JP5959417B2 - 光学活性α−置換プロリン類の製造方法 - Google Patents
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Description
[1] 下記工程(d)及び(e)を含む、一般式(6)
(d)下記一般式(4)
(e)一般式(5)で表される光学活性N,α−置換プロリン類又はその塩の保護基R2を除去することにより、一般式(6)
[2] 下記工程(a)乃至(e)を含む、一般式(6)
(a)一般式(1)
(b)一般式(2)で表される2−シアノピロリジン類又はその塩を水和することにより、一般式(3)
(c)一般式(3)で表されるN,α−置換プロリンアミド類又はその塩を分割することにより、一般式(4)
(d)一般式(4)で表される光学活性N,α−置換プロリンアミド類又はその塩を加水分解することにより、一般式(5)
(e)一般式(5)で表される光学活性N,α−置換プロリン類又はその塩の保護基R2を除去することにより、一般式(6)
[3] さらに、一般式(5)
[4] さらに、一般式(6)
[5] 一般式(6)
[6] 式(7)
当該アルキル基が有していてもよい置換基としては、フッ素原子;炭素数2〜6のアルケニル基(例、ビニル基等);炭素数1〜6のアルコキシ基(例、メトキシ基、エトキシ基等);炭素数1〜6のアルキル基(例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等)、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、炭素数2〜6のアルケニル基(例、ビニル基等)、炭素数1〜6のアルコキシ基(例、メトキシ基、エトキシ基等)などから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール基(例、フェニル基、ナフチル基等)等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、1〜3個が好ましい。置換基が2個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
置換アルキル基としては、具体的には、ベンジル基、4−メトキシベンジル基、アリル基、2−フルオロエチル基等が挙げられる。
当該アリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子);炭素数1〜6のアルキル基(例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等);炭素数2〜6のアルケニル基(例、ビニル基等);炭素数1〜6のアルコキシ基(例、メトキシ基、エトキシ基等);ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、炭素数1〜6のアルキル基(例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等)、炭素数2〜6のアルケニル基(例、ビニル基等)、炭素数1〜6のアルコキシ基(例、メトキシ基、エトキシ基等)などから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール基(例、フェニル基、ナフチル基等)等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、1〜3個が好ましい。置換基が2個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
当該ヘテロアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子);炭素数1〜6のアルキル基(例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等);炭素数2〜6のアルケニル基(例、ビニル基等);炭素数1〜6のアルコキシ基(例、メトキシ基、エトキシ基等);ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、炭素数1〜6のアルキル基(例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等)、炭素数2〜6のアルケニル基(例、ビニル基等)、炭素数1〜6のアルコキシ基(例、メトキシ基、エトキシ基等)などから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール基(例、フェニル基、ナフチル基等)等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、1〜3個が好ましい。置換基が2個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
当該アルキル基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子);炭素数2〜6のアルケニル基(例、ビニル基等);炭素数1〜6のアルコキシ基(例、メトキシ基、エトキシ基等);炭素数1〜6のアルキル基(例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等)、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、炭素数2〜6のアルケニル基(例、ビニル基等)、炭素数1〜6のアルコキシ基(例、メトキシ基、エトキシ基等)などから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール基(例、フェニル基、ナフチル基等)等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、1〜3個が好ましい。置換基が2個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
置換アルキル基としては、具体的には、ベンジル基、4−メトキシベンジル基、アリル基、2−クロロエチル基等が挙げられる。
当該アリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子);炭素数1〜6のアルキル基(例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等);炭素数2〜6のアルケニル基(例、ビニル基等);炭素数1〜6のアルコキシ基(例、メトキシ基、エトキシ基等);ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、炭素数1〜6のアルキル基(例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等)、炭素数2〜6のアルケニル基(例、ビニル基等)、炭素数1〜6のアルコキシ基(例、メトキシ基、エトキシ基等)などから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール基(例、フェニル基、ナフチル基等)等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、1〜3個が好ましい。置換基が2個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
当該ヘテロアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子);炭素数1〜6のアルキル基(例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等);炭素数2〜6のアルケニル基(例、ビニル基等);炭素数1〜6のアルコキシ基(例、メトキシ基、エトキシ基等);ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、炭素数1〜6のアルキル基(例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等)、炭素数2〜6のアルケニル基(例、ビニル基等)、炭素数1〜6のアルコキシ基(例、メトキシ基、エトキシ基等)などから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール基(例、フェニル基、ナフチル基等)等が挙げられる。当該置換基の数は、特に限定されないが、1〜3個が好ましい。置換基が2個以上ある場合は、置換基の種類は同一でも異なっていてもよい。
また、水酸基の保護体として用いられる保護基は通常の条件で除去可能なものであれば特に限定されないが、その具体例は、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル基;ベンジル基、4−メトキシベンジル基、4−ブロモベンジル基、1−フェニルエチル基等の置換されていてもよいアリールアルキル基;メトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基等のアセタール型保護基;トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基等のシリル基が挙げられる。
置換基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、炭素数1〜6のアルキル基(例、メチル基、エチル基、イソプロピル基等);炭素数2〜6のアルケニル基(例、ビニル基、アリル基等);水酸基;炭素数1〜6のアルコキシ基(例、メトキシ基、エトキシ基等);アリールアルキル基(例、ベンジル基等)が挙げられる。
保護基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、4−クロロベンゾイル基等のアシル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の置換されていてもよいアルコキシカルボニル基;ベンジル基、4−メトキシベンジル基、4−ブロモベンジル基、1−フェニルエチル基等の置換されていてもよいアリールアルキル基;メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、2−ニトロベンゼンスルホニル基等のスルホニル基が挙げられる。
また、チオール基の保護体として用いられる保護基は通常の条件で除去可能なものであれば特に限定されないが、その具体例は、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル基;ベンジル基、4−メトキシベンジル基、4−ブロモベンジル基、1−フェニルエチル基等の置換されていてもよいアリールアルキル基;メトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基等のアセタール型保護基;トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基等のシリル基が挙げられる。
これらの中で好ましくは、R3は水素原子である。
上記一般式(2)で表される2−シアノピロリジン類は、ピロリジンの2位の炭素原子に不斉点を有する。分子内にこれ以外の不斉点を有しない場合、ラセミ体であっても、80%ee未満の任意の光学純度を有するS体又はR体のいずれの光学活性体であってもよい。この場合の光学純度は、好ましくは、70%ee以下、より好ましくは60%ee以下、特に好ましくは50%ee以下である。
これらの中で好ましくは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基塩等のカルボン酸と塩基の塩であり、更に好ましくは、一般に水に対する溶解度が低く、水溶液からの精製が可能なアルカリ土類金属塩であり、特に好ましくはカルシウム塩、バリウム塩である。
また、上記一般式(6)で表される光学活性α−置換プロリン類は、カルボキシル基が結合する炭素原子に不斉点を有する光学活性体であり、分子内にこれ以外の不斉点を有しない場合、S体及びR体のいずれでもよい。光学純度は任意の値でよいが、好ましくは80%ee以上、より好ましくは90%ee以上、更に好ましくは95%ee以上である。医薬品及びその中間体の場合、高い光学純度が要求されるため、特に好ましくは99%ee以上である。
また、上記一般式(6)で表される光学活性α−置換プロリン類を医薬中間体として使用する際に、酸または塩基の塩の場合、中和する必要があるため、上記一般式(6)で表される光学活性α−置換プロリン類は塩を形成していないことが好ましい。
当該光学活性α−メチル−N−(1’−フェニルエチル)プロリンはピロリジンの2位とピロリジン窒素原子上の置換基(1’位)の2つの不斉点を有しており、いずれの立体化学を有するジアステレオマー又はジアステレオマー混合物であってもよい。ピロリジン窒素原子上の置換基(1’位)の不斉炭素は、対応する工程(a)で用いられる1級アミン又はその塩であるα−メチルベンジルアミンに由来するため、反応中にエピメリ化がない場合は、用いたα−メチルベンジルアミンの光学純度が1’位の不斉純度となる。1’位の絶対配置はR体、S体、ラセミ体のいずれであってもよく、その不斉純度は任意の値でよいが、1’位の不斉によってピロリジン2位についての異性体を分割することができるため、高いことが好ましく、1’位についてR体:S体(モル比)=90:10〜100:0又はR体:S体(モル比)=10:90〜0:100、更に好ましくはR体:S体(モル比)=97.5:2.5〜100:0又はR体:S体(モル比)=2.5:97.5〜0:100、特に好ましくはR体:S体(モル比)=99.5:0.5〜100:0又はR体:S体(モル比)=0.5:99.5〜0:100である。
ピロリジン2位の絶対配置はR体、S体、ラセミ体のいずれであってもよく、その不斉純度は任意の値でよいが、ピロリジン2位の不斉純度が脱保護後の光学活性α−メチルプロリンの光学純度となるため、高いことが好ましく、2位についてR体:S体(モル比)=90:10〜100:0又はR体:S体(モル比)=10:90〜0:100、更に好ましくはR体:S体(モル比)=97.5:2.5〜100:0又はR体:S体(モル比)=2.5:97.5〜0:100、特に好ましくはR体:S体(モル比)=99.5:0.5〜100:0又はR体:S体(モル比)=0.5:99.5〜0:100である。
これらの中で好ましくは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基塩等のカルボン酸と塩基の塩であり、更に好ましくは、一般に水に対する溶解度が低く、水溶液からの精製が可能なアルカリ土類金属塩であり、特に好ましくはカルシウム塩、バリウム塩である。
上記一般式(2)で表される2−シアノピロリジン類は、上記一般式(1)で表される鎖状ケトン化合物を1級アミン又はその塩、及びシアノ化剤と反応させることにより合成できる。
上記一般式(1)で表される鎖状ケトン化合物は、5−クロロ−2−ペンタノン、4−クロロ−1−フェニル−1−ブタノン等が試薬として購入可能である。また、その他の化合物については、3−クロロプロピオン酸クロリドと芳香族化合物のフリーデルクラフツ反応、γ−ブチロラクトンとエステル類のクライゼン縮合と続くハロゲン化水素での処理等の方法で任意に製造できる(例えばChem.Pharm.Bull.,1989,37,958.参照)。
1級アミン又はその塩の使用量は、上記一般式(1)で表される鎖状ケトン化合物に対して0.5〜10当量、好ましくは0.7〜3当量、さらに好ましくは0.8〜1.5当量である。
シアノ化剤の過剰使用は高濃度のシアン廃液を生じるため好ましくなく、上記一般式(1)で表される鎖状ケトン化合物に対して1〜3当量、好ましくは1.0〜1.5当量、さらに好ましくは1.0〜1.2当量である。
酸性物質の使用量は、強アルカリ性にならないように部分的に中和できればよく、上記一般式(1)で表される鎖状ケトン化合物に対して0.01〜10当量、好ましくは0.1〜5当量、さらに好ましくは0.3〜3当量である。
上記一般式(3)で表されるN,α−置換プロリンアミド類は、上記一般式(2)で表される2−シアノピロリジン類を水和させることにより合成できる。
これらの中で好ましい触媒は、上記一般式(2)で表される2−シアノピロリジン類の窒素上の置換基によって異なるが、R2が置換されていてもよいアリールアルキル基又は置換されていてもよいアリル基の場合、不安定な基質の分解等の副反応を抑制できる無機酸、有機酸、錯体触媒、酵素であり、さらに好ましくは、工業的に安価な無機酸である。
一方、R2がアセチル基又はt−ブトキシカルボニル基の場合、好ましい触媒は、温和な条件で水和反応を行うことのできる、過酸化水素水と無機塩基の組み合わせ、錯体触媒、酵素であり、さらに好ましくは、工業的に安価な過酸化水素水と無機塩基の組み合わせである。
用いる触媒の活性によってその好ましい使用量は変わるが、一般に上記一般式(2)で表される2−シアノピロリジン類に対して0.01〜100当量、好ましくは0.02〜20当量、さらに好ましくは0.1〜10当量である。
ピロリジンの2位の立体化学がR体:S体(モル比)=90:10〜10:90である、上記一般式(3)で表されるN,α−置換プロリンアミド類異性体混合物を分割することによって、ピロリジンの2位の立体化学がR体:S体(モル比)=90:10〜100:0又はR体:S体(モル比)=10:90〜0:100である、上記一般式(4)で表される光学活性N,α−置換プロリンアミド類とすることができる。
効率的に分割できる手法であれば特に限定されないが、具体的には(f)ジアステレオマー塩形成による分割;(g)カラムクロマトグラフィーによる分離が挙げられる。本発明の分割工程は、工程(f)又は(g)のいずれか単独の工程でもよいし、工程(f)又は(g)の工程を組み合わせてもよい。
工程(f)におけるジアステレオマー塩形成による分割とは、一般式(3)で表されるN,α−置換プロリンアミド類異性体混合物がピロリジンの2位以外に不斉点を持たない場合は光学活性な酸、N,α−置換プロリンアミド類異性体混合物が不斉点を複数持つジアステレオマー混合物の場合は、光学活性な酸又はアキラルな酸を作用させ、生成した結晶性及び/又は非晶性の塩をろ過等の方法により分離することで分割する方法である。この操作により、ピロリジンの2位の立体化学がR体:S体(モル比)=90:10〜100:0又はR体:S体(モル比)=10:90〜0:100である、上記一般式(4)で表される光学活性N,α−置換プロリンアミド類が得られる。
工程(f)において用いられるアキラルな酸の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸;酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸等のカルボン酸類;メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられる。これらの中で好ましくは、工業的に安価で一般に塩の結晶性が高い塩酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸である。
なお、用いられる光学活性な酸及び/又はアキラルな酸が、酸性基を複数有する2価以上の酸である場合、生成するジアステレオマー塩は1対1の塩でも1対2以上の塩であってもよい。
光学活性な酸及び/又はアキラルな酸の使用量は、上記一般式(3)で表されるN,α−置換プロリンアミド類異性体混合物に対して0.1〜10当量、過剰使用は結晶化を妨げることから、好ましくは0.2〜3当量、さらに好ましくは0.3〜1当量である。なお、ここでいう使用量とは、塩形成に使用される酸の当量である。
好ましい溶媒としては、上記一般式(3)で表されるN,α−置換プロリンアミド類異性体混合物、及び光学活性な酸、又はアキラルな酸に対して十分な溶解度を持ち、生成するジアステレオマー塩の溶解度が十分低いものが良く、エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;メタノール、エタノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒及びこれらの溶媒と任意の溶媒の混合溶媒であり、さらに好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒及びこれらの溶媒と任意の溶媒の混合溶媒である。
また、ジアステレオマー塩の溶解度が低い溶媒を反応溶液に添加することで、結晶化を促進してもよい。この時用いられる溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒が挙げられる。
用いられる溶媒の使用量は、通常上記一般式(3)で表されるN,α−置換プロリンアミド類異性体混合物に対して1〜50倍体積量、析出したジアステレオマー塩の流動性が確保できる量が必要で、かつ使用量が少ない方が生産性が高いため、好ましくは2〜20倍体積量、さらに好ましくは3〜10倍体積量である。
工程(f)の後に続けて反応を行う場合、上記ジアステレオマー塩を原料として用いてもよく、光学活性な酸及び/又はアキラルな酸を分離した上記一般式(4)で表される光学活性N,α−置換プロリンアミド類を原料として用いてもよい。
工程(g)におけるカラムクロマトグラフィーによる分離とは、上記一般式(3)で表されるN,α−置換プロリンアミド類異性体混合物がジアステレオマー混合物の場合に、アキラルな充填剤を詰めたカラムを通すことでそれぞれのジアステレオマーを分離する方法である。この操作により、上記一般式(4)で表される光学活性α−置換プロリンアミド類が得られる。
また、分離の方法としては、毎回チャージしたサンプルを完全溶出させるバッチ式カラムクロマトグラフィーであってもよく、擬似移動床を用いた連続式カラムクロマトグラフィーであってもよい。
好ましい溶媒は用いられるカラムクロマトグラフィーの種類によって異なるが、好ましい合成吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィーの場合、ケトン系溶媒;ニトリル系溶媒;アルコール系溶媒;水が好ましく、さらに好ましくは安価なアセトン、メタノール、水である。
また、必要に応じてpH調整のための添加剤を加えても良い。添加剤の具体例としては、酢酸、ギ酸等の酸;酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、塩化アンモニウム等の塩;アンモニア、水酸化ナトリウム等の塩基等が挙げられ、これらを任意の割合で混合して用いても良い。
上記一般式(5)で表される光学活性N,α−置換プロリン類は、上記一般式(4)で表される光学活性N,α−置換プロリンアミド類を、1当量以上の水の存在下、加水分解することにより合成できる。
これらの中で好ましい触媒及び/又は反応試薬は、工業的に安価な無機酸、有機酸、無機塩基、酵素であり、さらに好ましくは無機酸である。
用いる触媒及び/又は反応試薬の活性によってその好ましい使用量は変わるが、一般に上記一般式(4)で表される光学活性N,α−置換プロリンアミド類に対して0.01〜100当量、好ましくは0.02〜20当量、さらに好ましくは0.1〜10当量である。
また、上記一般式(5)で表される光学活性N,α−置換プロリン類の回収率を高める目的で、分液後の水層を有機溶媒で繰り返し抽出することが好ましい。好ましい再抽出の回数は1〜10回、更に好ましくは2〜6回、繰り返し回数が多いと作業時間が増えて煩雑になるため、特に好ましくは2〜4回である。
上記一般式(5)で表される光学活性N,α−置換プロリン類は、晶析において好ましい溶媒である水、又は水と混和する溶媒と水の混合溶媒に対して溶解度が高いため、光学活性N,α−置換プロリン類を金属塩としての晶析させることが好ましい。一般に、カルボン酸のアルカリ土類金属塩は水やその他の溶媒に対して難溶性であるため、アルカリ土類金属塩として結晶を析出させることがより好ましく、カルシウム塩、バリウム塩として結晶を析出させることが特に好ましい。
好ましい光学活性N,α−置換プロリン類の金属塩を晶析させる方法としては、光学活性N,α−置換プロリン類を含む溶液に金属の水酸化物及び/又はその溶液を添加してもよく、溶液をアルカリ性とした後に、金属の塩化物等の中性塩及び/又はその溶液を添加してもよい。また、光学活性N,α−置換プロリン類を含む溶液を、金属を含む溶液に添加してもよい。
これらの酸の中で好ましくは、過剰に加えても光学活性N,α−置換プロリン類と塩を形成しないカルボン酸類であり、さらに好ましくはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ヘキサン酸であり、特に好ましくは工業的に安価な酢酸、プロピオン酸である。
酸性物質の使用量は、光学活性N,α−置換プロリン類金属塩に対して0.8〜10当量、好ましくは1.0〜5当量、さらに好ましくは1.1〜2当量である。
これらの溶媒の中で好ましくは、塩交換により生じる光学活性N,α−置換プロリン類の溶解度の高い、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、アルコール系溶媒であり、更に好ましくは次の工程(e)において好ましい溶媒であるアルコール系溶媒であり、特に好ましくはメタノール、エタノールである。また、溶媒の使用量としては、任意の量の溶媒を用いることができるが、通常は上記一般式(5)で表される光学活性N,α−置換プロリン類に対して1〜50倍体積量、好ましくは2〜20倍体積量、更に好ましくは3〜10倍体積量である。
上記一般式(6)で表される光学活性α−置換プロリン類は、上記一般式(5)で表される光学活性N,α−置換プロリン類の保護基を除去、すなわち置換基R2を水素原子へと変換することにより合成できる。
金属触媒の使用量は、上記一般式(5)で表される光学活性N,α−置換プロリン類に対して通常0.0001〜1当量、好ましくは0.001〜0.2当量、さらに好ましくは0.005〜0.1当量である。
また、溶媒の使用量としては、任意の量の溶媒を用いることができるが、通常は上記一般式(5)で表される光学活性N,α−置換プロリン類に対して1〜50倍体積量、好ましくは2〜20倍体積量、更に好ましくは3〜10倍体積量である。
また、エポキシ化合物の使用量としては、任意の量を用いることができるが、通常は上記一般式(6)で表される光学活性α−置換プロリン類に対して1〜50倍体積量、好ましくは2〜20倍体積量、更に好ましくは3〜10倍体積量である。
また、溶媒の添加方法として、好ましくは光学活性α−置換プロリン類に対する溶解度が適度に高いアルコール系溶媒及び水、又はこれらの混合溶媒に光学活性α−置換プロリン類を溶解した後に、光学活性α−置換プロリン類に対する溶解度が比較的低く、その他の不純物を比較的良好に溶解させるケトン系溶媒を加える方法が好ましい。
溶媒の使用量としては、任意の量の溶媒を用いることができるが、通常は上記一般式(6)で表される光学活性α−置換プロリン類に対して1〜50倍体積量、好ましくは2〜20倍体積量、更に好ましくは3〜10倍体積量である。また、混合溶媒として添加することが好ましい水の使用量は、少なすぎると不純物の除去効果が少ない一方、多すぎると光学活性α−置換プロリン類の回収率が著しく低下するため、通常は上記一般式(6)で表される光学活性α−置換プロリン類に対して0.01〜5倍体積量、好ましくは0.1〜3倍体積量、更に好ましくは0.2〜1倍体積量である。
1−ベンジル−2−シアノ−2−メチルピロリジンの製造(上記一般式(2)において、R1=Me、R2=Bn、R3=H;工程(a)ベンジルアミン、酢酸使用、t−ブタノール−水溶媒での反応)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56(3H,s),1.74−1.95(3H,m),2.30−2.45(2H,m),2.99(1H,ddd,J=9.8,8.3,3.3Hz),3.35(1H,d,J=13.1Hz),4.02(1H,d,J=13.1Hz),7.24−7.37(5H,m).
1−ベンジル−2−シアノ−2−メチルピロリジンの製造(上記一般式(2)において、R1=Me、R2=Bn、R3=H;工程(a)酢酸エチル−水溶媒での反応)
フラスコに5−クロロ−2−ペンタノン2.28ml(20mmol)、シアン化ナトリウム1.08g(22mmol)、ベンジルアミン2.40ml(22mmol)、酢酸1.26ml(22mmol)、水4.6ml、酢酸エチル9.1mlを仕込み、50℃で3時間反応させた。反応液に50w/v%NaOH水溶液0.8ml(10mmol)とシアン化ナトリウム0.50g(10mmol)を加えた後、さらに50℃で2時間反応させた。室温に冷却した後、水層を除去し、有機層を濃縮し、淡褐色油状物質4.30gを得た。NMR分析の結果から、この油状物質は1−ベンジル−2−シアノ−2−メチルピロリジンを78重量%(3.35g、収率84%)、5−クロロ−2−ペンタノンを2重量%、鎖状中間体である2−ベンジルアミノ−5−クロロ−2−シアノペンタンを12重量%、ベンジルアミンを6重量%、酢酸エチルを1重量%含有する混合物であった。
1−ベンジル−2−シアノ−2−メチルピロリジンの製造(上記一般式(2)において、R1=Me、R2=Bn、R3=H;工程(a)トルエン−水溶媒での反応)
フラスコに5−クロロ−2−ペンタノン0.57ml(5.0mmol)、シアン化ナトリウム270mg(5.5mmol)、ベンジルアミン0.60ml(5.5mmol)、酢酸0.32ml(5.5mmol)、水1.1ml、トルエン2.3mlを仕込み、50℃で2時間反応させた。反応液にシアン化ナトリウム0.17g(3.5mmol)を加えた後、さらに50℃で4時間反応させた。反応液をNMRで分析したところ、原料である5−クロロ−2−ペンタノン、目的物である1−ベンジル−2−シアノ−2−メチルピロリジン、及び鎖状中間体である2−ベンジルアミノ−5−クロロ−2−シアノペンタンが0.04:1:0.27の比率で存在していた。
N−ベンジル−α−メチルプロリンアミドの製造(上記一般式(3)において、R1=Me、R2=Bn、R3=H;工程(a)エタノール−水溶媒での反応、工程(b)硫酸による水和)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(3H,s),1.68−1.89(3H,m),2.13−2.22(1H,m),2.40(1H,td,J=9.1,7.3Hz),2.97−3.03(1H,m),3.35(1H,d,J=13.1Hz),3.88(1H,d,J=13.1Hz),5.36(1H,brs),7.24−7.37(5H,m),7.55(1H,brs).
N−ベンジル−α−メチルプロリンアミドの製造(上記一般式(3)において、R1=Me、R2=Bn、R3=H;工程(a)水溶媒での反応、工程(b)硫酸による水和)
フラスコに5−クロロ−2−ペンタノン6.03g(50mmol)、シアン化ナトリウム2.7g(55mmol)、ベンジルアミン6.0ml(55mmol)、酢酸3.2ml(55mmol)、水11.4mlを仕込み、40℃で3時間反応させた。反応液に50w/v%NaOH水溶液4.0ml(50mmol)を加えた後、さらに60℃で1時間反応させた。反応液をNMRで分析したところ、ほぼ目的物である1−ベンジル−2−シアノ−2−メチルピロリジンであった。水層を分離して、淡褐色油状物質を得た。
1−ベンジル−2−シアノ−2−メチルピロリジンの製造(上記一般式(2)において、R1=Me、R2=Bn、R3=H;工程(a)酢酸添加なし、エタノール−水溶媒での反応)
フラスコに5−クロロ−2−ペンタノン0.57ml(5.0mmol)、シアン化ナトリウム270mg(5.5mmol)、ベンジルアミン0.60ml(5.5mmol)、水1.1ml、エタノール1.1mlを仕込み、50℃で1.5時間反応させた。反応液をNMRで分析したところ、原料である5−クロロ−2−ペンタノン、目的物である1−ベンジル−2−シアノ−2−メチルピロリジン、及び原料から副生したシクロペンチルメチルケトンが0.02:1:0.32の比率で存在していた。本実施例は、酢酸を添加した後述の実施例20と比較して系内が強い塩基性となったため、シクロペンチルメチルケトンが副生したが、目的物である1−ベンジル−2−シアノ−2−メチルピロリジンを主生成物として得た。
1−ベンジル−2−シアノ−2−メチルピロリジンの製造(上記一般式(2)において、R1=Me、R2=Bn、R3=H;工程(a)酢酸添加なし、酢酸エチル−水溶媒での反応)
フラスコに5−クロロ−2−ペンタノン0.57ml(5.0mmol)、シアン化ナトリウム270mg(5.5mmol)、ベンジルアミン0.60ml(5.5mmol)、水1.1ml、酢酸エチル2.3mlを仕込み、50℃で4.5時間反応させた。反応液をNMRで分析したところ、原料である5−クロロ−2−ペンタノン、目的物である1−ベンジル−2−シアノ−2−メチルピロリジン、及び鎖状中間体である2−ベンジルアミノ−5−クロロ−2−シアノペンタンが0.02:1:0.06の比率で存在しており、シクロペンチルメチルケトンは観測されなかった。本実施例は、後述の実施例22と同様に酸を添加していないが、酢酸エチルが加水分解を受けて酢酸が生じたため、系内が強い塩基性とならず、シクロペンチルメチルケトンの副生が抑制されたと考えられる。
(2R,1’R)−1−(1’−フェニルエチル)−2−シアノ−2−メチルピロリジン及び(2S,1’R)−1−(1’−フェニルエチル)−2−シアノ−2−メチルピロリジンの製造(上記一般式(2)において、R1=Me、R2=(R)−1−フェニルエチル、R3=H;工程(a)(R)−α−メチルベンジルアミン使用、水溶媒での反応)
(2R,1’R)−1−(1’−フェニルエチル)−2−シアノ−2−メチルピロリジン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02(3H,s),1.48(3H,d,J=6.8Hz),1.79−1.92(3H,m),2.22−2.32(1H,m),2.75−2.83(1H,m),3.18−3.25(1H,m),3.92(1H,q,J=6.8Hz),7.21−7.39(5H,m).
(2S,1’R)−1−(1’−フェニルエチル)−2−シアノ−2−メチルピロリジン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(3H,d,J=6.8Hz),1.67(3H,s),1.69−1.78(2H,m),1.92−1.99(1H,m),2.32−2.39(1H,m),2.47(1H,dt,J=9.6,8.1Hz),2.84−2.91(1H,m),3.84(1H,q,J=6.8Hz),7.21−7.39(5H,m).
(2R,1’R)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド及び(2S,1’R)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミドの製造(上記一般式(4)において、R1=Me、R2=(R)−1−フェニルエチル、R3=H;工程(a)(R)−α−メチルベンジルアミン使用、水溶媒での反応、工程(b)硫酸による水和、工程(g)シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離)
分画2:1.52g。NMR分析の結果、(2R,1’R):(2S,1’R)=60:40、純度88%、5.80mmol、収率58%であった。
(2R,1’R)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.37(3H,s),1.64−1.73(2H,m),1.80−1.88(1H,m),2.16−2.32(2H,m),2.69−2.75(1H,m),3.62(1H,q,J=6.6Hz),5.45(1H,brs),7.22−7.28(1H,m),7.28−7.35(4H,m),7.45(1H,brs).
(2S,1’R)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(3H,s),1.42(3H,d,J=6.8Hz),1.66−1.89(3H,m),2.12−2.22(1H,m),2.90−3.00(1H,m),3.09−3.15(1H,m),4.04(1H,q,J=6.8Hz),5.17(1H,brs),7.02(1H,brs),7.20−7.27(1H,m),7.29−7.35(4H,m).
(R)−α−メチルプロリンアミドの製造(1−フェニルエチル基の除去)
(R)−α−メチルプロリンの製造(上記一般式(6)において、R1=Me、R3=H;アミド加水分解、α−メチルプロリンの絶対配置決定)
(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド及び(2R,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミドの製造(上記一般式(3)において、R1=Me、R2=(S)−1−フェニルエチル、R3=H;工程(a)(S)−α−メチルベンジルアミン使用、水溶媒での反応、工程(b)硫酸による水和)
(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド及び(2R,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミドの製造(上記一般式(4)において、R1=Me、R2=(S)−1−フェニルエチル、R3=H;工程(g)シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離)
実施例10の方法に準じて得られた(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド及び(2R,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド(純量9.80g、42.2mmol)に酢酸2.5ml(44mmol)を添加して、シリカゲル100g(関東化学社製シリカゲル60N(球状、中性)粒子径63〜210μm)を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド及び(2R,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミドの2つの分画を得た(溶離液/ヘキサン:酢酸エチル(w:w)=2:1〜1:1)。
分画1:6.71g。NMR分析の結果、(2S,1’S):(2R,1’S)=100:0、純度72%、20.8mmol、収率49%であり、酢酸20wt%、酢酸エチル8wt%を含んでいた。
分画2:3.11g。NMR分析の結果、(2R,1’S):(2S,1’S)=87:13、純度82%、11.0mmol、収率25%であり、酢酸13wt%、酢酸エチル5wt%を含んでいた。
(2S,1’R)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド・D−酒石酸塩の製造(上記一般式(4)において、R1=Me、R2=(R)−1−フェニルエチル、R3=H;工程(f)D−酒石酸によるジアステレオマー塩分割)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.28(3H,s),1.35(3H,d,J=6.8Hz),1.62−1.79(3H,m),1.95−2.03(1H,m),2.83−2.91(1H,m),3.05−3.12(1H,m),3.99−4.06(1H,m),4.26(2H,s),6.96(2H,brs),7.19−7.24(1H,m),7.28−7.34(2H,m),7.35−7.39(2H,m).
(2R,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド・L−酒石酸塩及び(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミドの製造(上記一般式(4)において、R1=Me、R2=(S)−1−フェニルエチル、R3=H;工程(f)L−酒石酸によるジアステレオマー塩分割)
(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド・(S)−マンデル酸塩の製造(上記一般式(4)において、R1=Me、R2=(S)−1−フェニルエチル、R3=H;工程(f)(S)−マンデル酸塩種結晶の取得)
1H−NMR(400MHz,acetone−d6)δ1.28(3H,s),1.28(3H,d,J=6.6Hz),1.65−1.81(3H,m),2.07−2.18(1H,m),2.29(1H,q,J=8.5Hz),2.68−2.75(1H,m),3.66(1H,q,J=6.6Hz),5.20(1H,s),7.20−7.25(1H,m),7.27−7.34(3H,m),7.34−7.39(2H,m),7.42−7.47(2H,m),7.49−7.53(2H,m).
(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド・(S)−マンデル酸塩の製造(上記一般式(4)において、R1=Me、R2=(S)−1−フェニルエチル、R3=H;工程(f)(S)−マンデル酸によるジアステレオマー塩分割)
フラスコに実施例10の方法に準じて製造した(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド及び(2R,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミドの酢酸エチル溶液2.23g(純度32wt%、3mmol、(2S,1’S):(2R,1’S)=7:3)、(S)−マンデル酸456mg(3.0mmol)を添加し、40℃で加熱溶解させた。30℃に冷却後、実施例14の方法に準じて製造した(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド・(S)−マンデル酸塩の種結晶を極少量添加したところ、結晶が析出した。20℃に冷却した後、結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、白色結晶として(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド・(S)−マンデル酸塩753mg(1.96mmol、収率64%、94.2%de)を得た。
(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド・(S)−マンデル酸塩の製造(上記一般式(4)において、R1=Me、R2=(S)−1−フェニルエチル、R3=H;工程(f)(S)−マンデル酸によるジアステレオマー塩分割)
フラスコに実施例10の方法に準じて製造した(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド及び(2R,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミドの酢酸エチル溶液7.26g(純度32wt%、10.0mmol、(2S,1’S):(2R,1’S)=7:3)、(S)−マンデル酸1.22g(8.0mmol)を添加し、40℃で加熱溶解させた。40℃で実施例14の方法に準じて製造した(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド・(S)−マンデル酸塩の種結晶を極少量添加したところ、結晶が析出した。氷冷下で撹拌した後、結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、白色結晶として(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド・(S)−マンデル酸塩2.36gを得た。(6.13mmol、収率61%、96.6%de)
(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド及び(2R,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミドの逆相HPLC分離(工程(g)逆相HPLCによる分離)
実施例10で得られた(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド及び(2R,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド((2S,1’S):(2R,1’S)=7:3)を以下の逆相HPLC条件で分析したところ、保持時間の大きな差が認められた。このことより、擬似移動床を含む逆相カラム分取クロマトグラフィーが効率的に適応可能であるといえる。
逆相HPLC条件
カラム:化学物質評価研究機構製L−column(4.6mm×250mm)、移動相:20mmol/l酢酸−20mmol/l酢酸アンモニウム水溶液/メタノール(w/w)=40/60、流速:1.0ml/分、カラム温度:40℃、UV:220nm、保持時間:(2R,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド5.8分、(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド9.3分
(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド及び(2R,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミドの合成吸着剤カラムクロマトグラフィー分離(工程(g)合成吸着剤カラムクロマトグラフィーによる分離)
実施例10で得られた(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド及び(2R,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド((2S,1’S):(2R,1’S)=7:3)を以下の合成吸着剤カラムを用いたHPLC条件で分析したところ、保持時間の大きな差が認められた。このことより、擬似移動床を含む合成吸着剤カラム分取クロマトグラフィーが効率的に適応可能であるといえる。
合成吸着剤カラムを用いたHPLC条件
カラム:三菱化学社製MCI(登録商標)−GEL CHP10M(4.6mm×150mm)、移動相:20mmol/l酢酸−20mmol/l酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル=50/50、流速:1.0ml/分、カラム温度:40℃、UV:220nm、保持時間:(2R,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド3.7分、(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミド5.1分
(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリン塩酸塩の製造(上記一般式(5)において、R1=Me、R2=(S)−1−フェニルエチル、R3=H;工程(d)塩酸での加水分解反応)
(S)−α−メチルプロリンの製造(上記一般式(6)において、R1=Me、R3=H;工程(e)パラジウム炭素を用いた水素添加による脱保護反応、酸化プロピレンを用いた精製)
実施例19で得られた(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリン塩酸塩を含む溶液400gと5%パラジウム炭素51.7g(Johnson Matthey社製、Type39、59.5%含水品)を仕込み、温度40℃〜60℃、水素圧0.5MPaの条件で水素添加を実施した。反応時間は14時間であり、転化率は99.5%に達した。反応終了後、加圧ろ過によりパラジウム炭素を除去し、2−プロパノール66mlで洗い込んだ。得られたろ液は489gの青緑色溶液であった。そのろ液に活性炭4.4g(日本エンバイロケミカルズ社製、商品名:白鷺P)を添加し、室温で1時間撹拌後、ろ過した。2−プロパノール44mlで洗い込み、ろ液509gを得た。得られたろ液を外温40℃で留出液がなくなるまで減圧濃縮した。
HPLCの分析条件は以下の通りである。
工程分析
カラム:インタクト株式会社製Unison UK−C18(4.6mm×250mm、3μm)、移動相:A:10mM酢酸アンモニウム水溶液 B:10mM酢酸アンモニウムメタノール溶液、Gradient(B濃度):0分0%→5分0%→25分90%→35分90%、流速:1.0ml/分、カラム温度:40℃、検出波長:UV210nm
含量分析
カラム:ASTEC社製CLC−D(4.6mm×150mm、5μm)、移動相:2mM CuSO4水溶液、流速:1.0ml/分、カラム温度:45℃、検出波長:UV254nm
(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンの製造(上記一般式(5)において、R1=Me、R2=(S)−1−フェニルエチル、R3=H;工程(d)塩酸での加水分解反応、1−ブタノールを用いた抽出精製)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.59(3H,d,J=6.5Hz),1.65(3H,s),1.65−1.85(2H,m),1.90−1.98(1H,m),2.45−2.57(2H,m),2.95−2.97(1H,m),3.93−3.94(1H,m),7.28−7.43(5H,m).
(S)−α−メチルプロリンの製造(上記一般式(6)において、R1=Me、R3=H;工程(e)パラジウム炭素を用いた水素添加による脱保護反応)
実施例21で得られた(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリン/1−ブタノール・メタノール溶液108g(43mmol)及び水20mlをオートクレーブに仕込み、5%パラジウム炭素1.0g(Johnson Matthey社製、Type434、54.7%含水品)を加え撹拌した。その後、反応液を35〜45℃に調整し、0.8MPaの窒素で3回反応器内を置換した後、0.8MPaの水素で3回反応器内を水素で置換した。水素置換終了後、水素圧0.5MPa、35〜45℃の条件で脱フェネチル反応を行った。反応時間は8時間であり、転化率は99.5%に達した。反応終了後、反応液を冷却し、吸引ろ過によりパラジウム炭素をろ別し、50%メタノール水溶液10mlで洗浄した。得られたろ液を外温60℃で減圧濃縮した。40mlまで濃縮した後、アセトン50mlを加え、氷冷下で1時間撹拌した。その後、吸引ろ過により結晶を回収し、アセトン5.0mlで洗浄した。得られた結晶5.44gを減圧乾燥して、白色粉体の粗(S)−α−メチルプロリン(39mmol、収率91%)を得た。HPLC分析の結果、粗体の純度は91.3Area%であった。
[実施例23]
(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンカルシウムの製造(上記一般式(5)において、R1=Me、R2=(S)−1−フェニルエチル、R3=H;工程(d)カルシウム塩での晶析精製)
(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンバリウムの製造(上記一般式(5)において、R1=Me、R2=(S)−1−フェニルエチル、R3=H;工程(d)バリウム塩での晶析精製)
実施例19の方法に準じて製造した(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンアミドの加水分解反応液20ml(15mmol、ジアステレオマー純度99.9%de以上)に50%水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、pHを11〜12に調整した。30〜40℃で5%水酸化バリウム水溶液を滴下し、バリウム塩化を行った。滴下終了後、0〜10℃まで冷却し、1時間撹拌後、ろ過した。これを水50ml及びエタノール30mlで洗浄し、50℃で減圧乾燥させて、白色粉体の(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンバリウム0.40g(1/2バリウム塩として1.3mmol、収率9%)を得た。
(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンの製造(上記一般式(5)において、R1=Me、R2=(S)−1−フェニルエチル、R3=H;工程(d)カルシウム塩のフリー化)
実施例24で得られた(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンカルシウム5.0g(1/2カルシウム塩として19.8mmol)とエタノール50mlを仕込み、35〜45℃で撹拌した。そこにプロピオン酸1.8g(25mmol)のエタノール(10ml)溶液を滴下し、35〜45℃で1時間撹拌した。その後、5〜15℃まで冷却し、さらに1時間撹拌した。撹拌後、固形物をろ別し、エタノール5.0mlで洗い込み、得られた溶液を50℃で25mlまで減圧濃縮することにより、(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンのエタノール溶液20.2gを得た。
(S)−α−メチルプロリンの製造(上記一般式(6)において、R1=Me、R3=H;工程(e)パラジウム炭素を用いた水素添加による脱保護反応)
実施例26で得られた(2S,1’S)−N−(1’−フェニルエチル)−α−メチルプロリンのエタノール溶液20.2gをオートクレーブに仕込み、5%パラジウム炭素0.21g(Johnson Matthey社製、Type434、54.7%含水品)を加え撹拌した。その後、反応液を35〜45℃に調整し、0.8MPaの窒素で3回反応器内を置換した後、0.8MPaの水素で3回反応器内を水素で置換した。水素置換終了後、水素圧0.5MPa、35〜45℃の条件で脱フェネチル反応を行った。反応時間は7時間であり、転化率は99.5%に達した。反応終了後、冷却し、吸引ろ過によりパラジウム炭素をろ別し、エタノール5.0mlで洗浄した。得られたろ液を外温50℃で減圧濃縮した。9.63gまで濃縮した後、1−ブタノール25mlを加え、外温60℃で減圧濃縮し、濃縮残渣11.1gを得た。濃縮残渣に室温でアセトン25mlを滴下し撹拌した。滴下終了後、氷水で冷却し、さらに1時間撹拌した。その後、吸引ろ過により結晶を回収し、アセトン5.0mlで洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥させ、白色粉体の粗(S)−α−メチルプロリン1.36g(10.5mmol、収率53%)を得た。
α−メチルプロリンアミド塩酸塩の製造
フラスコに、酢酸アンモニウム95.9g(1.25mol)、水100ml、酢酸エチル200ml、5−クロロ−2−ペンタノン50g(0.42mol)、シアン化ナトリウム12.2g(0.25mol)を仕込み、60℃に加熱した。28%アンモニア水28.8gを分割添加し、pHを7.4〜7.6に調整しながら反応を行った。3時間後、シアン化ナトリウム12.2g(0.25mol)を添加し、更に3時間反応させた。室温に冷却した後、水層を除去し、2−シアノ−2−メチルピロリジンの酢酸エチル溶液を得た。
別のフラスコに、硫酸40.7g(0.42mol)を仕込み、氷冷下、得られた2−シアノ−2−メチルピロリジンの酢酸エチル溶液を滴下した。静置後、酢酸エチル層を除去し、硫酸層をシクロヘキサン50mlで2回洗浄した。更に硫酸81.4g(0.83mol)を添加し、40〜60℃で4時間反応させた。反応液を氷冷し、水180ml、28%アンモニア水151gをゆっくり添加した。得られた溶液に1−ブタノール330mlを添加した後、水層を除去し、水層を1−ブタノール165mlで再抽出し、α−メチルプロリンアミドの1−ブタノール溶液を得た。この溶液を濃縮して水を除去した後、析出した固形分をろ別した。濃塩酸27.3g(0.26mol)、シクロヘキサン50mlを添加し、常圧加熱還流下ディーンスタークで共沸脱水を行った。室温に冷却した後、結晶をろ過し、1−ブタノールと酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、淡黄色結晶としてα−メチルプロリンアミド塩酸塩29.7gを得た。HPLC分析の結果、純度94wt%、0.171mol、収率41%であった。
(S)−α−メチルプロリンの製造
500ml三角フラスコに、参考例3の方法に準じて製造したα−メチルプロリンアミド塩酸塩32.2g(純度97wt%、190mmol)と水34.7mlを仕込み、5%水酸化ナトリウム水溶液でpHを7.0にした。混合液にペプチダーゼR(商品名、天野エンザイム社製、リゾプス・オリゼー由来)2.3gの水(15.5ml)溶液を添加し、40℃、撹拌数250rpmで60時間反応させた。HPLC分析の結果、(S)−α−メチルプロリンの純分は10.5g(81.0mmol、収率342.7%)で、光学純度は99.0%eeであった。得られた反応液に、水50mlと活性炭15gを添加し、25℃で1時間振とうさせた。セライトろ過で活性炭を除去し、得られた水溶液をイオン交換樹脂(Amberlyst(登録商標) A−26(OH))に通液し、その後水を通液して(R)−α−メチルプロリンアミドを回収した。HPLC分析の結果、(R)−α−メチルプロリンアミドが12.6g(98.5mmol、収率52%、87.1%ee)回収されていた。さらに1mol/l酢酸水溶液を通液し、(S)−α−メチルプロリンを溶出させ、(S)−α−メチルプロリン11.3g(87.6mmol、収率46%、99.0%ee、HPLC分析)を回収した。
フラスコに、参考例4の方法に準じて製造した(S)−α−メチルプロリン189.6g(化学純度79.9wt%、光学純度97.8%ee)を入れ、水80ml、エタノール400mlを添加し、50℃に加温して溶解させた後、アセトン500mlを滴下した。滴下途中で、結晶が析出し溶液が白濁した。さらに、温度を徐々に下げ、6〜8℃で、約30分間攪拌した。その後、析出した結晶を吸引ろ過し、10℃以下に冷却したエタノールとアセトンの混合溶液(エタノール/アセトン(v/v)=1/5)60mlで懸洗した。得られた結晶は、恒量になるまで(5時間以上)、60℃で乾燥させ、白色結晶として(S)−α−メチルプロリン116.5g(収率76.9%)を得た。HPLC分析の結果、化学純度98.9wt%、光学純度99.8%eeであった。結果を表1に示す。なお、表1において、(S)−α−メチルプロリンをAMPと表記する。
フラスコに、(S)−α−メチルプロリン17.34g(化学純度70.5wt%、光学純度95.2%ee)を入れ、水4ml、エタノール20mlを添加し、55℃に加温して溶解させた後、アセトン70mlを滴下した。滴下途中で、結晶が析出し溶液が白濁した。さらに、温度を徐々に下げ、4〜7℃で、約30分間攪拌した。その後、析出した結晶を吸引ろ過し、10℃以下に冷却したエタノールとアセトンの混合溶液(エタノール/アセトン(v/v)=1/7)4mlで懸洗した。得られた結晶は、恒量になるまで(5時間以上)、60℃で乾燥させ、白色結晶として(S)−α−メチルプロリン11.8g(収率96.2%)を得た。HPLC分析の結果、化学純度96.5wt%、光学純度98.6%eeであった。結果を表1に示す。
(S)−α−メチルプロリン17.62g(化学純度63.0wt%、光学純度95.2%ee)、水6ml、エタノール50ml、アセトン50mlを使用したこと以外は、実施例28と同様に行った。結果を表1に示す。
(S)−α−メチルプロリン5.28g(化学純度62.1wt%、光学純度98.0%ee)、水1ml、エタノール3ml、アセトン9mlを使用したこと以外は、実施例28と同様に行った。結果を表1に示す。
(S)−α−メチルプロリン3.67g(化学純度82.0wt%、光学純度98.0%ee)、水1.5ml、エタノール5ml、アセトン6mlを使用したこと以外は、実施例28と同様に行った。結果を表1に示す。
(S)−α−メチルプロリン2.21g(化学純度56.9wt%、光学純度98.0%ee)、水1ml、エタノール5ml、アセトン5mlを使用したこと以外は、実施例28と同様に行った。結果を表1に示す。
1−(カルバモイルフェニルメチル)−2−シアノ−2−メチルピロリジンの製造(上記一般式(2)において、R1=Me、R2=カルバモイルフェニルメチル、R3=H;工程(a)D−フェニルグリシンアミド塩酸塩使用、酢酸エチル−水溶媒での反応)
1H−NMRでは7:3のジアステレオマー混合物を観測した。
主生成物:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,s),1.74−1.99(3H,m),2.29−2.41(2H,m),2.78−2.84(1H,m),4.51(1H,s),5.81(1H,brs),6.97(1H,brs),7.31−7.44(5H,m).
副生成物:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(3H,s),1.74−1.99(3H,m),2.29−2.41(1H,m),2.70−2.78(1H,m),3.43−3.50(1H,m),4.19(1H,s),5.58(1H,brs),6.15(1H,brs),7.31−7.44(3H,m),7.52−7.58(2H,m).
N−(カルバモイルフェニルメチル)−α−メチルプロリンアミドの製造(上記一般式(3)において、R1=Me、R2=カルバモイルフェニルメチル、R3=H;工程(b)硫酸による水和)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(3H,s),1.63−1.72(1H,m),1.80−1.94(2H,m),2.19−2.27(1H,m),2.99−3.05(1H,m),3.42−3.49(1H,m),4.48(1H,s),5.31(1H,brs),5.38(1H,brs),5.58(1H,brs),6.97(1H,brs),7.29−7.47(5H,m).
α−メチルプロリンの製造(上記一般式(6)において、R1=Me、R3=H;カルバモイルフェニルメチル基の除去、アミド加水分解)
フラスコに、実施例35で得られたN−(カルバモイルフェニルメチル)−α−メチルプロリンアミドの粗生成物0.50g、酢酸0.070ml(1.2mmol)、10%パラジウム炭素(NEケムキャット社製、PE−type、55%含水品)29mg(0.012mmol)及びメタノール2.0mlを添加し、常圧水素雰囲気下、60℃で2時間反応させた。反応液をセライトろ過後、濃縮し、α−メチルプロリンアミドの粗生成物を得た。この粗生成物に水1.0ml及び硫酸0.26ml(4.9mmol)を添加し、5時間還流し、アミドの加水分解を行った後、反応液をキラルHPLCで分析したところ、ラセミ体のα−メチルプロリンが生成していた。
1−(カルバモイルフェニルメチル)−2−シアノ−2−メチルピロリジンの製造(上記一般式(2)において、R1=Me、R2=カルバモイルフェニルメチル、R3=H;工程(a)D−フェニルグリシンアミド塩酸塩使用、DMSO溶媒での反応)
フラスコに、5−クロロ−2−ペンタノン0.25ml(2.2mmol)、シアン化ナトリウム0.29g(6.0mmol)、D−フェニルグリシンアミド塩酸塩0.37g(2.0mmol)、酢酸0.34ml(6.0mmol)、DMSO1.0ml及び水0.20mlを仕込み、室温で6時間反応させた。反応液に水3.8mlを加えた後、結晶をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。淡褐色結晶として1−(カルバモイルフェニルメチル)−2−シアノ−2−メチルピロリジン0.32g(1.3mmol、収率67%)を得た。なお、実施例35、参考例5と同様にしてα−メチルプロリンへと誘導したところラセミ体であったことから、本反応中にカルバモイルフェニルメチル基のエピメリ化が進行したものと考えられる。
1−ベンジル−2−シアノ−2−フェニルピロリジンの製造(上記一般式(2)において、R1=Ph、R2=Bn、R3=H;工程(a)4−クロロ−1−フェニル−1−ブタノン、ベンジルアミン及び酢酸使用、t−ブタノール−水溶媒での反応)
NMR分析の結果から、この油状物質は1−ベンジル−2−シアノ−2−フェニルピロリジンを45重量%(0.47g、収率90%)、ベンジルアミンを46重量%、酢酸エチルを9重量%含有する混合物であった。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.91−2.28(4H,m),2.52−2.60(1H,m),3.16−3.23(1H,m),3.28(1H,d,J=12.9Hz),3.74(1H,d,J=13.1Hz),7.23−7.39(6H,m),7.41−7.46(2H,m),7.73−7.77(2H,m).
Claims (5)
- 下記工程(d)及び(e)を含む、一般式(6)
(式中、R1は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、R3はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、又はハロゲン原子を示し、2つ以上のR3が1つ又は複数の環構造を形成していてもよく、*は不斉炭素を示し、該不斉炭素の立体配置について、R体:S体(モル比)=90:10〜100:0又はR体:S体(モル比)=10:90〜0:100である。)で表される光学活性α−置換プロリン類又はその塩の製造方法;
(d)下記一般式(4)
(式中、R1、R3及び*は前述と同義であり、R2はアミノ基の保護基を示す。)で表される光学活性N,α−置換プロリンアミド類又はその塩を加水分解することにより、一般式(5)
(式中、各記号は前述と同義である。)で表される光学活性N,α−置換プロリン類又はその塩を得る;及び
(e)一般式(5)で表される光学活性N,α−置換プロリン類又はその塩の保護基R2を除去することにより、一般式(6)
(式中、各記号は前述と同義である。)で表される光学活性α−置換プロリン類又はその塩を得る。 - 下記工程(a)乃至(e)を含む、一般式(6)
(式中、各記号は請求項1と同義である。)で表される光学活性α−置換プロリン類又はその塩の製造方法;
(a)一般式(1)
(式中、R1及びR3は前述と同義であり、Xはハロゲン原子、又はスルホニルオキシ基を示す。)で表される鎖状ケトン化合物を1級アミン又はその塩、及びシアノ化剤と反応させることにより、一般式(2)
(式中、各記号は請求項1と同義である。)で表される2−シアノピロリジン類又はその塩を得る;
(b)一般式(2)で表される2−シアノピロリジン類又はその塩を水和することにより、一般式(3)
(式中、各記号は前述と同義である。)で表されるN,α−置換プロリンアミド類又はその塩を得る;
(c)一般式(3)で表されるN,α−置換プロリンアミド類又はその塩を分割することにより、一般式(4)
(式中、各記号は前述と同義である。)で表される光学活性N,α−置換プロリンアミド類又はその塩を得る;
(d)一般式(4)で表される光学活性N,α−置換プロリンアミド類又はその塩を加水分解することにより、一般式(5)
(式中、各記号は前述と同義である。)で表される光学活性N,α−置換プロリン類又はその塩を得る;及び
(e)一般式(5)で表される光学活性N,α−置換プロリン類又はその塩の保護基R2を除去することにより、一般式(6)
(式中、各記号は前述と同義である。)で表される光学活性α−置換プロリン類又はその塩を得る。
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