(1.2mmol)和CuBr(10mol％)后，氩气保护加入DMF,100℃反应完全(4h)。加入水，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，水洗并干燥，浓缩得化合物5b粗品。
将化合物5b溶于甲苯后加入盐酸(2mmol)90℃搅拌至反应完全(6-8h)，加入NaOH调节pH值为8-9并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗并干燥，浓缩过滤得黄色固体，即为化合物6b，收率50％。化合物6b的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(d,J＝7.4Hz,2H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(t,J＝7.3Hz,2H),7.38(t,J＝6.8Hz,1H),6.87(s,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),3.82(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.9,157.0,145.4,135.3,130.7,129.2,128.9,128.6,122.8,116.9,115.9,110.0,102.5,55.9.说明本实施例成功合成了6b化合物。
实施例3：化合物6c的合成
将化合物1c(1mmol)、2c(1mmol)溶于i-PrOH中搅拌0.5h后加入3b(1mmol)搅拌0.5h后加入4a(1mmol)，四组分搅拌反应24h。旋去溶剂，加入NaN3(1.2mmol)和CuCl(20mol％)，氩气保护下加入DMSO,100℃反应完全(6h)。加入水，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩得化合物5c粗品。
将化合物5c溶于DMSO后加入硫酸(2mmol)80℃搅拌至反应完全(6-8h)，加入NaOH调节pH值为8-9并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩过滤得黄色固体，即为化合物6c，收率45％。化合物6c的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(s,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),2.61(s,3H),2.38(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ156.5,143.4,139.0,132.0,124.0,119.8,118.4,115.5,21.5,11.5.说明本实施例成功合成了6c化合物。
实施例4：化合物6d的合成
将化合物1d(1mmol)、2d(1mmol)溶于MeOH中搅拌0.5h后加入3a(1mmol)继续搅拌0.5h后加入4c(1mmol),四组分搅拌反应24h。旋去溶剂，加入NaN3(1.2mmol)和CuOTf(10mol％)，氩气保护下加入DMSO,90℃反应，直至完全(10h)。加入水，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩得化合物5d粗品。
将化合物5d溶于乙酸(5mL)中,80℃搅拌至反应完全(6-8h)，加入饱和NaHCO3调节pH值为8-9并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗并干燥，浓缩过滤得黄色固体，即为化合物6d，收率50％。化合物6d的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47(t,J＝7.4Hz,3H),7.66(s,1H),7.52(dd,J＝15.4,8.0Hz,3H),7.48–7.40(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.7,157.5,145.5,135.2,130.4,129.3,129.1,129.0,128.7,128.6,125.7,124.2,124.0,123.0,118.2,116.9,116.8.说明本实施例成功合成了6d化合物。
实施例5：化合物6e的合成
将化合物1e(1mmol)、2e(1mmol)溶于MeOH中搅拌0.5h后加入3e(1mmol)继续室温搅拌0.5h后加入4e(1mmol),四组分在室温下搅拌24h。旋去溶剂，加入NaN3(1.2mmol)和Cu(OAc)2(50mol％)，氩气保护加入DMF,90℃反应完全(12h)。加入水，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩得化合物5e粗品。
将化合物5e溶于三氟乙酸(2mmol)中80℃搅拌至反应完全(6h)，加入饱和NaHCO3调节pH值为8-9并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗并干燥，浓缩过滤得黄色固体，即为化合物6e，收率15％。化合物6e的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.21–7.09(m,2H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.38(s,3H),1.76(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.2,148.5,139.3,129.7,124.7,123.3,119.5,117.1,115.6,27.4,22.6,21.4,14.1.说明本实施例成功合成了6e化合物。
实施例6:化合物6f的合成
将化合物1a(1mmol)、2f(1mmol)溶于EtOH中搅拌0.5h后加入3d(1mmol)继续搅拌0.5h后加入4e(1mmol)，四组分在室温下搅拌48h。旋去溶剂，加入BnN3(1.2mmol)、K2CO3(1.5mmol)和CuI(20mol％)，氩气保护下注入溶剂DMSO,80℃反应完全(20h)。加入水，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩得化合物5f粗品。
将化合物5f溶于三氟乙酸中80℃搅拌至反应完全(18h)，加入饱和NaHCO3调节pH值为8-9并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗并干燥，浓缩过滤得白色固体，即为化合物6f，收率60％。化合物6f的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),7.58–7.53(m,1H),7.48(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),7.33–7.27(m,1H),7.25–7.20(m,1H),7.20–7.16(m,2H),6.28(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.3,138.6,137.4,135.7,135.6,131.2,129.5,128.5,127.0,124.0,122.8,117.1,109.0,53.2.说明本实施例成功合成了6f化合物。
实施例7：化合物6g的合成
将化合物1g(1mmol)、2g(1mmol)溶于EtOH中搅拌0.5h后加入3d(1mmol)继续搅拌0.5h后加入4d(1mmol)，四组分搅拌36h。旋去溶剂，加入BnN3(1.2mmol)、K3PO4(1.5mmol)和CuCl(40mol％)，注入溶剂DMF,90℃反应完全(6h)。加入水，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩得化合物5g粗品。
将化合物5g溶于DMSO后加入乙酸(2mmol)110℃搅拌至反应完全(20h)，加入饱和NaHCO3调节pH值为8-9并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗并干燥，浓缩过滤得白色固体，即为化合物6g，收率70％。化合物6g的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.54(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.9Hz,1H),7.40–7.34(m,2H),7.34–7.28(m,1H),7.16(d,J＝7.1Hz,2H),6.30(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.3,143.5,137.2,136.4 135.3 133.3,129.5,128.7,127.4,126.1,125.8,117.3,117.1,53.6.说明本实施例成功合成了6g化合物。
实施例8:化合物6h的合成
将化合物1h(1mmol)、2a(1mmol)溶于MeOH中室温下搅拌0.5h后加入3d(1mmol)继续搅拌0.5h后加入4b(1mmol)，四组分在室温下搅拌24h。旋去溶剂，加入BnN3(1.2mmol)、Cs2CO3(1.2mmol)和CuBr(10mol％)，氩气保护下加入DMSO,120℃反应完全(1h)。加入水，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩得化合物5h粗品。
将化合物5h溶于三氟乙酸(2mmol)中100℃搅拌至反应完全(10h)，加入饱和NaHCO3调节pH值为8-9并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗并干燥，浓缩过滤得白色固体，即为化合物6h，收率39％。化合物6h的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.95(s,1H),8.91(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.44–7.33(m,5H),5.71(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.4,142.6,136.0,135.6,134.9,131.7,129.3,128.8,128.5,128.1,126.8,118.4,118.2,53.8.说明本实施例成功合成了6h化合物。
实施例9：化合物6i的合成
将化合物1i(1mmol)、2h(1mmol)溶于MeOH中室温下搅拌0.5h后加入3d(1mmol)继续搅拌0.5h后加入4a(1mmol)，四组分在50℃下搅拌24h。旋去溶剂，加入2-甲基苄基叠氮(1.2mmol)、K2CO3(1.2mmol)和CuOTf(10mol％)后，氩气保护，加入溶剂DMSO,120℃反应完全(36h)。加入水，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩得化合物5i粗品。
将化合物5i溶于三氟化硼四氢呋喃溶液中，50℃搅拌至反应完全(10h)，调节pH值为8-9并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗并干燥，浓缩过滤得白色固体，即为化合物6i，收率29％。化合物6i的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.75(s,1H),8.02(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.72–7.47(m,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.27(m,3H),7.22(d,J＝2.8Hz,2H),5.97(s,2H),2.36(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.5,146.2,138.2,137.3,136.8,133.7,130.9,130.5,130.0,129.1,126.7,123.3,123.1,117.0,112.9,58.1,19.2.说明本实施例成功合成了6i化合物。
实施例10：化合物6j的合成
将化合物1j(1mmol)、2a(1mmol)溶于MeOH中室温搅拌0.5h后加入3d(1mmol)继续室温搅拌0.5h后加入4e(1mmol)，四组分在室温下搅拌48h。旋去溶剂，加入BnN3(1.2mmol)、Cs2CO3(1.5mmol)和CuI(10mol％)，氩气保护下加入DMF,110℃反应完全(24h)。加入水，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，水洗并干燥，浓缩得化合物5j粗品。
将化合物5j溶于DMF后加入盐酸100℃搅拌至反应完全(10h)，加入NaOH调节pH值为8-9并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗并干燥，浓缩过滤得白色固体，即为化合物6j，收率47％。化合物6j的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.80(s,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(t,J＝7.2Hz,2H),7.32–7.22(m,2H),7.16(d,J＝7.1Hz,2H),7.10–6.98(m,1H),6.25(s,2H),2.35(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.4,141.5,138.7,137.0,135.7,135.6,129.4,128.5,126.9,124.1,123.8,116.8,106.6,53.1,21.7.说明本实施例成功合成了6j化合物。
实施例11：化合物6k的合成：
将化合物1k(1mmol)、2a(1mmol)溶于EtOH中室温下搅拌0.5h后加入3d(1mmol)继续室温搅拌0.5h后加入4d(1mmol)，四组分在室温下搅拌48h。旋去溶剂，加入2-甲基苄基叠氮(1.2mmol)、Cs2CO3(1.2mmol)和CuSO4(10mol％)，氩气保护下加入DMF 140℃反应24h。加入水，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩得化合物5k粗品。
将化合物5k溶于四氢呋喃然后加入三氟化硼50℃搅拌至反应完全(20h)，加入饱和NaHCO3调节pH值为8-9并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗并干燥，浓缩过滤得白色固体，即为化合物6k，收率22％。化合物6k的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.84(s,1H),8.78(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.27–7.20(m,3H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),5.73(s,2H),2.33(d,J＝20.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.3,142.7,137.2,136.8,134.2,133.4,133.2,131.0,129.3,129.2,129.0,127.9,126.8,125.4,117.4,51.8,20.5,19.2.说明本实施例成功合成了6k化合物。
实施例12：化合物6l的合成
将化合物1l(1mmol)、2a(1mmol)溶于MeOH中室温下搅拌0.5h后加入3d(1mmol)继续室温搅拌0.5h后加入4a(1mmol)，四组分在室温下搅拌36h。旋去溶剂，加入3,5-二甲基苄基叠氮(1.2mmol)、CsOH(1.5mmol)和CuCl2(25mol％)，氩气保护下加入DMF,120℃反应20h。加入水并用乙酸乙酯萃取后，合并有机相，水洗并干燥，浓缩得化合物5l粗品。
将化合物5l溶于三氟化硼四氢呋喃溶液，80℃下搅拌至反应完全(10h)，调节pH值为8-9并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗并干燥，浓缩过滤得白色固体，即为化合物6l，收率34％。化合物6l的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,3H),5.86(s,2H),2.25(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.4,145.7,139.2,138.4,136.8,135.0,134.6,130.3,126.4,125.0,123.1,116.3,111.8,59.9,21.2.说明本实施例成功合成了6l化合物。
实施例13：化合物6m的合成
将化合物1m(1mmol)、2a(1mmol)溶于MeOH中搅拌0.5h后加入3d(1mmol)继续搅拌0.5h后加入4e(1mmol)，四组分搅拌24h后旋去溶剂，加入3,5-二三氟甲基苄基叠氮(1.2mmol)、Cs2CO3(1.5mmol)和CuI(10mol％)，氩气保护下加入DMF，160℃反应完全(48h)。加入水并用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，水洗并干燥，浓缩得棕色液体，即为化合物5m粗品。
将化合物5m溶于三氟化硼四氢呋喃，回流搅拌至反应完全(20h)，调节pH值为8-9并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗并干燥，浓缩过滤得淡黄色固体，即为化合物6m，收率31％。化合物6m的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.79(s,1H),9.00(s,1H),8.18(s,2H),8.11(s,1H),7.84(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),5.93(s,2H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.1),142.9,139.0,138.4,135.6,132.6,131.6,131.3,131.0,130.6,130.0,128.5,127.8,127.6,125.4,124.9,122.8,122.7,122.7,122.2,119.5,113.6,52.5,21.1。说明本实施例成功合成了6m化合物。
实施例14：化合物6n的合成
将化合物1a(1mmol)、2g(1mmol)溶于MeOH中室温搅拌0.5h后加入3a(1mmol)继续室温搅拌0.5h后加入4a(1mmol)，四组分在室温下搅拌48h。旋去溶剂，加入Cs2CO3(1.5mmol)和CuI(10mol％)后，氩气保护后加入异氰乙酸乙酯(1.2mmol)、溶剂DMF，置于130℃反应完全(4h)。加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩化合物5n粗品。
将化合物5n溶于DMF后加入盐酸,130℃搅拌至反应完全(12h)。加入NaOH调节pH值为8-9并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗并干燥，浓缩过滤得白色固体，即为化合物6n，收率50％。化合物6n的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),8.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(s,3H),7.37(s,1H),7.36–7.30(m,3H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),4.12(q,J＝6.9Hz,2H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.3,138.6,137.4,135.7,135.6,131.2,129.5,128.5,127.0,124.0,122.8,117.1,109.0,53.2.说明本实施例成功合成了6n化合物。
实施例15：化合物6o的合成
将化合物1j(1mmol)、2a(1mmol)溶于MeOH中搅拌0.5h后加入3a(1mmol)继续搅拌0.5h后加入4e(1mmol)，四组分在搅拌24h后旋去溶剂，加入K2CO3(1.5mmol)和CuBr(10mol％)，异氰基乙酸乙酯(1.2mmol)、溶剂DMSO，置于130℃反应完全(2h)。加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗并干燥，浓缩得化合物5o粗品。
将化合物5o溶于DMSO后加入硫酸，130℃搅拌至反应完全(24h)，加入NaOH调节pH值为8-9并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩过滤得白色固体，即为化合物6o，收率,40％。化合物6o的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.96(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝6.2Hz,2H),7.30(q,J＝6.0Hz,3H),7.13(s,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),2.36(s,3H),1.03(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ162.0,160.0,138.3,137.8,134.6,131.4,129.7,126.9,126.7,126.6,123.9,123.0,122.8,115.8,113.2,111.4,60.2,21.8,14.3。说明本实施例成功合成了6o化合物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种合成含氮多元并杂环化合物的方法，其特征在于主要包括以下步骤：
(1)在溶剂存在条件下，醛RCHO、异腈类化合物RˊNC、邻卤代芳胺以及取代的丙炔酸R2-C≡C-CO2H发生Ugi四组分反应，反应结束后旋去溶剂即得步骤(1)的产物；
(2)惰性气氛保护下，在溶剂存在条件下，将步骤(1)中所得产物与1,3-偶极子反应试剂在铜盐催化下发生串连反应，然后将所得反应液纯化，得步骤(2)产物；或者，惰性气体保护下，在溶剂和碱存在条件下，将步骤(1)中所得产物与1,3-偶极子反应试剂在铜盐催化下发生串连反应，然后将所得反应液纯化，得步骤(2)产物；
(3)在溶剂或无溶剂存在条件下，将步骤(2)中的产物与酸在加热条件下发生酸促进反应，反应结束后将所得反应液纯化即得目标产物。
2.根据权利要求1所述的合成含氮多元并杂环化合物的方法，其特征在于：
步骤(1)中的醛RCHO中的R选自苯基、取代苯基、取代芳基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、直链或支链的饱和C3-C12烷基、直链或支链的不饱和C3-C12烷基；异氰化合物RˊNC中的Rˊ选自叔丁基、环己基、苯基、苄基、乙酸乙酯基、2,6-二甲基甲苯；取代的丙炔酸R2-C≡C-CO2H中的R2选自氢、芳基、三氟甲基、氰基、C1-C12烷氧基、甲基、乙基、直链或支链的饱和C3-C12烷基、乙烯基、乙炔基、直链或支链的不饱和C3-C12烷基、酯基；
步骤(1)中的邻卤代芳胺中的R1选自氢、卤素、芳基、三氟甲基、氰基、C1-C12烷氧基、甲基、乙基、直链或支链的饱和C3-C12烷基、乙烯基、乙炔基、直链或支链的不饱和C3-C12烷基、硝基、酯基；X代表卤素，为碘、溴、氯或者拟卤素；与R1基团相连的Ar为芳基，包括苯环、萘环、吡啶环；
步骤(1)中所述的溶剂为DMF，DMSO，EtOH,MeOH,i-PrOH，MeCN中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的合成含氮多元并杂环化合物的方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的Ugi四组分反应的反应温度为0～90℃，反应时间为1～48h；步骤(1)中所用的四组分的摩尔比为1:(1～2):(1～2):(1～2)。
4.根据权利要求1所述的合成含氮多元并杂环化合物的方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的溶剂为DMF，DMSO，EtOH,MeOH,MeCN中的至少一种；步骤(2)中所述的铜盐为一价或二价铜盐；所述的碱为K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOH、KOH、CSOH、CSF中的至少一种；步骤(2)中所述的1,3-偶极子反应试剂为NaN3，有机叠氮化合物以及含异氰基的化合物中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的合成含氮多元并杂环化合物的方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的铜盐为CuI,CuBr,CuCl,CuCN,CuOTf,CuSO4,CuCl2,Cu(OAc)2中的至少一种；步骤(2)中所述的1,3-偶极子反应试剂为BnN3、2-甲基苄基叠氮、3,5-二甲基苄基叠氮、3,5-二三氟甲基苄基叠氮、异氰基乙酸乙酯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的合成含氮多元并杂环化合物的方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的串连反应是指反应温度为40～150℃，反应时间为1～72h；步骤(2)中所用的步骤(1)中所得产物与1,3-偶极子反应试剂的摩尔比为1：(1～2)；步骤(2)中所用的铜盐催化剂的量为步骤(1)中邻卤代芳胺的摩尔量的1％～100％；步骤(2)中所用的碱的量为步骤(1)中邻卤代芳胺的摩尔量的1～2倍；
步骤(2)中所述的纯化是指向所得反应液中加入乙酸乙酯萃取，合并有机相后水洗并干燥即得步骤(2)产物。
7.根据权利要求1所述的合成含氮多元并杂环化合物的方法，其特征在于：
步骤(3)中所述的酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、氯化亚砜、三氯化铝中的至少一种；步骤(3)中所述的溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、H2O、三氟乙酸中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的合成含氮多元并杂环化合物的方法，其特征在于：
步骤(3)中所述的盐酸、硫酸为2mol/L的盐酸水溶液、硫酸水溶液。
9.根据权利要求1所述的合成含氮多元并杂环化合物的方法，其特征在于：
步骤(3)中所用的步骤(2)中的产物与酸的用量为每1mmol的步骤(2)中的产物对应使用1～10mL的酸；步骤(3)中所述的酸促进反应是指反应温度为20～150℃，反应时间为1～48h；步骤(3)中所述的纯化是指加碱调节pH值为8-9，并加入乙酸乙酯分液萃取水相后合并有机相，水洗并干燥，浓缩过滤得到的固体即为目标产物。
10.根据权利要求1～9任一项所述的合成含氮多元并杂环化合物的方法，其特征在于：所述的含氮多元并杂环化合物为(I)[1,2,3]三唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮衍生物，(II)[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4-酮衍生物,(III)吡咯并[3,2-c]喹啉-4-酮衍生物，结构式如下：
其中，R1选自氢、卤素、芳基、三氟甲基、氰基、C1-C12烷氧基、甲基、乙基、直链或支链的饱和C3-C12烷基、乙烯基、乙炔基、直链或支链的不饱和C3-C12烷基、硝基、酯基；R2选自氢、芳基、三氟甲基、氰基、C1-C12烷氧基、甲基、乙基、直链或支链的饱和C3-C12烷基、乙烯基、乙炔基、直链或支链的不饱和C3-C12烷基、酯基；R3为三氟甲基、甲基、乙基、直链或支链的饱和C3-C12烷基、乙烯基、乙炔基、直链或支链的不饱和C3-C12烷基、苯基及取代芳基；R4为氢、三氟甲基、氰基、C1-C12烷氧基、甲基、乙基、直链或支链的饱和C3-C12烷基、乙烯基、乙炔基、直链或支链的不饱和C3-C12烷基、酯基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、膦酸酯基、苯基及取代芳基。
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