CN103596924A - 光学活性的α-取代的脯氨酸的制造方法 - Google Patents

光学活性的α-取代的脯氨酸的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明目的是提供实际中适用于在温和条件下通过少量步骤由无环酮化合物制造光学活性的α-取代的脯氨酸的工业方法。本发明涉及光学活性的α-取代的脯氨酸(4)和/或光学活性的α-取代的脯氨酰胺(5)的制造方法，所述方法包括：(a)使无环酮化合物(1)与选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质以及氰化剂反应得到环状含氮化合物(2)，(b)将环状含氮化合物(2)水合得到α-取代的脯氨酰胺(3)，和(c)解析α-取代的脯氨酰胺(3)，所述解析通过(d)酶促水解、(e)通过非对映体盐形成进行解析和(f)通过柱色谱分离中的一种或多种进行。

Description

光学活性的α-取代的脯氨酸的制造方法
技术领域
本发明涉及由无环酮化合物制造光学活性的α-取代的脯氨酸的工业方法。本发明制造的光学活性的α-取代的脯氨酸是可用于肽结构化学或作为药物中间体的化合物。
背景技术
光学活性的α-取代的脯氨酸被认为仅生成具有低旋转自由度和受限的构象的肽，因为它们仅容许含有它们的肽中有高度受限的扭转角，并在近年来吸引了很多关注(参见例如非专利文献1)。此外，因为其具有波动较少的结构，因此其被认为可用作高选择性药品的部分结构，已积极地用于药物开发研究。
作为光学活性的α-取代的脯氨酸的合成方法，已知有使用L-脯氨酸作为原料的方法，其包括用新戊醛保护氨基酸，和使用强碱及烷基化剂进行烷基化(参见例如非专利文献2)。其改进方法是使用氯醛代替新戊醛的方法(参见例如非专利文献3)。不过，这两种方法均需要在-78℃的极低温度下使用如LDA等昂贵的强碱，这在工业上不适合。这些方法也存在由经济的L-脯氨酸仅可生成S型的α-取代的脯氨酸的问题。
还已知有使用L-丙氨酸等氨基酸作为原料通过分子内环化反应来合成光学活性的α-取代的脯氨酸的方法(参见例如非专利文献4、专利文献1)。不过，该方法的问题在于，在分子内环化反应步骤中需要如六甲基二硅重氮钾和六甲基二硅重氮锂等昂贵的强碱。另一方面，已报道了使用低成本氢氧化钾进行类似反应的方法(参见非专利文献5)；不过，其需要将氢氧化钾粉末化的工业上困难的操作，并遗留有使用30倍体积的DMSO作为溶剂导致的低生产性的问题。在所有情况中，在分子内环化反应步骤中羧基和氨基均需要被保护，这由于保护和脱保护而有缺陷地增加了总生产步骤。
还已知有使用光学活性的季铵盐的催化不对称合成方法(参见例如非专利文献6)。尽管该方法显示出非常高的立体选择性和收率，但是其需要使用叔丁酯作为底物、碘化物作为烷基化剂和氢氧化铯作为碱。这些材料均是工业上昂贵的，该方法也不适合期望以低成本生产的药学或农化中间体。
另一方面，还已知有通过酶促解析α-甲基脯氨酰胺的外消旋体来获得光学活性的α-甲基脯氨酸和光学活性的α-甲基脯氨酰胺的方法(参见非专利文献1)。在这种酶促解析中，人苍白杆菌(Ochrobactrum anthropi)NCIMB40321和新金色分枝杆菌(Mycobacterium neoaurum)ATCC25975显示出E值分别为317和240的选择性指标，并且酶促解析本身相当有效，不过合成作为解析的起始材料的α-甲基脯氨酰胺的外消旋体需要多个步骤。具体来说，必需4个步骤：由丙氨酰胺和苯甲醛形成亚胺，使用氢化钠加成到丙烯腈，水解亚胺，和氢化，作为目标是以低成本进行工业生产的生产方法这不是优选的。此处，E值是由反应的转化率(c)和剩余底物的光学纯度(eeS)根据下式算出的指标。
E=ln[(1-c)(1-eeS)]/ln[(1-c)(1+eeS)]
除该方法以外的α-甲基脯氨酰胺的外消旋体的实用的制造方法是未知的，并且一直希望开发出α取代的脯氨酰胺的外消旋体的工业上优良的制造方法。
作为通过少数步骤制造α-取代的脯氨酰胺的外消旋体的方法，考虑了通过水合2-氰基-2-取代吡咯烷的合成方法。在作为该方法的关键的2-氰基-2-取代吡咯烷中，2-氰基-2-甲基吡咯烷是已知化合物(参见专利文献2)。不过，其制造方法尚未报道过，实用制造方法是未知的。作为类似的方法，已报道过N-(1-苯基乙基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷的合成实例(参见非专利文献7)。然而，其需要特定氨基腈，并且仅以13%的低收率获得目标产物。另一方面，在同一作者的另一论文(参见非专利文献8)中，以较高收率(最大80%)获得了具有双环骨架的2-氰基吡咯烷。结果的差异显示，在双环骨架抑制氰基的消除的体系中以高收率获得2-氰基吡咯烷，但当这样的稳定化不存在时，难以以高收率获得2-氰基吡咯烷。另外，还报道了由1,7-二氯-4-庚酮合成具有双环骨架的2-氰基吡咯烷的实例(参见非专利文献9)。在该实例中还明显的是，双环骨架对于实现高收率是必需的。该报告陈述了，在含水溶剂中使用氰化钾的反应中副反应显著，使用丙酮氰醇或2-氨基-2-甲基丙腈的非水反应是必需的。不过，其具有由热分解等产生氢氰酸气体的风险，该方法不是工业上优选的制造方法。
吡咯啉，特别是2-甲基吡咯啉，是也作为试剂销售的高度有用的化合物。不过，其很昂贵，至今未报道过经济的工业制造方法。例如，已知有使用5-氯-2-戊酮作为原料制造2-甲基吡咯啉的方法(例如，非专利文献10)。然而，因为其需要包括用叠氮化物等取代氯原子和在用三苯基膦等还原的同时进行环化的两步反应，并且产生大量的废物，其不是工业上优选的方法。另一方面，已知有使用氯丙酮作为原料制造2-甲基噻唑啉的方法(参见例如专利文献3)。不过，已知5-氯-2-戊酮容易在碱性条件下转化成环丙基甲基酮(参见例如非专利文献11)。当本发明人尝试使用氨水的专利文献3的方法时，观察到大量的环丙基甲基酮副产物。因此，专利文献3的方法不能用作2-甲基吡咯啉的制造方法。
文献列表
专利文献
专利文献1：WO2006/110816
专利文献2：JP-A-S49-31614
专利文献3：WO2004/090152
非专利文献
非专利文献1：Chem.Eur.J.,2009,15,8015。
非专利文献2：Org.Synth.,1995,72,62。
非专利文献3：Synlett,1999,33。
非专利文献4：J.Am.Chem.Soc.,2006,128,15394。
非专利文献5：J.Am.Chem.Soc.,2008,130,4153。
非专利文献6：Tetrahedron,2010,66,4900。
非专利文献7：Tetrahedron Asym.,2007,18,290。
非专利文献8：Tetrahedron Asym.,2006,17,252。
非专利文献9：Heterocycles,1997,45,1447。
非专利文献10：Bull.Soc.Chim.Fr.,1986,83。
非专利文献11：Org.Synth.,1951,31,74。
发明内容
发明解决的问题
本发明目的是提供实际中适用于在温和条件下通过少量步骤由无环酮化合物制造光学活性的α-取代的脯氨酸的工业方法。
解决问题的手段
本发明人进行了深入的研究来尝试解决上述问题，发现光学活性的α-取代的脯氨酸和/或光学活性的α-取代的脯氨酰胺可以通过下述方式获得：使无环酮化合物与选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质以及氰化剂反应，从而获得环状含氮化合物，水合该环状含氮化合物从而获得α-取代的脯氨酰胺，并解析该α-取代的脯氨酰胺，从而完成了本发明。
根据本发明，提供了以下发明。
[1]一种制造式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸或其盐和/或式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺或其盐的方法，
Figure BDA0000420911270000041
该式(4)中，R1为可选地取代的烷基、可选地取代的芳基或者可选地取代的杂芳基，R2为氢原子、可选地取代的烷基或氨基保护基，各R3独立地为氢原子、可选地取代的烷基、可选地取代的芳基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的羟基、可选地取代的氨基、可选地取代的巯基或卤原子，两个以上R3可以形成一个或多个环状结构，并且*表示不对称碳，
Figure BDA0000420911270000042
该式(5)中，各符号定义如上，
所述方法包括以下步骤(a)～(c)；
(a)使式(1)表示的无环酮化合物与选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质以及氰化剂反应，并且在必要时保护吡咯烷环上的氮原子，从而得到式(2)表示的环状含氮化合物或其盐；
Figure BDA0000420911270000043
该式(1)中，R1和R3定义如上，并且X为卤原子或磺酰氧基，
Figure BDA0000420911270000051
该式(2)中，R1和R3定义如上，Y为氮原子或取代有R2的氮原子，Z为碳原子或取代有氰基的碳原子，当Y为氮原子并且Z为碳原子时，则Y与Z之间的键为双键，当Y为取代有R2的氮原子并且Z为取代有氰基的碳原子时，则Y与Z之间的键为单键，并且R2定义如上；和
(b)将式(2)表示的环状含氮化合物或其盐水合，从而得到式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺或其盐；
Figure BDA0000420911270000052
该式(3)中，各符号定义如上；和
(c)解析式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺或其盐，从而得到式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸或其盐和/或式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺或其盐。
[2].一种制造式(3)表示的2-取代的脯氨酰胺或其盐的方法，
Figure BDA0000420911270000053
该式(3)中，各符号定义如上述[1]，所述方法包括以下步骤(a)和(b)；
(a)使式(1)表示的无环酮化合物与选自氨、铵盐、伯胺和伯氨基的盐的至少一种物质以及氰化剂反应，并在必要时保护吡咯烷环上的氮原子，从而得到式(2)表示的环状含氮化合物或其盐；
Figure BDA0000420911270000061
该式(1)中，各符号定义如上述[1]，
Figure BDA0000420911270000062
该式(2)中，各符号定义如上述[1]；和
(b)将式(2)表示的环状含氮化合物或其盐水合，从而得到式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺或其盐。
[3].一种制造式(2)表示的环状含氮化合物或其盐的方法，
Figure BDA0000420911270000063
该式(2)中，各符号定义如上述[1]，所述方法包括以下步骤(a)；
(a)使式(1)表示的无环酮化合物与选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质以及氰化剂反应，并在必要时保护吡咯烷环上的氮原子，从而得到式(2)表示的环状含氮化合物或其盐，
Figure BDA0000420911270000064
该式(1)中，各符号定义如上述[1]。
[4]..一种制造式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸或其盐和/或式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺或其盐的方法，
Figure BDA0000420911270000065
该式(4)中，各符号定义如上述[1]，
Figure BDA0000420911270000071
该式(5)中，各符号定义如上述[1]，所述方法包括以下步骤(c)；
(c)解析式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺或其盐，从而得到式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸或其盐和/或式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺或其盐，
该式(3)中，各符号定义如上述[1]；
其中，所述解析是以下步骤(d)～(f)中的任一个：
(d)通过来源于米根霉(Rhizopus oryzae)的具有酰胺酶活性的酶对酰氨基进行不对称水解，
(e)通过非对映体盐形成进行解析，
(f)通过柱色谱分离。
[5].式(8)表示的α-甲基脯氨酰胺或其盐，
其中，R2为1-苯基乙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基或氨基甲酰基苯基甲基。
发明的效果
根据本发明，可以由经济的且易于获取的已知化合物制造可用于肽结构化学或作为药品的关键合成中间体的光学活性的α-取代的脯氨酸和/或光学活性的α-取代的脯氨酰胺。
具体实施方式
在本发明中，R1为可选地取代的烷基、可选地取代的芳基或可选地取代的杂芳基。
所述“可选地取代的烷基”中的“烷基”的实例包括具有1～10个碳原子的直链、支链或环状的烷基，例如，具有1～10个碳原子的直链烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；具有3～10个碳原子的支链烷基，如异丙基、1-甲基丙基和叔丁基等；以及具有3～10个碳原子的环状烷基，如环丙基、环戊基和环己基等。
烷基可选地具有的取代基的实例包括：氟原子；具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基等)；具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)；可选地具有选自以下基团的1～3个取代基的具有6～10个碳原子的芳基(例如，苯基、萘基等)等：具有1～6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基等)、卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基等)、具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)等。尽管取代基的数量没有具体限制，但优选1～3。在存在两个以上的取代基时，取代基的种类可以相同或不同。
作为取代的烷基，可以具体举出苄基、4-甲氧基苄基、烯丙基和2-氟乙基等。
所述“可选地取代的芳基”中的“芳基”的实例包括具有6～10个碳原子的芳香族烃基，例如，可以举出苯基、1-萘基和2-萘基等。
芳基可选地具有的取代基的实例包括：卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)；具有1～6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基等)；具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基等)；具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)；可选地具有选自以下基团的1～3个取代基的具有6～10个碳原子的芳基(例如，苯基、萘基等)等：卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、具有1～6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基等)、具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基等)和具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)等。尽管取代基的数量没有具体限制，优选1～3。在存在两个以上的取代基时，取代基的种类可以相同或不同。
所述“可选地取代的杂芳基”中的“杂芳基”的实例包括含有选自氮原子、氧原子和硫原子的1～4个杂原子作为碳原子以外的环构成原子的5元或6元芳香族杂环基团，例如，吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)，呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)，吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)，咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)，异噁唑基(例如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)，噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)，异噻唑基(例如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)，三唑基(1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基)，噁二唑基(1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基)，噻二唑基(1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基)，四唑基，吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)，嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)，吡嗪基(例如，2-吡嗪基、3-吡嗪基)等。
杂芳基可选地具有的取代基的实例包括：卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)；具有1～6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基等)；具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基等)；具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)；可选地具有选自以下基团的1～3个取代基的具有6～10个碳原子的芳基(例如，苯基、萘基等)等：卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、具有1～6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基等)、具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基等)和具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)等。尽管取代基的数量没有具体限制，但优选1～3。在存在两个以上的取代基时，取代基的种类可以相同或不同。
其中，R1优选为可选地取代的烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基、苄基或烯丙基，特别优选为以最简单结构显示α-取代的脯氨酸的性质的甲基。
在本发明中，R2为氢原子、可选地取代的烷基或氨基保护基。
所述“可选地取代的烷基”中的“烷基”的实例包括具有1～10个碳原子的直链、支链或环状的烷基，例如，具有1～10个碳原子的直链烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；具有3～10个碳原子的支链烷基，如异丙基、1-甲基丙基和叔丁基等；以及具有3～10个碳原子的环状烷基，如环丙基、环戊基和环己基等。
烷基可选地具有的取代基的实例包括：卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)；具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基等)；具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)；具有2～6个碳原子的烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等)；氨基甲酰基；羧基；可选地具有选自以下基团的1～3个取代基的具有6～10个碳原子的芳基(例如，苯基、萘基等)等：具有1～6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基等)、卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基等)、具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)等。尽管取代基的数量没有具体限制，但优选1～3。在存在两个以上的取代基时，取代基的种类可以相同或不同。当所述可选地取代的烷基具有不对称中心时，其可以为R型或S型，或者外消旋体。
氨基保护基的具体实例包括但不限于以下基团：酰基，如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和4-氯苯甲酰基等；可选地取代的烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基和烯丙氧基羰基等；可选地取代的芳烷基，如苄基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、1-苯基乙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、羧苯基甲基、氨基甲酰基苯基甲基和2-羟基-1-苯基乙基等；可选地取代的烯丙基，如烯丙基和巴豆基等；炔丙基；磺酰基，如甲磺酰基、对甲苯磺酰基和2-硝基苯磺酰基等。当氨基保护基具有不对称中心时，其可以为R型或S型，或者外消旋体。
其中，R2优选为氢原子、酰基、可选地取代的烷氧基羰基或者可选地取代的芳烷基，更优选为氢原子或者易于除去的乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、1-苯基乙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基或氨基甲酰基苯基甲基，特别优选为氢原子或在步骤(a)中使用伯胺可引入的并且工业上经济的苄基、1-苯基乙基或者氨基甲酰基苯基甲基。
在本发明中，各R3独立地为氢原子、可选地取代的烷基、可选地取代的芳基或可选地取代的杂芳基、可选地取代的羟基、可选地取代的氨基、可选地取代的巯基或者卤原子。在可能的情况下，两个以上R3可以形成一个或多个环状结构。
所述“可选地取代的烷基”中的“烷基”的实例包括具有1～10个碳原子的直链、支链或环状的烷基，例如，具有1～10个碳原子的直链烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；具有3～10个碳原子的支链烷基，如异丙基、1-甲基丙基和叔丁基等；以及具有3～10个碳原子的环状烷基，如环丙基、环戊基和环己基等。
烷基可选地具有的取代基的实例包括：卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)；具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基等)；具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)；具有2～6个碳原子的烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等)；氨基甲酰基；羧基；可选地具有选自以下基团的1～3个取代基的具有6～10个碳原子的芳基(例如，苯基、萘基等)等：具有1～6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基等)、卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基等)、具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)等。尽管取代基的数量没有具体限制，但优选1～3。在存在两个以上的取代基时，取代基的种类可以相同或不同。
作为取代的烷基，可以具体举出苄基、4-甲氧基苄基、烯丙基和2-氯乙基等。
所述“可选地取代的芳基”中的“芳基”的实例包括具有6～10个碳原子的芳香族烃基，例如苯基、1-萘基和2-萘基等。
芳基可选地具有的取代基的实例包括：卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)；具有1～6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基等)；具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基等)；具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)；可选地具有选自以下基团的1～3个取代基的具有6～10个碳原子的芳基(例如，苯基、萘基等)等：卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、具有1～6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基等)、具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基等)和具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)等。尽管取代基的数量没有具体限制，优选1～3。在存在两个以上的取代基时，取代基的种类可以相同或不同。
“可选地取代的杂芳基”中的“杂芳基”的实例包括含有选自氮原子、氧原子和硫原子的1～4个杂原子作为碳原子以外的环构成原子的5元或6元芳香族杂环基团，例如，吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)，呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)，吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)，咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)，异噁唑基(例如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)，噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)，异噻唑基(例如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)，三唑基(1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基)，噁二唑基(1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基)，噻二唑基(1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基)，四唑基，吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)，嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)，吡嗪基(例如，2-吡嗪基、3-吡嗪基)等。
杂芳基可选地具有的取代基的实例包括：卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)；具有1～6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基等)；具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基等)；具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)；可选地具有选自以下基团的1～3个取代基的具有6～10个碳原子的芳基(例如，苯基、萘基等)等：卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、具有1～6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基等)、具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基等)和具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)等。尽管取代基的数量没有具体限制，但优选1～3。在存在两个以上的取代基时，取代基的种类可以相同或不同。
作为可选地取代的羟基，可以举出：羟基及其被保护形式；具有1～10个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正癸氧基、1-甲基乙氧基、1,1-二甲基乙氧基、环丙氧基和环己氧基等；具有6～10个碳原子的芳氧基，如苯氧基和2-萘氧基等；杂芳氧基，如2-噻吩基氧基和3-吡啶基氧基等，并且烷氧基、芳氧基和杂芳氧基可以具有选自以下基团的任意取代基：卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、具有1～6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基等)、具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基、烯丙基等)、具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)和芳烷基(例如，苄基等)等。尽管取代基的数量没有具体限制，但优选1～3。在存在两个以上的取代基时，取代基的种类可以相同或不同。
用作羟基保护基的保护基没有具体限制，只要其可以在通常条件下除去即可。其具体实例包括：酰基，如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、丙酰基和苯甲酰基等；可选地取代的芳烷基，如苄基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基和1-苯基乙基等；缩醛型保护基，如甲氧基甲基、乙氧基乙基和苄氧基甲基等；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基等。
可选地取代的氨基可选地具有1或2个任意取代基和/或保护基。
该取代基的具体实例包括但不限于以下基团：具有1～6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基等)；具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基、烯丙基等)；羟基;具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)；以及芳烷基(例如，苄基等)。
该保护基的具体实例包括但不限于以下基团：酰基，如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和4-氯苯甲酰基等；可选地取代的烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基和烯丙氧基羰基等；可选地取代的芳烷基，如苄基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、1-苯基乙基等；以及磺酰基，如甲磺酰基、对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基等。
作为可选地取代的巯基，可以举出：巯基及其被保护形式；具有1～10个碳原子的烷基巯基，如甲基巯基、乙基巯基、正丙基巯基、正丁基巯基、正癸基巯基、1-甲基乙基巯基、1,1-二甲基乙基巯基、环丙基巯基和环己基巯基等；具有6～10个碳原子的芳基巯基，如苯基巯基和2-萘基巯基等；杂芳基巯基，如2-噻吩基巯基和3-吡啶基巯基等，并且烷基巯基、芳基巯基和杂芳基巯基可以具有选自卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、具有1～6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基等)、具有2～6个碳原子的烯基(例如，乙烯基、烯丙基等)、具有1～6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)和芳烷基(例如，苄基等)等中的任意取代基。尽管取代基的数量没有具体限制，但优选1～3。在存在两个以上的取代基时，取代基的种类可以相同或不同。
用作巯基保护基的保护基没有具体限制，只要其可以在通常条件下除去即可。其具体实例包括：酰基，如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、丙酰基和苯甲酰基等；可选地取代的芳烷基，如苄基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、1-苯基乙基等；缩醛型保护基，如甲氧基甲基、乙氧基乙基、苄氧基甲基等；以及甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
卤原子的具体实例为氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
其中，R3优选为氢原子。
在本发明中，X为卤原子或磺酰氧基。
卤原子的具体实例为氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
磺酰氧基的具体实例包括但不限于以下基团：可选地取代的烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、氯甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等；可选地取代的芳基磺酰氧基，如对甲苯磺酰氧基、对氯苯磺酰氧基、2-硝基苯磺酰氧基等。
其中，X优选为卤原子，更优选为与工业上经济的无环酮化合物对应的氯原子。
在本发明中，Y为氮原子或取代有R2的氮原子。
在本发明中，Z为碳原子或取代有氰基的碳原子。
上述式(1)表示的无环酮化合物是在1-取代-1-丁酮的4位具有如卤原子等离去基团的化合物。
上述式(1)表示的无环酮化合物的具体实例包括5-氟-2-戊酮、5-氯-2-戊酮、5-溴-2-戊酮、5-碘-2-戊酮、5-(甲磺酰氧基)-2-戊酮、5-(氯甲磺酰氧基)-2-戊酮、5-(甲苯磺酰氧基)-2-戊酮、6-氯-3-己酮、6-溴-3-己酮、1-氯-4-辛酮、6-氯-2-甲基-3-己酮、4-氯-1-环丙基-1-丁酮、4-氯-1-环己基-1-丁酮、4-溴-1-环己基-1-丁酮、7-氯-1-庚-4-酮、4-氯-1-苯基-1-丁酮、4-溴-1-苯基-1-丁酮、4-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1-丁酮、4-氯-1-(4-氯苯基)-1-丁酮、4-氯-1-(2-噻吩基)-1-丁酮和4-氯-1-(3-吡啶基)-1-丁酮。
上述式(2)表示的环状含氮化合物是作为饱和五元环胺的吡咯烷或作为具有碳氮双键的不饱和五元环亚胺的吡咯啉，并且在2位具有取代基。
当上述式(2)表示的环状含氮化合物为吡咯烷时，该化合物具体是下式(7)表示的2-氰基吡咯烷，即，在吡咯烷的2位具有取代基R1和氰基并且在吡咯烷的氮原子上具有取代基R2的化合物。
下式(7)表示的2-氰基吡咯烷在键合有氰基的碳原子处具有不对称中心。当在分子上不存在除此以外的不对称中心时，其通常为外消旋体。当分子中存在多个不对称中心时，其通常为非对映体混合物。
Figure BDA0000420911270000141
上述式(7)表示的2-氰基吡咯烷的具体实例包括2-氰基-2-甲基吡咯烷、1-乙酰基-2-氰基-2-甲基吡咯烷、1-(叔丁氧基羰基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷、1-(氯乙酰基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷、2-氰基-2-甲基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷、1-苯甲酰基-2-氰基-2-甲基吡咯烷、1-(苄氧基羰基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷、1-苄基-2-氰基-2-甲基吡咯烷、1-(1-苯基乙基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷、1-(1-(1-萘基)乙基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷、1-(1-(2-萘基)乙基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷、1-(氨基甲酰基苯基甲基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷、2-氰基-2-乙基吡咯烷、2-丁基-2-氰基吡咯烷、1-(叔丁氧基羰基)-2-丁基-2-氰基吡咯烷、2-氰基-2-(1-甲基乙基)吡咯烷、2-氰基-2-环丙基吡咯烷、2-氰基-2-环己基吡咯烷、2-烯丙基-2-氰基吡咯烷、2-氰基-2-苯基吡咯烷、1-(叔丁氧基羰基)-2-氰基-2-苯基吡咯烷、1-苄基-2-氰基-2-苯基吡咯烷、1-苄基-2-氰基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷、1-苄基-2-(4-氯苯基)-2-氰基吡咯烷、1-苄基-2-氰基-2-(2-噻吩基)吡咯烷和1-苄基-2-氰基-2-(3-吡啶基)吡咯烷。
当上述式(2)表示的环状含氮化合物为吡咯啉时，该化合物具体是下式(6)表示的吡咯啉，即，在1-吡咯啉的2位具有取代基R1的化合物。
上述式(6)表示的吡咯啉的具体实例包括2-甲基-1-吡咯啉、2-乙基-1-吡咯啉、2-丁基-1-吡咯啉、2-(1-甲基乙基)-1-吡咯啉、2-环丙基-1-吡咯啉、2-环己基-1-吡咯啉、2-烯丙基-1-吡咯啉、2-苯基-1-吡咯啉、2-(4-甲氧基苯基)-1-吡咯啉、2-(4-氯苯基)-1-吡咯啉、2-(2-噻吩基)-1-吡咯啉和2-(3-吡啶基)-1-吡咯啉。
上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺是在吡咯烷的2位具有取代基和氨基甲酰基并且在吡咯烷的氮原子上具有氢原子、可选地取代的烷基或氨基保护基的化合物。
上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺在键合有氨基甲酰基的碳原子上具有不对称中心。
当不存在除键合有氨基甲酰基的碳原子处以外的不对称中心时，其可以为外消旋体或者具有0～99%ee的任意光学纯度的S型和R型的任一种的光学活性形式。在此情况下，光学纯度优选为不超过80%ee，更优选为不超过60%ee，特别优选为不超过50%ee。
当在分子中存在多个不对称中心时，其可以为任何立体化学的非对映异构体或非对映体混合物。在此情况下，非对映体纯度可以为任意的，其通常为在吡咯烷的2位的立体化学中具有R型:S型(摩尔比)=0.5:99.5～99.5:0.5的任意比率的非对映异构体或非对映体混合物。优选的是，2位的立体化学为R型:S型(摩尔比)=10:90～90:10，更优选为R型:S型(摩尔比)=20:80～80:20，特别优选为R型:S型(摩尔比)=25:75～75:25。而且，优选具有较低的R型与S型之比的混合物，因为其可以更容易合成。
上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺的具体实例包括α-甲基脯氨酰胺、N-乙酰基-α-甲基脯氨酰胺、N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基脯氨酰胺、N-(氯乙酰基)-α-甲基脯氨酰胺、N-(三氟乙酰基)-α-甲基脯氨酰胺、N-苯甲酰基-α-甲基脯氨酰胺、N-(苄氧基羰基)-α-甲基脯氨酰胺、N-苄基-α-甲基脯氨酰胺、N-(1-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺、N-(1-(1-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酰胺、N-(1-(2-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酰胺、N-(氨基甲酰基苯基甲基)-α-甲基脯氨酰胺、α-乙基脯氨酰胺、α-丁基脯氨酰胺、N-(叔丁氧基羰基)-α-丁基脯氨酰胺、α-(1-甲基乙基)脯氨酰胺、α-环丙基脯氨酰胺、α-环己基脯氨酰胺、α-烯丙基脯氨酰胺、α-苯基脯氨酰胺、N-(叔丁氧基羰基)-α-苯基脯氨酰胺、N-苄基-α-苯基脯氨酰胺、α-(4-甲氧基苯基)脯氨酰胺、N-苄基-α-(4-甲氧基苯基)脯氨酰胺、α-(4-氯苯基)脯氨酰胺、N-苄基-α-(4-氯苯基)脯氨酰胺、α-(2-噻吩基)脯氨酰胺、N-苄基-α-(2-噻吩基)脯氨酰胺、α-(3-吡啶基)脯氨酰胺和N-苄基-α-(3-吡啶基)脯氨酰胺。
上述式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸是在吡咯烷的2位具有取代基和羧基并且在吡咯烷的氮原子上具有氢原子、可选地取代的烷基或氨基保护基的化合物。上述式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸是在键合有羧基的碳原子上具有不对称中心的光学活性形式。当在分子中不存在除此以外的不对称中心时，其可以为S型和R型的任一种。尽管光学纯度可以为任意的，但其优选为不低于80%ee，更优选不低于90%ee，再更优选不低于95%ee。因为药品及其中间体需要高光学纯度，因此其特别优选不低于99%ee。
当分子中存在多个不对称中心时，其可以是具有任何立体化学的非对映异构体或非对映体混合物。尽管非对映体纯度和/或光学纯度可以为任意的，但吡咯烷的2位的立体化学优选为R型:S型(摩尔比)=90:10～100:0或者R型:S型(摩尔比)=10:90～0:100，更优选为R型:S型(摩尔比)=97.5:2.5～100:0或者R型:S型(摩尔比)=2.5:97.5～0:100。因为药品及其中间体需要高光学纯度，因此其更优选R型:S型(摩尔比)=99:1～100:0或者R型:S型(摩尔比)=1:99～0:100，特别优选R型:S型(摩尔比)=99.5:0.5～100:0或者R型:S型(摩尔比)=0.5:99.5～0:100。
上述式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸的具体实例包括(R)-α-甲基脯氨酸、(R)-N-乙酰基-α-甲基脯氨酸、(R)-N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基脯氨酸、(R)-N-(氯乙酰基)-α-甲基脯氨酸、(R)-N-(三氟乙酰基)-α-甲基脯氨酸、(R)-N-苯甲酰基-α-甲基脯氨酸、(R)-N-(苄氧基羰基)-α-甲基脯氨酸、(R)-N-苄基-α-甲基脯氨酸、(R)-α-乙基脯氨酸、(R)-α-丁基脯氨酸、(R)-N-(叔丁氧基羰基)-α-丁基脯氨酸、(R)-α-(1-甲基乙基)脯氨酸、(R)-α-环丙基脯氨酸、(R)-α-环己基脯氨酸、(R)-α-烯丙基脯氨酸、(R)-α-苯基脯氨酸、(R)-N-(叔丁氧基羰基)-α-苯基脯氨酸、(R)-N-苄基-α-苯基脯氨酸、(R)-α-(4-甲氧基苯基)脯氨酸、(R)-α-(4-氯苯基)脯氨酸、(R)-α-(2-噻吩基)脯氨酸、(R)-α-(3-吡啶基)脯氨酸、(S)-α-甲基脯氨酸、(S)-N-乙酰基-α-甲基脯氨酸、(S)-N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基脯氨酸、(S)-N-(氯乙酰基)-α-甲基脯氨酸、(S)-N-(三氟乙酰基)-α-甲基脯氨酸、(S)-N-苯甲酰基-α-甲基脯氨酸、(S)-N-(苄氧基羰基)-α-甲基脯氨酸、(S)-N-苄基-α-甲基脯氨酸、(S)-α-乙基脯氨酸、(S)-α-丁基脯氨酸、(S)-N-(叔丁氧基羰基)-α-丁基脯氨酸、(S)-α-(1-甲基乙基)脯氨酸、(S)-α-环丙基脯氨酸、(S)-α-环己基脯氨酸、(S)-α-烯丙基脯氨酸、(S)-α-苯基脯氨酸、(S)-N-(叔丁氧基羰基)-α-苯基脯氨酸、(S)-N-苄基-α-苯基脯氨酸、(S)-α-(4-甲氧基苯基)脯氨酸、(S)-α-(4-氯苯基)脯氨酸、(S)-α-(2-噻吩基)脯氨酸、(S)-α-(3-吡啶基)脯氨酸、(2R,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酸、(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酸、(2S,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酸、(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酸、(2R,1’R)-N-(1’-(1-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酸、(2R,1’S)-N-(1’-(1-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酸、(2S,1’R)-N-(1’-(1-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酸、(2S,1’S)-N-(1’-(1-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酸、(2R,1’R)-N-(1’-(2-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酸、(2R,1’S)-N-(1’-(2-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酸、(2S,1’R)-N-(1’-(2-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酸、(2S,1’S)-N-(1’-(2-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酸、(2R,1’R)-N-(氨基甲酰基苯基甲基)-α-甲基脯氨酸、(2R,1’S)-N-(氨基甲酰基苯基甲基)-α-甲基脯氨酸、(2S,1’R)-N-(氨基甲酰基苯基甲基)-α-甲基脯氨酸和(2S,1’S)-N-(氨基甲酰基苯基甲基)-α-甲基脯氨酸。
上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺是在吡咯烷的2位具有取代基和氨基甲酰基并且在吡咯烷的氮原子上具有氢原子、可选地取代的烷基或氨基保护基的化合物。
上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺是在键合有氨基甲酰基的碳原子上具有不对称中心的光学活性形式。当在分子中不存在除此以外的不对称中心时，其可以为S型和R型的任一种。尽管光学纯度可以为任意的，但其高于上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺，优选不低于80%ee，更优选不低于90%ee，再优选不低于95%ee。因为药品及其中间体需要高光学纯度，其特别优选不低于99%ee。
当分子中存在多个不对称中心时，其可以为任何立体化学的非对映异构体或非对映体混合物。尽管非对映体纯度可以为任意的，但吡咯烷的2位的立体化学高于上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺，优选为R型:S型(摩尔比)=90:10～100:0或者R型:S型(摩尔比)=10:90～0:100，更优选R型:S型(摩尔比)=97.5:2.5～100:0或者R型:S型(摩尔比)=2.5:97.5～0:100。因为药品及其中间体需要高光学纯度，因此更优选R型:S型(摩尔比)=99:1～100:0或者R型:S型(摩尔比)=1:99～0:100，特别优选R型:S型(摩尔比)=99.5:0.5～100:0或者R型:S型(摩尔比)=0.5:99.5～0:100。
上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺的具体实例包括(R)-α-甲基脯氨酰胺、(R)-N-乙酰基-α-甲基脯氨酰胺、(R)-N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基脯氨酰胺、(R)-N-(氯乙酰基)-α-甲基脯氨酰胺、(R)-N-(三氟乙酰基)-α-甲基脯氨酰胺、(R)-N-苯甲酰基-α-甲基脯氨酰胺、(R)-N-(苄氧基羰基)-α-甲基脯氨酰胺、(R)-N-苄基-α-甲基脯氨酰胺、(R)-α-乙基脯氨酰胺、(R)-α-丁基脯氨酰胺、(R)-N-(叔丁氧基羰基)-α-丁基脯氨酰胺、(R)-α-(1-甲基乙基)脯氨酰胺、(R)-α-环丙基脯氨酰胺、(R)-α-环己基脯氨酰胺、(R)-α-烯丙基脯氨酰胺、(R)-α-苯基脯氨酰胺、(R)-N-(叔丁氧基羰基)-α-苯基脯氨酰胺、(R)-N-苄基-α-苯基脯氨酰胺、(R)-α-(4-甲氧基苯基)脯氨酰胺、(R)-α-(4-氯苯基)脯氨酰胺、(R)-α-(2-噻吩基)脯氨酰胺、(R)-α-(3-吡啶基)脯氨酰胺、(S)-α-甲基脯氨酰胺、(S)-N-乙酰基-α-甲基脯氨酰胺、(S)-N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基脯氨酰胺、(S)-N-(氯乙酰基)-α-甲基脯氨酰胺、(S)-N-(三氟乙酰基)-α-甲基脯氨酰胺、(S)-N-苯甲酰基-α-甲基脯氨酰胺、(S)-N-(苄氧基羰基)-α-甲基脯氨酰胺、(S)-N-苄基-α-甲基脯氨酰胺、(S)-α-乙基脯氨酰胺、(S)-α-丁基脯氨酰胺、(S)-N-(叔丁氧基羰基)-α-丁基脯氨酰胺、(S)-α-(1-甲基乙基)脯氨酰胺、(S)-α-环丙基脯氨酰胺、(S)-α-环己基脯氨酰胺、(S)-α-烯丙基脯氨酰胺、(S)-α-苯基脯氨酰胺、(S)-N-(叔丁氧基羰基)-α-苯基脯氨酰胺、(S)-N-苄基-α-苯基脯氨酰胺、(S)-α-(4-甲氧基苯基)脯氨酰胺、(S)-α-(4-氯苯基)脯氨酰胺、(S)-α-(2-噻吩基)脯氨酰胺、(S)-α-(3-吡啶基)脯氨酰胺、(2R,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺、(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺、(2S,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺、(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺、(2R,1’R)-N-(1’-(1-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酰胺、(2R,1’S)-N-(1’-(1-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酰胺、(2S,1’R)-N-(1’-(1-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酰胺、(2S,1’S)-N-(1’-(1-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酰胺、(2R,1’R)-N-(1’-(2-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酰胺、(2R,1’S)-N-(1’-(2-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酰胺、(2S,1’R)-N-(1’-(2-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酰胺、(2S,1’S)-N-(1’-(2-萘基)乙基)-α-甲基脯氨酰胺、(2R,1’R)-N-(氨基甲酰基苯基甲基)-α-甲基脯氨酰胺、(2R,1’S)-N-(氨基甲酰基苯基甲基)-α-甲基脯氨酰胺、(2S,1’R)-N-(氨基甲酰基苯基甲基)-α-甲基脯氨酰胺和(2S,1’S)-N-(氨基甲酰基苯基甲基)-α-甲基脯氨酰胺。
上述化合物可以具有碱性或酸性官能团，并且可选地形成盐。这样的盐的实例包括无机酸盐(例如，盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)；有机酸盐(例如，乙酸盐、丙酸盐、甲磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、草酸盐、马来酸盐等)；酒石酸(L-酒石酸、D-酒石酸、(2S,3S)-二苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸、(2S,3S)-二(对甲基苯甲酰)酒石酸、(2R,3R)-二(对甲基苯甲酰)酒石酸等)；扁桃酸((S)-扁桃酸、(R)-扁桃酸等)；氨基酸衍生物(N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-苯基甘氨酸、N-乙酰基-D-苯基甘氨酸、N-苄基-L-苯基甘氨酸、N-苄基-D-苯基甘氨酸、N-乙酰基-L-苯基丙氨酸、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-乙酰基-L-天冬氨酸等)；光学活性的磺酸((S)-10-樟脑磺酸、(R)-10-樟脑磺酸、(S)-1-苯基乙磺酸、(R)-1-苯基乙磺酸等)；碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)；碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等)；以及与有机碱形成的盐(例如，三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐等)等。
上述式(8)表示的α-甲基脯氨酰胺是在吡咯烷的2位具有甲基和氨基甲酰基并且在吡咯烷的氮原子上具有1-苯基乙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基或氨基甲酰基苯基甲基的化合物。吡咯烷的氮原子上的取代基优选为1-苯基乙基或氨基甲酰基苯基甲基，更优选为1-苯基乙基。
α-甲基脯氨酰胺在吡咯烷的2位和吡咯烷的氮原子上的取代基(1’位)处具有两个不对称中心，可以为任何立体化学的非对映异构体或非对映体混合物。因为吡咯烷氮原子上的取代基(1’位)处的不对称碳源自步骤(a)中使用的伯胺或其盐，因此当该反应不存在差向异构时，使用的伯胺的光学纯度为1’位处的不对称纯度。1’位处的绝对构型可以为R型、S型和外消旋体的任一种，其不对称纯度可以为任意的。不过，因为吡咯烷的2位处的异构体可以通过1’位处的不对称性解析，因此其优选尽可能高，对于1’位为R型:S型(摩尔比)=90:10～100:0或R型:S型(摩尔比)=10:90～0:100，更优选R型:S型(摩尔比)=97.5:2.5～100:0或者R型:S型(摩尔比)=2.5:97.5～0:100，特别优选R型:S型(摩尔比)=99.5:0.5～100:0或者R型:S型(摩尔比)=0.5:99.5～0:100。
因为上述式(8)表示的α-甲基脯氨酰胺可以与光学活性的酸和/或非手性酸形成盐并且形成允许解析的非对映体盐，因此其是有用的。这样的盐的具体实例包括无机酸盐(例如，盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)；有机酸盐(例如，乙酸盐、丙酸盐、甲磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、草酸盐、马来酸盐等)；酒石酸(L-酒石酸、D-酒石酸、(2S,3S)-二苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸、(2S,3S)-二(对甲基苯甲酰)酒石酸、(2R,3R)-二(对甲基苯甲酰)酒石酸等)；扁桃酸((S)-扁桃酸、(R)-扁桃酸等)；氨基酸衍生物(N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-苯基甘氨酸、N-乙酰基-D-苯基甘氨酸、N-苄基-L-苯基甘氨酸、N-苄基-D-苯基甘氨酸、N-乙酰基-L-苯基丙氨酸、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-乙酰基-L-天冬氨酸等)；光学活性的磺酸((S)-10-樟脑磺酸、(R)-10-樟脑磺酸、(S)-1-苯基乙磺酸、(R)-1-苯基乙磺酸等)等。其中，优选为预料可显示出非对映体盐之间的溶解性的巨大差异的与光学活性酸的盐，更优选为与酒石酸、扁桃酸的盐，特别优选为与经济的L-酒石酸、D-酒石酸、(S)-扁桃酸、(R)-扁桃酸的盐。
N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺与光学活性酸和/或非手性酸的盐的具体实例包括(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺D-酒石酸盐、(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺L-酒石酸盐、(2S,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺D-酒石酸盐、(2S,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺L-酒石酸盐、(2R,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺D-酒石酸盐、(2R,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺L-酒石酸盐、(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺D-酒石酸盐、(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺L-酒石酸盐、(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(S)-扁桃酸盐、(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(R)-扁桃酸盐、(2S,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(S)-扁桃酸盐、(2S,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(R)-扁桃酸盐、(2R,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(S)-扁桃酸盐、(2R,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(R)-扁桃酸盐、(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(S)-扁桃酸盐、(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(R)-扁桃酸盐、(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺4-甲苯磺酸盐、(2R,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺4-甲苯磺酸盐、(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺草酸盐和(2R,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺草酸盐。
步骤(a)
上述式(2)表示的环状含氮化合物可以通过使上述式(1)表示的无环酮化合物与选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质以及氰化剂反应而合成。
上述式(1)表示的无环酮化合物可以作为试剂商购，如5-氯-2-戊酮、4-氯-1-苯基-1-丁酮等。其他化合物可以通过如3-氯丙酰氯和芳香族化合物的Friedel-Crafts反应、γ-丁内酯与酯的Claisen缩合、然后用卤化氢处理等方法自由地制造(参见例如Chem.Pharm.Bull.,1989,37,958)。
步骤(a)中使用的选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质仅仅需要是在反应体系中能够提供氨或伯胺的化合物。其具体实例包括但不限于以下化合物：氨；伯胺，如苄基胺、4-甲氧基苄基胺、4-溴苄基胺、α-甲基苄基胺、1-(1-萘基)乙基胺、α-苯基甘氨酸、α-苯基甘氨酰胺、α-苯基甘氨醇、烯丙基胺、炔丙基胺等；以及其盐。作为氨的盐，即铵盐，可以具体举出：与矿物酸的铵盐，如氯化铵、硫酸铵、硫酸氢铵、硝酸铵等；与无机酸的铵盐，如碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵等；与有机酸的铵盐，如乙酸铵、甲酸铵、柠檬酸铵等。可以使用选自这些氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的两种以上物质的混合物。当氨用作选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质时，可以使用氨水、氨甲醇溶液、氨气等。当伯胺用作选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质时，可以使用如盐酸盐、乙酸盐、碳酸盐等盐，并且当其含有不对称中心时，其可以为R型或S型或者外消旋体。优选使用伯胺和/或其盐作为选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质，因为上述式(7)表示的2-氰基吡咯烷可以在不伴生上述式(6)表示的吡咯啉的情况下获得。其中，优选为经济的苄基胺以及由于其具有的不对称中心而能够进行非对映选择性反应的(S)-α-甲基苄基胺和(R)-α-甲基苄基胺。另一方面，优选使用氨和/或其盐作为选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质，因为脱保护步骤对于制造光学活性的α-取代的脯氨酸不是必需的，从而实现更少步骤。其中，优选为工业上廉价且充分溶于反应溶剂的氯化铵、乙酸铵、甲酸铵和氨水，更优选为具有缓冲能力并且能够将反应溶液控制在近中性的乙酸铵和甲酸铵。
相对于上述式(1)表示的无环酮化合物，选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质的用量为0.5～10当量，优选0.8～5当量，更优选0.9～3当量。
步骤(a)中使用的氰化剂的具体实例包括但不限于以下化合物：无机氰化物，如氰化钠、氰化钾、氰化铜等；有机氰化物，如三甲基氰硅烷、氰化四丁基铵、氰化三丁基锡等；氰醇，如氢氰酸；丙酮氰醇等；氨基腈化合物，如2-氨基-2-甲基丙腈等。从中选择的多种氰化剂可以混合使用。当所用氰化剂为氨基腈化合物时，其也可充当选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质。其中，优选为具有较低的产生剧毒氢氰酸气体的风险的可自发分解无机氰化物，更优选为工业上经济的氰化钠和氰化钾。
氰化剂的过量使用是不优选的，因为会生成高浓度氰化物废液。对于上述式(7)表示的2-氰基吡咯烷的制造，相对于上述式(1)表示的无环酮化合物，氰化剂的用量为1～3当量，优选1.0～1.5当量，更优选1.0～1.2当量。此外，对于上述式(6)表示的吡咯啉的制造，因为作为生成产物的上述式(6)表示的吡咯啉不包含氰基，所以氰化剂的用量可以为催化量，相对于上述式(1)表示的无环酮化合物为0.1～3当量，优选0.2～1.0当量，更优选0.2～0.5当量。
在步骤(a)中，优选添加酸性物质以使反应体系内为弱酸性或弱碱性。加入酸性物质以抑制如环丙烷化等在强碱性下可能发生的副反应，并使反应平稳进行。因此，其可以是尽管在添加时不是酸性但在反应体系中通过水解等发展出酸性的化合物，如羧酸酯等，或弱碱与酸的盐，如铵盐等。其具体实例包括但不限于以下化合物：矿物酸，如盐酸、硫酸、硝酸等；羧酸，如乙酸、甲酸、三氟乙酸、苯甲酸、草酸等；磺酸，如甲磺酸、甲苯磺酸等；磷酸，如磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠等；羧酸酯，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯甲酸甲酯等；与矿物酸形成的铵盐，如氯化铵、硫酸铵、硫酸氢铵、硝酸铵等；与无机酸形成的铵盐，如碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵等；与有机酸形成的铵盐，如乙酸铵、甲酸铵、柠檬酸铵等。从中选择的多种酸性物质可以混合使用。
当铵盐用作步骤(a)中的选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质时，优选使用还作为酸性物质的铵盐，因为这样可以减少添加的物质的种类，反应体系可以更简化。更优选的是在反应溶剂中充分溶解的工业上经济的氯化铵、乙酸铵和甲酸铵，特别优选的是乙酸铵和甲酸铵。当铵盐以外的物质用作步骤(a)中的选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质时，在这些酸性物质中优选的是即使由于反应而产生氯化氢也能够将反应混合物保持弱酸性的弱酸性羧酸和羧酸酯，或者显示高缓冲能力的磷酸，更优选的是羧酸，特别优选的是工业上经济的乙酸和甲酸。
酸性物质的用量只需要为能够部分中和从而防止强碱性的量，相对于上述式(1)表示的无环酮化合物为0.01～10当量，优选0.1～5当量，更优选0.3～3当量。
尽管步骤(a)中使用的溶剂没有具体限制只要其不会不利地影响反应即可，但可以具体举出：烃溶剂，如己烷、庚烷、苯、甲苯等；醚溶剂，如乙醚、丙醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等；卤代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯等；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；酰胺溶剂，如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；碳酸酯溶剂，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等；腈溶剂，如乙腈等；含硫溶剂，如二甲亚砜、环丁砜等；醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇等；水等。从中选择的多种溶剂可以以任意比率作为混合物使用。优选的溶剂的实例包括可溶解上述式(1)表示的无环酮化合物、选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质和氰化剂的四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、醇溶剂、水和含有这些物质的混合溶剂。更优选的是可较好地溶解作为优选氰化剂的氰化钠和氰化钾和优选添加的酸性物质等并且能够通过将反应体系内设定为弱酸性或弱碱性而抑制副反应的醇溶剂、水和含有这些物质的混合溶剂。特别优选的是水和含水混合溶剂。作为溶剂用量，可以使用任何量的溶剂。通常，相对于上述式(1)表示的无环酮化合物其为1～50倍体积，优选1～20倍体积，更优选2～10倍体积。
尽管步骤(a)的反应温度没有具体限制只要不会不利地影响反应即可，但其通常为-20℃～120℃，优选10℃～80℃，更优选30℃～70℃。
尽管步骤(a)的反应时间没有具体限制只要不会不利地影响反应即可，但其优选为10分钟～24小时，更优选1～10小时，以抑制制造成本。
步骤(a)中获得的上述式(2)表示的环状含氮化合物也可以通过如萃取和/或蒸馏等方法进行纯化，或者也可以不经纯化用于下一步骤。
特别是，当上述式(2)表示的环状含氮化合物为上述式(7)表示的2-氰基吡咯烷时，可以仅通过萃取达到足够的纯度和除水。因此，优选在没有进一步纯化操作的情况下在必要时的浓缩操作之后将所获得的化合物用于下一步骤，因为其简化了操作并提高了生产性。此外，吡咯烷环上的氮原子可以在用于步骤(b)之前进行保护。
另一方面，当上述式(2)表示的环状含氮化合物为上述式(6)表示的吡咯啉时，因为其通常为低沸点化合物，因此在必需纯化时，优选将其通过蒸馏纯化，在不需要纯化时，优选不经纯化将其用于其他应用。上述式(6)表示的吡咯啉可以通过与氰化剂反应而转化为上述式(7)表示的2-氰基吡咯烷，在反应体系中产生2-氰基吡咯烷之后，可以将其不经纯化用于步骤(b)。对于工人的安全性而言，这种方法是优选的，因为可能产生剧毒性氢氰酸气体的2-氰基吡咯烷可以不经纯化进行反应。
尽管用于萃取的溶剂没有具体限制，但可以举出：烃溶剂，如己烷、庚烷、苯、甲苯等；醚溶剂，如乙醚、丙醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等；卤代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯等；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮溶剂，如甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；碳酸酯溶剂，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等；醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、叔丁醇等。从中选择的多种溶剂可以以任意比率作为混合物使用，或者在萃取过程中不添加溶剂的情况下可以将反应溶剂本身用作萃取溶剂。当反应溶剂仅为水时，萃取可以是在不使用有机溶剂的情况下除去分离的水层。作为优选的萃取溶剂，可以举出己烷、庚烷、甲苯、乙酸乙酯、叔丁醇、反应溶剂及其混合溶剂。更优选的是在不添加有机溶剂的情况下进行萃取从而提高生产性。
在吡咯烷环上的氮原子被保护时，使用保护试剂和必要时使用的碱。保护试剂的具体实例包括但不限于以下物质：酰化剂，如甲酸-乙酸酐、乙酸酐、乙酰氯、氯乙酰氯、二氯乙酰氯、三氯乙酰氯、三氟乙酸酐、丙酰氯、苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯等；烷氧基羰基化剂，如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、二碳酸二叔丁基酯、氯甲酸苄基酯(苄氧基羰基氯)、氯甲酸烯丙基酯(烯丙氧基羰基氯)等；芳烷基化剂，如苄基溴、4-甲氧基苄基溴、4-溴苄基溴、1-苯基乙基溴等；以及磺酰化剂，如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯等。
其中，优选的是抑制上述式(7)表示的2-氰基吡咯烷的脱氰分解的酰化剂和烷氧基羰基化剂，更优选的是易于除去的乙酸酐、氯乙酰氯、三氯乙酰氯、三氟乙酸酐、二碳酸二叔丁基酯、苄氧基羰基氯和烯丙氧基羰基氯，特别优选工业上经济的乙酸酐和二碳酸二叔丁基酯。
使用的碱的具体实例包括但不限于以下物质：叔胺，如三乙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、奎宁环、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷等；吡啶，如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶等；有机强碱，如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍等；金属酰胺，如二异丙基酰胺锂、六甲基二硅烷重氮钠等；烷基金属，如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、异丙基溴化镁等；金属氢化物，如氢化钠、氢化钙等；金属烷醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；碳酸盐，如碳酸氢钠、碳酸钾等；磷酸盐，如磷酸钾、磷酸氢钠等；氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等；氰化物，如氰化钠、氰化钾等。
优选的碱根据所使用的保护试剂而不同。当使用作为优选保护试剂的乙酸酐和二碳酸二叔丁基酯时，优选的碱包括叔胺、吡啶、碳酸盐、氢氧化物和氰化物，更优选的是显示将通过2-氰基吡咯烷的分解获得的吡咯啉再次转化为2-氰基吡咯烷的作用的氰化物。
步骤(b)
上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺可以通过水合上述式(2)表示的环状含氮化合物、优选上述式(7)表示的2-氰基吡咯烷来合成。
当上述式(2)表示的环状含氮化合物为不含氰基的上述式(6)表示的吡咯啉时，优选将其与氰化剂反应来转化为上述式(7)表示的2-氰基吡咯烷然后用于步骤(b)。在此情况下，上述式(7)表示的2-氰基吡咯烷还可以通过如萃取等方法进行纯化，在必要时进行保护，然后用于步骤(b)。不过，优选的是通过使反应体系中产生2-氰基吡咯烷然后不经纯化用于步骤(b)来简化操作。对于工人的安全性而言，这种方法是优选的，因为可能产生剧毒性氢氰酸气体的上述式(7)表示的2-氰基吡咯烷可以不经纯化进行反应。
步骤(b)的水合可以在促进从腈到酰胺的水合反应的催化剂存在下进行。水合中使用的催化剂的具体实例包括但不限于以下物质：过氧化氢；过氧化物，如过氧化叔丁基等；有机过酸，如过乙酸、间-氯过苯甲酸等；无机过酸，如过硫酸、过碘酸等；无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸等；有机酸，如三氟甲磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等；无机碱，如氢氧化钠、碳酸钾等；络合催化剂，如[{Rh(OMe)(cod)}2]PCy3、{PtH(PMe2OH)(PMe2O)2H}等；具有腈水合酶活性的酶等。从中选择的多种催化剂可以混合使用。
其中，优选的催化剂根据上述式(7)表示的2-氰基吡咯烷的氮上的取代基而不同。当R2为氢原子或可选地取代的烷基时，优选的催化剂为可以抑制如不稳定底物的分解等副反应的无机酸、有机酸、络合催化剂和酶，更优选为工业上经济的无机酸。
另一方面，当R2为乙酰基或叔丁氧基羰基时，优选的催化剂为可以在温和条件下进行水合反应的过氧化氢水和无机碱的组合、络合催化剂和酶，更优选为工业上经济的过氧化氢水和无机碱的组合。
尽管催化剂的优选用量取决于催化剂的活性而变，但相对于上述式(7)表示的2-氰基吡咯烷通常为0.01～100当量，优选0.02～20当量，更优选0.1～10当量。
在步骤(b)中，必要时可以使用溶剂。使用的溶剂没有具体限制，只要其不会不利地影响反应即可。其具体实例包括：烃溶剂，如己烷、庚烷、苯、甲苯等；醚溶剂，如乙醚、丙醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等；卤代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯等；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；酰胺溶剂，如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；碳酸酯溶剂，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等；腈溶剂，如乙腈等；含硫溶剂，如二甲亚砜、环丁砜等；醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇等；水等。从中选择的多种溶剂可以以任意比率作为混合物使用。作为优选溶剂的实例，可以举出甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、醇溶剂、水及其混合溶剂，更优选醇溶剂、水及其混合溶剂。作为溶剂量，可以使用任何量。通常，相对于上述式(7)表示的2-氰基吡咯烷为0～50倍体积，优选0～20倍体积，更优选0～10倍体积。特别是，当催化剂为优选的无机酸时，过量的溶剂是不优选的，因为其会降低催化剂的活性。溶剂的优选用量为0～5倍体积，更优选0～1倍体积。
尽管步骤(b)的反应温度没有具体限制只要反应不会受到不利影响即可，但其通常为-20～120℃，优选10～80℃，更优选30～70℃。
尽管步骤(b)的反应时间没有具体限制只要反应不会受到不利影响即可，但其优选为10分钟～24小时，更优选1～10小时，以抑制制造成本。
步骤(b)中获得的上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺也可以通过如萃取、蒸馏和/或结晶等方法进行纯化，或者也可以不经纯化用于下一步骤。当R2为氢原子时，吡咯烷环上的氮原子可以在步骤(c)中使用之前进行保护，当R2为氨基保护基时，氨基保护基可以在步骤(c)中使用之前除去。
尽管用于萃取和/或结晶等的溶剂没有具体限制，但可以举出：烃溶剂，如己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯等；醚溶剂，如乙醚、丙醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等；卤代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯等；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮溶剂，如甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；碳酸酯溶剂，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等；醇溶剂，如1-丁醇、2-丁醇、1-己醇等。从中选择的多种溶剂可以以任意比率作为混合物使用。作为优选的萃取溶剂，可以举出己烷、庚烷、环己烷、甲苯、乙酸乙酯、1-丁醇及其混合溶剂。
此处，除了通过向溶液添加贫溶剂、酸、碱等或者通过如水等良溶剂的共沸蒸馏降低溶解度从而将目标产物以晶体获取的通常的结晶以外，结晶还包括重结晶，其包括将一旦获得的粗晶等溶于适当的溶剂并再次进行结晶。此处获得的晶体可以为不含酸或碱成分的α-取代的脯氨酰胺，或者α-取代的脯氨酰胺与酸或碱的盐。
步骤(c)
上述式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸和/或上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺可以通过用酶促和/或化学方法解析上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺来合成。当上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺没有除键合有氨基甲酰基的碳原子以外的不对称中心时，其可以通过光学解析外消旋体或者不具有足够的光学纯度的上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺来合成。当分子中存在多个不对称中心时，其可以通过解析非对映体混合物或者对于吡咯烷的2位的立体化学不具有足够的R:S比的上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺来合成。尽管该方法没有具体限制只要其可以有效地进行解析即可，但可以具体举出：(d)通过具有酰胺酶活性的酶对酰氨基进行不对称水解；(e)通过非对映体盐形成进行解析；(f)通过柱色谱分离。本发明中的解析步骤可以步骤(d)～(f)中的一个步骤，或者步骤(d)～(f)中的两个以上的组合。
步骤(d)：通过具有酰胺酶活性的酶对酰氨基进行不对称水解
步骤(d)中使用的具有酰胺酶活性的酶没有具体限制，只要其是立体专一地作用于外消旋体氨基酸酰胺从而将其转化为氨基酸的源自活生物体的物质即可。其形式的实例包括：保持酰胺酶活性的纯化酶(及其固定化产物)，或者含有其的细胞、细胞制剂(细胞破碎物、细胞提取物、粗纯化酶及其固定化产物)，以及通过培养细胞获得的培养液。例如，下示的由细菌或真菌产生的酰胺酶和市售酶是优选的。
人苍白杆菌(Ochrobactrum anthropi)NCIMB40321
新金色分枝杆菌(Mycobacterium neoaurum)ATCC25975
米根霉(Rhizopus oryzae)(例如，Amano Enzyme Inc.制造的食品添加用酶peptidaseR(商品名)等)
其中，更优选为在α-甲基脯氨酰胺的酶解析中显示出高选择性的源自米根霉(Rhizopus oryzae)的酶(例如，Amano Enzyme Inc.制造的食品添加用酶peptidase R(商品名)等)。
尽管具有酰胺酶活性的酶的浓度取决于其活性而改变，但相对于上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺为0.0001～5倍重量，优选0.001～1倍重量，更优选0.001～0.1倍重量。此范围内的量在反应时间、催化剂除去操作的容易性等方面是优选的。
在步骤(d)中，反应性可以通过添加改善酶活性的混合物而得到改善。尽管使用的添加剂没有具体限制，但可以具体举出：二价金属离子，如锌、锰、镁等；还原剂，如巯基乙醇、二硫苏糖醇等；非离子表面活性剂，如Triton X100等；以及其混合物。尽管改善酶活性的混合物的浓度取决于其活性而改变，但相对于反应混合物的量通常优选为0.0001质量%～1质量%。此范围内的量在改善酶活性的混合物的除去操作的容易性、原料成本等方面是优选的。
对于步骤(d)，可以使用具有任何取代基的上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺。取代基R2优选为氢原子，因为其在作为优选溶剂的水中的溶解度变高。
另外，在步骤(d)中，可以使用具有任何纯度的α-取代的脯氨酰胺。因为酶反应可能受到杂质的抑制，优选使用通过如结晶等方法纯化的原料。特别是，当取代基R2在步骤(d)中为优选的氢原子时，α-取代的脯氨酰胺显示碱性，因此，优选与酸的盐，因为结晶性一般得到改善并且纯化效果提高。此处使用的酸剂的具体实例包括但不限于以下物质：矿物酸，如盐酸、硫酸、硝酸等；羧酸，如乙酸、甲酸、三氟乙酸、苯甲酸、草酸、马来酸、琥珀酸等；以及磺酸，如甲磺酸、甲苯磺酸等。其中，优选的是工业上经济并且通常显示出盐的高结晶性的矿物酸和磺酸，更优选为盐酸、硫酸和甲苯磺酸，特别优选盐酸。
步骤(d)中使用的溶剂没有具体限制，只要其不会不利地影响反应即可。其具体实例包括：烃溶剂，如己烷、庚烷、苯、甲苯等；醚溶剂，如乙基醚、丙醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等；卤代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯等；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；酰胺溶剂，如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；碳酸酯溶剂，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等；腈溶剂，如乙腈等；含硫溶剂，如二甲亚砜、环丁砜等；醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇等；水等。可以以任意比率的混合物使用从中选择的多种溶剂。优选溶剂的实例包括丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、醇溶剂、水及其混合溶剂，更优选的溶剂的实例包括单独使用低价的水，以及水与相对于水为10体积%以下的丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜或醇溶剂的混合溶剂。
作为溶剂的用量，可以使用任何量的溶剂。通常，优选相对于上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺为1～200倍体积。此范围内的量在光学活性的氨基酸的生产性方面是优选的。相对于上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺，溶剂用量更优选为1～50倍体积，特别优选1～10倍体积。
在步骤(d)中，优选条件反应混合物的pH，以防止具有酰胺酶活性的酶失活和α-取代的脯氨酰胺的自发分解，并获得最优的催化活性和反应收率。尽管合适的pH范围取决于具有酰胺酶活性的酶而变，但其优选的是在室温(具体在20～30℃左右)通常调节为5.0～9.0的测量值，更优选6.0～8.0。由于上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺通常在水溶液中显示碱性，因此使用酸进行pH调节。另外，当上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺以如盐酸盐等盐使用时，由于其通常在水溶液中显示中性至弱酸性，因此使用酸或碱进行pH调节。作为其他选择，在步骤(b)中使用作为优选催化剂的无机酸，并且由于获得的上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺的酸性水溶液在直接用于反应时通常显示酸性，因此使用碱进行pH调节。
当溶液pH在反应过程中改变时，可以适当地添加酸或碱来调节pH。在此情况下，pH优选在20～30℃调节为5.0～9.0的测量值，更优选6.0～8.0。
使用的酸或碱的具体实例包括以下物质，没有具体限制，只要其可以调节至适当的pH即可：矿物酸，如盐酸、硫酸、磷酸等；有机酸，甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸等；碳酸盐，如碳酸氢钠、碳酸钾等；磷酸盐，如磷酸钾、磷酸氢钠等；氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等。其中，经济的矿物酸优选用作酸，经济的氢氧化物优选用作碱。作为使用形式，它们可以以化合物本身或其水溶液使用。
尽管步骤(d)的反应温度没有具体限制只要反应不会受到不利影响即可，但其优选为5～70℃。此范围内的温度在反应时间、反应收率等方面是优选的，更优选15～60℃，特别优选25～50℃。
步骤(d)的反应时间没有具体限制，只要反应不会受到不利影响即可，其取决于催化剂量和上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺的种类而变，通常为5～60小时。此范围内的时间在反应收率、制造步骤的操作效率等方面是优选的。由具有酰胺酶活性的酶进行的立体选择性水解的反应终止优选在不低于由通过高效液相色谱得到的α-取代的脯氨酸的定量值求出的收率和/或转化率的理论值的90%，更优选不低于98%。非对映体纯度和/或光学纯度由通过高效液相色谱得到的α-取代的脯氨酸和/或α-取代的脯氨酰胺的面积比和/或定量值求出，当仅在键合有氨基甲酰基的碳原子处存在不对称中心时，优选在不低于80%ee时终止反应，更优选不低于95%ee。因为药品及其中间体需要高光学纯度，特别优选不低于99%ee。
当分子中存在多个不对称中心时，优选在吡咯烷的2位的立体化学为R型:S型(摩尔比)=90:10～100:0或R型:S型(摩尔比)=10:90～0:100时终止反应，更优选在R型:S型(摩尔比)=97.5:2.5～100:0或R型:S型(摩尔比)=2.5:97.5～0:100时。因为药品及其中间体需要高光学纯度，更优选在R型:S型(摩尔比)=99:1～100:0或R型:S型(摩尔比)=1:99～0:100时终止反应，特别优选R型:S型(摩尔比)=99.5:0.5～100:0或R型:S型(摩尔比)=0.5:99.5～0:100。
对于步骤(d)中的反应终止，优选使具有酰胺酶活性的酶的活性停止，以抑制光学纯度和收率因反应的过度进行而降低。操作的具体实例包括：包含通过pH和温度使具有酰胺酶活性的酶失活的方法，包括投入用于抑制具有酰胺酶活性的酶的活性或通过凝集除去具有酰胺酶活性的酶的活性的添加剂的方法等。
步骤(d)中获得的上述式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸和/或上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺可以通过如过滤、萃取、蒸馏、树脂分离和/或结晶等方法进行纯化。当R2为氢原子时，吡咯烷环上的氮原子可以在步骤(d)之后进行保护，当R2为氨基保护基时，可以在步骤(d)之后除去氨基保护基。
除使用如超滤膜、微滤膜、滤布、滤纸等过滤器的过滤以外，包括还包括使用如硅藻土、活性炭等吸附剂的过滤。还可以通过向反应混合物单独或以混合物形式添加如氧化铝、氯化镁、氯化钙等无机凝集剂或如聚乙烯亚胺、壳聚糖等聚合物凝集剂来促进源自生物体的成分的除去。另外，通过过滤浓缩的部分中含有的具有酰胺酶活性的酶也可以进行再利用。
用于萃取和/或结晶等的溶剂没有具体限制，可以举出：烃溶剂，如己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯等；醚溶剂，如乙醚、丙醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等；卤代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯等；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；碳酸酯溶剂，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等；腈溶剂，如乙腈等；含硫溶剂，如二甲亚砜、环丁砜等；醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇等；水等。可以以任意比率的混合物使用从中选择的多种溶剂。
作为优选的萃取萃取溶剂，可以举出甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基乙基酮、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇及其混合溶剂。另外，优选保持水层的碱性，因为上述式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸可以在分配在水层中，而上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺可以分配在有机层中，并且优选添加氯化钠等以通过增加水层的盐浓度提高萃取效率。
作为优选结晶溶剂，可以举出甲苯、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、叔丁醇、2-丁醇、1-丁醇、水、其混合溶剂。由于上述式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸与上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺在溶剂中通常具有显著不同的溶解度，因此优选通过利用溶解度差异的结晶进行分离。在R2为氢原子的上述式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸的优选实施方式中，由于氨基酸同时具有羧基和氨基，优选将溶液pH调节至等电点并使溶解度降低来进行结晶，更优选通过添加如氯化钠等盐或有机溶剂降低溶解度来进行结晶。
用于树脂分离的树脂没有具体限制，只要其具有分离上述式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸、上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺和/或其他杂质的能力即可。其具体实例包括强酸性阳离子交换树脂、强碱性阴离子交换树脂、弱酸性阳离子交换树脂和弱碱性阴离子交换树脂。它们可以组合使用来得到足够的纯化度。其中，优选的是可以通过在树脂上吸附上述式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸而在树脂上不吸附上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺从而将它们分离的强碱性阴离子交换树脂和弱碱性阴离子交换树脂，更优选具有强吸附力的强碱性阴离子交换树脂。
纯化步骤对于其方法没有具体限制，只要可以获得必需的纯化度即可，为了提高生产性，优选组合使用工业上负荷较少的方法。具体而言，可以举出包括下述步骤的方法：对反应混合物进行超滤，将滤液施加到强碱性阴离子交换树脂上以分离上述式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸和上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺，将获得的水溶液结晶从而得到高纯度的上述式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸和/或上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺。
步骤(e)：通过非对映体盐形成进行解析
步骤(e)中的通过非对映体盐形成进行解析是包括下述步骤的解析方法：使在上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺为外消旋体时的光学活性的酸以及在α-取代的脯氨酰胺为具有多个不对称中心的非对映体混合物的光学活性的酸或非手性酸反应，通过过滤等分离所得结晶性盐。通过此操作，以晶体和/或滤液形式获得上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺。
步骤(e)中使用的光学活性的酸的具体实例包括但不限于以下物质：酒石酸，如L-酒石酸、D-酒石酸、(2S,3S)-二苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸、(2S,3S)-二(对甲基苯甲酰)酒石酸、(2R,3R)-二(对甲基苯甲酰)酒石酸等；扁桃酸，如(S)-扁桃酸、(R)-扁桃酸等；氨基酸衍生物，如N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-苯基甘氨酸、N-乙酰基-D-苯基甘氨酸、N-苄基-L-苯基甘氨酸、N-苄基-D-苯基甘氨酸、N-乙酰基-L-苯基丙氨酸、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-乙酰基-L-天冬氨酸等；光学活性的磺酸，如(S)-10-樟脑磺酸、(R)-10-樟脑磺酸、(S)-1-苯基乙磺酸、(R)-1-苯基乙磺酸等。其中，优选的是通常显示出高解析能力的工业上经济的酒石酸或扁桃酸。
步骤(e)中使用的非手性酸的具体实例包括但不限于以下物质：矿物酸，如盐酸、硫酸、硝酸等；羧酸，如乙酸、甲酸、三氟乙酸、苯甲酸、草酸、马来酸、琥珀酸等；以及磺酸，如甲磺酸、甲苯磺酸等。其中，优选的是通常显示出高结晶性的工业上经济的盐酸、乙酸、苯甲酸、草酸、马来酸、琥珀酸、甲苯磺酸。
当使用的光学活性的酸和/或非手性酸不少于具有多个酸基的二元酸时，所得非对映体盐可以为1:1盐或1:2以上的盐。
相对于上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺，光学活性的酸和/或非手性酸的用量为0.1～10当量，因为过量使用会妨碍结晶，因此优选0.2～3当量，更优选0.3～1当量。此处的用量指的是用于盐形成的酸的当量。
步骤(e)中使用的溶剂没有具体限制，可以举出：烃溶剂，如己烷、庚烷、苯、甲苯等；醚溶剂，如乙醚、丙醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等；卤代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯等；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等；酮溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；碳酸酯溶剂，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等；腈溶剂，如乙腈等；含硫溶剂，如二甲亚砜、环丁砜等；醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇等；水等。可以以任意比率的混合物使用从中选择的多种溶剂。
优选溶剂是显示充分溶解上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺、光学活性的酸或非手性酸并且生成的非对映体盐具有足够低的溶解度的溶剂，其实例包括：醚溶剂，如乙醚、丙醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等；醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇等，以及这些溶剂与任意溶剂的混合溶剂，更优选的是酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等，以及这些溶剂与任意溶剂的混合溶剂。
此外，可以通过向反应溶液中添加显示非对映体盐的低溶解度的溶剂来促进结晶。作为在此情况下的溶剂，可以举出：烃溶剂，如己烷、庚烷、苯、甲苯等；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等。
相对于上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺，溶剂的用量通常为1～50倍体积，由于必需足以确保析出的非对映体盐的流动性的量并且使用较少量产生较高的生产性，因此优选2～20倍体积，更优选3～10倍体积。
可以加入种晶以诱发结晶。步骤(e)中获得的非对映体盐可以用作种晶。作为其他选择，其也可以通过将具有高纯度的上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺和光学活性的酸或非手性酸溶解、然后进行如浓缩干燥、冷却、物理冲击等操作而获得。
尽管步骤(e)中的温度没有具体限制，但其通常为-20～120℃，优选-10～80℃，更优选0～70℃。当使用种晶时，优选在溶解度较高的高温下加入种晶，逐渐冷却混合物，从而获得高纯度的晶体。
在步骤(e)中，可以通过提高滤液的非对映体纯度和/或光学纯度来实现解析。因为通常易于提高晶体的纯度，因此解析优选通过提高以晶体获得的非对映体盐的非对映体纯度来实现。当获得的上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺的非对映体纯度和/或光学纯度足够时，纯度优选通过如重结晶等方法提高。
步骤(e)中获得的上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺的非对映体纯度和/或光学纯度可以为任何值。当纯度较低时，需要在该步骤之外提高。因此，吡咯烷的2位的立体化学优选为R型:S型(摩尔比)=90:10～100:0或R型:S型(摩尔比)=10:90～0:100，更优选为R型:S型(摩尔比)=97.5:2.5～100:0或R型:S型(摩尔比)=2.5:97.5～0:100。因为药品及其中间体需要高光学纯度，因此更优选R型:S型(摩尔比)=99:1～100:0或R型:S型(摩尔比)=1:99～0:100，特别优选R型:S型(摩尔比)=99.5:0.5～100:0或R型:S型(摩尔比)=0.5:99.5～0:100。
步骤(e)中获得的上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺的非对映体盐可以通过如萃取等方法分离为光学活性的α-取代的脯氨酰胺和光学活性的酸和/或非手性酸。分离的光学活性的酸和/或非手性酸可以回收和再利用。
当上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺中的R2为氢原子时，吡咯烷环上的氮原子可以在步骤(e)之后进行保护，而当R2为氨基保护基时，氨基保护基可以在步骤(e)之后除去。另外，上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺可以进行水解以转化为上述式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸。当反应在步骤(e)之后连续进行时，上述非对映体盐可以用作原料，或者在分离光学活性的酸和/或非手性酸之后的上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺可以用作原料。
通过水解进行的上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺向上述式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸的转化可以在1当量以上的水的存在下通过使用水解催化剂的任何已知方法进行。
使用的水解催化剂的具体实例包括但不限于以下物质：无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸等；有机酸，如三氟甲磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等；无机碱，如氢氧化钠、碳酸钾等；具有酰胺酶或肽酶活性的酶等。可以混合使用从中选择的多种催化剂。
步骤(f)：通过柱色谱分离
步骤(f)中的通过柱色谱分离是通过使作为非对映体混合物的上述式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺经过用非手性填充剂填装的柱来分离各非对映异构体的方法。通过此操作，可以获得上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺。
步骤(f)中使用的柱色谱的实例包括但不限于以下柱色谱：使用球状硅胶(中性)、球状硅胶(酸性)的硅胶柱色谱；使用键合有具有18个碳原子、8个碳原子等的直链烷基的硅胶的反相柱色谱；使用苯乙烯-二乙烯基苯类合成吸附剂的柱色谱等。合成吸附剂的具体实例Mitsubishi Chemical Corporation制造的HP20、HP21、SP70、SP207、SP700、SP825、SP850等。其中，优选的是经济的且可重复利用的硅胶柱色谱和使用合成吸附剂的柱色谱，更优选使用合成吸附剂并允许使用经济的水性溶剂作为洗脱剂的柱色谱。
分离方法可以为每次将装入样品完全洗出的间歇型柱色谱，或者使用模拟移动床的柱色谱。
步骤(f)中使用的溶剂没有具体限制，可以举出：烃溶剂，如己烷、庚烷、苯、甲苯等；醚溶剂，如乙基醚、丙醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等；卤代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯等；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等；酮溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；碳酸酯溶剂，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等；腈溶剂，如乙腈等；含硫溶剂，如二甲亚砜、环丁砜等；醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇等；水等。可以以任意比率的混合物使用从中选择的多种溶剂。
优选溶剂取决于使用的柱色谱的种类而变，当使用利用优选的合成吸附剂的柱色谱时，优选为酮溶剂、腈溶剂、醇溶剂和水，更优选为经济的丙酮、甲醇和水。
此外，必要时也可以添加用于pH控制的添加剂。该添加剂的具体实例包括：酸，如乙酸、甲酸等；盐，如乙酸铵、乙酸钠、氯化铵等；碱，如氨、氢氧化钠等。这些添加剂可以以以任意比率的混合物使用。
当步骤(f)中获得的上述式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺仅在键合有氨基甲酰基的碳原子处具有不对称中心时，优选不低于80%ee，更优选90%ee，再更优选不低于95%ee。因为药品及其中间体需要高光学纯度，所以特别优选不低于99%ee。在分子中存在多个不对称中心时，吡咯烷的2位的立体化学优选为R型:S型(摩尔比)=90:10～100:0或R型:S型(摩尔比)=10:90～0:100，更优选为R型:S型(摩尔比)=97.5:2.5～100:0或R型:S型(摩尔比)=2.5:97.5～0:100。因为药品及其中间体需要高光学纯度，所以更优选R型:S型(摩尔比)=99:1～100:0或R型:S型(摩尔比)=1:99.5～0:100，特别优选R型:S型(摩尔比)=99.5:0.5～100:0或R型:S型(摩尔比)=0.5:99.5～0:100。
实施例
下面通过参照实施例对本发明进行更详细解释，这些实施例不应解释为具有限制性。
[实施例1]
2-氰基-2-甲基吡咯烷和2-甲基-1-吡咯啉的制造(在上述式(2)中，R1=Me，R2=R3=H；步骤(a)使用氰化钠和乙酸铵，在甲醇-水溶剂中反应)
Figure BDA0000420911270000351
在烧瓶中装入5-氯-2-戊酮(2.41g，20mmol)、氰化钠(1.08g，22mmol)、乙酸铵(4.62g,60mmol)、水(5ml)和甲醇(2.5ml)，并将该混合物在50℃反应3小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和50w/v%NaOH水溶液(3.2ml)进行分配，将水层用乙酸乙酯再萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并将溶剂在35℃、80hPa蒸发，从而得到褐色油状物质(2.31g)。根据NMR分析结果，此油状物质是含有2-氰基-2-甲基吡咯烷(60重量%，12.5mmol，收率62%)、2-甲基-1-吡咯啉(7重量%，2.0mmol，收率10%)和乙酸乙酯(34重量%)的混合物。
2-氰基-2-甲基吡咯烷：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.58(3H,s)，1.72(1H,ddd,J=12.6,9.6,8.3Hz)，1.83-2.08(2H,m)，2.26(1H,ddd,J=12.6,8.3,4.3Hz)，3.12-3.22(2H,m)。
[实施例2]
α-甲基脯氨酰胺盐酸盐的制造(在上述式(3)中，R1=Me，R2=R3=H；步骤(b)用盐酸水合)
将实施例1中获得的2-氰基-2-甲基吡咯烷(0.40g，60重量%，2.2mmol)和浓盐酸(1ml)装入烧瓶，将该混合物在室温反应15小时，在50℃反应5小时。在冷却至室温后，加入50w/v%NaOH水溶液(1ml)，将该混合物用乙酸乙酯萃取6次。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩，从而得到粗2-甲基脯氨酰胺。向该粗产物加入甲醇(0.1ml)、乙酸乙酯(0.25ml)和4N盐酸-乙酸乙酯溶液(0.5ml)，将该混合物冰冷。通过过滤收集晶体，从而得到浅褐色晶体状的α-甲基脯氨酰胺盐酸盐(92mg，0.56mmol，收率26%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ1.69(3H,s)，1.96-2.22(3H,m)，2.36-2.44(1H,m)，3.34-3.44(2H,m)。
[实施例3]
(S)-α-甲基脯氨酸和(R)-α-甲基脯氨酰胺的制造(在上述式(4)和(5)中，R1=Me，R2=R3=H；步骤(d)外消旋体的酶解析)
Figure BDA0000420911270000362
在2ml样品管中将根据实施例2的方法获得的α-甲基脯氨酰胺盐酸盐用0.2MTris缓冲液(pH 7.0)制成500g/L的最终浓度，将该混合物用3%氢氧化钠水溶液调节为pH 6.8。向该混合物(0.8mL)加入制成50g/L的peptidase R(商品名，Amano EnzymeInc.制造，源自米根霉(Rhizopus oryzae))水溶液(0.2mL)，将混合物在40℃、搅拌数800rpm反应161小时。作为通过HPLC分析进行的纯度分析和光学纯度分析的结果，(S)-α-甲基脯氨酸的纯含量为0.153mg(1.18mmol，收率48.6%)，光学纯度为99.3%ee，该反应中的酶的E值为1024。
通过HPLC进行的光学纯度分析的条件如下所述。
柱：ASTEC制造的CLC-D(4.6mm×150mm)，流动相：2mM CuSO4水溶液，流速：1.0mL/分钟，柱温：45℃，UV：254nm
根据下式由反应转化率(c)和残余底物的光学纯度(eeS)求出E值。
E=ln[(1-c)(1-eeS)]/ln[(1-c)(1+eeS)]
[实施例4]
2-氰基-2-甲基吡咯烷和2-甲基-1-吡咯啉的制造(在上述式(2)中，R1=Me，R2=R3=H；步骤(a)在甲醇溶剂中反应)
将5-氯-2-戊酮(0.228ml,2.0mmol)、氰化钠(108mg,2.2mmol)、乙酸铵(462mg,6.0mmol)和甲醇(1ml)装入烧瓶，将该混合物在50℃反应1小时。基于NMR分析该反应混合物。结果，5-氯-2-戊酮消失，产生1:0.4比率的2-氰基-2-甲基吡咯烷和2-甲基-1-吡咯啉。
[实施例5]
2-氰基-2-甲基吡咯烷和2-甲基-1-吡咯啉的制造(在上述式(2)中，R1=Me，R2=R3=H；步骤(a)在叔丁醇-水溶剂中的反应)
将5-氯-2-戊酮(4.80g,40mmol)、氰化钠(2.35g,48mmol)、乙酸铵(6.2g,80mmol)、水(10ml)和叔丁醇(20ml)装入烧瓶，将该混合物在50℃反应2.5小时。加入氰化钠(1.25g,26mmol)，将该混合物再反应2.5小时。向该反应混合物加入乙酸乙酯和50w/v%NaOH水溶液(2.1g)进行分配，水层用乙酸乙酯再萃取。将有机层用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，从而得到黄色油状物质(4.2g)。根据NMR分析的结果，此油状物质为含有2-氰基-2-甲基吡咯烷(67重量%,2.8g,收率64%)、2-甲基-1-吡咯啉(14重量%,0.59g,收率18%)、乙酸乙酯(10重量%)和叔丁醇(9重量%)的混合物。
[实施例6]
α-甲基脯氨酰胺盐酸盐的制造(在上述式(3)中，R1=Me，R2=R3=H；步骤(a)在乙酸异丙酯-水溶剂中反应，步骤(b)用硫酸水合)
将5-氯-2-戊酮(70g,0.58mol)、氰化钠(34.1g,0.70mmol)、乙酸铵(134g,1.74mol)、水(168ml)和乙酸异丙酯(280ml)装入烧瓶，将该混合物在60℃反应3小时。加入氰化钠(17.1g,0.35mol)，将该混合物再反应6小时。在冷却至室温后，除去水层，将有机层通过硅藻土过滤，并用乙酸异丙酯(20ml)洗涤，从而得到2-氰基-2-甲基吡咯烷在乙酸异丙酯中的溶液。
将水(25ml)和硫酸(56.9g,0.58mol)装入另一烧瓶，在冰冷却下滴加2-氰基-2-甲基吡咯烷在乙酸异丙酯中的溶液。静置后，除去乙酸异丙酯层，将硫酸层用乙酸异丙酯(35ml)洗涤。进而，添加硫酸(114g,1.39mol)，将该混合物在25～30℃反应1天。将反应混合物冰冷却，缓慢加入水(140ml)、40重量%氢氧化钠水溶液(377g)和1-丁醇(210ml)。滤出生成的硫酸钠结晶，用1-丁醇(200ml)和甲醇(300ml)洗涤，将滤液浓缩至290g。除去水层，从而得到α-甲基脯氨酰胺在1-丁醇中的溶液。向该溶液加入浓盐酸(41g,0.39mol)和环己烷(28ml)，通过Dean-Stark装置在常压下在加热回流下对该混合物进行共沸脱水。在冷却至室温后，通过过滤收集晶体，用1-丁醇和乙酸乙酯洗涤，减压干燥，从而得到浅褐色晶体状的α-甲基脯氨酰胺盐酸盐(46.8g)。纯度100重量%(HPLC分析)，0.284mol，收率49%。
[实施例7]
α-甲基脯氨酰胺盐酸盐的制造(在上述式(3)中，R1=Me，R2=R3=H；步骤(a)在乙酸乙酯-水溶剂中反应，步骤(b)用硫酸水合)
将5-氯-2-戊酮(70g,0.58mol)、氰化钠(17.1g,0.35mmol)、乙酸铵(134g,1.74mol)、水(168ml)和乙酸乙酯(280ml)装入烧瓶，将该混合物加热至60℃。在1.5小时和3.5小时后加入氰化钠(17.1g,0.35mol)两次，将该混合物再反应5小时。在冷却至室温后，除去水层，从而得到2-氰基-2-甲基吡咯烷在乙酸乙酯中的溶液。
在另一烧瓶中装入水(10ml)和硫酸(56.9g,0.58mol)，在冰冷却下滴加2-氰基-2-甲基吡咯烷在乙酸乙酯中的溶液。在静置后，除去乙酸乙酯层，将硫酸层用乙酸乙酯(35ml)洗涤。进而，加入硫酸(114g,1.39mol)，将该混合物在20～40℃反应6小时。将反应混合物冰冷却，缓慢加入水(140ml)、40重量%氢氧化钠水溶液(384g)和甲醇(210ml)。滤出生成的硫酸钠结晶，用甲醇(350ml)洗涤，将滤液浓缩至300g。加入1-丁醇(280ml)，除去水层，并将水层用1-丁醇(70ml)再萃取，从而得到α-甲基脯氨酰胺在1-丁醇中的溶液。向该溶液加入浓盐酸(49g,0.47mol)和环己烷(70ml)，通过Dean-Stark装置在常压下在加热回流下对该混合物进行共沸脱水。在冷却至室温后，通过过滤收集晶体，用1-丁醇和乙酸乙酯洗涤，减压干燥，从而得到浅黄色晶体状的α-甲基脯氨酰胺盐酸盐(65.6g)，纯度95重量%(HPLC分析)，0.380mol，收率65%。
[实施例8]
α-甲基脯氨酰胺盐酸盐的制造(在上述式(3)中，R1=Me，R2=R3=H；步骤(a)在乙酸乙酯-水溶剂中反应，步骤(b)用硫酸水合)
将乙酸铵(95.9g,1.25mol)、水(100mL)、乙酸乙酯(200mL)、5-氯-2-戊酮(50g,0.42mol)和氰化钠(12.2g,0.25mol)装入烧瓶，将该混合物加热至60℃。分批加入28%氨水(28.8g)，在调节pH至7.4-7.6的情况下使该混合物反应。3小时后，加入氰化钠(12.2g,0.25mol)，将该混合物再反应3小时。在冷却至室温后，除去水层，从而得到2-氰基-2-甲基吡咯烷在乙酸乙酯中的溶液。
在另一烧瓶中装入硫酸(40.7g,0.42mol)，在冰冷却下滴加2-氰基-2-甲基吡咯烷在乙酸乙酯中的溶液。在静置后，除去乙酸乙酯层，将硫酸层用环己烷(50mL)洗涤两次。再添加硫酸(81.4g,0.83mol)，将该混合物在40～60℃反应4小时。将反应混合物冰冷却，缓慢加入水(180mL)和28%氨水(151g)。向所得溶液加入1-丁醇(330mL)，除去水层，并将水层用1-丁醇(165mL)再萃取，从而得到α-甲基脯氨酰胺在1-丁醇中的溶液。将此溶液浓缩以除去水，滤出析出的固形物。加入浓盐酸(27.3g,0.26mol)和环己烷(50mL)，通过Dean-Stark装置在常压下在加热回流下对该混合物进行共沸脱水。在冷却至室温后，通过过滤收集晶体，用1-丁醇和乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，从而得到浅黄色晶体状的α-甲基脯氨酰胺盐酸盐(29.7g)。纯度94重量%(HPLC分析)，0.171mol，收率41%。
[实施例9]
2-氰基-2-甲基吡咯烷和2-甲基-1-吡咯啉的制造(在上述式(2)中，R1=Me，R2=R3=H；步骤(a)使用乙酸和氨水，在水溶剂中反应)
将5-氯-2-戊酮(0.57ml,5.0mmol)、氰化钠(270mg,5.5mmol)、乙酸(0.32ml,5.5mmol)、28%氨水(0.61ml,10mmol)和水(0.57ml)装入烧瓶，将该混合物在40℃反应6小时。加入50w/v%NaOH水溶液(0.4ml)，将该混合物在60℃再反应1小时。将反应混合物冷却至室温，分离有机层和水层。将水层用乙酸乙酯萃取，使用甲苯作为内标通过NMR对合并的有机层进行定量。结果，其含有2-氰基-2-甲基吡咯烷(2.27mmol,收率45%)和2-甲基-1-吡咯啉(0.59mmol,收率12%)。
[实施例10]
2-氰基-2-甲基吡咯烷和2-甲基-1-吡咯啉的制造(在上述式(2)中，R1=Me，R2=R3=H；步骤(a)使用氯化铵，在水溶剂中反应)
将5-氯-2-戊酮(1.14ml,10mmol)、氰化钠(540mg,11mmol)、氯化铵(1.07g,20mmol)和水(2.3ml)装入烧瓶，将该混合物在40℃反应6小时。加入28%氨水(0.61ml,10mmol)，将该混合物在60℃再反应1小时。将反应混合物冷却至室温，加入50w/v%NaOH水溶液(0.4ml)，将该混合物用乙酸乙酯萃取。使用甲苯作为内标通过NMR对有机层进行定量。结果，其含有2-氰基-2-甲基吡咯烷(5.7mmol,收率57%)和2-甲基-1-吡咯啉(0.60mmol,收率6%)。
[实施例11]
α-甲基脯氨酰胺盐酸盐的制造(在上述式(3)中，R1=Me，R2=R3=H，步骤(a)使用乙酸铵，在水溶剂中反应；步骤(b)用硫酸水合)
将乙酸铵(38.4g,0.50mol)、水(30mL)、氰化钠(9.8g,0.20mol)和5-氯-2-戊酮(20.0g,0.17mol)装入烧瓶，将该混合物在50℃反应30分钟。加入28%氨水(12.0g)，将该混合物反应2小时，冷却至室温，除去水层。将烧瓶中的有机层用环己烷(10mL)洗涤，在冰冷却下向所得有机层滴加浓硫酸(48.8g,0.50mol)，将该混合物在室温反应4小时。将反应混合物冰冷却，缓慢加入水(72mL)和28%氨水(60.4g)。向所得溶液加入1-丁醇(200mL)和28%氨水(3.0g)，除去水层。向水层加入28%氨水(4.5g)，将该混合物用1-丁醇(100mL)再萃取，从而得到α-甲基脯氨酰胺在1-丁醇中的溶液。将此溶液浓缩以除去水，加入浓盐酸(9.24g,0.089mol)和环己烷(50mL)，通过Dean-Stark装置在常压下在加热回流下对该混合物进行共沸脱水。在冷却至室温后，通过过滤收集晶体，用1-丁醇和乙酸乙酯洗涤，减压干燥，从而得到浅黄色晶体状的α-甲基脯氨酰胺盐酸盐(11.3g)。纯度75重量%(HPLC分析)，0.051mol，收率31%。
[实施例12]
(S)-α-甲基脯氨酸和(R)-α-甲基脯氨酰胺的制造(在上述式(4)和(5)中，R1=Me，R2=R3=H；步骤(d)外消旋体的酶解析)
将根据实施例7的方法获得的α-甲基脯氨酰胺盐酸盐(32.2g，纯度97%，190mmol)和水(34.7ml)装入500ml锥形瓶，将该混合物用5%氢氧化钠水溶液调节至pH 7.0。向该混合物加入peptidase R(商品名，Amano Enzyme Inc.制造，源自米根霉(Rhizopusoryzae))(2.3g)的水(15.5ml)溶液，将该混合物在40℃、搅拌数250rpm反应60小时。作为通过HPLC分析进行的纯度分析和光学纯度分析的结果，(S)-α-甲基脯氨酸的纯含量为10.5g(81.0mmol,收率342.7%)，光学纯度为99.0%ee。向该反应混合物加入水(50ml)和活性炭(15g)，将该混合物在25℃振荡1小时。通过硅藻土过滤除去活性炭，使所得水溶液经过离子交换树脂(Amberlyst(注册商标)A-26(OH))，用水洗脱(R)-α-甲基脯氨酰胺，用1M乙酸水溶液洗脱(S)-α-甲基脯氨酸。作为通过HPLC进行的纯度分析和光学纯度分析的结果，(R)-α-甲基脯氨酰胺的纯含量为12.6g(98.5mmol,收率52%,87.1%ee)，(S)-α-甲基脯氨酸的纯含量为11.3g(87.6mmol,收率46%,99.0%ee)。
[实施例13]
α-甲基脯氨酰胺的制造(在上述式(3)中，R1=Me，R2=R3=H；步骤(a)在DMSO-水溶剂中反应，步骤(b)用碱性过氧化氢水来水合)
Figure BDA0000420911270000411
将5-氯-2-戊酮(0.57ml,5.0mmol)、氰化钠(270mg,5.5mmol)、乙酸铵(1.16g,15mmol)、水(2.3ml)和DMSO(2.3ml)装入烧瓶，将该混合物在50℃反应1小时。基于NMR分析该反应混合物。结果，生成了1:0.4比率的2-氰基-2-甲基吡咯烷和2-甲基-1-吡咯啉。
向该反应混合物加入氰化钠(250mg,5.0mmol)、50w/v%NaOH水溶液(1.0ml,13mmol)和35%过氧化氢水(1.3ml,15mmol)，将该混合物在室温反应1小时。加入硫代硫酸钠(0.79g,5.0mmol)，使过量氧化剂分解，将该混合物用乙酸乙酯萃取2次。作为HPLC分析的结果，α-甲基脯氨酰胺包含在有机层(235mg,1.83mmol,收率37%)中和水层(149mg,1.16mmol,收率23%)中。
[实施例14]
α-甲基脯氨酰胺的制造(在上述式(3)中，R1=Me，R2=R3=H；步骤(b)用碱性过氧化氢水来水合)
将根据实施例5的方法获得的2-氰基-2-甲基吡咯烷的叔丁醇溶液(0.58g,19重量%,1.0mmol)、氰化钠(49mg,1mmol)和DMSO(0.4ml)装入烧瓶。在冰冷却下，加入35%过氧化氢水(0.13ml,1.5mmol)，使混合物逐渐升至室温。21小时后，在15℃加入氰化钠(49mg,1mmol)和35%过氧化氢水(0.13ml,1.5mmol)，并使该混合物反应3小时。在冰冷却下，加入亚硫酸氢钠(53mg,0.5mmol)以分解过量氧化剂，滤出析出物。将滤液浓缩，从而得到橙色油状物质(608mg)。经HPLC分析，其含有α-甲基脯氨酰胺(94mg,0.73mmol,收率73%)。
[实施例15]
1-(叔丁氧基羰基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷的制造(在上述式(7)中，R1=Me，R2=Boc，R3=H；步骤(a)在叔丁醇-水溶剂中反应，Boc保护)
Figure BDA0000420911270000421
将5-氯-2-戊酮(2.41g,20mmol)、氰化钠(1.08g,22mmol)、乙酸铵(4.62g,60mmol)、水(10ml)和叔丁醇(10ml)装入烧瓶，将该混合物在50℃反应6小时。向该反应混合物加入乙酸乙酯(10ml)和50w/v%NaOH水溶液(2.4ml)，除去水层。向有机层加入氰化钠(0.49g,10mmol)和水(2ml)，加入二碳酸二叔丁基酯(6.55g,30mmol)，将混合物在室温反应5小时，在50℃反应1小时。在室温，除去水层，用饱和盐水洗涤，将有机层浓缩。将所得残渣通过硅胶柱色谱纯化，从而得到无色油状的1-(叔丁氧基羰基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷(2.38g,11.3mmol,收率57%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.53(9H,brs)，1.70(3H,brs)，1.86-2.23(3H,m)，2.46-2.58(1H,m)，3.36-3.48(1H,m)，3.50-3.66(1H,m)。
[实施例16]
N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基脯氨酰胺的制造(在上述式(3)中，R1=Me，R2=Boc，R3=H；步骤(b)用碱性过氧化氢水来水合)
Figure BDA0000420911270000422
将实施例15中获得的1-(叔丁氧基羰基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷(1.88g,8.95mmol)、1N NaOH水溶液(4.5ml)、甲醇(9.4ml)和30%过氧化氢水(0.91ml,9.0mmol)装入烧瓶。将该混合物在室温反应30分钟，再次加入30%过氧化氢水(0.91ml,9.0mmol)，将该混合物再反应30分钟。向该反应混合物加入亚硫酸氢钠(0.95g)、乙酸乙酯和饱和盐水，除去水层。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将获得的残渣通过硅胶柱色谱纯化，从而得到白色晶体状的N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基脯氨酰胺(1.23g,5.39mmol,收率60%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的1:1混合物)δ1.47(9H,brs)，1.55(1.5H,brs)，1.65(1.5H,brs)，1.60-2.05(3H,m)，2.24-2.36(0.5H,m)，2.57-2.69(0.5H,m)，3.36-3.66(2H,m)，5.23-5.41(1H,m)，5.82-5.98(0.5H,m)，7.12-7.28(0.5H,m)。
[参考例1]
α-甲基脯氨酰胺盐酸盐的制造(在上述式(3)中，R1=Me，R2=R3=H；除去Boc基团)
将实施例14中获得的N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基脯氨酰胺(0.76g,3.33mmol)、甲醇(0.76ml)和4N盐酸-乙酸乙酯溶液(1.7ml)加入烧瓶，将该混合物在室温搅拌3小时，在40℃搅拌3小时。将该反应混合物冰冷却，加入乙酸乙酯(0.76ml)，通过过滤收集晶体，减压干燥，从而得到白色晶体状的α-甲基脯氨酰胺盐酸盐(0.50g,3.04mmol,收率91%)。
[实施例17]
1-苄基-2-氰基-2-甲基吡咯烷的制造(在上述式(7)中，R1=Me，R2=Bn，R3=H；步骤(a)使用苄基胺和乙酸，在叔丁醇-水溶剂中反应)
Figure BDA0000420911270000431
将5-氯-2-戊酮(0.57ml,5.0mmol)、氰化钠(270mg,5.5mmol)、苄基胺(1.64ml,15mmol)、乙酸(0.86ml,15mmol)、水(2.5ml)和叔丁醇(2.5ml)装入烧瓶，将该混合物在50℃反应2小时。向该反应混合物加入乙酸乙酯(10ml)和50w/v%NaOH水溶液(1.2ml)，除去水层。将有机层浓缩得到浅褐色油状物质(2.15g)。根据NMR分析的结果，该油状物质为含有1-苄基-2-氰基-2-甲基吡咯烷(47重量%,1.01g,定量的)、苄基胺(48重量%)、乙酸乙酯(2重量%)和叔丁醇(3重量%)的混合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56(3H,s)，1.74-1.95(3H,m)，2.30-2.45(2H,m)，2.99(1H,ddd,J=9.8,8.3,3.3Hz)，3.35(1H,d,J=13.1Hz)，4.02(1H,d,J=13.1Hz)，7.24-7.37(5H,m)。
[实施例18]
1-苄基-2-氰基-2-甲基吡咯烷的制造(在上述式(7)中，R1=Me，R2=Bn，R3=H；步骤(a)在乙酸乙酯-水溶剂中反应)
将5-氯-2-戊酮(2.28ml,20mmol)、氰化钠(1.08g,22mmol)、苄基胺(2.40ml,22mmol)、乙酸(1.26ml,22mmol)、水(4.6ml)和乙酸乙酯(9.1ml)装入烧瓶，将该混合物在50℃反应3小时。向该反应混合物加入50w/v%NaOH水溶液(0.8ml,10mmol)和氰化钠(0.50g,10mmol)，将该混合物在50℃再反应2小时。在冷却至室温后，除去水层，将有机层浓缩得到浅褐色油状物质(4.30g)。根据NMR分析的结果，该油状物质为含有1-苄基-2-氰基-2-甲基吡咯烷(78重量%,3.35g,收率84%)、5-氯-2-戊酮(2重量%)、链状中间体2-苄基氨基-5-氯-2-氰基戊烷(12重量%)、苄基胺(6重量%)和乙酸乙酯(1重量%)的混合物。
[实施例19]
1-苄基-2-氰基-2-甲基吡咯烷的制造(在上述式(7)中，R1=Me，R2=Bn，R3=H；步骤(a)在甲苯-水溶剂中反应)
将5-氯-2-戊酮(0.57ml,5.0mmol)、氰化钠(270mg,5.5mmol)、苄基胺(0.60ml,5.5mmol)、乙酸(0.32ml,5.5mmol)、水(1.1ml)和甲苯(2.3ml)装入烧瓶，将该混合物在50℃反应2小时。向反应混合物加入氰化钠(0.17g,3.5mmol)，将该混合物在50℃再反应4小时。基于NMR分析反应混合物。结果，存在0.04:1:0.27比率的5-氯-2-戊酮(原料)、1-苄基-2-氰基-2-甲基吡咯烷(目标产物)和2-苄基氨基-5-氯-2-氰基戊烷(链状中间体)。
[实施例20]
N-苄基-α-甲基脯氨酰胺的制造(在上述式(3)中，R1=Me，R2=Bn，R3=H；步骤(a)在乙醇-水溶剂中反应，步骤(b)用硫酸水合)
Figure BDA0000420911270000441
将5-氯-2-戊酮(0.57ml,5.0mmol)、氰化钠(270mg,5.5mmol)、苄基胺(0.60ml,5.5mmol)、乙酸(0.32ml,5.5mmol)、水(1.1ml)和乙醇(1.1ml)装入烧瓶，将混合物在40℃反应3小时。向反应混合物加入苄基胺(0.16ml,1.5mmol)，将混合物在40℃再反应2小时。基于NMR分析反应混合物。结果，存在0.02:1:0.02:0.08比率的5-氯-2-戊酮(原料)、1-苄基-2-氰基-2-甲基吡咯烷(目标产物)、2-苄基氨基-5-氯-2-氰基戊烷(链状中间体)和5-氯-2-氰基-2-戊醇(原料氰醇)。向反应混合物加入50w/v%NaOH水溶液(0.4ml,5mmol)，将该混合物用甲苯萃取，将有机层浓缩得到橙色油状物质(1.44g)。
将水(0.09ml)和硫酸(1.47g,15mmol)装入另一烧瓶，在冰冷却下加入上述橙色油状物质(1.44g)，将该混合物用甲苯洗涤。将该混合物在60℃反应3小时，在冰冷却下缓慢加入水(0.57ml)和28%氨水(2.4ml)。将该混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层浓缩得到橙色油状物质(2.00g)。作为HPLC分析的结果，包含N-苄基-α-甲基脯氨酰胺(770mg,3.52mmol,收率70%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(3H,s)，1.68-1.89(3H,m)，2.13-2.22(1H,m)，2.40(1H,td,J=9.1,7.3Hz)，2.97-3.03(1H,m)，3.35(1H,d,J=13.1Hz)，3.88(1H,d,J=13.1Hz)，5.36(1H,brs)，7.24-7.37(5H,m)，7.55(1H,brs)。
[实施例21]
N-苄基-α-甲基脯氨酰胺的制造(在上述式(3)中，R1=Me，R2=Bn，R3=H；步骤(a)在水溶剂中反应，步骤(b)用硫酸水合)
将5-氯-2-戊酮(6.03g,50mmol)、氰化钠(2.7g,55mmol)、苄基胺(6.0ml,55mmol)、乙酸(3.2ml,55mmol)和水(11.4ml)装入烧瓶，将混合物在40℃反应3小时。向反应混合物加入50w/v%NaOH水溶液(4.0ml,50mmol)，将该混合物在60℃再反应1小时。基于NMR分析反应混合物。结果，其为几乎就是目标产物的1-苄基-2-氰基-2-甲基吡咯烷。将水层分离得到浅褐色油状物质。
将硫酸(14.7g,150mmol)装入另一烧瓶，在冰冷却下加入上述浅褐色油状物质，将该混合物用甲苯洗涤。将该混合物在60℃反应7小时，在70℃反应2小时，在水浴中缓慢加入水(50ml)、甲苯(6ml)和50w/v%NaOH水溶液(32ml)以调节pH至10。通过过滤收集生成的晶体，用水洗涤，减压干燥，从而得到浅褐色固体状的N-苄基-α-甲基脯氨酰胺(8.67g)。纯度98重量%(HPLC分析)，39.0mmol，收率78%。
[实施例22]
1-苄基-2-氰基-2-甲基吡咯烷的制造(在上述式(7)中，R1=Me，R2=Bn，R3=H；步骤(a)不添加乙酸，在乙醇-水溶剂中反应)
将5-氯-2-戊酮(0.57ml,5.0mmol)、氰化钠(270mg,5.5mmol)、苄基胺(0.60ml,5.5mmol)、水(1.1ml)和乙醇(1.1ml)装入烧瓶，将混合物在50℃反应1.5小时。基于NMR分析反应混合物。结果，存在0.02:1:0.32比率的5-氯-2-戊酮(原料)、1-苄基-2-氰基-2-甲基吡咯烷(目标产物)和由原料伴生的环戊基甲基酮。与添加乙酸的实施例20相比，伴生有环戊基甲基酮，这是因为体系内部变为强碱性；不过，目标产物1-苄基-2-氰基-2-甲基吡咯烷作为主要产物获得。
[实施例23]
1-苄基-2-氰基-2-甲基吡咯烷的制造(在上述式(7)中，R1=Me，R2=Bn，R3=H；步骤(a)不添加乙酸，在乙酸乙酯-水溶剂中反应)
将5-氯-2-戊酮(0.57ml,5.0mmol)、氰化钠(270mg,5.5mmol)、苄基胺(0.60ml,5.5mmol)、水(1.1ml)和乙酸乙酯(2.3ml)装入烧瓶，将混合物在50℃反应4.5小时。基于NMR分析反应混合物。结果，存在0.02:1:0.06比率的5-氯-2-戊酮(原料)、1-苄基-2-氰基-2-甲基吡咯烷(目标产物)和2-苄基氨基-5-氯-2-氰基戊烷(链状中间体)，未观察到环戊基甲基酮。按照与实施例22相同的方式，未添加酸；不过，据认为乙酸乙酯进行水解产生乙酸，体系内部并未变为强碱性，抑制了环戊基甲基酮的伴生。
[参考例2]
α-甲基脯氨酰胺盐酸盐的制造(在上述式(3)中，R1=Me，R2=R3=H；除去Bn基团)
将实施例20中获得的N-苄基-α-甲基脯氨酰胺(6.62g,30.3mmol)、乙醇(33ml)和10%钯碳(N.E.CHEMCAT CORPORATION制造的PE型，55%水)(1.43g,0.61mmol)加入烧瓶。将该混合物在常压和氢气氛围下在室温反应2小时，在40℃反应4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液浓缩得到为浅黄色油状物质的α-甲基脯氨酰胺(4.12g)。纯度92重量%(HPLC分析)，29.5mmol，收率97%。
将上述黄色油状物质(2.38g,17.1mmol)、乙醇(2ml)和乙酸乙酯(5ml)装入烧瓶。在水浴中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(4.5ml)，通过过滤收集生成的晶体，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，从而得到白色晶体状的α-甲基脯氨酰胺盐酸盐(2.42g,14.7mmol,收率86%)。
[参考例3]
α-甲基脯氨酰胺的制造(在上述式(3)中，R1=Me，R2=R3=H；除去Bn基团)
将实施例20中获得的N-苄基-α-甲基脯氨酰胺(1.01g,4.6mmol)、乙酸(0.53ml,9.2mmol)、甲醇(5ml)和10%钯碳(N.E.CHEMCAT CORPORATION制造的PE型，55%水)(54mg,0.023mmol)装入烧瓶。将该混合物在常压和氢气氛围下在60℃反应2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液浓缩得到浅黄色油状物质(1.20g)。作为HPLC分析的结果，含有α-甲基脯氨酰胺(0.60g，收率定量的)。
[实施例24]
(2R,1’R)和(2S,1’R)-1-(1’-苯基乙基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷的制造(在上述式(7)中，R1=Me，R2=(R)-1-苯基乙基，R3=H；步骤(a)使用(R)-α-甲基苄基胺，在水溶剂中反应)
将5-氯-2-戊酮(1.14ml,10mmol)、氰化钠(0.54g,11mmol)、(R)-α-甲基苄基胺(1.40ml,11mmol)、乙酸(0.63ml,11mmol)和水(2.3ml)装入烧瓶，将混合物在40℃反应3小时。向反应混合物加入50w/v%NaOH水溶液(0.80ml,10mmol)，将该混合物在60℃再反应1小时。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥有机层，并浓缩得到浅褐色油状物质(2.35g)。作为NMR分析的结果，此油状物质为含有(2R,1’R)和(2S,1’R)-1-(1’-苯基乙基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷(83重量%,1.95g,收率91%)、5-氯-2-戊酮(2重量%)、(R)-α-甲基苄基胺(11重量%)和乙酸乙酯(4重量%)的混合物，非对映异构体比率为(2R,1’R):(2S,1’R)=1:0.4。2位的立体化学在衍生为光学活性的α-甲基脯氨酸之后决定(参见参考例5)。
(2R,1’R)-1-(1’-苯基乙基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02(3H,s)，1.48(3H,d,J=6.8Hz)，1.79-1.92(3H,m)，2.22-2.32(1H,m)，2.75-2.83(1H,m)，3.18-3.25(1H,m)，3.92(1H,q,J=6.8Hz)，7.21-7.39(5H,m)。
(2S,1’R)-1-(1’-苯基乙基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(3H,d,J=6.8Hz)，1.67(3H,s)，1.69-1.78(2H,m)，1.92-1.99(1H,m)，2.32-2.39(1H,m)，2.47(1H,dt,J=9.6,8.1Hz)，2.84-2.91(1H,m)，3.84(1H,q,J=6.8Hz)，7.21-7.39(5H,m)。
[实施例25]
(2R,1’R)和(2S,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺的制造(在上述式(5)中，R1=Me，R2=(R)-1-苯基乙基，R3=H；步骤(a)使用(R)-α-甲基苄基胺，在水溶剂中反应，步骤(b)用硫酸水合，步骤(f)通过硅胶柱色谱分离)
Figure BDA0000420911270000481
将5-氯-2-戊酮(1.25ml,11mmol)、氰化钠(0.54g,11mmol),(R)-α-甲基苄基胺(1.28ml,10mmol)、乙酸(0.63ml,11mmol)和水(2.0ml)装入烧瓶，将混合物在40℃反应3小时。向反应混合物加入50w/v%NaOH水溶液(0.80ml,10mmol)，将该混合物在60℃再反应2小时。在冷却至室温后，将水层分离得到浅褐色油状物质。
将硫酸(3.9g,40mmol)装入另一烧瓶，在水浴中加入上述浅褐色油状物质，将混合物用甲苯洗涤。将该混合物在60℃反应6小时，在水浴中缓慢加入水(2ml)和50w/v%NaOH水溶液(6.4ml)以调节pH至10。将混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥有机层，并浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱纯化，从而得到两部分的(2R,1’R)和(2S,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺。2位的立体化学在衍生为光学活性的α-甲基脯氨酸之后决定(参见参考例5)。
部分1：(2R,1’R):(2S,1’R)=96:4，0.48g，纯度85%(NMR)，1.75mmol，收率18%。
部分2：(2R,1’R):(2S,1’R)=60:40，1.52g，纯度88%(NMR)，5.80mmol，收率58%。
(2R,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(3H,d,J=6.6Hz)，1.37(3H,s)，1.64-1.73(2H,m)，1.80-1.88(1H,m)，2.16-2.32(2H,m)，2.69-2.75(1H,m)，3.62(1H,q,J=6.6Hz)，5.45(1H,brs)，7.22-7.28(1H,m)，7.28-7.35(4H,m)，7.45(1H,brs)。
(2S,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(3H,s)，1.42(3H,d,J=6.8Hz)，1.66-1.89(3H,m)，2.12-2.22(1H,m)，2.90-3.00(1H,m)，3.09-3.15(1H,m)，4.04(1H,q,J=6.8Hz)，5.17(1H,brs)，7.02(1H,brs)，7.20-7.27(1H,m)，7.29-7.35(4H,m)。
[参考例4]
(R)-α-甲基脯氨酰胺的制造(在上述式(5)中，R1=Me，R2=R3=H；除去1-苯基乙基)
Figure BDA0000420911270000482
将实施例25中获得的(2R,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(0.48g,1.75mmol,非对映异构体比率96:4)、乙酸(0.11ml,1.9mmol)、甲醇(2ml)和10%钯碳(N.E.CHEMCAT CORPORATION制造的PE型，55%水)(21mg,0.009mmol)加入烧瓶。将该混合物在常压和氢气氛围下在60℃反应2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液浓缩得到无色油状的(R)-α-甲基脯氨酰胺(0.40g)。纯度58重量%(NMR分析)，定量的。
[参考例5]
(R)-α-甲基脯氨酸的制造(在上述式(4)中，R1=Me，R2=R3=H；酰胺水解，α-甲基脯氨酸的绝对构型的确定)
Figure BDA0000420911270000491
将参考例4中获得的(R)-α-甲基脯氨酰胺(0.40g,纯度58%,1.78mmol)和6M盐酸(2ml)装入烧瓶，将混合物在90℃反应4小时。作为HPLC分析的结果，其含有光学纯度89%ee的(R)-α-甲基脯氨酸(204mg,1.58mmol,收率90%)。
[实施例26]
(2S,1’S)和(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺的制造(在上述式(3)中，R1=Me，R2=(S)-1-苯基乙基，R3=H；步骤(a)使用(S)-α-甲基苄基胺，在水溶剂中反应，步骤(b)用硫酸水合)
Figure BDA0000420911270000492
将5-氯-2-戊酮(13.3g,110mmol)、氰化钠(5.4g,110mmol)、(S)-α-甲基苄基胺(12.1g,100mmol)、乙酸(6.3ml,110mmol)和水(24ml)装入烧瓶，将混合物在40℃反应3小时。向反应混合物加入50w/v%NaOH水溶液(8.0ml,100mmol)，将该混合物在60℃再反应2小时。在冷却至室温后，将水层分离得到浅褐色油状物质。
将硫酸(39g,400mmol)装入另一烧瓶，在水浴中加入上述浅褐色油状物质，将混合物用甲苯洗涤。将该混合物在60℃反应3小时，在70℃反应3小时，在水浴中缓慢加入水(36ml)、28%氨水(60ml)和乙酸乙酯以调节pH至9。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤3次，用饱和盐水洗涤一次，并浓缩，从而得到为浅褐色油状物质的(2S,1’S)和(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(23.8g,纯度80重量%(HPLC分析)，81.4mmol，收率81%，(2S,1’S):(2R,1’S)=1:0.4)。
[实施例27]
(2S,1’S)和(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺的制造(在上述式(5)中，R1=Me，R2=(S)-1-苯基乙基，R3=H；步骤(f)通过硅胶柱色谱分离)
将根据实施例26的方法获得的并含有乙酸(不低于1当量)的(2S,1’S)和(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(纯量9.80g,42.2mmol)通过使用硅胶(100g,硅胶60N(球状，中性)63～210μm，KANTO CHEMICAL CO.,INC.制造)的柱色谱进行纯化，从而得到2部分的(2S,1’S)和(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺。洗脱剂：己烷:乙酸乙酯=2:1～1:1。
部分1：6.71g。作为NMR分析的结果，(2S,1’S):(2R,1’S)=100:0，纯度72%，20.8mmol，收率49%。含有乙酸(20重量%)和乙酸乙酯(8重量%)。
部分2：3.11g。作为NMR分析的结果，(2R,1’S):(2S,1’S)=87:13，纯度82%，11.0mmol，收率25%。含有乙酸(13重量%)和乙酸乙酯(5重量%)。
[参考例6]
α-甲基脯氨酰胺盐酸盐的制造(在上述式(3)中，R1=Me，R2=R3=H；除去1-苯基乙基，形成盐酸盐)
将实施例26中获得的(2S,1’S)和(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(5.94g,纯度80%,20.4mmol)、乙酸乙酯(25ml)和活性炭(2.5g)装入烧瓶，将混合物在室温搅拌1小时以吸附有色成分和杂质。在硅藻土过滤后，将滤液浓缩，加入甲醇(24ml)、乙酸(1.4ml,25mmol)和10%钯碳(N.E.CHEMCAT CORPORATION制造的PE型，55%水)(0.24g,0.10mmol)。将混合物在常压和氢气氛围下在60℃反应4.5小时，经硅藻土过滤，将滤液浓缩得到浅黄色油状物质(5.14g)。
将上述黄色油状物质、甲醇(1.6ml)和乙酸乙酯(6ml)装入烧瓶。在水浴中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(6ml)，通过过滤收集生成的晶体，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，从而得到白色晶体状的α-甲基脯氨酰胺盐酸盐(2.46g,14.9mmol,收率73%)。
[实施例28]
(S)-α-甲基脯氨酸和(R)-α-甲基脯氨酰胺的制造(在上述式(4)和(5)中，R1=Me，R2=R3=H；步骤(d)α-甲基脯氨酰胺((S):(R)=7:3)的酶解析)
将参考例6中获得的α-甲基脯氨酰胺盐酸盐(2.0g,12.2mmol)和水(2.0ml)装入50ml样品管，并用5%氢氧化钠水溶液调节至pH 7.0。向该混合物中加入peptidaseR(商品名，Amano Enzyme Inc.，来源于米根霉(Rhizopus oryzae))(0.15g)的水(0.9ml)溶液，将该混合物在40℃、搅拌数250rpm反应162小时。向该反应混合物加入水(2.5ml)和活性炭(0.75g)，将该混合物在25℃振荡1小时。通过硅藻土过滤除去活性炭，使所得水溶液经过离子交换树脂(DIAION(注册商标)PA312LOH)，用水洗脱(R)-α-甲基脯氨酰胺，用1M乙酸水溶液洗脱(S)-α-甲基脯氨酸。作为通过HPLC进行的纯度分析和光学纯度分析的结果，(R)-α-甲基脯氨酰胺的纯含量为454mg(3.54mmol,收率29%,93.5%ee)，(S)-α-甲基脯氨酸的纯含量为799mg(6.19mmol,收率51%,99.1%ee)。
[实施例29]
(2S,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺D-酒石酸盐的制造(在上述式(5)中，R1=Me，R2=(R)-1-苯基乙基，R3=H；步骤(e)通过D-酒石酸进行非对映体盐的解析)
将实施例25中获得的(2R,1’R)和(2S,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(48.4mg,0.21mmol,(2R,1’R):(2S,1’R)=60:40)、D-酒石酸(31.3mg,0.21mmol)、乙酸乙酯(0.2ml)和甲醇(0.1ml)加入小瓶，通过加热至50℃使混合物溶解。将混合物冷却至室温，通过过滤收集生成的晶体，减压干燥，从而得到白色晶体(18.9mg)。作为HPLC和NMR分析的结果，所得晶体为(2S,1’R)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺和D-酒石酸的1:1盐(0.049mmol,收率24%,(2S,1’R):(2R,1’R)=20:1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28(3H,s)，1.35(3H,d,J=6.8Hz)，1.62-1.79(3H,m)，1.95-2.03(1H,m)，2.83-2.91(1H,m)，3.05-3.12(1H,m)，3.99-4.06(1H,m)，4.26(2H,s)，6.96(2H,brs)，7.19-7.24(1H,m)，7.28-7.34(2H,m)，7.35-7.39(2H,m)。
[实施例30]
(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺L-酒石酸盐和(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺的制造(在上述式(5)中，R1=Me，R2=(S)-1-苯基乙基，R3=H；步骤(e)通过L-酒石酸进行非对映体盐的解析)
将L-酒石酸(0.18g,1.2mmol)和甲醇(0.6ml)装入烧瓶，通过加热至60℃使混合物溶解。向该混合物中加入根据实施例26的方法获得的(2S,1’S)和(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺的乙酸乙酯溶液(2.24g,纯度32重量%,3.0mmol,(2S,1’S):(2R,1’S)=7:3)、甲醇(0.4ml)和乙酸乙酯(3ml)，将该混合物逐渐冷却至冰冷。通过过滤收集生成的晶体，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，从而得到白色晶体状的(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺L-酒石酸盐(314mg,0.82mmol,收率27%,(2R,1’S):(2S,1’S)=94:6)。将滤液浓缩，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，除去水层，将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩，从而得到为浅黄色油状物质的(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(683mg,HPLC纯度分析：纯度77%,2.26mmol,收率73%,(2S,1’S):(2R,1’S)=95:5)。
[实施例31]
(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(S)-扁桃酸盐的制造(在上述式(5)中，R1=Me，R2=(S)-1-苯基乙基，R3=H；步骤(e)获得(S)-扁桃酸盐种晶)
Figure BDA0000420911270000522
将实施例27中获得的(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(50mg,纯度72%,0.16mmol,(2S,1’S):(2R,1’S)=100:0)、(S)-扁桃酸(32.7mg,0.22mmol)和乙酸乙酯(0.2ml)加入小瓶，通过加热使混合物溶解。将混合物在室温静置在在开发体系中以使乙酸乙酯挥发。2周后，生成的晶体悬浮在乙酸乙酯中，过滤，减压干燥，从而得到白色晶体(41.0mg)。作为HPLC和NMR分析的结果，所得晶体为(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(S)-扁桃酸盐(1:1)。0.11mmol，收率69%。
1H-NMR(400MHz,丙酮-d6)δ1.28(3H,s)，1.28(3H,d,J=6.6Hz)，1.65-1.81(3H,m)，2.07-2.18(1H,m)，2.29(1H,q,J=8.5Hz)，2.68-2.75(1H,m)，3.66(1H,q,J=6.6Hz)，5.20(1H,s)，7.20-7.25(1H,m)，7.27-7.34(3H,m)，7.34-7.39(2H,m)，7.42-7.47(2H,m)，7.49-7.53(2H,m)。
[实施例32]
(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(S)-扁桃酸盐的制造(在上述式(5)中，R1=Me，R2=(S)-1-苯基乙基，R3=H；步骤(e)通过(S)-扁桃酸进行非对映体盐的解析)
将根据实施例26获得的(2S,1’S)和(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺的乙酸乙酯溶液(2.23g,纯度32重量%,3.0mmol,(2S,1’S):(2R,1’S)=7:3)和(S)-扁桃酸(456mg,3.0mmol)加入烧瓶，通过在40℃加热使混合物溶解。在冷却至30℃之后，加入痕量的根据实施例31的方法获得的(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(S)-扁桃酸盐的种晶。结果，析出晶体。在冷却至20℃之后，通过过滤收集晶体，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，从而得到白色晶体状的(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(S)-扁桃酸盐(753mg,1.96mmol,收率64%,94.2%de)。
[实施例33]
(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(S)-扁桃酸盐的制造(在上述式(5)中，R1=Me，R2=(S)-1-苯基乙基，R3=H；步骤(e)通过(S)-扁桃酸进行非对映体盐的解析)
将根据实施例26的方法获得的(2S,1’S)和(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺的乙酸乙酯溶液(7.26g,纯度32重量%,10.0mmol,(2S,1’S):(2R,1’S)=7:3)和(S)-扁桃酸(1.22g,8.0mmol)加入烧瓶，通过在40℃加热使混合物溶解。在40℃加入痕量的根据实施例31的方法获得的(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(S)-扁桃酸盐的种晶。结果，析出晶体。在逐渐冷却至冰冷后，通过过滤收集晶体，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，从而得到白色晶体状的(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(S)-扁桃酸盐(2.36g,6.13mmol,收率61%,96.6%de)。
[参考例7]
(S)-α-甲基脯氨酸的制造(在上述式(4)中，R1=Me，R2=R3=H；除去1-苯基乙基，酰胺水解)
将实施例33中获得的(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺(S)-扁桃酸盐(2.36g,6.13mmol,96.6%de)、1-丁醇(7ml)、50w/v%NaOH水溶液(0.54ml)、水(2.8ml)和饱和盐水(1ml)加入烧瓶，搅拌该混合物。除去水层，将有机层用饱和盐水(1ml)洗涤以除去(S)-扁桃酸。向所得有机层加入乙酸(0.39ml,6.7mmol)和10%钯碳(N.E.CHEMCAT CORPORATION制造的PE型，55%水)(72mg,0.031mmol)，将该混合物在常压和氢气氛围下在60℃反应2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤得到(S)-α-甲基脯氨酰胺的1-丁醇溶液。向该溶液加入50w/v%NaOH水溶液(0.59ml)和水(0.59ml)，分离水层，除去乙酸。向有机层加入水(1ml)和硫酸(0.49ml,9.2mmol)以萃取水层中的(S)-α-甲基脯氨酰胺，除去有机层。再添加硫酸(0.16ml,3.1mmol)，将混合物回流13小时以进行酰胺水解。在冷却至室温后，加入50w/v%NaOH水溶液(1.47ml)，在减压下浓缩所得浆液，除去水解生成的氨。用硫酸将pH调节至约8，加入50w/v%NaOH水溶液和丙酮(5ml)以析出硫酸钠。滤出生成的晶体，将滤液浓缩。加入1-丁醇和环己烷，通过Dean-Stark装置在常压下在加热回流下对该混合物进行共沸脱水。在冷却至室温后，通过过滤收集生成的晶体，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，从而得到白色晶体状的(S)-α-甲基脯氨酸(531mg,HPLC纯度分析：93重量%,3.84mmol,收率63%)。(S)-α-甲基脯氨酸的光学纯度为99.8%ee。
[实施例34]
(2S,1’S)和(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺的分离(步骤(f)通过反相HPLC进行分离)
在以下反相HPLC条件下分析实施例26中获得的(2S,1’S)和(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺((2S,1’S):(2R,1’S)=7:3)。结果，发现了保持时间的大差异。这意味着，可以有效地采用包含模拟移动床色谱的反相柱制备色谱。
反相HPLC条件
柱：日本Chemicals Evaluation and Research Institute制造的L-柱(4.6mm×250mm)，流动相：20mM乙酸-20mM乙酸铵水溶液/甲醇=40/60，流速：1.0ml/分钟，柱温：40℃，UV：220nm，保持时间：(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺5.8分钟，(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺9.3分钟
[实施例35]
通过合成吸附剂柱色谱进行(2S,1’S)和(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺的分离(步骤(f)通过合成吸附剂柱色谱进行分离)
使用合成吸附剂柱在以下HPLC条件下分析实施例26中获得的(2S,1’S)和(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺((2S,1’S):(2R,1’S)=7:3)。结果，发现保持时间的大差异。结果，发现了保持时间的大差异。这意味着，可以有效地采用包含模拟移动床色谱的反相柱制备色谱。
使用合成吸附剂柱的HPLC条件
柱：Mitsubishi Chemical Corporation制造的MCI(注册商标)-GEL CHP10M(4.6mm×150mm)，流动相：20mM乙酸-20mM乙酸铵水溶液/乙腈=50/50，流速：1.0ml/分钟，柱温：40℃，UV:220nm，保持时间：(2R,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺3.7分钟，(2S,1’S)-N-(1’-苯基乙基)-α-甲基脯氨酰胺5.1分钟
[实施例36]
1-(氨基甲酰基苯基甲基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷的制造(在上述式(7)中，R1=Me，R2=氨基甲酰基苯基甲基，R3=H；步骤(a)使用D-苯基甘氨酰胺盐酸盐，在乙酸乙酯-水溶剂中反应)
Figure BDA0000420911270000551
将5-氯-2-戊酮(0.60g,5mmol)、氰化钠(0.37g,7.5mmol)、D-苯基甘氨酰胺盐酸盐(0.93g,5mmol)、乙酸(0.43ml,7.5mmol)、50w/v%NaOH水溶液(0.4ml,5mmol)、水(1.2ml)和乙酸乙酯(2.4ml)装入烧瓶，将混合物在40℃反应2小时，在50℃反应2小时。向反应混合物加入50w/v%NaOH水溶液(0.2ml,2.5mmol)，将该混合物在60℃再反应2小时，冷却至室温。向该反应混合物加入50w/v%NaOH水溶液(0.2ml,2.5mmol)和乙酸(0.086ml,1.5mmol)，通过过滤收集晶体，用水和乙酸乙酯洗涤，减压干燥，从而得到白色晶体状的1-(氨基甲酰基苯基甲基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷(0.96g,3.9mmol,收率79%)。由于衍生成α-甲基脯氨酸得到外消旋体，因此认为，氨基甲酰基苯基甲基的差向异构在反应过程中进行(参见参考例8)。
通过1H-NMR观察到7:3非对映体混合物，主要产物：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,s)，1.74-1.99(3H,m)，2.29-2.41(2H,m)，2.78-2.84(1H,m)，4.51(1H,s)，5.81(1H,brs)，6.97(1H,brs)，7.31-7.44(5H,m)。
次要产物：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(3H,s)，1.74-1.99(3H,m)，2.29-2.41(1H,m)，2.70-2.78(1H,m)，3.43-3.50(1H,m)，4.19(1H,s)，5.58(1H,brs)，6.15(1H,brs)，7.31-7.44(3H,m)，7.52-7.58(2H,m)。
[实施例37]
N-(氨基甲酰基苯基甲基)-α-甲基脯氨酰胺的制造(在上述式(3)中，R1=Me，R2=氨基甲酰基苯基甲基，R3=H；步骤(b)用硫酸水合)
Figure BDA0000420911270000561
将实施例36中获得的1-(氨基甲酰基苯基甲基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷(0.30g,1.23mmol)和硫酸(1.0g,10mmol)装入烧瓶，将混合物在50℃反应2小时，在水浴中加入水和28%氨水。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩，从而得到无色油状的N-(氨基甲酰基苯基甲基)-α-甲基脯氨酰胺的粗产物(0.50g)(NMR分析：非对映异构体比率>5:1)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(3H,s)，1.63-1.72(1H,m)，1.80-1.94(2H,m)，2.19-2.27(1H,m)，2.99-3.05(1H,m)，3.42-3.49(1H,m)，4.48(1H,s)，5.31(1H,brs)，5.38(1H,brs)，5.58(1H,brs)，6.97(1H,brs)，7.29-7.47(5H,m)。
[参考例8]
α-甲基脯氨酸的制造(在上述式(4)中，R1=Me，R2=R3=H；除去氨基甲酰基苯基甲基，酰胺水解)
将实施例37中获得的N-(氨基甲酰基苯基甲基)-α-甲基脯氨酰胺的粗产物(0.50g)、乙酸(0.070ml,1.2mmol)、10%钯碳(N.E.CHEMCAT CORPORATION制造的PE型，55%水)(29mg,0.012mmol)和甲醇(2ml)加入烧瓶，将该混合物在常压和氢气氛围下在60℃反应2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并浓缩，从而得到α-甲基脯氨酰胺的粗产物。向该粗产物加入水(1ml)和硫酸(0.26ml,4.9mmol)，将该混合物回流5小时以进行酰胺水解。通过手性HPLC分析该反应混合物，发现产生α-甲基脯氨酸的外消旋体。
[实施例38]
1-(氨基甲酰基苯基甲基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷的制造(在上述式(7)中，R1=Me，R2=氨基甲酰基苯基甲基，R3=H；步骤(a)使用D-苯基甘氨酰胺盐酸盐，在DMSO溶剂中反应)
将5-氯-2-戊酮(0.25ml,2.2mmol)、氰化钠(0.29g,6mmol)、D-苯基甘氨酰胺盐酸盐(0.37g,2mmol)、乙酸(0.34ml,6mmol)、DMSO(1ml)和水(0.2ml)装入烧瓶，将混合物在室温反应6小时。向反应混合物加入水(3.8ml)，通过过滤收集晶体，用水洗涤，减压干燥，从而得到浅褐色晶体状的1-(氨基甲酰基苯基甲基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷(0.32g,1.3mmol,收率67%)。由于按照与实施例37和参考例8相同的方式衍生成α-甲基脯氨酸得到外消旋体，因此认为，氨基甲酰基苯基甲基的差向异构在反应过程中进行。
[实施例39]
2-苯基吡咯啉的制造(在上述式(6)中，R1=Ph，R2=R3=H；步骤(a)使用4-氯-1-苯基-1-丁酮和乙酸铵，在叔丁醇-水溶剂中反应)
Figure BDA0000420911270000571
将4-氯-1-苯基-1-丁酮(0.32ml,2mmol)、氰化钠(0.11g,2.2mmol)、乙酸铵(0.46g,6mmol)、水(1ml)和叔丁醇(2ml)装入烧瓶，将该混合物在70℃反应12小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到浅褐色油状物质，将其通过硅胶柱色谱纯化得到为浅褐色油状物质的2-苯基吡咯啉(87mg,0.50mmol,收率25%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.00-2.09(2H,m)，2.92-2.99(2H,m)，4.04-4.10(2H,m)，7.38-7.44(3H,m)，7.81-7.87(2H,m)。
[实施例40]
1-苄基-2-氰基-2-苯基吡咯烷的制造(在上述式(7)中，R1=Ph，R2=Bn，R3=H；步骤(a)使用4-氯-1-苯基-1-丁酮、苄基胺和乙酸，在叔丁醇-水溶剂中反应)
Figure BDA0000420911270000572
将4-氯-1-苯基-1-丁酮(0.32ml,2mmol)、氰化钠(0.11g,2.2mmol)、苄基胺(0.66ml,6mmol)、乙酸(0.34ml,6mmol)、水(1ml)和叔丁醇(1ml)装入烧瓶，将混合物在50℃反应9小时。向该反应混合物加入50w/v%NaOH水溶液(0.48ml)和氯化钠，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到浅黄色油状物质(1.05g)。
根据NMR分析的结果，该油状物质为含有1-苄基-2-氰基-2-苯基吡咯烷(45重量%,0.47g,收率90%)、苄基胺(46重量%)和乙酸乙酯(9重量%)的混合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.91-2.28(4H,m)，2.52-2.60(1H,m)，3.16-3.23(1H,m)，3.28(1H,d,J=12.9Hz)，3.74(1H,d,J=13.1Hz)，7.23-7.39(6H,m)，7.41-7.46(2H,m)，7.73-7.77(2H,m)。
[比较例1]
2-甲基-1-吡咯啉的制造(在上述式(6)中，R1=Me，R2=R3=H；步骤(a)不添加氰化钠，使用氨水，在甲醇溶剂中反应)
将5-氯-2-戊酮(0.114ml,1.0mmol)、25%氨水(0.34ml,5.0mmol)和甲醇(0.34ml)装入烧瓶，将混合物在室温反应2天。基于NMR分析反应混合物。结果，5-氯-2-戊酮大多消失，但伴生了与2-甲基-1-吡咯啉几乎相同量的环丙基甲基酮。
[比较例2]
2-甲基-1-吡咯啉的制造(在上述式(6)中，R1=Me，R2=R3=H；步骤(a)不添加氰化钠，使用乙酸铵，在叔丁醇-水溶剂中反应)
将5-氯-2-戊酮(0.114ml,1.0mmol)、乙酸铵(231mg,3.0mmol)、水(0.5ml)和叔丁醇(0.5ml)装入烧瓶，将混合物在50℃反应4小时。基于NMR分析反应混合物。结果，仅观察到5-氯-2-戊酮，未生成2-氰基-2-甲基吡咯烷。
工业实用性
通过本发明的方法制造的式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸和式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺可用作药物中间体。
本申请基于在日本提交的专利申请2011-122587号，在此通过引用将其全部内容并入。

Claims (5)

1.一种制造式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸或其盐和/或式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺或其盐的方法，
Figure FDA0000420911260000011
该式(4)中，R1为可选地取代的烷基、可选地取代的芳基或者可选地取代的杂芳基，R2为氢原子、可选地取代的烷基或氨基保护基，各R3独立地为氢原子、可选地取代的烷基、可选地取代的芳基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的羟基、可选地取代的氨基、可选地取代的巯基或卤原子，两个以上R3可以形成一个或多个环状结构，并且*表示不对称碳，
Figure FDA0000420911260000012
该式(5)中，各符号定义如上，
所述方法包括以下步骤(a)～(c)；
(a)使式(1)表示的无环酮化合物与选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质以及氰化剂反应，并且在必要时保护吡咯烷环上的氮原子，从而得到式(2)表示的环状含氮化合物或其盐；
Figure FDA0000420911260000013
该式(1)中，R1和R3定义如上，并且X为卤原子或磺酰氧基，
Figure FDA0000420911260000021
该式(2)中，R1和R3定义如上，Y为氮原子或取代有R2的氮原子，Z为碳原子或取代有氰基的碳原子，当Y为氮原子并且Z为碳原子时，则Y与Z之间的键为双键，当Y为取代有R2的氮原子并且Z为取代有氰基的碳原子时，则Y与Z之间的键为单键，并且R2定义如上；和
(b)将式(2)表示的环状含氮化合物或其盐水合，从而得到式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺或其盐；
Figure FDA0000420911260000022
该式(3)中，各符号定义如上；和
(c)解析式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺或其盐，从而得到式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸或其盐和/或式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺或其盐。
2.一种制造式(3)表示的2-取代的脯氨酰胺或其盐的方法，
该式(3)中，各符号定义如权利要求1，所述方法包括以下步骤(a)和(b)；
(a)使式(1)表示的无环酮化合物与选自氨、铵盐、伯胺和伯氨基的盐的至少一种物质以及氰化剂反应，并在必要时保护吡咯烷环上的氮原子，从而得到式(2)表示的环状含氮化合物或其盐；
Figure FDA0000420911260000024
该式(1)中，各符号定义如权利要求1，
Figure FDA0000420911260000031
该式(2)中，各符号定义如权利要求1；和
(b)将式(2)表示的环状含氮化合物或其盐水合，从而得到式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺或其盐。
3.一种制造式(2)表示的环状含氮化合物或其盐的方法，
Figure FDA0000420911260000032
该式(2)中，各符号定义如权利要求1，所述方法包括以下步骤(a)；
(a)使式(1)表示的无环酮化合物与选自氨、铵盐、伯胺和伯胺盐的至少一种物质以及氰化剂反应，并在必要时保护吡咯烷环上的氮原子，从而得到式(2)表示的环状含氮化合物或其盐，
该式(1)中，各符号定义如权利要求1。
4.一种制造式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸或其盐和/或式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺或其盐的方法，
Figure FDA0000420911260000034
该式(4)中，各符号定义如权利要求1，
Figure FDA0000420911260000041
该式(5)中，各符号定义如权利要求1，所述方法包括以下步骤(c)；
(c)解析式(3)表示的α-取代的脯氨酰胺或其盐，从而得到式(4)表示的光学活性的α-取代的脯氨酸或其盐和/或式(5)表示的光学活性的α-取代的脯氨酰胺或其盐，
该式(3)中，各符号定义如权利要求1；
其中，所述解析是以下步骤(d)～(f)中的一个或多个步骤：
(d)通过来源于米根霉(Rhizopus oryzae)的具有酰胺酶活性的酶对酰氨基进行不对称水解，
(e)通过非对映体盐形成进行解析，
(f)通过柱色谱分离。
5.式(8)表示的α-甲基脯氨酰胺或其盐，
其中，R2为1-苯基乙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基或氨基甲酰基苯基甲基。
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